CN101460154A - 包含抗血小板剂和抑酸剂的口服剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了包含抗血小板剂和抑酸剂的口服剂型，以及用抗血小板剂和抑酸剂对患者进行治疗的方法。

Description

包含抗血小板剂和抑酸剂的口服剂型
相关申请的交叉引用
本申请要求2006年6月9日提出的美国临时专利申请第60/812,326号及2006年4月4日提出的美国临时专利申请第60/789,543号两项美国专利申请的优先权，其全部内容纳入本申请作为参考。
技术领域
本发明涉及联合施用抗血小板剂和抑酸剂以预防或缓解与抗血小板剂相关的胃肠道疾病，以及涉及含有抗血小板剂和抑酸剂的口服剂型。
背景技术
血栓疾病的特征是形成阻碍局部血流或分解并栓塞下游血流的血栓。在工业化国家中，血栓疾病是主要致死原因之一。已经发现抗血小板类药物能够减少血小板聚集并抑制血栓形成，有助于血栓疾病的治疗和预防。
目前已经存在各类抗血小板药物，但是大多数抗血小板类药物都具有副作用。例如，已知服用阿斯匹林和氯吡格雷等抗血小板药物与溃疡和胃肠道出血等胃肠道疾病相关。此外，服用氯吡格雷等抗血小板药物会使病人更易于受到溃疡刺激物的作用而产生溃疡。似乎引发上述胃肠道疾病的主要因素之一是胃与小肠上段中酸的存在。尽管溃疡和胃肠道出血的机理目前尚不完全清楚，但导致溃疡的因素很多，包括精神紧张、酒精刺激、幽门螺旋杆菌感染、以及非甾体抗炎药如阿斯匹林的副作用。需要长期抗血小板药物治疗的病人常常会由于胃肠道疾病致使治疗中断或无法接受治疗，使病人无法得到有益的抗血小板药物治疗。有必要提供一种口服药用组合制剂减轻或消除使用抗血小板药物引起的胃肠疾病。
发明简述
本发明涉及含有作为活性剂的抗血小板剂和抑酸剂的组合的口服剂型。在一些实施方式中，该口服剂型包含腺苷二磷酸拮抗剂与抑酸剂的组合。该口服剂型可包含各种抑酸剂，包括，但不限于：质子泵抑制剂、H2阻断剂、以及碱化剂。在一些实施方式中，该口服剂型和/或活性剂至少部分地被肠溶衣包裹。
在一些实施方式中，该口服剂型包含氯吡格雷或普拉格雷与抑酸剂的组合。在一特定实施方式中，该口服剂型包含氯吡格雷或普拉格雷与质子泵抑制剂的组合。在另一特定实施方式中，该口服剂型包含氯吡格雷或普拉格雷与质子泵抑制剂的组合，该质子泵抑制剂选自：奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、以及泮托拉唑。在又一特定实施方式中，该口服剂型包含氯吡格雷或普拉格雷与奥美拉唑的组合。在又一特定实施方式中，该口服剂型为单个单位。在再一实施方式中，该口服剂型为两个单位。
在一些实施方式中，该口服剂型包含阿斯匹林与氯吡格雷或普拉格雷的组合，并与抑酸剂组合。在一特定实施方式中，该口服剂型包含阿斯匹林、氯吡格雷或普拉格雷、以及一种质子泵抑制剂。在另一特定实施方式中，该口服剂型包含氯吡格雷或普拉格雷与阿斯匹林和一种质子泵抑制剂的组合，该质子泵抑制剂选自：奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、以及泮托拉唑。在另一特定实施方式中，该口服剂型包含氯吡格雷或普拉格雷与阿斯匹林和奥美拉唑的组合。该口服剂型中阿斯匹林的剂量可依据其对血小板的效价进行选择。
该口服剂型可以配制为：胶囊剂，包括硬胶囊和软胶囊；片剂，包括胃崩解的、口服的、泡腾和控释片剂；颗粒剂、溶液、悬浮剂、粉剂、凝胶剂、口服薄膜剂、以及其他本领域已知的剂型。在一些实施方式中，该口服剂型包含肠溶衣。在一些实施方式中，该肠溶衣包覆着酸抑制剂(例如，在颗粒剂上的包衣中)，从而将其与口服剂型中的抗血小板剂隔离。在另一些实施方式中，该肠溶衣包覆口服制剂中的抗血小板剂。在另一些实施方式中，口服剂型中抑酸剂和抗血小板剂都用肠溶衣包覆。在一些实施方式中，肠溶衣包覆基本上全部抑酸剂。在另一些实施方式中，肠溶衣包覆基本上全部抗血小板剂。在另一些实施方式中，口服剂型中基本上全部抑酸剂和抗血小板剂都用肠溶衣包覆。在一些实施方式中，口服剂型中不包含肠溶衣。在一些实施方式中，口服剂型中基本上不包含肠溶衣。
本发明还涉及保护胃肠道不受使用本发明的口服剂型进行抗血小板治疗产生的副作用影响的方法。本发明还涉及保护胃肠道不受抗血小板剂和抑酸剂联用进行抗血小板治疗时产生的副作用的影响的方法。本发明的上述及其他技术特征在本说明书阐述。
发明详述
除非上下文中有明确说明，本说明书中使用单数形式如“一”、“一种”、“该”同样可表达复数含义。例如，“一种活性剂”既指单一的一种活性剂，也可指两种或以上活性剂的组合。还应理解，本发明不限于本说明书中公开的特定的剂型、载体等，其可以发生变化。
定义
本说明书使用的术语具有下述含义：
“抑酸剂”指能够抑制或减少胃酸分泌的试剂，并且包括对胃酸的减少或中和。术语“抑酸剂”包括，但不限于：质子泵抑制剂，其包括可逆质子泵抑制剂和不可逆质子泵抑制剂、H2阻断剂、以及碱化剂。
术语“碱化剂”指药学可接受的赋形剂，其包括解酸剂，口服后可提高口服对象胃中的pH值。
药物或药理学活性剂的“有效用量”或“治疗有效用量”是指药物或制剂足够产生期望效果但无毒性的用量。本说明书中所述的口服剂型中，组合物的一种活性成分的“有效用量”是指其与组合物的另一活性成分组合使用时有效地产生期望效果的活性成分的用量。根据使用对象不同，“有效”的用量也不同，这取决于个体的年龄和总体身体状况。对于任何个体，具体的活性剂以及适宜的“有效”用量可由本领域普通技术人员利用常规实验来确定。对于抗血小板剂(例如氯吡格雷)或阿斯匹林，治疗有效用量是指足够减少病人动脉粥样硬化性疾病发生的用量(例如，能够达到类似于氯吡格雷所起到的减少作用)。对于质子泵抑制剂(PPI)，治疗有效用量是指被认为是使已知的PPI(例如，奥美拉唑)治疗上有用的用量，一般是在达到PPI峰值时对于病患群体能够至少减少20％胃酸分泌量所需要的用量。
术语“抗血小板剂”指除阿斯匹林等非甾体类抗炎剂(NSAID)以外的能够阻止血小板的活化、聚集和/或附着的任何一种化合物，其可包括所有药学可接受的盐、前药，例如酯类和溶剂化物，包括具有活性的化合物的水合物形式，具有一或多个手性中心的化合物可以以外消旋物、外消旋混合物、单独的非对映异构体或对映异构体形式存在，包括所有此类异构形态及其混合物，并且包括多晶型物、共结晶和无定形形态。
术语“药学可接受的”指从医学上判断适用于人体而不会导致不期望的生物效应的部分或化合物，例如，这些生物效应可包括：异常毒性、疼痛刺激、过敏反应等。
术语“口服剂型”指任何一种通过口腔施用至个体的药物组合物，其中一种或多种抗血小板剂和一种或多种抑酸剂同时施用，还可选地与一种或多种其他药物组合使用。口服剂型的例子包括：片剂、胶囊剂、薄膜剂、粉剂、袋剂、颗粒剂、溶液、固体、悬浮剂或作为包装在一起联用的多于一个的独立单位(例如：含有不同活性成分的颗粒剂、片剂和/或胶囊)，以及其他本领域已知的制剂。口服剂型可以是一、二、三、四、五、六个单位。当该口服剂型具有多个单位时，所有单位都包含于单个包装中(例如：瓶子或其他包装形式如泡罩包装)。当该口服剂型是单个单位时，其可以在或不在单个包装中。在一优选实施方式中，该口服剂型是一个、两个或三个单位。在一更优选的实施方式中，该口服制剂是单个单位。
术语“单位”在本说明书中指用于吞咽的包含上述口服剂型的离散物体的数目。在一些实施方式中，该口服剂型包括包含于一粒胶囊中的抗血小板剂和抑酸剂。此即称之为单个单位，不论该胶囊中内部是否包含多个离散的活性成份颗粒。例如，在一些实施方式中，该口服剂型包括包含于一粒胶囊中的抗血小板剂、抑酸剂以及可选地阿斯匹林。此仍然为单个单位。在一些实施方式中，该口服剂型包括包含于一粒胶囊中的抗血小板剂和阿斯匹林和包含于另一粒胶囊中的抑酸剂。此即称这为两个单位的口服剂型，如两粒胶囊或片剂，且这些单位被包含在单个包装中。因此，术语“单位”是针对病人所服用的对象而言，而非指该对象的内部成份。
术语“活性成份”、“治疗剂”、“活性物质”、“活性剂”指对于治疗目标疾病、病症或症状有效的化学实体。
术语“治疗有效用量”指对目标疾病、病症或症状进行有效治疗的治疗药剂如抗血小板剂或抑酸剂的足够用量。
术语“底物”指口服剂型中的药学上可接受颗粒物，例如：珠粒、颗粒、细粒、微丸等。
术语“基本上没有”在本说明书中指为了所述组合物的任何已知目的，不含该物质或含有量少于治疗有效用量的该物质的组合物。
术语“基本上全部”在本说明书中指其中选自组合物的至少90％、至少93％、至少95％、至少98％、以及至少99％的成员具有所述的特征的组合物。例如，如果说将组合物中“基本上全部”的抑酸剂包于肠溶衣中，那么就是指该组合物的至少90％、或至少93％、或至少95％、或至少98％、或至少99％的抑酸剂分子被包含在该肠溶衣中。
术语“胃肠道疾病”在本说明书是指折磨患者/对象的胃肠道系统的各种症状。胃肠道疾病的例子包括，但不限于：过多酸液的存在和/或分泌、胃出血、溃疡性损伤和溃疡如消化性溃疡，包括胃溃疡和十二指肠溃疡、出血性消化道溃疡、应激性溃疡、吻合口溃疡、顽固性溃疡、食管溃疡、细菌诱导的溃疡，如幽门螺杆菌、真菌诱导的溃疡、病毒诱导的溃疡等。
I.口服剂型
本发明提供口服剂型其及在以下方面的应用：阻止血小板聚集、治疗凝血级联反应激活的血栓前状态和血栓形成状态所引起的疾病、减少心血管疾病风险、以及减少抗血小板剂引起的胃肠道疾病。
本发明提供的口服剂型可以采用适于口服的任何形式。该剂型中包含抗血小板剂与抑酸剂的组合。在一示例性实施方式中，该口服剂型包含治疗有效用量的第一活性成份，其中所述第一活性成份为抗血小板剂，以及治疗有效用量的第二活性成份，其中所述第二活性成份为抑酸剂。在一示例性实施方式中，该口服剂型不包含阿斯匹林。在一示例性实施方式中，该口服剂型基本上不含阿斯匹林。在另一示例性实施方式中，该口服剂型不包含非阿斯匹林的NSAID。在另一示例性实施方式中，该口服剂型基本上不包含非阿斯匹林的NSAID。在又一示例性实施方式中，该口服剂型不包含治疗有效用量的第三活性成份。在又一示例性实施方式中，该口服剂型为单个单位。在又一示例性实施方式中，该口服剂型为两个单位，其中第一单位包含所述的抗血小板剂并且第二单位包含所述的抑酸剂。
I.a)抗血小板剂
任何具有血小板聚集抑制剂类似作用的化合物都可用于本发明的口服剂型。可用于本发明的口服剂型的非限定的抗血小板剂的例子包括：腺苷二磷酸(ADP)拮抗剂或P2Y12拮抗剂、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂、腺苷再摄取抑制剂、维生素K拮抗剂、肝素、肝素类似物、直接凝血酶抑制剂、糖蛋白IIB/IIIA抑制剂、抗凝血酶、以及其药学可接受的盐、异构体、对映异构体、多晶型包括无定形形态、溶剂化物、水合物、共结晶、络合物、活性代谢物、活性衍生物及改性物、前药等。本说明书中除实施例部分外，所指的抗血小板剂或特定的抗血小板药物化合物，例如氯吡格雷，包括如前文中定义的制剂或药物本身以及该制剂或药物的活性形式。本文中术语“抗血小板剂”不包含阿斯匹林和非阿斯匹林的NSAID。
ADP拮抗剂或P2Y12拮抗剂阻断血小板细胞膜上的ADP受体。该P2Y12受体对于血小板凝聚，通过血纤维蛋白使血小板交联来说十分重要。该受体通过阻断糖蛋白IIb/IIIa通路的活化来阻止血小板的凝聚。在一示例性实施方式中，抗血小板剂是ADP拮抗剂或P2Y12拮抗剂。在另一示例性实施方式中，抗血小板剂是噻吩吡啶。在又一示例性实施方式中，ADP拮抗剂或P2Y12拮抗剂是噻吩吡啶。
在又一示例性实施方式中，ADP拮抗剂或P2Y12拮抗剂选自磺吡酮、噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷、R-99224(一种普拉格雷的活性代谢物，Sankyo提供)、R-1381727、R-125690(Lilly)、C-1330-7、C-50547(Millennium Pharmaceuticals)、INS-48821、INS-48824、INS-446056、INS-46060、INS-49162、INS-49266、INS-50589(InspirePharmaceuticals)以及Sch-572423(Schering Plough)。在另一示例性实施方式中，ADP拮抗剂或P2Y12拮抗剂为盐酸噻氯匹定(TICLIDTM)。在又一示例性实施方式中，ADP拮抗剂或P2Y12拮抗剂选自：磺吡酮、噻氯匹定、AZD6140、氯吡格雷、普拉格雷及上述的混合物。在又一示例性实施方式中，ADP拮抗剂或P2Y12拮抗剂为氯吡格雷。在另一示例性实施方式中，治疗有效用量的氯吡格雷为约50mg至约100mg。在另一示例性实施方式中，治疗有效用量的氯吡格雷为约65mg至约80mg。在又一示例性实施方式中，ADP拮抗剂或P2Y12拮抗剂选自氯吡格雷硫酸氢盐(PLAVIXTM)、硫酸氢氯吡格雷、氯吡格雷氢溴酸盐、甲磺酸氯吡格雷、坎格瑞洛(cangrelor)四钠(AR-09931MX)、ARL67085、AR-C66096、AR-C126532以及AZD-6140(AstraZeneca)。在另一示例性实施方式中，ADP拮抗剂或P2Y12拮抗剂为普拉格雷。在另一示例性实施方式中，治疗有效用量的普拉格雷为约1mg至约20mg。在另一示例性实施方式中，治疗有效用量的普拉格雷为约4mg至约11mg。在又一示例性实施方式中，ADP拮抗剂或P2Y12拮抗剂选自：氯吡格雷、噻氯匹定、AZD6140、普拉格雷及上述的混合物。
PDE抑制剂是一种阻断磷酸二酯酶(PDE)的五种亚型中的一种或多种的药物，其防止由对应的PDE亚型导致的细胞内第二信使、环磷酸腺苷(cAMP)、和环磷酸鸟苷(cGMP)的失活。在一示例性实施方式中，抗血小板剂是PDE抑制剂。在一示例性实施方式中，抗血小板剂是选择性cAMPPDE抑制剂。在一实施方式中，PDE抑制剂为西洛他唑(PletalTM)。
腺苷再摄取抑制剂防止腺苷的细胞再摄取进入血小板、红细胞和内皮细胞，导致腺苷细胞外浓度增加。这些化合物抑制血小板聚集并使血管舒张。在一示例性实施方式中，抗血小板剂是腺苷再摄取抑制剂。在一示例性实施方式中，腺苷再摄取抑制剂为双嘧达莫(PersantineTM)。
维生素K抑制剂施用至个人用于停止血栓形成(血管中非正常的血液凝结)。对于有以下病症倾向的人的一级和二级预防是有用的：深血管栓塞、肺栓塞、心肌梗塞及卒中。在一示例性实施方式中，抗血小板剂是维生素K抑制剂。在一示例性实施方式中，该维生素K抑制剂选自：新抗凝(acenocoumarol)、氯茚二酮、双香豆素(Dicoumarol)、双苯茚酮、双香豆素乙酸乙酯、苯丙羟基香豆素、苯茚满二酮、噻氯香豆醇和丙酮苄羟香豆素。
肝素是一种生物物质，通常由猪肠制取。其通过激活抗凝血酶III发生作用，抗凝血酶III阻止凝血酶凝结血液。在一示例性实施方式中，抗血小板剂是肝素或肝素的前药。在一示例性实施方式中，抗血小板剂是肝素类似物或肝素类似物的前药。在一示例性实施方式中，该肝素类似物选自：抗凝血酶III、贝米肝素、达肝素、达那肝素、依诺肝素、磺达肝癸钠(皮下)、那屈肝素、帕那肝素、瑞维肝素、舒洛地特和亭扎肝素。
直接凝血酶抑制剂(DTI)是一类通过直接抑制凝血酶达到抗凝血作用(延迟血液凝固)的药物。在一示例性实施方式中，抗血小板剂是DTI。在另一示例性实施方式中，该DTI是单价的。在另一示例性实施方式中，该DTI是二价的。在一示例性实施方式中，该DTI选自：水蛭素、比伐卢定(IV)、来匹卢定、地西卢定、阿加曲班(IV)、达比加群、dabigatranetexilate(口服制剂)、美加拉群、希美加群(口服制剂，但是肝并发症除外)以及其前药。
糖蛋白IIB/IIIA抑制剂通过抑制血小板表面上的GpIIb/IIIa受体发生作用，因此能够防止血小板凝集和血栓的形成。在一示例性实施方式中，抗血小板剂是糖蛋白IIB/IIIA抑制剂。在一示例性实施方式中，该糖蛋白IIB/IIIA抑制剂选自：阿昔单抗、埃替非巴肽、替罗非班及其前药。由于这些药物仅通过静脉施用，糖蛋白IIB/IIIA抑制剂的前药对于口服施用是有用的。
抗凝血酶也可以用于本发明。在一示例性实施方式中，抗血小板剂是适合口服施用剂型的抗凝血酶。在另一示例性实施方式中，该抗凝血酶选自：阿替普酶、蛇毒抗栓酶、阿尼普酶、纤维蛋白酶、替加色罗α(Drotrecogin alfa)、纤维蛋白溶解酶、蛋白C、瑞替普酶、沙芦普酶、链激酶、替奈替普酶、尿激酶。
在一示例性实施方式中，抗血小板剂选自阿洛泼林、贝前列环素、卡巴匹林钙、氯克罗孟、去纤苷、地他唑、前列醇、吲哚布芬、伊洛前列腺素、吡考他胺、利伐沙班(口服FXa抑制剂)、曲前列环素、三氟醋柳酸或其前药。
I.b)抑酸剂
任何具有抑酸剂类似活性的化合物都可以作为抑酸剂用于本发明的口服剂型。本发明的口服剂型可使用的抑酸剂的非限定性例子包括：质子泵抑制剂、H2阻断剂以及碱化剂。
在一示例性实施方式中，该抑酸剂具有质子泵抑制剂的活性，包括可逆和不可逆质子泵抑制剂。质子泵抑制剂的适合的非限制性例子包括：奥美拉唑(PrilosecTM)、埃索美拉唑(NexiumTM)、兰索拉唑(PrevacidTM)、来明拉唑、雷贝拉唑(AciphexTM)、泮托拉唑(ProtonixTM)、羟基奥美拉唑、帕利拉唑(pariprazole)、dontoprazole、habeprazole、periprazole、兰索拉唑、泰妥拉唑(benatoprazole)、艾普拉唑、proomeprazole、IY-81149、AZD-8065、羟基兰索拉唑、包括药学可接受的盐、异构体、对映异构体、衍生物、前药、多晶型物、非晶改性形态、溶剂化物和水合物、共结晶物、络合物及其组合。本说明书除了实施例一节外，如前文所述，所提出的抑酸剂或特定的抑酸剂化合物，例如奥美拉唑，包含了上述制剂或药物本身以及该制剂或药物的活性形式。
在另一示例性实施方式中，该质子泵抑制剂选自：奥美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑和兰索拉唑。在又一示例性实施方式中，质子泵抑制剂选自：奥美拉唑和埃索美拉唑。在又一示例性实施方式中，质子泵抑制剂选自：奥美拉唑和埃索美拉唑，并且上述第二成分的治疗有效用量为约10mg至约80mg。在又一示例性实施方式中，奥美拉唑的治疗有效用量为约10mg至约80mg，埃索美拉唑的治疗有效用量为约10mg至约40mg。
除了上述的化合物外，抑酸剂可包括与负责胃酸分泌的酶H+/K+ATPase可逆结合的化合物，即所谓的“可逆质子泵抑制剂”。适合的非限制性的例子包括：Sch-28080(Schering Plough)、Sch-32651(ScheringPlough)、AZD-0865、AR-H047108、CS-526、普马拉唑、revaprazan(参见WO 1998018784；US 6,252,076；US 5,990,311及US 5,750,531)、soraprazan(参见WO 9605177和WO 9605199)、H-335/25(AstraZeneca)和SK&F-96067(GlaxoSmithKline)、以及例如在美国专利US 4,833,149、US5,041,442、US 4,464,372、US 6,132,768等文献中公开的可逆质子泵抑制剂，包括药学可接受的盐、异构体、对映异构体、多晶型物、溶剂化物、水化物、非晶改性形态、共结晶物、衍生物及其组合。
抑酸剂的其它适合的非限制性的例子包括：SK&F-95601、SK&F-96967和SK&F-97574(GlaxoSinithKline)、NC-I300及NC-I300-B(NipponChemiphar)；Hoe-73I(沙维拉唑)(Sanofi-Aventis)；IY-81149(艾普拉唑)；H-405/02(AstraZeneca)；CS-526和R-I05266(Novartis；Sankyo；Ube)；TY-I1345或奈帕拉唑钠(Toa EIyo)；BY-841(Altana Pharma)和TU-199(TAP；Takeda)，包括其药学可接受的盐、异构体、对映异构体、多晶型物、非晶改性形态、共结晶物、溶剂化物、水化物、及衍生物，及其组合。
抑酸剂还可包括任何具有H2阻断剂或H2拮抗剂活性的化合物。适合的非限定的例子包括：雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁、法莫替丁、罗沙替丁及药学可接受的盐、异构体、多晶型物、非晶改性形态、共结晶物、衍生物、前药、对映异构体、溶剂化物、水合物及其组合。
本口服剂型的抑酸剂还可包括任何具有碱化活性的化合物。本发明的碱化剂提高酸性水溶液的pH值，且包括例如解酸剂及其他药物可接受的有机或无机碱、强有机和无机酸的盐、弱有机和无机酸的盐、以及缓冲剂。
适合的非限定的碱化剂例子有碱性化合物，例如，在水溶液中的pH值高于7，包括但不限于：金属盐，例如，铝盐如碳酸铝(Basajel)、镁铝硅酸盐；镁盐如碳酸镁、三硅酸镁、镁铝硅酸盐、硬脂酸镁；钙盐如碳酸钙；碳酸氢盐如碳酸氢钙和碳酸氢钠；磷酸盐如磷酸二氢钙、磷酸氢钙、磷酸氢二钠、磷酸钠(TSP)、磷酸氢二钾、磷酸钾；金属氢氧化物如氢氧化铝、氢氧化钠、中度氢氧化镁；金属氧化物如氧化镁；N-甲基葡萄糖胺；精氨酸及其盐；水滑石(Talcid)；铋盐如次水杨酸铋(PeptoBismol)；氢氧镁铝；二甲基硅油(Pepsil)；胺类如单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、以及三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)；以及其组合物。
此处提及了抑酸剂和不同类型的抑酸剂，例如质子泵抑制剂，以及这些类型中特定的化合物，包含抑制剂、类型、化合物以及其药学可接受的盐、异构体、对映异构体、多晶型物包括无定形形态、溶剂化物、水合物、共结晶物、络合物、活性代谢产物、活性衍生物及改性物、前药等等。此处提及了抑酸剂或特定类型的抑酸剂，例如奥美拉唑，包含制剂或药物本身及该制剂或药物的活性形式，如前文所述。
I.c)抗血小板剂和抑酸剂的特定组合
在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的腺苷二磷酸拮抗剂和治疗有效用量的不可逆质子泵抑制剂。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的腺苷二磷酸拮抗剂和治疗有效用量的可逆质子泵抑制剂。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的腺苷二磷酸拮抗剂和治疗有效用量的H2阻断剂。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的腺苷二磷酸拮抗剂和治疗有效用量的碱化剂。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括阿斯匹林。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括治疗有效用量的阿斯匹林。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括非阿斯匹林的NSAID。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括治疗有效用量的非阿斯匹林的NSAID。
I.c1)腺苷二磷酸抑制剂和质子泵抑制剂的特定组合
在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的选自以下的物质：氯吡格雷、普拉格雷及其混合物，以及治疗有效用量的质子泵抑制剂。在另一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的选自以下的物质：氯吡格雷、普拉格雷及其混合物，以及治疗有效用量的不可逆质子泵抑制剂。在另一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的选自以下的物质：氯吡格雷、普拉格雷及其混合物，以及治疗有效用量的可逆质子泵抑制剂。在另一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的选自以下的物质：氯吡格雷、普拉格雷及其混合物，以及治疗有效用量的H2阻断剂。在另一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的选自以下的物质：氯吡格雷、普拉格雷及其混合物，以及治疗有效用量的碱化剂。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括阿斯匹林。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括治疗有效用量的阿斯匹林。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括非阿斯匹林的NSAID。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括治疗有效用量的非阿斯匹林的NSAID。
I.c2)抗血小板剂和特定质子泵抑制剂的特定组合
在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的抗血小板剂和治疗有效用量的质子泵抑制剂。在一示例性实施方式中，该质子泵抑制剂为奥美拉唑。在另一示例性实施方式中，奥美拉唑的含量为约10mg与约40mg之间。在另一示例性实施方式中，奥美拉唑的含量为约20mg。在一示例性实施方式中，该质子泵抑制剂为埃索美拉唑。在另一示例性实施方式中，埃索美拉唑的含量为约10mg与约40mg之间。在另一示例性实施方式中，埃索美拉唑的含量为约20mg。在一示例性实施方式中，该质子泵抑制剂为兰索拉唑。在另一示例性实施方式中，兰索拉唑的含量为约15mg与约60mg之间。在另一示例性实施方式中，兰索拉唑的含量为约15mg与约30mg之间。在一示例性实施方式中，该质子泵抑制剂为雷贝拉唑。在另一示例性实施方式中，雷贝拉唑的含量为约10mg与约60mg之间。在另一示例性实施方式中，雷贝拉唑的含量为约20mg。在一示例性实施方式中，该质子泵抑制剂为泮托拉唑。在另一示例性实施方式中，泮托拉唑的含量为约10mg与约40mg之间。在另一示例性实施方式中，泮托拉唑的含量为约20mg与约40mg之间。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括阿斯匹林。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括治疗有效用量的阿斯匹林。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括非阿斯匹林的NSAID。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括治疗有效用量的非阿斯匹林的NSAID。
I.c3)氯吡格雷或普拉格雷及质子泵抑制剂的特定组合
在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的选自以下的物质：氯吡格雷、普拉格雷及其混合物，以及治疗有效用量的质子泵抑制剂(“PPI”)，该质子泵抑制剂选自：奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、来明拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、羟基奥美拉唑、帕利拉唑(pariprazole)、dontoprazole、habeprazole、periprazole、兰索拉唑、以及泰妥拉唑(benatoprazole)及上述的混合物。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的氯吡格雷及治疗有效用量的上述PPI中的一种或多种。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量普拉格雷及治疗有效用量的上述PPI中的一种或多种。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括阿斯匹林。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括治疗有效用量的阿斯匹林。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括非阿斯匹林的NSAID。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括治疗有效用量的非阿斯匹林的NSAID。
在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的选自以下的物质：氯吡格雷、普拉格雷及其混合物、以及治疗有效用量的PPI，该PPI选自：奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、来明拉唑及其混合物。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的氯吡格雷以及治疗有效用量的PPI，该PPI选自：奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、来明拉唑及其混合物。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的普拉格雷以及治疗有效用量的PPI，该PPI选自：奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、来明拉唑及其混合物。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括阿斯匹林。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括治疗有效用量的阿斯匹林。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括非阿斯匹林的NSAID。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括治疗有效用量的非阿斯匹林的NSAID。
在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的选自以下的物质：氯吡格雷、普拉格雷及其混合物，以及治疗有效用量的PPI，该PPI选自：奥美拉唑、埃索美拉唑及其混合物。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的氯吡格雷以及治疗有效用量的PPI，该PPI选自：奥美拉唑、埃索美拉唑及其混合物。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的氯吡格雷以及治疗有效用量的奥美拉唑。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的普拉格雷以及治疗有效用量的PPI，该PPI选自奥美拉唑。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的氯吡格雷以及治疗有效用量的埃索美拉唑。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的普拉格雷以及治疗有效用量的PPI，该PPI选自埃索美拉唑。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括阿斯匹林。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括治疗有效用量的阿斯匹林。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括非阿斯匹林的NSAID。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括治疗有效用量的非阿斯匹林的NSAID。
在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的氯吡格雷和治疗有效用量的选自下列的物质：奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑及其混合物。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括约50mg至约100mg的氯吡格雷和约10mg至约40mg的奥美拉唑。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括约50mg至约100mg的氯吡格雷和约10mg至约40mg的埃索美拉唑。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括约50mg至约100mg的氯吡格雷和约15mg至约30mg的兰索拉唑。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括约50mg至约100mg的氯吡格雷和约10mg至约60mg的雷贝拉唑。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括约50mg至约100mg的氯吡格雷和约10mg至约40mg的泮托拉唑。在一示例性实施方式中，本段落中描述的单个单位的口服剂型中的氯吡格雷量为约65mg至约80mg。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括阿斯匹林。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括治疗有效用量的阿斯匹林。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括非阿斯匹林的NSAID。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括治疗有效用量的非阿斯匹林的NSAID。
在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的普拉格雷和治疗有效用量的选自下列的物质：奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑及其混合物。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括约1mg至约20mg的普拉格雷和约10mg至约40mg的奥美拉唑。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括约1mg至约20mg的普拉格雷和约10mg至约40mg的埃索美拉唑。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括约1mg至约20mg的普拉格雷和约15mg至约30mg的兰索拉唑。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括约1mg至约20mg的普拉格雷和约10mg至约60mg的雷贝拉唑。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括约1mg至约20mg的普拉格雷和约10mg至约40mg的泮托拉唑。在一示例性实施方式中，本段落中描述的单个单位的口服剂型中的普拉格雷量为约4mg至约11mg。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括阿斯匹林。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括治疗有效用量的阿斯匹林。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括非阿斯匹林的NSAID。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括治疗有效用量的非阿斯匹林的NSAID。
I.c4)抗血小板剂与特定H2阻断剂的特定组合
在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的抗血小板剂和治疗有效用量的H2阻断剂。在一示例性实施方式中，该H2阻断剂为西咪替丁。在另一示例性实施方式中，西咪替丁为约300mg至约800mg。在一示例性实施方式中，该H2阻断剂为法莫替丁。在另一示例性实施方式中，法莫替丁为约20mg至约80mg。在另一示例性实施方式中，法莫替丁为约40mg。在一示例性实施方式中，该H2阻断剂为尼扎替丁。在另一示例性实施方式中，尼扎替丁为约150mg至约450mg。在另一示例性实施方式中，尼扎替丁为约300mg。在一示例性实施方式中，该H2阻断剂为雷尼替丁。在另一示例性实施方式中，雷尼替丁为约150mg至约450mg。在另一示例性实施方式中，雷尼替丁为约300mg。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括阿斯匹林。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括治疗有效用量的阿斯匹林。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括非阿斯匹林的NSAID。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括治疗有效用量的非阿斯匹林的NSAID。
I.c5)氯吡格雷或普拉格雷与H2阻断剂的特定组合
在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的选自以下的物质：氯吡格雷、普拉格雷及其混合物，以及治疗有效用量的选自以下的物质：雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁、法莫替丁、罗沙替丁及上述的混合物。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括阿斯匹林。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括治疗有效用量的阿斯匹林。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括非阿斯匹林的NSAID。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括治疗有效用量的非阿斯匹林的NSAID。
在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的选自以下的物质：氯吡格雷、普拉格雷及其混合物，以及治疗有效用量的选自以下的物质：雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁、法莫替丁、罗沙替丁及上述的混合物。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的氯吡格雷以及治疗有效用量的选自以下的物质：雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁、法莫替丁、罗沙替丁及上述的混合物。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的普拉格雷以及治疗有效用量的选自以下的物质：雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁、法莫替丁、罗沙替丁及上述的混合物。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括阿斯匹林。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括治疗有效用量的阿斯匹林。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括非阿斯匹林的NSAID。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括治疗有效用量的非阿斯匹林的NSAID。
在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的选自以下的物质：氯吡格雷、普拉格雷及其混合物，以及治疗有效用量的选自以下的物质：雷尼替丁、西咪替丁及上述的混合物。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的氯吡格雷以及治疗有效用量的选自以下的物质：雷尼替丁、西咪替丁及上述的混合物。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的普拉格雷以及治疗有效用量的选自以下的物质：雷尼替丁、西咪替丁及上述的混合物。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括阿斯匹林。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括治疗有效用量的阿斯匹林。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括非阿斯匹林的NSAID。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括治疗有效用量的非阿斯匹林的NSAID。
在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的氯吡格雷以及治疗有效用量的选自以下的物质：雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁、法莫替丁、罗沙替丁及上述的混合物。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包含约50到约100mg的氯吡格雷和为约300到约800mg的西咪替丁。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包含约50到约100mg的氯吡格雷和约20到约80mg的法莫替丁。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包含约50到约100mg的氯吡格雷和约150到约300mg的尼扎替丁。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包含约50到约100mg的氯吡格雷和约150到约300mg的雷尼替丁。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括阿斯匹林。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括治疗有效用量的阿斯匹林。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括非阿斯匹林的NSAID。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括治疗有效用量的非阿斯匹林的NSAID。
在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的普拉格雷以及治疗有效用量的选自以下的物质：雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁、法莫替丁、罗沙替丁及上述的混合物。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包含约1到约20mg的普拉格雷和约300到约800mg的西咪替丁。本发明提供单个单位的口服剂型，其包含约1到约20mg的普拉格雷和约20到约80mg的法莫替丁。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包含约1到约20mg的普拉格雷和约150到约300mg的尼扎替丁。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包含约1到约20mg的普拉格雷和约150到约300mg的雷尼替丁。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括阿斯匹林。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括治疗有效用量的阿斯匹林。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括非阿斯匹林的NSAID。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括治疗有效用量的非阿斯匹林的NSAID。
I.c6)磷酸二酯酶抑制剂与抑酸剂的特定组合
在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的磷酸二酯酶抑制剂以及治疗有效用量的抑酸剂。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的磷酸二酯酶抑制剂以及治疗有效用量的不可逆质子泵抑制剂。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的磷酸二酯酶抑制剂以及治疗有效用量的可逆质子泵抑制剂。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的磷酸二酯酶抑制剂以及治疗有效用量的H2阻断剂。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的磷酸二酯酶抑制剂以及治疗有效用量的碱化剂。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括阿斯匹林。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括治疗有效用量的阿斯匹林。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括非阿斯匹林的NSAID。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括治疗有效用量的非阿斯匹林的NSAID。
I.c7)腺苷再摄取抑制剂与抑酸剂的特定组合
在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的腺苷再摄取抑制剂以及治疗有效用量的不可逆质子泵抑制剂。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的腺苷再摄取抑制剂以及治疗有效用量的可逆质子泵抑制剂。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的腺苷再摄取抑制剂与治疗有效用量的H2阻断剂的组合。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的腺苷再摄取抑制剂与治疗有效用量的碱化剂的组合。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括阿斯匹林。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括治疗有效用量的阿斯匹林。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括非阿斯匹林的NSAID。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括治疗有效用量的非阿斯匹林的NSAID。
I.c8)双嘧达莫与抑酸剂的特定组合
在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的双嘧达莫与治疗有效用量的不可逆质子泵抑制剂的组合。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的双嘧达莫与治疗有效用量的可逆质子泵抑制剂的组合。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的双嘧达莫与治疗有效用量的H2阻断剂的组合。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的双嘧达莫治疗有效用量的碱化剂的组合。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括阿斯匹林。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括治疗有效用量的阿斯匹林。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括非阿斯匹林的NSAID。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括治疗有效用量的非阿斯匹林的NSAID。
I.c9)双嘧达莫与特定抑酸剂的特定组合
在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的双嘧达莫与治疗有效用量选自以下PPI的组合：奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、来明拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、羟基奥美拉唑、帕利拉唑(pariprazole)、dontoprazole、habeprazole、periprazole、兰索拉唑、以及泰妥拉唑(benatoprazole)及上述的混合物。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的双嘧达莫与治疗有效用量选自以下PPI的组合：奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、来明拉唑及上述的混合物。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的双嘧达莫与治疗有效用量选自以下PPI的组合：奥美拉唑、埃索美拉唑及上述的混合物。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的双嘧达莫与治疗有效用量选自以下物质的组合：雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁、法莫替丁、罗沙替丁及上述的混合物。在一示例性实施方式中，本发明提供单个单位的口服剂型，其包括治疗有效用量的双嘧达莫与治疗有效用量选自以下物质的组合：雷尼替丁、西咪替丁及上述的混合物。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括阿斯匹林。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括治疗有效用量的阿斯匹林。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括非阿斯匹林的NSAID。在另一示例性实施方式中，本段文字中所述的单个单位的口服剂型还包括治疗有效用量的非阿斯匹林的NSAID。
I.d)附加成分
这里提出的口服剂型中可以包括附加成份。在一示例性实施方式中，该附加成分是第三活性成分。在另一示例性实施方式中，该口服剂型还包括治疗有效用量的第三活性成分。在另一示例性实施方式中，该口服剂型不再包括治疗有效用量的第四活性成分。在一示例性实施方式中，该附加成分是药学可接受的赋形剂。
I.d1)阿斯匹林或非阿斯匹林的NSAID
在一些实施方式中，该口服剂型包括抗血小板剂、抑酸剂和阿斯匹林。阿斯匹林或乙酰水杨酸(acetosal)属于水杨酸盐类药物，通常作为止痛剂(治疗轻微疼痛和头痛)、退热剂(治疗发热)和抗炎剂使用。它还具有抗血小板(“血液稀释”)的作用，并且长期低剂量服用预防心脏病和癌症。本说明书中描述某些口服剂型中的阿斯匹林可包肠衣或不包肠衣。
在另一些实施方式中，该剂型包括抗血小板剂、抑酸剂和非阿斯匹林的NSAID。适合的具有NSAID活性的化合物包括但不限于：非选择性COX抑制剂、选择性COX-2抑制剂、选择性COX-1抑制剂、COX-LOX抑制剂、以及其药学可接受的盐、异构体、对映异构体、溶剂化物、水化物、多晶型物包括无定形形态、共结晶物、衍生物及前药。
示例性非阿斯匹林的NSAID包括但不限于：塞来昔布(CelebrexTM)、罗非昔布(VioxxTM)、依他昔布(ArcoxiaTM)、美洛昔康(MobicTM)、戊地昔布、双氯芬酸(VoltarenTM、CataflamTM)、依托度酸(LodineTM)、舒林酸(ClinoriTM)、阿斯匹林、阿氯芬酸、芬氯酸、二氟尼柳(DolobidTM)、扑炎痛、膦柳酯、水杨酸包括乙酰水杨酸、乙酰水杨酸钠、乙酰水杨酸钙及水杨酸钠、布洛芬(Motrin)、酮洛芬、卡洛芬、芬布芬、氟吡洛芬、奥沙普秦、舒洛芬、噻洛芬酸(triaprofenic acid)、非诺洛芬、吲哚洛芬、piroprofen、氟灭酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、尼氟灭酸、双水杨酯、rolmerin、芬替酸、噻氯咪索、羟布宗、保泰松、阿扎丙宗、非普拉宗、舒多昔康、伊索昔康、替诺昔康、吡罗昔康(FeldeneTM)、吲哚美辛(IndocinTM)、萘丁美酮(RelafenTM)、萘普生(NaprosynTM)、托美汀、罗美昔布、帕瑞昔布、利克飞龙(licofelone)(ML3000)，包括药学可接受的盐、异构体、对映异构体、衍生物、前药、多晶型物、无定形改性物、共结晶物、溶剂化物、水合物、以及其组合。本说明书中的某些口服剂型的非阿斯匹林的NSAID可包肠衣或不包肠衣。
在一实施方式中，该剂型不包括非阿斯匹林的NSAID。在另一示例性实施方式中，该剂型不包括阿斯匹林。在另一示例性实施方式中，该剂型不包括治疗有效用量的第三活性成分。
I.d2)赋形剂
本说明书中描述的口服剂型可利用药学可接受的赋形剂采用常规方法制备，包括但不限于：粘合剂、填充剂、滑润剂、崩解剂、乳化剂、湿润剂、缓冲剂、增塑剂、稀释剂、包衣，例如肠溶衣、色素或着色剂、流平剂、助流剂、包底衣材料。普通粘合剂包括但不限于：淀粉、预凝淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、及PVP(例如：聚烯吡酮K29-32)。填充剂包括但不限于：乳糖、微晶纤维素、甘露醇及磷酸氢钙。滑润剂包括但不限于：聚乙二醇(例如PEG6000)、蓖麻油、氢化蓖麻油、硬脂酸镁、富马酸硬脂酰钠、硬脂酸和滑石。控制口服剂型溶解和分散的崩解剂包括但不限于：改性淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或交联羟甲纤维素钠。乳化剂和湿润剂包括各种离子或非离子、天然或合成来源的表面活性剂，例如：磷脂、聚山梨醇酯、卵磷脂、甲基氧丙环聚合物、聚乙二醇、非离子活性剂、普朗尼克(pluronic)以及月桂基硫酸钠。举例来说，药用糖可作为奥美拉唑丸剂或颗粒剂的药芯使用；磷酸氢二钠可作为缓冲剂和稀释剂使用；碳酸钙可作为碱性材料和隔离剂或包底衣粉使用；月桂基硫酸钠可作为表面活性剂使用；羟丙基甲基纤维素可作为粘合剂或包衣使用；甲基丙烯酸共聚物可作为肠溶衣使用；邻苯二甲酸二乙酯可作为增塑剂使用；滑石可作为滑润剂/助流剂使用；二氧化钛可作为色素或着色剂使用；淀粉可作为崩解剂或药芯使用；硅胶可作为流平剂或助流剂使用。
除上述活性并可接受的赋形剂以外，本发明的口服剂型还可包括各种添加剂。这些添加剂包括但不限于：药学可接受的调味剂、甜味剂、稳定剂、防腐剂、抗菌剂、助流剂、着色剂、抗氧化剂、湿润剂、表面活性剂、乳化剂、外流抑制剂及其他本领域已知的赋型剂。
当存在时，甜味剂或调味剂优选用量为整个口服剂型总重量百分比的约0.1至约80％。适合的甜味剂或调味剂属于本领域公知技术。示例甜味剂包括但不限于：葡萄糖、聚葡萄糖、甘露醇、糖精、山梨糖醇、蔗糖、阿斯巴甜糖、安赛蜜、或木糖醇。
该口服剂型可选地包含药学可接受的着色剂、水溶性染料或色素。典型的着色剂包括但不限于：合成氧化铁，例如FD&C红和FD&C蓝。该口服剂型可选地可包含药学可接受的不透光剂，包括但不限于滑石。
I.d3)口服剂型
本说明书揭示了多种口服剂型，其是本领域技术人员所公知的。代表性的制剂技术参见：Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Mack Publishing Co.，Easton，PA(2006)及Handbook of PharmaceuticalExcipients，第3版，Kibbe，A.H.编，Washington DC，AmericanPharmaceutical Association(2000)，上述文献全文纳入本说明书作为参考，或见于Pharmaceutical Dosage Forms-Tablets，Lieberman，Herbert A.，Lachman，Leon等编，Marcel Dekker Inc(1998)。本发明口服剂型的例子可包括：固体、片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、溶液、悬浮液、薄膜剂及其他本领域公知剂型。每种口服制剂都可以可选地包含肠溶衣。该口服制剂可以是单个单位，也可以是多个单位。该口服制剂可以采用盒、瓶、泡罩、袋和其他类型的容器，并适当地配备干燥剂用于防潮。该口服制剂还可以提供在一种装置中以便于量取剂量。
在一些实施方式中，该口服剂型为包含抗血小板剂与抑酸剂组合的片剂。
在一特定实施方式中，该口服剂型包含约1mg至1000mg的抗血小板剂。在另一示例性实施方式中，该口服剂型包含约5mg至100mg的抗血小板剂。在另一示例性实施方式中，该口服剂型包含大约50-100mg的氯吡格雷或大约1-20mg的普拉格雷。在另一示例性实施方式中，该口服剂型为胶囊剂或片剂。
PPI例如奥美拉唑的剂量，是在对剂量水平仔细平衡之后确定的，该剂量水平足以提供减少抗血小板剂副作用的有益效果，而将降低抗血小板剂药效的潜在影响最小化。例如，公知氯吡格雷在pH值大于大约4的情况下溶解度会降低，从而降低其生物利用度和/或药效。已经发现，若依照本说明书中设定的奥美拉唑的剂量，例如，40mg或以上，奥美拉唑不会使上消化道内的pH值升高到使氯吡格雷的生物利用度及効力实质性降低的水平。已经发现，当PPI(奥美拉唑)剂量超过10mg，例如，40mg或以上，优选是在15至40mg之间，更优选在20至30-40mg之间时，能减少抗血小板剂的副作用同时又对其药效没有实质性不良影响。而且，奥美拉唑或其他质子泵抑制剂和氯吡格雷或普拉格雷均被肝细胞色素P450代谢，并且这种对氯吡格雷或普拉格雷的代谢对于形成对ADP诱导的血小板聚集具有抑制效应的活性代谢物是必要的。大剂量的奥美拉唑与氯吡格雷联用会影响到这种代谢，并影响到氯吡格雷或普拉格雷的药效。在选择奥美拉唑的剂量以防止或减少抗血小板抑制剂的副作用时必须考虑上述因素以避免破坏其药效。
在一特定实施方式中，该口服剂型包括大约1mg到1000mg的抑酸剂。在另一示例性实施方式中，该口服剂型包括含量大约5mg到150mg、10mg到80mg、15mg到60mg、或20mg到40mg的抑酸剂。在一示例性实施方式中，该口服制剂包括至少约10到约80mg、优选约10至40mg、或者更优选约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60mg。优选的范围是10到40mg，或者更优选15到35或40mg；或20到30mg。奥美拉唑、埃索美拉唑或兰索拉唑的有用剂量为10、15、20、25、30、35或40mg，或其中间的量。在另一示例性实施方式中，该口服剂型包含大约15-30mg的奥美拉唑、埃索美拉唑或兰索拉唑。在另一示例性实施方式中，该口服剂型是胶囊或片剂。
在一特定实施方式中，该口服剂型为单个单位的口服剂型，其包含大约1mg到500mg的抗血小板剂和大约1mg到500mg的抑酸剂。在另一示例性实施方式中，该单一单位的口服剂型包含大约5mg到100mg的抗血小板剂和大约5mg到150mg的抑酸剂。在另一示例性实施方式中，该单一单位的口服剂型包含大约50-100mg的氯吡格雷或大约1-20mg的普拉格雷，以及前述用量的奥美拉唑、埃索美拉唑或兰索拉唑。在另一示例性实施方式中，该单个单位的口服制剂是胶囊或片剂。
在一特定实施方式中，该片剂包含约10-80mg，优选约15-40mg的奥美拉唑和约50-100mg的氯吡格雷或约1-20mg的普拉格雷，并与赋形剂制成颗粒，所述赋形剂包括但不限于：微晶纤维素、甘露醇、羟丙基纤维素、滑润剂和崩解剂。
在一特定实施方式中，该片剂包含约50-100mg的氯吡格雷或约1-20mg的普拉格雷和H2阻断剂如约10-20mg的法莫替丁或50-200mg的雷尼替丁，并与赋形剂制成颗粒，所述赋形剂包括但不限于：微晶纤维素、乳糖、甘露醇、崩解剂如交联羟甲纤维素钠或羧甲基淀粉钠、滑润剂如硬脂酸镁、助流剂如硅溶胶。
包含抑酸剂和其它活性剂如NSAID的联合药物组合物的例子是本领域已知的，参见以下美国专利：6,926,907、6,599,529、6,365,184、6,869,615、6,184,220、6,284,269、6,682,747、6,613,354和6,740,340。可将这些活性剂和赋形剂压制成片剂。在一些实施方式中，该片剂可包含一个或多个肠溶包衣和/或肠溶衣包覆的活性剂。本领域已知多种片剂制剂的口服剂型、组合药剂和/或肠溶衣，例如见美国专利6,613,354和6,740,340。
颗粒剂
在一些实施方式中，本说明书中描述的口服剂型中的一种或多种活性成分位于和/或包埋于颗粒、微丸或珠粒中。这些颗粒可含有选定百分比的一种或多种活性成分，其剩余质量部分由非活性成分组成。这些非活性成分的例子包括但不限于：糖、碳酸钙、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸酯纤维素、羟甲基丙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
活性成分在颗粒中所占的重量百分比称为载药量。口服剂型中的活性成分的载药量是平均值。某些颗粒可能含有很少的甚至不含活性成分，而另一些可含有超过规定百分比的量。如果需要物理尺寸较小的口服制剂，就需要提高载药量。提高载药量使口服制剂的物理尺寸能够减小。
在另一示例性实施方式中，该抑酸剂是质子泵抑制剂，并且该质子泵抑制剂存在于颗粒中和/或颗粒之上。在另一示例性实施方式中，该抑酸剂是质子泵抑制剂，并且该质子泵抑制剂存在于颗粒中和/或颗粒之上，并且该颗粒具有肠溶包衣。在一示例性实施方式中，本说明书中描述的口服剂型中的颗粒中和/或颗粒之上的活性成分的载药量为约1％到约50％。在另一示例性实施方式中，活性成分为抑酸剂，并且其载药量为约5％到约25％。在另一示例性实施方式中，抑酸剂的载药量为约6％到约15％。在另一示例性实施方式中，抑酸剂的载药量为约7％到约13％。在另一示例性实施方式中，抑酸剂的载药量为约8％到约12％。在另一示例性实施方式中，该抑酸剂是质子泵抑制剂，并且该质子泵抑制剂存在于颗粒中和/或颗粒之上，并且该颗粒中和/或其上的质子泵抑制剂占颗粒总重的约7％到约13％。
肠溶衣
在一些实施方式中，本说明书中描述的口服剂型中的一种或多种活性成分包肠溶衣。在另一示例性实施方式中，本说明书中描述的一或多个单位的口服剂型包肠溶衣。在另一实施方式中，基本上所有所述的质子泵抑制剂都包肠溶衣。本领域技术人员熟知某些活性剂如质子泵抑制剂对酸敏感或不稳定，在酸性介质中易于降解和/或转化。质子泵抑制剂的降解可在与碱类化合物的混合物中得以稳定。此类抗分泌化合物的稳定性还受潮湿、热、有机溶剂以及在一定程度上受到光线的影响。关于质子泵抑制剂的稳定性，优选地，在口服固体剂型中，保护其不与酸性的胃液接触。优选将活性物质以完整形式输送到胃肠道上pH值接近中性并且能够迅速吸收药物的部位。针对质子泵抑制剂在酸性介质中降解问题的剂型的描述可参见例如美国专利4,785,505、5,817,338、5,798,120、6,551,621，这些专利文献中描述的每一剂型都可以经过改进以包含本发明的一种或多种抗血小板剂。一般而言，肠溶衣材料在胃等酸性环境中是不可溶解的，但在小肠等接近中性的环境中是可溶解的。由于肠溶特性，被包覆的物质能够通过胃而基本上不被溶解，并且活性物质能够在肠道下段释放。在一些实施方式中，该肠溶衣在pH为5至7.5之间时溶解。
在一些实施方式中，该口服剂型包括在加入该口服剂型之前包覆肠溶衣的颗粒。在一些实施方式中，该颗粒中含有抑酸剂如PPI，例如奥美拉唑。在一些实施方式中，抑酸剂包肠溶衣但抗血小板剂不包肠溶衣。在另外一些实施方式中，抗血小板剂包肠溶衣但抑酸剂不包肠溶衣。在另外一些实施方式中，抑酸剂、抗血小板剂和口服剂型中的其他成分都包肠溶衣。在另外一些实施方式中，抑酸剂包第一肠溶衣，抗血小板剂包第二肠溶衣。在一些实施方式中，抗血小板剂为包肠溶衣的多粒单位的形式而抑酸剂为颗粒形式或可选地，为控释配制的单位如肠溶衣包层单位或具有控释层的单位。在另一示例性实施方式中，抑酸剂为包肠溶衣多颗粒单位并且抗血小板剂为颗粒形态或可选地，为控释配制的单位如肠溶衣单位或具有控释层的单位。多颗粒单位的例子为微丸、颗粒或珠粒。
本领域已知多种肠溶材料，其中多种已经商品化。本发明中使用的肠溶衣的例子可以是本领域技术人员已知的任何肠溶材料，例如，参见美国专利6,855,702和6,605,300。该肠溶材料通常包含具有肠溶特性的聚合物。适宜的非限制性的例子包括：甲基丙烯酸共聚物如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物、虫胶、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素偏苯三酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯或这些组分的混合物，或其他适宜的肠溶材料。
在一些实施方式中，使用标准包衣技术施加肠溶衣包层。利用各种现有技术施加肠溶衣，如喷涂或分层法，例如，参见美国专利4,287,221和6,605,300。肠溶衣的厚度根据肠溶材料的特性以及期望的口服剂型成分释放延迟时间设计。可将该肠溶衣施加于口服剂型的外表面，或利用适宜的包衣技术进行包覆。该肠溶包衣层材料可以在水中或适宜的有机溶剂中分散或溶解以便于包覆。
在一些实施方式中，肠溶衣包含有效量的药学可接受的增塑剂以获得期望的机械性能，如肠溶包衣层的柔韧性。该增塑剂的非限制性的例子包括：三醋精、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、鲸蜡醇、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚山梨醇酯或其他增塑剂。对增塑剂的用量依特定条件进行优化。增塑剂优选大于肠溶衣聚合物重量的10％，更优选为15-50％，更优选为20-25％。肠溶衣层中还可加入添加剂如分散剂、着色剂、色素、防粘剂。还可加入其他化合物以增加膜厚或不透明度以及减少酸性胃液向剂型内扩散。
如上所述，PPI对酸敏感。在一些实施方式中，肠溶包衣材料如甲基丙烯酸共聚物的酸性足以使PPI降解。为了避免这种情况的发生，可对PPI使用底衣或中间阻断层，例如，其由羟丙甲纤维素形成，和/或包含碱性缓冲或碱性试剂如碳酸钙或磷酸氢二钠，如美国专利4,738,974中所揭示。
本领域技术人员应该理解，可在肠溶包衣的口服剂型外加一外敷层，例如，保护层、调味层等。适宜的外敷层材料包括但不限于：糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。添加剂如增塑剂、着色剂、色素、填充剂、抗粘剂、以及抗静电剂如硬脂酸镁、二氧化钛、滑石和其他添加剂都可包含在该外敷层中。
本发明提供的肠溶包衣口服剂型具有若干优点。例如，该肠溶包衣保护了活性成分如质子泵抑制剂不被胃中的酸降解。此外，由于不需要将该口服剂型中的活性剂单独包肠溶衣，大大降低了制造成本并提高了生产率。还有，不需要将独立单位的质子泵抑制剂包肠溶衣并将包肠溶衣的质子泵抑制剂与其他成分按照不破坏保护性肠溶衣完整性的方式配制。这样就能够以肠溶衣剂型施用抗血小板剂或阿斯匹林，尽量减轻胃肠道的副作用。
胶囊
在一示例性实施方式中，本说明书中所述的口服剂型可作为口服胶囊提供，例如，硬或软明胶胶囊，或其他胶囊剂型，如本领域已知的HPMC胶囊。胶囊的囊壁可采用各种制药领域使用的常规材料，以举例方式包括但不限于：明胶、角叉菜胶、多糖(例如：琼脂、羟丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、果胶、淀粉等，或其混合物)。适宜的硬明胶胶囊由Capsugel提供。适宜的HPMC胶囊由Shinogi提供。
该可供口服的胶囊可包含一种或多种活性成分的底物、水溶液或悬浮液。例如，硬明胶胶囊可用粉末、活性成分的蜡和/或脂基制剂的热的溶液或悬浮液填充，该蜡和/或脂基制剂在冷却至室温时在胶囊内固化。软凝胶胶囊可用溶于油和/或脂和/或溶剂如PDG或丙二醇中的抗血小板剂和抑酸剂溶液或悬浮液填充。
可将抗血小板剂和抑酸剂干混后填充于胶囊中。胶囊中可包含增塑剂，如甘油、三醋精、山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、柠檬酸盐和邻苯二甲酸盐，以便形成要求的形状和柔韧性。
在一些实施方式中，该口服施用胶囊包含肠溶衣。在一些实施方式中，活性剂或含有活性剂的底物，如颗粒在填入胶囊前包覆肠溶衣。在一些实施方式中，酸抑制剂的形式为包肠溶衣多颗粒单位并且抗血小板剂的形式为颗粒，或者可选地是控释制剂单位形式如包肠溶衣单位或具有控释层的单位。
在一特定实施方式中，该胶囊包括约10-80mg，优选约15-30mg的奥美拉唑、埃索美拉唑或兰索拉唑和大约50-100mg的氯吡格雷或1-20mg的普拉格雷，而该胶囊采用膜形成聚合物包覆，该聚合物包括但不限于丙烯酸共聚物或邻苯二甲酸醋酸纤维素和增塑剂。
在一特定实施方式中，该胶囊包括处于油质基质中的大约10-80mg的奥美拉唑、埃索美拉唑或兰索拉唑和大约50-100mg的氯吡格雷或1-20mg的普拉格雷，该油质基质包括但不限于：大豆油、橄榄油或由脂类来源的赋形剂如GeluciresTM。
常规片剂
本说明书中描述的口服剂型可以是常规的压制片剂。参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing。在一示例性实施方式中，抗血小板剂与抑酸剂可以直接相互混合并压制成常规片剂。
该片剂可包括包肠溶衣抑酸剂，并由抗血小板剂构成该压制片剂的其余的活性成分。优选的是，该包肠溶衣的抑酸剂具有将活性剂压到片剂中后仍然不会对其耐酸性有明显影响的特性，例如，参见美国专利号6,613,254。这样可能会要求肠溶衣中增塑剂的浓度大于胶囊中需要的浓度并且为了满足可压性要求恰当地选择其它的片剂赋形剂。
可选地，抗血小板剂和抑酸剂可以直接相互混合并被压制成常规片剂，并且将整个片剂包覆肠溶衣，例如，参见美国专利6,926,907。在这种配制中，该片剂中含有要求剂量的抗血小板剂和抑酸剂及适宜的赋形剂，并可选地含有其他协助溶解的制剂、润滑剂、填充剂等。这里为了保护PPI，可将整个片剂包覆肠溶衣。
多层片剂
另一种适宜的剂型为多层片剂，例如，参见美国专利6,926,907和6,132,768。在该多层片剂中，将第一组分压入一层，然后将第二组分作为多层片剂的第二层加入。可选地，在加入第二层或加入肠溶衣之前先加入一层或多层的底层或阻断层，例如，参见美国专利6,926,907。
在一特定实施方式中，该多层片剂包括含有抑酸剂的一部分，优选为奥美拉唑，可选地与适宜的赋形剂、助溶制剂、滑润剂、填充剂等组合。该片剂的第二部分包含抗血小板剂，优选为氯吡格雷或普拉格雷，可选地与其他赋形剂、助溶剂、润滑剂、填充剂等组合。在一些实施方式中，该抑酸剂可包肠衣。可选地，多层片剂中的一层或整个片剂可以包肠溶衣。
在一些实施方式中，该多层片剂包括位于片剂药芯中的抗血小板剂且抑酸剂覆盖药芯。在一些实施方式中，氯吡格雷或普拉格雷可位于片剂药芯中并且抑酸剂覆盖药芯。在一些实施方式中，抑酸剂可以是包肠溶衣的颗粒。可选地，在一些实施方式中该多层片剂包括位于片剂药芯中的抗血小板剂且抑酸剂覆盖该药芯，其中整个片剂包肠溶衣。包肠溶衣片剂的例子见美国专利6,926,907。在一些实施方式中，氯吡格雷或普拉格雷位于片剂药芯中，奥美拉唑包覆该药芯，并且整个片剂都包肠溶衣。
可选地，该多层片剂包括位于片剂药芯中的抑酸剂且和抗血小板剂覆盖药芯。在一些实施方式中，氯吡格雷或普拉格雷覆盖片剂药芯。在一些实施方式中，该多层片剂包括位于药片的药芯中的包肠溶衣的抑酸剂且抗血小板剂覆盖药芯。在一些实施方式中，该包肠溶衣的抑酸剂是奥美拉唑。可选地，在一些实施方式中该多层片剂包括位于片剂药芯中的抑酸剂，并且该药芯包肠溶衣，并且抗血小板剂覆盖肠溶衣。可选地，在一些实施方式中，该多层片剂包括片剂药芯中的抑酸剂且抗血小板剂覆盖药芯，其中整个片剂都包肠溶衣。
控释
在一些实施方式中，本说明书中描述的该口服剂型利用一种或多种控释剂来控制一种或多种活性剂的释放。本领域已知多种控释药物组合物，例如，参见美国专利6,861,072、6,599,539、6,905,708。术语“控释”指按照预先选定的或要求的速率释放活性剂。这一速率可按用途的不同而不同。需要的速率包括快速释放或即刻释放曲线，以及延时、持续、或相继释放。特别涵盖这些释放模式的组合形式，如活性剂初期释放后接降低水平的持续释放。
举例说明其他变化，将抑酸剂包裹肠溶衣并将抗血小板剂装于聚合膨胀或可蚀性基质中，例如生成实现抗血小板剂延长释放的制剂的聚合基质，例如参见美国专利6,613,354。在一示例性实施方式中，凝胶基质中的抗血小板剂为氯吡格雷或普拉格雷。在另一示例性实施方式中，凝胶基质中的抗血小板剂为氯吡格雷或普拉格雷并且抑酸剂为奥美拉唑、埃索美拉唑或兰索拉唑。
泡腾剂
活性剂还可包含在泡腾剂型中，例如，参见美国专利6,964,978。可使用一种或多种泡腾剂作为崩解剂和/或增强本发明的组合物的感官特性。当用于本发明的组合物以提高剂型的崩解时，一种或多种泡腾剂优选占组合物的重量百分比为约30％至约75％，更优选为约45％至约70％，例如约60％。
在一些实施方式中，剂型中存在的泡腾剂的量小于提高剂型崩解的有效有量，其改善活性剂在水介质中的分散。不受理论的束缚，该泡腾剂可有效加速剂型中的活性剂在胃肠道中的分散，从而进一步增强了吸收并迅速产生治疗效果。当其在本发明的剂型中用来提高胃肠分散而非增强崩解时，该泡腾剂占组合物的重量百分含量优选为约1％至约20％，更优选为约2.5％至约15％、更优选为约5％至10％。
泡腾剂是一种试剂，其包含一种或多种共同或单独作用的遇水产生气体的化合物。产生的气体一般为氧气或二氧化碳。优选的泡腾剂包含遇水反应生成二氧化碳气体的酸和碱。优选的是，该碱包括碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐，而酸包括脂族羧酸。
适用于本发明作为泡腾剂组分的适宜的碱的非限定例子包括碳酸盐(例如碳酸钙)、碳酸氢盐(例如碳酸氢钠)、倍半碳酸盐及其混合物。
适用于本发明作为泡腾剂组分的适宜的酸的非限定例子包括柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸、这些酸的酸酐、酸式盐及其混合物。
在一特定实施方式中，该泡腾剂包含约50-100mg的氯吡格雷或约1-20mg的普拉格雷和约10-80mg、更优选的为约15-40mg的奥美拉唑、埃索美拉唑或兰索拉唑肠溶颗粒。泡腾组分包括但不限于碳酸氢钠和柠檬酸。片剂的其他组分包括但不限于微晶纤维素、乳糖、甘露醇、交联羟甲纤维素钠和硬脂酸镁。
口服片剂
可以使用口服片剂，不论是作为单一单位或多个单位口服剂型或作为多个单位口服剂型的一部分。在一示例性实施方式中，该单一单位的口服片剂可包含抗血小板剂和抑酸剂，例如，参见美国专利6,723,348、6,692,771、6,365,182、6,221,392、6,899,899、7,008,640。在一些实施方式中，该口服片剂包含抗血小板剂、抑酸剂和凝胶形成水溶性聚合物。其他药学可接受的赋形剂包括，但不限于：表面活性剂、制剂如碳酸氢钠，以便改善活性剂的溶解或吸收。在一特定实施方式中，该口服片剂包含约50-100mg的氯吡格雷或约1-20mg的普拉格雷和约10-80mg、更优选的为15-30mg的奥美拉唑肠溶颗粒。
咀嚼片
在一示例性实施方式中，本说明书中描述的口服剂型可以是咀嚼片。咀嚼片通常含有大量的口味宜人的物质如制剂中的甘露醇，这些都是本领域已知的，例如，参见美国专利7,014,862和7,008,640。在一特定实施方式中，该咀嚼片包含约50-100mg的氯吡格雷或约1-20mg的普拉格雷和约10-80mg的、更优选为15-30mg的抑酸剂。
口服薄膜
在一示例性实施方式中，本说明书描述的口服剂型可以是口服薄膜形式。特别涵盖的是，薄膜中活性剂的含量取决于薄膜的类型、厚度和薄膜的表面积。
本说明书中描述的口服薄膜可以包括单层薄膜或多层薄膜。例如，可能需要形成这样一种口服薄膜，该口服薄膜包含第一活性剂和包含第二活性剂的第二薄膜，其可置于第一薄膜之上。一层或多层薄膜可使该制剂具有控释特性。
在一些实施方式中，该口服薄膜包含抗血小板剂和质子泵抑制剂。在另一实施方式中，该口服施用薄膜包含抗血小板剂和H2阻断剂。在另一实施方式中，该口服施用薄膜包含抗血小板剂和可逆质子泵抑制剂。
口服薄膜及其制造方法为本领域所熟知。例如，参见如下美国专利：4,136,145、4,713,243、5,166,233、5,700,478、5,800,832、5,948,430、6,419,903、6,177,096、6,284,264、6,596,298、6,656,493、6,709,671、6,824,829、6,923,981，以及如下美国专利申请公开号：US2001/0046511、US2001/0022964、US2002/0131990、US2003/0107149、US2004/0151756、US2004/0241242、US2004/0247649、US2004/0258896、US2005/0184427、US2005/0196358、US2005/0075432、US2005/0037055。
例如，该口服薄膜可按美国专利6,709,671中描述的方法制备。将多元醇、表面活性剂、增塑剂及其他可能的除水溶性或水分散性聚合物以外的成分溶解于足量的与之相容的溶剂中。相容性溶剂的例子包括水、醇或其混合物。形成清澈溶液后，将水分散性聚合物或水分散性聚合物的混合物缓慢加入并搅拌，并且必要时加热，直至形成清澈均质溶液，随后加入活性剂和调味剂。将该溶液涂覆于适宜的载体材料上并干燥，形成薄膜。
在一些实施方式中，该口服薄膜可按美国专利申请2005/0184427中描述的方法制备。简要来说，将需要的组分混合，形成多组分基质，包括聚合物、水和活性剂或其他需要的组分，然后利用本领域已知的方法将混合物形成薄片或薄膜，例如通过挤出、覆层、延展、模制或拉伸多组分基质。如果需要多层薄膜，可以通过共挤压来源于同一或不同组合物的一种以上的组分的组合以形成多层薄膜。还可通过涂覆、延展或模制各组分的组合于已经形成的膜层上来形成多层薄膜。
如上所述，需要的活性剂可与成膜溶液混合，以形成需要的口服薄膜。该活性剂可以不可溶固体颗粒形式并/或与可溶性活性剂一起均匀地散布于成膜溶液中。在一些实施方式中，将抗血小板剂和质子泵抑制剂肠溶颗粒加入成膜溶液中。在另一些实施方式中，氯吡格雷或普拉格雷粉末与奥美拉唑、埃索美拉唑或兰索拉唑肠溶颗粒加入成膜溶液中。
在一些实施方式中，抗血小板剂可以颗粒的形式与质子泵抑制剂肠溶颗粒共同加入成膜聚合物溶液。在一些实施方式中，氯吡格雷或普拉格雷可以颗粒的形式与奥美拉唑、埃索美拉唑或兰索拉唑肠溶颗粒加入成膜聚合物加入成膜聚合物溶液。
在一些实施方式中，抗血小板剂和/或抑酸剂可以液态形式加入成膜混合物，如以溶液或悬浮液形式加入，而不作为涂膜固体颗粒形式。这一点对于抑酸剂尤其有用，如不需要包裹肠溶衣的可逆质子泵抑制剂。
该口服薄膜一般按需要包含一种或多种聚合物以及填充物。成膜聚合物是本领域已知的。例如，参见美国专利申请11/092217。一般而言，该聚合物可以是水溶性的、不溶于水的、吸水膨胀的或及组合。在一些实施方式中，该聚合物可包括纤维素或纤维素衍生物。适合的非限定的水溶性聚合物的例子包括：羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、普鲁兰多糖海藻酸钠、聚乙二醇、金合欢胶、阿拉伯树胶、黄原胶、黄芪胶、瓜尔豆胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯共聚合物、淀粉及其组合。适合的非限定的不溶于水的聚合物包括醋酸纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酯纤维素、邻苯二甲酸酯及其组合。
本说明书还提供具有一种或多种肠溶药用制剂的口服薄膜。肠溶药用制剂及其制备方法是本领域已经知的，例如，参见下列参考文献，在此通过引用方式将其全文内容纳入本申请：美国专利4,786,505、6,013,281、6,365,184、6,296,876、6,780,435、6,926,907。在一些实施方式中，该口服薄膜包含抗血小板剂和抑酸剂。在一示例性实施方式中，抑酸剂包裹肠溶衣。在一些实施方式中，可在抑酸剂表面上涂覆底物再包裹以肠溶衣。
肠溶活性剂在口服薄膜中的浓度应适合于治疗而在口中不产生不适感，例如摩擦感。口服薄膜中肠溶活性剂的含量取决于活性剂的各类，通常为约0.01至约20％高至30％(重量百分比)，并且如果有必要得到需要的效果可以更高。
在一些实施方式中，该口服薄膜包含抗血小板剂和抑酸剂，其中一种或多种活性剂的表面上涂覆特定的底物。在一些实施方式中，该口服薄膜包含抗血小板剂和抑酸剂，其中一种或多种活性剂涂覆于特定底物的表面，并且抑酸剂不包裹肠溶衣。该实施方式可用于不需要包裹肠溶衣的抑酸剂，例如，可逆质子泵抑制剂或H2阻断剂。在一特定实施方式中，该口服薄膜包含抗血小板剂和可逆质子泵抑制剂，其中该可逆质子泵抑制剂涂覆于特定底物的表面，并且该可逆质子泵抑制剂不包裹肠溶衣。
在另一示例性实施方式中，该口服薄膜包含抗血小板剂和抑酸剂的组合，其中该抑酸剂包裹肠溶衣。适宜的非限定的可包裹肠溶衣的质子泵抑制剂的例子包括：奥美拉唑(PrilosecTM)、埃索美拉唑(NexiumTM)、兰索拉唑(PrevacidTM)、来明拉唑、雷贝拉唑(AciphexTM)、泮托拉唑(ProtonixTM)以及药学可接受的盐、多晶型物、异构体、非晶改性形态、共结晶物、衍生物、前药、对映异构体及其组合。
在一特定实施方式中，该口服薄膜包含氯吡格雷或普拉格雷和肠溶奥美拉唑、埃索美拉唑或兰索拉唑。
在一些实施方式中，口服薄膜利用一种或多种控释剂来控制一种或多种活性剂的释放。该口服薄膜中的聚合物还可选择用于控制一种或多种药物成分释放的制剂。在一些实施方式中，可通过提供结合有一种或多种药物成分的基本上水不溶的薄膜来实现控释，该药物成分将随时间推移由薄膜释放。在一些实施方式中，可使用多种不同的水溶性或不溶性聚合物并且可任选地包括可生物降解的聚合物的组合。
在一些实施方式中，本发明中使用的一种或多种活性成分可以控释形式加入薄膜中。例如，可在活性成分上覆以聚合物，例如乙基纤维素或聚甲基丙烯酸酯。
可在本发明的薄膜中加入其他组分，包括但不限于：着色剂、调味剂、芳香剂、漱口成分、防腐剂、甜味剂、维生素、抗氧化剂及其组合。其他成分可包括但不限于：表面活性剂和增塑剂，用于分隔混合物内的各种成分、多元醇、可帮助保持各种成分的分散的热固凝胶如果胶、角叉菜胶、明胶。可加入柠檬酸或其他适宜的制剂刺激唾液分泌并帮助薄膜在口腔中的快速溶解，和/或为包肠溶衣的质子泵抑制剂提供酸性环境。
在一些实施方式中，该溶解薄膜可粘附于口腔中，以便释放口服剂型的活性成分，例如，抗血小板剂和抑酸剂。在一些实施方式中，该溶解薄膜可粘附于口腔中，以便在口腔中局部释放某些活性成分。例如，本发明提供一种溶解薄膜，其包含抗血小板剂和肠溶质子泵抑制剂，其中抗血小板剂在口腔中释放，而肠溶质子泵抑制剂在口腔中保持不溶解并被完整地吞咽。
可任选地，该口服薄膜制剂可包含增塑剂、表面活性剂、着色剂、甜味剂、调味剂、增味剂、和/或其他通常使用的赋形剂的组合以改善用于口腔的制剂的味道。
本说明书中提供的口服薄膜可适用于较宽范围的量的活性成分。本领域技术人员可知，薄膜中活性剂的加入量部分取决于薄膜的类型、薄膜的聚合物、表面面积和厚度。在一些实施方式中，向薄膜中加入活性剂的量为约0.01至约50％(重量百分比)，但若是实现需要的效果所必需的话，量可以增加。
独立单位中的活性成分
在一些实施方式中，本发明包含包装，该包装包含单个单位的治疗有效用量的抗血小板剂和独立单位的治疗有效用量的抑酸剂。在一些实施方式中，该口服剂型可提供于包装中，该包装中一种或多种抗血小板剂与抑酸剂在同一口服剂型或包装或容器中按独立单位提供用以联合施用。每个抗血小板剂和抑酸剂的单位都可以是适宜的片剂、胶囊、薄膜剂、粉剂、颗粒剂、溶液、固体、悬浮剂和/或其他可接受的口服剂型。例如，其中单个单位中含抗血小板剂但不含抑酸剂，并且包装中的另一单位可含有抑酸剂但不含抗血小板剂。在一特定实施方式中，氯吡格雷硫酸氢盐或普拉格雷片剂和肠溶奥美拉唑、埃索美拉唑或兰索拉唑颗粒胶囊可以置于同一泡罩包装中以便联合施用。例如，这些组合可以以包装的形式提供，如药盒、泡罩包装、收缩包装在一起的小包或瓶，其中各种组分的一个以上的剂型在同一分配单位中提供以便联合施用。
在一些实施方式中，提供一个药盒，其中一张或多张泡罩包装中包含一种或多种抗血小板剂剂型，并且一张或多张泡罩包装中包含抑酸剂剂型。在一些实施方式中，该药盒包含多张泡罩包装，每张泡罩包装包含至少一个包含一种或多种抗血小板剂剂型的泡罩和至少一个包含抑酸剂剂型的泡罩。每个抗血小板剂和抑酸剂的剂型选自：片剂、胶囊、薄膜剂、粉剂、颗粒剂、溶液、固体、悬浮液和其他可接受的口服剂型。
可将该口服剂型包装于密封的气密防潮包装中，防止活性剂暴露于外界环境中和由与环境接触引起的氧化、水解和挥发。包装后的口服剂型可包含足够一般规定治疗用量的药品。可将一系列单位按照规定的治疗方案或治疗包装在一起，例如，依照某特定治疗方案的3-90天用量。
本说明书中提供的口服剂型具有若干优点。例如，口服片剂、咀嚼片和口服撕膜制剂可不使用水来施用。此类不需要水的施用方法特别适合于流动性人群。本说明书中提供的口服剂型可特别适用于吞咽药物有困难的个体，如儿童、老人还有兽医领域。例如，包括片剂和膜剂在内的放于舌下的剂型适合于无肠溶包衣的抑酸剂，因为舌下剂型通常吸收较快并可避免首过代谢。
此外，本说明书提供的口服剂型提供精确的剂量。例如，在口服撕膜制剂中，可由薄膜的尺寸和原始聚合物/水或聚合物/溶剂组合中的活性剂的浓度来确定剂量。
口服剂型的每日用量
本说明书中描述的口服剂型可包含治疗有效用量的抗血小板剂和抑酸剂。与其他药物一样，应该理解本发明的药物组合物的每日总用量应由患者的医师决定。任何特定患者的特定有效治疗剂量水平取决于各种因素，包括：被治疗的病症以及该病症的严重程度；所使用的特定化合物的活性；所使用的特定组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；使用的特定化合物的施用时间、施用方式、排泄率；治疗的持续时间；与使用的特定化合物联合施用或同时使用的药物；以及医药领域普通技术人员已知的其他因素。例如，本领域熟知的开始施用时使用低于产生治疗效果所要求的剂量，然后逐渐加大剂量直至达到要求的效果。
熟练的技术人员可以依据本领域熟知的标准技术调整口服剂型中有效成分的含量或调整施用给患者的剂量。抗血小板剂和抑酸剂的施用剂量可以达到或超出常规剂量。为抗血小板剂和抑酸剂调节剂量的一般准则是本领域熟知的。
适宜的剂量水平部分取决于选定的活性剂的有效性和被治疗的病症。一般而言，向患者施用的每日治疗有效用量的活性剂的剂量通常为约0.1至约100mg/kg体重。该口服剂型可以每日施用一次、两次、三次、四次或更多次，以达到活性剂的每日治疗有效用量。
向单一单位的口服剂型中加入两种或以上活性剂且可任选地加入其他活性成分和/或药学可接受的赋形剂，将提高患者的依从性。例如，若患者必须于一日内一次或多次服用多种药物，病人的依从性会产生问题，导致治疗失败。对于每日必须多次服用药物的情况而言，提高病人的依从性可能更为重要。
在一些实施方式中，每一剂量形式都包含约0.1-200mg的抑酸剂和约0.1-1,000mg的抗血小板剂。优选地，每一剂量形式都包含约10-80mg的抑酸剂和约5-500mg的抗血小板剂，且更优选地，包含约10-40mg的抑酸剂和约50-100mg的抗血小板剂。
在一特定实施方式中，该口服剂型包含氯吡格雷。在某些实施方式中，该口服剂型包含约20-200mg的氯吡格雷。优选地，该口服剂型包含约40-100mg的氯吡格雷。更优选，该口服剂型包含约25、50或75mg的氯吡格雷。
在一特定实施方式中，该口服剂型包含普拉格雷。在某些实施方式中，该口服剂型包含约1-20mg的普拉格雷。优选地，该口服剂型包含约4-11mg的普拉格雷。更优选，该口服剂型包含约5或10mg的普拉格雷。
在一些实施方式中，该口服剂型包含奥美拉唑。在某些实施方式中，该口服剂型包含约10-100mg的奥美拉唑。优选地，该口服剂型包含约10-80mg的奥美拉唑，更优选，包含约15-30mg的奥美拉唑，且更加优选地，包含约10、20、30、40或50mg的奥美拉唑。适宜的某些潜在的活性成分的优选剂量包括：埃索美拉唑(约20至约40mg)、磺吡酮(约100至约200mg)、或法莫替丁(约10mg、约20mg、或约40mg)，等等。
II.使用方法
本说明书提供在个体中抑制血小板聚集和/或治疗、减轻和/或预防胃肠道疾病的方法，其包括：作为单个单位或一个包装内的多个单位，口服施用治疗有效用量的一种或多种抗血小板剂和一种或多种抑酸剂。本说明书还提供在个体中抑制血小板聚集和/或治疗、减轻和/或预防胃肠道疾病的方法，其包括向个体口服施用本说明书中描述的口服剂型。在一示例性实施方式中，所述个体需要对血小板聚集和/或胃肠道疾病的治疗。
本说明书还提供治疗个体的方法，该方法包括向个体口服施用作为单个单位或一个包装内的多个单位的一种或多种抗血小板剂和一种或多种抑酸剂，以及可选地，一种或多种其他药物制剂。术语“联合施用”指几乎同时、或几乎依次施用一种或多种抗血小板剂、一种或多种抑酸剂、可选地一种或多种其它药物制剂，使其药效几乎同时或基本上重叠发生。尽管未特别规定施用时间，联合施用可以在60分钟、30分钟、15分钟、10分钟、5分钟或1分钟内或更短时间内完成。
本说明书提供抑制个体体内胃肠道疾病的方法，其中该个体需要这样的治疗，其包括：施用一种口服剂型，该口服剂型包括治疗有效用量的一种或多种抗血小板剂和一种或多种抑酸剂。
本说明书还提供治疗个体的方法，该方法包括向个体口服施用一种或多种抗血小板剂和一种或多种抑酸剂，其中该抗血小板剂与抑酸剂以单独的单位提供。在一些实施方式中，这些单独的单位在同一包装或容器中提供。在其中在同一包装或容器中的独立单位中提供一种或多种抗血小板剂和一种或多种抑酸剂的口服剂型的实施方式中，几乎同时或几乎依次联合施用该口服剂型，由此其药效几乎同时或基本上重叠发生。例如，个体可通过打开包装并将各个独立的单位放入口腔中的方式完成在同一包装中抗血小板剂和抑酸剂分别按独立单位提供的口服剂型的联合施用。在一些实施方式中，个体可通过打开包装并将各个独立的单位几乎同时放入口腔中的方式完成在同一包装中抗血小板剂和抑酸剂分别按独立单位提供的口服剂型的联合施用。一些实施方式中，个体可通过打开包装并将各个独立的单位在60分钟、30分钟、15分钟、10分钟、5分钟或1分钟内或更短时间内放入口腔中的方式完成在同一包装中抗血小板剂和抑酸剂分别按独立单位提供的口服剂型的联合施用。
本说明书中描述的方法可包括向个体施用一种或多种抗血小板剂、一种或多种抑酸剂，以及一种或多种其他活性成分。还应理解该方法包括将抗血小板剂、抑酸剂和其他活性成分作为单一制剂形式施用，以及将抗血小板剂、抑酸剂和其他活性成分分别以独立单位的形式作为多单位口服剂型的部分联合施用和/或组合施用。在一些实施方式中，该其他活性成分为阿斯匹林。在另一示例性实施方式中，该其他活性成分为非阿斯匹林的NSAID。适宜的具有NSAID活性的化合物在本说明书已有描述。在一特定实施方式中，该方法包括向个体施用单一单位或单个包装中的多个单位的氯吡格雷或普拉格雷、奥美拉唑、埃索美拉唑或兰索拉唑和阿斯匹林。
本说明书中描述的口服制剂和方法可用于治疗、预防或减少任何需要抗血小板剂和/或抑酸剂的生理疾病的风险。本说明书中描述的方法和制剂可施用于任何需要治疗的个体，包括但不限于：包括病人在内的人；以及陪伴动物，包括但不限于：狗、猫、雪貂和鸟；作为食物来源的动物，包括但不限于：奶牛、猪、羊；以及动物园的动物如猴子和其他灵长类动物，以及其他类似的动物。
本说明书中提供的方法和制剂可施用于需要治疗典型的需要抗血小板剂的疾病的个体。一般而言，本说明书提供的制剂可在需要进行抗血小板治疗或抑制血小板聚集时使用。例如，本说明书提供的制剂可用于治疗、预防或降低血栓或血管栓塞形成的风险，从而治疗、预防或降低血栓性闭塞和再次闭塞的风险。本说明书提供的方法和制剂可用于预防、或降低急性干预如旋切术、血管成形术、冠状动脉旁路移植术或心脏瓣膜置换术后的血小板血栓、血栓栓塞和再栓塞的发生风险。该组合疗法可用于预防、或降低溶栓治疗过程中和之后的血小板血栓、血栓栓塞和再栓塞的发生风险。由于动脉硬化的病理过程也能引起血管持续的慢性损伤，也可采用本说明书提供的制剂来治疗患有动脉硬化的病人，从而预防、或降低闭塞性血栓形成的风险。
本说明书中提供的方法和制剂还可用于治疗、预防或降低在具有这类风险的病人中的首次或继发心肌梗死的风险，以及预防或降低在具有再狭窄风险的病人中的再狭窄的风险。此外，本说明书提供的制剂和方法还可用于治疗、预防或降低急性缺血性脑血管事件的发生(例如：首次或继发血栓性脑卒中或短暂性脑缺血发作)。
本说明书提供的方法和制剂还可用于治疗、预防或降低胃肠道疾病或其后的复发风险，或减轻胃肠道疾病的严重程度、持续时间和/或病症。胃肠道疾病可以是本领域中任何一种类型，包括与抗血小板剂如NSAID相关的胃肠道疾病。胃肠道疾病包括，但不限于：溃疡，如消化性溃疡包括胃溃疡和十二指肠溃疡、出血性消化道溃疡、应激性溃疡、吻合口溃疡、顽固性溃疡、食管溃疡、细菌诱导的溃疡，如幽门螺杆菌、真菌诱导的溃疡、病毒诱导的溃疡等。
如上所述，胃肠道疾病的主要病因是胃与小肠上段中酸的存在。因此，向个体施用包含抗血小板剂和抑酸剂组合的口服剂型可以减少个体的胃肠道疾病的主要致病因素。一般而言，该方法包括向个体口服施用包含治疗有效用量的抗血小板剂和抑酸剂的组合的剂型。同样，口服联合施用一种或多种抗血小板剂和一种或多种抑酸剂能够减少个体的胃肠道疾病发展的主要致病因素。该方法包含向个体联合口服施用一种或多种抗血小板剂和一种或多种抑酸剂。
在一些实施方式中，患者没有患胃肠道疾病如出血和/或溃疡。在这些实施方式中，该患者可被医师诊断为未患有胃肠道疾病并口服施用包含治疗有效用量的抗血小板剂和抑酸剂的组合的剂型。或者，在一此实施方式中，病人患有胃肠道疾病，如出血和/或溃疡。在这些实施方式中，该患者可被诊断为患有胃肠道疾病并口服施用包含治疗有效用量的抗血小板剂和抑酸剂的组合的口服剂型。在一特定实施方式中，该口服剂型被施用以便达到减少溃疡、出血的发作或发展，和/或增加个体对溃疡或初生溃疡前病变的愈合能力。
在某些实施方式中，个体被诊断为患有胃肠道疾病并且口服作为单一单位或单个包装中的多个单位的治疗有效用量的抗血小板剂和抑酸剂的组合。在一特定实施方式中，该抗血小板剂与抑酸剂联合施用，用来减少溃疡、出血的发作或发展，和/或增加个体对溃疡或初生溃疡前病变的愈合能力。
还提供了一种治疗、预防或降低个体中与使用NSAID治疗相关的胃肠道疾病风险的方法。例如，NSAID的施用可导致胃肠道病症的发展，例如敏感个体的溃疡和糜烂。这些病症发展的主要因素之一是病人胃与小肠上段中酸的存在，例如，参见Drug Safety 21：503-512(1999)；Aliment，Pharmacol.Ther.12：135-140(1998)；Am.J.Med.104(3A)：67S-74S(1998)；Clin.Ther.17：1159-1173(1995)。该方法包括向个体口服施用单一单位或单个包装中的多个单位形式的治疗有效用量的抗血小板剂和抑酸剂的组合。
本说明书中提供的制剂和方法有助于减少或避免与抗血小板剂，例如抗血小板剂连续治疗相关的胃肠道疾病。该制剂可一日施用一次至数次。该方法可一日实施方式一次至数次。活性物质的每日剂量不同并且将取决于各种因素如患者的个体需要、活性剂的性质、施用形式和疾病类型。
在某些实施方式中，该口服剂型包含氯吡格雷或普拉格雷与奥美拉唑、埃索美拉唑或兰索拉唑的组合，并且可以施用于适合采用PLAVIXTM(氯吡格雷硫酸氢盐)治疗的患者。在一特定实施方式中，该口服剂型包含氯吡格雷或普拉格雷与奥美拉唑、埃索美拉唑或兰索拉唑的组合，并且可以施用于患者以减少患者体内胃肠道事件的发生，该患者使用PLAVIXTM(氯吡格雷硫酸氢盐)治疗以减少血栓形成事件包括最近的心肌梗死(MI)、最近的卒中或确诊的周围动脉疾病、并且降低新发生的缺血性脑卒中(致命或不致命)、新发生心肌梗死(致命或不致命)、以及其他心脑血管死亡的复合终点的发生率。对于急性冠状动脉综合症(不稳定心绞痛，非Q波MI)，包括那些要进行医疗处理和那些要进行经皮冠状动脉介入治疗(使用或不使用支架)或CABG的病人来说，已经表明PLAVIXTM降低了心血管死亡、MI或卒中的复合终点发生率，以及心血管死亡、MI、卒中或顽固性心绞痛的复合终点发生率。
在某些实施方式中，该方法包含为个体口服施用单一单位或单个包装中的多个单位的氯吡格雷或普拉格雷与奥美拉唑、埃索美拉唑或兰索拉唑的组合。总体来说，对于适于采用PLAVIXTM(氯吡格雷硫酸氢盐)治疗的患者适于联合口服施用氯吡格雷和奥美拉唑。在一特定实施方式中，该方法包含向病人口服施用单一单位或单个包装中的多个单位的氯吡格雷或普拉格雷与奥美拉唑以减少患者体内胃肠道事件的发生，该患者使用PLAVIXTM(氯吡格雷硫酸氢盐)治疗以便减少血栓形成事件，该事件包括最近发生的心肌梗死(MI)、最近发生的卒中或确诊的周围动脉疾病，并且降低新发生的缺血性脑卒中(致命或不致命)、新发生心肌梗死(致命或不致命)、以及其他心脑血管死亡的复合终点的发生率。对于急性冠状动脉综合症(不稳定心绞痛，非Q波MD)，包括那些要进行医疗处理和那些要进行经皮冠状动脉介入治疗(使用或不使用支架)或CABG的病人来说，已经表明PLAVIXTM降低了心血管死亡、MI或卒中的复合终点的发生率，以及心血管死亡、MI、卒中或顽固性心绞痛的复合终点的发生率。
在另一示例性实施方式中，本发明提供预防或降低患者中与抗血小板剂相关的胃肠道疾病的严重程度、持续时间和/或症状的方法，该方法包括向该患者口服施用一种口服剂型，该口服剂型包含治疗有效用量的第一活性成分，其中所述第一活性成分为抗血小板剂，和治疗有效用量的第二活性成份，其中所述第二活性成分为抑酸剂。在一示例性实施方式中，抗血小板剂为氯吡格雷并且抑酸剂选自奥美拉唑、埃索美拉唑和兰索拉唑。在一示例性实施方式中，抗血小板剂为普拉格雷并且抑酸剂选自奥美拉唑、埃索美拉唑和兰索拉唑。
在另一示例性实施方式中，本发明提供预防或降低患者体内与抗血小板剂相关的胃肠道疾病的严重程度、持续时间和/或症状的方法，该方法包括向该患者口服施用一种口服剂型，该口服剂型包含治疗有效用量的第一活性成分，其中所述第一活性成分为抗血小板剂，和治疗有效用量的第二活性成份，其中所述第二活性成分为抑酸剂，和第三活性成份，其中所述第三活性成分为阿斯匹林。在一示例性实施方式中，抗血小板剂为氯吡格雷并且抑酸剂选自奥美拉唑、埃索美拉唑和兰索拉唑。在一示例性实施方式中，抗血小板剂为普拉格雷并且抑酸剂选自奥美拉唑、埃索美拉唑和兰索拉唑。
上述对本发明特定实施方式的描述用来对本发明进行举例和说明，而非将本发明限制在本说明书中公开的特定形式，并且显然可以依据上述描述作出各种修饰和变化。所选择和描述的实施方式是为了更好地说明本发明的原理及其实际应用，使本领域技术人员能够实施本发明，并且可以根据特定需要实施适宜的各个实施方式及其修饰变化。本发明的范围由后附的权利要求及其等同物来确定。
本文所提及的所有专利、专利申请、出版物和参考文献都是采用明确引用的方式，并应视为是以明确的和独立的方式引用每一个独立的出版物或专利申请作为参考。
实施例
通过下列实施例会对本发明的内容有更好的理解，但不应将这些实施例理解为以任何方式对本发明范围的限制。
仅在本节中，除非特别说明，对抗血小板剂和抑酸剂的讨论不包含其药学上可接受的盐的形式、多晶型物包括无定型形式、溶剂化物、水合物、共结晶物、络合物、活性代谢物、活性衍生物及改性物、或前药。例如，在本“实施例”节中，“氯吡格雷”仅指分子本身，不表示其相对应的盐，而“氯吡格雷硫酸氢盐”指抗血小板剂氯吡格雷及其硫酸氢盐。
实施例1
噻吩并吡啶抗血小板剂的合成
a)口服剂型的氯吡格雷的合成
可以按照美国专利4,529,596中描述的方法合成氯吡格雷。将1当量的甲基2-氯-正氯代苯乙酸酯和1当量的碳酸钾加入含有1当量4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的200mL的二甲基甲酰胺溶液中。然后将溶液在90℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温，将矿物盐滤出并将溶剂蒸发。将残留物置于水中再用二乙醚提取。用水冲洗乙醚提取物，在硫酸钠上干燥并蒸发，得到黄色油状物用其盐酸盐提纯。白色晶状物：M.p.＝130-140℃(醋酸乙酯，异丙醇)。收率：45％。
该方法产生的对映异构体可使用美国专利号4,847,265中描述的方法分离。
b)口服剂型的普拉格雷的合成
可以按照美国专利6,693,115中描述的方法制备普拉格雷(2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶)。以下为制备方法之一：
2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶
(a)环丙基2-氟苄基酮
向镁粉(7.2g)在无水二乙醚(60ml)中形成的悬浮液中加入2-氟苄基溴(30ml)的二乙醚(30ml)溶液，将混合物在室温下搅拌1小时。经过约100分钟，将反应混合物逐滴滴入环丙基腈(18.2mL)的二乙醚(120mL)溶液中。室温下搅拌30分钟后将搅拌后的混合物回流加热1小时。反应后将反应混合物在醋酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分离。相继用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤醋酸乙酯层，然后用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发。通过色谱法利用甲苯作为洗脱液在硅胶柱上将残留物提纯，得到黄色液态目标产物(含溶剂23g)。1H NMR(CDCl3)δ ppm：0.82-0.98(2H，m)，1.03-1.17(2H，m)，1.92-2.06(1H，m)，3.86(2H，s)，7.10-7.30(4H，m)；质量(CI，m/z)：179(M++1)。
(b)5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶
向(a)中制备的环丙基2-氟苄基酮(8.7g)的四氯化碳溶液(80ml)中加入N-溴代丁二酰亚胺(9.6g)和过氧化苯甲酰(0.5g)，然后将混合物回流加热6小时。反应后向反应混合物中加入甲苯，将产生的固体滤出。将滤出液减压浓缩。通过色谱法利用甲苯作为洗脱液在硅胶柱上将残留物提纯，得到黄色油状α-环丙羰基-2-氟苄基溴(8.5g)。
向上述α-环丙羰基-2-氟苄基溴(6.0g)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]盐酸吡啶(4.8g)和碳酸氢钾(7.0g)，2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]盐酸吡啶的制备方法见EP 192535(日本专利申请公开号Sho 61-246186)。室温下将混合物搅拌2小时后将反应混合物在醋酸乙酯与水之间分配。用饱和氯化钠水溶液冲洗醋酸乙酯层，然后用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸发。通过色谱法利用甲苯/醋酸乙酯(＝3/1)作为洗脱液在硅胶柱上将残留物提纯，产物由二异丙醚结晶得到淡褐色结晶目标产品(2.6g，收率35％)。1H NMR(CDCl3)δ ppm：0.75-0.96(2H，m)，0.99-1.14(2H，m)，1.83-2.01(1H，m)，2.02-2.17(1H，m)，2.24-2.45及2.47-2.62(总计2H，各m)，2.85及3.10(总计2H，各d，J＝12.0Hz)，3.88-4.01及4.03-4.16(总计2H，各m)，4.85及4.89(总计1H，各s)，6.03及6.06(总计1H，各s)，7.10-7.45(4H，m)。质量(CI，m/z)：332(M++1)，262；C18H18FNO2S的计算值：C，65.23；H，5.48；N，4.23。实测值：C，65.09；H，5.55；N，4.20。
(c)2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶
向上述(b)中得到的5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶(2.6g)的二甲基甲酰胺(10ml)和乙酸酐(5ml)冰浴冷却混合溶液中加入氢化钠(60％矿物油分散液，0.35g)，然后将混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌3小时。反应后用醋酸乙酯对混合物进行提纯，然后用饱和氯化钠水溶液冲洗提取物，然后用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过色谱法利用甲苯/醋酸乙酯(＝3/1)作为洗脱液在硅胶柱上将残留物提纯，产物由二异丙醚结晶得到白色结晶形态目标产品(1.88g，收率65％)。Mp：120-122℃；1H NMR(CDCl3)δ ppm：0.80-0.95(2H，m)，0.99-1.16(2H，m)，2.27(3H，s)，2.21-2.34(1H，m)，2.70-2.95(4H，m)，3.47(1H，d，J＝15.0Hz)，3.57(1H，d，J＝15.0Hz)，4.83(1H，s)，6.27(1H，s)，7.10-7.55(4H，m)；质量(CI，m/z)：374(M++1)，304；C20H20FNO3S的计算值：C，64，32；H，5.40；N，3.75。实测值：C，64.46；H，5.39；N，3.73。
实施例2
酸剂的制备
下表中列出了几种胶囊原型制剂的制备。
CGT-2168胶囊的原型制剂
Figure A200780020828D00681
*此数值依据肠溶微丸中8.59％奥美拉唑(供货商的CoA)
实施例3
氯吡格雷/奥美拉唑胶囊(75mg氯吡格雷/40mg奥美拉唑)
表1为氯吡格雷/奥美拉唑75/40胶囊的组份。
表1 氯吡格雷/奥美拉唑75/40胶囊的定性组合物
 
组份 功能/描述 参考标准
氯吡格雷硫酸氢盐 活性成份 USP
奥美拉唑微丸，8.5％ 活性成份 USP
赋型剂
甘露醇粉剂 填充剂 USP/EP
微晶纤维素NF CRS(PH102)         填充剂/崩解剂 NF/EP/JP
羟丙基纤维素 粘合剂 USP/NF
聚乙二醇6000 助流剂 USP/EP
氢化蓖麻油 滑润剂 USP/EP
#00白色不透明胶囊 容器 Capsugel Inhouse
按照分析法对氯吡格雷/奥美拉唑75/40胶囊的无活性成份进行了测试，其符合各自药典专论中列出的要求。
所有在氯吡格雷/奥美拉唑75/40胶囊的制造中使用的非活性成份都是规定的并且出现在FDA的非活性成分指南(IIG)中。下面的表2中为氯吡格雷/奥美拉唑75/40胶囊(每日服用一次)中每一成分的含量以及IIG中列出的口服剂型中该成分的最大用量。所有赋形剂都远远低于IIG中列出的用量。
表2 对氯吡格雷/奥美拉唑75/40胶囊中赋形剂的评定
 
成分 mg/胶囊氯吡格雷/奥美拉唑75/40胶囊                   IIG给出的口服剂型中的最大用量(mg)             
甘露醇粉剂 62.0 500.0
微晶纤维素(PH102) 24.0 363.8
羟丙基纤维素EP 8.0 71.3
聚乙二醇6000 6.0 450.3
氢化蓖麻油 2.0 405.0
甘露醇粉剂由SPI Polymers公司提供(New Castle，Delaware)。微晶纤维素由FMC BioPolymer公司提供(Wallingstown，Cork，Ireland)。羟丙基纤维素EP由Hercules公司Aqualon分部提供(Hopewell，Virginia)。聚乙二醇6000由Clariant公司，Detergents提供(Mt.Holly，North Carolina)。氢化蓖麻油由Cognis Deutschland Gmbh.提供(Dusseldorf，Germany)。本发明中使用的胶囊为Capsugel公司(Greenwood，South Carolina)生产的#00白色不透明胶囊。
定量组成
表3给出了氯吡格雷/奥美拉唑75/40胶囊的定量组合物
表3 氯吡格雷/奥美拉唑75/40胶囊的定量组合物
 
组份 ％w/w mg/胶囊
氯吡格雷硫酸氢盐 49.0 98.0
甘露醇粉剂 31.0 62.0
微晶纤维素(PH102) 12.0 24.0
羟丙基纤维素EP 4.0 8.0
聚乙二醇6000 3.0 6.0
氢化蓖麻油 1.0 2.0
全部共混物： 100.0 200.0
全部共混物： 29.8 200.0
奥美拉唑微丸8.5％ 70.2 471.0
胶囊中总含量： 100.0 671.0
氯吡格雷/奥美拉唑75/40胶囊的定量组合物的表征/发展
赋形剂的选择主要视商品氯吡格雷硫酸氢盐制剂中含有的非活性成分而定。使用氯吡格雷硫酸氢盐、单一赋形剂和奥美拉唑肠溶微丸8.5％的混合物进行了为期12周的正规药物赋形剂研究。不仅对商品制剂中使用的赋形剂进行了试验，对一些常用的赋形剂也进行了试验。胁迫条件为40℃/75％ RH，并且对样品进行了起始测试及并在第1、2、4、8、12周时进行了试验。样品还在25℃/60％ RH条件下贮存以备在胁迫样品试验失败时进行试验。单独的氯吡格雷硫酸氢盐和奥美拉唑肠溶微丸及其组合在同样条件下贮存作为对照。
准备了若干种原型制剂用于手工明胶胶囊填充工艺。表4总结了氯吡格雷硫酸氢盐共混物以及氯吡格雷/奥美拉唑胶囊组合物的原型制剂。
下面的制剂用于胶囊中含有两种成分的胶囊—氯吡格雷(75mg)及奥美拉唑肠溶微丸(10mg，20mg，40mg)，微丸加装量为8.5％。
表4 氯吡格雷/奥美拉唑胶囊制剂
Figure A200780020828D00711
*第一个数字表示氯吡格雷硫酸氢盐在胶囊中的剂量，第二个数字表示奥美拉唑在胶囊中的剂量。
**奥美拉唑微丸8.5％的量依据制造商的分析证书(8.59％)中提供的效价。
为保持一致，在全部原型制剂中以下赋形剂的相对含量不变：微晶纤维素为12％、羟丙基纤维素为4.0％、聚乙二醇60000为3.0％、氢化蓖麻油为1.0％。制剂中只有填充剂甘露醇和奥美拉唑微丸8.5％的含量不同。
根据氯吡格雷硫酸氢盐和奥美拉唑微丸8.5％的效价(两者都在100％以下)，由于材料的填装体积超出了00号明胶胶囊的容积，因此对氯吡格雷/奥美拉唑75/40胶囊的制剂进行了调整，如表7所示。在75/40制剂中甘露醇的量由102.0减少到62.0mg，其由在原型制剂中使用的范围限定。
实施例4
氯吡格雷/奥美拉唑胶囊(75mg氯吡格雷/40mg奥美拉唑)的制造和包 装方法
本节提供氯吡格雷/奥美拉唑75/40胶囊的制造工艺。
氯吡格雷共混物
以下成份在分批配料前通过了#20筛目：氯吡格雷硫酸氢盐、甘露醇粉剂USP/EP、微晶纤维素NF(PH102)、羟丙基纤维素EP、聚乙二醇6000和氢化蓖麻油。
如果某批次使用的氯吡格雷硫酸氢盐的效价小于100％，就在配料前按批次记录根据效价对氯吡格雷硫酸氢盐的量进行调整。计算出加入该批次的氯吡格雷硫酸氢盐的超出量并去掉相同重量的甘露醇，使粉剂共混填充物保持在200g。
将物料按下列顺序加入4-qt V-shell混合器并以25rpm的速度混合10分钟：氯吡格雷硫酸氢盐、甘露醇粉剂USP/EP、微晶纤维素NF(PH102)、羟丙基纤维素EP、聚乙二醇6000。10分钟预混结束后加入氢化蓖麻油并将物料以25rpm的速度再混合3分钟。将最终共混物倒入衬有两个聚乙烯袋的容器中。
胶囊填充
如果某批使用的奥美拉唑微丸8.5％的效价小于100％，就在配料前按批次记录根据效价对奥美拉唑微丸8.5％的量进行调整。计算出将要称重并装入明胶胶囊的调整效价后的奥美拉唑微丸8.5％的量。
00号明胶胶囊的平均空重是通过对100粒随机选择的胶囊进行称重后计算出来的。一粒填充好的胶囊(以及30粒填充胶囊)的理论总重的计算是将一粒空胶囊的平均重量加上奥美拉唑微丸8.5％经效价调整后的重量以及0.200g的氯吡格雷共混物(计算30粒胶囊时将上述全部乘以30)。计算出填充胶囊的上限(1粒或30粒胶囊的总填充重量的±3％)并记录在封装记录上。单个填充胶囊重量的相对标准差≤5.0％。
利用AL-90自动胶囊装载机将空明胶胶囊装入MF-30手动胶囊填充机的胶囊托盘上。人工称出经效价调整的一定量的奥美拉唑微丸8.5％(±1％)并装入每个明胶胶囊。胶囊托盘上的300颗胶囊均填充奥美拉唑微丸8.5％后，将氯吡格雷混合物均匀分配给所有胶囊。(注：该混合物按体积填入已经装有奥美拉唑微丸的胶囊中。)
封装完成后，将填充好的胶囊由MF-30手动胶囊填充机抛入衬有聚乙烯的塑料容器中。每托盘的300颗填充的胶囊中随机选出30颗作为样品进行单个重量检查。如果有一颗或多颗胶囊未通过单个重量变化测试，就对整盘胶囊进行100％重量检查。
实施例5
口服剂型的分析方法
以下四种分析方法和两种USP方法被用于氯吡格雷/奥美拉唑75/40胶囊的测试。
确定奥美拉唑微丸和氯吡格雷/奥美拉唑75/40胶囊中的奥美拉唑微丸的肠溶包衣的完整性：
对奥美拉唑微丸和氯吡格雷/奥美拉唑75/40胶囊中的奥美拉唑微丸的肠溶包衣的完整性进行测试。将氯吡格雷/奥美拉唑75/40胶囊中的奥美拉唑微丸置于溶解介质0.1N HCl中2小时。采用反相液相色谱法对剩余奥美拉唑进行定量检测，紫外检测波长为280nm。确定不超过10％的奥美拉唑溶解于氯吡格雷/奥美拉唑75/40胶囊中。
对氯吡格雷/奥美拉唑75/40胶囊中的氯吡格雷和奥美拉唑进行溶出度测定：
利用USP仪器1确定氯吡格雷/奥美拉唑75/40胶囊中的氯吡格雷硫酸氢盐和奥美拉唑的溶出曲线。用于氯吡格雷硫酸氢盐的溶解介质为0.1NHCl，其后是用于奥美拉唑的0.05M的磷酸盐缓冲液。分别在10、15、30、45和60分钟对氯吡格雷硫酸氢盐和奥美拉唑取样。采用反相液相色谱法对氯吡格雷硫酸氢盐进行紫外检测波长为220nm和奥美拉唑进行紫外检测波长为280nm的定量检测。
氯吡格雷/奥美拉唑75/40胶囊中的氯吡格雷硫酸氢盐的鉴定和氯吡格雷硫酸氢盐和相关物质的确定：
确定氯吡格雷/奥美拉唑75/40胶囊中的氯吡格雷硫酸氢盐的含量、鉴定氯吡格雷硫酸氢盐和确定氯吡格雷硫酸氢盐相关物质。氯吡格雷硫酸氢盐及相关物质提取到制备的稀释液中。采用反相液相色谱法进行定量检测，紫外检测波长为220nm。样品制备物中的主峰值保留时间与标准制备物的主峰值保留时间相当。
氯吡格雷/奥美拉唑75/40胶囊中的奥美拉唑的鉴定和奥美拉唑和相关物质的确定：
确定氯吡格雷/奥美拉唑75/40胶囊中的奥美拉唑的含量、鉴定奥美拉唑和确定奥美拉唑相关物质。奥美拉唑及相关物质提取到制备的稀释液中。采用反相液相色谱法以进行定量检测，紫外检测波长为280nm。样品制备物中的主峰值保留时间与标准制备物的主峰值保留时间相当。
实施例6
氯吡格雷/奥美拉唑胶囊的赋形剂相容性研究报告
该研究的目的是依据赋形剂相容性手册(Excipient CompatibilityProtocol)VAL 1790对75/10、75/20和75/40mg的氯吡格雷/奥美拉唑胶囊制剂中的活性药物成分(API)、氯吡格雷硫酸氢盐和奥美拉唑肠溶微丸可使用的赋形剂进行评估。
该研发工作对两种API与各种建议的赋形剂依据赋形剂功能在不同温度和湿度条件下以不同比率单独进行研究。
对样品中的氯吡格雷硫酸氢盐的效价回收率、药物相关杂质的重量百分比(％)和物理外观进行了评估。未对样品中肠溶微丸中的奥美拉唑的效价进行评估，因为已假定奥美拉唑有肠溶包衣保护，应当不会受到与赋形剂的相互作用的影响。
选定的赋形剂依据其功能以不同比率与API混合(表5)。此外，同时还制备并提供了纯API和赋形剂的样品分别作为参照和对照。所有样品均被放入透明玻璃小瓶中并旋有塑料瓶盖并在下列贮存条件下贮存：
                         ●40℃/75％RH
                         ●25℃/60％RH
                         ●5℃/环境RH
表5：奥美拉唑肠溶微丸对氯吡格雷硫酸氢盐对各种赋形剂的比率
 
赋形剂 功能 奥美拉唑肠溶微丸:氯吡格雷硫酸氢盐:赋形剂的绝对比值                    
甘露醇 填充剂 1.00:0.40:1.20
微晶纤维素 填充剂/崩解剂 1.00:0.40:0.40
羟丙基纤维素 粘合剂 1.00:0.40:0.20
聚乙二醇6000 滑润剂 1.00:0.40:0.10
氢化蓖麻油 滑润剂 1.00:0.40:0.06
聚维酮K29-32 粘合剂 1.00:0.40:0.20
乳糖316Fast Flo(一水合物) 填充剂 1.00:0.40:1.20
交联羟甲纤维素钠 崩解剂 1.00:0.40:0.20
羟丙基甲基纤维素 粘合剂/填充剂 1.00:0.40:0.40
白色/白色不透明胶囊 胶囊 1.00:0.40:1胶囊(切碎)
对样品的物理外观进行了检测，通过HPLC根据表6，检测％药物(氯吡格雷硫酸氢盐)回收和药物相关物质/降解产品。
表6：药物物质：赋形剂、单独的赋形剂、单独的药物物质的贮存条件、封闭形式和测试时间点
Figure A200780020828D00761
Figure A200780020828D00771
A＝进行了试验
B＝如果在40℃/75％RH条件的检测结果不符合可接受的标准则进行试验
O＝任选项目试验
对每一样品的物理外观、％氯吡格雷硫酸氢盐回收和相关物质的重量百分比进行了评估。每种混合物的物理外观见表7。氯吡格雷硫酸氢盐的回收率(％)见表8。
表7：40℃/75％RH下贮存的样品的物理外观
 
编号# 时间点(周) 初始 1 2 4 6 8 12
1 甘露醇 T T T T V W Z
2 微晶纤维素 T T T T S W W
3 羟丙基纤维素 T T T R V Q P
4 聚乙二醇6000 T T T T V O W
5 氢化蓖麻油 T T T T V W O
6 聚维酮K 29-32 T T T T N W W
7 乳糖316 Fast Flo(一水合物) T T T T V Q W
8 交联羟甲纤维素钠 T T T M L N 未测
9 羟丙基甲基纤维素 T T K K V W J
10 白色/白色不透明胶囊 T Y T T I H I
11 氯吡格雷硫酸氢盐(对照参考)                     X X X X X X X
12 奥美拉唑肠溶微丸 奥美拉唑微丸 奥美拉唑微丸 奥美拉唑微丸 奥美拉唑微丸 灰白色微丸   灰白色微丸   灰白色微丸  
13 氯吡格雷硫酸氢盐：奥美拉唑微丸(对照参考)         T T T T V W W
T：灰白色粉末与微丸
V：灰白色粉末与白色微丸
W：灰白色粉末与灰白色微丸
X：灰白色粉末没有微丸
Y：灰白色粉末与微丸及外壳
Z：粘性灰白色粉末与灰色微丸
S：灰白色粉末与蓝色微丸
R：灰白色粉末与灰色微丸
Q：灰白色粉末与褐色微丸
P：褐色粘性粉末与灰色微丸
O：灰白色粉末与褐色粘性微丸
N：褐色粘性粉末与蓝色微丸
M：浅黄色粉末与灰色微丸
L：浅褐色粘性粉末与灰白色微丸
K：浅黄色凝集块
J：粘性白色粉末与灰白色微丸
I：胶囊外壳与白色微丸及灰白色粉末
H：胶囊外壳与浅黄色微丸及灰白色粉末
表8 40℃/75％RH条件下贮存的样品中氯吡格雷硫酸氢盐的回收率％
Figure A200780020828D00781
Figure A200780020828D00791
根据表7和表8总结的结果，与氯吡格雷硫酸氢盐和奥美拉唑肠溶微丸的不相容度最大的赋形剂为交联羟甲纤维素钠。当奥美拉唑肠溶微丸、氯吡格雷硫酸氢盐和交联羟甲纤维素钠以1.00:0.40:0.20的比例混合时，发现氯吡格雷硫酸氢盐的回收率(％)在40℃/75％RH条件下贮存8周后由92.6％稳定降至85.3％。在相同样品中还发现了最大值为10.42％(重量百分比)的药物相关杂质。这表明样品中氯吡格雷硫酸氢盐大量降解。对交联羟甲纤维素钠未进行8周以上的检测，其已被认为与氯吡格雷硫酸氢盐和奥美拉唑肠溶微丸不相容。
奥美拉唑肠溶微丸、氯吡格雷硫酸氢盐和甘露醇按1.00:0.40:1.20的比例混合。氯吡格雷硫酸氢盐的回收率(％)在40℃/75％RH条件下贮存12周后为93.5％。该结果表明氯吡格雷硫酸氢盐产生了微量的降解。相同贮存条件和相同时间点的样品中药物相关杂质的含量(2.77％，重量百分比)同样表明发生了微量降解。由HPLC色谱图中的相对保留时间为0.66处可明显看出这一降解变化，该处降解已知是氯吡格雷硫酸氢盐自身发生了降解。样品中甘露醇的含量是胶囊制剂中含量的3倍。因此，甘露醇在氯吡格雷/奥美拉唑胶囊制剂中不被认为是不相容的赋形剂。
羟丙基纤维素同样显示出相关杂质总量缓慢而稳定的增长，在40℃/75％RH条件下12周时最终的最大值为3.75％(重量百分比)。在HPLC色谱图中的相对保留时间0.66处发现了大量杂质，已知该杂质再次为氯吡格雷硫酸氢盐固有的降解物。40℃/75％RH条件下贮存到12周氯吡格雷硫酸氢盐时的回收率(％)为93.1％，是可接受的。就质量平衡而言，该数值与同一时间点和相同贮存条件下同一样品中发现的更大量的降解产物相关联。在样品制备物中羟丙基纤维素的含量超过胶囊制剂中的5倍并且样品所处的条件被认为是苛刻的(40℃/75％RH)。因此可以考虑将羟丙基纤维素用于氯吡格雷/奥美拉唑胶囊制剂。
含有聚烯吡酮K29-32的样品在40℃/75％RH条件下6周时显示出不正常的回收率(％)和相关物质(重量百分比)，分别为77.6％和12.32％w/w，原因可能是样品在样品制备过程中受到污染。其它时间点的样品没有显示出不相容性。因此，该赋形剂仍可望作为该制剂的赋形剂考虑。
对羟丙基甲基纤维素混合物初始样品进行检测后得到较低的氯吡格雷硫酸氢盐回收率(％)。这可能是由于分析误差引起的，因为第1、2和4周的样品中显示出可接受的氯吡格雷硫酸氢盐回收率(％)。在40℃/75％RH条件下8周样品的氯吡格雷硫酸氢盐的回收率(％)显著下降(91.1％)。这可能也与相对于初始值0.85％(重量百分比)而言较高含量的相关杂质(1.37％，重量百分比)关联。在40℃/75％RH条件下12周样品中，氯吡格雷硫酸氢盐回收率和相关物质均增加且令人满意。在HPLC色谱图中的相对保留时间约0.66处发现了药物相关杂质重量百分比含量的主要原因。如前所述，该杂质可能是氯吡格雷硫酸氢盐自身降解产物。
其余的赋形剂在40℃/75％RH条件下贮存12周样品中氯吡格雷硫酸氢盐的回收率没有出现显著的下降。它们都含有较低含量(重量百分比)的药物相关杂质/降解产物。除交联羟甲纤维素钠外的所有赋形剂均被认为与氯吡格雷硫酸氢盐和奥美拉唑肠溶微丸相容。因此可以用于氯吡格雷/奥美拉唑胶囊制剂中。
根据这一研究的结果，以下赋形剂被认为与氯吡格雷硫酸氢盐和奥美拉唑肠溶微丸相容并且可以用于氯吡格雷/奥美拉唑胶囊制剂的开发。
●甘露醇
●微晶纤维素
●羟丙基纤维素
●聚乙二醇6000
●氢化蓖麻油
●聚烯吡酮K 29-32
●乳糖316 Fast Flo(一水合物)
●羟丙基甲基纤维素
●白色/白色不透明胶囊
实施例7
硬明胶胶囊—氯吡格雷颗粒和奥美拉唑肠溶颗粒
本实施例展示了氯吡格雷颗粒和奥美拉唑肠溶颗粒的胶囊口服剂型的一个实施方式(表1)。奥美拉唑肠溶颗粒中含有介于7-10％的奥美拉唑，且赋形剂可包括但不限于：乳糖、硬脂酸镁、甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮和二磷酸氢二钠。肠溶衣施于颗粒表面，占重量的5-20％，其可包括但不限于：甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯。氯吡格雷颗粒可包括但不限于微晶纤维素、甘露醇、预凝淀粉、PEG6000和氢化蓖麻油。奥美拉唑肠溶颗粒与氯吡格雷颗粒混合并被填入硬明胶胶囊或HPMC胶囊中。
Figure A200780020828D00811
Figure A200780020828D00821
实施例8
硬明胶胶囊—250mg噻氯匹定和10mg法莫替丁
本实施例展示了噻氯匹定颗粒和法莫替丁颗粒的胶囊口服制剂的实施方式(表10)。
将噻氯匹定HCl与微晶纤维素、柠檬酸、硬脂酸镁、交联羟甲纤维素钠和聚烯吡酮形成颗粒。法莫替丁与微晶纤维素、交联羟甲纤维素钠、甘露醇、硬脂酸镁形成颗粒。将噻氯匹定HCl颗粒和法莫替丁颗粒混合并填入硬明胶胶囊或HPMC胶囊。
或者，将噻氯匹定HCl和法莫替丁与微晶纤维素、柠檬酸、交联羟甲纤维素钠、聚烯吡酮和硬脂酸镁形成到同一颗粒中。将该颗粒填入硬明胶胶囊或HPMC胶囊中。
Figure A200780020828D00822
实施例9
硬明胶胶囊—磺吡酮，100mg与奥美拉唑肠溶颗粒，20mg
本实施例展示了磺吡酮颗粒和奥美拉唑肠溶颗粒的胶囊口服制剂的实施方式(表11)。
按照实施例1中的描述制备奥美拉唑肠溶颗粒。将磺吡酮与乳糖、交联羟甲纤维素钠、硬脂酸镁和硅胶形成颗粒。将磺吡酮颗粒和肠溶颗粒混合并填入硬明胶胶囊或HPMC胶囊。
Figure A200780020828D00831
实施例10
硬明胶胶囊—磺吡酮，100mg与兰索拉唑肠溶颗粒，15或30mg
本实施例展示了磺吡酮颗粒和兰索拉唑肠溶颗粒的胶囊口服制剂的实施方式(表12)。
按照实施例9中的描述制备磺吡酮颗粒。将兰索拉唑与碳酸镁、淀粉、乳糖和蔗糖形成颗粒。将颗粒包裹用柠檬酸三乙酯塑化的甲基丙烯酸共聚物肠溶衣包裹。将兰索拉唑肠溶颗粒与磺吡酮颗粒混合并填入硬明胶胶囊或HPMC胶囊。
Figure A200780020828D00841
实施例11
硬明胶胶囊—氯吡格雷，75mg与埃索美拉唑肠溶颗粒，20或40mg
本实施例展示了氯吡格雷硫酸氢盐和埃索美拉唑肠溶颗粒的胶囊口服制剂的实施方式。
按照实施例1或7中的描述制备氯吡格雷颗粒。将埃索美拉唑与微晶纤维素、交联聚维酮和硬脂酰富马酸钠形成颗粒。将颗粒用柠檬酸三乙酯塑化的甲基丙烯酸共聚物肠溶衣包裹。将埃索美拉唑肠溶颗粒与氯吡格雷颗粒混合并填入硬明胶胶囊或HPMC胶囊中。
实施例12
硬明胶胶囊—氯吡格雷，75mg和雷尼替丁，75mg或150mg
本实施例展示氯吡格雷和雷尼替丁HCl的胶囊口服制剂的实施方式。
将雷尼替丁HCl与微晶纤维素、交联羟甲纤维素钠和硬脂酸镁形成颗粒。将该颗粒和按实施例1或7中的描述制备的氯吡格雷颗粒混合并填入硬明胶胶囊或HPMC胶囊中。
或者，将氯吡格雷硫酸氢盐和雷尼替丁HCl与微晶纤维素、交联羟甲纤维素钠和氢化蓖麻油形成到同一颗粒中。将该颗粒填入硬明胶胶囊或HPMC胶囊。
Figure A200780020828D00851
实施例13
肠溶包衣胶囊制剂
实施例7、9、10和11中描述的制剂可以不用肠溶衣包裹酸敏性质子泵抑制剂来制备，而将胶囊包肠溶衣达到增重15％。将两种不同活性物质的颗粒填入硬明胶胶囊或HPMC胶囊中。用甲基丙烯酸共聚物或聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯或其他肠溶性共聚物包裹胶囊形成肠溶包衣。该层包膜可包含着色剂或其他普通添加剂。
实施例14
非肠溶包衣的片剂
实施例8和12中描述的剂型也可制备为片剂。按实施例中的描述将活性成分形成颗粒后，将独立活性物质的颗粒混合、定量并用0.5％重量百分比的镁润滑，然后压制为普通的胃崩解片剂。将该片剂包以增重5％的羟丙基甲基纤维素薄膜，用三醋精塑化并同时含有二氧化钛和/或滑石作为不透光剂和着色剂。如需要还可为该薄膜提供掩味材料。
实施例15
肠溶包衣片剂
实施例7、9、10和11中描述的含有酸敏质子泵抑制剂的剂型还可制备为肠溶包衣片剂。按实施例中的描述制备独立活性成分的颗粒，质子泵抑制剂颗粒不包肠溶衣。将两种活性成分的颗粒混合、定量并润滑，然后压制成片剂并利用甲基丙烯酸共聚物或聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯或其他肠溶聚合物包裹肠溶衣，达到10-15％增重。该薄膜包衣可包含着色剂、不透光剂和其他普通添加剂。
实施例16
咀嚼片
本实施例展示了氯吡格雷硫酸氢盐和法莫替丁的口服咀嚼片剂的实施方式(表15)。
将氯吡格雷(75mg)和法莫替丁(10mg)与甘露醇、麦芽糊精、阿斯巴甜、柠檬酸、微晶纤维素、硬脂酸镁和调味剂和着色剂形成颗粒。将颗粒压制为咀嚼片。
为了进一步增强该剂型的抑酸效果，可在颗粒中加入pH控制剂。将氯吡格雷(75mg)、法莫替丁(10mg)、碳酸钙(500mg)和氢氧化镁(100mg)与甘露醇和/或乳糖、硬脂酸镁、调味剂、糖和着色剂成形颗粒并压制为咀嚼片。
 
表15
75mg 氯吡格雷
10mg 法莫替丁
80mg 微晶纤维素
240mg 甘露醇
25mg 麦芽糖糊精
 
5mg 阿斯巴甜
25mg 柠檬酸
5mg 硬脂酸镁
樱桃或柑橘口味、氧化铁红
实施例17
(1)氯吡格雷组分片剂的赋形剂
97.875mg的氯吡格雷硫酸氢盐、微晶纤维素、甘露醇、羟丙基纤维素、聚乙二醇6000、1％氢化蓖麻油，包膜或不包膜。
(2)奥美拉唑组分的赋形剂
聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇6000、聚山梨醇酯80、单硬脂酸甘油酯于蔗糖上，然后为甲基丙烯酸、柠檬酸三乙酯、硬脂酰富马酸钠及来自与微晶纤维素、淀粉、羟丙基纤维素、滑石、硬脂酸镁混合的片剂。
将氯吡格雷和奥美拉唑联合加入片剂，同时将一种或多种上述赋形剂与氯吡格雷和/或奥美拉唑在片剂的不同部分混合，只要肠溶包衣之类的阻断层能够将两种活性成分分开即可。
应该理解，本说明书中描述的实施例和实施方式仅用于说明本发明，本领域技术人员可依其进行各种等同修饰或改变而不脱离本说明书的主旨及后附权利要求书的限定范围。本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请都以引用的方式纳入本申请作为参考。

Claims (53)

1.一种口服剂型，其包括：
治疗有效用量的第一活性成分，其中所述第一活性成分为抗血小板剂，及
治疗有效用量的第二活性成分，其中所述第二活性成分为抑酸剂。
2.权利要求1所述的口服剂型，其中所述口服剂型基本上不包含阿斯匹林。
3.权利要求1所述的口服剂型，其中所述口服剂型基本上不包含非阿斯匹林的NSAID。
4.权利要求1所述的口服剂型，其中所述口服剂型还不包含治疗有效用量的第三活性成分。
5.权利要求1所述的口服剂型，其还包含治疗有效用量的阿斯匹林。
6.权利要求1所述的口服剂型，其中所述口服剂型是单个单位。
7.权利要求1所述的口服剂型，其中所述口服剂型是两个单位，其中第一单位包含所述抗血小板剂并且第二单位包含抑酸剂。
8.权利要求1所述的口服剂型，其中所述抗血小板剂为噻吩并吡啶。
9.权利要求1所述的口服剂型，其中所述抗血小板剂为腺苷二磷酸拮抗剂。
10.权利要求9所述的口服剂型，其中所述腺苷二磷酸拮抗剂选自：氯吡格雷、噻氯匹定、磺吡酮、AZD6140、普拉格雷及其混合物。
11.权利要求10所述的口服剂型，其中所述腺苷二磷酸拮抗剂为氯吡格雷。
12.权利要求11所述的口服剂型，其中所述治疗有效用量的氯吡格雷为大约50mg到大约100mg。
13.权利要求10所述的口服剂型，其中所述腺苷二磷酸拮抗剂为普拉格雷。
14.权利要求13所述的口服剂型，其中所述治疗有效用量的普拉格雷为大约1mg到大约20mg。
15.权利要求1所述的口服剂型，其中该抑酸剂为质子泵抑制剂。
16.权利要求15所述的口服剂型，其中该质子泵抑制剂包肠溶衣。
17.权利要求15所述的口服剂型，其中该质子泵抑制剂存在于颗粒之中或之上，并且该颗粒具有肠溶衣。
18.权利要求17所述的口服剂型，其中该质子泵抑制剂存在于颗粒之中和颗粒之上，并且该存在于颗粒之中和颗粒之上的质子泵抑制剂的重量为颗粒总重量的大约7％到大约13％。
19.权利要求15所述的口服剂型，其中该质子泵抑制剂选自奥美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑和兰索拉唑。
20.权利要求19所述的口服剂型，其中该质子泵抑制剂选自奥美拉唑和埃索美拉唑，并且所述治疗有效用量的奥美拉唑为大约10mg到大约80mg。
21.权利要求19所述的口服剂型，其中该抗血小板剂为氯吡格雷。
22.权利要求19所述的口服剂型，其中该抗血小板剂为普拉格雷。
23.权利要求1所述的口服剂型，其还包括治疗有效用量的第三活性成分。
24.权利要求23所述的口服剂型，其中所述口服剂型不进一步包括治疗有效用量的第四活性成分。
25.权利要求23所述的口服剂型，其中所述第三活性成分为阿斯匹林。
26.权利要求25所述的口服剂型，其中该抗血小板剂为氯吡格雷。
27.权利要求25所述的口服剂型，其中该抗血小板剂为普拉格雷。
28.权利要求25所述的口服剂型，其中所述第二活性成分选自奥美拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑和兰索拉唑。
29.权利要求26所述的口服剂型，其中所述第二活性成分选自奥美拉唑和埃索美拉唑，并且该治疗有效用量的第二活性成分为大约10mg到大约80mg。
30.权利要求28所述的口服剂型，其中该抗血小板剂为氯吡格雷。
31.权利要求28所述的口服剂型，其中该抗血小板剂为普拉格雷。
32.权利要求1所述的口服剂型，其选自：胶囊或片剂。
33.权利要求32所述的口服剂型，其中所述抑酸剂为质子泵抑制剂。
34.权利要求33所述的口服剂型，其中基本上全部的所述质子泵抑制剂都包肠溶衣。
35.权利要求33所述的口服剂型，其中该质子泵抑制剂存在于颗粒之中和/或之上，并且该颗粒具有肠溶衣。
36.权利要求35所述的口服剂型，其中该质子泵抑制剂存在于颗粒之中和/或之上，并且该存在于颗粒之中和之上的质子泵抑制剂的重量为该颗粒总重量的大约7％到大约13％。
37.权利要求35所述的口服剂型，其中该质子泵抑制剂选自奥美拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑和兰索拉唑。
38.权利要求37所述的口服剂型，其中该第二活性成分选自奥美拉唑和埃索美拉唑，并且该治疗有效用量的奥美拉唑为大约10mg到大约80mg。
39.权利要求37所述的口服剂型，其中该抗血小板剂为氯吡格雷。
40.权利要求39所述的口服剂型，其还包含治疗有效用量的阿斯匹林。
41.权利要求37所述的口服剂型，其中该抗血小板剂为普拉格雷。
42.权利要求41所述的口服剂型，其还包含治疗有效用量的阿斯匹林。
43.权利要求33所述的口服剂型，其中所述口服剂型选自片剂和胶囊，并且所述肠溶衣将该片剂或胶囊包覆。
44.权利要求1所述的口服剂型，其还包括至少一种药学可接受的赋形剂。
45.预防或减轻患者体内与抗血小板剂相关联的胃肠道疾病的严重程度、持续时间和/或症状的方法，该方法包括对所述患者口服施用权利要求1所述的口服剂型。
46.权利要求45所述的方法，其中该患者被诊断为患有胃肠道疾病。
47.权利要求45所述的方法，其中该患者患有胃肠道疾病。
48.权利要求45所述的方法，其中不确定该患者患有胃肠道疾病。
49.预防或减轻患者体内与抗血小板剂相关联的胃肠道疾病的严重程度、持续时间和/或症状的方法，该方法包括对该患者口服施用权利要求6所述的口服剂型。
50.预防或减轻患者体内与抗血小板剂相关联的胃肠道疾病的严重程度、持续时间和/或症状的方法，该方法包括对该患者口服施用权利要求21所述的口服剂型，其中所述口服剂型为单个单位。
51.预防或减轻患者体内与抗血小板剂相关联的胃肠道疾病的严重程度、持续时间和/或症状的方法，该方法包括对该患者口服施用权利要求22所述的口服剂型，其中所述口服剂型为单个单位。
52.预防或减轻患者体内与抗血小板剂相关联的胃肠道疾病的严重程度、持续时间和/或症状的方法，该方法包括对该患者口服施用权利要求30所述的口服剂型，其中所述口服剂型为单个单位。
53.预防或减轻患者体内与抗血小板剂相关联的胃肠道疾病的严重程度、持续时间和/或症状的方法，该方法包括对该患者口服施用权利要求31所述的口服剂型，其中该口服剂型为单个单位。
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