JP2896532B2 - 新規なピリミジン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

新規なピリミジン誘導体およびその製造方法

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    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、優れた抗−分泌活性を有する新規なピリミ
ジン誘導体およびこの薬剤学的に許容可能な塩、これを
活性成分として含有する医薬組成物、これらの新規な中
間体、およびその製造方法に関する。
発明の背景 消化性潰瘍疾病の治療のために種々の薬剤、たとえば
制酸薬、抗コリン作動薬、H2−受容体拮抗剤およびプロ
トンポンプ（proton pump）阻害剤が用いられてきた。
最近、プロトンポンプ阻害剤として有用なオメプラゾー
ル（omeprazol）の出現がこの分野での研究活動を促進
している。
しかし、オメプラゾールによるプロトンポンプの阻害
は非可逆的であり、したがって、副作用を起こし得ると
いうことが指摘されている。したがって、可逆的なプロ
トンポンプ阻害剤を開発しようとする色々な試しが活発
に行われている。たとえば、ヨーロッパ特許第322133号
と404322号はキナゾリン誘導体を開示しており、ヨーロ
ッパ特許第259174号がキノリン誘導体を開示しており、
WO91/13337は可逆的なプロトンポンプ阻害剤としてピリ
ミジン誘導体を提示している。また、本発明者らはWO94
/14795にキナゾリン誘導体を報告した。
発明の要約 本発明者らは、改善された効能を有する可逆的なプロ
トンポンプ阻害剤を開発するために広範囲な研究を行っ
た結果、ピリミジン核の２−または４−位置にテトラヒ
ドロイソキノリン基を有するピリミジン誘導体が優れた
プロトンポンプ阻害効果を示し、可逆的なプロトンポン
プ阻害を達成する能力を有していることを発見した。
したがって、本発明の主な目的は、ピリミジン核の２
−または４−位置にテトラヒドロイソキノリン基を有す
る新規なピリミジン誘導体、およびこれらの薬剤学的に
許容可能な塩を提供することである。
本発明の他の目的は、前記化合物を製造する方法を提
供することである。
本発明のまた他の目的は、前記を活性成分として含有
する医薬組成物を提供することである。
本発明のまた他の目的は、新規なピリミジン誘導体を
製造するのに有用な新規な中間体化合物を提供すること
である。
発明の詳細な説明 本発明によって、下記式（Ｉ−１）および（Ｉ−２）
の新規なピリミジン誘導体化合物がその薬剤学的に許容
可能な塩と共に提供される： 式中、 R4およびR5は、同一か相異なるものであって、独立的
に水素またはC1−C3アルキル基であるか、または共にシ
クロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成し； Ａは下記式（II）の基である。
（式中、R1およびR2は互いに独立的に水素またはC1−C3
アルキル基であり、R3は水素、C1−C3アルキル基または
ハロゲンである）； Ｂは下記式（III−１）の１−（置換）−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−２−イルまたは式（III−
２）の７−（置換）−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ
［2,3−ｃ］ピリジン−６−イルである： （式中、R6は水素またはC1−C3アルキル基である）。
本発明の化合物のうち、R1、R2およびR6が独立的に水
素またはメチル基であり;R3が水素またはフッ素であり;
R4およびR5は同一か相異なるものとして、独立的にハロ
ゲンまたはC1−C3アルキル基、または共にシクロペンチ
ルまたはシクロヘキシル環を形成する化合物が好まし
い。
特に、好ましい化合物は下記のようである。
２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４
−（１−メチル1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−
２−イル）ピリミジン塩酸塩； ６−メチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニル
アミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； ６−メチル−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン−２−イル）−２−（４−フルオロフェ
ニルアミノ）ピリミジン塩酸塩； ６−メチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−
（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−
２−イル）ピリミジン塩酸塩； ６−エチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニル
アミノ）−４−（１−メチル1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； ６−エチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４
−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−２−イル）ピリミジン塩酸塩； ６−エチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−
（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−
２−イル）ピリミジン塩酸塩； ６−エチル−２−（２−メチルフェニルアミノ）−４−
（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−
２−イル）ピリミジン塩酸塩； ２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４
−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−２−イル）−６−プロピルピリミジン塩酸塩； ４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン−２−イル）−６−プロピル−２−（４−フルオロフ
ェニルアミノ）ピリミジン塩酸塩； ２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−
６−プロピルピリミジン塩酸塩； 5,6−ジメチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェ
ニルアミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； （Ｒ）−5,6−ジメチル−２−（２−メチル−４−フル
オロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸
塩； （Ｓ）−5,6−ジメチル−２−（２−メチル−４−フル
オロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸
塩； 5,6−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）
−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； （Ｒ）−5,6−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル
アミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； （Ｓ）−5,6−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル
アミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； 5,6−ジメチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−
４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； （Ｒ）−5,6−ジメチル−２−（Ｎ−メチルフェニルア
ミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； （Ｓ）−5,6−ジメチル−２−（Ｎ−メチルフェニルア
ミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； 5,6−ジメチル−２−（フェニルアミノ）−４−（１−
メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル）ピリミジン塩酸塩； （Ｒ）−5,6−ジメチル−２−（４−フェニルアミノ）
−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； （Ｓ）−5,6−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル
アミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； 5,6−ジメチル−２−（２−メチルフェニルアミノ）−
４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； 5,6−ジメチル−２−（４−メチルフェニルアミノ）−
４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； ５−メチル−６−エチル−２−（２−メチル−４−フル
オロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸
塩； ５−メチル−６−エチル−２−（４−フルオロフェニル
アミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； ５−メチル−６−エチル−２−（Ｎ−メチルフェニルア
ミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； ２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４
−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−２−イル）シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩； ２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）
シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩;2−（Ｎ−メチル
フェニルアミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン−２−イル）シクロペンタ［ｄ］
ピリミジン塩酸塩； ２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４
−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−２−イル）−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン塩酸
塩； ２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−
5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩； ６−メチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニル
アミノ）−４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−２−イル）ピリミジン塩酸塩； ６−メチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４
−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）
ピリミジン塩酸塩； ６−メチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−
（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピ
リミジン塩酸塩； ６−エチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニル
アミノ）−４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−２−イル）ピリミジン塩酸塩； ６−エチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４
−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）
ピリミジン塩酸塩； ６−エチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−
（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピ
リミジン塩酸塩； ６−エチル−２−（２−メチルフェニルアミノ）−４−
（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピ
リミジン塩酸塩； 5,6−ジメチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェ
ニルアミノ）−４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； 5,6−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）
−４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル）ピリミジン塩酸塩； 5,6−ジメチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−
４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル）ピリミジン塩酸塩； ５−メチル−６−エチル−２−（２−メチル−４−フル
オロフェニルアミノ）−４−（1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； ５−メチル−６−エチル−２−（４−フルオロフェニル
アミノ）−４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−２−イル）ピリミジン塩酸塩； ５−メチル−６−エチル−２−（Ｎ−メチルフェニルア
ミノ）−４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−
２−イル）ピリミジン塩酸塩； ２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４
−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）
シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩； ２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４
−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）
−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩； ２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−5,6,7,8−
テトラヒドロキナゾリン塩酸塩； ２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−5,6,7,8−テ
トラヒドロキナゾリン塩酸塩； ２−（２−メチルフェニルアミノ）−４−（1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−5,6,7,8−テ
トラヒドロキナゾリン塩酸塩； ６−メチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニル
アミノ）−４−（７−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ
チエノ［2,3−ｃ］ピリミジン−６−イル）ピリジン塩
酸塩； ６−メチル−４−（７−メチル−4,5,6,7−テトラヒド
ロチエノ［2,3−ｃ］−ピリジン−６−イル）−２−
（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン塩酸塩； ６−メチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−
（７−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［2,3−
ｃ］ピリジン−６−イル）ピリミジン塩酸塩； 5,6−ジメチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェ
ニルアミノ）−４−（７−メチル−4,5,6,7−テトラヒ
ドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン−６−イル）ピリミジ
ン塩酸塩； ５−メチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニル
アミノ）−４−（７−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ
チエノ［2,3−ｃ］ピリジン−６−イル）−６−エチル
ピリミジン塩酸塩； ６−メチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニル
アミノ）−２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； ６−メチル−４−（４−フルオロフェニルアミノ）−２
−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−２−イル）ピリミジン塩酸塩； ６−メチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニル
アミノ）−２−（７−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ
チエノ［2,3−ｃ］ピリジン−６−イル）ピリミジン塩
酸塩； ６−メチル−４−（４−フルオロフェニルアミノ）−２
−（７−メチル4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［2,3−
ｃ］ピリジン−６−イル）ピリミジン塩酸塩； ６−エチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニル
アミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； ６−エチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニル
アミノ）−２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−２−イル）ピリミジン塩酸塩； ６−エチル−４−（４−フルオロフェニルアミノ）−２
−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）
ピリミジン塩酸塩； ６−エチル−４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−２−
（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピ
リミジン塩酸塩； 5,6−ジメチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェ
ニルアミノ）−２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； （Ｒ）−5,6−ジメチル−４−（２−メチル−４−フル
オロフェニルアミノ）−２−（１−メチル−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸
塩； （Ｓ）−5,6−ジメチル−４−（２−メチル−４−フル
オロフェニルアミノ）−２−（１−メチル−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸
塩； 5,6−ジメチル−４−（４−フルオロフェニルアミノ）
−２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； （Ｒ）−5,6−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル
アミノ）−２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； （Ｓ）−5,6−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル
アミノ）−２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； 5,6−ジメチル−４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−
２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； （Ｒ）−5,6−ジメチル−４−（Ｎ−メチルフェニルア
ミノ）−２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； （Ｓ）−5,6−ジメチル−４−（Ｎ−メチルフェニルア
ミノ）−２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； 5,6−ジメチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェ
ニルアミノ）−２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； 5,6−ジメチル−４−（４−フルオロフェニルアミノ）
−２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル）ピリミジン塩酸塩； 5,6−ジメチル−４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−
２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル）ピリミジン塩酸塩； 5,6−ジメチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェ
ニルアミノ）−２−（７−メチル−4,5,6,7−テトラヒ
ドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン−６−イル）ピリミジ
ン塩酸塩； 5,6−ジメチル−２−（７−メチル−4,5,6,7−テトラヒ
ドロチエノ［2,3−ｃ］−ピリジン−６−イル）−４−
（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン塩酸塩； 5,6−ジメチル−４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−
２−（７−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［2,3
−ｃ］ピリジン−６−イル）ピリミジン塩酸塩； ５−メチル−６−エチル−４−（２−メチル−４−フル
オロフェニルアミノ）−２−（１−メチル−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸
塩； ４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−２
−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−２−イル）シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩； ２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４
−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−２−イル）−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン塩酸
塩；および ４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−２
−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）
−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩。
本発明において、式（Ｉ−１）および（Ｉ−２）のピ
リミジン誘導体は光学異性体、（Ｒ）または（Ｓ）、ま
たはこの混合物の形態として存在し得る。これら光学異
性体は両方優れた抗−分泌活性を示すことが明らかにな
っている。
式（Ｉ−１）および（Ｉ−２）化合物はそれぞれ下記
の反応図式１および２に従って製造できる。
式中、Ａ、Ｂ、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は前記定
義した通りである 具体的に、式（Ｉ−１）の化合物は、式（IV）の化合
物を式（Ｖ−１）または（Ｖ−２）の化合物と反応させ
て式（VI−１）の化合物を得、前記式（VI−１）の化合
物を化合物（VII）の化合物と反応させることを含む方
法によって制御できる。
式中、Ａ、Ｂ、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は前記定
義した通りである。
また、式（Ｉ−２）の化合物は、式（IV）の化合物の
４−位置において加水分解を行って式（VIII）の化合物
を得；式（VIII）の化合物を式（Ｖ−１）または（Ｖ−
２）の化合物と反応させて式（IX）の化合物を得；式
（IX）化合物の４−位置を塩素化して式（VI−２）の化
合物を得た後；式（VI−２）の化合物を式（VII）の化
合物と反応させることを含む方法によって製造できる。
反応図式１および２の方法において、式（IV）の化合
物は公知の方法［たとえば、Ｊ．Heterocyclic Chem.，
28,231（1991）；およびOrg.Synth.，Coll.Vol,638参
照］を使って製造でき、式（Ｖ−１）および（Ｖ−２）
はヨーロッパ特許第230871に開示されている方法に従っ
て製造し得る。式（VII）の化合物は市販されている
（たとえば、米国アルドリッチ社（Aldrich Co.））。
反応図式１および２に示されているように、適宜の溶
媒および塩基の存在下でピリミジン化合物（IV）およ
び｝（VIII）を式（Ｖ−１）または（Ｖ−２）の化合物
と１ないし24時間反応させてそれぞれ式（VI−１）また
は（VI−２）の化合物を得る。前記反応に適する溶媒と
しては、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリルお
よびジメチルホルムアミドを挙げることができる。反応
温度は好ましくは室温から150℃までの範囲である。前
記反応に適する塩基はトリエチルアミン、N,N−ジメチ
ルアニリンおよびピリミジンを含むことができる。
次いで、このように得られた式（VI−１）および（VI
−２）の置換されたピリミジン化合物を、式（VII）の
化合物との適宜の溶媒中で２ないし５時間反応させてそ
れぞれ式（Ｉ−１）および（Ｉ−２）の本発明化合物を
得る。前記反応に適する溶媒はジメチルホルムアミド、
ｐ−ジオキサン、ジメチルスルホキシドなどを含むこと
ができる。反応温度は好ましくは80℃ないし140℃の範
囲である。
反応図式２の方法において、式（Ｖ−１）および（Ｖ
−２）の化合物と反応させる前に、式（IV）の化合物の
４−位置を適宜の溶媒中でNaOH溶液を用いて選択的に加
水分解し得る。前記反応に適する溶媒としてはアセト
ン、アセトニトリルおよびテトラヒドロフランを含むこ
とができる。
式（VI−２）の化合物は、オキシ塩化リン酸のような
塩素化剤を用いて式（IX）の化合物から製造できる。
前記のように製造された式（VI−１）および（VI−
２）の化合物は新規であり、式（Ｉ−１）または（Ｉ−
２）のピリミジン化合物を製造するのに中間体として有
用である。したがって、本発明の範囲内に式（VI−１）
または（VI−２）の新規化合物およびその製造方法を含
む。
本発明の化合物は、一日に0.1ないし500mg/kg,好まし
くは1.0ないし100mg/kg範囲の有効量で患者に経口また
は経皮投与し得る。
本発明はその範囲内に式（Ｉ−１）および（Ｉ−２）
の化合物の薬剤学的に許容可能な塩をさらに含む。本発
明の範囲内に含まれる無毒性塩としては、塩酸塩、硫酸
塩、リン酸塩および硝酸塩のような無機酸塩、および酒
石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩
および酢酸塩のような有機酸塩を含む。
薬剤学的に許容可能な塩は公知の方法、たとえば式
（Ｉ−１）または（Ｉ−２）の化合物を、たとえば、エ
チルアルコール、ジクロロメタン、酢酸エチルおよびジ
エチルエーテルのような溶媒の存在下で前述した酸と反
応させることのような公知の方法によって製造できる。
本発明はまた、活性成分として一つ以上の本発明の化
合物と薬剤学的に許容可能な担体、賦形剤および／また
は必要であれば他の添加剤を共に含有する医薬組成物を
その範囲内に含む。組成物内に存在する活性成分は0.1
ないし99.9重量％の範囲であり得る。
下記の実施例は例示するのみであり、本発明の範囲を
制限しない。１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン、（Ｒ）−１−メチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリンおよび（Ｓ）−１−メチル−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリンは、WO94/14795の製造方法に
記述されているのと同様な方法で製造した。
製造例1:7−メチル−4,5,6,7,−テトラヒドロチエノ
［2,3−ｃ］ピリジンの製造 段階1:2−（３−チエニル）クロロエタン 反応系の温度を10℃以下に維持しながら２−（３−チ
エニル）エタノール（22.4ml、0.2モル）とクロロホル
ム（60ml）との混合液に塩化チオニル（17ml、0.23モ
ル）を滴加した後、室温で１時間撹拌した。次いで、反
応混合物を減圧濃縮し、真空蒸留して標題化合物24gを
得た。（収率81.5％） 段階2:7−メチル−6,7−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピ
リジン 前記段階１で製造した２−（３−チエニル）クロロエ
タン（20g、0.136モル）と無水アセトニトリル（350m
l）との混合液に、塩化スズ（IV）（20ml、0.17モル）
を室温で加えた。反応混合物を16時間加熱環流し、冷却
した後、水を加えて過重の塩化スズ（IV）を除いた。次
いで、前記反応混合物をジクロロメタンで洗浄した。水
層を分離し、氷冷下で炭酸カリウム水溶液で塩基性とし
た後、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を
集めて硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して標題化合
物10.56gを得た。（収率:51％） 段階3:7−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［2,3
−ｃ］ピリジン 前記段階２で製造した７−メチル−6,7−ジヒドロチ
エノ［2,3−ｃ］ピリジン（10.5g、96.4ミリモル）とエ
タノール（100ml）との混合液にホウ水素化ナトリウム
（4.4g、116ミリモル）を室温で少量ずつ分けて加え
た。１時間撹拌した後、反応液を水で希釈し、ジクロロ
メタンで抽出した。ジクロロメタン層を集めて硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濃縮して標題化合物10.34gを得
た。（収率:97％） 製造例2:2,4−ジクロロ−６−エチルピリミジンの製造 段階1:2−メルカプト−６−エチルピリミジン−４−オ
ン ナトリウムメトキシド（24g、0.44モル）とエタノー
ル（180ml）との混合液にチオ尿素（15.22g、0.2モル）
とメチルプロピオニルアセテート（25.1ml、0.2モル）
を加えた。溶媒を徐々に蒸留した後反応混合物に水（20
0ml）を加え、次いで、30分間加熱環流した。反応混合
液に活性炭を加え、次いで、５分間撹拌し、濾過した。
濾液を室温に冷却し、氷酢酸で酸性化した後、得られた
固体を濾過し、乾燥して標題化合物29gを得た。（収率:
93％） 段階2:2,4−ジヒドロキシ−６−エチルピリミジン クロロ酢酸（33.3g、0.352モル）、水（400ml）およ
び前記段階１で製造した２−メルカプト−６−エチルピ
リミジン−４−オン（29g、0.186モル）の混合液を14時
間加熱環流し、室温に冷却した。反応混合物に濃塩酸
（95ml）を加え、混合物を１日間加熱環流した。反応混
合物を室温に冷却し、減圧濃縮した後、残留物を水で希
釈し、２時間撹拌して得られた固体を濾過し、乾燥して
標題化合物11.16gを得た。（収率:43％） 段階3:2,4−ジクロロ−６−エチルピリミジン オキシ塩化リン酸（43ml）、N,N−ジメチルアニリン
（6.6ml）および前記段階２で製造した2,4−ジヒドロキ
シ−６−エチルピリミジン（11.12g、79.3ミリモル）の
混合液を６時間加熱環流した。反応混合物を室温に冷却
し、ジクロロメタンで希釈した。反応系の温度を10℃以
下に維持しながら前記希釈された溶液を氷水に加え、混
合物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタ層を集
めて硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して標題加工物1
3.10gを油状として得た。（収率:93％） 製造例3:2,4−ジクロロ−６−プロピルピリミジンの製
造 ナトリウムメトキシド（24g、0.44モル）、チオ尿素
（15.22g、0.2モル）、エチルブチリルアセテート（31.
6ml、0.2モル）およびエタノール（180ml）を出発物質
として用いることを除いては、製造例２と同様な手順に
従って標題化合物10.5gを油状として製造した。
製造例4:2,4−ジクロロ−５−メチル−６−エチルピリ
ミジンの製造 ナトリウムメトキシド（24g、0.44モル）、チオ尿素
（15.22g、0.2モル）、エチル２−プロピオニルプロピ
オネート（31.6g、0.2モル）およびエタノール（180m
l）を出発物質と用いることを除いては、製造例２と同
様な手順に従って標題化合物16.5gを油状として製造し
た。
実施例1:2−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミ
ノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造 段階1:4−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン 2,4−ジクロロピリミジン（3.0g,20ミリモル）、１−
メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（3.3g、2
2ミリモル）、トリエチルアミン（3.4ml、24.4ミリモ
ル）およびN,N−ジメチルホルムアミド（20ml）の混合
液を５時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水で数回
洗浄した。ジクロロメタン層を分離し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。硫酸物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーを用いて結晶化して標題化
合物1.5gを得た。（収率:28.9％） 段階2:2−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミ
ノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩 ４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−２−イル）−２−クロロピリミジン（1.5g、5.8
ミリモル）とジメチルホルムアミド（10ml）との混合液
に２−メチル−４−フルオロアニリン（1.1ml、10.2ミ
リモル）を加えた。反応混合物を110〜120℃で３時間撹
拌し、室温に冷却し、ジクロロメタンて希釈した後、水
で洗浄した。ジクロロメタン層を分離し、水酸化ナトリ
ウム水溶液で塩基性とし、水で洗浄し、乾燥濃縮した。
生成された残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで結晶化して標題化合物を遊離塩基形態として得た。
遊離塩基形態の標題化合物とエチルエーテルとの混合液
に塩酸を加え、生成された標題化合物を濾過し、真空で
乾燥した。エタノールで再結晶化して標題化合物1.2gを
白い結晶性固体として得た。
収率:58.6％ 融点160−163℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.49（d,3H）,2.30（s,3H）,
2.90（m,2H）,3.45（m,1H）,4.20（bs,1H）,5.40（bs,1
H）,6.05（d,1H）,6.45（s,1H）,6.90（m,2H）,7.18
（m,4H）,7.88（m,4H）,7.95（d,1H）． 実施例2:6−メチル−２−（２−メチル−４−フルオロ
フェニル−アミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩
の製造 段階1:6−メチル−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジ
ン ６−メチル−2,4−ジクロロピリミジン（6.52g、40ミ
リモル）、１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン（6.6g、44ミリモル）、トリエチルアミン（6.8m
l、48.8ミリモル）およびN,N−ジメチルホルムアミド
（30ml）を出発物質として用いることを除いては実施例
１の段階１と同様な手順に従って標題化合物5.5gを製造
した。（収率:50.2％） 段階2:6−メチル−２−（２−メチル−４−フルオロフ
ェニルアミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩 ６−メチル−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン
（1.5g、5.5ミリモル）とジメチルホルムアミド（10m
l）との混合液に２−メチル−４−フルオロアニリン
（1.1ml、10.2ミリモル）を加えた後、実施例１の段階
２と同様な手順に従って標題化合物1.2gを得た。
収率:51.7％ 融点:177−179℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.42（d,3H）,2.30（s,3H）,
2.32（s,3H）,2.90（m,2H）,3.50（qq,1H）,4.22（qq,1
H）,5.42（qq,1H）,6.70（s,1H）,7.18（m,6H）,7.63
（m,1H）,9.80（s,1H）,13.30（bs,1H）． 実施例3:6−メチル−４−（１−メチル−1,2,3,4−テト
ラ−ヒドロイソキノリン−２−イル）−２−（４−フル
オロフェニルアミノ）ピリミジン塩酸塩の製造 ６−メチル−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン
（1.5g、5.5ミリモル）とジメチルホルムアミド（10m
l）との混合液に４−フルオロアニリン（0.8ml、8.4ミ
リモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に
従って標題化合物1.5gを得た。
収率:70.7％ 融点:194−196℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.50（d,3H）,2.38（s,3H）,
2.92（bs,2H）,3.50（m,1H）,4.30（qq,1H）,5.58（qq,
1H）,6.70（S,1H）,7.1−7.40（m,6H）,7.60（m,2H）,1
0.50（s,1H）,13.10（bs,1H）． 実施例4:6−メチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミ
ノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造 ６−メチル−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン
（1.5g、5.5ミリモル）とジメチルホルムアミド（10m
l）との混合液にＮ−メチルアニリン（0.9ml、8.4ミリ
モル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従
って標題化合物1.2gを得た。
収率:57.3％ 融点:170−172℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.40（d,3H）,2.38（s,3H）,
2.95（m,2H）,3.58（s,3H）,3.60（bs,1H）,4.30（qq,1
H）,5.50（qq,1H）,6.70（s,1H）,7.1−7.38（m,4H）,
7.40−7.60（m,5H）,12.00（s,1H）． 実施例5:6−エチル−２−（２−メチル−４−フルオロ
フェニル−アミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩
の製造 段階1:6−エチル−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジ
ン １−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
（4.1g、27.8ミリモル）、トリエチルアミン（4.7ml、3
3.7ミリモル）、N,N−ジメチルホルムアミド（20ml）お
よび製造例２で得た６−エチル−2,4−ジクロロピリミ
ジン（4.9g、27.7ミリモル）を出発物質として用いるこ
とを除いては実施例１の段階１と同様な手順に従って標
題化合物5.58gを製造した。（収率:70％） 段階2:6−エチル−２−（２−メチル−４−フルオロフ
ェニルアミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩 ６−エチル−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン
（1.0g、3.47ミリモル）とジメチルホルムアミド（5m
l）との混合液に２−メチル−４−フルオロアニリン
（0.77ml、6.93ミリモル）を加えた後、実施例１の段階
２と同様な手順に従って標題化合物0.92gを得た。
収率:64％ 融点:172−174℃1 H−NMR（CDCl3）：δ1.38−1.60（tt＋dd,6H）,2.43
（ss,3H）,2.68−3.06（m,4H）,3.76（m,1H）,3.94（m,
1H）,5.33（qq,1H）,6.01（ss,1H）,6.85−7.30（m,6
H）,7.58（t,1H）,9.83（s,1H）,14.00（s,1H）． 実施例6:6−エチル−２−（４−フルオロフェニルアミ
ノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造 ６−エチル−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン
（0.57g、1.98ミリモル）とジメチルホルムアミド（5m
l）との混合液に４−フルオロアニリン（0.38ml、4.01
ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順
に従って標題化合物0.17gを得た。
収率:22％ 融点:156−158℃1 H−NMR（DMSO−d3）：δ1.29（t,3H）,1.49（d,3H）,
2.65（q,2H）,2.93−2.96（m,2H）,3.70（m,1H）,4.05
−4.60（m,1H）,5.60（qq,1H）,7.10−7.55（m,6H）,7.
60−7.65（m,2H）,10.60（s,1H）,10.90（s,1H）． 実施例7:6−エチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミ
ノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造 ６−エチル−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン
（0.61g、2.12ミリモル）とジメチルホルムアミド（5m
l）との混合液にＮ−メチルアニリン（0.46ml、4.25ミ
リモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に
従って標題化合物0.50gを得た。
収率:60％ 融点:109−111℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.22（t,3H）,1.43（dd,3H）,
2.78（q,2H）,2.95（s,1H）,3.30（m,1H）,3.62（s,3
H）,4.37（mm,1H）,5.70（q,1H）,6.70（s,1H）,7.06−
7.58（m,9H）,12.15（s,1H）． 実施例8:6−エチル−２−（２−メチルフェニルアミ
ノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造 ６−エチル−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン
（0.61g、2.12ミリモル）とジメチルホルムアミド（5m
l）との混合液に２−メチルアニリン（0.46ml、4.31ミ
リモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に
従って標題化合物0.52gを得た。
収率:62％ 融点:78−81℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.80−2.20（m,6H）,2.90（s,
3H）,3.07（s,1H）,3.24（q,2H）,3.43（s,1H）,3.96
（s,3H）,4.16（mm,1H）,4.88（mm,1H）,6.08（qq,1
H）,7.23（ss,1H）,7.64−7.90（m,7H）,8.32（t,1H）,
10.50（s,1H）,14.10（s,1H）． 実施例9:2−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミ
ノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−２−イル）−６−プロピルピリミジン塩酸塩
の製造 段階1:4−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−イル）−６−プロピル−２−クロロピリミ
ジン １−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
（1.6g、10.9ミリモル）、トリエチルアミン（1.6ml,1
1.5ミリモル）、N,N−ジメチルホルムアミド（20ml）お
よび製造例３で製造した2,4−ジクロロ−６−プロピル
ピリミジン（1.8g、9.4ミリモル）を出発物質として用
いることを除いては実施例１の段階１と同様な手順に従
って標題化合物1.6gを製造した。（収率:56.4％） 段階2:2−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミ
ノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−２−イル）−６−プロピルピリミジン塩酸塩 ４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−２−イル）−６−プロピル−２−クロロピリミジ
ン（0.5g,1.66ミリモル）とジメチルホルムアミド（5m
l）との混合液に４−フルオロ−２−メチルアニリン
（0.35ml、3.15ミリモル）を加えた後、実施例１の段階
２と同様な手順に従って標題化合物0.2gを得た。
収率:28.2％ 融点:95−97℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.00（t,3H）,1.50（dd,3H）,
1.81（q,2H）,2.35（s,3H）,2.70（t,2H）,2.94（bd,2
H）,3.60（mm,1H）,4.30（dd,1H）,5.55（dd,1H）,6.70
（s,1H）,7.22（bs,6H）,7.75（bs,1H）,9.90（s,1H）,
13.30（bs,1H）． 実施例10:4−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドドロ
イソキノリン−２−イル）−６−プロピル−２−（４−
フルオロフェニルアミノ）ピリミジン塩酸塩の製造 ４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−２−イル）−６−プロピル−２−クロロピリミジ
ン（0.5g、1.66ミリモル）とジメチルホルムアミド（5m
l）の混合液に４−フルオロアニリン（0.27ml、2.85ミ
リモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に
従って標題化合物0.3gを得た。
収率:43.8％ 融点:100−105℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ0.96（t,3H）,1.54（m,3H）,
1.75（q,2H）,2.60（t,2H）,2.96（m,2H）,3.62（mm,1
H）,4.35（qq,1H）,5.60（qq,1H）,6.70（d,1H）,7.00
−7.40（m,6H）,7.62（m,2H）． 実施例11:2−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１
−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−
イル）−６−プロピルピリミジン塩酸塩の製造 ４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−２−イル）−６−プロピル−２−クロロピリミジ
ン（0.5g、1.66ミリモル）とジメチルホルムアミド（5m
l）との混合液にＮ−メチルアニリン（0.27ml、2.49ミ
リモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に
従って標題化合物0.5gを得た。
収率:73.6％ 融点:92−94℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ0.96（t,3H）,1.46（dd,3H）,
1.59（q,2H）,2.57（t,2H）,2.90（bd,2H）,3.50（mm＋
d,4H）,4.35（qq,1H）,5.56（qq,1H）,6.65（d,1H）,7.
00−7.70（m,9H）． 実施例12:5,6−ジメチル−２−（２−メチル−４−フル
オロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸
塩の製造 段階1:5,6−ジメチル−2,4−ジクロロピリミジン 5,6−ジメチル−2,4−ジヒドロキシピリミジン（72
g、0.51モル）、オキシ塩化リン酸（250ml）およびN,N
−ジメチルアニリン（41ml）の混合液を３時間加熱環流
した。室温に冷却し、反応混合物を徐々に氷水に加え
た。生成した固体を濾過し、ジクロロメタンで再結晶化
して標題化合物54.3g（収率:60％）を得た。
段階2:5,6−ジメチル−４−（１−メチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−２−イル）２−クロロピリミ
ジン １−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
（3.9g、26.4ミリモル）および前記段階１で製造した5,
6−ジメチル−2,4−ジクロロピリミジン（4.3g、24ミリ
モル）を出発物質として用いて実施例１の段階１と同様
な手順に従って標題化合物4.17gを得た。（収率:60.4
％） 段階3:5,6−ジメチル−２−（２−メチル−４−フルオ
ロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩 前記段階２で製造した5,6−ジメチル−４−（１−メ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル）−２−クロロピリミジン（1.4g、4.8ミリモル）と
ジメチルホルムアミド（10ml）との混合液に２−メチル
−４−フルオロアニリン（1.1ml、9.9ミリモル）を加え
た後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合
物1.35gを得た。
収率:68％ 融点:201−205℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.58（d,3H）,2.17（s,3H）,
2.36（s,3H）,2.89（bd,1H）,3.08（m,1H）,3.59（m,1
H）,4.19（bd,1H）,5.38（q,1H）,7.34（m,6H）,7.60
（m,2H）,10.40（s,1H）． 実施例13:（Ｒ）−5,6−ジメチル−２−（２−メチル−
４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミ
ジン塩酸塩の製造 段階1:（Ｒ）−5,6−ジメチル−４−（１−メチル−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−
クロロピリミジン （Ｒ）−１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン（3.9g、26.4ミリモル）および5,6−ジメチル−
2,4−ジクロロピリミジン（4.3g、24ミリモル）を出発
物質として用いることを除いては実施例１の段階１と同
様な手順に従って標題化合物4.35gを製造した。（収率:
63％） 段階2:（Ｒ）−5,6−ジメチル−２−（２−メチル−４
−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジ
ン塩酸塩 前記段階１で製造した（Ｒ）−5,6−ジメチル−４−
（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−
２−イル）−２−クロロピリミジン（1.4g、4.8ミリモ
ル）とジメチルホルムアミド（10ml）との混合液に２−
メチル−４−フルオロアニリン（1.1ml、9.9ミリモル）
を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標
題化合物1.10gを得た。
収率:55.5％ 融点:203−205℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.58（d,3H）,2.17（s,3H）,
2.36（s,3H）,2.89（bd,1H）,3.08（m,1H）,3.59（m,1
H）,4.19（bd,1H）,5.38（q,1H）,7.34（m,6H）,7.60
（m,2H）,10.40（s,1H）． 実施例14:（Ｓ）−5,6−ジメチル−２−（２−メチル−
４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミ
ジン塩酸塩の製造 段階1:（Ｓ）−5,6−ジメチル−４−（１−メチル−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−
クロロピリミジン （Ｓ）−１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン（3.9g、26.4ミリモル）および5,6−ジメチル−
2,4−ジクロロピリジン（4.3mg、24ミリモル）を出発物
質として用いることを除いては実施例１の段階１と同様
な手順に従って標題化合物4.2gを製造した。（収率:60.
8％） 段階2:（Ｓ）−5,6−ジメチル−２−（２−メチル−４
−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジ
ン塩酸塩 前記段階１で製造した（Ｓ）−5,6−ジメチル−４−
（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−
２−イル）−２−クロロピリミジン（1.4g、4.8ミリモ
ル）とジメチルホルムアミドとの混合液に２−メチル−
４−フルオロアニリン（1.1ml、9.9ミリモル）を加えた
後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物
0.90gを得た。
収率:45.5％ 融点:202−204℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.58（d,3H）,2.17（s,3H）,
2.36（s,3H）,2.89（bd,1H）,3.08（m,1H）,3.59（m,1
H）,4.19（bd,1H）,5.38（q,1H）,7.34（m,6H）,7.60
（m,2H）,10.40（s,1H）． 実施例15:5,6−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル
アミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造 5,6−ジメチル−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジ
ン（1.4g、4.8ミリモル）とジメチルホルムアミド（10m
l）との混合液に４−フルオロアニリン（1.0m1、10ミリ
モル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従
って標題化合物1.32gを得た。
収率:69％ 融点:205−208℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.58（d,3H）,2.17（s,3H）,
2.36（s,3H）,2.89（bd,1H）,3.08（m,1H）,3.59（m,1
H）,4.19（bd,1H）,5.38（q,1H）,7.34（m,6H）,7.60
（m,2H）,10.40（s,1H）． 実施例16:（Ｒ）−5,6−ジメチル−２−（４−フルオロ
フェニルアミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の
製造 （Ｒ）−5,6−ジメチル−４−（１−メチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロ
ピリミジン（1.4g、4.8ミリモル）とジメチルホルムア
ミド（10ml）との混合液に４−フルオロアニリン（1m
l、10ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様
な手順に従って標題化合物1.20gを得た。
収率:62.7％ 融点:205−207℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.58（d,3H）,2.17（s,3H）,
2.36（s,3H）,2.89（bd,1H）,3.08（m,1H）,3.59（m,1
H）,4.19（bd,1H）,5.38（q,1H）,7.34（m,6H）,7.60
（m,2H）,10.40（s,1H）． 実施例17:（Ｓ）−5,6−ジメチル−２−（４−フルオロ
フェニルアミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の
製造 （Ｓ）−5,6−ジメチル−４−（１−メチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロ
ピリミジン（1.4g、4.8ミリモル）とジメチルホルムア
ミド（10ml）との混合液に４−フルオロアニリン（1m
l、10ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様
な手順に従って標題化合物1.50gを得た。
収率:78.3％ 融点:204−206℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.58（d,3H）,2.17（s,3H）,
2.36（s,3H）,2.89（bd,1H）,3.08（m,1H）,3.59（m,1
H）,4.19（bd,1H）,5.38（q,1H）,7.34（m,6H）,7.60
（m,2H）,10.40（s,1H）． 実施例18:5,6−ジメチル−２−（Ｎ−メチルフェニル−
アミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン−２−イル）−ピリミジン塩酸塩の製造 5,6−ジメチル−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン２−イル）−２−クロロピリミジン
−（1.9g、6.6ミリモル）とジメチルホルムアミド（10m
l）との混合液にＮ−メチルアニリン（1.5ml、14ミリモ
ル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従っ
て標題化合物0.25gを得た。
収率:9％ 融点:220−222℃1 H−NMR（CDCl3）：δ1.34（d,3H）,2.19（s,3H）,2.77
（s,3H）,2.93（bd,2H）,3.48（m,1H）,3.98（s,3H）,
4.04（bd,1H）,5.02（m,1H）,6.88（m,1H）,7.16−7.42
（m,5H）,7.58（m,3H）,13.42（bd,1H）． 実施例19:（Ｒ）−5,6−ジメチル−２−（Ｎ−メチルフ
ェニルアミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製
造 （Ｒ）−5,6−ジメチル−４−（１−メチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロ
ピリミジン（1.4g、4.8ミリモル）とジメチルホルムア
ミド（10ml）との混合液にＮ−メチルアニリン（1.04m
l、9.6ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様
な手順に従って標題化合物0.55gを得た。
収率:29％ 融点:221−223℃1 H−NMR（CDCl3）：δ1.34（d,3H）,2.19（s,3H）,2.77
（s,3H）,2.93（bd,1H）,3.48（m,1H）,3.98（s,3H）,
4.04（bd,1H）,5.02（m,1H）,6.88（m,1H）,7.16−7.42
（m,5H）,7.58（m,3H）,13.42（bd,1H）． 実施例20:（Ｓ）−5,6−ジメチル−２−（Ｎ−メチルフ
ェニルアミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−イル）−ピリミジン塩酸塩の
製造 （Ｓ）−5,6−ジメチル−４−（１−メチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロ
ピリミジン（1.4g、4.8ミリモルとジメチルホルムアミ
ド（10ml）との混合液にＮ−メチルアニリン（1.04ml、
9.6ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様手
順に従って標題化合物0.70gを得た。（収率:37％） 融点:220−223℃1 H−NMR（CDCl3）：δ1.34（d,3H）,2.19（s,3H）,2.77
（s,3H）,2.93（bd,1H）,3.48（m,1H）,3.98（s,3H）,
4.04（bd,1H）,5.02（m,1H）,6.88（m,1H）,7.16−7.42
（m,5H）,7.58（m,3H）,13.42（bd,1H）． 実施例21:5,6−ジメチル−２−（フェニルアミノ）−４
−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造 5,6−ジメチル−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジ
ン（0.72g、2.5ミリモル）とジメチルホルムアミド（5m
l）との混合液にアニリン（0.53ml、5.5ミリモル）を加
えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化
合物0.21gを得た。
収率:22％ 融点:243−245℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.58（d,3H）,2.15（s,3H）,
2.34（s,3H）,2.90（bd,1H）,3.12（m,1H）,3.64（m,1
H）,4.25（m,1H）,5.42（q,1H）,7.21（m,5H）,7.43
（m,2H）,7.56（m,2H）,10.30（s,1H）.13.35（bd,1
H）． 実施例22:（Ｒ）−5,6−ジメチル−２−（４−フェニル
アミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造 （Ｒ）−5,6−ジメチル−４−（１−メチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロ
ピリミジン（0.72g、2.5ミリモル）とジメチルホルムア
ミド（5ml）との混合液にアニリン（0.52ml、5.5ミリモ
ル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従っ
て標題化合物0.25gを得た。
収率:26％ 融点:243−246℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.58（d,3H）,2.15（s,3H）,
2.35（s,3H）,2.89（bd,1H）,3.12（m,1H）,3.64（m,1
H）,4.25（m,1H）,5.42（q,1H）,7.20（m,5H）,7.43
（m,2H）,7.56（m,2H）,10.30（s,1H）,13.35（bd,1
H）． 実施例23:（Ｓ）−5,6−ジメチル−２−（４−フルオロ
フェニル−アミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−２−イル）−ピリミジン塩酸
塩の製造 （Ｓ）−5,6−ジメチル−４−（１−メチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロ
ピリミジン（0.72g、2.5ミリモル）とジメチルホルムア
ミド（5ml）との混合液にアニリン（0.53ml、5.5ミリモ
ル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従っ
て標準化合物0.20gを得た。
収率:21％ 融点:243−245℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.58（d,3H）,2.15（s,3H）,
2.34（s,3H）,2.89（bd,1H）,3.12（m,1H）,3.64（m,1
H）,4.25（m,1H）,5.42（q,1H）,7.20（m,5H）,7.43
（m,2H）,7.56（m,2H）,10.30（s,1H）,13.35（bd,1
H）． 実施例24:5,6−ジメチル−２−（２−メチルフェニルア
ミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造 5,6−ジメチル−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジ
ン（1.34g、4.6ミリモル）とジメチルホルムアミド（5m
l）との混合液に２−メチルアニリン（1.0ml、9.6ミリ
モル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従
って標題化合物0.65gを得た。
収率:36％ 融点:94−96℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.52（d,3H）,2.17（s,3H）,
2.30（s,3H）,2.37（s,3H）,2.82（d,1H）,3.01（m,1
H）,3.54（t,1H）,4.15（bd,1H）,5.31（t,1H）,7.15
（m,5H）,7.30（m,2H）,7.73（d,1H）,9.55（s,1H）,1
3.73（bd,1H）． 実施例25:5,6−ジメチル−２−（４−メチルフェニルア
ミノ）−４−（１−メチル1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造 5,6−ジメチル−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジ
ン（0.80g、2.78ミリモル）とジメチルホルムアミド（5
ml）との混合液にｐ−トルイジン（0.45g、4.20ミリモ
ル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従っ
て標準化合物0.30gを得た。
収率:27％ 融点:243−245℃1 H−NMR（CDCl3）：δ1.64（d,3H）,2.18（s,3H）,2.36
（s,3H）,2.44（s,3H）,2.87（bd,1H）,3.28（tt,1H）,
3.60（tt,1H）,4.30（bd,1H）,5.42（q,1H）,7.08−7.2
3（m,6H）,7.52（d,2H）,10.20（s,1H）,14.10（bs,1
H）． 実施例26:5−メチル−６−エチル−２−（２−メチル−
４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミ
ジン塩酸塩の製造 段階1:5−メチル−６−エチル−４−（1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン２−イル）−２−クロロピリミジン １−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
（2.3g、15.6ミリモル）および製造例４で製造した2,4
−ジクロロ−５−メチル−６−エチルピリミジン（2.7
g、14.1ミリモル）を出発物質として用いることを除い
ては実施例１の段階１と同様な手順に従って標題化合物
2.3gを得た。（収率:54％） 段階2:5−メチル−６−エチル−２−（２−メチル−４
−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル｛−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミ
ジン塩酸塩の製造 ５−メチル−６−エチル−４−（1,2,3,4−テトラヒ
ドロキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン（0.
80g,2.65ミリモル）とジメチルホルムアミド（5ml）と
の混合液に４−フルオロ−２−メチルアニリン（0.55m
l、4.95ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同
様な手順に従って標題化合物0.25gを得た。
収率:22.1％ 融点:171−173℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.20（t,3H）,1.46（d,3H）,
2.16（s,3H）,2.22（s,3H）,2.68（q,2H）,2.95（m,1
H）,3.48（t,1H）,4.12（d,2H）,5.20（q,1H）,6.90−
7.30（m,6H）,7.58（m,1H）． 実施例27:5−メチル−６−エチル−２−（４−フルオロ
フェニル−アミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩
の製造 ５−メチル−６−エチル−４−（１−メチル−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロ
ロピリミジン（0.80g、2.65ミリモル）とジメチルホル
ムアミド（5ml）との混合液に４−フルオロアニリン
（0.50ml、5.28ミリモル）を加えた後、実施例１の段階
２と同様な手順に従って標題化合物0.55gを得た。
収率:50.3％ 融点:198−200℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.20（t,3H）,1.56（d,3H）,
2.18（s,3H）,2.56（q,2H）,2.81（bd,1H）,3.05（m,1
H）3.58（t,1H）,4.41（d,1H）,5.38（q,1H）,7.00−7.
40（m,6H）,7.58（m,2H）． 実施例28:5−メチル−６−エチル−２−（Ｎ−メチルフ
ェニルアミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製
造 ５−メチル−６−エチル−４−（１−メチル−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロ
ロピリミジン（0.80g、2.65ミリモル）とジメチルホル
ムアミド（5ml）との混合液にＮ−メチルアニリン（0.4
4ml、4.06ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と
同様な手順に従って標題化合物0.60gを得た。
収率:55.4％ 融点:214−216℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.90（t,3H）,1.46（d,3H）,
2.18（s,3H）,2.67（q,2H）,2.79（bs,2H）,2.90−3.18
（m,1H）,3.40−3.60（ｓ＋m,4H）,4.18（dd,1H）,5.25
（q,1H）,7.05−7.20（s,4H）,7.32−7.58（m,5H）． 実施例29:2−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミ
ノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−２−イル）シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩
酸塩の製造 段階1:2−アミノ−４−ヒドロキシシクロペンタ［ｄ］
ピリミジン 反応系の温度を０℃以下に維持しながら２−エトキシ
カルボニルシクロペンタノン（114m1、0.77モル）およ
びN,N−ジメチルホルムアミド（40ml）の溶液をナトリ
ウムメトキシド（83.2g、0.44モル）とN,N−ジメチルホ
ルムアミド（80ml）との混合液に滴加した。前記反応液
にグアニジン塩酸塩（81g、0.85モル）とメタノール（1
27ml）との溶液を加えた後、14時間加熱環流した。反応
生成物を濃塩酸を用いて中和し、生成した固体を濾過
し、減圧乾燥して標題化合物20.69gを得た。（収率:18
％） 段階2:2,4−ジヒドロキシシクロペンタ［ｄ］ピリミジ
ンの製造 反応系の温度を70℃に維持しながら20％HCl（62ml）
と前記段階１で製造した２−アミノ−４−ヒドロキシシ
クロペンタ［ｄ］ピリミジン（20.6g、0.136モル）との
混合液に硝酸ナトリウム（19.4g）の水溶液を４時間に
かけて徐々に加えた。反応混合物を０℃に冷却し、生成
した固体を濾過し、減圧乾燥して標題化合物15.43gを得
た。（収率:74.6％） 段階3:2,4−ジクロロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン オキシ塩化リン酸（49ml）、N,N−ジメチルアニリン
（8.0ml）および前記段階２で製造した2,4−ジヒドロキ
シシクロペンタ［ｄ］ピリミジン（15.4g、0.1モル）の
混合液を３時間環流し、室温に冷却した。反応混合物を
ジクロロメタンで希釈した後、反応系の温度を10℃以下
に維持しながら希釈液を氷水に徐々に加えた。反応混合
物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、真空濃縮して標題化合物2.8gを油状として得
た。（収率:15％） 段階4:4−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−イル）−２−クロロシクロペンタ「ｄ］ピ
リミジン １−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
（1.7g、11.55ミリモル）および前記段階３で製造した
2,4−ジクロロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン（2.0g、1
0.5ミリモル）を出発物質として用いることを除いては
実施例１の段階１と同様な手順に従って標題化合物1.95
gを製造した。（収率:62％） 段階5:2−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミ
ノ）−４−（１−メチル−12,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−イル）シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸
塩の製造 ４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−２−イル）−２−クロロシクロペンタ［ｄ］ピリ
ミジン（0.50g、1.70ミリモル）とジメチルホルムアミ
ド（5ml）との混合液に４−フルオロ−２−メチルアニ
リン（0.40ml、3.60ミリモル）を加えた後、実施例１の
段階２と同様な手順に従って標題化合物0.15gを得た。
収率:20.8％ 融点:110−112℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.50（t,3H）,2.12（m,2H）,
2.25（s,3H）,2.93（bd,3H）,3.10（m,2H）,3.42（bd,2
H）,3.70（bd,1H）,4.40（bd,1H）,5.73（bd,1H）,7.22
（m,6H）,7.50（m,5H）,7.60（m,1H）,9.80（s,1H）,1
3.32（bd,1H）． 実施例30:2−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−
（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−
２−イル）シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩の製造 ４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−２−イル）−２−クロロペンタ［ｄ］ピリミジン
（0.60g、2.0ミリモル）とジメチルホルムアミド（5m
l）との混合液に４−フルオロアニリン（0.40ml、4.2ミ
リモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に
従って標題化合物0.11gを得た。
収率:13.4％ 融点:220−222℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.58（d,3H）,2.10（bd,2H）,
3.10（bd,4H）,3.18（m,2H）,3.60（bd,1H）,4.45（bd,
1H）,5.64（bd,1H）,7.30（m,6H）,7.62（m,2H）,10.42
（s,1H）,13.15（bd,1H）． 実施例31:2−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１
−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−
イル）シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩の製造 ４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−２−イル）−２−クロロシクロペンタ［ｄ］ピリ
ミジン（0.51g、1.70ミリモル）とジメチルホルムアミ
ド（5ml）との混合液にＮ−メチルアニリン（0.20ml、
1.90ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な
手順に従って標題化合物0.20gを得た。
収率:29％ 融点:105−107℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.42（bd,3H）,2.10（md,2
H）,2.87（m,5H）,3.10（m,2H）,3.58（s,3H）,4.38（b
d,1H）,5.53（q,1H）,7.21（m,4H）,7.48（m,5H）,12.6
2（bd,1H）． 実施例32:2−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミ
ノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−２−イル）−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾ
リン塩酸塩 段階1:2,4−ジヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロキナ
ゾリン 2,4−ジヒドロキシキナゾリン（39.2g、0.24モル）、
酸化百金（4g）およびトリフルオロ酢酸（300ml）の混
合液をパル反応器を使って２時間の間水素化した。酸化
百金を濾過し、濾液を濃縮して、水で希釈して、1N−Na
OH溶液を用いて塩基化した。生成した固体を濾過し、乾
燥して標題化合物13.76gを得た。（収率:34.5％） 段階2:2,4−ジクロロ−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリ
ン 前記段階１で製造した2,4−ジヒドロキシ−5,6,7,8−
テトラヒドロキナゾリン（3.4g、20ミリモル）をオキシ
塩化リン酸（10mL）とN,N−ジメチルアニリン（0.8ml）
との混合液に懸濁した。反応混合物を３時間加熱環流
し、室温に冷却した。反応系の温度を10℃以下に維持し
ながら反応混合物を氷水に滴加し、生成した固体を濾過
し、減圧乾燥して標題化合物3.26gを得た。（収率:80
％） 段階3:4−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−イル）−２−クロロ−5,6,7,8−テトラヒ
ドロキナゾリン １−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
（2.6g,17.4ミリモル）、トリエチルアミン（2.8mL）、
N,N−ジメチルホルムアミド（20ml）および前記段階２
で製造した2,4−ジクロロ−5,6,7,8−テトラヒドロキナ
ゾリン（3.2g、15.8ミリモル）の混合液を80℃で３時間
撹拌し、冷却した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、
水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製した標題化合物3.1gを得た。（収率
62.5％） 段階4:2−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミ
ノ）−４−（１−メチル−12,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−イル）−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリ
ン塩酸塩 ４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−２−イル）−２−クロロ−5,6,7,8−テトラヒド
ロキナゾリン（0.75g,2.40ミリモル）とジメチルホルム
アミド（5ml）との混合液に４−フルオロ−２−メチル
アニリン（0.60ml、5.4ミリモル）を加えた後、実施例
１の段階２と同様な手順に従って標題化合物0.58gを得
た。
収率:55％ 融点:190−193℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.53（d,3H）,1.60−1.96（m,
3H）,2.34（s,3H）,2.55（bd,2H）,2.75（bd,4H）,2.98
（m,1H）,3.54（m,1H）,4.25（bd,1H）,5.36（q,1H）,
7.12−7.31（m,6H）,7.60（m,1H）,9.69（s,1H）． 実施例33:2−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１
−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−
イル）−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩の製
造 ４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−２−イル）−２−クロロ−5,6,7,8−テトラヒド
ロキナゾリン（0.75g、2.40ミリモル）とジメチルホル
ムアミド（5ml）との混合液にＮ−メチルアニリン（0.5
0ml、4.8ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同
様な手順に従って標題化合物0.26gを得た。
収率:26％ 融点:207−210℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.42（d,3H）,1.53−1.96（m,
3H）,2.57（bd,1H）,2.80（m,5H）,2.95（m,1）H,3.45
（bd,1H）,3.60（s,3H）,4.18（bd,1H）,5.25（q,1H）,
7.16（m,3H）,7.50（m,6H）,12.10（s,1H）． 実施例34:6−メチル−２−（２−メチル−４−フルオロ
フェニルアミノ）−４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造 段階1:6−メチル−４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン ６−メチル−2,4−ジクロロピリミジン（3.26g、20ミ
リモル）、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（2.6m
l、20.6ミリモル）、トリエチルアミン（3.4ml、24.4ミ
リモル）およびN,N−ジメチルホルムアミド（10ml）を
出発物質として用いることを除いては実施例１の段階１
と同様な手順に従って標題化合物3.1gを製造した。（収
率:59.7％） 段階2:6−メチル−２−（２−メチル−４−フルオロフ
ェニルアミノ）−４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩 ６−メチル−４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−２−イル）−２−クロロピリミジン（1.0g、3.8
ミリモル）とジメチルホルムアミド（10ml）との混合液
に２−メチル−４−フルオロアニリン（0.8ml、7.2ミリ
モル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従
って標題化合物0.85gを得た。
収率:58％ 融点:183−185℃1 H−NMR（CDCl3）：δ2.41（s,3H）,2.48（d,3H）,2.88
（t,1H）,3.02（t,1H）,3.75（t,1H）,3.91（t,1H）,4.
67（s,1H）,4.78（s,1H）,6.00（d,1H）,6.90−7.30
（m,5H）,7.58（d,2H）,9.75（s,1H）,14.20（bs,1
H）． 実施例35:6−メチル−２−（４−フルオロフェニルアミ
ノ）−４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２
−イル）ピリミジン塩酸塩の製造 ６−メチル−４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−２−イル）−２−クロロピリミジン（1.0g、3.8
ミリモル）とジメチルホルムアミド（10ml）との混合液
に４−フルオロアニリン（0.7ml、7.4ミリモル）を加え
た後、実施例１の段階２と同様な手順に従って0.6gを得
た。
収率:42.6％ 融点:238−240℃1 H−NMR（CDCl3）：δ2.45（s,3H）,2.90−3.10（m,2
H）,3.78（t,1H）,4.05（t,1H）,4.70（s,1H）,4.92
（t,1H）,6.05（d,1H）,6.90−7.30（m,6H）,7.60（m,2
H）,10.40（s,1H）,13.80（bs,1H）． 実施例36:6−メチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミ
ノ）−４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２
−イル）ピリミジン塩酸塩の製造 ６−メチル−４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−２−イル）−２−クロロピリミジン（0.95g、3.6
5ミリモル）とジメチルホルムアミド（10ml）との混合
液にＮ−メチルアニリン（0.61ml、5.48ミリモル）を加
えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化
合物0.7gを得た。
収率:52.3％ 融点:85−95℃1 H−NMR（CDCl3）：δ2.75（s,3H）,2.99（s,3H）,3.70
（m,2H）,3.87（s,3H）,4.51（s,1H）,4.65（s,1H）,5.
30（bs,1H）,6.08（d,1H）,6.88（d,1H）,7.05−7.60
（m,8H）,13.05（s,1H）． 実施例37:6−エチル−２−（２−メチル−４−フルオロ
フェニルアミノ）−４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造 段階1:6−エチル−４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン 1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（3.5ml、28ミリ
モル）、トリエチルアミン（3.9ml、28ミリモル）、N,N
−ジメチルホルムアミド（20ml）および製造例２で製造
した６−エチル−2,4−ジクロロピリミジン（4.9g、27.
7ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実
施例１の段階１と同様な手順に従って標題化合物5.0gを
得た。（収率:66％） 段階2:6−エチル−２−（２−メチル−４−フルオロフ
ェニルアミノ）−４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩 ６−エチル−４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−２−イル）−２−クロロピリミジン（0.7g、2.56
ミリモル）とジメチルホルムアミド（5ml）との混合液
に２−メチル−４−フルオロアニリン（0.57ml、5.13ミ
リモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に
従って標題化合物0.55gを得た。
収率:54％ 融点:223−225℃1 H−NMR（CDCl3）：δ1.36（qq,3H）,2.35（s,3H）,2.6
9（tt,2H）,2.90（tt,2H）,3.77（tt,2H）,4.66（ss,2
H）,5.93（d,2H）,6.72−7.30（m,6H）,7.50（dd,1H）,
9.80（s,1H）,14.00（s,1H）． 実施例38:6−エチル−２−（４−フルオロフェニルアミ
ノ）−４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２
−イル）ピリミジン塩酸塩の製造 ６−エチル−４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−２−イル）−２−クロロピリミジン（0.7g、2.56
ミリモル）とジメチルホルムアミド（5ml）との混合液
に４−フルオロアニリン（0.50ml、5.28ミリモル）を加
えた後、実施例１の段階２と同様の手順に従って標題化
合物0.41gを得た。
収率:42％ 融点:203−206℃1 H−NMR（CDCl3）：δ1.42（tt,3H）,2.74（qq,2H）,3.
02（tt,2H）,3.93（tt,2H）,4.82（ss,2H）,6.03（ss,2
H）,7.00−7.32（m,6H）,7.54−7.64（m,2H）,10.60
（s,1H）,13.80（bs,1H）． 実施例39:6−エチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミ
ノ）−４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２
−イル）ピリミジン塩酸塩の製造 ６−エチル−４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−２−イル）−２−クロロピリミジン（0.7g、2.56
ミリモル）とジメチアルホルムアミド（5ml）との混合
液にＮ−メチルアニリン（0.54ml、5.15ミリモル）を加
えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化
合物0.56gを得た。
収率:57％ 融点:98−100℃1 H−NMR（CDCl3）：δ1.24−1.40（m,3H）,2.83（tt,2
H）,3.16−3.24（m,2H）,3.65（tt,2H）,3.89（s,3H）,
4.53（ss,2H）,6.00（ss,1H）,6.85（d,1H）,7.05−7.5
5（m,8H）,13.40（s,1H）． 実施例40:6−エチル−２−（２−メチルフェニルアミ
ノ）−４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２
−イル）ピリミジン塩酸塩の製造 ６−エチル−４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−２−イル）−２−クロロピリミジン（0.7g、2.56
ミリモル）とジメチルホルムアミド（5ml）との混合液
に２−メチルアニリン（0.55ml、5.15ミリモル）を加え
た後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標準化合
物0.23gを得た。
収率:24％ 融点:153−155℃1 H−NMR（CDCl3）：δ1.37−1.47（m,3H）,2.50（s,3
H）,2.74−2.76（m,2H）,2.97（tt,2H）,3.87（tt,2
H）,4.76（ss,2H）,5.98（ss,1H）,7.10−7.28（m,7
H）,7.70（t,1H）,9.82（s,1H）,14.17（s,1H）． 実施例41:5,6−ジメチル−２−（２−メチル−４−フル
オロフェニルアミノ）−４−（1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造 段階1:5,6−ジメチル−４−（1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン 1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（2.9g、23ミリ
モル）および実施例12の段階１で製造した5,6−ジメチ
ル−2,4−ジクロロピリミジン（3.8g、21ミリモル）を
出発物質として用いることを除いては実施例１の段階１
と同様な手順に従って標題化合物3.95gを製造した。
（収率:68.7％） 段階2:5,6−ジメチル−２−（２−メチル−４−フルオ
ロフェニルアミノ）−４−（12,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩 5,6−ジメチル−４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン（1.0g、3.
6ミリモル）とジメチルホルムアミド（10ml）との混合
液に４−フルオロ−２−メチルアニリン（0.8m1、７ミ
リモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に
従って標題化合物0.58gを得た。
収率:44％ 融点:190−193℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ2.17（s,3H）,2.30（s,3H）,
2.36（s,3H）,2.90（t,2H）,3.80（t,1H）,4.75（s,2
H）,7.08−7.19（m,6H）,7.70（m,1H）,9.63（s,1H）,1
3.62（s,1H）． 実施例42:5,6−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル
アミノ）−４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造 5,6−ジメチル−４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン（1.0g、3.
6ミリモル）とジメチルホルムアミド（5ml）との混合液
に４−フルオロアニリン（0.7ml、7.4ミリモル）を加え
た後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合
物0.67gを得た。
収率:48％ 融点:251−253℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ2.23（s,3H）,2.41（s,3H）,
3.02（t,2H）,3.94（t,2H）,4.87（s,2H）,7.35（m,6
H）,7.65（m,2H）,10.39（s,1H）,13.20（bd,1H）． 実施例43:5,6−ジメチル−２−（Ｎ−メチルフェニルア
ミノ）−４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−
２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造 5,6−ジメチル−４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン（1.0g、3.
6ミリモル）とジメチルホルムアミド（5ml）との混合液
にＮ−メチルアニリン（0.84ml、7.8ミリモル）を加え
た後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合
物0.55gを得た。
収率:39％ 融点:58−60℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ2.14（s,3H）,2.45（s,3H）,
2.83（t,2H）,3.64（s,3H）,3.71（t,2H）,4.66（s,2
H）,7.07−7.15（m,4H）,7.38−7.54（m,5H）,12.40
（s,1H）． 実施例44:5−メチル−６−エチル−２−（２−メチル−
４−フルオロフェニルアミノ）−４−（1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の
製造 段階1:5−メチル−６−エチル−４−（1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジ
ン 1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（3.5ml、28ミリ
モル）および製造例４で製造した2,4−ジクロロ−５−
メチル−６−エチルピリミジン（4.9g、27.7ミリモル）
を出発物質として用いることを除いては実施例１の段階
１と同様な手順に従って標題化合物5.0gを製造した。
（収率:66％） 段階2:5−メチル−６−エチル−２−（２−メチル−４
−フルオロフェニルアミノ）−４−（1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製
造 ５−メチル−６−エチル−４−（1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン
（0.7g、2.4ミリモル）とジメチルホルムアミド（5ml）
との混合液に４−フルオロ−２−メチルアニリン（0.5m
l、3.6ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様
な手順に従って標題化合物0.53gを得た。
収率:53.5％ 融点:192−194℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.25（t,3H）,2.19（s,3H）,
2.28（s,3H）,2.68（q,2H）,2.88（t,2H）,3.79（t,2
H）,4.75（s,2H）,7.15（m,6H）,7.70（m,1H）,9.80
（s,1H）． 実施例45:5−メチル−６−エチル−２−（４−フルオロ
フェニルアミノ）−４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造 ５−メチル−６−エチル−４−（1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン
（0.7g、2.4ミリモル）とジメチルホルムアミド（5ml）
との混合液に４−フルオロアニリン（0.45ml、3.6ミリ
モル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従
って標題化合物0.50gを得た。
収率:52.2％ 融点:235−238℃1 H−NMR（CDCl3）：δ1.42（t,3H）,2.25（s,3H）,2.76
（q,2H）,3.04（t,2H）,3.90（t,2H）,4.80（s,2H）,6.
95−7.35（m,6H）,7.55（m,2H）,10.50（s,1H）,13.80
（bd,1H）． 実施例46:5−メチル−６−エチル−２−（Ｎ−メチルフ
ェニルアミノ）−４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造 ５−メチル−６−エチル−４−（1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン
（0.7g、2.4ミリモル）とジメチルホルムアミド（5ml）
との混合液にＮ−メチルアニリン（0.40ml、3.6ミリモ
ル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従っ
て標題化合物0.50gを得た。
収率:52.7％ 融点:75−80℃1 H−NMR（CDCl3）：δ1.32（t,3H）,2.15（s,3H）,2.80
（t,2H）,3.10（m,2H）,3.60（m,2H）,3.80（s,3）H,4.
48（s,2H）,6.95（m,2H）,7.05−7.70（m,7H）． 実施例47:2−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミ
ノ）−４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２
−イル）シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩の製造 段階1:4−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−
イル）−２−クロロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン 1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（0.5ml、４ミリ
モル）および実施例29の段階３で製造した2,4−ジクロ
ロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン（0.79g、４ミリモ
ル）を出発物質として用いることを除いては実施例１の
段階１と同様な手順に従って標題化合物0.58gを得た。
（収率:51％） 段階2:2−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミ
ノ）−２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２
−イル）シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩 ４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル）−４−クロロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン（0.58
g、2.0ミリモル）とジメチルホルムアミド（5ml）との
混合液に４−フルオロ−２−メチルアニリン（0.25ml、
2.20ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な
手順に従って標題化合物0.34gを得た。
収率:41.4％ 融点:170−172℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ2.06（m,2H）,2.26（s,3H）,
2.90（m,4H）,3.12（t,2H）,3.97（t,2H）,4.90（s,2
H）,7.11−7.21（m,6H）,9.78（s,1H）,13.25（bd,1
H）． 実施例48:2−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミ
ノ）−４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２
−イル）−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩の
製造 段階1:4−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−
イル）−２−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリ
ン塩酸塩 1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（2.8ml、22ミリ
モル）、トリエチルアミン（3.4ml、24ミリモル）、N,N
−ジメチルホルムアミド（10ml）および実施例32の段階
２で製造した2,4−ジクロロ−5,6,7,8−テトラヒドロキ
ナゾリン（4.0g、20ミリモル）の混合液を出発物質とし
て用いることを除いては実施例１の段階１と同様な手順
に従って標題化合物4.7gを製造した。（収率:78.4％） 段階2:2−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミ
ノ）−４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２
−イル）−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩の
製造 ４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル）−２−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン
（0.90g、3.0ミリモル）とジメチルホルムアミド（5m
l）との混合液に４−フルオロ−２−メチルアニリン
（0.75ml、6.6ミリモル）を加えた後、実施例１の段階
２と同様な手順に従って標題化合物0.36gを得た。
収率:28％ 融点:191−193℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.62−1.80（bd,4H）,2.26
（s,3H）,2.65（bd,4H）,2.88（t,2H）,3.84（t,2H）,
4.78（s,2H）,7.18（m,6H）,7.67（m,1H）,9.72（s,1
H）,13.40（bd,1H）． 実施例49:2−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−
（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−
5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩の製造 ４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル）−２−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン
（0.90g、3.0ミリモル）とジメチルホルムアミド（5m
l）との混合液に４−フルオロアニリン（0.60ml、6.3ミ
リモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に
従って標題化合物0.62gを得た。
収率:50％ 融点:215−218℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.62−1.74（bd,4H）,2.68
（m,4H）,2.95（t,2H）,3.90（t,2H）,4.86（s,2H）,7.
19−7.41（m,6H）,7.57（m,2H）,10.42（s,1H）,11.40
（bd,1H）． 実施例50:2−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−5,6,
7,8−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩の製造 ４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル）−２−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン
（0.90g、3.0ミリモル）とジメチルホルムアミド（5m
l）との混合液にＮ−メチルアニリン（0.70ml、6.3ミリ
モル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従
って標題化合物0.48gを得た。
収率:39％ 融点:164−167℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.59−1.74（bd,4H）,2.64
（t,2H）,2.78（m,4H）,3.51（s,3H）,3.78（t,2H）,4.
72（s,2H）,7.19−7.17（m,4H）,7.38−7.50（m,5H）,1
2.18（bd,1H）． 実施例51:2−（２−メチルフェニルアミノ）−４−（1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−5,6,
7,8−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩の製造 ４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル）−２−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン
（0.75g、2.5ミリモル）とジメチルホルムアミド（5m
l）と混合液に２−メチルアニリン（0.30ml、2.7ミリモ
ル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手段に従っ
て標題化合物0.50gを得た。
収率:49％ 融点:173−175℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.63−1.77（bd,4H）,2.32
（s,3H）,2.65（m,4H）,2.88（t,2H）,3.85（t,2H）,4.
80（s,2H）,7.09−7.32（m,7H）,7.72（m,1H）,9.67
（s,1H）,13.43（bd,1H）． 実施例52:6−メチル−２−（２−メチル−４−フルオロ
フェニルアミノ）−４−（７−メチル−4,5,6,7−テト
ラヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリミジン−６−イル）ピ
リミジン塩酸塩の製造 段階1:6−メチル−４−（７−メチル−4,5,6,7−テトラ
ヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−
クロロピリミジン 2,4−ジクロロ−６−メチルピリミジン（3.1g、19ミ
リモル）および製造例１で製造した７−メチル−4,5,6,
7−テトラヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン（2.9g、19
ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施
例１の段階１と同様な手段に従って標題化合物2.2gを白
い結晶として得た。（収率:41％） 段階2:6−メチル−（２−メチル−４−フルオロフェニ
ルアミノ）−４−（７−メチル−4,5,6,7−テトラヒド
ロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン−６−イル）ピリミジン
塩酸塩の製造 ６−メチル−４（７−メチル−4,5,6,7−テトラヒド
ロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−クロ
ロピリミジン（0.7g、2.5ミリモル）とジメチルホルム
アミド（10ml）との混合液に４−フルオロ−２−メチル
アニリン（0.5ml、4.6ミリモル）を加えた後、実施例１
の段階２と同様な手順に従って標題化合物0.45gを得
た。
収率:44.4％ 融点:120−121℃1 H−NMR（CDCl3）：δ1.54（dd,3H）,2.40（s,3H）,2.4
8（s,3H）,2.68（m,1H）,2.80（m,1H）,3.30（m,1H）,
4.45（dd,1H）,5.48（qq,1H）,6.02（d,1H）,6.78（m,1
H）,6.95（m,2H）,7.20（t,1H）,7.50（m,1H）,9.80
（s,1H）,14.20（bs,1H）． 実施例53:6−メチル−４−（７−メチル−4,5,6,7−テ
トラヒドロチエノ［2,3−ｃ］−ピリジン−６−イル）
−２−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン塩酸
塩の製造 ６−メチル−４−（７−メチル−4,5,6,7−テトラヒ
ドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−ク
ロロピリミジン（0.7g、2.5ミリモル）とジメチルホル
ムアミド（10ml）との混合後に４−フルオロアニリン
（0.4ml、3.7ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２
と同様な手順に従って標題化合物0.7gを得た。
収率:71.6％ 融点:210−212℃1 H−NMR（CDCl3）：δ1.80（dd,3H）,2.42（s,3H）,2.8
0（m,2H）,3.40（mm,1H）,4.60（dd,1H）,5.60（mm,1
H）,6.08（d,1H）,6.80（m,1H）,7.08（t,2H）,7.21
（m,1H）,7.55（m,2H）,10.40（s,1H）,13.80（s,1
H）． 実施例54:6−メチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミ
ノ）−４−（７−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエ
ノ［2,3−ｃ］−ピリジン−６−イル）ピリミジン塩酸
塩の製造 ６−メチル−４−（７−メチル−4,5,6,7−テトラヒ
ドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−ク
ロロピリミジン（0.75g,2.7ミリモル）とジメチルホル
ムアミド（10ml）との混合液にＮ−メチルアニリン（0.
45ml、4.05ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と
同様な手順に従って標題化合物0.52gを得た。
収率:94.7％ 融点:175−178℃1 H−NMR（CDCl3）：δ1.38（dd,3H）,2.50（bs,1H）,2.
68−3.05（m,4H）,3.45（m,1H）,3.90（s,3H）,4.27（d
d,1H）,5.30（qq,1H）,6.02（d,1H）,6.78（d,1H）,7.1
0−7.35（m,4H）,7.38−7.55（m,2H）,13.50（bs,1
H）． 実施例55:5,6−ジメチル−２−（２−メチル−４−フル
オロ−フェニルアミノ）−４−（７−メチル−4,5,6,7
−テトラヒドロチエノ［2,3−ｃ］−ピリジン−６−イ
ル）ピリミジン塩酸塩の製造 段階1:5,6−ジメチル−４−（７−メチル−4,5,6,7−テ
トラヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン−６−イル）−
２−クロロピリミジン N,N−ジメチルホルムアミド（20ml）、実施例12の段
階１で製造した5,6−ジメチル−2,4−ジクロロピリミジ
ン（2.8g、16ミリモル）および製造例２で製造した７−
メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリ
ジン（2.7g、17.6ミリモル）を出発物質として用いるこ
とを除いては実施例１の段階１と同様な手順に従って標
題化合物1.85gを製造した。（収率:39.4％） 段階2:5,6−ジメチル−２−（２−メチル４−フルオロ
フェニルアミノ）−４−（７−メチル−4,5,6,7−テト
ラヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン−６−イル）ピリ
ミジン塩酸塩 5,6−ジメチル−４−（７−メチル−4,5,6,7−テトラ
ヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−
クロロピリミジン（0.68g、2.3ミリモル）とジメチルホ
ルムアミド（5ml）との混合液に４−フルオロ−２−メ
チルアニリン（0.5ml、4.6ミリモル）を加えた後、実施
例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物0.12gを
得た。
収率:12.4％ 融点：＞240℃1 H−NMR（CDCl3）：δ1.60（d,3H）,2.22（s,3H）,2.43
（s,3H）,2.55（s,1H）,2.72（bd,1H）,2.80（m,1H）,
3.48（m,1H）,4.30（m,1H）,5.58（q,1H）,6.76（d,1
H）,6.90（m,2H）,7.18（d,1H）,7.44（m,1H）,9.55
（s,1H）,14.36（s,1H）． 実施例56:5−メチル−２−（２−メチル−４−フルオロ
フェニルアミノ）−４−（７−メチル−4,5,6,7−テト
ラヒドロチエノ［2,3−ｃ］−ピリジン−６−イル）−
６−エチルピリミジン塩酸塩の製造 段階1:5−メチル−４−（７−メチル−4,5,6,7−テトラ
ヒドロチエノ［2,3−ｃ］−ピリジン−６−イル）−６
−エチル−２−クロロピリミジン トリエチルアミン（2.2ml）、N,N−ジメチルホルムア
ミド（20ml）、製造例４で製造した2,4−ジクロロ−５
−メチル−６−エチルピリミジン（2.7g、14.1ミリモ
ル）および製造例１で製造した７−メチル−4,5,6,7−
テトラヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリミジン（2.4g、15.
7ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実
施例１の段階１と同様な手順に従って標題化合物2.23g
を製造した。（収率:51.3％ 段階2:5−メチル−２−（２−メチル−４−フルオロフ
ェニルアミノ）−４−（−メチル−4,5,6,7−テトラヒ
ドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン−６−イル）−６−エ
チルピリミジン塩酸塩 ５−メチル−４−（７−メチル−4,5,6,7−テトラヒ
ドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン−６−イル）−６−エ
チル−２−クロロピリミジン（0.74g、2.4ミリモル）と
ジメチルホルムアミド（5ml）との混合液に４−フルオ
ロ−２−メチルアニリン（0.51ml、4.59ミリモル）を加
えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化
合物0.15gを得た。
収率:14.4％ 融点:178−180℃1 H−NMR（DMSO−d6＋TFA）：δ1.07（t,3H）,1.75（d,3
H）,1.95（s,3H）,2.21（s,3H）,2.35（m,2H）,2.61
（q,2H）,3.34（m,2H）,5.05（m,1H）,6.81（d,1H）,6.
83−7.20（m,3H）,7.50（d,1H）． 実施例57:6−メチル−４−（２−メチル−４−フルオロ
フェニルアミノ）−２−（１−メチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の
製造 段階1:6−メチル−２−クロロ−４−ヒドロキシピリミ
ジン ６−メチル−2,4−ジクロロピリミジン（25g、0.153
モル）とテトラヒドロフラン（170ml）との混合液に1N
−NaOH溶液（420ml）を加え、室温で48時間撹拌した。
反応混合物をエチルエーテルで洗浄して不純物を除き、
塩酸を用いて酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮
して標題化合物13.5gの黄色の固体として得た。（収率:
66.7％） 段階2:6−メチル−２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−イル）−４−ヒドロキシピリ
ミジン 前記段階１で製造した６−メチル−２−クロロ−４−
ヒドロキシピリミジン（6g、37.5ミリモル）、１−メチ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（11.6g、78.8
ミリモル）をよびN,N−ジメチルホルムアミド（30ml）
との混合液を120℃で２時間撹拌し、冷却して得られた
固体をジクロロメタンおよびメタノールの混合液に溶か
し、不溶性物質を濾過した。濾液を水で数回洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して標題化合物
7.1gを得た。（収率:74.1％） 段階3:6−メチル−２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−イル）−４−クロロピリミジ
ン 前記段階２で製造した６−メチル−２−（１−メチル
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４
−ヒドロキシピリミジン（7.0g、27.4ミリモル）、オキ
シ塩化リン酸（30ml）およびN,N−ジメチルアニリン
（2.3ml）の混合液を90℃で２時間撹拌し、冷却した。
反応混合物を氷水に加え、重炭酸ナトリウムで塩基化し
た後、エチルエーテルで抽出した。エチルエーテル層を
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して標題化合
物4.5gを得た。（収率:60％） 段階4:6−メチル−４−（２−メチル−４−フルオロフ
ェニルアミノ）−２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩 ６−メチル−２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−２−イル）−４−クロロピリミジン
（1.5g、5.5ミリモル）とジメチルホルムアミド（10m
l）との混合液に２−メチル−４−フルオロアニリン
（1.1ml、10.2ミリモル）を加えた。反応混合物を３時
間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物をジクロロメタ
ンで希釈し、水で水洗した。ジクロロメタン層を分離
し、水酸化ナトリウム水溶液で塩基化し、水で洗浄し、
乾燥し、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して遊離塩基形態の標題
化合物を油状として得た。遊離塩基形態の標題化合物を
エチルエーテルに溶かした後、これに塩酸を加えた。生
成された固体を濾過し、減圧乾燥して標題化合物0.9gを
得た。
収率:41％ 融点:157−160℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.42（bs,3H）,2.25（s,3H）,
2.40（s,3H）,2.90（bs,2H）,3.55（bs,1H）,4.40（bs,
1H）,5.60（bs,1H）,6.40（s,1H）,7.00−7.30（m,6
H）,7.40（bs,1H）,10.60（bs,1H）,12.35（bs,1H）． 実施例58:6−メチル−４−（４−フルオロフェニルアミ
ノ）−２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造 ６−メチル−２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−２−イル）−４−クロロピリミジン
（1.5g、5.5ミリモル）とジメチルホルムアミド（10m
l）との混合液に４−フルオロアニリン（0.8m1、8.4ミ
リモル）を加えた後、実施例57の段階４と同様な手順に
従って標題化合物1.1gを得た。
収率:52％ 融点:165−167℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.58（d,3H）,2.50（s,3H）,
3.00（bs,2H）,3.60（bs,1H）,4.50（bs,1H）,5.75（b
s,1H）,6.38（s,1H）,7.00−7.50（m,6H）,7.75（bs,2
H）,11.20（bs,1H）,12.38（bs,1H）． 実施例59:6−メチル−４−（２−メチル−４−フルオロ
フェニルアミノ）−２−（７−メチル−4,5,6,7−テト
ラヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン−６−イル）ピリ
ミジン塩酸塩の製造 段階1:6−メチル−２−（７−メチル−4,5,6,7−テトラ
ヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−
ヒドロキシピリミジン 実施例57の段階１で製造した６−メチル−２−クロロ
−４−ヒドロキシピリミジン（6g、27.5ミリモル）およ
び製造例１で製造した７−メチル−4,5,6,7−テトラヒ
ドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン（12.07g、78.75ミリモ
ル）を出発物質として用いることを除いては実施例57の
段階２と同様な手順に従って標題化合物6.9gを製造し
た。（収率:70％） 段階2:6−メチル−２−（７−メチル−4,5,6,7−テトラ
ヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−
クロロピリミジン 前記段階１で製造した６−メチル−２−（７−メチル
−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン−
６−イル）−４−ヒドロキシピリミジン（6.5g、24.9ミ
リモル）を出発物質として用いることを除いては実施例
57の段階３と同様な手順に従って標題化合物4.5gを製造
した。（収率:70％） 段階3:6−メチル−４−（２−メチル−４−フルオロフ
ェニルアミノ）−２−（７−メチル−4,5,6,7−テトラ
ヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン−６−イル）ピリミ
ジン塩酸塩の製造 ６−メチル−２−（７−メチル−4,5,6,7−テトラヒ
ドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−ク
ロロピリミジン（0.5g、1.8ミリモル）とジメチルホル
ムアミド（10ml）との混合液に２−メチル−４−フルオ
ロアニリン（0.38ml、3.42ミリモル）を加えた後、実施
例57の段階４と同様な手順に従って標題化合物0.35gを
得た。
収率:48％ 融点:135−137℃1 H−NMR（CDCl3）：δ1.43（bs,3H）,2.22（s,3H）,2.4
2（s,3H）,2.70（bs,2H）,3.36（bs,1H）,4.65（m,1
H）,5.70（m,1H）,6.38（bs,1H）,6.85（d,1H）,7.04−
7.30（m,2H）,7.34−7.50（m,2H）,10.58（bs,1H）,12.
42（bs,1H）． 実施例60:6−メチル−４−（４−フルオロフェニルアミ
ノ）−２−（７−メチル4,5,6,7−テトラヒドロチエノ
［2,3−ｃ］ピリジン−６−イル）ピリミジン塩酸塩 ６−メチル−２−（７−メチル−4,5,6,7−テトラヒ
ドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−ク
ロロピリミジン（0.5g、1.8ミリモル）とジメチルホル
ムアミド（10ml）との混合液に４−フルオロアニリン
（0.26ml、2.74ミリモル）を加えた後、実施例57の段階
４と同様な手順に従って標題化合物0.30gを得た。
収率:42.6％ 融点:245−247℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.58（d,3H）,2.42（s,3H）,
2.81（m,2H）,3.48（m,1H）,4.64（m,1H）,5.75（m,1
H）,6.25（s,1H）,6.90（d,1H）,7.30（t,3H）,7.42
（d,2H）,7.70（m,2H）． 実施例61:6−エチル−２−（２−メチル−４−フルオロ
フェニルアミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の
製造 段階1:6−エチル−２−クロロ−４−ヒドロキピリミジ
ン 製造例２で製造した６−エチル−2,4−ジクロロピリ
ミジン（27.08g、0.153モル）を出発物質として用いる
ことを除いては実施例57の段階１と同様な手順に従って
標題化合物14.6gを製造した。（収率:66.7％） 段階2:6−エチル−２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−イル）−４−ヒドロキシピリ
ミジン 前記段階１で製造した６−エチル−２−クロロ−４−
ヒドロキシピリミジン（7.0g、37.5ミリモル）および１
−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（11.04
g、75ミリモル）を出発物質として用いることを除いて
は実施例57の段階２と同様な手順に従って標題化合物8.
1gを製造した。（収率:80％） 段階3:6−エチル−２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−イル）−４−クロロピリミジ
ン 前記段階２で製造した６−エチル−２−（１−メチル
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−
４−ヒドロキシピリミジン（8.0g、29.7ミリモル）を出
発物質として用いることを除いては実施例57の段階３と
同様な手順に従って標題化合物4.9gを製造した。（収
率:57.3％） 段階4:6−エチル−４−（２−メチル−４−フルオロフ
ェニルアミノ）−２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩 ６−エチル−２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−２−イル）−４−クロロピリミジン
（2.0g,7.0ミリモル）とジメチルホルムアミド（10ml）
との混合液に２−メチル−４−フルオロアニリン（1.1m
l、10.2ミリモル）を加えた後、実施例57の段階４と同
様な手順に従って標題化合物1.1gを得た。
収率:38％ 融点:123−125℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.16−1.57（m,6H）,2.27（s,
3H）,2.77−2.94（m,4H）,3.50（bs,1H）,4.40（bs,1
H）,5.63（bs,1H）,6.45（s,1H）,7.08−7.52（m,7H）,
10.01（s,1H）,12.27（s,1H）． 実施例62:6−エチル−４−（２−メチル−４−フルオロ
フェニルアミノ）−２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−２−イル）ピリミジン塩酸の製造 段階1:6−エチル−２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−イル）−４−ヒドロキシピリミジン 実施例59の段階１で製造した６−エチル−２−クロロ
−４−ヒドロキシピリミジン（7.0g、37.5ミリモル）お
よび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（9.4ml、75ミ
リモル）を出発物質として用いることを除いては実施例
57の段階２と同様な手順に従って標題化合物8.1gを得
た。（収率:84.6％） 段階2:6−エチル−２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−イル）−４−クロロピリミジン 前記段階１で製造した６−エチル−２−（1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−ヒドロキ
シピリミジン（8.0g、31.3ミリモル）を出発物質として
用いることを除いては実施例57の段階２と同様な手順に
従って標題化合物4.7gを製造した。（収率:55％） 段階3:6−エチル−４−（２−メチル−４−フルオロフ
ェニルアミノ）−２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩 ６−エチル−２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−２−イル）−４−クロロピリミジン（0.40g、1.4
6ミリモル）とジメチルホルムアミド（10ml）との混合
液に２−メチル−４−フルオロアニリン（0.35ml、3.15
ミリモル）を加えた後、実施例57の段階４と同様な手順
に従って標題化合物0.51gを得た。
収率:88％ 融点:122−124℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.30（q,6H）,2.24（s,3H）,
2.74−2.95（m,4H）,3.88（t,2H）,4.38（s,2H）,6.44
（s,1H）,7.05−7.55（m,7H）,10.62（s,1H）,12.30
（s,1H）． 実施例63:6−エチル−４−（４−フルオロフェニルアミ
ノ）−２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２
−イル）ピリミジン塩酸塩の製造 ６−エチル−２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−２−イル）−４−クロロピリミジン（0.40g、1.4
6ミリモル）とジメチルホルムアミド（10ml）との混合
液に４−フルオロアニリン（0.30ml、3.17ミリモル）を
加えた後、実施例57の段階４と同様な手順に従って標題
化合物0.44gを得た。
収率:78％ 融点:124−126℃1 H−NMR（CDCl3）：δ1.41（q,3H）,2.70−2.95（m,4
H）,4.05（bs,2H）,4.95（s,2H）,6.16（s,1H）,6.35−
6.80（t,2H）,7.04−7.14（m,4H）,7.66−7.75（dd,2
H）,11.05（s,1H）,12.06（s,1H）． 実施例64:6−エチル−４−（Ｎ−メチルフェニルアミ
ノ）−２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２
−イル）ピリミジン塩酸塩の製造 ６−エチル−２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−２−イル）−４−クロロピリミジン（1.20g、4.3
8ミリモル）とジメチルホルムアミド（10ml）との混合
液にＮ−メチルアニリン（0.10ml、9.22ミリモル）を加
えた後、実施例57の段階４と同様な手順に従って標題化
合物0.22gを得た。
収率:13％ 融点:130−132℃1 H−NMR（CDCl3）：δ1.15（t,3H）,2.97−3.15（m,4
H）,3.55（s,3H）,4.38（bs,2H）,5.10（bs,2H）,5.50
（s,1H）,7.10−7.40（m,6H）,7.50−7.60（m,3H）,13.
40（s,1H）． 実施例65:5,6−ジメチル−４−（２−メチル−４−フル
オロフェニルアミノ）−２−（１−メチル−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸
塩の製造 段階2:5,6−ジメチル−2,4−ジクロロピリミジン 5,6−ジメチル−2,4−ジヒドロキシピリミジン（72
g、0.51モル）、オキシ塩化リン酸（250ml）およびN,N
−ジメチルアニリン（41ml）との混合液を３時間加熱環
流し、室温に冷却した後、反応液を氷水に徐々に加えて
得られた固体を濾過し、ジクロロメタンを用いて再結晶
化して標題化合物58.5gを得た。（収率:64.7％） 段階2:5,6−ジメチル−２−クロロヒドロキシピリミジ
ン 前記段階１で製造した5,6−ジメチル−2,4−ジクロロ
ピリミジン（50.0g、0.28モル）を出発物質として用い
ることを除いては実施例57の段階１と同様な手順に従っ
て標題化合物24.4gを製造した。（収率:55％） 段階3:5,6−ジメチル−２−（１−メチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−ヒドロキシ
ピリミジン 前記段階２で製造した5,6−ジメチル−２−クロロ−
４−ヒドロキシピリミジン（6.0g、37.8ミリモル）を出
発物質として用いることを除いては実施例57の段階２と
同様な手順に従って標題化合物7.6gを製造した。（収
率:75％） 段階4:5,6−ジメチル−２−（１−メチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−クロロピリ
ミジン 前記段階３で製造した5,6−ジメチル−２−（１−メ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル）−４−ヒドロキシピリミジン（7.0g、26ミリモル）
を出発物質として用いることを除いては実施例57の段階
３と同様な手順に従って標題化合物3.9gを製造した。
（収率:52％） 段階5:5,6−ジメチル−４−（２−メチル−４−フルオ
ロフェニルアミノ）−２−（１−メチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩 5,6−ジメチル−２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−イル）−４−クロロピリミジ
ン（0.85g、3.0ミリモル）とジメチルホルムアミド（10
ml）との混合液に２−メチル−４−フルオロアニリン
（0.7ml、6.3ミリモル）を加えた後、実施例57の段階４
と同様な手順に従って標題化合物0.9gを得た。
収率:72.6％ 融点:208−211℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.28（d,3H）,2.16（s,3H）,
2.18（s,3H）,2.55（s,3H）,2.80（bd,2）H,3.42（bd,1
H）,4.34（bd,1H）,5.44（bd,1H）,7.02（bd,1H）,7.24
（m,6H）,9.65（s,1H）,12.30（bd,1H）． 実施例66:（Ｒ）−5,6−ジメチル−４−（２−メチル−
４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１−メチル−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミ
ジン塩酸塩の製造 段階1:（Ｒ）−5,6−ジメチル−２−（１−メチル−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−
ヒドロキシピリミジン 実施例60で製造した5,6−ジメチル−２−クロロ−４
−ヒドロキシピリミジン（6.0g、27.8ミリモル）および
（Ｒ）−１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン（11.7g、79.5ミリモル）を出発物質として用いる
ことを除いては実施例57の段階２と同様な手順に従って
標題化合物7.0gを製造した。（収率:68.8％） 段階2:（Ｒ）−5,6−ジメチル−２−（１−メチル−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−
クロロピリミジン 前記段階１で製造した（Ｒ）−5,6−ジメチル−２−
（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−
２−イル）−４−ヒドロキシピリミジン（7.0g、26ミリ
モル）を出発物質として用いることを除いては実施例57
の段階３と同様な手順に従って標題化合物3.2gを製造し
た。（収率:42.8％） 段階3:（Ｒ）−5,6−ジメチル−４−（２−メチル−４
−フルオロフェニルアミノ）２−（１−メチル−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−ピリミジ
ン塩酸塩の製造 前記段階２で製造した（Ｒ）−5,6−ジメチル−２−
（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−
２−イル）−４−クロロピリミジン（1.0g、3.5ミリモ
ル）とジメチルホルムアミド（10ml）との混合液に２−
メチル−４−フルオロアニリン（0.82ml、7.35ミリモ
ル）を加えた後、実施例57の段階４と同様な手順に従っ
て標題化合物1.2gを得た。
収率:83％ 融点:207−209℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.28（d,3H）,2.16（s,3H）,
2.18（s,3H）,2.55（s,3H）,2.80（bd,2H）,3.42（bd,1
H）,4.34（bd,1H）,5.44（bd,1H）,7.02（bd,1H）,7.24
（m,6H）,9.65（s,1H）,12.30（bd,1H）． 実施例67:（Ｓ）−5,6−ジメチル−４−（２−メチル−
４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１−メチル−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミ
ジン塩酸塩の製造 段階1:（Ｓ）−5,6−ジメチル−２−（１−メチル−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−
ヒドロキシピリミジン 実施例60で製造した5,6−ジメチル−２−クロロ−４
−ヒドロキシピリミジン（6.0g、37.8ミリモル）および
（Ｓ）−１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン（11.7g、79.5ミリモル）を出発物質として用いる
ことを除いては実施例57の段階２と同様な手順に従って
標題化合物6.6gを製造した。（収率:64.8％） 段階2:（Ｓ）−5,6−ジメチル−２−（１−メチル−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−
クロロピリミジン 前記段階１で製造した（Ｓ）−5,6−ジメチル−２−
（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−
２−イル）−４−ヒドロキシピリミジン（7.0g、26ミリ
モル）を出発物質として用いることを除いては実施例57
の段階２と同様な手順に従って標題化合物3.5gを製造し
た。（収率:46.8％） 段階3:（Ｓ）−5,6−ジメチル−４−（２−メチル−４
−フルオロフェニルアミノ）−２−（１−メチル−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジ
ン塩酸塩 前記段階２で製造した（Ｓ）−5,6−ジメチル−２−
（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−
２−イル）−４−クロロピリミジン（1.0g、3.5ミリモ
ル）とジメチアルホルムアミド（10ml）との混合液に２
−メチル−４−フルオロアニリン（0.82ml、7.35ミリモ
ル）を加えた後、実施例57の段階４と同様な手順に従っ
て標題化合物1.0gを得た。
収率:69.2％ 融点:208−210℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.28（d,3H）,2.16（s,3H）,
2.18（s,3H）,2.55（s,3H）,2.80（bd,2H）,3.42（bd,1
H）,4.34（bd,1H）,5.44（bd,1H）,7.02（bd,1H）,7.24
（m,6H）,9.65（s,1H）,12.30（bd,1H）． 実施例68:5,6−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル
アミノ）−２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造 5,6−ジメチル−２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−イル）−４−クロロピリミジ
ン（0.85g、3.0ミリモル）とジメチルホルムアミド（10
ml）との混合液に４−フルオロアニリン（0.6ml、6.3ミ
リモル）を加えた後、実施例57の段階４と同様な手順に
従って標題化合物0.62gを得た。
収率:52％ 融点:246−250℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.40（d,3H）,2.18（s,3H）,
2.50（s,3H）,2.88（bd,2H）,3.42（bd,1H）,4.42（bd,
1H）,5.62（bd,1H）,7.18（m,4H）,7.30（t,2H）,7.63
（q,2H）,9.70（s,1H）,12.30（bd,1H）． 実施例69:（Ｒ）−5,6−ジメチル−４−（４−フルオロ
フェニルアミノ）−２−（１−メチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の
製造 実施例61の段階２で製造した（Ｒ）−5,6−ジメチル
−２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−２−イル）−４−クロロピリミジン（0.85g、3.0
ミリモル）とジメチルホルムアミド（10ml）との混合液
に４−フルオロアニリン（0.6ml、6.3ミリモル）を加え
た後、実施例57の段階４と同様な手順に従って標題化合
物0.50gを得た。
収率:41.8％ 融点:245−248℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.40（d,3H）,2.18（s,3H）,
2.50（s,3H）,2.88（bd,2H）,3.42（bd,1H）,4.42（bd,
1H）,5.62（bd,1H）,7.18（m,4H）,7.30（t,2H）,7.63
（q,2H）,9.70（s,1H）,12.30（bd,1H）． 実施例70:（Ｓ）−5,6−ジメチル−４−（４−フルオロ
フェニルアミノ）−２−（１−メチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の
製造 実施例62の段階で製造した（Ｓ）−5,6−ジメチル−
２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン−２−イル）−４−クロロピリミジン（0.85g,3.0ミ
リモル）とジメチルホルムアミド（10ml）との混合液に
４−フルオロアニリン（0.6ml、6.3ミリモル）を加えた
後、実施例57の段階４と同様な手順に従って標題化合物
0.55gを得た。
収率:46％ 融点:245−247℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.40（d,3H）,2.18（s,3H）,
2.50（s,3H）,2.88（bd,2H）,3.42（bd,1H）,4.42（bd,
1H）,5.62（bd,1H）,7.18（m,4H）,7.30（t,2H）,7.63
（q,2H）,9.70（s,1H）,12.30（bd,1H）． 実施例71:5,6−ジメチル−４−（Ｎ−メチルフェニルア
ミノ）−２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造 5,6−ジメチル−２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−イル）−４−クロロピリミジ
ン（0.7g、2.4ミリモル）とジメチルホルムアミド（10m
l）との混合液にＮ−メチルアニリン（0.6ml、５ミリモ
ル）を加えた後、実施例57の段階４と同様な手順に従っ
て標題化合物0.45gを得た。
収率:47％ 融点:91−95℃1 H−NMR（CDCl3）：δ1.32（s,3H）,1.64（d,3H）,1.90
（bd,1H）,2.72（s,3H）,3.02（bd,1H）,3.25（bd,1
H）,3.56（s,3H）,3.70（bd,1H）,5.05（bs,1H）,5.78
（bd,1H）,7.20（m,6H）,7.42（m,3H）,13.44（s,1
H）． 実施例72:（Ｒ）−5,6−ジメチル−４−（Ｎ−メチルフ
ェニルアミノ）−２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製
造 実施例61の段階２で製造した（Ｒ）−5,6−ジメチル
−２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−２−イル）−２−クロロピリミジン（0.7g,2.4ミ
リモル）とジメチルホルムアミド（10ml）との混合液に
Ｎ−メチルアニリン（0.6ml、５ミリモル）を加えた
後、実施例57の段階４と同様な手順に従って標題化合物
0.50gを得た。
収率:52.7％ 融点:90−93℃1 H−NMR（CDCl3）：δ1.32（s,3H）,1.64（d,3H）,1.90
（bd,1H）,2.70（s,3H）,3.02（bd,1H）,3.25（bd,1
H）,3.56（s,3H）,3.70（bd,1H）,5.05（bs,1H）,5.78
（bs,1H）,7.20（m,6H）,7.42（m,3H）,13.44（s,1
H）． 実施例73:（Ｓ）−5,6−ジメチル−４−（Ｎ−メチルフ
ェニルアミノ）−２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製
造 実施例62の段階２で製造した（Ｓ）−5,6−ジメチル
−２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−２−イル）−４−クロロピリミジン（0.7g,2.4ミ
リモル）とジメチルホルムアミド（10ml）との混合液に
Ｎ−メチルアニリン（0.6ml、５ミリモル）を加えた
後、実施例57の段階４と同様な手順に従って標題化合物
0.42gを得た。
収率:44.4％ 融点:91−94℃1 H−NMR（CDCl3）：δ1.32（s,3H）,1.64（d,3H）,1.90
（bd,1H）,2.72（s,3H）,3.02（bd,1H）,3.25（bd,1
H）,3.56（s,3H）,3.70（bd,1H）,5.05（bs,1H）,5.78
（bs,1H）,7.20（m,6H）,7.42（m,3H）,13.44（s,1
H）． 実施例74:5,6−ジメチル−４−（２−メチル−４−フル
オロフェニルアミノ）−２−（1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造 段階1:5,6−ジメチル−２−（1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン−２−イル）−４−ヒドロキシピリミジン 実施例65の段階２で製造した5,6−ジメチル−２−ク
ロロ−４−ヒドロキシピリミジン（6.0g、37.8ミリモ
ル）および1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（10m
l、79.9ミリモル）を出発物質として用いることを除い
ては実施例57の段階２と同様な手順によって標題化合物
7.8gを製造した。（収率:81％） 段階2:5,6−ジメチル−２−（1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン−２−イル）−４−クロロピリミジン 前記段階１で製造した5,6ジメチル−２−（1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−ヒドロキ
シピリミジン（7.0g、26ミリモル）を出発物質として用
いることを除いては実施例57の段階３と同様な手順によ
って標題化合物4.1gを製造した。（収率:57.6％） 段階3:5,6−ジメチル−４−（２−メチル−４−フルオ
ロフェニルアミノ）−２−（1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造 段階１で製造した5,6−ジメチル−２−（1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−クロロピリ
ミジン（0.30g,1.0ミリモル）とジメチルホルムアミド
（10ml）との混合液に２−メチル−４−フルオロアニリ
ン（0.3ml、2.7ミリモル）を加えた後、実施例57の段階
４と同様な手順に従って標題化合物0.12gを得た。
収率:30％ 融点:117−120℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ2.13（s,3H）,2.16（s,3H）,
2.52（s,3H）,2.81（t,2H）,3.79（t,2H）,4.74（s,2
H）,7.00（bd,1H）,7.09−7.34（m,6H）,9.16（s,1H）,
12.35（s,1H）． 実施例75:5,6−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル
アミノ）−２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造 5,6−ジメチル−２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−イル）−４−クロロピリミジン（0.33g、
1.2ミリモル）とジメチルホルムアミド（10ml）との混
合液に４−フルオロアニリン（0.24ml、2.5ミリモル）
を加えた後、実施例57の段階４と同様な手順に従って標
題化合物0.31gを得た。
収率:67％ 融点:128−130℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ2.13（s,3H）,2.53（s,3H）,
2.90（t,2H）,3.93（t,2H）,4.86（s,2H）,7.18−7.34
（m,6H）,7.63（m,2H）,9.71（s,1H）,12.20（bd,1
H）． 実施例76:5,6−ジメチル−４−（Ｎ−メチルフェニルア
ミノ）−２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−
２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造 5,6−ジメチル−２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−イル）−４−クロロピリミジン（0.6g、2.
0ミリモル）とジメチルホルムアミド（10ml）との混合
液にＮ−メチルアニリン（0.5ml、4.2ミリモル）を加え
た後、実施例57の段階４と同様な手順に従って標題化合
物0.28gを得た。
収率:37％ 融点:209−211℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ2.24（s,3H）,2.41（s,3H）,
2.98（t,2H）,3.52（s,3H）,4.07（t,2H）,5.02（s,2
H）,7.24−7.45（m,9H）,12.65（bd,1H）． 実施例77:5,6−ジメチル−４−（２−メチル−４−フル
オロフェニルアミノ）−２−（７−メチル−4,5,6,7−
テトラヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン−６−イル）
ピリミジン塩酸塩の製造 段階1:5,6−ジメチル−４−（７−メチル−4,5,6,7−テ
トラヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン−６−イル）−
２−ヒドロキシピリミジン 実施例65の段階２で製造した5,6−ジメチル−２−ク
ロロ−４−ヒドロキシピリミジン（6.0g、37.8ミリモ
ル）および製造例１で製造した７−メチル−4,5,6,7−
テトラヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリミジン（12.2g、7
9.6ミリモル）を出発物質として用いることを除いては
実施例１の段階２と同様な手順によって標題化合物65g
を製造した。（収率:62.4％） 段階2:5,6−ジメチル４−（７−メチル−4,5,6,7−テト
ラヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン−６−イル）−２
−クロロピリミジン 前記段階１で製造した5,6−ジメチル−２−（７−メ
チル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジ
ン−６−イル）−４−ヒドロキシピリミジン（6.0g、2
1.8ミリモル）を出発物質として用いることを除いては
実施例57の段階３と同様な手順に従って標題化合物3.5g
を製造した。（収率:54.6％） 段階3:5,6−ジメチル−４−（２−メチル−４−フロロ
フェニルアミノ）−２−（７−メチル−4,5,6,7−テト
ラヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン−６−イル）ピリ
ミジン塩酸塩 5,6−ジメチル−２−（７−メチル−4,5,6,7−テトラ
ヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−
クロロピリミジン（0.4g、1.4ミリモル）とジメチルホ
ルムアミド（10ml）との混合液に２−メチル−４−フル
オロアニリン（0.3ml、３ミリモル）を加えた後、実施
例57の段階４と同様な手順に従って標題化合物0.14gを
製造した。
収率24％ 融点:134−137℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.35（d,3H）,2.14（s,3H）,
2.18（s,3H）,2.42（s,3H）,2.65（bd,2H）,3.56（bd,1
H）,4.54（m,3H）,5.56（bd,1H）,6.84（d,1H）,7.15−
7.38（m,3H）,7.41（s,1H）,9.72（s,1H）,12.44（bd,1
H）． 実施例78:5,6−ジメチル−２−（７−メチル−4,5,6,7
−テトラヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン−６−イ
ル）−４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン
塩酸塩の製造 5,6−ジメチル−２−（７−メチル−4,5,6,7−テトラ
ヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−
クロロピリミジン（0.4g、1.4ミリモル）とジメチルホ
ルムアミド（10ml）との混合液に４−フルオロアニリン
（0.3ml、３ミリモル）を加えた後、実施例57の段階４
と同様な手順に従って標題化合物0.15gを得た。
収率:26.5％ 融点:141−145℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.42（d,3H）,2.16（s,3H）,
2.52（s,3H）,2.70（bd,2H）,3.38（m,1H）,4.65（bd,1
H）,5.75（bd,1H）,6.84（d,1H）,7.30（m,2H）,7.42
（s,1H）,7.62（m,2H）,9.80（s,1H）,12.62（bd,1
H）． 実施例79:5,6−ジメチル−４−（Ｎ−メチルフェニルア
ミノ）−２−（７−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチ
エノ［2,3−ｃ］ピリジン−６−イル）ピリミジン塩酸
塩の製造 5,6−ジメチル−２−（７−メチル−4,5,6,7−テトラ
ヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−
クロロピリミジン（0.64g、２ミリモル）とジメチルホ
ルムアミド（10ml）との混合液にＮ−メチルアニリン
（0.5ml、４ミリモル）を加えた後、実施例57の段階４
と同様な手順に従って標題化合物0.16gを得た。
収率:20％ 融点:117−120℃1 H−NMR（CDCl3）：δ1.32（d,3H）,1.65（d,3H）,2.72
（s,3H）,2.78（bd,1H）,3.20（bd,1H）,3.51（bd,1
H）,3.56（s,3H）,5.36（bd,1H）,6.03（bd,1H）,6.82
（d,1H）,6.88（m,3H）,7.37−7.48（m,3H）,14.52（s,
1H）． 実施例80:5−メチル−６−エチル−４−（２−メチル−
４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１−メチル−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミ
ジン塩酸塩の製造 段階1:5−メチル−６−エチル−２−クロロ−４−ヒド
ロキシピリミジン 製造例４で製造した2,4−ジクロロ−５−メチル−６
−エチルピリミジン（2.7g、14.1ミリモル）を出発物質
として用いることを除いては実施例57の段階１と同様な
手順に従って標題化合物1.8gを製造した。（収率:72
％） 段階2:5−メチル−６−エチル−２−（１−メチル−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−
ヒドロキシピリミジン 前記段階１で製造した５−メチル−６−エチル−２−
クロロ−４−ヒドロキシピリミジン（1.8g、10.1ミリモ
ル）を出発物質として用いることを除いては実施例57の
段階２と同様な手順に従って標題化合物2.4gを製造し
た。（収率:84％） 段階3:5−メチル−６−エチル−２−（１−メチル−1,
2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル）−４
−クロロピリミジン 前記段階２で製造した５−メチル−６−エチル−２−
（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−
２−イル）−４−ヒドロキシピリミジン（2.4g、8.5ミ
リモル）を出発物質として用いることを除いては実施例
57の段階３と同様な手順に従って標題化合物1.6gを製造
した。（収率:62.4％） 段階4:5−メチル−６−エチル−４−（２−メチル−４
−フルオロフェニルアミノ）−２−（１−メチル−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジ
ン塩酸塩の製造 ５−メチル−６−エチル−２−（１−メチル−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−クロ
ロピリミジン（0.6g、2.0ミリモル）とジメチルホルム
アミド（10ml）との混合液に２−メチル−４−フルオロ
アニリン（0.42ml、3.8ミリモル）を加えた後、実施例5
7の段階４と同様な手順に従って標題化合物0.35gを得
た。
収率:41％ 融点:270−272℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.22（t,3H）,1.35（d,3H）,
2.16（s,3H）,2.20（s,3H）,2.75−3.00（m,4H）,3.48
（m,1H）,4.20（m,1H）,5.38（bs,1H）,7.00−7.40（m,
7H）． 実施例81:4−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミ
ノ）−２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−２−イル）シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩
酸塩の製造 段階1:2−クロロ−４−ヒドロキシシクロペンタ［ｄ］
ピリミジン 実施例29の段階３で製造した2,4−ジクロロシクロペ
ンタ［ｄ］ピリミジン（2.7g、14.3ミリモル）を出発物
質として用いることを除いては実施例57の段階１と同様
な手順に従って標題化合物1.7gを製造した。（収率:69.
7％） 段階2:2−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−イル）−２−ヒドロキシシクロペンタ
［ｄ］ピリミジン 前記段階１で製造した２−クロロ−４−ヒドロキシシ
クロペンタ［ｄ］ピリミジン（1.7g、10.0ミリモル）を
出発物質として用いることを除いては実施例57の段階２
と同様な手順に従って標題化合物2.2gを製造した。（収
率:78.2％） 段階3:2−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−イル）−４−クロロシクロペンタ［ｄ］ピ
リミジン 前記段階２で製造した２−（１−メチル−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−ヒドロキ
シシクロペンタ［ｄ］ピリミジン（2.2g、7.8ミリモ
ル）を出発物質として用いることを除いては実施例57の
段階３と同様な手順に従って標題化合物1.5gを製造した
（収率:64％） 段階4:4−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミ
ノ）−２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−２−イル）シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩
酸塩の製造 ２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−２−イル）−４−クロロシクロペンタ［ｄ］ピリ
ミジン（0.6g,2.0ミリモル）とジメチルホルムアミド
（10ml）との混合液に２−メチル−４−フルオロアニリ
ン（0.46ml、4.2ミリモル）を加えた後、実施例57の段
階４と同様な手順に従って標題化合物0.10gを得た。
収率:12％ 融点:165−168℃1 H−NMR（CCDl3）：δ1.40（m,2H）,1.62（d,3H）,2.22
（m,2H）,2.30（s,3H）,2.62−2.98（bd,3H）,3.30（m,
2H）,3.70（bd,1H）,4.73（bs,1H）,5.32（bs,1H）,6.9
8（m,2H）,7.20（m,5H）,14.02（bd,1H）． 実施例82:2−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミ
ノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−２−イル）−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾ
リン塩酸塩の製造 段階1:2−クロロ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒ
ドロキナゾリン 実施例32の段階２で製造した2,4−ジクロロ−5,6,7,8
−テトラヒドロキナゾリン（6.4g、31.6ミリモル）を出
発物質として用いることを除いては実施例57の段階１と
同様な手順に従って標題化合物4.2gを製造した。（収
率:72％） 段階2:2−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−イル）−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テト
ラヒドロキナゾリン 前記段階１で製造した２−クロロ−４−ヒドロキシ−
5,6,7,8−テトラ−ヒドロキナゾリン（2.0g、10.8ミリ
モル）および１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン（3.3g、22.4ミリモル）を出発物質として用い
ることを除いては実施例57の段階２と同様な手順に従っ
て標題化合物1.1gを製造した。（収率:34.5％） 段階3:2−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−イル）−４−クロロ−5,6,7,8−テトラヒ
ドロキナゾリン 前記段階２で製造した２−（１−メチル−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−ヒドロキ
シ−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン（1.1g、3.7ミリ
モル）を出発物質として用いることを除いては実施例57
の段階３と同様な手順に従って標題化合物0.7gを製造し
た。（収率:60.3％） 段階4:4−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミ
ノ）−２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−２−イル）−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾ
リン塩酸塩 ２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−２−イル）−４−クロロ−5,6,7,8−テトラヒド
ロキナゾリン（0.35g、1.1ミリモル）とジメチルホルム
アミド（5ml）との混合液に４−フルオロ−２−メチル
アニリン（0.3ml、2.7ミリモル）を加えた後、実施例57
の段階４と同様な手順に従って標題化合物0.15gを得
た。
収率:31％ 融点:181−184℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.32（d,3H）,1.80（bd,4H）,
2.18（s,3H）,2.85（bd,4H）,3.40（bd,1H）,3.65（bd,
2H）,4.25（m,1H）,5.40（bd,1H）,7.05−7.38（m,7
H）,9.62（s,1H）,12.20（s,1H）． 実施例83:4−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミ
ノ）−２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２
−イル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン塩酸塩 段階1:2−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−
イル）−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロキナ
ゾリン 実施例82の段階１で製造した２−クロロ−４−ヒドロ
キシ−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン（2.0g、10.8
ミリモル）および1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
（2.8g、22.4ミリモル）を出発物質として用いることを
除いては実施例57の段階２と同様な手順に従って標題化
合物0.8gを製造した。（収率:26.3％） 段階2:2−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−
イル）−４−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリ
ン 前記段階１で製造した２−（1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン−２−イル）−４−ヒドロキシ−5,6,7,8
−テトラヒドロキナゾリン（0.8g、2.8ミリモル）を出
発物質として用いることを除いては実施例57の段階３と
同様な手順に従って標題化合物0.6gを製造した。（収
率:71.5％） 段階3:4−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミ
ノ）−２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２
−イル）−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩 ２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル）−４−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン
（0.3g,1.0ミリモル）とジメチルホルムアミド（5ml）
との混合液に４−フルオロ−２−メチルアニリン（0.3m
l、2.7ミリモル）を加えた後実施例57の段階４と同様な
手順に従って標題化合物0.2gを製造した。
収率:47.1％ 融点150−152℃1 H−NMR（DMSO−d6）：δ1.76（bd,4H）,2.15（s,3H）,
2.81（bd,4H）,3.46（bd,2H）,3.77（bd,2H）,4.74（s,
1H）,7.02−7.33（m,7H）,9.59（s,1H）,12.40（bd,1
H）． 試験例1:プロトンポンプ（H+/K+ATPase）の活性の阻害 WO94/14795号に開示されている実験１−１と同様な方
法に従ってプロトンポンプ酵素源を製造した。さらに、
WO94−14795号の実験１−２と同様な方法によってプロ
トンポンプ活性の阻害効果を測定した。
すなわち、マグネシウムイオン（Mg++）で刺激された
プロトンポンプ活性度を陰性対照群として、マグネシウ
ムイオン（Mg++）とカリウムイオン（K+）で刺激された
プロトンポンプ活性度は陽性対照群として用いた。比較
化合物としてはオメプラゾールを用いた。
試験管を４群に分けた：第一群（陰性対照群:n＝
３）、第２群（陽性対照群:n＝３）、第３群（本発明化
合物投与群:n＝5x2）、および第４群（比較化合物投与
群:n＝5x2）。
プロトンポンプ活性に対する第３群と第４群の阻害効
果は、実施例で製造した化合物およびオメプラゾールを
それぞれジメチルスルホキシド（DMSO）に五つの濃度で
溶かして測定した。
40mMTris−CHl緩衝液に溶かした40mM塩化マグネシウ
ム100μｌと前記酵素源100μｌをそれぞれの第1,2,3お
よび４群に加えた。次いで、40mMTris−HCl緩衝液（pH
6.0）に溶かした50mM塩化カリウム50μｌと6mMの塩化ア
ンモニウム50μｌを第１群を除いたすべての群に加え
た。
第１群および第２群にはそれぞれジメチルスルホキシ
ド10μｌずつを加え、第３群には実施例で製造した化合
物をジメチルスルホキシドに五つの濃度で溶かした溶液
10μｌずつを加えた。第４群にはオメプラゾールをジメ
チルスルホキシドに五つの濃度（47.6、21.4、12.2、7.
0および4.0μＭ）で溶かして製造した溶液10μｌを加え
た（ｎ＝5x2）。これに40mMTris−HCl緩衝液（pH＝6.
0）を加えて総容量が400μｌになるようにした。
次いで、各群の試験管を予備培養のために37℃で30分
間静置した。ATP溶液（6.6mM）100μｌを反応容量が500
μｌになるまで加えた。37℃で30分間反応を行った後、
25％冷トリクロロ酢酸を加えて酵素反応を中止させた。
放出された無機リン酸塩を自動検光子（Express550,Cor
ning）で測定した。
第１群と第２群との差はK+イオンのみで活性化された
プロトンポンプ活性度を示す。第３群と第４群の阻害％
はリーチフィルド−ウィルコクソン（Litch field−wil
coxon）方程式（たとえば、J.Pharmacol.Exp.Ther.、9
6,99（1949）参照）から計算した。プロトンポンプ活性
を50％阻害する試験化合物の濃度は表１にIC50として示
す。
試験例2:胃酸分泌阻害 文献［Shay,H.,et al.,Gastroenterology，５,43−61
（1945）］に開示されている方法に従って胃酸分泌に対
する阻害効果を測定した。
200±10gの体重の雄スプラグ−ダウリーラット（Spra
gue Dawley）を３個群（ｎ＝５）に分け、試験開始前24
時間の間水のみを供給しながら節食させた。エーテルで
麻酔した後腹部を切開し、幽門を結紮した。対照群とし
て第１群には30％ポリエチレングリコール400水溶液を
0.5mg/200gの量で十二指腸内に投与した。第２群および
第３群には実施例の化合物およびオメプラゾールを30％
ポリエチレングリコール400水溶液にそれぞれ20mg/kgの
濃度で懸濁して十二指腸内に投与した。腹腔を縫合した
後、ラットを５時間静置し、頚椎脱臼法で殺した。胃を
摘出して胃液を取った。
前記胃液を1,000gで遠心分離して沈殿物を除いた。胃
液の量と酸度を測定した。相対容積率、相対酸濃度およ
び試験化合物の相対胃酸分泌率は次の式（Ｉ）、（II）
および（III）によって算出し、その結果を表２に示
す。
＊相対容積率 （式Ｉ） ＝（第１群の平均胃液量−第２群平均胃液量）／（第１
群の平均胃液量−第３群の平均胃液量） ＊相対酸濃度率 （式II） ＝（第１群の平均酸度−第２群の平均酸度）／（第１群
の平均酸度−第３群の平均酸度） ＊相対総胃酸分泌率 （式III） ＝（第１群の総胃酸分泌量−第２群の総胃酸分泌量）／
（第１群の総胃酸分泌量−第３群の総胃酸分泌量） 試験例３。可逆性試験 WO94/14795号に開示されている実験４−１と同様な方
法に従って胃ビヒクル（vehicle）を製造した。本発明
化合物によるプロトンポンプ活性の阻害機構は希釈およ
び洗浄方法によって試験した［D.J.Keeling,et al.,Bio
chemical Pharmacology，42（１）,123−130（199
1）］。
すなわち、試験管を第１群、第２群の２個群に分け
た。各群を４個の副群に分けた。5mMピペス／トリス（P
ipes/Tris）緩衝液（pH7.4）90μｌおよびDMSO10μｌを
各群の副群１および２に加えた。5mMピペス（Pipes）／
トリス緩衝液（pH7.4）90μｌおよび実施例43で製造し
た化合物（50μＭ）10μｌを各群の副群３および４に加
えた。二つの群全部に濃度100μｇ蛋白質/mlの凍結乾燥
したビヒクル100μｌを加えた後、37℃で15分間予備培
養した。
2mM MgCl2を第１群の副群１および３に加えた。2Mm M
gCl2および10mM KClを第１群の副群２および４に加え
た。最終容量が500μｌになるまで第１群の全副群に3mM
ATPを加えた。30分間培養した後、試験化合物によるH+
/K+−ATPase活性の阻害を測定した。
前述の予備培養の後に、第２群の各副群を50倍容量の
5mMピペス／トリス緩衝液（pH7.4）で希釈した後、ベッ
クマン（Beckman）超遠心分離器（Model L8−80）を使
って60分間遠心分離した。上澄液を捨て、5mMピペス／
トリス緩衝液（pH7.4）10mlで洗浄した。総容量が予備
培養の容量と等しくなるまで残っているペレットを5mM
ピペス／トリス緩衝液（pH.7.4）で懸濁した。
次いで、第１群の処理に従って、第２群の各副群を2m
M MgCl2、10mM KC1および3mM ATPで処理した。第２群の
各副群の最終容量が500μｌになるようにした。37℃で3
0分間培養した後、H+/K+−ATPase活性の阻害度を測定し
た。
実施例75で製造した化合物を試験化合物として用いる
ことを除いては前記と同様な手順に従ってさらに測定し
た。希釈および洗浄を行う前と後のH+/K+ATPase活性の
阻害度を表３に示す。
前記表３から分かるように、実施例43および75の化合
物は希釈および洗浄を行う前に62および66.6％の酵素活
性を阻害したが、希釈および洗浄を行った後には６また
は15％の酵素活性阻害を示した。これは本発明化合物の
酵素活性阻害は可逆的であるということを示す。
本発明を前記特定実施様態と関連させて記述したが、
添付した特許請求範囲によって定義される本発明の範囲
内で、当該分野の熟練者が本発明を多様に変形および変
化させ得ることは勿論である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 キム ゼ ギュー 大韓民国、キョンギ−ド 427−040、カ チョン−シ、ビョルヤン−ドン、＃17、 ジュゴングＡＰＴ．308−101 (72)発明者 イム デ ソング 大韓民国、ソウル 152−033、グロ− グ、シフン ３−ドン、＃938−13 (72)発明者 ソン ムン ギュー 大韓民国、キョンギ−ド 430−050、ア ンヤング−シ、ドンアン−グ、ビサン− ドン、＃サン182−４−３ (72)発明者 チェー ヨン シック 大韓民国、キョンギ−ド 440−150、ス ーウォン−シ、チャンアン−グ、ハーソ −ドン、＃220−４ ヨンクワンＡＰＴ. ２−911 (72)発明者 リー サング ホー 大韓民国、キョンサンナム−ド 631− 430、マサン−シ、ハッポ−グ、ソソン グ−ドン、＃１−５ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 401/04 C07D 495/04 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式（Ｉ−１）および（Ｉ−２）のピリ
    ミジン誘導体化合物およびこの薬剤学的に許容可能な
    塩： 式中、 R4およびR5は、同一か相異なるものであって、独立的に
    水素またはC1−C3アルキル基であるか、または共にシク
    ロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成し； Ａは下記式（II）の基である： （式中、R1およびR2は互いに独立的に水素またはC1−C3
    アルキル基であり、R3は水素、C1−C3アルキル基または
    ハロゲンである）： Ｂは下記式（III−１）の１−（置換）−1,2,3,4−テト
    ラヒドロイソキノリン−２−イルまたは下記式（III−
    ２）の７−（置換）−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ
    ［2,3−ｃ］ピリジン−６−イルである： （式中、R6は水素またはC1−C3アルキル基である）。
  2. 【請求項２】下記の群から選ばれた請求項１に記載の化
    合物。 ２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４
    −（１−メチル1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−
    ２−イル）ピリミジン塩酸塩； ６−メチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニル
    アミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
    イソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； ６−メチル−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒド
    ロイソキノリン−２−イル）−２−（４−フルオロフェ
    ニルアミノ）ピリミジン塩酸塩； ６−メチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−
    （１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−
    ２−イル）ピリミジン塩酸塩； ６−エチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニル
    アミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
    イソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； ６−エチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４
    −（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
    −２−イル）ピリミジン塩酸塩； ６−エチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−
    （１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−
    ２−イル）ピリミジン塩酸塩； ６−エチル−２−（２−メチルフェニルアミノ）−４−
    （１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−
    ２−イル）ピリミジン塩酸塩； ２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４
    −（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
    −２−イル）−６−プロピルピリミジン塩酸塩； ４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
    ン−２−イル）−６−プロピル−２−（４−フルオロフ
    ェニルアミノ）ピリミジン塩酸塩； ２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル
    −1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−
    ６−プロピルピリミジン塩酸塩； 5,6−ジメチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェ
    ニルアミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
    ドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； （Ｒ）−5,6−ジメチル−２−（２−メチル−４−フル
    オロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−
    テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸
    塩； （Ｓ）−5,6−ジメチル−２−（２−メチル−４−フル
    オロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−
    テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸
    塩； 5,6−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）
    −４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
    リン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； （Ｒ）−5,6−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル
    アミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
    イソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； （Ｓ）−5,6−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル
    アミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
    イソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； 5,6−ジメチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−
    ４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
    ン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； （Ｒ）−5,6−ジメチル−２−（Ｎ−メチルフェニルア
    ミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイ
    ソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； （Ｓ）−5,6−ジメチル−２−（Ｎ−メチルフェニルア
    ミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイ
    ソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； 5,6−ジメチル−２−（フェニルアミノ）−４−（１−
    メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
    ル）ピリミジン塩酸塩； （Ｒ）−5,6−ジメチル−２−（４−フェニルアミノ）
    −４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
    リン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； （Ｓ）−5,6−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル
    アミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
    イソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； 5,6−ジメチル−２−（２−メチルフェニルアミノ）−
    ４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
    ン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； 5,6−ジメチル−２−（４−メチルフェニルアミノ）−
    ４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
    ン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； ５−メチル−６−エチル−２−（２−メチル−４−フル
    オロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−
    テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸
    塩； ５−メチル−６−エチル−２−（４−フルオロフェニル
    アミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
    イソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； ５−メチル−６−エチル−２−（Ｎ−メチルフェニルア
    ミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイ
    ソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； ２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４
    −（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
    −２−イル）シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩； ２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチ
    ル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）
    シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩;2−（Ｎ−メチル
    フェニルアミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テト
    ラヒドロイソキノリン−２−イル）シクロペンタ［ｄ］
    ピリミジン塩酸塩； ２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４
    −（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
    −２−イル）−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン塩酸
    塩； ２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル
    −1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−
    5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩； ６−メチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニル
    アミノ）−４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
    −２−イル）ピリミジン塩酸塩； ６−メチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４
    −（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）
    ピリミジン塩酸塩； ６−メチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−
    （1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピ
    リミジン塩酸塩； ６−エチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニル
    アミノ）−４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
    −２−イル）ピリミジン塩酸塩； ６−エチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４
    −（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）
    ピリミジン塩酸塩； ６−エチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−
    （1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピ
    リミジン塩酸塩； ６−エチル−２−（２−メチルフェニルアミノ）−４−
    （1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピ
    リミジン塩酸塩； 5,6−ジメチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェ
    ニルアミノ）−４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
    リン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； 5,6−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）
    −４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
    ル）ピリミジン塩酸塩； 5,6−ジメチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−
    ４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
    ル）ピリミジン塩酸塩； ５−メチル−６−エチル−２−（２−メチル−４−フル
    オロフェニルアミノ）−４−（1,2,3,4−テトラヒドロ
    イソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； ５−メチル−６−エチル−２−（４−フルオロフェニル
    アミノ）−４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
    −２−イル）ピリミジン塩酸塩； ５−メチル−６−エチル−２−（Ｎ−メチルフェニルア
    ミノ）−４−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−
    ２−イル）ピリミジン塩酸塩； ２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４
    −（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）
    シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩； ２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４
    −（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）
    −5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩； ２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（1,2,3,4
    −テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−5,6,7,8−
    テトラヒドロキナゾリン塩酸塩； ２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（1,2,3,4−
    テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−5,6,7,8−テ
    トラヒドロキナゾリン塩酸塩； ２−（２−メチルフェニルアミノ）−４−（1,2,3,4−
    テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−5,6,7,8−テ
    トラヒドロキナゾリン塩酸塩； ６−メチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニル
    アミノ）−４−（７−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ
    チエノ［2,3−ｃ］ピリミジン−６−イル）ピリミジン
    塩酸塩； ６−メチル−４−（７−メチル−4,5,6,7−テトラヒド
    ロチエノ［2,3−ｃ］−ピリジン−６−イル）−２−
    （４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン塩酸塩； ６−メチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−
    （７−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［2,3−
    ｃ］−ピリジン−６−イル）ピリミジン塩酸塩； 5,6−ジメチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェ
    ニルアミノ）−４−（７−メチル−4,5,6,7−テトラヒ
    ドロチエノ［2,3−ｃ］−ピリジン−６−イル）ピリミ
    ジン塩酸塩； ５−メチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニル
    アミノ）−４−（７−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ
    チエノ［2,3−ｃ］−ピリジン−６−イル）−６−エチ
    ルピリミジン塩酸塩； ６−メチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニル
    アミノ）−２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
    イソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； ６−メチル−４−（４−フルオロフェニルアミノ）−２
    −（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
    −２−イル）ピリミジン塩酸塩； ６−メチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニル
    アミノ）−２−（７−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ
    チエノ［2,3−ｃ］ピリジン−６−イル）ピリミジン塩
    酸塩； ６−メチル−４−（４−フルオロフェニルアミノ）−２
    −（７−メチル4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［2,3−
    ｃ］ピリジン−６−イル）ピリミジン塩酸塩； ６−エチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニル
    アミノ）−４−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
    イソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； ６−エチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニル
    アミノ）−２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
    −２−イル）ピリミジン塩酸塩； ６−エチル−４−（４−フルオロフェニルアミノ）−２
    −（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）
    ピリミジン塩酸塩； ６−エチル−４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−２−
    （1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピ
    リミジン塩酸塩； 5,6−ジメチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェ
    ニルアミノ）−２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
    ドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； （Ｒ）−5,6−ジメチル−４−（２−メチル−４−フル
    オロフェニルアミノ）−２−（１−メチル−1,2,3,4−
    テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸
    塩； （Ｓ）−5,6−ジメチル−４−（２−メチル−４−フル
    オロフェニルアミノ）−２−（１−メチル−1,2,3,4−
    テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸
    塩； 5,6−ジメチル−４−（４−フルオロフェニルアミノ）
    −２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
    リン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； （Ｒ）−5,6−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル
    アミノ）−２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
    イソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； （Ｓ）−5,6−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル
    アミノ）−２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
    イソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； 5,6−ジメチル−４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−
    ２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
    ン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； （Ｒ）−5,6−ジメチル−４−（Ｎ−メチルフェニルア
    ミノ）−２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイ
    ソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； （Ｓ）−5,6−ジメチル−４−（Ｎ−メチルフェニルア
    ミノ）−２−（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイ
    ソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； 5,6−ジメチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェ
    ニルアミノ）−２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
    リン−２−イル）ピリミジン塩酸塩； 5,6−ジメチル−４−（４−フルオロフェニルアミノ）
    −２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
    ル）ピリミジン塩酸塩； 5,6−ジメチル−４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−
    ２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
    ル）ピリミジン塩酸塩； 5,6−ジメチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェ
    ニルアミノ）−２−（７−メチル−4,5,6,7−テトラヒ
    ドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン−６−イル）ピリミジ
    ン塩酸塩； 5,6−ジメチル−２−（７−メチル−4,5,6,7−テトラヒ
    ドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−
    （４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン塩酸塩； 5,6−ジメチル−４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−
    ２−（７−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ［2,3
    −ｃ］ピリジン−６−イル）ピリミジン塩酸塩； ５−メチル−６−エチル−４−（２−メチル−４−フル
    オロフェニルアミノ）−２−（１−メチル−1,2,3,4−
    テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸
    塩； ４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−２
    −（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
    −２−イル）シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩； ２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４
    −（１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
    −２−イル）−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン塩酸
    塩；および ４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−２
    −（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）
    −5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩。
  3. 【請求項３】薬剤学的に許容可能な塩が式（Ｉ−１）お
    よび（Ｉ−２）のピリミジン誘導体化合物の塩酸塩、硫
    酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエ
    ン酸塩、メタンスルホン酸塩または酢酸塩である請求項
    １に記載の化合物。
  4. 【請求項４】下記式（IV）の化合物を下記式（Ｖ−１）
    または（Ｖ−２）の化合物と反応させて下記式（VI−
    １）の化合物を得、式（VI−１）の化合物を下記式（VI
    I）の化合物と反応させることを含む式（Ｉ−１）のピ
    リミジン誘導体化合物の製造方法： 式中、Ａ、Ｂ、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は請求項１
    の記載通りである。
  5. 【請求項５】ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリ
    ルおよびジメチルホルムアミドからなる群から選ばれた
    溶媒、およびトリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリ
    ンおよびピリジンからなる群から選ばれた塩基の存在下
    で、式（Ｖ−１）または（Ｖ−２）の化合物を式（IV）
    の化合物と反応させる請求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】下記式（IV）の化合物をその４−位置にお
    いて加水分解して下記式（VIII）の化合物を得、式（VI
    II）の化合物を下記式（Ｖ−１）または（Ｖ−２）の化
    合物と反応させて下記式（IX）の化合物を得、式（IX）
    の化合物をその４−位置にて塩素化して下記式（VI−
    ２）の化合物を得、式（VI−２）の化合物を下記式（VI
    I）の化合物と反応させることを含む式（Ｉ−２）のピ
    リミジン誘導体化合物の製造方法： 式中、Ａ、Ｂ、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は請求項１
    の定義とおりである。
  7. 【請求項７】ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリ
    ルおよびジメチルホルムアミドからなる群から選ばれた
    溶媒、およびトリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリ
    ンおよびピリミジンからなる群から選ばれた塩基の存在
    下で、式（Ｖ−１）または（Ｖ−２）の化合物を式（VI
    II）の化合物と反応させる請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】下記式（VI−１）および（VI−２）のピリ
    ミジン誘導体化合物： 式中、Ｂ、R4およびR5は請求項１に記載の定義通りであ
    る。
  9. 【請求項９】下記式（IV）の化合物を下記式（Ｖ−１）
    または（Ｖ−２）化合物と反応させることを含む式（VI
    −１）化合物の製造方法： 式中、Ｂ、R4、R5およびR6は請求項１に記載の定義通り
    である。
  10. 【請求項１０】ジクロロメタン、アセトン、アセトニト
    リルおよびジメチルホルムアミドからなる群から選ばれ
    た溶媒、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリンお
    よびピリミジンからなる群から選ばれた塩基の存在下
    で、式（Ｖ−１）または（Ｖ−２）の化合物を式（IV）
    の化合物と反応させる請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】下記式（IV）の化合物をその４−位置に
    おいて加水分解して下記式（VIII）の化合物を得、式
    （VIII）の化合物を下記式（Ｖ−１）または（Ｖ−２）
    の化合物と反応させて下記式（IX）の化合物を得、次い
    で、式（IX）の化合物をその４−位置にて塩素化する段
    階からなる式（VI−２）の化合物の製造方法： 式中、Ｂ、R4、R5およびR6は請求項１に記載の定義通り
    である。
  12. 【請求項１２】ジクロロメタン、アセトン、アセトニト
    リルおよびジメチルホルムアミドからなる群から選ばれ
    た溶媒、およびトリエチルアミン、N,N−ジメチルアニ
    リンおよびピリミジンからなる群から選ばれた塩基の存
    在下で、式（Ｖ−１）または（Ｖ−２）の化合物を式
    （VIII）化合物と反応させる請求項11に記載の方法。
  13. 【請求項１３】治療的有効量の請求項１に記載のピリミ
    ジン誘導体化合物および薬剤学的に許容可能な担体を含
    む医薬組成物。
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