JP2018514354A - 神経調整装置 - Google Patents
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Abstract
Description
結腸の交感神経除神経(交感神経切断術)及び結腸の交感神経除神経に加えた迷走神経除神経を以下のように外科的に行った。
Charles River Laboratories(オランダ、マーストリヒト)から標準的な8〜12週齢の病原体未感染のC57/Bl6マウス(体重範囲18〜20グラム)を入手し、Academic Medical Centre(オランダ、アムステルダム)の特定病原体フリーの動物施設に収容した。動物は、12時間明暗サイクルの標準的なIVC(個々に換気装置のついたケージ)条件下で、一定の温度(20±2℃)及び湿度(55%)、食物及び水は自由摂取で飼育した。全ての実験は、フェンタニル/フルアニソン(Hypnorm;ベルギー、ベーアセ、Janssen社)、ミダゾラム(Hypnorm;ベルギー、ベーアセ、Janssen社)(FFM)を使って行った。全ての実験は、オランダのLaboratory Animal Use(実験動物使用)のガイドラインに従って行われ、アムステルダムのAcademic Medical Centerの動物研究倫理委員会によって承認された。
上述したようにデキストラン硫酸ナトリウム(DSS)を短期間及び長期間使って誘発させた大腸炎モデルを使用した(Melgar、Karlsson、&Michaelsson 2005、参照することにより本明細書に組み込まれる)。マウスには、DSS2%の飲料水を自由摂取で与え、毎日取り換えた。急性及び慢性大腸炎の実験期間は、全体で35日間であった。実験に含まれた対照動物には、通常の飲料水が与えられた。結腸に初期炎症状態を誘発するため、短期間投与(急性)の大腸炎モデルマウスには、安楽死前の実験の最後の7日間DSSを与えた。上皮性病変から回復する回復状態が後に控える初期炎症状態を誘発するために、より長期投与(慢性)の大腸炎モデルを使用した。このモデルでは、マウスには、実験の最初の5〜7日間DSSを与え、その後30日間は通常の飲料水を与えた。結腸終末部で誘発された大腸炎の重症度を評価するため測定を行い、マウスに炎症性及び下痢スコアを割り当てた(Melgar et al.(Melgar、Karlsson&Michaelsson 2005による定義、参照することにより本明細書に組み込まれる)。
全ての外科的処置は、フェンタニルクエン酸塩/フルアニゾン(Hypnorm;ベルギー、ベーアセ、Janssen社)とミダゾラム(Dormicum;オランダ、マイドレヒト、Roche社)の混合物を腹腔内(腹腔内投与)に注射して麻酔したマウスに対して行った。術後にフィナジンを皮下注射した。デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)誘発性大腸炎実験の前に、マウスには約7日間の回復期間があった。
動物施設で2週間の適応後、10〜12週齢のマウスに手術した。フェンタニルクエン酸塩/フルアニゾン(Hypnorm;ベルギー、ベーアセ、Janssen社)とミダゾラム(Dormicum;オランダ、マイドレヒト、Roche社)の混合物を腹腔内(腹腔内投与)に注射してマウスに麻酔をした。Cailotto et al.(Cailotto、Costes、van、V、van Bree、van Heerikhuize、Buijs、&Boeckxstaens Neurogastro and Mot、2012、参照することにより本明細書に組み込まれる)に記載されているように、結腸の迷走神経支配の選択的除神経を、迷走神経の右腹腔枝を切断することにより行った。
小腸における迷走神経の外科的除神経の選択性を検証するために、我々はニューロントレーサ技術を用いた。簡単に言えば、我々は、小腸内に逆行性ニューロントレーサを注射した。7日後、逆行性トレーサで、迷走神経運動ニューロン(DMVに位置する)及び腸間膜神経節の交感神経運動ニューロンの細胞体は標識化された。
交感神経除神経は、腸間膜動脈に沿って位置する上腸間膜動脈神経叢から離れた神経組織を切断/切開することにより行った。綿棒を使って、小腸を静かに押し、腹部大動脈から生じる腹腔及び上腸間膜動脈を露出させた。腸間膜動脈を、血管の両側面に位置する2つのリンパ管から慎重に分離した。太い鉗子を用いて、動脈の下に横たわる神経束を血管から分離し、動脈から切り離した及び/又は切開した。
脾臓を走る血管(脾動脈、直線状動脈)に沿って延びるノルアドレナリン作動性繊維を切断し、前述したように脾臓の各先端に位置する接続組織に存在する自由神経線維を切断/切開することにより脾臓の除神経を行った(Cailotto et al、(2012)及びCostes et al、(2014)、いずれも参照することにより本明細書に組み込まれる)。
以下のように処置されるラットにカフ電極を埋め込んだ。はさみを使って腹部の皮膚を正中線で開き、皮膚を筋肉から切り離した。はさみ及びスチールロッドを使って、正中線の右横に、首の方向に向かってトンネルを掘るようにコネクタワイヤを進めた。ワイヤは動物の右側から接近させた。傷を湿った(0.9%NaCl)ガーゼで覆い、ラットを裏返した。外科用メスを使って、頭蓋骨上を目の間から耳の間の位置まで頭皮を切開した。はさみとスチールロッドを使って、配線をするトンネルは、左側から首を経由し動物の右側まで設けた。
DSS曝露初日から7日目又は12日目に動物を殺処置にした。動物をペントバルビタール(50mg/mL溶液を0.1mL)で麻酔した。リン酸緩衝生理食塩水(PBS)とその後4%パラホルムアルデヒド(PFA;pH7.4)での経心臓的灌流により、マウスを殺処置した。PFA灌流前に、結腸組織を採取した。観察者が盲検法で、結腸の長さ、炎症スコア(すなわち、線維症の重症度)及び下痢スコアを、前述したように評価した(Melgar et al、2005)。次いで、PCR分析のため全結腸を急速凍結した。PFA灌流後、脳を採取し、一晩(4℃で)後固定し、0.2molの30%ショ糖L−1 PBS(pH7.4)に4℃で一晩浸して凍結防止し、分析するまで4℃で保存した。
TriPure isolation reagent(単離試薬、Roche Applied Science社)中で製造者の使用説明書に従ってサンプルを均質化した後、全結腸から全mRNAを抽出した。Revertaid first strand cDNA synthesis kit(第一鎖cDNA合成キット、Fermentas社)を用いてcDNA合成を行いLightcycler 480 (Roche Applied Science社)機器上でSYBR green master mix (Roche Applied Science社)を用いてリアルタイムqPCRを行った。使用したプライマー(オランダ、ブレイスウェイク、Invitrogen社、により合成)を表1に示す。分析は、LinRegPCRプログラム(オランダ、アムステルダム、AMC病院)で行った(Ruijter et al、2009)。標的遺伝子発現は、Genormソフトウェアで分析した後に選択した2つの参照遺伝子の発現に対して標準化した。全てのデータはAUで表され、対照群に対する相対発現として表されている。
統計解析は、統計ソフトウェアSPSS19.0(イリノイ州シカゴ、SPSS社)を用いて行った。データは、平均±SEM(標準誤差)で表した。正常分布は、Kolmogorov−Smirnov検定を用いて評価した。非正規化データセットに対し、平方根正規化を適用した。2つのデータ群を比較(すなわち、対照とDSSの関係)に関しては、常に、スチューデントのt検定を行った。2つの独立した変数(すなわち、対照/DSS及び除神経)の影響を分析は、常に、two−way ANOVA(2元配置分散分析)を行って除神経(偽手術とVx/Sxの関係)と治療(対照とDSSの関係)の間の相互作用を判断した。有意性が見られた場合(すなわち、p<0.05)、対になっていないデータに対しスチューデントのt検定を行い、偽手術とVx/Sx関係又は対象とDSSの関係の間の有意性を評価した。
ラット(Hsd: Sprague Dawley(R))をEnvigo社(オランダ、ホルスト)から購入し、12時間明暗サイクル、一定の温度(20±2℃)及び湿度(55%)、食物及び水は自由摂取の条件で、特定病原体フリーの施設に収容した。全ての実験は、イソフルラン3%酸素麻酔下で実施され、動物の苦痛を最小限に抑えるための最大限の努力をした。すべての実験は、オランダのLaboratory Animal Useのガイドラインに従って行われ、アムステルダムのAcademic Medical Centerの動物研究倫理委員会によって承認された。
ラットをイソフルラン3%酸素で麻酔し、術前に、メタカム1mg/kg(ドイツ、インゲルハイム・アム・ライン、Boehringer社)及びバイトリル10mg/kg(米国ニュージャージー州ホイッパニー、Bayer Healthcare社)を皮下投与した。1)腹部の皮膚を開いて筋肉から切り離した。外科用メスを使って、目の間から耳の間の位置まで頭部を切開し、頭蓋骨を清浄化した。首側部から背中を通り、動物の右脇腹を通る腹部の皮膚に形成された切開部に向かうトンネルを、スチールロッドで皮下に作った。電極(500μmトンネルカフ三極;ドイツ、フライブルク、CorTec社)を、トンネルを介して皮下に配置した。2)ドリルで、頭蓋骨に4つの穴をあけ、4本のネジをスクリュードライバーで配置した。電極のワイヤを発電機に接続する台座(米国アリゾナ州フェニックス、Plastics One社;Cat No MS303−120)をネジの間で頭蓋骨上に置いてしっかりと頭蓋骨に取り付け、歯科用セメントをかぶせたネジと周囲の皮膚を2本の縫合糸で閉じた。3)腹腔を開け、(神経線維に沿って位置する)腸間膜動脈を見つけた。全体を腹壁内に置き、電極をトンネルにくぐらせた。電極を上腸間膜動脈の周囲に配置し、電極のフラップに1本の縫合糸で固定した。配置後、腹壁及び皮膚を閉じた。術後24時間に、メタカム1mg/kg及びバイトリル10mg/kgを皮下投与した。
手術から2週間後、ラットに、DSS5%(w/v)の飲料水(スウェーデン、ウプサラ、TdB Consultancy社)を自由摂取で9日間連続して与えた。DSS溶液は、毎日交換した。糞便の硬さ、肛門出血、一般的な行動及び姿勢、体重を毎日評価した。DSS暴露の初日から9日目に動物を殺処置した。
DSS開始3日目から殺処置の日まで、1日2回5分間、10Hz、1ms及び200μAの電気刺激を与えた。対照ラットも発生物に接続されたが、電気パルスは与えられなかった。
内視鏡検査では、イソフルラン3%酸素でラットに麻酔し、できる限り便を取り除いた。OLYMPUS URF TYPE V内視鏡を直腸に最大10センチ挿入し、内視鏡を引き戻す際に、Medicap USB200 Medical Digital Video Recorderを用いて内視鏡のビデオを録画した。内視鏡検査画像は、報告したように盲検の観察者によって、ネズミの結腸炎重症度の内視鏡所見の指標(MEICS;表1)に従って0〜15のスコアで採点した。
内視鏡検査後、動物を100%のCO2で殺処置し、心臓穿刺により血液を採取し、血清として保存した。脾臓及び結腸の湿重量を結腸の全長と共に記録した。1cm当たりの結腸重量を、疾患パラメータとして使用した。糞便は、0)正常便、1)軟質ペレット状、2)ゆるい便、3)水様性下痢、4)血性下痢のスコアで採点した。脾臓、十二指腸、空腸、回腸及び結腸を、RNA及びタンパク質単離用に採取し、急速凍結した。結腸の最近位部及び最遠位部を、組織学的評価に使用した。
縦に開いた結腸をローラーで延ばし、4%ホルマリンで固定し、通常の組織学的検査用パラフィンに包埋した。経験豊富な病理学者が、ホルマリン固定され、ヘマトキシリン染色した組織切片を顕微鏡で盲検的に評価した。結腸を表2に示す炎症の6つの特徴に基づいて評価した。総病理スコアは、採点された特性の合計として計算された。
TriPure isolation reagent(スイス、バーゼル、Roche Applied Science社)中で製造者の使用説明書に従ってサンプルを均質化した後、結腸組織から全mRNAを抽出した。続いて、ISOLATE II RNA Mini Kit(英国ロンドン、Bioline社;Cat No BIO−52073)を用いてクリーンアップ・プロトコルに従い、50μgのRNAを塩化リチウムで処理した。オリゴ(dT)プライマー及びランダムプライマーを用いてSuperscript II逆転写酵素(Invitrogen社)で逆転写することにより、1μgの洗浄したRNAからcDNAを合成した。16倍希釈した4μlのcDNAに対し、Lightcycler 480(スイス、バーゼル、Roche Applied Science社)でLightcycler SYBR Green(スイス、バーゼル、Roche Applied Science社)を用いてリアルタイムqPCRを行った。分析は、LinRegPCRプログラム(オランダ、アムステルダム、AMC病院)で行った(Ruijter et al、2009)。標的遺伝子発現は、Genormソフトウェアで分析した後に選択した2つの参照遺伝子の発現に対して標準化した。
凍結した組織を、cOmpleteプロテアーゼインヒビターカクテル(スイス、バーゼル、Roche Applied Science社)を含むGreenberger溶解緩衝液(150mM NaCl、15mM Tris、1mM MgCl・6H2O、1mM CaCl2、1%Triton)をPBSで1:1に希釈したもの(pH7.4)で、氷上で均質化した。インターロイキン(IL−)1β、IL−6及び腫瘍壊死因子(TNF−)αのタンパク質濃度を、製造業者のプロトコルに従い、酵素結合免疫吸着検査法(ELISA;英国、アビンドン、R&D systems社)により測定した。
Prism6.0(米国カリフォルニア州ラホヤ、GraphPad Software社)を用いてグラフを作成した。統計解析は、IBM SPSS Statistics Version22.0(米国ニューヨーク州ニューヨーク、IBM社)を用いて行った。群間の統計的有意性は、Bonferroni事後分析と併せてマン−ホイットニーのU検定又はKruskal−Wallis(クラスカル・ウォリス)検定を行うことで評価した。p<0.05であれば有意であると見なした。
図3は、マウスのDSS大腸炎モデルにおける迷走神経切断術及び交感神経切断術の効果を示す。図3Aは、迷走神経切断術が、大腸炎マウスの腸管組織に見られる炎症惹起性サイトカインレベルに影響を及ぼさないことを示す。一方、図3Bは、交感神経切断術により、交感神経支配が正常な大腸炎マウスと比較して、大腸炎マウスの腸管における炎症惹起性サイトカインレベルが著しく高くなっていることを示す。
急速麻酔で準備したラット及びマウスの脾臓神経、上腸間膜動脈神経叢又は迷走神経に、バイポーラフック電極を用いて矩形波パルス電気刺激を与えた。刺激周波数は、一貫して10Hzに維持され、パルス幅が50μsの二相性パルスであった。電流は1mAと10mAの間で変化させた。刺激の持続時間は2又は10分であった。1mAで2分間がNE放出誘発に最も効果的であることが観察された(図7及び下記参照)。
図7は、刺激された神経(脾臓神経、(「splen」として示される))から又はSMP(「mes」として示される)からのNE放出を示すデータである。脾臓神経及びSMPの両方を刺激することにより、脾臓及び遠位結腸におけるNE放出が増加した。1mA及び2分間の持続時間(従来の迷走神経刺激パラダイムよりもかなり低い)で最適なNE放出が得られた。刺激パラメータを更に高くしても、応答が更に改善されることはなかった。
SMPの刺激は、腸間膜神経に取り付けられた埋め込み型カフ電極を用いて行った。実験前に外科的に埋め込みを行った。
図13は、大腸炎の疾病経過における脾臓除神経の結果を示す。ここでは、大腸炎の経過に及ぼす脾神経除神経の影響が視覚化されている。DSS大腸炎誘発前に脾臓除神経手術を行い、結腸ホモジネート転写産物を発現させた。以下の転写産物を測定した。細胞外マトリックス及び細胞粘着:COL14A1、COL1A1、COL1A2、COL3A1、COL4A1、COL4A3、COL5A1、COL5A2、COL5A3、VTN;リモデリング酵素:Ctsg、Ctsk、Ctsl、F13a1、F3(組織因子)、Fga(フィブリノゲン)、Mmp1a、Mmp2、Mmp7、Mmp9、Plat(tPA)、Plau(uPA)、Plaur(uPAR)、Plg、Serpine1(PAI−1)、Timp1;細胞接着:Cdh1(E−カドヘリン)、Itga1、Itga2、Itga3、Itga4、Itga5、Itga6、Itgav、Itgb1、Itgb3、Itgb5、Itgb6;細胞骨格:Acta2(a−SMA)、Actc1、Rac1、Rhoa、Tagln;炎症性サイトカイン及びケモカイン:Ccl12、Ccl7(Mcp−3)、Cd40lg(Tnfsf5)、Cxcl1、Cxcl11(I−TAC/IP−9)、Cxcl3、Cxcl5(ENA−78/LIX)、Ifng、Il10、Il1B、Il2、Il4、Il6;成長因子:Angpt1、Csf2(GM−CSF)、Csf3(GCSF)、Ctgf、Egf、Fgf10、Fgf2、Fgf7、Hbegf(Dtr)、Hgf、Igf1、Mif、Pdgfa、Tgfa、Tgfb1、Tnf、Vegfa;信号変換:TGFs:Tgfb1、Tgfbr3、Stat3、WNT:Ctnnb1、Wisp1、Wnt5a;リン酸化反応:Mapk1(Erk2)、Mapk3(Erk1)、Pten、受容体:Egfr、Il6st(Gp130);その他:PTGS2。偽手術と比べ、炎症性遺伝子の発現プロファイルの上昇が脾臓神経除神経(脾臓神経病変)の後に見られる。また、脾臓神経病変は、DSS投与によって誘発された疾患活動性指標(グラフC)の上昇を引き起こす。更に、脾臓の除神経により、炎症惹起性サイトカインIL−6及びTNF−α並びにIL−1βの発現量が著しく増加する。
100 神経調整装置
102 電極
104 コントローラ
106 通信素子
108 検知素子
110 電力供給素子
130 制御ユニット
132 接続部
140 外部電源
150 外部コントローラ
152 データ入力装置
Claims (69)
- 患者の脾臓(脾臓神経)及び/又は上腸間膜動脈神経叢(SMP)を神経支配する神経の神経活動を調整するための機器又はシステムであって、
前記脾臓神経と前記SMPのうち少なくとも一方に第1の刺激信号を印加するように構成された少なくとも1つの第1のトランスデューサと、
前記SMP又は前記脾臓神経の他方に第2の刺激信号を印加するために任意で設けられる第2のトランスデューサと、
前記少なくとも1つのトランスデューサに接続されたコントローラと、を備え、
前記コントローラは、前記少なくとも1つのトランスデューサによって印加される前記刺激信号が、被験者の脾臓及び/又は腸管内における局所的な交感神経緊張を増加させ、前記神経の神経活動を活発化させるように、前記刺激信号を制御することを特徴とする機器又はシステム。 - 患者の炎症性疾患を治療するための機器又はシステムであって、
脾臓神経とSMPのうち少なくとも一方に第1の刺激信号を印加するように構成された少なくとも1つの第1のトランスデューサと、
前記SMP又は前記脾臓神経の他方に第2の刺激信号を与えるために任意で設けられる第2のトランスデューサと、
前記少なくとも1つのトランスデューサに接続されたコントローラと、を備え、
前記コントローラは、前記少なくとも1つのトランスデューサによって印加される前記刺激信号が、患者の脾臓及び/又は腸管内で交感神経の緊張を局所的に高め、前記神経の神経活動を活発化させるように、前記刺激信号を制御することを特徴とする機器又はシステム。 - 前記炎症性疾患は大腸炎である、請求項2に記載の機器又はシステム。
- 前記大腸炎は、潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患の症状である、請求項2又は3に記載の機器又はシステム。
- 前記機器又はシステムは、前記脾臓神経に第1の信号を与える前記第1のトランスデューサと、前記SMPに第2の信号を与える前記第2のトランスデューサと、を備える、前述の請求項の何れか1項に記載の機器又はシステム。
- 1又は複数の前記信号が、それらが印加される神経の神経活動を活発化させる、前述の請求項の何れか1項に記載の機器又はシステム。
- 各トランスデューサが印加する信号は独立して選択される、前述の請求項の何れか1項に記載の機器又はシステム。
- 前記1又は複数の信号は、電気信号、光信号、超音波信号、及び、熱信号から選択される、前述の請求項の何れか1項に記載の機器又はシステム。
- 前記1又は複数の信号が電気信号であり、信号を印加するように構成された前記1又はそれ以上のトランスデューサが電極である、請求項8に記載の機器又はシステム。
- 前記信号は低周波の交流(AC)波形を含む、請求項9に記載の機器又はシステム。
- 前記信号は周波数0.01〜20HzのAC波形を含む、前述の請求項の何れか1項に記載の機器又はシステム。
- 前記信号は電流0.1〜20mAの電気信号を含む、前述の請求項の何れか1項に記載の機器又はシステム。
- 前記1又は複数の信号が、脾臓、腸及び/又は結腸への血流を著しく変化させることはない、前述の請求項の何れか1項に記載の機器又はシステム。
- 前記1又は複数の信号は、迷走神経刺激とは無関係である、前述の請求項の何れか1項に記載の機器又はシステム。
- 前記局所的な交感神経緊張の増加は、腸管(腸及び/又は結腸)組織中及び/又は循環血中ノルエピネフリンの増加を含む、前述の請求項の何れか1項に記載の機器又はシステム。
- 前記局所的な交感神経緊張の増加は、腸管組織(腸及び/又は結腸)中及び/又は循環血中における1又は複数の炎症マーカの減少、腸管の病状の軽減、結腸線維症の軽減、及び、1又はそれ以上の大腸炎の症状の軽減のうち少なくとも1つをもたらす、前述の請求項の何れか1項に記載の機器又はシステム。
- 前記局所的な交感神経緊張の増加は、小腸及び/又は上行結腸における局所的な交感神経緊張の増加を含む、前述の請求項の何れか1項に記載の機器又はシステム。
- 患者の1又はそれ以上の生理的パラメータを検出するための検知素子をさらに備えた、前述の請求項の何れか1項に記載の機器又はシステム。
- 前記コントローラは前記検知素子に接続され、前記コントローラは、検出された前記生理的パラメータが所定の閾値に達している又は超えたとき、1又はそれ以上のトランスデューサのそれぞれから信号を印加させる、請求項18に記載の機器又はシステム。
- 検出される1又はそれ以上の前記生理的パラメータは、交感神経の緊張、腸管組織中及び/又は循環血中ノルエピネフリン(NE)レベル、腸管組織中及び/又は循環血中物質Pレベル、1又はそれ以上の炎症マーカの腸管組織中及び/又は循環血中レベルから選択される、請求項18又は19に記載の機器又はシステム。
- 前記検出される1又はそれ以上の生理的パラメータは、患者の神経における活動電位又は活動電位パターンを含む、請求項18〜20の何れか1項に記載の機器又はシステム。
- 前記活動電位は、患者の脾臓神経、SMP又は迷走神経において発生する、請求項21に記載の機器又はシステム。
- 前記1又はそれ以上のトランスデューサから信号を印加することによる神経活動の調整は、実質的に持続的である、前述の請求項の何れか1項に記載の機器又はシステム。
- 前記神経活動の調整は一時的である、前述の請求項の何れか1項に記載の機器又はシステム。
- 前記神経活動の調整は矯正的である、前述の請求項の何れか1項に記載の機器又はシステム。
- 患者の体内への少なくとも部分的な埋め込み、また、患者の体内への完全な埋め込みに適した、前述の請求項の何れか1項に記載の機器又はシステム。
- 患者の大腸炎を治療する方法であって、
i)前述の請求項1〜10の何れか1項に記載の機器又はシステムを前記患者に埋め込むステップと、
ii)前記患者の脾臓神経とSMPのうち少なくとも1つと信号伝達的に接触するように前記機器又はシステムの少なくとも第1のトランスデューサを配置するステップと、
iii)前記機器又はシステムを作動させて少なくとも1つの信号を脾臓神経及び/又はSMPに印加することで、前記患者の前記脾臓神経及び/又は前記SMPの神経活動を調整するステップと、を含むことを特徴とする方法。 - ステップ(ii)は、前記第1のトランスデューサと信号伝達的に接触していない方の前記患者の前記SMP又は前記脾臓神経に信号伝達的に接触する第2のトランスデューサを配置するステップをさらに含む、請求項27に記載の方法。
- 前記方法は炎症性腸疾患を治療する方法であり、任意でクローン病及び/又は潰瘍性大腸炎を治療する、請求項27又は28に記載の方法。
- 患者の大腸炎、特に炎症性腸疾患(IBD)を治療する方法であって、
前記患者の脾臓神経及び/又は上腸間膜動脈神経叢(SMP)に信号を印加して、前記患者の神経の神経活動を調整することを含む方法。 - 脾臓神経に第1の信号を印加し、SMPに第2の信号を印加する、請求項30に記載の方法。
- 前記1又は複数の信号は、迷走神経刺激とは無関係である、請求項27〜31の何れか1項に記載の方法。
- 前記1又は複数の信号は、その信号を印加するように構成されたトランスデューサを備えた神経調整装置によって印加される、請求項30又は31に記載の方法。
- 第1及び第2の信号が印加される場合、両方の信号が同じ神経調整装置によって印加される、請求項33に記載の方法。
- トランスデューサを含む少なくとも1つの装置又は機器は、患者の体内に少なくとも部分的に、必要に応じて患者の体内に完全に埋め込まれる、請求項27〜34の何れか1項に記載の方法。
- 疾患の治療は、脾臓及び/又は腸管における局所的な交感神経緊張の増加として示される、請求項27〜35の何れか1項に記載の方法。
- 前記局所的な交感神経緊張の増加は、小腸及び/又は上行結腸における局所的な交感神経緊張の増加を含む、請求項27〜36の何れか1項に記載の方法。
- 前記局所的な交感神経緊張の増加は、腸管組織中及び/又は循環血中ノルエピネフリンの増加を含む、請求項27〜37の何れか1項に記載の方法。
- 前記局所的な交感神経緊張の増加は、腸管組織中及び/又は循環血中における炎症マーカの減少、腸管の病状の軽減、結腸線維症の軽減、及び、1又はそれ以上の大腸炎の症状の軽減のうち少なくとも1つをもたらす、請求項27〜38の何れか1項に記載の方法。
- 前記信号の印加による神経活動の調整は、その信号が印加される神経における神経活動の増加である、請求項27〜39の何れか1項に記載の方法。
- 前記神経活動の調整は、実質的に持続的である、請求項27〜40の何れか1項に記載の方法。
- 前記神経活動の調整は一時的である、請求項27〜40の何れか1項に記載の方法。
- 前記神経活動の調整は矯正的である、請求項27〜40の何れか1項に記載の方法。
- 第1及び第2の信号は独立して選択される、請求項28〜43の何れか1項に記載の方法。
- 前記信号は、電気信号、光信号又は超音波信号である、請求項27〜44の何れか1項に記載の方法。
- 前記信号は電気信号であり、低周波の交流(AC)波形を含む、請求項27〜45の何れか1項に記載の方法。
- 前記信号は周波数0.01〜20HzのAC波形を含む、請求項27〜46の何れか1項に記載の方法。
- 前記信号は電流0.1〜20mAの電気信号からなる、請求項27〜47の何れか1項に記載の方法。
- 前記1又は複数の信号を断続的に印加する、請求項27〜48の何れか1項に記載の方法。
- 前記1又は複数の信号を、2分間、5分間、10分間、15分間、20分間、30分間、45分間又は60分間印加する、請求項27〜49の何れか1項に記載の方法。
- 前記1又は複数の信号が印加されるのは、1時間〜24時間に1回であり、12時間に1回、6時間に1回、4時間に1回、3時間に1回、2時間に1回又は1時間に1回などである、請求項27〜50の何れか1項に記載の方法。
- 前記患者の生理的パラメータを1又はそれ以上検出するステップをさらに含む、請求項27〜51の何れか1項に記載の方法。
- 検出された前記生理的パラメータが所定の閾値に達している又は超えたときのみに、前記1又は複数の信号が印加される、請求項27〜52の何れか1項に記載の方法。
- 検出される1又はそれ以上の生理的パラメータは、交感神経の緊張、腸管組織中及び/又は循環血中ノルエピネフリン(NE)レベル、腸管組織中及び/又は循環血中物質Pレベル、腸管組織中及び/又は循環血中1又はそれ以上の炎症マーカのレベルから選択される、請求項53に記載の方法。
- 前記検出される1又はそれ以上の前記生理的パラメータは、患者の神経における活動電位又は活動電位パターンを含む、請求項53又は54に記載の方法。
- 前記活動電位は、患者の脾臓神経、SMP又は迷走神経において発生する、請求項55に記載の方法。
- 前記信号は、患者おける大腸炎の発現に応じて印加される、請求項27〜56の何れか1項に記載の方法。
- 前記患者に抗炎症剤を投与することをさらに含む、請求項27〜57の何れか1項に記載の方法。
- (i)患者の脾臓神経及び/又は上腸間膜動脈神経叢(SMP)に信号を印加し、前記患者の神経における神経活動を調整することと、
(ii)前記抗炎症剤を前記患者に投与することと、を含むことを特徴とする患者の大腸炎を治療する方法における使用のための抗炎症剤。 - 前記抗炎症剤は、ステロイド、5−ASA、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロスポリン及び抗TNF剤から選択される、請求項58又は59に記載の使用のための抗炎症剤。
- 前記脾臓神経と前記SMPの少なくとも一方に信号が印加される、請求項59又は60に記載の使用のための抗炎症剤。
- 前記1又は複数の信号は、その信号を印加するように構成されたトランスデューサを備えた神経調整装置によって印加される、請求項59〜61の何れか1項に記載の使用のための抗炎症剤。
- 前記神経調整装置は、患者の体内に少なくとも部分的に埋め込まれ、必要であれば患者の体内に完全に埋め込まれる、請求項59〜62の何れか1項に記載の使用のための抗炎症剤。
- 印加された前記1又は複数の信号は、その信号が印加された神経の神経活動を増加させる、請求項59〜63の何れか1項に記載の使用のための抗炎症剤。
- 前記信号は電気信号であり、神経調整装置によって前記信号を印加する場合、前記神経調整装置は、電気信号を印加するように構成された電極を含む、請求項59〜64の何れか1項に記載の使用のための抗炎症剤。
- 前記電気信号は、必要に応じて0.01〜20Hzの周波数を有する低周波のAC波形である、請求項65に記載の使用のための抗炎症剤。
- 前記患者は哺乳動物であり、場合によってはヒトである、前述の請求項の何れか1項に記載の機器又はシステム、方法又は抗炎症剤。
- 患者の大腸炎を治療するために使用する神経修飾物質の電気波形であって、前記波形は周波数0.01〜20HzのAC波形からなり、脾臓神経又はSMPに印加されたときに、神経信号伝達を増加させる。
- 患者の脾臓神経又はSMPにおける神経活動を調整することによって患者の大腸炎を治療するための神経調整装置の使用。
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