WO2015053227A1 - 口腔内崩壊錠 - Google Patents

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WO2015053227A1
WO2015053227A1 PCT/JP2014/076714 JP2014076714W WO2015053227A1 WO 2015053227 A1 WO2015053227 A1 WO 2015053227A1 JP 2014076714 W JP2014076714 W JP 2014076714W WO 2015053227 A1 WO2015053227 A1 WO 2015053227A1
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WO
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orally disintegrating
excipient
disintegrating tablet
drug
produced
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Application number
PCT/JP2014/076714
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English (en)
French (fr)
Inventor
健太郎 沼尻
敦 加納
隆之 草野
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富士フイルム株式会社
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Publication date
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    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to an orally disintegrating tablet.
  • Orally disintegrating tablets are oral preparations that dissolve or disintegrate in the oral cavity immediately after taking.
  • orally disintegrating tablets frequently have chipping or cracking at the time of production, transportation or prescription, compared to ordinary tablets.
  • the orally disintegrating tablet when the hardness of the tablet is increased in order to solve the problem of chipping or cracking, there is a problem that it takes time to disintegrate in the oral cavity.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2008-143853 describes an orally disintegrating tablet that is obtained by dissolving ebastine in a solvent, and spraying and drying this solution on a porous pharmaceutical additive. ing.
  • International Publication No. 2007/029376 describes an orally disintegrating tablet obtained by mixing granulated particles in which two or more saccharides, an inorganic substance and a disintegrant are uniformly dispersed and an active ingredient.
  • International Publication No. 2007/074856 describes a method for producing an orally disintegrating tablet in which fine granules containing a pharmaceutical ingredient and an additive containing ⁇ -mannitol are mixed and tableted.
  • the orally disintegrating tablet is an oral preparation that dissolves or disintegrates in the oral cavity immediately after taking it, it may be necessary to control the dissolution of the drug contained in the orally disintegrating tablet.
  • an orally disintegrating tablet including fine granules coated with a drug with a dissolution control film has been developed.
  • As orally disintegrating tablets that are currently popular there are tablets containing fine granules containing drugs (hereinafter also simply referred to as “fine granules”). Further, the fine granules contained in the orally disintegrating tablet often include a drug-containing nucleus containing a drug and an elution control film.
  • an orally disintegrating tablet containing fine granules coated with a drug with an elution control film loses the elution control ability of the elution control film when the coating of the elution control film is broken by tableting.
  • tableting of the orally disintegrating tablet at a low pressure can reduce the destruction of the coating of the elution control film, but by compressing at a low pressure, the hardness of the orally disintegrating agent decreases, It may become a brittle tablet.
  • the granules themselves coated with a dissolution control film are poor in compression moldability, it is not easy to obtain an orally disintegrating tablet exhibiting high hardness at a low tableting pressure with tablets containing such granules. .
  • An object of the present invention is to provide an orally disintegrating tablet that exhibits high hardness even when compressed with a low tableting pressure and exhibits excellent orally disintegrating properties. Moreover, even if it compresses with a low tableting pressure, this invention makes it a subject to provide the manufacturing method of the orally disintegrating tablet which can show moderate hardness calculated
  • required by the orally disintegrating tablet. An object of the present invention is to provide a granulated product that exhibits high hardness even when compressed with a low tableting pressure and that can be prepared with excellent disintegration properties in the oral cavity.
  • Means for solving the above-mentioned problems are as follows.
  • An orally disintegrating tablet comprising a drug-containing nucleus, fine granules containing an elution control film, and a granulated product containing an excipient and a binder produced by spray drying.
  • the orally disintegrating tablet according to ⁇ 1> further comprising crystalline cellulose.
  • ⁇ 4> The orally disintegrating tablet according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 3>, wherein the excipient produced by spray drying contains sugar or sugar alcohol.
  • ⁇ 5> The orally disintegrating tablet according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 4>, wherein the excipient produced by spray drying contains a sugar alcohol.
  • ⁇ 6> The orally disintegrating tablet according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 5>, comprising two or more excipients produced by spray drying.
  • ⁇ 7> The orally disintegrating tablet according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 6>, wherein the excipient produced by spray drying contains two or more components.
  • ⁇ 8> The orally disintegrating tablet according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 7>, wherein the dissolution control film contains an enteric polymer.
  • ⁇ 9> The orally disintegrating tablet according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 8>, wherein the dissolution control film contains an enteric (meth) acrylic acid copolymer.
  • ⁇ 10> The orally disintegrating tablet according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 9>, wherein the drug-containing nucleus contains a proton pump inhibitor.
  • ⁇ 11> The orally disintegrating tablet according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 10>, wherein the drug-containing core contains a benzimidazole compound or a salt thereof.
  • ⁇ 12> The orally disintegrating tablet according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 11>, wherein the drug-containing nucleus contains rabeprazole or rabeprazole sodium.
  • ⁇ 13> The orally disintegrating tablet according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 12>, which has an absolute hardness of 0.2 N / mm 2 to 4 N / mm 2 .
  • ⁇ 14> The orally disintegrating tablet according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 13>, wherein the oral disintegration time is 60 seconds or less.
  • a drug-containing core is coated with an elution control film to obtain fine granules, an excipient produced by spray drying is further granulated using a binder, and an excipient produced by spray drying Oral disintegration comprising obtaining a granulated product containing an agent and a binder, mixing a fine granule and the obtained granulated product to obtain a mixture, and tableting the mixture A method for manufacturing tablets.
  • Oral disintegration comprising obtaining a granulated product containing an agent and a binder, mixing a fine granule and the obtained granulated product to obtain a mixture, and tableting the mixture A method for manufacturing tablets.
  • ⁇ 16> The production method according to ⁇ 15>, wherein a granulated product is obtained using an excipient, a binder, and crystalline cellulose produced by spray drying.
  • ⁇ 17> The production method according to ⁇ 15> or ⁇ 16>, wherein a fluidized bed granulation method is used in a method of further granulating the excipient produced by spray drying using a binder.
  • ⁇ 18> The production method according to any one of ⁇ 15> to ⁇ 17>, wherein the excipient produced by spray drying includes two or more excipients.
  • ⁇ 19> Any one of ⁇ 15> to ⁇ 18>, wherein the tableting pressure (N / mm 2 ) and the absolute hardness (N / mm 2 ) of the obtained tablet are 15 or less.
  • ⁇ 20> An orally disintegrating tablet obtained by the production method according to any one of ⁇ 15> to ⁇ 19>.
  • ⁇ 21> The orally disintegrating tablet according to ⁇ 20>, wherein the absolute hardness is 0.2 N / mm 2 to 4 N / mm 2 .
  • ⁇ 22> The orally disintegrating tablet according to ⁇ 20> or ⁇ 21>, wherein the oral disintegration time is within 60 seconds.
  • ⁇ 23> A granulated product obtained by granulating an excipient and a binder produced by spray drying.
  • an orally disintegrating tablet that exhibits high hardness even when compressed with a low tableting pressure and exhibits excellent orally disintegrating properties.
  • the manufacturing method of the orally disintegrating tablet which can show moderate hardness calculated
  • ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, even if it compresses with a low tableting pressure, it shows the high hardness, and can provide the granulated material which can adjust the buccal disintegration property.
  • a numerical range indicated using “to” indicates a range including the numerical values described before and after “to” as the minimum value and the maximum value, respectively.
  • the amount of each component in the composition is the sum of the plurality of substances present in the composition unless there is a specific indication when there are a plurality of substances corresponding to each component in the composition. Means quantity.
  • the term “process” is not limited to an independent process, and is included in the term if the intended purpose of the process is achieved even when it cannot be clearly distinguished from other processes. .
  • the “average particle diameter” indicates a volume average particle diameter.
  • the (meth) acrylic acid copolymer means at least one of an acrylic acid copolymer and a methacrylic acid copolymer.
  • the orally disintegrating tablet of the present invention includes a drug-containing core, fine granules containing an elution control film, and a granulated product containing an excipient and a binder produced by spray drying.
  • the orally disintegrating tablet may contain other cores different from the drug-containing core or other components different from the dissolution control film and the like as necessary.
  • the fine particles according to the present invention include a drug-containing nucleus and an elution control film.
  • the fine particles may contain other components as required. Examples of other components include components that can be contained in an overcoat layer that prevents adhesion or aggregation of fine particles, and an intermediate layer that separates the drug from the elution control film.
  • the drug-containing nucleus according to the present invention contains a drug.
  • the drug-containing nucleus may consist of only the drug, and may contain other components as necessary.
  • the drug is not particularly limited, and is not limited to antiplatelet drug, antiulcer drug, antipsychotic drug, bronchial asthma drug, allergic rhinitis drug, antihypertensive drug, hypercholesterolemia drug, antidepressant drug, antihistamine drug, antibacterial drug, Examples include osteoporosis drugs, diabetes drugs, diuretics, anti-rheumatic drugs, and the like.
  • antiplatelet drug examples include clopidogrel sulfate, ticlopidine, prosugrel hydrochloride, cilostazol and the like.
  • Antiulcer agents include proton pump inhibitors such as benzimidazole compounds such as rabeprazole, rabeprazole sodium, omeprazole, lansoprazole, pantoprazole or their salts, histamine H 2 receptor antagonists such as famotidine, cimetidine, ranitidine hydrochloride, etc. .
  • antipsychotic drugs examples include olanzapine, duloxetine, risperidone, quetiapine, and the like.
  • bronchial asthma therapeutic agents or allergic rhinitis therapeutic agents include montelukast sodium and pranlukast.
  • antihypertensive agents include telmisartan, olmesartan medoxomil, valsartan, amlodipine besylate, and the like.
  • hypercholesterolemia examples include fluvastatin sodium and colestimide.
  • antidepressant examples include imipramine, maprotiline hydrochloride, amphetamine and the like.
  • antihistamine examples include diphenhydramine hydrochloride, promethazine, isothipentyl hydrochloride, dl-chlorpheniramine maleate, and the like.
  • Antibacterial agents include penicillin, ampicillin, erythromycin, clarithromycin, vancomycin and the like.
  • osteoporosis drugs include ipriflavone and the like.
  • Examples of the diabetic drug include tolbutamide, voglibose, pioglitazone hydrochloride, glibenclamide, troglitazone, rosiglitazone maleate, acarbose, miglitol, emiglitate and the like.
  • Examples of the diuretic include thiazide agents such as isosorbide, furosemide, and HCTZ (hydrochlorothiazide).
  • Examples of antirheumatic drugs include methotrexate and bucillamine.
  • drugs that increase the amount of the dissolution control film necessary to achieve sufficient dissolution control, and drugs that lose their medicinal properties when the dissolution control film is broken contain fine granules and have a low tableting pressure.
  • the effect of the present invention can be sufficiently exerted by which an orally disintegrating tablet having sufficient hardness can be obtained.
  • examples of such drugs include drugs that are weak against acid and need to be coated with an enteric film.
  • a proton pump inhibitor containing a benzimidazole compound such as rabeprazole, lansoprazole, omeprazole, pantoprazole or a salt thereof is preferable, and a benzimidazole compound such as rabeprazole, lansoprazole, omeprazole, pantoprazole or a salt thereof is more preferable, More preferred is rabeprazole or rabeprazole sodium which is very easily decomposed by acid.
  • a single drug may be used alone, or two or more drugs may be used in combination.
  • the content of the drug with respect to one orally disintegrating tablet can be appropriately determined depending on the type of drug, taking into consideration the lower limit and upper limit of the daily dose.
  • rabeprazole sodium when used as a drug, 10 mg to 20 mg of rabeprazole sodium is preferably contained with respect to one orally disintegrating tablet.
  • the drug-containing nucleus may contain other components besides the drug as long as the effects of the present invention are not inhibited.
  • the drug-containing core contains other components
  • the drug and other components may be mixed, or the surface of the other component may be coated with the drug.
  • the drug surface may be coated with other components.
  • the configuration to be adopted can be appropriately determined in consideration of the type, content, daily dose, average particle size, and the like of the drug.
  • excipients that facilitate moldability and ease of taking, binders that contribute to improve moldability, disintegrants that promote the disintegration of the formulation, lubricants that contribute to improved manufacturability, or Examples thereof include a fluidizing agent.
  • excipient include sugar, sugar alcohol, crystalline cellulose, and starch.
  • sugar include lactose, sucrose, maltose, trehalose, glucose, fructose, and dextrin.
  • sugar alcohol include mannitol, erythritol, isomalt, lactitol, maltitol, sorbitol, xylitol and the like.
  • starch examples include corn starch, potato starch, rice starch, wheat starch and the like.
  • binder examples include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, gum arabic, gelatin, pregelatinized starch and the like.
  • disintegrant examples include starch such as corn starch and potato starch, partially pregelatinized starch, sodium carboxymethyl starch, carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, Examples thereof include hydroxypropyl starch, crospovidone, croscarmellose sodium, and sodium starch glycolate.
  • Examples of the lubricant or fluidizing agent include talc, light anhydrous silicic acid, glyceryl monostearate, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate and the like.
  • any one kind may be used alone, or two or more kinds may be used in combination.
  • the content of other components contained in the drug-containing nucleus can be appropriately determined depending on the type of drug.
  • the content of the other components can be 0% to 99% by mass, 10% to 90% by mass, and 25% to 80% by mass with respect to the total mass of the drug.
  • the drug-containing nucleus according to the present invention may contain a core particle.
  • the core particle is a particle that serves as a base material for preparing a drug-containing core or fine particles in the preparation of an orally disintegrating tablet.
  • drug-containing nuclei or fine granules can be prepared by coating the necessary components on the nuclei particles. In order to facilitate coating, it is preferable to use a core particle having a smooth surface, or to use a core particle having a uniform particle size distribution in order to make the particle size distribution of the drug-containing core or fine particles uniform.
  • the core particles only need to contain at least one selected from the group consisting of drugs and other components. Therefore, the core particles may contain only the drug, may contain the drug and other components, or may contain only other components. Further, the raw powder itself may be used, a granulated product may be used, or commercially available core particles may be used. Non-parrel (manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.), Selfia (manufactured by Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd.) and the like are listed as commercially available core particles.
  • the fine granules containing the drug according to the present invention cover the drug-containing nucleus and contain an intermediate layer between the drug-containing nucleus and the elution control film for preventing contact between the elution control film and the drug-containing nucleus. Also good. When the drug is brought into contact with the elution control film and the decomposition of the drug is promoted, it is effective to introduce an intermediate layer.
  • the intermediate layer may be a single layer or a multilayer of two or more layers.
  • the form in which the intermediate layer is coated with the drug-containing nucleus may be in a state where the intermediate layer exists on at least a part of the surface of the drug-containing nucleus. It is preferable that the intermediate layer covers 1/4 or more of the surface of the drug-containing nucleus, and more preferably 1/2 or more. Most preferably, the intermediate layer covers the entire surface of the drug-containing nucleus.
  • the component contained in the intermediate layer is not particularly limited, and known components can be used in the orally disintegrating tablet.
  • the intermediate layer can contain a polymer, an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a fluidizing agent, and the like which are components different from those of the elution control film.
  • a plurality of intermediate layer coating solutions having different compositions and the like may be sprayed onto the drug-containing core in a plurality of times for each intermediate layer coating solution.
  • the elution control film according to the present invention constitutes a layer covering the drug-containing nucleus.
  • the elution control membrane means a membrane that imparts timed release or sustained release to a preparation. Specifically, the solubility changes depending on the pH of the liquid in contact with the gastric film or enteric film that releases the drug at the target site, which dissolves in water over a certain period of time, but releases the drug during that time. Examples thereof include a water-soluble film that prevents water, a water-insoluble film that has low solubility in water or is insoluble in water, and that gradually releases a drug from between the films, or a film that combines these functions.
  • the elution control membrane is preferably an enteric membrane, more preferably an elution control membrane containing an enteric polymer, and an elution control containing an enteric (meth) acrylic acid copolymer. More preferred is a membrane.
  • the elution control film may be one or more layers, and the elution control film may be a multilayer such as two layers.
  • the component contained in the elution control film is not particularly limited, and known components can be used in the orally disintegrating tablet.
  • the enteric membrane is not particularly limited as long as it is formed of a component that dissolves in a basic aqueous solution but does not dissolve in an acidic aqueous solution, and an enteric membrane containing an enteric polymer is preferable.
  • An enteric membrane containing a polymer is more preferred.
  • the component that dissolves in the basic aqueous solution and does not dissolve in the acidic aqueous solution include a film using an enteric cellulose derivative, an enteric (meth) acrylic acid copolymer, and the like.
  • enteric cellulose derivative examples include hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, carboxymethylethylcellulose, and the like.
  • enteric (meth) acrylic acid copolymer examples include enteric acrylic acid copolymer and enteric methacrylic acid copolymer. Specifically, methacrylic acid / methyl methacrylate copolymer, methacrylic acid / Examples thereof include an ethyl acrylate copolymer and a methyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylic acid copolymer.
  • an enteric methacrylic acid copolymer is preferable as the enteric film from the viewpoint of easy coating of fine particles with a low viscosity even at a high concentration.
  • enteric cellulose derivatives include hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (trade name: HPMCAS, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), hydroxypropyl methylcellulose phthalate (trade name: HPMCP, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), Examples thereof include carboxymethyl ethyl cellulose (trade name: CMEC, manufactured by Freund Corporation).
  • enteric (meth) acrylic acid copolymers include methacrylic acid / methyl methacrylate copolymer (trade names: Eudragit L100, Eudragit S, manufactured by Evonik), methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer ( Trade names: Eudragit L100-55, Eudragit L30D55, manufactured by Evonik), methyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylic acid copolymer (trade name: Eudragit FS30D, manufactured by Evonik), and the like.
  • methacrylic acid / methyl methacrylate copolymer trade names: Eudragit L100, Eudragit S, manufactured by Evonik
  • methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer Trade names: Eudragit L100-55, Eudragit L30D55, manufactured by Evonik
  • methyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylic acid copolymer trade name:
  • Water-based enteric polymer refers to an enteric polymer that can be sprayed as an aqueous solution or dispersion.
  • examples of the aqueous enteric polymer include hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer, and methyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylic acid copolymer.
  • one of these components may be used alone, or two or more components having similar properties or two or more components having different properties may be used in combination depending on the purpose. . Moreover, when using combining 2 or more types of components, it can also be used, for example so that it may become the form of a multilayered structure.
  • the content of the enteric layer can be 5% by mass to 70% by mass, 10% by mass to 60% by mass, 15% by mass to 50% by mass, etc. with respect to the total mass of the fine granules.
  • the gastric film is not particularly limited as long as it is formed of a component that dissolves in an acidic aqueous solution and does not dissolve in a basic aqueous solution.
  • the gastric soluble membrane is a gastric soluble polyvinyl derivative or a gastric (meth) acrylic acid copolymer.
  • examples include a film using a polymer or the like.
  • the gastric soluble polyvinyl derivative include polyvinyl acetal diethylaminoacetate
  • examples of the gastric soluble (meth) acrylic acid copolymer include, for example, methyl methacrylate / butyl methacrylate / dimethylaminoethyl methacrylate. Examples thereof include a polymer and a methyl methacrylate / diethylaminoethyl methacrylate copolymer.
  • gastric soluble polyvinyl derivative and the gastric (meth) acrylic acid copolymer.
  • gastric soluble polyvinyl derivatives include polyvinyl acetal diethylaminoacetate (trade name: AEA, manufactured by Mitsubishi Chemical Food Co., Ltd.).
  • gastric soluble (meth) acrylic acid copolymers examples include methyl methacrylate / butyl methacrylate / dimethylaminoethyl methacrylate copolymer (trade name: Eudragit E100, manufactured by Evonik), methyl methacrylate / Examples include diethylaminoethyl methacrylate copolymer (trade name: Kollicoat Smartseal 30D, manufactured by BASF).
  • one of these components may be used alone, or two or more components having similar properties or two or more components having different properties may be used in combination. Moreover, when using combining 2 or more types of components, it can also be used, for example so that it may become the form of a multilayered structure.
  • the content of the gastric film can be 5% by mass to 70% by mass, 10% by mass to 60% by mass, 15% by mass to 50% by mass, etc. with respect to the total mass of the fine granules.
  • the water-soluble film is not particularly limited as long as it is a film formed of a water-soluble polymer that dissolves in water after a lapse of a certain time after the film is immersed in water at 20 ° C.
  • the fixed time can be appropriately set according to the dissolution time required for the water-soluble film, and examples thereof include 0 to 48 hours, 0 to 24 hours, and 0 to 12 hours.
  • Specific examples of the water-soluble polymer include water-soluble cellulose derivatives, water-soluble vinyl polymer derivatives, water-soluble (meth) acrylic acid copolymers, polyhydric alcohol polymers, and copolymers thereof.
  • a water-soluble cellulose derivative and a water-soluble vinyl polymer derivative are mentioned, More preferably, a water-soluble cellulose derivative is mentioned.
  • examples of the water-soluble cellulose derivative include methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, and hydroxypropyl cellulose.
  • examples of the water-soluble vinyl polymer derivative include polyvinyl alcohol and polyvinyl pyrrolidone.
  • examples of the water-soluble (meth) acrylic acid copolymer include acrylic acid polymer, acrylic acid ester polymer, and methacrylic acid ester polymer.
  • examples of the polyhydric alcohol polymer include macrogol or polyglycerin.
  • copolymers of these polymers include polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer, polyethylene glycol polyvinyl alcohol graft copolymer, vinyl pyrrolidone / vinyl alcohol copolymer, and the like.
  • a commercially available product may be used as the water-soluble polymer copolymer.
  • Examples of commercially available products include polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer (trade name: POVACOAT, manufactured by Daido Kasei Kogyo Co., Ltd.), polyethylene glycol / polyvinyl alcohol graft copolymer (trade name: Kollicoat IR And vinyl pyrrolidone / vinyl alcohol copolymer (trade name: Kollicoat VA64, manufactured by BASF) and the like.
  • methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose and hydroxypropyl cellulose which are water-soluble cellulose derivatives, are preferable from the viewpoint of viscosity and binding property suitable for fine particle coating.
  • a commercially available product can be used as the water-soluble cellulose derivative.
  • Commercially available water-soluble cellulose derivatives include methylcellulose (trade name: METROSE SM, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), hydroxypropyl methylcellulose (trade name: TC-5, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), hydroxypropyl cellulose (product) Name: HPC, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.).
  • the water-insoluble membrane Depending on the purpose of the water-insoluble membrane, one of these components may be used alone, or two or more components having similar properties or two or more components having different properties may be used in combination. . Moreover, when using combining 2 or more types of components, it can also be used, for example so that it may become the form of a multilayered structure.
  • the content of the water-soluble film can be 5% by mass to 70% by mass, 10% by mass to 60% by mass, 15% by mass to 50% by mass, etc. with respect to the total mass of the fine granules.
  • Examples of the water-insoluble film include a film using a water-insoluble cellulose ether, a water-insoluble (meth) acrylic acid copolymer, or the like.
  • Examples of the water-insoluble cellulose ether include ethyl cellulose.
  • Examples of the water-insoluble (meth) acrylic acid copolymer include ethyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylated trimethylammonium ethyl copolymer, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer dispersion, and the like.
  • a commercially available product can also be used as the water-insoluble membrane.
  • water-insoluble cellulose ethers examples include ethylcellulose aqueous dispersions (trade name: Aquacoat ECD, manufactured by FMC).
  • Commercially available water-insoluble (meth) acrylic acid copolymers include ethyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylated trimethylammonium ethyl copolymer (trade name: Eudragit RS, manufactured by Evonik), ethyl acrylate / methacrylic acid.
  • acid methyl copolymer dispersion trade name: Eudragit NE30D, manufactured by Evonik).
  • the water-insoluble membrane Depending on the purpose of the water-insoluble membrane, one of these components may be used alone, or two or more components having similar properties or two or more components having different properties may be used in combination. . Moreover, when using combining 2 or more types of components, it can also be used, for example so that it may become the form of a multilayered structure.
  • the content of the water-insoluble film can be 5% by mass to 70% by mass, 10% by mass to 60% by mass, 15% by mass to 50% by mass, etc. with respect to the total mass of the fine granules.
  • the elution control membrane may be used in combination of two or more components having different properties from the membrane components according to the purpose. Moreover, when using combining 2 or more types of components, it can also be used, for example so that it may become the form of a multilayered structure. When two or more elution control membranes are provided, a plurality of elution control membrane coating solutions with different compositions etc. are divided into multiple times for each elution control membrane coating solution, and the drug or drug and other ingredients are separated. What is necessary is just to spray on a composite component.
  • the elution control film may contain other components as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • an excipient, a binder, a lubricant, a fluidizing agent, a plasticizer, and the like may be included.
  • Specific examples of the excipient, binder, lubricant or fluidizing agent include the same components as those described in the section of drug-containing nucleus.
  • the plasticizer include triethyl citrate, polyethylene glycol, polyoxyethylene sorbitan monooleate, acetyl triethyl citrate, tributyl citrate, and tributyl acetyl citrate.
  • the form in which the elution control film covers the drug-containing nucleus may be in a state where the elution control film exists on at least a part of the surface of the drug-containing nucleus.
  • the elution control film preferably covers 1/4 or more of the surface of the drug-containing nucleus, and more preferably covers 1/2 or more. It is most preferable that the elution control film covers the entire surface of the drug-containing nucleus.
  • the coating amount of the elution control film when the drug-containing nucleus is coated with the elution control film is not particularly limited as long as it is an amount in which the drug-containing nucleus is coated with the elution control film.
  • the mass of the elution control film used for coating the drug-containing nucleus is 0.05 to 15 times, 0.1 to 10 times, or 0.15 with respect to the total mass of the drug-containing nucleus. The amount is double to 5 times.
  • 0.05 times to 15 times, 0.1 times to 10 times, or 0.15 based on the weight of the total mass of the drug-containing nucleus.
  • the components contained in the elution control membrane having a mass of 5 to 5 times may be dissolved or suspended in a pharmacologically acceptable solvent and sprayed onto the drug-containing nucleus.
  • the fine granules can contain a pharmacologically acceptable formulation additive in addition to a drug-containing nucleus and an elution control film.
  • Formulation additives generally used in the manufacture of pharmaceuticals such as binders, excipients, lubricants, disintegrants, sweeteners, corrigents, fluidizing agents, flavoring agents, coloring agents, etc.
  • Known ingredients may be mentioned as additives for use.
  • a component well-known as an additive for formulation the component which can function as a binder, an excipient
  • the pharmacologically acceptable formulation additive one type may be used alone, or two or more types may be used in combination.
  • the content of the pharmacologically acceptable formulation additive can be appropriately determined in consideration of the type, content, daily dose, particle size and the like of the drug.
  • the average particle diameter of the fine particles is preferably 50 ⁇ m to 1 mm, more preferably 150 ⁇ m to 750 ⁇ m, and even more preferably 200 ⁇ m to 500 ⁇ m.
  • the fine granules may be any granule as long as the drug-containing nucleus is granulated and the granulated drug-containing nucleus is covered with an elution control film.
  • the fine granules can be prepared according to a known method such as granulating drug-containing nuclei and coating the granulated drug-containing nuclei with an elution control film.
  • a method for granulating the drug-containing nucleus, a method for coating the granulated drug-containing nucleus with an elution control film, and the like are not particularly limited, and a known method can be used.
  • examples of the method for granulating the drug-containing nucleus include a fluidized bed granulation method, a stirring granulation method, a spray drying granulation method, a compression granulation method, and a crushing granulation method.
  • examples of the method for coating the drug-containing nucleus with the elution control membrane include a fluidized bed granulation method and a stirring granulation method.
  • examples of the granulator that can be used in the fluidized bed granulation method include a fluidized bed granulator (product name: FD-MP-01, manufactured by POWREC), a flow coater (product name: FL-1, Freund). Sangyo Co., Ltd.).
  • the orally disintegrating tablet according to the present invention is a granule containing an excipient produced by spray drying and a binder in addition to fine granules (hereinafter also referred to as “spray-dried excipient granule”). .)including.
  • the spray-dried excipient granulated product according to the present invention is a component obtained by granulating an excipient produced by spray drying described later using a binder.
  • the binder contained in the spray-dried excipient granulated product according to the present invention is not particularly limited as long as it has a function of promoting the bonding between powders in the granulating step.
  • the binder for example, the components described as the binder contained in the drug-containing nucleus can be used.
  • the components described as excipients and disintegrants contained in the drug-containing core can also be used as binders by spraying those dissolved or suspended in a solvent such as water.
  • various polymers described as an elution control film can also be used as a binder in granulation.
  • the spray-dried excipient granulated product may contain components other than the excipient and binder produced by spray drying described later. From the viewpoint of improving the compression moldability when preparing an orally disintegrating tablet, the spray-dried excipient granulated product is crystallized as a component other than the excipient and binder produced by spray drying described later.
  • the content of other components other than the excipient and binder produced by spray drying is preferably 70% by mass or less, and 60% by mass with respect to the total mass of the spray-dried excipient granulated product. More preferably, it is more preferably 50% by mass or less.
  • the spray-dried excipient granulated product contains crystalline cellulose. It is preferable to contain. Specifically, it is preferable to contain 5% by mass to 50% by mass of crystalline cellulose based on the total mass of the granulated product containing the excipient and binder produced by spray drying. More preferably, it contains from 30% to 30% by weight of crystalline cellulose.
  • the spray-dried excipient granulated product can be obtained by granulation according to a conventional method using an excipient and a binder produced by spray drying, crystalline cellulose and the like.
  • it can be produced by a fluidized bed granulation method, a stirring granulation method or the like.
  • the spray-dried excipient granulated product can be produced, for example, according to the method described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2008-7420, Patent No. 3470096, and the like.
  • the average particle size of the spray-dried excipient granulated product is preferably 50 ⁇ m to 500 ⁇ m, more preferably 75 ⁇ m to 400 ⁇ m, and even more preferably 100 ⁇ m to 300 ⁇ m.
  • the content of the spray-dried excipient granule is preferably 20% by mass to 250% by mass, more preferably 40% by mass to 200% by mass, with respect to the total mass of the fine granules. More preferably, the content is from mass% to 150 mass%.
  • the content of the spray-dried excipient granule is preferably 10% by mass to 90% by mass, more preferably 20% by mass to 80% by mass with respect to the total mass of the orally disintegrating tablet, More preferably, it is 30% by mass to 70% by mass.
  • any one kind may be used alone, or two or more kinds may be used in combination.
  • the excipient produced by spray-drying according to the present invention (hereinafter, also simply referred to as “spray-dried excipient”) was produced by spray-drying comprising a pharmacologically acceptable pharmaceutical additive.
  • the spray-drying excipient according to the present invention preferably contains at least one sugar or sugar alcohol, and contains two or more components selected from the group consisting of sugar or sugar alcohol, an inorganic substance, and a disintegrant. More preferably.
  • sugar or sugar alcohol contained in the spray-drying excipient the matters described in the section of the drug-containing nucleus are applied as they are. Among them, it is preferable to contain mannitol or lactose, which has low reactivity with drugs and can be rapidly dissolved. Any kind of sugar or sugar alcohol used as a spray-drying excipient may be used alone, or two or more kinds may be used in combination.
  • inorganic substances contained in the spray-drying excipient include pharmacologically acceptable inorganic oxides, phosphates, silicates, carbonates, hydroxides, and the like.
  • examples include calcium silicate, magnesium silicate, magnesium oxide, magnesium hydroxide, magnesium hydroxide alumina, dry aluminum hydroxide gel, and magnesium carbonate. More preferably, magnesium aluminate metasilicate and anhydrous calcium hydrogen phosphate are used.
  • Any kind of inorganic substances contained in the spray-drying excipient may be used alone, or two or more kinds may be used in combination.
  • the disintegrant used as the spray-drying excipient the disintegrant described in the section of the drug-containing core can be used.
  • crospovidone, croscarmellose It is preferably at least one selected from sodium, sodium starch glycolate, and low-substituted hydroxypropylcellulose.
  • the spray drying method may be performed according to a conventional method, for example, according to the method described in International Publication No. 2007/029376.
  • the orally disintegrating tablet of the present invention may contain other components in addition to the granulated product containing the excipient and binder produced by fine granules and spray drying.
  • Other ingredients are known as pharmaceutical additives generally used in the manufacture of pharmaceuticals such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, sweeteners, flavoring agents, fluidizing agents, flavoring agents, and coloring agents.
  • the component of this can be contained.
  • the components of the excipient, binder, disintegrant, lubricant and the like for example, the matters described in the excipient described in the section of the drug-containing nucleus can be applied as they are.
  • Components such as an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a sweetener, a corrigent, a fluidizing agent, a fragrance, and a colorant may be used alone or in combination of two or more. May be used.
  • the content of these components can be appropriately determined in consideration of the type, content, daily dose, particle size and the like of the drug.
  • the size and shape of the orally disintegrating tablet are not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • the diameter is 7 mm to 12 mm
  • the thickness is 3.0 mm to 7.0 mm, preferably 8 mm to 11 mm
  • the thickness is 3.5 mm to 6.5 mm, etc. : 4 mm to 8 mm, major axis 8 mm to 18 mm, preferably minor axis: 4 mm to 6.5 mm, major axis: 8 mm to 15 mm, etc.
  • the hardness of the orally disintegrating tablet is not particularly limited, but from the viewpoint of disintegration, transport stability, availability of an automatic packaging machine, etc., the hardness (N) measured with a tablet hardness meter is the tablet cross-sectional area (mm 2 ).
  • the absolute hardness divided by 2 is preferably 0.2 N / mm 2 to 4 N / mm 2 , more preferably 0.25 N / mm 2 to 3 N / mm 2 , and 0.3 N / mm 2 to 2 N. further preferably / mm 2.
  • the hardness of the orally disintegrating tablet was measured using a tablet hardness tester Model 8M manufactured by Schleuniger.
  • Absolute hardness (N / mm 2 ) Hardness (N) / Cross sectional area (mm 2 )
  • the disintegration time of the orally disintegrating tablet is preferably within 60 seconds, more preferably within 30 seconds, and even more preferably less than 20 seconds.
  • disintegration is measured by using a disintegration tester NT-200 (manufactured by Toyama Sangyo) according to the Japanese Pharmacopoeia.
  • the method for producing the orally disintegrating tablet is not particularly limited, and a known method can be used.
  • a drug-containing nucleus containing a drug and fine granules containing an elution control film are mixed with a spray-dried excipient granule according to the present invention to obtain a mixture, and the obtained mixture is beaten.
  • Orally disintegrating tablets can be obtained by tableting with a tablet machine.
  • the method for mixing the fine granules with the spray-dried excipient granule according to the present invention is not particularly limited.
  • the method for tableting the obtained mixture is not particularly limited.
  • a known tableting machine such as a rotary tableting machine (product name HT-P18A, manufactured by Hata Iron Works Co., Ltd.) or a high-speed rotary tableting machine (product name: AQUARIUS G, manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) is used. Can be tableted.
  • a drug-containing core is coated with an elution control film to obtain fine granules (hereinafter, also referred to as “fine grain preparation step”), and an excipient produced by spray drying.
  • the agent is further granulated with a binder to obtain a granulated product containing an excipient produced by spray drying and a binder (hereinafter referred to as “spray-dried excipient granulated preparation process”).
  • the mixture is obtained by mixing fine granules, a granulated product containing an excipient produced by spray drying and a binder (hereinafter, also referred to as “mixture preparation step”), and A method for producing an orally disintegrating tablet, comprising tableting the mixture (hereinafter also referred to as “tablet process”).
  • the method for producing an orally disintegrating tablet according to the present invention includes a fine particle preparation step and a spray-drying excipient granule preparation step, so that it is required for an orally disintegrating tablet even when compressed with a low tableting pressure. Orally disintegrating tablets that can exhibit the appropriate hardness can be produced.
  • the fine particle preparation step and the spray-dried excipient granule preparation step may be performed independently of each other.
  • Preparation of a mixture using fine granules obtained by the fine granule preparation process and granules containing the excipient and binder produced by spray drying obtained by the spray-drying excipient granule preparation process An orally disintegrating tablet can be manufactured through a process and a tableting process.
  • a mixture preparation process and a tableting process may be performed independently, and may be performed continuously.
  • the spray-drying excipient granule preparation step can be performed continuously with the fine particle preparation step.
  • the fine granules prepared in the fine granule preparation step and the spray-drying excipient may be put into the same granulation container and granulated.
  • the step of mixing can be omitted.
  • the method for producing an orally disintegrating tablet of the present invention may further include other steps as necessary.
  • fine particles are prepared by coating a drug-containing nucleus with an elution control film.
  • the method of coating the drug-containing nucleus with the elution control film is not particularly limited as long as the drug-containing nucleus can be coated so as to take a form covered with the elution control film.
  • the coating method include a fluidized bed granulation method and a stirring granulation method.
  • the drug-containing nucleus and the dissolution control film the matters described in the section of the orally disintegrating tablet are applied as they are.
  • the form in which the drug-containing nucleus is covered with the elution control film may be in a state where the elution control film is present on at least a part of the surface of the drug-containing nucleus. It is preferable that the elution control film covers 1/4 or more of the surface of the drug-containing nucleus, and more preferably 1/2 or more. It is most preferable that the elution control film covers the entire surface of the drug-containing nucleus.
  • elution control is performed in pharmacologically acceptable solvents such as water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, acetone, and diethyl ether.
  • the amount in which the liquid containing dissolved, dispersed, or suspended components contained in the elution control film is sprayed onto the drug-containing nucleus is not particularly limited as long as the drug-containing nucleus is covered with the elution control film.
  • a component containing an elution control membrane having a mass of 0.05 to 15 times, 0.1 to 10 times, or 0.15 to 5 times the mass of the drug-containing nucleus on a mass basis May be dissolved, dispersed, or suspended in an acceptable solvent and sprayed onto the drug-containing core.
  • the spray rate, spray time, spray solution temperature, drying conditions, etc. may be appropriately set depending on the type of components or solvent contained in the elution control film.
  • Examples of the fluidized bed granulator include, for example, a fluidized bed granulator (product name: FD-MP-01, manufactured by POWREC Co., Ltd.), a flow coater (product name: FL-1, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.), etc. Is mentioned.
  • the average particle size of the fine particles obtained in the fine particle preparation step is preferably 50 ⁇ m to 1 mm, more preferably 150 ⁇ m to 750 ⁇ m, and even more preferably 200 ⁇ m to 500 ⁇ m.
  • the excipient produced by spray drying is further granulated using a binder, Prepare granules.
  • a wet granulation method in which particles are formed by spraying a liquid such as a binding liquid is employed.
  • the wet granulation method include a fluidized bed granulation method, a stirring granulation method, and a spray drying method.
  • the fluidized bed granulation method is preferable as a method for further granulating an excipient produced by spray drying excipient using a binder.
  • Specific examples of the fluidized bed granulation method include a rolling fluidized bed granulation method and a spouted fluidized bed granulation method.
  • Specific conditions for further granulating the excipient produced by spray drying using a binder include the granulation method, the type and amount of the spray drying excipient, the type and amount of the binder, etc. May be determined as appropriate.
  • the fluidized bed granulation method is employed as an example of a method of further granulating the excipient produced by spray drying using a binder will be described.
  • the method of further granulating the excipient produced by the spray-drying excipient spray-drying according to the present invention using a binder is not limited thereto.
  • an excipient and a binder produced by spray drying are put into a fluid bed granulator, and further granulated by spraying a binding liquid.
  • granulation can be performed by putting an excipient and a binder produced by spray drying into a fluidized bed granulator and spraying a solvent such as water.
  • the method for adding the spray-drying excipient is not particularly limited, and may be a known method.
  • the excipient and the binder produced by spray drying into the fluidized bed granulator may be charged at once or may be divided into a plurality of times. In the case of carrying out by dividing into plural times, the excipient and binder produced by spray drying may be intermittently or continuously charged into the fluidized bed granulator.
  • crystalline cellulose and other components may be added to the fluidized bed granulator.
  • a granulated product is obtained by using an excipient and a binder produced by spray drying, and at least one selected from the group consisting of crystalline cellulose and other components, and more preferably And a spray-dried excipient granulated product using an excipient, a binder and crystalline cellulose produced by spray-drying.
  • the binding solution a solution obtained by dissolving or suspending a binding agent in a solvent such as water may be used.
  • the method for spraying the binding liquid into the fluidized bed granulator is not particularly limited, and may be a known method. What is necessary is just to adjust the spray amount of a binding liquid according to the kind and quantity of the spray-drying excipient
  • Examples of the fluidized bed granulator include, for example, a fluidized bed granulator (product name: FD-MP-01, manufactured by POWREC), a flow coater (product name: FL-1, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.) Is mentioned.
  • a fluidized bed granulator product name: FD-MP-01, manufactured by POWREC
  • a flow coater product name: FL-1, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.
  • the binding liquid is not particularly limited, and a known binding liquid used for wet granulation can be used.
  • the binding solution for example, water or an organic solvent may be used as it is, or a solution obtained by dissolving or suspending a binding agent in water or an organic solvent may be used.
  • the organic solvent include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, acetone, diethyl ether and the like.
  • the binder used in the spray-drying excipient granule preparation step is not particularly limited as long as it has a function of promoting the binding between powders in the granulation step, and is a shape produced by spray-drying.
  • a binding solution containing 1% to 30% by mass of a binder with respect to the total mass of the solvent, 2% to 25% by mass of binding solution, and 3% to 20% by mass of binding. Liquid and the like.
  • the binding liquid may contain a lubricant, a fluidizing agent and the like in addition to the binder.
  • a lubricant and fluidizing agent include the same lubricants and fluidizing agents as described in the section on drug-containing nuclei.
  • the average particle size of the spray-dried excipient granulated product obtained in the spray-dried excipient granulated preparation step is preferably 50 ⁇ m to 500 ⁇ m, more preferably 75 ⁇ m to 400 ⁇ m, and 100 ⁇ m to 300 ⁇ m. More preferably.
  • a fine granule, a granulated product containing an excipient produced by spray drying and a binder are mixed to prepare a mixture.
  • the formulation additives described in the section of other components may be mixed. Good.
  • the mixing method is particularly limited as long as each component can be mixed.
  • the mixing method include mixing using a known mixer such as a V-type mixer (manufactured by Tsutsui Chemical Co., Ltd.). Mixing conditions such as the time required for mixing can be appropriately adjusted depending on the amount, type, etc. of the granulated product containing the excipient and binder produced by fine granulation and spray drying.
  • the mixture obtained in the mixing step is tableted to prepare an orally disintegrating tablet.
  • a method for tableting the obtained mixture a method generally applied for this purpose may be applied as it is, and there is no particular limitation.
  • the tableting pressure at the time of tableting is not particularly limited, but the mixture is preferably tableted with a tableting pressure of 150 N / mm 2 or less, preferably 120 N / mm 2 or less, and 100 N / mm More preferably, it is 2 mm or less.
  • compression pressure N / mm 2 and the absolute hardness of the tablet obtained by the production method of the orally disintegrating tablet of the present invention (N / mm 2), but compression pressure / absolute hardness is 15 or less It is preferable.
  • the temperature at which the mixture is tableted is not particularly limited, and normal temperature conditions such as 20 ° C. to 40 ° C. can be applied.
  • compression molding machines applicable to the tableting process include a rotary tableting machine (product name HT-P18A, manufactured by Hata Iron Works), a high-speed rotary tablet machine (product name: AQUAARIUS G, Kikusui Seisakusho ( Co., Ltd.).
  • the size and shape of the orally disintegrating tablet obtained by the method for producing an orally disintegrating tablet of the present invention are not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • the diameter is 7 mm to 12 mm
  • the thickness is 3.0 mm to 7.0 mm, preferably 8 mm to 11 mm
  • the thickness is 3.5 mm to 6.5 mm, etc. : 4 mm to 8 mm, major axis 8 mm to 18 mm, preferably minor axis: 4 mm to 6.5 mm, major axis: 8 mm to 15 mm, etc.
  • the hardness of the orally disintegrating tablet obtained by the method for producing an orally disintegrating tablet of the present invention is not particularly limited, but from the viewpoint of disintegration, transport stability, utility of an automatic packaging machine, etc.
  • the absolute hardness obtained by dividing the measured hardness (N) by the tablet cross-sectional area (mm 2 ) is preferably 0.2 N / mm 2 to 4 N / mm 2 , preferably 0.25 N / mm 2 to 3 N / mm 2 . More preferably, it is more preferably 0.3 N / mm 2 to 2 N / mm 2 .
  • the disintegration time of the orally disintegrating tablet obtained by the method for producing an orally disintegrating tablet of the present invention is preferably within 60 seconds, more preferably within 30 seconds, and even more preferably less than 20 seconds. .
  • Example 1 [Manufacture of enteric fine granules] Enteric granules coated with an enteric polymer containing rabeprazole sodium as a drug were prepared as follows. (1) Manufacture of drug substance layer coated fine granules (drug-containing core) 600 g of spherical granules (manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd .; Non-Parel 108) of mannitol 150 ⁇ m to 250 ⁇ m are produced by a fluidized bed granulator (manufactured by POWREC Co., Ltd .; MP -01 (SPC)), the supply temperature is 60 ° C., the supply air volume is adjusted to 30 m 3 / h to 50 m 3 / h, and the liquid speed is about 5 g / min. After spray coating, drying was performed for 30 minutes at an air supply temperature of 80 ° C. Sieve through No. 50 round sieve (300 ⁇ m) and No. 70 round sie
  • This tableting powder 575 mg was tableted with a tablet of 11.0 mm ⁇ , 2-step R surface using a tableting machine (manufactured by Hata Seiko Co., Ltd .; HT-P18A), and a tablet having a hardness of about 50 N (oral cavity) Inward disintegrating tablets).
  • Examples 2, 3, and 4, Comparative Examples 1 and 2 Excipient granulates with different types and ratios of additives were produced in the same manner as in Example 1, and mixed with enteric granules and other additives to obtain tableted powders. Tableting was performed so that the hardness was about 50 N under the same conditions as in Example 1.
  • Table 1 shows formulations of Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 and 2, tablet weight, tablet diameter, drug thickness, hardness, absolute hardness, tableting pressure, and disintegration time in disintegration test. It is shown that the formulation in Table 1 is italicized that it was sprayed as an aqueous solution or water suspension.
  • the unit of the numerical value in the composition in the excipient granulated product represents part by mass, and the mixing ratio of enteric fine granules, excipient granulated product, and posterior powder in the tablet formulation represents mass%.
  • SD excipient is spray-dried excipient
  • SD excipient granulated product is spray-dried excipient granulated product
  • the latter is in the mixing process separately from enteric fine granules and excipients. Indicates that the additive has been added. The same applies hereinafter.
  • Examples 1 to 4 are tablets obtained by mixing a granulating excipient obtained by further granulating an excipient containing an excipient produced by spray drying and enteric fine granules, and then compressing the tablet. Tablets having a hardness of about 50 N were obtained at a tableting pressure of about 490 kgf (51 N / mm 2 ) to about 680 kgf (71 N / mm 2 ).
  • the disintegration times of Examples 1 to 4 were all 20 seconds, and it was an orally disintegrating tablet having good disintegration properties.
  • the disintegration time was measured according to the pharmacopeia using a disintegration tester NT-200 (manufactured by Toyama Sangyo).
  • Comparative Examples 1 and 2 are tablets using a granulated shape obtained by granulating an excipient that does not contain an excipient produced by spray drying. In order to obtain a tablet having a hardness of about 50 N, a tableting pressure of about 800 kgf or more was required. The disintegration times of Comparative Example 1 and Comparative Example 2 were both within 20 seconds and were orally disintegrating tablets having good disintegration properties. When an excipient containing a spray-drying excipient is granulated, the oral cavity has the same degree of hardness at a lower tableting pressure than when an excipient containing no spray-drying excipient is granulated. A disintegrating tablet was obtained.
  • Examples 5, 6, and 7 A spray-dried excipient granule was produced in the same manner as in Example 1, except that the kind and ratio of additives were changed.
  • enteric fine granules enteric fine granules similar to the enteric fine granules described in Example 1 except that the intermediate layer 3 was removed from those described in Example 1 were used.
  • 120 parts of enteric fine granules, 180 parts of excipient granule, and 2 parts of magnesium stearate were weighed out and mixed at 45 rpm for 30 minutes using a V-type mixer to obtain a tableting powder.
  • 300 mg of this tableting powder was tableted with a 9.0 mm ⁇ , 1-step R-side punch to obtain a tablet (orally disintegrating tablet) having a hardness of about 40 N.
  • Comparative Examples 3 and 4 In Comparative Example 3, 120 parts of enteric fine granules used in Example 5 and a mixture of D-mannitol / xylitol / crystalline cellulose / crospovidone / anhydrous calcium hydrogen phosphate (Fuji Chemical Industry Co., Ltd .; Fmelt Type C) 180 Part and 2 parts of magnesium stearate were weighed and mixed in the same manner as in Example 5 to obtain a tableting powder. In Comparative Example 4, 120 parts of enteric fine granules used in Example 5, 180 parts of non-granulated additives similar to Example 7 and 2 parts of magnesium stearate were weighed out, and as in Example 5. To obtain a tableting powder. In either case, tableting was performed under the same conditions as in Example 5 so that the hardness was about 40N.
  • Table 2 shows the formulations of Examples 5 to 7 and Comparative Examples 3 and 4, tablet weight, tablet diameter, drug thickness, hardness, absolute hardness, tableting pressure, and disintegration time in the disintegration test.
  • the italicized amount in Table 2 indicates spraying as an aqueous solution or water suspension. No italic additive indicates no granulation.
  • Example 5 is a tablet obtained by granulating and spraying a spray-drying excipient (Fmelt) containing various kinds of ingredients.
  • Example 6 is a tablet obtained by granulating a spray-drying excipient together with crystalline cellulose. Pills. In either case, tablets with a hardness of about 40 N were obtained with a tableting pressure of 500 kgf.
  • Example 7 is a tablet obtained by granulating and spraying a spray-drying excipient composed of a single component of mannitol. A tablet having a hardness of about 40 N was obtained with a tableting pressure of about 650 kgf (101 N / mm 2 ).
  • Comparative Example 3 is a tablet obtained by tableting without granulating a spray-drying excipient (Fmelt) containing various types of additives
  • Comparative Example 4 is the same as in Example 7 without granulating the same additives. It is a compressed tablet. In order to obtain a tablet having a hardness of about 40 N, a tableting pressure of about 700 kgf (108 N / mm 2 ) or more was required.
  • the disintegration times of Comparative Example 3 and Comparative Example 4 were both within 20 seconds and were orally disintegrating tablets having good disintegration properties.
  • the spray-drying excipient contains multiple components or consists of a single component, if the spray-drying excipient is granulated and tableted, granulate the spray-drying excipient. Orally disintegrating tablets with the same degree of hardness at a low tableting pressure were obtained as compared with the case of tableting.
  • Example 8 An excipient granulated product was produced in the same manner as in Example 1, except that the type and ratio of additives were changed.
  • the enteric fine granules similar to the enteric fine granules described in Example 1 were used except that light anhydrous silicic acid in the intermediate layer 3 was removed from those described in Example 1.
  • enteric fine granules 60 parts of enteric fine granules, 36.9 parts of excipient granule, 2 parts of magnesium aluminate metasilicate (Fuji Chemical Industry Co., Ltd .; Neusilin UFL2), sucralose (San-Ei FFI Co., Ltd.) 0.5 parts, perfume (Takasago Perfume Industry Co., Ltd .; Strawberry Micron) 0.1 part, sodium stearyl fumarate (JRS PHARMA Co., Ltd .; PRUV) 0.5 part was weighed out in a glass bottle. The mixture was mixed to obtain a tableting powder.
  • Table 3 shows formulations of Examples 8 to 10, tablet weight, tablet diameter, drug thickness, hardness, absolute hardness, tableting pressure, and disintegration time in disintegration test.
  • the formulas in italics indicate spraying as an aqueous solution or water suspension.
  • Examples 8 to 10 are tablets containing 60% by weight of enteric fine granules and having a low excipient ratio.
  • the excipient granulates of Examples 8 to 10 contain 10, 20, and 30% by weight of crystalline cellulose in this order.
  • Example 10 a tablet having a hardness of about 39 N at a tableting pressure of about 500 kgf (86 N / mm 2 ) was performed, and in Example 9, a tablet having a hardness of 37 N at a tableting pressure of about 620 kgf (107 N / mm 2 ) was performed.
  • Example 8 a tablet having a hardness of about 34 N was obtained at a tableting pressure of about 910 kgf (157 N / mm 2 ).
  • Examples 8 to 10 were all within 10 seconds and were orally disintegrating tablets having good disintegration properties.
  • the tablet having a high enteric fine particle ratio when granulating the spray-drying excipient, a higher hardness was obtained at a lower tableting pressure when containing more crystalline cellulose.

Abstract

　薬物含有核、溶出制御膜を含む細粒と、噴霧乾燥により製造された賦形剤と結合剤とを含有する造粒物と、を含む口腔内崩壊錠、口腔内崩壊錠の製造方法、噴霧乾燥賦形剤を造粒して得られる造粒物。

Description

口腔内崩壊錠
　本発明は、口腔内崩壊錠に関する。
　口腔内崩壊錠は、服用後速やかに、口腔内で溶解又は崩壊する経口製剤である。また、口腔内崩壊錠は、通常の錠剤に比べて、製造時、輸送時又は処方時に高い頻繁で錠剤の欠けや割れが発生することが知られている。一方、口腔内崩壊錠には、欠けや割れの問題を解決するために、錠剤の硬度を高めると、口腔内での崩壊に時間を要してしまうという問題が発生する。
　口腔内崩壊錠に特有の問題を解決するために、口腔内崩壊錠の崩壊性と硬度とを両立させるための改良が進められている。
　特開２００８－１４３８５３号公報には、エバスチンを溶媒に溶解し、この溶液を多孔性の製剤用添加物にスプレー及び乾燥することにより得られる、口腔内崩壊性に優れる口腔内崩壊錠が記載されている。
　国際公開第２００７／０２９３７６号パンフレットには、２種以上の糖類、無機物及び崩壊剤が均質に分散した造粒粒子と、活性成分とを混合して得られる口腔内崩壊錠が記載されている。
　国際公開第２００７／０７４８５６号パンフレットには、医薬成分を含有する細粒とδ型マンニトールを含有する添加剤とを混合し、打錠する口腔内崩壊錠の製造方法が記載されている。
　口腔内崩壊錠は、上述の通り、服用後速やかに、口腔内で溶解又は崩壊する経口製剤であるため、口腔内崩壊錠に含有される薬物の溶出を制御することが必要になる場合がある。口腔内崩壊錠からの薬物の溶出を制御する方法の１つとして、薬物を溶出制御膜で被覆した細粒を含む口腔内崩壊錠が開発されている。
　現在普及している口腔内崩壊錠としては、薬物を含有する細粒（以下、単に「細粒」ともいう。）を錠剤中に含むものがある。また、この口腔内崩壊錠に含まれる細粒は、薬物を含む薬物含有核及び溶出制御膜を含むことが多い。
　しかし、薬物を溶出制御膜で被覆した細粒を含む口腔内崩壊錠は、打錠により溶出制御膜の被膜の破壊が生じると溶出制御膜による溶出制御能が損なわれてしまう。
　また、低い圧力で口腔内崩壊錠を打錠することで溶出制御膜の被膜の破壊が減じられることは明らかだが、低い圧力で打錠することにより口腔内崩壊剤の硬度が低下してしまい、脆い錠剤となってしまう場合がある。さらに、溶出制御膜で被覆された細粒自体は圧縮成形性に乏しいことから、このような細粒を含む錠剤では低い打錠圧で高い硬度を示す口腔内崩壊錠を得ることは容易ではない。
　本発明は、低い打錠圧で圧縮しても高い硬度を示し、且つ優れた口腔内崩壊性を示す口腔内崩壊錠を提供することを課題とする。
　また、本発明は、低い打錠圧で圧縮しても、口腔内崩壊錠に求められる適度な硬度を示し得る口腔内崩壊錠の製造方法を提供することを課題とする。
　本発明は、低い打錠圧で圧縮しても高い硬度を示し、且つ優れた口腔内崩壊性を調製し得る造粒物を提供することを課題とする。
　前記課題を解決するための手段は以下の通りである。
＜１＞　薬物含有核、及び、溶出制御膜を含む細粒と、噴霧乾燥により製造された賦形剤と結合剤とを含有する造粒物と、を含む口腔内崩壊錠。
＜２＞　さらに、結晶セルロースを含有する＜１＞に記載の口腔内崩壊錠。
＜３＞　噴霧乾燥により製造された賦形剤と結合剤とを含有する造粒物が結晶セルロースを含有する＜１＞又は＜２＞に記載の口腔内崩壊錠。
＜４＞　噴霧乾燥により製造された賦形剤が、糖又は糖アルコールを含有する＜１＞～＜３＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
＜５＞　噴霧乾燥により製造された賦形剤が、糖アルコールを含有する＜１＞～＜４＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
＜６＞　２種以上の噴霧乾燥により製造された賦形剤を含むことを特徴とする＜１＞～＜５＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
＜７＞　噴霧乾燥により製造された賦形剤が２種以上の成分を含む＜１＞～＜６＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
＜８＞　溶出制御膜が、腸溶性高分子を含有する＜１＞～＜７＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
＜９＞　溶出制御膜が、腸溶性（メタ）アクリル酸共重合体を含有する＜１＞～＜８＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
＜１０＞　薬物含有核が、プロトンポンプインヒビターを含有する＜１＞～＜９＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
＜１１＞　薬物含有核が、ベンズイミダゾール化合物又はその塩を含有する＜１＞～＜１０＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
＜１２＞　薬物含有核が、ラベプラゾール又はラベプラゾールナトリウムを含有する＜１＞～＜１１＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
＜１３＞　絶対硬度が０．２Ｎ／ｍｍ２～４Ｎ／ｍｍ２である＜１＞～＜１２＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
＜１４＞　口腔内崩壊時間が６０秒以内である＜１＞～＜１３＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
＜１５＞　薬物含有核を溶出制御膜で被覆して細粒を得ること、噴霧乾燥により製造された賦形剤を、結合剤を用いてさらに造粒して、噴霧乾燥により製造された賦形剤と結合剤とを含有する造粒物を得ること、細粒と、得られた造粒物と、を混合して混合物を得ること、及び、混合物を打錠すること、を含む口腔内崩壊錠の製造方法。
＜１６＞　噴霧乾燥により製造された賦形剤と結合剤と結晶セルロースとを用いて、造粒物を得る＜１５＞に記載の製造方法。
＜１７＞　噴霧乾燥により製造された賦形剤を、結合剤を用いてさらに造粒する方法において、流動層造粒法を用いる＜１５＞又は＜１６＞に記載の製造方法。
＜１８＞　噴霧乾燥により製造された賦形剤が２種以上の賦形剤を含む＜１５＞～＜１７＞のいずれか１つに記載の製造方法。
＜１９＞　打錠圧（Ｎ／ｍｍ２）と得られた錠剤の絶対硬度（Ｎ／ｍｍ２）が、打錠圧／絶対硬度が１５以下となる、＜１５＞～＜１８＞のいずれか１つに記載の製造方法。
＜２０＞　＜１５＞～＜１９＞のいずれか１つに記載の製造方法により得られる口腔内崩壊錠。
＜２１＞　絶対硬度が０．２Ｎ／ｍｍ２～４Ｎ／ｍｍ２である＜２０＞に記載の口腔内崩壊錠。
＜２２＞　口腔内崩壊時間が６０秒以内である＜２０＞又は＜２１＞に記載の口腔内崩壊錠。
＜２３＞　噴霧乾燥により製造された賦形剤と結合剤とを造粒して得られる造粒物。
　本発明によれば、低い打錠圧で圧縮しても高い硬度を示し、且つ優れた口腔内崩壊性を示す口腔内崩壊錠を提供することができる。
　また、本発明によれば、低い打錠圧で圧縮しても、口腔内崩壊錠に求められる適度な硬度を示し得る口腔内崩壊錠の製造方法を提供することができる。
　本発明によれば、低い打錠圧で圧縮しても高い硬度を示し、且つ優れた口腔内崩壊性を調製し得る造粒物を提供することができる。
　以下、本発明の口腔内崩壊錠及びその製造方法について詳細に説明する。
　なお、本明細書において「～」を用いて示された数値範囲は、「～」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
　本明細書において、組成物中の各成分の量は、組成物中の各成分に該当する物質が複数存在する場合には、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。
　本明細書において「工程」との語は、独立した工程だけではなく、他の工程と明確に区別できない場合であってもその工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。
　本明細書において「平均粒子径」とは、体積平均粒子径を示す。平均粒子径の測定方法としては、レーザー回折式粒度分布測定法が挙げられ、具体例としてはレーザー回折散乱式粒度分布測定装置（製品名：ＬＳ　１３　３２０、ベックマンコールター社製）を用いる方法が挙げられる。
　本明細書において（メタ）アクリル酸共重合体とはアクリル酸共重合体及びメタクリル酸共重合体の少なくとも一方を意味する。
≪口腔内崩壊錠≫
　本発明の口腔内崩壊錠は、薬物含有核、及び、溶出制御膜を含む細粒と、噴霧乾燥により製造された賦形剤と結合剤とを含有する造粒物と、を含む。
　また、口腔内崩壊錠は必要に応じて薬物含有核とは異なる他の核、又は溶出制御膜等とは異なる他の成分を含んでいてもよい。
≪細粒≫
　本発明にかかる細粒は、薬物含有核と溶出制御膜とを含む。
　細粒は必要に応じて他の成分を含んでいてもよい。他の成分としては、例えば、細粒同士の付着又は凝集を防ぐオーバーコート層が含有しうる成分や、薬物と溶出制御膜とを隔てる中間層等が挙げられる。
＜薬物含有核＞
　本発明にかかる薬物含有核は、薬物を含有する。薬物含有核は、薬物のみから成ってもよく、また、必要に応じて他の成分を含んでいてもよい。
　薬物としては、特に制限されず、抗血小板薬、抗潰瘍剤、抗精神病薬、気管支喘息治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、降圧薬、高コレステロール血症薬、抗うつ薬、抗ヒスタミン剤、抗菌剤、骨粗しょう症薬、糖尿病薬、利尿薬、抗リウマチ薬等が挙げられる。
　抗血小板薬としては、クロピドグレル硫酸塩、チクロピジン、プロスグレル塩酸塩、シロスタゾール等が挙げられる。
　抗潰瘍剤としては、ラベプラゾール、ラベプラゾールナトリウム、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール等のベンズイミダゾール化合物又はその塩などのプロトンポンプインヒビター、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジン等のヒスタミンＨ２受容体拮抗薬などが挙げられる。
　抗精神病薬としては、オランザピン、デュロキセチン、リスペリドン、クエチアピン、等が挙げられる。
　気管支喘息治療薬又はアレルギー性鼻炎治療薬としては、モンテルカストナトリウム、プランルカスト等が挙げられる。
　降圧薬としては、テルミサルタン、オルメサルタンメドキソミル、バルサルタン、アムロジピンベジル酸塩等が挙げられる。
　高コレステロール血症薬としては、フルバスタチンナトリウム、コレスチミド等が挙げられる。
　抗うつ薬としては、例えばイミプラミン、塩酸マプロチリン、アンフェタミン等が挙げられる。
　抗ヒスタミン剤としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチペンジル、ｄｌ－マレイン酸クロルフェニラミン等が挙げられる。
　抗菌剤としては、ペニシリン、アンピシリン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、バンコマイシン等が挙げられる。
　骨粗しょう症薬としては、例えばイプリフラボン等が挙げられる。
　糖尿病薬としては、例えばトルブタミド、ボグリボース、塩酸ピオグリタゾン、グリベンクラミド、トログリタゾン、マレイン酸ロジグリタゾン、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等が挙げられる。
　利尿薬としては、例えばイソソルビド、フロセミド、ＨＣＴＺ（ハイドロクロロサイアザイド）等のチアジド剤などが挙げられる。
　抗リウマチ薬としては、メソトレキセート、ブシラミン等が挙げられる。
　中でも、十分な溶出制御を達成するために必要な溶出制御膜の量が多くなる薬物や、溶出制御膜の破壊が生じると薬効が損なわれてしまう薬物では、細粒を含み、低い打錠圧で十分な硬度を有する口腔内崩壊錠を得られる本発明の効果が十分に発揮できる。このような薬物としては、酸に弱く、腸溶性膜での被覆が必要な薬物が挙げられる。具体的には、ラベプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール等のベンズイミダゾール化合物またはその塩を含むプロトンポンプインヒビターが好ましく、ラベプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール等のベンズイミダゾール化合物またはその塩がより好ましく、中でも酸で極めて分解しやすいラベプラゾール又はラベプラゾールナトリウムが更に好ましい。
　薬物は、１種単独で用いてもよいし、２種以上を組合わせて用いることもできる。
　口腔内崩壊錠１錠に対する薬物の含有量は、薬物の種類により、一日投与量の下限値と上限値とを考慮して適宜決定することができる。例えば、薬物として、ラベプラゾールナトリウムを用いる場合には、口腔内崩壊錠１錠に対して、１０ｍｇ～２０ｍｇのラベプラゾールナトリウムを含有することが好ましい。
　薬物含有核は、薬物以外にも、本発明の効果を阻害しない範囲で、他の成分を含んでいてもよい。薬物含有核が他の成分を含んでいる場合、薬物と、他の成分とは混合されたものであってもよいし、他の成分の表面が薬物で被覆された構成であってもよいし、薬物の表面が他の成分で被覆された構成であってもよい。
　どのような構成を採用するかについては、薬物の種類、含有量、一日投与量、平均粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。
　他の成分としては、成形性の向上や服用を容易にする賦形剤、成形性の向上に寄与する結合剤、製剤の崩壊を促進する崩壊剤、製造性の向上に寄与する滑沢剤又は流動化剤等が挙げられる。
　賦形剤としては、例えば、糖、糖アルコール、結晶セルロース、デンプンが挙げられる。糖としては、乳糖、白糖、マルトース、トレハロース、グルコース、フルクトース、デキストリン等が挙げられる。糖アルコールとしては、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。デンプンとしては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等が挙げられる。
　結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、ゼラチン、アルファー化デンプン等が挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば、トウモロコシデンプンやバレイショデンプン等のデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム等が挙げられる。
　滑沢剤又は流動化剤としては、例えば、タルク、軽質無水ケイ酸、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。
　他の成分はいずれかの種類を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
　薬物含有核に含まれる他の成分の含有量は、薬物の種類等により適宜決定することができる。例えば、薬物の全質量に対して、他の成分の含有量は、０質量％～９９質量％、１０質量％～９０質量％、２５質量％～８０質量％にすることができる。
（核粒子）
　本発明にかかる薬物含有核は、核粒子を含んでいてもよい。
　核粒子は、口腔内崩壊錠の作製において、薬物含有核又は細粒を作製する際の基材となる粒子である。例えば、薬物含有核又は細粒は、核粒子上に必要な成分をコーティングすることで作製可能である。コーティングを容易にするために、表面が平滑な核粒子を用いたり、薬物含有核又は細粒の粒度分布を均一化するために、粒度分布を均一化した核粒子を用いたりすることが好ましい。
　核粒子は、薬物及び他の成分からなる群より選ばれる少なくとも１種を含有していればよい。そのため、核粒子は薬物のみを含有していてもよいし、薬物と他の成分とを含有していてもよいし、他の成分のみを含有していてもよい。また、原末そのものを用いてもよいし、造粒物を用いてもよいし、市販の核粒子を用いてもよい。
　市販の核粒子としては、ノンパレル（フロイント産業（株）製）、セルフィア（旭化成ケミカルズ（株）製）などが挙げられる。
（中間層）
　本発明にかかる薬物を含有する細粒は、薬物含有核を被覆し、溶出制御膜と薬物含有核との接触を防止する中間層を薬物含有核と溶出制御膜との間に含有していてもよい。薬物が溶出制御膜と接触することで、薬物の分解が促進される場合などには中間層を導入すると有効である。
　中間層は１層であっても、２層以上の多層であってもよい。
　中間層が薬物含有核を被覆した形態とは、薬物含有核の表面の少なくとも一部に中間層が存在している状態であればよい。中間層が、薬物含有核の表面の１／４以上を被覆していることが好ましく、１／２以上を被覆していることがより好ましい。また、中間層が薬物含有核の表面の全体を被覆していることが最も好ましい。
　中間層が含む成分としては、特に制限されることはなく、口腔内崩壊錠において公知の成分を利用することができる。中間層は、溶出制御膜とは異なる成分のポリマー、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤等を含むことができる。
　２層以上の中間層を設ける際には、組成等を変えた複数の中間層コーティング液を、中間層コーティング液ごとに複数回に分けて、薬物含有核に噴霧すればよい。
＜溶出制御膜＞
　本発明にかかる溶出制御膜は、薬物含有核を被覆する層を構成する。
　溶出制御膜は、製剤に時限放出性又は徐放性を付与する膜を意味する。具体的には、接触する液体のｐＨに応じて溶解性が変化することで目的の部位で薬物を放出する胃溶性膜や腸溶性膜、ある一定時間で水に溶解するがその間薬物の放出を妨げる水溶性膜、水への溶解度が低い又は水不溶性であるために薬物を膜間から徐々にしか放出しない水不溶性膜、又はこれらの機能を組み合わせた膜等が挙げられる。
　溶出制御膜の必要量が多く、圧縮成形性に乏しい細粒になりやすいため、細粒を含み、低い打錠圧で十分な硬度を有する口腔内崩壊錠を得られる本発明の効果が十分に発揮されるという観点から、溶出制御膜は、腸溶性膜であることが好ましく、腸溶性高分子を含有する溶出制御膜がより好ましく、腸溶性（メタ）アクリル酸共重合体を含有する溶出制御膜が更に好ましい。
　溶出制御膜は、１つ以上の層であればよく、溶出制御膜は２層等の多層であってもよい。
　溶出制御膜が含む成分としては、特に制限されることはなく、口腔内崩壊錠において公知の成分を利用することができる。
　腸溶性膜としては、塩基性水溶液中では溶解し、酸性水溶液中では溶解しない成分で形成されていれば特に制限されることはなく、腸溶性高分子を含む腸溶性膜が好ましく、水系腸溶性高分子を含む腸溶性膜がより好ましい。塩基性水溶液中では溶解し、酸性水溶液中では溶解しない成分としては、例えば、腸溶性セルロース誘導体、腸溶性（メタ）アクリル酸共重合体等を用いた膜が挙げられる。
　腸溶性セルロース誘導体としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース等が挙げられる。
　腸溶性（メタ）アクリル酸共重合体としては、腸溶性アクリル酸共重合体又は腸溶性メタクリル酸共重合体が挙げられ、具体的には、メタクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体、アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸共重合体等が挙げられる。
　中でも、腸溶性膜としては、高濃度でも低粘度で微粒子コーティングが容易であるという観点で、腸溶性メタクリル酸共重合体が好ましい。
　腸溶性セルロース誘導体及び腸溶性（メタ）アクリル酸共重合体としては、市販品を用いることもできる。腸溶性セルロース誘導体の市販品としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：ＨＰＭＣＡＳ、信越化学工業（株）製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：ＨＰＭＣＰ、信越化学工業（株）製）、カルボキシメチルエチルセルロース（商品名：ＣＭＥＣ、フロイント産業（株）製）等が挙げられる。
　腸溶性（メタ）アクリル酸共重合体の市販品としては、メタクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体（商品名：オイドラギットＬ１００、オイドラギットＳ、エボニック社製）、メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体（商品名：オイドラギットＬ１００－５５、オイドラギットＬ３０Ｄ５５、エボニック社製）、アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸コポリマー（商品名：オイドラギットＦＳ３０Ｄ、エボニック社製）等が挙げられる。
　水系腸溶性高分子は、水溶液又は水分散液として噴霧可能な腸溶性高分子を示す。上記腸溶性高分子のうち、水系腸溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体、アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸コポリマーが挙げられる。
　腸溶性膜は、その目的に応じて、いずれかの成分を１種単独で使用してもよく、性質が同様の２種以上又は性質の異なる２種以上の成分を組み合わせて使用してもよい。また、２種以上の成分を組み合わせて用いる場合には、例えば多層構造の形になるように使用することもできる。
　腸溶性層の含有量は、細粒の全質量に対して、５質量％～７０質量％、１０質量％～６０質量％、１５質量％～５０質量％等にすることができる。
　胃溶性膜としては、酸性水溶液中では溶解し、塩基性水溶液中では溶解しない成分で形成されていれば特に制限されることはなく、例えば、胃溶性ポリビニル誘導体又は胃溶性（メタ）アクリル酸共重合体等を用いた膜が挙げられる。
　胃溶性ポリビニル誘導体としては、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等が挙げられ、胃溶性（メタ）アクリル酸共重合体としては、例えば、メタアクリル酸メチル／メタアクリル酸ブチル／メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、メタクリル酸メチル／メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体等が挙げられる。
　胃溶性ポリビニル誘導体及び胃溶性（メタ）アクリル酸共重合体としては、市販品を用いることもできる。胃溶性ポリビニル誘導体の市販品としては、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（商品名：ＡＥＡ、三菱化学フード（株）製）等が挙げられる。胃溶性（メタ）アクリル酸共重合体の市販品としては、例えば、メタクリル酸メチル／メタクリル酸ブチル／メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体（商品名：オイドラギットＥ１００、エボニック社製）、メタクリル酸メチル／メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体（商品名：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ　Ｓｍａｒｔｓｅａｌ　３０Ｄ、ＢＡＳＦ社製）等が挙げられる。
　胃溶性膜は、その目的に応じて、いずれかの成分を１種単独で使用してもよく、性質が同様の２種以上又は性質の異なる２種以上の成分を組み合わせて使用してもよい。また、２種以上の成分を組み合わせて用いる場合には、例えば多層構造の形になるように使用することもできる。
　胃溶性膜の含有量は、細粒の全質量に対して、５質量％～７０質量％、１０質量％～６０質量％、１５質量％～５０質量％等にすることができる。
　水溶性膜としては、膜を２０℃の水に浸漬した後、一定時間経過後に水に溶解する水溶性高分子で形成された膜であれば特に制限はない。ここで、一定時間とは、水溶性膜に求められる溶解時間に応じて適宜設定することができるが、例えば、０時間～４８時間、０時間～２４時間、０時間～１２時間が挙げられる。
　水溶性高分子としては、具体的には、水溶性セルロース誘導体、水溶性ビニルポリマー誘導体、水溶性（メタ）アクリル酸共重合体、多価アルコールポリマー又はこれらの共重合体が挙げられる。好ましくは、水溶性セルロース誘導体及び水溶性ビニルポリマー誘導体が挙げられ、より好ましくは水溶性セルロース誘導体が挙げられる。
　より具体的には、水溶性セルロース誘導体としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。水溶性ビニルポリマー誘導体としては、ポリビニルアルコール又はポリビニルピロリドン等が挙げられる。水溶性（メタ）アクリル酸共重合体としては、アクリル酸ポリマー、アクリル酸エステルポリマー、又はメタクリル酸エステルポリマー等が挙げられる。多価アルコールポリマーとしては、マクロゴール又はポリグリセリン等が挙げられる。これらのポリマーの共重合体としては、ポリビニルアルコール／アクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコールポリビニルアルコールグラフト共重合体、ビニルピロリドン／ビニルアルコール共重合体等が挙げられる。
　水溶性高分子の共重合体は、市販品を用いることもできる。市販品の例としては、ポリビニルアルコール／アクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体（商品名：ＰＯＶＡＣＯＡＴ、大同化成製工業（株）製）、ポリエチレングリコール／ポリビニルアルコールグラフト共重合体（商品名：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ　ＩＲ、ＢＡＳＦ社製）、ビニルピロリドン／ビニルアルコール共重合体（商品名：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ　ＶＡ６４、ＢＡＳＦ社製）等が挙げられる。
　また、水溶性高分子としては、微粒子コーティングに適した粘度や結着性の観点から、水溶性セルロース誘導体である、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
　水溶性セルロース誘導体は、市販品を用いることもできる。水溶性セルロース誘導体の市販品としては、メチルセルロース（商品名：ＭＥＴＲＯＳＥ　ＳＭ、信越化学工業（株））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ－５、信越化学工業（株））、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ、日本曹達（株）製）等が挙げられる。
　水不溶性膜は、その目的に応じて、いずれかの成分を１種単独で使用してもよく、性質が同様の２種以上又は性質の異なる２種以上の成分を組み合わせて使用してもよい。また、２種以上の成分を組み合わせて用いる場合には、例えば多層構造の形になるように使用することもできる。
　水溶性膜の含有量は、細粒の全質量に対して、５質量％～７０質量％、１０質量％～６０質量％、１５質量％～５０質量％等にすることができる。
　水不溶性膜としては、水不溶性セルロースエーテル、水不溶性（メタ）アクリル酸共重合体等を用いた膜が挙げられる。水不溶性セルロースエーテルとしては、エチルセルロース等が挙げられる。水不溶性（メタ）アクリル酸共重合体としては、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液等が挙げられる。
　水不溶性膜としては、市販品を用いることもできる。水不溶性セルロースエーテルの市販品としては、エチルセルロース水分散液（商品名：Ａｑｕａｃｏａｔ　ＥＣＤ、ＦＭＣ社製）等が挙げられる。水不溶性（メタ）アクリル酸共重合体の市販品としては、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（商品名：オイドラギットＲＳ、エボニック社製）、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（商品名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ、エボニック社製）等が挙げられる。
　水不溶性膜は、その目的に応じて、いずれかの成分を１種単独で使用してもよく、性質が同様の２種以上又は性質の異なる２種以上の成分を組み合わせて使用してもよい。また、２種以上の成分を組み合わせて用いる場合には、例えば多層構造の形になるように使用することもできる。
　水不溶性膜の含有量は、細粒の全質量に対して、５質量％～７０質量％、１０質量％～６０質量％、１５質量％～５０質量％等にすることができる。
　溶出制御膜は、その目的に応じて、上記膜成分から性質の異なる２種以上の成分を組み合わせて使用してもよい。また、２種以上の成分を組み合わせて用いる場合には、例えば多層構造の形になるように使用することもできる。
　２層以上の溶出制御膜を設ける場合には、組成等を変えた複数の溶出制御膜コーティング液を、それぞれの溶出制御膜コーティング液ごとに複数回に分けて、薬物又は薬物及び他の成分の複合成分に噴霧すればよい。
　溶出制御膜は、高分子の他に、本発明の効果を阻害しない範囲で、他の成分を含んでいてもよい。他の成分としては、賦形剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、可塑剤等を含んでいてもよい。
　賦形剤、結合剤、滑沢剤又は流動化剤の具体例としては、薬物含有核の項で説明した各成分と同様の成分が挙げられる。
　可塑剤としては、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル等が挙げられる。
　溶出制御膜が薬物含有核を被覆した形態とは、薬物含有核の表面の少なくとも一部に溶出制御膜が存在している状態であればよい。溶出制御膜が、薬物含有核の表面の１／４以上を被覆していることが好ましく、１／２以上を被覆していることがより好ましい。また、溶出制御膜が薬物含有核の表面の全体を被覆していることが最も好ましい。
　薬物含有核を溶出制御膜で被覆する際の溶出制御膜の被覆量は、薬物含有核が溶出制御膜で被覆された形態になる量であれば特に制限されない。例えば、薬物含有核の被覆に用いる溶出制御膜の質量は、薬物含有核の全質量に対して、０．０５倍量～１５倍量、０．１倍量～１０倍量、又は０．１５倍量～５倍量であることが挙げられる。
　また、溶出制御膜の形成に際しては、例えば、薬物含有核の全質量に対して、質量基準で、０．０５倍量～１５倍量、０．１倍量～１０倍量、又は０．１５倍量～５倍量の質量の溶出制御膜が含む成分を、薬理学的に許容される溶媒に溶解又は懸濁して、薬物含有核に噴霧すればよい。
　細粒は、薬物含有核、溶出制御膜の他、薬理学的に許容し得る製剤用添加物を含有することができる。
　製剤用添加物としては、結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤等の他、甘味剤、矯味剤、流動化剤、香料、着色料等の医薬品の製造に一般的に用いられる製剤用添加物として公知の成分が挙げられる。
　なお、製剤用添加物として公知の成分としては、結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤等として機能し得る成分が挙げられ、１の成分が２以上の機能を担うものであってもよい。
　薬理学的に許容し得る製剤用添加物は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用して用いてもよい。
　薬理学的に許容し得る製剤用添加物の含有量は、薬物の種類、含有量、１日投与量、粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。
　細粒の平均粒子径は、５０μｍ～１ｍｍであることが好ましく、１５０μｍ～７５０μｍであることがより好ましく、２００μｍ～５００μｍであることがさらに好ましい。
　細粒は、薬物含有核を造粒し、造粒した薬物含有核を溶出制御膜で被覆するものであればよい。細粒は、例えば、薬物含有核を造粒し、造粒した薬物含有核を溶出制御膜で被覆する等公知の方法に従い調製することができる。
　薬物含有核を造粒する方法、造粒した薬物含有核を溶出制御膜で被覆する方法等は特に制限されず、公知の方法を用いることができる。具体的には、薬物含有核を造粒する方法としては、流動層造粒法、撹拌造粒法、噴霧乾燥造粒法、圧縮造粒法及び破砕造粒法等が挙げられる。また、薬物含有核を溶出制御膜で被覆する方法としては、流動層造粒法、撹拌造粒法等が挙げられる。
　流動層造粒法に使用しうる造粒機としては、例えば、流動層造粒機（製品名：ＦＤ－ＭＰ－０１、パウレック（株）製）、フローコーター（製品名：ＦＬ－１、フロイント産業（株）製）等が挙げられる。
≪噴霧乾燥により製造された賦形剤と結合剤とを含有する造粒物≫
　本発明にかかる口腔内崩壊錠は、細粒の他に、噴霧乾燥により製造された賦形剤と結合剤とを含有する造粒物（以下、「噴霧乾燥賦形剤造粒物」とも称する。）を含む。
　本発明にかかる噴霧乾燥賦形剤造粒物は、後述する噴霧乾燥により製造された賦形剤を、結合剤を用い造粒して得られる成分である。
　本発明にかかる噴霧乾燥賦形剤造粒物に含まれる結合剤は、造粒工程において粉末同士の結合を促進する機能を有するものであれば特に制限されることはない。
　結合剤としては、例えば、薬物含有核に含まれる結合剤として記載した成分を用いることが出来る。また、薬物含有核に含まれる賦形剤、崩壊剤、として記載した成分も、水等の溶媒に溶解又は懸濁させたものを噴霧することで結合剤として用いることが出来る。さらに、溶出制御膜として記載した各種高分子も、造粒における結合剤として用いることが出来る。
　噴霧乾燥賦形剤造粒物は、後述する噴霧乾燥により製造された賦形剤及び結合剤以外の他の成分を含んでいてもよい。口腔内崩壊錠を作製する際の圧縮成型性の向上という観点から、噴霧乾燥賦形剤造粒物は、後述する噴霧乾燥により製造された賦形剤及び結合剤以外の他の成分として、結晶セルロースを含有することが好ましい。
　噴霧乾燥により製造された賦形剤及び結合剤以外の他の成分の含有量としては、噴霧乾燥賦形剤造粒物の全質量に対して７０質量％以下であることが好ましく、６０質量％以下であることがより好ましく、５０質量％以下であることが更に好ましい。
　本発明にかかる口腔内崩壊錠の全質量に対して、細粒の含有割合が約４０質量％以上の口腔内崩壊錠を作製する場合には、噴霧乾燥賦形剤造粒物に、結晶セルロースを含有することが好ましい。
　具体的には、噴霧乾燥により製造された賦形剤と結合剤とを含有する造粒物の全質量に対して、５質量％～５０質量％の結晶セルロースを含有することが好ましく、１０質量％～３０質量％の結晶セルロースを含有することがより好ましい。
　噴霧乾燥賦形剤造粒物は、噴霧乾燥により製造された賦形剤及び結合剤、結晶セルロース等を用いて、常法に従い造粒して得ることができる。
　例えば、流動層造粒法、攪拌造粒法等の方法で製造することができる。中でも、噴霧乾燥により製造された賦形剤中のポーラスな構造を破壊することなく造粒することが可能であるため、流動層造粒法により造粒することが好ましい。
　噴霧乾燥賦形剤造粒物は、例えば、特開２００８－７４２０号公報、特許３４７００９６等に記載の方法に従い製造することができる。
　噴霧乾燥賦形剤造粒物の平均粒子径は、５０μｍ～５００μｍであることが好ましく、７５μｍ～４００μｍであることがより好ましく、１００μｍ～３００μｍであることがさらに好ましい。
　噴霧乾燥賦形剤造粒物の含有量は、細粒の全質量に対して、２０質量％～２５０質量％であることが好ましく、４０質量％～２００質量％であることがより好ましく、６０質量％～１５０質量％であることが更に好ましい。
　噴霧乾燥賦形剤造粒物の含有量は、口腔内崩壊錠の全質量に対し、１０質量％～９０質量％であることが好ましく、２０質量％～８０質量％であることがより好ましく、３０質量％～７０質量％であることが更に好ましい。
　噴霧乾燥賦形剤造粒物に含まれる噴霧乾燥により製造された賦形剤は、いずれかの種類を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
＜噴霧乾燥により製造された賦形剤＞
　本発明にかかる噴霧乾燥により製造された賦形剤（以下、単に「噴霧乾燥賦形剤」とも称する。）は、薬理学的に許容し得る製剤用添加物からなる、噴霧乾燥によって製造された賦形剤を指す。
　本発明にかかる噴霧乾燥賦形剤は、少なくとも、１種の糖又は糖アルコールを含有することが好ましく、糖又は糖アルコール、無機物、及び崩壊剤からなる群より選ばれる、２種類以上の成分を含むことがより好ましい。
　噴霧乾燥賦形剤に含まれる糖又は糖アルコールとしては、薬物含有核の項で説明した事項をそのまま適用する。
　中でも、薬物との反応性が低く、溶解も速やかである、マンニトールや乳糖を含むことが好ましい。
　噴霧乾燥賦形剤として用いられる糖又は糖アルコールは、いずれかの種類を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
　噴霧乾燥賦形剤に含まれる無機物としては、薬理学的に許容される無機酸化物、リン酸塩、ケイ酸塩、炭酸塩、水酸化物等が挙げられる。
　具体的には、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム造粒物、ハイドロタルサイト、ケイ酸アルミニウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、及び炭酸マグネシウム等が挙げられる。
　より好ましくは、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウムが挙げられる。
　噴霧乾燥賦形剤に含まれる無機物は、いずれかの種類を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
　噴霧乾燥賦形剤として用いられる崩壊剤としては、薬物含有核の項で説明した崩壊剤を用いることができるが、口腔内崩壊錠の速やかな崩壊を促すという観点から、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる少なくとも１種であることが好ましい。
　噴霧乾燥法は、常法に従い行えばよく、例えば、国際公開第２００７／０２９３７６号明細書に記載の方法等に従えばよい。
　噴霧乾燥賦形剤は、市販品を用いることもできる。市販品としては、パーテックＭ１００、パーテックＭ２００（Ｄ－マンニトール、いずれもＭＥＲＣＫ社）、ＳｕｐｅｒＴａｂ　１１ＳＤ、１４ＳＤ、Ｌａｃｔｏｐｒｅｓｓ　Ｓｐｒａｙ　Ｄｒｉｅｄ（乳糖一水和物、いずれもＤＦＥ　Ｐｈａｒｍａ社）、エフメルト　Ｔｙｐｅ　Ｍ（Ｄ－マンニトール／キシリトール／結晶セルロース／クロスポビドン／無水リン酸水素カルシウムの混合物）、Ｔｙｐｅ　Ｃ（Ｄ－マンニトール／キシリトール／結晶セルロース／クロスポビドン／メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの混合物）、フジカリン（無水リン酸水素カルシウム）、ノイシリン（メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タイプ：Ｓ１、Ｓ２、ＮＳ２Ｎ、ＵＳ２、ＳＧ１、ＳＧ２）（いずれも富士化学工業（株）社）等が挙げられる。
（その他成分）
　本発明の口腔内崩壊錠は、細粒及び噴霧乾燥により製造された賦形剤と結合剤とを含有する造粒物の他に、その他成分を含んでいてもよい。
　その他成分としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、香料、着色料等の医薬品の製造に一般的に用いられる製剤用添加物として公知の成分を含有することができる。賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の成分としては、例えば、薬物含有核の項で説明した賦形剤に記載の事項をそのまま適用することができる。賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、香料、着色料等の成分は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用して用いてもよい。これら成分の含有量は、薬物の種類、含有量、１日投与量、粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。
　口腔内崩壊錠の大きさ及び形状は、医薬上許容されるものであれば特に限定されない。円形錠の場合は、直径７ｍｍ～１２ｍｍ、厚さ３．０ｍｍ～７．０ｍｍ、好ましくは直径８ｍｍ～１１ｍｍ、厚さ３．５ｍｍ～６．５ｍｍ等が挙げられ、変形錠の場合は、短径：４ｍｍ～８ｍｍ、長径８ｍｍ～１８ｍｍ、好ましくは短径：４ｍｍ～６．５ｍｍ、長径：８ｍｍ～１５ｍｍ等が挙げられ、厚さ３．０ｍｍ～７．０ｍｍ、好ましくは３．５ｍｍ～６．５ｍｍ等が挙げられる。
　口腔内崩壊錠の硬度は、特に制限はないが、崩壊性、輸送安定性、自動分包機の利用性等の観点から、錠剤硬度計で測定した硬度（Ｎ）を錠剤断面積（ｍｍ２）で割った絶対硬度が、０．２Ｎ／ｍｍ２～４Ｎ／ｍｍ２であることが好ましく、０．２５Ｎ／ｍｍ２～３Ｎ／ｍｍ２であることがより好ましく、０．３Ｎ／ｍｍ２～２Ｎ／ｍｍ２であることがさらに好ましい。
　なお、本発明においては、口腔内崩壊錠剤の硬度はＳｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ社製の錠剤硬度計Ｍｏｄｅｌ　８Ｍを用いて測定した。「絶対硬度」は、錠剤硬度計で測定した硬度を、錠剤を縦方向に二分した断面積（錠剤径（ｍｍ）×錠剤の厚み（ｍｍ））で割った値であり、以下の式で求めた。
　絶対硬度（Ｎ／ｍｍ２）＝硬度（Ｎ）／断面積（ｍｍ２）
　口腔内崩壊錠の崩壊時間は６０秒以内であることが好ましく、３０秒以内であることがより好ましく、２０秒未満であることがさらに好ましい。
　本明細書においては、崩壊性は、崩壊試験機ＮＴ－２００（富山産業製）を用いて、日本薬局方に従い崩壊時間を測定する。
　口腔内崩壊錠を製造する方法は、特に制限されず、公知の方法を用いることができる。例えば、薬物を含む薬物含有核、及び、溶出制御膜を含む細粒と、本発明にかかる噴霧乾燥賦形剤造粒物とを、混合して、混合物を得て、得られた混合物を打錠機で打錠することにより口腔内崩壊錠を得ることができる。
　細粒と本発明にかかる噴霧乾燥賦形剤造粒物とを混合する方法は特に制限されない。例えば、Ｖ型混合器（筒井理化学器械（株）製）、流動層造粒機（パウレック（株）製）等の公知の混合器を用いて混合することができる。
　また、得られた混合物を打錠する方法も特に制限されるものではない。例えば、ロータリー打錠機（製品名ＨＴ－Ｐ１８Ａ、（株）畑鉄工所製）、高速回転式錠剤機（製品名：ＡＱＵＡＲＩＵＳ　Ｇ、菊水製作所（株）製）等の公知の打錠機を用いて打錠することができる。
≪口腔内崩壊錠の製造方法≫
　本発明の口腔内崩壊錠の製造方法は、薬物含有核を溶出制御膜で被覆して細粒を得ること（以下、「細粒調製工程」ともいう。）、噴霧乾燥により製造された賦形剤を、結合剤を用いてさらに造粒し、噴霧乾燥により製造された賦形剤と結合剤とを含有する造粒物を得ること（以下、「噴霧乾燥賦形剤造粒物調製工程」ともいう。）、細粒と噴霧乾燥により製造された賦形剤と結合剤とを含有する造粒物とを混合して混合物を得ること（以下、「混合物調製工程」ともいう。）、及び、混合物を打錠すること（以下、「打錠工程」ともいう。）、を含む口腔内崩壊錠の製造方法。
　本発明の口腔内崩壊錠の製造方法は、細粒調製工程と、噴霧乾燥賦形剤造粒物調製工程とを含むことで、低い打錠圧で圧縮しても、口腔内崩壊錠に求められる適度な硬度を示し得る口腔内崩壊錠を製造し得る。
　なお、本発明の口腔内崩壊錠の製造方法において、細粒調製工程及び噴霧乾燥賦形剤造粒物調製工程は、それぞれ独立に行えばよい。細粒調製工程により得た細粒と、噴霧乾燥賦形剤造粒物調製工程により得た噴霧乾燥により製造された賦形剤と結合剤とを含有する造粒物とを用いて、混合物調製工程及び打錠工程を経て口腔内崩壊錠を製造することができる。なお、混合物調製工程及び打錠工程は独立して行ってもよく、連続して行ってもよい。また、噴霧乾燥賦形剤造粒物調製工程は細粒調製工程と連続して行うこともできる。この場合、細粒調製工程にて調製した細粒と噴霧乾燥賦形剤とを同じ造粒容器に投入し、造粒すればよく、混合工程において細粒と噴霧乾燥賦形剤造粒物とを混合する工程を省略することが出来る。
　本発明の口腔内崩壊錠の製造方法は、必要に応じて更に他の工程を含んでもよい。
＜細粒調製工程＞
　本発明の口腔内崩壊錠の製造方法における細粒調製工程では、薬物含有核を溶出制御膜で被覆して細粒を調製する。
　細粒調製工程において、薬物含有核を溶出制御膜で被覆する方法としては、薬物含有核が溶出制御膜で覆われた形態をとるように被覆し得るものであれば、その方法は特に制限されない。被覆方法としては、例えば、流動層造粒法、撹拌造粒法等が挙げられる。
　なお、薬物含有核及び溶出制御膜としては、口腔内崩壊錠の項で説明した事項をそのまま適用する。
　薬物含有核が溶出制御膜で覆われた形態とは、溶出制御膜が薬物含有核の表面の少なくとも一部に存在している状態であればよい。溶出制御膜が薬物含有核の表面の１／４以上を被覆していることが好ましく、１／２以上を被覆していることがより好ましい。また、溶出制御膜が薬物含有核の表面の全体を被覆していることが最も好ましい。
　流動層造粒法により薬物含有核を溶出制御膜で被覆する場合には、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン、ジエチルエーテル等の薬理学的に許容される溶媒に、溶出制御膜が含む成分等を溶解、分散又は懸濁した液を、薬物含有核に噴霧すればよい。
　薬理学的に許容される溶媒に溶出制御膜が含む成分等を溶解、分散又は懸濁する方法としては、公知の方法に従えばよい。
　溶出制御膜が含む成分を溶解、分散又は懸濁した液を薬物含有核に噴霧する量は、薬物含有核が溶出制御膜で覆われた形態になる量であれば特に制限されない。例えば、薬物含有核に対して、質量基準で、０．０５倍～１５倍、０．１倍～１０倍、又は０．１５倍～５倍の質量の溶出制御膜が含む成分を、薬理学的に許容される溶媒に溶解、分散又は懸濁して、薬物含有核に噴霧すればよい。
　噴霧速度、噴霧時間、噴霧液温度又は乾燥条件等は、溶出制御膜が含む成分又は溶媒の種類等により適宜設定すればよい。
　流動層造粒機としては、例えば、流動層造粒機（製品名：ＦＤ－ＭＰ－０１、パウレック（株）製）、フローコーター（製品名：ＦＬ－１、フロイント産業（株）製）等が挙げられる。
　細粒調製工程で得られた細粒の平均粒子径は、５０μｍ～１ｍｍであることが好ましく、１５０μｍ～７５０μｍであることがより好ましく、２００μｍ～５００μｍであることがさらに好ましい。
＜噴霧乾燥賦形剤造粒物調製工程＞
　本発明の口腔内崩壊錠の製造方法における噴霧乾燥賦形剤造粒物調製工程では、噴霧乾燥により製造された賦形剤を、結合剤を用いてさらに造粒し、噴霧乾燥賦形剤造粒物を調製する。
　噴霧乾燥により製造された賦形剤を、結合剤を用いてさらに造粒する方法としては、結合液等の液体を噴霧することにより粒子を形成する湿式造粒法を採用する。
　湿式造粒法としては、例えば、流動層造粒法、攪拌造粒法、及び噴霧乾燥法等が挙げられる。
　中でも、噴霧乾燥賦形剤噴霧乾燥により製造された賦形剤を、結合剤を用いてさらに造粒する方法としては、流動層造粒法が好ましい。
　流動層造粒法としては、具体的には、転動流動層造粒法、噴流流動層造粒法等が挙げられる。
　噴霧乾燥により製造された賦形剤を、結合剤を用いてさらに造粒する際の具体的な条件等は、造粒方法、噴霧乾燥賦形剤の種類、量、結合剤の種類、量等により適宜決定すればよい。
　以下、噴霧乾燥により製造された賦形剤を、結合剤を用いてさらに造粒する方法として、流動層造粒法を採用した場合を例に挙げて説明する。本発明にかかる噴霧乾燥賦形剤噴霧乾燥により製造された賦形剤を、結合剤を用いてさらに造粒する方法はこれに限定されるものではない。
　噴霧乾燥賦形剤造粒物調製工程においては、例えば、噴霧乾燥により製造された賦形剤と結合剤とを流動層造粒機に投入し、さらに結合液を噴霧して造粒を行えばよい。また、噴霧乾燥により製造された賦形剤と結合剤とを流動層造粒機に投入し、水等の溶媒を噴霧することで造粒を行うことも出来る。
　噴霧乾燥賦形剤の投入方法は特に制限されるものではなく、公知の方法に従えばよい。　流動層造粒機への噴霧乾燥により製造された賦形剤及び結合剤の投入は、一度に行ってもよく、複数回に分けて行ってもよい。複数回に分けて行う場合には、流動層造粒機内に噴霧乾燥により製造された賦形剤及び結合剤を断続的又は連続的に投入すればよい。
　また、噴霧乾燥賦形剤造粒物調製工程においては、噴霧乾燥により製造された賦形剤と結合剤との他に、結晶セルロース及びその他の成分等を流動層造粒機に投入してもよい。
　より好ましくは、噴霧乾燥により製造された賦形剤と結合剤と、結晶セルロース及びその他の成分からなる群より選ばれる少なくとも１種とを用いて造粒物を得ることが挙げられ、更に好ましくは、噴霧乾燥により製造された賦形剤と結合剤と結晶セルロースとを用いて噴霧乾燥賦形剤造粒物を得ることが挙げられる。
　結合液は水等の溶媒に結合剤を溶解又は懸濁させた液を用いればよい。結合液の流動層造粒機内への噴霧方法は、特に制限されるものではなく、公知の方法に従えばよい。
　結合液の噴霧量は、流動層造粒機に投入する噴霧乾燥賦形剤の種類や量に応じて調整すればよい。
　流動層造粒機としては、例えば、流動層造粒機（製品名：ＦＤ－ＭＰ－０１、パウレック（株）製）、フローコーター（製品名：ＦＬ－１、フロイント産業（株）製）等が挙げられる。
　噴霧乾燥により製造された賦形剤の詳細については、口腔内崩壊錠の項で説明した事項をそのまま適用する。
　結合液としては、特に制限されるものではなく、湿式造粒法に使用される公知の結合液を用いることができる。
　結合液としては、例えば、水又は有機溶媒をそのまま利用してもよいし、水又は有機溶媒に、結合剤を溶解、又は懸濁させたものを利用してもよい。
　有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン、ジエチルエーテル等が挙げられる。
　噴霧乾燥賦形剤造粒物調製工程で用いる結合剤は、造粒工程において粉末同士の結合を促進する機能を有するものであれば特に制限されることはなく、噴霧乾燥により製造された賦形剤と結合剤とを含有する造粒物の項で説明した事項をそのまま適用する。
　中でも、結合力が弱く口腔内崩壊錠が速やかに崩壊するという観点から、マンニトールや乳糖等が、崩壊性も有するため口腔内崩壊錠が速やかに崩壊するという観点から、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が好ましい。
　結合液としては、結合剤を、溶媒の全質量に対して１質量％～３０質量％添加した結合液、２質量％～２５質量％添加した結合液、３質量％～２０質量％添加した結合液等が挙げられる。
　また、結合液は結合剤の他にも、滑沢剤、流動化剤等を含有していてもよい。
　滑沢剤、流動化剤としては、薬物含有核の項で説明した滑沢剤、流動化剤と同様のものが挙げられる。
　噴霧乾燥賦形剤造粒物調製工程で得られた噴霧乾燥賦形剤造粒物の平均粒子径は、５０μｍ～５００μｍであることが好ましく、７５μｍ～４００μｍであることがより好ましく、１００μｍ～３００μｍであることがさらに好ましい。
＜混合工程＞
　本発明の口腔内崩壊錠の製造方法における混合工程では、細粒と噴霧乾燥により製造された賦形剤と結合剤とを含有する造粒物とを混合して、混合物を調製する。
　また、混合工程においては、細粒と噴霧乾燥により製造された賦形剤と結合剤とを含有する造粒物とに加えて、その他成分の項で説明した製剤用添加物を混合してもよい。
　混合工程において、細粒と、噴霧乾燥により製造された賦形剤と結合剤とを含有する造粒物とを混合する方法としては、各成分を混合することができれば、その混合方法は特に制限されない。
　混合方法としては、例えば、Ｖ型混合器（筒井理化学器械（株）製）等の公知の混合器を用いて、混合することが挙げられる。
　混合に要する時間等の混合条件は、細粒及び噴霧乾燥により製造された賦形剤と結合剤とを含有する造粒物の量、種類等により適宜調製することができる。
＜打錠工程＞
　本発明の口腔内崩壊錠の製造方法における打錠工程では、混合工程により得られた混合物を打錠して、口腔内崩壊錠を調製する。
　打錠工程において、得られた混合物を打錠する方法としては、この目的で一般に適用されている方法をそのまま適用すればよく、特に制限はない。
　打錠する際の打錠圧は特に制限されるものではないが、１５０Ｎ／ｍｍ２以下の打錠圧で混合物を打錠することが好ましく、１２０Ｎ／ｍｍ２以下であることが好ましく、１００Ｎ／ｍｍ２以下であることがより好ましい。
　また、打錠圧（Ｎ／ｍｍ２）と本発明の口腔内崩壊錠の製造方法によって得られた錠剤の絶対硬度（Ｎ／ｍｍ２）とが、打錠圧／絶対硬度が１５以下であることが好ましい。
　混合物を打錠する際の温度としては、特に制限はなく、例えば２０℃～４０℃のような通常の温度条件を適用することができる。
　打錠工程に適用しうる圧縮成型機としては、例えば、ロータリー打錠機（製品名ＨＴ－Ｐ１８Ａ、（株）畑鉄工所製）、高速回転式錠剤機（製品名：ＡＱＵＡＲＩＵＳ　Ｇ、菊水製作所（株）製）が挙げられる。
　本発明の口腔内崩壊錠の製造方法により得られた口腔内崩壊錠の大きさ及び形状は医薬上許容されるものであれば特に限定されない。円形錠の場合は、直径７ｍｍ～１２ｍｍ、厚さ３．０ｍｍ～７．０ｍｍ、好ましくは直径８ｍｍ～１１ｍｍ、厚さ３．５ｍｍ～６．５ｍｍ等が挙げられ、変形錠の場合は、短径：４ｍｍ～８ｍｍ、長径８ｍｍ～１８ｍｍ、好ましくは短径：４ｍｍ～６．５ｍｍ、長径：８ｍｍ～１５ｍｍ等が挙げられ、厚さ３．０ｍｍ～７．０ｍｍ、好ましくは３．５ｍｍ～６．５ｍｍ等が挙げられる。
　本発明の口腔内崩壊錠の製造方法により得られた口腔内崩壊錠の硬度は、特に制限はないが、崩壊性、輸送安定性、自動分包機の利用性等の観点から、錠剤硬度計で測定した硬度（Ｎ）を錠剤断面積（ｍｍ２）で割った絶対硬度が、０．２Ｎ／ｍｍ２～４Ｎ／ｍｍ２であることが好ましく、０．２５Ｎ／ｍｍ２～３Ｎ／ｍｍ２であることがより好ましく、０．３Ｎ／ｍｍ２～２Ｎ／ｍｍ２であることがさらに好ましい。
　本発明の口腔内崩壊錠の製造方法により得られた口腔内崩壊錠の崩壊時間は６０秒以内であることが好ましく、３０秒以内であることがより好ましく、２０秒未満であることがさらに好ましい。
　以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はその主旨を越えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。なお、特に断りのない限り、「部」は質量基準である。
（実施例１）
［腸溶細粒の製造］
　以下のように薬物としてラベプラゾールナトリウムを含む、腸溶性ポリマーで被覆された腸溶細粒を製造した。
（１）原薬層コーティング細粒（薬物含有核）の製造
　マンニトールの１５０μｍ～２５０μｍの球状顆粒（フロイント産業（株）製；ノンパレル１０８）６００ｇを流動層造粒機（パウレック（株）製；ＭＰ－０１（ＳＰＣ））に仕込み、給気温度６０℃、給気風量３０ｍ３／ｈ～５０ｍ３／ｈ、液速約５ｇ／ｍｉｎで調整し、予め調製した下記組成の原薬液全量を球状顆粒に噴霧コーティングした後、給気温度を８０℃として３０分間乾燥を行った。
　５０号の丸篩（３００μｍ）と７０号の丸篩（２１２μｍ）で篩過して原薬層コーティング細粒を得た。
［原薬液］
・ラベプラゾールナトリウム　　　　　　　　　　　２４０部
・ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ、日本曹達（株）製）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７２部
・水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　２４部
・精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２６４部
（２）中間層コーティング細粒の製造
　前記原薬層コーティング細粒６００ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度６０℃、給気風量４０ｍ３／ｈ～５０ｍ３／ｈ、液速約５ｇ／ｍｉｎで調整し、予め調製した下記組成の中間層１コーティング液を８７４ｇと、中間層２コーティング液を１７１８ｇとを順に、原薬層コーティング細粒に噴霧コーティングした後、給気温度を８０℃として３０分間乾燥を行った。
　４２号の丸篩（３５５μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）で篩過して中間層コーティング細粒を得た。
［中間層１コーティング液］
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース（タイプ２９１０、粘度４．５ｍＰａ・ｓ、信越化学工業（株）製）　　　　　　　　　　　　　　　　５０部
・タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０部
・マンニトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０部
・水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　１２部
・精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８６８部
［中間層２コーティング液］
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース（タイプ２９１０、粘度４．５ｍＰａ・ｓ）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９０部
・タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３６部
・マンニトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　９０部
・精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５８４部
（３）中間層コーティング細粒（２）の製造
　中間層コーティング細粒６００ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度５０℃、給気風量３０ｍ３／ｈ～４０ｍ３／ｈ、液速約６ｇ／ｍｉｎで調整し、予め調製した下記組成の中間層３コーティング液を４７７ｇ噴霧コーティングした後、給気温度を８０℃として３０分間乾燥を行った。
　３６号の丸篩（４２５μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）で篩過して中間層コーティング細粒（２）を得た。
［中間層３コーティング液］
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース（タイプ２９１０、粘度４．５ｍＰａ・ｓ）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５部
・タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０部
・塩化カルシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　２５部
・軽質無水ケイ酸　　　　　　　　　　　　　　　　　２５部
・精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４１５部
（４）腸溶細粒の製造
　中間層コーティング細粒（２）５００ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度６０℃、給気風量５０ｍ３／ｈ～７０ｍ３／ｈ、液速５～１０ｇ／ｍｉｎで調整し、予め調製した下記組成の腸溶層１コーティング液を６７７ｇと、腸溶層２コーティング液を５１１４ｇと、マンニトール液を５０９ｇとを順に中間層コーティング細粒（２）に噴霧コーティングした後、給気温度６０℃のまま６０分間乾燥し、さらに給気温度を８０℃として６０分間乾燥を行った。
　３０号の丸篩（５００μｍ）と４２号の丸篩（３５５μｍ）で篩過して腸溶細粒を得た。
［腸溶層１コーティング液］
・メタクリル酸コポリマーＬＤ（３０ｗ／ｗ％水分散液）　　２６６．７部
・アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル　コポリマー分散液（３０ｗ／ｗ％水分散液）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６６．７部
・マクロゴール６０００　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０部
・モノステアリン酸グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　６部
・ポリソルベート８０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．５部
・無水クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０２５部
・精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４２２部
［腸溶層２コーティング液］
・メタクリル酸コポリマーＬＤ（３０ｗ／ｗ％水分散液）　　２６６．７部
・アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル　コポリマー分散液（３０ｗ／ｗ％水分散液）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６６．７部
・マクロゴール６０００　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０部
・モノステアリン酸グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　６部
・ポリソルベート８０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．５部
・無水クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０２５部
・黄色三二酸化鉄　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１部
・精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２３７部
［マンニトール液］
・マンニトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４部
・精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８６部
［噴霧乾燥賦形剤造粒物の製造］
（５）噴霧乾燥賦形剤造粒物の製造
　マンニトール（メルク社製；Ｐａｒｔｅｃｋ　Ｍ１００）４０ｇ、Ｄ－マンニトール／キシリトール／結晶セルロース／クロスポビドン／無水リン酸水素カルシウムの混合物（富士化学工業（株）製；エフメルトＴｙｐｅＣ）２８０ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ（株）製；結晶セルロース　ＫＧ－１０００）４０ｇ、を流動層造粒機（パウレック（株）製；ＭＰ－０１（ＦＤ））に仕込み、給気温度５０～８０℃、給気風量２０～５０ｍ３／ｈ、液速５～１０ｇ／ｍｉｎで調製し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース８４ｇを精製水１３１６ｇに分散させた液を６６７ｇ噴霧し造粒した。
［混合及び打錠］
（６）口腔内崩壊錠の製造
　腸溶細粒４０部、噴霧乾燥賦形剤造粒物５７．５５部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業（株）；ノイシリン　ＵＦＬ２）２部、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株）製）を量り取り、Ｖ型混合機（筒井理化学器械（株）製）を用いて４５ｒｐｍで３０分間混合して打錠末を得た。この打錠末５７５ｍｇを、打錠機（畑鐵工所（株）製；ＨＴ－Ｐ１８Ａ）を用いて、１１．０ｍｍφ、２段Ｒ面の杵で打錠し、硬度約５０Ｎの錠剤（口腔内崩壊錠）を得た。
（実施例２、３、４、比較例１、２）
　実施例１と同様の方法で添加物の種類及び比率を変えた賦形剤造粒物を製造し、腸溶細粒及びその他添加物と混合し打錠末を得た。実施例１と同様の条件にて約５０Ｎの硬度となるように打錠した。
　実施例１～４及び比較例１、２の処方及び錠剤重量、錠剤径、剤厚、硬度、絶対硬度、打錠圧、崩壊試験における崩壊時間を表１に示す。表１中の処方量が斜体となっているものは水溶液又は水懸濁液として噴霧したことを示す。
　表中、賦形剤造粒物中の組成における数値の単位は質量部を示し、錠剤処方中の腸溶細粒、賦形剤造粒物及び後末の混合比は質量％を示す。表中、ＳＤ賦形剤は噴霧乾燥賦形剤を、ＳＤ賦形剤造粒物は噴霧乾燥賦形剤造粒物を、後末は腸溶細粒及び賦形剤とは別に混合行程にて加えた添加物であることを示す。以下同様である。
　実施例１～４は噴霧乾燥により製造された賦形剤を含む賦形剤をさらに造粒した造粒賦形剤と、腸溶細粒を混合して打錠した錠剤である。約４９０ｋｇｆ（５１Ｎ／ｍｍ２）から約６８０ｋｇｆ（７１Ｎ／ｍｍ２）の打錠圧で約５０Ｎの硬度の錠剤を得られた。
　実施例１～４の崩壊時間はいずれも２０秒であり、良好な崩壊性を有する口腔内崩壊錠であった。
　なお、崩壊性は、崩壊試験機ＮＴ－２００（富山産業製）を用いて、局方に従い崩壊時間を測定した。
　一方、比較例１、２は噴霧乾燥により製造された賦形剤を含まない賦形剤を造粒した造粒賦形を用いた錠剤である。約５０Ｎの硬度の錠剤を得るのに、約８００ｋｇｆ以上の打錠圧が必要であった。比較例１及び比較例２の崩壊時間はいずれも２０秒以内であり、良好な崩壊性を有する口腔内崩壊錠であった。
　噴霧乾燥賦形剤を含む賦形剤を造粒した場合には、噴霧乾燥賦形剤を含まない賦形剤を造粒した場合に比べ、低い打錠圧で同程度の硬度を持つ口腔内崩壊錠を得られた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
 
（実施例５、６、７）
　実施例１と同様の方法で添加物の種類及び比率を変えた噴霧乾燥賦形剤造粒物を製造した。腸溶細粒には、実施例１に記載のものから中間層３を除いた、実施例１に記載の腸溶細粒に類似の腸溶細粒を用いた。左記腸溶細粒１２０部、賦形剤造粒物１８０部、ステアリン酸マグネシウム２部を量り取り、Ｖ型混合機を用いて４５ｒｐｍで３０分間混合して打錠末を得た。この打錠末３００ｍｇを、打錠機を用いて、９．０ｍｍφ、１段Ｒ面の杵で打錠し、硬度約４０Ｎの錠剤（口腔内崩壊錠）を得た。
（比較例３、４）
　比較例３では、実施例５に使用した腸溶細粒１２０部、Ｄ－マンニトール／キシリトール／結晶セルロース／クロスポビドン／無水リン酸水素カルシウムの混合物（富士化学工業（株）製；エフメルトＴｙｐｅＣ）１８０部、ステアリン酸マグネシウム２部を量り取り、実施例５と同様に混合して打錠末を得た。比較例４では、実施例５に使用した腸溶細粒１２０部、実施例７と同様の添加物で造粒していないものを１８０部、ステアリン酸マグネシウム２部を量り取り、実施例５同様に混合して打錠末を得た。いずれも実施例５と同様の条件にて約４０Ｎの硬度となるように打錠した。
　実施例５～７及び比較例３、４の処方及び錠剤重量、錠剤径、剤厚、硬度、絶対硬度、打錠圧、崩壊試験における崩壊時間を表２に示す。表２中の処方量が斜体となっているものは水溶液又は水懸濁液として噴霧したことを示す。斜体の添加物がないものは造粒していないことを示す。
　実施例５は多種類の成分を含む噴霧乾燥賦形剤（エフメルト）を造粒して打錠した錠剤であり、実施例６は、噴霧乾燥賦形剤を結晶セルロースと共に造粒して打錠した錠剤である。いずれも５００ｋｇｆ台の打錠圧で約４０Ｎの硬度の錠剤を得られた。実施例７はマンニトール単一成分からなる噴霧乾燥賦形剤を造粒して打錠した錠剤である。約６５０ｋｇｆ（１０１Ｎ／ｍｍ２）の打錠圧で約４０Ｎの硬度の錠剤を得られた。実施例５～７の崩壊時間はいずれも２０秒以内であり、良好な崩壊性を有する口腔内崩壊錠であった。
　一方、比較例３は多種類の添加物を含む噴霧乾燥賦形剤（エフメルト）を造粒せずに打錠した錠剤、比較例４は実施例７と同様の添加物を造粒せずに打錠した錠剤である。約４０Ｎの硬度の錠剤を得るのに、いずれも約７００ｋｇｆ（１０８Ｎ／ｍｍ２）以上の打錠圧が必要であった。比較例３及び比較例４の崩壊時間はいずれも２０秒以内であり、良好な崩壊性を有する口腔内崩壊錠であった。
　噴霧乾燥賦形剤が多種類の成分を含むか単一の成分からなるかにかかわらず、噴霧乾燥賦形剤を造粒して打錠した場合には、噴霧乾燥賦形剤を造粒せず打錠した場合に比べ、低い打錠圧で同程度の硬度を持つ口腔内崩壊錠を得られた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
 
（実施例８、９、１０）
　実施例１と同様の方法で添加物の種類及び比率を変えた賦形剤造粒物を製造した。腸溶細粒には、実施例１に記載のものから中間層３中の軽質無水ケイ酸を除いた、実施例１に記載の腸溶細粒に類似の腸溶細粒を用いた。左記腸溶細粒６０部、賦形剤造粒物３６．９部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業（株）；ノイシリン　ＵＦＬ２）２部、スクラロース（三栄減エフ・エフ・アイ（株）製）０．５部、香料（高砂香料工業（株）製；ストロベリーミクロン）０．１部、フマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ　ＰＨＡＲＭＡ社製；ＰＲＵＶ）０．５部を量り取り、ガラス瓶中で十分に混合して打錠末を得た。この打錠末３２０ｍｇを、打錠機（畑鐵工所（株）製；ＨＴ－Ｐ１８Ａ）を用いて、８．５ｍｍφ、２段Ｒ面の杵で打錠し、硬度約４０Ｎの錠剤（口腔内崩壊錠）を得た。
　実施例８～１０の処方及び錠剤重量、錠剤径、剤厚、硬度、絶対硬度、打錠圧、崩壊試験における崩壊時間を表３に示す。表３中の処方量が斜体となっているものは水溶液又は水懸濁液として噴霧したことを示す。
　実施例８～１０は腸溶細粒を錠剤の６０重量％含み、賦形剤の比率が少ない錠剤である。実施例８～１０の賦形剤造粒物は、この順にそれぞれ結晶セルロースを１０、２０、３０重量％含む。実施例１０では約５００ｋｇｆ（８６Ｎ／ｍｍ２）の打錠圧で約３９Ｎの硬度の錠剤を、実施例９では約６２０ｋｇｆ（１０７Ｎ／ｍｍ２）の打錠圧で３７Ｎの硬度の錠剤を、実施例８では約９１０ｋｇｆ（１５７Ｎ／ｍｍ２）の打錠圧で約３４Ｎの硬度の錠剤が得られた。実施例８～１０の崩壊時間はいずれも１０秒以内であり、良好な崩壊性を有する口腔内崩壊錠であった。
　腸溶細粒比率が高い錠剤においては、噴霧乾燥賦形剤を造粒する際に、結晶セルロースを多く含む方がより低い打錠圧で高い硬度を得られた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
 
　２０１３年１０月７日に出願された日本国特許出願２０１３－２１０５６４の開示は参照により本明細書に取り込まれる。
　本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。

Claims (23)

  1. 　薬物含有核、及び、溶出制御膜を含む細粒と、
    　噴霧乾燥により製造された賦形剤と結合剤とを含有する造粒物と、
    　を含む口腔内崩壊錠。
  2. 　さらに、結晶セルロースを含有する請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
  3. 　噴霧乾燥により製造された賦形剤と結合剤とを含有する造粒物が結晶セルロースを含有する請求項１又は請求項２に記載の口腔内崩壊錠。
  4. 　噴霧乾燥により製造された賦形剤が、糖又は糖アルコールを含有する請求項１～請求項３のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
  5. 　噴霧乾燥により製造された賦形剤が、糖アルコールを含有する請求項１～請求項４のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
  6. 　２種以上の噴霧乾燥により製造された賦形剤を含むことを特徴とする請求項１～請求項５のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
  7. 　噴霧乾燥により製造された賦形剤が２種以上の成分を含む請求項１～請求項６のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
  8. 　溶出制御膜が、腸溶性高分子を含有する請求項１～請求項７のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
  9. 　溶出制御膜が、腸溶性（メタ）アクリル酸共重合体を含有する請求項１～請求項８のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
  10. 　薬物含有核が、プロトンポンプインヒビターを含有する請求項１～請求項９のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
  11. 　薬物含有核が、ベンズイミダゾール化合物又はその塩を含有する請求項１～請求項１０のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
  12. 　薬物含有核が、ラベプラゾール又はラベプラゾールナトリウムを含有する請求項１～請求項１１のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
  13. 　絶対硬度が０．２Ｎ／ｍｍ２～４Ｎ／ｍｍ２である請求項１～請求項１２のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
  14. 　口腔内崩壊時間が６０秒以内である請求項１～請求項１３のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
  15. 　薬物含有核を溶出制御膜で被覆して細粒を得ること、
    　噴霧乾燥により製造された賦形剤を、結合剤を用いてさらに造粒して、噴霧乾燥により製造された賦形剤と結合剤とを含有する造粒物を得ること、
    　細粒と、得られた造粒物と、を混合して混合物を得ること、
    　及び、混合物を打錠すること、
    　を含む口腔内崩壊錠の製造方法。
  16. 　噴霧乾燥により製造された賦形剤と結合剤と結晶セルロースとを用いて、造粒物を得る請求項１５に記載の製造方法。
  17. 　噴霧乾燥により製造された賦形剤を、結合剤を用いてさらに造粒する方法において、流動層造粒法を用いる請求項１５又は請求項１６に記載の製造方法。
  18. 　噴霧乾燥により製造された賦形剤が２種以上の賦形剤を含む請求項１５～請求項１７のいずれか１項に記載の製造方法。
  19. 　打錠圧（Ｎ／ｍｍ２）と得られた錠剤の絶対硬度（Ｎ／ｍｍ２）が、打錠圧／絶対硬度が１５以下となる、請求項１５～請求項１８のいずれか１項に記載の製造方法。
  20. 　請求項１５～請求項１９のいずれか１項に記載の製造方法により得られる口腔内崩壊錠。
  21. 　絶対硬度が０．２Ｎ／ｍｍ２～４Ｎ／ｍｍ２である請求項２０に記載の口腔内崩壊錠。
  22. 　口腔内崩壊時間が６０秒以内である請求項２０又は請求項２１に記載の口腔内崩壊錠。
  23. 　噴霧乾燥により製造された賦形剤と結合剤とを造粒して得られる造粒物。
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