CN108290041A - 神经调节设备 - Google Patents

Abstract

本发明提供用于治疗和改善肠道的炎症的设备、装置、系统和方法。尤其是，本发明提供其中将神经调节信号递送至脾神经和/或肠系膜上丛(SMP)的设备、装置和方法。所述信号能够治疗炎性病症，例如炎性肠病中的，例如结肠炎。

Description

神经调节设备

背景

神经机制调节胃肠道的全部关键功能，如运动性、分泌和血管调节(vasoregulation)。由于其活性不受直接意识控制而主要自主地发挥作用的自主神经系统(autonomic nervous system,ANS)，代表肠的外在控制，并且分为交感神经和副交感神经分支。ANS交感神经和副交感神经成分起源于中枢神经系统(CNS)(在脑干和脊髓中具有细胞体)；而肠神经系统(ENS)存在于胃肠道壁内。ANS形成含有综合神经元连接和即使完整反射弧的外周神经系统的主要传出成分。

神经科学和免疫学的研究已经确定了针对神经和免疫系统之间的双向相互作用的多种适应症。与其他器官一样，肠免疫应答和免疫的形成似乎受神经反射影响。最近十年，已经将副交感传出迷走神经加入到这种免疫调节网络中。这种系统，被称为“炎性反射”，被认为包括感测炎症的传入(即，感觉)臂和抑制全身和局部免疫应答的传出臂。

迷走神经副交感节前纤维起源于迷走神经的背侧细胞核的运动神经元和在肠(例如，肠肌丛)内的节后副交感神经元的突触。迷走神经支配的密度显示出沿着肠的近端到远端梯度(proximodistal gradient)，并且在十二指肠中观察到最高的密度并且在回肠的远端部中观察到最低的密度。大肠与胃肠道的其余部分不同，原因在于迷走神经提供近端结肠的副交感神经支配，但是如果存在向远端结肠的神经输入的话，则几乎不提供。

已经显示迷走神经支配在控制全身炎症方面具有重要性。在脓毒症的LPS模型中，已经显示迷走神经刺激发挥抗炎作用(Borovikova等，2000,Nature；405,458-462)。相关地，也已经显示脾和脾神经在全身炎症的迷走神经介导的抑制中起重要作用(Huston等，2006,J.Exp.Med,203.1623-1628,其通过引用结合在本文中)。已经进一步证实，如果刺激脾神经，可以在没有迷走神经信号传导的情况下诱导全身抗炎作用(Vida等，2011,J.Immunol.186:4340-4346,其通过引用结合在本文中)。然而，尚未证明脾神经刺激可以引起任何局部治疗性粘膜抗炎作用。

在较范围的粘膜炎症(例如炎性肠病或“IBD”)中，观察到潜在的迷走神经的抗炎反射弧，但是与全身炎症相比，潜在机制较少被广泛接受。一般而言，烟碱受体激动剂活化改善了肠道(gut)炎症。类似地，乙酰胆碱酯酶抑制剂的施用通过中枢抑制改善了实验性结肠炎。乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用在经历迷走神经切断术(vagotomy)的动物中丧失，表明副交感神经乙酰胆碱信号传导参与迷走神经介导的抗炎作用(Pavlov等，Brain Beh Immun2009和Ji等，Muc Immunol 2014，其各自通过引用结合在本文中)。

目前正在迷走神经刺激(VNS)的试验中研究作为治疗形式的在这种迷走神经炎性反射中的干预。VNS使用可植入设备以刺激在颈部中的右颈动脉迷走神经从而影响肠道中的炎症的水平。然而，尽管认为VNS具有一些正面效果，作用的方式仍然需要充分确认。重要的是，迷走神经是与许多身体系统相互作用的多官能混合神经，并且因此已知在迷走神经信号传导中的干预具有许多不希望的全身副作用如心律不齐和异常呼吸模式。因此，用于调节脾和肠道(例如，肠和结肠)中的局部粘膜炎性反应的更特异性和靶向的神经调节的方法是希望的。

发明概述

本发明的发明人已经确定，迷走神经对下部肠的神经支配限于近端结肠，远端结肠没有迷走神经支配。这种远端神经支配的缺乏可能会导致有限的诱发在迷走神经(迷走神经的)刺激之后结肠中的抗炎作用的能力。然而，出人意料的是，肠和/或脾的交感神经支配(而不是副交感神经)能够对下部肠(尤其是结肠)发挥抗炎作用。当将这样的交感神经支配移除时，肠中的炎症的组织学和免疫学测量值增加。交感神经活性的抗炎作用通过肠或脾中的去甲肾上腺素(norepinephrine)水平(指示交感神经活性)之间的强的负相关和炎症的增加的测量值进一步表示。发明人已经示出，通过利用神经调节设备刺激包括肠系膜上神经(Supra Mesenteric Nerve)在内的肠系膜上丛(superior mesenteric plexus,SMP)或脾神经，可以增加肠中的去甲肾上腺素水平，这因此降低与结肠炎相关的炎症的水平。已经显示，肾上腺素能受体(AR)的活化引起树突细胞(DC)的促炎性细胞因子生成的降低，无论该活化是通过肾上腺素能神经递质(肾上腺素(epinephrine))还是人工AR激动剂(沙丁胺醇(salbutamol))(Nijhuis.L等，PLoS One.2014；9(1)的图1，其通过引用结合在本文中)。因此，其将可用于通过SMP和/或脾神经的神经调节来诱发组织NE的增加，以产生局部(并且任选全身)抗炎作用。

出人意料的是，发明人已经确认，交感神经信号传导减轻炎症的作用不需要迷走神经，并且因此不是迷走神经信号传导的下游结果。迷走神经切断术对炎症的水平没有影响(表明几乎没有或没有来源于迷走神经信号传导的抑制作用)，而切断支配肠或脾的交感神经加剧了炎症的水平，表明SMP和脾神经能够独立于迷走神经信号传导抑制炎症。

因此，通过调节这些交感神经(具体地，脾神经和SMP的纤维)中的神经活性，发明人已经证实，可以治疗(即减轻)与结肠炎相关的炎症。这样的治疗与迷走神经刺激相比在治疗结肠的炎症(即“结肠炎”)方面具有特别的优势，因为大肠和结肠具有很少的副交感迷走神经支配，但是却具有交感神经支配。靶向脾神经和SMP因此允许治疗身体的新区域，增加了神经调节的特异性和功效。此外，通过靶向与迷走神经相比更次要的神经，本发明试图避免影响其他身体系统并且由此降低不需要的副作用。因此，本公开提供用于治疗患者中的炎性病症的装置或系统。有利地，炎性病症是包括结肠炎作为症状的炎性病症，例如IBD，如溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)或克罗恩病(Crohn’s disease)。

因此，在一个方面中，本发明提供用于调节患者的脾神经(或任何支配脾的神经)和/或SMP的神经活性的装置或系统，所述装置或系统包括：被配置成将第一信号施加至脾神经或SMP的第一转导器以及将第二信号施加至SMP或脾神经中的另一个的任选的第二转导器；和与所述一个或多个转导器偶联的控制器，所述控制器控制由所述一个或多个转导器施加的信号，以使得所述信号调节其被施加到的神经的神经活性从而在所述患者中产生生理反应。在某些实施方案中，所施加的信号增加信号被施加到的神经中的神经活性。

优选地，所引起的生理反应是在患者的脾和/或肠道(例如，肠和/或结肠)中的局部交感紧张的增加。在某些实施方案中，生理反应包括下列各项中的一个或多个：肠组织和/或循环去甲肾上腺素的增加，肠组织和/或循环中的一种或多种炎性标记物的降低，肠道病理状态的降低，结肠纤维化的降低，和结肠炎的一种或多种症状的减轻。

在某些实施方案中，所述信号是电信号并且所述转导器是电极。在某些这样的实施方案中，所述信号是低频AC波形，任选具有0.01-20Hz，例如10Hz的频率。

在某些实施方案中，所述装置或系统还包括用于检测所述患者中的一种或多种生理参数的检测器元件。在某些这样的实施方案中，所述控制器与所述检测器元件偶联，并且在检测到所述生理参数满足或超过预定阈值时使得所述一个或多个转导器各自施加所述信号。在某些实施方案中，所述检测的生理参数中的一个或多个选自：交感紧张；肠组织和/或循环去甲肾上腺素(NE)水平；肠组织和/或循环物质P水平；一种或多种炎性标记物的肠组织和/或循环水平。在某些实施方案中，所述一种或多种检测的生理参数包括所述患者的神经中的动作电位或动作电位的模式。

在另一方面中，本发明提供治疗患者中的结肠炎的方法，所述方法包括：(i)在所述患者中植入如上所述的设备、装置或系统的组件；(ii)将所述设备、装置或系统的所述第一转导器放置成与所述患者的脾神经和/或SMP信号传导接触；和(iii)启动所述装置或系统，以调节脾神经(或任何支配脾的神经)和/或SMP的神经活性。

在某些实施方案中，所述方法是治疗IBD，如治疗克罗恩病和/或UC的方法。

在另一方面中，本发明提供治疗患者中的结肠炎、尤其是IBD的方法，所述方法包括将信号施加至所述患者的脾神经(或任何支配脾的神经)和/或肠系膜上丛(SMP)以调节所述患者中的所述神经的神经活性。在某些实施方案中，通过包括被配置成施加所述信号的转导器的神经调节设备来施加所述一个或多个信号。在某些这样的实施方案中，将所述神经调节设备至少部分植入在所述患者中，任选完全植入在所述患者中。

在某些实施方案中，作为施加所述信号的结果的神经活性的调节是所述信号被施加到的神经中的神经活性的增加。在某些实施方案中，所述信号是电信号并且包括低频交流电(AC)波形，任选具有0.01-20Hz，例如10Hz的频率。

在某些实施方案中，所述方法还包括检测所述患者的一种或多种生理参数的步骤，其中仅当所述检测的生理参数满足或超过预定阈值时施加所述信号。在某些这样的实施方案中，一个或多个检测的生理参数选自：交感紧张；肠组织和/或循环去甲肾上腺素(NE)水平；肠组织和/或循环物质P水平；一种或多种炎性标记物的肠组织和/或循环水平。在某些实施方案中，所述一种或多种检测的生理参数包括所述患者的神经中的动作电位或动作电位的模式。

在另一方面中，本发明提供用于在治疗患者中的结肠炎的方法中使用的抗炎药，其中所述方法包括：(i)将信号施加至所述患者的脾神经(或任何支配脾的神经)和/或肠系膜上丛以调节所述患者中的所述神经中的所述神经活性；和(ii)将所述抗炎药施用至所述患者。在某些实施方案中，所述抗炎药选自类固醇、5-ASA、甲氨蝶呤(methotrexate)、硫唑嘌呤(azathioprine)、环孢菌素(cyclosporine)和抗TNF试剂。在某些实施方案中，所述抗炎药用于在治疗IBD、任选UC和/或克罗恩病的方法中使用。

在某些实施方案中，通过包括被配置成施加每个信号的转导器的神经调节设备来施加所述一个或多个信号，任选其中将所述神经调节设备至少部分植入在所述患者中，任选完全植入在所述患者中。

在某些实施方案中，所述施加的一个或多个信号增加其被施加到的神经中的神经活性。在某些实施方案中，所述信号是电信号，任选为低频AC波形，任选具有0.01-20Hz，例如10Hz的频率。

在另一方面中，本发明提供用于在治疗患者中的结肠炎中使用的神经调节电波形，其中所述波形是具有0.01-20Hz的频率的AC波形，以使得当施加至脾神经或SMP时，所述波形增加所述神经中的神经信号传导。

在另一方面中，本发明提供神经调节设备用于通过调节患者的脾神经或SMP中的神经活性来治疗所述患者中的结肠炎的用途。

在本发明的所有方面的优选实施方案中，所述患者是哺乳动物患者，任选人类患者。

附图简述

图1：A.淋巴结构的相互作用的副交感和交感神经支配的示意图。在迷走神经背侧运动核(DMV)中起源的传出的迷走神经支配(实线)使肠道肠系膜丛(mesenteric plexus)和外肌层(muscularis externa)受神经支配，在那里驻留的巨噬细胞样细胞与迷走神经末端解剖学结合。与远端区段相比，近端肠更密集地受迷走神经支配。来自椎前神经节的交感神经支配(虚线)遵循相对于迷走神经支配的梯度，这通过箭头的粗细来反映。对于淋巴器官(例如，GALT和肠系膜淋巴结(MLN))来说，存在交感神经支配。B.干预的神经元通路的示意图。指出的是最相关的刺激/去神经支配的交感神经途径。脾神经与脾动脉对齐并且构成动脉间丛(脾丛)。该丛跟随动脉到达脾，分支为沿着胰腺的辅助丛和动脉的胃分支。以虚线示出的是如在本申请中描述的DSS结肠炎实验中的干预的途径。

图2：显示出根据本发明的装置、设备、系统和方法如何能够发挥作用的示意性附图。

图3：初级数据。在DSS中的选择性的交感神经切断术(sympathectomy)和迷走神经切断术(vagotomy)的作用诱导了小鼠中的结肠炎。交感神经切断术加重疾病过程，而迷走神经切断术没有影响。所示出的数据是在DSS诱导之后7天通过ELISA测量的白细胞介素6和白细胞介素1β组织水平。对于每组来说，数据n＝8SEM。*p<0.05ANOVA。

图4：肠系膜上神经的横切(Sx)以及后续16天之后的Rag1-/-小鼠。A)测量体重作为疾病的指征，其作为与在第1天的重量相比的重量的百分比示出。

B)测量针对结肠长度单一化的结肠重量作为结肠炎的指征。

C-F)作为临床疾病特征的总和示出的内窥镜病理学评分。从0(普通排泄物)到4(血性腹泻(bloody diarrhoea))对大便进行测量。通过有经验的病理学家评价组织学特征。根据不同特征计算总和病理学评分，其也作为单独的图表示出。示出了渗透物、增生、杯形细胞(Goblet cell)消耗。

G)用质谱法测量回肠去甲肾上腺素(NE)。其相对于以克表示的总组织重量以皮克(picogram)测量。将Rag1-/-小鼠假手术(sham surgery)的基础去甲肾上腺素水平与Sx进行比较。

对于A-G组来说：数据代表2个独立实验。指出了样品平均值加SEM。使用Mann-Withney U检验(或对于大便、内窥镜检查和所有组织学特征来说为卡方检验)进行统计学分析。*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001，对于接受Sx的小鼠来说n＝17，并且对于接受假手术的小鼠(-)来说n＝16。

图5：针对肿瘤坏死因子(tumour necrosis factor,TNF)-α、白细胞介素(IL)1β、IL-6、IL-10、IL-12和单核细胞趋化蛋白(monocyte chemoattractant protein,MCP)-1的基因的qPCR分析。针对管家基因β-肌动蛋白、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase,HPRT)和泛素(ubiquitin)归一化。作为与进行假手术的小鼠(-)相关的相对mRNA表达示出。

B)假手术(左)和Sx(右)的两个代表性H&E染色。下箭头：渗透物，上箭头：杯形细胞消耗。放大：20x。

图6：C57BL/6小鼠经历假手术(-)，脾神经的横切(Sx)。在恢复两周之后，通过在饮用水中提供2％(w/v)的DSS或者提供赋形剂作为对照来诱导急性结肠炎。

A)针对IL-1β、IL-6、IL-10、转化生长因子(transforming growth factor,TGF)-β和TNF-α的基因的qPCR分析。针对管家基因β-肌动蛋白、HPRT和泛素(ubiquitin)归一化。作为与用赋形剂处理的进行假手术的小鼠相关的相对mRNA表达示出。

B)测量疾病活动性指数作为疾病的指征。包括纤维化作为针对疾病活动性的量度，其为从0(无纤维化)到2(严重纤维化)的宏观评分。从0(普通排泄物)到4(血性腹泻(bloody diarrhoea))对大便进行测量。指出了样品平均值加SEM。使用Mann-Withney U检验(或对于大便、便血和纤维化来说为卡方检验)进行统计学分析。*P<0.05、**P<0.01，每组(-、Sx、具有或不具有DSS结肠炎)n＝10只小鼠。

图7：指出近端到远端肠区段的去甲肾上腺素(NE)水平。使用质谱法测量NE水平。水平相对于以克表示的总组织重量以皮摩尔(picomole)给出，其在指出的参数下在钩刺激之后直接选取。所示出的数据是平均值n＝3。刺激在指出的参数下进行。

图8：在腹膜肌的肌电图记录。将袖带(cuff)电极植入、放置在肠系膜上丛和肠系膜上动脉周围。之后植入EMG电极用于测量。大鼠经历A)200毫安10Hz刺激或B)400毫安(在箭头处)10Hz刺激的刺激，并且如指出的，随时间测量EMG。

图9：在通过放置在肠系膜上丛和动脉周围的电极袖带刺激之后，在静脉(A)或动脉(B)肠系膜血管处的大鼠多普勒循环流量测量。示出了三只大鼠的测量。指出了在10Hz刺激下提供200、400、和600毫安的刺激参数。

图10：实验大鼠肠系膜上丛(SMP)刺激过程的方案详情

图11：大鼠中DSS结肠炎中的试验性SMP刺激的实验结果。A)假手术(上)和受到刺激的结肠在DSS结肠炎第9天时的内窥镜检查显微照片。注意溃疡的区域是纤维化(箭头)。B)在DSS结肠炎第9天时大鼠结肠中测量的结肠重量/长度比。C)经历如在图1中的假手术或SMP的刺激的大鼠中的DSS第9天时的结肠炎的临床参数。所测量的参数是腹泻(黑色柱)或便血(观察到的；灰色柱)。D)在结肠匀浆中测量的细胞因子和趋化因子通过QPCR的转录。根据在第9天时大鼠DSS中显示出CCL3、CCL12、CCL17、IL1b的上调的QPCR阵列筛选(SABiosciences人炎症试剂盒)而推断出所选择的生物标记物。所示出的是在DSS第9天时在结肠中在假手术或刺激下的CCL3和IL-1β的水平。CCL12、CCL17同等地降低(未示出)；CCL19和COX 2不受刺激影响。所示出的数据是平均值+/-SEM，每个处理组n＝7-9。

图12：组织学评分-SMP刺激。大鼠中DSS结肠炎中的试验性SMP刺激的实验结果。通过有经验且盲的(blinded)病理学家评估组织学评分。所示出的数据是平均值+/-SEM，每个处理组n＝7-9。

图13：交感神经脾神经支配对DSS诱导的结肠炎症发挥抗炎作用。在DSS施用之前进行的脾去神经支配加重了小鼠中的DSS结肠炎。与假手术相比，在splx(脾神经病变)之后看到结肠转录本的QPCR阵列数据；提高的针对炎性基因的表达谱。B)脾神经病变导致通过DSS施用诱导的疾病活动性指数(C)的增强。C)脾去神经支配导致促炎性细胞因子IL-6和TNF-α以及IL-1β的表达水平的显著增加。数据表示为平均值±SEM(每组n＝11-15只动物)。*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001。在DSS结肠炎和脾神经去神经支配(n＝12)中的细胞因子表达水平

详述

为如在本文中所使用的术语提供如由技术人员所理解的它们的在本领域中常规的定义，除非以下另外限定。在任何不一致或有疑问的情况下，应当优先采取如在本文中提供的定义。

如在本文中所使用的，信号的施加可以等同于适合形式的能量的转移以发挥信号的预期效果。也就是说，信号向一个或多个神经的施加可以等同于能量向(或从)一个或多个神经的转移以发挥预期效果。例如，被转移的能量可以是电能、机械(包括声，如超声)能、电磁(例如，光)能、磁能或热能。要指出的是，如在本文中所使用的信号的施加不包括药物干预。

如在本文中所使用的，“转导器(transducer)”被采用意指将信号施加至神经或丛的任何元件，例如电极、二极管、珀耳贴(Peltier)元件或超声转导器。

如在本文中所使用的，“非破坏性信号”是当施加时并非不可逆地损害其被施加到的神经的潜在神经信号传导能力的如以上所限定的信号。也就是说，非破坏性信号的施加维持了一个或多个神经(或其纤维)当信号停止时传导动作电位的能力，即使该传导作为非破坏性信号的施加的结果而在实践中被抑制或阻断。神经的至少一部分的切除(ablation)和烧灼(cauterisation)是破坏性信号的实例。

如在本文中所使用的，神经的“神经活性”被采用意指神经的信号传导活性，例如神经中的动作电位的振幅、频率和/或形式。

如在本文中所使用的神经活性的调节被采用意指从基线神经活性——即在任何干预之前的患者中的神经的信号传导活性——改变神经的信号传导活性。与基线活性相比，这样的调节可以增加、抑制(例如阻断)、或改变神经活性。

在神经活性的调节是刺激性(导致神经活性的增加)的情况下，这可以是全部神经的总信号传导活性的增加，或者其可以是神经的神经纤维的子集的总信号传导活性与神经的该部分中的基线神经活性相比增加。

在神经活性的调节是神经活性的抑制的情况下，这样的抑制可以是部分抑制。部分抑制可以使得部分降低全部神经的总信号传导活性，或者使得完全降低神经的神经纤维的子集的总信号传导活性(即在神经的纤维的该子集中不存在神经活性)，或者使得神经的神经纤维的子集的总信号传导与在干预之前神经的纤维的该子集中的神经活性相比部分降低。在神经活性的调节是神经活性的抑制的情况下，这还包括神经中的神经活性的完全抑制。

神经活性的抑制可以是对神经活性的阻断。这样的阻断可以是部分阻断——即在神经的神经纤维的子集中的神经活性的阻断。备选地，这样的阻断可以是完全阻断——即横跨全部神经的神经活性的阻断。对神经活性的阻断应被理解为阻断神经活性以避免继续经过阻断点。也就是说，当施加阻断时，动作电位可以沿着神经或神经纤维的子集行进到阻断点，但是不超过该阻断。

神经活性的调节也可以是动作电位的模式的改变。应该理解的是，可以调节动作电位的模式而无需改变整体频率或振幅。例如，神经活性的调节可以使得将动作电位的模式改变为更加非常类似于健康状态而不是疾病状态。

神经活性的调节可以包括以多种其他方式改变神经活性，例如根据特定形式等增加或抑制神经活性的特定部分和/或刺激新的活性要素，例如尤其是时间间隔、尤其是频带。这样的神经活性的改变可以例如代表相对于基线活性的增加和/或降低。

神经活性的调节可以是临时性的。如在本文中所使用的，“临时性”被采用意指被调节的神经活性(无论是神经活性的增加、抑制、阻断或其他调节或相对于基线活性的形式的改变)不是永久性的。也就是说，在信号停止之后的神经活性与施加信号之前——即调节之前——的神经活性基本相同。在调节之前的神经活性在本文中被称为“基线”活性。

神经活性的调节可以是持久性的。如在本文中所使用的，“持久性”被采用意指被调节的神经活性(无论是神经活性的增加、抑制、阻断或其他调节或相对于基线活性的形式的改变)具有长时间的效果。也就是说，在信号停止时，神经中的神经活性保持与当施加信号时基本相同(即在调节期间和之后的神经活性基本相同)。如上所述，长时间的效果可以是临时性的，从而在信号停止之后一段时间(例如，数分钟，例如30分钟以上，或数小时，或甚至数天)之后，神经活性回到基线，或者长时间的效果可以无限期地或永久性地延续。

神经活性的调节可以是矫正性的。如在本文中所使用的，“矫正性”被采用意指被调节的神经活性(无论是神经活性的增加、抑制、阻断或其他调节或相对于基线活性的形式的改变)将神经活性改变为健康个体中神经活性的形式。也就是说，在信号施加时(和/或停止之后)，神经中的神经活性与调节之前相比更加非常类似于在健康受试者中观察到的神经中的动作电位的模式，优选基本完全类似于在健康受试者中观察到的神经中的动作电位的模式。

由信号引起的这样的矫正调节可以是如在本文中定义的任何调节。例如，信号的施加可以引起对神经活性的阻断，并且在信号停止时，神经中的动作电位的模式类似于在健康受试者中观察到的动作电位的模式。通过进一步举例，信号的施加可以引起使得神经活性类似于在健康受试者中观察到的动作电位的模式的调节，并且在信号停止时，神经中的动作电位的模式类似于在健康个体中观察到的动作电位的模式。

如在本文中所使用的，“肠系膜上丛”是指与肠系膜动脉相连的神经纤维的丛。脾神经是指如由技术人员所理解的使脾受神经支配的神经。

如在本文中所使用的，“结肠炎”用于指结肠的炎症，尤其是粘膜炎症。导致结肠炎的病症包括炎性肠病(包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病)，缺血性结肠炎，和传染性结肠炎。结肠炎可能与感染、自身免疫、和/或药理学作用(例如，通过使用非类固醇抗炎药物(NSAID))有关。

如在本文中所使用的“炎性肠病(IBD)”包括UC和克罗恩病。克罗恩病和UC分别为复发和缓和的炎性疾病，其特征在于包括但不限于下列各项的症状：腹部肿胀、痉挛、疼痛或不适、腹泻、体重减轻、直肠出血和疲劳，并且还可以包括贫血、呕吐和高温(发热)。克罗恩病可以影响胃肠(GI)道的任何部分，例如结肠，并且其特征在于斑状、透壁性粘膜炎症。在UC中，炎症是连续的，从直肠近端延伸并且通常限于结肠。

如在本文中所使用的“结肠炎的治疗”，“结肠炎的治疗”特征在于患有结肠炎病症的患者展现出的一种或多种症状的减轻。例如，治疗可以特征在于下列各项中的任何一个或多个：肠道病理状态(例如，如通过内窥镜检查和/或组织学测量的，例如隐窝(crypt)丧失、息肉、增生、杯形细胞消耗)的降低，结肠纤维化的降低，腹部肿胀、痉挛疼痛或不适、腹泻、呕吐、发热、体重减轻、直肠出血、贫血和疲劳中的一种或多种的减轻。这样的症状的减轻可以特征在于症状频率更低或严重程度更低或二者。

治疗可以是预防性的或治疗性的。预防性治疗可以特征在于症状的发病的预防。例如，结肠炎患者可以经历在症状发作期或危险期之间的缓解阶段。预防性治疗可以预防另外的发作期的发病或者延长缓解阶段。治疗性治疗治疗可以特征在于结肠炎的持续发作期的改善。例如，治疗性治疗可以引起在发作期期间的症状的频率和/或严重程度的改善，或者使得患者进入缓解状态。治疗性治疗可以完全治愈结肠炎患者。

如在本文中所使用的，“可测量生理参数的改善”被采用意指对于任何给定的生理参数来说，改善是患者中该参数的值向正常值或针对该值的正常范围——即向健康个体中的预期值——变化。

例如，在患有结肠炎的患者中，可测量参数的改善可以是下列各项中的一种或多种：交感紧张的增加，肠组织和/或循环(即，血液/血浆)去甲肾上腺素的增加，肠组织和/或循环中的一种或多种炎性标记物(例如炎性细胞因子(例如，TNFα、IL-6、IL-1β、MCP-1、IL-17、C-反应蛋白、和钙卫蛋白(calprotectin)))的降低，肠道病理状态(例如，如通过内窥镜检查和/或组织学测量的，例如隐窝(crypt)丧失、息肉、增生、杯形细胞消耗)的降低，结肠纤维化的降低，以及一种或多种症状如腹部肿胀、痉挛疼痛或不适、腹泻、体重减轻、直肠出血、呕吐、贫血、高温和疲劳的减轻。

适合的生理参数可以是患者的神经中的动作电位或动作电位的模式。这样的参数的改善特征在于神经中的动作电位或动作电位的模式与干预之前相比更加近似于由健康个体所展现出的。

如在本文中所使用的，如果作为当尚未进行干预时从由受试者或患者展现出的参数的平均值调节的结果而参数不变化，则生理参数不受神经活性的调节的影响——即其不脱离针对该参数的基线值。

技术人员将会理解，个体中的任何神经活性或生理参数的基线不需要是固定的或具体的值，反而可以在正常范围内波动或者可以是具有相关误差和置信区间的平均值。用于确定基线值的适合的方法对于技术人员来说将会是公知的。

如在本文中所使用的，当测定在检测时由患者展现出的参数的值时，在患者中“检测”可测量生理参数。检测器是能够进行这样的测定的任何元件。

生理参数的“预定阈值”是该参数的值，其中在施加干预之前必须由受试者或患者展现出该值或以上。对于任何给定的参数，阈值可以是表示结肠炎的值。这样的预定阈值的实例包括低于阈值交感紧张的交感紧张，例如在健康个体中的交感紧张；大于阈值NE水平，例如在健康个体中的NE水平的肠组织和/或循环去甲肾上腺素(NE)水平；大于健康个体的特征的一种或多种炎性标记物(例如，TNFα、IL-6、IL-1β、MCP-1、IL-17、C-反应蛋白、钙卫蛋白)的肠组织和/或循环水平。任何给定参数的适当的值将会由技术人员简单地确定。

如果由患者展现出的值超过该阈值，则给定生理参数的这样的阈值是过度的——即所展现出的值与预定阈值相比更多地背离该参数的正常或健康值。

如在本文中所使用的，交感紧张用于意指由交感神经活性引起的整体生理平衡。通过在本领域中已知的方法，例如神经学方法、血液动力学方法(例如，心率、血压、心率变异性)或循环血浆/尿液生物标记物，可以确定这样的交感紧张。

如在本文中所使用的“神经调节设备”是被配置成调节神经的神经活性的设备。如在本文中所描述的神经调节设备包括能够将信号有效施加至神经的至少一个转导器。在其中将神经调节设备至少部分植入在患者中的那些实施方案中，将要植入在患者中的设备的元件被构建为使得它们适用于这样的植入。这样的适合的结构对于技术人员来说将会是公知的。实际上，多种可完全植入的神经调节设备是目前可用的，如在用于治疗类风湿性关节炎的临床开发中的SetPoint Medical的迷走神经刺激器(Arthritis&Rheumatism,第64卷,No.10(增刊)，第S195页(摘要号451)，2012年10月。“在患有类风湿性关节炎的患者中使用可植入迷走神经刺激设备的胆碱能抗炎途径的前导性研究(Pilot Study of Stimulationof the Cholinergic Anti-Inflammatory Pathway with an Implantable Vagus NerveStimulation Device in Patients with Rheumatoid Arthritis)”，Frieda A.Koopman等)，以及INTERSTIMTM设备(Medtronic,Inc)，在膀胱过度活动症(overactive bladder)的治疗中用于骶神经调节的可完全植入设备。在某些实施方案中，可以将神经调节设备或者装置或系统的可植入部分小型化为小于1cm的尺寸。

如在本文中所使用的，“植入”被采用意指至少部分放置在患者身体内。部分植入意指仅植入设备(或装置或系统)的一部分——即仅将设备的一部分放置在患者身体内，而设备的其他元件在患者身体外部。术语“完全植入”意指将设备的全部放置在患者身体内。为了避免疑问，“完全植入”的设备不排除额外的元件，其独立于该设备但是在实践中可用于其发挥功能(例如，远程无线充电单元或远程无线手动超驰(override)单元)，其独立地形成并且在患者身体外部。

如在本文中所使用的，与电流(例如，DC电流)有关的“电荷平衡”被采用意指，作为通过引入相反电荷从而实现整体(即，净)中性来平衡被施加的电流的结果，将正或负电荷引入至任何系统(例如，神经)。

如在本文中示出的，已经确定可以通过脾神经的和/或肠系膜上丛中的神经活性的调节来缓解和/或预防结肠炎。

与IBD的治疗相关的之前的研究关注迷走神经(vagus nerve)(有时被称为vagalnerve)的刺激，尤其是左颈迷走神经，其被认为介导通过胆碱能(即，副交感)信号传导的抗炎作用。然而，意外的是，在本文中显示，对于结肠炎模型中的抗炎反应来说，向肠道的交感(即，肾上腺素能)神经信号传导是必需的。尤其是，显示出脾神经或SMP之一或二者从腹腔神经节向肠道的交感神经信号传导在调节结肠炎的严重程度中起作用。这与作为介导任何抗炎作用的机制的假设了向肠道的直接副交感迷走神经信号传导的之前的假说形成对比。此外，本发明的发明人已经显示，这样的向肠道的交感神经信号传导还介导独立于迷走神经的抗炎作用的抗炎作用。

在本文中进一步证实，在脾神经(或任何支配脾的神经)和SMP之一或二者中的神经活性的调节将能够缓解结肠炎。在整个本公开中，在提及脾神经的情况下，该提及应当被理解为包括使脾受神经支配的任何交感神经。通过调节与迷走神经相比与肠道更远离并且更特别相关的神经的神经活性，本发明能够治疗结肠炎，而没有通常与迷走神经刺激(vagus nerve stimulation)(有时被称为vagal nerve stimulation，如在本文中所使用的，术语vagus nerve和vagal nerve可以可互换地使用)相关的不需要的副作用的风险。

调节脾神经和/或SMP的神经活性的神经调节设备因此将会提供有效的结肠炎治疗。

因此，本公开提供用于调节患者的脾神经和/或SMP的神经活性的装置或系统，所述装置或系统包括：被配置成将第一信号施加至脾神经或SMP的第一转导器以及将第二信号施加至SMP或脾神经中的另一个的任选的第二转导器；和与所述一个或多个转导器偶联的控制器，所述控制器控制由所述一个或多个转导器施加的所述信号，以使得所述信号调节其被施加到的所述神经(适当地，即脾神经和/或SMP)的所述神经活性以在所述患者中产生生理反应。

在其中装置或系统具有至少两个转导器的那些实施方案中，转导器中的每一个被配置成施加的信号是独立选择的。在某些实施方案中，各转导器被配置成施加相同的信号。

信号的以下描述和实施方案适用于通过设备施加的任何信号——即可以独立地适用于第一和第二信号，以及通过设备施加的任何另外的信号。

在某些实施方案中，通过一个或多个转导器施加的信号是非破坏性信号。

在某些这样的实施方案中，通过一个或多个转导器施加的信号是电信号、光信号、超声信号、或热信号。

在某些实施方案中，一个或多个转导器中的每一个可以由一个或多个电极、一个或多个光子源、一个或多个超声转导器、一个或多个热源、或被布置为使信号生效的一个或多个其他类型的转导器组成。

在某些实施方案中，通过一个或多个转导器施加的一个或多个信号是电信号，例如电压或电流。在某些这样的实施方案中，施加的信号包括直流电(DC)波形，如电荷平衡的直流电波形，或交流电(AC)波形，或DC和AC波形两个。

在某些实施方案中，电信号包括正方形波形、正弦波形、锯齿波形或三角形波形。在某些优选的实施方案中，信号具有正方形波形。

在某些实施方案中，电信号包括低频AC波形。在某些实施方案中，电信号是具有0.01Hz-1kHz、0.01-900Hz、0.01-800Hz、0.01-700Hz、0.01-600Hz、0.01-500Hz、0.01-400Hz、0.01-300Hz、0.01-200Hz、0.01-100Hz、0.01-50Hz的频率的AV波形。在某些这样的实施方案中，信号包括具有0.01-20Hz，优选0.5-20Hz，例如1-15Hz，优选5-10Hz的频率的AC波形。在某些实施方案中，信号包括具有0.01Hz、0.05Hz、0.1Hz、0.5Hz、1Hz、2Hz、3Hz、4Hz、5Hz、6Hz、7Hz、8Hz、9Hz或10Hz，如10Hz的频率AC波形。

在某些实施方案中，电信号具有0.1-20mA、0.1-10mA、0.1-5mA、0.1-3mA、0.1-1mA、0.1-0.5mA、0.16mA-0.6mA、0.2-0.4mA例如0.2-0.4mA的电流。在某些实施方案中，电信号具有至少0.16mA的电流。在某些实施方案中，电信号具有0.1mA、0.15mA、0.16mA、0.18mA、0.2mA、0.2mA、0.4mA、0.6mA、1mA、2mA、3mA、5mA、10mA如0.2mA的电流。

在某些实施方案中，电信号具有20-500微秒(μs)的脉冲宽度。在某些实施方案中，信号具有20-500μs、30-400μs、40-300μs、50-200μs、60-150μs、70-120μs、80-100μs的脉冲宽度。

在某些实施方案中，电信号包括具有0.1-20V的电压的DC波形和/或AC波形。在某些优选的实施方案中，信号具有0.1-15V、任选0.1-10V的电压。在某些优选的实施方案中，电压选自0.1V、0.2V、0.3V、0.5V、0.6V、0.7V、0.8V、0.9V、1V、2V、3V、5V和10V。

在某些示例性的实施方案中，电信号包括10Hz 0.2mA的AC正方形二相波形。

如技术人员将会理解的是，可以改变信号的电流或电压，从而实现任何给定的设备-神经构造的其他参数的预期值。

在某些实施方案中，信号包括DC斜波(ramp)，之后是稳定和电荷平衡，之后是第一AC波形，其中在施加第一AC波形期间第一AC波形的振幅增加，之后是与第一AC波形相比具有较低振幅和/或较低频率的第二AC波形。在某些这样的实施方案中，DC斜波、第一AC波形和第二AC波形基本上依次施加。

在某些实施方案中，信号包括千赫兹频率的AC波形。在其中信号包括一个或多个AC波形的某些实施方案中，每个AC波形独立地选自5-25kHz、任选10-25kHz、任选15-25kHz、任选20-25kHz的AC波形。在某些实施方案中，信号包括5kHz的AC波形信号。在某些备选的实施方案中，信号包括25kHz的AC波形。

在其中所施加的信号是电信号的那些实施方案中，一个或多个转导器中的至少一个是被配置成施加电信号的电极。在某些这样的实施方案中，所有转导器都是被配置成施加电信号、任选相同电信号的电极。

在其中所施加的信号是电信号的某些实施方案中，通过袖带电极(cuffelectrode)施加信号。在某些这样的实施方案中，袖带被配置成包括信号被施加到的神经以及任选的相关血管。例如，在其中将电信号施加至SMP的某些实施方案中，通过被配置成包括SMP和肠系膜上动脉的袖带电极施加信号。

在其中所施加的信号是热信号的某些实施方案中，信号降低神经的温度(即，使神经冷却)。在某些备选的实施方案中，信号增加神经的温度(即，使神经加热)。在某些实施方案中，信号即加热又冷却神经。

在其中所施加的信号是热信号的那些实施方案中，一个或多个转导器中的至少一个是配置成施加热信号的转导器。在某些这样的实施方案中，所有转导器都被配置成施加热信号、任选相同热信号。

在某些实施方案中，一个或多个转导器中的一个或多个包括被配置成施加热信号的珀耳贴元件，任选地，一个或多个转导器中的每一个包括珀耳贴元件。在某些实施方案中，一个或多个转导器中的一个或多个包括被配置成施加热信号的激光二极管(例如，近红外(NIR)二极管激光器)，任选地，所有一个或多个转导器都包括被配置成施加热信号的激光二极管。在某些实施方案中，一个或多个转导器中的一个或多个包括被配置成施加热信号的电阻元件，任选地，一个或多个转导器中的每一个包括被配置成施加热信号的电阻元件。

在某些实施方案中，所施加的信号是机械信号，任选超声信号。在某些备选的实施方案中，机械信号是压力信号。

在某些实施方案中，信号是电磁信号，任选光信号。在某些这样的实施方案中，一个或多个转导器包括被配置成施加光信号的激光器和/或发光二极管(例如，NIR二极管激光器)。在一些实施方案中，装置或系统还包括被配置成将信号从转导器中的一个或多个施加至至少一个神经的光纤接口。

在某些实施方案中，在患者中产生的生理反应是下列各项中的一个或多个：交感紧张的增加，肠组织和/或循环/血浆去甲肾上腺素的增加，肠组织和/或血浆中的一种或多种炎性标记物(例如炎性细胞因子(例如，TNFα、IL-6、IL-1β、MCP-1、IL-17、C-反应蛋白、和钙卫蛋白))的降低，通过结肠和/或脾的血流或循环的改变，肠道病理状态(例如，如通过内窥镜检查和/或组织学测量的，例如隐窝(crypt)丧失、息肉、增生、杯形细胞消耗)的降低，结肠纤维化的降低，以及一种或多种症状如腹部肿胀、痉挛疼痛或不适、腹泻、体重减轻、直肠出血、呕吐、贫血、高温和疲劳的减轻。

在某些实施方案中，在患者中产生的生理反应可以是患者的神经中的动作电位的模式的改善——即神经中的动作电位的模式与干预之前相比更加近似于由健康个体所展现出的。在某些这样的实施方案中，神经是脾神经、SMP或迷走神经。

在某些实施方案中，所述装置或系统还包括用于检测所述患者中的一种或多种生理参数的检测器元件。这样的检测器元件可以被配置成检测一种或多种生理参数。也就是说，在这样的实施方案中，每个检测器可以检测多于一种生理参数，例如所有被检测的生理参数。备选地，在这样的实施方案中，一个或多个检测器元件中的每一个被配置成检测被检测的一种或多种生理参数中的单独的参数。

在这样的某些实施方案中，控制器与被配置成检测一种或多种生理参数的检测器元件偶联，并且一个或多个转导器当检测到生理参数满足或超过预定阈值时施加其相应的信号。

在某些实施方案中，一个或多个检测的生理参数是下列各项中的一种或多种：交感紧张；肠组织和/或循环去甲肾上腺素(NE)水平；肠组织和/或循环物质P水平；一种或多种炎性标记物(例如，TNFα、IL-6、IL-1β、MCP-1、IL-17、钙卫蛋白)的肠组织和/或循环水平。

在某些实施方案中，一种或多种检测的生理参数可以包括所述患者的神经中的动作电位或动作电位的模式，其中动作电位或动作电位的模式与结肠炎相关。在某些这样的实施方案中，神经是脾神经或SMP。在某些实施方案中，在迷走神经，例如迷走神经的传入纤维中检测到动作电位或动作电位的模式。

应该理解的是，可以平行地或连续地检测所指出的生理参数中的任何两种以上。例如，在某些实施方案中，控制器与被配置成检测SGM中的动作电位的模式以及作为交感紧张的指征的患者的心率变异性的一个或多个检测器偶联。

在某些实施方案中，作为施加所述信号的结果的神经活性的调节是所述信号被施加到的神经中的神经活性的增加。也就是说，在这样的实施方案中，信号的施加导致神经的至少一部分中的神经活性与神经的该部分中的基线神经活性相比增加。这样的活性的增加可以等同地横跨全部神经。因此，在某些这样的实施方案中，施加信号的结果是横跨全部神经的神经活性的增加。当借助脾神经或SMP之一或二者的交感神经信号传导增加时，预期结肠炎的治疗是特别有效的。

在某些实施方案中，被施加以增加神经活性的信号是包括低频的AC波形的电信号。在某些实施方案中，电信号包括低频AC波形。在某些实施方案中，电信号是具有0.01Hz-1kHz、0.01-900Hz、0.01-800Hz、0.01-700Hz、0.01-600Hz、0.01-500Hz、0.01-400Hz、0.01-300Hz、0.01-200Hz、0.01-100Hz、0.01-50Hz的频率的AV波形。在某些这样的实施方案中，信号包括具有0.01-20Hz，例如0.5-20Hz、1-15Hz、5-10Hz的频率的AC波形。在某些实施方案中，信号包括具有0.01Hz、0.05Hz、0.1Hz、0.5Hz、1Hz、2Hz、3Hz、4Hz、5Hz、6Hz、7Hz、8Hz、9Hz或10Hz，例如10Hz的频率AC波形。

在某些实施方案中，电信号具有0.1-20mA、0.1-10mA、0.1-5mA、0.1-3mA、0.1-1mA、0.1-0.5mA、0.16mA-0.6mA、0.2-0.4mA例如0.2-0.4mA的电流。在某些实施方案中，电信号具有至少0.16mA的电流。在某些实施方案中，电信号具有0.1mA、0.15mA、0.16mA、0.18mA、0.2mA、0.2mA、0.4mA、0.6mA、1mA、2mA、3mA、5mA、10mA如0.2mA的电流。

在某些实施方案中，电信号具有正方形波形、正弦波形、锯齿波形或三角形波形。在某些实施方案中，信号具有正方形波形。

在某些实施方案中，电信号具有20-500微秒(μs)的脉冲宽度。在某些实施方案中，信号具有20-500μs、30-400μs、40-300μs、50-200μs、60-150μs、70-120μs、80-100μs的脉冲宽度。

在某些实施方案中，电信号包括具有0.1-20V的电压的DC波形和/或AC波形。在某些优选的实施方案中，信号具有0.1-15V、任选0.1-10V的电压。在某些实施方案中，电压选自0.1V、0.2V、0.3V、0.5V、0.6V、0.7V、0.8V、0.9V、1V、2V、3V、5V和10V。

在某些示例性的实施方案中，电信号包括10Hz 0.2mA的AC正方形二相波形。

在某些实施方案中，作为施加信号的结果的神经活性的调节是神经中动作电位的模式的改变。在某些这样的实施方案中，调节神经活性以使得所得到的神经中的动作电位的模式与施加信号之前相比更加非常类似于在健康受试者中观察到的一个或多个神经中的动作电位的模式。

在某些实施方案中，作为施加信号的结果的神经活性的调节是信号被施加到的神经的部分中的神经活性的抑制。也就是说，在这样的实施方案中，信号的施加导致神经活性与施加信号之前神经的该部分中的神经活性相比降低。

神经活性的调节可以包括以多种其他方式改变神经活性，例如根据特定形式等增加或抑制活性的特定部分和刺激新的活性要素，例如尤其是时间间隔、尤其是频带。这样的神经活性的改变可以例如代表相对于基线活性的增加和/或降低。

在某些实施方案中，控制器使得信号被间歇施加。在某些这样的实施方案中，控制器使得信号被施加一段时间(例如，第一时间段)，然后停止第二或紧随其后的时间段，然后以交替方式再次施加并且停止，例如施加第三时间段，然后停止第四时间段。在这样的实施方案中，信号施加和停止的交替时间段(例如，第一、第二、第三和第四时间段等)依次并且连续地进行。一系列第一、第二、第三和第四时间段(等)等于一个施加循环。在某些这样的实施方案中，可以连续进行多个施加循环以使得在多个阶段中施加信号，在所述阶段之间未施加信号。

在这样的实施方案中，第一、第二、第三和第四时间段的持续时间可以是独立选择的。也就是说，每个时间段的持续时间可以与其他时间段中的任一个相同或不同。在某些这样的实施方案中，第一、第二、第三和第四时间段中的每一个的持续时间是5秒(5s)至24小时(24h)、30s至12h、1min至12h、5min至8h、5min至6h、10min至6h、10min至4h、30min至4h、1h至4h的任何时间(或这样的上限和下限的任何组合)。在某些实施方案中，(例如，第一、第二、第三和第四)时间段中的每一个的持续时间是5s、10s、30s、60s、2min、5min、10min、15min、20min、30min、40min、50min、60min、90min、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h、24h(或在前述时间段的极限值内的任何时间段)。

在某些优选的实施方案中，信号施加的交替时间段(例如，第一和第三时间段等)是1分钟至1小时，如1-20分钟、1-10分钟、2-10分钟，例如2分钟、或5分钟、或10分钟、或20分钟、或30分钟或一小时(或在之间的任何时间段)。在某些这样的实施方案中，信号停止的交替时间段(例如，第二和第四时间段等)是1-20分钟、1-10分钟、2-10分钟，例如2分钟、或5分钟、或10分钟。在某些这样的实施方案中，施加信号高达6次/天、高达4次/天、高达3次/天、2次/天、1次/天。在某些这样的实施方案中，在独立地选自24小时、12小时、8小时、和6小时(或选择为具有这样的持续时间：在此期间施加信号的交替时间段的持续时间来自所述持续时间，从而形成并且维持白天重复形式)的交替时间段期间不施加信号。在某些这样的实施方案中，当已经从24小时中累计地减去第一和第三时间段时，第二和第四时间段包括24小时的时间段的其余部分。也就是说，通过举例的方式，在第一和第三时间段在持续时间(总计10分钟)中各自为5分钟的情况下，第二和第三时间段总计包括23小时40分钟，即各自11小时50分钟。任选地，在这样的实施方案中，第一和第二时间段累计为12小时的时间段，并且第三和第四时间段累计为12小时的时间段。

在其中控制器使得信号被间歇施加的某些实施方案中，将信号每天施加特定的时间量，或者每天两次施加特定的时间量。在某些这样的实施方案中，将信号每天施加至少2min、至少5min、至少10min、至少20min、至少30min、至少40min、至少50min、至少60min、至少90min、至少2h、至少3h、至少4h、至少5h、至少6h、至少7h、至少8h、至少9h、至少10h、至少11h、至少12h、至少13h、至少14h、至少15h、至少16h、至少17h、至少18h、至少19h、至少20h、至少21h、至少22h、至少23h。在某些这样的实施方案中，将信号连续施加指定的时间量。在某些备选的这样的实施方案中，可以在整天中不连续地施加信号，只要总施加时间等于指定时间即可。在具体的实施方案中，将信号每天两次或每天四次施加2min、5min、10min、15min、20min、30min、45min或60min。

在其中控制器使得信号被间歇施加的某些实施方案中，仅当患者处于特定生理状态时施加信号。在某些这样的实施方案中，仅当患者经历结肠炎的发作期时施加信号——即它们经历与结肠炎危险期或发作期相关的一种或多种症状，如腹部肿胀、痉挛疼痛或不适、腹泻、体重减轻、直肠出血、呕吐、贫血、高温和疲劳。在这样的实施方案中，患者的状态(例如，它们经历发作期)可以由患者指出。在备选的实施方案中，可以独立于任何来自患者的输入信息来检测患者的状态。在其中通过神经调节设备施加信号的某些实施方案中，设备还包括被配置成检测患者的状态的检测器，其中仅当检测器检测到患者处于特定状态时施加信号。在某些这样的实施方案中，仅当患者展现出异常(例如，降低)的交感紧张时施加信号。

在某些这样的实施方案中，装置或系统还包括通讯或输入元件，患者的状态(例如，它们经历结肠炎的症状)可以通过其由患者或医师指出。在备选的实施方案中，装置或系统还包括被配置成检测患者的状态的检测器。任选地，仅当检测器检测到患者处于特定状态时施加信号。

在某些备选的实施方案中，控制器使得信号被永久性地施加。也就是说，一旦开始，信号即被连续地施加至一个或多个神经。应该理解的是，在其中信号是一系列脉冲的实施方案中，脉冲之间的间隙并非意味信号不是被连续施加的。

在装置或系统的某些实施方案中，由信号的施加引起的神经活性的调节(无论是神经活性的增加、抑制、阻断或其他调节)临时性的。也就是说，在信号停止时，在1-60秒内，或在1-60分钟内，或在1-24小时、任选1-12小时、任选1-6小时、任选1-4小时、任选1-2小时内，一个或多个神经中的神经活性基本上回到基线神经活性。在某些这样的实施方案中，神经活性基本上完全回到基线神经活性。也就是说，在信号停止之后的神经活性与施加信号之前——即调节之前——的神经活性基本相同。

在某些备选的实施方案中，由一个或多个信号的施加引起的神经活性的调节基本上是持久性的。也就是说，在信号停止时，一个或多个神经中的神经活性保持与当施加信号时基本相同——即在调节期间和之后的神经活性基本相同。

在某些实施方案中，由信号的施加引起的神经活性的调节部分上是矫正性的，优选基本上是矫正性的。也就是说，在信号施加(以及任选停止)之后，一个或多个神经中的神经活性与在调节之前的受试者中相比更加非常类似于在健康受试者中观察到的一个或多个神经中的动作电位的模式，优选基本完全类似于在健康受试者中观察到的一个或多个神经中的动作电位的模式。在这样的实施方案中，由信号引起的调节可以是如在本文中定义的任何调节。例如，信号的施加可以引起神经活性的增加，并且在信号停止时，一个或多个神经中的动作电位的模式类似于在健康个体中观察到的动作电位的模式。通过进一步举例，信号的施加可以引起使得神经活性类似于在健康受试者中观察到的动作电位的模式的调节，并且在信号停止时，一个或多个神经中的动作电位的模式类似于在健康受试者中观察到的动作电位的模式。假设这样的矫正作用是正反馈回路的结果——即作为设备和使用所要求保护的方法的结果治疗导致结肠炎的潜在炎性状态，从而引起来自肠道的传入(即，感觉)信号(例如，传入迷走神经信号)改变，以使得传出交感-迷走紧张被至少部分地恢复至健康个体的传出交感-迷走紧张。这样的矫正机制可以通过免疫神经元反射来介导。

在某些实施方案中，装置或系统(或其至少一个组件)适用于向患者中的至少部分植入。在某些这样的实施方案中，装置或系统(或其组件)适合完全植入在患者中。

在某些实施方案中，装置或系统还包括一个或多个电源元件例如电池，和/或一个或多个通讯元件。

本发明提供用于治疗患者中的结肠炎、尤其是IBD的方法，所述方法包括植入如上所述的装置或系统的至少一个组件，将所述装置或系统组件的所述第一转导器放置成与所述患者的脾神经或SMP信号传导接触，和启动所述装置或系统。在这样的实施方案中，转导器当其被放置时与神经信号传导接触以使得可以将信号有效地施加至神经。当装置或系统处于运行状态时启动装置或系统以使得信号将会根据控制器确定而被施加。

在某些实施方案中，所述方法包括将所述装置或系统的第二转导器放置成与所述患者的SMP或脾神经中不与所述第一转导器信号传导接触的那个信号传导接触。

将会参照图2A-2C进一步理解本发明的所有方面(如以上和以下讨论的)的实施。

图2A-2C示出了本发明可以如何使用一个或多个神经调节设备发挥作用，所述神经调节设备植入在患者中、位于患者上、或相对于患者设置从而执行在本文中所述的多种方法中的任何一种。以这种方式，可以通过调节患者的脾神经和/或SMP、任选脾神经和SMP二者中的神经活性使用一个或多个神经调节设备治疗结肠炎，例如IBD(克罗恩病或UC)。

在图2B-2C中的每一个中，针对脾神经和SMP中的每一个提供了单独的神经调节设备100，尽管如在本文中讨论的，可以仅针对SMP或脾神经中的一个提供或使用设备。类似地，如在本文中讨论的，可以针对脾神经和SMP二者提供或使用一个设备——即将一个设备配置并且提供为将信号施加至两个神经。

每个神经调节设备100可以完全或部分植入在患者中，或者位于患者中，从而提供相应的一个或多个神经的神经调节。每个神经调节设备100可以独立地运行，或者可以彼此连通运行。

图2A还示意性地示出了植入的神经调节设备100的组件，其中所述设备包括在单一单元中集合在一起并且植入在患者中的多个元件、组件或功能。第一个这样的元件是第一转导器(优选电极)102，其被示出接近患者的脾神经或SMP 90。如描述的，设备100可以包括第二转导器，其被被配置用于SMP或脾神经并且被放置成与SMP或脾神经中不与第一转导器(未示出)信号传导接触的那个接近。可以通过控制器元件104操作转导器102。设备可以包括一个或多个另外的元件如通讯元件106、检测器元件108、电源元件110等。如上所述，转导器102可以是袖带电极的形式，其被配置成使得当植入时其包括神经(SMP或脾神经)和相关血管(例如，SMP和相关肠系膜动脉)。

每个神经调节设备100可以独立地或响应于一个或多个控制信号进行所需神经调节。可以通过控制器104根据算法响应于一个或多个检测器元件108的输出、和/或响应于使用通讯元件接收的来自一个或多个外部来源的通讯来提供这样的控制信号。如在本文中所讨论的，一个或多个检测器元件可以响应多种不同的生理参数。

图2B示出了可以将图2A的装置或系统不同分配的一些方式。例如，在图2B中，神经调节设备100包括近端植入脾神经或SMP 90的转导器102，但是其他元件如控制器104、通讯元件106和电源110在单独的控制单元130中实现，其也可以植入在(如在2B中所示)患者中或者由患者携带。控制单元130之后通过可以例如包括用于将信号和/或电力传递至转导器的电线和/或光纤的连接件132控制在两个神经调节设备中的转导器。

在图2B的构造中，一个或多个检测器108位于与控制单元独立放置，尽管一个或多个这样的检测器可以额外或代替地位于控制单元130内和/或神经调节设备100之一或二者中。检测器可以用于检测患者的一种或多种生理参数，并且控制器元件或控制单元使得转导器响应于检测的一个或多个参数而施加信号，例如仅当检测的生理参数满足或超过预定阈值时。可以出于这样的目的检测的生理参数包括交感紧张；肠组织和/或循环去甲肾上腺素(NE)水平；肠组织和/或循环物质P水平；一种或多种炎性标记物(例如，TNFα、IL-6、IL-1β、MCP-1、IL-17、C-反应蛋白、钙卫蛋白)的肠组织和/或循环水平。类似地，检测的生理参数可以是患者的神经中，例如脾神经、SMP或迷走神经中的动作电位或动作电位的模式。在这个实施方案中，动作电位或动作电位的模式可以与结肠炎相关。

可以将多种功能性元件放置并且集合在神经调节设备、控制单元130和其他地方中的多种其他方式当然是可能的。例如，可以以图2A或2C的构造或其他构造使用图2B的一个或多个传感器。

图2C示出了提供了图2A或2B的装置或系统的不植入在患者中的一些功能的一些方式。例如，在图2C中，以对于技术人员来说熟知的方式提供了可以向装置或系统的植入元件提供电力的外部电源140，并且外部控制器150提供了控制器104的部分或所有功能，和/或提供了装置或系统的控制的其他方面，和/或提供了从装置或系统中读取的数据，和/或提供了数据输入设备152。数据输入设备可以由患者或其他操作员以多种方式使用，例如用于输入与患者的状态相关的数据(例如，如果它们经历腹部疼痛或不适，经历结肠炎发作)。

每个神经调节设备可以适用于进行使用通常包括将信号施加至脾神经和/或SMP的操作的一种或多种物理模式进行所需的神经调节，这样的信号通常包括能量向(或从)一个或多个神经的转移。如已经讨论的，这样的模式可以包括使用进行所需调节的电信号、光信号、超声或其他机械信号、热信号、磁或电磁信号、或一些其他能量的利用来调节一个或多个神经。这样的信号可以是非破坏性信号。这样的调节可以包括增加、抑制、阻断或改变在一个或多个神经中的神经活性的形式。为此，在图2A中示出的转导器90由一个或多个电极、一个或多个光子源、一个或多个超声转导器、一个或多个热源、或被布置为使所需神经调节生效的一个或多个其他类型的转导器组成。

可以将神经调节设备或装置或系统布置为通过使用一个或多个转导器施加电压或电流例如AC波形来增加脾神经和/或SMP的神经活性。可以将设备或装置或系统布置为使用一个或多个转导器施加低频AC波形，例如具有0.01Hz-1kHz、0.01-500Hz、0.01-100Hz、0.01-20Hz，优选0.5-20Hz、1-15Hz、5-10Hz的频率的AC波形。在某些实施方案中，信号包括具有0.01Hz、0.05Hz、0.1Hz、0.5Hz、1Hz、2Hz、3Hz、4Hz、5Hz、6Hz、7Hz、8Hz、9Hz或10Hz，如10Hz的频率的AC波形。

在某些实施方案中，电信号具有0.1-20mA、0.1-10mA、0.1-5mA、0.1-3mA、0.1-1mA、0.1-0.5mA、0.16mA-0.6mA、0.2-0.4mA的电流。在某些实施方案中，电信号具有至少0.16mA的电流。在某些实施方案中，电信号具有0.1mA、0.15mA、0.16mA、0.18mA、0.2mA、0.2mA、0.4mA、0.6mA、1mA、2mA、3mA、5mA、10mA例如0.2mA的电流。

在某些实施方案中，电信号具有正方形波形、正弦波形、锯齿波形或三角形波形。在某些优选的实施方案中，信号具有正方形波形。

在某些实施方案中，电信号具有20-500微秒(μs)的脉冲宽度。在某些实施方案中，信号具有20-500μs、30-400μs、40-300μs、50-200μs、60-150μs、70-120μs、80-100μs的脉冲宽度。

在某些实施方案中，电信号包括具有0.1-20V的电压的DC波形和/或AC波形。在某些优选的实施方案中，信号具有0.1-15V、任选0.1-10V的电压。在某些优选的实施方案中，电压选自0.1V、0.2V、0.3V、0.5V、0.6V、0.7V、0.8V、0.9V、1V、2V、3V、5V和10V。

在某些实施方案中，电信号包括10Hz 0.2mA的AC正方形二相波形。

用于刺激神经活性的神经调节技术包括热、物理、化学和电磁技术。

温度变化影响神经元的膜中的离子通道并且产生复杂的功能变化，通常影响特征如静息电位和去极化速率。具体地，在猫的下丘脑中的加热区域已经导致了增加的自发放电速率(Teruo Nakayama,H.T.Hammel,J.D.Hardy,J.S.Eisenman 1963年6月1日出版的美国生理学期刊(American Journal of Physiology)第204卷no.1122-1126，其通过引用结合在本文中)。通过红外(IR)辐射的短脉冲聚焦热量施加导致瞬时局部升温并且还可以使神经元去极化(Goyal V,2012Nov；295(11):1987-99,其通过引用结合在本文中)。IR辐射与电刺激相比的优点包括较高的时空分辨率和避免了可能会干扰神经信号记录的电伪差(electrical artifact)。为了进一步增强激光刺激，已经显示在膜附近注入的细胞质基因组金纳米棒将近IR能转换为热量(Eom K,Small.2014Oct 15；10(19):3853-7(其通过引用结合在本文中))。也已经显示磁场将纳米粒子加热以在相邻神经元中产生动作电位(HengHuang,Nature Nanotechnology 5,602–606(2010)，其通过引用结合在本文中)。

机械形变也可以改变膜电位。轴突的快速、短持续时间的机械压缩产生去极化(Fred J.Julian And David E.Goldman,The Journal of General Physiology：1962年11月1日出版，其通过引用结合在本文中)。此外，施加负荷以将轴突延长导致轴突最终去极化。在大于20％的伸长率下，轴突不可逆地损伤(J.A.Galbraith,J Biomech Eng 115(1),13-22(Feb 01,1993)，其通过引用结合在本文中)。已经使用超声用于刺激包括脑、视网膜和耳蜗的区域在内的神经组织结构(King,R,Ultrasound Med.Biol.2014年7月，第40卷，第7期，p1512,11；Menz,MD,J Neurosci.2013年3月6日；33(10):4550-60；L.R.Gavrilov,Ultrasound Med Biol,22(1996),pp.179–192，其全部通过引用结合在本文中)。利用体外海马制备的研究提出了改变所产生的场势的同时的机械和热机制(Bachtold,M.Ultrasound Med Biol.1998年5月；24(4):557-65，其通过引用结合在本文中)。超声刺激的空间分辨率为大约数毫米。超声压力波可以在组织内深度穿透，但是在具有声阻抗失谐(acoustic impedance mismatch)的组织界面处被反射。

已经使用无创磁刺激用于刺激脑、脊髓、神经根和外周神经(Rossini,PM等，ClinNeurophysiol.2015年2月，其通过引用结合在本文中)。快速改变磁场产生导致神经组织的轴突内的去极化的电流。

以上讨论的技术主要涉及神经元活性的刺激。在需要通过以多种方式抑制或阻断活性或改变活性的调节的情况下，可以将转导器配置成施加以下所述的阻断技术中的一种或多种。

神经调节的热学方法也可以控制神经的温度以抑制信号传播。例如，Patberg等(Blocking of impulse conduction in peripheral nerves by local cooling as aroutine in animal experimentation；Journal of Neuroscience Methods 1984；10:267–75，其通过引用结合在本文中)讨论了将神经冷却如何阻断信号传导而没有给刺激反应(onset response)，阻断既是可逆的又是快速作用的，并且给刺激高达数十秒。将神经加热也可以用于阻断传导，并且在小型可植入或局部转导器或设备中通常较容易实施，例如使用来自激光二极管或热源如电阻元件的红外线，其可以用于提供快速、可逆、且空间上非常局限的加热效果(参见例如Duke等，J Neural Eng.2012Jun；9(3):036003.Spatial andtemporal variability in response to hybrid electro-optical stimulation.,其通过引用结合在本文中)。可以使用珀耳贴元件提供加热或冷却或二者。

光遗传学(optogenetics)是遗传修饰细胞以表达之后可以用光活化以调节细胞功能的光敏特征的技术。已经开发了可以用于抑制神经放电(neural firing)的许多不同的光遗传学工具。已经汇编了抑制神经活性的光遗传学工具的清单(Epilepsia.2014年10月9日.doi:10.1111/epi.12804.WONOEP appraisal:Optogenetic tools to suppressseizures and explore the mechanisms of epileptogenesis.Ritter LM等，其通过引用结合在本文中)。丙烯酰胺-偶氮苯-季铵(AAQ)是阻断许多类型K+通道的光致变色配体，并且在顺式构型中，K+通道阻断的缓解抑制了放电(firing)(Nat Neurosci.2013Jul；16(7):816-23.doi:10.1038/nn.3424.Optogenetic pharmacology for control of nativeneuronal signaling proteins Kramer RH等，其通过引用结合在本文中)。通过调整通道视紫质(Channelrhodopsin)-2并且利用慢病毒将其引入至哺乳动物神经元中，可以控制抑制性突触传递(Boyden ES 2005)。代替使用外部光源如激光器或发光二极管，可以通过引入基于萤火虫萤光素酶(firefly luciferase)的基因在内部产生光(Land BB 2014)。内部产生的光足以产生抑制。

神经调节的机械形式可以包括使用超声，其可以使用外部超声转导器代替植入超声转导器方便地实现。机械神经调节的其他形式包括使用压力(例如参见Robert Fern和P.J.Harrison的“The effects of compression upon conduction in myelinated axonsof the isolated frog sciatic nerve”Br.j.Anaesth(1975),47,1123，其通过引用结合在本文中)。

神经调节的一些电形式可以使用使用一个或多个电极施加至神经的直流电(DC)或交流电(AC)波形。可以通过使DC波形振幅逐渐上升来实现DC阻断(Bhadra和Kilgore,IEEE Transactions on Neural systems and rehabilitation engineering,2004 12(3)pp313-324，其通过引用结合在本文中)。一些AC技术包括HFAC或KHFAC(高频或千赫兹频率)以提供可逆阻断(例如参见Kilgore和Badra,2004,Medical and Biological Engineeringand Computing，其内容通过引用结合在本文中用于全部目的)。在Kilgore和Bhadra的工作中，所提出的波形在3-5kHz下是正弦的或矩形的，并且产生阻断的典型信号振幅是峰间(peak to peak)3-5伏或0.5至2.0毫安。

通常可以在1至50kHz之间的频率下在100％的工作循环下施加HFAC(Bhadra,N.等，Journal of Computational Neuroscience,2007,22(3),pp313-326，其通过引用结合在本文中)。在US 7,389,145(其通过引用结合在本文中)中描述了用于通过施加具有5-10kHz的频率的波形来选择性阻断神经的活性的方法。类似地，US 8,731,676(其通过引用结合在本文中)描述了通过向神经施加5-50kHz频率波形来改善感觉神经疼痛的方法。

本发明还提供治疗患者中的结肠炎、尤其是IBD的方法，所述方法包括将信号施加至所述患者的脾神经和/或肠系膜上丛(SMP)以调节所述患者中的所述神经的神经活性。在某些实施方案中，将第一信号施加至脾神经并且将第二信号施加至SMP。

在某些实施方案中，通过包括被配置成施加每个信号的转导器的神经调节设备，优选施加电信号的电极来施加一个或多个信号。在某些优选的实施方案中，将神经调节设备至少部分植入在患者中。在某些优选的实施方案中，将神经调节设备完全植入在患者中。

在其中将第一信号施加至脾神经并且将第二信号施加至SMP的某些实施方案中，通过相同的神经调节设备施加两个信号，该设备具有至少两个转导器，一个施加第一信号并且一个施加第二信号。在某些备选的实施方案中，通过一个神经调节设备施加第一信号并且通过单独的神经调节设备施加第二信号。

在某些实施方案中，信号被配置成刺激其被施加到神经。在某些实施方案中，信号被配置成增加其被施加到的神经中的神经活性(全部神经的总信号传导活性或神经的神经纤维的子集与该神经或其子集中的基线神经活性相比的增加)。

在某些优选的实施方案中，所述方法是治疗IBD的方法。在某些这样的实施方案中，方法是治疗溃疡性结肠炎或克罗恩病的方法。

在某些实施方案中，结肠炎的治疗是预防性治疗。也就是说，本发明的方法降低结肠炎发作的频率和/或延长缓解阶段。

在某些实施方案中，结肠炎的治疗是治疗性治疗。也就是说，本发明的方法至少部分缓解或改善结肠炎发作的严重程度。例如，在某些实施方案中，所述方法提供在发作期期间的症状的频率和/或严重程度的改善，或者使得患者进入缓解状态。治疗性治疗可以完全治愈结肠炎患者。

在某些实施方案中，结肠炎的治疗通过可测量生理参数的改善来指示，例如交感紧张的增加，肠组织和/或循环去甲肾上腺素的增加，肠组织和/或循环中的一种或多种炎性标记物(例如炎性细胞因子(例如，TNFα、IL-6、IL-1β、MCP-1、IL-17、C-反应蛋白、钙卫蛋白))的降低，肠道病理状态(例如，如通过内窥镜检查和/或组织学测量的，例如隐窝丧失、息肉、增生、杯形细胞消耗)的降低，结肠纤维化的降低，以及症状严重程度的减轻(如腹部肿胀、痉挛疼痛或不适、腹泻、体重减轻、直肠出血、呕吐、贫血、高温和疲劳的中的一种或多种的减轻)。

用于确定任何给定参数的值的适合的方法将会由技术人员理解。

在某些实施方案中，病况的治疗通过信号被施加到的一个或多个神经中的神经活性的特征的改善来指示。也就是说，病况的治疗通过接近健康个体中的神经活性的神经中的神经活性来指示——即神经中的动作电位的模式与干预之前相比更加近似于由健康个体所展现的。

以下描述和实施方案独立地适用于其中将信号施加至脾神经的那些实施方案、其中将信号施加至SMP的那些实施方案、和其中将第一信号施加至脾神经并且将第二信号施加至SMP的那些实施方案中的每一个。在其中将第一信号施加至脾神经并且将第二信号施加至SMP的那些实施方案中，所述第一和第二信号是独立选择的。

在某些实施方案中，作为施加信号的结果的神经活性的调节是信号被施加到的神经中的神经活性的增加。也就是说，在这样的实施方案中，信号的施加导致神经的至少一部分中的神经活性与神经的该部分中的基线神经活性相比增加。这样的活性的增加可以等同地横跨全部神经实现。因此，在某些这样的实施方案中，施加信号的结果是横跨全部神经的神经活性的增加。当借助脾神经或SMP、或二者的交感神经信号传导增加时，预期结肠炎的治疗是特别有效的。

在某些实施方案中，通过一个或多个转导器施加以增加神经活性的一个或多个信号是通过电极施加的电信号，例如电压或电流。在某些这样的实施方案中，施加的信号包括直流电(DC)波形，如电荷平衡的直流电波形，或交流电(AC)波形，或DC和AC波形两个。

在某些实施方案中，电信号包括正方形波形、正弦波形、锯齿波形或三角形波形。在某些优选的实施方案中，信号具有正方形波形。

在某些实施方案中，被施加以增加神经活性的电信号包括低频AC波形。在某些实施方案中，电信号是具有0.01Hz-1kHz、0.01-900Hz、0.01-800Hz、0.01-700Hz、0.01-600Hz、0.01-500Hz、0.01-400Hz、0.01-300Hz、0.01-200Hz、0.01-100Hz、0.01-50Hz的频率的AV波形。在某些这样的实施方案中，信号包括具有0.01-20Hz，优选0.5-20Hz、1-15Hz、5-10Hz的频率的AC波形。在某些实施方案中，信号包括具有约0.01Hz、0.05Hz、0.1Hz、0.5Hz、1Hz、2Hz、3Hz、4Hz、5Hz、6Hz、7Hz、8Hz、9Hz或10Hz，例如10Hz的频率AC波形。

在某些实施方案中，电信号具有0.1-20mA、0.1-10mA、0.1-5mA、0.1-3mA、0.1-1mA、0.1-0.5mA、0.16mA-0.6mA、0.2-0.4mA的电流。在某些实施方案中，电信号具有至少0.16mA的电流。在某些实施方案中，电信号具有0.1mA、0.15mA、0.16mA、0.18mA、0.2mA、0.2mA、0.4mA、0.6mA、1mA、2mA、3mA、5mA、10mA的电流。

在某些实施方案中，电信号具有20-500微秒(μs)的脉冲宽度。在某些实施方案中，信号具有20-500μs、30-400μs、40-300μs、50-200μs、60-150μs、70-120μs、80-100μs的脉冲宽度。

在某些实施方案中，电信号包括具有0.1-20V的电压的DC波形和/或AC波形。在某些优选的实施方案中，信号具有0.1-15V、任选0.1-10V的电压。在某些优选的实施方案中，电压选自0.1V、0.2V、0.3V、0.5V、0.6V、0.7V、0.8V、0.9V、1V、2V、3V、5V和10V。

在某些示例性的实施方案中，电信号包括10Hz 0.2mA的AC正方形二相波形。

在某些实施方案中，作为施加信号的结果的神经活性的调节是信号被施加到的神经中(例如，在不同于脾神经或SMP的神经中)的神经活性的抑制。也就是说，在这样的实施方案中，信号的施加导致神经的至少一部分中的神经活性与施加信号之前神经的该部分中的神经活性相比降低。因此，在某些实施方案中，施加信号的结果是神经中的神经活性的至少部分抑制。在某些实施方案中，施加信号的结果是一个或多个神经中的神经活性的完全抑制。

在某些实施方案中，作为施加信号的结果的神经活性的调节是信号被施加到的一个或多个神经中动作电位的模式的改变。在某些这样的实施方案中，调节神经活性以使得所得到的一个或多个神经中的动作电位的模式类似于在健康受试者中观察到的一个或多个神经中的动作电位的模式。

在某些实施方案中，控制器使得信号被间歇施加。在某些这样的实施方案中，控制器使得信号被施加一段时间(例如，第一时间段)，然后停止第二或紧随其后的时间段，然后以交替方式再次施加并且停止，例如施加第三时间段，然后停止第四时间段。在这样的实施方案中，信号施加和停止的交替时间段(例如，第一、第二、第三和第四时间段等)依次并且连续地进行。一系列第一、第二、第三和第四时间段(等)等于一个施加循环。在某些这样的实施方案中，可以连续进行多个施加循环以使得在多个阶段中施加信号，在所述阶段之间未施加信号。

在这样的实施方案中，第一、第二、第三和第四时间段的持续时间可以是独立选择的。也就是说，每个时间段的持续时间可以与其他时间段中的任一个相同或不同。在某些这样的实施方案中，第一、第二、第三和第四时间段中的每一个的持续时间是5秒(5s)至24小时(24h)、30s至12h、1min至12h、5min至8h、5min至6h、10min至6h、10min至4h、30min至4h、1h至4h的任何时间(或这样的上限和下限的任何组合)。在某些实施方案中，(例如，第一、第二、第三和第四)时间段中的每一个的持续时间是5s、10s、30s、60s、2min、5min、10min、15min、20min、30min、40min、50min、60min、90min、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h、24h(或在前述时间段的极限值内的任何时间段)。

在某些优选的实施方案中，信号施加的交替时间段(例如，第一和第三时间段等)是1分钟至1小时，如1-20分钟、1-10分钟、2-10分钟，例如2分钟、或5分钟、或10分钟、或20分钟、或30分钟或一小时(或在之间的任何时间段)。在某些这样的实施方案中，信号停止的交替时间段(例如，第二和第四时间段等)是1-20分钟、1-10分钟、2-10分钟，例如2分钟、或5分钟、或10分钟。在某些这样的实施方案中，施加信号高达6次/天、高达4次/天、高达3次/天、2次/天、1次/天。在某些这样的实施方案中，在独立地选自24小时、12小时、8小时、和6小时(或选择为具有这样的持续时间：在此期间施加信号的交替时间段的持续时间来自所述持续时间，从而形成并且维持白天重复形式)的交替时间段期间不施加信号。在某些这样的实施方案中，当已经从24小时中累计地减去第一和第三时间段时，第二和第四时间段包括24小时的时间段的其余部分。也就是说，通过举例的方式，在第一和第三时间段在持续时间(总计10分钟)中各自为5分钟的情况下，第二和第三时间段总计包括23小时40分钟，即各自11小时50分钟。任选地，在这样的实施方案中，第一和第二时间段累计为12小时的时间段，并且第三和第四时间段累计为12小时的时间段。

在其中控制器使得信号被间歇施加的某些实施方案中，将信号每天施加特定的时间量，或者每天两次施加特定的时间量。在某些这样的实施方案中，将信号每天施加至少2min、至少5min、至少10min、至少20min、至少30min、至少40min、至少50min、至少60min、至少90min、至少2h、至少3h、至少4h、至少5h、至少6h、至少7h、至少8h、至少9h、至少10h、至少11h、至少12h、至少13h、至少14h、至少15h、至少16h、至少17h、至少18h、至少19h、至少20h、至少21h、至少22h、至少23h。在某些这样的实施方案中，将信号连续施加指定的时间量。在某些备选的这样的实施方案中，可以在整天中不连续地施加信号，只要总施加时间等于指定时间即可。在具体的实施方案中，将信号每天两次或每天四次施加2min、5min、10min、15min、20min、30min、45min或60min。

在其中间歇施加信号的某些实施方案中，仅当患者处于特定状态时施加信号。在某些这样的实施方案中，仅当患者经历结肠炎的发作期——即患者经历与结肠炎危险期相关的一种或多种症状，如腹部疼痛或不适、腹泻、体重减轻、直肠出血和疲劳——时施加信号。在这样的实施方案中，患者的状态(例如，它们经历结肠炎的发作期(结肠炎发作))可以由患者指出。在其中通过神经调节设备施加信号的某些实施方案中，设备还可以包括使得患者能够指出其状态的输入元件。在备选的这样的实施方案中，可以独立于任何来自患者的输入信息来检测患者的状态。在其中通过神经调节设备施加信号的某些实施方案中，设备还可以包括被配置成检测患者的状态的检测器，其中仅当检测器检测到患者处于特定状态时施加信号。

在根据本发明的方法的某些实施方案中，所述方法还包括检测所述患者的一种或多种生理参数的步骤，其中仅当所述检测的生理参数满足或超过预定阈值时施加所述信号。在其中检测到多于一个生理参数的这样的实施方案中，可以当检测的参数中任一个满足或超过其阈值时、备选仅当所有检测的参数满足或超过其阈值时施加信号。在其中通过神经调节设备施加信号的某些实施方案中，设备还包括被配置成检测一种或多种生理参数的至少一个检测器元件。

在某些实施方案中，一种或多种检测的生理参数选自：交感紧张；肠组织和/或血浆去甲肾上腺素(NE)水平；肠组织和/或循环物质P水平；一种或多种炎性标记物(例如，TNFα、IL-6、IL-1β、MCP-1、IL-17、C反应蛋白、钙卫蛋白)的肠组织和/或血浆水平。

在某些实施方案中，一种或多种检测的生理参数可以包括所述患者的神经中的动作电位或动作电位的模式。在某些这样的实施方案中，动作电位或动作电位的模式可以与结肠炎相关。在某些这样的实施方案中，神经是脾神经或SMP。在某些实施方案中，在迷走神经，例如迷走神经的传入纤维中检测到动作电位或动作电位的模式。

应该理解的是，可以平行地或连续地检测所指出的生理参数中的任何两种以上。例如，在某些实施方案中，可以与肠道去甲肾上腺素水平同时检测SMP中的动作电位的模式。

在某些实施方案中，信号被永久性地施加。也就是说，一旦开始，信号即被连续地施加至神经。

应该理解的是，如果信号是一系列脉冲，脉冲之间的间隙并非意味信号不是被连续施加的。

在方法的某些实施方案中，由信号的施加引起的神经活性的调节(无论是神经活性的增加、抑制、阻断或其他调节)临时性的。也就是说，在信号停止时，在1-60秒内，或在1-60分钟内，或在1-24小时、任选1-12小时、任选1-6小时、任选1-4小时、任选1-2小时内，神经中的神经活性基本上回到基线神经活性。在某些这样的实施方案中，神经活性基本上完全回到基线神经活性。也就是说，在信号停止之后的神经活性与施加信号之前——即调节之前——的神经活性基本相同。

在某些备选的实施方案中，由信号的施加引起的神经活性的调节基本上是持久性的。也就是说，在信号停止时，神经中的神经活性保持与当施加信号时基本相同——即在调节期间和之后的神经活性基本相同。

在某些实施方案中，由信号的施加引起的神经活性的调节至少部分上是矫正性的，优选基本上是矫正性的。也就是说，在信号停止时，神经中的神经活性与调节之前相比更加非常类似于在健康受试者中观察到的动作电位的模式，优选基本完全类似于在健康受试者中观察到的动作电位的模式。在这样的实施方案中，由信号引起的调节可以是如在本文中定义的任何调节。例如，信号的施加可以引起神经活性的增加，并且在信号停止时，一个或多个神经中的动作电位的模式类似于在健康受试者中观察到的动作电位的模式。通过进一步举例，信号的施加可以引起使得神经活性类似于在健康受试者中观察到的动作电位的模式的调节，并且在信号停止时，神经中的动作电位的模式类似于在健康受试者中观察到的动作电位的模式。假设这样的矫正作用是正反馈回路的结果。

在某些这样的实施方案中，如在以上实施方案中描述的，一旦首先施加，就可以间歇或永久性地施加信号。

在某些实施方案中，所施加的信号是非破坏性信号。

在根据本发明的方法的某些实施方案中，所施加的信号是通过由一个或多个电极组成的神经调节设备施加的电信号。在某些这样的实施方案中，信号包括直流电(DC)波形，如电荷平衡的DC波形，或交流电(AC)波形，或DC和AC波形两个。

在某些实施方案中，电信号包括正方形波形、正弦波形、锯齿波形或三角形波形。在某些优选的实施方案中，信号具有正方形波形。

在某些实施方案中，电信号包括低频AC波形。在某些实施方案中，电信号是具有0.01Hz-1kHz、0.01-900Hz、0.01-800Hz、0.01-700Hz、0.01-600Hz、0.01-500Hz、0.01-400Hz、0.01-300Hz、0.01-200Hz、0.01-100Hz、0.01-50Hz的频率的AV波形。在某些这样的实施方案中，信号包括具有0.01-20Hz，如0.5-20Hz、1-15Hz、5-10Hz的频率的AC波形。在某些实施方案中，信号包括具有0.01Hz、0.05Hz、0.1Hz、0.5Hz、1Hz、2Hz、3Hz、4Hz、5Hz、6Hz、7Hz、8Hz、9Hz或10Hz，例如10Hz的频率AC波形。

在某些实施方案中，电信号具有0.1-20mA、0.1-10mA、0.1-5mA、0.1-3mA、0.1-1mA、0.1-0.5mA、0.16mA-0.6mA、0.2-0.4mA的电流。在某些实施方案中，电信号具有至少0.16mA的电流。在某些实施方案中，电信号具有0.1mA、0.15mA、0.16mA、0.18mA、0.2mA、0.2mA、0.4mA、0.6mA、1mA、2mA、3mA、5mA、10mA例如0.2mA的电流。

在某些实施方案中，电信号具有20-500微秒(μs)的脉冲宽度。在某些实施方案中，信号具有20-500μs、30-400μs、40-300μs、50-200μs、60-150μs、70-120μs、80-100μs的脉冲宽度。

在某些实施方案中，电信号包括具有0.1-20V的电压的DC波形和/或AC波形。在某些优选的实施方案中，信号具有0.1-15V、任选0.1-10V的电压。在某些优选的实施方案中，电压选自0.1V、0.2V、0.3V、0.5V、0.6V、0.7V、0.8V、0.9V、1V、2V、3V、5V和10V。

在某些示例性的实施方案中，电信号包括10Hz 0.2mA的AC正方形二相波形。

在其中所施加的信号是电信号的某些实施方案中，信号通过电极如袖带电极施加。在某些这样的实施方案中，袖带被配置成包括信号被施加到的神经以及任选的相关血管。例如，在其中将电信号施加至SMP的某些实施方案中，通过被配置成包括SMP和肠系膜上动脉的袖带电极施加信号。

在某些备选的实施方案中，所施加的信号是电磁信号(任选光信号)、机械(任选超声)信号、热信号、磁信号或任何其他类型的信号。在这样的实施方案中，通过包括至少一个转导器的神经调节设备施加信号，转导器可以由一个或多个光子源、一个或多个超声转导器、一个或多个热源、或被布置为使信号生效的一个或多个其他类型的转导器组成。

在其中信号是热信号的某些实施方案中，信号降低神经的温度(即，使神经冷却)。在某些备选的实施方案中，信号增加神经的温度(即，使神经加热)。在某些实施方案中，信号即加热又冷却神经。

在其中信号是机械信号的某些实施方案中，信号是超声信号。在某些备选的实施方案中，机械信号是压力信号。

将会尤其有利的是将本发明的装置、系统和方法与抗炎药组合。已经使用抗炎药如类固醇(例如皮质类固醇如泼尼松龙(prednisolone)和氢化可的松(hydrocortisone))、5-氨基水杨酸(5-ASA)(例如，美沙拉嗪(mesalazine))、免疫抑制剂(例如甲氨蝶呤(methotrexate)、硫唑嘌呤(azathioprine)、和环孢菌素(cyclosporine))；和抗肿瘤坏死因子试剂(抗-TNF)(如英夫利昔单抗(infliximab)和阿达木单抗(adalimumab))作为用于结肠炎病况如IBD的治疗。这些药剂在单独使用时并非总是有效并且与不希望的副作用有关，如骨骼退化(bone degeneration)、精神变化和感染。然而，当与本发明的方法和装置或系统结合使用时，预期的是，该组合将会得到与单独一个干预相比改善的治疗功效，和/或将会降低患者经历的副作用，例如通过降低所需的抗炎药的剂量。

因此，在某些实施方案中，所述方法还包括将抗炎药施用至所述患者。在某些实施方案中，所述抗炎药选自类固醇、5-ASA、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢菌素、和抗TNF试剂。在某些优选的这样的实施方案中，抗炎药和神经活性的调节具有共同的效果——即由每个干预引起的抗炎作用与由另一个干预引起的抗炎作用基本上是同时的。在某些这样的实施方案中，效果可以是协同的。

本发明的另一个方面提供用于在治疗患者中的结肠炎的方法中使用的抗炎药，其中所述方法包括：(i)将信号施加至所述患者的脾神经和/或肠系膜上丛以调节所述患者中的所述神经中的所述神经活性；和(ii)将所述抗炎药施用至所述患者。

在某些实施方案中，所述抗炎药选自类固醇、5-ASA、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢菌素、和抗TNF试剂。

在某些优选的实施方案中，抗炎药和神经活性的调节具有共同的效果——即由每个干预引起的抗炎作用与由另一个干预引起的抗炎作用基本上是同时的。在某些这样的实施方案中，效果可以是协同的。

在某些实施方案中，将第一信号施加至脾神经并且将第二信号施加至SMP。

在某些实施方案中，通过包括被配置成施加每个信号的转导器的神经调节设备来施加所述一个或多个信号。在某些优选的实施方案中，将神经调节设备至少部分植入在患者中。在某些优选的实施方案中，将神经调节设备完全植入在患者中。

在其中将第一信号施加至脾神经并且将第二信号施加至SMP的某些实施方案中，通过相同的神经调节设备施加两个信号，该设备具有至少两个转导器，一个施加第一信号并且一个施加第二信号。在某些备选的实施方案中，通过一个神经调节设备施加第一信号并且通过单独的神经调节设备施加第二信号。

在某些优选的实施方案中，一个或多个信号是刺激性信号以增加信号被施加到的一个或多个神经中的神经活性。在某些这样的实施方案中，一个或多个信号通过包括电极的神经调节设备施加的电信号。在其中所施加的信号是电信号的某些实施方案中，信号通过电极如袖带电极施加。在某些这样的实施方案中，袖带被配置成包括信号被施加到的神经以及任选的相关血管。例如，在其中将电信号施加至SMP的某些实施方案中，通过被配置成包括SMP和肠系膜上动脉的袖带电极施加信号。

在某些优选的实施方案中，所述抗炎药用于在治疗IBD中使用。在某些这样的实施方案中，抗炎药用于在治疗溃疡性结肠炎或克罗恩病中使用。

在某些实施方案中，结肠炎的治疗是预防性治疗。也就是说，本发明的方法降低结肠炎发作的频率和/或延长缓解阶段。

在某些实施方案中，结肠炎的治疗是治疗性治疗。也就是说，本发明的方法至少部分缓解或改善结肠炎发作的严重程度。例如，在某些实施方案中，所述方法提供在发作期期间的症状的频率和/或严重程度的改善，或者使得患者进入缓解状态。治疗性治疗可以完全治愈结肠炎患者。

在某些实施方案中，结肠炎的治疗通过可测量生理参数的改善来指示，例如交感紧张的增加，肠组织和/或循环去甲肾上腺素的增加，肠组织和/或循环中的一种或多种炎性标记物(例如炎性细胞因子(例如，TNFα、IL-6、IL-1β、IL-12p70、MCP-1、IL-17、IL-23、C-反应蛋白、钙卫蛋白))的降低，肠道病理状态(例如，如通过内窥镜检查和/或组织学测量的，例如隐窝丧失、息肉、增生、杯形细胞消耗)的降低，结肠纤维化的降低，以及症状严重程度的减轻(如腹部肿胀、痉挛疼痛或不适、腹泻、体重减轻、直肠出血、呕吐、贫血、高温和疲劳)。

用于确定任何给定参数的值的适合的方法将会由技术人员理解。

在某些实施方案中，病况的治疗通过信号被施加到的一个或多个神经中的神经活性的特征的改善来指示。也就是说，病况的治疗通过接近健康个体中的神经活性的一个或多个神经中的神经活性来指示——即神经中的动作电位的模式与干预之前相比更加近似于由健康个体所展现出的。

在某些实施方案中，抗炎药用于在其中在步骤(ii)之前进行步骤(i)、其中在步骤(i)之前进行步骤(ii)、或其中步骤(i)和步骤(ii)同时进行的方法中使用。在某些优选的实施方案中，步骤(i)的抗炎作用和步骤(ii)的抗炎作用是基本上同时的。也就是说，在某些实施方案中，抗炎药和神经调节基本同时发挥其抗炎作用。

以下描述和实施方案独立地适用于其中将信号施加至脾神经的那些实施方案、其中将信号施加至SMP的那些实施方案、和其中将第一信号施加至脾神经并且将第二信号施加至SMP的那些实施方案中的每一个。在其中将第一信号施加至脾神经并且将第二信号施加至SMP的那些实施方案中，所述第一和第二信号是独立选择的。

在某些实施方案中，作为施加信号的结果的神经活性的调节是信号被施加到的神经中的神经活性的增加。也就是说，在这样的实施方案中，信号的施加导致神经的至少一部分中的神经活性与神经的该部分中的基线神经活性相比增加。这样的活性的增加可以等同地横跨全部神经实现。因此，在某些这样的实施方案中，施加信号的结果是横跨全部神经的神经活性的增加。当借助脾神经或SMP、或二者的信号传导增加时，预期结肠炎的治疗是特别有效的。

在某些实施方案中，被施加以增加神经活性的信号是包括低频的AC波形的电信号。在某些实施方案中，电信号包括低频AC波形。在某些实施方案中，电信号是具有0.01Hz-1kHz、0.01-900Hz、0.01-800Hz、0.01-700Hz、0.01-600Hz、0.01-500Hz、0.01-400Hz、0.01-300Hz、0.01-200Hz、0.01-100Hz、0.01-50Hz的频率的AV波形。在某些这样的实施方案中，信号包括具有0.01-20Hz，例如0.5-20Hz、1-15Hz、5-10Hz的频率的AC波形。在某些实施方案中，信号包括具有0.01Hz、0.05Hz、0.1Hz、0.5Hz、1Hz、2Hz、3Hz、4Hz、5Hz、6Hz、7Hz、8Hz、9Hz或10Hz，如10Hz的频率AC波形。

在某些实施方案中，电信号包括正方形波形、正弦波形、锯齿波形或三角形波形。在某些优选的实施方案中，信号具有正方形波形。

在某些实施方案中，电信号具有0.1-20mA、0.1-10mA、0.1-5mA、0.1-3mA、0.1-1mA、0.1-0.5mA、0.16mA-0.6mA、0.2-0.4mA的电流。在某些实施方案中，电信号具有至少0.16mA的电流。在某些实施方案中，电信号具有0.1mA、0.15mA、0.16mA、0.18mA、0.2mA、0.2mA、0.4mA、0.6mA、1mA、2mA、3mA、5mA、10mA的电流。

在某些实施方案中，电信号具有20-500微秒(μs)的脉冲宽度。在某些实施方案中，信号具有20-500μs、30-400μs、40-300μs、50-200μs、60-150μs、70-120μs、80-100μs的脉冲宽度。

在某些实施方案中，电信号包括具有0.1-20V的电压的DC波形和/或AC波形。在某些优选的实施方案中，信号具有0.1-15V、任选0.1-10V的电压。在某些优选的实施方案中，电压选自0.1V、0.2V、0.3V、0.5V、0.6V、0.7V、0.8V、0.9V、1V、2V、3V、5V和10V。

在某些示例性的实施方案中，电信号包括10Hz 0.2mA的AC正方形二相波形。

在某些实施方案中，作为施加信号的结果的神经活性的调节是信号被施加到的神经(如不同于脾神经或SMP的神经)中的神经活性的抑制。也就是说，在这样的实施方案中，信号的施加导致神经的至少一部分中的神经活性与施加信号之前神经的该部分中的神经活性相比降低。因此，在某些实施方案中，施加信号的结果是神经中的神经活性的至少部分抑制。在某些实施方案中，施加信号的结果是一个或多个神经中的神经活性的完全抑制。

在某些实施方案中，作为施加信号的结果的神经活性的调节是信号被施加到的一个或多个神经中动作电位的模式的改变。在某些这样的实施方案中，调节神经活性以使得所得到的一个或多个神经中的动作电位的模式类似于在健康受试者中观察到的一个或多个神经中的动作电位的模式。

在某些实施方案中，控制器使得信号被间歇施加。在某些这样的实施方案中，控制器使得信号被施加一段时间(例如，第一时间段)，然后停止第二或紧随其后的时间段，然后以交替方式再次施加并且停止，例如施加第三时间段，然后停止第四时间段。在这样的实施方案中，信号施加和停止的交替时间段(例如，第一、第二、第三和第四时间段等)依次并且连续地进行。一系列第一、第二、第三和第四时间段(等)等于一个施加循环。在某些这样的实施方案中，可以连续进行多个施加循环以使得在多个阶段中施加信号，在所述阶段之间未施加信号。

在这样的实施方案中，第一、第二、第三和第四时间段的持续时间可以是独立选择的。也就是说，每个时间段的持续时间可以与其他时间段中的任一个相同或不同。在某些这样的实施方案中，第一、第二、第三和第四时间段中的每一个的持续时间是5秒(5s)至24小时(24h)、30s至12h、1min至12h、5min至8h、5min至6h、10min至6h、10min至4h、30min至4h、1h至4h的任何时间(或这样的上限和下限的任何组合)。在某些实施方案中，(例如，第一、第二、第三和第四)时间段中的每一个的持续时间是5s、10s、30s、60s、2min、5min、10min、15min、20min、30min、40min、50min、60min、90min、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h、24h(或在前述时间段的极限值内的任何时间段)。

在某些优选的实施方案中，信号施加的交替时间段(例如，第一和第三时间段等)是1分钟至1小时，如1-20分钟、1-10分钟、2-10分钟，例如2分钟、或5分钟、或10分钟、或20分钟、或30分钟或一小时(或在之间的任何时间段)。在某些这样的实施方案中，信号停止的交替时间段(例如，第二和第四时间段等)是1-20分钟、1-10分钟、2-10分钟，例如2分钟、或5分钟、或10分钟。在某些这样的实施方案中，施加信号高达6次/天、高达4次/天、高达3次/天、2次/天、1次/天。在某些这样的实施方案中，在独立地选自24小时、12小时、8小时、和6小时(或选择为具有这样的持续时间：在此期间施加信号的交替时间段的持续时间来自所述持续时间，从而形成并且维持白天重复形式)的交替时间段期间不施加信号。在某些这样的实施方案中，当已经从24小时中累计地减去第一和第三时间段时，第二和第四时间段包括24小时的时间段的其余部分。也就是说，通过举例的方式，在第一和第三时间段在持续时间(总计10分钟)中各自为5分钟的情况下，第二和第三时间段总计包括23小时40分钟，即各自11小时50分钟。任选地，在这样的实施方案中，第一和第二时间段累计为12小时的时间段，并且第三和第四时间段累计为12小时的时间段。

在其中控制器使得信号被间歇施加的某些实施方案中，将信号每天施加特定的时间量，或者每天两次施加特定的时间量。在某些这样的实施方案中，将信号每天施加至少2min、至少5min、至少10min、至少20min、至少30min、至少40min、至少50min、至少60min、至少90min、至少2h、至少3h、至少4h、至少5h、至少6h、至少7h、至少8h、至少9h、至少10h、至少11h、至少12h、至少13h、至少14h、至少15h、至少16h、至少17h、至少18h、至少19h、至少20h、至少21h、至少22h、至少23h。在某些这样的实施方案中，将信号连续施加指定的时间量。在某些备选的这样的实施方案中，可以在整天中不连续地施加信号，只要总施加时间等于指定时间即可。在具体的实施方案中，将信号每天两次或每天四次施加2min、5min、10min、15min、20min、30min、45min或60min。

在其中间歇施加信号的某些实施方案中，仅当患者处于特定状态时施加信号。在某些这样的实施方案中，仅当患者经历结肠炎的发作期(备选地，结肠炎发作)——例如它们经历与结肠炎危险期或发作相关的一种或多种症状，如腹部肿胀、痉挛、疼痛或不适、腹泻、体重减轻、直肠出血、呕吐、贫血、高温和疲劳——时施加信号。在这样的实施方案中，患者的状态(例如，它们经历结肠炎的发作期)可以由患者指出。在其中通过神经调节设备施加信号的某些实施方案中，设备还可以包括使得患者能够指出其状态的输入元件。在备选的这样的实施方案中，可以独立于任何来自患者的输入信息来检测患者的状态。在其中通过神经调节设备施加信号的某些实施方案中，设备还可以包括被配置成检测患者的状态的检测器，其中仅当检测器检测到患者处于特定状态(例如，在结肠炎发作中)时施加信号。

在根据本发明的方法的某些实施方案中，所述方法还包括检测所述患者的一种或多种生理参数的步骤，并且任选仅当检测的生理参数满足或超过预定阈值时施加信号。在其中检测到多于一个生理参数的这样的实施方案中，可以当检测的参数中任一个满足或超过其阈值时、备选仅当所有检测的参数满足或超过其阈值时施加信号。在其中通过神经调节设备施加信号的某些实施方案中，设备还包括被配置成检测一种或多种生理参数的至少一个检测器元件。

在某些实施方案中，一种或多种检测的生理参数选自：交感紧张；肠组织和/或循环去甲肾上腺素(NE)水平；肠组织和/或循环物质P水平；一种或多种炎性标记物(例如，TNFα、IL-6、IL-1β、MCP-1、IL-17、C反应蛋白、钙卫蛋白)的肠组织和/或循环水平，通过结肠和/或脾的血流和/或循环。

在某些实施方案中，一种或多种检测的生理参数可以包括所述患者的神经中的动作电位或动作电位的模式。在某些这样的实施方案中，动作电位或动作电位的模式可以与结肠炎相关。在某些这样的实施方案中，神经是脾神经或SMP。在某些实施方案中，在迷走神经，例如迷走神经的传入纤维中检测到动作电位或动作电位的模式。

应该理解的是，可以平行地或连续地检测所指出的生理参数中的任何两种以上。例如，在某些实施方案中，可以与肠组织NE水平同时检测SMP中的动作电位的模式。

在某些实施方案中，信号被永久性地施加。也就是说，一旦开始，信号即被连续地施加至神经。应该理解的是，在其中信号是一系列脉冲的实施方案中，脉冲之间的间隙并非意味信号不是被连续施加的。

在方法的某些实施方案中，由信号的施加引起的神经活性的调节(无论是神经活性的增加、抑制、阻断或其他调节)临时性的。也就是说，在信号停止时，在1-60秒内，或在1-60分钟内，或在1-24小时、任选1-12小时、任选1-6小时、任选1-4小时、任选1-2小时内，神经中的神经活性基本上回到基线神经活性。在某些这样的实施方案中，神经活性基本上完全回到基线神经活性。也就是说，在信号停止之后的神经活性与施加信号之前——即调节之前——的神经活性基本相同。

在某些备选的实施方案中，由信号的施加引起的神经活性的调节基本上是持久性的。也就是说，在信号停止时，神经中的神经活性保持与当施加信号时基本相同——即在调节期间和之后的神经活性基本相同。

在某些实施方案中，由信号的施加引起的神经活性的调节至少部分上是矫正性的，优选基本上是矫正性的。也就是说，在信号施加(并且任选停止)时，神经中的神经活性与调节之前相比更加非常类似于在健康受试者中观察到的动作电位的模式，优选基本完全类似于在健康受试者中观察到的动作电位的模式。在这样的实施方案中，由信号引起的调节可以是如在本文中定义的任何调节。例如，信号的施加可以引起神经活性的增加，并且在信号停止时，一个或多个神经中的动作电位的模式类似于在健康受试者中观察到的动作电位的模式。通过进一步举例，信号的施加可以引起使得神经活性类似于在健康受试者中观察到的动作电位的模式的调节，并且在信号停止时，神经中的动作电位的模式类似于在健康受试者中观察到的动作电位的模式。假设这样的矫正作用是正反馈回路的结果。

在某些这样的实施方案中，如在以上实施方案中描述的，一旦首先施加，就可以间歇或永久性地施加信号。

在某些实施方案中，所施加的信号是非破坏性信号。

在根据本发明的方法的某些实施方案中，所施加的信号是通过由一个或多个电极组成的神经调节设备施加的电信号。在某些这样的实施方案中，信号包括直流电(DC)波形，如电荷平衡的DC波形，或交流电(AC)波形，或DC和AC波形两个。

在某些实施方案中，电信号包括正方形波形、正弦波形、锯齿波形或三角形波形。在某些优选的实施方案中，信号具有正方形波形。

在某些实施方案中，电信号包括低频AC波形。在某些实施方案中，电信号是具有0.01Hz-1kHz、0.01-900Hz、0.01-800Hz、0.01-700Hz、0.01-600Hz、0.01-500Hz、0.01-400Hz、0.01-300Hz、0.01-200Hz、0.01-100Hz、0.01-50Hz的频率的AV波形。

在某些这样的实施方案中，信号包括具有0.01-20Hz，优选0.5-20Hz、1-15Hz、或5-10Hz的频率的AC波形。在某些实施方案中，信号包括具有0.01Hz、0.05Hz、0.1Hz、0.5Hz、1Hz、2Hz、3Hz、4Hz、5Hz、6Hz、7Hz、8Hz、9Hz或10Hz，如10Hz的频率AC波形。

在某些实施方案中，电信号具有0.1-20mA、0.1-10mA、0.1-5mA、0.1-3mA、0.1-1mA、0.1-0.5mA、0.16mA-0.6mA、0.2-0.4mA的电流。在某些实施方案中，电信号具有至少0.16mA的电流。在某些实施方案中，电信号具有0.1mA、0.15mA、0.16mA、0.18mA、0.2mA、0.2mA、0.4mA、0.6mA、1mA、2mA、3mA、5mA、10mA的电流。

在某些实施方案中，电信号具有20-500微秒(μs)的脉冲宽度。在某些实施方案中，信号具有20-500μs、30-400μs、40-300μs、50-200μs、60-150μs、70-120μs、80-100μs的脉冲宽度。

在某些实施方案中，电信号包括具有0.1-20V的电压的DC波形和/或AC波形。在某些优选的实施方案中，信号具有0.1-15V、任选0.1-10V的电压。在某些优选的实施方案中，电压选自0.1V、0.2V、0.3V、0.5V、0.6V、0.7V、0.8V、0.9V、1V、2V、3V、5V和10V。

在某些示例性的实施方案中，电信号包括10Hz 0.2mA的AC正方形二相波形。

在某些备选的实施方案中，所施加的信号是电磁信号(任选光信号)、机械(任选超声)信号、热信号、磁信号或任何其他类型的信号。在这样的实施方案中，通过包括至少一个转导器的神经调节设备施加信号，转导器可以由一个或多个光子源、一个或多个超声转导器、一个或多个热源、或被布置为使信号生效的一个或多个其他类型的转导器组成。

在其中信号是热信号的某些实施方案中，信号降低神经的温度(即，使神经冷却)。在某些备选的实施方案中，信号增加神经的温度(即，使神经加热)。在某些实施方案中，信号即加热又冷却神经。

在其中信号是机械信号的某些实施方案中，信号是超声信号。在某些备选的实施方案中，机械信号是压力信号。

在另一方面中，本发明提供用于在治疗患者中的结肠炎例如IBD中使用的神经调节电波形，其中所述波形是具有0.01-20Hz的频率的交流电(AC)波形，以使得当施加至患者的脾神经和/或SMP时，所述波形增加所述神经中的神经信号传导。在某些实施方案中，当施加至神经时，所述波形缓解或预防结肠炎。

在另一方面中，本发明提供神经调节设备用于通过调节患者的脾神经和/或SMP中的神经活性来治疗所述患者中的结肠炎例如IBD的用途。

在本发明的所有方面的优选实施方案中，所述受试者或患者是哺乳动物，更优选人。

在本发明的所有方面的优选实施方案中，一个或多个信号基本上专门施加指定的神经或神经纤维，并且不施加至其他神经(例如，迷走神经)或神经纤维。

前述详细描述已经通过解释和说明的方式提供，并且并非意在限制所附权利要求的范围。在本文中示出的本发明的优选实施方案中的许多变化对于本领域普通技术人员来说将会是显而易见的，并且仍然在所附权利要求及其等同物的范围内。

实施例

实施例1.结肠炎的动物模型中去神经支配的影响如下进行结肠的手术交感神经去神经支配(交感神经切断术)和结肠的迷走神经去神经支配加交感神经去神经支配。

小鼠

标准8至12周龄C57/Bl6无病原体小鼠(18-20克的重量范围)获得自从查理斯河实验室(Charles River Laboratories)(荷兰马斯特里赫特)并且在学术医疗中心(AcademicMedical Centre)(荷兰阿姆斯特丹)的指定无病原体动物设施中共同饲养。在标准IVC条件下，利用12/12光/暗循环，在温度(20+/-2℃)和湿度(55％)和任意食物和水的恒定条件下饲养动物。所有实验在芬太尼-氟阿尼酮(fentanyl-fluanisone)(Hypnorm；Janssen,Beerse,比利时)-咪达唑仑(midazolam)(Hypnorm；Janssen,Beerse,比利时)(FFM)下进行。所有实验根据荷兰实验室动物使用(Laboratory Animal Use of the Netherlands)的指导以及阿姆斯特丹学术医疗中心伦理动物研究委员会(Ethical Animal ResearchCommittee of the Academic Medical Center of Amsterdam)批准进行。DSS结肠炎的引入

使用如之前描述的短期和长期硫酸葡聚糖钠(DSS)结肠炎模型(Melgar,Karlsson,&Michaelsson 2005，其通过引用结合在本文中)。在每天变化的任意饮用水中为小鼠提供2％DSS。急性和慢性结肠炎的实验的持续时间是总计35天。为在实验中包括的对照动物提供普通饮用水。为了诱导结肠中的初期炎性状态，使用短期(急性)结肠炎模型，在实验的最后7天，为小鼠提供DSS，之后进行安乐死。为了在允许上皮病变恢复的恢复状态之后诱导初期炎性状态，使用长期(慢性)结肠炎模型。在这种模型中，在实验的前5-7天为小鼠提供DSS，之后在额外30天的时间段内，它们接受普通饮用水。为了评估诱导的结肠炎在终止时的严重程度，测量结肠并且为小鼠赋予炎性和腹泻评分(如由Melgar等定义的(Melgar,Karlsson,&Michaelsson 2005，其通过引用结合在本文中)。

麻醉

通过腹膜内(i.p.)注射枸橼酸芬太尼/氟阿尼酮(Hypnorm；Janssen,Beerse,比利时)和咪达唑仑(Dormicum；Roche,Mijdrecht,荷兰)的混合物对麻醉的小鼠进行所有外科手术。手术后，皮下注入fynadine。在硫酸葡聚糖钠(DSS)结肠炎实验之前，小鼠具有大约7天的恢复时间段。

去神经支配过程

在动物设施中适应两周之后，对10-12周龄的小鼠进行手术。通过腹膜内(i.p.)注射枸橼酸芬太尼/氟阿尼酮(Hypnorm；Janssen,Beerse,比利时)和咪达唑仑(Dormicum；Roche,Mijdrecht,荷兰)的混合物将小鼠麻醉。如在Cailotto等(Cailotto,Costes,van,V,van Bree,van Heerikhuize,Buijs,&Boeckxstaens Neurogastro and Mot,2012，其通过引用结合在本文中)中描述的，通过切除迷走神经的右腹腔分支来进行结肠的迷走神经支配的选择性去神经支配。

迷走神经去神经支配(迷走神经切断术)验证

为了验证小肠的迷走神经手术去神经支配的选择性，我们使用了神经元示踪物技术。简而言之，我们在小肠内注入逆行神经元示踪物(retrograde neuronal tracer)。在7天的时间段之后，逆行示踪物将肠系膜神经节中的迷走神经运动神经元(位于DMV中)和交感神经运动神经元的细胞体标记。

在逆行示踪物注射之前进行供给小肠的迷走神经分支迷走神经分支的手术切除导致在DMV中不存在被标记的细胞体(由“切除的迷走神经”纤维导致示踪物不可能到达DMV)。相比之下，我们发现在肠系膜神经节中存在交感神经标记的细胞体，证实交感神经纤维在迷走神经去神经支配之后仍然完整。

使用相似的技术策略确认迷走神经去神经支配单独影响结肠的近端部而不影响远端部。在近端结肠中示踪物的注射导致将DMV中的迷走神经运动神经元标记。相比之下，在远端结肠中的注射未标记DMV中的运动神经元，确认迷走神经仅使近端结肠受神经支配。

在逆行示踪物之前的手术迷走神经去神经支配导致在DMV中不存在被标记的迷走神经运动神经元。注意到，在迷走神经去神经支配之后仍然观察到在肠系膜神经节中存在被标记的交感神经运动神经元，表明迷走神经去神经支配不影响近端结肠的交感神经支配。

结肠的交感神经去神经支配(即交感神经切断术)

通过横切/解剖神经组织使其脱离沿着肠系膜动脉定位的肠系膜上丛，实现交感神经去神经支配。使用棉拭子轻轻推动小肠并且使来自腹主动脉的腹腔动脉和肠系膜上动脉暴露。将肠系膜动脉与在血管两侧的两个淋巴管小心地分离。利用粗手术钳，将位于动脉下的神经束与血管分离并且将其切除和/或解剖以脱离动脉。

通过测量小肠(即，空肠和回肠)、结肠的近端和远端部中的去甲肾上腺素(NE)含量来确认去神经支配的完整性。神经束的手术切除导致仅小肠和近侧结肠中的NE含量的消耗，降低至初始浓度的10-15％。通过测量小肠中的NE含量，在所描述的实验中包括的所有小鼠中确认外科手术的效率。根据(Colle,Van,Troisi,&De 2004，其通过引用结合在本文中)，当NE含量小于非去神经支配的肠中的NE含量测量值的15％时，认为交感神经切断术是成功的。

脾的交感神经去神经支配

如之前描述的，通过切除沿着供给脾的血管(脾动脉，lineal artery)前进的去甲肾上腺素能纤维并且通过切除/解剖在位于脾的每个尖端的结缔组织中存在的游离神经纤维，实现脾的去神经支配(Cailotto等(2012)和Costes等(2014)，其各自通过引用结合在本文中)。

通过在肠和脾组织中的酪氨酸羟化酶染色来评估去神经支配的完成。

电极植入

如下将袖带电极植入在待治疗的大鼠中：利用剪刀中线将腹部的皮肤打开并且将皮肤与肌肉分离。使用剪刀和钢棒以向颈部的方向将连接线右侧横向穿过中线。线通过动物的右侧靠近。用湿润(0.9％NaCl)的纱布覆盖伤口并且将大鼠翻转。在头颅上，使用手术刀从眼睛之间直到耳朵之间的头部皮肤上制造切口。使用剪刀和钢棒将允许布线的通道从该侧经由颈部和动物的右侧放置。

将动物放置在其左侧上并且使用钢棒从腹部侧(或操作员偏好的方式)完成通道。接下来，使条带(stripet)的尖端在颈部侧上的钢棒上滑动并且被穿过。使用一些0.9％NaCl，使袖带穿过条带并且在皮肤下方穿过。用润湿的(0.9％NaCl)纱布覆盖腹部并且将大鼠翻转腹部侧朝上。现在采用制备的台座并且标记物标记以标记4个钻孔点。在头颅中钻四个孔(使用0.9％NaCl作为冷却剂)(使用钻头9)并且用螺丝刀放置4个螺钉(第一次“拧”时，两整圈)。

接下来，将台座粘贴(Roti)并且放置在头颅上(事先将头颅干燥并且清洁)。将来自混合调色板中双组份补齿泥(dental cement)的粉末和流体组合并且用刮刀手工制作为覆盖物螺钉和台座的卵形形式。确保了外部是光滑的并且是圆形的。之后，清洁头部伤口以移除进入的化学物质。用在台座之前的一根针和之后的一根或两根针缝合伤口。将铝帽放置在台座的顶部上。由纱布垫产生支持物并且将大鼠翻转背部朝上，以支持头部固定件(mount)。

接下来，在腹白线(linea alba)上打开腹腔并且使用润湿的棉拭子将肠小心地取出，以为研究肠系膜动脉腾出空间，将肠放在侧面(在润湿的纱布上和下)。使用手术钳小心地清洁肠系膜动脉，而不破坏淋巴管。接下来使用锋利的剪刀将腹壁穿刺以使袖带电极穿过(使用手术钳)。将袖带放置在SMP和动脉周围。用一根丝6.0缝合线将袖带口(flap)封闭。将肠物质放回在腹腔中并且用连续缝合线(Vycril 3.0)将腹部肌肉封闭。用U形缝合线将皮肤封闭。将大鼠放回在其笼子中以恢复。在恢复阶段的连续监测期间，在手术等之后提供适当的术后护理，例如止痛和拜有利(baytril)24小时。

处死和样品收集

在DSS暴露第一天之后第7天或第12天将动物处死。用戊巴比妥(pentobarbital)(0.1mL的50mg/mL溶液)将动物麻醉。通过用磷酸盐缓冲盐水(PBS)和随后的4％多聚甲醛(PFA；pH 7.4)经心灌注将小鼠处死。在PFA灌注之前收集结肠组织。如之前描述的(Melgar等，2005)，由盲观察者评估结肠长度、炎性评分(即纤维化的严重程度)和腹泻评分。之后将全部结肠快速冷冻用于PCR分析。在PFA灌注之后收集脑，后固定过夜(4℃)并且通过在4℃过夜用在0.2mol.L-1PBS(pH 7.4)中的30％蔗糖浸渍来进行低温保护并且保持在4℃直到分析。

RNA分离、cDNA合成和QPCR

在样品在TriPure分离试剂中根据制造商说明书(Roche Applied Science)均质化之后提取来自全部结肠的总mRNA。使用Revertaid第一链cDNA合成试剂盒(Fermentas)进行cDNA合成并且使用SYBR green预混液(Roche Applied Science)在Lightcycler 480(Roche Applied Science)上进行实时PCR。在表1中描述了所使用的引物(由Invitrogen,Bleiswijk,荷兰合成)。使用LinRegPCR程序(AMC，荷兰阿姆斯特丹)进行分析(Ruijter等，2009)。针对在用Genorm软件分析之后选择的2个参考基因的表达将靶基因表达归一化。所有数据以AU表示并且代表与对照组相比的相对表达。

统计学分析

使用SPSS 19.0软件(SPSS Inc,芝加哥,IL)进行统计学分析。数据以平均值±SEM表示。使用Kolmogorov-Smirnov检验来评估正态分布。将方根归一化应用于非正态数据集合。无论何时比较两组数据(即，Ctrl相对于DSS)，都进行Student t-检验。无论何时分析2个独立变量(即，Ctrl/DSS和去神经支配)的影响，都进行双向ANOVA以确定去神经支配(假手术相对于Vx/Sx)和治疗(Ctrl相对于DSS)之间的相互作用。当观察到显著性(即，p<0.05)时，进行未配对的Student t-检验以评价假手术相对于Vx/Sx或Ctrl相对于DSS之间的显著性。

大鼠

Hsd：Sprague Dawley大鼠购自Envigo(Horst，荷兰)，并且在指定的无病原体设施中，利用12/12光/暗循环，在温度(20±2℃)和湿度(55％)和任意食物和水的恒定条件下共同饲养。所有实验在3％异氟醚/O₂麻醉下进行，并且尽全力使动物的痛苦最小化。所有实验根据荷兰实验室动物使用的指导以及阿姆斯特丹学术医疗中心伦理动物研究委员会批准进行。

在肠系膜上神经周围的袖带电极的植入

用3％异氟醚/O₂将大鼠麻醉，并且手术前皮下提供Metacam 1mg/kg(Boehringer,Ingelheim am Rein,德国)和拜有利10mg/kg(Bayer Healthcare,Whippany,NJ,美国)。1)将腹部的皮肤打开并且与肌肉分离。利用手术刀，从眼睛之间直到耳朵之间的头部上制造切口并且清洁头颅。利用钢棒，从颈部侧，经由背部，针对经由动物的右侧腹在腹部的皮肤制造的切口，皮下制造通道。将电极(500μm通道袖带，三极性；CorTec GmbH,Freiburg,德国)经由通道皮下放置。2)利用钻，在头颅中钻4个孔，并且用螺丝刀放置4个螺钉。将连接电极的线与发电机的台座(PlasticsOne,Phoenix,AZ,美国；目录号MS303-120)放置在螺钉之间的头颅上，并且用补齿泥与头颅和螺钉牢固地连接，并且用2根缝合线将周围的皮肤封闭。3)将腹腔打开并且定位肠系膜动脉(神经纤维沿其安置)。在腹壁中制造孔并且使电极穿过。将电极放置在肠系膜上动脉周围并且用一根缝合线固定在电极口中。在放置之后，将腹壁和皮肤封闭。手术后24小时，皮下提供Metacam 1mg/kg和拜有利10mg/kg。

大鼠中的急性DSS诱导的结肠炎

在手术之后两周，在连续9天内，为大鼠任意提供在饮用水中的5％(w/v)DSS(TdBConsultancy,Uppsala,瑞典)。每天更换DSS溶液。每天评估大便的粘稠度、肛门出血、一般行为和姿态、和重量。在DSS暴露第一天之后第9天将动物处死。

肠系膜上神经刺激：在DSS开始之后3天，每天两次提供5分钟、10Hz、1ms和200μA的电刺激，直到处死日。也将对照大鼠与发电机连接，但是不提供电脉冲。

内窥镜检查

为了进行内窥镜检查，用3％异氟醚/O₂将大鼠麻醉并且尽可能多地移除大便。将Olympus URF V型内窥镜经直肠插入最大10厘米，并且当撤回内窥镜时，使用MedicapUSB200医学数字摄像机记录内窥镜检查的视频。根据鼠结肠炎严重程度的内窥镜检查指数(murine endoscopic index of colitis severity,MEICS；表1)，由盲观察者按照所报道的0-15对内窥镜检查影片评分。

表1-内窥镜检查评分

评分	0	1	2	3
					大便	正常/固态	仍然成形	不成形	散布
增厚	透明	中等	显著	不透明
					血管性	正常	中等	显著	出血
纤维蛋白	无	很少	显著	极端
					颗粒性	无	中等	显著	极端

样品收集

在内窥镜检查之后，使用100％CO₂将动物处死并且通过心脏穿刺获得血液并且作为血清储存。记录脾和结肠的湿重，以及结肠的总长度。使用结肠重量/cm作为疾病参数。如下对大便评分：0)普通排泄物，1)柔软球粒，2)稀疏排泄物，3)水状腹泻，4)血性腹泻。收集脾、十二指肠、空肠、回肠和结肠以用于RNA和蛋白质分离并且快速冷冻。使用结肠的最近端和远端部用于组织学评估。

组织学评估

将纵向打开的结肠卷绕，固定在4％福尔马林中，并且包埋在石蜡中以用于常规组织学。有经验的病理学家以盲的方式在显微镜下评价福尔马林固定的苏木精组织切片。基于在表2中解释的炎症的六个特征评价结肠。作为被评分的特征的总和计算总病理学评分。

表2-用于通过病理学家的组织学评价的病理学评分。

RNA分离、cDNA合成和定量聚合酶链式反应(qPCR)

在样品在TriPure分离试剂中根据制造商说明书(Roche Applied Science,Basel,瑞士)均质化之后提取来自结肠组织的总mRNA。随后，用氯化锂处理50μg的RNA，并且之后进行ISOLATE II RNA微型试剂盒(Bioline，英国伦敦；目录号BIO-52073)的清除操作。通过使用oligo(dT)和随机引物和Superscript II逆转录酶(Invitrogen)逆转录，使用1μg清洁的RNA合成cDNA。用Lightcycler 480(Roche Applied Science,Basel,瑞士)，使用Lightcycler SYBR Green(Roche Applied Science,Basel,瑞士)，对4μl 16倍稀释的cDNA进行实时qPCR。使用LinRegPCR程序(AMC，荷兰阿姆斯特丹)进行分析(Ruijter等，2009)。针对在用Genorm软件分析之后选择的2个参考基因的表达将靶基因表达归一化。

结肠细胞因子的蛋白水平的测量

将冷冻的组织在具有pH 7.4、用PBS1:1稀释的完全蛋白酶抑制剂混合物(RocheApplied Science,Basel,瑞士)的Greenberger裂解缓冲液(150mM NaCl、15mM Tris、1mMMgCl·6H₂O、1mM CaCl₂、1％Triton)中在冰上均化。通过夹心式酶联免疫吸附测定(ELISA；R&D systems,Abingdon,英国)根据制造商的规程测量白细胞介素(IL-)1β、IL-6、和肿瘤坏死因子(TNF-)α的蛋白浓度。

统计学分析

使用Prism 6.0(GraphPad Software Inc.,La Jolla,CA,美国)做出图表。使用IBM SPSS Statistics版本22.0(IBM Corporation,纽约美国)进行统计学分析。使用Mann-Whitney U检验或Kruskal-Wallis检验利用事后Bonferroni分析来评价组之间的统计学显著性。认为P<0.05是显著性的。结肠炎模型中去神经支配的影响

图3示出了在小鼠DSS结肠炎模型中的迷走神经切断术和交感神经切断术的影响。图3A示出了迷走神经切断术对在结肠炎小鼠的肠组织中发现的促炎性细胞因子的水平没有影响。相比之下，图3B示出了，与具有完整交感神经肠道神经支配的那些结肠炎小鼠相比，交感神经切断术导致在结肠炎小鼠的肠道中明显较高的促炎性细胞因子水平。

类似地，图4示出了，在已经经历交感神经切断术的DSS小鼠中，结肠炎的生理学和组织学标志明显较差。交感神经切断术小鼠显示出更多的体重减轻、增加的结肠重量(病理学标志)、增生、杯形细胞消耗和与普通DSS小鼠相比更高的总和病理学评分。

这些数据都显示，在DSS模型中交感神经切断术导致更严重的结肠炎症状。这种症状的恶化与作为交感神经切断术的结果的肠道中去甲肾上腺素(NE)水平的降低有关(图4G)。

在另一个结肠炎的模型中进一步示出了NE在减轻炎症方面的重要性。当RAG小鼠(其展现出与非RAG小鼠相比更高的组织NE水平)经历交感神经切断术时，小鼠自发地形成结肠炎并且还展现出肠道中明显增加的促炎性细胞因子水平(图5)。在不希望受理论约束的情况下，发明人假设在交感神经切断术之后在RAG小鼠中的结肠炎的自发形成归因于高于RAG小鼠中NE的正常水平，并且因此，交感神经切断术对粘膜内稳态和环境NE水平具有较大影响，导致自发的结肠炎。

除了肠道的直接交感神经支配以外，本发明的发明人还在本文中示出了脾的交感神经支配是肠道中的抗炎作用所需的。图6示出了脾神经去神经支配引起DSS小鼠的肠组织中促炎性细胞因子的显著增加。图6B还示出了脾神经去神经支配引起如根据疾病活动性指数测量的总结肠炎病理状态的增加。

这些数据清楚地示出了NE释放在控制肠道中的炎症、尤其是结肠中的炎症方面的重要性。此外，这些数据显示，肠道中NE释放的抗炎作用并非直接相关联并且至少部分地独立于迷走神经信号传导，以外迷走神经切断术对NE的水平或对肠道炎症没有影响。代替地，归因于NE释放的肠道中的抗炎作用与来自使远端肠道受神经支配的交感神经(SMP)的交感神经信号传导直接相关，或者与由来自脾神经的交感神经信号传导触发的NE释放的间接抗炎作用直接相关。

因此将会通过借助SMP和/或脾神经的刺激诱导NE释放来有效地治疗肠道炎症，尤其是IBD和结肠炎。为此，将神经调节设备植入在大鼠模型中。

实施例2.有效信号参数的确定

在急性麻醉制备中，使用双极钩电极对大鼠和小鼠进行脾神经、肠系膜上丛或迷走神经的正方形波脉冲电刺激。将刺激频率在10Hz下保持一致，具有50μs的脉冲宽度的二相脉冲。电流在1mA至10mA之间变化。刺激的持续时间是2或10分钟。观察到1mA2分钟在诱导NE释放方面是最有效的(参见图7和以下)。

还针对允许肠系膜上丛连同肠系膜动脉的封装的肠系膜上神经形成了袖带电极。确定袖带在500um的直径和5mm的长度下最佳，以与该解剖结构连接。电极的三极性构造允许在袖带的中心内传递电流而没有明显的电流向周围组织泄漏。

在两步过程中针对袖带电极进行信号参数的进一步优化。使用坐骨神经进行初期优化。使坐骨神经暴露并且袖带将1mA和10Hz刺激施加至神经。这诱发了明显的肌肉收缩。降低刺激，直到仅诱导轻微的肌肉运动——这被确定为活化阈值(诱导反应的160-185uA的最低值)。

为了优化用于施加至肠系膜上丛的信号，将200μA、400μA和600μA的信号施加至丛。测量遥感EMG记录(图8)和肠系膜的动脉和静脉灌注的水平(图9)，从而针对最低副作用优化信号。

图8A示出了利用200μA信号观察到最低(如果存在的话)EMG反应，并且在刺激开始之后没有轨迹的明显变化。这表明几乎没有或没有触发不适或其他副作用的向其他神经的信号泄漏。图8B示出了400μA的信号的施加诱导了EMG活性的变化。基于大鼠的行为变化，这样的变化并非归因于疼痛。然而，基于动物，信号是十分明显的。

图9示出了在200μA、400μA、和600μA的信号施加之后肠系膜的静脉(A)和动脉(B)灌注的变化。200μA和400μA的信号对静脉或动脉流动具有最小的影响，但是600μA的信号引起异常的静脉和动脉流动，表明了信号的不需要的副作用。

这种方法可以用于鉴别被施加至肠系膜上丛的最佳信号，从而有效地刺激而使不需要的副作用最小化。在这种情况中，用于刺激大鼠SMP的最佳信号参数是10Hz、2分钟工作、160-200μA二相脉冲，脉冲宽度为50μs。类似的方法可以用于优化用于脾神经的神经调节的信号并且用于确定人类患者中的适当信号参数。

NE释放的刺激

图7提供了显示来自被刺激的神经(脾神经(表示为“splen”)或SMP(表示为“mes”))的NE释放的数据。脾神经和SMP二者的刺激引起脾和末端结肠中的增加的NE释放。最佳的NE释放在1mA和2分钟持续时间时出现(大大低于常规迷走神经刺激范例)。较高的刺激参数未得到反应的进一步提高。

脾神经SMP的刺激与迷走神经刺激相比产生更稳健的NE反应并且具有很少的副作用。实际上，在迷走神经刺激之后在脾中没有NE释放，表明作为迷走神经刺激的结果的任何抗炎作用归因于与在本文中证实的机制不同的机制。作为结果，脾神经和/或SMP神经活性的调节不仅预期具有与迷走神经信号传导相比较少的不需要的全身影响，而且还允许获取新的治疗性抗炎机制。

已经显示，肾上腺素能受体(AR)的活化引起借助树突细胞(DC)的促炎性细胞因子生成的减轻，无论该活化是通过肾上腺素能神经递质(肾上腺素(epinephrine))还是人工AR激动剂(沙丁胺醇(salbutamol))(Nijhuis.L等，PLoS One.2014；9(1)的图1，其通过引用结合在本文中)。因此，通过SMP或脾神经的神经调节诱导的组织NE的增加预期具有相同的抗炎作用。

此外，肠系膜上丛和脾神经刺激各自在脾和下部肠道和结肠中产生明显的NE反应，但是在上部肠系统中观察到较少的NE释放。这些神经的刺激因此将会特别有效用于治疗如IBD的肠道炎症的形式，其通常为(克罗恩病)或者专门位于下部肠和结肠中。肠道的这些区域具有很少(如果存在的话)迷走神经支配，并且因此较差地响应于迷走神经刺激。通过刺激SMP或脾神经，可以重新靶向在肠道的这些区域中的炎症。

实施例3.经由肠系膜上丛的神经调节。

使用与肠系膜神经连接的植入袖带电极实现了SMP的刺激。在实验之前通过外科手术进行植入。

图10示出了手术植入的时间轴，DSS诱导结肠炎的能力，针对SMP的电刺激的刺激范例，以及处死的日期和疾病的生物标记物的分析。

图11示出了图10中的大鼠中DSS结肠炎中的SMP刺激干预的实验性结果。所示出的是看到在假手术和刺激条件下的DSS结肠炎第9天时结肠的改善的内窥镜检查外观。此外，图11B示出了在DSS结肠炎第9天时大鼠结肠中测量的改善的结肠重量/长度比的临床参数。此外，在经历SMP的刺激的大鼠中看到在DSS第9天时的结肠炎的改善的临床参数，其为如腹泻和便血的参数。刺激治疗下调如通过QPCR测定的结肠炎结肠匀浆中的细胞因子和趋化因子的转录。重要的是，根据在第9天时大鼠DSS中显示出CCL3、CCL12、CCL17、IL1b的上调的QPCR阵列筛选(SA Biosciences人炎症试剂盒)而推断出用于QPCR的所选择的生物标记物。CCL3、IL1b、CCL12、和CCL17的结肠水平的上调同等地降低；而CCL19和COX 2不受刺激影响。

图12示出了如由盲的有经验的病理学家评估的大鼠结肠中的组织学评分(Dr SMeijer,AMC,Pathology)。如在图10中描绘的，通过SMN刺激明显地减少了针对炎症的结肠组织学标记物。

实施例4.脾的交感神经去神经支配

图13示出了针对结肠炎疾病过程的脾去神经支配的结果。在这里，看到了脾神经去神经支配对结肠炎的过程的影响。在DSS结肠炎之前进行脾去神经支配手术，并且进行结肠匀浆转录本的表达。测量以下转录本：细胞外基质&细胞粘附：COL14A1、COL1A1、COL1A2、COL3A1、COL4A1、COL4A3、COL5A1、COL5A2、COL5A3、VTN；重塑酶：Ctsg、Ctsk、Ctsl、F13a1、F3(组织因子)、Fga(纤维蛋白原)、Mmp1a、Mmp2、Mmp7、Mmp9、Plat(tPA)、Plau(uPA)、Plaur(uPAR)、Plg、Serpine1(PAI-1)、Timp1；细胞粘附：Cdh1(E-钙粘着蛋白)、Itga1、Itga2、Itga3、Itga4、Itga5、Itga6、Itgav、Itgb1、Itgb3、Itgb5、Itgb6；细胞骨架：Acta2(a-SMA)、Actc1、Rac1、Rhoa、Tagln；炎性细胞因子&趋化因子：Ccl12、Ccl7(Mcp-3)、Cd40lg(Tnfsf5)、Cxcl1、Cxcl11(I-TAC/IP-9)、Cxcl3、Cxcl5(ENA-78/LIX)、Ifng、Il10、Il1B、Il2、Il4、Il6；生长因子：Angpt1、Csf2(GM-CSF)、Csf3(GCSF)、Ctgf、Egf、Fgf10、Fgf2、Fgf7、Hbegf(Dtr)、Hgf、Igf1、Mif、Pdgfa、Tgfa、Tgfb1、Tnf、Vegfa；信号转导：TGFβ：Tgfb1、Tgfbr3、Stat3，WNT：Ctnnb1、Wisp1、Wnt5a；磷酸化：Mapk1(Erk2)、Mapk3(Erk1)、Pten，受体：Egfr、Il6st(Gp130)；其他：PTGS2。与假手术相比，在splx(脾神经病变)之后看到提高的针对炎性基因的表达谱。此外，脾神经病变导致通过DSS施用诱导的疾病活动性指数(图C)的增强。此外，脾去神经支配导致促炎性细胞因子IL-6和TNFα以及IL-1β的表达水平的显著增加。

Claims (69)

1.用于调节支配患者的脾(脾神经)和/或肠系膜上丛(SMP)的神经的神经活性的装置或系统，所述装置或系统包括：

被配置成将第一刺激信号施加至脾神经或SMP中的至少一个的至少第一转导器以及将第二刺激信号施加至SMP或脾神经中的另一个的任选的第二转导器；和

与所述至少一个转导器偶联的控制器，所述控制器控制由所述至少一个转导器施加的刺激信号，以使得所述刺激信号增加其被施加到的神经的神经活性以在受试者的脾和/或肠中产生局部交感紧张的增加。

2.用于治疗患者中的炎性病症的装置或系统，所述装置或系统包括：

被配置成将第一刺激信号施加至脾神经或SMP中的至少一个的至少第一转导器以及将第二刺激信号施加至SMP或脾神经中的另一个的任选的第二转导器；和

与所述至少一个转导器偶联的控制器，所述控制器控制由所述至少一个转导器施加的刺激信号，以使得所述刺激信号增加其被施加到的神经的神经活性以在患者的脾和/或肠中产生局部交感紧张的增加。

3.根据权利要求2所述的装置或系统，其中所述炎性病症包括结肠炎。

4.根据权利要求2或3所述的装置或系统，其中所述结肠炎是炎性肠病如溃疡性结肠炎或克罗恩病的症状。

5.根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统，所述装置或系统包括将第一信号施加至脾神经的第一转导器和将第二信号施加至SMP的第二转导器。

6.根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统，其中所述信号增加其被施加到的神经中的神经活性。

7.根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统，其中由各转导器施加的信号是独立选择的。

8.根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统，其中所述信号选自电信号、光信号、超声信号和热信号。

9.根据权利要求8所述的装置或系统，其中所述信号是电信号，并且被配置成施加所述信号的一个或多个转导器是电极。

10.根据权利要求9所述的装置或系统，其中所述信号包括低频交流电(AC)波形。

11.根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统，其中所述信号包括具有0.01-20Hz的频率的AC波形。

12.根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统，其中所述信号包括具有0.1-20mA的电流的电信号。

13.根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统，其中所述信号不明显改变到脾、肠和/或结肠的血流。

14.根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统，其中所述信号独立于迷走神经刺激。

15.根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统，其中所述局部交感紧张的增加包括肠(肠和/或结肠)组织和/或循环去甲肾上腺素的增加。

16.根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统，其中所述局部交感紧张的增加产生下列各项中的至少一个：肠组织(肠和/或结肠)和/或循环中的一种或多种炎性标记物的降低、肠病理状态的降低、结肠纤维化的降低和结肠炎的一种或多种症状的减轻。

17.根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统，其中所述局部交感紧张的增加包括小肠和/或升结肠中的局部交感紧张的增加。

18.根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统，其中所述装置或系统还包括用于检测所述患者中的一种或多种生理参数的检测器元件。

19.根据权利要求18所述的装置或系统，其中所述控制器与所述检测器元件偶联，并且当检测到所述生理参数满足或超过预定阈值时所述控制器使得所述一个或多个转导器各自施加所述信号。

20.根据权利要求18或19所述的装置或系统，其中检测的生理参数中的一个或多个选自：交感紧张；肠组织和/或循环去甲肾上腺素(NE)水平；肠组织和/或循环物质P水平；一种或多种炎性标记物的肠组织和/或循环水平。

21.根据权利要求18-20中任一项所述的装置或系统，其中检测的一种或多种生理参数包括所述患者的神经中的动作电位或动作电位的模式。

22.根据权利要求21所述的装置或系统，其中所述动作电位在所述患者的脾神经、SMP或迷走神经中。

23.根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统，其中作为所述一个或多个转导器施加所述信号的结果的神经活性的调节基本上是持久性的。

24.根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统，其中神经活性的调节是临时性的。

25.根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统，其中神经活性的调节是矫正性的。

26.根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统，其中所述装置或系统适用于至少部分植入所述患者中，任选地完全植入所述患者中。

27.治疗患者中的结肠炎的方法，所述方法包括：

i.在所述患者中植入根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统；

ii.将所述装置或系统的至少第一转导器放置成与所述患者的脾神经或SMP中的至少一个信号传导接触；

iii.启动所述装置或系统以将至少一个信号施加至脾神经和/或SMP；

从而调节所述患者的脾神经和/或SMP的神经活性。

28.根据权利要求27所述的方法，其中步骤(ii)还包括将第二转导器放置成与所述患者的SMP或脾神经中不与所述第一转导器信号传导接触的那个信号传导接触。

29.根据权利要求27或28所述的方法，其中所述方法是治疗炎性肠病、任选克罗恩病和/或溃疡性结肠炎的方法。

30.治疗患者中的结肠炎、尤其是IBD的方法，所述方法包括将信号施加至所述患者的脾神经和/或肠系膜上丛(SMP)以调节所述患者中的所述神经的神经活性。

31.根据权利要求30所述的方法，其中将第一信号施加至脾神经并且将第二信号施加至SMP。

32.根据权利要求27-31中任一项所述的方法，其中所述信号独立于迷走神经刺激。

33.根据权利要求30或31所述的方法，其中通过包括被配置成施加所述信号的转导器的神经调节设备来施加所述信号。

34.根据权利要求33所述的方法，其中当施加第一和第二信号时，通过相同的神经调节设备施加两个信号。

35.根据权利要求27-34中任一项所述的方法，其中将包括所述转导器的至少一个设备或装置至少部分植入所述患者中，任选完全植入所述患者中。

36.根据权利要求27-35中任一项所述的方法，其中所述病况的治疗通过脾和/或肠中的局部交感紧张的增加来指示。

37.根据权利要求27-36中任一项所述的方法，其中所述局部交感紧张的增加包括小肠和/或升结肠中的局部交感紧张的增加。

38.根据权利要求27-37中任一项所述的方法，其中所述局部交感紧张的增加包括肠组织和/或循环去甲肾上腺素的增加。

39.根据权利要求27-38中任一项所述的方法，其中所述局部交感紧张的增加产生下列各项中的至少一个：肠组织和/或循环中的炎性标记物的降低、肠道病理状态的降低、结肠纤维化的降低、结肠炎的一种或多种症状的严重程度的降低。

40.根据权利要求27-39中任一项所述的方法，其中作为施加所述信号的结果的神经活性的调节是所述信号被施加到的神经中的神经活性的增加。

41.根据权利要求27-40中任一项所述的方法，其中神经活性的调节基本上是持久性的。

42.根据权利要求27-40中任一项所述的方法，其中神经活性的调节是临时性的。

43.根据权利要求27-40中任一项所述的方法，其中神经活性的调节是矫正性的。

44.根据权利要求28-43中任一项所述的方法，其中所述第一和第二信号是独立选择的。

45.根据权利要求27-44中任一项所述的方法，其中所述信号是电信号、光信号、或超声信号。

46.根据权利要求27-45所述的方法，其中所述信号是电信号并且包括低频交流电(AC)波形。

47.根据权利要求27-46所述的方法，其中所述信号包括具有0.01-20Hz的频率的AC波形。

48.根据权利要求27-47中任一项所述的方法，其中所述信号包括具有0.1-20mA的电流的电信号。

49.根据权利要求27-49中任一项所述的方法，其中间歇施加所述信号。

50.根据权利要求27-49中任一项所述的方法，其中将所述信号施加2分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟或60分钟的时间。

51.根据权利要求27-50中任一项所述的方法，其中如下地施加所述信号：每小时一次至每24小时一次，如每12小时一次、每6小时一次、每4小时一次、每3小时一次、每2小时一次、或每小时一次。

52.根据权利要求27-51中任一项所述的方法，所述方法还包括检测所述患者中的一种或多种生理参数的步骤。

53.根据权利要求27-52中任一项所述的方法，其中仅当检测的生理参数满足或超过预定阈值时施加所述信号。

54.根据权利要求53所述的方法，其中检测的一个或多个生理参数选自：交感紧张；肠组织和/或循环去甲肾上腺素(NE)水平；肠组织和/或循环物质P水平；一种或多种炎性标记物的肠组织和/或循环水平。

55.根据权利要求53或54所述的方法，其中检测的一种或多种生理参数包括所述患者的神经中的动作电位或动作电位的模式。

56.根据权利要求55所述的方法，其中所述动作电位在所述患者的脾神经、SMP或迷走神经中。

57.根据权利要求27-56中任一项所述的方法，其中响应于所述患者中的结肠炎发作施加所述信号。

58.根据权利要求27-57中任一项所述的方法，所述方法还包括将抗炎药施用至所述患者。

59.用于在治疗患者中的结肠炎的方法中使用的抗炎药，其中所述方法包括：(i)将信号施加至所述患者的脾神经和/或肠系膜上丛以调节所述患者中的所述神经中的神经活性；和(ii)将所述抗炎药施用至所述患者。

60.根据权利要求58或59使用的抗炎药，其中所述抗炎药选自类固醇、5-ASA、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢菌素、和抗TNF试剂。

61.根据权利要求59或60使用的抗炎药，其中将信号施加至脾神经和SMP中的至少一个。

62.根据权利要求59-61中任一项使用的抗炎药，其中通过包括被配置成施加所述信号的转导器的神经调节设备来施加所述信号。

63.根据权利要求59-62中任一项使用的抗炎药，其中将所述神经调节设备至少部分植入所述患者中，如完全植入所述患者中。

64.根据权利要求59-63中任一项使用的抗炎药，其中施加的信号增加其被施加到的神经中的神经活性。

65.根据权利要求59-64中任一项使用的抗炎药，其中所述信号是电信号，并且当通过神经调节设备施加所述信号时，所述神经调节设备包括配置成施加所述电信号的电极。

66.根据权利要求65使用的抗炎药，其中所述电信号是低频AC波形，其任选具有0.01-20Hz的频率。

67.根据任一项前述权利要求所述的装置或系统、方法或使用的抗炎药，其中所述患者是哺乳动物患者，任选人类患者。

68.用于在治疗患者中的结肠炎中使用的神经调节电波形，其中所述波形是具有0.01-20Hz的频率的AC波形，以使得当施加至脾神经或SMP时，所述波形增加所述神经中的神经信号传导。

69.神经调节设备用于通过调节患者的脾神经或SMP中的神经活性来治疗所述患者中的结肠炎的用途。