TR201816133T4

TR201816133T4 - Bi̇r anti̇platelet ajan ve bi̇r asi̇t i̇nhi̇bi̇törü i̇çeren oral dozaj formlari.

Info

Publication number: TR201816133T4
Application number: TR2018/16133T
Authority: TR
Inventors: A Goldsmith Mark; Vadas Elizabeth
Original assignee: Kg Acquisition Llc
Priority date: 2006-04-04
Filing date: 2007-04-04
Publication date: 2018-11-21
Also published as: WO2007115305A2; KR101784001B1; MX2008012514A; DK2007362T3; AU2007234398B2; BRPI0709745A2; JP2009532500A; CA2647497C; WO2007115305A3; HK1131566A1; CY1120961T1; US20070243243A1; US9504678B2; LT2007362T; EP2007362B1; JP2013256525A; CA2647497A1; HRP20181971T1; CN101460154A; AU2007234398A1

Abstract

Mevcut buluş, bir antiplatelet ajan ve bir asit inhibitörünü içeren oral dozaj formlarının yanı sıra, hastaların bir antiplatelet ajan ve bir asit inhibitörü ile tedavi edilmesine yönelik yöntemler sağlar.

Description

Tarifname BIR ANTIPLATELET AiAN VE BIR ASIT INHIBITÖRÜ IÇEREN ORAL DOZA] FORMLARI Mevcut basvuru, 9 Haziran 2006 tarihinde dosyalanan Birlesik Devletler Geçici Patent basvurudan rüçhan almaktadir.

BULUSUN ILGILI OLDUGU ALAN Mevcut ögreti, bir antiplatelet ajan ve bir asit inhibitörünün birlikte uygulanmasi, ve antiplatelet ajanlarla iliskili gastrointestinal bozukluklarin önlenmesi veya azaltilmasi için bir antiplatelet ajan ve bir asit inhibitörünün bir kombinasyonunu içeren oral dozaj formlari ile ilgilidir.

BULUSUN ARKAPLANI Trombotik bozukluklar, vasküler kan akisini lokal olarak engelleyen veya asagi yönde kan akisini tikamak için embolize eden bir trombüsün olusturulmasi ile karakterize edilir.

Trombotik bozukluklar, sanayilesmis dünyada önemli bir ölüm nedenidir. Platelet agregasyonunu azaltan ve trombüs olusumunu engelleyen antiplatelet ilaçlarin trombotik bozukluklarin tedavisinde ve önlenmesinde yararli oldugu gösterilmistir.

Halen yaygin olarak bulunan çok sayida antiplatelet ilaç vardir, ancak çogu antiplatelet ilaç, yan etkilerle iliskilidir. Örnegin, aspirin ve klopidogrel gibi antiplatelet ajanlarin uygulanmasi, ülserler ve gastrointestinal kanama gibi gastrointestinal bozukluklarla iliskilendirilmistir. Ek olarak, klopidogrel gibi antiplatelet ajanlarin uygulanmasi, bazi hastalari ülserojenik uyaranlarin ülserojenik etkilerine karsi daha duyarli hale getirebilir.

Bu gastrointestinal hastaliklarin gelisimine katkida bulunan önemli bir faktörün, mide ve üst ince bagirsakta asit bulunmasi oldugu görülmektedir. Ülser ve gastrointestinal kanama ile iliskili mekanizmalar tam olarak bilinmemekle birlikte, stres, alkol tahrisi, Helicobacter pylori enfeksiyonu ve aspirin gibi nonsteroid anti-enflamatuar ilaçlarin yan etkileri de dahil olmak üzere birçok ülser nedeni vardir. Uzun süreli antiplatelet ilaç tedavisine ihtiyaç duyan hastalar siklikla gastrointestinal rahatsizliklara bagli olarak böyle bir tedaviyi kesebilir veya kullamazlar ve sonuç olarak, hastalar yararli antiplatelet ilaç tedavisinden mahrum kalirlar. Antiplatelet ilaçlarin kullanimiyla iliskili gastrointestinal bozukluklari azaltmak veya ortadan kaldirmak için oral farmasötik kombinasyon formülasyonlarina ihtiyaç vardir.

BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Mevcut tarifname, "aktif maddeler" olarak adlandirilan aktif ajanlar olarak bir antiplatelet ajan ve bir asit inhibitörünü içeren oral dozaj formlari ile ilgilidir. Bazi durumlarda, oral dozaj, bir asit inhibitörü ile kombinasyon halinde bir adenosin difosfat antagonistini içerir.

Oral dozaj formu, bunlarla sinirli olmamak üzere, proton pompa inhibitörleri, Hz blokerleri ve alkalilestirici ajanlar dahil olmak üzere çesitli asit inhibitörleri içerebilir. Bazi durumlarda, oral dozaj formu ve/veya aktif madde en azindan kismen enterik olarak kaplanmistir.

Bazi durumlarda oral dozaj formu, bir asit inhibitörü ile kombinasyon halinde klopidogrel veya prasugrel içerir. Daha spesifik bir örnekte, oral dozaj formu bir proton pompasi inhibitörü ile kombinasyon halinde klopidogrel veya prasugrel içerir. Baska bir spesifik durumda, oral dozaj formu, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, rabeprazol ve pantoprazol arasindan seçilen bir üye olan bir proton pompasi inhibitörü ile birlikte klopidogrel veya prasugrel içerir. Baska bir spesifik örnekte, oral dozaj formu omeprazol ile kombinasyon halinde klopidogrel veya prasugrel içerir. Mevcut bulusa göre, oral dozaj formu tek bir birimde bulunur. Mevcut bulusun bir baska spesifik örneginde, oral dozaj formu iki birimdedir.

Bazi durumlarda oral dozaj formu, bir asit inhibitörü ile kombinasyon halinde klopidogrel veya prasugrel ile kombinasyon halinde aspirin içerir. Daha spesifik bir örnekte, oral dozaj formu, aspirin, klopidogrel veya prasugrel ve bir proton pompa inhibitörü içerir. Baska bir spesifik durumda, oral dozaj formu, aspirin ve omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, rabeprazol ve pantoprazol arasindan seçilen bir üye olan bir proton pompasi inhibitörü ile kombinasyon halinde klopidogrel veya prasugrel içerir. Baska bir spesifik durumda, oral dozaj formu, aspirin ve omeprazol ile kombinasyon halinde klopidogrel veya prasugrel içerir. Sözü edilen oral dozaj formundaki aspirin dozu, plateletler üzerindeki etkinligi için seçilebilir.

Oral dozaj formu, sert kabuk kapsülleri ve yumusak kabuk kapsülleri dahil olmak üzere kapsüller; mide disentegrasyonunu içeren, oral olarak uygulanabilen, efervesan ve modifiye salimli tabletler içeren tabletler; granüller; çözeltiler; süspansiyonlar; tozlar; jeller; agizdan uygulanabilir filmler; ve teknik alanda bilinen diger formülasyonlar olarak formüle edilebilir. Bazi durumlarda, oral dozaj formu enterik bir kaplama içerir. Bulusa göre, enterik bir kaplama, oral önleyici formdaki antiplatelet ajandan izole etmek için asit inhibitörünü [örnegin, granüller üzerindeki bir kaplamada) çevreler. Bulusun diger durumlarinda, enterik kaplama, oral dozaj formunda antiplatelet ajani çevreler. Yine baska durumlarda enterik kaplama, hem oral inhibitör hem de antiplatelet ajani oral dozaj formunda çevreler. Bulusa göre, enterik kaplama esas olarak tüm asit inhibitörünü çevreler. Bulusun diger örneklerinde, enterik kaplama esas olarak tüm antiplatelet ajani çevreler. Bulusun baska Örneklerinde, enterik kaplama esas olarak hem asit inhibitörünü hem de antiplatelet ajani oral dozaj formunda çevreler. Diger durumlarda, oral dozaj formu enterik bir kaplama içermez. Diger durumlarda, oral dozaj formu büyük ölçüde enterik bir kaplama içermez.

Bulus ayrica, gastrointestinal sistemin, burada tarif edilen bulusun oral dozaj formlarini kullanarak antiplatelet terapi ile iliskili yan etkilerden korunma yöntemleri ile ilgilidir.

Bulus ayrica bir antiplatelet ajan ve bir asit inhibitörünün birlikte uygulanmasiyla gastrointestinal sistemin antiplatelet terapiyle iliskili yan etkilerden korunma yöntemleri ile ilgilidir. Bu ögretilerin bu ve diger özellikleri burada ortaya konmustur.

Buna göre, mevcut bulus, bir hastada ADP veya P2Y12 antagonist ile iliskili bir gastrointestinal (GI) bozuklugu olan bir hastanin tedavisi için bir farmasötik bilesim üretilmesi için bir adenosin difosfat [ADP] antagonisti veya P2Y12 antagonisti ve bir proton pompasi inhibitörü (PPI) kullanimini saglar, burada bahsedilen hasta GI kanamasi veya bir GI ülseri semptomuna sahip degildir, burada farmasötik bilesim asagidakileri içeren tek bir birim oral dozaj formudur: [a] platelet agregasyonunu inhibe etmek için terapötik olarak etkili miktarda bir adenosin difosfat (ADP) antagonisti veya P2Y12 antagonisti, burada bahsedilen ADP veya P2Y12 antagonisti klopidogrel veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, enantiyomeri veya polimorfudur; ve [b] bahsedilen ADP veya P2Y12 antagonisti ile iliskili bir GI bozuklugunu önlemek için terapötik olarak etkili miktarda bir PPI, burada bahsedilen PPI omeprazol veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, enantiyomeri veya polimorfudur, ve burada tekli birim oral dozaj formu, nonsteroid anti-enflamatuar ilaç (NSAlD) içermez. Bulus ayrica, bir adenosin difosfat (ADP) antagonisti veya P2Y12 antagonisti ve terapötik olarak bir proton pompasi inhibitörünün [PPI] terapötik olarak etkili bir miktarini içeren tek bir oral birim dozaj formu saglar, burada ADP veya P2Y12 antagonisti klopidogrel veya bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuz, ester, solvat, polimorf, hidrat, enantiomer veya bunlarin ön ilaci olarak bulunur ve PP] omeprazol veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz, ester, solvat, polimorf, hidrat, enantiyomer veya bunlarin ön ilacidir, burada PPI enterik olarak kaplanir ve burada dozaj formu nonsteroid anti-enflamatuar ilaç (NSAID) içermez.

BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Burada kullanildigi sekliyle, "bir" ve "bu" tekil formlari, baglam açikça aksini belirtmedikçe çogul referanslari içerir. Örnegin, "bir aktif ajan"a atifta bulunulan kombinasyonda tek bir aktif ajanin yani sira iki veya daha fazla farkli aktif ajan da bulunur. Mevcut ögretinin burada açiklanan spesifik dozaj formlari, tasiyicilari veya benzerleri Ile sinirli olmadigi ve farkli olabilecegi anlasilmalidir.

Burada kullanilan terimler, asagidaki anlamlara sahiptir: mide asidinin azaltilmasini saglayan veya nötralize edilmesini içeren bir ajan anlamina gelir. "Asit inhibitörü" terimi, bunlarla sinirli olmamak üzere, geri dönüsümlü proton pompasi inhibitörleri ve geri dönüsümsüz proton pompasi inhibitörleri, 112 blokörleri ve alkalilestirici ajanlar dahil olmak üzere proton pompasi inhibitörlerini içerir. degerini arttiracak olan antasitler içeren farmasötik olarak kabul edilebilir bir eksipiyan anlamina gelir.

Bir ilacin veya farmakolojik olarak aktif bir maddenin "etkili miktari" veya "terapötik olarak etkili bir miktari" terimleri, arzu edilen etkiyi saglamak için ilaç veya maddenin toksik olmayan fakat yeterli bir miktarini ifade eder. Mevcut açiklamanin oral dozaj formlarinda, kombinasyonun bir aktif maddesinin "etkili miktari", kombinasyonun diger aktif maddesi ile kombinasyon halinde kullanildiginda arzu edilen etkiyi saglamak için etkili olan aktif miktardir. "Etkili" olan miktar, bireyin yasina ve genel durumuna, belirli aktif ajana veya ajanlara bagli olarak hastadan hastaya degisecektir ve herhangi bir bireysel durumda uygun "etkili" bir miktar rutin deneyler kullanilarak teknikte siradan tecrübeye sahip bir kisi tarafindan belirlenebilir. Antiplatelet ajanlar (örnegin, klopidogrel) veya aspirin için, terapötik olarak etkili bir miktar, bir hastada aterotrombotik olaylari azaltmak için yeterli olan miktardir [örnegin, klopidogrelin neden oldugu azalmaya benzer bir ölçüde). Bir proton pompasi inhibitörü (PPI) için, terapötik olarak etkili bir miktar, bilinen PPl'lar için terapötik olarak yararli oldugu düsünülen miktardir, örnegin omeprazol, tipik olarak, PPl'nin tepe etkisiyle, bir hasta popülasyonu boyunca, mide asidi çikisinin ortalama olarak en az %20'sini azaltmak için yeterli bir miktardir. haricinde, plateletlerin aktivasyonunu, agregasyonunu ve/veya yapismasini inhibe eden ve farmasötik olarak kabul edilebilir tüm tuzlari içermesi amaçlanan herhangi bir bilesige karsilik gelir, örnegin, ön ilaçlar, aktiviteye sahip olan bilesiklerin hidratlari dahil olmak üzere esterler ve solvat formlari, bir veya daha fazla kira] merkeze sahip bilesikler, rasematlar, rasemik karisimlar ve tek tek diastereomerler veya enantiomerler olarak tüm bu izomerik formlar ve bunlarin karisimlari ile birlikte olusabilir; herhangi bir kristalli polimorf, ko-kristal ve amorf formun dahil edilmesi amaçlanmistir. toksisite, tahris, alerjik tepki ve benzerleri gibi istenmeyen biyolojik etkilere neden olmaksizin, insanlarda kullanima uygun olan molekül bölümleri veya bilesikler anlamina asit inhibitörünün kombinasyon halinde, istege bagli olarak bir veya daha fazla ek ilaçla birlikte uygulandigi, oral kavite yoluyla bir hastaya uygulanan herhangi bir farmasötik bilesim anlamina gelir. Örnek niteligindeki oral dozaj formlari, birlikte uygulama için birlikte paketlenmis olan tabletleri, kapsülleri, filmleri, tozlari, posetleri, granülleri, çözeltileri, katilari, süspansiyonlari veya birden fazla farkli birimi (örnegin, farkli aktif maddeleri içeren granüller, tabletler ve/veya kapsüller] ve teknikte bilinen diger formülasyonlari içerir. Bir oral dozaj formu bir, iki, üç, dört, bes veya alti birim olabilir.

Oral dozaj formunun birden fazla birimi oldugunda, tüm birimler tek bir paket içinde formu tek bir birim oldugunda, tek bir pakette olabilir veya olmayabilir. Açiklanan bir örnekte, oral dozaj formu bir, iki veya üç birimdir. Bulusun oral dozaj formu bir birimdedir.

Burada kullanilan "birim" ifadesi, oral dozaj formunu içeren yutulacak ayri nesnelerin sayisini ifade eder. Bulusa göre, oral dozaj formu bir kapsül içinde bulunan bir antiplatelet ajan ve bir asit inhibitörü içerir. Bu, kapsülün iç bölümünün birden fazla ayri ayri aktif bilesen granülü içerdigi veya içermedigi tek bir birimdir. Örnegin, bazi durumlarda, oral dozaj formu bir kapsülün içinde bulunan bir antiplatelet ajan, bir asit inhibitörü ve istege bagli olarak aspirin içerir. Bu ayni zamanda tek bir birimdir. Bazi durumlarda, oral dozaj formu bir kapsül içinde bir antiplatelet ajan ve aspirin ve ikinci bir kapsülde bir asit inhibitörü içerir. Bu ayni zamanda iki kapsül veya tablet gibi iki birim oral dozaj formudur ve böylece bu tür birimler tek bir pakette bulunur. Böylece 'birim' terimi, hastanin, nesnenin iç bilesenlerini degil, yuttugu nesneyi ifade eder. bozuklugu, hastaligi veya durumu tedavi etmede etkili olabilecek kimyasal bir varlik anlamina gelir.

”Terapötik olarak etkili miktar" ifadesi, hedeflenen bozuklugu, hastaligi veya durumu tedavi etmede etkili olan bir antiplatelet ajan veya bir asit inhibitörü gibi bir terapötik maddenin yeterli bir miktarini ifade eder. benzerleri gibi farmasötik olarak kabul edilebilir parçacikli maddeler anlamina gelir.

Burada kullanildigi sekliyle "büyük ölçüde içermiyor" terimi, bilesimin amaçlandigi bilinen herhangi bir amaç için maddenin hiçbirini içermeyen veya maddenin terapötik olarak etkili bir miktarindan daha az olan bir bilesim amlamina gelir.

Burada kullanildigi sekliyle "esas olarak tümü" terimi, tarif edilen özellige sahip bilesimin üyenin seçildigi bir bilesime referans verilir. Örnegin, bir bilesimde asit inhibitörünün kaplama içinde bulunur.

Burada kullanildigi sekliyle "gastrointestinal bozukluk" terimi, bir hastanin/hastanin gastrointestinal sistemini etkileyen durumlari belirtmektedir. Bir gastrointestinal bozuklugun örnekleri arasinda, sinirlama olmaksizin, asiri asit varligi ve/veya salgilanmasi, mide kanamasi, ön ülser lezyonlari ve ülserler, gastrik ülserler ve duodenal ülserler dahil olmak üzere peptik ülserler, kanamali peptik ülserler, stres ülserleri, stomal ülserler, refrakter ülserler, özofagus ülserleri, H. pylori gibi bakteriyel kaynakli ülserler, mantar kaynakli ülserler, viral kaynakli ülserler ve benzerleri yer alir. 1. Oral Dozaj Formlari Mevcut bulus, platelet agregasyonunu inhibe etmek için oral dozaj formlari ve bunlarin kullanimini, koagülasyon kaskadinin aktive edildigi protrombotik ve trombotik durumlardan kaynaklanan hastaligin tedavi edilmesini, kardiyovasküler hastalik riskinin azaltilmasini ve antiplatelet ajanlar ile iliskili gastrointestinal bozukluklarin azaltilmasini Burada saglanan oral dozaj formlari, oral uygulama için uygun herhangi bir formda uygulanabilir. Dozaj formlari, bir asit inhibitörü ile kombinasyon halinde bir antiplatelet ajani içerir. Bulusa göre, oral dozaj formu, birinci aktif içerigin terapötik olarak etkili bir miktarini içerir, burada bahsedilen birinci aktif içerik, bir antiplatelet ajan ve ikinci aktif içerigin terapötik olarak etkili bir miktaridir, burada bahsedilen ikinci aktif içerik, bir asit inhibitörüdür. Bulusun oral dozaj formu, aspirin içermez. Baska bir durumda, oral dozaj formu büyük Ölçüde aspirin içermez. Bulusun oral dozaj formu, aspirin içermeyen bir NSAlD içermez. Baska bir durumda, oral dozaj formu, aspirin içermeyen bir NSAID'i büyük ölçüde içermez. Baska örnek niteligindeki bir durumda, oral dozaj formu ayrica üçüncü bir aktif içerigin terapötik olarak etkili bir miktarini içermez. Bulusun oral dozaj formu, tek bir birimdir. Bir örnek niteligindeki bir durumda, oral dozaj formu iki birimdir, burada bir birinci birim, bahsedilen antiplatelet ajani içerir ve bir ikinci birim, bahsedilen asit inhibitörünü içerir. 1. al AntiplateletAi'anIar Platelet agregasyon inhibitörü benzeri aktiviteye sahip herhangi bir bilesik, mevcut oral dozaj formlarinda kullanilabilir. Oral dozaj formlarinda kullanilabilecek antiplatelet ajanlarin sinirlayici olmayan örnekleri arasinda adenosin difosfat (ADP) antagonistleri veya PzYiz antagonistleri, fosfodiesteraz [PDE] inhibitörleri, adenosin geri alim inhibitörleri, Vitamin K antagonistleri, heparin, heparin analoglari, dogrudan trombin inhibitörleri, glikoprotein IIB/llIA inhibitörleri, anti-koagülasyon enzimleri, ayrica farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, izomerler, enantiyomerler, amorf form, solvatlar, hidratlar, ko-kristaller, kompleksler, aktif metabolitler, aktif türevler ve modifikasyonlar dahil olmak üzere polimorfik kristal formlari, bunlarin ilaçlari ve benzerleri bulunur. Örnekler bölümü haricinde, bir antiplatelet ajana veya spesifik bir antiplatelet ilaç bilesigine, örnegin Klopidogrele referans verilmesi, bir önceki cümlede belirtilen ajanin veya ilacin, ajanin veya ilacin kendisinin aktif formlarini kapsar. Burada kullanilan ADP antagonistleri veya P2Y12 antagonistleri, ADP reseptörünü platelet hücre zarlari üzerinde bloke eder. Bu P2Y12 reseptörü, platelet agregasyonunda, plateletlerin fibrin ile çapraz baglanmasinda önemlidir. Bu reseptörün blokaj] glikoprotein llb/llla yolunun aktivasyonunu bloke ederek platelet agregasyonunu inhibe eder. Bulusa göre, antiplatelet ajani bir ADP antagonisti veya P2Y12 antagonistidir, özellikle antiplatelet ajan bir tienopiridindir. Dolayisiyla, bulusun ADP antagonisti veya P2Y12antag0nisti bir tienopiridindir.

Bir baska durumda, ADP antagonisti veya P2Y12 antagonisti, sülfinpirazon, tiklopidin, klopidogrel, prasugrel, R-99224 (Sankyo tarafindan saglanan bir prasugrel aktif hidrokloriddür (TICLIDTM) Baska bir durumda, ADP antagonisti veya P2Y12 antagonisti, sülfinpirazon, tiklopidin, AZD6140, klopidogrel, prasugrel ve bunlarin karisimlarindan seçilen bir üyedir. Mevcut bulusa göre, ADP antagonisti veya P2Y12 antagonisti klopidogreldir. Bir baska örnek uygulamada, terapötik olarak etkili bir miktarda klopidogrel, yaklasik 50 mg ila yaklasik 100 mg arasindadir. Bir baska örnek uygulamada, terapötik olarak etkili bir miktarda klopidogrel yaklasik 65 mg ila yaklasik 80 mg'dir. Bir baska örnek uygulamada, ADP antagonisti veya P2Yiz antagonisti, klopidogrel bisülfat arasindan seçilen bir üyedir. Baska bir durumda, ADP antagonisti veya P2Y12 antagonisti, arasindan seçilir. Baska bir durumda, ADP antagonisti veya PzYiz antagonisti prasugreldir. Terapötik olarak etkili bir miktarda prasugrel yaklasik 1 mg ila yaklasik 20 mg olabilir. Bir baska örnek uygulamada, terapötik olarak etkili bir miktarda klopidogrel, yaklasik 4 mg ila yaklasik 11 mg arasindadir. Baska bir durumda, ADP antagonisti veya P2Y12 antagonisti, klopidogrel, tiklopidin, sülfinpirazon, AZD6140, prasugrel ve bunlarin karisimlarindan seçilen bir üyedir.

Bir PDE inhibitörü, enzim fosfodiesterazin (PDE) bes alt tipinin birini veya daha fazlasini bloke eden, ilgili PDE alt tipi(leri) ile hücre içi ikincil haberciler, siklik adenosin monofosfat (cAMP) ve siklik guanosin monofosfatin [CGMP) inaktivasyonunu önleyen bir ilaçtir. Örnek teskil eden bir uygulamada, antiplatelet ajan bir PDE inhibitörüdür.

Antiplatelet ajanlar, selektif CAMP PDE inhibitörlerini içerir. Baska bir durumda PDE Inhibitörü silostazoldür (Pletalm).

Adenosin geri alim inhibitörleri, adenosinin hücresel geri alimini, adenosinin hücre disi konsantrasyonlarinin artmasina yol açan plateletler, kirmizi kan hücreleri ve endotelyal hücrelere geri aliminiönler. Bu bilesikler platelet agregasyonunu inhibe eder ve vazodilatasyona neden olur. Bir örnekte, anti-platelet ajani, bir adenosin geri alim inhibitörüdür. Baska bir durumda, adenosin geri alim inhibitörü, dipiridamoldur Vitamin K inhibitörleri, insanlara trombozun durdurulmasi için verilir (kan damarlarinda uygun olmayan sekilde kan koagülasyonuj. Bu, derin ven trombozu, pulmoner emboli, miyokard enfarktüsleri ve predispoze olanlarda stroklarin primer ve sekonder önlenmesinde faydalidir. Bir örnekte, anti-platelet ajani bir Vitamin K inhibitörüdür. Bir baska durumda, Vitamin K inhibitörü, asenokumarol, klorindion, dikumarol [Dikumarolj, difenadiyon, etil biskumasetat, fenprokumon, fenindion, tioklomarol ve varfarin arasindan seçilen bir üyedir.

Heparin, genellikle domuz bagirsaklarindan yapilan biyolojik bir maddedir. Trombinin kan koagülasyonunu engelleyen antitrombin [Il'ü aktive ederek çalisir. Örnek teskil eden bir uygulamada, anti-platelet ajani heparindir veya heparinîn bir ön ilacidir. Bir örnekte, anti- platelet ajani, bir heparin analogu veya bir heparin analogunun bir ön ilacidir. Baska bir örnekte, heparin analogu Antitrombin Ill, Bemiparin, Dalteparin, Danaparoid, Enoksaparin, Fondaparinuks (deri alti), Nadroparin, Parnaparin, Reviparin, Sulodeksid ve Tinzaparin arasindan seçilen bir üyedir.

Dogrudan trombin inhibitörleri (DTI'ler), enzim trombinini dogrudan inhibe ederek antikoagülanlar [kan koagülasyonsunu geciktirme] olarak islev gören bir ilaç sinifini olustururlar. Bir örnekte, antiplatelet ajan bir DTI'dir. Baska bir durumda, DTI tek degerliklidir. Baska bir durumda, DTI iki degerliklidir. Bir örnekte, DTl hirudin, bivalirudin (TV), lepirudin, desirudin, argatroban (IV), dabigatran, dabigatran eteksilat [oral formülasyon], melagatran, ksimelagatran [oral formülasyon ama karaciger komplikasyonlari) ve bunlarin Ön ilaçlarindan seçilen bir üyedir.

Glikoprotein IIB/llIA inhibitörleri, plateletlerin yüzeyi üzerindeki GpIIb/llla reseptörünü inhibe ederek, böylece platelet agregasyonunu ve trombüs olusumunu önleyerek çalisirlar.

Bir örnekte, antiplatelet ajan bir glikoprotein IlB/IIIA inhibitörüdür. Glikoprotein IlB/IIIA inhibitörü, absiksimab, eptifibatid, tirofiban ve bunlarin ön ilaçlarindan seçilen bir üye olabilir. Bu ilaçlar sadece intravenöz olarak uygulandigindan, bir glikoprotein llB/IIIA inhibitörünün bir ön ilaci oral uygulama için faydalidir.

Bu tarifnamede anti-koagülasyon enzimleri de kullanilabilir. Bir örnekte, antiplatelet ajan, oral uygulama için uygun bir formda olan bir anti-koagülasyon enzimidir. Bir baska durumda, anti-koagülasyon enzimi Alteplaz, Ancrod, Anistreplaz, Brinaz, Drotrekogin alfa, Fibrinolizin, Protein C, Reteplaz, Saruplaz, Streptokinaz, Tenekteplaz, Ürokinaz'dan seçilen bir üyedir.

Bir örnekte, anti-platelet ajani aloksiprin, beraprost, karbasalat kalsiyum, klorikromen, defibrotid, ditazol, epoprostenol, indobufen, iloprost, picotamide, rivaroksaban (oral FXa inhibitörü) treprostinil, triflusal veya bunlarin ön ilaçlardan seçilen bir üyedir.

Asit inhibitör benzeri aktiviteye sahip herhangi bir bilesik, mevcut oral dozaj formlarinda bir asit inhibitörü olarak kullanilabilir. Mevcut bulusun oral dozaj formlarinda kullanilabilecek asit inhibitörlerinin sinirlayici olmayan örnekleri arasinda proton pompa inhibitörleri, Hz blokerleri ve alkalilestirici ajanlar bulunur.

Bir durumda, asit inhibitörünün, hem geri dönüsümlü hem de geri dönüsümsüz proton pompasi inhibitörlerini içeren proton pompasi inhibitör aktivitesi vardir. Uygun sinirlayici olmayan proton pompa inhibitörleri örnekleri arasinda omeprazol [Prilosecm), esomeprazol (NexiumTMD, lansoprazol [Prevacid'M), leminoprazol, rabeprazol (Aciphexml pantoprazol (Protonix'M), hidroksomeprazol pariprazol, dontoprazol, habeprazol, periprazol, ransoprazol, tenatoprazol (benatoprazol), ilaprazol, proomeprazol, lY-81149, AZD-8065, hidroksilansoprazol, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, izomerler, enantiyomerler, türevler, ön ilaçlar, kristal polimorflar, amorf modifikasyonlar, solvatlar ve hidratlar, ko-kristaller, kompleksler ve bunlarin kombinasyonlari bulunur. Örnekler bölümü haricinde, bir asit inhibitörüne veya bir spesifik asit inhibitör bilesigine, örnegin Omeprazole verilen referans, bir önceki cümlede belirtilen ajanin veya ilacin kendisini ve ajanin veya ilacin aktif formlarini kapsar.

Baska bir durumda, proton pompasi inhibitörü omeprazol, rabeprazol, pantoprazol, esomeprazol ve lansoprazol arasindan seçilen bir üyedir. Baska bir durumda, proton pompasi inhibitörü omeprazol ve esomeprazolden seçilen bir üyedir. Bulusa ait proton pompasi inhibitörü omeprazoldür. Bir baska durumda, proton pompasi inhibitörü omeprazol ve esomeprazolden seçilen bir üyedir ve söz konusu ikinci bilesenin [bu bulusa göre omeprazol dahil] terapötik olarak etkili miktari yaklasik 10 mg ila yaklasik 80 mg'dir.

Mevcut bulusa göre, terapötik olarak etkili bir miktarda omeprazol miktari yaklasik 10 mg ila yaklasik 80 mg olabilir. Terapötik olarak etkili bir miktarda esomeprazol, yaklasik 10 mg ila yaklasik 40 mg olabilir.

Yukarida tarif edilen bilesiklere ek olarak, asit inhibitörü, mide asidi salgilanmasindan sorumlu enzime geri dönüslü olarak baglanan bilesikleri içerebilir. W+/K+ ATPase, "geri dönüsümlü proton pompa inhibitörleri" olarak adlandirilir. Uygun sinirlayici olmayan örnekler, SCh-, AZD-O865, AR- ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, izomerler, enantiyomerler, polimorflar, solvatlar, hidratlar, amorf modifikasyonlar, ko-kristaller, türevler ve bunlarin kombinasyonlari dahil olmak üzere U.S. Patent No. 6,132,768'de açiklanan geri dönüsümlü proton pompa inhibitörlerini içerir.

SK&F-97574 (GlaxoSmithKline] bulunmaktadir. NC-1300 ve NC-IBÜO-B [Nippon sodyum [Toa Eiyo]; BY- ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, izomerler, enantiyomerler, polimorflar, amorf modifikasyonlar, ko-kristaller, solvatlar, hidratlar ve bunlarin türevleri ve bunlarin kombinasyonlarini içerir.

Asit inhibitörü ayrica Hz bloker veya Hz antagonist aktivitesine sahip herhangi bir bilesigi de içerebilir. Uygun sinirlayici olmayan örnekler arasinda ranitidin, simetidin, nizatidin, famotidin, roksatidin yani sira farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, izomerler, polimorflar, amorf modifikasyonlar, ko-kristaller, türevler, ön ilaçlar, enantiyomerler, solvatlar, hidratlar ve bunlarin kombinasyonlari yer alir.

Agizdan dozaj formlarinin asit inhibitörü, ayrica alkalilestirici aktiviteye sahip herhangi bir bilesigi de içerebilir. Mevcut bulusun alkalilestirici maddeleri, asidik sulu çözeltilerin pH degerlerini arttirir ve örnegin, antasitlerin yani sira diger farmasötik olarak kabul edilebilir organik ve inorganik bazlar, güçlü organik ve inorganik asitlerin tuzlari, zayif organik ve inorganik asitlerin tuzlari ve tamponlarini içerir.

Alkalilestirici ajanlarinin uygun sinirlayici olmayan örnekleri, örnegin bir sulu çözeltide pH 7'den daha büyük bir pH degerine sahip olan ve bunlarla sinirli olmamak üzere, metalik tuzlar, örnegin alüminyum karbonat (Basajel), magnezyum alüminyum silikat gibi alüminyum tuzlari; magnezyum karbonat, magnezyum trisilikat, magnezyum alüminyum silikat, magnezyum stearat gibi magnezyum tuzlari; kalsiyum karbonat gibi kalsiyum tuzlari; kalsiyum bikarbonat ve sodyum bikarbonat gibi bikarbonatlar; monobazik kalsiyum fosfat, dibazik kalsiyum fosfat, dibazik sodyum fosfat, tribazik sodyum fosfat hidroksit, sodyum hidroksit, mid magnezyum hidroksit gibi metal hidroksitler; magnezyum oksit gibi metal oksitler; N-metil glukamin; arjinin ve bunun tuzlari; hidrotalsit [Talcid); bizmut subsalisilat [PeptoBismol] gibi Bizmut tuzlari; magaldrat; simetikon (Pepsil]; monoetanolamin, dietanolamin, trietanolamin ve tris Burada bir asit inhibitörüne verilen referans, farkli asit inhibitörleri siniflarina, örnegin protein pompasi inhibitörleri ve bu siniflardaki spesifik bilesikler ile ilgilidir. inhibitörleri, siniflari ve bilesikleri, ayrica farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, izomerleri, enantiyomerleri, amorf formlari, solvatlari, hidratlari, ko-kristalleri, kompleksleri, aktif metabolitleri, aktif türevleri ve modifikasyonlarini, bunlarin ön ilaçlarini, bunlarin ilaçlarini içeren polimorfik kristal formlarini ve benzerlerini kapsar. Burada bir asit inhibitörüne veya örnegin omeprazol gibi bir spesifik asit inhibitörüne verilen referans, bir önceki Cümlede belirtilen ajanin veya ilacin kendisini ve ajanin veya ilacin aktif formlarini kapsar. 1. c) Antiplatelet ajanlarin ve asit inhibitörlerinin Spesifik kombinasyonlari Bulus, bir adenosin difosfat antagonistinin terapötik olarak etkili bir miktarini ve geri dönüsümsüz bir proton pompasi inhibitörünün terapötik olarak etkili bir miktarini içeren tek bir birim oral dozaj formu sunmaktadir. Ayrica, terapötik olarak etkili bir miktarda bir adenosin difosfat antagonisti ve terapötik olarak etkili bir miktarda geri dönüsümlü bir proton pompasi inhibitörünü içeren tek bir birim oral dozaj formu açiklanmaktadir.

Ayrica, terapötik olarak etkili bir miktarda bir adenosin difosfat antagonisti ve terapötik olarak etkili bir miktarda Hz bloker içeren tek bir birim oral dozaj formu açiklanmaktadir.

Ayrica, terapötik olarak etkili bir miktarda bir adenosin difosfat antagonisti ve terapötik olarak etkili bir miktarda bir alkalilestirme ajanini içeren tek bir birim oral dozaj formu açiklanmaktadir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica aspirin içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica terapötik olarak etkili bir miktarda aspirin içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica aspirin olmayan bir NSAID içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica terapötik olarak etkili bir miktarda aspirin olmayan bir NSAID içerebilir. kombinasyonlari Burada, terapötik olarak etkili bir miktarda klopidogrel, prasugrel ve bunlarin karisimlarindan seçilen bir üyeyi ve terapötik olarak etkili bir miktarda bir proton pompasi inhibitörünü içeren tek birim oral dozaj formlari açiklanmaktadir. Ayrica terapötik olarak etkili bir miktarda klopidogrel, prasugrel ve bunlarin karisimlarindan seçilen bir üyenin ve terapötik olarak etkili bir miktarda geri dönüsümsüz bir proton pompasi inhibitörünü içeren tek bir birim oral dozaj formu açiklanmaktadir. Mevcut bulus klopidogrel ve omeprazol kombinasyonu ile ilgilidir. Ayni zamanda, terapötik olarak etkili bir miktarda klopidogrel, prasugrel ve bunlarin karisimlarindan seçilen bir üyenin ve terapötik olarak etkili bir miktarda geri dönüsümlü bir proton pompasi inhibitörünü içeren tek bir birim oral dozaj formu açiklanmaktadir. Ayrica terapötik olarak etkili bir miktarda klopidogrel, prasugrel ve bunlarin karisimlarindan seçilen bir üyeyi ve terapötik olarak etkili bir miktarda bir Hz blokerini içeren tek bir birim oral dozaj formu açiklanmaktadir. Ayni zamanda, terapötik olarak etkili bir miktarda klopidogrel, prasugrel ve bunlarin karisimlarindan seçilen bir üyeyi ve terapötik olarak etkili bir miktarda bir alkalilestirme maddesini içeren tek bir birim oral dozaj formu açiklanmaktadir. Bu paragrafta açiklanan tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica aspirin içerebilir. Bu paragrafta açiklanan tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica terapötik olarak etkili bir miktarda aspirin içerebilir. Bu paragrafta açiklanan tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica aspirin olmayan bir NSAlD içerebilir. Bu paragrafta açiklanan tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica aspirin olmayan bir NSAID'nin terapötik olarak etkili bir miktarini içerebilir. l. CZ) Spesifik proton pompa inhibitörleri ile antiplatelet ajanlarin spesifik kombinasyonlari Bulus, terapötik olarak etkili bir miktarda bir antiplatelet ajan ve terapötik olarak etkili bir miktarda bir proton pompasi inhibitörü içeren tek bir birim oral dozaj formu saglar.

Proton pompasi inhibitörü omeprazoldür. Örnek teskil eden bir uygulamada, omeprazol yaklasik 10 mg ila yaklasik 40 mg arasinda bir miktarda bulunur. Bir baska örnek uygulamada, omeprazol yaklasik 20 mg'lik bir miktarda mevcuttur. Ayrica, proton pompasi inhibitörü esomeprazol açiklanmaktadir. Esomeprazol, yaklasik 10 mg ila yaklasik 40 mg arasinda bir miktarda veya yaklasik 20 mg'lik bir miktarda kullanilabilir.

Ayrica, proton pompasi inhibitörü lansoprazol açiklanmaktadir. Lansoprazol, 15 mg ila yaklasik 60 mg arasinda bir miktarda veya yaklasik 15 mg ila yaklasik 30 mg arasinda bir miktarda kullanilabilir. Ayrica, proton pompasi inhibitörü rabeprazol açiklanmaktadir.

Rabeprazol, yaklasik 10 mg ila yaklasik 60 mg arasinda bir miktarda veya yaklasik 20 mg bir miktarda bulunabilir. Ayrica, proton pompasi inhibitörü pantoprazol açiklanmaktadir.

Pantoprazol, yaklasik 10 mg ila yaklasik 40 mg arasinda veya yaklasik 20 mg ila yaklasik 40 mg arasinda bir miktarda mevcut olabilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica aspirin içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica terapötik olarak etkili bir miktarda aspirin içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica aspirin olmayan bir NSAID içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica terapötik olarak etkili bir miktarda aspirin olmayan bir NSAID içerebilir. kombinasyonlari Burada terapötik olarak etkili bir miktarda klopidogrel, prasugrel ve bunlarin karisimlarindan seçilen bir üyeyi ve terapötik olarak etkili bir miktarda omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, leminoprazol, rabeprazol, pantoprazol, hidroksomeprazol. pariprazol, dontoprazol, habeprazol, periprazol, ransoprazol ve tenatoprazol omeprazol kombinasyonu ile ilgilidir. Burada, terapötik olarak etkili bir miktarda klopidogrel ve yukarida ortaya konan bir veya daha fazla PPl'nin terapötik olarak etkili bir miktarini içeren (mevcut bulusa göre terapötik olarak etkili bir miktar omeprazol dahil] tek bir birim oral dozaj formu açiklanmaktadir. Ayrica, terapötik olarak etkili bir miktarda prasugrel ve yukarida ortaya konan bir veya daha fazla PPl'nin terapötik olarak etkili bir miktarini içeren tek bir birim oral dozaj formu açiklanmaktadir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica aspirin içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica terapötik olarak etkili bir miktarda aspirin içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica aspirin olmayan bir NSAID içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica terapötik olarak etkili bir miktarda aspirin olmayan bir NSAID içerebilir.

Burada terapötik olarak etkili bir miktarda klopidogrel, prasugrel ve bunlarin karisimlarindan seçilen bir üyeyi ve terapötik olarak etkili bir miktarda omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, leminoprazol ve bunlarin karisimlarindan seçilen bir PPl'yi içeren tek bir birim oral dozaj formu açiklanmaktadir. Burada, terapötik olarak etkili bir miktarda klopidogrel ve omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, leminoprazol ve bunlarin karisimlarindan seçilen bir üyeyi ve terapötik olarak etkili bir miktarda PP] içeren tek bir birim oral dozaj formu açiklanmaktadir. Burada ayrica, terapötik olarak etkili bir miktarda prasugrel ve omeprazol, esomeprazol, lanSopraZOl, leminoprazol ve bunlarin karisimlarindan seçilen bir PPI'nin içeren tek bir birim oral dozaj formu tarif edilmektedir.

Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica aspirin içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica terapötik olarak etkili bir miktarda aspirin içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica aspirin olmayan bir NSAID içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica terapötik olarak etkili bir miktarda aspirin olmayan bir NSAID içerebilir.

Burada, klopidogrel, prasugrel ve bunlarin karisimlarindan seçilen bir üyenin terapötik olarak etkili bir miktarini ve omeprazol, esomeprazol ve bunlarin karisimlarindan seçilen bir PPI'nin terapötik olarak etkili bir miktarini içeren bir tek birim oral dozaj formu tarif edilmektedir. Ayrica burada, terapötik olarak etkili bir miktarda klopidogrel ve olarak etkili bir miktarda omeprazol, esomeprazol ve bunlarin karisimlarindan seçilen bir PPI içeren tek bir birim oral dozaj formu tarif edilmektedir. Mevcut bulus, terapötik olarak etkili bir miktarda klopidogrel ve terapötik olarak etkili bir miktarda omeprazol içeren tek bir birim oral dozaj formu saglar.

Ayrica burada, terapötik olarak etkili bir miktarda prasugrel ve terapötik olarak etkili bir miktarda omeprazolden seçilen bir PPI içeren tek bir birim oral dozaj formu tarif edilmektedir. Ayrica burada, terapötik olarak etkili bir miktarda klopidogrel ve terapötik olarak etkili bir miktarda esomeprazol içeren tek bir birim oral dozaj formu tarif edilmektedir. Ayrica burada terapötik olarak etkili bir miktarda prasugrel ve terapötik olarak etkili bir miktarda esomeprazolden seçilen bir PPI içeren tek bir birim oral dozaj formu tarif edilmektedir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica aspirin içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica terapötik olarak etkili bir miktarda aspirin içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica aspirin olmayan bir NSAID içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica terapötik olarak etkili bir miktarda aspirin olmayan bir NSAID içerebilir.

Burada, terapötik olarak etkili bir miktarda bir klopidogrel ve terapötik olarak etkili bir miktarda omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol ve bunlarin karisimlarindan seçilen bir üye içeren tek bir birim oral dozaj formu tarif edilmektedir. Örnek teskil eden bir uygulamada, bulus yaklasik 50 mg ila yaklasik 100 mg klopidogrel ve yaklasik 10 mg ila yaklasik 40 mg omeprazol arasinda tek bir birim oral dozaj formu saglar. Burada ayrica, yaklasik 50 mg ila yaklasik 100 mg klopidogrel ve yaklasik 10 mg ila yaklasik 40 mg arasinda degisen esomeprazol içeren tek bir birim oral dozaj formu tarif edilmektedir. Burada ayrica, yaklasik 50 mg ila yaklasik 100 mg klopidogrel ve yaklasik 15 mg ila yaklasik 30 mg arasinda lansoprazol içeren tek bir birim oral dozaj formu tarif edilmektedir.

Burada ayrica, yaklasik 50 mg ila yaklasik 100 mg klopidogrel ve yaklasik 10 mg ila yaklasik 60 mg rabeprazol içeren tek bir birim oral dozaj formu tarif edilmektedir. Burada ayrica, yaklasik 50 mg ila yaklasik 100 mg klopidogrel ve yaklasik 10 mg ila yaklasik 40 mg pantoprazol içeren tek bir birim oral dozaj formu tarif edilmektedir. Bir baska örnek uygulamada, bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formlarindaki klopidogrel miktari yaklasik 65 mg ila yaklasik 80 mg arasindadir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica aspirin içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica terapötik olarak etkili bir miktarda aspirin içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica aspirin olmayan bir NSAID içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica terapötik olarak etkili bir miktarda aspirin olmayan bir N SAID içerebilir.

Burada, terapötik olarak etkili bir miktarda prasugrel ve terapötik olarak etkili bir miktarda omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol ve bunlarin karisimlarindan seçilen bir üyeyi içeren tek bir birim oral dozaj formu tarif edilmektedir.

Ayrica burada yaklasik 1 mg ila yaklasik 20 mg prasugrel ve yaklasik 10 mg ila yaklasik 40 mg omeprazol içeren tek bir birim oral dozaj formu tarif edilmektedir. Burada ayrica, yaklasik 1 mg ila yaklasik 20 mg prasugrel ve yaklasik 10 mg ila yaklasik 40 mg arasinda esomeprazol içeren tek bir birim oral dozaj formu tarif edilmektedir. Burada ayrica, yaklasik 1 mg ila yaklasik 20 mg prasugrel ve yaklasik 15 mg ila yaklasik 30 mg arasinda lansoprazol içeren tek bir birim oral dozaj formu tarif edilmektedir. Burada ayrica, yaklasik 1 mg ila yaklasik 20 mg prasugrel ve yaklasik 10 mg ila yaklasik 60 mg arasinda rabeprazol içeren tek bir birim oral dozaj formu tarif edilmektedir. Ayrica burada yaklasik 1 mg ila yaklasik 20 mg prasugrel ve yaklasik 10 mg ila yaklasik 40 mg arasinda pantoprazol içeren tek bir birim oral dozaj formu tarif edilmektedir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formlarindaki prasugrel miktari yaklasik 4 mg ila yaklasik 11 mg arasinda olabilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica aspirin içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica terapötik olarak etkili bir miktarda aspirin içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica aspirin olmayan bir NSAID içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica terapötik olarak etkili bir miktarda aspirin olmayan bir NSAID içerebilir. 1. C4) Spesifik Hz inhibitörlerle antiplatelet ajanlarin spesifik kombinasyonlari Burada, bir antiplatelet ajanin terapötik olarak etkili bir miktarini ve bir Hz blokerin terapötik olarak etkili bir miktarini içeren tek bir birim oral dozaj formu tarif edilmektedir. Hz blokeri simetidin olabilir. Simetidin yaklasik 300 mg ila yaklasik 800 mg arasinda bir miktarda mevcut olabilir. Hz bloker famotidin olabilir. Famotidin yaklasik 20 mg ila yaklasik 80 mg arasinda veya yaklasik 40 mg miktarinda mevcut olabilir. Hz blokeri nizatidin olabilir. Nizatidin yaklasik 150 mg ila yaklasik 450 mg arasinda veya yaklasik 300 mg miktarinda mevcut olabilir. Hz blokeri ranitidin olabilir. Ranitidin yaklasik 150 mg ila yaklasik 450 mg arasinda veya yaklasik 300 mg miktarinda mevcut olabilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica aspirin içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica terapötik olarak etkili bir miktarda aspirin içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica aspirin olmayan bir NSAID içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica terapötik olarak etkili bir miktarda aspirin olmayan bir NSAID içerebilir.

Burada terapötik olarak etkili bir miktarda klopidogrel, prasugrel ve bunlarin karisimlarindan seçilen bir üyeyi ve terapötik olarak etkili bir miktarda ranitidin, simetidin, nizatidin, famotidin, roksatidin ve karisimlardan seçilen bir üyeyi içeren bir tek birim oral dozaj formu açiklanmaktadir. Bir baska örnek uygulamada, bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica aspirin içerir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica terapötik olarak etkili bir miktarda aspirin içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica aspirin olmayan bir NSAID içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica terapötik olarak etkili bir miktarda aspirin olmayan bir NSAID içerebilir.

Burada terapötik olarak etkili bir miktarda klopidogrel, prasugrel ve bunlarin karisimlarindan seçilen bir üyeyi ve terapötik olarak etkili bir miktarda ranitidin, simetidin, nizatidin, famotidin, roksatidin ve bunlarin karisimlarindan seçilen bir üyeyi içeren bir tek birim oral dozaj formu açiklanmaktadir. Ayrica, terapötik olarak etkili bir bir miktarda klopidogrel ve terapötik olarak etkili bir miktarda ranitidin, simetidin, nizatidin, famotidin, roksatidin ve bunlarin karisimlarindan seçilen bir üyeyi tek bir birim oral dozaj formu açiklanmaktadir. Ayrica terapötik olarak etkili bir miktarda prasugrel ve terapötik olarak etkili bir miktarda ranitidin, simetidin, nizatidin, famotidin, roksatidin ve bunlarin karisimlarindan seçilen bir üyeyi içeren bir tek birim oral dozaj formu açiklanmaktadir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica aspirin içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica terapötik olarak etkili bir miktarda aspirin içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica aspirin olmayan bir NSAID içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica terapötik olarak etkili bir miktarda aspirin olmayan bir NSAID içerebilir.

Burada terapötik olarak etkili bir miktarda klopidogrel, prasugrel ve bunlarin karisimlarindan seçilen bir üyeyi ve terapötik olarak etkili bir miktarda ranitidin, simetidin ve bunlarin karisimlarindan seçilen bir üyeyi içeren tek bir birim oral dozaj formu açiklanmaktadir. Ayrica, terapötik olarak etkili bir miktarda klopidogrel ve terapötik olarak etkili bir miktarda ranitidin, simetidin ve bunlarin karisimlarindan seçilen bir üyeyi içeren tek bir birim oral dozaj formu açiklanmaktadir. Ayrica terapötik olarak etkili bir miktarda prasugrel ve terapötik olarak etkili bir miktarda ranitidin, simetidin ve bunlarin karisimlarindan seçilen bir üyeyi içeren bir tek birim oral dozaj formu açiklanmaktadir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica aspirin içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica terapötik olarak etkili bir miktarda aspirin içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica aspirin olmayan bir NSAID içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica terapötik olarak etkili bir miktarda aspirin olmayan bir NSAID içerebilir.

Burada, terapötik olarak etkili bir miktarda bir klopidogrel ve terapötik olarak etkili bir miktarda ranitidin, simetidin, nizatidin, famotidin, roksatidin ve bunlarin karisimlarindan seçilen bir üyeyi içeren bir tekli oral dozaj formu açiklanmaktadir. Ayrica, yaklasik 50 mg ila yaklasik 100 mg klopidogrel ve yaklasik 300 mg ila yaklasik 800 mg simetidin içeren tek bir birim oral dozaj formu açiklanmaktadir. Ayrica, yaklasik 50 mg ila yaklasik 100 mg klopidogrel ve yaklasik 20 mg ila yaklasik 80 mg famotidin içeren bir tek birim oral dozaj formu açiklanmaktadir. Ayrica, yaklasik 50 mg ila yaklasik 100 mg klopidogrel ve yaklasik 150 mg ila yaklasik 300 mg nizatidin içeren tek bir birim oral dozaj formu açiklanmaktadir. Ayrica, yaklasik 50 mg ila yaklasik 100 mg klopidogrel ve yaklasik 150 mg ila yaklasik 300 mg ranitidin içeren tek bir birim oral dozaj formu açiklanmaktadir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica aspirin içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica terapötik olarak etkili bir miktarda aspirin içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica aspirin olmayan bir NSAID içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica terapötik olarak etkili bir miktarda aspirin olmayan bir NSAID içerebilir.

Burada, terapötik olarak etkili bir miktarda prasugrel ve atetotik olarak etkili bir miktarda ranitidin, simetidin, nizatidin, famotidin, roksatidin ve bunlarin karisimlarindan seçilen bir üyeyi içeren tek bir birim oral dozaj formu açiklanmaktadir. Ayrica, yaklasik 1 mg ila yaklasik 20 mg prasugrel ve yaklasik 300 mg ila yaklasik 800 mg simetidin içeren bir tekli oral dozaj açiklanmaktadir. Ayrica, yaklasik 1 mg ila yaklasik 20 mg prasugrel ve yaklasik mg ila yaklasik 80 mg famotidin içeren tek bir birim oral dozaj formu açiklanmaktadir.

Ayrica, yaklasik 1 mg ila yaklasik 20 mg prasugrel ve yaklasik 150 mg ila yaklasik 300 mg nizatidin içeren tek bir birim oral dozaj formu açiklanmaktadir. Ayrica, yaklasik 1 mg ila yaklasik 20 mg prasugrel ve yaklasik 150 mg ila yaklasik 300 mg ranitidin içeren tek bir birim oral dozaj formu açiklanmaktadir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica aspirin içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica terapötik olarak etkili bir miktarda aspirin içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica aspirin olmayan bir NSAID içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica terapötik olarak etkili bir miktarda aspirin olmayan bir NSAID içerebilir. 1. C6) Asit inhibitörleri ile fosfodiesteraz inhibitörlerinin spesifik kombinasyonlari Burada, terapötik olarak etkili bir miktarda bir fosfodiesteraz inhibitörü ve terapötik olarak etkili bir miktarda bir asit inhibitörü içeren tek bir birim oral dozaj formu açiklanmaktadir. Ayrica, terapötik olarak etkili bir miktarda bir fosfodiesteraz inhibitörü ve terapötik olarak etkili bir miktarda geri dönüsümsüz bir proton pompasi inhibitörünü Içeren tek bir birim oral dozaj formu açiklanmaktadir. Ayrica, terapötik olarak etkili bir miktarda bir fosfodiesteraz inhibitörü ve atetotik olarak etkili bir miktarda geri dönüsümlü bir proton pompasi inhibitörünü içeren tek bir birim oral dozaj formu açiklanmaktadir. Ayrica bir terapötik olarak etkili bir miktarda bir fosfodiesteraz inhibitörü ve terapötik olarak etkili miktarda bir Hz bloker içeren tek bir birim oral dozaj formu açiklanmaktadir. Ayrica, terapötik olarak etkili bir miktarda bir fosfolidateraz inhibitörü ve terapötik olarak etkili bir miktarda bir alkalilestirme maddesini içeren tek bir birim oral dozaj formu açiklanmaktador. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica aspirin içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica terapötik olarak etkili bir miktarda aspirin içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica aspirin olmayan bir NSAID içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica terapötik olarak etkili bir miktarida aspirin olmayan bir NSAID içerebilir.

Burada, terapötik olarak etkili bir miktarda bir adenosin geri alim inhibitörü ve terapötik olarak etkili bir miktarda geri dönüsümsüz bir proton pompasi inhibitörünü içeren bir tek birim oraldosage formu açiklanmaktadir. Ayrica, terapötik olarak etkili bir miktarda geri dönüsümlü bir proton pompasi inhibitörü ile kombinasyon halinde terapötik olarak etkili bir miktarda bir adenosin geri alim inhibitörü içeren tek bir birim oral dozaj formu açiklanmaktadir. Ayrica, terapötik olarak etkili bir miktarda bir H2 blokeri ile kombinasyon halinde terapötik olarak etkili bir miktarda bir adenosin geri alim inhibitörünü içeren bir tek birim oral dozaj formu açiklanmaktadir. Ayrica terapötik olarak etkili bir miktarda bir alkalilestirici ajan ile kombinasyon halinde terapötik olarak etkili bir miktarda bir adenosin geri alim inhibitörünü içeren tek bir birim oral dozaj formu açiklanmaktadir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica aspirin içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica terapötik olarak etkili bir miktarda aspirin içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica aspirin olmayan bir NSAID içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica terapötik olarak etkili bir miktarda aspirin olmayan bir NSAID içerebilir. 1. C8) Asit inhibitörleri ile dipiridamolün spesifik kombinasyonlari Burada terapötik olarak etkili bir miktarda geri dönüsümsüz bir proton pompasi inhibitörü ile kombinasyon halinde terapötik olarak etkili bir miktarda dipiridamol içeren tek bir birim oral dozaj formu açiklanmaktadir. Ayrica, terapötik olarak etkili bir geri dönüsümlü proton pompasi inhibitörü miktari ile kombinasyon halinde terapötik olarak etkili bir miktarda dipiridamol içeren tek bir birim oral dozaj formu açiklanmaktadir.

Ayrica bir terapötik olarak etkili bir miktarda bir l'lz bloker ile kombinasyon halinde terapötik olarak etkili bir miktarda dipiridamol içeren tek bir birim oral dozaj formu açiklanmaktadir. Ayrica, terapötik olarak etkili bir miktarda bir alkalilestirici ajan ile kombinasyon halinde terapötik olarak etkili bir miktarda dipiridamol içeren tek bir birim oral dozaj formu açiklanmaktadir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica aspirin içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica terapötik olarak etkili bir miktarda aspirin içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica aspirin olmayan bir NSAID içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica terapötik olarak etkili bir miktarda aspirin olmayan bir NSAID içerebilir. 1. C9) Spesifik asit inhibitörleri ile dipiridamolün spesifik kombinasyonlari Bu tarifnamede, terapötik olarak etkili bir miktarda omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, leminoprazol, rabeprazol, pantoprazol, hidroksomeprazol, pariprazol, dontoprazol, habeprazol, periprazol, ransoprazol ve tenatoprazol (benatoprazol) ve bunlarin karisimlari arasindan seçilen bir PPl ile kombinasyon halinde terapötik olarak etkili bir miktarda dipiridamol içeren tek bir birim oral dozaj formu açiklanmaktadir. Ayrica, terapötik olarak etkili bir miktarda omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, leminoprazol ve bunlarin karisimlarindan seçilen bir PPl ile kombinasyon halinde terapötik olarak etkili bir miktarda dipiridamol içeren tek bir birim oral dozaj formu açiklanmaktadir. Ayrica, terapötik olarak etkili bir miktarda omeprazol, esomeprazol ve bunlarin karisimlarindan seçilen bir PPl ile kombinasyon halinde terapötik olarak etkili bir miktarda dipiridamol içeren tek bir birim oral dozaj formu açiklanmaktadir. Ayrica, terapötik olarak etkili bir miktarda ranitidin, simetidin, nizatidin, famotidin, roksatidin ve bunlarin karisimlarindan seçilen bir üye ile kombinasyon halinde terapötik olarak etkili bir miktarda dipiridamol Içeren tek bir birim oral dozaj formu açiklanmaktadir. Ayrica, terapötik olarak etkili bir miktarda ranitidin, simetidin ve bunlarin karisimlarindan seçilen bir üye ile kombinasyon halinde terapötik olarak etkili bir miktarda dipiridamol içeren tek bir birim oral dozaj formudur. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica aspirin içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica terapötik olarak etkili bir miktarda aspirin içerebilir. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica - aspirin NSAID. Bu paragrafta tarif edilen tek birim oral dozaj formu ayrica terapötik olarak etkili bir miktarda aspirin olmayan bir NSAID içerebilir. 1. d 1 Ek Bilesenler Ek bilesenler burada tarif edilen oral dozaj formlarina dahil edilebilir. Örnek teskil eden bir uygulamada, ek bilesen bir üçüncü aktif içeriktir. Bir baska örnek uygulamada, oral dozaj formu ayrica bir üçüncü aktif içerigin terapötik olarak etkili bir miktarini içerir. Bir baska örnek uygulamada, oral dozaj formu ayrica bir dördüncü aktif içerigin terapötik olarak etkili bir miktarini içermez. Örnek teskil eden bir uygulamada, ek bilesen, farmasötik olarak kabul edilebilir bir ekspisiyandir. 1. d1) Aspirin veva aspirin olmavan NSAID'Ier Burada açiklanan oral dozaj formlari bir antiplatelet ajan, bir asit inhibitörü ve aspirin içerebilir. Aspirin veya asetilsalisilik asit (asetosal), çogu zaman analjezik (hafif agri ve agrilara karsi), ates düsürücü [atese karsi] ve anti-enflamatuar olarak kullanilan salisilatlar ailesindeki bir ilaçtir. Ayrica bir antiplatelet ["kan inceltici") etkisi vardir ve kalp krizi ve kanseri önlemek için uzun süreli düsük dozlarda kullanilir. Burada tarif edilen bazi oral dozaj formlari için tarif edilen aspirin enterik olarak kaplanabilir veya kaplanmayabilir.

Burada tarif edilen dozaj formlari bir antiplatelet ajan, bir asit inhibitörü ve aspirin olmayan NSAID içerebilir. NSAID aktivitesine sahip olan uygun bilesikler, sinirli olmayacak sekilde COX inhibitörleri, selektif COX-2 inhibitörleri, selektif COX-l inhibitörleri ve COX- LOX inhibitörlerinin yani sira farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, izomerler, enantiyomerler, solvatlar; hidratlar, amorf formu, ko-kristalleri, türevleri, ön ilaçlarini Içeren polimorfik kristal formlarini içerebilir. Örnek niteligindeki aspirin olmayan NSAlDler arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, selekoksib [Celebrexmy rofekoksib [VIOXXTM), etorikoksib [Arcoxiaml meloksikam sodyum asetilsalisilik asit, kalsiyum asetilsalisilik asit ve sodyum salisilat dahil olmak üzere benzulat, fosfosal, salisilik asit; ibuprofen [M0trin], ketoprofen, karprofen, fenbufen, flurbiprofen, oksaprozin, suprofen, triaprofenik asit, fenoprofen, indoprofen, piroprofen, flufenamik, mefenamik, meklofenamik, niflumik, salsalat, rolmerin, fentiazak, tilomisol, oksifenbutazon, fenilbutazon, apazon, feprazon, sudoksikam, isoksikam, tenoksikam, piroksikam (Feldenem), indometasin [lndocinTM), nabumeton (Relafenm), naproksen kabul edilebilir tuzlar, izomerler, enantiyomerler, türevler, ön ilaçlar, kristal polimorflar, amorf modifikasyonlar, ko-kristaller, solvatlar, hidratlar ve bunlarin kombinasyonlari bulunur. Burada açiklanan bazi oral dozaj formlari için tarif edilen NSAID olmayan aspirin enterik olarak kaplanabilir veya kaplanmayabilir.

Bulusa göre dozaj formu, aspirin olmayan bir NSAID'i hariç tutar. Bulusa göre, dozaj formu aspirin içermez. Yine bir baska uygulamada, bir üçüncü aktif ajanin terapötik olarak etkili bir miktarini hariç tutar.

Burada tarif edilen oral dozaj formlari, digerlerinin yani sira, baglayici ajanlar, dolgu maddeleri, yaglayicilar, dagiticilar, emülsiyonlastiricilar, islatici ajanlar, tamponlar, plastiklestiriciler, seyrelticiler, kaplamalar, örnegin,enterik kaplamalar, pigmentler veya renklendirici maddeler, akis maddeleri, kayganlastiricilar, alt kaplama malzemeleri içeren farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar kullanilarak geleneksel tekniklerle hazirlanabilir. Yaygin baglayici ajanlar digerleri arasinda nisasta, önceden jelatinlestirilmis nisasta, polivinilpirrolidon, metilselüloz, hidroksipropilselüloz, hidroksipropilmetilselüloz ve PVP (örnegin Povidon K 29-32] içerir. Dolgu maddeleri, digerleri arasinda, laktoz, mikrokristalin selüloz, mannitol ve kalsiyum hidrojen fosfat içerir. Yaglayicilar, digerleri arasinda, polietilen glikol [örnegin PEG 6000), kastor yagi, hidrojenlestirilmis kastor yagi, magnezyum stearat, sodyum stearil fumarat, stearik asit ve talk içerir. Oral formülasyonun çözünmesini ve dagilmasini kontrol etmek için dagiticilar, digerleri arasinda, modifiye nisasta, sodyum nisasta glikolat, krospovidon veya kroskarmeloz sodyum içerir.

Emülsiyonlastiricilar ve islatici ajanlar, iyonik ve noniyonik ve dogal veya sentetik kökenli çesitli surfaktanlari, Örnegin fosfolipitler, polisorbatlar, lesitin, oksipropilen polimerler, polietilen glikoller, tween, pluronik ve sodyum lauril sülfattir. Örnek olarak, omeprazol pelletleri veya granülleri için çekirdekte farmasötik sinif seker; bir tampon ve seyreltici olarak dibazik sodyum fosfat; bir alkali malzeme olarak kalsiyum karbonat ve alt kaplama Için tozlama maddeleri veya tozu; bir surfaktan olarak sodyum lauril sülfat; bir baglayici veya kaplama olarak hipromelloz; enterik bir kaplama olarak metakrilik asit kopolimeri; plastiklestirici olarak dietil ftalat; yaglayici/kayganlastirici olarak talk; bir pigment veya renklendirici madde olarak titanyum dioksit; dagitici veya çekirdek olarak nisasta; ve bir akis maddesi veya kayganlastirici olarak kolloidal silika kullanilabilir.

Yukarida açiklanan aktif maddelere ve kabul edilebilir eksipiyanlara ek olarak, bulusun oral dozaj formlarina çesitli katki maddeleri dahil edilebilir. Bunlar arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, farmasötik olarak kabul edilebilir lezzetlendirici maddeler, tatlandiricilar, stabilize edici maddeler, koruyucular, anti-mikrobiyal maddeler, akis yardimcilari, renklendirici maddeler, antioksidanlar, islatici maddeler, surfaktanlar, emülsiyonlastiricilar, akis engelleyicileri ve teknikte uzman kisinin bildigi diger ekspisiyanlar bulunur.

Tatlandirici veya lezzetlendirici maddeler, mevcut oldugunda, tercihen, oral dozaj formunun toplam agirligina göre agirlik olarak yaklasik %0.1 ila yaklasik %80 arasinda bir miktarda bulunurlar. Uygun tatlandirici veya lezzetlendirici maddeler, teknikte iyi bilinmektedir. Örnek tatlandirici maddeler arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, dekstroz, polidekstroz, mannitol, sakarin, sorbitol, sükroz, aspartam, asesülfam K veya ksilitol yer alir.

Oral dozaj formlari Istege bagli olarak farmasötik olarak kabul edilebilir renklendirici maddeler, suda çözünür boyalar veya pigmentler içerir. Tipik renklendirici maddeler arasinda, digerleri arasinda, sentetik demir oksitler, örnegin, FD&C Red ve FD&C Blue bulunur. Oral dozaj formlari istege bagli olarak, bunlarla sinirli olmamak üzere talk ile birlikte farmasötik olarak kabul edilebilir opaklastiricilar içerir.

Burada çesitli oral dozaj formlari açiklanmaktadir ve teknikte uzman kisilerce anlasilacaktir. Temsili formülasyon teknolojisi, digerlerinin yani sira, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 215t Ed., Mack Publishing C0., Easton, PA (2006] and Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Ed, Kibbe, A.H. ed., Washington DC, American Pharmaceutical Association [2000), veya Pharmaceutical Dosage Forms - Tablets, Lieberman, Herbert A., Lachman, Leon, et al., eds., Marcel Dekker Inc. (1998]'de ögretilmektedir. Mevcut bulusun örnek oral dozaj formlari, teknikte bilinen katilar, tabletler, kapsüller, tozlar, granüller, çözeltiler, süspansiyonlar, filmler ve diger formülasyonlari içerebilir. Oral dozaj formlarinin her biri istege bagli olarak enterik bir kaplama içerebilir. Oral dozaj formlari, tek bir birimde veya çoklu birimlerde saglanabilir.

Oral dozaj formlari, paketler, siseler, blisterler, posetler ve diger tipteki kaplarda ve uygun oldugunda, nem korumasi saglamak için bir kurutucu ile birlikte saglanabilir. Oral dozaj formu, ölçülen bir dozu saglamak için bir cihaz içinde de saglanabilir.

Bazi uygulamalarda, oral dozaj formu, bir antiplatelet ajan ve bir asit inhibitörünün kombinasyonunu içeren bir tablettir. Özel bir uygulamada, oral dozaj formu yaklasik 1 mg ila 1000 mg arasinda bir antiplatelet ajan içerir. Bir baska örnek uygulamada, oral dozaj formu yaklasik 5 mg ila 100 mg antiplatelet ajan içerir. Bir baska örnek uygulamada, oral dozaj formu yaklasik 50-100 mg klopidogrel içerir. Bir durumda oral dozaj yaklasik 1-20 mg prasugrel içerebilir. Bir baska örnek uygulamada, oral dozaj formu bir kapsül veya tablettir.

PPI'nin dozaji, örnegin bulusun omeprazolü, antiplatelet ajanin olumsuz yan etkilerini azaltmada yararli etkilerini temin etmek için, ayni zamanda antiplatelet ajannin etkinligini azaltma üzerindeki potansiyel etkisini en aza indirirken, yeterli bir seviyenin dikkatli bir dengelenmesi ile belirlenir. Örnegin, klopidogrelin, biyoyararlanimi ve/veya etkililigini yaklasik 4'ten daha büyük bir pH degerinde azaltabilen azaltilmis çözünürlüge sahip oldugu bilinmektedir. Burada ortaya konulan omeprazolün dozaj seviyelerinde, örnegin 40 mg veya daha fazla omeprazolün etkisi, üst GI yolu içindeki pH seviyesini, klopidogrel biyoyararlanimini ve dolayisiyla etkinligi önemli ölçüde azaltmak için yeterli bir dereceye yükseltmez. 10 mg'i asan bir PPI (omeprazol) dozunun, örnegin 40 mg veya daha fazla, üzerinde önemli yan etkiler olmaksizin antiplatelet ajanin olumsuz yan etkilerini azaltarak yararli etkiler sagladigi bulunmustur. Dahasi, hem omeprazol hem de diger proton pompa inhibitörleri ve klopidogrel veya prasugrel hepatik sitokrom P450 ile metabolize edilir ve bu klopidogrel veya prasugrel metabolizmasi, ADP ile indüklenen platelet agregasyonu üzerindeki inhibitör etkileri ile aktif metabolitin olusumu için gereklidir. Yüksek dozlarda omeprazolün klopidogrel ile birlikte uygulanmasi bu metabolizmayi ve dolayisiyla c1 opidogrel veya prasugrelin etkinligini bozabilir. Antiplatelet inhibitörlerinin kullaniminin gastrointestinal yan etkilerini önlemek veya azaltmak için bir omeprazol dozu seçimi, etkinligin azalmamasi açisindan bu faktörleri dikkate almalidir.

Spesifik bir uygulamada, oral dozaj formu yaklasik 1 mg ila 1000 mg asit inhibitörü içerir.

Bir baska örnek uygulamada, oral dozaj formu yaklasik 5 mg ila 150 mg, 10 mg ila 80 mg, mg ila 60 mg veya 20 mg ila 40 mg asit inhibitörü içerir. Bir baska örnek uygulamada, oral dozaj formu en az yaklasik 10 ila yaklasik 80 mg, tercihen yaklasik 10 ila yaklasik 40 ila 30 mg arasindadir. Omeprazol, esomeprazol veya lansoprazolün yararli dozajlari 10, uygulamada, oral dozaj formu yaklasik 15-30 mg omeprazol içerir. Ayrica, yaklasik 15-30 mg esomeprazol veya lansoprazol içeren oral dozaj formlari açiklanmaktadir. Bir baska örnek uygulamada, oral dozaj formu bir kapsül veya bir tablettir.

Spesifik bir uygulamada, oral dozaj formu yaklasik 1 mg ila 500 mg antiplatelet ajan ve yaklasik 1 mg ila 500 mg asit inhibitörü içeren tek bir birim oral dozaj formudur. Bir baska örnek teskil eden uygulamada, tek birim oral dozaj formu yaklasik 5 mg ila 100 mg antiplatelet ajan ve yaklasik 5 mg ila 150 mg asit inhibitörü içerir. Bir baska örnek teskil eden uygulamada, tek birim oral dozaj formu yaklasik 50-100 mg klopidogrel ve yukaridaki miktarlarda omeprazol içerir. Ayrica, yaklasik 50-100 mg klopidogrel ve yukaridaki miktarlarda esomeprazol veya lansoprazol içeren tek birim oral dozaj formlari da açiklanmaktadir. Ayrica, 1-20 mg prasugrel ve yukaridaki miktarlarda omeprazol, esomeprazol veya lansoprazol içeren tek birim oral dozaj formlari da açiklanmaktadir. Bir baska örnek uygulamada, tek birim oral dozaj formu bir kapsül veya bir tablettir.

Spesifik bir uygulamada, tablet, mikrokristalin selüloz, mannitol, hidroksipropil selüloz, yaglayici ve dagitici madde dahil olmak üzere, ancak bunlarla sinirli olmamak üzere, klopidogrel içeren yardimci maddeler ile granüle edilir. Ayrica, yaklasik 10-80 mg, tercihen yaklasik 15-40 mg omeprazol ve mikrokristalin selüloz, mannitol, hidroksipropil selüloz, kayganlastirici ve dagitici madde de dahil olmak üzere, ancak bunlarla sinirli olmamak üzere eksipiyanlarla granüle edilen yaklasik 1-20 mg prasugrel içeren bir tablet açiklanmaktadir.

Bir örnekte, tablet, yaklasik 50-100 mg klopidogrel veya yaklasik 1-20 mg prasugrel ve yaklasik 10-20 mg famotidin gibi bir Hz blokeri veya mikrokristal selüloz, laktoz, mannitol, kroskarmeloz sodyum veya sodyum nisasta glikolat gibi dagitici maddeler, magnezyum stearat gibi yaglayici maddeler, kolloidal silika dahil ancak bunlarla sinirli olmayan akis yardimci maddeleri gibi eksipiyanlarla granüllestirilen 50-200 mg ranitidin içerir.

Asit inhibitörleri ve NSAID'ler gibi diger aktif maddeleri içeren kombinasyon farmasötik maddeler ve eksipiyanlar bir tablet halinde sikistirilabilir. Tablet, bir veya daha fazla enterik kaplama ve/veya enterik kaplamali aktif madde içerebilir. Oral dozaj formlari, kombinasyon farmasötikler ve/veya enterik kaplamalar ile çesitli tablet formülasyonlari Granüller Bazi uygulamalarda, burada tarif edilen oral dozaj formlarindaki bir veya daha fazla aktif içerik granüller, pelletler veya boncuklar içine yerlestirilir ve/veya gömülür. Bu granüller, bir veya daha fazla aktif bilesenden seçilmis bir yüzde içerebilir ve kütlesinin geri kalani inaktif içeriklerden olusur. Bu inaktif içeriklerin örnekleri arasinda bunlarla sinirli olmamakla birlikte, seker, kalsiyum karbonat, sodyum bikarbonat, sodyum fosfat dibazik, metakrilik asit kopolimeri, selüloz asit ftalat, hidroksimetilpropilselüloz ftalat, hidroksipropilselüloz ve hipromelloz bulunur.

Granülün agirligini olusturan aktif içeriklerin agirliginin yüzdesi, ilaç yükleme seviyesi olarak bilinir. Bir oral dozaj formunda aktif bir madde için ilaç yükleme seviyesi bir ortalamadir. Bazi granüller aktif az veya hiç aktif bilesen içermezken, digerleri belirtilen yüzdeden daha fazla miktarda içerebilir. Fiziksel olarak daha küçük bir oral dozaj formunun arzu edildigi ölçüde, ilaç yükleme seviyesinin arttirilmasi gerekecektir. Daha yüksek ilaç yükleme seviyeleri, oral dozaj formunun fiziksel boyutunun azaltilmasina olanak saglar.

Bir baska örnek uygulamada, asit inhibitörü bir proton pompasi inhibitörüdür ve proton pompasi inhibitörü granüller içinde ve/veya üzerinde bulunabilir. Yine baska bir örnek uygulamada, asit inhibitörü bir proton pompasi inhibitörüdür ve proton pompasi inhibitörü granüller içinde ve/veya üzerinde bulunur ve granüller bir enterik kaplamaya sahiptir. Örnek teskil eden bir uygulamada, bir aktif içerigin ilaç yükleme seviyesi burada tarif edilen bir oral dozaj formundaki bir granül üzerinde ve/veya içinde yaklasik %1 ila yaklasik %50 arasindadir. Bir baska örnek uygulamada, aktif bilesen bir asit inhibitörüdür ve ilaç yükleme seviyesi yaklasik %5 ila yaklasik %25'tir. Yine baska bir örnek uygulamada, asit inhibitörünün ilaç yükleme seviyesi yaklasik %6 ila yaklasik %15`tir.

Yine baska bir örnek uygulamada, asit inhibitörünün ilaç yükleme seviyesi yaklasik %7 ila yaklasik %13`tür. Yine baska bir örnek uygulamada, asit inhibitörünün ilaç yükleme seviyesi yaklasik %8 ila yaklasik %12'dir. Yine baska bir örnek uygulamada, asit inhibitörünün ilaç yükleme seviyesi yaklasik %8 ila yaklasik %12'dir. Yine bir baska örnek uygulamada, asit inhibitörü bir proton pompasi inhibitörüdür ve proton pompasi inhibitörü granüllerin içinde ve/veya üzerinde bulunur ve granül içindeki ve/veya üzerindeki proton pompasi inhibitörünün agirligi granülün toplam agirliginin yaklasik yüzde yaklasik yüzde 7'si ila yaklasik 13'üdür.

Enterik Kaplamalar Burada tarif edildigi gibi, burada tarif edilen oral dozaj formlarindaki bir veya daha fazla aktif içerik enterik olarak kaplanir. Ayrica burada, burada tarif edilen oral dozaj formlarinin bir veya daha fazla biriminin enterik olarak kaplandigi açiklanmaktadir.

Mevcut bulusa göre, bahsedilen proton pompa inhibitörünün tamami, enterik olarak kaplanir. Teknikte iyi bilindigi gibi, proton pompa inhibitörleri gibi bazi aktif maddeler aside duyarli veya kararsizdir, asidik ortamda bozunmaya ve/veya transformasyona duyarlidir. Proton pompa inhibitörlerinin bozunmasi ve alkali bilesiklerle karisim halinde stabilize edilebilir. Bu sinif antisekretuar bilesiklerin stabilitesi de nem, isi, organik çözücüler ve bir dereceye kadar isiktan etkilenir. Proton pompasi inhibitörlerinin stabilite özelliklerine göre, oral kati bir dozaj formunda, asidik mide suyu ile temastan korunmalari tercih edilir. Aktif madde tercihen, pH'in neredeyse nötr oldugu ve ilacin hizli bir sekilde emilebildigi gastrointestinal sistemin ilgili kismina saglam bir sekilde aktarilir. Asidik ortamda proton pompasi inhibitörlerinin bozunmasini hedef alan formülasyon, örnegin patentlerdeki açiklanan formülasyonlarin her biri, mevcut bulusa göre bir veya daha fazla antiplatelet ajani içerecek sekilde modifiye edilebilir. Genel olarak, enterik madde, mide gibi asit ortamlarinda çözünmez, ancak ince bagirsak gibi nötr olmayan ortamlarda çözünür. Enterik özellikler nedeniyle, kaplanmis madde esas olarak çözülmemis olan mideden geçebilir ve aktif maddeler bagirsak yolunun alt kisminda salinabilir. Bazi uygulamalarda enterik kaplama 5 ila 7.5 arasinda bir pH degerinde çözünür.

Bazi uygulamalarda, oral dozaj formu, oral dozaj formuna dahil edilmeden önce enterik olarak kaplanmis granüller içerir. Bazi uygulamalarda, granüller PPl'ler, örnegin omeprazol gibi asit inhibitörleri içerir. Bazi uygulamalarda, asit inhibitörü enterik olarak kaplanir ve antiplatelet ajan enterik olarak kaplanmaz. Diger durumlarda, antiplatelet ajan enterik olarak kaplanir ve asit inhibitörü enterik olarak kaplanmaz. Diger uygulamalarda, bir enterik kaplama hem asit inhibitörünü hem de antiplatelet ajani ve oral dozaj formunun diger bilesenlerini kapsar. Diger uygulamalarda, bir birinci enterik kaplama, asit inhibitörünü kapsar ve bir ikinci enterik kaplama, antiplatelet ajani kapsar. Bazi uygulamalarda, antiplatelet ajan, enterik kaplamali çok parçacikli birimler biçimindedir ve asit inhibitörü, granüller formunda veya alternatif olarak, enterik kaplama katmanli birimler veya kontrollü bir salma katmani ile katmanlanmis birimler gibi modifiye salinimli formüle edilmis formlar seklindedir. Bir baska uygulamada, asit inhibitörü, enterik kaplamali çok parçacikli birimler ve granülat formunda antiplatelet ajan formunda veya alternatif olarak, enterik kaplama katmanli birimler veya kontrollü bir salma katmani ile katmanlanmis birimler gibi modifiye salinimli formüle edilmis birimler formundadir. Çok parçacikli birimlerin örnekleri, pelletler, granüller veya boncuklardir.

Ticari olarak temin edilebilen bazi enterik materyaller, teknikte bilinmektedir. Mevcut bulusta örnek niteligindeki enterik kaplamalar, teknikte uzman kisilerce bilinen herhangi Enterik maddeler genellikle enterik özelliklere sahip bir polimer içerir. Uygun sinirlayici olmayan örnekler, metakrilik asit/metil metakrilat kopolimerleri, metakrilik asit/etil akrilat kopolimerleri, metakrilik asit/metil akrilat/metil metakrilat kopolimerleri, gomalak, hidroksipropil metilselüloz ftalat, hidroksipropil metil selüloz asetat-süksinatlar, hidroksipropilmetilselüloz trimellitat, selüloz asetat-fitalatlar, polivinil asetat ftalat veya bu bilesenlerin bir karisimi veya diger uygun enterik materyaller gibi metakrilik asit kopolimerlerini içerir.

Bazi uygulamalarda, enterik kaplama katman(lar)i standart kaplama teknikleri kullanilarak uygulanir. Enterik kaplama, teknikte bilinen, spreyleme veya katmanlama gibi Enterik kaplamanin kalinligi, kaplama malzemesinin dogasina ve arzu edilen dozaj süresine veya oral dozaj formu bilesenlerinin salinmasinda gecikmeye bagli olarak tasarlanmistir. Enterik kaplamaÜar), uygun bir kaplama teknigi kullanilarak bir oral dozaj formunun dis yüzeyine veya bir kaplamaya uygulanabilir. Enterik kaplama katmani malzemesi, ya su veya kaplama için uygun bir organik çözücü içinde dagitilabilir veya çözülebilir.

Bazi uygulamalarda, enterik kaplama, enterik kaplama katmanlarinin esnekligi gibi arzu edilen mekanik özellikleri elde etmek için farmasötik olarak kabul edilebilir bir plastiklestiricinin etkili bir miktarini içerir. Bu tür plastiklestiriciler, örnegin sinirlandirici olmaksizin, triasetin, sitrik asit esterleri, ftalik asit esterleri, dibutil sebakat, setil alkol, dietil ftalat, trietil sitrat, polietilen glikoller, polisorbatlar veya diger plastiklestiricilerdir.

Yumusatici miktari belirli bir durum için optimize edilmistir. Plastiklestirici miktari enterik kaplama polimer[ler)inin tercihen agirlik olarak %10'unun üzerinde, tercihen pigmentler, anti-yapisma ajanlari gibi katki maddeleri de enterik kaplama katmans(lar)ina sdahil edilebilir. Film kalinligini veya opakligi arttirmak ve asidik gastrik sivilarin dozaj formuna difüzyonunu azaltmak için baska bilesikler de eklenebilir.

Yukarida belirtildigi gibi, PPl'ler aside duyarlidir. Bazi uygulamalarda metakrilik asit kopolimerleri gibi enterik kaplama materyalleri, PPl'nin bozunmasini saglamak için yeterince asidiktir. Bunu önlemek için, örnegin hipromellodan olusan ve U.S. Patenti No. 4,738,974'te açiklandigi gibi PPI için kalsiyum karbonat veya sodyum fosfat dibazik gibi bazik bir tampon veya alkalin reaktifi içeren bir alt kaplama veya ara bariyer kullanilabilir.

Teknikte tecrübeli bir kisi tarafindan takdir edilecegi gibi, örnegin bir koruyucu katman, lezzetlendirici ve benzerleri gibi enterik kaplamali oral dozaj formuna üst kaplama uygulanabilir. Uygun kaplama maddeleri, bunlarla sinirli olmamak üzere, seker, polietilen glikol, polivinilpirrolidon, polivinil alkol, polivinil asetat, hidroksipropil selüloz, metilselüloz, etilselüloz, hidroksipropil metil selüloz, karboksimetilselüloz sodyum ve benzerlerini içerir. Plastik kaplamalar, renklendiriciler, pigmentler, dolgu maddeleri, anti- yapistirici ve anti-statik ajanlar, örnegin magnezyum stearat, titanyum dioksit, talk ve diger katki maddeleri gibi katki maddeleri de ayrica üst kaplama katmani(lari)na dahil edilebilir.

Burada saglanan enterik kaplamali oral dozaj formlarindan çesitli faydalar elde edilir. Örnegin, enterik kaplama, aktif maddeleri, örnegin proton pompa inhibitörlerini, midede asit bozulmasindan korur. Ilave olarak, üretim maliyetleri, oral dozaj formunun tek tek aktif ajanlarina enterik kaplama yapmaya gerek olmadigi için, önemli ölçüde azaltilabilir ve üretkenlik artirilabilir. Ayni zamanda, proton pompa inhibitörünün tek tek birimlerini enterik kaplamaya gerek yoktur ve enterik kaplamali proton pompasi inhibitörünü, koruyucu enterik kaplamanin bütünlügünü tehlikeye atmayacak sekilde diger bilesenler ile formüle etmesine gerek yoktur. Buna göre, antiplatelet ajanlar veya aspirin, minimum gastrointestinal yan etki ile enterik kaplamali bir dozaj formunda verilebilir.

Kapsüller Örnek teskil eden bir uygulamada, burada tarif edilen oral dozaj formu, örnegin sert veya yumusak jelatin kapsüller veya teknikte bilinen HPMC kapsülleri gibi diger kapsüllenmis dozaj formlari gibi oral yolla uygulanabilir kapsüller saglanabilir. Kapsül çeperi, ilaç sanayinde geleneksel olarak kullanilan, sinirlayici olmamak kosuluyla, jelatin, karajenanlar, polisakarit (örnegin, agar, hidroksipropil metilselüloz, hidroksietikkuloulos, pektin, nisasta vb.) veya bunlarin karisimlari dahil olmak üzere çesitli malzemelerin herhangi birini içerebilir. Uygun sert jelatin kapsüller Capsugel tarafindan tedarik edilmektedir. Uygun HPMC kapsülleri Shinogi tarafindan tedarik edilmektedir.

Oral yoldan uygulanabilir kapsül, substratlari, süspansiyonlari veya bir veya daha fazla aktif aianin sulu bir çözeltisini içerebilir. Örnegin sert jelatin kapsüller, oda sicakligina kadar sogutuldugunda kapsül içinde katilasan balmumu ve/veya lipid bazli formülasyonlarda tozlar, sicak çözeltiler veya aktif ajanlarin süspansiyonlari ile doldurulabilir. Yumusak jel kapsüller, antiplatelet ajanin çözeltileri veya süspansiyonlari ve PEG veya propilen glikol gibi yag ve/veya lipid ve/Veya çözücüler içinde asit inhibitörü ile doldurulabilir.

Antiplatelet ajan ve asit inhibitörü kuru olarak karistirilabilir ve bir kapsül içine doldurulabilir. Kapsül, arzu edildiginde form ve esneklik kazandirmak için gliserin, triasetin, sorbitol, polietilen glikol, propilen glikol, sitrat ve ftalat gibi bir plastiklestirici içerebilir.

Bazi uygulamalarda, oral olarak uygulanabilir kapsül, enterik bir kaplama içerir. Bazi uygulamalarda, granüller gibi aktif veya aktif içeren substratlar, kapsül içine yerlestirilmeden önce enterik olarak kaplanir. Bazi uygulamalarda, asit inhibitörü, enterik kaplamali çoklu parçacik birimleri ve granül formunda antiplatelet ajan veya alternatif olarak, enterik kaplama katmanli birimler veya kontrollü bir salma katmani ile katmanlanmis birimler gibi modifiye salinimli formüle edilmis birimler formundadir.

Burada açiklandigi gibi, kapsül yaklasik 10-80 mg, tercihen yaklasik 15-30 mg omeprazol, esomeprazol veya lansoprazol ve yaklasik 50-100 mg klopidogrel veya 1-20 mg prasugrel içerebilir; burada kapsül akrilik ko-polimerler veya selüloz asetat ftalat ve plastiklestiriciler dahil ancak bunlarla sinirli olmayan bir film olusturma polimeri ile kaplidir.

Burada açiklandigi gibi, kapsül, soya fasulyesi yagi, zeytin yagi, koni yagi veya Gelucires TM gibi lipit türevli ekspisiyanlar dahil ancak bunlarla sinirli olmamakla birlikte, yag esasli bir matris içinde yaklasik 10-80 mg omeprazol, esomeprazol veya lansoprazol ve yaklasik 50- 100 mg klopidogrel veya 1-20 mg prasugrel içerebilir.

Geleneksel tabletler Burada tarif edilen oral dozaj formlari, geleneksel bir sikistirilmis tablet formunda olabilir.

Bakiniz, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing. Örnek teskil eden bir uygulamada, bir antiplatelet ajan ve bir asit inhibitörü, birbirleriyle yakindan karistirilabilir ve geleneksel bir tablet halinde sikistirilabilir.

Tabletli dozaj formu, sikistirilmis tabletin aktif içeriklerinin kalanini olusturan bir antiplatelet ajana sahip olan enterik kaplamali bir asit inhibitörünü içerebilir. Tercihen, enterik kaplamali asit inhibitörü, asit direncini önemli Ölçüde etkilemeyecek sekilde aktif maddelerin bir tablete sikistirilmasini saglayacak özelliklere sahiptir, örnegin U.S. Patenti No. 6,613,354'e bakiniz. Bu, kaplama için kapsüller için gerekli olandan daha fazla bir plastiklestirici konsantrasyonunu gerektirebilir ve diger tabletleme ekspisiyanlarinin sikistirilabilirlik açisindan tercih edilmesini saglar.

Alternatif olarak, antiplatelet ajan ve bir asit inhibitörü, birbirleriyle yakindan karistirilabilir ve geleneksel bir tablet ve tüm tabletin enterik olarak kaplandigi sekilde sikistirilabilir, örnegin, U.S. Patent No. 6,926,907'ye bakiniz. Bu konfigürasyonda, tablet, uygun eksipiyanlarla birlikte gerekli dozlarda asit çözücü ve antiplatelet ajani ve istege bagli olarak çözünmeye, yaglayicilara, dolgu maddelerine vb. yardimci maddelere sahiptir.

Burada, tüm tablet, PPl'yi korumak için enterik olarak kaplanabilir. Çok katmanli tabletler Bir baska uygun dozaj formu, çok katman bir tablettir, örnegin, U.S. Patent No. 6,926,907 ve 6,132,768'e bakiniz. Çok katmanli tablette, birinci bilesen bir katman halinde sikistirilabilir, ikinci bilesen daha sonra çok katmanli tabletin ikinci katmani olarak eklenir. Istege bagli olarak, ikinci katmandan önce veya enterik bir kaplama eklemeden önce bir veya daha fazla alt kaplama veya bariyer kaplamalar ilave edilebilir, örnegin bakiniz U.S. Patenti No. 6.926.907.

Spesifik bir uygulamada, çok katmanli tablet, istege bagli olarak çözünmeye yardimci olmak üzere uygun eksipiyanlar, yaglayicilar, dolgu maddeleri vb. maddeler ile birlestirilmis asit inhibitörü, omeprazol içeren bir bölüm içerir. Tabletin ikinci bölümü, antiplatelet ajan, klopidogrel içerir; istege bagli olarak diger ekspisiyanlar, çözünme ajanlari, yaglayicilar, dolgu maddeleri, vb. ile birlestirilir. Asit inhibitörü, enterik olarak kaplanir. Alternatif olarak, çok katmanli tabletin veya tüm tabletin bir katmani enterik olarak kaplanabilir.

Bazi uygulamalarda, çok katmanli tablet, tabletin çekirdeginde antiplatelet ajan içerir ve asit inhibitörü çekirdegi kaplar. Klopidogrel veya prasugrel, tabletin çekirdeginde olabilir ve asit inhibitörü, çekirdegi kaplar. Bazi uygulamalarda, asit inhibitörü enterik olarak kaplanmis granüller olabilir. Alternatif olarak, bazi uygulamalarda, çok katmanli tablet, tabletin çekirdeginde antiplatelet ajani içerir ve asit inhibitörü, tüm tabletin enterik olarak kaplandigi, çekirdegi kaplar. Enterik olarak kaplanmis tabletlerin örnekleri için, örnegin, U.S. Patenti 6,926,907`ye bakiniz. Klopidogrel veya prasugrel, tabletin çekirdeginde olabilir, omeprazol, çekirdegi kaplar ve tüm tablet, enterik olarak kaplanir.

Alternatif olarak, çok katmanli tablet, tabletin çekirdeginde asit inhibitörünü içerir ve antiplatelet ajan, çekirdegi kaplar. Klopidogrel veya prasugrel tabletin çekirdegini kaplayabilir. Bazi uygulamalarda, çok katmanli tablet, tabletin çekirdeginde enterik olarak kaplanmis bir asit inhibitörünü içerir ve antiplatelet ajan, çekirdegi kaplar. Enterik olarak kaplanmis asit inhibitörü omeprazoldür. Alternatif olarak, bazi uygulamalarda, çok katmanli tablet, tabletin çekirdeginde asit inhibitörünü ve çekirdegi kaplayan enterik kaplamayi içerir ve antiplatelet ajan, enterik kaplamayi kaplar. Alternatif olarak, bazi uygulamalarda, çok katmanli tablet, tabletin çekirdeginde asit inhibitörünü içerir ve antiplatelet ajan, tüm tabletin enterik olarak kapladigi çekirdegi kaplar.

Kontrollü saIim Bazi uygulamalarda, burada tarif edilen oral dozaj formlari, bir veya daha fazla kontrollü salim ajani kullanilarak bir veya daha fazla aktif maddenin kontrollü salimini saglar. Çesitli kontrollü salimli farmasötik bilesimler, teknikte bilinmektedir, örnegin, U.S. Patent No. edilen bir oranda aktif maddelerin salinmasi anlamina gelir. Bu oran uygulamaya bagli olarak degisecektir. Arzu edilen oranlar, hizli veya çabuk salimli profillerin yani sira gecikmeli, sürekli veya ardisik salimi içerir. Baslangiç salimi gibi serbest birakma paternlerinin kombinasyonlari, daha sonra sürdürülebilir aktif salimin daha düsük seviyeleri ile birlikte tasarlanir.

Diger alternatifler örneklendirilmistir; burada asit inhibitörü, enterik olarak kaplanir ve antiplatelet ajan, polipik bir matris gibi bir polimerik matris içinde, örnegin antiplatelet ajanin uzatilmis salimini saglayan bir preparasyon ile sonuçlanan bir polimerik sisme veya asindirma matrisinde bulunur, örnegin, U.S. Patent No. 6,613,354'e bakiniz. Örnek teskil eden bir uygulamada, jellestirme matrisindeki antiplatelet ajan, klopidogreldir. Baska bir durumda jellestirici ajandaki antiplatelet ajan prasugreldir. Bir baska örnek teskil eden uygulamada, jellestirme matrisi klopidogrel veya prasugrel ve asit inhibitöründeki antiplatelet ajan, omeprazol, esomeprazol veya lansoprazoldür. Bulusa göre, antiplatelet ajan klopidogreldir ve asit inhibitörü omeprazoldür.

Etervesanlar Aktif maddeler ayrica bir efervesan dozaj formuna dahil edilebilir, bakiniz örnegin U.S.

Patent No. 6,964,978. Bir veya daha fazla efervesan madde, dagitici olarak ve/veya bulusun bilesimlerinin organoleptik özelliklerini gelistirmek için kullanilabilir. Dozaj formunun dagitilmasini desteklemek için bulusun bilesimlerinde mevcut oldugunda, bir veya daha fazla efervesan ajani bilesimin agirligina göre tercihen yaklasik %30 ila yaklasik Bazi uygulamalarda, dozaj formunun dagitilmasini desteklemek için etkili olandan daha düsük bir miktarda bir dozaj formunda mevcut olan bir efervesan ajan, aktif maddelerin bir sulu ortam içinde gelistirilmis dagilimini saglar. Teoriye bagli kalmaksizin, efervesan ajan, mide bagirsak yolundaki dozaj formundan aktif maddelerin dispersiyonunu hizlandirmak için etkili olabilir, böylece emilim ve terapötik etkinin hizli baslangicini daha da arttirir. Bulusun bir dozaj formunda intragastrointestinal dispersiyonu desteklemek Için fakat disintegrasyonu arttirmamak için mevcut oldugunda, bir efervesan ajan tercihen bilesimin agirligina göre tercihen yaklasik %1 ila yaklasik %20, daha tercihen yaklasik Efervesan bir madde, birlikte veya bireysel hareket eden, suyla temas halinde bir gaz gelistiren bir veya daha fazla bilesikten olusan bir maddedir. Olusan gaz genellikle oksijen veya karbon dioksittir. Tercih edilen efervesan maddeler, karbon dioksit gazi üretmek için suyun varliginda reaksiyona giren bir asit ve bir baz içerir. Tercihen, baz bir alkali metal veya alkali toprak metal karbonat veya bikarbonat içerir ve asit bir alifatik karboksilik asit Bulusta yararli olan efervesan ajanlarin bilesenleri olarak uygun bazlarin sinirlayici olmayan örnekleri, karbonat tuzlarini (örnegin, kalsiyum karbonat), bikarbonat tuzlarini Bulusta yararli olan efervesan ajanlarin bilesenleri olarak uygun asitlerin sinirlayici olmayan örnekleri arasinda sitrik asit, tartarik asit, malik asit, fumarik asit, adipik asit, süksinik asit, bu tür asitlerin asit anhidritleri, bu tür asitlerin asit tuzlari ve bunlarin karisimlari bulunur.

Spesifik bir örnekte, efervesan dozaj yaklasik 50-100 mg klopidogrel veya yaklasik 1-20 mg prasugrel ve yaklasik 10-80 mg, tercihen yaklasik 15-40 mg enterik kaplamali omeprazol, esomeprazol veya lansoprazol granüllerini içerir. Efervesan bilesenleri, sinirli olmamakla birlikte sodyum bikarbonat ve sitrik asit içerir. Tabletlerin diger bilesenleri, bunlarla sinirli olmamak üzere mikrokristal selüloz, laktoz, manitol, kroskarmeloz sodyum ve magnezyum stearat içerir.

Oral olarak uygulanabilen tabletler Oral olarak uygulanabilen tabletler, tek bir birim veya çoklu birim bir oral dozaj formu olarak veya çoklu birim bir oral dozaj formunun bir parçasi olarak kullanilabilir. Örnek teskil eden bir uygulamada, oral olarak uygulanabilen tekli tablet, bir antiplatelet ajan ve antiplatelet ajan, bir asit inhibitörü ve bir jellestirici suda çözünür polimer içerir. Ilave farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar, bunlarla sinirli olmamak kosuluyla, aktif maddelerin çözünmesini veya emilmesini gelistirmek için bir sodyum tuzu karbonat gibi bir surfaktan içerir. Spesifik bir örnekte, oral olarak uygulanabilen tablet, yaklasik 50-100 mg klopidogrel veya yaklasik 1-20 mg prasugrel ve yaklasik 10-80 mg, tercihen yaklasik -30 mg, enterik kaplamali omeprazol granülleri içerir.

Qigneme tabletleri Örnek teskil eden bir uygulamada, burada tarif edilen oral dozaj formu çignenebilir bir tablet içinde olabilir. Çigneme tabletleri genellikle formülasyonda mannitol gibi büyük miktarlarda hos tatlandirici maddeler içerir ve teknikte bilinmektedir, örnegin bakiniz yaklasik 15-30 mg asit inhibitörü içerir.

Oral olarak uygulanabilir filmler Örnek teskil eden bir uygulamada, burada tarif edilen oral dozaj formu, oral olarak uygulanabilen bir film formunda olabilir. Filmdeki aktif ajan miktarinin, özellikle filmin türüne, kalinligina ve yüzey alanina bagli oldugu düsünülmektedir.

Burada tarif edilen oral olarak uygulanabilir filmlerin, tek bir film katmani veya çoklu film katmanlari içerebilecegi düsünülmektedir. Örnegin, bir birinci aktif ve bir birinci filmi içeren ikinci bir filmi içeren, birinci film üzerine katmanlanabilen, oral olarak uygulanabilen bir film olusturmak arzu edilebilir. Filmlerden bir veya daha fazlasi, formülasyona modifiye edilmis salim özellikleri kazandirabilir.

Bazi uygulamalarda bulus, bir antiplatelet ajan ve bir proton pompasi inhibitörü içeren oral olarak uygulanabilir bir film ile ilgilidir. Diger durumlarda, oral olarak uygulanabilir filmler bir antiplatelet ajan ve bir Hz bloker içerir. Yine baska durumlarda, oral olarak uygulanabilen filmler bir antiplatelet ajan ve geri dönüsümlü proton pompasi inhibitörü Bu tür filmlerin yapilmasi için oral olarak uygulanabilir filmler ve yöntemler, teknikte iyi Oral olarak uygulanabilen film, örnegin U.S. Patenti No. 6,709,671'de açiklandigi gibi hazirlanabilir. Polialkol, surfaktanlar, plastiklestiriciler ve suda çözünebilir veya suda dagilabilir polimerler disindaki olasi diger bilesenler, bunlarla uyumlu bir miktarda yeterli miktarda bir çözücü içinde çözündürülür. Uyumlu çözücülerin örnekleri arasinda su, alkoller veya bunlarin karisimlari bulunur. Berrak bir çözelti olusturulduktan sonra, suda dagilabilir polimer veya suyla dagilabilen polimerlerin karisimi yavasça karistirilarak eklenir ve gerekirse, berrak ve homojen bir çözelti olusana kadar isitilir, ardindan aktif maddeler ve aromalar eklenir. Çözelti uygun bir tasiyici madde üzerine kaplanir ve bir film olusturmak için kurutulur. edildigi sekilde hazirlanabilir. Kisaca, arzu edilen bilesenler polimer, su ve arzu edildigi gibi aktif veya baska bilesenler de dahil olmak üzere çok bilesenli bir matris olusturmak üzere birlestirilir ve kombinasyon, çok-bilesenli matrisin ekstrüzyonu, kaplanmasi, yayilmasi, dökülmesi veya çizilmesi gibi teknikte bilinen herhangi bir yöntemle bir katman veya film halinde olusturulur. Çok-katmanli bir film arzu ediliyorsa, bu, ayni veya farkli bilesime sahip olabilen birden fazla bilesen kombinasyonunun birlikte-ekstrüde edilmesiyle olusturulabilir. Çok katmanli bir film, önceden olusturulmus bir film katmani üzerine bilesenlerin bir kombinasyonunun kaplanmasi, yayilmasi veya dökülmesiyle de olusturulabilir.

Yukarida tarif edildigi gibi, arzu edilen aktif maddeler arzu edilen oral yoldan uygulanabilir filmin olusturulmasi için film olusturma çözeltisi ile karistirilabilir. Aktif maddeler, film Olusturucu çözeltide, çözünmeyen kati parçaciklar biçiminde ve/veya çözünebilir aktif maddeler olarak homojen olarak dagitilabilirler. Bazi uygulamalarda, film Olusturucu çözeltiye antiplatelet ajan ve enterik kaplamali proton pompasi inhibitörü granülleri eklenir. Diger durumlarda, film olusturma çözeltisine klopidogrel veya prasugrel tozu ve enterik kaplamali omeprazol, esomeprazol veya lansoprazol granülleri Ilave edilir.

Bazi uygulamalarda antiplatelet ajan, enterik kaplamali proton pompasi inhibitör granülleri ile birlikte granüller formunda film Olusturucu polimer çözeltisine eklenebilir.

Bazi durumlarda, klopidogrel veya prasugrel, film üfleme polimer çözeltisine, enterik kaplamali omeprazol, esomeprazol veya lansoprazol granülleri ile birlikte granüller formunda eklenebilir.

Bazi uygulamalarda, antiplatelet ve/veya asit inhibitörü, film Olusturucu karisima, film kapli kati parçaciklar yerine çözelti veya süspansiyon gibi sivi formda dahil edilebilir. Bu, enterik bir kaplama gerektirmeyen geri dönüsümlü proton pompa inhibitörleri gibi asit inhibitörleri için özellikle yararlidir.

Oral olarak uygulanabilen filmler genellikle bir veya daha fazla polimer ve ayrica arzu edildigi gibi dolgu maddeleri içerir. Film Olusturucu polimerler, teknikte iyi bilinmektedir. Örnegin bakiniz U.S. Patent Basvurusu 11/092217. Genel olarak, polimer suda çözünür, suda çözünmez, su ile sisebilir veya bunlarin bir kombinasyonu olabilir. Bazi uygulamalarda polimer, selüloz veya bir selüloz türevi içerebilir. Suda çözünür polimerlerin uygun sinirlayici olmayan örnekleri arasinda karboksimetil selüloz, hidroksilpropilmetil selüloz, hidroksietil selüloz, hidroksipropil selüloz, polivinil pirolidon, polivinil alkol, pullulansodyum aginat, polietilen glikol, akasya zamki, arap zamki, ksantan zamki, tragankant zamki, guar zamki, poliakrilik asit, metilmetakrilat kopolimer, karboksivinil kopolimerleri, nisasta ve bunlarin kombinasyonlari bulunur. Suda çözünmeyen polimerlerin uygun sinirlayici olmayan örnekleri, selüloz asetat, hidroksipropil etil selüloz, hidroksipropil metil selüloz, ftalatetil selüloz, ftalat ve bunlarin kombinasyonlarini içerir.

Ayrica burada bir veya daha fazla enterik kaplamali farmasötik ajana sahip oral olarak uygulanabilir filmler saglanmaktadir. Enterik kaplamali farmasötik ajanlar ve bu gibi ajanlarin yapilmasi için yöntemler teknikte iyi bilinmektedir; örnegin asagidaki ajan ve bir asit inhibitörü içerir. Bulusa göre, asit inhibitörü enterik kaplamalidir. Bazi uygulamalarda, asit inhibitörü bir substratin yüzeyi üzerine kaplanabilir ve enterik bir kaplama ile kaplanabilir.

Oral olarak uygulanabilir filmlerde enterik kaplamali aktif maddelerin konsantrasyonu, agizda ezilme gibi olumsuz hislere neden olmadan terapötik fayda için uygun olmalidir.

Oral olarak uygulanabilen filmlerde enterik kaplamali aktif maddelerin miktari, aktifin türüne baglidir ve genellikle yaklasik %001 ila yaklasik %20 ila %30 (w/w) arasindadir ve arzu edilen etkinin elde edilmesi için gerekirse daha yüksek olabilir.

Bazi uygulamalarda, oral olarak uygulanabilir film bir antiplatelet ajan ve bir asit inhibitörü içerir, burada bir veya daha fazla aktif madde bir parçacikli substratin yüzeyi üzerine kaplanir. Bazi durumlarda, oral olarak uygulanabilen film bir antiplatelet ajan ve bir asit inhibitörü içerir, burada aktiflerin bir veya daha fazlasi bir partikül substratin yüzeyi üzerine kaplanir ve asit inhibitörü enterik kaplanmaz. Bu, enterik bir kaplama gerektirmeyen bir asit inhibitörü için kullanilabilir, örnegin geri dönüsümlü bir proton pompasi inhibitörü veya Hz bloker. Spesifik bir örnekte, oral olarak uygulanabilen film bir antiplatelet ajan ve bir geri dönüsümlü proton pompasi inhibitörü içerir, burada geri dönüsümlü proton pompasi inhibitörü partikül substratlarinin yüzeyi üzerine kaplanir ve geri dönüsümlü proton pompasi inhibitörü enterik kaplanmamistir.

Baska bir uygulamada, oral olarak uygulanabilen filmler, asit inhibitörünün enterik kaplandigi bir antiplatelet ve bir asit inhibitörünün bir kombinasyonunu içerir. Proton pompa inhibitörlerinin uygun sinirlayici olmayan örnekleri, enterik kaplamali olabilir, omeprazol [Prilosec““), esomeprazol (NexiumTM), lansoprazol (Prevacidm), leminoprazol, rabeprazol [Aciphexw'] ve pantoprazolem [Protonixml ayrica farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, polimorfik kristal formlari, izomerler, amorf modifikasyonlar, ko- kristaller, türevler, ön ilaçlar, enantiyomerler ve bunlarin kombinasyonlarini içerir.

Spesifik bir örnekte, oral olarak uygulanabilir film klopidogrel veya prasugrel ve enterik kaplamali omeprazol, esomeprazol veya lansoprazol içerir.

Bazi uygulamalarda, oral olarak uygulanabilir filmler, bir veya daha fazla kontrollü salim ajani kullanilarak bir veya daha fazla aktif maddenin kontrollü salimini saglar. Oral olarak uygulanabilen filmlerdeki polimerler, bir veya daha fazla farmasötik içerigin kontrollü salimi için maddeler olarak da seçilebilir. Bazi uygulamalarda, kontrollü salim, zaman içinde filmden salinacak olan bir veya daha fazla farmasötik içerik bulunan büyük ölçüde suda çözünmeyen bir film saglayarak elde edilebilir. Bazi uygulamalarda, suda çözünebilir veya çözünmeyen çesitli polimerler kullanilabilir ve istege bagli olarak kombinasyon halinde biyobozunur polimerleri içerir.

Bazi uygulamalarda, mevcut bulusta kullanilan bir veya daha fazla aktif içerik, kontrollü bir salim formunda filme dahil edilebilir. Örnegin, aktif içerikler etil selüloz veya polimetakrilat gibi polimerler ile kaplanabilir.

Mevcut bulusun filmlerine ilave bilesenler, bunlarla sinirli olmamak üzere, renklendiriciler, aromalar, kokular, gargara bilesenleri, koruyucular, tatlandirici maddeler, Vitaminler, antioksidanlar ve bunlarin kombinasyonlarini içerir. Ek bilesenler, sinirlama olmaksizin, karisim içindeki bilesenlerin bölümlere ayrilmasi için surfaktanlar ve plastiklestiriciler; polialkoller; ve bilesenlerin dispersiyonunu korumaya yardimci olabilecek pektin, karajenanlar ve jelatin gibi termoset jelleri içerir. Tükürük üretimini uyarmak ve filmin agiz boslugunda hizli çözünmesini kolaylastirmak ve/veya enterik kaplamali bir proton pompasi inhibitörü için asidik bir ortam saglamak için sitrik asit veya baska bir uygun ajan eklenebilir.

Bazi uygulamalarda, çözünen film agiz bosluguna yapisabilir, böylece oral dozaj formunun aktif içeriklerini, örnegin antiplatelet ajan ve asit inhibitörünü salabilir. Bazi uygulamalarda çözünen film, agiz bosluguna yapisabilir, böylece aktif içeriklerin bir bölümünü agiz boslugu içinde lokal olarak salabilir. Örnegin, bulus, bir antiplatelet ajan ve bir enterik kaplamali proton pompasi inbibitörünü içeren bir çözünen film saglar; burada antiplatelet ajan agiz bosluguna salinirken enterik kaplamali proton pompasi inhibitörü, agiz boslugunda çözünmez ve yutulur.

Istege bagli olarak, oral yoldan uygulanabilir film formülasyonu, oral kaviteye uygulanmaya yönelik formülasyonlarin tadini degistirmek için yaygin olarak kullanilan plastiklestiriciler, surfaktanlar, renklendiriciler, tatlandirici maddeler, lezzetlendiriciler, aroma arttiricilar ve /veya diger eksipiyanlarin bir kombinasyonunu içerebilir.

Burada saglanan oral olarak uygulanabilir filmler, aktif içeriklerin genis bir miktarini kapsayabilir. Teknikte uzman bir kisi tarafindan anlasildigi gibi, filme dahil edilen aktif bilesen miktari kismen filmin tipi, polimer, yüzey alani ve filmin kalinligina baglidir. Bazi uygulamalarda, filmin aktif içerik miktari yaklasik %0.01 ve yaklasik 50 [w/w] arasindadir, ancak arzu edilen etkiyi elde etmek için gerekirse daha yüksek olabilir.

Agri birimlerde aktif bilesenler Burada, bir antiplatelet ajanin terapötik olarak etkili bir miktarinin bir birimini ve terapötik olarak etkili bir miktarda bir asit inhibitörünün ayri bir birimini içeren bir paket açiklanmaktadir. Bazi durumlarda, oral dozaj formu, bir veya daha fazla antiplatelet ajanin ve bir asit inhibitörünün, eszamanli uygulama için ayni oral dozaj formunda veya paket veya kapta ayri birimler halinde saglandigi ambalaj içinde saglanabilir. Uygun olarak, antiplatelet ajan ve asit inhibitörünün herbiri için birimler, tabletler, kapsüller, filmler, tozlar, granüller, çözeltiler, katilar, süspansiyonlar ve/veya diger kabul edilebilir oral dozaj formlari olabilir. Örnegin, bir birimden biri, antiplatelet ajani içerebilir, fakat asit inhibitörü ve ambalajdaki birimlerden bir digeri, asit inhibitörünü içerebilir, fakat antiplatelet ajani içermez. Spesifik bir örnekte, bir klopidogrel bisülfat veya prasugrel tableti ve enterik kaplamali omeprazol, esomeprazol veya lansoprazol granüllerinin bir kapsülü, es-uygulama için ayni blister pakete yerlestirilebilir. Bu kombinasyonlar, örnegin, kitler seklimde ambalaj içinde saglanabilir. Ayni zamanda, es-uygulama için ayni dagitim biriminde çesitli bilesenlerin birden fazla dozaj formunun temin edildigi, blister paketler, kabarcikli paketler veya siseler saglanabilir.

Ayni zamanda, bir veya daha fazla blister paketin bir veya daha fazla antiplatelet ajanin bir dozaj formunu ve bir veya daha fazla blister paketin bir asit inhibitörünün dozaj formlarini içerdigi bir kit açiklanmaktadir. Kit, bir çok sayida blister ambalaj tabakasi içerebilir, burada her bir tabaka bir veya daha fazla antiplatelet ajani içeren bir dozaj formu seklinde en az bir blister ambalaji ve ve bir asit inhibitörünün dozaj formunu içeren en az bir blister ambalaji içerir. Antiplatelet ajanlarin ve asit inhibitörlerinin her biri için dozaj formu, tabletler, kapsüller, filmler, tozlar, granüller, çözeltiler, katilar, süspansiyonlar ve kabul edilebilir baska bir oral dozaj formlarindan olusan gruptan seçilir.

Oral dozaj formlari, aktif maddeyi çevreye ve çevreye etki eden oksidasyon, hidroliz, uçucu hale getirmeye karsi aktif maddelere karsi korumak için sizdirmaz, hava ve neme dayanikli paketler halinde paketlenebilir. Paketlenmis oral dozaj formlari, tipik olarak amaçlanan tedavi için reçete edilen ilacin bir dolgu beslemesini içerebilir. Belirli bir tedaviye bagli olarak, bir dizi doz, öngörülen rejime veya tedaviye, örnegin 3-90 günlük bir tedarige uygun olarak birlikte paketlenebilir.

Burada saglanan oral dozaj formlarindan birtakim faydalar elde edilir. Örnegin oral olarak uygulanabilir tabletler, çigneneme tabletleri ve oral film seridi formülasyonlari su olmadan uygulanabilir. Suya ihtiyaç duymadan bu ilaç uygulama yöntemleri de mobil bir toplum için özellikle uygundur. Burada saglanan oral dozaj formlari, çocuklar, yaslilar gibi ilaçlarin yutulmasinda zorluk çekenlere ve ayrica veterinerlik uygulamasinda özellikle cazip gelebilir. Örnegin, dil alti alanina yerlestirilen tabletler ve filmler dahil olmak üzere dozaj formlari, dil altina yerlestirildiginde emilim genellikle hizlidir ve ilk geçis metabolizmasini önlediginden, enterik kaplamali olmayan asit inhibitörleri için uygundur.

Ayrica, burada saglanan oral dozaj formlari, dogru dozaj miktarlari saglamaktadir. Örnegin, oral film seridi formülasyonlarinda, dozaj miktari, filmin büyüklügüne ve orijinal polimer/su veya polimer/çözücü kombinasyonundaki aktif konsantrasyonuna göre belirlenebilir.

Oral Dozaj Formlarmm Günlük Kullanimi Burada tarif edilen oral dozaj formlari, terapötik olarak etkili miktarlarda bir antiplatelet ajan ve bir asit inhibitörü içerebilir. Diger farmasötiklerde oldugu gibi, bulusun farmasötik bilesiminin toplam günlük kullaniminin bir hastanin doktoru tarafindan kararlastirilacagi anlasilacaktir. Belirli bir hasta için spesifik terapötik olarak etkili doz seviyesi, tedavi edilen bozukluk ve bozuklugun siddeti, kullanilan spesifik bilesigin aktivitesi; kullanilan spesifik bilesim; hastanin yasi, vücut agirligi, genel sagligi, cinsiyeti ve diyeti; uygulama süresi, uygulama yolu ve kullanilan spesifik bilesigin atilim orani; tedavinin süresi; kombinasyon halinde kullanilan veya kullanilan spesifik bilesik ile rastlantisal olarak kullanilan ilaçlar; ve tip alaninda siradan bilgiye sahip kisilerce bilinen diger faktörler dahil olmak üzere çesitli faktörlere bagli olacaktir. Örnegin, arzu edilen terapötik etkiyi elde etmek için bilesigin dozlarini gerekenden daha düsük seviyelerde baslatmak ve arzu edilen etki elde edilene kadar dozu kademeli olarak arttirmak teknikte uzman kisiler tarafindan iyi bilinmektedir.

Teknikte uzman kisi, aktif içerigin miktarini oral dozaj formlarinda ayarlayabilir veya teknikte iyi bilinen standart tekniklere dayanarak bir hastaya uygulanabilir. Dozaj formu, antiplatelet ajanlar ve asit inhibitörleri için geleneksel dozaj seviyelerine kadar ve üstünde bir dozaj seviyesinde uygulanabilir. Antiplatelet ajanlari ve asit inhibitörlerinin dozlari için genel yönergeler teknikte bilinmektedir.

Uygun dozaj seviyeleri, kismen seçilen aktif maddelerin ve tedavi edilecek kosullarin etkililigine bagli olacaktir. Genellikle, bir hastaya dozlar halinde verilen aktif maddelerin günlük terapötik olarak etkili miktari tipik olarak yaklasik 0.1 ila yaklasik 100 mg/kg Vücut agirligi arasinda degisir. Oral dozaj formu, aktif maddelerin günlük terapötik olarak etkili miktarini elde etmek için günde bir kez, iki kez, üç kez, dört kez veya daha fazla uygulanabilir.

Iki veya daha fazla aktif maddenin ve istege bagli olarak ek aktif içeriklerin ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlarin bir araya getirilmesi, tek bir birim oral dozaj formunda hasta uyumunu gelistirecektir. Örnegin, hastalar günde bir veya birkaç kez çok sayida ilaç almak zorunda kaldiklarinda, hasta uyumu zorlanir ve terapötik basarisizliga yol açar. Ilaçlarin her gün birkaç kez uygulanmasi gerektigi durumlarda hasta uyumundaki iyilesme daha anlamli olabilir.

Bazi uygulamalarda, her dozaj formu yaklasik 0.1-200 mg asit inhibitörü ve yaklasik 0.1- 1000 mg antiplatelet ajan içerir. Tercihen, her dozaj formu sirasiyla, yaklasik 10-80 mg asit inhibitörü ve yaklasik 5-500 mg antiplatelet ajan ve daha tercihen yaklasik 10-40 mg asit inhibitörü ve yaklasik 50-100 mg antiplatelet ajan içerir.

Bulusun oral dozaj formu klopidogrel içerir. Bazi uygulamalarda, dozaj formu yaklasik 20- 200 mg klopidogrel içerecektir. Tercihen, dozaj formu yaklasik 40-100 mg klopidogrel ve daha tercihen yaklasik 25, 50 veya 75 mg klopidogrel içerecektir.

Ayrica prasugrel içeren bir oral dozaj formu açiklanmaktadir. Bazi durumlarda, dozaj formu yaklasik 1-20 mg prasugrel içerecektir. Tercihen, dozaj formu yaklasik 4-11 mg prasugrel ve daha tercihen yaklasik 5 veya 10 mg prasugrel içerecektir.

Bulusun oral dozaj formu omeprazol içerir. Bazi uygulamalarda, dozaj formu yaklasik 10- 100 mg omeprazol içerecektir. Tercihen, dozaj formu yaklasik 10-80 mg, tercihen yaklasik içerecektir. Ayrica, bazi potansiyel aktif içeriklerin uygun tercih edilen dozajlarinin, mg) veya famotidin (yaklasik 10, yaklasik 20 veya yaklasik 40 mg) vs.içerdigi açiklanmaktadir.

Burada tek bir birim [bulusa göre) veya tek bir pakette birden fazla birim olarak bulunan bir veya daha fazla antiplatelet ajanin ve bir veya daha fazla asit inhibitörünün terapötik olarak etkili miktarinin oral yoldan bir hastada uygulanmasi ile mide bagirsak bozuklugunun tedavi edilmesi, azaltilmasi ve/veya önlenmesi ve/veya platelet agregasyonunu inhibe etme yöntemleri açiklanmaktadir. Burada ayrica, bir hastaya bir oral dozaj formunun oral yoldan verilmesini içeren, bir hastada gastrointestinal bozuklugun tedavi edilmesi, azaltilmasi ve/veya önlenmesi ve/veya platelet agregasyonunu inhibe etme yöntemleri saglanmaktadir. Örnek teskil eden bir uygulamada, hastanin diger sekilde platelet agregasyonu ve/veya bir gastrointestinal bozukluk için tedaviye ihtiyaci yoktur.

Ayrica bir hastaya, tek bir birim olarak (bulusa göre] veya tek bir pakette birden fazla birim olarak, bir veya daha fazla antiplatelet ajani ve bir veya daha fazla asit inhibitörü ve istege bagli olarak bir veya daha fazla ek farmasötik ajanin oral olarak uygulanmasini içeren bir hastanin tedavi yöntemleri açiklanmaktadir. "Birlikte uygulama" terimi, bir veya daha fazla antiplatelet ajanin, bir veya daha fazla asit inhibitörünün ve istege bagli olarak bir veya daha fazla ek farmasötik ajanin, yaklasik olarak ayni zamanda veya yakin bir sirada verilmesini, böylece bunlarin etkilerinin yaklasik olarak eszamanli olarak çalismasini veya büyük ölçüde üst üste binmesini tarif eder. Belirli bir zaman gerekli kisa olabilir.

Burada tedaviye ihtiyaç duymayan bir hastada gastrointestinal bir bozuklugun inhibe edilmesi için, bir veya daha fazla antiplatelet ajanin ve bir veya daha fazla asit Inhibitörünün terapötik olarak etkili bir miktarini içeren bir oral dozaj formunun uygulanmasini içeren yöntemler sunulmaktadir.

Ayrica bir hastaya, bir veya daha fazla antiplatelet ajanin ve bir veya daha fazla asit inhibitörünün oral yolla birlikte uygulanmasini içeren, bir hastanin tedavi edilmesi için yöntemler olup, burada antiplatelet ajan ve asit inhibitörü ayri birimler halinde saglanir.

Bazi durumlarda, ayri birimler ayni paket veya kapta saglanir. Oral dozaj formunun, ayni paket veya kap içinde bir veya daha fazla antiplatelet ajan ve bir veya daha fazla asit inhibitörleri olarak saglandigi durumlarda, oral dozaj formu, bir hastaya yaklasik olarak ayni zamanda veya yakin zamanlarda birlikte uygulanir, böylece etkilerinin yaklasik olarak eszamanli olmasi veya büyük ölçüde üst üste binmesi saglanir. Örnegin, bir hasta, paketin açilmasi ve tek tek birimlerin agiz bosluguna yerlestirilmesiyle bir antiplatelet ajan ve ayni pakette ayri birimlerde saglanan bir asit inhibitörünü içeren bir oral dozaj formunu birlikte uygulayabilir. Bazi durumlarda, hasta, paketin açilmasi ve tek tek birimlerin agiz bosluguna yaklasik olarak ayni zamanda yerlestirilmesiyle bir antiplatelet ajan ve ayni pakette ayri birimlerde saglanan bir asit inhibitörünü içeren bir oral dozaj formunu birlikte uygulayabilir. Bazi durumlarda, hasta, paketin açilmasi ve her bir birimin ayni pakette ayri birimler halinde temin edilen bir antiplatelet ajan ve bir asit inhibitörünü içeren bir oral dozaji birlikte uygulayabilir.

Burada tarif edilen yöntemler, bir veya daha fazla antiplatelet ajanin, bir veya daha fazla asit inhibitörünün ve bir veya daha fazla ilave aktif içerigin uygulanmasini içerebilir.

Anlasilacagi gibi, bulusun yöntemi bir tek dozlu formda bir antitrombosit ajan, asit inhibitörü ve ek aktif içeriklerin uygulanmasini içerir ayrica bir çoklu birim bir oral dozaj formunun bir parçasi olarak bir antiplatelet ajanin, asit inhibitörünün ve ayri birimlerdeki ek aktif içeriklerin birlikte uygulanmasi ve/veya uygulanmasi da açiklanmistir. Bazi durumlarda ek aktif içerik aspirindir. Baska bir durumda, ilave aktif içerik, aspirin olmayan bir NSAID“dir. NSAID aktivitesine sahip uygun bilesikler burada tarif edilmistir.

Spesifik bir örnekte, yöntem, bir hastaya, tek bir birim olarak veya tek bir pakette çoklu birimler halinde klopidogrel veya prasugrel, omeprazol esomeprazol veya lansoprazol ve aspirin uygulanmasini içerir.

Burada tarif edilen oral formülasyonlar ve yöntemler, antiplatelet ajanlarin ve/veya asit inhibitörlerinin endike oldugu hemen hemen her fizyolojik bozuklugun tedavi edilmesi, önlenmesi veya azaltilmasi için kullanilabilir. Burada saglanan yöntemler ve formülasyonlar, bunlarla sinirli olmamak üzere, hastalar dahil olmak üzere insanlar, bunlarla sinirli olmamak üzere köpekler, kediler, yaban gelincikleri ve kuslar dahil olmak üzere evcil hayvanlar, bunlarla sinirli olmamak üzere inekler, domuzlar ve koyunlar dahil olmak üzere gida kaynakli hayvanlar, bunlarla sinirli olmamak üzere maymunlar ve diger primatlar dahil olmak üzere hayvanat bahçesi hayvanlari ve diger benzer hayvan türleri gibi terapiye ihtiyaç duyan herhangi bir hastaya verilebilir.

Burada saglanan yöntemler ve formülasyonlar, antiplatelet ajanlarin tipik olarak endike oldugu bozukluklar için tedaviye ihtiyaç duyan bir hastaya uygulanabilir. Genel olarak, burada saglanan formülasyonlar, antiplatelet terapisi veya platelet agregasyonunun inhibe edilmesi ve benzerleri gerektiginde kullanilabilir. Örnegin, burada saglanan formülasyonlar, trombüs ve tromboemboli olusma riskini tedavi etmek, önlemek veya azaltmak ve dolayisiyla trombotik tikanikliklari ve yeniden ortaya çikma risklerini tedavi etmek, önlemek veya azaltmak için kullanilabilir. Burada sunulan yöntemler ve formülasyonlar, platelet trombozu, tromboembolizm ve aterptomi, anjiyoplasti, koroner arter baypas prosedürleri veya kardiyak kapak replasmani gibi akut girisimlerden sonra reoklüzyonlarin ortaya çikma riskini önlemek veya azaltmak için kullanilabilir.

Kombinasyon tedavisi ayni zamanda trombolitik tedavi sirasinda ve sonrasinda platelet trombozu, tromboembolizm reoklüzyonlarin meydana gelme riskini önler veya azaltmak için de kullanilabilir. Kan damarlari, aterosklerozun patofizyolojik süreçleriyle kronik hasari da koruyabildiginden, aterosklerozlu hastalar, oklüzif trombüs olusumu riskini önlemek veya azaltmak için burada sunulan formülasyonlarla da tedavi edilebilir.

Burada saglanan formülasyonlar ve yöntemler, ayni zamanda, bu tür olaylar için risk altinda olan bir kiside birinci veya daha sonraki miyokard enfarktüsünün riskini tedavi etmek, önlemek veya azaltmak için ve ayni zamanda restenoz riski olan kisilerde restenoz riskini önlemek veya azaltmak için de kullanilabilir. Ek olarak, burada saglanan formülasyonlar ve yöntemler, akut serebrovasküler iskemik olaylarin ortaya çikma riskini tedavi etmek, önlemek veya azaltmak için kullanilabilir (örnegin, bir birinci veya daha sonraki trombotik strok veya geçici iskemik atak).

Burada saglanan formülasyonlar ve yöntemler, ayni zamanda, bir gastrointestinal rahatsizlik veya bunun gelecekte tekrar olusmasi riskini tedavi etmek, önlemek veya azaltmak veya gastrointestinal bozuklugun siddetini, süresini ve/veya semptomlarini azaltmak için de kullanilabilir. Gastrointestinal bozukluk, teknikteki herhangi biri olabilir ve NSAID'ler gibi antiplatelet ajanlarla iliskili gastrointestinal bozukluklari içerir.

Gastrointestinal bozukluk, bunlarla sinirli olmamak üzere, mide ülserleri ve duodenal ülserler gibi peptik ülserler, kanamali peptik ülserler, stres ülserleri, stomal ülserler, refrakter ülserler, özofagus ülserleri, H. pylori gibi bakteriyel kaynakli ülserler, mantar kaynakli ülserler, viral kaynakli ülserler ve benzerlerini içerir.

Yukarida tarif edildigi gibi, gastrointestinal bozukluklarinin gelisimine katkida bulunan önemli bir faktör, mide ve üst ince bagirsakta asit bulunmasidir. Bu nedenle bir hastaya antiplatelet ajan ve asit inhibitörünün bir kombinasyonunu içeren bir oral dozaj formunun verilmesi, hastalarda gastrointestinal bozuklugun gelisimine katkida bulunan önemli bir faktörün azalmasina neden olabilir. Genel olarak, yöntem, bir hastaya terapötik olarak etkili bir miktarda bir antiplatelet ajan ve bir asit inhibitörünü içeren bir dozaj formunun oral yolla uygulanmasini içerir. Benzer sekilde, bir veya daha fazla antiplatelet ajanin ve bir veya daha fazla asit inhibitörünün oral yoldan birlikte uygulanmasi, kisilerde gastrointestinal bozuklugun gelisimine katkida bulunan önemli bir faktörü azaltabilir.

Yöntem, bir hastaya bir veya daha fazla antiplatelet ajan ve bir veya daha fazla asit inhibitörünün oral yolla birlikte uygulanmasini içerir.

Bazi uygulamalarda hasta, kanama ve/veya ülser gibi bir gastrointestinal rahatsizliga sahip degildir. Bu gibi uygulamalarda hasta, bir hekim tarafindan bir gastrointestinal rahatsizliga sahip olmadigina dair teshis edilebilir ve terapötik olarak etkili bir miktarda bir antiplatelet ajan ve bir asit inhibitörü içeren bir dozaj formu oral olarak uygulanir.

Alternatif olarak, bazi uygulamalarda, hasta kanama ve/veya ülser gibi bir gastrointestinal bozukluga sahiptir. Bu tür uygulamalarda hastanin bir gastrointestinal bozuklupa sahip oldugu teshis edilir ve terapötik olarak etkili bir miktarda bir antiplatelet ajan ve bir asit inhibitörü içeren bir dozaj formu oral olarak uygulanir. Spesifik bir uygulamada, oral dozaj formu, ülserlerin baslangicini veya ilerlemesini azaltmak, kanamayi ve/veya kisinin ülser veya gelismekte olan ön-ülser lezyonlarini iyilestirme kabiliyetini arttirmak amaciyla uygulanir.

Bazi durumlarda, hasta, bir gastrointestinal bozukluga sahip olarak teshis edilir ve tek bir birim olarak [mevcut bulusa göre) veya tek bir pakette birden fazla birim olarak terapötik olarak etkili bir antiplatelet ajani ve bir asit inhibitörü kombinasyonu oral yolla uygulanir.

Spesifik bir uygulamada antiplatelet ajan ve bir asit inhibitörü, ülserlerin baslangicini veya ilerlemesini azaltmak, kanamayi ve/veya kisinin ülser veya gelismekte olan ön-ülser lezyonlarini iyilestirme kabiliyetini arttirmak amaciyla birlikte uygulanir.

Ayrica, bir hastada NSAID terapisi ile iliskili bir gastrointestinal bozukluk riskini tedavi etmek, önlemek veya azaltmak için bir yöntem sunulmaktadir. Örnegin, NSAID'lerin uygulanmasi, duyarli bireylerde gastroduodenal lezyonlarin, örnegin ülserlerin ve erozyonlarin gelismesine yol açabilir. Bu lezyonlarin gelisimine katkida bulunan önemli bir faktör, hastanin mide ve üst ince bagirsaginda asidin bulunmasidir, örnegin bakiniz birim olarak (bulusa göre) veya tek bir pakette birden fazla birim olarak, bir asit inhibitörü ile kombinasyon halinde bir antiplatelet ajanin terapötik olarak etkili bir miktarinin oral yolla uygulanmasini içerir.

Burada saglanan formülasyonlar ve yöntemler, antiplatelet ajanlarla sürekli bir tedavide oldugu gibi antiplatelet ajanlarla iliskili gastrointestinal bozukluklarin en aza indirilmesi veya önlenmesinde avantajlidir. Formülasyonlar günde bir ila birkaç kez uygulanabilir.

Yöntemler günde bir ila birkaç kez gerçeklestirilebilir. Aktif maddelerin günlük dozu degisir ve hastalarin bireysel gereksinimleri, aktiflerin özellikleri, uygulama sekli ve bozuklugu gibi çesitli faktörlere bagli olacaktir.

Bazi durumlarda, oral dozaj formu, omeprazol, esomeprazol veya lansoprazol (bulusa göre klopidogrel ve omeprazol) ile kombinasyon halinde klopidogrel veya prasugrel içerir ve PLAVIXT” (klopidogrel bisülfat) ile tedavinin uygun oldugu hastalara uygulanabilir.

Spesifik bir örnekte, oral dozaj formu, omeprazol, esomeprazol veya lansoprazol (bulusa göre klopidogrel ve omeprazol) ile kombinasyon halinde klopidogrel veya prasugrel içerir ve tedaviye tabi tutulan hastalarda gastrointestinal olaylarin insidansini azaltmak için hastalara uygulanabilir. PLAVIXT”, son dönem miyokard enfarktüsü (MI), son dönem strok veya yerlesmis periferik arter hastaligi dahil olmak üzere trombotik olaylarin azaltilmasi için endikedir ve son dönem iskemik strok (ölümcül olan veya olmayan), son dönem MI (ölümcül veya ölümcül olmayan) ve diger vasküler ölümlerde kombine sonlanim noktasi oranini azaltir. Akut koroner sendromlu hastalar [stabil olmayan anjina/non-Q-wave Ml), tibbi olarak tedavi edilecek hastalar ve perkütan koroner girisim (stem ile veya olmadan) veya CABG ile girisimde bulunulanlar da dahil olmak üzere, PLAVIXTM'nin kardiyovasküler ölüm, Ml ve strok sonlanim noktasi orani yani sira, kardiyovasküler ölüm, Ml, strok veya refrakter iskeminin kombine sonlanim noktasi oranini düsürdügü gösterilmistir.

Bazi durumlarda, yöntem, bir hastaya, tek bir birim olarak [bulusa göre] veya tek bir pakette çoklu birimler olarak, oloprazol veya e50peprazol veya lanSOprazolün [bulusa uygun klopidogrel ve omeprazol) oral olarak uygulanmasini içerir. Genel olarak, oral olarak birlikte verilen klopidogrel ve omeprazol, PLAVIXTM (klopidogrel bisülfat] ile tedaviye uygun olan hastalarda uygundur. Spesifik bir örnekte, yöntem, oral dozaj formu, omeprazol, esomeprazol veya lansoprazol (bulusa göre klopidogrel ve omeprazol] ile kombinasyon halinde klopidogrel veya prasugrel içerir ve PLAVIXTM ile tedavi edilen son dönem miyokard enfarktüsü (Ml), son dönem strok veya yerlesmis periferik arter hastaligi dahil olmak üzere trombotik olaylarin azaltilmasi için endike oldupu ve son dönem iskemik strok [ölümcül olan veya olmayan), son dönem MI (ölümcül veya ölümcül olmayan) ve diger vasküler ölümlerde kombine sonlanim noktasi oranini azalttigi bilinen hastalarda gastrointestinal olaylarinin insidansini azaltmak için hastalara tek bir birim sendromlu hastalar (stabil olmayan anjina/non-Q-wave Ml), tibbi olarak tedavi edilecek hastalar ve perkütan koroner girisim [Stem ile veya olmadan) veya CABG ile girisimde bulunulanlar da dahil olmak üzere, PLAVIXTM'nin kardiyovasküler ölüm, Ml ve strok sonlanim noktasi orani yani sira, kardiyovasküler ölüm, MI, strok veya refrakter iskeminin kombine sonlanim noktasi oranini düsürdügü gösterilmistir.

Bir baska örnek teskil eden uygulamada, bulus terapötik olarak etkili bir miktarda bir birinci içerik, burada bahsedilen birinci aktif içerik bir antiplatelet ajandir, ve terapötik olarak etkili bir miktarda bir ikinci içerik, burada bahsedilen ikinci içerik bir asit inhibitörüdür; içeren bir oral dozaj formunun söz konusu hastaya oral olarak uygulanmasini içeren bir hastada bir antitromhosit madde ile iliskili bir gastrointestinal bozuklugun siddetini, süresini ve/veya semptomlarini önlemek veya azaltmak için bir yöntem saglar. Bir örnekte, antiplatelet ajan klopidogreldir ve asit inhibitörü omeprazol, esomeprazol ve lansoprazolden (bulusa göre klopidogrel ve omeprazol) seçilen bir üyedir.

Bir baska örnekte, antiplatelet ajan prasugreldir ve asit inhibitörü omeprazol, esomeprazol ve lansoprazol arasindan seçilen bir üyedir.

Ayrica bir hastada antiplatelet ajan ile iliskili bir gastrointestinal bozuklugun siddetini, süresini ve/veya semptomlarini önlemek veya azaltmak için söz konusu hastaya bir birinci aktif bilesenin terapötik olarak etkili bir miktarinin, burada bahsedilen birinci aktif içerik bir antiplatelet ajandir ve ikinci aktif içerigin terapötik olarak etkili bir miktarinin, burada adi geçen ikinci aktif içerik, bir asit inhibitörüdür ve üçüncü aktif içerigin, burada adi geçen üçüncü aktif içerik aspirindir, oral olarak bir oral dozaj formunun birlikte uygulanmasini içeren bir yöntem açiklanmaktadir. Bir örnekte, antiplatelet ajan klopidogreldir ve asit inhibitörü omeprazol, esomeprazol ve lansoprazol arasindan seçilen bir üyedir. Bir örnek teskil eden bir uygulamada, antiplatelet ajan prasugreldir ve asit inhibitörü omeprazol, esomeprazol ve lansoprazol arasindan seçilmis bir üyedir.

Bu bulusun spesifik uygulamalarinin yukaridaki açiklamalari, gösterim ve açiklama amaciyla sunulmustur. Bunlarin tam kapsamli olmasi veya bulusu açiklanan kesin formlarla sinirlandirmasi amaçlanmamistir ve açik bir sekilde yukaridaki ögreti isiginda birçok degisiklik ve varyasyon mümkündür. Bulusun prensiplerini ve pratik uygulamasini en iyi sekilde açiklamak için uygulamalar seçilmistir ve tarif edilmistir, böylece teknikte uzman olanlar kisilerin, bu bulusu en iyi sekilde kullanmalari ve çesitli uygulamalari, tasarlanan spesifik kullanima uygun olarak çesitli modifikasyonlar ile kullanabilmeleri saglanmistir. Bulusun kapsaminin, buraya ekli istemler ve esdegerleri tarafindan tanimlanmasi amaçlanmistir. ÖRNEKLER Mevcut ögretilerin yönleri, mevcut ögretilerin kapsamini herhangi bir sekilde sinirlayici olarak yorumlanmamasi gereken asagidaki örneklerin isiginda anlasilabilir.

Sadece bu örnekler bölümü için, spesifik olarak belirtilmedikçe, tartismalar antiplatelet ajanlar ve asit inhibitörleri, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini, amorf, solvatlar, hidratlar, ko-kristaller, kompleksler, aktif metabolitler dahil aktif polimorfik kristal formlari, aktif türevler ve modifikasyonlar veya ön ilaçlari kapsamamaktadir. Örnegin, bu Örnekler bölümündeki 'klopidogrel', tekabül eden bir tuz olmaksizin molekülün kendisine deginmektedir, oysa "klopidogrel bisülfat", antiplatelet ajan klopidogrel ve bunun tuz bisülfatini ifade eder. ÖRNEKl Tienopiridin antiplatelet ajanlarinin sentezi al Oral dozaj formlari için klopidogrel sentezi Klopidogrel, U.S: Patent No 4,529,596'da anlatildigi gibi sentezlenebilir. 1 eq. metil 2- kloro-orto-klorofenilasetat ve 1 eq. Potasyum karbonat 200 mL dimetilformamid içinde 1 eq. 4,5,6,7-tetrahidrotien0 [3,2-c]piridin içeren bir çözeltiye eklenir. Çözelti daha sonra 90°C'de dört saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi, oda sicakligina kadar sogutulur, mineral tuzlari süzülür ve çözücü buharlastirilir. Tortu su içine alinir ve daha sonra etil eter ile ekstrakte edilir. Eter ekstraktlari su ile yikanir, sodyum sülfat üzerinde kurutulur ve buharlastirilarak sari bir yag elde edilir, bu da hidroklorid vasitasiyla aritilir. Beyaz Kristaller: M.p. = 130-140°C (etilasetat, izopropanol]. Verim: %45.

Proses, U.S. Patent No 4,847,265'de anlatilan yöntemlere göre ayrilabilen enantiyomerleri olusturmustur. bi Oral dozaj formlari için prasugrel sentezi !sadece karsilastirma amaciyla] Prasugrel [Z-asetoksi-5-(a-siklopropilkarbonil-Z-florobenzil)-4,5,6,7-tetrahidro tieno[3,2- c]piridin] U.S. Pat. No. 6,693,115'de tarif edilen yöntemlere göre üretilebilir. Burada bir üretim yöntemi açiklanmaktadir: 2-Aset0ksi-5-[oi-siklopropilkarbonil-Z-florobenzil)- 4,5,6,7-tetrahidr0 tieno[3,2-c]piridin (a) Siklopropil 2-f10robenzil keton Susuz dietil eter (60 ml] içindeki bir magnezyum tozu (7.2 g] süspansiyonuna, dietil eterde (30 ml] bir Z-florobenzilbromür [30 ml] çözeltisi ilave edildi, daha sonra karisim oda sicakliginda 1 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi, 100 dakika boyunca dietil eter ( çözeltisine damla damla ilave edildi. Oda sicakliginda 30 dakika karistirildiktan sonra karisim 1 saat geri akis altinda isitildi.

Reaksiyondan sonra, reaksiyon karisimi etil asetat ve doymus sulu amonyum klorid çözeltisi arasinda bölüstürüldü. Eti] asetat katmani art arda su, doymus sulu sodyum bikarbonat çözeltisi ve doymus sulu sodyum klorid çözeltisi ile yikandi, daha sonra susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve daha sonra azaltilmis basinç altinda buharlastinldi.

Kalinti, sari bir sivi olarak arzu edilen ürünü (23 g içeren çözücü] verecek sekilde yikama sivisi olarak toluen kullanilarak bir silis jel kolonu üzerinde kromatografiyle aritildi. 1H c] piridin Karbon tetraklorid (80 ml) içindeki bölüm (a)'da elde edilen bir siklopropil 2-florobenzil keton (8.7 g) solüsyonuna N-bromosüksinimit (9.6 g) ve benzoil peroksit (0.5 g) ilave edildi, daha sonra karisim 6 saat geri akista isitildi. Reaksiyondan sonra, reaksiyon karisimina toluen eklenmis ve sonuçtaki kati madde filtrelenmistir. Filtrat azaltilmis basinç altinda konsantre edildi. Kalinti, sari bir yag halinde oi-siklopropilkarbonil-Z- florobenzil bromit (8.5 g] verecek sekilde yikama sivisi olarak tolüen kullanilarak bir silis jel kolonu üzerinde kromatografiyle saflastirildi.

Yukarida dimetilformamid (20 mL] içerisinde elde edilen bir a-siklopropilkarbonil-Z- florobenzil bromür (6.0 g] solüsyonuna EP 192535'te (Japon Patenti Basvurusu No. Sho heksahidrotiyeno[3,2-c] piridin hidroklorid (4.8 g] ve potasyum bikarbonat (7.0 g] eklenmistir. Karisimi 2 saat oda sicakliginda karistirdiktan sonra reaksiyon karisimi etil asetat ve su arasinda bölüstürüldü. Etil asetat katmani, doymus sulu sodyum klorid çözeltisi ile yikandi, daha sonra susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve azaltilmis basinç altinda buharlastinldi. Kalintinin elüsyon maddesi olarak toluen/etil asetat=kullanilarak bir silika jel kolonu üzerinde kromatografiyle saflastirilmasindan sonra, ürün arzu edilen ürünü (2.6 g, verim %35] soluk kahverengi kristaller olarak elde etmek üzere (4H, m). Kütle (Cl, m/z]:, 262; Ana] Calcd. for CigHisFNOZS: 065.23; c] piridin Referans bölümü (b)'de elde edilen 5-(a-siklopropilkarbonil-2-flor0benzil)-2-okso- sogutulmus bir dimetilformamid (10 ml] ve asetik anhidrit (5 ml) karisimi içinde sodyum hidrit (mineral yag içinde %60 dispersiyon, 0.35 g] ilave edildi, daha sonra karisim ayni sicaklikta 30 dakika ve daha sonra 3 saat oda sicakliginda karistirildi. Reaksiyondan sonra, karisim etil asetat ile ekstrakte edildi ve ekstrakt doymus sulu sodyum klorid çözeltisi ile yikandi, daha sonra susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve azaltilmis basinç altinda konsantre edildi. Tortunun elüsyon maddesi olarak toluen/etil asetat = 3/1 kullanilarak bir silika jel kolonu üzerinde kromatografiyle saflastirilmasindan sonra ürün, beyaz kristaller halinde baslik bilesigi [1.88 g, verim %65] verecek sekilde diizopropil eterden kristallestirildi. Mp: , 0.99116 (ZH, Asit ajanlar yapilmasi Birkaç prototip kapsül formülasyonu olusturulmus ve asagidaki tabloda açiklanmistir.

CGT-Z 168 Kapsülleri için Prototip Formülasyonlar Bilesen mg/ kapsül %w/w mg/ kapsül %w/w mg/ kapsül %w/w Omeprazol Enterik Kaplamali Kapsül boyutu 2 1 00 Ortalama bos kapsül agirligi * Bu miktarlar, Enterik Kaplamali Pelletlerde (tedarikçinin COA'si]% 8.59 Omeprazole dayanmaktadir.

Klonidogrel/omenrazol kansüller f 75 m2 klonidoere1/40 m2 omenrazoll Klopidogrel/omeprazol 75/40 kapsüllerinin bilesenleri Tablo 1'de saglanmistir.

Tablo 1 Klopidogrel/omeprazol 7 5/40 kapsüllerinin Kalitatif Bilesimi Bilesen Açiklama/Fonksiyon Standart referansi Klopidogrel Bisülfat Aktif madde USP Omeprazol Pelletleri % 8.5 Aktif madde USP Yardimci maddeler: Mannitol Tozu Dolgu maddesi USP/EP Mikrokristalli Selüloz NF CRS Dolgu/Dagitici madde Kidroksipropilselüloz Baglayici USP/NF Polietilen Glikol 6000 Kayganlastirici USP/EP Hidrojenlenmis Kastor yagi Yaglayici madde USP/EP Klopidogrel/omeprazol 75/40 kapsüllerinin inaktif bilesenleri analitik yöntemlere göre test edildi ve farmakolojik monograflarinda listelenen spesifikasyonlara uyuldu.

Klopidogrel/omeprazol 75/40 kapsüllerinin üretiminde kullanilan aktif olmayan bilesenlerin hepsi tamamlayicidir ve FDA'nin Inaktif Içerikleri Kilavuzunda [IIG) görünür.

Asagidaki Tablo 2, klopidogrel/omeprazol 75/40 kapsüllerinde (günde bir kez uygulanir) her bir bilesenin miktarini ve IIG'de listelenen bir oral formülasyonda bu bilesenin maksimum miktarini gösterir. Tüm eskpisiyanlar IIG'de listelenen miktarlarin çok altindadir.

Tablo 2 Klopidogrel/omeprazol 75/40 kapsüllerinde Ekspisiyanlarin Incelenmesi Içerik mg/kapsül [IG'de Oral klopidogrel/omeprazol Formülasyonda 75/40 kapsül Maksimum Miktar (mg) Mannitol Tozu 62.0 500.0 Mikrokristalli Selüloz 24.0 363.8 Hidroksipropilselüloz EP 8.0 71.3 Hidrojenlenmis Kastor 2.0 405.0 Mannitol tozu SP1 Polimerler (New Castle, Delaware) tarafindan tedarik edildi.

Mikrokristalli Selüloz, FMC BioPolymer (Wallingstown, Cork, Irlanda) tarafindan tedarik edildi. Hidroksipropilselüloz EP, Hercules, Aqualon Division (Hopewell, Virginia) tarafindan tedarik edildi. Polietilen Glycol 6000, Clariant Corporation, Deterjanlar [Holly, Kuzey Carolina) tarafindan tedarik edildi. Hidrojenlestirilmis Kastor yagi, Cognis Deutschland Gmbh (Düsseldorf, Almanya) tarafindan tedarik edildi. Bulusta kullanilan kapsül, Capsugel (Greenwood, Güney Carolina) tarafindan üretilen # 00 Beyaz Opak Kapsül idi.

Kantitatif Bilesim Klopidogrel/omeprazol 75/40 kapsüllerinin kantitatif bilesimi Tablo 3'te sunulmaktadir.

Tablo 3 Klopidogrel/omeprazol 75 /40 kapsüllerinin kantitatif bilesimi Içerik %w/w mg/kapsül Mannitol Tozu 31.0 62.0 Içerik %w/w mg/kapsül Hidroksipropilselüloz EP 4.0 8.0 Hidrojenlenmis Hintyagi 1.0 2.0 Toplam Harman: 100.0 200.0 Toplam Harman: 29.8 200.0 Omeprazol Pelletleri %85 70.2 471.0 Kapsülde Toplam: 100.0 671.0 Klopidogrel/omeprazol 75/40 kapsüllerinin karakterizasyonu /gelistirilmesi Eksipiyanlar, esas olarak, ticari klopidogrel bisülfat formülasyonunda yer alan aktif olmayan bilesenlere dayali olarak seçilmistir. 12 haftalik bir forma] ilaç eksipiyani çalismasi, tek bir ekspisiyan ve enterik kaplamali omeprazol pelletleri %85 olan klopidogrel bisülfat karisimlari kullanilarak gerçeklestirilmistir. Ticari formülasyonda kullanilan ekspisiyanlara ek olarak, bazi yaygin olarak kullanilan eksipiyanlar da test test edildi. Numuneler, sadece stres numunesi basarisiz oldugunda test edilecek 25°C/ pelletleri %85, her biri tek basina ve kombinasyon halinde ayni kosullar altinda saklandi ve kontrol olarak kullanildi.

Manuel jelatin kapsül doldurma islemi için çesitli prototip formülasyonlari gelistirilmistir.

Tablo 4, klopidogrel bisülfat harmani için prototip formülasyonlarini ve klopidogrel/omeprazol kapsülünün bilesimini özetlemektedir.

Asagidaki formülasyonlar, bir kapsül içinde klopidogrel (75 mg) ve enterik kaplamali omeprazol pelletleri (10 mg, 20 mg, 40 mg) içinde iki bilesen ihtiva eden bir kapsül için pelletlerde %8.5`lik bir yükleme ile ilgilidir.

Tablo 4 Klopidogrel/Omeprazol Kapsülleri için Formülasyonlar Bilesen mg/ mg/ mg/ (NzSO), RSD * Birinci sayi kapsüldeki klopidogrel bisülfatin dozunu temsil eder ve ikinci sayi kapsül içindeki omeprazol dozajini temsil eder.

** Omeprazol pelletleri miktari %85, üreticinin Analiz Sertifikasinda [%859] saglanan potense dayanmaktadir.

Tutarlilik için, asagidaki eksipiyanlarin nispi miktarlari tüm prototip formülasyonlari boyunca sabitlenmistir; %12.0 mikrokristalli selüloz, %40 hidroksipropilselüloz, %30 polietilen glikol 6000 ve %1.0 hidrojenlestirilmis kastor yagi. Formülasyonlar miktar olarak sadece dolgu mannitol ve omeprazol pelletlerinde %85 farkliydi.

Klopidogrel bisülfat ve omeprazol pelletleri %85 (her ikisi de %100'ün altinda olan) baz alindiginda, klopidogrel/omeprazol 75/40 kapsüllerinin formülasyonu, Tablo 7'de listelenen formülasyona ayarlanmistir. Malzemelerin doldurma hacmi Boyut 00 jelatin kapsül kapasitesini asmistir. 75/40 formülasyonundaki mannitol miktarindaki azalma 102.0 mg ila 62.0 mg arasinda prototip formülasyonlarinda kullanilan aralik ile desteklenir. elopidogrel/40 mg omeprazoli Bu bölümde klopidogrel/omeprazol 75/40 kapsülleri için üretim proseslerinin bir tarifi verilmistir.

Klopidogrel Harmani Asagidaki bilesenler partiye dagitilmadan önce #20 gözenekli bir elek içinden geçirilir: klopidogrel bisülfat, mannitol tozu USP/EP, mikrokristal selüloz NF [PH 102], hidroksipropil selüloz EP, polietilen glikol 6000 ve hidrojenlestirilmis kastor yagi.

Kullanilan klopidogrel bisülfat kümesinin potensi %100'den az ise, klopidogrel bisülfat miktari, parti kayitlarina göre dagitilmadan önce etki için ayarlanir. Yigina eklenen fazladan klopidogrel bisülfat miktari hesaplanir ve 200 g'lik bir toz harman dolgu maddesini muhafaza etmek için esdeger bir manitol agirligi çikarilir.

Malzemeler 4-qt V-kabuklu bir blendere asagidaki sirayla yüklenir ve 10 dakika 25 rpm'de karistirilir: klopidogrel bisülfat, mannitol tozu USP/EP, mikrokristalli selüloz NF (PH 102], hidroksipropilselüloz EP ve polietilen Glikol 6000. 10 dakikalik ön karisimdan sonra, hidrojenlestirilmis kastor yagi eklenir ve materyal 3 dakika daha 25 rpm'de karistirilir.

Son karisim, çift polietilen torbalarla kaplanmis bir kaba bosaltilir.

Kapsül Dolumu Kullanilan omeprazol pelletinin %8,5 potensi %100'ün altindaysa, omeprazol pelletleri her bir jelatin kapsülüne yüklenecek olan omeprazol pelletlerin %85 ayarlanmis olan potensi hesaplanir.

Bir bos boyutlu 00 jelatin kapsülün ortalama agirligi, rastgele seçilen 100 kapsül tartilarak belirlenir. Bir bireysel dolu kapsülün [ve 30 dolu kapsülün) teorik brüt agirligi, bir bos kapsülün ortalama agirliginin arti omeprazol pelletlerinin %85 ve 0.200 g klopidogrel karisiminin potens ayarli agirliginin eklenmesiyle hesaplanir [hepsi 30 ile çarpilir).

Doldurulmus kapsül limitleri hesaplanir [1 veya 30 kapsülün brüt dolgulu agirliginin ± nispi standart sapma S %5.0'dur.

Bos jelatin kapsüller, AL-90 Otomatik Kapsül Yükleyici kullanilarak MF-30 manuel kapsül dolgu maddesinin bir kapsül tutma plakasina yüklenir. Omeprazol pelletlerinin %8.5'i [± tutma tablasindaki 300 kapsülün tamami %85 omeprazol pelletleri ile doldurulduktan sonra, klopidogrel karisimi tüm kapsüllere esit olarak dagitilir. (Not: Harman, hacimce omeprazol pellet yüklü kapsüllere doldurulur.] Kapsüllendikten sonra, doldurulmus kapsüller, MF-30 Manuel Kapsül Doldurucudan bir polietilen kapli plastik tutma kabina püskürtülür. 300 dolu kapsülün her bir tepsisinden, bireysel agirlik kontrolleri için rastgele seçilen 30 kapsül örneklenir. Bir veya daha fazla kapsül bireysel agirlik degisimi testinde basarisiz olursa, kapsüllerin tüm tepsisine %100 agirlik kontrolü yapilir.

Oral dozai' formlari için analitik yöntemler Klopidogrel/omeprazol 75/40 kapsüllerinin test edilmesinde asagidaki dört analitik yöntem ve iki USP yöntemi kullanilmistir.

Klopidogrel/omeprazole 75/40 kapsüllerinde omeprazol pelletleri ve omeprazol pelletleri için Enterik Bütünlügün belirlenmesi: Omeprazol pelletleri için enterik bütünlük [sadece karsilastirmali amaçlar için) ve klopidogrel/omeprazol 75/40 kapsüllerinde omeprazol pelletleri test edilmistir.

Klopidogrel/omeprazol 75/40 kapsüllerinde bulunan omeprazol pelletleri, iki saat boyunca çözünme ortami 0.1N HCl'ye tabi tutuldu. Kalan omeprazolün miktar tayini 280 nm'de ultraviyole tespiti ile ters fazli sivi kromatografisi kullanilarak yapildi.

Klopidogrel/omeprazole 75/40 kapsüllerinde %10'dan fazla omeprazolün çözünmedigi tespit edildi.

Klopidogrel/omeprazol 75/40 kapsüllerinde klopidogrel ve omeprazolün çözünme Klopidogrel/omeprazol 75/40 kapsüllerinden klopidogrel bisülfat ve omeprazol için çözünme profilleri, USP Aparati 1 kullanilarak belirlenmistir. Çözünme ortami, klopidogrel bisülfat için 0.1 N HCI ve bunu takiben omeprazol için 0.05 M fosfat tamponu olmustur.

Kantitasyon, klopidogrel bisülfat için 220 nm'de ve omeprazol için 280 nm'de ultraviyole tespiti ile ters fazli sivi kromatografisi kullanilarak gerçeklestirildi.

Klopidogrel/omeprazol 75/40 kapsüllerinde Klopidogrel Bisülfat Tanimlamasi ve Klopidogrel Bisülfat ve Ilgili Maddelerin Belirlenmesi: Klopidogrel bisülfatin klopidogrel/omeprazol 75/40 kapsüllerinde klopidogrel bisülfatin tanimlanmasi ve klopidogrel bisülfat ile ilgili maddelerinin belirlenmesi saglandi.

Klopidogrel bisülfat ve ilgili maddeler hazirlanan seyreltici içine ekstrakte edildi.

Kantitasyon, 220 nm'de ultraviyole tespiti ile ters fazli sivi kromatografisi kullanilarak yapildi. Numune preparasyonundaki ana tep noktasinin tutulum süresi, standart preparasyona karsilik gelir.

Klopidogrel/omeprazol 75/40 kapsüllerinde Omeprazolün Tanimlanmasi ve Omeprazol ve Ilgili Maddelerin Belirlenmesi: Omeprazolün içerigi, omeprazolün tanimlanmasi ve klopidogrel/omeprazol 75/40 kapsüllerinde omeprazolün ilgili maddelerinin belirlenmesi saglandi. Omeprazol ve ilgili maddeler hazirlanan seyreltici içine ekstrakte edildi. Kantitasyon 280 nm'de ultraviyole tespiti ile ters fazli sivi kromatografisi kullanilarak yapildi. Numune preparasyonundaki ana tepe noktasinin tutulum süresi, standart preparasyona karsilik gelir.

Klopidogrel/omeprazol kapsülleri için Ekspisiyan Uyumluluk Çalismasi Raporu 75/40 mg klopidogrel/omeprazol kapsülleri formülasyonu için aktif farmasötük içerikler (API'ler), K10pid0grel Bisülfat ve Omeprazol Enterik Kaplamali Pelletler ile potansiyel eksipiyanlarin degerlendirilmesidir.

Gelistirme çalismasi, her iki API'nin, her bir eksipiyan ile birlikte, farkli sicaklik ve nem kosullarinda eksipiyanin islevine bagli olarak, farkli oranlarda ayri ayri uyumlulugunu arastirmistir.

Numuneler, Klopidogrel Bisülfat potensi geri kazanimi, ilaç ile iliskili safsizliklarin % w/w ve fiziksel görünüs açisindan degerlendirildi. EC Pelletlerindeki Omeprazolün gücü, numunelerde degerlendirilmemistir çünkü Omeprazol, enterik kaplama tarafindan muhtemelen korunmustur ve eksipiyanlar ile etkilesimden etkilenmemelidir.

Seçilen eksipiyanlar, eksipiyan fonksiyonuna bagli olarak farkli oranlarda APl'lar ile karistirilmistir (Tablo 5). Ek olarak, saf APl'lar ve eksipiyanlarin örnekleri sirasiyla referans ve kontrol olarak hazirlandi ve tedarik edildi. Tüm numuneler plastik kapaklar üzerinde Vidalanmis seffaf cam siselere yerlestirilmis ve asagidaki depolama kosullarinda depolanmistir: . 40°C/%75 RH . 25°C/%60 RH o 5°C/0rtam RH Tablo 5: Omeprazol Enterik kaplamali Pelletin Çesitli Ekspisiyanlara Klopidogrel Ekspisiyan Mannitol Mikrokristal selüloz hidroksiprqpilselüloz Polietilen Glikol 6000 Hidrojenlenmis Hintyagi Povidon K 29-32 Laktoz 316 Fast Flo (monohidrat] Kroskarmeloz Sodyum Hidroksipropil metilselüloz Beyaz/Beyaz Opak Kapsül Bisülfata Orani Fonksiyon Dolgu maddesi maddesi/ Dagitici Baglayici Yaglayici Yaglayici Baglayici Dolgu maddesi Dagitici Baglayici/ Dolgu maddesi Kapsüller Omeprazol Enterik kaplamali Peletlerin Mutlak Orani: Klopidogrel Bisülfat: Eksipiyan 1.00: 0.40: 1.20 1.00: 0.40 : 0.40 1.00 : 0.40 : 0.20 1.00: 0.40: 0.10 1.00: 0.40 : 0.20 1.00:0.40:1.20 1.00: 0.40 : 0.20 1.00 : 0.40 : 0.40 kesilmis) Numuneler Tablo 6'ya göre HPLC ile fiziksel görünüm, % ilaç (Klopidogrel Bisülfat) geri kazanimi ve ilaçla ilgili maddeler/bozunma ürünleri için test edildi.

Tablo 6: Depolama Kosullari, Kapanma Türü ve Ilaç Maddelerinin Test Edilmesi için Zaman Noktalari: Ekspisiyan, Sadece Ilaç Maddeleri ve Sadece Ekspisiyanlar Numune Depolama Kapanma Zaman noktasi, Kosulu Türü haftalar 01246812 Plastik 40°C/75%RH A A A A A A Ilaç Maddeleri ve Plastik °C/60%RH A B B B B B B Ekspisiyanlar karisimi kapak Plastik °C/0rtamRH B B B B B B Plastik 40°C/75%RH A A A A A A Plastik °C/0rtam RH B B B B B B Plastik 40°C/75%RH O 0 O 0 O 0 Plastik Ekspisiyan 25°C/60%RH O 0 0 O 0 0 0 S°C/0rtam RH Plastik Plastik kapak kapak A = Yürütülen test B = 40 °C /% 75 RH test sonuçlarinin kabul kriterlerini karsilamamasi durumunda test. 0 = Istege bagli test Her bir numune için fiziksel görünüm, Klopidogrel Bisülfatin % geri kazanimi ve iliskili maddelerin %w/w degerlendirilmesi yapildi. Her karisimin fiziksel görünümünün sonuçlari Tablo 7'de sunulmustur. Geri kazanilan Kloidogrel Bisülfatin %'si Tablo 8'de özetlenmistir.

Tablo 7: 40°C/%75 RH'de Saklanan Numunelerin Fiziksel Görünüsü noktalari Baslangiç Mannitol Mikrokristalin selüloz Hidroksipropil selüloz Polietilen glikol Hidrojene kastor Povidon K 29-32 Laktoz 316 Fast flo (monohidraû ~1›-i~1~1>o›-3›-i <2 < < < Kroskarmeloz sodyum edilmemis Hidroksipropil metilselüloz Opak Kapsül Klopidogrel Bisülfat (kontrol referansi] XISZOSSOOSE Omeprazol enterik kaplamali Omeprazol Omeprazol Omeprazol Oineprazol Kirik beyaz Kirik beyaz Kirik beyaz Klopidogrel Bisülfat Omeprazol enterik kaplamali (kontrol referansi] Pellet içeren kirik beyaz toz Beyaz pellet içeren kirik beyaz toz Kirik beyaz pellet içeren kirik beyaz toz Pelletsiz kirik beyaz toz Pellet ve kabuk içeren kirik beyaz toz Gri pellet içeren yapiskan kirik beyaz toz Mavi pellet içeren yapiskan kirik beyaz toz Gri pellet içeren kirik beyaz toz Kahverengi pellet içeren kirik beyaz toz P: Gri pellet içeren kahverengimsi yapiskan toz 0: Yapiskan kahverengi pellet içeren kirik beyaz toz N: Mavi pellet içeren kahverengimsi yapiskan toz M: Gri pellet içeren hafif sari toz L: Kirik beyaz pellet içeren açik kahverengimsi yapiskan toz K: Hafif sari aglutiiiat 1: Beyaz pellet ve kirik beyaz toz içeren kapsül kabuklar H: Sarimsi pellet ve kirik beyaz toz içeren kapsül kabuklar Tablo 8: 40°C/%75 RH'de Saklanan Numuneler Için Klopidogrel Bisülfat % Geri Kazanimi Set# Zaman Baslangiç 1 2 4- 6 8 12 noktalari Klopidogrel Bisülfat % Geri Kazanimi selüloz selüloz 00 [monohidrat] sodyum metilselüloz Opak Kapsül Bisülfat [kontrol referansi] Bisülfat Omeprazol enterik kaplamali (kontrol referansi] Tablo 7 ve 8'de özetlenen sonuçlara dayanarak, Klopidogre] Bisülfat ve Omeprazol EC Pelletleri ile en yüksek uyumsuzluk derecesini gösteren eksipiyan, Kroskarmelloz Sodyumdur. Omeprazol EC Pelletleri, Klopidogrel Bisülfat ve Kroskarmeloz Sodyum, 1.00 : 0.40 : 0.20 oraninda karistirildiginda. Klopidogrel Bisülfatin geri kazaniminin, 8 hafta bulunmustur. Ayni örnek için ilaca bagli safsizliklarin maksimum %10.42 w/w degeri de bulunmustur. Bu örnek Klopidogrel Bisülfatin büyük ölçüde bozunmasini önermistir.

Kroskarmeloz Sodyum, 8 hafta sonra daha fazla test edilmemis ve Klopidogrel Bisülfat ve Omeprazol EC Pelletleri ile uyumsuz olarak kabul edilmistir.

Omeprazol EC Pelletleri, Klopidogrel Bisülfat ve Mannitol, 1.00 : 0.40 : 1.20 oraninda karistirildi. Klopidogrel Bisülfatin 40°C/%75 RH'da 12 hafta depolamadan sonra % geri kazanilmasinin %935 oldugu bulunmustur. Bu sonuç, Klopidogrel Bisülfatin hafif bir bozulmasinin meydana geldigini gösterdi. Ayni zaman noktasinda ve depolama kosullarinda numunedeki ilaca bagli kirliliklerin miktari (%277) ayrica hafif bir bozulma oldugunu göstermistir. Bu bozunma çogunlukla, Klopidogrel Bisülfatin kendisinin bir degrade edici oldugu bilinen HPLC kromatograminda nispi bir tutma süresinde görülmüstür. Örnek içindeki Mannitol miktari, kapsül formülasyonunda bulunacak miktarin üç kati olmustur. Bu nedenle, Mannitol, klopidogrel/omeprazol kapsül formülasyonunda uyumsuz bir ekspisiyan olmasi problem degildi.

Hidroksipropilselüloz ayrica, ilgili safsizliklarin toplam miktarinda, 12 haftada 40°C/ %75 RH %375 w/w'lik bir nihai maksimum degerde yavas ve sabit bir artis sergilemistir.

Safsizliklarin kütlesi, HPLC kromatograminda 0.66'lik nispi retansiyon süresinde bulunmakta olup, bu yine bir Klopidogrel Bisülfatinin dogal bir degrade edici oldugu bilinmektedir. Klopidogrel Bisülfatin % geri kazanimi, 12 haftalik 40°C/%75 RH ve geri kazanimin %93.1 oldugu zamana kadar kabul edilebilir. Bu deger, kütle dengesi bakimindan ayni örnekte bulunan ayni zaman noktasinda ve depolama kosullarinda bulunan daha yüksek degradasyon ürünleri miktari ile iliskilidir. Numune preparasyonundaki hidroksipropilselüloz miktari, kapsül formülasyonunda bulunacak miktarin bes katindan daha fazlaydi ve numunenin tabi tutuldugu kosullar siddetli olarak kabul edildi (40°C/%75 RH). Bu nedenle, klopîdogrel/omeprazol kapsüllerinin formülasyonunda hidroksipropilselüloz göz önüne alinmistir. 6 haftada 40°C/%RH'da Povidon K29-32 ihtiva eden numune, numune hazirlama sirasunda muhtemel kontaminasyondan dolayi, sirasiyla ilgili maddenin anormal % geri kazanim ve %w/w'si, %77.6 ve %12.32 oraninda bulunmustur. Kalan zaman noktalarinin numuneleri uyumsuzluk göstermemistir. Bu nedenle, bu ekspisiyan halen formülasyon için potansiyel bir ekspisiyan olarak kabul edildi.

Hidroksipropilmetilselüloz karisiminin ilk numunesini test ederken, düsük bir Klopidogrel Bisülfat geri kazanimi elde edildi. Bu, 1, 2 ve 4 haftalik numunelerin kabul edilebilir % Klopidogrel Bisülfat geri kazanimi sergilemesi nedeniyle analitik hataya atfedilebilir.

Klopidogrel Bisülfatin %'sinde (%911) önemli bir azalma, 8 hafta 40°C/ %75 RH sonrasinda bulundu. Bu, ayni zamanda, %O.85'lik w/w baslangiç degerine kiyasla, daha yüksek bir w/w iliskili safiszliklar (%137) ile de iliskili olabilir. 12 haftada 40°C/%75 RH'de, hem Klopidogrel Bisülfat geri kazanimi hem de ilgili maddelerin sonuçlari artmis ve tatmin edici bulunmustur. Ilaca bagli safsizliklarin %w/w'sine en büyük katki maddesinin HPLC kromatograminda yaklasik 0.66 nispi tutulum süresinde oldugu bulunmustur. Daha önce tarif edildigi gibi, bu safsizlik muhtemelen Klopidogrel Bisülfatin kendisinin bir degrade edicisi olmustur.

Eksipiyanlarin geri kalani, 12 hafta boyunca ve 40°C/%75 Rl-l'de %40'lik Klopidogrel Bisülfat geri kazanimi depolamada önemli bir düsüs göstermemistir. Tümü %w/w kadar ilaçla ilgili safsizliklar/bozunma ürünleri içermekteydi. Kroskarmelloz Sodyum hariç tüm yardimci maddeler Klopidogrel Bisülfat ve Omeprazol EC Pelletler ile uyumlu olarak degerlendirildi. Bu durumda klopidogrel/omeprazol kapsül formülasyonlarinda kullanilabilirler.

Bu çalismadan elde edilen sonuçlara dayanarak, asagidaki ekspisiyanlar, Klopidogrel Bisülfat ve Omeprazol Enterik kaplamali Pelletler ile uyumlu olarak kabul edilir ve klopidogrel/omeprazol kapsül formülasyonunun gelistirilmesinde kullanilabilir. 0 Mannitol o Mikrokristal selüloz o Hidroksiprqpilselüloz o Polietilen Glikol 6000 o Hidrojenlenmis Kastor yagi 0 Povidon K 29-32 0 Laktoz 316 Fast Flo (m0n0hidrat) o Hidroksipropil metilselüloz 0 Beyaz/ Beyaz Opak Kapsül Sert ielatin kansüller-Klonidogrel granülleri ve enterik kaplamali omeprazol granülleri Bu örnek, klopidogrel granülleri ve enterik kaplamali omeprazol granülleri ile bir kapsül oral dozaj formunun bir uygulamasini göstermektedir [Tablo 1). %7-10 omeprazol ve eksipiyanlar içeren enterik kaplamali omeprazol granülleri, bunlarla sinirli olmamakla birlikte laktoz, magnezyum stearat, mannitol, mikrokristal selüloz, krospovidon ve disodyum hidrojen difosfat içerebilir. Enterik kaplama, agirlik olarak %5-20 arasindaki granüller üzerinde biriktirilir ve bunlarla sinirli olmamak üzere, metakrilik asit kopolimerleri, selüloz asetat ftalat, hidroksipropil metilselüloz ftalat, polivinil asetat ftalat içerebilir. Klopidogrel granülleri, bunlarla sinirli olmamak üzere mikrokristal selüloz, mannitol, önceden jelatinlestirilmis nisasta, PEG 6000 ve hidrojenlestirilmis kastor yagi Içerebilir. Enterik kaplamali omeprazol granülleri klopidogrel granüller ile karistirilir ve ya sert jelatin kapsüller veya HPMC kapsüller içine doldurulur.

Omeprazol granülleri Klopidogrel granülleri mg omeprazol 75 mg klopidogrel 100 mg laktoz 10 mg önceden jelatinlestirilmis nisasta mg mikrokristal selüloz 50 mg mikrokristal selüloz mg mannitol 25 mg mannitol mg disodyum hidrojen fosfat 2 mg hidrojenlestirilmis kastor 3 mg krospovidon 2 mg magnezyum stearat Trietil sitrat ile plastiklestirilmis metakrilik asit kopolimerleri içeren %10 agirlik artisi enterik film kaplama ÖRNEK 8 (sadece karsilastirma amaci için] Sert ielatin kansüller - 250 m2 tiklopidin ve 10 m2 famotidin Bu örnek, tiklopidin granülleri ve famotidin granülleri ile kapsül oral dozaj formlarini göstermektedir (Tablo 10).

Tiklopidin HCl mikrokristalin selüloz, sitrik asit, magnezyum stearat, kroskarmeloz sodyum ve povidon ile granüle edilir. Famotidin mikrokristal selüloz, kroskarmeloz sodyum, mannitol, magnezyum stearat ile granüle edilir. Tiklopidin HCl granülleri ve famotidin granülleri harmanlanmis ve sert ielatin veya HPMC kapsüllerine doldurulmustur.

Alternatif olarak, tiklopidin HCI ve famotidin mikrokristalin selüloz, sitrik asit, kroskarmeloz sodyum, povidon ve magnezyum stearat ile ortak bir granül halinde granüle edilir. Granüller ya sert ielatin veya HPMC kapsüllerine doldurulur.

Tiklopidin Famotidin granülleri HCI tuzu olarak 250 mg tiklopidin bazi 10 mg famotidin 100 mg mikrokristal selüloz 50 mg mikrokristal selüloz mg sitrik asit 15 mg mannitol mg povidon 2.5 mg kroskarmeloz sodyum 11 mg kroskarmeloz sodyum 0,5 mg magnezyum stearat 4 mg magnezyum stearat ÖRNEK 9 (sadece karsilastirmali amaçlar için] Sert ielatin kansüller - sülfînnirazon. 100 mg ve enterik kaplamali omenrazol granülleri. 20 mg Bu örnek, sulfinpirazon granülleri ve enterik kaplamali omeprazol granülleri ile bir kapsül oral dozaj formunu göstermektedir [Tablo 11).

Enterik kaplamali omeprazol granülleri, Örnek 1'de anlatildigi gibi hazirlanir.

Sülfinpirazon, laktoz, kroskarmeloz sodyum, magnezyum stearat ve kolloidal silika ile granüle edilir. Sulfinpirazon granülleri enterik kaplamali granüller ile karistirilir ve ya sert jelatin kapsüller veya l-IPMC kapsüller içine doldurulur.

Omeprazol granülleri Sülfinpirazon granülleri mg omeprazol Sülfinpirazon 100 mg 100 mg laktoz Laktoz 80 mg mg mikrokristal selüloz Kolloidal silika 2 mg mg mannitol Magnezyum stearat 1 mg mg disodyum hidrojen fosfat Kroskarmeloz sodyum 3 mg 3 mg krospovidon 2 mg magnezyum stearat Trietil sitrat ile plastiklestirilmis metakrilik asit kopolimerleri içeren %10 agirlik artisi enterik film kaplama ÖRNEK 10 (sadece karsilastirmali amaçlar için) Sert ielatin kapsüller - sültînpirazon. 100 mg ve enterik kaplamali lansoprazol granüller. 15 veya 30 mg Bu örnek sulfinpirazon granülleri ve enterik kaplamali lanSOprazol granülleri ile bir kapsül oral dozaj formunu göstermektedir [Tablo 12).

Sülünpirazon granülleri, Örnek 9'da anlatildigi gibi hazirlanir. Lansoprazol, magnezyum karbonat, nisasta, laktoz ve sukroz ile granüle edilir. Granüller, trietil sitrat ile plastiklestirilen metakrilik asit kopolimerleri ile enterik kaplanmistir. Enterik kaplamali lansoprazol granülleri, sülfinpirazon granülleri ile karistirilir ve ya sert jelatin veya HPMC kapsüllerine doldurulur.

Lansoprazol granülleri Sülfinpirazon granülleri mg lansoprazol Sülfinpirazon 100 mg 50 mg magnezyum karbonat Laktoz 80 mg 50 mg laktoz Kolloidal silika 2 mg mg sakaroz Magnezyum stearat 1 mg mg önceden jelatinlestirilmis nisasta Kroskarmeloz sodyum 3 mg Trieti] sitrat ile plastiklestirilmis metakrilik asit kopolimerleri içeren %10 agirlik artisi enterik film kaplama ÖRNEK 11 (sadece karsilastirmali amaçlar için) Sert jelatin kapsüller klopidogreli 75 mg ve enterik kaplamali esomeprazoli 20 mg veya 40 mg Bu örnek, k10pidogrel bisülfat ve enterik kaplamali esomeprazol ile bir kapsül oral dozaj formunu göstermektedir.

Klopidogrel granüller, Örnek 1 veya 7'de tarif edildigi gibi hazirlanir. Esomeprazol, mikrokristalli selüloz, krospovidon ve sodyum stearil fumarat ile granüle edilir. Granüller, trietil sitrat ile plastiklestirilen metakrilik asit kopolimerleri ile enterik kaplanmistir.

Enterik kaplamali esomeprazol granülleri klopidogrel granülleri ile karistirilir ve ya sert jelatin veya HPMC kapsüllerine doldurulur.

Esomeprazol granülleri Klopidogrel granüller mg esomeprazol 75 mg klopidogrel 100 mg mikrokristalli selüloz 10 mg önceden jelatinlestirilmis nisasta mg krospovidon 50 mg mikrokristal selüloz mg sodyum stearil fumarat 25 mg mannitol Trietil sitrat ile plastiklestirilen metakrilik 2 mg hidrojenlestirilmis kastor asit kopolimerleri içeren %10 agirlik artisi yagi ile enterik film kaplama ÖRNEK 12 [sadece karsilastirmali amaçlar için) Sert ielatin kansüller - klonidogrel. 75 mi! ve ranitidin. 75 m2 veva 150 m2 Bu örnek, klopidogrel ve ranitidin HCI ile bir kapsül oral dozaj formunu göstermektedir.

Ranitidin HCl mikrokristalin selüloz, kroskarmeloz sodyum magnezyum stearat ile granüle edilmistir. Bu granüller, Örnek 1 veya 7'ye göre hazirlanan ve sert jelatin veya HPMC kapsüllerine doldurulmus klopidogrel granülleri ile karistirilir.

Alternatif olarak klopidogrel bisülfat ve ranitidin HCI, mikrokristal selüloz, kroskarmeloz sodyum ve hidrojenlestirilmis kastor yagi ile ortak bir granül halinde granüle edilir.

Granüller ya sert jelatin veya HPMC kapsüllerine doldurulur.

Ranitidin granülleri Klopidogrel granülleri HCI tuzu olarak 75 mg ranitidin bazi 75 mg klopidogrel 75 mg mikrokristal selüloz 10 mg önceden jelatinlestirilmis nisasta mg kroskarmeloz sodyum 50 mg mikrokristal selüloz Ranitidin granülleri Klopidogrel granülleri 1 mg magnezyum stearat 25 mg mannitol 2 mg hidrojenlenmis kastor yagi Enterik kaplamali kapsül formülasyonlari Örnek 7, 9, 10 ve 11'de tarif edilen formülasyonlar, asit degisken proton pompasi inhibitörünü enterik kaplamaksizin hazirlanabilir ve kapsüller, %15'lik bir agirlik kazancina enterik kaplanir. Iki farkli aktif maddenin granülleri ya sert jelatin kapsüller veya HPMC kapsüller içine doldurulur. Kapsüller ya metakrilik asit kopolimerleri veya polivinil asetat ftalat veya diger enterik polimerler kullanilarak enterik kaplanmistir. Film kaplamalari renklendiriciler ve diger yaygin katki maddeleri içerebilir. ÖRNEK 14 [sadece karsilastirmali amaçlar için] Enterik olmayan kaplamali tablet formülasyonlari Örnek 8 ve 12'de tarif edilen formülasyonlar, tabletler olarak hazirlanabilir. Örneklerde tarif edildigi gibi aktif bilesenlerin granüle edilmesinin ardindan, bireysel aktif maddelerin granülleri karistirilir, ebatlandirilir ve agirlik olarak %0.5 magnezyum stearat ile yaglanir ve geleneksel mide disentegrasyon tabletlerine sikistirilir. Tabletler, hidroksipropil metil selüloz ile %5'lik bir agirlik kazancinda, triasetin ile plastiklestirilen ve ayrica opaklastinci maddeler ve renklendiriciler olarak titanyum dioksit ve/veya talk ihtiva eden filmlerdir.

Film gerektiginde tat maskelemesini saglayabilir.

Enterik kaplamali tablet formülasyonlari Asit degisken bir proton pompasi inhibitörü içeren Örnekler 7, 9, 10 ve 11'de tarif edilen formülasyonlar, enterik olarak kaplanmis tabletler olarak hazirlanabilir. Bireysel aktiflerin granülleri, proton pompasi inhibitör granüllerini enterik kaplamaksizin örneklerde tarif edildigi gibi hazirlanir. Iki aktif maddenin granülleri karistirilir, ölçülür ve yaglanir ve bir tablet halinde sikistirilir ve tabletler, %10-15 agirlik kazancinda metakrilik asit kopolimerleri veya polivinil asetat ftalat veya baska enterik polimerler kullanilarak enterik kaplanir. Film kaplamalari renklendiriciler, opaklastiricilar ve diger yaygin katki maddeleri içerebilir. ÖRNEK 16 [sadece referans amaçli) Çig neneme tabletleri Bu örnek, Klopidogrel bisülfat ve famotidin ile çigneme tableti oral dozaj formlarinin uygulamalarini göstermektedir [Tablo 15).

Klopidogrel (75 mg) ve famotidin (10 mg), manitol, maltodekstrin, aspartam, sitrik asit, mikrokristal selüloz, magnezyum stearat ve lezzetlendirici ve renk ajanlari ile granüle edilir. Granüller, bir çigneme tableti halinde sikistirilir.

Formülasyonun asit inhibe edici etkisini daha da artirmak için, granülasyonlara pH kontrol ajanlari eklenebilir. Klopidogrel (75 mg), famotidin [10 mg), kalsiyum karbonat (500 mg) ve magnezyum hidroksit [100 mg), mannitol ve/Veya laktoz, magnezyum stearat, lezzetlendiriciler, seker ve renklendiriciler ile granüle edilir ve çigneme tableti halinde sikistirilir. 75 mg klopidogrel mg famotidin 80 mg mcirokristalli selüloz 240 mg manitol mg maltodekstrin mg aspartam mg sitrik asit mg magnezyum staearat Kiraz veya narenciye aromasi ve kirmizi ferrik oksit (a) Klopidogrel bileseninde tablet için ekspisiyanlar: 97.875 mg klopidogrel bisülfat, mikrokristalli selüloz, mannitol, hidroksipropilselüloz, polietilen glikol 6000, %1 hidrojenlestirilmis kastor yagi, film kaplamali veya kaplamasiz (b) Omeprazol bileseni için ekspisiyanlar: Sukroz üzerinde polivinilpirolidon, hipromelloz, polietilen glikol 6000, polisorbat 80, gliseril monostearat, daha sonra metakrilik asit, trietilsitrat, sodyum stearil fumarat ve mikrokristal selüloz, nisasta, hidroksipropilselüloz, talk, magnezyum stearat içinde harmandan tablet Klopidogrel ve omeprazol, tabletin ayri bölümlerinde klopidogrel ve/veya omeprazol ile karistirilan yukaridaki eksipiyanlardan bir veya daha fazlasina sahip olan bir tablete birlestirilir, çünkü enterik bir kaplama seklinde bir bariyer iki aktifbileseni ayirir.

Claims

ISTEMLER

Bir hastada bir ADP veya PzYiz antagonisti ile baglantili bir gastrointestinal [GI] bozukluga sahip bir hastanin tedavisine yönelik bir farmasötik bilesimin üretilmesi için bir adenosin difosfat (ADP) antagonisti veya P2Y12 antagonisti ve bir proton pompasi inhibitörünün [PPI] kullanimi olup, burada söz konusu hastanin bir GI bozuklugu oldugu bilinmemektedir, burada farmasötik bilesim asagidakileri ihtiva eden tek bir birim oral dozaj formudur: miktarda bir adenosin difosfat [ADP] antagonisti veya P2Y12 antagonisti, burada söz konusu ADP veya P2Y12 antagonisti klopidogrel veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, hidrati, enantiomeri veya polimorfudur; ve (b) söz konusu ADP veya P2Y12 antagonisti ile iliskili bir GI bozuklugu önlemek için terapötik olarak etkili bir miktarda bir PPl, burada söz konusu PPl, omeprazol veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, enantiyomeri veya polimorfudur; burada PPI, enterik olarak kaplanir; ve burada tek birim oral dozaj formu, aspirin olmayan nonsteroid anti-enflamatuar ilaç
2. istem 1'e göre sunulan kullanim olup, özelligi birim dozaj formunun yaklasik 20-200 mg klopidogrel veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, polimorfu, hidrati veya enantiyomerini ihtiva etmesidir.
3. Istem 1 veya Z'ye göre sunulan kullanim olup, Özelligi birim dozaj formunun yaklasik 10-100 mg omeprazol veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, enantiyomeri veya polimorfunu ihtiva etmesidir.
4. Istem 1 ila 3'ten herhangi birine göre bir kullanim olup, özelligi birim dozaj formun asagidakileri ihtiva etmesidir: tuzu, solvati, polimorfu, hidrati veya enantiyomeri; ve/veya tuzu, enantiyomeri veya polimorfu. lstem 1'e göre sunulan kullanim olup, özelligi birim dozaj formunun yaklasik 75 mg klopidogrel veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, polimorfu, hidrati veya enantiyomerini ihtiva etmesidir. Istem 1, 2, 4 veya 5'e göre sunulan kullanim olup, özelligi birim dozaj formunun yaklasik 20 mg omeprazol veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, enantiyomeri veya polimorfunu ihtiva etmesidir. Terapötik olarak etkili bir miktarda bir adenosin difosfat (ADP) antagonisti veya P2Y12 antagonisti ve terapötik olarak etkili bir miktarda bir proton pompasi inhibitörü (PPI) ihtiva eden tek bir oral birim dozaj formu olup, özelligi ADP veya P2Y12 antagonistinin klopidogrel veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, polimorfu, hidrati veya enantiomeri olmasi ve PPl'nin omeprazol veya bunun farmasötik kabul edilebilir bir tuzu, esteri, solvati, polimorfu, hidrati veya enantiomeri olmasidir, burada PPI enterik olarak kaplanir ve burada dozaj formu nonsteroid anti-enflamatuar ilaç (NSAID) içermez. lstem 7'ye göre sunulan dozaj formu olup, özelligi birim dozaj formunun yaklasik 20-200 mg klopidogrel veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, polimorfu, hidrati veya enantiomerini ihtiva etmesidir. lstem 7 veya 8'e göre sunulan dozaj formu olup, özelligi birim dozaj formunun yaklasik 10-100 mg omeprazol veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, enantiyomeri veya polimorfunu ihtiva etmesidir. lstem 7 ila 9'dan herhangi birine göre dozaj formu olup, özelligi birim dozaj formunun asagidakileri ihtiva etmesidir: (a) 50-100 mg klopidogrel veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, polimorfu, hidrati veya enantiyomeri; ve /Veya tuzu, enantiyomeri veya polimorfu. lstem 7'ye göre sunulan dozaj formu olup, özelligi birim dozaj formunun yaklasik 75 mg klopidogrel veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati, polimorfu, hidrati veya enantiyomerini ihtiva etmesidir. istem 7, 8, 10 veya 11'e göre sunulan dozaj formu olup, özelligi birim dozaj formunun yaklasik 20 mg omeprazol veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, enantiyomerini veya polimorfunu ihtiva etmesidir.