CN106860398A - 一种高生物利用度的氯吡格雷药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种高生物利用度的氯吡格雷药物组合物,包含以下三种活性成分:氯吡格雷或其盐,质子泵抑制剂或其盐,甜菜碱或其盐。其中氯吡格雷为50-100重量份,质子泵抑制剂为10-80重量份,甜菜碱为500-1500重量份。本发明提供的药物组合物不仅能够缓解氯吡格雷使用时的胃肠道不良反应,并且能够提高其生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及一种高生物利用度的氯吡格雷药物组合物。
背景技术
氯吡格雷是噻吩并吡啶类衍生物。作为一种前体药物,其在体内经肝脏代谢生成活性代谢产物,可选择性地、不可逆地与血小板受体结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化,使纤维蛋白原无法与糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体结合,从而抑制血小板聚集。临床上被广泛应用于心肌梗死、脑梗死和周围动脉缺血等动脉血栓性疾病的治疗,在心血管疾病防治领域占据重要地位。急性冠状动脉综合征(ACS)、接受PCI或需要长期服用阿司匹林而不能耐受的患者均需应用氯吡格雷。CURE、CREDO、CLARITY等研究显示阿司匹林联合应用氯吡格雷可进一步降低ACS和接受PCI患者近期及远期的心脏事件风险;但同时也发现双联抗血小板治疗会增加患者出血、特别是胃肠道出血风险。这是由于阿司匹林可以直接损伤黏膜,而氯吡格雷会延缓黏膜愈合。在使用氯吡格雷时,临床上会同时使用质子泵抑制剂(PPI)来预防消化道溃疡。
PPI作为强抑酸药,可将出血高危患者服用抗血小板药物后胃肠道出血的风险降低50%。2008年美国心脏病学学会(ACC)等专业学会曾建议对接受双联抗血小板治疗的患者应用PPI以预防消化道出血。而在氯吡格雷与PPI联合使用的过程中,有不同的证据表明,PPI合用氯吡格雷可能降低血小板对后者的反应性,增加心脏事件风险。经研究主要的原因是PPI可以竞争性抑制CYP2C19从而导致氯吡格雷活性代谢产物的减少,降低其生物利用度。
专利CN103906506A中采用脉冲式给药氯吡格雷和质子泵抑制剂的方法来降低两种药物之间的相互作用。专利CN101212954A中公开了一种纳米粒氯吡格雷制剂,其组合物中的氯吡格雷微粒具有小于约2000nm的有效平均粒径,从而改善氯吡格雷的生物利用度。
本发明采用氯吡格雷、质子泵抑制剂和甜菜碱联用的方法在降低氯吡格雷胃肠道不良反应的同时能够提高其生物利用度。
发明内容
本发明的目的是提供一种高生物利用度的氯吡格雷药物组合物,有效解决了氯吡格雷与质子泵抑制剂联用时生物利用度低的不良影响。
本发明的技术方案如下:
一种高生物利用度的氯吡格雷药物组合物,包含以下三种活性成分:
成分1:氯吡格雷或其盐;
成分2:质子泵抑制剂或其盐;
成分3:甜菜碱或其盐。
上述氯吡格雷药物组合物中,氯吡格雷为50-100重量份,质子泵抑制剂为10-80重量份,甜菜碱为500-1500重量份。
所述的质子泵抑制剂选自奥美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑中的一种。
所述的质子泵抑制剂为埃索镁拉唑,埃索美拉唑为10-20重量份,氯吡格雷为75重量份,甜菜碱为500重量份。
上述药物组合物所制备的制剂中氯吡格雷和甜菜碱均为速释,当埃索美拉唑为肠溶时,其重量份为10重量份,当埃索美拉唑为速释时,其重量份为20重量份。
所述的质子泵抑制剂为奥美拉唑,奥美拉唑为20-40重量份,氯吡格雷为75重量份,甜菜碱为750重量份。
上述药物组合物所制备的制剂中,氯吡格雷和甜菜碱均为速释,奥美拉唑为肠溶时,其重量份为20重量份;当奥美拉唑为速释时,其重量份为40重量份。
所述的质子泵抑制剂为泮托拉唑,泮托拉唑为40-80重量份,氯吡格雷为75重量份,甜菜碱为1500重量份。
上述药物组合物所制备的制剂中,氯吡格雷和甜菜碱均为速释,泮托拉唑为肠溶时,其重量份为40重量份;当泮托拉唑为速释时,其重量份为80重量份。
任一所述的药物组合物,在制备用于治疗和/或预防心脑血管并伴随消化道溃疡的药物中的应用。
具体实施方式
测试例1药代动力学对比试验
实验对象 健康比格犬6只,均为雄性,平均体重6.0±0.5kg,受试动物经体检合格。
实验药品 泰嘉(硫酸氢氯吡格雷片),规格:(以C16H16ClNO2S计)75mg,深圳信立泰药业股份有限公司生产。奥美拉唑肠溶片,规格:每片含奥美拉唑20mg,湖南方盛制药股份有限公司生产。盐酸甜菜碱片,规格:每片含盐酸甜菜碱500mg,北京蓝丹医药科技有限公司制得。受试组:硫酸氢氯吡格雷片+奥美拉唑肠溶片+盐酸甜菜碱片;对照组:硫酸氢氯吡格雷片+奥美拉唑肠溶片。
实验设计 本试验采取双周期两组制剂随机开放自身对照交叉试验设计。受试动物于试验前一天禁食过夜(10h以上),试验日清晨7时空腹给药。随机抽取3只受试动物口服受试组药物,另3只受试动物口服对照组药物,并强制饮水25mL。服药后2h方可饮水,4h后统一进食。2周清洗期后,口服受试组药物的3只受试动物再次服用对照组药物,同时,口服对照组药物的另3只受试动物再次服用受试组药物。两组动物在试验期间统一饮水饮食。分别于给药后30min、45min、1h、1.5h、1.75h、2h、2.5h、3h、4h、6h、8h、12h和24h分别自前腿静脉采血2mL,置于肝素处理过的干燥试管中,3000rpm离心10min,取上层血浆置冻存管内,-70℃保存,待测。
测定方法 采用高效液相色谱-串联质谱法(HPLC-MS/MS)测定血浆中氯吡格雷的浓度,采用高效液相色谱法(HPLC)测定血浆中氯吡格雷酸的浓度。
血浆中氯吡格雷浓度的测定:取血浆样品100μL,分别加入内标溶液(100ng·mL-1)氯雷他定50μL和1M NaOH溶液100μL,乙醚:正己烷(4:1)提取溶剂3mL,涡流混合1min,震荡10min,3000rpm离心10min,移取上清液40℃水浴下氮气吹干,残留物加入200μL流动相溶解,涡流混合,取20μL进行LC-MS/MS分析。
血浆中氯吡格雷酸浓度的测定:取血浆样品500μL,加入内标溶液盐酸噻氯吡啶(125μg·mL-1)100μL以及300mM的KH2PO4200μL,涡流混合30s,加入乙酸乙酯:二氯甲烷(80:20)的提取液2.5mL,涡流混合5min,6000rpm离心10min,分取上清液于另一试管中加入1mL饱和Na2SO4溶液,涡流混合3min,5000rpm离心5min,取上清液2mL,移取上清液40℃水浴下氮气吹干,残留物加入100μL流动相溶解,涡流混合,取25mL进行HPLC分析。
实验结果 用梯形法计算的两组药物中氯吡格雷的AUC0-t
表1血浆中氯吡格雷测定结果:
以AUC0-t计算受试组药物相对对照组药物中氯吡格雷的相对生物利用度,结果为134.8%±23.4%。
表2血浆中氯吡格雷酸的测定结果
以AUC0-t计算受试组相对对照组中氯吡格雷的相对生物利用度,结果为137.2%±8.6%。
根据上述结果可以发现氯吡格雷、奥美拉唑和甜菜碱的联用可以显著提高氯吡格雷的生物利用度。
实施例1硫酸氢氯吡格雷、盐酸甜菜碱、埃索美拉唑胶囊
1、埃索美拉唑肠溶微丸的制备
(1)制备埃索美拉唑速释微丸
取蔗糖丸芯置于离心造粒机中,将埃索美拉唑药粉10g,微晶纤维素150g,碳酸氢钠10g混合均匀后置于供粉机内,以3%HPMC水溶液为黏合剂制备埃索美拉唑速释微丸;
(2)包隔离衣
取步骤(1)所制备的埃索美拉唑速释微丸置于流化床中,以3%HMPC水溶液为包衣液,底喷包衣,包衣增重3%-5%;
(3)制备埃索美拉唑肠溶微丸
肠溶包衣液的配制:取尤特奇L30D55溶液1000g,加入柠檬酸三乙酯30g,滑石粉15g,搅拌分散均匀,备用;
取步骤(2)所得微丸,置于底喷式流化床中,包上述肠溶衣,包衣增重20%-30%,即得埃索美拉唑肠溶微丸;
2、硫酸氢氯吡格雷、盐酸甜菜碱微丸的制备
(1)取处方量硫酸氢氯吡格雷和盐酸甜菜碱,粉碎,过筛;
(2)取辅料分别过80目筛;
(3)将上述药物和辅料混合均匀,加水制备软材,用挤出滚圆法制得微丸,干燥,即得;
3、硫酸氢氯吡格雷、盐酸甜菜碱、埃索美拉唑胶囊的制备
取步骤1埃索美拉唑肠溶微丸和步骤2硫酸氢氯吡格雷、盐酸甜菜碱微丸,按一定比例(例如:埃索美拉唑10重量份,氯吡格雷75重量份,盐酸甜菜碱500重量份)装入胶囊,即得。
或者取步骤1中埃索美拉唑速释微丸和步骤2硫酸氢氯吡格雷、盐酸甜菜碱微丸,按一定比例(例如:埃索美拉唑20重量份,氯吡格雷75重量份,盐酸甜菜碱500重量份)装入胶囊,即得。
同样,可以按照上述制备微丸的方式制备奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑等PPI抑制剂微丸并按一定的比例装入胶囊。
例如采用奥美拉唑肠溶微丸,则按奥美拉唑20重量份,氯吡格雷75重量份,盐酸甜菜碱500重量份的比例。
若采用奥美拉唑速释微丸,则按奥美拉唑40重量份,氯吡格雷75重量份,盐酸甜菜碱500重量份的比例。
实施例2盐酸氯吡格雷、盐酸甜菜碱、奥美拉唑片剂
1、制备盐酸氯吡格雷、盐酸甜菜碱片芯
(1)取盐酸氯吡格雷和盐酸甜菜碱粉碎,过筛;
(2)取辅料分别过筛;
(3)将盐酸氯吡格雷、盐酸甜菜碱、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀,以聚乙烯吡咯烷酮水溶液为粘合剂制备颗粒;
(4)颗粒干燥后整粒,加入微粉硅胶,混合均匀后,压片,即得片芯;
2、包隔离衣
取步骤1所制备的片芯置于包衣锅中,以3%HMPC水溶液为包衣液,包衣增重3%-5%;
3、奥美拉唑上药
将奥美拉唑分散于3%HMPC水溶液中,在步骤2的基础上包衣增重至每片中含奥美拉唑40mg;
4、包薄膜衣
将步骤3所得片剂置于包衣锅中,以3%HMPC水溶液为包衣液,包衣增重2%-4%,即得。
同样,可以按照上述制备方式制备埃索美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑等PPI抑制剂片剂。
实施例3硫酸氢氯吡格雷、泮托拉唑、盐酸甜菜碱颗粒剂
1、硫酸氢氯吡格雷、盐酸甜菜碱颗粒的制备
处方 | 用量 | 功能 | |
1 | 硫酸氢氯吡格雷 | 97.875g | 活性成分 |
2 | 盐酸甜菜碱 | 1500g | 活性成分 |
3 | 蔗糖 | 400g | 填充剂 |
4 | 糊精 | 100g | 填充剂 |
5 | 聚乙烯吡咯烷酮 | 100g | 黏合剂 |
(1)将硫酸氢氯吡格雷、盐酸甜菜碱粉碎、过筛;
(2)将蔗糖、糊精粉碎,过筛;
(3)将硫酸氢氯吡格雷、盐酸甜菜碱和蔗糖、糊精混合均匀,用聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材,用18目筛制粒,干燥后整粒,即得;
2、泮托拉唑颗粒的制备
处方 | 用量 | 功能 | |
1 | 泮托拉唑 | 80g | 活性成分 |
2 | 蔗糖 | 200g | 填充剂 |
3 | 糊精 | 100g | 填充剂 |
4 | 聚乙烯吡咯烷酮 | 20g | 黏合剂 |
(1)将泮托拉唑粉碎、过筛;
(2)将蔗糖、糊精粉碎,过筛;
(3)将泮托拉唑和蔗糖、糊精混合均匀,用聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材,用18目筛制粒,干燥后整粒,即得;
3、硫酸氢氯吡格雷、泮托拉唑、盐酸甜菜碱颗粒剂
将步骤1的颗粒和步骤2的颗粒按照一定比例混合(例如泮托拉唑40重量份,氯吡格雷75重量份,盐酸甜菜碱1500重量份),即得。
实施例4硫酸氢氯吡格雷、雷贝拉唑、柠檬酸甜菜碱片剂
1、制备硫酸氢氯吡格雷、柠檬酸甜菜碱片芯
(1)取硫酸氢氯吡格雷和柠檬酸酸甜菜碱粉碎,过筛;
(2)取辅料分别过筛;
(3)将硫酸氢氯吡格雷、柠檬酸甜菜碱、预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙甲纤维素K4M混合均匀,以聚乙烯吡咯烷酮水溶液为粘合剂制备颗粒;
(4)颗粒干燥后整粒,加入滑石粉,混合均匀后,压片,即得片芯;
2、包隔离衣
取步骤1所制备的片芯置于包衣锅中,以3%HMPC水溶液为包衣液,包衣增重3%-5%;
3、雷贝拉唑上药
将雷贝拉唑分散于3%HMPC水溶液中,在步骤2的基础上包衣增重至每片中含雷贝拉唑10mg;
4、包薄膜衣
将步骤3所得片剂置于包衣锅中,以3%HMPC水溶液为包衣液,包衣增重2%-4%,即得。
实施例5盐酸氯吡格雷、兰索拉唑、柠檬酸甜菜碱颗粒剂
1、盐酸氯吡格雷、柠檬酸甜菜碱颗粒的制备
(1)将盐酸氯吡格雷、柠檬酸甜菜碱粉碎、过筛;
(2)将蔗糖、糊精粉碎,过筛;
(3)将盐酸氯吡格雷、柠檬酸甜菜碱和蔗糖、糊精混合均匀,用聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材,用18目筛制粒,干燥后整粒,即得;
2、兰索拉唑颗粒的制备
处方 | 用量 | 功能 | |
1 | 兰索拉唑 | 30g | 活性成分 |
2 | 蔗糖 | 150g | 填充剂 |
3 | 糊精 | 100g | 填充剂 |
4 | 聚乙烯吡咯烷酮 | 20g | 黏合剂 |
(1)将兰索拉唑粉碎、过筛;
(2)将蔗糖、糊精粉碎,过筛;
(3)将兰索拉唑和蔗糖、糊精混合均匀,用聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材,用18目筛制粒,干燥后整粒,即得;
3、盐酸氯吡格雷、兰索拉唑、柠檬酸甜菜碱颗粒剂
将步骤1的颗粒和步骤2的颗粒按照一定比例混合(例如兰索拉唑15重量份,氯吡格雷50重量份,盐酸甜菜碱1200重量份),即得。
同样,可以参照上述步骤制备其他PPI制剂的颗粒剂并按一定比例与氯吡格雷和柠檬酸甜菜碱颗粒配比。
以上详细描述了本发明的优选实施方式。但是,本发明并不限于上述实施方式中的具体细节,在本发明的技术构思范围内,可以对本发明的技术方案进行多种简单变型。这些简单变型均属于本发明的保护范围,如布洛芬可以按等摩尔替换成布洛芬钠盐。
另外需要说明的是,在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征,在不矛盾的情况下,可以通过任何方式进行组合。为了避免不必要的重复,本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外,本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合,只要不违背本发明的思想,其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (10)
1.一种高生物利用度的氯吡格雷药物组合物,包含以下三种活性成分:
成分1:氯吡格雷或其盐;
成分2:质子泵抑制剂或其盐;
成分3:甜菜碱或其盐。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,氯吡格雷为50-100重量份,质子泵抑制剂为10-80重量份,甜菜碱为500-1500重量份。
3.根据权利要求2所述的药物组合物,其特征在于,所述的质子泵抑制剂选自奥美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑中的一种。
4.根据权利要求3所述的药物组合物,其特征在于,所述的质子泵抑制剂为埃索镁拉唑,埃索美拉唑为10-20重量份,氯吡格雷为75重量份,甜菜碱为500重量份。
5.根据权利要求4所述的药物组合物,其特征在于,所制备的制剂中氯吡格雷和甜菜碱均为速释,当埃索美拉唑为肠溶时,其重量份为10重量份,当埃索美拉唑为速释时,其重量份为20重量份。
6.根据权利要求3所述的药物组合物,其特征在于,所述的质子泵抑制剂为奥美拉唑,奥美拉唑为20-40重量份,氯吡格雷为75重量份,甜菜碱为750重量份。
7.根据权利要求6所述的药物组合物,其特征在于,所制备的制剂中,氯吡格雷和甜菜碱均为速释,奥美拉唑为肠溶时,其重量份为20重量份;当奥美拉唑为速释时,其重量份为40重量份。
8.根据权利要求3所述的药物组合物,其特征在于,所述的质子泵抑制剂为泮托拉唑,泮托拉唑为40-80重量份,氯吡格雷为75重量份,甜菜碱为1500重量份。
9.根据权利要求8所述的药物组合物,其特征在于,所制备的制剂中,氯吡格雷和甜菜碱均为速释,泮托拉唑为肠溶时,其重量份为40重量份;当泮托拉唑为速释时,其重量份为80重量份。
10.根据权利要求1-9任一所述的药物组合物,在制备用于治疗和/或预防心脑血管并伴随消化道溃疡的药物中的应用。
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---|---|---|---|---|
CN1863540A (zh) * | 2003-10-01 | 2006-11-15 | 丹尼斯科公司 | 利用双歧杆菌属的微生物治疗与非类固醇的抗炎药有关的副作用的方法 |
CN101460154A (zh) * | 2006-04-04 | 2009-06-17 | 科根杜斯制药公司 | 包含抗血小板剂和抑酸剂的口服剂型 |
CN103906506A (zh) * | 2011-09-14 | 2014-07-02 | 波曾公司 | 氯吡格雷与胃酸抑制治疗的控制给药 |
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2015
- 2015-12-13 CN CN201510921378.XA patent/CN106860398A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (1)
Title |
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王磊: "甜菜碱的渗透压调节作用与动物肠道健康", 《饲料博览》 * |
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