CN115916813A - 异源二聚体松弛素融合物及其用途 - Google Patents

异源二聚体松弛素融合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及异源二聚体松弛素融合多肽，具体涉及异源二聚体松弛素2融合多肽及其用途。因此，本发明提供了松弛素融合多肽、核酸分子、载体、宿主细胞、药物组合物和包含其的试剂盒以及其包括治疗方法的用途。本发明的多肽和组合物尤其可用于治疗心血管疾病，例如用于治疗心力衰竭。

Description

异源二聚体松弛素融合物及其用途
序列表
本申请含有已以ASCII格式以电子方式提交且特此通过援引以其全文并入的序列表。所述ASCII副本创建于2021年6月11日，名称为201011(PCT)_SL.txt并且大小为236,203字节。
技术领域
本发明涉及异源二聚体松弛素融合物及其用途。特别地，本发明涉及松弛素-2融合物及其用途。
背景技术
松弛素是属于胰岛素超家族的肽激素。在人类中，该松弛素肽家族包括具有高结构相似性但是低序列相似性的七种肽：松弛素1、2和3以及胰岛素样肽INSL3、INSL4、INSL5和INSL6。天然存在的松弛素由以下组成：通过两个链间二硫键共价连接的A多肽链和B多肽链。A链具有另外的链内二硫键。松弛素基因编码具有结构B-C-A(由C肽连接的B和A多肽链)的激素原。激素原经历通过PC1和PC2酶进行的内切蛋白水解切割，从而去除C肽，之后是成熟松弛素的分泌。
松弛素是已知在妊娠期间介导全身血液动力学改变和肾脏适应性改变的多效激素。松弛素还示出具有抗纤维化特性并且在心力衰竭(例如急性失代偿性心力衰竭(ADHF))中具有有益效果。心力衰竭与显著的发病率和死亡率相关。其特征在于复杂的组织重塑，涉及增加的心肌细胞死亡和间质纤维化。松弛素激活大量信号传导级联，这些信号传导级联已示出在缺血-再灌注和心力衰竭的环境中是有益的。这些信号传导途径包括激活磷酸肌醇3-激酶途径和激活一氧化氮信号传导途径(Bathgate RA等人(2013)Physiol.Rev.[生理学评论]93(1)：405-480；Mentz RJ等人(2013)Am.Heart J.[美国心脏杂志]165(2)：193-199；Tietjens J等人(2016)Heart[心脏]102：95-99；Wilson SS等人(2015)Pharmacology[药理学]35：315-327)。
已经使用未修饰的重组人松弛素-2，即塞松弛素(serelaxin)进行了临床试验。向住院患者连续静脉内施用塞松弛素改善了心脏、肾脏和肝脏损害及充血的标记(Felker GM等人(2014)J.Am.Coll.Cardiol.[美国心脏病学会杂志]64(15)：1591-1598；Metra M等人(2013)J.Am.Coll.Cardiol.[美国心脏病学会杂志]61(2)：196-206；Teerlink JR等人(2013)Lancet[柳叶刀]381(9860)：29-39)。然而，由于塞松弛素从患者循环中快速清除，治疗效果是受限的，并且一旦静脉内注射停止，正面效果迅速消失。另外，在静脉内接受塞松弛素后，大约三分之一的患者经历了显著的血压降低(＞40mm Hg)，因此必须将剂量减少一半或甚至更多。
WO 2013/004607和WO 2018/138170描述了重组松弛素多肽，其中松弛素A和松弛素B与接头肽单链融合。WO 2013/004607描述了具有至少5个氨基酸并且少于15个氨基酸的接头肽的重组松弛素。WO 2018/138170描述了具有至少15个氨基酸的接头肽的重组松弛素。
鉴于目前用未修饰的重组松弛素进行的有希望的临床研究，仍然需要另外的重组松弛素，这些重组松弛素保留了松弛素的生物活性并提供了例如延长的半衰期和方便给药等优点。
发明内容
本发明涉及具有松弛素活性的异源二聚体融合物。
因此，在一方面，本发明提供了异源二聚体融合物，其包含：
(i)与至少一种松弛素A链多肽或其变体连接的第一异源二聚体化结构域；和
(ii)与至少一种松弛素B链多肽或其变体连接的第二异源二聚体化结构域，
其中该第一异源二聚体化结构域与该第二异源二聚体化结构域异源二聚体化，并且其中该异源二聚体融合物具有松弛素活性。
在一些实施例中，通过一个或多个(例如两个)链间键、优选地一个或多个(例如两个)链间二硫键，将松弛素A链和松弛素B链共价结合。在一些实施例中，松弛素A链和松弛素B链并不通过氨基酸接头来彼此共价连接。
在一些实施例中，松弛素A链是松弛素-2A链并且松弛素B链是松弛素-2B链。
在优选的实施例中，第一和第二异源二聚体化结构域源自免疫球蛋白Fc区，例如免疫球蛋白G(IgG)Fc区(“第一Fc区”和“第二Fc区”)。第一和第二Fc区可以包含恒定结构域CH2和/或CH3。优选地，第一和第二Fc区包含CH2和CH3。
在替代性实施例中，第一和第二异源二聚体化结构域源自免疫球蛋白Fab区。
在又另外的替代性实施例中，第一和第二异源二聚体化结构域异源二聚体化，从而形成平行卷曲螺旋。
在一些实施例中，将松弛素A链经由连接子连接至第一异源二聚体化结构域(例如第一Fc区)，并且将松弛素B链经由连接子连接至第二异源二聚体化结构域(例如第二Fc区)。在优选的实施例中，一个或优选地两个连接子是多肽。
在一些实施例中，至少一个连接子是长度为6至40个氨基酸的多肽。优选地，两个连接子均是长度为6至40个氨基酸的多肽。在优选的实施例中，至少一个连接子是长度为21个氨基酸的多肽。在特别优选的实施例中，两个连接子均是长度为21个氨基酸的多肽。在某些实施例中，两个连接子均具有序列GGGGSGGGGSGGGGSGGGGGS[SEQ ID NO：5]。
在优选的实施例中，将第一异源二聚体化结构域(例如第一Fc区)的C-末端连接至松弛素A链的N-末端，并且将第二异源二聚体化结构域(例如第二Fc区)的C-末端连接至松弛素B链的N-末端。在替代性实施例中，将第一异源二聚体化结构域(例如第一Fc区)的N-末端连接至松弛素A链的C-末端，并且将第二异源二聚体化结构域(例如第二Fc区)的N-末端连接至松弛素B链的C-末端。
在一些实施例中，第一和第二异源二聚体化结构域(例如第一和第二Fc区)包含促进异源二聚体化的氨基酸突变和/或修饰，优选地，促进非对称异源二聚体化的氨基酸突变和/或修饰。在优选的实施例中，促进异源二聚体化的氨基酸突变是“Fc杵(Knob)”和“Fc臼(Hole)”突变。在特别优选的实施例中，“Fc杵”和“Fc臼”突变存在于CH3结构域中。在优选的实施例中，第一Fc区包含“Fc杵”突变，并且第二Fc区包含“Fc臼”突变。可替代地，第一Fc区具有“Fc臼”突变，并且第二Fc区具有“Fc杵”突变。优选地，促进异源二聚体化的氨基酸突变包含在一个CH3结构域中的“Fc臼”突变Y349C、T366S、L368A和Y407V或其保守性取代；以及在另一个CH3结构域中的“Fc杵”突变S354C和T366W或其保守性取代，其中氨基酸编号是根据如卡巴特中的EU索引进行的。
在本发明的任何方面的实施例中，松弛素-2A链多肽包含如SEQ ID NO：1所示的序列或其变体，并且松弛素-2B链多肽包含如SEQ ID NO：2所示的序列或其变体。在一些实施例中，松弛素-2A链多肽包含氨基酸突变K9H。
本发明还提供了异源二聚体融合物，其包含：
(i)FcX-con-A融合多肽；和
(ii)FcY-con-B融合多肽，
其中：
A是松弛素A链或其变体，例如松弛素-2A链或其变体；
B是松弛素B链或其变体，例如松弛素-2B链或其变体；
FcY是具有“Fc臼”氨基酸突变和/或修饰的免疫球蛋白(例如IgG1)Fc区，优选地包含具有氨基酸突变Y349C：T366S：L368A：Y407V或其保守性取代的CH3结构域；
FcX是具有“Fc杵”氨基酸突变和/或修饰的免疫球蛋白(例如IgG1)Fc区，优选地包含具有氨基酸突变S354C：T366W或其保守性取代的CH3结构域；并且
con是连接子，例如优选地具有序列GGGGSGGGGSGGGGSGGGGGS[SEQ ID NO：5]的连接子多肽，
其中氨基酸编号是根据如卡巴特中的EU索引进行的，其中FcX与FcY异源二聚体化，并且其中该异源二聚体融合物具有松弛素活性。
在特别优选的实施例中，异源二聚体融合物包含具有SEQ ID NO：11的氨基酸序列的融合多肽和具有SEQ ID NO：20的氨基酸序列的融合多肽。
在本发明的任何方面的一些实施例中，异源二聚体融合物进一步包含一个或多个Fab，任选地其中该异源二聚体融合物包含与第一异源二聚体化结构域(例如第一Fc区)的N-末端连接的一个Fab和与第二异源二聚体化结构域(例如第二Fc区)的N-末端连接的第二Fab。
在本发明的任何方面的一些实施例中，异源二聚体融合物进一步包含与第一异源二聚体化结构域(例如第一Fc区)的N-末端连接的第二松弛素A链多肽或其变体和与第二异源二聚体化结构域(例如第二Fc区)的N-末端连接的第二松弛素B链多肽或其变体，任选地其中将该第二松弛素A链经由连接子多肽连接至该第一异源二聚体化结构域(例如第一Fc区)，并且将该第二松弛素B链经由连接子多肽连接至该第二异源二聚体化结构域(例如第二Fc区)。
在另一方面，本发明提供了异源二聚体融合物，其包含：
(i)FcX-B-L-A和FcY，任选地FcY-B-L-A；或
(ii)FcY-B-L-A和FcX，任选地FcX-B-L-A；
其中：
FcY是具有“Fc臼”氨基酸突变和/或修饰的免疫球蛋白(例如IgG1)Fc区，优选地包含具有氨基酸突变Y349C：T366S：L368A：Y407V或其保守性取代的CH3结构域；
FcX是具有“Fc杵”氨基酸突变和/或修饰的免疫球蛋白(例如IgG1)Fc区，优选地包含具有氨基酸突变S354C：T366W或其保守性取代的CH3结构域；
B是松弛素B链或其变体，例如松弛素-2B链或其变体；
A是松弛素A链或其变体，例如松弛素-2A链或其变体；并且
L是接头多肽，优选地具有氨基酸序列GGGSGGGSGG[SEQ ID NO：60]，
其中氨基酸编号是根据如卡巴特中的EU索引进行的，其中FcX与FcY异源二聚体化，并且其中该异源二聚体融合物具有松弛素活性。可替代地，FcX和FcY是如本文所述的非Fc异源二聚体化结构域。在一些实施例中，将松弛素B链经由连接子，任选地长度为6至40个氨基酸、例如长度为21个氨基酸的连接子多肽连接至FcX和/或FcY。
在又另一方面，本发明提供了异源二聚体融合物，其包含：
(i)FcX-A-L-B和FcY，任选地FcY-A-L-B；或
(ii)FcY-A-L-B和FcX，任选地FcX-A-L-B；
其中：
FcY是具有“Fc臼”氨基酸突变和/或修饰的免疫球蛋白(例如IgG1)Fc区，优选地包含具有氨基酸突变Y349C：T366S：L368A：Y407V或其保守性取代的CH3结构域；
FcX是具有“Fc杵”氨基酸突变和/或修饰的免疫球蛋白(例如IgG1)Fc区，优选地包含具有氨基酸突变S354C：T366W或其保守性取代的CH3结构域；
A是松弛素A链或其变体，例如松弛素-2A链或其变体；
B是松弛素B链或其变体，例如松弛素-2B链或其变体；并且
L是接头多肽，优选地具有氨基酸序列GGGSGGGSGG[SEQ ID NO：60]，
其中氨基酸编号是根据如卡巴特中的EU索引进行的，其中FcX与FcY异源二聚体化，并且其中该异源二聚体融合物具有松弛素活性。可替代地，FcX和FcY是如本文所述的非Fc异源二聚体化结构域。在一些实施例中，将松弛素A链经由连接子，任选地长度为6至40个氨基酸、例如长度为21个氨基酸的连接子多肽连接至FcX和/或FcY。
在本发明的任何方面的一些实施例中，异源二聚体融合物的松弛素活性与参考松弛素蛋白的松弛素活性的比率为约0.001至约10。
在相关方面，本发明提供了编码本发明的异源二聚体融合物的核酸分子(例如DNA分子)、包含核酸分子的载体、包含载体或核酸的宿主细胞、以及通过以下方式产生本发明的异源二聚体融合物的方法：培养这些宿主细胞并且收集融合蛋白。
在另一方面，本发明提供了包含本发明的异源二聚体融合物的药物组合物、包含其的试剂盒、以及该异源二聚体融合物在疗法中的用途，包括治疗患有心力衰竭的受试者的方法。
在所附权利要求书中陈述了本发明的多个方面和实施例。本文还描述了本发明的这些和其他的方面和实施例。
附图和序列表说明
图1示出了根据本发明一些实施例的异源二聚体融合物的示例性格式。异源二聚体融合物的每种融合多肽的格式以FcX、FcY、A、B、con和L给出，其中FcX(“Fc杵”)和FcY(“Fc臼”)是两个包含促进异源二聚体化的氨基酸突变和/或修饰的Fc区；A(“Rlx A”)和B(“RlxB”)是松弛素A链和松弛素B链多肽；“con”是连接子多肽；L是接头多肽，HC X和HC Y-抗体的重链，LC-抗体的轻链，铰链-抗体的铰链区，并且Fab是抗体的Fab片段。
图2示出了RELAX0019和RELAX0023的LC-MS分析A)示出了完整分子的质量的RELAX0019和RELAX0023去糖基化和非还原分析；B)示出了单独的Fc融合链(杵-松弛素链A和臼-松弛素链B)的质量的RELAX0019和RELAX0023去糖基化和还原分析。
图3示出了通过使用LC-MS的非还原肽作图，RELAX0019和RELAX0023的C-末端肽的分析。在顶部小图中示出了具有由线代表的预测二硫键的C-末端肽的氨基酸序列。小图A和E-在不存在还原剂(-DTT)的情况下，C-末端肽的提取离子色谱图。小图C和G-在不存在还原剂的情况下，C-末端肽的解卷积质谱。小图B和F-在存在还原剂(+DTT)的情况下的提取离子色谱图，以及小图D和H-在存在还原剂的情况下的解卷积质谱。图3按出现顺序分别披露了SEQ ID NO 75、77和76。
图4示出了在表达重组人RXFP1的细胞中通过cAMP诱导测量的本发明一些异源二聚体融合物的体外生物活性。
图5示出了来自一系列ELISA实验的体内药代动力学(PK)曲线，其中将本发明的异源二聚体融合物静脉内施用至小鼠。将数据归一化为在5min时间点(T1)处的％cMax。
图6示出了在用RELAX0019和RELAX0023治疗的小鼠中，异丙肾上腺素诱导的心脏纤维化和肥大的逆转。示出了以下的纤维化和肥大的水平：(1)媒介物(基线)、(2)异丙肾上腺素、(3)异丙肾上腺素+松弛素-2、(4)异丙肾上腺素+RELAX0019和(5)异丙肾上腺素+RELAX0023。
图7示出了在杆状病毒(BV)ELISA测定中，本发明的异源二聚体融合物的体外非特异性结合。
图8示出了储存后溶液中RELAX0023、RELAX0127和RELAX0128的纯度损失、聚集和片段化的百分比。
图9示出了通过还原LC-MS分析评估的溶液中RELAX0023、RELAX0127和RELAX0128随时间的稳定性。A)总离子色谱图B)还原分子的质谱
图10示出了在静脉内和皮下注射后食蟹猴中RELAX0023的PK曲线。
图11示出了编码本发明多肽中的一些的核苷酸序列(按出现顺序分别是SEQ IDNO 80-140)。
表1：序列表上铰链区以斜体表示，松弛素A以下划线表示，松弛素B以双下划线表示，FC区以粗体表示。
Figure BDA0003996210120000091
Figure BDA0003996210120000101
Figure BDA0003996210120000111
Figure BDA0003996210120000121
Figure BDA0003996210120000131
Figure BDA0003996210120000141
Figure BDA0003996210120000151
Figure BDA0003996210120000161
Figure BDA0003996210120000171
Figure BDA0003996210120000181
Figure BDA0003996210120000191
Figure BDA0003996210120000201
Figure BDA0003996210120000211
具体实施方式
松弛素
本发明至少部分地基于以下发现：当松弛素A链和松弛素B链并不通过氨基酸接头来彼此共价连接时，本文所述的异源二聚体融合物可表现出松弛素活性。基于WO 2013/004607和WO 2018/138170的披露内容，这是令人惊讶的，这些文献描述了重组松弛素，其中松弛素A和松弛素B单链融合。本发明的诸位发明人还发现异源二聚体化结构域的异源二聚体化诱导松弛素A链和松弛素B链的正确折叠和异源二聚体化(参见实例2)。此外，不同于野生型松弛素蛋白，本发明的融合多肽不需要针对生物活性进行内切蛋白水解加工。
如本文所使用，术语“异源二聚体融合物”是指融合多肽的异源二聚体，其中一个融合多肽包含与异源二聚体蛋白(例如松弛素A链)的第一亚基连接的第一异源二聚体化结构域，并且另一个融合多肽包含与异源二聚体蛋白(例如松弛素B链)的第二亚基连接的第二异源二聚体化结构域。
本发明的异源二聚体融合物可包含来自选自以下的松弛素组的松弛素A链多肽和松弛素B链多肽：松弛素-1、松弛素-2和松弛素-3。在优选的实施例中，本发明的松弛素A链多肽是松弛素-2A链多肽或其变体；并且本发明的松弛素B链多肽是松弛素-2B链多肽或其变体。在特定的实施例中，松弛素A链多肽包含人松弛素-2A链多肽或其变体和人松弛素-2B链多肽或其变体。
术语“链”、“多肽”和“肽”在本文中可以互换使用以指通过肽键连接的两个或更多个氨基酸的链。
在一些实施例中，松弛素-2A链多肽具有如SEQ ID NO：1所示的序列或其变体，并且松弛素-2B链多肽具有如SEQ ID NO：2所示的序列或其变体。变体可包含一个或多个氨基酸取代、缺失和/或插入。在一些实施例中，松弛素-2A链多肽包含选自以下的一个或多个氨基酸突变：K9E、K9H、K9L、K9M、R18E、R18H、R22A、R22I、R22M、R22Q、R22S、R22Y、F23E、F23A和F23I。在优选的实施例中，松弛素-2A链包含氨基酸突变K9H。
松弛素A链变体和松弛素B链变体是本领域已知的。此外，技术人员可获得对松弛素A链变体和松弛素B链变体的设计的指导。例如，应当理解的是变体可以保留松弛素功能所必需的那些氨基酸。例如，松弛素-2B链变体可包含保守基序Arg-X-X-X-Arg-X-X-lle(Claasz AA等人(2002)Eur.J.Biochem.[欧洲生物化学杂志]269(24)：6287-6293)或Arg-X-X-X-Arg-X-X-Val(Bathgate RA等人(2013)Physiol Rev.[生理学评论]93(1)：405-480)。变体可包含一个或多个氨基酸取代和/或插入。例如，与SEQ ID NO：62相比，松弛素-2B链变体可具有一个或多个另外的氨基酸，例如K30和R31以及N-末端V-2、A-1和M-1。可替代地或此外，变体可包含一个或多个氨基酸衍生物。例如，松弛素-2B链变体的第一氨基酸可以是焦谷氨酸。
在优选的实施例中，通过两个链间二硫键，将松弛素A链和松弛素B链共价结合(参见实例2)。
松弛素家族肽至少部分地通过激活G蛋白偶联受体(GPCR)、以及随后分别通过Gs蛋白亚基或Gi蛋白亚基刺激或抑制cAMP信号传导途径来介导它们的生物效应。松弛素-2已知激活GPCR RXFP1(也称为LGR7)并且在较小程度上激活GPCR RXFP2(也称为LGR8)，因此刺激Gs-cAMP依赖性信号传导途径，导致第二信使分子cAMP的增加。
如本文所使用，术语“松弛素活性”是指松弛素分子结合松弛素受体、和/或激活所述松弛素受体和/或引发细胞内信号传导级联的能力。在其中松弛素活性是松弛素-2的活性的实施例中，松弛素活性可以是指结合和/或激活受体RXFP1和/或RXFP2的能力。术语“松弛素活性”可与“生物活性”互换使用。
通过测量松弛素分子与松弛素受体的结合，和/或通过测量来自与松弛素受体结合的下游事件，可测定松弛素活性。
可测定体外和/或体内松弛素活性。在一些实施例中，测定体外松弛素活性。
通过测量来自受体被松弛素激活的下游的分子的量和/或存在，可测定松弛素活性。例如，通过测量cAMP产生随后测量受体被松弛素激活，可测定松弛素活性。用于检测松弛素诱导的cAMP产生的方法是本领域已知的。此类方法包括cAMP ELISA、HTRF cAMP测定和
Figure BDA0003996210120000231
cAMP测定。在一些实施例中，通过借助HTRF cAMP测定测量松弛素诱导的cAMP产生来测定松弛素活性，例如，如在实例3中进行。还可通过测量一氧化氮(NO)产生随后测量受体被松弛素激活来测定松弛素活性。还可通过测量来自受体被松弛素激活的下游的分子的激活来测定松弛素活性。例如，通过测量p42/44 MAPK的激活，可测定松弛素活性。
可替代地或此外，通过测量已知松弛素靶基因的激活，可测定松弛素活性。例如，通过测量已知松弛素靶基因(即VEGF)在THP-1细胞中的转录的激活，可测定松弛素活性。测定基因转录的激活的方法是本领域已知的并且包括mRNA的定量PCR分析。VEGF mRNA的相对表达可通过定量实时PCR诱导VEGF转录物随后用松弛素孵育THP-1细胞来测量，如Xiao等人(2013)Nat Commun.[自然通讯]4：1953中所述。
可替代地或此外，通过测量松弛素的一个或多个下游效应，可测定松弛素活性。例如，可根据标准方法，通过超声心动图、相对于体重的左心室重量和/或胫骨长度来测量心脏肥大的减少。在另一个实例中，通过用梅森氏三色染色(Masson’s Trichrome Stain)测量纤维化减少，可测定松弛素活性。在另一个实例中，通过测量对结缔组织代谢的调节，例如，抑制促纤维化因子(如TGF-β)、抑制成纤维细胞增殖和分化、和/或激活MMP介导的细胞外基质降解，可测定松弛素活性(Bathgate RA等人(2013)Physiol Rev.[生理学评论]93(1)：405-480)。
在一些实施例中，通过测量异丙肾上腺素诱导的心脏肥大(测量为相对于胫骨长度的心脏重量)和纤维化(测量为相对于心脏重量的胶原含量)的逆转，测定松弛素活性，例如，如在实例7中进行。
可测定本发明的异源二聚体融合物相对于参考松弛素蛋白的活性。在一些实施例中，参考松弛素蛋白是重组蛋白。在优选的实施例中，参考松弛素蛋白是具有成熟松弛素蛋白的松弛素A链和松弛素B链阵列的松弛素蛋白。具有成熟松弛素蛋白的松弛素A链和松弛素B链阵列的重组松弛素是可商购的。例如，重组人松弛素-2、鼠松弛素-1和INSL3是从R&D系统公司(R&D Systems)可获得的(目录号分别是6586-RN、6637-RN和4544-NS)。
在一些实施例中，参考松弛素蛋白具有与本发明的异源二聚体融合物相同的松弛素A链和B链，或者与本发明的异源二聚体融合物的松弛素A链和B链相差多达10个氨基酸，例如1个或2个氨基酸。在一些实施例中，参考松弛素-2的B链的第一氨基酸是D，并且此氨基酸在本发明的异源二聚体融合物的松弛素B链中缺失。
参考松弛素蛋白可以选自：
(i)重组人松弛素-2(本文称为RELAX0013)；和
(ii)重组鼠松弛素-1(本文称为RELAX0014)；和
(iii)重组Fc融合松弛素-2，其中将松弛素A和松弛素B单链融合，并且其中Fc是半衰期延长Fc区(本文称为RELAX0010并且描述于WO 2018/138170中)；和
(iV)重组Fc融合松弛素-2，其中将松弛素A和松弛素B单链融合，并且其中Fc是半衰期延长Fc区(本文称为RELAX0009并且描述于WO 2018/138170中)；和
(v)重组Fc融合松弛素-2，其中将松弛素A和松弛素B单链融合(本文称为RELAX0126并且描述于WO 2013/004607中)；和
(vi)重组Fc融合松弛素-2，其中将松弛素A和松弛素B单链融合(本文称为RELAX0127并且描述于WO 2013/004607中)；以及
(vii)重组Fc融合松弛素，其中将松弛素A和松弛素B单链融合(本文称为RELAX0128并且描述于WO 2013/004607中)。
在特别优选的实施例中，参考松弛素蛋白是具有成熟松弛素-2蛋白的松弛素-2链A和松弛素-2B链阵列的松弛素-2蛋白，如在UniProtKB/Swiss-Prot登录号P04090.1下所披露的。
如果本发明的异源二聚体融合物显示出参考松弛素蛋白的至少一部分活性，则它们可被认为具有松弛素活性。例如，如果融合多肽具有参考松弛素蛋白的至少约一半的活性，则它可被认为具有松弛素活性。如果所述融合多肽的活性与参考松弛素蛋白的活性的比率在约10-5至约1、约10-4至约1、约10-3至约1、约10-2至约1、约1/50至约1、约1/20至约1、约1/15至约1、约1/10至约1、约1/5至约1、或约1/2至约1，则本发明的异源二聚体融合物可被认为具有松弛素活性。可替代地，如果所述融合多肽的活性与参考松弛素蛋白的活性的比率在约1至约105、约1至约104、约1至约103、约1至约100、约1至约50、约1至约20、约1至约15、约1至约10、约1至约5、或约1至约2，则本发明的异源二聚体融合物可被认为具有松弛素活性。
在一些实施例中，异源二聚体融合物的松弛素活性与参考松弛素蛋白的松弛素活性为约0.001至约10。
松弛素活性可作为EC50值测定。如本文所使用，术语“EC50”(半数最大有效浓度)是指在指定的暴露时间之后诱导基线和最大值之间的一半的应答的治疗化合物的有效浓度。
异源二聚体化结构域
本发明的异源二聚体融合物包含第一异源二聚体化结构域和第二异源二聚体化结构域。在优选的实施例中，该第一和第二异源二聚体化结构域源自免疫球蛋白Fc区。
术语“Fc区”定义了免疫球蛋白重链的C-末端区，其通过木瓜蛋白酶消化完整抗体来产生。免疫球蛋白的Fc区通常包含两个恒定结构域，即CH2结构域和CH3结构域，并且任选地包含CH4结构域。
第一和第二Fc区可以包含免疫球蛋白结构域CH2和/或CH3。在优选的实施例中，第一和第二Fc区包含免疫球蛋白结构域CH2和CH3。
Fc区可以源自来自任何物种的免疫球蛋白(例如IgG)，优选人的免疫球蛋白(例如人IgG)。在其中Fc区源自IgG的实施例中，Fc区可以源自任何亚类的IgG(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)，优选IgG1。优选地，第一和第二Fc区源自人IgG1免疫球蛋白。在其他实施例中，第一和第二Fc区源自人IgG4免疫球蛋白。
在优选的实施例中，第一和第二Fc区包含促进异源二聚体化的氨基酸突变和/或修饰。此类修饰可包括将非对称互补修饰引入第一和第二Fc区中的每一个，使得两条链彼此相容并因此能够形成异源二聚体，但是每条链不能与自身二聚化。此类修饰可涵盖插入、缺失、保守性和非保守性取代以及重排。掺入此类修饰提供了一种方法，该方法相对于其他不需要的终产物(如同源二聚体)，提高了通过重组细胞培养产生的异源二聚体的产量。
第一和第二Fc区可包含本领域已知的任何促进异源二聚体化的氨基酸突变和/或修饰。修饰的组合可用于最大化组装效率，同时最小化对抗体稳定性的影响。
在“杵臼(knob in hole)”方法中，可以通过在接触残基之间引入空间位阻来促进异源二聚体化。“突起”通过用较大的侧链(例如，酪氨酸或色氨酸)替换来自一个Fc区(“Fc杵”)的界面的一个或多个小的氨基酸侧链来产生。大小与一个或多个大的侧链相同或相似的补偿“空腔”通过用具有较小的侧链的氨基酸(例如，丙氨酸或缬氨酸)替换具有大的侧链的氨基酸来在另一个Fc区(“Fc臼”)的界面上产生。在以下文献中详细描述了“杵臼”修饰，例如Ridgway JB等人(1996)Protein Eng.[蛋白质工程]9(7)617-621；Merchant AM等人(1998)Nat.Biotechnol.[自然生物技术]16(7)：677-681。
可用于产生异源二聚体的其他修饰包括但不限于在两个Fc区之间产生有利的静电相互作用的那些。例如，可以将一个或多个带正电荷的氨基酸引入一个Fc区，并且可以将一个或多个带负电荷的氨基酸引入另一个Fc区中的相应位置。可替代地或此外，可以修饰Fc区以包括引入能够形成二硫键的半胱氨酸残基的突变。可替代地或此外，Fc区可包含在链之间的界面处对亲水性和疏水性残基的一个或多个修饰，从而使得与同源二聚体的形成相比，异源二聚体的形成在熵和焓方面更有利。
因此，在一些实施例中，促进异源二聚体化的氨基酸突变和/或修饰在接触残基之间产生空间位阻(例如通过“杵臼”法)，在两个Fc区之间产生有利的静电相互作用，引入能够形成二硫键的半胱氨酸残基，和/或修饰在两个Fc区之间的界面处的亲水性和疏水性残基。
在优选的实施例中，促进异源二聚体化的氨基酸突变是“Fc杵”和“Fc臼”突变。在优选的实施例中，“Fc杵”和“Fc臼”突变存在于CH3结构域中。
在一些实施例中，第一和第二Fc区源自人IgG1免疫球蛋白，并且包含具有CH3结构域中的突变的“Fc X”和“Fc Y”，其中“Fc X”和“Fc Y”突变选自表2中所示的组合(或其保守性取代)。
表2：“Fc X”和“Fc Y”突变
Figure BDA0003996210120000281
Figure BDA0003996210120000291
*其中氨基酸编号是根据如卡巴特中的EU索引进行的。
在优选的实施例中，“Fc Y”是具有突变Y349C、T366S、L368A和Y407V或其保守性取代的“Fc臼”，并且“Fc X”是具有突变S354C和T366W或其保守性取代的“Fc杵”，其中氨基酸编号是根据如卡巴特中的EU索引进行的。
术语“如卡巴特中的EU索引”是指在Kabat EA等人(1991)Sequences of Proteinsof Immunological Interest[免疫学目的的蛋白质的序列]，第5版，Public HealthService[公共卫生服务]，National Institutes of Health[国立卫生研究院]，贝塞斯达，马里兰州中描述的人IgG1 EU抗体的编号系统。本申请引用的所有氨基酸位置均指EU索引位置。
在一些实施例中，第一Fc区具有“Fc臼”突变，并且第二Fc区具有“Fc杵”突变。在替代性和优选的实施例中，第一Fc区具有“Fc杵”突变，并且第二Fc区具有“Fc臼”突变。
应当理解的是，相对于野生型Fc区，这些Fc区可以进一步包含其他氨基酸修饰。可以修饰Fc区以例如增加IgG分子对FcRn的亲和力。WO 02/060919披露了包含具有一个或多个氨基酸修饰的Fc区的经修饰的免疫球蛋白，并且将其通过引用以其全文并入本文。制备具有一个或多个氨基酸修饰的Fc区的方法是本领域已知的。
在一些实施例中，第一和/或第二Fc区可以包含一个或多个氨基酸修饰，从而减少或消除Fc区的效应子功能。在一些实施例中，氨基酸修饰减少或规避了细胞毒性，例如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC)。
在一些实施例中，第一和/或第二Fc区可以包含一个或多个氨基酸修饰，从而增加异源二聚体融合物的半衰期。
在一些实施例中，第一和/或第二Fc区包含以下氨基酸突变组合中的至少一个：
(i)M252Y、S254T和T256E或其保守性取代；
(ii)L234F、L235Q和K322Q或其保守性取代；
(iii)L234F、L235E和P331S或其保守性取代；
(iv)M252Y、S254T、T256E、L234F、L235Q和K322Q或其保守性取代；或
(v)M252Y、S254T、T256E、L234F、L235E和P331S或其保守性取代，
其中氨基酸编号是根据如卡巴特中的EU索引进行的。
在一些实施例中，第一和/或第二Fc区可以包含氨基酸突变L234F、L235E和P331S或其保守性取代，其中氨基酸编号是根据如卡巴特中的EU索引进行的。
在一些实施例中，包含“Fc臼”突变的Fc区具有SEQ ID NO：3所示的序列或其变体，并且包含“Fc杵”突变的Fc区具有SEQ ID NO：4所示的序列或其变体。
在一些实施例中，Fc区包含具有回复为Y349的氨基酸突变Y349C的SEQ ID NO：3变体，和具有回复为S354的氨基酸突变S354C的SEQ ID NO：4变体，使得Fc区不能形成稳定的二硫键。
在一些实施例中，Fc区包含SEQ ID NO：3变体和/或SEQ ID NO：4变体，其中前五个残基DKTHTCPPC(SEQ ID NO：69)被修饰。在一些实施例中，用序列DKTHTACPPC(SEQ ID NO：70)替换此区域。在替代性实施例中，用序列GGAGGACPPC(SEQ ID NO：71)替换此区域。在替代性实施例中，用序列ACPPC(SEQ ID NO：72)替换此区域。
在替代性实施例中，第一和第二异源二聚体化结构域源自免疫球蛋白Fab区。在一些实施例中，异源二聚体化结构域包含CH1和CL区。已经发现包含L和Fd链的Fab区介导有效的异源二聚体化(Schoonjans R等人.(2000)J.Immunol.[免疫学杂志]165(12)：7050-7057)。因此，在替代性实施例中，异源二聚体化结构域包含L和Fd链。在一些实施例中，L和Fd链异源二聚体化来形成二硫桥稳定的异源二聚体。
在又另外的替代性实施例中，第一和第二异源二聚体化结构域异源二聚体化，从而形成平行卷曲螺旋。例如，在以下文献中描述了异源二聚体卷曲螺旋：Aronsson等人.(2015)Sci.Rep.[科学报告]5：14063。在一些实施例中，异源二聚体化结构域包含氨基酸突变和/或修饰，从而阻止形成不希望的折叠组装和/或促进形成平行卷曲螺旋。
第一和第二异源二聚体化结构域(例如第一和第二Fc区)可形成半衰期延长部分。因此，在一些实施例中，本发明的异源二聚体融合物与参考松弛素相比具有延长的半衰期。
如本文所使用，术语“半衰期”用于指血浆中的融合蛋白浓度降低至其原始水平的50％所用的时间。血浆中蛋白质的“半衰期”可取决于不同的因素，例如，蛋白质的大小、其稳定性、其清除率、周转速率、体内蛋白水解降解、身体或具体组织的吸收率等。测定蛋白质的半衰期的方法是本领域已知的并且在下面的实例中进行了描述。
诸位发明人已示出，具有源自免疫球蛋白Fc的第一和第二异源二聚体化结构域的本发明的异源二聚体融合物在小鼠模型中具有至少5小时的半衰期(参见实例6)。相比之下，IV施用之后，人松弛素-2在人体内的半衰期是约0.09+/-0.04小时，即5.4+/-2.4分钟(ChenSA等人.(1993)Pharm.Res.[药物研究]10(6)：834-838)。
将认识到的是，延长的半衰期是有利的，因为它允许根据安全且便利的给药方案(例如能以更低的频率施用的更低的剂量)施用治疗蛋白。此外，更低的剂量的实现可提供进一步的优势，例如，提供改善的安全性特征和/或激活多种体内作用机制。
连接子
可以通过连接子多肽将松弛素A链和B链中的一个或两个连接至它们各自的异源二聚体化结构域。在一些实施例中，将松弛素A链经由连接子多肽连接至第一异源二聚体化结构域(例如第一Fc区)，并且将松弛素B链经由连接子多肽连接至第二异源二聚体化结构域(例如第二Fc区)。
连接子多肽可以是任何适合的长度，例如长度为约6至40个氨基酸，优选地长度为约6至21个氨基酸。在一些实施例中，连接子多肽的长度为至少6个氨基酸残基，优选地长度为至少11个氨基酸，优选地长度为至少16个氨基酸。在一些实施例中，连接子多肽的长度为少于40个氨基酸。可以将具有不同或相同长度的连接子多肽用于本发明的异源二聚体融合物的每个臂。在一些实施例中，至少一个连接子多肽的长度为21个氨基酸。在优选的实施例中，两个连接子多肽的长度均为21个氨基酸。连接子多肽可以具有任何氨基酸序列。可以将具有不同或相同氨基酸组成的连接子多肽用于本发明的异源二聚体融合物的每个臂。
在一些实施例中，一个或优选地两个连接子多肽包含脯氨酸和丙氨酸重复序列(PA)x(SEQ ID NO：73)，优选地其中x是3至15，优选地其中该连接子多肽的长度为大于16个氨基酸，优选地其中该连接子多肽由以下组成：21个氨基酸序列PAPAPAPAPAPAPAPAPAPAG(SEQ ID NO：6)。
在一些实施例中，一个或优选地两个连接子多肽包含甘氨酸和丝氨酸重复序列，例如以下文献中描述的那些：Chen X等人(2013)Adv.Drug.Deliv.Rev.[先进药物递送评论]65(10)：1357-1369。在一些实施例中，一个或两个连接子多肽包含基序(GGGGS)n(SEQID NO：74)，其中n可以在1和8之间，例如其中n是4。在一些实施例中，一个或多个连接子多肽由以下组成：21个氨基酸序列GGGGSGGGGSGGGGSGGGGGS(SEQ ID NO：5)。在某些实施例中，两个连接子多肽由以下组成：21个氨基酸序列GGGGSGGGGSGGGGSGGGGGS(SEQ ID NO：5)。
在一些实施例中，一个连接子多肽包含如本文所述的脯氨酸和丙氨酸重复序列，并且另一个连接子多肽包含如本文所述的甘氨酸和丝氨酸重复序列。
可替代地，可以通过合成连接子多肽，例如聚乙二醇(PEG)聚合物链，将松弛素A链和B链中的一个或两个连接至它们各自的异源二聚体化结构域。因此，可以经由合成连接子，例如聚乙二醇(PEG)聚合物链，将松弛素A链连接至第一异源二聚体化结构域(例如第一Fc区)，并且可以经由合成连接子，例如聚乙二醇(PEG)聚合物链，将松弛素B链连接至第二异源二聚体化结构域(例如第二Fc区)，其中可以将该合成连接子共价地或非共价地附接至异源二聚体化结构域(例如Fc区)。聚乙二醇化(为PEG聚合物链附接至分子的过程)可以根据本领域已知的方法进行。
稳定性
本发明的诸位发明人已示出，本发明的异源二聚体融合物具有意料之外的优越的物理和化学稳定性。因此，在一些实施例中，本发明的异源二聚体融合物与参考松弛素蛋白相比具有优越的物理和/或化学稳定性。
可以通过测量纯度和聚集，例如通过如实例9中的HP-SEC，测定松弛素的物理稳定性。可以通过测量分子的片段化和修饰，例如通过如实例9中的LC-MS，测定松弛素的化学稳定性。
令人惊讶地，本发明的诸位发明人已示出，与其中松弛素A和松弛素B单链融合(与松弛素A和B处于单独的融合多肽中完全不同)的重组Fc融合松弛素相比，本发明的异源二聚体融合物具有优越的物理和化学稳定性。WO 2013/004607描述了与免疫球蛋白Fc区融合的重组单链松弛素融合多肽，例如，本文称为RELAX0127和RELAX0128的融合多肽。因此，在一些实施例中，本发明的异源二聚体融合物与RELAX0127和RELAX0128相比具有优越的物理和/或化学稳定性。
除第一和第二异源二聚体化结构域之外，异源二聚体融合物还可以包含半衰期延长部分。在一些实施例中，半衰期延长部分是蛋白质半衰期延长部分。蛋白质半衰期延长部分可以选自由以下组成的组：免疫球蛋白的Fc区、白蛋白结合结构域和血清白蛋白。在另外的实施例中，半衰期延长部分是蛋白质或肽之外的化学实体，例如聚乙二醇(PEG)聚合物链。
半衰期延长部分可以附接在第一或第二异源二聚体化结构域的N-末端或C-末端。在一些实施例中，半衰期延长部分附接在第一或第二异源二聚体化结构域的N-末端。在其他实施例中，半衰期延长部分附接在第一或第二异源二聚体化结构域的C-末端。将半衰期延长部分附接至异源二聚体融合物的方法是本领域已知的。例如，半衰期延长部分可通过化学缀合或重组技术附接。半衰期延长部分可以直接或通过连接子(例如连接子多肽)附接至异源二聚体融合物。当融合多肽包含蛋白质半衰期延长部分例如Fc区时，连接子多肽的使用可能是特别合适的。
示例性实施例
本发明的异源二聚体融合物可以具有多种格式和/或序列。
术语“本发明的融合多肽(fusion polypeptide of the invention和fusionpolypeptides of the invention)”可以用于指与松弛素A链融合的第一异源二聚体化结构域，和/或与松弛素B链融合的第二异源二聚体化结构域。本发明的融合多肽可以是重组融合多肽，即其已由重组DNA技术产生。
在优选的实施例中，将第一异源二聚体化结构域(例如第一Fc区)的C-末端连接至松弛素A链的N-末端，并且将第二异源二聚体化结构域(例如第二Fc区)的C-末端连接至松弛素B链的N-末端。在一些实施例中，松弛素A链多肽和/或松弛素B链多肽具有游离C-末端。
在替代性实施例中，将第一异源二聚体化结构域(例如第一Fc区)的N-末端连接至松弛素A链的C-末端，并且将第二异源二聚体化结构域(例如第二Fc区)的N-末端连接至松弛素B链的C-末端。在一些实施例中，松弛素A链多肽和/或松弛素B链多肽具有游离N-末端。
本发明的异源二聚体融合物可以进一步包含一个或多个Fab。在一些实施例中，异源二聚体融合物包含与第一异源二聚体化结构域(例如第一Fc区)的N-末端连接的一个Fab和与第二异源二聚体化结构域(例如第二Fc区)的N-末端连接的第二Fab。
本发明的异源二聚体融合物可以进一步包含第二松弛素A链多肽或其变体和第二松弛素B链多肽或其变体。在一些实施例中，将第二松弛素A链多肽或其变体连接至第一异源二聚体化结构域(例如第一Fc区)的N-末端，并且将第二松弛素B链多肽或其变体连接至第二异源二聚体化结构域(例如第二Fc区)的N-末端，任选地其中将该第二松弛素A链经由连接子(例如连接子多肽)连接至该第一异源二聚体化结构域(例如第一Fc区)，并且将该第二松弛素B链经由连接子(例如连接子多肽)连接至该第二异源二聚体化结构域(例如第二Fc区)。
因此，在一些实施例中，异源二聚体融合物的格式选自：
(i)FcX-con-A/FcY-con-B(例如参见图1)；
(ii)FcX-con-B/FcY-con-A(例如参见图1)；
(iii)A-con-FcX/B-con-FcY(例如参见图1)；
(iv)B-con-FcX/A-con-FcY(例如参见图1)；
(v)Fab-FcX-con-A/Fab-FcY-con-B(例如参见图1)；
(vi)Fab-FcX-con-B/Fab-FcY-con-A；
(vii)A-con-FcX-con-A/B-con-FcY-con-B(例如参见图1)；
(viii)B-con-FcX-con-B/A-con-FcY-con-A；
(ix)FcX-con-B-L-A和FcY，任选地FcY-con-B-L-A(例如参见图1)；
(x)FcY-con-B-L-A和FcX，任选地FcX-con-B-L-A；
(xi)FcX-con-A-L-B和FcY，任选地FcY-con-A-L-B；以及
(xii)FcY-con-A-L-B和FcX，任选地FcX-con-A-L-B，
其中：
FcY是具有“Fc臼”氨基酸突变和/或修饰的免疫球蛋白Fc区，优选地包含具有氨基酸突变Y349C：T366S：L368A：Y407V或其保守性取代的CH3结构域；
FcX是具有“Fc杵”氨基酸突变和/或修饰的Fc区，优选地包含具有氨基酸突变S354C：T366W或其保守性取代的CH3结构域；
“con”是连接子多肽；
B是松弛素B链或其变体；
A是松弛素A链或其变体；并且
L是接头多肽，优选地具有氨基酸序列GGGSGGGSGG(SEQ ID NO：60)。
在另一方面，本发明提供了异源二聚体融合物，其包含：
(i)X-B-L-A和Y，任选地Y-B-L-A；或
(ii)Y-B-L-A和X，任选地X-B-L-A；
其中：
X和Y是如本文所述的异源二聚体化结构域；
B是松弛素B链或其变体，例如松弛素-2B链或其变体；
A是松弛素A链或其变体，例如松弛素-2A链或其变体；并且
L是接头多肽，优选地具有氨基酸序列GGGSGGGSGG(SEQ ID NO：60)，
其中X与Y异源二聚体化，并且其中异源二聚体融合物具有松弛素活性。
在又另一方面，本发明提供了异源二聚体融合物，其包含：
(i)X-A-L-B和Y，任选地Y-A-L-B或
(ii)Y-A-L-B和X，任选地X-A-L-B，
其中：
X和Y是如本文所述的异源二聚体化结构域；
A是松弛素A链或其变体，例如松弛素-2A链或其变体；
B是松弛素B链或其变体，例如松弛素-2B链或其变体；并且
L是接头多肽，优选地具有氨基酸序列GGGSGGGSGG(SEQ ID NO：60)，
其中X与Y异源二聚体化，并且其中异源二聚体融合物具有松弛素活性。
在特别优选的实施例中，异源二聚体融合物包含如SEQ ID NO：11所示的融合多肽Rlx011DD和如SEQ ID NO：20所示的Rlx014DD。在替代性优选的实施例中，异源二聚体融合物包含如SEQ ID NO：17所示的融合多肽Rlx013DD和如SEQ ID NO：14所示的Rlx012DD。
在本发明的一方面，提供了异源二聚体融合物，其包含选自表3所示的FcX和FcY组合的融合多肽组合。
表3：本发明的异源二聚体融合物中的融合多肽组合
Figure BDA0003996210120000371
Figure BDA0003996210120000381
Figure BDA0003996210120000391
*表1示出了列出的融合多肽的序列。
**在此特定的实施例中，异源二聚体融合物是IgG，并且包含对应于SEQ ID NO：54所示的轻链的另外的多肽。
在一方面，提供了异源二聚体融合物，其包含SEQ ID NO：11和SEQ ID NO：20所示的融合多肽。
在一个替代性方面，提供了异源二聚体融合物，其包含SEQ ID NO：17和SEQ IDNO：14所示的融合多肽。
本发明的融合多肽可通过本领域已知的任何方法产生。在一些实施例中，本发明的融合多肽通过在宿主细胞中重组表达编码融合多肽的核酸分子来产生。
可使用本领域技术人员已知的方法来构建含有本发明的核酸分子的表达载体。合适的载体包括例如质粒、噬菌粒、噬菌体或病毒载体。
含有本发明的核酸分子的载体可通过常规技术转移至宿主细胞。合适的宿主细胞是本领域已知的。在一些实施例中，宿主细胞是哺乳动物细胞，例如HEK293细胞或CHO细胞。
可通过常规技术培养转染的细胞以产生本发明的融合多肽。
一旦已经例如通过重组表达产生了本发明的融合多肽，则可通过本领域已知的任何方法将其纯化。示例性蛋白质纯化技术包括色谱法(例如，离子交换色谱法、亲和力色谱法和/或尺寸柱色谱法)、离心和差别溶解度。本发明提供了分离的融合多肽，其任选地通过至少一个纯化步骤从细胞培养物中分离。
治疗方法
本发明的融合多肽能以在药物组合物提供。
本发明的药物组合物可包含一种或多种赋形剂。药学上可接受的赋形剂是本领域已知的，参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学](JosephP.Remington编，第18版，Mack Publishing Co.[麦克出版公司]，宾夕法尼亚州伊斯顿)，将该文献以其全文并入本文。
本发明涵盖如下疗法，涉及将本发明的融合多肽施用至动物，特别地，哺乳动物，例如人，用于预防、治疗或改善与疾病、障碍或感染相关联的症状。
因此，本发明的融合多肽或药物组合物可用在疗法中，例如用于治疗疾病或障碍。还提供了一种治疗疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者或患者施用治疗有效量的本发明的融合多肽。该用途或方法可包括施用治疗有效的方案，该方案具有比野生型松弛素分子的治疗有效给药方案更低频率的本发明的融合多肽的剂量。
应当理解的是，本发明的融合多肽可用于治疗心血管疾病，例如用于治疗心力衰竭。
如本文所使用，术语“心力衰竭”包括急性心力衰竭、慢性心力衰竭(CHF)和急性失代偿性心力衰竭(ADHF)。术语“心力衰竭”还可包括更具体的诊断，例如，射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭或射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)。
本发明的融合多肽还可用于治疗肾脏疾病、肺部疾病和纤维化障碍，例如肾、心脏、肺和肝的纤维化障碍，以及用于伤口愈合(Sherwood OD(2004)Endocrine Reviews[内分泌评论]25(2)：205-234)。本发明的融合多肽还可用于逆转糖尿病患者的胰岛素抗性(Bonner JS等人(2013)Diabetes[糖尿病]62(9)：3251-3260)。本发明的融合多肽还可以用于不同形式的肺动脉高压。本发明的融合多肽还可以用于作为以下的结果或原因的障碍：动脉硬度、降低的动脉弹性、降低的动脉顺应性和扩张性(包括高血压)、肾脏疾病、外周动脉疾病、颈动脉和脑血管疾病(即中风和痴呆)、糖尿病、导致终末器官损伤的微血管疾病、冠状动脉疾病、和心力衰竭。
本发明的融合多肽和/或药物组合物适合用于肠胃外施用至受试者或患者。在一些实施例中，受试者或患者是哺乳动物，特别地是人。
野生型人松弛素-2具有分钟级的体内半衰期。因此，它必须通过在住院患者中连续静脉内输注来施用，并且呈现严重的副作用，包括血压降低。相比之下，应当理解的是，本发明的融合多肽和/或药物组合物的实施例可通过注射(例如，通过静脉内、皮下或肌内注射)施用至受试者或患者。在一些实施例中，通过皮下注射施用融合多肽和/或药物组合物。通过注射(例如通过皮下注射)进行的施用为受试者或患者提供了更好的舒适度的益处，并且提供了向医院环境之外的受试者或患者施用的机会。在一些实施例中，通过自我施用来施用融合多肽或药物组合物。
在一些实施例中，本发明的融合多肽与野生型松弛素相比具有增加的半衰期，其允许基于摩尔浓度的更低的总暴露。例如，能以比野生型松弛素更低的频率施用本发明的融合多肽，因此提供了更便利的给药方案。
本发明提供了包含本发明的药物组合物的试剂盒。该试剂盒可包括含有本发明的药物组合物和说明书的包装。在一些实施例中，本发明的药物组合物以单次剂量小瓶或容器封闭系统(例如，预填充的注射器)配制。任选地，与这样一个或多个容器相关联的可以是由管理药物或生物制品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的公告，该公告反映该机构针对人施用，对制造、使用或销售的许可。
如本文所使用，冠词“一个/种(a和an)”可以是指一个或多于一个/种(例如，至少一个/种)该冠词的语法宾语。
“约”通常可意味着在给定测量值的性质或精度的情况下测量的量的可接受的误差程度。示例性误差程度在给定值或值范围的百分比(％)内，通常在10％内，更通常在5％内。
本文描述为“包括/包含(comprising)”一个或多个特征的实施例也可以被认为是“由这类特征组成”的相应实施例的披露。
如本文所使用的术语“药学上可接受的”意指由联邦政府或州政府的监管机构批准的或在美国药典、欧洲药典或其他普遍认可的药典中列出的，用于在动物体内并且更特别地在人体内使用。
浓度、量、体积、百分比和其他数值能以范围格式来呈现。还应理解的是，此类范围格式仅仅是为了方便和简洁而使用，并且应该被灵活地解释为不仅包括明确列举为范围的限值的数值而且包括包含在该范围内的所有单独的数值或子范围，就像每个数值和子范围被明确地列举一样。
上述实施例被理解为说明性实例。设想了另外的实施例。应当理解的是，关于任何一个实施例描述的任何特征可以单独使用，或者与所描述的其他特征结合使用，并且还可以与任何其他实施例的一个或多个特征，或者任何其他实施例的任何组合结合使用。此外，在不脱离由所附权利要求书限定的本发明的范围的情况下，也可以采用上面未描述的等效物和修改。
在本披露的上下文中，本文所述的融合多肽和方法的其他实例和变化对于本领域技术人员而言是显而易见的。
如在所附权利要求书中所示的，其他实例和变化在本披露的范围内。本文引用的所有文献均通过引用以其全文并入本文，包括引用文献中呈现的所有数据、表、附图和文本。
实例
实例1：重组异源二聚体Fc松弛素-2融合蛋白的产生
已经使用杵臼Fc结构域(Fc杵和Fc臼)的异源二聚体化特性，设计了本文所述的Fc松弛素-2融合蛋白，以诱导松弛素-2的链A和链B的正确折叠和异源二聚体化。
更精确地，已经经由连接子将松弛素-2链A和链B遗传上融合至两个互补Fc(在Fc的N-和/或C-末端)，如图1所示。然后用两个表达载体(其包含单Fc-松弛素链(A和/或B)中的每一个)共转染CHO细胞。两个互补Fc部分在CHO细胞内组装，并因此促进松弛素-2的组装和正确折叠。如在以下实例2中证实，然后在互补Fc链之间以及在链A和链B之间形成二硫键，从而重新产生天然松弛素-2结构。
异源二聚体Fc松弛素-2融合蛋白在上清液中分泌，然后通过亲和力色谱法使用自动化系统进行纯化，其中蛋白质的Fc区与柱基质结合。
实例2：Fc松弛素-2杵臼异源二聚体的LC-MS分析
对非还原的和还原的去糖基化Fc-松弛素-2异源二聚体两者进行了LC-MS分析。对于去糖基化，将样品稀释至1mg/ml，并使用10mM Tris-Cl在pH 7.80下缓冲。将肽-N-糖苷酶F(PNGase F)(罗氏公司(Roche))以1单位的酶/50μg的Fc-松弛素-2的浓度添加至样品中，并在37℃下孵育过夜。对于非还原分析，将样品在水中稀释至0.05mg/ml，并且将20μL上样到带有预切分帽(pre-slit cap)的LC-MS认证的总回收瓶中(沃特世公司(Waters)部件号：186005663CV)。对于还原分析，添加10mM TCEP，并且将样品在37℃下再孵育30分钟，之后进行分析。
使用与Xevo G2-XS Q-TOF仪器偶联的ACQUITY I-Class UPLC(沃特世公司，米尔福德(Milford)，马萨诸塞州)进行实验，两者均使用UNIFI科学信息系统进行操作。对于LC系统，溶剂A是含有0.1％甲酸的水，并且溶剂B是含有0.1％甲酸的乙腈(两者均为UPLC-MS级，全清公司(BioSolve))。将UV检测器设置为在220nm和280nm的波长下进行测量，并且将小瓶放置在维持4℃温度的样品室中。将1μL的体积注射到反相ACQUITY UPLC蛋白质BEH C4柱、
Figure BDA0003996210120000431
孔柱(沃特世公司部件号：186004495)上，并且使用经6分钟从5％至75％的溶剂B的递增梯度洗脱蛋白质。
通过输注50％2-丙醇中的2μg/μL碘化钠，从500-5000m/z校准质谱仪，并且lockspray是200pg/μL亮氨酸脑啡肽(Leucine Enkephalin)。按正电离作用模式和灵敏度分析仪模式操作仪器，关键设置如下：毛细管电压＝3.0V；样品锥电压＝40V；源温度＝120℃；去溶剂化温度＝450℃；锥孔气流量＝120L/h；去溶剂化气流量＝1000L/h；质量范围＝500-5000m/z，扫描时间＝1.0sec。
在UNIFI软件中处理数据。光谱是从其中洗脱目的蛋白的色谱图中的保留时间合并的。原始数据是使用针对大分子的MaxEnt1算法减去并且解卷积的背景。将实验数据与理论序列的质量进行比较，在理论序列中，对于非还原分析考虑了二硫键，并且对于还原分析考虑了游离半胱氨酸。在肽-N-糖苷酶F去糖基化后，还考虑了天冬酰胺(+1Da)的脱酰胺化。
LC-MS分析证实，在互补Fc链之间以及在链A和链B之间形成二硫键，从而重新产生天然松弛素-2结构。作为实例，图2A示出了RELAX0019和RELAX0023的LC-MS数据。非还原分析证实，对于RELAX0019和RELAX0023形成了预期质量分别为58932Da和59361Da的异源二聚体：未检测到同源二聚体。还原分析(图2B)证实了两条链的序列同一性，并且示出它们不具有修饰。
用来鉴定二硫键的非还原肽作图
将异源二聚体Fc-松弛素(50μg)放置到清洁样品管中，并且在17μL的100mM磷酸钠(pH 7.0)中稀释。通过添加0.5μL的5mg/ml碘乙酰胺，随后在室温下孵育20分钟，实现游离半胱氨酸的烷基化。在烷基化后，再添加2.5μL的100mM磷酸钠缓冲液(pH 7.0)和2.5μL的氯化钠。通过添加40μL 8.0M盐酸胍，并且在37℃下孵育30分钟，使蛋白质变性。通过添加125μL的100mM磷酸钠缓冲液(pH 7.0)，随后添加0.5μL的40mM EDTA，实现稀释。将内切蛋白酶Lys-C(和光化学公司(Wako Chemicals))以1mg/ml的浓度在水中重构，并且将5μL添加至Fc-松弛素-2中。在37℃下进行消化持续2小时，在这个时间后，添加另外的5μL Lys-C，并且再继续孵育2小时。对于肽分析，将42.5μL的样品转移至UPLC小瓶中，并且添加2.5μL的水。对于二硫键的还原，将2.5μL的500mM DTT添加至样品的另一42.5μL等分试样中，并在室温下放置15分钟，之后进行LC-MS分析。
使用与Xevo G2-XS Q-TOF仪器偶联的ACQUITY I-Class UPLC(沃特世公司，米尔福德，马萨诸塞州)进行肽的分析，两者均使用UNIFI科学信息系统进行操作。对于LC系统，溶剂A是含有0.1％甲酸的水，并且溶剂B是含有0.1％甲酸的乙腈(两者均为UPLC-MS级，全清公司)。将UV检测器设置为在214nm的波长下进行测量，并且将小瓶放置在维持4℃温度的样品室中。将10μl的体积注射到反相ACQUITY BEH C18
Figure BDA0003996210120000451
孔柱(沃特世公司部件号：186003687)上，并且使用经73.5分钟从5％至37％B，然后经另外的2.5分钟增加至60％B的溶剂B的递增梯度洗脱蛋白质。在77.5分钟后，将柱保持在95％B下持续5分钟。
通过输注50％2-丙醇中的2μg/μL碘化钠，从100-2600m/z校准质谱仪，并且lockspray是200pg/μL亮氨酸脑啡肽。按正电离作用模式和灵敏度分析仪模式操作仪器，关键设置如下：毛细管电压＝3.0V；样品锥电压＝25V；源温度＝100℃；去溶剂化温度＝250℃；锥孔气流量＝0L/h；去溶剂化气流量＝500L/h；质量范围＝100-2600m/z，扫描时间＝0.5sec。
通过输入具有预期二硫键的序列并且进行检索用于匹配Lys-C产生的肽，在UNIFI软件中处理数据。将在不存在和存在还原剂的情况下获得的色谱图覆盖，从而验证所鉴定的二硫键键合的肽一旦还原就不再观察到。
鉴定出与掺入链A和链B两者的二硫键键合的松弛素-2肽的预期质量相匹配的肽，如图3的顶部所示(SLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSGGGGGSQLYSALANKCCHVGCTK＝LCGRELVRAQIAICGMSTWS＝RSLARFC(分别为SEQ ID NO 75-77)，包括3个二硫键在内的预期质量6836.23Da)。图3(A-D)示出了对于RELAX0019此肽的鉴定，并且证实了当添加还原剂时不再观察到该肽：小图A和B示出了在不存在和存在DTT的情况下的提取离子色谱图，并且小图C和D示出了肽的相应质谱。图3(E-H)示出了对于RELAX0023相同肽的鉴定，并且证实了当添加还原剂时不再观察到该肽：小图E和F示出了在不存在和存在DTT的情况下的提取离子色谱图，并且小图G和H示出了肽的相应质谱。这些数据证实，松弛素链A和链B是通过异源二聚体RELAX0019和RELAX0023内的二硫键来相互作用的。
实例3：Fc-松弛素-2融合蛋白的体外活性(基于细胞的cAMP活性测定)
通过以下方法测试如上所述产生的松弛素-2融合多肽的生物活性，例如刺激一种或多种细胞受体应答。
从迪世科沃科斯公司(DiscoverX)购买表达在CHO细胞中产生的人或小鼠受体的稳定细胞系。
-cAMP HunterTM CHO-K1 RXFP1 Gs，细胞系(迪世科沃科斯公司目录号95-0127C2)
-cAMP HunterTM CHO-K1 RXFP2 Gs细胞系(迪世科沃科斯公司目录号95-0140C2)
-cAMP HunterTM CHO-K1 mRXFP1 Gs细胞系(迪世科沃科斯公司目录号95-0180C2)
这些受体的激活导致下游的cAMP第二信使的产生，该第二信使可以在功能活性测定中测得。
使用以下基于牛血清白蛋白(BSA)的测定缓冲液进行常规cAMP测定：补充有0.1％BSA(西格玛公司(Sigma)#A9418)和0.5mM IBMX(西格玛公司#I7018)的汉克氏(Hanks)平衡盐溶液(西格玛公司#H8264)，用1M NaOH调整至pH 7.4。
将表达目的受体的细胞的冻结的冷冻小瓶在水浴中迅速解冻，转移到预加温的细胞培养基中并且以240xg旋转5分钟。将细胞以优化的浓度(例如3.33x104个细胞/mL的hRXFP1)重新悬浮在细胞培养基中，并且将30μL细胞悬液添加至聚-D-赖氨酸涂覆的384孔板(格瑞纳公司(Greiner)#781946)中，并允许粘附过夜。第二天，将培养基从板中移去并用5uL测定缓冲液替换。使用非接触式液体分配器(ECHOTM，Labcyte公司(Labcyte))，将测试重组肽或Fc融合样品的11点连续稀释液添加到细胞中。所有样品稀释液均制作一式两份。向每个孔中添加另外的5μL测定缓冲液，并将板在室温下孵育30分钟。
使用可商购的cAMP动态GS HTRF试剂盒(Cisbio公司(Cisbio)，目录号62AM4PEJ)，遵循按照制造商的建议的两步方案来测量cAMP水平。简要地说，通过将抗cAMP穴状化合物(供体荧光团)和cAMP-d2(受体荧光团)各1/20稀释于提供在该试剂盒中的缀合与裂解缓冲液中而单独地将它们制成。将5μL抗cAMP穴状化合物添加到测定板的所有孔中，并且将5μLcAMP-d2添加到除了非特异性结合(NSB)孔之外的所有孔中，向其中添加缀合与裂解缓冲液。将板在室温下孵育一小时，然后在Envision(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))上使用320nm的激发波长以及620nm和665nm的发射波长进行读数。如制造商的指南中所述将数据转化成％ΔF然后转化为最大天然激动剂应答的激活％，并且通过4-参数逻辑拟合进行分析以测定EC50值。在hRXFP1细胞的情况下，将这些结果与重组h松弛素-2(R&D系统公司(R&DSystems)，目录号6586RN)的相应结果进行比较；在mRXFP1细胞的情况下，与m松弛素-1(R&D系统公司，目录号6637RN)的相应结果进行比较；以及在hRXFP2细胞的情况下，与INSL3(R&D系统公司，目录号4544NS)的相应结果进行比较。
使用统计分析软件(GraphPad Prism，第6版)进行数据分析。
测试的构建体的生物活性在表4和图4中提供。表4已总结了来自几个测定的重组人松弛素-2和融合多肽两者的平均EC50测量值。
RELAX0013、RELAX0014和RELAX0010是参考蛋白，其中RELAX0013是重组人松弛素-2，RELAX0014是重组鼠松弛素-1，并且RELAX0010是单链融合蛋白，其包含链A、15个氨基酸的接头、链B、15个氨基酸的连接子以及含有SEQ ID NO.8的氨基酸序列的Fc，描述于WO2018/138170中。
表4：异源二聚体Fc松弛素融合多肽的生物活性(n：重复序列的数量)。
Figure BDA0003996210120000481
从表4中呈现的结果可以得出结论，测试的并源二聚体Fc松弛素融合蛋白的效力不如单链融合RELAX0010或重组人松弛素-2肽，但它们仍保留了高水平的生物活性(在人RXFP1细胞系中，范围从约10pM至约80pM)。
这些结果示出了松弛素A链和B链可以融合至任一/两个末端(连接子可以附接至松弛素链的N或C末端)以及异源二聚体Fc(X或Y)的任一链，并保留生物活性。因此，本文所述的异源二聚体Fc松弛素融合蛋白的格式构成了用于产生长半衰期活性松弛素的稳健格式。
用来稳定异源二聚体Fc的二硫键的存在并不影响融合蛋白的效力(比较RELAX0023与RELAX0021以及RELAX0024与RELAX0022)。
使用的两个上铰链区(GGAGGA(SEQ ID NO：78)和天然DKTHT(SEQ ID NO：79))并不影响效力(比较RELAX0023与RELAX0019以及RELAX0024与RELAX0020)。上铰链的确切氨基酸序列对于融合蛋白的活性并不重要。
实例4：在异源二聚体松弛素-2Fc融合蛋白中连接子组成和长度的影响
连接子可以由甘氨酸和丝氨酸残基(GS)组成，或可以由脯氨酸和丙氨酸重复序列(PA)组成。本文使用的连接子的长度为6至21个残基。长GS连接子的实例是：GGGGSGGGGSGGGGSGGGGGS(SEQ ID NO：5)(21个氨基酸)。长PA连接子的实例是：PAPAPAPAPAPAPAPAPAPAG(SEQ ID NO：6)(21个氨基酸)。
可以将具有不同长度和组成的连接子放置在异源二聚体松弛素-2Fc融合多肽的每条Fc链上。
具有多种连接子的异源二聚体松弛素-2Fc融合蛋白的实例示于表5中。此表还显示了关于以下的信息：可开发性/可制造性(在从细胞培养上清液进行蛋白A捕获后，单体的/非聚集的松弛素-2Fc融合蛋白的表达产量和百分比)以及生物活性。
表5：在小规模表达期间，连接子对异源二聚体Fc松弛素-2融合蛋白的生物活性和可开发性特性的影响。
Figure BDA0003996210120000491
Figure BDA0003996210120000501
连接子的长度和组成确实对分子的可开发性方面有影响。如表5所示，具有小于或等于16个氨基酸的PA连接子的异源二聚体松弛素-2Fc融合多肽并未很好表达。相比之下，21个残基长的PA连接子显著增加了表达产量。具有GS连接子的构建体的表达产量更一致。
具有短且非对称的(不同的)连接子的异源二聚体松弛素-2Fc融合蛋白保留了效力。仅在具有低单体含量的融合蛋白(RELAX0109、RELAX0110和RELAX0111)中观察到生物活性降低。
实例5：松弛素-2序列中的点突变
将松弛素单点突变类似物制备为异源二聚体Fc松弛素-2融合蛋白。表6示出了保留效力和有利的可开发性特性的此类分子的实例。
靶向的天然残基带正电荷并且可能易于蛋白水解，但并不参与松弛素与其受体的结合。
例如，R22X类似物异源二聚体Fc松弛素-2融合蛋白似乎一贯具有改善的可开发性/可制造性特性。
表6：在小规模表达期间，保留效力和有利的可开发性特性的松弛素-2类似物的实例。
Figure BDA0003996210120000511
表6中呈现的结果证明，在松弛素-2链A的氨基酸序列中的一些可变性是容许的，并不损失效力，同时保留了有利的可开发性特性。
实例6：Fc-松弛素-2融合蛋白的PK曲线
使用松弛素ELISA测定和/或cAMP测定，确定松弛素-2融合多肽的药代动力学(PK)曲线。通过皮下(SC)和/或静脉内(IV)途径，以6mg/kg向6-10周龄雄性C57BL/6J(Jax)小鼠(杰克逊实验室(Jackson Laboratories))施用松弛素-2融合多肽。对于IV途径施用，在药物施用后5分钟、30分钟和60分钟，随后是3小时和/或6小时和/或8小时和24小时，随后是一系列的最少1天间隔至最多21天，收集血清样品。对于SC途径施用，遵循相似的时间表，其中在前8小时内以更低频率进行收集；例如，在30分钟时收集第一样品，然后是在3小时、8小时、24小时、30小时和48小时，随后是一系列的最少1天间隔至最多21天进行收集。通过心脏穿刺将样品收集到血清管中，并在室温下保持15至30分钟，然后在收集的30分钟内以10000rpm离心10分钟。将等分的样品储存在＜-80℃并且稍后通过ELISA或cAMP活性测定进行测试。
对于大多数分子，使用抗h松弛素-2捕获物(预涂覆的人松弛素-2 QuantikineELISA试剂盒，R&D系统公司，目录号DRL200)和抗人Fc检测抗体(用HR标记的AU003)在ELISA中测试PK样品，但RELAX0010(描述于WO 2018/138170中)除外，其是使用抗人Fc捕获物和抗h松弛素-2检测物(使用来自人松弛素-2 ELISA试剂盒(R&D系统公司，目录号DRL200)的多克隆HR标记的抗体)在ELISA中进行测试的。在两个测定中，用100μL RD1-19测定稀释剂在室温下封闭涂覆有捕获抗体的板，持续一小时。将50μL的标准品或样品添加至每个孔中，并在室温下孵育两小时。吸出样品，并将孔用测定洗涤缓冲液洗涤三次。每个孔添加50μL HR标记的检测抗体，在抗人Fc特异性检测的情况下在PBS/1％BSA中以1∶1000稀释，或在抗h松弛素-2检测的情况下未经稀释就使用。在室温下孵育1小时并且三次洗涤后，添加50μL/孔的TMB(SureBlue Reserve KPL 53-00-03)，并且一旦发生颜色变化，通过添加50μL/孔的TMB终止溶液(KPL 50-85-06)来终止反应。
在基于细胞的cAMP活性测定中的PK样品的生物活性。
测试如上所述从动物收集的血清样品的生物活性，从而测量功能性松弛素-2，以评估Fc-松弛素-2融合多肽的完整性。从迪世科沃科斯公司购买表达在CHO细胞中产生的人RXFP1受体的稳定细胞系。此受体的激活导致下游的cAMP第二信使的产生，该第二信使可以在功能活性测定中测得。
使用以下基于牛血清白蛋白(BSA)的测定缓冲液进行cAMP测定：补充有0.1％BSA(西格玛公司#A9418)和0.5mM IBMX(西格玛公司#I7018)的汉克氏平衡盐溶液(西格玛公司#H8264)，用1M NaOH调整至pH 7.4。
将松弛素-2融合多肽或重组松弛素-2肽(R&D系统公司，目录号6586-RN)的剂量溶液稀释在测定缓冲液中，并且将非接触式液体分配器(ECHO，Labcyte公司)用于产生四种基质浓度的11点标准曲线。使用的基质是来自模拟剂量动物的空白血清，并且按两倍所需浓度手动添加至孔中，并允许添加细胞。将测试样品从血清管转移至384孔源板，将其通过非接触式液体分配器(ECHO，Labcyte公司)用于在测定缓冲液中建立四种稀释液。所有样品稀释液均制作一式两份。
将表达hRXFP1的细胞的冻结的冷冻小瓶在水浴中迅速解冻，转移到预加温的细胞培养基中并且以240xg旋转5分钟。将细胞重新悬浮在8mL细胞培养基中，接种在含有10mL培养基的T75烧瓶中，并允许贴壁过夜。第二天，使用accutase分离细胞，并且以240xg旋转5分钟。将所得的细胞沉淀以优化的浓度重新悬浮，并且使用组合液滴分配器(Combi-dropdispenser)将2.5μL细胞悬液添加至测定板的每个孔中。
使用可商购的cAMP动态2HTRF试剂盒(Cisbio公司，目录号62AM4PEJ)，遵循按照制造商的建议的两步方案来测量cAMP水平。简要地说，通过将抗cAMP穴状化合物(供体荧光团)和cAMP-d2(受体荧光团)各1/20稀释于提供在该试剂盒中的缀合与裂解缓冲液中而单独地将它们制成。将2.5μL抗cAMP穴状化合物添加到测定板的所有孔中，并且将2.5μLcAMP-d2添加到除了非特异性结合(NSB)孔之外的所有孔中，向其中添加缀合与裂解缓冲液。将板在室温下孵育一小时，然后在Envision(珀金埃尔默公司)上使用320nm的激发波长以及620nm和665nm的发射波长进行读数。如制造商的指南中所述将数据转化成％ΔF，并且从标准曲线的线性部分计算样品值。
结果和结论
图5示出了来自一系列体内PK实验的数据的总结，其中将Fc-松弛素-2多肽IV施用至小鼠。针对5分钟时间点，将数据归一化。
IV施用之后，人松弛素-2在人体内的半衰期是约0.09+/-0.04小时，即5.4+/-2.4分钟(Chen等人1993)。与天然松弛素-2相比，重组松弛素Fc融合多肽均显示出半衰期改善。与其中松弛素链与接头连接的那些Fc-松弛素多肽(示例为RELAX0010和RELAX0009)相比，其中松弛素A链和B链连接至不同异源二聚体Fc链的Fc-松弛素多肽(示例为RELAX0019、RELAX0023、RELAX0034、RELAX0046和RELAX0117)具有改善的PK特性。然而，由于含接头的分子RELAX0088和RELAX0122两者均显示出良好的体内稳定性，松弛素链A和链B之间的连接接头的存在本身与Fc-松弛素多肽在体内的快速消除没有直接关系。
在此研究中意料之外的是，与Fc-松弛素融合多肽RELAX0010和RELAX0009相比，异源二聚体Fc-松弛素融合多肽(RELAX0019、RELAX0023、RELAX0034、RELAX0046、RELAX0117、RELAX0088和RELAX0122)均具有显著改善的药代动力学特性。
实例7：通过RELAX0019和RELAX0023逆转已建立的肥大和纤维化
经由微型泵将异丙肾上腺素(15mg/kg/天)输注到C57B6小鼠中，持续10天以诱导心脏肥大和纤维化。将以相同持续时间输注有媒介物的小鼠用作基线对照。10天后，移除微型泵，并且给予小鼠含有r松弛素-2(500ug/kg/天)的新微型泵，或小鼠接受RELAX0019(20mg/kg)或RELAX0023(20mg/kg)的两次每周一次(QW)皮下注射中的第一次。14天治疗期后，将小鼠处死，并且收集它们的心脏用于分析肥大和纤维化。在移除媒介物微型泵后，收集来自基线对照小鼠的心脏。将肥大确定为相对于胫骨长度的心脏重量的量度，并且通过定量相对于心脏重量的胶原含量来建立纤维化。在此模型中，输注异丙肾上腺素显著诱导了肥大和纤维化两者。RELAX0019和RELAX0023的QW给药使异丙肾上腺素诱导的肥大返回至基线水平，与r松弛素-2的恒定输注一样。所有松弛素治疗还将心脏纤维化减少了超过50％。对于每组，N＝8。**p＜0.01，***p＜0.001，****p＜0.0001
重组松弛素Fc融合蛋白RELAX0019和RELAX0023能够以与天然h松弛素-2类似的方式逆转肥大和纤维化(图6)。
实例8：使用杆状病毒ELISA评估Fc-松弛素-2蛋白的非特异性结合。
在CHO细胞中表达RELAX蛋白，并且如上所述进行纯化。为评估单克隆抗体的非特异性结合而开发的杆状病毒ELISA(参考文献：Hotzel等人，2012mAbs 4：6，753-760)适于确定具有修饰的Fc-松弛素多肽的非特异性结合，由此不是计算“BV分数”(杆状病毒板吸光度/空白板吸光度)，而是分别针对杆状病毒板和空白板将非特异性结合计算为相对于背景的信号(其中背景是在不存在Fc-松弛素多肽的情况下获得的值)。引入该量度以反映一些Fc肽与涂覆的和未涂覆的(空白)板的非特异性结合增加(与单克隆抗体相比)。在PBS(Gibco公司14190-086)+0.5％BSA(西格玛公司A9576)中以100nM或10nM制备每种蛋白质的制剂，并将其一式两份用于96孔Nunc Maxisorp F板上的ELISA测定，该板在4℃下用50μL/孔的50mM碳酸钠中的1％杆状病毒提取物(BV板)或用50mM碳酸钠(空白板)涂覆过夜。在用PBS洗涤后，将板在室温下用300μL/孔的PBS+0.5％BSA封闭1小时，并用PBS洗涤三次。添加50μL/孔的PBS+0.5％BSA(背景)或RELAX蛋白稀释液，并且在室温下孵育1h。在PBS中洗涤三次后，以50μL/孔添加在PBS+0.5％BSA中以1∶5000稀释的检测抗体(抗人Fc-特异性-HR西格玛公司A0170)。将样品在室温下孵育1小时并且将板在PBS中洗涤三次。然后以50μL/孔添加HR底物-TMB(SureBlue Reserve KPL 53-00-03)，并且在颜色变化后，通过添加50μL/孔的0.5M硫酸来终止反应。在450nm处测量吸光度并确定每个样品的非特异性结合。将非特异性结合(相对于背景的倍数结合)定义为在Fc松弛素-2蛋白存在时和在Fc松弛素-2蛋白不存在时(背景)的非特异性结合的比率。在100nM或10nM的2种不同浓度下测试的Fc-松弛素-2蛋白的数据示于表7中。
表7：杆状病毒ELISA中Fc-松弛素融合蛋白在100nM和10nM处的结合(-001、002、003是指同一蛋白的不同批次)
Figure BDA0003996210120000561
Figure BDA0003996210120000571
Figure BDA0003996210120000581
如表7和图7中所示，当使用GS连接子将松弛素链附接至C-末端时，异源二聚体松弛素-2Fc融合多肽表现出更低的非特异性结合。一些非对称的PA连接子、某些点突变和松弛素链在N-末端处的定位，特别是在二价分子(RELAX0117)的情况下，增加了与空白板和BV涂覆板两者的非特异性结合。在高(100nM)和低(10nM)浓度两者下，与BV涂覆板相比，一些具有特别高非特异性结合的Fc-松弛素蛋白表现出与空白板的更大的非特异性结合。尽管对照分子-含接头的二价RELAX0009、RELAX0010、RELAX0126、RELAX0127和RELAX0128均证明了高非特异性结合，但是松弛素的链A和链B之间接头的存在和二价本身都不驱动高非特异性结合，如可以通过RELAX0122的低非特异性结合所证明。
实例9：溶液中的稳定性
使用高效尺寸排阻色谱法(HP-SEC)和液相色谱法-质谱法(LC-MS)评估RELAX0023的稳定性，并且与RELAX0127和RELAX0128进行比较。通过对280nm处的吸光度进行检测的HP-SEC可用于测量纯度、聚集和片段化。将分子缓冲液交换至优化的配制品组合物中，然后浓缩至高达10mg/mL。将所有样品放置在应激温度条件(40□C)下，持续长达4周。在1、2和4周的时间点，收集样品并注射到尺寸排阻柱，并且以固定流速用水性流动相等度洗脱。与较小的分子相比，较大的分子在更大程度上从尺寸排阻柱的孔排除，并因此更早洗脱。将早于单体峰洗脱的峰记录为聚集体。将在单体峰后洗脱的峰(不包括缓冲液相关峰)记录为片段。将结果记录为纯度百分比、聚集体百分比和片段百分比，并且示于图8中。RELAX0023是最稳定的分子，其纯度损失率％仅为0.1％/月，而RELAX0128和RELAX0127分别为7.7％和9.3％。RELAX0127和RELAX0128两者示出了聚集的迹象，然而，RELAX0023的聚集水平并未增加，表明更好的物理溶液稳定性。片段化似乎是纯度损失的主要因素，其中RELAX0127具有6.6％片段化/月，而RELAX0128为6.8％。RELAX0023仅具有0.7％/月的片段化率。同时，在40℃下储存4周后，RELAX0128的总峰面积从22403下降至18216(降低19％)，而RELAX0127从22225下降至18823(降低15％)。总峰面积的这一显著损失以及高片段化率表明这两种分子可能存在高度化学降解。应指出，总面积的这一损失对于这两种分子的色谱图曲线具有很大影响。这解释了为什么尽管储存后聚集体峰面积出现明显增加，但RELAX0128和RELAX0127在4周时与之前的时间点相比显示出更低的聚集体百分比。相比之下，RELAX0023的总峰面积仅下降了0.03％，从21828下降至21761，表明与RELAX0128和RELAX0127相比具有更好的稳定性曲线。
使用还原质量分析，通过LC-MS进一步验证了分子的片段化，表明在40℃下储存后，RELAX0127和RELAX0128的片段峰在强度方面有所增加(图9A)。相比之下，RELAX0023的片段峰在应激后保持不变。还原条件下的质谱还显示出RELAX0127和RELAX0128随时间的修饰，这通过峰向更大质量的位移和峰的加宽从而表明更大的异质性来证明(图9B)。相比之下，RELAX0023的完整质谱保持不变，表明没有发生修饰。此研究表明与RELAX0127和RELAX0128相比，RELAX0023具有优越的物理和化学稳定性。
实例10：食蟹猴中的RELAX0023的PK曲线
使用基于ELISA的夹心免疫测定，确定食蟹猴中的RELAX0023的药代动力学(PK)曲线。向随机分配至4组(3只动物/组)的共12只雌性食蟹猴施用RELAX0023。分别向组1、2和3中的动物SC施用0.1、1和10mg/kg的RELAX0023。向组4中的动物通过IV推注给予10mg/kg的RELAX0023。在药物施用后0.25小时、1小时、2小时、4小时、8小时、24小时、48小时、96小时、7天、14天和21天收集血清样品。
将测定板用山羊抗人IgG抗体涂覆并与来自组1-4动物的食蟹猴血清一起孵育。通过与HRP缀合的抗松弛素抗体检测与板结合的RELAX0023。在添加至板之前，将食蟹猴血清以1∶10稀释。在100％血清中，定量下限是0.010μg/mL，并且定量上限是0.300μg/mL。
结果和结论
图10示出了在单次剂量后食蟹猴中的RELAX0023的平均血清浓度-时间曲线。在SC施用单次剂量后，RELAX0023在0.01至10mg/kg的剂量范围内表现出线性PK。观察到Cmax的剂量成比例增加。对于0.1、1和10mg/kg SC剂量组，平均Cmax值分别是0.400、4.69、34.8μg/mL。从0.1mg/kg至10mg/kg SC组也观察到AUC0-last值的剂量成比例增加。对于0.1、1和10mg/kgSC剂量组，平均AUC0-last值分别是2.01、25.5、193μg天/mL。总体而言，RELAX0023 PK在0.1mg/kg至10mg/kg的范围内呈线性，其中平均CL/F为51.0mL/天/kg，平均t1/2为3.07天。RELAX0023的SC生物利用度估计为88.2％。
                               序列表
<110> 免疫医疗有限公司（MEDIMMUNE LIMITED）
<120> 异源二聚体松弛素融合物及其用途
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<160> 140
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 24
<212> PRT
<213> 未知序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="未知序列的描述：松弛素A序列"
<400> 1
Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr
1               5                   10                  15
Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys
            20
<210> 2
<211> 28
<212> PRT
<213> 未知序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="未知序列的描述：松弛素B序列"
<400> 2
Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg
1               5                   10                  15
Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser
            20                  25
<210> 3
<211> 226
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 3
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
1               5                   10                  15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
            20                  25                  30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
        35                  40                  45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
    50                  55                  60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65                  70                  75                  80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
                85                  90                  95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile
            100                 105                 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
        115                 120                 125
Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
    130                 135                 140
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145                 150                 155                 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
                165                 170                 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
            180                 185                 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
        195                 200                 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
    210                 215                 220
Pro Gly
225
<210> 4
<211> 226
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 4
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
1               5                   10                  15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
            20                  25                  30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
        35                  40                  45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
    50                  55                  60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65                  70                  75                  80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
                85                  90                  95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile
            100                 105                 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
        115                 120                 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
    130                 135                 140
Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145                 150                 155                 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
                165                 170                 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
            180                 185                 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
        195                 200                 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
    210                 215                 220
Pro Gly
225
<210> 5
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 5
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1               5                   10                  15
Gly Gly Gly Gly Ser
            20
<210> 6
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 6
Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala
1               5                   10                  15
Pro Ala Pro Ala Gly
            20
<210> 7
<211> 312
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 7
Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg
1               5                   10                  15
Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser Gly Gly Gly Gly
            20                  25                  30
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Leu Tyr Ser Ala
        35                  40                  45
Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala
    50                  55                  60
Arg Phe Cys Ala Ala Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
65                  70                  75                  80
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Cys Pro Pro Cys Pro
                85                  90                  95
Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
            100                 105                 110
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
        115                 120                 125
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
    130                 135                 140
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
145                 150                 155                 160
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
                165                 170                 175
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
            180                 185                 190
Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
        195                 200                 205
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
    210                 215                 220
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
225                 230                 235                 240
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
                245                 250                 255
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
            260                 265                 270
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
        275                 280                 285
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
    290                 295                 300
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
305                 310
<210> 8
<211> 309
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 8
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1               5                   10                  15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
            20                  25                  30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
        35                  40                  45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
    50                  55                  60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65                  70                  75                  80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
                85                  90                  95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
            100                 105                 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
        115                 120                 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
    130                 135                 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145                 150                 155                 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
                165                 170                 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
            180                 185                 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
        195                 200                 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
    210                 215                 220
Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Gly Ser Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly
                245                 250                 255
Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys Gly Gly Gly Gly Ser Gly
            260                 265                 270
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Trp Met Glu Glu Val Ile
        275                 280                 285
Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly
    290                 295                 300
Met Ser Thr Trp Ser
305
<210> 9
<211> 272
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 9
Gly Gly Ala Gly Gly Ala Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu
1               5                   10                  15
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
            20                  25                  30
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
        35                  40                  45
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
    50                  55                  60
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
                85                  90                  95
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser
            100                 105                 110
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
        115                 120                 125
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
    130                 135                 140
Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
145                 150                 155                 160
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
                165                 170                 175
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
            180                 185                 190
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
        195                 200                 205
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
    210                 215                 220
Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn
                245                 250                 255
Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys
            260                 265                 270
<210> 10
<211> 272
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 10
Gly Gly Ala Gly Gly Ala Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu
1               5                   10                  15
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
            20                  25                  30
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
        35                  40                  45
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
    50                  55                  60
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
                85                  90                  95
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser
            100                 105                 110
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
        115                 120                 125
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
    130                 135                 140
Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
145                 150                 155                 160
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
                165                 170                 175
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
            180                 185                 190
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
        195                 200                 205
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
    210                 215                 220
Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn
                245                 250                 255
Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys
            260                 265                 270
<210> 11
<211> 271
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 11
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
1               5                   10                  15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
            20                  25                  30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
        35                  40                  45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
    50                  55                  60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65                  70                  75                  80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
                85                  90                  95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile
            100                 105                 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
        115                 120                 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
    130                 135                 140
Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145                 150                 155                 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
                165                 170                 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
            180                 185                 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
        195                 200                 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
    210                 215                 220
Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys
                245                 250                 255
Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys
            260                 265                 270
<210> 12
<211> 272
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 12
Gly Gly Ala Gly Gly Ala Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu
1               5                   10                  15
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
            20                  25                  30
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
        35                  40                  45
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
    50                  55                  60
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
                85                  90                  95
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser
            100                 105                 110
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
        115                 120                 125
Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
    130                 135                 140
Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
145                 150                 155                 160
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
                165                 170                 175
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr
            180                 185                 190
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
        195                 200                 205
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
    210                 215                 220
Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn
                245                 250                 255
Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys
            260                 265                 270
<210> 13
<211> 272
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 13
Gly Gly Ala Gly Gly Ala Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu
1               5                   10                  15
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
            20                  25                  30
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
        35                  40                  45
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
    50                  55                  60
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
                85                  90                  95
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser
            100                 105                 110
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
        115                 120                 125
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
    130                 135                 140
Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
145                 150                 155                 160
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
                165                 170                 175
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr
            180                 185                 190
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
        195                 200                 205
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
    210                 215                 220
Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn
                245                 250                 255
Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys
            260                 265                 270
<210> 14
<211> 275
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 14
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
1               5                   10                  15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
            20                  25                  30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
        35                  40                  45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
    50                  55                  60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65                  70                  75                  80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
                85                  90                  95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile
            100                 105                 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
        115                 120                 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
    130                 135                 140
Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145                 150                 155                 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
                165                 170                 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
            180                 185                 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
        195                 200                 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
    210                 215                 220
Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu
                245                 250                 255
Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser
            260                 265                 270
Thr Trp Ser
        275
<210> 15
<211> 276
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 15
Gly Gly Ala Gly Gly Ala Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu
1               5                   10                  15
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
            20                  25                  30
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
        35                  40                  45
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
    50                  55                  60
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
                85                  90                  95
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser
            100                 105                 110
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
        115                 120                 125
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
    130                 135                 140
Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
145                 150                 155                 160
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
                165                 170                 175
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
            180                 185                 190
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
        195                 200                 205
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
    210                 215                 220
Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys
                245                 250                 255
Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met
            260                 265                 270
Ser Thr Trp Ser
        275
<210> 16
<211> 276
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 16
Gly Gly Ala Gly Gly Ala Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu
1               5                   10                  15
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
            20                  25                  30
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
        35                  40                  45
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
    50                  55                  60
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
                85                  90                  95
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser
            100                 105                 110
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
        115                 120                 125
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
    130                 135                 140
Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
145                 150                 155                 160
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
                165                 170                 175
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
            180                 185                 190
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
        195                 200                 205
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
    210                 215                 220
Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys
                245                 250                 255
Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met
            260                 265                 270
Ser Thr Trp Ser
        275
<210> 17
<211> 271
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 17
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
1               5                   10                  15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
            20                  25                  30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
        35                  40                  45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
    50                  55                  60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65                  70                  75                  80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
                85                  90                  95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile
            100                 105                 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
        115                 120                 125
Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
    130                 135                 140
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145                 150                 155                 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
                165                 170                 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
            180                 185                 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
        195                 200                 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
    210                 215                 220
Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys
                245                 250                 255
Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys
            260                 265                 270
<210> 18
<211> 276
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 18
Gly Gly Ala Gly Gly Ala Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu
1               5                   10                  15
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
            20                  25                  30
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
        35                  40                  45
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
    50                  55                  60
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
                85                  90                  95
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser
            100                 105                 110
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
        115                 120                 125
Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
    130                 135                 140
Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
145                 150                 155                 160
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
                165                 170                 175
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr
            180                 185                 190
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
        195                 200                 205
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
    210                 215                 220
Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys
                245                 250                 255
Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met
            260                 265                 270
Ser Thr Trp Ser
        275
<210> 19
<211> 276
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 19
Gly Gly Ala Gly Gly Ala Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu
1               5                   10                  15
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
            20                  25                  30
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
        35                  40                  45
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
    50                  55                  60
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
                85                  90                  95
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser
            100                 105                 110
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
        115                 120                 125
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
    130                 135                 140
Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
145                 150                 155                 160
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
                165                 170                 175
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr
            180                 185                 190
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
        195                 200                 205
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
    210                 215                 220
Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys
                245                 250                 255
Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met
            260                 265                 270
Ser Thr Trp Ser
        275
<210> 20
<211> 275
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 20
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
1               5                   10                  15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
            20                  25                  30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
        35                  40                  45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
    50                  55                  60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65                  70                  75                  80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
                85                  90                  95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile
            100                 105                 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
        115                 120                 125
Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
    130                 135                 140
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145                 150                 155                 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
                165                 170                 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
            180                 185                 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
        195                 200                 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
    210                 215                 220
Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu
                245                 250                 255
Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser
            260                 265                 270
Thr Trp Ser
        275
<210> 21
<211> 266
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 21
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
1               5                   10                  15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
            20                  25                  30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
        35                  40                  45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
    50                  55                  60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65                  70                  75                  80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
                85                  90                  95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile
            100                 105                 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
        115                 120                 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
    130                 135                 140
Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145                 150                 155                 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
                165                 170                 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
            180                 185                 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
        195                 200                 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
    210                 215                 220
Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Gly Ser Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly
                245                 250                 255
Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys
            260                 265
<210> 22
<211> 270
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 22
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
1               5                   10                  15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
            20                  25                  30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
        35                  40                  45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
    50                  55                  60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65                  70                  75                  80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
                85                  90                  95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile
            100                 105                 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
        115                 120                 125
Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
    130                 135                 140
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145                 150                 155                 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
                165                 170                 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
            180                 185                 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
        195                 200                 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
    210                 215                 220
Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Gly Ser Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu
                245                 250                 255
Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser
            260                 265                 270
<210> 23
<211> 261
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 23
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
1               5                   10                  15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
            20                  25                  30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
        35                  40                  45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
    50                  55                  60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65                  70                  75                  80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
                85                  90                  95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile
            100                 105                 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
        115                 120                 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
    130                 135                 140
Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145                 150                 155                 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
                165                 170                 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
            180                 185                 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
        195                 200                 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
    210                 215                 220
Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gln Leu Tyr
225                 230                 235                 240
Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser
                245                 250                 255
Leu Ala Arg Phe Cys
            260
<210> 24
<211> 265
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 24
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
1               5                   10                  15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
            20                  25                  30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
        35                  40                  45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
    50                  55                  60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65                  70                  75                  80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
                85                  90                  95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile
            100                 105                 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
        115                 120                 125
Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
    130                 135                 140
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145                 150                 155                 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
                165                 170                 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
            180                 185                 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
        195                 200                 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
    210                 215                 220
Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Ser Trp Met
225                 230                 235                 240
Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile
                245                 250                 255
Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser
            260                 265
<210> 25
<211> 256
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 25
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
1               5                   10                  15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
            20                  25                  30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
        35                  40                  45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
    50                  55                  60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65                  70                  75                  80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
                85                  90                  95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile
            100                 105                 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
        115                 120                 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
    130                 135                 140
Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145                 150                 155                 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
                165                 170                 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
            180                 185                 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
        195                 200                 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
    210                 215                 220
Pro Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn
225                 230                 235                 240
Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys
                245                 250                 255
<210> 26
<211> 260
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 26
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
1               5                   10                  15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
            20                  25                  30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
        35                  40                  45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
    50                  55                  60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65                  70                  75                  80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
                85                  90                  95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile
            100                 105                 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
        115                 120                 125
Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
    130                 135                 140
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145                 150                 155                 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
                165                 170                 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
            180                 185                 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
        195                 200                 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
    210                 215                 220
Pro Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys
225                 230                 235                 240
Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met
                245                 250                 255
Ser Thr Trp Ser
            260
<210> 27
<211> 271
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 27
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
1               5                   10                  15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
            20                  25                  30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
        35                  40                  45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
    50                  55                  60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65                  70                  75                  80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
                85                  90                  95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile
            100                 105                 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
        115                 120                 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
    130                 135                 140
Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145                 150                 155                 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
                165                 170                 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
            180                 185                 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
        195                 200                 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
    210                 215                 220
Pro Gly Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro
225                 230                 235                 240
Ala Pro Ala Pro Ala Gly Ser Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys
                245                 250                 255
Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys
            260                 265                 270
<210> 28
<211> 275
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 28
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
1               5                   10                  15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
            20                  25                  30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
        35                  40                  45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
    50                  55                  60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65                  70                  75                  80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
                85                  90                  95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile
            100                 105                 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
        115                 120                 125
Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
    130                 135                 140
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145                 150                 155                 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
                165                 170                 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
            180                 185                 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
        195                 200                 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
    210                 215                 220
Pro Gly Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro
225                 230                 235                 240
Ala Pro Ala Pro Ala Gly Ser Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu
                245                 250                 255
Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser
            260                 265                 270
Thr Trp Ser
        275
<210> 29
<211> 266
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 29
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
1               5                   10                  15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
            20                  25                  30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
        35                  40                  45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
    50                  55                  60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65                  70                  75                  80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
                85                  90                  95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile
            100                 105                 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
        115                 120                 125
Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
    130                 135                 140
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145                 150                 155                 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
                165                 170                 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
            180                 185                 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
        195                 200                 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
    210                 215                 220
Pro Gly Ala Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala
225                 230                 235                 240
Gly Ser Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly
                245                 250                 255
Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys
            260                 265
<210> 30
<211> 270
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 30
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
1               5                   10                  15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
            20                  25                  30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
        35                  40                  45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
    50                  55                  60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65                  70                  75                  80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
                85                  90                  95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile
            100                 105                 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
        115                 120                 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
    130                 135                 140
Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145                 150                 155                 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
                165                 170                 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
            180                 185                 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
        195                 200                 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
    210                 215                 220
Pro Gly Ala Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala
225                 230                 235                 240
Gly Ser Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu
                245                 250                 255
Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser
            260                 265                 270
<210> 31
<211> 261
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 31
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
1               5                   10                  15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
            20                  25                  30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
        35                  40                  45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
    50                  55                  60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65                  70                  75                  80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
                85                  90                  95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile
            100                 105                 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
        115                 120                 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
    130                 135                 140
Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145                 150                 155                 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
                165                 170                 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
            180                 185                 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
        195                 200                 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
    210                 215                 220
Pro Gly Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Ser Gln Leu Tyr
225                 230                 235                 240
Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser
                245                 250                 255
Leu Ala Arg Phe Cys
            260
<210> 32
<211> 265
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 32
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
1               5                   10                  15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
            20                  25                  30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
        35                  40                  45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
    50                  55                  60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65                  70                  75                  80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
                85                  90                  95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile
            100                 105                 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
        115                 120                 125
Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
    130                 135                 140
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145                 150                 155                 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
                165                 170                 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
            180                 185                 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
        195                 200                 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
    210                 215                 220
Pro Gly Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Ser Ser Trp Met
225                 230                 235                 240
Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile
                245                 250                 255
Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser
            260                 265
<210> 33
<211> 272
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 33
Asp Lys Thr His Thr Ala Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu
1               5                   10                  15
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
            20                  25                  30
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
        35                  40                  45
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
    50                  55                  60
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
                85                  90                  95
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser
            100                 105                 110
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
        115                 120                 125
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
    130                 135                 140
Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
145                 150                 155                 160
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
                165                 170                 175
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
            180                 185                 190
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
        195                 200                 205
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
    210                 215                 220
Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn
                245                 250                 255
Glu Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys
            260                 265                 270
<210> 34
<211> 272
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 34
Asp Lys Thr His Thr Ala Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu
1               5                   10                  15
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
            20                  25                  30
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
        35                  40                  45
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
    50                  55                  60
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
                85                  90                  95
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser
            100                 105                 110
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
        115                 120                 125
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
    130                 135                 140
Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
145                 150                 155                 160
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
                165                 170                 175
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
            180                 185                 190
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
        195                 200                 205
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
    210                 215                 220
Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn
                245                 250                 255
His Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys
            260                 265                 270
<210> 35
<211> 272
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 35
Asp Lys Thr His Thr Ala Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu
1               5                   10                  15
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
            20                  25                  30
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
        35                  40                  45
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
    50                  55                  60
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
                85                  90                  95
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser
            100                 105                 110
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
        115                 120                 125
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
    130                 135                 140
Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
145                 150                 155                 160
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
                165                 170                 175
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
            180                 185                 190
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
        195                 200                 205
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
    210                 215                 220
Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn
                245                 250                 255
Leu Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys
            260                 265                 270
<210> 36
<211> 272
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 36
Asp Lys Thr His Thr Ala Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu
1               5                   10                  15
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
            20                  25                  30
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
        35                  40                  45
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
    50                  55                  60
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
                85                  90                  95
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser
            100                 105                 110
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
        115                 120                 125
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
    130                 135                 140
Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
145                 150                 155                 160
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
                165                 170                 175
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
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Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
        195                 200                 205
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
    210                 215                 220
Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn
                245                 250                 255
Met Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys
            260                 265                 270
<210> 37
<211> 272
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 37
Asp Lys Thr His Thr Ala Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu
1               5                   10                  15
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
            20                  25                  30
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
        35                  40                  45
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
    50                  55                  60
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
65                  70                  75                  80
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            100                 105                 110
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
        115                 120                 125
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
    130                 135                 140
Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
145                 150                 155                 160
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
                165                 170                 175
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
            180                 185                 190
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
        195                 200                 205
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
    210                 215                 220
Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn
                245                 250                 255
Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Glu Ser Leu Ala Arg Phe Cys
            260                 265                 270
<210> 38
<211> 272
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 38
Asp Lys Thr His Thr Ala Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu
1               5                   10                  15
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
            20                  25                  30
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
        35                  40                  45
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
    50                  55                  60
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
                85                  90                  95
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser
            100                 105                 110
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
        115                 120                 125
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
    130                 135                 140
Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
145                 150                 155                 160
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
                165                 170                 175
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
            180                 185                 190
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
        195                 200                 205
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
    210                 215                 220
Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn
                245                 250                 255
Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys His Ser Leu Ala Arg Phe Cys
            260                 265                 270
<210> 39
<211> 271
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 39
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
1               5                   10                  15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
            20                  25                  30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
        35                  40                  45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
    50                  55                  60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65                  70                  75                  80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
                85                  90                  95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile
            100                 105                 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
        115                 120                 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
    130                 135                 140
Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145                 150                 155                 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
                165                 170                 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
            180                 185                 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
        195                 200                 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
    210                 215                 220
Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys
                245                 250                 255
Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Ala Phe Cys
            260                 265                 270
<210> 40
<211> 271
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 40
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
1               5                   10                  15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
            20                  25                  30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
        35                  40                  45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
    50                  55                  60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65                  70                  75                  80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
                85                  90                  95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile
            100                 105                 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
        115                 120                 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
    130                 135                 140
Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145                 150                 155                 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
                165                 170                 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
            180                 185                 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
        195                 200                 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
    210                 215                 220
Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys
                245                 250                 255
Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Ile Phe Cys
            260                 265                 270
<210> 41
<211> 271
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 41
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
1               5                   10                  15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
            20                  25                  30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
        35                  40                  45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
    50                  55                  60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65                  70                  75                  80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
                85                  90                  95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile
            100                 105                 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
        115                 120                 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
    130                 135                 140
Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145                 150                 155                 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
                165                 170                 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
            180                 185                 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
        195                 200                 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
    210                 215                 220
Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys
                245                 250                 255
Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Met Phe Cys
            260                 265                 270
<210> 42
<211> 271
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 42
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
1               5                   10                  15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
            20                  25                  30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
        35                  40                  45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
    50                  55                  60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65                  70                  75                  80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
                85                  90                  95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile
            100                 105                 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
        115                 120                 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
    130                 135                 140
Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145                 150                 155                 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
                165                 170                 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
            180                 185                 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
        195                 200                 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
    210                 215                 220
Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys
                245                 250                 255
Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Gln Phe Cys
            260                 265                 270
<210> 43
<211> 271
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 43
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
1               5                   10                  15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
            20                  25                  30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
        35                  40                  45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
    50                  55                  60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65                  70                  75                  80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
                85                  90                  95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile
            100                 105                 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
        115                 120                 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
    130                 135                 140
Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145                 150                 155                 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
                165                 170                 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
            180                 185                 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
        195                 200                 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
    210                 215                 220
Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys
                245                 250                 255
Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Ser Phe Cys
            260                 265                 270
<210> 44
<211> 271
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 44
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
1               5                   10                  15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
            20                  25                  30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
        35                  40                  45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
    50                  55                  60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65                  70                  75                  80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
                85                  90                  95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile
            100                 105                 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
        115                 120                 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
    130                 135                 140
Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145                 150                 155                 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
                165                 170                 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
            180                 185                 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
        195                 200                 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
    210                 215                 220
Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys
                245                 250                 255
Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Glu Cys
            260                 265                 270
<210> 45
<211> 271
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 45
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
1               5                   10                  15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
            20                  25                  30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
        35                  40                  45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
    50                  55                  60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65                  70                  75                  80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
                85                  90                  95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile
            100                 105                 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
        115                 120                 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
    130                 135                 140
Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145                 150                 155                 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
                165                 170                 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
            180                 185                 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
        195                 200                 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
    210                 215                 220
Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys
                245                 250                 255
Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Ile Cys
            260                 265                 270
<210> 46
<211> 308
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 46
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
1               5                   10                  15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
            20                  25                  30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
        35                  40                  45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
    50                  55                  60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65                  70                  75                  80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
                85                  90                  95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile
            100                 105                 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
        115                 120                 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
    130                 135                 140
Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145                 150                 155                 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
                165                 170                 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
            180                 185                 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
        195                 200                 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
    210                 215                 220
Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu
                245                 250                 255
Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser
            260                 265                 270
Thr Trp Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gln Leu Tyr Ser
        275                 280                 285
Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu
    290                 295                 300
Ala Arg Phe Cys
305
<210> 47
<211> 308
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 47
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
1               5                   10                  15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
            20                  25                  30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
        35                  40                  45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
    50                  55                  60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65                  70                  75                  80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
                85                  90                  95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile
            100                 105                 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
        115                 120                 125
Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
    130                 135                 140
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145                 150                 155                 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
                165                 170                 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
            180                 185                 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
        195                 200                 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
    210                 215                 220
Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu
                245                 250                 255
Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser
            260                 265                 270
Thr Trp Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gln Leu Tyr Ser
        275                 280                 285
Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu
    290                 295                 300
Ala Arg Phe Cys
305
<210> 48
<211> 273
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 48
Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg
1               5                   10                  15
Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser Ala Ala Ala Gly
            20                  25                  30
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
        35                  40                  45
Gly Gly Ser Ala Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly
    50                  55                  60
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
                85                  90                  95
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
            100                 105                 110
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
        115                 120                 125
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
    130                 135                 140
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu
145                 150                 155                 160
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys
                165                 170                 175
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
            180                 185                 190
Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
        195                 200                 205
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
    210                 215                 220
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp
225                 230                 235                 240
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
                245                 250                 255
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
            260                 265                 270
Gly
<210> 49
<211> 269
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 49
Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr
1               5                   10                  15
Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys Ala Ala Ala Gly Gly Gly Gly Ser
            20                  25                  30
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala
        35                  40                  45
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe
    50                  55                  60
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
65                  70                  75                  80
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
                85                  90                  95
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
            100                 105                 110
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
        115                 120                 125
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
    130                 135                 140
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
145                 150                 155                 160
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
                165                 170                 175
Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val
            180                 185                 190
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
        195                 200                 205
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
    210                 215                 220
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
225                 230                 235                 240
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
                245                 250                 255
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
            260                 265
<210> 50
<211> 314
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 50
Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr
1               5                   10                  15
Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys Ala Ala Ala Gly Gly Gly Gly Ser
            20                  25                  30
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala
        35                  40                  45
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe
    50                  55                  60
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
65                  70                  75                  80
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
                85                  90                  95
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
            100                 105                 110
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
        115                 120                 125
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
    130                 135                 140
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
145                 150                 155                 160
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
                165                 170                 175
Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val
            180                 185                 190
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
        195                 200                 205
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
    210                 215                 220
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
225                 230                 235                 240
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
                245                 250                 255
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly
            260                 265                 270
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
        275                 280                 285
Gly Ser Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly
    290                 295                 300
Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys
305                 310
<210> 51
<211> 322
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 51
Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg
1               5                   10                  15
Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser Ala Ala Ala Gly
            20                  25                  30
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
        35                  40                  45
Gly Gly Ser Ala Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly
    50                  55                  60
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
                85                  90                  95
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
            100                 105                 110
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
        115                 120                 125
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
    130                 135                 140
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu
145                 150                 155                 160
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys
                165                 170                 175
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
            180                 185                 190
Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
        195                 200                 205
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
    210                 215                 220
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp
225                 230                 235                 240
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
                245                 250                 255
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
            260                 265                 270
Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
        275                 280                 285
Gly Gly Gly Gly Gly Ser Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys
    290                 295                 300
Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr
305                 310                 315                 320
Trp Ser
<210> 52
<211> 273
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 52
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
1               5                   10                  15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
            20                  25                  30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
        35                  40                  45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
    50                  55                  60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65                  70                  75                  80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
                85                  90                  95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile
            100                 105                 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
        115                 120                 125
Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
    130                 135                 140
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145                 150                 155                 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
                165                 170                 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
            180                 185                 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
        195                 200                 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
    210                 215                 220
Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu
                245                 250                 255
Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser
            260                 265                 270
Thr
<210> 53
<211> 272
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 53
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
1               5                   10                  15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
            20                  25                  30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
        35                  40                  45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
    50                  55                  60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65                  70                  75                  80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
                85                  90                  95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile
            100                 105                 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
        115                 120                 125
Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
    130                 135                 140
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145                 150                 155                 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
                165                 170                 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
            180                 185                 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
        195                 200                 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
    210                 215                 220
Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu
                245                 250                 255
Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser
            260                 265                 270
<210> 54
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 54
Glu Leu Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1               5                   10                  15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
            20                  25                  30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
        35                  40                  45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Gln
65                  70                  75                  80
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser
                85                  90                  95
Thr Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro
            100                 105                 110
Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu
        115                 120                 125
Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro
    130                 135                 140
Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Ala Gly
145                 150                 155                 160
Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala
                165                 170                 175
Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser
            180                 185                 190
Tyr Ser Cys Gln Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala
        195                 200                 205
Pro Thr Glu Cys Ser
    210
<210> 55
<211> 494
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 55
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Thr Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
            20                  25                  30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Asn Asn Asn Gly Arg Thr Ala Phe Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Ile Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Val Arg Phe Ile Ala Val Pro Gly Asp Ser Trp Gly Gln
            100                 105                 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
        115                 120                 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
    130                 135                 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145                 150                 155                 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
                165                 170                 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
            180                 185                 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
        195                 200                 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
    210                 215                 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly
225                 230                 235                 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
                245                 250                 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
            260                 265                 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
        275                 280                 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
    290                 295                 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305                 310                 315                 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu
                325                 330                 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
            340                 345                 350
Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
        355                 360                 365
Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
    370                 375                 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385                 390                 395                 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
                405                 410                 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
            420                 425                 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
        435                 440                 445
Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
    450                 455                 460
Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys
465                 470                 475                 480
Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys
                485                 490
<210> 56
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 56
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Thr Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
            20                  25                  30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Asn Asn Asn Gly Arg Thr Ala Phe Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Ile Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Val Arg Phe Ile Ala Val Pro Gly Asp Ser Trp Gly Gln
            100                 105                 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
        115                 120                 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
    130                 135                 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145                 150                 155                 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
                165                 170                 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
            180                 185                 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
        195                 200                 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
    210                 215                 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly
225                 230                 235                 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
                245                 250                 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
            260                 265                 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
        275                 280                 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
    290                 295                 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305                 310                 315                 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu
                325                 330                 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys
            340                 345                 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
        355                 360                 365
Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
    370                 375                 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385                 390                 395                 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp
                405                 410                 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
            420                 425                 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
        435                 440                 445
Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
    450                 455                 460
Gly Gly Gly Gly Gly Ser Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys
465                 470                 475                 480
Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr
                485                 490                 495
Trp Ser
<210> 57
<211> 292
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 57
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1               5                   10                  15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
            20                  25                  30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
        35                  40                  45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
    50                  55                  60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65                  70                  75                  80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
                85                  90                  95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
            100                 105                 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
        115                 120                 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
    130                 135                 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145                 150                 155                 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
                165                 170                 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
            180                 185                 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
        195                 200                 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
    210                 215                 220
Pro Gly Lys Gly Gly Ser Pro Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys
225                 230                 235                 240
Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys Gly
                245                 250                 255
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys
            260                 265                 270
Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met
        275                 280                 285
Ser Thr Trp Ser
    290
<210> 58
<211> 295
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 58
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1               5                   10                  15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
            20                  25                  30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
        35                  40                  45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
    50                  55                  60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65                  70                  75                  80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
                85                  90                  95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
            100                 105                 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
        115                 120                 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
    130                 135                 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145                 150                 155                 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
                165                 170                 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
            180                 185                 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
        195                 200                 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
    210                 215                 220
Pro Gly Lys Gly Gly Ser Gly Gly Ser Pro Gln Leu Tyr Ser Ala Leu
225                 230                 235                 240
Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg
                245                 250                 255
Phe Cys Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Ser Trp Met Glu Glu
            260                 265                 270
Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile
        275                 280                 285
Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser
    290                 295
<210> 59
<211> 298
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 59
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1               5                   10                  15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
            20                  25                  30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
        35                  40                  45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
    50                  55                  60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65                  70                  75                  80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
                85                  90                  95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
            100                 105                 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
        115                 120                 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
    130                 135                 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145                 150                 155                 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
                165                 170                 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
            180                 185                 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
        195                 200                 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
    210                 215                 220
Pro Gly Lys Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Pro Gln Leu Tyr
225                 230                 235                 240
Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser
                245                 250                 255
Leu Ala Arg Phe Cys Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Ser Trp
            260                 265                 270
Met Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln
        275                 280                 285
Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser
    290                 295
<210> 60
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 60
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly
1               5                   10
<210> 61
<211> 271
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 61
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
1               5                   10                  15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
            20                  25                  30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
        35                  40                  45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
    50                  55                  60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65                  70                  75                  80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
                85                  90                  95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile
            100                 105                 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
        115                 120                 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
    130                 135                 140
Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145                 150                 155                 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
                165                 170                 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
            180                 185                 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
        195                 200                 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
    210                 215                 220
Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys
                245                 250                 255
Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Ala Cys
            260                 265                 270
<210> 62
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 62
Asp Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val
1               5                   10                  15
Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser
            20                  25
<210> 63
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 63
Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr
1               5                   10                  15
Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys
            20
<210> 64
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 64
Met Arg Val Ser Glu Glu Trp Met Asp Gly Phe Ile Arg Met Cys Gly
1               5                   10                  15
Arg Glu Tyr Ala Arg Glu Leu Ile Lys Ile Cys Gly Ala Ser Val Gly
            20                  25                  30
Arg
<210> 65
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 65
Glu Ser Gly Gly Leu Met Ser Gln Gln Cys Cys His Val Gly Cys Ser
1               5                   10                  15
Arg Arg Ser Ile Ala Lys Leu Tyr Cys
            20                  25
<210> 66
<211> 272
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 66
Asp Lys Thr His Thr Ala Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu
1               5                   10                  15
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
            20                  25                  30
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
        35                  40                  45
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
    50                  55                  60
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
                85                  90                  95
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser
            100                 105                 110
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
        115                 120                 125
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
    130                 135                 140
Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
145                 150                 155                 160
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
                165                 170                 175
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
            180                 185                 190
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
        195                 200                 205
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
    210                 215                 220
Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn
                245                 250                 255
Lys Cys Cys Arg Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys
            260                 265                 270
<210> 67
<211> 276
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 67
Asp Lys Thr His Thr Ala Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu
1               5                   10                  15
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
            20                  25                  30
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
        35                  40                  45
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
    50                  55                  60
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
                85                  90                  95
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser
            100                 105                 110
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
        115                 120                 125
Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
    130                 135                 140
Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
145                 150                 155                 160
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
                165                 170                 175
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr
            180                 185                 190
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
        195                 200                 205
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
    210                 215                 220
Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys
                245                 250                 255
Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met
            260                 265                 270
Ser Thr Trp Ser
        275
<210> 68
<211> 271
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 68
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
1               5                   10                  15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
            20                  25                  30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
        35                  40                  45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
    50                  55                  60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65                  70                  75                  80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
                85                  90                  95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile
            100                 105                 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
        115                 120                 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
    130                 135                 140
Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145                 150                 155                 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
                165                 170                 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
            180                 185                 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
        195                 200                 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
    210                 215                 220
Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys
                245                 250                 255
Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Tyr Phe Cys
            260                 265                 270
<210> 69
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 69
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
1               5
<210> 70
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 70
Asp Lys Thr His Thr Ala Cys Pro Pro Cys
1               5                   10
<210> 71
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 71
Gly Gly Ala Gly Gly Ala Cys Pro Pro Cys
1               5                   10
<210> 72
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 72
Ala Cys Pro Pro Cys
1               5
<210> 73
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<220>
<221> 位点
<222> (1)..(30)
<223> /注释="此序列可能涵盖3-15个“Pro Ala”重复单元"
<400> 73
Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala
1               5                   10                  15
Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala
            20                  25                  30
<210> 74
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<220>
<221> 位点
<222> (1)..(30)
<223> /注释="此序列可能涵盖1-8个“Gly Gly Gly Gly Ser”重复单元"
<400> 74
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1               5                   10                  15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
            20                  25                  30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
        35                  40
<210> 75
<211> 45
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 75
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
1               5                   10                  15
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gln Leu Tyr Ser
            20                  25                  30
Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys
        35                  40                  45
<210> 76
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 76
Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met
1               5                   10                  15
Ser Thr Trp Ser
            20
<210> 77
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 77
Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys
1               5
<210> 78
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 78
Gly Gly Ala Gly Gly Ala
1               5
<210> 79
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 79
Asp Lys Thr His Thr
1               5
<210> 80
<211> 72
<212> DNA
<213> 未知序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="未知序列的描述：松弛素A序列"
<400> 80
cagctctact cagcgctcgc taataagtgt tgtcatgtgg gatgcacaaa gcggtctctc      60
gccagattct gc                                                          72
<210> 81
<211> 84
<212> DNA
<213> 未知序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="未知序列的描述：松弛素B序列"
<400> 81
agctggatgg aagaagtgat taaactgtgt ggccgcgaac tggtgcgcgc gcagattgcg      60
atttgcggca tgagcacctg gagc                                             84
<210> 82
<211> 678
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 82
gacaagaccc atacatgtcc tccatgcccg gcgcctgagt tcgagggcgg accctccgtg      60
ttcctgttcc ccccaaagcc caaggacacc ctgatgatct cccggacccc cgaagtgacc     120
tgcgtggtgg tggacgtgtc ccacgaggac cctgaagtga agttcaattg gtacgtggac     180
ggcgtggaag tgcacaacgc caagaccaag cccagagagg aacagtacaa ctccacctac     240
cgggtggtgt ccgtgctgac cgtgctgcac caggactggc tgaacggcaa agagtacaag     300
tgcaaggtct ccaacaaggc cctgcccgcc tccatcgaaa agaccatctc caaggccaag     360
ggccagcccc gcgagcctca ggtgtgcaca ctgcccccca gccgggaaga gatgaccaag     420
aaccaggtgt ccctgtcctg tgccgtgaaa ggcttctacc cctccgatat cgctgtggaa     480
tgggagtcca acggccagcc cgagaacaac tacaagacca ccccccctgt gctggactcc     540
gacggctcat tcttcctggt gtccaagctg accgtggaca agtcccggtg gcagcagggc     600
aacgtgttct cctgctccgt gatgcacgag gccctgcaca accactacac ccagaaaagc     660
ttgtccctga gccccggc                                                   678
<210> 83
<211> 678
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 83
gacaagaccc atacatgtcc tccatgcccg gcgcctgagt tcgagggcgg accctccgtg      60
ttcctgttcc ccccaaagcc caaggacacc ctgatgatct cccggacccc cgaagtgacc     120
tgcgtggtgg tggacgtgtc ccacgaggac cctgaagtga agttcaattg gtacgtggac     180
ggcgtggaag tgcacaacgc caagaccaag cccagagagg aacagtacaa ctccacctac     240
cgggtggtgt ccgtgctgac cgtgctgcac caggactggc tgaacggcaa agagtacaag     300
tgcaaggtct ccaacaaggc cctgcccgcc tccatcgaaa agaccatctc caaggccaag     360
ggccagcccc gcgagcctca ggtgtacaca ctgcccccct gccgggaaga gatgaccaag     420
aaccaggtgt ccctgtggtg tctggtgaaa ggcttctacc cctccgatat cgctgtggaa     480
tgggagtcca acggccagcc cgagaacaac tacaagacca ccccccctgt gctggactcc     540
gacggctcat tcttcctgta ctccaagctg accgtggaca agtcccggtg gcagcagggc     600
aacgtgttct cctgctccgt gatgcacgag gccctgcaca accactacac ccagaaaagc     660
ttgtccctga gccccggc                                                   678
<210> 84
<211> 927
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 84
gataaaaccc atacctgccc gccgtgcccg gcgccggaac tgctgggcgg cccgagcgtg      60
tttctgtttc cgccgaaacc gaaagatacc ctgatgatta gccgcacccc ggaagtgacc     120
tgcgtggtgg tggatgtgag ccatgaagat ccggaagtga aatttaactg gtatgtggat     180
ggcgtggaag tgcataacgc gaaaaccaaa ccgcgcgaag aacagtataa cagcacctat     240
cgcgtggtga gcgtgctgac cgtgctgcat caggattggc tgaacggcaa agaatataaa     300
tgcaaagtga gcaacaaagc gctgccggcg ccgattgaaa aaaccattag caaagcgaaa     360
ggccagccgc gcgaaccgca ggtgtatacc ctgccgccga gccgcgatga actgaccaaa     420
aaccaggtga gcctgacctg cctggtgaaa ggcttttatc cgagcgatat tgcggtggaa     480
tgggaaagca acggccagcc ggaaaacaac tataaaacca ccccgccggt gctggatagc     540
gatggcagct tttttctgta tagcaaactg accgtggata aaagccgctg gcagcagggc     600
aacgtgttta gctgcagcgt gatgcatgaa gcgctgcata accattatac ccagaaaagc     660
ctgagcctga gcccgggcaa aggcggcggc ggcagcggcg gcggcggcag cggcggcggc     720
ggcagccagc tgtatagcgc gctggcgaac aaatgctgcc atgtgggctg caccaaacgc     780
agcctggcgc gcttttgcgg cggcggcggc agcggcggcg gcggcagcgg cggcggcggc     840
agcagctgga tggaagaagt gattaaactg tgtggccgcg aactggtgcg cgcgcagatt     900
gcgatttgcg gcatgagcac ctggagc                                         927
<210> 85
<211> 816
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 85
ggaggagcgg gtggagcttg tcctccatgc ccggcgcctg agttcgaggg cggaccctcc      60
gtgttcctgt tccccccaaa gcccaaggac accctgatga tctcccggac ccccgaagtg     120
acctgcgtgg tggtggacgt gtcccacgag gaccctgaag tgaagttcaa ttggtacgtg     180
gacggcgtgg aagtgcacaa cgccaagacc aagcccagag aggaacagta caactccacc     240
taccgggtgg tgtccgtgct gaccgtgctg caccaggact ggctgaacgg caaagagtac     300
aagtgcaagg tctccaacaa ggccctgccc gcctccatcg aaaagaccat ctccaaggcc     360
aagggccagc cccgcgagcc tcaggtgtac acactgcccc cctgccggga agagatgacc     420
aagaaccagg tgtccctgtg gtgtctggtg aaaggcttct acccctccga tatcgctgtg     480
gaatgggagt ccaacggcca gcccgagaac aactacaaga ccaccccccc tgtgctggac     540
tccgacggct cattcttcct gtactccaag ctgaccgtgg acaagtcccg gtggcagcag     600
ggcaacgtgt tctcctgctc cgtgatgcac gaggccctgc acaaccacta cacccagaag     660
tctctaagct tgagccccgg cggaggtggt ggaagcggag gaggtggctc tggagggggt     720
ggaagcggag gtggaggtgg atcccagctc tactcagcgc tcgctaataa gtgttgtcat     780
gtgggatgca caaagcggtc tctcgccaga ttctgc                               816
<210> 86
<211> 816
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 86
ggaggagcgg gtggagcttg tcctccatgc ccggcgcctg agttcgaggg cggaccctcc      60
gtgttcctgt tccccccaaa gcccaaggac accctgatga tctcccggac ccccgaagtg     120
acctgcgtgg tggtggacgt gtcccacgag gaccctgaag tgaagttcaa ttggtacgtg     180
gacggcgtgg aagtgcacaa cgccaagacc aagcccagag aggaacagta caactccacc     240
taccgggtgg tgtccgtgct gaccgtgctg caccaggact ggctgaacgg caaagagtac     300
aagtgcaagg tctccaacaa ggccctgccc gcctccatcg aaaagaccat ctccaaggcc     360
aagggccagc cccgcgagcc tcaggtgtac acactgcccc ccagccggga agagatgacc     420
aagaaccagg tgtccctgtg gtgtctggtg aaaggcttct acccctccga tatcgctgtg     480
gaatgggagt ccaacggcca gcccgagaac aactacaaga ccaccccccc tgtgctggac     540
tccgacggct cattcttcct gtactccaag ctgaccgtgg acaagtcccg gtggcagcag     600
ggcaacgtgt tctcctgctc cgtgatgcac gaggccctgc acaaccacta cacccagaag     660
tctctaagct tgagccccgg cggaggtggt ggaagcggag gaggtggctc tggagggggt     720
ggaagcggag gtggaggtgg atcccagctc tactcagcgc tcgctaataa gtgttgtcat     780
gtgggatgca caaagcggtc tctcgccaga ttctgc                               816
<210> 87
<211> 813
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 87
gacaagaccc acacctgtcc tccatgcccg gcgcctgagt tcgagggcgg accctccgtg      60
ttcctgttcc ccccaaagcc caaggacacc ctgatgatct cccggacccc cgaagtgacc     120
tgcgtggtgg tggacgtgtc ccacgaggac cctgaagtga agttcaattg gtacgtggac     180
ggcgtggaag tgcacaacgc caagaccaag cccagagagg aacagtacaa ctccacctac     240
cgggtggtgt ccgtgctgac cgtgctgcac caggactggc tgaacggcaa agagtacaag     300
tgcaaggtct ccaacaaggc cctgcccgcc tccatcgaaa agaccatctc caaggccaag     360
ggccagcccc gcgagcctca ggtgtacaca ctgcccccct gccgggaaga gatgaccaag     420
aaccaggtgt ccctgtggtg tctggtgaaa ggcttctacc cctccgatat cgctgtggaa     480
tgggagtcca acggccagcc cgagaacaac tacaagacca ccccccctgt gctggactcc     540
gacggctcat tcttcctgta ctccaagctg accgtggaca agtcccggtg gcagcagggc     600
aacgtgttct cctgctccgt gatgcacgag gccctgcaca accactacac ccagaagtct     660
ctaagcttga gccccggcgg aggtggtgga agcggaggag gtggctctgg agggggtgga     720
agcggaggtg gaggtggatc ccagctctac tcagcgctcg ctaataagtg ttgtcatgtg     780
ggatgcacaa agcggtctct cgccagattc tgc                                  813
<210> 88
<211> 816
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 88
ggaggagcgg gtggagcttg tcctccatgc ccggcgcctg agttcgaggg cggaccctcc      60
gtgttcctgt tccccccaaa gcccaaggac accctgatga tctcccggac ccccgaagtg     120
acctgcgtgg tggtggacgt gtcccacgag gaccctgaag tgaagttcaa ttggtacgtg     180
gacggcgtgg aagtgcacaa cgccaagacc aagcccagag aggaacagta caactccacc     240
taccgggtgg tgtccgtgct gaccgtgctg caccaggact ggctgaacgg caaagagtac     300
aagtgcaagg tctccaacaa ggccctgccc gcctccatcg aaaagaccat ctccaaggcc     360
aagggccagc cccgcgagcc tcaggtgtgc acactgcccc ccagccggga agagatgacc     420
aagaaccagg tgtccctgtc ctgtgccgtg aaaggcttct acccctccga tatcgctgtg     480
gaatgggagt ccaacggcca gcccgagaac aactacaaga ccaccccccc tgtgctggac     540
tccgacggct cattcttcct ggtgtccaag ctgaccgtgg acaagtcccg gtggcagcag     600
ggcaacgtgt tctcctgctc cgtgatgcac gaggccctgc acaaccacta cacccagaag     660
tctctaagct tgagccccgg cggaggtggt ggaagcggag gaggtggctc tggagggggt     720
ggaagcggag gtggaggtgg atcccagctc tactcagcgc tcgctaataa gtgttgtcat     780
gtgggatgca caaagcggtc tctcgccaga ttctgc                               816
<210> 89
<211> 816
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 89
ggaggagcgg gtggagcttg tcctccatgc ccggcgcctg agttcgaggg cggaccctcc      60
gtgttcctgt tccccccaaa gcccaaggac accctgatga tctcccggac ccccgaagtg     120
acctgcgtgg tggtggacgt gtcccacgag gaccctgaag tgaagttcaa ttggtacgtg     180
gacggcgtgg aagtgcacaa cgccaagacc aagcccagag aggaacagta caactccacc     240
taccgggtgg tgtccgtgct gaccgtgctg caccaggact ggctgaacgg caaagagtac     300
aagtgcaagg tctccaacaa ggccctgccc gcctccatcg aaaagaccat ctccaaggcc     360
aagggccagc cccgcgagcc tcaggtgtac acactgcccc ccagccggga agagatgacc     420
aagaaccagg tgtccctgtc ctgtgccgtg aaaggcttct acccctccga tatcgctgtg     480
gaatgggagt ccaacggcca gcccgagaac aactacaaga ccaccccccc tgtgctggac     540
tccgacggct cattcttcct ggtgtccaag ctgaccgtgg acaagtcccg gtggcagcag     600
ggcaacgtgt tctcctgctc cgtgatgcac gaggccctgc acaaccacta cacccagaag     660
tctctaagct tgagccccgg cggaggtggt ggaagcggag gaggtggctc tggagggggt     720
ggaagcggag gtggaggtgg atcccagctc tactcagcgc tcgctaataa gtgttgtcat     780
gtgggatgca caaagcggtc tctcgccaga ttctgc                               816
<210> 90
<211> 825
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 90
gacaagaccc acacctgtcc tccatgcccg gcgcctgagt tcgagggcgg accctccgtg      60
ttcctgttcc ccccaaagcc caaggacacc ctgatgatct cccggacccc cgaagtgacc     120
tgcgtggtgg tggacgtgtc ccacgaggac cctgaagtga agttcaattg gtacgtggac     180
ggcgtggaag tgcacaacgc caagaccaag cccagagagg aacagtacaa ctccacctac     240
cgggtggtgt ccgtgctgac cgtgctgcac caggactggc tgaacggcaa agagtacaag     300
tgcaaggtct ccaacaaggc cctgcccgcc tccatcgaaa agaccatctc caaggccaag     360
ggccagcccc gcgagcctca ggtgtacaca ctgcccccct gccgggaaga gatgaccaag     420
aaccaggtgt ccctgtggtg tctggtgaaa ggcttctacc cctccgatat cgctgtggaa     480
tgggagtcca acggccagcc cgagaacaac tacaagacca ccccccctgt gctggactcc     540
gacggctcat tcttcctgta ctccaagctg accgtggaca agtcccggtg gcagcagggc     600
aacgtgttct cctgctccgt gatgcacgag gccctgcaca accactacac ccagaagtct     660
ctaagcttga gccccggcgg aggtggtgga agcggaggag gtggctctgg agggggtgga     720
agcggaggtg gaggtggatc cagctggatg gaagaagtga ttaaactgtg tggccgcgaa     780
ctggtgcgcg cgcagattgc gatttgcggc atgagcacct ggagc                     825
<210> 91
<211> 828
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 91
ggaggagcgg gtggagcttg tcctccatgc ccggcgcctg agttcgaggg cggaccctcc      60
gtgttcctgt tccccccaaa gcccaaggac accctgatga tctcccggac ccccgaagtg     120
acctgcgtgg tggtggacgt gtcccacgag gaccctgaag tgaagttcaa ttggtacgtg     180
gacggcgtgg aagtgcacaa cgccaagacc aagcccagag aggaacagta caactccacc     240
taccgggtgg tgtccgtgct gaccgtgctg caccaggact ggctgaacgg caaagagtac     300
aagtgcaagg tctccaacaa ggccctgccc gcctccatcg aaaagaccat ctccaaggcc     360
aagggccagc cccgcgagcc tcaggtgtac acactgcccc cctgccggga agagatgacc     420
aagaaccagg tgtccctgtg gtgtctggtg aaaggcttct acccctccga tatcgctgtg     480
gaatgggagt ccaacggcca gcccgagaac aactacaaga ccaccccccc tgtgctggac     540
tccgacggct cattcttcct gtactccaag ctgaccgtgg acaagtcccg gtggcagcag     600
ggcaacgtgt tctcctgctc cgtgatgcac gaggccctgc acaaccacta cacccagaag     660
tctctaagct tgagccccgg cggaggtggt ggaagcggag gaggtggctc tggagggggt     720
ggaagcggag gtggaggtgg atccagctgg atggaagaag tgattaaact gtgtggccgc     780
gaactggtgc gcgcgcagat tgcgatttgc ggcatgagca cctggagc                  828
<210> 92
<211> 828
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 92
ggaggagcgg gtggagcttg tcctccatgc ccggcgcctg agttcgaggg cggaccctcc      60
gtgttcctgt tccccccaaa gcccaaggac accctgatga tctcccggac ccccgaagtg     120
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gacggcgtgg aagtgcacaa cgccaagacc aagcccagag aggaacagta caactccacc     240
taccgggtgg tgtccgtgct gaccgtgctg caccaggact ggctgaacgg caaagagtac     300
aagtgcaagg tctccaacaa ggccctgccc gcctccatcg aaaagaccat ctccaaggcc     360
aagggccagc cccgcgagcc tcaggtgtac acactgcccc ccagccggga agagatgacc     420
aagaaccagg tgtccctgtg gtgtctggtg aaaggcttct acccctccga tatcgctgtg     480
gaatgggagt ccaacggcca gcccgagaac aactacaaga ccaccccccc tgtgctggac     540
tccgacggct cattcttcct gtactccaag ctgaccgtgg acaagtcccg gtggcagcag     600
ggcaacgtgt tctcctgctc cgtgatgcac gaggccctgc acaaccacta cacccagaag     660
tctctaagct tgagccccgg cggaggtggt ggaagcggag gaggtggctc tggagggggt     720
ggaagcggag gtggaggtgg atccagctgg atggaagaag tgattaaact gtgtggccgc     780
gaactggtgc gcgcgcagat tgcgatttgc ggcatgagca cctggagc                  828
<210> 93
<211> 813
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 93
gacaagaccc ayacmtgtcc tccatgcccg gcgcctgagt tcgagggcgg accctccgtg      60
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多核苷酸"
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多核苷酸"
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<221> 来源
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<221> 来源
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<213> 人工序列
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<221> 来源
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 119
gacaagaccc acacctgtcc tccatgcccg gcgcctgagt tcgagggcgg accctccgtg      60
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cgggtggtgt ccgtgctgac cgtgctgcac caggactggc tgaacggcaa agagtacaag     300
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tgggagtcca acggccagcc cgagaacaac tacaagacca ccccccctgt gctggactcc     540
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agcggaggtg gaggtggatc ccagctctac tcagcgctcg ctaataagtg ttgtcatgtg     780
ggatgcacaa agcggtctct cgcctccttc tgc                                  813
<210> 120
<211> 813
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 120
gacaagaccc acacctgtcc tccatgcccg gcgcctgagt tcgagggcgg accctccgtg      60
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<210> 121
<211> 813
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 121
gacaagaccc acacctgtcc tccatgcccg gcgcctgagt tcgagggcgg accctccgtg      60
ttcctgttcc ccccaaagcc caaggacacc ctgatgatct cccggacccc cgaagtgacc     120
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<210> 122
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 122
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<210> 123
<211> 924
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 123
gacaagaccc acacctgtcc tccatgcccg gcgcctgagt tcgagggcgg accctccgtg      60
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 124
gacaagaccc acacctgtcc tccatgcccg gcgcctgagt tcgagggcgg accctccgtg      60
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 125
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<210> 126
<211> 807
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 126
cagctgtact ctgccctggc caacaagtgt tgccacgtgg gctgcaccaa gagatccctg      60
gccagattct gtgcggccgc gggtggaggt ggatccggag gaggtggaag cggaggaggt     120
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<210> 127
<211> 942
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 127
cagctgtact ctgccctggc caacaagtgt tgccacgtgg gctgcaccaa gagatccctg      60
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<210> 128
<211> 966
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 128
tcctggatgg aagaagtgat caagctctgc ggcagagaac tcgtgcgggc ccagatcgct      60
atctgcggca tgtctacttg gagcgcggcc gcgggtggag gtggatccgg aggaggtgga     120
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<210> 129
<211> 819
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 129
gacaagaccc acacctgtcc tccatgcccg gcgcctgagt tcgagggcgg accctccgtg      60
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tgggagtcca acggccagcc cgagaacaac tacaagacca ccccccctgt gctggactcc     540
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<211> 816
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 130
gacaagaccc acacctgtcc tccatgcccg gcgcctgagt tcgagggcgg accctccgtg      60
ttcctgttcc ccccaaagcc caaggacacc ctgatgatct cccggacccc cgaagtgacc     120
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tgcaaggtct ccaacaaggc cctgcccgcc tccatcgaaa agaccatctc caaggccaag     360
ggccagcccc gcgagcctca ggtgtgcaca ctgcccccca gccgggaaga gatgaccaag     420
aaccaggtgt ccctgtcctg tgccgtgaaa ggcttctacc cctccgatat cgctgtggaa     480
tgggagtcca acggccagcc cgagaacaac tacaagacca ccccccctgt gctggactcc     540
gacggctcat tcttcctggt gtccaagctg accgtggaca agtcccggtg gcagcagggc     600
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ctaagcttga gccccggcgg aggtggtgga agcggaggag gtggctctgg agggggtgga     720
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<210> 131
<211> 1482
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 131
gaggtgcagc tgctcgagtc agggggaggc ttggtacagc cgggggggtc cctgagactc      60
tcctgtacaa cctctggatt cacctttaac acgtatgcca tgagttgggt ccgccaggct     120
ccagggaagg ggctggaatg gctctcaggt attaataaca atggtcggac tgcattctac     180
gcagactccg tgaagggccg cttcaccatc tccagagaca actccaaaaa cacactttat     240
ctgcaaatta atagtctgag agcggacgac acggccgttt atttctgtgc gaaagatgtc     300
agatttatcg cagtgcctgg tgactcctgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca     360
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggccccca gcagcaagag caccagcggc     420
ggcacagccg ccctgggctg cctggtgaag gactacttcc ccgagcccgt gaccgtgtcc     480
tggaacagcg gagccctgac ctccggcgtg cacaccttcc ccgccgtgct gcagagcagc     540
ggcctgtaca gcctgagcag cgtggtgaca gtgccaagca gcagcctggg cacccagacc     600
tacatctgca acgtgaacca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagccc     660
aaatcttgtg acaagaccca cacctgtcct ccatgcccgg cgcctgagtt cgagggcgga     720
ccctccgtgt tcctgttccc cccaaagccc aaggacaccc tgatgatctc ccggaccccc     780
gaagtgacct gcgtggtggt ggacgtgtcc cacgaggacc ctgaagtgaa gttcaattgg     840
tacgtggacg gcgtggaagt gcacaacgcc aagaccaagc ccagagagga acagtacaac     900
tccacctacc gggtggtgtc cgtgctgacc gtgctgcacc aggactggct gaacggcaaa     960
gagtacaagt gcaaggtctc caacaaggcc ctgcccgcct ccatcgaaaa gaccatctcc    1020
aaggccaagg gccagccccg cgagcctcag gtgtacacac tgcccccctg ccgggaagag    1080
atgaccaaga accaggtgtc cctgtggtgt ctggtgaaag gcttctaccc ctccgatatc    1140
gctgtggaat gggagtccaa cggccagccc gagaacaact acaagaccac cccccctgtg    1200
ctggactccg acggctcatt cttcctgtac tccaagctga ccgtggacaa gtcccggtgg    1260
cagcagggca acgtgttctc ctgctccgtg atgcacgagg ccctgcacaa ccactacacc    1320
cagaagtctc taagcttgag ccccggcgga ggtggtggaa gcggaggagg tggctctgga    1380
gggggtggaa gcggaggtgg aggtggatcc cagctctact cagcgctcgc taataagtgt    1440
tgtcatgtgg gatgcacaaa gcggtctctc gccagattct gc                       1482
<210> 132
<211> 1494
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 132
gaggtgcagc tgctcgagtc agggggaggc ttggtacagc cgggggggtc cctgagactc      60
tcctgtacaa cctctggatt cacctttaac acgtatgcca tgagttgggt ccgccaggct     120
ccagggaagg ggctggaatg gctctcaggt attaataaca atggtcggac tgcattctac     180
gcagactccg tgaagggccg cttcaccatc tccagagaca actccaaaaa cacactttat     240
ctgcaaatta atagtctgag agcggacgac acggccgttt atttctgtgc gaaagatgtc     300
agatttatcg cagtgcctgg tgactcctgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca     360
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggccccca gcagcaagag caccagcggc     420
ggcacagccg ccctgggctg cctggtgaag gactacttcc ccgagcccgt gaccgtgtcc     480
tggaacagcg gagccctgac ctccggcgtg cacaccttcc ccgccgtgct gcagagcagc     540
ggcctgtaca gcctgagcag cgtggtgaca gtgccaagca gcagcctggg cacccagacc     600
tacatctgca acgtgaacca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagccc     660
aaatcttgtg acaagaccca cacctgtcct ccatgcccgg cgcctgagtt cgagggcgga     720
ccctccgtgt tcctgttccc cccaaagccc aaggacaccc tgatgatctc ccggaccccc     780
gaagtgacct gcgtggtggt ggacgtgtcc cacgaggacc ctgaagtgaa gttcaattgg     840
tacgtggacg gcgtggaagt gcacaacgcc aagaccaagc ccagagagga acagtacaac     900
tccacctacc gggtggtgtc cgtgctgacc gtgctgcacc aggactggct gaacggcaaa     960
gagtacaagt gcaaggtctc caacaaggcc ctgcccgcct ccatcgaaaa gaccatctcc    1020
aaggccaagg gccagccccg cgagcctcag gtgtgcacac tgccccccag ccgggaagag    1080
atgaccaaga accaggtgtc cctgtcctgt gccgtgaaag gcttctaccc ctccgatatc    1140
gctgtggaat gggagtccaa cggccagccc gagaacaact acaagaccac cccccctgtg    1200
ctggactccg acggctcatt cttcctggtg tccaagctga ccgtggacaa gtcccggtgg    1260
cagcagggca acgtgttctc ctgctccgtg atgcacgagg ccctgcacaa ccactacacc    1320
cagaagtctc taagcttgag ccccggcgga ggtggtggaa gcggaggagg tggctctgga    1380
gggggtggaa gcggaggtgg aggtggatcc agctggatgg aagaagtgat taaactgtgt    1440
ggccgcgaac tggtgcgcgc gcagattgcg atttgcggca tgagcacctg gagc          1494
<210> 133
<211> 648
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 133
gagctcgtgt tgactcagcc tgcctccgtg tctgggtctc ctggacagtc gatcaccatc      60
tcctgcactg gaaccagcag tgacgttggt ggttataact atgtctcctg gtaccaacag     120
cacccaggca aagcccccaa actcatgatt tatgatgtca gtaagcggcc ctcaggggtt     180
tctaatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccat ctctgggctc     240
caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcatata caagcagcag cactttggta     300
ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggtcagccca aggctgcccc ctcggtcact     360
ctgttcccgc cctcctctga ggagcttcaa gccaacaagg ccacactggt gtgtctcata     420
agtgacttct acccgggagc cgtgacagtg gcctggaagg cagatagcag ccccgtcaag     480
gcgggagtgg agaccaccac accctccaaa caaagcaaca acaagtacgc ggccagcagc     540
tatctgagcc tgacgcctga gcagtggaag tcccacagaa gctacagctg ccaggtcacg     600
catgaaggga gcaccgtgga gaagacagtg gcccctacag aatgttca                  648
<210> 134
<211> 876
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 134
gataaaaccc atacctgccc gccgtgcccg gcgccggaac tgctgggcgg cccgagcgtg      60
tttctgtttc cgccgaaacc gaaagatacc ctgatgatta gccgcacccc ggaagtgacc     120
tgcgtggtgg tggatgtgag ccatgaagat ccggaagtga aatttaactg gtatgtggat     180
ggcgtggaag tgcataacgc gaaaaccaaa ccgcgcgaag aacagtataa cagcacctat     240
cgcgtggtga gcgtgctgac cgtgctgcat caggattggc tgaacggcaa agaatataaa     300
tgcaaagtga gcaacaaagc gctgccggcg ccgattgaaa aaaccattag caaagcgaaa     360
ggccagccgc gcgaaccgca ggtgtatacc ctgccgccga gccgcgatga actgaccaaa     420
aaccaggtga gcctgacctg cctggtgaaa ggcttttatc cgagcgatat tgcggtggaa     480
tgggaaagca acggccagcc ggaaaacaac tataaaacca ccccgccggt gctggatagc     540
gatggcagct tttttctgta tagcaaactg accgtggata aaagccgctg gcagcagggc     600
aacgtgttta gctgcagcgt gatgcatgaa gcgctgcata accattatac ccagaaaagc     660
ctgagcctga gcccgggcaa aggcggcagc ccgcagctgt atagcgcgct ggcgaacaaa     720
tgctgccatg tgggctgcac caaacgcagc ctggcgcgct tttgcggcgg cggcagcggc     780
ggcggcagcg gcagctggat ggaagaagtg attaaactgt gtggccgcga actggtgcgc     840
gcgcagattg cgatttgcgg catgagcacc tggagc                               876
<210> 135
<211> 885
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 135
gataagacac acacctgtcc tccatgtcct gctccagaac tgctcggcgg accctctgtg      60
ttcctgtttc ctccaaagcc taaggacacc ctgatgatct ctcggacccc tgaagtgacc     120
tgcgtggtgg tggatgtgtc tcacgaggat cccgaagtga agttcaattg gtacgtggac     180
ggcgtggaag tgcacaacgc caagaccaag cctagagagg aacagtacaa ctccacctac     240
agagtggtgt ccgtgctgac cgtgctgcac caggattggc tgaacggcaa agagtacaag     300
tgcaaggtgt ccaacaaggc cctgcctgct cctatcgaaa agaccatctc caaggctaag     360
ggccagcctc gggaacctca ggtttacaca ctgcctccat ctcgggacga gctgaccaag     420
aatcaggtgt ccctgacctg cctggtcaag ggcttctacc cttccgatat cgccgtggaa     480
tgggagtcca atggccagcc tgagaacaac tacaagacca cacctcctgt gctggactcc     540
gacggctcat tcttcctgta ctccaagctg acagtggaca agtctcggtg gcagcagggc     600
aacgtgttct cctgttctgt gatgcacgag gccctgcaca accactacac ccagaagtcc     660
ctgtctctgt cccctggaaa aggcggttct ggtggctctc ctcagctgta ctctgccctg     720
gccaacaagt gttgtcacgt gggctgcacc aagcggtccc tggctagatt ttgtggcggt     780
ggaagtggcg gcggatccgg ctcttggatg gaagaggtta tcaagctgtg cggcagagaa     840
ctcgtgcggg cccagatcgc tatctgtggc atgtccacct ggtcc                     885
<210> 136
<211> 894
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 136
gataagacac atacctgtcc tccatgtcct gctccagagc tgctcggagg cccttccgtg      60
tttctgttcc ctccaaagcc taaggacacc ctgatgatct ctcggacccc tgaagtgacc     120
tgcgtggtgg tggatgtgtc tcacgaggat cccgaagtga agttcaattg gtacgtggac     180
ggcgtggaag tgcacaacgc caagaccaag cctagagagg aacagtacaa ctccacctac     240
agagtggtgt ccgtgctgac cgtgctgcac caggattggc tgaacggcaa agagtacaag     300
tgcaaggtgt ccaacaaggc cctgcctgct cctatcgaaa agaccatctc caaggccaag     360
ggccagccta gggaacccca ggtttacacc ttgcctccat ctcgggacga gctgaccaag     420
aaccaggtgt ccctgacctg tctggtcaag ggcttctacc cctccgatat cgccgtggaa     480
tgggagtcta atggccagcc tgagaacaac tacaagacca cacctcctgt gctggactcc     540
gacggctcat tcttcctgta ctccaagctg acagtggaca agtccagatg gcagcagggc     600
aacgtgttct cctgctccgt gatgcacgag gccctgcaca atcactacac ccagaagtcc     660
ctgtctctgt cccctggcaa aggtggcagc ggaggttccg gaggatctcc tcagctgtac     720
tctgccctgg ccaacaagtg ttgccacgtg ggctgcacca agagatccct ggccagattt     780
tgtggcggcg gatctggcgg aggttccggc tcttggatgg aagaagtgat caagctctgc     840
ggcagagaac tcgtgcgggc ccagatcgct atctgcggca tgtctacctg gtcc           894
<210> 137
<211> 516
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 137
ttcaattggt acgtggacgg cgtggaagtg cacaacgcca agaccaagcc cagagaggaa      60
cagtacaact ccacctaccg ggtggtgtcc gtgctgaccg tgctgcacca ggactggctg     120
aacggcaaag agtacaagtg caaggtctcc aacaaggccc tgcccgcctc catcgaaaag     180
accatctcca aggccaaggg ccagccccgc gagcctcagg tgtacacact gccccccagc     240
cgggaagaga tgaccaagaa ccaggtgtcc ctgacctgtc tggtgaaagg cttctacccc     300
tccgatatcg ctgtggaatg ggagtccaac ggccagcccg agaacaacta caagaccacc     360
ccccctgtgc tggactccga cggctcattc ttcctgtact ccaagctgac cgtggacaag     420
tcccggtggc agcagggcaa cgtgttctcc tgctccgtga tgcacgaggc cctgcacaac     480
cactacaccc agaagtctct gtccctgagc cccggc                               516
<210> 138
<211> 828
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 138
gacaagaccc acaccgcttg tcctccatgc ccggcgcctg agttcgaggg cggaccctcc      60
gtgttcctgt tccccccaaa gcccaaggac accctgatga tctcccggac ccccgaagtg     120
acctgcgtgg tggtggacgt gtcccacgag gaccctgaag tgaagttcaa ttggtacgtg     180
gacggcgtgg aagtgcacaa cgccaagacc aagcccagag aggaacagta caactccacc     240
taccgggtgg tgtccgtgct gaccgtgctg caccaggact ggctgaacgg caaagagtac     300
aagtgcaagg tctccaacaa ggccctgccc gcctccatcg aaaagaccat ctccaaggcc     360
aagggccagc cccgcgagcc tcaggtgtgc acactgcccc ccagccggga agagatgacc     420
aagaaccagg tgtccctgtc ctgtgccgtg aaaggcttct acccctccga tatcgctgtg     480
gaatgggagt ccaacggcca gcccgagaac aactacaaga ccaccccccc tgtgctggac     540
tccgacggct cattcttcct ggtgtccaag ctgaccgtgg acaagtcccg gtggcagcag     600
ggcaacgtgt tctcctgctc cgtgatgcac gaggccctgc acaaccacta cacccagaag     660
tctctaagct tgagccccgg cggaggtggt ggaagcggag gaggtggctc tggagggggt     720
ggaagcggag gtggaggtgg atccagctgg atggaagaag tgattaaact gtgtggccgc     780
gaactggtgc gcgcgcagat tgcgatttgc ggcatgagca cctggagc                  828
<210> 139
<211> 816
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 139
gacaagaccc acaccgcttg tcctccatgc ccggcgcctg agttcgaggg cggaccctcc      60
gtgttcctgt tccccccaaa gcccaaggac accctgatga tctcccggac ccccgaagtg     120
acctgcgtgg tggtggacgt gtcccacgag gaccctgaag tgaagttcaa ttggtacgtg     180
gacggcgtgg aagtgcacaa cgccaagacc aagcccagag aggaacagta caactccacc     240
taccgggtgg tgtccgtgct gaccgtgctg caccaggact ggctgaacgg caaagagtac     300
aagtgcaagg tctccaacaa ggccctgccc gcctccatcg aaaagaccat ctccaaggcc     360
aagggccagc cccgcgagcc tcaggtgtac acactgcccc cctgccggga agagatgacc     420
aagaaccagg tgtccctgtg gtgtctggtg aaaggcttct acccctccga tatcgctgtg     480
gaatgggagt ccaacggcca gcccgagaac aactacaaga ccaccccccc tgtgctggac     540
tccgacggct cattcttcct gtactccaag ctgaccgtgg acaagtcccg gtggcagcag     600
ggcaacgtgt tctcctgctc cgtgatgcac gaggccctgc acaaccacta cacccagaag     660
tctctaagct tgagccccgg cggaggtggt ggaagcggag gaggtggctc tggagggggt     720
ggaagcggag gtggaggtgg atcccagctc tactcagcgc tcgctaataa gtgttgtcga     780
gtgggatgca caaagcggtc tctcgccaga ttctgc                               816
<210> 140
<211> 813
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多核苷酸"
<400> 140
gacaagaccc acacctgtcc tccatgcccg gcgcctgagt tcgagggcgg accctccgtg      60
ttcctgttcc ccccaaagcc caaggacacc ctgatgatct cccggacccc cgaagtgacc     120
tgcgtggtgg tggacgtgtc ccacgaggac cctgaagtga agttcaattg gtacgtggac     180
ggcgtggaag tgcacaacgc caagaccaag cccagagagg aacagtacaa ctccacctac     240
cgggtggtgt ccgtgctgac cgtgctgcac caggactggc tgaacggcaa agagtacaag     300
tgcaaggtct ccaacaaggc cctgcccgcc tccatcgaaa agaccatctc caaggccaag     360
ggccagcccc gcgagcctca ggtgtacaca ctgcccccct gccgggaaga gatgaccaag     420
aaccaggtgt ccctgtggtg tctggtgaaa ggcttctacc cctccgatat cgctgtggaa     480
tgggagtcca acggccagcc cgagaacaac tacaagacca ccccccctgt gctggactcc     540
gacggctcat tcttcctgta ctccaagctg accgtggaca agtcccggtg gcagcagggc     600
aacgtgttct cctgctccgt gatgcacgag gccctgcaca accactacac ccagaagtct     660
ctaagcttga gccccggcgg aggtggtgga agcggaggag gtggctctgg agggggtgga     720
agcggaggtg gaggtggatc ccagctctac tcagcgctcg ctaataagtg ttgtcatgtg     780
ggatgcacaa agcggtctct cgccagagcg tgc                                  813

Claims (37)

1.一种异源二聚体融合物，其包含：
(i)与至少一种松弛素A链多肽或其变体连接的第一异源二聚体化结构域；和
(ii)与至少一种松弛素B链多肽或其变体连接的第二异源二聚体化结构域，
其中该第一异源二聚体化结构域与该第二异源二聚体化结构域异源二聚体化，并且其中该异源二聚体融合物具有松弛素活性。
2.根据权利要求1所述的异源二聚体融合物，其中通过至少一个链间二硫键，将该松弛素A链多肽和该松弛素B链多肽共价结合。
3.根据权利要求1或2所述的异源二聚体融合物，其中该松弛素A链和该松弛素B链并不通过氨基酸接头来彼此共价连接。
4.根据前述权利要求中任一项所述的异源二聚体融合物，其中该松弛素A链是松弛素-2A链并且该松弛素B链是松弛素-2B链。
5.根据前述权利要求中任一项所述的异源二聚体融合物，其中将该松弛素A链经由连接子连接至该第一异源二聚体化结构域，并且将该松弛素B链经由连接子连接至该第二异源二聚体化结构域，任选地其中一个或优选地两个连接子是多肽。
6.根据权利要求5所述的异源二聚体融合物，其中一个或优选地两个连接子的长度为6至40个氨基酸，例如一个或优选地两个连接子的长度为21个氨基酸。
7.根据前述权利要求中任一项所述的异源二聚体融合物，其中该第一和第二异源二聚体化结构域源自免疫球蛋白Fc区(分别是“第一Fc区”和“第二Fc区”)，任选地其中该第一和第二Fc区包含恒定结构域CH2和CH3。
8.根据权利要求7所述的异源二聚体融合物，其中将该第一Fc区的C-末端连接至该松弛素A链的N-末端并且将该第二Fc区的C-末端连接至该松弛素B链的N-末端。
9.根据权利要求7或8所述的异源二聚体融合物，其中该第一和第二Fc区包含促进异源二聚体化的氨基酸突变和/或修饰，任选地其中这些促进异源二聚体化的氨基酸突变是“Fc杵”和“Fc臼”突变，例如存在于CH3结构域中的“Fc杵”和“Fc臼”突变。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的异源二聚体融合物，其中该第一和第二Fc区源自人IgG1免疫球蛋白。
11.根据权利要求10所述的异源二聚体融合物，其中这些促进异源二聚体化的氨基酸突变包含：
a.在一个CH3结构域中的“Fc臼”突变Y349C、T366S、L368A和Y407V；和
b.在另一个CH3结构域中的“Fc杵”突变S354C和T366W，
其中氨基酸编号是根据如卡巴特中的EU索引进行的。
12.根据权利要求11所述的异源二聚体融合物，其中：
a.该第一Fc区包含“Fc杵”突变并且该第二Fc区包含“Fc臼”突变；或
b.该第二Fc区包含“Fc杵”突变并且该第一Fc区包含“Fc臼”突变。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的异源二聚体融合物，其中该第一和/或第二Fc区包含氨基酸突变L234F、L235E和P331S，其中氨基酸编号是根据如卡巴特中的EU索引进行的。
14.根据权利要求4至13中任一项所述的异源二聚体融合物，其中该松弛素-2A链多肽包含如SEQ ID NO：1所示的序列或其变体，并且该松弛素-2B链多肽包含如SEQ ID NO：2所示的序列或其变体。
15.根据权利要求14所述的异源二聚体融合物，其中该松弛素-2A链多肽包含氨基酸突变K9H、K17M或K17I。
16.根据权利要求5至15中任一项所述的异源二聚体融合物，其中两个连接子均具有序列GGGGSGGGGSGGGGSGGGGGS[SEQ ID NO：5]。
17.一种异源二聚体融合物，其包含：
(i)FcX-con-A融合多肽；和
(ii)FcY-con-B融合多肽，
其中：
A是松弛素A链或其变体，例如松弛素-2A链或其变体；
B是松弛素B链或其变体，例如松弛素-2B链或其变体；
FcY是包含人IgG1免疫球蛋白的恒定结构域CH2和CH3的Fc区，并且包含“Fc臼”氨基酸突变和/或修饰，优选氨基酸突变Y349C：T366S：L368A：Y407V；
FcX是具有“Fc杵”氨基酸突变和/或修饰、优选地包含人IgG1免疫球蛋白的恒定结构域CH2和CH3的Fc区，并且包含“Fc杵”氨基酸突变和/或修饰，优选氨基酸突变S354C：T366W；并且
con是连接子多肽，优选地具有序列GGGGSGGGGSGGGGSGGGGGS[SEQ ID NO：5]，
其中氨基酸编号是根据如卡巴特中的EU索引进行的，其中FcX与FcY异源二聚体化，并且其中该异源二聚体融合物具有松弛素活性。
18.根据前述权利要求中任一项所述的异源二聚体融合物，其中该异源二聚体融合物包含具有SEQ ID NO：11的氨基酸序列的融合多肽和具有SEQ ID NO：20的氨基酸序列的融合多肽。
19.根据权利要求8至18中任一项所述的异源二聚体融合物，其中该异源二聚体融合物进一步包含一个或多个Fab，任选地其中该异源二聚体融合物包含与该第一Fc区的N-末端连接的一个Fab和与该第二Fc区的N-末端连接的第二Fab。
20.根据权利要求8至19中任一项所述的异源二聚体融合物，其中异源二聚体进一步包含与该第一Fc区的N-末端连接的第二松弛素A链多肽或其变体和与该第二Fc区的N-末端连接的第二松弛素B链多肽或其变体，任选地其中将该第二松弛素A链经由连接子多肽连接至该第一Fc区，并且将该第二松弛素B链经由连接子多肽连接至该第二Fc区。
21.一种异源二聚体融合物，其包含：
(i)FcX-B-L-A和FcY，任选地FcY-B-L-A；或
(ii)FcY-B-L-A和FcX，任选地FcX-B-L-A；
其中：
FcY是具有“Fc臼”氨基酸突变和/或修饰的免疫球蛋白Fc区，优选地包含具有氨基酸突变Y349C：T366S：L368A：Y407V的CH3结构域；
FcX是具有“Fc杵”氨基酸突变和/或修饰的免疫球蛋白Fc区，优选地包含具有氨基酸突变S354C：T366W的CH3结构域；
B是松弛素B链或其变体，例如松弛素2B链或其变体；
A是松弛素A链或其变体，例如松弛素2A链或其变体；并且
L是接头多肽，优选地具有氨基酸序列GGGSGGGSGG[SEQ ID NO：60]，
其中氨基酸编号是根据如卡巴特中的EU索引进行的，其中FcX与FcY异源二聚体化，并且其中该异源二聚体融合物具有松弛素活性。
22.根据权利要求21所述的异源二聚体融合物，其中将该松弛素B链经由连接子，任选地长度为6至40个氨基酸、例如长度为21个氨基酸的连接子多肽连接至FcX和/或FcY。
23.根据前述权利要求中任一项所述的异源二聚体融合物，其中该异源二聚体融合物的松弛素活性与参考松弛素蛋白的松弛素活性的比率为约0.001至约10。
24.一种核酸分子，其编码根据前述权利要求中任一项所述的异源二聚体融合物。
25.一种载体，其包含根据权利要求24所述的核酸分子。
26.一种宿主细胞，其包含根据权利要求25所述的载体或根据权利要求24所述的核酸分子。
27.一种产生根据权利要求1至23中任一项所述的异源二聚体融合物的方法，该方法包括培养根据权利要求26所述的宿主细胞，并且收集融合蛋白。
28.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至23中任一项所述的异源二聚体融合物和药学上可接受的赋形剂。
29.根据权利要求1至23中任一项所述的异源二聚体融合物或根据权利要求28所述的药物组合物，用于在疗法中使用。
30.根据权利要求1至23中任一项所述的异源二聚体融合物或根据权利要求28所述的药物组合物，用于治疗患有心力衰竭的受试者，其中将该异源二聚体融合物或药物组合物施用至该受试者。
31.用于根据权利要求29或30所述使用的异源二聚体融合物，或用于根据权利要求29或30所述使用的药物组合物，其中通过皮下注射将该异源二聚体融合物或药物组合物施用至该受试者。
32.根据权利要求29至31中任一项所述使用的异源二聚体融合物，或根据权利要求29至31中任一项所述使用的药物组合物，其中通过自我施用来施用该融合多肽或药物组合物。
33.一种试剂盒，其包含根据权利要求28所述的药物组合物。
34.一种治疗患有疾病或障碍的受试者的方法，该方法包括将根据权利要求1至23中任一项所述的异源二聚体融合物或根据权利要求28所述的药物组合物施用至该受试者。
35.一种治疗患有心力衰竭的受试者的方法，该方法包括将根据权利要求1至23中任一项所述的异源二聚体融合物或根据权利要求28所述的药物组合物施用至该受试者。
36.根据权利要求34或35所述的方法，其中通过皮下注射将该异源二聚体融合物或药物组合物施用至该受试者。
37.根据权利要求34至36中任一项所述的方法，其中通过自我施用来施用该异源二聚体融合物或药物组合物。
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