CN101695496A - 一种含有三氟柳和氯吡格雷的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明为一种药物组合物，其活性成分为氯吡格雷和三氟柳，其中氯吡格雷和三氟柳以游离形式或药学上可以接受的盐的形式存在，该组合物可用于治疗因血小板凝集而引起的心脑血管系统的疾病。

Description

一种含有三氟柳和氯吡格雷的药物组合物
技术领域：
本发明涉三氟柳和氯吡格雷的药物组合物，用于治疗因血小板凝集而引起的血管栓塞性疾病，如心绞痛、冠状动脉栓塞、脑血管栓塞等疾病。
背景技术：
心肌梗塞和脑血栓等血栓性疾病的发病率、致残率和死亡率在各种疾病中均居前列。冠状动脉或脑血管动脉狭窄及血栓形成，是在动脉粥样硬化的基础上，血管反复损伤所致。血管损伤时，血小板粘附于暴露的内皮下组织，粘附的血小板释放其颗粒中的内容物二磷酸腺苷(ADP)及经膜磷脂代谢形成的血栓素A2(TXA2)二者激活循环中的血小板，在纤维蛋白原的参与下，血小板聚集成团形成血小板血栓。血管损伤亦激活凝血系统，生成的凝血酶促使血小板进一步聚集，亦导致纤维蛋白的形成，经交联使动脉血栓稳固。抗血小板药可抑制血小板的粘附、聚集和释放功能，阻抑血栓形成，因此在血栓性疾病的防治中具有重要地位。
阿司匹林是目前临床应用最为广泛的血小板抑制剂，但是在应用过程中出现的消化道溃疡、出血等副作用在很大程度上限制了它的使用，即使减少剂量也不能完全避免上述副作用的发生，有文献报道每天服用阿司匹林10mg仍可显著增加内镜下胃肠道出血的发生。阿司匹林的优点在于不可逆地抑制血小板环氧化酶，从而长期抑制血小板功能和血小板依赖TX的形成。其缺点是在一定浓度，不加选择地抑制了环氧化酶的所有形式，使得晚期动脉粥样硬化患者体内的PGI2的生成减少。由于阿司匹林在抑制形成的同时并不影响血小板的分泌和黏附，因此它既不延缓动脉硬化的进程，也不抑制血管平滑肌细胞的分裂。阿司匹林对于ADP等其他刺激产生的血小板激活，也没有明显的抑制作用。
三氟柳属抗血小板凝聚剂，在预防和治疗血栓栓塞性疾病及并发症上比乙酰水杨酸(阿司匹林)具有更特殊的效果。与阿司匹林相比，可同时拮抗环氧合酶和c-AMP磷酸二酯酶的活性，抗血小板聚集能力强，但在治疗剂量时对前列环素生物合成的影响很小，出血的危险性也很小。研究表明，三氟柳与阿司匹林在预防周围动脉硬化闭塞性疾病(PAOD)患者严重心血管事件方面无差别，但其严重出血并发症的发生率显著低于阿司匹林组。
氯吡格雷也是常用的抗血小板聚集的药物，其机理是使ADP受体P2Y12发生不可逆改变而选择性抑制ADP所诱导的血小板聚集，还可抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集。一般认为氯吡格雷比阿司匹林效果稍好，但其它益处与阿司匹林相比无统计学差异，且权威人士尚未提出它较阿司匹林更好的依据。对低剂量阿司匹林有禁忌者，氯吡格雷75mg/d是高危冠脉脑血管或外周血管疾患者的适宜的替代药物。
为了结合二者在抗血小板聚集药效上的优点，国外已经有了阿司匹林和氯吡格雷联合用药的报道并取得了较好的疗效，在授权公告号专利CN1116042C中制备了含有氯吡格雷和阿司匹林的药物组合物，动物实验证明了二者的协同增效作用，并简单叙述了二者协同作用的机理。
但是阿司匹林的使用临床上也受到较大的限制，例如：较多患者对阿司匹林过敏；阿司匹林在75-100mg/d的抗血栓剂量范围内上消化道出血的危险性增加两倍，这是采用任何其他手段如肠溶和进食时服用都不能解决的。
因此用三氟柳和氯吡格雷制备药物组合物用于抑制血小板聚集，替代阿司匹林是很有意义的工作。我们在药理实验中意外的发现三氟柳和氯吡格雷的组合物血小板抑制率大于二者单一对照组抑制率，同时三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的药物组合物对血小板凝集的抑制率优于三氟柳和氯吡格雷药物组合物。专利申请2006100366193在说明书中提到了三氟柳和氯吡格雷的组合物，并说明两者之间具有协同作用，然而并没有提到氯吡格雷具体的存在形式，并且在实施例11和12中所列药理实验数据中没有对试验中所用的药物组合物中氯吡格雷和三氟柳的配比做任何记载，因此本领域的技术人员无法获知这些试验结果是由何种比例组合物获得，致使所属技术领域的技术人员不能实现该发明。
我们在本发明中明确了氯吡格雷以硫酸氢氯吡格雷的形式存在，事实上硫酸氢氯吡格雷口服的生物利用度要优于游离形式的氯吡格雷，并且游离形式的氯吡格雷稳定性较差，同时我们发现具有协同效果最佳配比也同上述专利申请有明显的不同，在实施例中我们采用专利申请2006100366193其中一个含有三氟柳150mg和氯吡格雷150mg的优选单位剂量进行参照，而得出不同的结果。
发明内容
我们提供了一种活性成分具有协同作用的药物组合物，活性成分为三氟柳和氯吡格雷，其中氯吡格雷以游离状态或药学上可接受盐的形式存在，实验发现三氟柳和氯吡格雷的联合使用相比于单一成分的抗血小板聚集的作用要好的多，并且发现其联合使用效果明显优于阿司匹林和氯吡格雷的联合使用，数据显示三氟柳和氯吡格雷的联合使用半数致死量(LD50)比阿司匹林和氯吡格雷的联合使用大，可见其安全性也要高。
单位剂量中含有三氟柳和氯吡格雷100mg-700mg，其中含有三氟柳为100mg-600mg，含有氯吡格雷为30-100mg。其中优选含有三氟柳100-600mg和硫酸氢氯吡格雷50-100mg。
更优选一下两组：
①三氟柳300mg±5％和硫酸氢氯吡格雷97mg±5％；
②三氟柳600mg±5％和硫酸氢氯吡格雷97mg±5％；
将三氟柳和氯吡格雷药物组合物与常规的药物载体混合可以制成相应的给药剂形，包括口服制剂，可以是片剂、软硬胶囊剂或颗粒剂。
当制备成片剂时，可以使用该领域内公知的辅料，例如：微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、糊精、乳糖、硬脂酸镁等，也可以用蔗糖或合适的材料包衣。
当制成胶囊剂时，添加公知的辅料可以制成颗粒后填装胶囊。
颗粒剂可以制成无糖型或有糖型。
为了便于服用，我们可以制以下两种单位剂量：
①单位剂量含三氟柳300mg±5％，硫酸氢氯吡格雷97±5％mg的制剂；
②单位剂量含三氟柳600mg±5％，硫酸氢氯吡格雷97±5％mg的制剂；
具体实施例：
实施例1：三氟柳和氯吡格雷胶囊的制备
取三氟柳100g、氯吡格雷30g，均匀混合后，加入硬脂酸镁2g，混匀，填充胶囊1000粒，即得。
实施例2：三氟柳和氯吡格雷胶囊的制备
三氟柳600g、硫酸氢氯吡格雷100g混匀加入适量糊精，制粒，填充胶囊，制成000粒。
实施例3：三氟柳和氯吡格雷胶囊的制备
同实施例1处方比例为：三氟柳300g、氯吡格雷75g制成1000粒。
实施例4：三氟柳、氯吡格雷胶囊的制备
取三氟柳600g，氯吡格雷75g，均匀混合后，加适量的糊精，制粒，制成胶囊1000粒，即得。
实施例5：复方三氟柳和硫酸氢氯吡格雷胶囊的制备
同实施例4  处方比例为：三氟柳300g、硫酸氢氯吡格雷97.875g制成1000粒。
实施例6：含有三氟柳600mg和硫酸氢氯吡格雷97.9mg片剂的制备
单位剂型配方为：
三氟柳  600mg
硫酸氢氯吡格雷  97.9mg
预胶化玉米淀粉  30mg
无水胶体二氧化硅  2mg
无水乳糖  20mg
微晶纤维素  30mg
将上述硫酸氢氯吡格雷与二氧化硅混合，然后加入预胶化玉米淀粉和乳糖混合，加入三氟柳和微晶纤维素，压片。
实施例9：复方三氟柳和硫酸氢氯吡格雷片的制备
取三氟柳300g，硫酸氢氯吡格雷97.875g，均匀混合后加入150g微晶纤维素，10g交联聚乙烯吡咯烷酮，粉碎，乙醇软化，过60目筛后制粒，50℃干燥，过60目筛整粒，加入10g羧甲基淀粉钠，2g阿斯帕坦，30g硬脂酸镁均匀混合，压制成1000片，即得。
实施例10：复方三氟柳和硫酸氢氯吡格雷片的制备
处方比例为：三氟柳600g、硫酸氢氯吡格雷97.875g，加入硬脂酸镁少许，直接压片，制成1000片。
实施例11利用血栓法测定三氟柳和(硫酸氢)氯吡格雷复方制剂对大白鼠血栓形成的影响
实验药物：生理盐水
三氟柳氯吡格雷药物组合物
三氟柳和硫酸氢氯吡格雷复方药物组合物
三氟柳单方组
硫酸氢氯吡格雷单方组
实验动物：体重300-400克的SD大白鼠40只，雌雄各半。随机分为①空白对照(生理盐水)；②三氟柳和氯吡格雷复方药物组合物对照组，三氟柳和氯吡格雷的重量比1∶1；③三氟柳和硫酸氢氯吡格雷重量比为20∶1；④三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的重量比为12∶1；⑤三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的重量比为6∶1；⑥三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的重量比为3∶1；⑦三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的重量比为1∶1；⑧三氟柳组；⑨硫酸氢氯吡格雷组；每组10只。
实验方法：SD大鼠90只，每组10只，造模前各组灌胃给药，每天给药1次，每次按10mg/kg给药，共5天。大鼠给药第5天，末次给药后1小时后，动物称重，iv 3％戊巴比妥纳1ml/kg麻醉。仰卧位固定，取颈正中切口，分离气管，分离双侧颈总A，V，在聚乙烯管中穿6cm丝线，以肝素生理盐水溶液充满聚乙烯管，当聚乙烯管的一端插入左侧颈外静脉后，由聚乙烯管准确的注入肝素抗凝，再将聚乙烯管另一端插入右侧颈动脉，打开动脉夹，造成A-V旁路，开放血流15min，取出聚乙烯管，抽出丝线(含血栓)，按号置于已称重的小培养皿中，分析天平称取血栓湿重，总重量减去丝线重量即得血栓重量。
结果见表1：
表1：各给药组的血栓重量比较(χ±s)
注：与生理盐水对照组比较**P＜0.01
说明配三氟柳和氯吡格雷及硫酸氢氯吡格雷复方配伍使用后在抗血栓形成方面有协同作用，其中同为重量比1∶1的三氟柳和硫酸氢氯吡格雷组⑦抑制血栓形成的效果优于三氟柳和氯吡格雷组②，三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的药物组合物中以6∶1和3∶1的重量比较好；三氟柳和硫酸氢氯吡格雷的组合物优于三氟柳单方组⑧和硫酸氢氯吡格雷单方组⑨。

Claims (10)

1.含有氯吡格雷和三氟柳的药物组合物，制成单位剂量为100-700mg的含有上述活性成分的可以口服的剂量单位，其中氯吡格雷和三氟柳以游离形式或可接受盐的形式存在。
2.含有氯吡格雷和三氟柳的药物组合物，其中含有三氟柳为：100-600mg，含有氯吡格雷为：30-100mg，三氟柳和氯吡格雷以游离状态或可接受盐的形式存在。
3.如权利要求1、2所述的药物组合物中氯吡格雷为以硫酸氢氯吡格雷的形式存在，三氟柳以游离形式存在。
4.如权利要求1-3所述药物组合物，其中含有硫酸氢氯吡格雷为50mg-100mg，含有三氟柳为100mg-600mg.
5.如权利要求1-4所述的药物组合物，其中含有硫酸氢氯吡格雷为：92mg-104mg，含有三氟柳为：100mg-600mg。
6.如权利要求1-5所述的药物组合物，其中含有硫酸氢氯吡格雷为：100mg±5％，含有三氟柳为：300mg±5％。
7.如权利要求1-6所述药物组合物，其中含有硫酸氢氯吡格雷为：100mg±5％，含有三氟柳为：600mg±5％。
8.如权利要求1-7所述的药物组合物以及至少一种药学上可以接受的赋形剂的药物组合物。
9.如权利要求1-8所说的药物组合物制备成用于口服的片剂、胶囊、颗粒剂和干混悬剂。
10.如权利要求1-9的药物组合物，用于治疗因血小板凝集而引起的心脑血管疾病，如心绞痛、冠状动脉栓塞、到血管栓塞。
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