KR20210016346A - 비장 신경 활동을 조절하기 위해 초음파 통신을 사용하는 이식물 - Google Patents
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Abstract
여기에 이식된 의료 장치를 사용하여 비장 신경을 전기적으로 자극하거나 비장 신경 활동을 검출하는 것에 의해, 대상의 면역계를 모니터링하거나 조절하기 위한 방법; 염증을 치료, 감소 또는 모니터링하는 방법; 혈압을 모니터링하는 방법; 고혈압을 치료하는 방법; 또는 환자의 염증 또는 고혈압에 대한 요법을 투여하거나 조정하는 방법이 개시된다. 또한 여기에 이러한 방법들을 실행하기 위한 이식형 의료 장치가 개시된다. 이식형 의료 장치는 초음파를 수신하고 초음파의 에너지를 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하도록 구성되는 초음파 변환기; 비장 신경을 전기적으로 자극하거나 비장 신경 활동을 검출하도록 구성되는, 초음파 변환기와 전기적으로 소통하는 2개 이상의 전극, 및 선택적으로 비장 신경 부착 부재를 포함한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 모든 목적을 위해 여기에 참조로 포함되는 2018년 4월 19일자로 출원된 미국 가출원 제62/660,109호의 우선권을 주장한다.
발명의 기술 분야
본 발명은 이식된 의료 장치를 사용하여 비장 신경을 전기적으로 자극하거나 비장 신경 활동을 검출하는 것에 의해, 면역계를 모니터링하거나 조절하는 방법; 염증을 치료, 감소 또는 모니터링하는 방법; 혈압을 모니터링하거나 조절하는 방법; 고혈압을 치료하는 방법; 또는 환자의 염증 또는 고혈압에 대한 요법을 투여하거나 조정하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 방법들을 실행하기 위한 이식형 의료 장치들에 관한 것이다.
류마티스 관절염, 크론병, 대장염, 루푸스, 척추염과 같은 염증성 질환들은 전 세계 수백만 명의 사람들에게 영향을 미치며 연간 의료 비용이 매년 수십억 달러를 초과한다. 또한, 많은 염증성 질환들의 경우, 의약품으로 치료받은 환자들은 결국 이러한 약물들에 둔감해지게 된다. 염증 증상들은 염증을 유발하는 면역 세포와 사이토카인을 혈류로 방출하는 것을 담당하는 비장의 활동을 조절함으로써 제어될 수 있다.
미주 신경에 전기 펄스를 방출하는 이식형 장치들이 개발되어 염증을 조절하는 것을 도와줄 수 있다. 미주 신경은 간, 위, 심장, 폐, 신장 및 내장을 포함한 많은 다른 기관과 연결되는 신경망을 통해 비장으로 이어지는 비장 신경에 영향을 미치고 소통한다. 따라서, 미주 신경으로 전달되는 전기 펄스는 비장 활동뿐만 아니라 많은 다른 기관의 활동도 조절하여 바람직하지 않은 부작용을 유발한다. 예를 들어, 미주 신경 자극은 성대 통증, 떨어진 심박수 및 장기적인 뇌 변화를 유발할 수 있다.
여기에 인용되는 모든 간행물, 특허 및 특허 출원의 개시는 각각 그 전체가 참고로 여기에 포함된다. 참조로 포함된 임의의 참조사항이 본 개시와 상충되는 정도까지, 본 개시는 다룬다.
이식된 의료 장치를 사용하여 비장 신경을 전기적으로 자극하거나 비장 신경 활동을 검출하는 것에 의해, 면역계를 모니터링하거나 조절하는 방법; 염증을 치료, 감소 또는 모니터링하는 방법; 혈압을 모니터링하거나 조절하는 방법; 고혈압을 치료하는 방법; 또는 환자의 염증 또는 고혈압에 대한 요법을 투여하거나 조정하는 방법이 여기에 개시된다. 일부 실시형태에서, 비장 신경 활동 및 자극은 폐루프 시스템에서 실행되며, 여기서 비장 신경은 검출된 비장 신경 활동 또는 검출된 비장 신경 활동 변화에 응답하여 자극된다. 또한, 이러한 방법들을 실행하기 위한 이식형 의료 장치들이 여기에 개시된다.
일부 실시형태에서, 대상의 면역계를 조절하는 방법에 있어서, 외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정; 대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 전기적으로 소통하는 2개 이상의 전극을 포함하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정; 및 상기 장치를 사용하여 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정;을 포함하는 대상의 면역계를 조절하는 방법이 존재한다. 면역계는 예를 들어 염증성 사이토카인(종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터루킨-6(IL-6), 인터루킨-1β(IL-1β), 또는 고 이동성 그룹 박스 1(HMGB1)과 같은)의 혈중 농도를 조절(증가 또는 감소)하며 그리고/또는 면역 세포 활성을 조절(증가 또는 감소)하는(자연 살해(NK) 세포 활성을 감소시키는 등) 것에 의해 조절될 수 있다.
일부 실시형태에서, 대상의 염증을 감소시키는 방법에 있어서, 외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정; 대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 접촉하는 2개 이상의 전극을 포함하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정; 및 상기 장치를 사용하여 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정으로서, 상기 자극이 대상의 염증을 감소시키도록 구성되는 바의 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정;을 포함하는 대상의 염증을 감소시키는 방법이 존재한다. 일부 실시형태에서, 염증은 자가 면역 질환에 의해 유발된다. 일부 실시형태에서, 염증은 류마티스 관절염, 크론병, 대장염, 루푸스 또는 척추염에 의해 유발된다.
일부 실시형태에서, 대상의 염증성 질환을 치료하는 방법에 있어서, 외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정; 염증성 질환을 가진 대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 접촉하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 염증성 질환을 가진 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정; 및 상기 장치를 사용하여 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정으로서, 상기 자극이 대상의 염증을 감소시키도록 구성되는 바의 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정;을 포함하는 대상의 염증성 질환을 치료하는 방법이 존재한다. 일부 실시형태에서, 염증성 질환은 자가 면역 질환이다. 일부 실시형태에서, 염증성 질환은 류마티스 관절염, 크론병, 대장염, 루푸스 또는 척추염이다.
일부 실시형태에서, 대상의 염증성 사이토카인의 혈중 농도를 조절하는 방법에 있어서, 외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정; 대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 접촉하는 2개 이상의 전극을 포함하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정; 및 상기 장치를 사용하여 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정으로서, 상기 자극이 대상의 염증성 사이토카인의 혈중 농도를 감소시키도록 구성되는 바의 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정;을 포함하는 대상의 염증성 사이토카인의 혈중 농도를 조절하는 방법이 존재한다. 일부 실시형태에서, 염증성 사이토카인의 혈중 농도는 대상에서 증가된다. 일부 실시형태에서, 염증성 사이토카인의 혈중 농도는 대상에서 감소된다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 염증성 사이토카인의 비장 방출을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 염증성 사이토카인은 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터루킨-6(IL-6), 인터루킨-1(IL-1)(예컨대, 인터루킨-1β(IL-1β)) 또는 고 이동성 그룹 박스 1(HMGB1)이다.
상기 방법들 중의 일부 실시형태에서, 상기 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정은 트리거 신호에 응답하여 발생한다. 일부 실시형태에서, 트리거 신호는 이식된 의료 장치에 의해 수신되는 초음파에 인코딩된다. 일부 실시형태에서, 트리거 신호는 비장 신경 활동에 기초한다. 일부 실시형태에서, 트리거 신호는 기저(baseline) 비장 신경 활동으로부터의 편차에 기초한다. 일부 실시형태에서, 비장 신경 활동은 이식된 의료 장치에 의해 검출된다. 일부 실시형태에서, 트리거 신호는 또한 측정되는 생리학적 상태에 기초한다. 일부 실시형태에서, 생리학적 상태는 온도, 맥박수, 또는 혈압이다. 일부 실시형태에서, 생리학적 상태는 이식된 의료 장치에 의해 측정된다.
상기 방법들 중의 일부 실시형태에서, 방법은 비장 신경 활동 또는 생리학적 상태와 관련된 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란을 방출하는 과정을 포함한다. 일부 실시형태에서, 비장 신경 활동 또는 생리학적 상태와 관련된 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란은 외부 장치에 의해 수신된다. 일부 실시형태에서, 초음파 후방산란은 또한 장치의 상태 또는 장치에 의해 방출되는 하나 이상의 전기 펄스와 관련된 정보를 인코딩한다.
상기 방법들 중의 일부 실시형태에서, 방법은 트리거 신호를 인코딩하는 초음파를 외부 장치에서 전송하는 과정을 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상의 면역계를 모니터링하는 방법에 있어서, 외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정; 대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 접촉하는 2개 이상의 전극을 포함하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정; 비장 신경의 전기 활동을 검출하는 과정; 비장 신경의 전기 활동과 관련된 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란을 방출하는 과정; 및 대상의 면역계 상태의 변화를 나타내는 기저 전기 활동에 대한 전기 활동의 편차를 모니터링하는 과정;을 포함하는 대상의 면역계를 모니터링하는 방법이 존재한다. 일부 실시형태에서, 비장 신경의 전기 활동의 증가는 면역계 활성의 증가를 나타낸다.
상기 면역계를 모니터링하는 방법의 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상의 염증을 모니터링하는 과정으로서, 비장 신경의 전기 활동의 변화가 대상의 염증의 변화를 나타내는 바의 대상의 염증을 모니터링하는 과정을 포함한다. 일부 실시형태에서, 비장 신경의 전기 활동의 증가는 대상의 염증의 변화를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 비장 신경의 전기 활동의 감소는 대상의 염증의 감소를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 염증은 자가 면역 질환에 의해 유발된다. 일부 실시형태에서, 염증은 류마티스 관절염, 크론병, 대장염, 루푸스 또는 척추염에 의해 유발된다.
상기 면역계를 모니터링하는 방법의 일부 실시형태에서, 방법은 대상에게 투여되는 요법을 모니터링하는 과정을 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 또한 요법을 대상에게 투여하는 과정을 포함한다. 일부 실시형태에서, 요법은 항염증 요법이다. 일부 실시형태에서, 항염증 요법은 검출된 염증의 증가에 응답하여 투여된다. 일부 실시형태에서, 항염증 요법은 약물 요법이다. 일부 실시형태에서, 항염증 요법은 신경을 전기적으로 자극하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 신경은 대상의 미주 신경, 복강 신경절, 횡격막하 미주 신경, 내장 신경, 상 장간막 신경 또는 비장 신경이다.
상기 면역계를 모니터링하는 방법의 일부 실시형태에서, 방법은 외부 장치에서 초음파 후방산란을 수신하는 과정을 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상의 염증에 대한 요법을 투여하는 방법에 있어서, 외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정; 대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 접촉하는 2개 이상의 전극을 포함하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정; 비장 신경의 전기 활동을 검출하는 과정; 비장 신경의 전기 활동을 인코딩하는 초음파 후방산란을 방출하는 과정; 비장 신경의 기저 전기 활동에 대비된 비장 신경의 전기 활동의 편차를 모니터링하는 과정; 및 비장 신경의 전기 활동의 편차가 염증 반응을 나타내는 경우 항염증 요법을 투여하는 과정;을 포함하는 대상의 염증에 대한 요법을 투여하는 방법이 존재한다. 일부 실시형태에서, 요법은 약물 요법을 포함한다. 일부 실시형태에서, 요법은 신경을 전기적으로 자극하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 신경은 대상의 미주 신경, 복강 신경절, 횡격막하 미주 신경, 내장 신경, 상 장간막 신경 또는 비장 신경이다.
일부 실시형태에서, 대상에게 투여되는 요법을 조정하는 방법에 있어서, 외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정; 대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 접촉하는 2개 이상의 전극을 포함하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정; 비장 신경의 전기 활동을 검출하는 과정; 비장 신경의 전기 활동을 인코딩하는 초음파 후방산란을 방출하는 과정; 외부 장치에서 초음파 후방산란을 수신하는 과정; 비장 신경의 기저 전기 활동에 대비된 비장 신경의 전기 활동의 편차를 모니터링하는 과정으로서, 상기 편차가 대상의 면역계 상태의 변화를 나타내는 바의 비장 신경의 기저 전기 활동에 대비된 비장 신경의 전기 활동의 편차를 모니터링하는 과정; 및 대상의 면역계 상태의 변화에 기초하여 요법을 조정하는 과정;을 포함하는 대상에게 투여되는 요법을 조정하는 방법이 존재한다. 일부 실시형태에서, 면역계 상태의 변화는 염증 반응의 변화이다.
일부 실시형태에서, 상기 대상에게 투여되는 요법을 조정하는 방법은 또한 대상에게 요법을 투여하는 과정을 포함한다. 일부 실시형태에서, 요법은 항염증 요법이다. 일부 실시형태에서, 항염증 요법은 항염증 요법이 원하는 효과를 유발하지 않거나 원하지 않는 염증 반응을 유발하는 경우에 조정된다. 일부 실시형태에서, 항염증 요법은 항염증 요법이 원하는 효과를 얻는 경우 중단된다. 일부 실시형태에서, 요법은 약물 요법을 포함한다. 일부 실시형태에서, 요법은 대상에게 투여되는 요법의 빈도 또는 용량을 조정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 요법은 신경을 전기적으로 자극하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 신경은 대상의 미주 신경, 복강 신경절, 횡격막하 미주 신경, 내장 신경, 상 장간막 신경 또는 비장 신경이다. 일부 실시형태에서, 상기 요법을 조정하는 과정은 신경을 전기적으로 자극하는 데 사용되는 하나 이상의 전기 펄스의 주파수, 전압, 전류 또는 지속 시간을 조정하는 과정을 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상은 염증을 유발하는 자가 면역 질환을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상은 류마티스 관절염, 크론병, 대장염, 루푸스 또는 척추염을 가진다.
일부 실시형태에서, 대상의 혈압을 조절하는 방법에 있어서, 외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정; 대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 접촉하는 2개 이상의 전극을 포함하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정; 및 상기 장치를 사용하여 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정으로서, 상기 자극이 대상의 혈압을 조절하도록 구성되는 바의 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정;을 포함하는 대상의 혈압을 조절하는 방법이 존재한다.
일부 실시형태에서, 대상의 고혈압을 치료하는 방법에 있어서, 외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정; 대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 접촉하는 2개 이상의 전극을 포함하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정; 및 상기 장치를 사용하여 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정으로서, 상기 자극이 대상의 고혈압을 감소시키도록 구성되는 바의 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정;을 포함하는 대상의 고혈압을 치료하는 방법이 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정은 비장 신경 활동을 차단하는 과정을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정은 약 1 kHz 이상의 주파수의 복수의 전기 펄스를 방출하는 과정을 포함한다.
혈압을 조절하는 방법 또는 고혈압을 치료하는 방법의 일부 실시형태에서, 방법은 상기 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정은 트리거 신호에 응답하여 발생하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 트리거 신호는 이식된 의료 장치에 의해 수신되는 초음파에 인코딩된다. 일부 실시형태에서, 트리거 신호는 비장 신경 활동에 기초한다. 일부 실시형태에서, 트리거 신호는 기저 비장 신경 활동으로부터의 편차에 기초한다. 일부 실시형태에서, 비장 신경 활동은 이식된 의료 장치에 의해 검출된다. 일부 실시형태에서, 트리거 신호는 또한 측정되는 생리학적 상태에 기초한다. 일부 실시형태에서, 생리학적 상태는 온도, 맥박수, 또는 혈압이다. 일부 실시형태에서, 생리학적 상태는 이식된 의료 장치에 의해 측정된다.
혈압을 조절하는 방법 또는 고혈압을 치료하는 방법의 일부 실시형태에서, 방법은 비장 신경 활동 또는 생리학적 상태와 관련된 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란을 방출하는 과정을 포함한다. 일부 실시형태에서, 비장 신경 활동 또는 생리학적 상태와 관련된 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란은 외부 장치에 의해 수신된다. 일부 실시형태에서, 초음파 후방산란은 또한 장치의 상태 또는 장치에 의해 방출되는 하나 이상의 전기 펄스와 관련된 정보를 인코딩한다.
혈압을 조절하는 방법 또는 고혈압을 치료하는 방법의 일부 실시형태에서, 방법은 트리거 신호를 인코딩하는 초음파를 외부 장치에서 전송하는 과정을 포함한다.
상기 방법들 중의 어느 것의 일부 실시형태에서, 방법은 외부 장치를 사용하여 이식형 의료 장치에 전력을 공급하는 초음파를 전송하는 과정을 포함한다.
상기 방법들 중의 어느 것의 일부 실시형태에서, 이식형 의료 장치는 비장 신경 및 비장 동맥을 둘러싸는 혈관 주위 근막에 완전히 이식된다.
상기 방법들 중의 어느 것의 일부 실시형태에서, 비장 신경은 비장 동맥으로부터 분리되지 않는다.
상기 방법들 중의 어느 것의 일부 실시형태에서, 이식형 의료 장치는 배터리를 포함하지 않는다.
상기 방법들 중의 어느 것의 일부 실시형태에서, 이식형 의료 장치는 무선 주파수 통신 시스템을 포함하지 않는다.
상기 방법들 중의 어느 것의 일부 실시형태에서, 이식형 의료 장치는 장치의 본체로부터 연장되는 전기 리드를 포함하지 않는다.
상기 방법들 중의 어느 것의 일부 실시형태에서, 이식형 의료 장치는 초음파 변환기를 포함하는 본체를 포함하고, 장치의 본체는 비장 신경 또는 비장 동맥에 부착된다. 일부 실시형태에서, 이식형 의료 장치는 본체에 부착되는 비장 신경 부착 부재를 포함하고, 비장 신경 부착 부재는 장치를 비장 신경 또는 비장 동맥에 부착시키고 2개 이상의 전극을 비장 신경과 전기적으로 소통하는 상태로 위치시키도록 크기 결정되고 구성된다.
상기 방법들 중의 어느 것의 일부 실시형태에서, 이식형 의료 장치는 가장 긴 치수로 약 5 mm 이하의 길이를 갖는다.
상기 방법들 중의 어느 것의 일부 실시형태에서, 이식형 의료 장치는 약 5 ㎣ 이하의 부피를 갖는다.
상기 방법들 중의 어느 것의 일부 실시형태에서, 대상은 항-사이클릭 시트룰리네이트 펩타이드(항-CCP) 양성이거나 질병-변경 항-류마티스 약물(DMARD)에 반응하지 않는다.
상기 방법들 중의 어느 것의 일부 실시형태에서, 대상은 인간이다.
또한, 이식형 의료 장치에 있어서, 초음파를 수신하고 초음파의 에너지를 상기 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하도록 구성되는 초음파 변환기를 포함하는 본체; 초음파 변환기와 전기적으로 소통하는 2개 이상의 전극으로서, 비장 신경을 전기적으로 자극하거나 비장 신경 활동을 검출하도록 구성되는 바의 2개 이상의 전극; 및 본체에 부착되는 비장 신경 부착 부재로서, 상기 장치를 비장 신경 또는 비장 동맥에 부착시키고 2개 이상의 전극을 비장 신경과 전기적으로 소통하는 상태로 위치시키도록 크기 결정되고 구성되는 바의 비장 신경 부착 부재;를 포함하는 이식형 의료 장치가 여기에 개시된다.
이식형 의료 장치의 일부 실시형태에서, 비장 신경 부착 부재는 비장 신경 또는 비장 동맥을 적어도 부분적으로 둘러싸도록 구성되는 클립(clip)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 클립은 본체 아래로 연장되는 복수의 가요성 레그를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이식형 장치는 후크 또는 루프로서, 상기 후크 또는 루프의 조작에 응답하여 가요성 레그들 중 적어도 하나를 조작하도록 구성되는 바의 후크 또는 루프를 포함한다. 일부 실시형태에서, 후크 또는 루프는 가요성 레그들 중 하나의 말단부에 위치된다. 일부 실시형태에서, 후크 또는 루프는 본체에 근접하여 위치된다. 일부 실시형태에서, 가요성 레그는 만곡된다. 일부 실시형태에서, 레그가 본체 아래로 연장됨에 따라, 레그는 본체 쪽으로 만곡되기 전에 본체로부터 먼 쪽으로 연장된다. 일부 실시형태에서, 복수의 가요성 레그는 적어도 한 쌍의 레그를 포함하고, 한 쌍의 레그는 반대 방향으로 본체로부터 먼 쪽으로 그리고 본체 아래로 연장되는 제1 레그 및 제2 레그를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 레그 및 제2 레그는 본체에 연결된 크로스바에 의해 연결된다. 일부 실시형태에서, 크로스바는 가요성 부재를 통해 장치의 본체에 연결된다. 일부 실시형태에서, 가요성 부재는 힌지이다. 일부 실시형태에서, 장치는 2쌍의 레그를 포함하며, 각각의 레그 쌍은 본체의 양측에 위치된다. 일부 실시형태에서, 레그는 본체의 바닥 표면을 통해 본체에 부착된다. 일부 실시형태에서, 레그는 본체의 측벽을 통해 본체에 부착된다. 일부 실시형태에서, 레그는 금속, 금속 합금, 세라믹, 실리콘 또는 비폴리머 재료를 포함한다.
상기 이식형 의료 장치의 일부 실시형태에서, 레그는 엘라스토머 코팅 또는 비엘라스토머 폴리머 코팅을 포함한다. 일부 실시형태에서, 엘라스토머 코팅 또는 비엘라스토머 폴리머 코팅은 생체 불활성이다. 일부 실시형태에서, 엘라스토머 코팅 또는 비엘라스토머 폴리머 코팅은 실리콘, 폴리(p-자일릴렌) 폴리머, 우레탄 폴리머 또는 폴리이미드이다. 일부 실시형태에서, 레그들 중 적어도 하나는 엘라스토머 코팅 또는 비엘라스토머 폴리머 코팅으로 코팅된 외부 표면 및 엘라스토머 코팅 또는 비엘라스토머 폴리머 코팅으로 코팅되지 않는 적어도 하나의 전극을 포함하는 내부 표면을 포함한다.
상기 이식형 의료 장치의 일부 실시형태에서, 본체는 바닥 표면을 포함하고, 2개 이상의 전극은 본체의 바닥에서 끝난다.
상기 이식형 의료 장치의 일부 실시형태에서, 2개 이상의 전극이 클립 상에 위치된다. 일부 실시형태에서, 클립은 본체 아래로 연장되는 복수의 가요성 레그를 포함하고, 2개 이상의 전극은 가요성 레그 상에 위치된다.
상기 이식형 의료 장치의 일부 실시형태에서, 본체는 하우징을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하우징은 생체 불활성 물질을 포함하거나 생체 불활성 물질로 코팅된다. 일부 실시형태에서, 하우징은 생체 불활성 물질을 포함하고, 하우징의 생체 불활성 물질은 티타늄 또는 세라믹을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본체는 초음파 변환기 및 2개 이상의 전극에 전기적으로 연결되는 집적 회로를 포함한다.
상기 이식형 의료 장치의 일부 실시형태에서, 집적 회로는 커패시터를 포함하는 에너지 저장 회로를 포함한다.
상기 이식형 의료 장치의 일부 실시형태에서, 본체는 가장 긴 치수로 길이가 약 5 mm 이하이다.
상기 이식형 의료 장치의 일부 실시형태에서, 초음파 변환기는 비장 신경 활동과 관련된 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란을 방출하도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 정보는 또한 생리학적 상태, 장치 상태, 또는 방출되는 전기 펄스와 관련된 정보를 포함한다. 일부 실시형태에서, 초음파 변환기는 이식형 장치를 작동시키기 위한 명령을 인코딩하는 초음파를 수신하도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 명령은 신경에 전기 펄스를 방출하도록 이식형 장치를 작동시키는 트리거 신호를 포함한다.
상기 이식형 의료 장치의 일부 실시형태에서, 비장 신경 부착 부재는 장치를 인간의 비장 신경에 부착시키도록 크기 결정되고 구성된다.
상기 이식형 의료 장치의 일부 실시형태에서, 이식형 의료 장치는 배터리를 포함하지 않는다.
상기 이식형 의료 장치의 일부 실시형태에서, 이식형 의료 장치는 무선 주파수 통신 시스템을 포함하지 않는다.
상기 이식형 의료 장치의 일부 실시형태에서, 이식형 의료 장치는 비장 신경 부착 부재에서 끝나지 않고 장치의 본체로부터 연장되는 전기 리드를 포함하지 않는다.
도 1은 이식형 장치의 본체의 측면도를 도시한다. 본체는 커패시터를 갖춘 전력 회로를 포함하는 집적 회로에 전기적으로 연결된 초음파 변환기를 포함하고 있다. 본체는 또한 피드스루를 포함하는 바닥 표면을 포함하며, 피드스루는 집적 회로가 장치의 다른 곳에 위치된 전극과 전기적으로 연결될 수 있게 해준다.
도 2는 초음파 변환기, 집적 회로, 및 커패시터를 포함하는 이식형 장치의 본체의 평면도를 도시한다.
도 3은 초음파 변환기, 집적 회로, 및 생리학적 상태를 측정하도록 구성될 수 있는 센서를 포함하는 예시적인 이식형 장치를 도시한다.
도 4는 2개의 직교적으로 위치된 초음파 변환기를 포함하는 이식형 장치의 본체를 도시한다. 본체는 또한 커패시터를 포함하는 전력 회로를 갖는 집적 회로를 포함한다.
도 5는 클립에 부착된 본체를 갖는 예시적인 이식형 장치를 도시한다. 본체는 초음파 변환기 및 집적 회로를 포함하며, 집적 회로는 비장 신경과 전기적으로 소통하는 2개 이상의 전극에 전기적으로 연결된다. 클립은 본체를 비장 신경과 비장 동맥에 고정하고, 또한 신경을 전기적으로 자극하거나 신경으로부터 전기생리학적 펄스를 검출하기 위한 전극을 제자리에 고정한다.
도 6은 초음파 변환기 및 집적 회로를 둘러싸는 하우징을 갖는 본체를 포함하는 이식형 장치의 또 다른 예를 도시한다. 본체는 비장 신경 및 비장 동맥을 적어도 부분적으로 둘러싸고, 전극을 신경과 전기적으로 소통하는 상태로 위치시키도록 구성된 레그들을 포함하는 클립에 부착된다.
도 7은 복수의 레그를 갖는 클립에 부착된 본체를 갖는 이식형 장치의 또 다른 실시형태의 측면도를 도시한다. 클립은 본체 바닥 표면 아래에서 본체에 부착된다. 레그는 레그의 외부 부분에 코팅으로 코팅되어 있지만, 레그의 내부 부분에는 코팅되어 있지 않는다. 전극은 코팅되지 않고, 레그의 내부 부분에 위치된다.
도 8A 및 도 8B는 레그 상에 위치된 전극을 갖는 레그의 두 가지 예시적인 구성을 도시한다. 도 8A에서, 레그는 레그의 내부 표면을 따라 위치되는 단일 전극을 포함한다. 도 8B에서, 레그는 레그의 내부 표면을 따라 다른 위치들에서 끝나는 복수의 전극을 포함한다.
도 9A는 레그의 말단부에 후크를 갖는 레그의 하나의 실시형태를 도시한다. 도 9B는 장치 본체에 근접한 후크를 갖는 이식형 장치의 실시형태를 도시한다. 도 9B의 장치 상의 후크는 본체 반대측의 레그에 연결되어 있으며, 후크를 조작하는 것으로 레그가 바깥쪽으로 가요성 변형될 수 있게 해준다.
도 10은 이식형 장치와 함께 사용될 수 있는 예시적인 인터로게이터를 도시한다.
도 11은 이식형 장치와 통신하는 인터로게이터를 도시한다. 인터로게이터는 트리거 신호를 인코딩할 수 있는 초음파를 전송할 수 있다. 이식형 장치는 정보를 인코딩하기 위해 이식형 장치에 의해 변조될 수 있는 초음파 후방산란을 방출한다.
도 12는 집적 회로에 전기적으로 연결된 초음파 변환기 및 전극을 보여주는 이식형 장치의 하나의 실시형태의 개략도를 도시한다. 집적 회로는 초음파 변환기로부터의 전기 에너지를 저장할 수 있는 커패시터를 포함하는 전력 회로를 포함한다. 집적 회로는 또한 전력 회로를 작동시키고 초음파 변환기를 통해 흐르는 전류를 변조하여 정보를 인코딩하는 디지털 회로 또는 다중 신호 집적 회로를 포함한다(디지털 회로 또는 다중 신호 집적 회로는 변조 회로를 포함).
도 13A-13B는 300 ㎲ 길이(150 ㎲ 음극 위상 및 150 ㎲ 양극 위상, 60 ㎲ 위상간 간격을 가짐), 1.8 ㎃ 펄스 진폭의 단극성, 음극 우선, 2상, 구형파 펄스를 사용하고 2상 펄스 사이의 200 ms 휴지 시간을 갖는 20분 동안의 비장 신경 자극이 있거나 없을 때의 쥐에서의 TNF-α(도 13A) 및 IL-1β(도 13B) 혈청 농도를 도시한다.
도 14A는 음극 우선, 2상, 구형파 펄스를 사용한 다양한 진폭 범위(50 ㎂에서 2.5 ㎃까지의 범위)에서의 2 ms, 1 ms, 400 ㎲ 또는 200 ㎲(음극 위상과 양극 위상간 균등 분할됨, 60 ㎲ 위상간 간격을 가짐)의 비장 신경 자극 시에 유발된 피크 투 피크(P2P) 복합 활동 전위(CAP) 반응을 도시한다. 더 긴 펄스일수록 동일한 피크 투 피크 CAP 반응을 유발하기 위해 더 작은 펄스 진폭을 필요로 했다. 도 14B는 다양한 전하(인가된 전류 진폭 및 펄스 길이에 의해 결정됨)에서의 2 ms, 1 ms, 400 ㎲ 또는 200 ㎲(음극 위상과 양극 위상간 균등 분할됨, 60 ㎲ 위상간 간격을 가짐)의 비장 신경 자극 시에 유발된 피크 투 피크(P2P) 복합 활동 전위(CAP) 반응을 도시한다. 이는 더 짧은 펄스 길이일수록 주어진 CAP 반응에 대해 전하를 전달할 때 더 효율적임을 입증한다.
도 15는 5 Hz로 비장 신경에 적용되는 300 ㎲(n=7) 또는 1 ms(n=4)(음극 위상과 양극 위상간 균등 분할됨, 60 ㎲ 위상간 간격을 가짐)의 1.8 ㎃ 펄스를 사용한 20분의 비장 신경 자극(LPS 주입이 뒤따름) 완료 후의 또는 자극되지 않은(n=24)(LPS 주입이 뒤따름) 후의 시간의 함수로서의 혈청 TNF-α 레벨들을 도시한다. 더 짧은 펄스 길이일수록 대상의 TNF-α 레벨을 조절하는 데 더 효과적이었다.
도 16은 초당 5 펄스(5 Hz)로 적용되는 750 ㎂(n=5), 1.0 ㎃(n=6), 1.5 ㎃(n=2) 또는 1.8 ㎃(n=12)의 진폭을 사용하는 300 ㎲ 펄스(음극 위상와 양극 위상 사이에 균등하게 분할됨, 60 ㎲ 위상간 간격을 가짐) 트레인를 사용한 20분의 비장 신경 자극의 완료 후의(LPS 주입이 뒤따름) 또는 자극되지 않은(n=24)(LPS 주입이 뒤따름) 후의 시간의 함수로서의 혈청 TNF-α 레벨을 도시한다. 모든 진폭은 혈청 TNF-α 레벨을 감소시키는 데 효과적이었다.
도 17은 LPS 주입 시간 직전(기저)에 시작하는 시간의 함수로서의 혈청 TNF-α 레벨들을 도시한다. LPS 투여에 뒤따른 10분의 휴식 기간 후, 비장 신경은 초당 30회의 비율(30 Hz)로 300 ㎲(음극 위상과 양극 위상간에 균등하게 분할되고, 60 ㎲ 위상간 간격을 가짐) 펄스 길이(n=8)를 사용한 1.8 ㎃ 양극 우선, 2상, 구형파 펄스 트레인를 사용하여 40분 동안 자극되거나 자극되지 않았다((n=24).
도 18은 (1) 1.8 ㎃의 규칙적 간격 펄스(5 Hz)(n=7)를 사용한 20분의 비장 신경 자극의 완료에 10분 휴식과 LPS 주입이 이어진 후에; (2) 1.5초의 휴지 시간이 이어지는 500 ms의 10개의 펄스(20 Hz)로 이루어진 트레인(n=5)을 사용한 20분의 비장 신경 자극의 완료에 10분 휴식과 LPS 주입이 이어진 후에; 또는 (3) 자극되지 않은(n=24) 후에; 시작하는 혈청 TNF-α 레벨들을 도시한다. 휴지 시간이 이어지는 펄스 트레인이 대상의 혈청 TNF-α 레벨을 조절하는 데 있어 규칙적 간격 펄스만큼 효과적이었다.
도 19는 2상, 양극 우선 300 ㎲ 펄스 또는 2상, 음극 우선 300 ㎲ 펄스(음극 위상과 양극 위상간에 균등하게 분할되고, 60 ㎲ 위상간 간격을 가짐)에 대한 다양한 펄스 진폭에서의 피크 투 피크(P2P) 유발 응답을 도시한다.
도 2는 초음파 변환기, 집적 회로, 및 커패시터를 포함하는 이식형 장치의 본체의 평면도를 도시한다.
도 3은 초음파 변환기, 집적 회로, 및 생리학적 상태를 측정하도록 구성될 수 있는 센서를 포함하는 예시적인 이식형 장치를 도시한다.
도 4는 2개의 직교적으로 위치된 초음파 변환기를 포함하는 이식형 장치의 본체를 도시한다. 본체는 또한 커패시터를 포함하는 전력 회로를 갖는 집적 회로를 포함한다.
도 5는 클립에 부착된 본체를 갖는 예시적인 이식형 장치를 도시한다. 본체는 초음파 변환기 및 집적 회로를 포함하며, 집적 회로는 비장 신경과 전기적으로 소통하는 2개 이상의 전극에 전기적으로 연결된다. 클립은 본체를 비장 신경과 비장 동맥에 고정하고, 또한 신경을 전기적으로 자극하거나 신경으로부터 전기생리학적 펄스를 검출하기 위한 전극을 제자리에 고정한다.
도 6은 초음파 변환기 및 집적 회로를 둘러싸는 하우징을 갖는 본체를 포함하는 이식형 장치의 또 다른 예를 도시한다. 본체는 비장 신경 및 비장 동맥을 적어도 부분적으로 둘러싸고, 전극을 신경과 전기적으로 소통하는 상태로 위치시키도록 구성된 레그들을 포함하는 클립에 부착된다.
도 7은 복수의 레그를 갖는 클립에 부착된 본체를 갖는 이식형 장치의 또 다른 실시형태의 측면도를 도시한다. 클립은 본체 바닥 표면 아래에서 본체에 부착된다. 레그는 레그의 외부 부분에 코팅으로 코팅되어 있지만, 레그의 내부 부분에는 코팅되어 있지 않는다. 전극은 코팅되지 않고, 레그의 내부 부분에 위치된다.
도 8A 및 도 8B는 레그 상에 위치된 전극을 갖는 레그의 두 가지 예시적인 구성을 도시한다. 도 8A에서, 레그는 레그의 내부 표면을 따라 위치되는 단일 전극을 포함한다. 도 8B에서, 레그는 레그의 내부 표면을 따라 다른 위치들에서 끝나는 복수의 전극을 포함한다.
도 9A는 레그의 말단부에 후크를 갖는 레그의 하나의 실시형태를 도시한다. 도 9B는 장치 본체에 근접한 후크를 갖는 이식형 장치의 실시형태를 도시한다. 도 9B의 장치 상의 후크는 본체 반대측의 레그에 연결되어 있으며, 후크를 조작하는 것으로 레그가 바깥쪽으로 가요성 변형될 수 있게 해준다.
도 10은 이식형 장치와 함께 사용될 수 있는 예시적인 인터로게이터를 도시한다.
도 11은 이식형 장치와 통신하는 인터로게이터를 도시한다. 인터로게이터는 트리거 신호를 인코딩할 수 있는 초음파를 전송할 수 있다. 이식형 장치는 정보를 인코딩하기 위해 이식형 장치에 의해 변조될 수 있는 초음파 후방산란을 방출한다.
도 12는 집적 회로에 전기적으로 연결된 초음파 변환기 및 전극을 보여주는 이식형 장치의 하나의 실시형태의 개략도를 도시한다. 집적 회로는 초음파 변환기로부터의 전기 에너지를 저장할 수 있는 커패시터를 포함하는 전력 회로를 포함한다. 집적 회로는 또한 전력 회로를 작동시키고 초음파 변환기를 통해 흐르는 전류를 변조하여 정보를 인코딩하는 디지털 회로 또는 다중 신호 집적 회로를 포함한다(디지털 회로 또는 다중 신호 집적 회로는 변조 회로를 포함).
도 13A-13B는 300 ㎲ 길이(150 ㎲ 음극 위상 및 150 ㎲ 양극 위상, 60 ㎲ 위상간 간격을 가짐), 1.8 ㎃ 펄스 진폭의 단극성, 음극 우선, 2상, 구형파 펄스를 사용하고 2상 펄스 사이의 200 ms 휴지 시간을 갖는 20분 동안의 비장 신경 자극이 있거나 없을 때의 쥐에서의 TNF-α(도 13A) 및 IL-1β(도 13B) 혈청 농도를 도시한다.
도 14A는 음극 우선, 2상, 구형파 펄스를 사용한 다양한 진폭 범위(50 ㎂에서 2.5 ㎃까지의 범위)에서의 2 ms, 1 ms, 400 ㎲ 또는 200 ㎲(음극 위상과 양극 위상간 균등 분할됨, 60 ㎲ 위상간 간격을 가짐)의 비장 신경 자극 시에 유발된 피크 투 피크(P2P) 복합 활동 전위(CAP) 반응을 도시한다. 더 긴 펄스일수록 동일한 피크 투 피크 CAP 반응을 유발하기 위해 더 작은 펄스 진폭을 필요로 했다. 도 14B는 다양한 전하(인가된 전류 진폭 및 펄스 길이에 의해 결정됨)에서의 2 ms, 1 ms, 400 ㎲ 또는 200 ㎲(음극 위상과 양극 위상간 균등 분할됨, 60 ㎲ 위상간 간격을 가짐)의 비장 신경 자극 시에 유발된 피크 투 피크(P2P) 복합 활동 전위(CAP) 반응을 도시한다. 이는 더 짧은 펄스 길이일수록 주어진 CAP 반응에 대해 전하를 전달할 때 더 효율적임을 입증한다.
도 15는 5 Hz로 비장 신경에 적용되는 300 ㎲(n=7) 또는 1 ms(n=4)(음극 위상과 양극 위상간 균등 분할됨, 60 ㎲ 위상간 간격을 가짐)의 1.8 ㎃ 펄스를 사용한 20분의 비장 신경 자극(LPS 주입이 뒤따름) 완료 후의 또는 자극되지 않은(n=24)(LPS 주입이 뒤따름) 후의 시간의 함수로서의 혈청 TNF-α 레벨들을 도시한다. 더 짧은 펄스 길이일수록 대상의 TNF-α 레벨을 조절하는 데 더 효과적이었다.
도 16은 초당 5 펄스(5 Hz)로 적용되는 750 ㎂(n=5), 1.0 ㎃(n=6), 1.5 ㎃(n=2) 또는 1.8 ㎃(n=12)의 진폭을 사용하는 300 ㎲ 펄스(음극 위상와 양극 위상 사이에 균등하게 분할됨, 60 ㎲ 위상간 간격을 가짐) 트레인를 사용한 20분의 비장 신경 자극의 완료 후의(LPS 주입이 뒤따름) 또는 자극되지 않은(n=24)(LPS 주입이 뒤따름) 후의 시간의 함수로서의 혈청 TNF-α 레벨을 도시한다. 모든 진폭은 혈청 TNF-α 레벨을 감소시키는 데 효과적이었다.
도 17은 LPS 주입 시간 직전(기저)에 시작하는 시간의 함수로서의 혈청 TNF-α 레벨들을 도시한다. LPS 투여에 뒤따른 10분의 휴식 기간 후, 비장 신경은 초당 30회의 비율(30 Hz)로 300 ㎲(음극 위상과 양극 위상간에 균등하게 분할되고, 60 ㎲ 위상간 간격을 가짐) 펄스 길이(n=8)를 사용한 1.8 ㎃ 양극 우선, 2상, 구형파 펄스 트레인를 사용하여 40분 동안 자극되거나 자극되지 않았다((n=24).
도 18은 (1) 1.8 ㎃의 규칙적 간격 펄스(5 Hz)(n=7)를 사용한 20분의 비장 신경 자극의 완료에 10분 휴식과 LPS 주입이 이어진 후에; (2) 1.5초의 휴지 시간이 이어지는 500 ms의 10개의 펄스(20 Hz)로 이루어진 트레인(n=5)을 사용한 20분의 비장 신경 자극의 완료에 10분 휴식과 LPS 주입이 이어진 후에; 또는 (3) 자극되지 않은(n=24) 후에; 시작하는 혈청 TNF-α 레벨들을 도시한다. 휴지 시간이 이어지는 펄스 트레인이 대상의 혈청 TNF-α 레벨을 조절하는 데 있어 규칙적 간격 펄스만큼 효과적이었다.
도 19는 2상, 양극 우선 300 ㎲ 펄스 또는 2상, 음극 우선 300 ㎲ 펄스(음극 위상과 양극 위상간에 균등하게 분할되고, 60 ㎲ 위상간 간격을 가짐)에 대한 다양한 펄스 진폭에서의 피크 투 피크(P2P) 유발 응답을 도시한다.
여기에 예를 들어 이식된 의료 장치를 사용하여 비장 신경을 전기적으로 자극하거나 비장 신경 활동을 검출하는 것에 의해, 면역계를 모니터링하거나 조절하는 방법; 염증을 치료, 감소 또는 모니터링하는 방법; 혈압을 모니터링하는 방법; 고혈압을 치료하는 방법; 또는 환자의 염증 또는 고혈압에 대한 요법을 투여하거나 조정하는 방법이 설명된다. 이식형 의료 장치는 대상에 완전히 이식되며, (1) 초음파 변환기를 갖는 본체; (2) 초음파 변환기와 전기적으로 소통하고, 비장 신경을 전기적으로 자극하거나 비장 신경에 의해 전송되는 전기 신호를 검출하도록 구성되는 2개 이상의 전극; 및 (3) 클립과 같은 본체에 부착되는 비장 신경 부착 부재를 포함할 수 있다. 비장 신경 부착 부재는 장치를 비장 신경 또는 비장 동맥에 부착시키고 2개 이상의 전극을 비장 신경과 전기적으로 소통하는 상태로 위치시키도록 크기 결정되고 구성된다.
이식형 장치는 외부 초음파 변환기에 의해 전송될 수 있는 초음파를 수신하고, 초음파의 에너지를 이식형 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이식형 장치는 비장 신경을 전기적으로 자극하여 비장 신경 활동을 조절한다. 일부 실시형태에서, 이식형 장치는 비장 신경에 의해 전송되는 전기 신호를 검출하고, 검출된 전기 신호와 관련된 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란을 방출한다.
이전의 이식형 장치는 미주 신경 또는 기타 자율 신경과 접촉하도록 위치되는 말단부를 갖는 긴 전기 리드에 부착되는 배터리 전력 공급식 자극기를 사용했다. 자극기로부터 연장되는 전기 리드는 상대적으로 큰 자극기가 표적 신경에서 먼 위치에 이식되도록 했다. 하지만, 전기 리드는 손상되기 쉬우며, 이식된 자극기는 그것의 큰 크기 때문에 감염되기 쉽다. 또한, 자극기의 배터리는 시간이 경과함에 따라 소모되어 수술 절차를 통해 교체되는 것을 필요로 한다.
염증을 치료하기 위한 공지된 이식형 장치와 대조적으로, 여기에 설명되는 이식형 장치는 초음파 변환기가 초음파 에너지를 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하기 때문에 배터리가 없다. 또한, 이 이식형 장치는 본체로부터 연장되는 전기 리드(본체에 부착되는 비장 신경 부착 부재 상에 위치되는 전극 제외)를 포함하지 않아, 전기 리드의 손상 및/또는 파손으로 인한 합병증을 회피한다. 전기 리드 대신, 이식형 장치는 장치의 본체가 신경에 직접 부착되도록 이식할 수 있을 만큼 충분히 작다. 또한, 이식형 장치는 비장 신경에 직접 이식될 수 있을 만큼 작기 때문에, 표적을 벗어난 신경 자극으로 인한 합병증을 제한한다.
무선 이식형 신경 자극 장치의 경우, 효율적인 에너지 사용이 핵심 관심사이다. 무선 전력 공급은 대상에게 돌이킬 수 없는 손상을 일으킬 수 있는 조직 가열에 대한 안전 문제로 인해 제한된다. 또한, 자극용 전극을 통한 높은 레벨의 전하 주입은 물의 전기 분해와 전극 재료의 손상을 유발할 수 있다. 따라서, 가장 적은 양의 전하를 사용하여 신경 조직의 최대 활성화를 달성하도록 구성되는 자극 펄스 파라미터들이 일반적으로 바람직하다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 자극 전기 펄스는 길이가 1 ms 미만(예컨대, 약 100 ㎲ 내지 약 400 ㎲ 길이)이다. 이 길이의 펄스는 대상에서 사이토카인(예컨대, TNF-α, IL-6, IL-1β 및/또는 HMGB1) 레벨 또는 면역 세포(예컨대, NK 세포) 활성을 효과적으로 조절할 수 있다. 이식형 장치는 비장 신경을 자극하여 대상의 사이토카인(예컨대, TNF-α, IL-6, IL 1β 및/또는 HMGB1) 수준을 효과적으로 조절하는 동시에 전하를 효율적으로 방출하여 조직을 자극할 수 있다.
일부 이식형 장치의 경우, 시나리오는 자극에 필요한 에너지가 다음 자극 펄스를 전달하기 위해 충분히 재충전되기 전에 에너지 저장 장치를 고갈시키는 것이다. 이러한 상황에서는, 조직에 전기 펄스를 지속적으로 적용하는 것이 바람직하지 않을 수 있다. 대상의 사이토카인 레벨의 효과적인 조절은 휴지 시간(dwell time)에 의해 분리되는 2개 이상의 전기 펄스를 포함하는 펄스 트레인(pulse train)을 적용함으로써 달성될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 휴지 시간은 장치가 재충전될 시간을 제공하지만, 여전히 효과적으로 면역계를 조절한다.
이식형 장치는 포유류일 수 있는 대상에 이식된다. 일부 실시형태에서, 대상은 인간, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 양, 염소, 원숭이 또는 설치류(예컨대, 쥐(rat) 또는 마우스(mouse))이다. 일부 실시형태에서, 대상은 항-사이클릭 시트룰리네이트 펩타이드(항-CCP) 양성이거나 질환-변형 항-류마티스 약물(DMARD)에 반응하지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상은 고혈압을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상은 자가 면역 질환일 수 있는 염증성 질환을 갖는다. 예를 들어, 염증성 질환은 류마티스 관절염, 크론병, 대장염, 루푸스 또는 척추염일 수 있지만 이에 제한되지는 않는다.
여기에 제공된 방법들은 초음파 변환기를 갖는 이식형 의료 장치를 사용하여 설명되지만, 면역계 조절 방법은 완전히 이식되거나 완전히 이식되지 않을 수 있는 다른 적절한 장치를 사용하여 수행될 수 있음이 고려된다. 그럼에도 불구하고, 설명되는 이식형 장치는 설명되는 면역계 조절 방법들을 구현하는 데 특히 적합하다.
정의
여기에 사용되는 것으로서, 단수 형태 "하나의", "그것"은 문맥에서 달리 명확하게 지시하지 않는 한 복수 형태의 참조를 포함한다.
여기에서 값 또는 파라미터에 대한 "약" 또는 "대략"의 언급은 그 값 또는 파라미터 자체를 겨냥하는 변동값을 포함(및 설명)한다. 예를 들어, "약 X"를 언급하는 설명은 "X"의 설명을 포함된다.
여기에 설명되는 본 발명의 양태 및 변형은 "이루어지는" 및/또는 "필수적으로 이루어지는"을 포함하는 것으로 이해된다.
용어 "대상" 및 "환자"는 여기서 척추 동물을 의미하도록 호환적으로 사용된다.
용어 "치료하다", "치료하는", "치료" 및 "요법"은 적어도 하나의 증상의 감소, 방지, 억제 또는 제거를 통한 상태의 개선, 질환 또는 상태의 진행의 지연, 질환 또는 상태의 재발의 지연, 또는 질환 또는 상태의 방지를 포함하여 질환 상태 또는 병태를 앓고 있는 대상에게 유익을 제공하는 모든 활동을 의미하도록 여기서 동의적으로 사용된다.
값의 범위가 제공되는 경우, 그 범위의 상한과 하한 사이의 각각의 개재 값 및 그 언급된 범위의 임의의 다른 언급되거나 개재되는 값은 본 개시의 범위 내에 포함된다는 것을 이해해야 한다. 언급된 범위가 상한 또는 하한을 포함하는 경우, 포함된 한계 중 어느 하나를 제외한 범위도 본 개시에 포함된다.
여기에 설명되는 다양한 실시형태의 특성들 중의 하나, 일부 또는 전부가 결합되어 본 발명의 다른 실시형태를 형성할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 여기에 사용되는 항목 제목들은 구성 목적으로만 사용되며 설명되는 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
"실시형태"와 관련하여 상술한 특징들 및 바람직한 사항들은 별개의 바람직한 사항이며 특정 실시형태에만 제한되지 않으며; 이들은 기술적으로 가능한 다른 실시형태의 특징들과 자유롭게 결합될 수 있고, 바람직한 특징들의 조합들을 형성할 수 있다. 설명은 당업자가 본 발명을 구현하고 사용할 수 있도록 제공되며, 특허 출원 및 그 요구 사항의 맥락에서 제공된다. 설명되는 실시형태에 대한 다양한 수정들은 당업자에게 용이하게 명백할 것이며, 그 일반적인 원리는 다른 실시형태에 적용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 도시된 실시형태로 제한되도록 의도되지 않고 여기에 설명되는 원리 및 특징과 일치하는 가장 넓은 범위에 따라야한다.
면역계를 조절하는 방법
비장 신경의 전기 자극은 비장에 상주하거나 비장을 통과하는 면역 세포(예컨대, 자연 살해(NK) 세포)의 활동을 조절(예컨대, 감소 또는 증가)하는 것과 더불어 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터루킨-6(IL-6), 인터루킨-1(IL-1)(예컨대, 인터루킨-1β(IL-β)) 및 고 이동성 그룹 박스 1(HMGB1)와 같은 전염증성 사이토카인의 방출에 의해 면역계를 조절할 수 있다. 예를 들어, 비장 신경에 대한 전기 신호는 증가된 노르아드레날린 방출을 유발하고, 이것이 비장 내의 T 세포를 자극하여 아세틸콜린 방출을 증가시킬 수 있다. 아세틸콜린은 비장 대식세포에 의한 TNF-α 및 IL-6 방출의 하향 조절을 신호함으로써 대상의 염증을 감소시킨다. 면역계의 조절은 대상의 염증을 감소시키는 것, 대상의 염증성 사이토카인의 방출을 감소시키는 것, 또는 대상의 염증성 사이토카인의 농도를 감소시키는 것을 가능하게 해줄 수 있다. 대상의 염증은 자가 면역 질환, 류마티스 관절염, 만성 질환, 대장염, 루푸스, 척추염, 급성 손상 또는 기타 염증성 질환으로 인해 유발될 수 있다. 따라서, 여기에 설명되는 방법은 하나 이상의 염증성 사이토카인(예컨대, TNF-α, IL-6, IL-1β 및/또는 HMGB1)의 혈중 농도를 조절 및/또는 감소(또는 증가)시키는 데 사용될 수 있으며 그리고/또는 하나 이상의 면역 세포(예컨대, NK 세포)의 활성을 조절(증가 또는 감소)하는 데 사용될 수 있다.
염증의 감소는 관절의 부종의 감소, 대상에 의해 보고된 감소된 통증 또는 불편, 방사선학 기반 염증 점수의 변화, 염증에 의해 유발된 뼈 또는 조직 손상의 반전과 같은 알려진 방법을 사용하여, 또는 사이토카인 농도와 같은 하나 이상의 혈액 마커를 측정함으로써 판정될 수 있다. 혈중 사이토카인은 효소 결합 면역 흡착 분석(ELISA), 질량 분석법, 또는 기타 적절한 방법과 같은 알려진 방법으로 측정될 수 있다.
면역계는 신경학적 신호를 유도하거나 신경학적 신호를 차단하도록 비장 신경을 전기적으로 자극함으로써 조절될 수 있다. 면역계 조절의 방향(즉, 사이토카인 방출 및/또는 면역 세포(예컨대, NK 세포) 활성의 증가 또는 감소)은 비장 신경에 전달되는 전하의 양(예컨대, 펄스 길이, 주파수 및/또는 전류 진폭 의해 제어 됨)에 및/또는 펄스의 극성(또는 2상 펄스의 경우, 극성 시퀀스)에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 비장 신경에 전달되는 소량의 전하가 사이토카인(예컨대, TNF-α) 혈중 레벨 및/또는 NK 세포 활성을 감소시킬 수 있는 반면, 비장 신경에 전달되는 댜량의 전하는 대상의 사이토카인(예컨대, TNF-α) 혈중 레벨 및/또는 NK 세포 활성을 증가시킬 수 있다. 펄스의 음극 또는 양극과 같은 극성(또는 음극 우선 또는 양극 우선과 같은 2상 펄스의 펄스 극성 시퀀스)도 비장 신경의 유발 반응에 영향을 줌으로써 전달된 전하의 효율성(및 영향)을 변경시킬 수 있다. 예를 들어, 비장 신경에 투여되는 음극 우선, 2상 펄스는 비장 신경에 투여되는 양극 우선, 2상 펄스와 동일한 유발 반응을 얻기 위해 증가된 펄스 진폭을 필요로 한다.
사인파형 펄스를 사용하는 비장 신경의 고주파 대 저주파 전기 자극도 면역계 조절의 방향에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 고주파 전기 자극(예컨대, 약 1 kHz와 약 10k Hz 사이)은 비장 신경의 신경 활동을 차단하거나 제한하여 염증성 사이토카인 방출을 증가시킬 수 있는 반면, 저주파 전기 자극(예컨대, 약 1 Hz와 약 1 kHz 사이)은 비장 신경의 신경 활동을 증가시켜 전염증성 사이토카인 방출을 억제하거나 감소시킬 수 있다.
여기에 설명되는 이식형 의료 장치는 대상의 비장 신경과 전기적으로 소통하는 전극과 더불어 이식형 장치에 전력을 공급하고 작동시키는 초음파를 수신하도록 구성되는 초음파 변환기를 포함한다. 이식형 장치는 예를 들어 외부 초음파 변환기(예컨대, 인터로게이터)로부터 초음파를 수신하고 초음파의 에너지를 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환한다. 그런 다음, 이식형 의료 장치는 비장 신경을 전기적으로 자극할 수 있다.
이식형 의료 장치는 대상에 완전히 이식된다. 일부 실시형태에서, 장치는 비장 신경 및 비장 동맥을 둘러싸는 혈관 주위 근막에 완전히 이식된다. 비장 신경이 비장 동맥에서 분리될 필요는 없다. 또한 여기에 설명되는 바와 같이, 이식형 의료 장치는 장치를 비장 신경 및/또는 비장 동맥에 부착시키고, 장치의 2개 이상의 전극을 비장 신경과 전기적으로 소통하는 상태로 위치시키도록 크기 결정되고 구성되는 비장 신경 부착 부재를 포함할 수 있다.
비장 신경을 전기적으로 자극하기 위해, 이식된 의료 장치는 하나 이상의 전기 펄스를 방출할 수 있다. 이식된 장치에 의해 방출되는 하나 이상의 전기 펄스는 하나 이상의 직류 펄스 또는 하나 이상의 교류 펄스일 수 있다. 일부 실시형태에서, 2개 이상의 전기 펄스는 휴지 시간에 의해 분리된다.
일부 실시형태에서, 전기 펄스는 약 1 마이크로초( ㎲) 이상(예컨대, 약 5 ㎲ 이상, 약 10 ㎲ 이상, 약 20 ㎲ 이상, 약 50 ㎲ 이상, 약 100 ㎲ 이상, 약 150 ㎲ 이상, 약 250 ㎲ 이상, 약 500 ㎲ 이상, 약 1 밀리초(ms) 이상, 약 5 ms 이상, 약 10 ms 이상, 약 25 ms 이상, 약 50 ms 이상, 약 100 ms 이상, 약 200 ms 이상, 또는 약 500 ms 이상)이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 전기 펄스는 약 1000 ms 이하(예컨대, 약 500 ms 이하, 약 200 ms 이하, 약 100 ms 이하, 또는 약 50 ms 이하, 약 25 ms 이하, 약 10 ms 이하, 약 5 ms 이하, 약 1 ms 이하, 약 500 ㎲ 이하, 약 250 ㎲ 이하, 약 150 ㎲ 이하, 약 100 ㎲ 이하, 약 50 ㎲ 이하, 약 20 ㎲ 이하, 약 10 ㎲ 이하, 또는 약 5 ㎲ 이하)이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 전기 펄스는 길이가 약 50 ㎲ 내지 약 450 ㎲, 길이가 약 100 ㎲ 내지 약 400 ㎲, 또는 길이가 약 200 ㎲ 내지 약 400 ㎲와 같이 길이가 1 ms 미만이다.
일부 실시형태에서, 전기 펄스들 사이의 휴지 시간은 약 1 마이크로초( ㎲) 이상(예컨대, 약 5 ㎲ 이상, 약 10 ㎲ 이상, 약 20 ㎲ 이상, 약 50 ㎲ 이상, 약 100 ㎲ 이상, 약 250 ㎲ 이상, 약 500 ㎲ 이상, 약 1 밀리초(ms) 이상, 약 5 ms 이상, 약 10 ms 이상, 약 25 ms 이상, 또는 약 50 ms 이상)이다. 일부 실시형태에서, 휴지 시간은 약 100 ms 이하(예컨대, 약 50 ms 이하, 약 25 ms 이하, 약 10 ms 이하, 약 5 ms 이하, 약 1 ms 이하, 약 500 ㎲ 이하, 약 250 ㎲ 이하, 약 100 ㎲ 이하, 약 50 ㎲ 이하, 약 20 ㎲ 이하, 약 10 ㎲ 이하, 또는 약 5 ㎲ 이하)이다.
이식형 장치는 복수의 전기 펄스를 펄스 트레인으로 방출할 수 있으며, 펄스 트레인은 휴지 시간에 의해 분리될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이식형 장치는 휴지 시간 동안 전력 회로를 충전한다. 일부 실시형태에서, 휴지 시간은 약 0.5 초 이상(예컨대, 약 0.7 초 이상, 약 1 초 이상, 약 1.5 초 이상, 약 2 초 이상, 약 5 초 이상, 또는 약 10 초 이상)이다. 일부 실시형태에서, 펄스 트레인 사이의 휴지 시간은 약 15 초 이하(예컨대, 약 10 초 이하, 약 5 초 이하, 예를 들어 약 4 초 이하, 약 3 초 이하, 약 2 초 이하, 약 1.5 초 이하 또는 약 1.5 초 이하)이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 펄스 트레인 사이의 휴지 시간은 약 0.5 초 내지 약 15 초, 또는 그 사이의 임의의 값이다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 전기 펄스는 약 1 마이크로암페어(㎂) 이상(예컨대, 약 5 ㎂ 이상, 약 10 ㎂ 이상, 약 25 ㎂ 이상, 약 50 ㎂ 이상, 약 100 ㎂ 또는 약 250 ㎂ 이상, 약 500 ㎂ 이상, 약 1 밀리암페어(㎃) 이상, 약 5 ㎃ 이상, 약 10 ㎃ 이상 또는 약 25 ㎃ 이상)이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 전기 펄스는 약 50 ㎃ 이하(예컨대, 약 25 ㎃ 이하, 약 10 ㎃ 이하, 약 5 ㎃ 이하, 약 1 ㎃ 이하, 약 500 ㎂ 이하, 약 250 ㎂ 이하, 약 100 ㎂ 이하, 약 50 ㎂ 이하, 약 25 ㎂ 이하, 약 10 ㎂ 이하, 약 5 ㎂ 이하, 또는 약 1 ㎂ 이하)이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 하나 이상의 전기 펄스의 진폭은 약 500 ㎂ 내지 약 10 ㎃(예컨대, 약 750 ㎂ 내지 약 5 ㎃, 또는 약 1 ㎃ 내지 약 1.8 ㎃)이다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 전기 펄스는 약 0.1 Hz 이상(예컨대, 약 0.5 Hz 이상, 약 1 Hz 이상, 약 5 Hz 이상, 약 10 Hz 이상, 약 25 Hz 또는 약 50 Hz 이상, 약 100 Hz 이상, 약 200 Hz 이상, 약 300 Hz 이상, 약 400 Hz 이상, 약 500 Hz 이상, 약 600 Hz 이상, 약 700 Hz 이상, 약 800 Hz 이상, 약 1 kHz 이상, 약 2 kHz 이상, 또는 약 5 kHz 이상)의 주파수를 갖는다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 전기 펄스는 약 10 kHz 이하(예컨대, 약 5 kHz 이하, 약 2 kHz 이하, 약 1 kHz 이하, 약 800 Hz 이하, 약 700 Hz 또는 이하, 약 600 Hz 이하, 약 500 Hz 이하, 약 400 Hz 이하, 약 300 Hz 이하, 약 200 Hz 이하, 약 100 Hz 이하, 약 50 Hz 이하, 약 25 Hz 이하, 약 10 Hz 이하, 약 5 Hz 이하, 약 1 Hz 이하, 또는 약 0.5 Hz 이하)의 주파수를 갖는다.
일부 실시형태에서, 이식형 의료 장치는 비장 신경에 전압 펄스를 생성한다. 일부 실시형태에서, 전압은 약 50 mV 이상(예컨대, 약 100 mV 이상, 약 250 mV 이상, 약 500 mV 이상, 약 1 V 이상, 약 2.5 V 이상, 약 5 V 이상, 또는 약 10 V 이상)이다. 일부 실시형태에서, 전압은 약 20 V 이하(예컨대, 약 15 V 이하, 약 10 V 이하, 약 5 V 이하, 약 2.5 V 이하, 약 1 V 이하, 약 500 mV 이하, 약 250 mV 이하, 또는 약 100 mV 이하)이다.
비장 신경에 투여되는 전기 펄스는 사인파형, 정사각형, 톱니형 또는 임의의 다른 적절한 형상일 수 있다. 전기 펄스는 단상(즉, 음극 위상만을 또는 양극 위상만을 가짐) 또는 2상(즉, 음극 위상과 양극 위상을 모두 가짐)일 수 있다. 여기에 사용되는 "2상 펄스"는 양극 위상과 음극 위상을 갖는 단일 펄스를 의미한다. 2상 펄스에서의 음극 위상과 양극 위상의 순서는 어느 한쪽 순서일 수 있다(즉, 양극 우선 또는 음극 우선). 2상 펄스의 양극 위상 및 음극 위상은 위상간 간격(예를 들어 약 10 ㎲ 내지 약 150 ㎲ 길이, 예컨대, 약 10 ㎲ 내지 약 20 ㎲, 약 20 ㎲ 내지 약 40 ㎲, 약 40 ㎲ 내지 약 60 ㎲, 약 60 ㎲ 내지 약 80 ㎲, 약 80 ㎲ 내지 약 100 ㎲, 또는 약 100 ㎲ 내지 약 150 ㎲ 길이)에 의해 분리될 수 있다. 위상간 간격은 일반적으로 부수적인 산화 환원 반응의 반전을 허용할 만큼 충분히 짧고, 전하가 반전되기 전에 신경의 실질적인 탈분극을 허용할 만큼 충분히 길다. 2상 펄스의 길이는 양극 위상 및 음극 위상의 길이를 말하며, 2상 펄스의 임의의 선택적으로 존재하는 위상간 간격의 길이를 제외한다.
일부 실시형태에서, 대상의 면역계를 조절(예컨대, 염증성 사이토카인(예컨대, TNF-α, IL-6, IL-1β, 또는 HMGB1 중 하나 이상)의 혈중 농도를 증가 또는 감소시키는 것에 의해 그리고/또는 하나 이상의 면역 세포(예컨대, NK 세포)의 활성을 증가 또는 감소시키는 것에 의해 조절)하는 방법에 있어서, 대상의 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정을 포함하는 대상의 면역계를 조절하는 방법이 존재한다. 일부 실시형태에서, 비장 신경은 복수의 전기 펄스를 포함하는 펄스 트레인을 사용하여 전기적으로 자극된다. 펄스 트레인의 전기 펄스들은 예를 들어 구형파 펄스 또는 사인파 펄스를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 구형파 펄스는 단상(예컨대, 음극 구형파 펄스 또는 양극 구형파 펄스)이고, 일부 실시형태에서, 구형파 펄스는 2상(양극 위상 및 음극 위상을 포함)이며, 이는 선택적으로 위상간 간격에 의해 분리된다. 2상 펄스의 일부 실시형태에서, 양극 위상 다음에 음극 위상이 이어지고, 2상 펄스의 일부 실시형태에서, 음극 위상 다음에 양극 위상이 이어진다. 일부 실시형태에서, 전기 펄스의 길이는 1 ms 미만이다. 일부 실시형태에서, 전기 펄스의 주파수는 약 100 Hz 이하이다. 이 방법은 예를 들어 여기에 설명되는 완전 이식형 장치와 같은 이식형 장치를 사용하여 실시될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 또한 외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정; 대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 전기적으로 소통하는 2개 이상의 전극을 포함하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정을 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상의 면역계를 조절(예컨대, 하나 이상의 염증성 사이토카인(예컨대, TNF-α, IL-6, IL-1β, 또는 HMGB1 중 하나 이상)의 혈중 농도를 증가 또는 감소시키는 것에 의해 그리고/또는 하나 이상의 면역 세포(예컨대, NK 세포)의 활성을 증가 또는 감소시키는 것에 의해 조절)하는 방법에 있어서, 복수의 2상 전기 펄스를 포함하는 펄스 트레인을 사용하여 대상의 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정을 포함하는 대상의 면역계를 조절하는 방법이 존재한다. 펄스 트레인의 전기 펄스들은 예를 들어 구형파 펄스 또는 사인파 펄스를 포함할 수 있다. 2상 펄스의 일부 실시형태에서, 양극 위상 다음에 음극 위상이 이어지고, 2상 펄스의 일부 실시형태에서, 음극 위상 다음에 양극 위상이 이어진다. 일부 실시형태에서, 전기 펄스의 길이는 1 ms 미만이다. 일부 실시형태에서, 전기 펄스의 주파수는 약 100 Hz 이하이다. 이 방법은 예를 들어 여기에 설명되는 완전 이식형 장치와 같은 이식형 장치를 사용하여 실시될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 또한 외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정; 대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 전기적으로 소통하는 2개 이상의 전극을 포함하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정을 포함한다.
비장 신경의 전기 자극은 트리거 신호에 응답하여 발생할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이식형 의료 장치에 의해 수신되는 초음파는 이식형 의료 장치가 비장 신경을 전기적으로 자극하도록 지시하는 트리거 신호를 인코딩한다. 트리거 신호는 이식형 장치에 의해 방출되는 전기 펄스의 주파수, 진폭, 지속 시간, 펄스 패턴, 펄스 형상, 또는 휴지 시간을 포함하는 명령을 포함할 수 있다. 예를 들어, 트리거 신호는 신경 활동을 자극하기 위한 제1 주파수와 신경 활동을 차단하기 위한 제2 주파수로 비장 신경을 자극하도록 이식형 장치에 지시할 수 있다.
트리거 신호는 비장 신경의 활동, 면역계 상태의 변화, 염증의 증가 또는 감소, 또는 염증 반응에 기초할 수 있다. 또한 여기에 설명되는 바와 같이, 이식형 의료 장치는 비장 신경 활동을 검출하고, 비장 신경 활동과 관련된 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란을 방출하도록 구성될 수 있다. 초음파 후방산란은 비장 신경 활동과 관련된 정보를 얻기 위해 초음파 후방산란을 디코딩할 수 있는 인터로게이터에 의해 수신될 수 있다. 정보는 인터로게이터에 의해 분석되거나, 정보를 분석하기 위한 또 다른 컴퓨터 시스템으로 중계될 수 있다. 비장 신경의 활동에 기초하여, 인터로게이터는 이식된 의료 장치에 트리거 신호를 전송하여, 장치에 비장 신경을 전기적으로 자극하도록 지시할 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리거 신호는 기저(baseline) 비장 신경 활동에 대비된 비장 신경 활동의 증가에 기초한다. 기저 비장 신경 활동은 예를 들어 개별 대상에서 설정될 수 있으며, 트리거 신호는 기저 비장 신경 활동으로부터의 편차에 기초할 수 있다.
트리거 신호는 예를 들어 일정 기간에 걸쳐 비장 신경에서 측정된 전압 전위 변화 또는 전압 전위 변화 패턴에 기초할 수 있다. 전압 변화(예컨대, 전압 스파이크)는 이식된 장치 상의 전극에 의해 검출되는 비장 신경을 통과하는 활동 전위를 나타낸다. 전압 스파이크(활동 전위의 단일 전압 스파이크 또는 복합 전압 스파이크)의 주파수 및/또는 진폭의 차이가 면역 활동의 변화를 나타낼 수 있으며, 이는 비장 신경에 하나 이상의 전기 펄스를 방출함으로써 조절될 수 있다.
트리거 신호는 또한 이식형 의료 장치 또는 임의의 다른 장치 또는 방법에 의해 측정될 수 있는 생리학적 상태와 같은 하나 이상의 추가적인 또는 대안적인 인자에 기초할 수 있다. 트리거 신호가 기초할 수 있는 예시적인 생리학적 상태는 온도, 혈압 또는 맥박수를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 생리학적 상태는 면역계가 예를 들어 대상이 열이 있는 경우와 같은 급성 질환과 같은 어떤 이유로 조절되거나 다른 전기 펄스 패턴을 사용하여 조절되어서는 안된다는 것을 보여줄 수 있다.
일부 실시형태에서, 트리거 신호는 비장 신경 활동 패턴, 및 온도, 맥박 또는 혈압과 같은 검출된 생리학적 상태의 분석에 기초한다. 비장 신경 활동은 이식형 의료 장치 또는 어떤 다른 장치 또는 방법에 의해 검출될 수 있다.
일부 실시형태에서, 트리거 신호는 일정 기간에 걸쳐, 예컨대 분, 시간 또는 일의 기간에 걸쳐 검출된 집계 정보(예컨대, 비장 신경 활동 및/또는 생리학적 상태)와 관련된 정보에 기초할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 트리거는 약 30 초, 약 1 분, 약 5 분 약 15 분, 약 30 분, 약 1 시간, 약 2 시간, 약 4 시간, 약 8 시간, 약 12 시간, 약 24 시간, 약 2 일, 약 4 일, 또는 약 7 일 이내에 검출된 비장 신경 활동과 관련된 정보에 기초한다.
일부 실시형태에서, 이식된 의료 장치는 이식된 장치에 전력을 공급하고 작동시키는 초음파를 전송할 수 있는 인터로게이터를 사용하여 작동될 수 있다. 또한 여기에 설명되는 바와 같이, 인터로게이터는 초음파를 이식된 장치로 전송하며 그리고/또는 이식된 장치로부터 방출되는 초음파 후방산란을 수신할 수 있는 초음파 변환기를 포함하는 장치이다. 일부 실시형태에서, 인터로게이터는 대상 외부의 장치이며, 대상에 의해 착용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 인터로게이터에 의해 전송되는 초음파는 트리거 신호를 인코딩한다.
하나의 예에서, 대상의 면역계를 조절하는 방법은 외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정; 대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 전기적으로 소통하는 2개 이상의 전극을 포함하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정; 및 상기 장치를 사용하여 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정;을 포함한다. 일부 실시형태에서, 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정은 트리거 신호에 응답하여 발생한다. 일부 실시형태에서, 트리거 신호는 이식된 의료 장치에 의해 수신되는 초음파에 인코딩되며, 이 초음파는 외부 인터로게이터에 의해 전송될 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리거 신호는 기저 비장 신경 활동으로부터의 편차와 같은 비장 신경 활동에 기초한다. 일부 실시형태에서, 트리거 신호는 또한 온도, 맥박수 및/또는 혈압과 같은 생리학적 상태에 기초한다. 일부 실시형태에서, 비장 신경 활동 및/또는 생리학적 상태는 이식된 의료 장치에 의해 검출되거나 측정되고, 비장 신경 활동 또는 생리학적 상태와 관련된 정보는 이식된 의료 장치에 의해 방출되는 초음파 후방산란에 인코딩된다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 외부 장치(예컨대, 인터로게이터)에 의해 수신될 수 있는 비장 신경 활동 또는 생리학적 상태와 관련된 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란을 방출하는 과정을 포함한다.
또 다른 예에서, 대상의 염증을 감소시키는 방법에 있어서, 외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정; 대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 접촉하는 2개 이상의 전극을 포함하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정; 및 상기 장치를 사용하여 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정으로서, 상기 자극이 대상의 염증을 감소시키도록 구성되는 바의 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정;을 포함하는 대상의 염증을 감소시키는 방법이 존재하다. 일부 실시형태에서, 대상의 염증은 자가 면역 질환에 의해 유발된다. 일부 실시형태에서, 대상의 염증은 류마티스 관절염, 크론병, 대장염, 루푸스 또는 척추염에 의해 유발된다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 대상의 염증을 모니터링하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정은 트리거 신호에 응답하여 발생한다. 일부 실시형태에서, 트리거 신호는 이식된 의료 장치에 의해 수신되는 초음파에 인코딩되며, 이 초음파는 외부 인터로게이터에 의해 전송될 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리거 신호는 기저 비장 신경 활동으로부터의 편차와 같은 비장 신경 활동에 기초한다. 일부 실시형태에서, 트리거 신호는 또한 온도, 맥박수 및/또는 혈압과 같은 생리학적 상태에 기초한다. 일부 실시형태에서, 비장 신경 활동 및/또는 생리학적 상태는 이식된 의료 장치에 의해 검출되거나 측정되고, 비장 신경 활동 또는 생리학적 상태와 관련된 정보는 이식된 의료 장치에 의해 방출되는 초음파 후방산란에 인코딩된다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 외부 장치(예컨대, 인터로게이터)에 의해 수신될 수 있는 비장 신경 활동 또는 생리학적 상태와 관련된 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란을 방출하는 과정을 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상의 염증성 사이토카인(예컨대, 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터루킨-6(IL-6), 인터루킨-1(IL-1)(예컨대, 인터루킨-1β(IL-1β)) 또는 고 이동성 그룹 박스 1(HMGB1))의 혈중 농도를 감소시키는 방법에 있어서, 외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정; 대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 접촉하는 2개 이상의 전극을 포함하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정; 및 상기 장치를 사용하여 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정으로서, 상기 자극이 대상의 염증성 사이토카인의 혈중 농도를 감소시키도록 구성되는 바의 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정;을 포함하는 대상의 염증성 사이토카인의 혈중 농도를 감소시키는 방법이 존재한다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 염증성 사이토카인의 비장 방출을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 염증성 사이토카인의 혈중 농도를 측정하는 과정을 포함한다. 일부 실시형태에서, 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정은 트리거 신호에 응답하여 발생한다. 일부 실시형태에서, 트리거 신호는 이식된 의료 장치에 의해 수신되는 초음파에 인코딩되며, 이 초음파는 외부 인터로게이터에 의해 전송될 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리거 신호는 기저 비장 신경 활동으로부터의 편차와 같은 비장 신경 활동에 기초한다. 일부 실시형태에서, 트리거 신호는 또한 온도, 맥박수 및/또는 혈압과 같은 생리학적 상태에 기초한다. 일부 실시형태에서, 비장 신경 활동 및/또는 생리학적 상태는 이식된 의료 장치에 의해 검출되거나 측정되고, 비장 신경 활동 또는 생리학적 상태와 관련된 정보는 이식된 의료 장치에 의해 방출되는 초음파 후방산란에 인코딩된다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 외부 장치(예컨대, 인터로게이터)에 의해 수신될 수 있는 비장 신경 활동 또는 생리학적 상태와 관련된 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란을 방출하는 과정을 포함한다.
대상의 면역계 상태 또는 염증을
모니터링하는
방법
이식된 의료 장치는 개체의 면역계 상태 또는 염증을 모니터링하는 데 사용될 수 있다. 위에서 살펴본 바와 같이, 비장 신경 활동은 비장에 상주하거나 비장을 통과하는 면역 세포와 더불어 TNF-α, IL-6, IL-1(예컨대, IL-β) 및 고 이동성 그룹 박스 1(HMGB1)와 같은 전염증성 사이토카인을 포함하는 비장 사이토카인 방출과 관련이 있다. 따라서, 비장 신경 활동을 모니터링하는 것은 면역계와 염증을 모니터링하는 것을 가능하게 해준다. 또한 여기에 설명되는 바와 같이, 이식된 의료 장치는 비장 신경 활동을 검출하도록 구성되는 2개 이상의 전극을 포함할 수 있다. 비장 신경 활동을 검출하도록 구성되는 2개 이상의 전극은 비장 신경을 전기적으로 자극하도록 구성되는 2개 이상의 전극과 동일하거나 상이할 수 있다.
비장 신경 활동을 통해 면역계 상태를 모니터링하는 것은 염증 반응과 같은 면역 반응의 시작, 종료 또는 크기를 모니터링할 수 있게 해준다. 또한, 이식된 의료 장치에 의해 검출되는 비장 신경 활동의 변화는 자가 면역 질환, 류마티스 관절염, 크론병, 대장염, 루푸스 또는 척추염과 같은 염증성 질환과 관련된 정보를 제공할 수 있다. 따라서, 여기에 설명되는 방법은 염증성 질환 또는 항염증 요법을 모니터링할 수 있게 해준다. 면역계 반응을 모니터링하는 것은 또한 여기에 추가로 기재된 바와 같이 항염증 요법을 포함하는 다양한 요법에 대한 조정을 가능하게 해준다.
면역계 상태의 변화는 비장 신경 활동의 증가, 비장 신경 활동의 감소, 또는 기저 비장 신경 활동에 대비된 비장 신경 활동의 패턴의 변화에 의해 검출될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 염증의 증가는 비장 신경 활동의 감소 또는 비장 신경 활동 패턴의 변화에 의해 표시된다.
면역계를 모니터링하기 위한 이식형 의료 장치는 비장 신경 활동과 관련된 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란을 방출하도록 구성되는 초음파 변환기를 포함한다. 정보는 예를 들어 주파수, 전압, 형상 또는 펄스 패턴과 같은 비장 신경에 의해 전송되는 전기생리학적 펄스와 관련된 정보를 포함할 수 있다. 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란파는 정보를 디코딩하기 위해 인터로게이터에 의해 수신되고 분석될 수 있다. 이식형 의료 장치의 초음파 변환기는 또한 이식된 장치에 전력을 공급하는 초음파를 수신할 수 있으며, 이 초음파는 초음파 후방산란을 수신하도록 구성되는 인터로게이터 또는 별도의 인터로게이터에 의해 전송될 수 있다. 이식형 의료 장치의 초음파 변환기는 외부 변환기로부터 초음파를 수신하고 초음파의 에너지를 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환한다.
전류가 초음파 변환기를 통해 흐르고, 이 전류는 비장 신경 활동과 관련된 정보를 인코딩하기 위해 변조될 수 있다. 예를 들어, 이식형 의료 장치는 초음파 변환기에 전기적으로 연결되는 집적 회로 및 비장 신경 활동을 검출하도록 구성되는 전극을 포함할 수 있다. 집적 회로는 비장 신경 활동과 관련된 정보를 인코딩하기 위해 전류를 변조하는 변조 회로를 포함할 수 있다. 초음파 후방산란은 초음파 변환기를 통해 흐르는 전류의 영향을 받기 때문에, 초음파 변환기에 의해 방출되는 초음파 후방산란은 변조된 전류 내로 인코딩된 비장 신경 활동 정보를 인코딩한다.
이식된 의료 장치에 의해 검출된 전기 신호의 편차가 면역계 상태의 변화를 나타낸다. 예를 들어, 일정 기간에 걸친 비장 신경의 전압 전위의 증가는 대상의 증가된 염증을 나타낸다. 비장 신경 활동의 기저 신호의 편차로부터, 염증 반응의 시작, 종료 및 크기를 결정할 수 있다.
이식된 의료 장치에 의해 방출되는 초음파 후방산란은 외부 장치(예컨대, 인터로게이터)에 의해 수신될 수 있고, 초음파 후방산란에 인코딩된 정보는 면역계 상태 또는 염증 반응과 같은 면역계 상태의 변화를 판정하기 위해 분석될 수 있다.
염증의 증가와 같은 면역 반응의 변화는 항염증 요법과 같은 요법이 대상에게 투여되어야 함을 나타낼 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 항염증 요법과 같은 요법이 면역계 상태의 변화에 응답하여 대상에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약물 요법이 면역계 상태의 변화에 응답하여 대상에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 요법은 미주 신경, 비장 신경, 복강 신경절, 횡격막하 미주 신경, 내장 신경 및/또는 상 장간막 신경과 같은 신경의 전기 자극이다.
하나의 예에서, 대상의 면역계를 모니터링하는 방법에 있어서, 외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정; 대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 접촉하는 2개 이상의 전극을 포함하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정; 비장 신경의 전기 활동을 검출하는 과정; 및 비장 신경의 전기 활동과 관련된 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란을 방출하는 과정;을 포함하고, 전기 활동의 편차가 대상의 면역계 상태의 변화를 나타내는 대상의 면역계를 모니터링하는 방법이 존재한다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 외부 장치(예컨대, 인터로게이터)에서 초음파 후방산란을 수신하는 과정을 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상의 염증을 모니터링하는 방법에 있어서, 외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정; 대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 접촉하는 2개 이상의 전극을 포함하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정; 비장 신경의 전기 활동을 검출하는 과정; 및 비장 신경의 전기 활동과 관련된 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란을 방출하는 과정; 및 대상의 염증의 변화를 나타내는 전기 활동의 편차를 모니터링하는 과정;을 포함하는 대상의 염증을 모니터링하는 방법이 존재한다. 일부 실시형태에서, 전기 활동의 증가는 염증의 증가를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 전기 활동의 감소는 염증의 감소를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 전기 활동의 식별 가능한 패턴의 변화(예컨대, 전압 진폭 또는 주파수의 변화)는 염증의 감소를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 염증은 자가 면역 질환, 류마티스 관절염, 크론병, 대장염, 루푸스 또는 척추염에 의해 유발된다. 일부 실시형태에서, 항염증 약물 또는 신경의 전기 자극과 같은 항염증 요법이 염증의 증가에 응답하여 대상에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 외부 장치(예컨대, 인터로게이터)에서 초음파 후방산란을 수신하는 과정을 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상의 염증 반응을 모니터링하는 방법에 있어서, 외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정; 대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 접촉하는 2개 이상의 전극을 포함하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정; 비장 신경의 전기 활동을 검출하는 과정; 및 비장 신경의 전기 활동과 관련된 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란을 방출하는 과정; 및 전기 활동의 편차를 모니터링하는 과정으로서, 전기 활동의 증가가 대상의 염증 반응을 나타내는 바의 전기 활동의 편차를 모니터링하는 과정;을 포함하는 대상의 염증 반응을 모니터링하는 방법이 존재한다. 일부 실시형태에서, 전기 활동의 증가는 염증의 증가를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 전기 활동의 감소는 염증의 감소를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 전기 활동의 식별 가능한 패턴의 변화는 염증의 감소를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 항염증 약물 또는 신경의 전기 자극과 같은 항염증 요법이 염증 반응에 응답하여 대상에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 방법은 외부 장치(예컨대, 인터로게이터)에서 초음파 후방산란을 수신하는 과정을 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상의 항염증 요법을 모니터링하는 방법에 있어서, 외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정; 대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 접촉하는 2개 이상의 전극을 포함하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정; 비장 신경의 전기 활동을 검출하는 과정; 비장 신경의 전기 활동과 관련된 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란을 방출하는 과정; 및 항염증 요법에 대한 반응을 나타내는 전기 활동의 편차를 모니터링하는 과정;을 포함하는 대상의 항염증 요법을 모니터링하는 방법이 존재한다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 항염증 요법을 대상에게 투여하는 과정을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항염증 요법은 약물 요법 또는 신경(예컨대, 미주 신경, 비장 신경, 복강 신경절, 횡격막하 미주 신경, 내장 신경, 또는 상 장간막 신경)의 전기 자극이다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 외부 장치(예컨대, 인터로게이터)에서 초음파 후방산란을 수신하는 과정을 포함한다.
염증에 대한 요법을 투여하거나 또는 조정하는 방법
위에서 살펴본 바와 같이, 이식형 의료 장치는 비장 신경 활동을 검출할 수 있으며, 비장 신경 활동의 변화는 대상의 염증 반응의 증가 또는 감소를 나타낼 수 있다. 이식형 장치에 의해 검출된 비장 신경 활동에 기초하여, 면역계와 그에 따른 염증 반응이 모니터링될 수 있다. 일부 실시형태에서, 비장 활동의 편차가 염증 반응을 나타내는 경우, 항염증 요법이 대상에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 항염증 요법은 개체의 염증 반응 상태의 변화에 응답하여 조정된다.
조정될 수 있는 예시적인 요법은 신경의 전기 자극 또는 약물 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 자극될 수 있는 예시적인 신경은 비장 신경, 미주 신경, 복강 신경절, 횡격막하 미주 신경, 내장 신경, 및/또는 상 장간막 신경을 포함한다. 예시적인 약물은 TNF-α 억제제, IL-6 억제제, IL-1 억제제(예컨대, IL-1β 억제제), 또는 질병-변경 항-류마티스 약물(DMARD)과 같은 항염증 약물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 항염증 약물은 아바타셉트, 아달리무맙, 아자티오프린, 세르톨리주맙 페골, 사이클로포스파미드, 사이클로스포린, 엔트라셉트, 골리무맙, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 인플릭시맙, 레플루노미드, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트 모페틸, 리툭시맙, 설파살라진 또는 토실리주맙 중 어느 하나 이상일 수 있다.
일부 실시형태에서, 여기에 설명되는 이식형 의료 장치는 항염증 요법을 투여하기 위해 폐루프(즉, 피드백) 시스템에서 작동한다. 예를 들어, 이식형 의료 장치는 비장 신경 활동에 기초하여 염증 반응을 검출하는 데 사용될 수 있으며, 염증 반응이 검출되면 비장 신경을 전기적으로 자극한다. 일부 실시형태에서, 이식형 의료 장치는 비장 신경을 전기적으로 자극하여 비장 신경 활동을 차단한다. 비장 신경 활동과 관련된 정보는 이식형 의료 장치의 초음파 변환기가 방출하는 초음파 후방산란에 인코딩될 수 있으며, 인터로게이터에 의해 수신될 수 있다. 비장 신경의 전기 활동의 편차가 모니터링될 수 있으며, 비장 신경의 전기 활동이 염증 반응을 나타내면 항염증 요법이 투여될 수 있다.
이식형 의료 장치는 추가적인 또는 대안적인 항염증 요법이 투여될 수 있으므로 비장 신경 활동을 검출하는 것과 비장 신경의 전기 자극을 투여하는 것의 모두에 사용될 필요는 없다. 예를 들어, 항염증 요법은 미주 신경, 복강 신경절, 횡격막하 미주 신경, 내장 신경 및/또는 상 장간막 신경과 같은 비장 신경 이외의 신경의 전기 자극일 수 있다. 신경 자극은 자동으로 이루어지거나 대상에 의해 제어될 수 있다. 일부 실시형태에서, 항염증 요법은 약물 요법이다.
예로서, 일부 실시형태에서, 대상의 염증에 대한 요법을 투여하는 방법에 있어서, 외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정; 대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 접촉하는 2개 이상의 전극을 포함하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정; 비장 신경의 전기 활동을 검출하는 과정; 비장 신경의 전기 활동을 인코딩하는 초음파 후방산란을 방출하는 과정; 비장 신경의 전기 활동의 편차를 모니터링하는 과정; 및 비장 신경의 전기 활동의 편차가 염증 반응을 나타내는 경우 항염증 요법을 투여하는 과정;을 포함하는 대상의 염증에 대한 요법을 투여하는 방법이 존재한다. 일부 실시형태에서, 항염증 요법은 비장 신경, 미주 신경, 복강 신경절, 횡격막하 미주 신경, 내장 신경 및/또는 상 장간막 신경과 같은 신경의 자극이다. 일부 실시형태에서, 항염증 요법은 약물 요법이다.
이식형 의료 장치는 또한 그 요법에 대한 면역 반응(예컨대, 염증 반응)에 기초하여 대상에게 투여되는 요법을 조정하는 데 사용될 수 있다. 요법은 항염증 요법이거나 대상의 면역 반응에 영향을 미칠 수 있는 어떤 다른 요법일 수 있다. 예를 들어, 염증성 부작용을 갖는 약물이 환자에게 투여될 수 있어, 그 약물의 투여량이 염증성 반응에 기초하여 조정될 수 있다. 요법이 원하는 효과를 유발하지 못하거나 요법이 원하지 않는 염증 반응을 유발하는 경우, 요법이 조정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 요법(예컨대, 항염증 요법)은 요법이 원하는 효과를 얻으면 중단된다.
일부 실시형태에서, 요법에 대한 조정은 요법(예컨대, 약물 요법)이 대상에게 투여되는 빈도 또는 투여량에 대한 조정일 수 있다. 일부 실시형태에서, 요법에 대한 조정은 신경의 전기 자극의 주파수, 패턴 또는 진폭에 대한 조정일 수 있다.
혈압을 조절하거나 고혈압을 치료하는 방법
비장 신경의 전기 자극은 또한 이식형 의료 장치를 사용하여 대상의 심혈관 상태를 조정하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 비장 신경의 전기 자극은 대상의 혈압을 조절하거나 고혈압을 치료하는 데 사용될 수 있다. 신경계, 면역계 및 혈압 사이의 연관성은 이전에 확립되었다. Carnevale et al., A cholinergic-sympathetic pathway primes immunity in hypertension and mediates brain-to-spleen communication, Nature Communications, vol. 7 (2016) 참조. 비장 신경 활동 및 면역 기능은 대상의 혈압 및 고혈압 상태와 관련이 있다. 여기에 설명되는 바와 같이, 이식형 의료 장치를 사용한 비장 신경 활동의 조절은 대상의 혈압을 조절하고 그리고/또는 고혈압을 치료하는 데 사용된다.
혈압은 신경 신호를 유도하거나 신경 신호를 차단하도록 비장 신경을 전기적으로 자극하는 것에 의해 조절될 수 있다. 예를 들어, 고주파 전기 자극(예컨대, 약 1 kHz와 약 10k Hz 사이)은 혈압을 낮추거나 고혈압을 감소시키도록 비장 신경의 신경 활동을 차단하거나 제한할 수 있는 반면, 높은 진폭으로 적용되는 저주파 전기 자극(예컨대, 약 1 Hz와 약 1 kHz 사이)은 비장 신경의 신경 활동을 증가시켜 혈압을 높일 수 있다.
여기에 설명되는 이식형 의료 장치는 대상의 비장 신경과 전기적으로 소통하는 전극과 더불어 이식형 장치에 전력을 공급하고 작동시키는 초음파를 수신하도록 구성되는 초음파 변환기를 포함한다. 이식형 장치는 예를 들어 외부 초음파 변환기(예컨대, 인터로게이터)로부터 초음파를 수신하고 초음파의 에너지를 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환한다. 그런 다음, 이식형 의료 장치는 혈압을 조절하고 그리고/또는 고혈압을 치료하기 위해 비장 신경을 전기적으로 자극할 수 있다.
이식형 의료 장치는 전극이 비장 신경과 전기적으로 소통하는 상태로 대상에 완전히 이식된다. 일부 실시형태에서, 장치는 비장 신경 및 비장 동맥을 둘러싸는 혈관 주위 근막에 완전히 이식된다. 비장 신경은 비장 동맥에서 분리될 필요가 없다. 또한 여기에 설명되는 바와 같이, 이식형 의료 장치는 장치를 비장 신경 및/또는 비장 동맥에 부착시키고 장치의 2개 이상의 전극을 비장 신경과 전기적으로 소통하는 상태로 위치시키도록 크기 결정되고 구성되는 비장 신경 부착 부재를 포함할 수 있다.
비장 신경을 전기적으로 자극하기 위해, 이식된 의료 장치는 혈압을 조절하고 그리고/또는 고혈압을 치료하도록 구성되는 하나 이상의 전기 펄스를 방출할 수 있다. 이식된 장치에 의해 방출되는 하나 이상의 전기 펄스는 하나 이상의 직류 펄스 또는 하나 이상의 교류 펄스를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 2개 이상의 전기 펄스는 휴지 시간에 의해 분리된다.
일부 실시형태에서, 전기 펄스는 약 1 마이크로초( ㎲) 이상(예컨대, 약 5 ㎲ 이상, 약 10 ㎲ 이상, 약 20 ㎲ 이상, 약 50 ㎲ 이상, 약 100 ㎲ 이상, 약 250 ㎲ 이상, 약 500 ㎲ 이상, 약 1 밀리초(ms) 이상, 약 5 ms 이상, 약 10 ms 이상, 약 25 ms 이상, 약 50 ms 이상, 약 100 ms 이상, 약 200 ms 이상, 또는 약 500 ms 이상)이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 전기 펄스는 약 1000 ms 이하(예컨대, 약 500 ms 이하, 약 200 ms 이하, 약 100 ms 이하, 또는 약 50 ms 이하, 약 25 ms 이하, 약 10 ms 이하, 약 5 ms 이하, 약 1 ms 이하, 약 500 ㎲ 이하, 약 250 ㎲ 이하, 약 100 ㎲ 이하, 약 50 ㎲ 이하, 약 20 ㎲ 이하, 약 10 ㎲ 이하, 또는 약 5 ㎲ 이하)이다.
일부 실시형태에서, 전기 펄스들 사이의 휴지 시간은 약 1 마이크로초( ㎲) 이상(예컨대, 약 5 ㎲ 이상, 약 10 ㎲ 이상, 약 20 ㎲ 이상, 약 50 ㎲ 이상, 약 100 ㎲ 이상, 약 250 ㎲ 이상, 약 500 ㎲ 이상, 약 1 밀리초(ms) 이상, 약 5 ms 이상, 약 10 ms 이상, 약 25 ms 이상, 또는 약 50 ms 이상)이다. 일부 실시형태에서, 휴지 시간은 약 100 ms 이하(예컨대, 약 50 ms 이하, 약 25 ms 이하, 약 10 ms 이하, 약 5 ms 이하, 약 1 ms 이하, 약 500 ㎲ 이하, 약 250 ㎲ 이하, 약 100 ㎲ 이하, 약 50 ㎲ 이하, 약 20 ㎲ 이하, 약 10 ㎲ 이하, 또는 약 5 ㎲ 이하)이다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 전기 펄스는 약 1 마이크로암페어(㎂) 이상(예컨대, 약 5 ㎂ 이상, 약 10 ㎂ 이상, 약 25 ㎂ 이상, 약 50 ㎂ 이상, 약 100 ㎂ 또는 약 250 ㎂ 이상, 약 500 ㎂ 이상, 약 1 밀리암페어(㎃) 이상, 약 5 ㎃ 이상, 약 10 ㎃ 이상 또는 약 25 ㎃ 이상)이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 전기 펄스는 약 50 ㎃ 이하(예컨대, 약 25 ㎃ 이하, 약 10 ㎃ 이하, 약 5 ㎃ 이하, 약 1 ㎃ 이하, 약 500 ㎂ 이하, 약 250 ㎂ 이하, 약 100 ㎂ 이하, 약 50 ㎂ 이하, 약 25 ㎂ 이하, 약 10 ㎂ 이하, 약 5 ㎂ 이하, 또는 약 1 ㎂ 이하)이다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 전기 펄스는 약 0.1 Hz 이상(예컨대, 약 0.5 Hz 이상, 약 1 Hz 이상, 약 5 Hz 이상, 약 10 Hz 이상, 약 25 Hz 또는 약 50 Hz 이상, 약 100 Hz 이상, 약 200 Hz 이상, 약 300 Hz 이상, 약 400 Hz 이상, 약 500 Hz 이상 약 600 Hz 이상, 약 700 Hz 이상, 약 800 Hz 이상, 약 1 kHz 이상, 약 2 kHz 이상, 또는 약 5 kHz 이상)의 주파수를 갖는다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 전기 펄스는 약 10 kHz 이하(예컨대, 약 5 kHz 이하, 약 2 kHz 이하, 약 1 kHz 이하, 약 800 Hz 이하, 약 700 Hz 또는 이하, 약 600 Hz 이하, 약 500 Hz 이하, 약 400 Hz 이하, 약 300 Hz 이하, 약 200 Hz 이하, 약 100 Hz 이하, 약 50 Hz 이하, 약 25 Hz 이하, 약 10 Hz 이하, 약 5 Hz 이하, 약 1 Hz 이하, 또는 약 0.5 Hz 이하)의 주파수를 갖는다.
일부 실시형태에서, 이식형 의료 장치는 비장 신경에 전압 펄스를 생성한다. 일부 실시형태에서, 전압은 약 50 mV 이상(예컨대, 약 100 mV 이상, 약 250 mV 이상, 약 500 mV 이상 약 1 V 이상, 약 2.5 V 이상, 약 5 V 이상, 또는 약 10 V 이상)이다. 일부 실시형태에서, 전압은 약 20 V 이하(예컨대, 약 15 V 이하, 약 10 V 이하, 약 5 V 이하, 약 2.5 V 이하, 약 1 V 이하, 약 500 mV 이하, 약 250 mV 이하, 또는 약 100 mV 이하)이다.
혈압을 조절하고 그리고/또는 고혈압을 치료하기 위한 비장 신경의 전기 자극은 트리거 신호에 응답하여 발생할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이식형 의료 장치에 의해 수신되는 초음파는 이식형 의료 장치가 비장 신경을 전기적으로 자극하도록 지시하는 트리거 신호를 인코딩한다. 트리거 신호는 이식형 장치에 의해 방출되는 전기 펄스의 주파수, 진폭, 지속 시간, 펄스 패턴, 펄스 형상, 또는 휴지 시간을 포함하는 명령을 포함할 수 있다. 예를 들어, 트리거 신호는 신경 활동을 자극하기 위한 제1 주파수와 신경 활동을 차단하기 위한 제2 주파수로 비장 신경을 자극하도록 이식형 장치에 지시할 수 있다.
트리거 신호는 비장 신경 활동이나 혈압, 또는 비장 신경 활동이나 혈압의 변화에 기초할 수 있다. 혈압은 이식된 의료 장치 또는 임의의 다른 적절한 장치를 사용하여 측정될 수 있다. 또한 여기에 설명되는 바와 같이, 이식형 의료 장치는 비장 신경 활동을 검출하고, 비장 신경 활동 및/또는 혈압과 관련된 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란을 방출하도록 구성될 수 있다. 초음파 후방산란은 비장 신경 활동 및/또는 혈압과 관련된 정보를 얻기 위해 초음파 후방산란을 디코딩할 수 있는 인터로게이터에 의해 수신될 수 있다. 정보는 인터로게이터에 의해 분석되거나, 정보를 분석하기 위한 또 다른 컴퓨터 시스템으로 중계될 수 있다. 비장 신경의 활동 및/또는 측정된 혈압에 기초하여, 인터로게이터는 이식된 의료 장치에 트리거 신호를 전송하여, 장치에 비장 신경을 전기적으로 자극하도록 지시할 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리거 신호는 기저 비장 신경 활동에 대비된 비장 신경 활동의 증가에 기초한다. 예를 들어, 기저 비장 신경 활동이 개별 대상에 설정될 수 있으며, 트리거 신호는 기저 비장 신경 활동으로부터의 편차에 기초할 수 있다.
트리거 신호는 예를 들어 일정 기간에 걸쳐 비장 신경에서 측정된 전압 전위 변화 또는 전압 전위 변화 패턴에 기초할 수 있다. 전압 변화(예컨대, 전압 스파이크)는 이식된 장치 상의 전극에 의해 검출되는 비장 신경을 통과하는 활동 전위를 나타낸다. 전압 스파이크(활동 전위의 단일 전압 스파이크 또는 복합 전압 스파이크)의 주파수 및/또는 진폭의 차이가 검출될 수 있으며, 하나 이상의 전기 펄스가 비장 신경을 자극하기 위해 방출될 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리거 신호는 비장 신경 활동 패턴의 분석 및 측정된 혈압에 기초한다.
일부 실시형태에서, 트리거 신호는 일정 기간에 걸쳐, 예컨대 분, 시간 또는 일의 기간에 걸쳐 검출된 집계 정보(예컨대, 비장 신경 활동 및/또는 생리학적 상태)와 관련된 정보에 기초할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 트리거는 약 30 초, 약 1 분, 약 5 분 약 15 분, 약 30 분, 약 1 시간, 약 2 시간, 약 4 시간, 약 8 시간, 약 12 시간, 약 24 시간, 약 2 일, 약 4 일, 또는 약 7 일 이내에 검출된 비장 신경 활동과 관련된 정보에 기초한다.
일부 실시형태에서, 이식된 의료 장치는 이식된 장치에 전력을 공급하고 작동시키는 초음파를 전송할 수 있는 인터로게이터를 사용하여 작동될 수 있다. 또한 여기에 설명되는 바와 같이, 인터로게이터는 초음파를 이식된 장치로 전송하며 그리고/또는 이식된 장치로부터 방출되는 초음파 후방산란을 수신할 수 있는 초음파 변환기를 포함하는 장치이다. 일부 실시형태에서, 인터로게이터는 대상 외부의 장치이며, 대상에 의해 착용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 인터로게이터에 의해 전송되는 초음파는 트리거 신호를 인코딩한다.
하나의 예에서, 대상의 혈압을 조절하는 방법에 있어서, 외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정; 대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 접촉하는 2개 이상의 전극을 포함하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정; 및 상기 장치를 사용하여 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정으로서, 상기 자극이 대상의 혈압을 조절하도록 구성되는 바의 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정;을 포함하는 대상의 혈압을 조절하는 방법이 존재한다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 또한 대상의 혈압을 측정하는 과정을 포함한다. 일부 실시형태에서, 혈압은 이식된 의료 장치를 사용하여 측정되고, 비장 신경 활동으로부터 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 비장 신경은 약 1 kHz 이상의 주파수(예컨대, 약 1 kHz 내지 약 10k Hz)에서 전기적으로 자극된다. 일부 실시형태에서, 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정은 트리거 신호에 응답하여 발생한다. 일부 실시형태에서, 트리거 신호는 이식된 의료 장치에 의해 수신되는 초음파에 인코딩되며, 이 초음파는 외부 인터로게이터에 의해 전송될 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리거 신호는 기저 비장 신경 활동으로부터의 편차 및/또는 측정된 혈압과 같은 비장 신경 활동에 기초한다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 외부 장치(예컨대, 인터로게이터)에 의해 수신될 수 있는 비장 신경 활동 및/또는 혈압과 관련된 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란을 방출하는 과정을 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상의 고혈압을 치료하는 방법에 있어서, 외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정; 대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 접촉하는 2개 이상의 전극을 포함하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정; 및 상기 장치를 사용하여 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정으로서, 상기 자극이 대상의 고혈압을 감소시키도록 구성되는 바의 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정;을 포함하는 대상의 고혈압을 치료하는 방법이 존재한다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 또한 대상의 혈압을 측정하는 과정을 포함한다. 일부 실시형태에서, 혈압은 이식된 의료 장치를 사용하여 측정되고, 비장 신경 활동으로부터 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 비장 신경은 약 1 kHz 이상의 주파수(예컨대, 약 1 kHz 내지 약 10k Hz)에서 전기적으로 자극된다. 일부 실시형태에서, 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정은 트리거 신호에 응답하여 발생한다. 일부 실시형태에서, 트리거 신호는 이식된 의료 장치에 의해 수신되는 초음파에 인코딩되며, 이 초음파는 외부 인터로게이터에 의해 전송될 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리거 신호는 기저 비장 신경 활동으로부터의 편차 및/또는 측정된 혈압과 같은 비장 신경 활동에 기초한다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 외부 장치(예컨대, 인터로게이터)에 의해 수신될 수 있는 비장 신경 활동 및/또는 혈압과 관련된 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란을 방출하는 과정을 포함한다.
혈압 및 고혈압을
모니터링하는
방법
대상의 자율 신경의 신경 활동이 대상의 혈압과 연관되었다. 예를 들어, Hellyer et al., Autonomic Nerve Activity and Blood Pressure in Ambulatory Dogs, Heart Rhythm, vol. 11, no. 2, pp. 307-313(2014) 참조. 자율 신경 활동(예컨대, 비장 신경 활동 또는 미주 신경 활동)이 검출되고, 대상의 혈압 또는 고혈압을 모니터링하기 위해 분석될 수 있다.
일부 실시형태에서, 비장 신경 활동은 비장 신경과 전기적으로 소통하는 2개 이상의 전극을 갖는 이식된 의료 장치를 사용하여 검출되고, 검출된 비장 신경 활동은 대상의 혈압 또는 고혈압을 모니터링하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 비장 신경 활동의 변화가 대상의 혈압의 증가 또는 감소가가 있는지를 판정하는 데 사용될 수 있다. 비장 신경 활동을 검출하도록 구성되는 2개 이상의 전극은 비장 신경을 전기적으로 자극하도록 구성되는 2개 이상의 전극과 동일하거나 상이할 수 있다.
일부 실시형태에서, 이식형 의료 장치는 혈압을 측정하거나 모니터링하는 데 사용될 수 있는 압력 센서를 포함한다. 예를 들어, 압력 센서는 미세전자기계 시스템(microelectromechanical system)(MEMS) 센서일 수 있다.
이식형 의료 장치는 비장 신경 활동 및/또는 혈압과 관련된 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란을 방출하도록 구성되는 초음파 변환기를 포함하며, 혈압은 압력 센서를 사용하여 얻어지거나 비장 신경 활동으로부터 추론될 수 있다. 정보는 예를 들어 주파수, 전압, 형상, 펄스 패턴과 같은 비장 신경에 의해 전달되는 전기생리학적 펄스와 관련된 정보, 또는 전기생리학적 펄스의 변화와 관련된 정보를 포함할 수 있다. 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란파는 정보를 디코딩하기 위해 인터로게이터에 의해 수신되고 분석될 수 있다. 이식된 의료 장치의 초음파 변환기는 또한 이식된 장치에 전력을 공급하는 초음파를 수신할 수 있으며, 이 초음파는 초음파 후방산란을 수신하도록 구성되는 인터로게이터 또는 별도의 인터로게이터에 의해 전송될 수 있다. 이식형 의료 장치의 초음파 변환기는 외부 변환기로부터 초음파를 수신하고 초음파의 에너지를 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환한다.
전류가 초음파 변환기를 통해 흐르고, 이 전류는 비장 신경 활동 및/또는 혈압과 관련된 정보를 인코딩하기 위해 변조될 수 있다. 예를 들어, 이식형 의료 장치는 초음파 변환기에 전기적으로 연결되는 집적 회로, 및 비장 신경 활동을 검출하도록 구성되는 전극 또는 압력 센서를 포함할 수 있다. 집적 회로는 비장 신경 활동 및/또는 검출된 혈압과 관련된 정보를 인코딩하기 위해 전류를 변조는 변조 회로를 포함할 수 있다. 초음파 후방산란은 초음파 변환기를 통해 흐르는 전류의 영향을 받기 때문에, 초음파 변환기에 의해 방출되는 초음파 후방산란은 변조된 전류 내로 인코딩된 비장 신경 활동 정보 및/또는 혈압 정보를 인코딩한다.
이식된 의료 장치에 의해 검출된 전기 신호의 편차가 혈압의 변화를 나타낸다. 예를 들어, 일정 기간에 걸친 비장 신경의 전압 전위의 증가는 증가된 혈압 및/또는 고혈압을 나타낸다. 즉, 비장 신경 활동의 측정된 순환 전압 엔벨로프(cyclic voltage envelope)의 진폭의 증가가 혈압의 증가 및/또는 고혈압을 나타낼 수 있다. 비장 신경 활동의 기저 신호의 편차로부터, 혈압 변화의 시작, 종료 및 크기가 결정될 수 있다.
이식된 의료 장치에 의해 방출되는 초음파 후방산란은 외부 장치(예컨대, 인터로게이터)에 의해 수신될 수 있으며, 초음파 후방산란에 인코딩된 정보는 혈압, 혈압 변화, 또는 고혈압을 모니터링하기 위해 분석될 수 있다.
혈압의 변화는 항고혈압 요법과 같은 요법이 대상에게 투여되어야 함을 나타낼 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 고혈압 요법은 혈압의 변화에 응답하여 대상에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약물 요법이 혈압의 변화에 응답하여 대상에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 요법은 미주 신경, 비장 신경, 복강 신경절, 횡격막하 미주 신경, 내장 신경 및/또는 상 장간막 신경과 같은 신경의 전기 자극이다.
이식형 의료 장치
이식형 의료 장치는 비장 신경과 전기적으로 소통하도록 구성된 2개 이상의 전극을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이식형 의료 장치는 하나 이상의 초음파 변환기 및 장치를 작동시키는 집적 회로를 수용하는 본체를 포함한다. 초음파 변환기는 초음파를 수신하고, 수신된 초음파를 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환한다. 장치의 본체는 초음파 변환기와 전기적으로 소통하는(예컨대, 집적 회로를 통해) 2개 이상의 전극 또는 하나의 센서를 포함하거나 그에 연결될 수 있다. 일부 실시형태에서, 초음파 변환기를 통해 흐르는 전류는 초음파 변환기에 의해 방출되는 초음파 후방산란파에 정보를 인코딩하도록 변조될 수 있다. 초음파 후방산란파에 인코딩되는 정보는 예를 들어 센서에 의해 검출되는 생리학적 상태(온도, 맥박 및/또는 혈압과 같은)와 관련된 데이터, 전극에 의해 검출되는 전기생리학적 신호, 장치의 상태(예컨대, 장치가 초음파에 인코딩된 신호를 수신하고 있음을 확인하거나, 집적 회로의 작동을 확인하거나, 장치에 전력이 공급되고 있는 것을 확인하는 상태), 또는 이식형 장치에 의해 방출되는 전기 펄스와 관련된 정보를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 이식형 장치는 장치를 비장 신경 또는 비장 신경 동맥에 부착시키도록 크기 결정되고 구성되는 본체에 부착된 클립과 같은 비장 신경 부착 부재를 포함한다. 비장 신경 부착 부재는 또한 2개 이상의 전극을 비장 신경과 전기적으로 소통하는 상태로 위치시키도록 크기 결정되고 구성된다. 일부 실시형태에서, 비장 신경 부착 부재는 비장 신경을 적어도 부분적으로 둘러싸고, 2개 이상의 전극을 비장 신경과 전기적으로 소통하는 상태로 위치시키도록 구성된 클립이다.
이식형 장치의 본체
이식형 장치의 본체는 하나 이상의 초음파 변환기, 하나의 센서 및/또는 하나의 전극 쌍을 포함한다. 전극 쌍은 전기 펄스로부터 전기생리학적 신호를 검출하거나 전기 펄스를 방출하도록 구성될 수 있다. 전기생리학적 신호를 검출하고 검출된 전기생리학적 신호와 관련된 정보를 인코딩할 수 있는 예시적인 이식형 장치가 WO 2018/009910 A2에 설명되어 있다. 전기 펄스를 방출하기 위해 초음파를 사용하여 작동될 수 있는 예시적인 이식형 장치가 WO 2018/009912 A2에 설명되어 있다. 센서는 예를 들어 생리학적 상태를 검출하거나 측정할 수 있는 센서(온도 센서, 산소 센서, pH 센서, 스트레인 센서, 압력 센서, 임피던스 센서 또는 분석물의 농도를 검출할 수 있는 센서)일 수 있다. 초음파에 의해 전력이 공급되고 검출된 생리학적 상태를 인코딩하는 초음파 후방산란을 방출할 수 있는 예시적인 이식형 장치가 WO 2018/009905 A2 및 WO 2018/009911 A2에 설명되어 있다. 일부 실시형태에서, 이식형 장치는 센서 및 전극 쌍 모두를 포함한다. 일부 실시형태에서, 전극 또는 센서와 초음파 변환기 사이를 전기적으로 연결하고 통신할 수 있는 집적 회로가 이식형 장치에 포함된다. 집적 회로는 데이터를 전류에 인코딩하기 위해 하나 이상의 초음파 변환기를 통해 흐르는 전류를 변조하는 변조 회로를 포함할 수 있다. 변조된 전류는 초음파 변환기에 의해 방출되는 초음파 후방산란파에 영향을 미치고, 초음파 후방산란파는 데이터를 인코딩한다.
도 1은 초음파 변환기(102) 및 집적 회로(104)를 갖는 하나의 예시적인 이식형 장치의 본체의 측면도를 도시한다. 예시된 실시형태에서, 집적 회로(104)는 커패시터(106)를 포함하는 전력 회로를 포함한다. 커패시터는 초음파 변환기에 의해 초음파의 에너지로부터 변환된 전기 에너지를 일시적으로 저장할 수 있으며, 에너지를 저장하거나 방출하도록 집적 회로(104)에 의해 작동될 수 있다. 초음파 변환기(102), 집적 회로(104) 및 커패시터(106)는 인쇄 회로 기판일 수 있는 백 플레이트(108)에 장착된다. 이 베이스(108)는 바닥 표면(110) 및 측벽(112a 및 112b)을 포함하는 하우징 내에 설정된다. 하우징은 또한 하우징 내의 본체 구성요소들을 밀봉하는 상부(도시 안됨)를 포함할 수 있다. 바닥 표면(110)은 백 플레이트 및/또는 집적 회로를 하나 이상의 전극에 전기적으로 연결하는 하나 이상의 피드스루(114a, 114b 및 114c)를 포함할 수 있다. 하나 이상의 전극은 예를 들어 하우징의 바닥 표면(110) 아래에 위치될 수 있거나, 여기에 설명되는 바와 같이 클립에 위치될 수 있다. 이 구성에서, 전극은 신경과 전기적으로 소통할 수 있고, 본체의 구성요소들은 이식형 장치가 예를 들어 여기에 논의되는 바와 같은 클립을 사용하여 신경에 이식되고 부착될 때 신경 위에 위치된다. 초음파 변환기(102)는 집적 회로(104)에 전기적으로 연결되고, 집적 회로(104)는 피드스루를 통해 전극에 전기적으로 연결됨으로써, 초음파 변환기(102)를 전극에 전기적으로 연결한다.
도 2는 역시 하우징의 상부가 없는, 도 1에 도시된 것과 유사한 본체의 평면도를 도시한다. 하우징은 4개의 측벽(112a, 112b, 112c, 112d)을 갖는 것으로 도시되어 있지만, 하우징은 임의의 적절한 형상(예컨대, 3개, 4개, 5개, 6개 이상의 측벽을 갖거나 원형 또는 타원형 곡면형 측벽을 갖는)으로 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
도 3은 초음파 변환기(302), 집적 회로(304) 및 센서(306)(온도, 압력, 변형, 분석물 농도, 산소 또는 pH를 검출할 수 있는 센서와 같은)를 갖는 하나의 예시적인 이식형 장치의 개략도를 도시한다. 초음파 변환기(302)는 센서(306)에 전기적으로 연결된 집적 회로(304)에 전기적으로 연결된다. 도시된 실시형태는 집적 회로를 갖는 것으로 도시되었지만, 센서가 초음파 변환기에 직접 연결될 수 있다는 것으로도 생각된다. 또한, 여기에 논의되는 바와 같이, 하나 이상의 센서가 전기 펄스를 검출 및/또는 방출하도록 구성된 전극을 추가로 갖는 이식형 장치에 포함될 수 있다.
초음파 변환기는 초음파를 수신하고, 초음파의 에너지를 전기 에너지로 변환하도록 구성된다. 전기 에너지는 집적 회로로 전송되어 장치에 전력을 공급한다. 이식형 장치는 또한 초음파를 통해 정보를 수신하거나 전송하도록 작동시킬 수 있다. 이식형 장치에 의해 수신되는 초음파(예컨대, 인터로게이터에 의해 전송되는 초음파)는 이식형 장치를 작동시키기 위한 명령을 인코딩할 수 있다. 명령은 예를 들어 이식형 장치가 전극을 통해 전기 펄스를 방출하도록 지시하는 트리거 신호를 포함할 수 있다. 트리거 신호는 예를 들어 언제 전기 펄스가 방출되어야 하는지, 펄스 주파수, 펄스 전력 또는 전압, 펄스 형상 및/또는 펄스 지속 시간과 관련된 정보를 포함할 수 있다.
이식형 장치는 또한 인터로게이터에 의해 수신될 수 있는 정보를 전송하도록 작동시킬 수 있다. 이식형 장치의 초음파 변환기는 초음파를 수신하고, 이식형 장치에 의해 전송되는 정보를 인코딩할 수 있는 초음파 후방산란을 방출한다. 정보를 인코딩하도록 변조될 수 있는 전류가 초음파 변환기를 통해 흐른다. 전류는 예를 들어 전류를 변조하는 센서를 통해 전류를 통과시킴으로써 직접 변조될 수 있거나, 예를 들어 변조 회로를 사용하여 검출된 생리학적 상태 또는 전기생리학적 펄스에 기초하여 전류를 변조함으로써 간접적으로 변조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 초음파에 인코딩된 정보는 검출된 생리학적 상태 또는 이식형 장치에 의해 검출된 전기생리학적 펄스와 관련이 없는 정보를 포함한다. 예를 들어, 정보는 이식형 장치의 상태와 관련된 정보 또는 전기 펄스가 방출되었음을 확인하는 확인 신호, 그리고 선택적으로 전력, 주파수, 전압, 지속 시간 또는 방출된 전기 펄스와 관련된 기타 정보를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본체는 베이스, 하나 이상의 측벽 및 상부을 포함할 수 있는 하우징을 포함한다. 하우징은 하나 이상의 초음파 변환기 및 집적 회로를 포함할 수 있다. 하우징은 간질액이 초음파 변환기 및/또는 집적 회로와 접촉하는 것을 방지하기 위해 밀봉 폐쇄될 수 있다(예컨대, 솔더링 또는 레이저 용접에 의해). 신경과 전기적으로 소통하도록 구성되는 전극은 하우징으로 둘러싸여 있지 않는다. 하우징은 바람직하게는 생체 불활성 금속(예컨대, 강철 또는 티타늄) 또는 생체 불활성 세라믹(예컨대, 티타니아 또는 알루미나)과 같은 생체 불활성 물질로 제조된다. 하우징(또는 하우징의 상부)은 초음파가 하우징을 통과할 수 있게 해주도록 얇을 수 있다. 일부 실시형태에서, 하우징의 두께는 예컨대 약 75 ㎛ 이하, 약 50 ㎛ 이하, 약 25 ㎛ 이하, 또는 약 10 ㎛ 이하와 같이 두께로 약 100 마이크로미터( ㎛) 이하이다. 일부 실시형태에서, 하우징의 두께는 약 5 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 약 10 ㎛ 내지 약 25 ㎛, 약 25 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 약 50 ㎛ 내지 약 75 ㎛, 또는 두께로 약 75 ㎛ 내지 약 100 ㎛이다.
일부 실시형태에서, 본체는 하우징 내에 폴리머와 같은 재료를 포함한다. 이 재료는 하우징 외부와 하우징 내부 조직 간의 음향 임피던스 불일치를 감소시키기 위해 하우징 내의 빈 공간을 채울 수 있다. 따라서, 장치의 본체는 바람직하게는 공기 또는 진공이 없다.
이식형 장치의 본체는 비교적 작으며, 이는 흔히 이식형 장치와 관련되는 조직 염증을 제한하면서 편안하고 장기적인 이식을 가능하게 해준다. 일부 실시형태에서, 장치의 본체의 가장 긴 치수는 약 5 mm 이하, 약 4 mm 이하, 약 3 mm 이하, 약 2 mm 이하, 약 1 mm 이하, 약 0.5 mm 이하, 약 0.3 mm 이하, 길이로 약 0.1 mm 이하이다. 일부 실시형태에서, 장치의 본체의 가장 긴 치수는 약 0.05 mm 이상, 약 0.1 mm 이상, 약 0.3 mm 이상, 약 0.5 mm 이상, 약 1 mm 이상, 약 2 mm 이상, 또는 장치의 가장 긴 치수로 약 3 mm 이상이다. 일부 실시형태에서, 장치의 본체의 가장 긴 치수는 길이로 약 0.04 mm 내지 약 5 mm, 길이로 약 0.05 mm 내지 약 4 mm, 길이로 약 0.07 mm 내지 약 3 mm, 길이로 약 0.08 mm 내지 약 3 mm, 또는 길이로 약 1 mm 내지 약 2 mm이다.
일부 실시형태에서, 이식형 장치의 본체는 약 5 ㎣ 이하(예컨대, 약 4 ㎣ 이하, 3 ㎣ 이하, 2 ㎣ 이하, 또는 1 ㎣ 이하)의 부피를 갖는다. 일부 실시형태에서, 이식형 장치의 본체는 약 0.5 ㎣ 내지 약 5 ㎣, 약 1 ㎣ 내지 약 5 ㎣, 약 2 ㎣ 내지 약 5 ㎣, 약 3 ㎣ 내지 약 5 ㎣, 또는 약 4㎣ 내지 약 5 ㎣의 부피를 갖는다. 이식형 장치의 작은 크기는 장치의 복강경 이식을 가능하게 해주어, 장치가 이식될 때의 조직 손상을 최소화한다.
이식형 장치는 1개, 2개 또는 3개 이상의 초음파 변환기와 같은 하나 이상의 초음파 변환기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이식형 장치는 제1 분극 축을 갖는 제1 초음파 변환기 및 제2 분극 축을 갖는 제2 초음파 변환기를 포함하고, 제2 초음파 변환기는 제2 분극 축이 제1 분극 축에 직교하도록 위치되고, 제1 초음파 변환기 및 제2 초음파 변환기는 장치에 전력을 공급하는 초음파를 수신하고 초음파 후방산란을 방출하도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 이식형 의료 장치는 제1 분극 축을 갖는 제1 초음파 변환기, 제2 분극 축을 갖는 제2 초음파 변환기, 및 제3 분극 축을 갖는 제3 초음파 변환기를 포함하고, 제2 초음파 변환기는 제2 분극 축이 제1 분극 축 및 제3 분극 축에 직교도록 위치되고, 제3 초음파 변환기는 제3 분극 축이 제1 분극 축 및 제2 분극 축에 직교하도록 위치되고, 제1 초음파 변환기 및 제2 초음파 변환기는 장치에 전력을 공급하는 초음파를 수신하고 초음파 후방산란을 방출하도록 구성된다. 1개, 2개 또는 3개 이상의 초음파 변환기를 갖는 이식형 장치는 또한 신경과 같은 조직과 전기적으로 소통하도록 구성된 하나의 센서 또는 2개 이상의 전극을 포함할 수 있다. 선택적으로, 이식형 장치는 또한 집적 회로를 포함한다.
도 4는 2개의 직교적으로 위치된 초음파 변환기를 포함하는 장치의 본체를 도시한다. 본체는 인쇄 회로 기판과 같은 백 플레이트(402) 및 커패시터(406)를 포함하는 전력 회로를 포함하는 집적 회로(404)를 포함한다. 본체는 또한 집적 회로(404)에 전기적으로 연결된 제1 초음파 변환기(408) 및 집적 회로(404)에 전기적으로 연결된 제2 초음파 변환기(410)를 포함한다. 제1 초음파 변환기(408)는 제1 분극 축(412)을 포함하고, 제2 초음파 변환기(410)는 제2 분극 축(414)을 포함한다. 제1 초음파 변환기(408) 및 제2 초음파 변환기는 제1 분극 축(412)이 제2 분극 축(414)에 직교하도록 위치된다. 하우징(도시 안됨)은 본체 구성요소들을 둘러싸고 선택적으로 밀봉할 수 있다. 또한, 집적 회로는 센서 또는 전극에 전기적으로 결합될 수 있다.
이식형 장치의 초음파 변환기는 용량형 미세 기계가공 초음파 변환기(capacitive micro-machined ultrasonic transducer)(CMUT) 또는 압전형 미세 기계가공 초음파 변환기(piezoelectric micro-machined ultrasonic transducer)(PMUT)와 같은 미세 기계가공 초음파 변환기이거나, 벌크 압전 변환기(bulk piezoelectric transducer)일 수 있다. 벌크 압전 변환기는 크리스탈, 세라믹 또는 폴리머와 같은 천연 또는 합성 재료일 수 있다. 예시적인 벌크 압전 변환기 재료는 바륨 티타네이트(BaTiO3), 리드 지르코네이트 티타네이트(PZT), 아연 산화물(ZO), 알루미늄 질화물(AlN), 석영, 베를리나이트(AlPO4), 토파즈, 랑가사이트(La3Ga5SiO14), 갈륨 오르토포스페이트(GaPO4), 리튬 니오베이트(LiNbO3), 리튬 탄탈라이트(LiTaO3), 포타슘 니오베이트(KNbO3), 소듐 텅스테이트(Na2WO3), 비스무트 페라이트(BiFeO3), 폴리비닐리덴(di) 플루오라이드(PVDF) 및 리드 마그네슘 니오베이트-리드 티타네이트(PMN-PT)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 벌크 압전 변환기는 대략 입방체(즉, 약 1:1:1(길이:폭:높이)의 애스펙트비)이다. 일부 실시형태에서, 압전 변환기는 예컨대 약 7:5:1 이상, 또는 약 10:10:1 이상과 같이 길이 또는 폭에 있어서 5:5:1 이상의 애스펙트비를 갖는 판형이다. 일부 실시형태에서, 벌크 압전 변환기는 약 3:1:1 이상의 애스펙트비를 가지고서 길고 좁으며, 여기서 가장 긴 치수는 초음파 후방산란파의 방향(즉, 분극 축)에 정렬된다. 일부 실시형태에서, 벌크 압전 하나의 치수는 변환기의 구동 주파수 또는 공진 주파수에 대응하는 파장(λ)의 절반과 동일하다. 공진 주파수에서 변환기의 어느 한쪽 면에 충돌하는 초음파는 180° 위상 변이를 거쳐 반대 위상에 도달하여, 두 면 사이에 가장 큰 변위을 유발한다. 일부 실시형태에서, 압전 변환기의 높이는 약 10 ㎛ 내지 약 1000 ㎛(예컨대, 약 40 ㎛ 내지 약 400 ㎛, 약 100 ㎛ 내지 약 250 ㎛, 약 250 ㎛ 내지 약 500 ㎛, 또는 약 500 ㎛ 내지 약 1000 ㎛)이다. 일부 실시형태에서, 압전 변환기의 높이는 약 5 mm 이하(예컨대, 약 4 mm 이하, 약 3 mm 이하, 약 2 mm 이하, 약 1 mm 이하, 약 500 ㎛ 이하, 약 400 ㎛ 이하, 250 ㎛ 이하, 약 100 ㎛ 이하, 또는 약 40 ㎛ 이하)이다. 일부 실시형태에서, 압전 변환기의 높이는 길이로 약 20 ㎛ 이상(예컨대, 약 40 ㎛ 이상, 약 100 ㎛ 이상, 약 250 ㎛ 이상, 약 400 ㎛ 이상, 약 500 ㎛ 이상, 약 1 mm 이상, 약 2 mm 이상, 약 3 mm 이상, 또는 약 4 mm 이상)이다.
일부 실시형태에서, 초음파 변환기는 가장 긴 치수로 약 5 mm 이하(예컨대, 약 4 mm 이하, 약 3 mm 이하, 약 2 mm 이하, 약 1 mm 이하, 약 500 ㎛ 이하, 약 400 ㎛ 이하, 250 ㎛ 이하, 약 100 ㎛ 이하, 또는 약 40 ㎛ 이하)의 길이를 가진다. 일부 실시형태에서, 초음파 변환기는 가장 긴 치수로 약 20 ㎛ 이상(예컨대, 약 40 ㎛ 이상, 약 100 ㎛ 이상, 약 250 ㎛ 이상, 약 400 ㎛ 이상, 약 500 ㎛ 이상, 약 1 mm 이상, 약 2 mm 이상, 약 3 mm 이상, 또는 약 4 mm 이상)의 길이를 가진다.
초음파 변환기는 집적 회로와의 전기적 통신을 허용하는 2개의 전극에 연결된다. 제1 전극은 변환기의 제1 면에 부착되고 제2 전극은 변환기의 제2 면에 부착되며, 여기서 제1 면과 제2 면은 하나의 차원을 따른 변환기의 양측이다. 일부 실시형태에서, 전극은 은, 금, 백금, 백금-블랙, 폴리(3,4-에틸렌디옥시티오펜)(PEDOT), 전도성 폴리머(예컨대, 전도성 PDMS 또는 폴리이미드) 또는 니켈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변환기의 전극들 사이의 축은 변환기의 모션에 직교한다.
일부 실시형태에서, 이식형 장치는 비장 신경과 전기적으로 소통하는 2개 이상의 전극을 포함한다. 이식형 장치는 예를 들어 전극을 비장 신경과 전기적으로 소통하는 상태로 위치시키고 유지시키기 위한 여기에 설명되는 바와 같은 비장 신경 부착 부재를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이식형 장치에 의해 방출되는 하나 이상의 전기 펄스가 비장 신경 활동을 자극한다. 일부 실시형태에서, 이식형 장치에 의해 방출되는 하나 이상의 전기 펄스는 비장 신경 활동을 차단한다.
이식형 장치는 복수의 전극을 포함한다. 일부 실시형태에서, 전극은 쌍을 이룬다. 전극 쌍들은 2개의 전극으로 형성될 수 있다. 따라서, 3개의 전극을 갖는 이식형 장치는 3개의 전극 쌍을 가질 수 있다. 비장 신경 활동은 전극 쌍들의 전극들 사이에서 검출될 수 있으며, 또는 비장 신경은 전극 쌍들 중의 임의의 것을 사용하여 자극될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이식형 장치는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상, 또는 15개 이상의 전극 쌍을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이식형 장치는 2개, 3개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상의 전극을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이식형 장치는 전극 쌍에서 전기 펄스를 방출하기 위한 전극을 선택하거나 비장 신경 활동을 검출하는 전극 쌍을 선택할 수 있는 다중화기(multiplexer)를 포함한다.
비장 신경에 전기적으로 연결되는 2개 이상의 전극은 신경을 따라 선형적으로 배치될 필요는 없다. 예를 들어, 전극들은 신경에 대해 횡단 축을 따라 신경 또는 다른 조직과 결합할 수 있으며, 이는 전기 펄스를 횡단 방향으로 방출할 수 있다. 2개 이상의 전극은 횡축을 따라 정반대 각도(즉, 180°) 또는 180° 미만(예컨대, 약 170° 이하, 약 160° 이하, 약 150° 이하, 약 140° 이하, 약 130° 이하, 약 120° 이하, 약 110° 이하, 약 100° 이하, 약 90° 이하, 약 80° 이하, 약 70° 이하, 약 60° 이하, 약 50° 이하, 약 40° 이하, 또는 약 30° 이하)과 같은 임의의 각도로 비장 신경과 결합할 수 있다.
일부 실시형태에서, 하나의 전극 쌍의 전극들은 약 5 mm 이하(예컨대, 약 4 mm 이하, 약 3 mm 이하, 약 2 mm 이하, 약 1.5 mm 이하, 약 1 mm 이하, 또는 0.5 mm 이하)만큼 떨어져 있다. 일부 실시형태에서, 전극 쌍의 전극들은 약 0.5 mm 이상(예컨대, 약 1 mm 이상, 약 1.5 mm 이상, 약 2 mm 이상, 약 3 mm 이상, 또는 약 4 mm 이상)만큼 떨어져 있다. 일부 실시형태에서, 전극들은 약 0.5 mm 내지 약 1 mm, 약 1 mm 내지 약 1.5 mm, 약 1.5 mm 내지 약 2 mm, 약 2 mm 내지 약 3 mm, 약 3 mm 내지 약 4 mm, 또는 약 4 mm 내지 약 5 mm만큼 떨어져 있다.
전극은 이식형 장치의 본체 내의 집적 회로에 전기적으로 연결된다. 일부 실시형태에서, 전극은 예를 들어 본체 하우징의 베이스의 본체 구성요소들(예컨대, 초음파 변환기, 집적 회로 등) 반대쪽의 면과 같이 본체 아래에 위치되거나 본체 아래에서 끝난다. 일부 실시형태에서, 전극은 여기에 상세히 설명되는 바와 같이 클립의 레그를 따라 끝난다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 전극은 레그들 중 하나의 길이의 적어도 일부를 따라 노출된다.
전극은 하우징의 베이스 내의 하나 이상의 피드스루를 통해 집적 회로에 전기적으로 연결될 수 있다. 피드스루는 예를 들어 금속(예컨대, 은, 구리, 금, 백금, 백금-블랙 또는 니켈을 포함하는 금속) 사파이어 또는 전도성 세라믹(예컨대, 인듐 틴 옥사이드(ITO))일 수 있다. 전극은 솔더링, 레이저 용접 또는 피드스루를 전극에 크림핑하는 것과 같은 임의의 적절한 수단을 사용하여 피드스루에 연결될 수 있다.
일부 실시형태에서, 이식형 장치는 하나 이상의 센서를 포함한다. 센서는 온도, 산소 농도, pH, 분석물질(예컨대, 포도당), 변형 또는 압력과 같은 생리학적 상태를 검출하도록 구성된다. 생리학적 상태의 변화는 임피던스를 변조하고, 이는 이식물 장치 상의 초음파 변환기를 흐르는 전류를 변조한다. 상술한 바와 같이, 이것은 인터로게이터에 의해 검출되는 초음파 후방산란을 생성하며; 초음파 후방산란파의 변화는 생리학적 상태에 대한 정보를 반영한다. 일부 실시형태에서, 시스템은 생리계의 변화를 검출하도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 시스템은 예를 들어 초음파 후방산란을 공지된 값으로 보정하는 등에 의해 생리학적 상태의 값 또는 근사값을 검출하도록 구성된다. 이식형 장치는 동일한 생리학적 상태 또는 상이한 생리학적 상태들을 검출할 수 있는 하나 이상의(예컨대, 2개, 3개, 4개, 5개 이상) 센서를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이식형 장치는 10개, 9개, 8개, 7개, 6개 또는 5개 이하의 센서를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 이식형 장치는 온도를 검출하도록 구성된 제1 센서 및 산소를 검출하도록 구성된 제2 센서를 포함한다. 양 생리학적 상태들의 변화는 초음파 후방산란파에 인코딩될 수 있으며, 이는 외부 컴퓨팅 시스템에 의해 해독될 수 있다.
집적 회로는 초음파 변환기와 센서 및/또는 전극 사이에서 통신한다. 예를 들어, 초음파 변환기는 초음파에 인코딩된 정보를 수신하고, 집적 회로로 전송되는 정보를 인코딩하는 전류를 생성할 수 있다. 전류에 인코딩된 정보는 전극 및/또는 센서를 작동시키기 위한 명령을 포함할 수 있으며, 집적 회로는 명령에 따라 전극 및/또는 센서를 작동시킬 수 있다. 집적 회로는 또한 센서 및/또는 전극으로부터 신호를 수신할 수 있으며, 센서 및 전극으로부터 수신된 신호와 관련된 정보를 인코딩하기 위해 초음파 변환기를 통해 흐르는 전류를 변조할 수 있다.
일부 실시형태에서, 이식형 장치는 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란을 방출한다. 초음파 후방산란은 예를 들어 인터로게이터에 의해 수신되고, 인코딩된 정보를 결정하기 위해 해독될 수 있다. 정보는 이식형 장치의 집적 회로 내의 변조 회로를 사용하여 인코딩될 수 있다. 변조 회로는 정보(예컨대, 검출된 전기생리학적 펄스 또는 생리학적 상태에 관련된 정보 또는 장치 상태와 관련된 정보)를 인코딩 하도록 초음파 변환기를 통해 흐르는 전류를 변조할 수 있다. 변조된 전류는 초음파 후방산란을 변조하도록 초음파 변환기를 통해 흐름으로써, 초음파 후방산란에 정보를 인코딩한다. 변조 회로는 온/오프 스위치 또는 전계 효과 트랜지스터(FET)와 같은 하나 이상의 스위치를 포함한다. 이식형 장치의 일부 실시형태와 함께 사용될 수 있는 예시적인 FET는 금속 산화물 반도체 전계 효과 트랜지스터(MOSFET)이다. 변조 회로는 초음파 변환기를 통해 흐르는 전류의 임피던스를 변경시킬 수 있으며, 변환기를 통해 흐르는 전류의 변화가 전기생리학적 신호를 인코딩한다. 일부 실시형태에서, 초음파 후방산란에 인코딩된 정보는 이식형 장치에 대한 고유 식별자를 포함한다. 이는 예를 들어 복수의 이식형 장치가 대상에 이식될 때 인터로게이터가 올바른 이식형 장치와 통신하는지를 확인하는 데 유용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 초음파 후방산란에 인코딩되는 정보는 전기 펄스가 이식형 장치에 의해 방출되었음을 확인하는 확인 신호를 포함한다. 일부 실시형태에서, 초음파 후방산란에 인코딩되는 정보는 저장된 에너지의 양 또는 에너지 저장 회로(또는 에너지 저장 회로 내의 하나 이상의 커패시터) 내의 전압을 포함한다. 일부 실시형태에서, 초음파 후방산란에 인코딩되는 정보는 검출된 임피던스를 포함한다. 임피던스 측정값의 변화는 시간이 경과함에 따른 흉터 조직이나 전극의 열화(degradation)를 식별할 수 있다.
일부 실시형태에서, 변조 회로는 디지털화된 또는 아날로그 신호에 정보를 능동적으로 인코딩할 수 있는 디지털 회로 또는 혼합 신호 집적 회로에 의해 작동된다. 디지털 회로 또는 혼합 신호 집적 회로는 이식형 장치를 작동시키기 위한 메모리 및 하나 이상의 회로 블록, 시스템 또는 프로세서를 포함할 수 있다. 이러한 시스템은 예를 들어 이식물에 저장되거나 인터로게이터와 이식형 장치 사이의 초음파 통신을 통해 제공되는 하나 이상의 프로그램을 실행할 수 있는 온보드 마이크로컨트롤러나 프로세서, 유한 상태 머신 구현, 또는 디지털 회로를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 디지털 회로 또는 혼합 신호 집적 회로는 신호가 디지털 회로 또는 혼합 신호 집적 회로에 의해 처리될 수 있도록 인터로게이터에서 방출된 초음파에 인코딩된 아날로그 신호를 변환할 수 있는 아날로그-디지털 변환기(ADC)를 포함한다. 디지털 회로 또는 혼합 신호 집적 회로는 또하나의 예를 들어 조직을 자극하기 위한 전기 펄스를 생성하기 위해 전력 회로를 작동시킬 수도 있다. 일부 실시형태에서, 디지털 회로 또는 혼합 신호 집적 회로는 인터로게이터에 의해 전송된 초음파에 인코딩된 트리거 신호를 수신하고, 트리거 신호에 응답하여 전기 펄스를 방출하도록 전력 회로를 작동시킨다.
일부 실시형태에서, 집적 회로는 에너지 저장 회로를 포함할 수 있는 전력 회로를 포함한다. 초음파에 의해 구동되는 이식형 장치는 바람직하게는 배터리가 없지만, 에너지 저장 회로는 전기 에너지를 일시적으로 저장하기 위해 하나 이상의 커패시터를 포함할 수 있다. 초음파의 에너지는 초음파 변환기에 의해 전류로 변환되어 에너지 저장 회로에 저장될 수 있다. 에너지는 디지털 회로, 변조 회로 또는 하나 이상의 증폭기에 전력을 제공하는 것과 같이 이식형 장치를 작동시키는 데 사용되거나, 조직을 자극하는 데 사용되는 전기 펄스를 생성하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 전력 회로는 또하나의 예를 들어 정류기 및/또는 전하 펌프를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 집적 회로는 하나 이상의 센서 및/또는 전극에 전류를 제공하는 드라이버 회로를 포함한다. 선택적으로, 드라이버 회로는 디지털 회로 또는 혼합 신호 집적 회로가 있는 경우 디지털 회로 또는 혼합 신호 집적 회로에 의해 작동된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 증폭기가 드라이버 회로와 디지털 회로 사이에 배치된다. 일부 실시형태에서, 집적 회로는 센서 및/또는 전극으로부터 신호를 수신할 수 있는 프런트 엔드 회로(CMOS 프런트 엔드와 같은)를 포함한다. 프런트 엔드 회로에 의해 수신된 신호는 디지털 회로로 중계될 수 있다.
도 12는 전기 펄스를 방출하도록 구성된 집적 회로 및 전극을 포함하는 이식형 장치의 하나의 실시형태를 개략적으로 도시한다. 이식형 장치는 초음파 변환기, 에너지 저장 회로(하나 이상의 커패시터("Cap")을 포함할 수 있음)를 포함하는 전력 회로, 디지털 회로 또는 다중 신호 집적 회로, 및 한 쌍의 전극을 포함한다. 초음파 변환기는 전력 회로에 연결되고, 전력 회로는 초음파의 에너지가 에너지 저장 회로에 저장될 수 있게 해준다. 전력 회로는 디지털 회로 또는 다중 신호 집적 회로가 전력 회로를 작동시킬 수 있도록 디지털 회로 또는 다중 신호 집적 회로에 연결된다. 디지털 회로 또는 다중 신호 집적 회로는 또한 초음파 변환기에 연결된다. 트리거 신호가 초음파 변환기에 의해 수신된 초음파에 인코딩되어 있을 때, 디지털 회로 또는 다중 신호 집적 회로가 트리거 신호를 검출할 수 있다. 그런 다음, 디지털 회로 또는 다중 신호 집적 회로는 에너지 저장 회로에 저장된 에너지를 방출하도록 전력 회로를 작동시킴으로써, 전극을 사용하여 전기 펄스를 방출할 수 있다. 선택적으로, 디지털 회로 또는 다중 신호 집적 회로는 이식형 장치의 작동과 관련된 정보 또는 전극에 의해 검출된 전기 펄스에 관련된 정보와 같은 정보를 인코딩하기 위해 초음파 변환기를 통해 흐르는 전류를 변조할 수 있는 변조 회로를 작동시키거나 포함할 수 있다.
비장 신경 부착 부재
일부 실시형태에서, 이식형 의료 장치는 본체에 부착되는 비장 신경 부착 부재를 포함하고, 비장 신경 부착 부재는 장치를 비장 신경 또는 비장 동맥에 부착시키고 2개 이상의 전극을 비장 신경과 전기적으로 소통하는 상태로 위치시키도록 크기 결정되고 구성된다. 일부 실시형태에서, 비장 신경 부착 부재는 2개 이상의 전극을 비장 신경과 전기적으로 소통하는 상태로 위치시키기 위해 신경을 적어도 부분적으로 둘러싸도록 구성된 본체에 부착된 클립이다. 비장 신경은 비장 동맥에 부착될 수 있고, 비장 신경 부착 부재는 비장 신경 및 비장 동맥을 적어도 부분적으로 둘러싸도록 구성될 수 있다.
비장 신경 부착 부재는 이식형 장치를 비장 신경 및/또는 비장 동맥의 제자리에 고정한다. 일부 실시형태에서, 비장 신경 부착 부재는 비장 신경 및/또는 비장 동맥 상에서의 이식형 장치의 일부 회전 운동을 허용한다. 일부 실시형태에서, 비장 신경 부착 부재는 비장 신경 및/또는 비장 동맥에 내향 압력을 가함으로써 비장 신경 및/또는 비장 동맥을 파지한다. 비장 신경 부착 부재에 의해 가해지는 내향 압력의 크기는 클립 레그와 같은 비장 신경 부착 부재 구성요소들의 스프링 상수에 의해서뿐만 아니라 비장 신경 부착 부재의 크기 및 곡률에 기초하여 결정될 수 있다. 내향 압력은 삽입후 조직 치유 동안 이식형 장치를 제자리에 고정하기에 충분해야 하지만, 레그와 접촉하는 상피 또는 혈관 벽이 손상될 정도로 높지 않아야 한다. 일부 실시형태에서, 신경 또는 사상 조직(filamentous tissue)에 대한 내향 압력은 약 1 MPa 이하(예컨대, 약 0.7 MPa 이하, 약 0.5 MPa 이하, 또는 약 0.3 MPa 이하)이다. 일부 실시형태에서, 신경 또는 사상 조직에 대한 내향 압력은 약 0.1 MPa 내지 약 1 MPa(예컨대, 약 0.1 MPa 내지 약 0.3 MPa, 약 0.3 MPa 내지 약 0.5 MPa, 약 0.5 MPa 내지 약 0.7 MPa, 또는 약 0.7 MPa 내지 약 1 MPa)이다.
일부 실시형태에서, 이식형 의료 장치는 초음파를 수신하고 초음파의 에너지를 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하도록 구성되는 초음파 변환기를 포함하는 본체; 초음파 변환기와 전기적으로 소통하는 2개 이상의 전극; 및 본체에 부착되는 비장 신경 부착 부재로서, 상기 장치를 비장 신경 또는 비장 동맥에 부착시키고 2개 이상의 전극을 비장 신경과 전기적으로 소통하는 상태로 위치시키도록 크기 결정되고 구성되는 바의 비장 신경 부착 부재;를 포함한다. 일부 실시형태에서, 비장 신경 부착 부재는 비장 신경 또는 비장 동맥을 적어도 부분적으로 둘러싸도록 구성되는 클립을 포함한다.
클립은 이식형 장치의 본체 아래로 연장되는 복수의 가요성 레그를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 레그는 만곡형이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 레그가 본체 아래로 연장됨에 따라, 레그는 본체 쪽으로 만곡되기 전에 본체로부터 먼 쪽으로 연장된다. 클립은 레그 쌍들을 포함할 수 있으며, 한 쌍을 이룬 각각의 레그는 반대 방향으로 본체로부터 먼 쪽으로 연장된다. 이러한 구성은 레그들이 비장 신경 및/또는 비장 동맥 둘레를 감싸도록(또는 비장 신경 및/또는 비장 동맥 둘레를 적어도 부분적으로 감싸도록) 해준다. 한 쌍의 레그의 레그들은 크로스바에 의해 연결될 수 있으며, 이는 한 쌍의 레그 중의 하나의 레그가 한 쌍의 레그 중의 다른 하나의 레그보다 본체에 더 가깝게 위치되어 있는 상태로 레그들이 엇갈리게 배열된 형태(staggered configuration)로 위치되는 것을 가능하게 해준다. 레그들을 장치의 본체에서 서로 다른 거리에 엇갈리게 배열함으로써, 레그들은 레그들의 단부들이 서로를 지나쳐 연장되어 비장 신경 및/또는 비장 동맥을 완전히 둘러싸도록 연장될 수 있다. 일부 실시형태에서, 한 쌍의 레그의 레그들과 크로스바는 금속, 금속 합금, 세라믹, 실리콘, 또는 비폴리머 재료와 같은 재료의 단일 피스(single piece)(예컨대, 공압출(co-extrusion)되거나 코프린팅된)이다. 장치의 레그들 또는 크로스바는 장치의 본체에 연결된다. 이식형 장치가 각각이 크로스바에 의해 연결된 2쌍의 레그를 포함하는 경우에는, 크로스바들이 본체의 양쪽 단부들에서 본체에 부착될 수 있다. 본체에 부착된 크로스바의 길이는 동일 축을 따를 수 있으며, 이 동일 축은 비장 신경 및/또는 비장 동맥의 축과 평행할 수 있다.
일부 실시형태에서, 이식형 장치의 레그 또는 크로스바는 힌지(예컨대, 스프링 힌지)와 같은 가요성 부재를 통해 장치의 본체에 연결된다. 레그와 가요성 부재의 가요성은 클립의 레그를 가요성 변형(flexing)시킴으로써 이식형 장치가 신경 상의 제자리에 조작될 수 있게 해주며, 가요성 변형되었던 클립의 레그는 기본 위치(default position)으로 복귀하여 장치의 전극을 신경과 전기적으로 소통하는 상태로 올바르게 위치시킬 수 있다.
도 5는 클립을 갖는 이식형 장치의 하나의 예를 도시한다. 이식형 장치는 초음파 변환기(504) 및 집적 회로(506)를 포함하는 본체(502)를 포함한다. 초음파 변환기(504)는 인터로게이터로부터 초음파를 수신할 수 있고, 초음파 변환기는 초음파의 에너지를 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환한다. 초음파 변환기(504)는 초음파 변환기(504)를 통해 흐르는 전류에 정보를 인코딩할 수 있는 집적 회로(506)에 전기적으로 연결된다. 초음파 변환기(504)는 수신된 전류에 기초하여 초음파 후방산란을 방출하고, 초음파 후방산란은 전류에 인코딩된 정보를 인코딩한다.
이식형 장치는 예를 들어 집적 회로(506)를 통해 초음파 변환기(504)와 전기적으로 소통하는 2개 이상의 전극을 포함한다. 일부 구성에서, 전극은 예를 들어 집적 회로(506)에 의해 작동됨으로써 신경에 전기 펄스를 방출하도록 구성된다. 선택적으로, 비장 신경 활동이 전극에 의해 검출되고, 집적 회로(506)에 전해질 수 있으며, 집적 회로(506)는 검출된 비장 신경 활동에 기초하여 초음파 변환기(504)를 통해 흐르는 전류를 변조할 수 있다. 이식형 장치의 본체(502)는 클립(508)에 부착된다. 클립은 신경(510)을 둘러싸고 2개 이상의 전극을 신경과 전기적으로 소통하는 상태로 위치시키도록 구성된다. 도 5에 예시된 실시형태에서, 전극은 신경(510)과 접촉하는 본체(502)의 바닥을 따라 위치된다. 일부 실시형태에서, 2개 이상의 전극은 신경과 물리적으로 접촉하지만, 전극이 비장 신경과 전기적으로 소통하게 유지되는 한 이식형 장치의 일부 운동이 허용될 수 있다. 전극은 비장 신경의 상피를 관통할 필요는 없다.
클립은 비장 신경(510)의 양측에 위치되는 제1 레그(512) 및 제2 레그(514)를 포함한다. 클립의 레그는 선택적으로 가요성이어서, 레그는 클립을 비장 신경 상에 위치시키도록 바깥쪽으로 가요성 변형될 수 있다. 레그가 가요성 변형 해제되면, 레그는 안쪽으로 탄성 복귀하여 전극을 비장 신경과 전기적으로 소통하는 상태로 유지시킨다. 레그의 크기와 간격은 비장 신경 및/또는 비장 동맥과 결합하고 비장 신경 및/또는 비장 동맥 부착되기 위한 것으로 구성된다. 도 5에 예시된 실시형태에서, 레그(514)는 본체(502)와 대략 동일한 길이의 폭을 갖는다. 레그(514)는 본체로부터 신경(510)의 측면을 따라 신경(510) 아래로 연장되는 제1 세그먼트(516), 및 제1 부분의 바닥으로부터 신경(510)의 하부를 향해 연장되는 제2 세그먼트(518)를 포함한다. 가요성 부재(520)(예컨대, 스프링 힌지와 같은 힌지)는 제1 세그먼트(516)와 제2 세그먼트(518)를 연결하며, 이는 이식형 장치가 신경 상에 위치될 때 제2 세그먼트(518)가 제1 세그먼트(516)를 향해 가요성 변형하게 해줄 수 있다. 제2 세그먼트(518)의 단부는 가요성 변형 해제될 수 있어, 제2 세그먼트(518)는 신경(510) 아래의 위치로 탄성 복귀한다. 선택적으로, 제 2가요성 부재(522)(예컨대, 힌지일 수 있음)가 레그(508)를 본체(502)에 부착시킨다. 제 2가요성 부재(522)는 이식형 장치를 신경(510) 상에 위치시킬 때 레그(514)가 외측으로 가요성 변형되게 해준다.
도 6은 본체(602), 및 복수의 가요성 레그(604, 606, 608 및 610)를 포함하는, 신경을 적어도 부분적으로 둘러싸도록 구성되는 클립을 포함하는 이식형 장치의 또 다른 예를 도시한다. 본체(602)는 하우징을 포함하고, 초음파를 수신하고 초음파의 에너지를 이식형 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하도록 구성되는 초음파 변환기를 수용한다. 이식형 장치는 또한 본체 하우징의 바닥에 위치되는 복수의 전극을 포함한다. 전극은 예를 들어 이식형 장치의 본체(602) 내에 수용되는 집적 회로를 통해 초음파 변환기와 전기적으로 소통한다. 클립이 신경을 적어도 부분적으로 둘러싸도록 신경 상에 위치될 때, 전극은 비장 신경과 전기적으로 소통하도록 위치된다.
이식형 장치의 레그(604, 606, 608, 610)는 본체(602) 아래로 연장되고 만곡되며, 이는 레그가 비장 신경 및/또는 비장 동맥 둘레를 감쌀 수 있게 해준다. 레그의 상부 부분은 본체(602)로부터 먼 쪽으로 연장되고, 레그는 본체 아래로 연장됨에 따라 다시 본체(602) 쪽으로 만곡된다. 도 6에 도시된 클립은 제1 레그 쌍(604 및 606)과 제2 레그 쌍(608 및 610)을 포함한다. 쌍을 이룬 레그들은 반대 방향으로 본체로부터 먼 쪽으로 연장된다. 레그(604, 606)의 상부 부분은 크로스바(612)에 의해 연결되고, 레그(608, 610)의 상부 부분은 크로스바(614)에 의해 연결된다. 크로스바(612)는 가요성 부재(616)를 통해 본체(602)에 연결되고, 크로스바(614)는 제 2가요성 부재(도시 안됨)를 통해 본체(602)에 연결된다. 가요성 부재는 예를 들어 힌지(예컨대, 스프링 힌지)일 수 있다. 크로스바들은 본체(602)의 양측에 연결되고, 크로스바들의 길이는 동일한 방향(즉, 신경에 평행한 방향)으로 배향된다.
클립은 클립의 레그가 비장 신경 및/또는 비장 동맥을 적어도 부분적으로 둘러쌀 수 있게 해주도록 설계된다. 도 6에 도시된 장치의 클립과 같은 일부 실시형태에서, 레그의 내부 표면은 비장 신경 및/또는 비장 동맥이 통과하는 원통형 공간을 형성한다. 일부 실시형태에서, 장치의 레그는 약 500 ㎛ 내지 약 8 mm(예컨대, 약 500 ㎛ 내지 약 1 mm, 약 1 mm 내지 약 1.5 mm, 약 1.5 mm 내지 약 2.5 mm, 약 2.5 mm 내지 약 5 mm, 또는 약 5 mm 내지 약 8 mm)의 직경을 갖는 원통형 공간을 형성한다. 비장 신경은 이식 장치가 제자리에 위치된 상태에서 비장 동맥에 부착될 수 있으므로, 일부 실시형태에서, 원통형 공간은 약 2 mm 내지 약 8 mm(예컨대, 약 2 mm 내지 약 3 mm, 약 3 mm 내지 약 4 mm, 약 4 mm 내지 약 5 mm, 약 5 mm 내지 약 6 mm, 약 6 mm 내지 약 7 mm, 약 7 mm 내지 약 8 mm )의 직경을 갖는다.
장치의 레그는 또한 비장 신경과 최적으로 결합하도록 크기 결정될 수 있으며, 일부 실시형태에서, 약 200 ㎛ 내지 약 2 mm(예컨대, 약 200 ㎛ 내지 약 400 ㎛, 약 400 ㎛ 내지 약 1 mm, 약 1 mm 내지 약 1.5mm, 또는 약 1.5 mm 내지 약 2 mm)의 폭(레그 상의 임의의 코팅 재료 포함)을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 클립의 레그들은 비장 신경 및 비장 동맥과 최적으로 결합하도록 크기 결정되며, 약 500 ㎛ 내지 약 2 mm(예컨대, 약 500 ㎛ 내지 약 1 mm, 약 1 mm 내지 약 1.5 mm, 또는 약 1.5 mm 내지 약 2 mm)의 폭(레그 상의 임의의 코팅 재료 포함)을 가질 수 있다.
도 7은 클립을 갖는 이식형 장치의 또 다른 실시형태의 측면도를 도시한다. 도 6에 도시된 이식형 장치와 유사하게, 이 이식형 장치는 본체(702)를 포함하며, 클립이 비장 신경을 적어도 부분적으로 둘러싸도록 구성된다. 클립은 레그(704 및 706)를 포함하지만, 장치가 선택적으로 추가적인 레그 및/또는 하나 이상의 크로스바를 포함하는 것이 고려된다. 하우징(702)의 바닥 표면(708)은 피드스루(710, 712 및 714)를 포함한다. 피드스루는 장치의 본체 내의 집적 회로를 전극에 전기적으로 연결한다. 예를 들어, 피드스루(710)는 연결부(718)를 통해 전극(716)에 전기적으로 연결되고, 피드스루(714)는 연결부(722)를 통해 전극(720)에 전기적으로 연결된다. 연결부(718 및 722)는 예를 들어 피드스루를 전극에 연결하는 솔더링부, 용접부 또는 크림프일 수 있다. 전극(716)은 레그(704)의 내부 표면에 위치되고, 전극(720)은 레그(706)의 내부 표면에 위치된다. 전극은 예를 들어 피드스루를 통해 이식형 장치의 본체(702) 내에 수용된 집적 회로를 통해 초음파 변환기와 전기적으로 소통한다. 클립이 신경을 적어도 부분적으로 둘러싸도록 신경 상에 위치될 때, 전극은 신경과 전기적으로 소통하도록 위치된다. 레그(704) 및 레그(706)는 밀봉 재료(724)를 통해 장치의 본체(702)에 고정된다. 밀봉 재료는 또한 연결부(718 및 722)를 밀봉할 수 있다. 일부 실시형태에서, 밀봉 재료는 에폭시 또는 폴리머(예컨대, 실리콘 또는 우레탄 폴리머)이다.
이식형 장치의 레그는 금속, 금속 합금, 세라믹, 실리콘 또는 비폴리머 재료를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 전극이 레그의 내부 표면 상에 위치된다. 레그는 가요성고, 바람직하게는 레그가 신경 및/또는 사상 조직 둘레에 위치될 수 있도록 탄성 복귀한다. 일부 실시형태에서, 레그 또는 레그의 일부는 바람직하게는 폴리디메틸실록산(PDMS), 실리콘, 우레탄 폴리머, 폴리(p-자일릴렌) 폴리머(예컨대, 상표명 PARYLENE®로 판매되는 폴리(p-자일릴렌) 폴리머), 또는 폴리이미드와 같은 생체 불활성인 엘라스토머 코팅 또는 비엘라스토머 코팅으로 코팅된다. 일부 실시형태에서, 이식형 장치는 레그의 내부 표면 상에 하나 이상의 전극을 포함한다. 일부 실시형태에서, 레그의 내부 표면 상의 하나 이상의 전극은 엘라스토머 코팅 또는 비엘라스토머 폴리머 코팅으로 코팅되지 않지만, 전도성 물질로 코팅될 수 있다(예컨대, 전극의 전기적 특성을 개선하기 위해 PEDOT 폴리머 또는 금속으로 전기 도금). 따라서, 일부 실시형태에서, 레그의 외부 표면 만이 코팅으로 코팅된다. 선택적으로, 코팅은 또한 본체의 하우징을 코팅한다. 예로서 도 7을 참조하면, 레그(704 및 706)의 외부 표면은 코팅(726)으로 코팅된다. 하지만, 전극(716 및 720)은 레그(704 및 706)의 내부 표면에 있기 때문에, 코팅(726)은 레그의 내부 표면을 코팅하지 않는다.
도 8A 및 도 8B는 클립의 레그 상에 전극을 갖는 두 가지 예시적인 구성을 도시한다. 도 8A에 도시된 바와 같이, 레그(802)는 엘라스토머 폴리머 또는 비엘라스토머 폴리머와 같은 코팅(804)으로 코팅된다. 신경과 전기적으로 소통할 수 있는 단일 전극이 엘라스토머 또는 비엘라스토머 폴리머를 통해 노출된다. 도 8B는 레그의 내부 표면을 따라 복수의 전극(808)을 갖는 레그(806)를 도시한다. 도 8B에 도시된 실시형태에서, 레그(806)는 엘라스토머 폴리머 또는 비엘라스토머 폴리머로 코팅되지 않는다. 하지만, 레그(806)는 선택적으로 레그(806)의 외부 표면상에서 폴리머로 코팅될 수 있다.
일부 실시형태에서, 레그는 레그의 말단부에 근접하여 위치될 수 있거나 레그의 길이를 따라 위치될 수 있는 하나 이상의 후크 또는 루프를 포함한다. 후크 또는 루프는 클립을 조작하거나, 가요성 변형시키거나, 제자리로 위치시키는 것을 도와주도록 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 후크 또는 루프는 이식형 장치의 본체 쪽으로 만곡되고, 일부 실시형태에서, 후크 또는 루프는 이식형 장치의 본체로부터 먼 쪽으로 만곡된다. 도 9A는 레그의 말단부에 후크를 갖는 레그의 하나의 실시형태를 도시한다. 레그(902)는 시작 단부(904)에서 장치의 본체에 연결되고, 본체에 아래에서 본체로부터 먼 쪽으로 연장된다. 레그(902)는 레그의 말단부(912)에서 후크(910)를 형성하기 위해 908에서 바깥쪽으로 만곡되기 전에 906에서 안쪽으로 만곡된다. 일부 실시형태에서, 클립은 예를 들어도 9B에 도시된 바와 같이 클립의 레그를 조작하도록 구성된 후크 또는 루프를 포함한다. 이식형 장치는 본체(914) 아래에서 본체(914)로부터 먼 쪽으로 연장되는 레그(916)에 부착된 본체(914)를 포함한다. 레그(916)는 예를 들어 연속 부재(예컨대, 금속 또는 비탄성 플라스틱)를 통해 본체(914) 반대측의 후크(918)에 연결된다. 후크(918)와 레그(916)는 예를 들어 공압출되거나 코프린팅되어 연속 부재를 형성할 수 있다. 후크(918)가 아래쪽으로 눌러질 때, 레그(916)는 바깥쪽으로 밀려난다. 이 메커니즘을 통해, 이식형 장치는 예를 들어 복강경 이식을 통해 신경 상에 적절히 위치될 수 있다.
이식형 장치의 2개 이상의 전극은 클립에 의해 신경과 전기적으로 소통하도록 위치된다. 일부 실시형태에서, 2개 이상의 전극은 신경과 직접 접촉한다. 일부 실시형태에서, 2개 이상의 전극은 신경의 약 2 mm 이내(약 1.8 mm 이내, 약 1.6 mm 이내, 약 1.4 mm 이내, 약 1.2 mm 이내, 약 1.0 mm 이내, 약 0.8 mm 이내, 약 0.6 mm 이내, 약 0.4 mm 이내, 또는 약 0.2 mm 이내)에 위치된다. 전극은 본체의 바닥에 또는 하나 이상의 클립 레그에 배치될 수 있다. 본체 아래로 연장되어 있는 레그는 본체를 신경에 고정시키고, 전극을 본체의 바닥에 위치시킴으로써, 전극은 신경과 전기적으로 소통하는 상태로 위치된다.
인터로게이터
(Interrogator)
인터로게이터는 초음파를 사용하여 하나 이상의 이식형 장치와 무선 통신할 수 있으며, 초음파는 이식형 장치에 전력을 공급하며 그리고/또는 이식형 장치를 작동시키는 데 사용된다. 예를 들어, 인터로게이터는 이식형 장치에 전기 펄스를 방출하도록 지시하는 트리거 신호와 같은 장치를 작동시키기 위한 명령을 인코딩하는 초음파를 전송할 수 있다. 인터로게이터는 또한 이식형 장치로부터 전송되는 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란을 이식형 장치로부터 수신할 수 있다. 정보는 예를 들어, 검출된 전기생리학적 펄스, 이식형 장치에 의해 방출되는 전기적 펄스, 및/또는 측정된 생리학적 상태와 관련된 정보를 포함할 수 있다. 인터로게이터는 초음파 전송기 및/또는 초음파 수신기로서(또는 교번적으로 초음파를 전송 또는 수신하도록 구성될 수 있는 트랜시버(transceiver))로서 작동할 수 있는 하나 이상의 초음파 변환기를 포함한다. 하나 이상의 변환기는 변환기 어레이로 배치될 수 있으며, 인터로게이터는 선택적으로 하나 이상의 변환기 어레이를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 초음파 전송 기능은 별도의 장치 상에서의 초음파 수신 기능과 분리된다. 즉, 선택적으로, 인터로게이터는 초음파를 이식형 장치로 전송하는 제1 장치 및 이식형 장치로부터 초음파 후방산란을 수신하는 제2 장치를 포함한다. 일부 실시형태에서, 어레이 내의 변환기들은 규칙적인 간격, 불규칙적인 간격을 갖거나 성기게(sparsely) 배치될 수 있다. 일부 실시형태에서, 어레이는 유연하다. 일부 실시형태에서, 어레이는 평면형이고, 일부 실시형태에서, 어레이는 비평면형이다.
하나의 예시적인 인터로게이터가 도 10에 도시되어 있다. 도시된 인터로게이터는 복수의 초음파 변환기를 갖는 변환기 어레이를 도시한다. 일부 실시형태에서, 변환기 어레이는 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 5개 이상, 7 개 이상, 10개 이상, 15개 이상, 20 개 이상, 25개 이상, 50 개 이상, 100 개 이상, 250개 이상, 500개 이상, 1000개 이상, 2500개 이상, 5000개 이상, 또는 10,000개 이상의 변환기을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변환기 어레이는 100,000개 이하, 50,000개 이하, 25,000개 이하, 10,000개 이하, 5000개 이하, 2500개 이하, 1000개 이하, 500개 이하, 200개 이하, 150개 이하, 100개 이하, 90개 이하, 80개 이하, 70개 이하, 60개 이하, 50개 이하, 40개 이하, 30개 이하, 25개 이하, 20개 이하, 15개 이하, 10개 이하, 7개 이하, 또는 이하 5개 이하의 변환기를 포함한다. 변환기 어레이는 예를 들어 50 개 이상의 초음파 변환기 픽셀을 포함하는 칩일 수 있다.
도 10에 도시된 인터로게이터는 단일 변환기 어레이를 도시하지만; 인터로게이터는 1개 이상, 2개 이상 또는 3개 이상의 개별 어레이를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 인터로게이터는 10개 이하의 변환기 어레이(예컨대, 9개, 8개, 7개, 6개, 5개, 4개, 3개, 2개 또는 1개의 변환기 어레이)를 포함한다. 예를 들어, 개별 어레이는 대상의 다른 지점들에 배치될 수 있고, 동일하거나 다른 이식형 장치와 통신할 수 있다. 일부 실시형태에서, 어레이들이 하나의 이식형 장치의 양측에 배치된다. 인터로게이터는 변환기 어레이의 각각의 변환기에 대해 하나의 채널을 포함하는 주문형 집적 회로(application specific integrated circuit)(ASIC)을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 채널은 스위치(도 10에서 "T/Rx"로 표시됨)를 포함한다. 스위치는 초음파를 전송하거나 초음파를 수신하도록 채널에 연결된 변환기를 교번적으로 구성할 수 있다. 스위치는 초음파 수신 회로를 고전압 초음파 전송 회로로부터 분리시킬 수 있다.
일부 실시형태에서, 채널에 연결된 변환기는 초음파를 수신하기만 하거나 전송하기만 하도록 구성되고, 스위치는 선택적으로 채널에서 생략된다. 채널은 전송된 초음파를 제어하도록 작동하는 지연 제어를 포함할 수 있다. 지연 제어는 예를 들어 위상 변이, 시간 지연, 펄스 주파수 및/또는 파형(진폭 및 파장 포함)을 제어할 수 있다. 지연 제어는 지연 제어로부터의 입력 펄스를 초음파를 전송하기 위해 변환기에 의해 사용하는 더 높은 전압으로 변화시키는 레벨 시프터에 연결될 수 있다. 일부 실시형태에서, 각각의 채널에 대한 파형 및 주파수를 나타내는 데이터는 '파 테이블(wave table)'에 저장될 수 있다. 이는 각각의 채널의 전송 파형이 다를 수 있게 해준다. 그런 다음, 지연 제어 및 레벨 시프터는 이 데이터를 변환기 어레이로의 실제 전송 신호로 '스트리밍(streaming)'하도록 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 각각의 채널에 대한 전송 파형은 마이크로컨트롤러 또는 다른 디지털 시스템의 고속 직렬 출력에 의해 직접 생성되어 레벨 시프터 또는 고전압 증폭기를 통해 변환기 요소로 전송될 수 있다. 일부 실시형태에서, ASIC는 ASIC에 공급되는 제1 전압을 채널에 인가되는 더 높은 제2 전압으로 변환하기 위한 전하 펌프(도 10에 도시됨)를 포함한다. 채널들은 지연 제어를 작동시키는 하나의 디지털 컨트롤러와 같은 하나의 컨트롤러에 의해 제어될 수 있다.
초음파 수신 회로에서, 수신된 초음파는 변환기(수신 모드로 설정)에 의해 전류로 변환되고, 전류는 데이터 캡처 회로로 전송된다. 일부 실시형태에서, 증폭기, 아날로그-디지털 변환기(ADC), 가변 이득 증폭기, 또는 조직 손실을 보상하는 시간 이득 제어 가변 이득 증폭기, 및/또는 대역통과 필터가 수신 회로에 포함된다. ASIC는 배터리(인터로게이터의 웨어러블 실시형태에 선호됨)와 같은 전원에서 전력을 끌어올 수 있다. 도 10에 예시된 실시형태에서, 1.8 V 전원이 ASIC에 제공되며, 이는 충전 펌프에 의해 32 V로 상승되지만, 임의의 적절한 전압이 사용될 수도 있다. 일부 실시형태에서, 인터로게이터는 프로세서 및/또는 비일시적 컴퓨터 판독 가능 메모리를 포함한다. 일부 실시형태에서, 위에서 설명된 채널은 T/Rx 스위치를 포함하지 않지만, 대신 우수한 포화 회복(saturation recovery)를 갖는 저잡음 증폭기 형태의 고전압 Rx(수신기 회로)와 함께 독립적인 Tx(전송) 및 Rx(수신)를 포함한다. 일부 실시형태에서, T/Rx 회로는 순환기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변환기 어레이는 인터로게이터 전송/수신 회로의 처리 채널들보다 더 많은 변환기 요소들을 포함하며, 다중화기가 각각의 펄스에 대해 전송 요소들의 다른 세트들을 선택한다. 예를 들어, 3:1 다중화기를 통해 192개의 물리적 변환기 요소들에 연결된 64개의 전송 수신 채널 - 하나의 주어진 펄스에서 오직 64개의 변환기 요소들만 활성화.
일부 실시형태에서, 인터로게이터는 이식 가능하다. 일부 실시형태에서, 인터로게이터는 외부형이다(즉, 이식되지 않음). 예를 들어, 외부 인터로게이터는 웨어러블일 수 있으며, 스트랩이나 접착제로 신체에 고정될 수 있다. 또 다른 예에서, 외부 인터로게이터는 사용자(예컨대, 의료 전문가)에 의해 쥐어질 수 있는 완드(wand)일 수 있다. 일부 실시형태에서, 인터로게이터는 봉합사, 단순 표면 장력, 천 랩(cloth wrap), 슬리브, 탄성 밴드와 같은 의복 기반 고정 장치를 통해 또는 피하 고정에 의해 신체에 고정될 수 있다. 인터로게이터의 변환기 또는 변환기 어레이는 나머지 변환기와 별도로 위치될 수 있다. 예를 들어, 변환기 어레이는 제1 위치(예컨대, 하나 이상의 이식된 장치에 근접한 위치)에서 대상의 피부에 고정될 수 있고, 인터로게이터의 나머지 변환기 어레이는 제2 위치에 위치될 수 있으며, 와이어가 변환기 또는 변환기 어레이를 인터로게이터의 나머지 변환기 어레이에 테더링한다.
변환기 어레이의 특정 디자인은 원하는 침투 깊이, 개구 크기 및 어레이 내 개별 변환기의 크기에 의존한다. 변환기 어레이의 레일리 거리 R은 다음과 같이 계산된다.
여기서, D는 개구의 크기이고 λ는 전파 매체(즉, 조직) 내의 초음파의 파장이다. 당해 기술분야에서 이해되는 바와 같이, 레일리 거리(Rayleigh distance)는 어레이에 의해 방사되는 빔이 완전히 형성되는 거리이다. 즉, 수신 전력을 최대화하기 위해 가해지는 압력이 레일리 거리에서 자연 초점에 수렴한다. 따라서, 일부 실시형태에서, 이식형 장치는 변환기 어레이로부터 레일리 거리와 대략 동일한 거리에 있다.
변환기 어레이 내의 개별 변환기는 변환기 어레이에서 방출되는 초음파 빔의 레일리 거리와 위치를 빔 형성(beam forming) 또는 빔 조향(beam steering) 프로세스를 통해 제어하도록 변조될 수 있다. 선형 제약 최소 분산(LCMV) 빔 형성과 같은 기술이 복수의 이식형 장치를 외부 초음파 트랜시버와 통신시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, Bertrand et al., Beamforming Approaches for Untethered, Ultrasonic Neural Dust Motes for Cortical Recording: a Simulation Study, IEEE EMBC(Aug. 2014) 참조. 일부 실시형태에서, 빔 조향은 어레이 내의 변환기들에 의해 방출되는 초음파의 파워 또는 위상을 조정함으로써 수행된다.
일부 실시형태에서, 인터로게이터는 하나 이상의 변환기를 사용하여 초음파를 빔 조향하기 위한 명령, 하나 이상의 이식형 장치의 상대 위치를 결정하기 위한 명령, 하나 이상의 이식형 장치의 상대 운동을 모니터링하기 위한 명령, 하나 이상의 이식형 장치의 상대 운동을 기록하기 위한 명령, 및 복수의 이식형 장치로부터의 후방산란을 디콘볼루팅(deconvoluting)하기 위한 명령 중의 하나 이상을 포함한다.
선택적으로, 인터로게이터는 모바일 장치(예컨대, 스마트폰 또는 테이블)와 같은 별도의 컴퓨터 시스템을 사용하여 제어된다. 컴퓨터 시스템은 예를 들어 네트워크 연결, 무선 주파수(RF) 연결, 또는 블루투스를 통해 인터로게이터와 무선 통신할 수 있다. 예를 들어, 컴퓨터 시스템은 예를 들어 인터로게이터를 온 또는 오프하거나, 인터로게이터에 의해 수신된 초음파에 인코딩된 정보를 분석할 수 있다.
이식형 장치와
인터로게이터
사이의 통신
이식형 장치와 인터로게이터는 초음파를 사용하여 서로 무선 통신한다. 이식형 장치는 이식형 장치 상의 하나 이상의 초음파 변환기를 통해 인터로게이터로부터 초음파를 수신하고, 이 초음파는 이식형 장치를 작동시키기 위한 명령을 인코딩할 수 있다. 이식형 장치 상의 초음파 변환기의 진동은 변환기의 전기 단자 양단에 전압을 생성하고, 전류가 집적 회로를 포함하여 장치를 통해 흐른다. 전류는 예를 들어 트리거 신호를 수신한 후 전기 펄스를 방출하는 데 사용될 에너지를 저장할 수 있는 에너지 저장 회로를 충전하는 데 사용될 수 있다. 트리거 신호는 인터로게이터에서 이식형 장치로 전송되어, 전기 펄스가 방출되어야 한다는 것을 신호할 수 있다. 일부 실시형태에서, 트리거 신호는 주파수, 진폭, 펄스 길이 또는 펄스 형상(예컨대, 교류, 직류 또는 펄스 패턴)과 같은 방출될 전기 펄스에 관한 정보를 포함한다. 디지털 회로가 트리거 신호를 해독하고, 전극과 전기 저장 회로를 작동시켜 펄스를 방출할 수 있다.
일부 실시형태에서, 초음파 후방산란은 이식형 장치로부터 방출되고, 이 초음파 후방산란은 이식형 장치, 이식형 장치에 의해 방출된 전기 펄스, 이식형 장치에 의해 검출된 전기생리학적 펄스, 또는 검출된 생리학적 상태와 관련된 정보를 인코딩할 수 있다. 예를 들어, 초음파 후방산란은 전기 펄스가 방출되었음을 확인하는 확인 신호를 인코딩할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이식형 장치는 전기생리학적 신호를 검출하도록 구성되고, 검출된 전기생리학적 신호에 관한 정보는 초음파 후방산란에 의해 인터로게이터로 전송될 수 있다. 초음파 후방산란에 신호를 인코딩하기 위해, 이식형 장치의 초음파 변환기를 통해 흐르는 전류는 검출된 전기생리학적 신호 또는 측정된 생리학적 상태와 같은 인코딩되는 정보의 함수로 변조된다. 일부 실시형태에서, 전류의 변조는 아날로그 신호일 수 있으며, 이는 예를 들어 검출된 비장 신경 활동에 의해 직접 변조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 전류의 변조는 디지털화된 신호를 인코딩하며, 이는 집적 회로 내의 디지털 회로에 의해 제어될 수 있다. 후방산란은 외부 초음파 트랜시버(초기 초음파를 전송했던 외부 초음파 트랜시버와 동일하거나 다를 수 있음)에 의해 수신된다. 따라서 전기생리학적 신호로부터의 정보는 후방산란되는 초음파의 진폭, 주파수, 또는 위상의 변화에 의해 인코딩될 수 있다.
도 11은 이식형 장치와 통신하는 인터로게이터를 도시한다. 외부 초음파 트랜시버는 조직을 통과할 수 있는 초음파("반송파")를 방출한다. 반송파는 소형 초음파 변환기(예컨대, 소형 벌크 압전 변환기, PUMT, 또는 CMUT)에 기계적 진동을 유발한다. 초음파 변환기 양단의 전압이 생성되고, 이는 이식형 장치 상의 집적 회로를 통해 흐르는 전류를 제공한다. 초음파 변환기를 통해 흐르는 전류는 이식형 장치 상의 변환기가 후방산란 초음파를 방출하게 만든다. 일부 실시형태에서, 집적 회로는 정보를 인코딩하기 위해 초음파 변환기를 통해 흐르는 전류를 변조하고, 그 결과적인 초음파 후방산란파가 정보를 인코딩한다. 후방산란파는 인터로게이터에 의해 검출될 수 있으며, 초음파 후방산란파에 인코딩된 정보를 해석하도록 분석될 수 있다.
인터로게이터와 이식형 장치 사이의 통신은 초음파를 전송하고 수신하는 펄스 에코법(pulse-echo method)을 사용할 수 있다. 펄스 에코법으로, 인터로게이터는 소정의 주파수로 일련의 인터로게이션 펄스(interrogation pulse)를 전송한 다음, 이식된 장치로부터 후방산란 에코(backscatter echo)를 수신한다. 일부 실시형태에서, 펄스는 정사각형, 직사각형, 삼각형, 톱니형 또는 사인파형이다. 일부 실시형태에서, 펄스 출력은 2 레벨(GND 및 POS), 3 레벨(GND, NEG, POS), 5 레벨, 또는 임의의 다른 다중 레벨(예컨대, 24 비트 DAC를 사용하는 경우)일 수 있다. 일부 실시형태에서, 펄스는 작동 중에 인터로게이터에 의해 연속적으로 전송된다. 일부 실시형태에서, 펄스가 인터로게이터에 의해 연속적으로 전송될 때, 인터로게이터 상의 변환기들 중의 일부는 초음파를 수신하도록 구성되고, 인터로게이터 상의 변환기들 중의 일부는 초음파를 전송하도록 구성된다. 초음파를 수신하도록 구성되는 변환기들과 초음파를 전송하도록 구성되는 변환기들은 동일한 변환기 어레이에 있거나, 인터로게이터의 다른 변환기 어레이에 있을 수 있다. 일부 실시형태에서, 인터로게이터 상의 변환기는 초음파를 교번적으로 전송 또는 수신하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 변환기는 하나 이상의 펄스 전송과 일시정지 기간 사이에서 사이클을 이룰 수 있다. 변환기는 하나 이상의 펄스를 전송할 때 초음파를 전송하도록 구성되고, 그런 다음 일시정지 기간 동안 수신 모드로 전환할 수 있다.
일부 실시형태에서, 후방산란 초음파는 이식형 장치에 의해 디지털화된다. 예를 들어, 이식형 장치는 오실로스코프 또는 아날로그-디지털 변환기(ADC) 및/또는 메모리를 포함할 수 있으며, 이는 전류(또는 임피던스) 맥동에 정보를 디지털적으로 인코딩할 수 있다. 정보를 인코딩할 수 있는 디지털화된 전류 맥동은 초음파 변환기에 의해 수신되고, 그런 다음 초음파 변환기가 디지털화된 음파를 전송한다. 디지털화된 데이터는 예를 들어 특이값 분해(singular value decomposition)(SVD) 및 최소 제곱 기반 압축(least squares-based compression)을 사용함으로써 아날로그 데이터를 압축할 수 있다. 일부 실시형태에서, 압축은 상관기 또는 패턴 검출 알고리즘에 의해 수행된다. 후방산란 신호는 단일 시간 인스턴스(single time instance)에서 재구성 데이터 포인트를 생성하기 위해 후방산란 영역의 4차 버터워스 대역통과 필터 정류 통합(4th order Butterworth bandpass filter rectification integration)과 같은 일련의 비선형 변환을 거칠 수 있다. 이러한 변환은 하드웨어(즉, 하드 코딩)에서 또는 소프트웨어에서 수행할 수 있다.
일부 실시형태에서, 디지털화된 데이터는 고유 식별자를 포함할 수 있다. 고유 식별자는 예를 들어 복수의 이식형 장치를 포함하는 시스템 및/또는 복수의 전극 쌍을 포함하는 하나의 이식형 장치에서 유용할 수 있다. 예를 들어, 고유 식별자는 예를 들어 그 이식형 장치로부터의 정보(확인 신호와 같은)를 전송할 때 복수의 이식형 장치로부터 기원의 이식형 장치를 식별할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이식형 장치는 복수의 전극 쌍을 포함하며, 복수의 전극 쌍은 단일 이식형 장치에 의해 동시에 또는 교번적으로 전기 펄스를 방출할 수 있다. 예를 들어, 상이한 전극 쌍들은 상이한 조직들(예컨대, 상이한 신경들 또는 상이한 근육들) 또는 동일한 조직의 상이한 영역들에 전기 펄스를 방출하도록 구성될 수 있다. 디지털화된 회로는 어느 전극 쌍이 전기 펄스를 방출했는지를 식별 및/또는 확인하기 위해 고유 식별자를 인코딩할 수 있다.
일부 실시형태에서, 디지털화된 신호는 아날로그 신호의 크기를 압축한다. 디지털화된 신호의 감소된 크기는 초음파 후방산란에 인코딩된 정보의 보다 효율적인 보고를 제공할 수 있다. 디지털화를 통해 전송되는 정보의 크기를 압축함으로써, 잠재적으로 겹치는 신호들이 정확하게 전송될 수 있다.
일부 실시형태에서, 인터로게이터는 복수의 이식형 장치와 통신한다. 이는 예를 들어 다중 입력 다중 출력(MIMO) 시스템 이론을 사용하여 실행될 수 있다. 예를 들어, 인터로게이터와 복수의 이식형 장치 사이의 통신은 시분할 다중화, 공간 다중화 또는 주파수 다중화를 사용한다. 인터로게이터는 디콘볼루팅될 수 있는 복수의 이식형 장치로부터의 결합형 후방산란(combined backscatter)을 수신하여 각각의 이식형 장치로부터의 정보를 추출할 수 있다. 일부 실시형태에서, 인터로게이터는 변환기 어레이로부터 전송되는 초음파를 빔 조향을 통해 특정 이식형 장치로 집중시킨다. 인터로게이터는 전송되는 초음파를 제1 이식형 장치에 집중시키고, 제1 이식형 장치로부터의 후방산란을 수신하고, 전송되는 초음파를 제2 이식형 장치로 집중시키고, 제2 이식형 장치로부터의 후방산란을 수신한다. 일부 실시형태에서, 인터로게이터는 초음파를 복수의 이식형 장치로 전송한 다음, 복수의 이식형 장치로부터의 초음파를 수신한다.
예시적인 실시형태
다음의 실시형태들은 예시적인 것이며, 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시형태 1. 대상의 면역계를 조절하는 방법에 있어서,
외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정;
대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 전기적으로 소통하는 2개 이상의 전극을 포함하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정; 및
상기 장치를 사용하여 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정;을 포함하는 대상의 면역계를 조절하는 방법.
실시형태 2. 대상의 염증을 감소시키는 방법에 있어서,
외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정;
대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 접촉하는 2개 이상의 전극을 포함하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정; 및
상기 장치를 사용하여 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정으로서, 상기 자극이 대상의 염증을 감소시키도록 구성되는 바의 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정;을 포함하는 대상의 염증을 감소시키는 방법.
실시형태 3. 실시형태 2의 방법에 있어서, 염증은 자가 면역 질환에 의해 유발되는 방법.
실시형태 4. 실시형태 2 또는 3의 방법에 있어서, 염증은 류마티스 관절염, 크론병, 대장염, 루푸스 또는 척추염에 의해 유발되는 방법.
실시형태 5. 대상의 염증성 질환을 치료하는 방법에 있어서,
외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정;
염증성 질환을 가진 대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 접촉하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 염증성 질환을 가진 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정; 및
상기 장치를 사용하여 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정으로서, 상기 자극이 대상의 염증을 감소시키도록 구성되는 바의 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정;을 포함하는 대상의 염증성 질환을 치료하는 방법.
실시형태 6. 실시형태 5의 방법에 있어서, 염증성 질환은 자가 면역 질환인 방법.
실시형태 7. 실시형태 5 또는 6의 방법에 있어서, 염증성 질환은 류마티스 관절염, 크론병, 대장염, 루푸스 또는 척추염인 방법.
실시형태 8. 대상의 염증성 사이토카인의 혈중 농도를 감소시키는 방법에 있어서,
외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정;
대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 접촉하는 2개 이상의 전극을 포함하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정; 및
상기 장치를 사용하여 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정으로서, 상기 자극이 대상의 염증성 사이토카인의 혈중 농도를 감소시키도록 구성되는 바의 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정;을 포함하는 대상의 염증성 사이토카인의 혈중 농도를 감소시키는 방법.
실시형태 9. 실시형태 8의 방법에 있어서, 상기 방법이 염증성 사이토카인의 비장 방출을 감소시키는 방법.
실시형태 10. 실시형태 8 또는 9의 방법에 있어서, 염증성 사이토카인은 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터루킨-6(IL-6), 인터루킨-1β(IL-1β), 또는 고 이동성 그룹 박스 1(HMGB1)인 방법.
실시형태 11. 실시형태 1-10 중 어느 하나의 방법에 있어서, 상기 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정은 대상의 하나 이상의 면역 세포의 활성을 감소시키는 방법.
실시형태 12. 실시형태 11의 방법에 있어서, 상기 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정은 대상의 자연 살해(NK) 세포의 활성을 감소시키는 방법.
실시형태 13. 실시형태 1-12 중 어느 하나의 방법에 있어서, 비장 신경은 길이가 500 ㎲ 미만인 하나 이상의 전기 펄스를 사용하여 전기적으로 자극되는 방법.
실시형태 14. 실시형태 1-13 중 어느 하나의 방법에 있어서, 비장 신경은 길이가 약 100 ㎲ 내지 200 ㎲인 하나 이상의 전기 펄스를 사용하여 전기적으로 자극되는 방법.
실시형태 15. 실시형태 13 또는 14의 방법에 있어서, 하나 이상의 전기 펄스는 약 750 ㎂ 내지 약 10 ㎃의 진폭을 갖는 방법.
실시형태 16. 실시형태 1-15 중 어느 하나의 방법에 있어서, 비장 신경은 2개 이상의 전기 펄스를 포함하는 복수의 펄스 트레인을 사용하여 전기적으로 자극되고, 펄스 트레인들은 약 500 ms 이상의 휴지 시간에 의해 분리되는 방법.
실시형태 17. 실시형태 1-16 중 어느 하나이 방법에 있어서, 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정은 트리거 신호에 응답하여 발생하는 방법.
실시형태 18. 실시형태 17의 방법에 있어서, 트리거 신호는 이식된 의료 장치에 의해 수신되는 초음파에 인코딩되는 방법.
실시형태 19. 실시형태 17 또는 18의 방법에 있어서, 트리거 신호는 비장 신경 활동에 기초하는 방법.
실시형태 20. 실시형태 17-19 중 어느 하나의 방법에 있어서, 트리거 신호는 기저 비장 신경 활동으로부터의 편차에 기초하는 방법.
실시형태 21. 실시형태 19 또는 20의 방법에 있어서, 비장 신경 활동은 이식된 의료 장치에 의해 검출되는 방법.
실시형태 22. 실시형태 17-21 중 어느 하나의 방법에 있어서, 트리거 신호는 또한 측정되는 생리학적 상태에 기초하는 방법.
실시형태 23. 실시형태 22의 방법에 있어서, 생리학적 상태는 온도, 맥박수, 또는 혈압인 방법.
실시형태 24. 실시형태 22 또는 23의 방법에 있어서, 생리학적 상태는 이식된 의료 장치에 의해 측정되는 방법.
실시형태 25. 실시형태 22-24 중 어느 하나의 방법에 있어서, 비장 신경 활동 또는 생리학적 상태와 관련된 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란을 방출하는 과정을 포함하는 방법.
실시형태 26. 실시형태 25의 방법에 있어서, 비장 신경 활동 또는 생리학적 상태와 관련된 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란은 외부 장치에 의해 수신되는 방법.
실시형태 27. 실시형태 25 또는 26의 방법에 있어서, 초음파 후방산란은 또한 장치의 상태 또는 장치에 의해 방출되는 하나 이상의 전기 펄스와 관련된 정보를 인코딩하는 방법.
실시형태 28. 실시형태 19-27 중 어느 하나의 방법에 있어서, 트리거 신호를 인코딩하는 초음파를 외부 장치에서 전송하는 과정을 포함하는 방법.
실시형태 29. 대상의 면역계를 모니터링하는 방법에 있어서,
외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정;
대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 접촉하는 2개 이상의 전극을 포함하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정;
비장 신경의 전기 활동을 검출하는 과정;
비장 신경의 전기 활동과 관련된 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란을 방출하는 과정; 및
대상의 면역계 상태의 변화를 나타내는 기저 전기 활동에 대한 전기 활동의 편차를 모니터링하는 과정;을 포함하는 대상의 면역계를 모니터링하는 방법.
실시형태 30. 실시형태 29의 방법에 있어서, 비장 신경의 전기 활동의 증가는 면역계 활성의 증가를 나타내는 방법.
실시형태 31. 실시형태 29 또는 30의 방법에 있어서, 상기 방법은 대상의 염증을 모니터링하는 과정으로서, 비장 신경의 전기 활동의 변화가 대상의 염증의 변화를 나타내는 바의 대상의 염증을 모니터링하는 과정을 포함하는 방법.
실시형태 32. 실시형태 31의 방법에 있어서, 비장 신경의 전기 활동의 증가는 대상의 염증의 변화를 나타내는 방법.
실시형태 33. 실시형태 31 또는 32의 방법에 있어서, 비장 신경의 전기 활동의 감소는 대상의 염증의 감소를 나타내는 방법.
실시형태 34. 실시형태 31-33 중 어느 하나의 방법에 있어서, 염증은 자가 면역 질환에 의해 유발되는 방법.
실시형태 35. 실시형태 31-34 중 어느 하나의 방법에 있어서, 염증은 류마티스 관절염, 크론병, 대장염, 루푸스 또는 척추염에 의해 유발되는 방법.
실시형태 36. 실시형태 29-35 중 어느 하나의 방법에 있어서, 상기 방법은 대상에게 투여되는 요법을 모니터링하는 과정을 포함하는 방법.
실시형태 37. 실시형태 36의 방법에 있어서, 요법을 대상에게 투여하는 과정을 더 포함하는 방법.
실시형태 38. 실시형태 36 또는 37의 방법에 있어서, 요법은 항염증 요법인 방법.
실시형태 39. 실시형태 38의 방법에 있어서, 항염증 요법은 검출된 염증의 증가에 응답하여 투여되는 방법.
실시형태 40. 실시형태 38 또는 39의 방법에 있어서, 항염증 요법은 약물 요법인 방법.
실시형태 41. 실시형태 38 또는 39의 방법에 있어서, 항염증 요법은 신경을 전기적으로 자극하는 것을 포함하는 방법.
실시형태 42. 실시형태 41의 방법에 있어서, 신경은 대상의 미주 신경, 복강 신경절, 횡격막하 미주 신경, 내장 신경, 상 장간막 신경 또는 비장 신경인 방법.
실시형태 43. 실시형태 29-42 중 어느 하나의 방법에 있어서, 상기 방법은 외부 장치에서 초음파 후방산란을 수신하는 과정을 포함하는 방법.
실시형태 44. 대상의 염증에 대한 요법을 투여하는 방법에 있어서,
외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정;
대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 접촉하는 2개 이상의 전극을 포함하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정;
비장 신경의 전기 활동을 검출하는 과정;
비장 신경의 전기 활동을 인코딩하는 초음파 후방산란을 방출하는 과정;
비장 신경의 기저 전기 활동에 대비된 비장 신경의 전기 활동의 편차를 모니터링하는 과정; 및
비장 신경의 전기 활동의 편차가 염증 반응을 나타내는 경우 항염증 요법을 투여하는 과정;을 포함하는 대상의 염증에 대한 요법을 투여하는 방법.
실시형태 45. 실시형태 44의 방법에 있어서, 요법은 약물 요법을 포함하는 방법.
실시형태 46. 실시형태 44의 방법에 있어서, 요법은 신경을 전기적으로 자극하는 것을 포함하는 방법.
실시형태 47. 실시형태 46에 있어서, 신경은 대상의 미주 신경, 복강 신경절, 횡격막하 미주 신경, 내장 신경, 상 장간막 신경 또는 비장 신경인 방법.
실시형태 48. 대상에게 투여되는 요법을 조정하는 방법에 있어서,
외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정;
대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 접촉하는 2개 이상의 전극을 포함하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정;
비장 신경의 전기 활동을 검출하는 과정;
비장 신경의 전기 활동을 인코딩하는 초음파 후방산란을 방출하는 과정;
외부 장치에서 초음파 후방산란을 수신하는 과정;
비장 신경의 기저 전기 활동에 대비된 비장 신경의 전기 활동의 편차를 모니터링하는 과정으로서, 상기 편차가 대상의 면역계 상태의 변화를 나타내는 바의 비장 신경의 기저 전기 활동에 대비된 비장 신경의 전기 활동의 편차를 모니터링하는 과정; 및
대상의 면역계 상태의 변화에 기초하여 요법을 조정하는 과정;을 포함하는 대상에게 투여되는 요법을 조정하는 방법.
실시형태 49. 실시형태 48의 방법에 있어서, 면역계 상태의 변화는 염증 반응의 변화인 방법.
실시형태 50. 실시형태 48 또는 49의 방법에 있어서, 대상에게 요법을 투여하는 과정을 더 포함하는 방법.
실시형태 51. 실시형태 48-50 중 어느 하나의 방법에 있어서, 요법은 항염증 요법인 방법.
실시형태 52. 실시형태 51의 방법에 있어서, 항염증 요법은 항염증 요법이 원하는 효과를 유발하지 않거나 원하지 않는 염증 반응을 유발하는 경우에 조정되는 방법.
실시형태 53. 실시형태 51 또는 52의 방법에 있어서, 항염증 요법은 항염증 요법이 원하는 효과를 얻는 경우 중단되는 방법.
실시형태 54. 실시형태 48-53 중 어느 하나의 방법에 있어서, 요법은 약물 요법을 포함하는 방법.
실시형태 55. 실시형태 54의 방법에 있어서, 상기 요법을 조정하는 과정은 대상에게 투여되는 요법의 빈도 또는 용량을 조정하는 것을 포함하는 방법.
실시형태 56. 실시형태 48-54 중 어느 하나의 방법에 있어서, 요법은 신경을 전기적으로 자극하는 것을 포함하는 방법.
실시형태 57. 실시형태 56의 방법에 있어서, 신경은 대상의 미주 신경, 복강 신경절, 횡격막하 미주 신경, 내장 신경, 상 장간막 신경 또는 비장 신경인 방법.
실시형태 58. 실시형태 56 또는 57의 방법에 있어서, 상기 요법을 조정하는 과정은 신경을 전기적으로 자극하는 데 사용되는 하나 이상의 전기 펄스의 주파수, 전압, 전류 또는 지속 시간을 조정하는 과정을 포함하는 방법.
실시형태 59. 실시형태 44-58 중 어느 하나의 방법에 있어서, 대상은 염증을 유발하는 자가 면역 질환을 갖는 방법.
실시형태 60. 실시형태 44-59 중 어느 하나의 방법에 있어서, 대상은 류마티스 관절염, 크론병, 대장염, 루푸스 또는 척추염을 갖는 방법.
실시형태 61. 대상의 혈압을 조절하는 방법에 있어서,
외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정;
대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 접촉하는 2개 이상의 전극을 포함하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정; 및
상기 장치를 사용하여 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정으로서, 상기 자극이 대상의 혈압을 조절하도록 구성되는 바의 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정;을 포함하는 대상의 혈압을 조절하는 방법.
실시형태 62. 대상의 고혈압을 치료하는 방법에 있어서,
외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정;
대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 접촉하는 2개 이상의 전극을 포함하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정; 및
상기 장치를 사용하여 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정으로서, 상기 자극이 대상의 고혈압을 감소시키도록 구성되는 바의 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정;을 포함하는 대상의 고혈압을 치료하는 방법.
실시형태 63. 실시형태 61 또는 62의 방법에 있어서, 상기 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정은 비장 신경 활동을 차단하는 과정을 포함하는 방법.
실시형태 64. 실시형태 61-63 중 어느 하나의 방법에 있어서, 상기 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정은 약 1kHz 이상의 주파수의 복수의 전기 펄스를 방출하는 것을 포함하는 방법.
실시형태 65. 실시형태 60-63 중 어느 하나의 방법에 있어서, 상기 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정은 트리거 신호에 응답하여 발생하는 방법.
실시형태 66. 실시형태 65의 방법에 있어서, 트리거 신호는 이식된 의료 장치에 의해 수신되는 초음파에 인코딩되는 방법.
실시형태 67. 실시형태 65 또는 66의 방법에 있어서, 트리거 신호는 비장 신경 활동에 기초하는 방법.
실시형태 68. 실시형태 65-67 중 어느 하나의 방법에 있어서, 트리거 신호는 기저 비장 신경 활동으로부터의 편차에 기초하는 방법.
실시형태 69. 실시형태 67 또는 68의 방법에 있어서, 비장 신경 활동은 이식된 의료 장치에 의해 검출되는 방법.
실시형태 70. 실시형태 67-69 중 어느 하나의 방법에 있어서, 트리거 신호는 또한 측정된 생리학적 상태에 기초하는 방법.
실시형태 71. 실시형태 70의 방법에 있어서, 생리학적 상태는 온도, 맥박수, 또는 혈압인 방법.
실시형태 72. 실시형태 70 또는 71의 방법에 있어서, 생리학적 상태는 이식된 의료 장치에 의해 측정되는 방법.
실시형태 73. 실시형태 69-70 중 어느 하나의 방법에 있어서, 비장 신경 활동 또는 생리학적 상태와 관련된 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란을 방출하는 과정을 포함하는 방법.
실시형태 74. 실시형태 73의 방법에 있어서, 비장 신경 활동 또는 생리학적 상태와 관련된 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란은 외부 장치에 의해 수신되는 방법.
실시형태 75. 실시형태 73 또는 74의 방법에 있어서, 초음파 후방산란은 또한 장치의 상태 또는 장치에 의해 방출되는 하나 이상의 전기 펄스와 관련된 정보를 인코딩하는 방법.
실시형태 76. 실시형태 65-75 중 어느 하나의 방법에 있어서, 트리거 신호를 인코딩하는 초음파를 외부 장치에서 전송하는 과정을 포함하는 방법.
실시형태 77. 실시형태 1-76 중 어느 하나의 방법에 있어서, 외부 장치를 사용하여 이식형 의료 장치에 전력을 공급하는 초음파를 전송하는 과정을 포함하는 방법.
실시형태 78. 실시형태 1-77 중 어느 하나의 방법에 있어서, 이식형 의료 장치는 비장 신경 및 비장 동맥을 둘러싸는 혈관 주위 근막에 완전히 이식되는 방법.
실시형태 79. 실시형태 1-78 중 어느 하나의 방법에 있어서, 비장 신경은 비장 동맥으로부터 분리되지 않는 방법.
실시형태 80. 실시형태 1-79 중 어느 하나의 방법에 있어서, 이식형 의료 장치는 배터리를 포함하지 않는 방법.
실시형태 81. 실시형태 1-80 중 어느 하나의 방법에 있어서, 이식형 의료 장치는 무선 주파수 통신 시스템을 포함하지 않는 방법.
실시형태 82. 실시형태 1-81 중 어느 하나의 방법에 있어서, 이식형 의료 장치는 장치의 본체로부터 연장되는 전기 리드를 포함하지 않는 방법.
실시형태 83. 실시형태 1-82 중 어느 하나의 방법에 있어서, 이식형 의료 장치는 초음파 변환기를 포함하는 본체를 포함하고, 장치의 본체는 비장 신경 또는 비장 동맥에 부착되는 방법.
실시형태 84. 실시형태 83의 방법에 있어서, 이식된 의료 장치는 본체에 부착되는 비장 신경 부착 부재를 포함하고, 비장 신경 부착 부재는 장치를 비장 신경 또는 비장 동맥에 부착시키고 2개 이상의 전극을 비장 신경과 전기적으로 소통하는 상태로 위치시키도록 크기 결정되고 구성되는 방법.
실시형태 85. 실시형태 1-84 중 어느 하나의 방법에 있어서, 이식형 의료 장치는 가장 긴 치수로 약 5 mm 이하의 길이를 갖는 방법.
실시형태 86. 실시형태 1-84 중 어느 하나의 방법에 있어서, 이식형 의료 장치는 약 5 ㎣ 이하의 부피를 갖는 방법.
실시형태 87. 실시형태 1-86 중 어느 하나의 방법에 있어서, 대상은 항-사이클릭 시트룰리네이트 펩타이드(항-CCP) 양성이거나 질환-변형 항-류마티스 약물(DMARD)에 반응하지 않는 방법.
실시형태 88. 실시형태 1-87 중 어느 하나의 방법에 있어서, 대상은 인간인 방법.
실시형태 89. 이식형 의료 장치에 있어서,
초음파를 수신하고 초음파의 에너지를 상기 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하도록 구성되는 초음파 변환기를 포함하는 본체;
초음파 변환기와 전기적으로 소통하는 2개 이상의 전극으로서, 비장 신경을 전기적으로 자극하거나 비장 신경 활동을 검출하도록 구성되는 바의 2개 이상의 전극; 및
본체에 부착되는 비장 신경 부착 부재로서, 상기 장치를 비장 신경 또는 비장 동맥에 부착시키고 2개 이상의 전극을 비장 신경과 전기적으로 소통하는 상태로 위치시키도록 크기 결정되고 구성되는 바의 비장 신경 부착 부재;를 포함하는 이식형 의료 장치.
실시형태 90. 실시형태 89의 이식형 의료 장치에 있어서, 비장 신경 부착 부재는 비장 신경 또는 비장 동맥을 적어도 부분적으로 둘러싸도록 구성되는 클립을 포함하는 이식형 의료 장치.
실시형태 91. 실시형태 90의 이식형 의료 장치에 있어서, 클립은 본체 아래로 연장되는 복수의 가요성 레그를 포함하는 이식형 의료 장치.
실시형태 92. 실시형태 91의 이식형 의료 장치에 있어서, 이식형 장치는 후크 또는 루프로서, 상기 후크 또는 루프의 조작에 응답하여 가요성 레그들 중 적어도 하나를 조작하도록 구성되는 바의 후크 또는 루프를 포함하는 이식형 의료 장치.
실시형태 93. 실시형태 92의 이식형 의료 장치에 있어서, 후크 또는 루프는 가요성 레그들 중 하나의 말단부에 위치되는 이식형 의료 장치.
실시형태 94. 실시형태 92의 이식형 의료 장치에 있어서, 후크 또는 루프는 본체에 근접하여 위치되는 이식형 의료 장치.
실시형태 95. 실시형태 91-94 중 어느 하나의 이식형 의료 장치에 있어서, 가요성 레그들은 만곡되는 이식형 의료 장치.
실시형태 96. 실시형태 95의 이식형 의료 장치에 있어서, 레그가 본체 아래로 연장됨에 따라, 레그는 본체 쪽으로 만곡되기 전에 본체로부터 먼 쪽으로 연장되는 이식형 의료 장치.
실시형태 97. 실시형태 96의 이식형 의료 장치에 있어서, 복수의 가요성 레그는 적어도 한 쌍의 레그를 포함하고, 한 쌍의 레그는 반대 방향으로 본체로부터 먼 쪽으로 그리고 본체 아래로 연장되는 제1 레그 및 제2 레그를 포함하는 이식형 의료 장치.
실시형태 98. 실시형태 97의 이식형 의료 장치에 있어서, 제1 레그 및 제2 레그는 본체에 연결된 크로스바에 의해 연결되는 이식형 의료 장치.
실시형태 99. 실시형태 98의 이식형 의료 장치에 있어서, 크로스바는 가요성 부재를 통해 장치의 본체에 연결되는 이식형 의료 장치.
실시형태 100. 실시형태 99의 이식형 의료 장치에 있어서, 가요성 부재는 힌지인 이식형 의료 장치.
실시형태 101. 실시형태 97-100 중 어느 하나의 이식형 의료 장치에 있어서, 상기 장치는 2쌍의 레그를 포함하고, 각각의 레그 쌍은 본체의 양측에 위치되는 이식형 의료 장치.
실시형태 102. 실시형태 91-101 중 어느 하나의 이식형 의료 장치에 있어서, 레그는 본체의 바닥 표면을 통해 본체에 부착되는 이식형 의료 장치.
실시형태 103. 실시형태 91-101 중 어느 하나의 이식형 의료 장치에 있어서, 레그는 본체의 측벽을 통해 본체에 부착되는 이식형 의료 장치.
실시형태 104. 실시형태 91-103 중 어느 하나의 이식형 의료 장치에 있어서, 레그는 금속, 금속 합금, 세라믹, 실리콘, 또는 비폴리머 재료를 포함하는 이식형 의료 장치.
실시형태 105. 실시형태 91-104 중 어느 하나의 이식형 의료 장치에 있어서, 레그는 엘라스토머 코팅 또는 비엘라스토머 폴리머 코팅을 포함하는 이식형 의료 장치.
실시형태 106. 실시형태 105의 이식형 의료 장치에 있어서, 엘라스토머 코팅 또는 비엘라스토머 폴리머 코팅은 생체 불활성인 이식형 의료 장치.
실시형태 107. 실시형태 105 또는 106의 이식형 의료 장치에 있어서, 엘라스토머 코팅 또는 비엘라스토머 폴리머 코팅은 실리콘, 폴리(p-자일릴렌) 폴리머, 우레탄 폴리머 또는 폴리이미드인 이식형 의료 장치.
실시형태 108. 실시형태 105-107 중 어느 하나의 이식형 의료 장치에 있어서, 레그들 중 적어도 하나는 엘라스토머 코팅 또는 비엘라스토머 폴리머 코팅으로 코팅된 외부 표면 및 엘라스토머 코팅 또는 비엘라스토머 폴리머 코팅으로 코팅되지 않는 적어도 하나의 전극을 포함하는 내부 표면을 포함하는 이식형 의료 장치.
실시형태 109. 실시형태 89-108 중 어느 하나의 이식형 의료 장치에 있어서, 본체는 바닥 표면을 포함하고, 2개 이상의 전극은 본체의 바닥에서 끝나는 이식형 의료 장치.
실시형태 110. 실시형태 89-109 중 어느 하나의 이식형 의료 장치에 있어서, 2개 이상의 전극은 클립 상에 위치되는 이식형 의료 장치.
실시형태 111. 실시형태 110의 이식형 의료 장치에 있어서, 클립은 본체 아래로 연장되는 복수의 가요성 레그를 포함하고, 2개 이상의 전극은 가요성 레그 상에 위치되는 이식형 의료 장치.
실시형태 112. 실시형태 89-111 중 어느 하나의 이식형 의료 장치에 있어서, 본체는 하우징을 포함하는 이식형 의료 장치.
실시형태 113. 실시형태 112의 이식형 의료 장치에 있어서, 하우징은 생체 불활성 물질을 포함하거나 생체 불활성 물질로 코팅되는 이식형 의료 장치.
실시형태 114. 실시형태 113의 이식형 의료 장치에 있어서, 하우징은 생체 불활성 물질을 포함하고, 하우징의 생체 불활성 물질은 티타늄 또는 세라믹을 포함하는 이식형 의료 장치.
실시형태 115. 실시형태 89-114 중 어느 하나의 이식형 의료 장치에 있어서, 본체는 초음파 변환기 및 2개 이상의 전극에 전기적으로 연결되는 집적 회로를 포함하는 이식형 의료 장치.
실시형태 116. 실시형태 115의 이식형 의료 장치에 있어서, 집적 회로는 커패시터를 포함하는 에너지 저장 회로를 포함하는 이식형 의료 장치.
실시형태 117. 실시형태 89-116 중 어느 하나의 이식형 의료 장치에 있어서, 본체는 가장 긴 치수로 길이가 약 5 mm 이하인 이식형 의료 장치.
실시형태 118. 실시형태 89-117 중 어느 하나의 이식형 의료 장치에 있어서, 초음파 변환기는 비장 신경 활동과 관련된 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란을 방출하도록 구성되는 이식형 의료 장치.
실시형태 119. 실시형태 118의 이식형 의료 장치에 있어서, 정보는 또한 생리학적 상태, 장치 상태, 또는 방출되는 전기 펄스와 관련된 정보를 포함하는 이식형 의료 장치.
실시형태 120. 실시형태 89-119 중 어느 하나의 이식형 의료 장치에 있어서, 초음파 변환기는 이식형 장치를 작동시키기 위한 명령을 인코딩하는 초음파를 수신하도록 구성되는 이식형 의료 장치.
실시형태 121. 실시형태 120의 이식형 의료 장치에 있어서, 명령은 신경에 전기 펄스를 방출하도록 이식형 장치를 작동시키는 트리거 신호를 포함하는 이식형 의료 장치.
실시형태 122. 실시형태 89-121 중 어느 하나의 이식형 의료 장치에 있어서, 비장 신경 부착 부재는 장치를 인간의 비장 신경에 부착시키도록 크기 결정되고 구성되는 이식형 의료 장치.
실시형태 123. 실시형태 89-122 중 어느 하나의 이식형 의료 장치에 있어서, 이식형 의료 장치는 배터리를 포함하지 않는 이식형 의료 장치.
실시형태 124. 실시형태 89-123 중 어느 하나의 이식형 의료 장치에 있어서, 이식형 의료 장치는 무선 주파수 통신 시스템을 포함하지 않는 이식형 의료 장치.
실시형태 125. 실시형태 89-124 중 어느 하나의 이식형 의료 장치에 있어서, 이식형 의료 장치는 비장 신경 부착 부재에서 끝나지 않고 장치의 본체로부터 연장되는 전기 리드를 포함하지 않는 이식형 의료 장치.
실시형태 126. 실시형태 89-125 중 어느 하나의 이식형 의료 장치에 있어서, 2개 이상의 전극은 비장 신경을 전기적으로 자극하고, 비장 신경 활동을 검출하도록 구성되는 이식형 의료 장치.
실시형태 127. 실시형태 89-126 중 어느 하나의 이식형 의료 장치에 있어서, 2개 이상의 전극은:
비장 신경을 전기적으로 자극하도록 구성되는 제1 전극 및 제2 전극; 및
비장 신경 활동을 검출하도록 구성되는 제3 전극 및 제4 전극;을 포함하는 이식형 의료 장치.
실시형태 128. 폐루프 시스템에 있어서,
실시형태 89-127 중 어느 하나의 이식형 의료 장치; 및
이식형 의료 장치에 초음파를 전송하도록 구성되는 인터로게이터로서, 초음파가 검출된 비장 신경 활동, 검출된 비장 신경 활동의 변화, 생리학적 상태, 또는 생리학적 상태의 변화에 응답하여 트리거 신호를 인코딩하는 바의 인터로게이터;를 포함하는 폐루프 시스템.
실시형태 129. 대상의 비장 신경 활동을 조절하는 방법에 있어서,
외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정;
대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 전기적으로 소통하는 2개 이상의 전극을 포함하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정; 및
상기 장치를 사용하여 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정;을 포함하는 대상의 비장 신경 활동을 조절하는 방법.
실시형태 130. 대상의 면역계를 조절하는 방법에 있어서, 복수의 2상 전기 펄스를 포함하는 펄스 트레인을 사용하여 대상의 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정을 포함하는 대상의 면역계를 조절하는 방법.
실시형태 131. 실시형태 130의 대상의 면역계를 조절하는 방법에 있어서, 2상 전기 펄스는 양극 위상 다음에 음극 위상을 포함하는 대상의 면역계를 조절하는 방법.
실시형태 132. 실시형태 130 또는 131의 대상의 면역계를 조절하는 방법에 있어서, 펄스 트레인이 하나 이상의 염증성 사이토카인의 혈액 농도를 증가시키도록 구성되는 대상의 면역계를 조절하는 방법.
실시형태 133. 실시형태 130 또는 131의 대상의 면역계를 조절하는 방법에 있어서, 펄스 트레인이 하나 이상의 염증성 사이토카인의 혈액 농도를 감소시키도록 구성되는 대상의 면역계를 조절하는 방법.
실시형태 134. 실시형태 132 또는 133의 대상의 면역계를 조절하는 방법에 있어서, 하나 이상의 염증성 사이토카인은 TNF-α, IL-6, IL-1β, 또는 HMGB1 중 하나 이상을 포함하는 대상의 면역계를 조절하는 방법.
실시형태 135. 실시형태 130 또는 131의 대상의 면역계를 조절하는 방법에 있어서, 펄스 트레인이 면역 세포의 활성을 증가시키도록 구성되는 대상의 면역계를 조절하는 방법.
실시형태 136. 실시형태 130 또는 131의 대상의 면역계를 조절하는 방법에 있어서, 펄스 트레인이 면역 세포의 활성을 감소시키도록 구성되는 대상의 면역계를 조절하는 방법.
실시형태 137. 실시형태 135 또는 136의 대상의 면역계를 조절하는 방법에 있어서, 면역 세포가 자연 살해(NK) 세포인 대상의 면역계를 조절하는 방법.
실시형태 138. 실시형태 130-137 중 어느 하나의 대상의 면역계를 조절하는 방법에 있어서, 전기 펄스의 길이가 1 ms 미만인 대상의 면역계를 조절하는 방법.
실시형태 139. 실시형태 130-138 중 어느 하나의 대상의 면역계를 조절하는 방법에 있어서, 전기 펄스의 주파수는 약 100 Hz 이하인 대상의 면역계를 조절하는 방법.
실시형태 140. 실시형태 130-139 중 어느 하나의 대상의 면역계를 조절하는 방법에 있어서, 상기 방법은 여기에 설명되는 완전 이식형 장치와 같은 이식형 장치를 사용하여 실시되는 대상의 면역계를 조절하는 방법.
실시형태 141. 실시형태 130-140 중 어느 하나의 대상의 면역계를 조절하는 방법에 있어서, 상기 방법은 또한 외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정; 대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 전기적으로 소통하는 2개 이상의 전극을 포함하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정;을 포함하는 대상의 면역계를 조절하는 방법.
실시예
본 출원은 본 출원의 예시적인 실시형태로서 제공되는 다음의 비제한적인 실시예를 참조함으로써 더 잘 이해될 수 있다. 다음의 실시예는 실시형태를 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이며, 결코 본 출원의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 출원의 특정 실시형태가 여기에 도시되고 설명되었지만, 그러한 실시형태는 단지 예로서 제공된다는 것이 명백할 것이다. 다양한 변형, 변경 및 대체가 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 당업자에게 발상될 수 있다. 여기에 기재되는 실시형태에 대한 다양한 대안이 여기에 기재되는 방법을 실사하는 데 사용될 수 있음을 이해해야 한다.
실시예
1: 면역계를 조절하기 위한 비장 신경의 자극
이 실시예에서, 비장 신경 자극(SNS)은 지질다당류(LPS)의 정맥 주입에 의해 촉발되는 급성 면역 공격에 대한 염증 반응을 감소시키는 방법으로 사용되었다. 몸무게가 약 250~400 g인 성체 수컷 및 암컷 루이스 쥐는 매사추세츠, 윌밍턴의 Charles River Laboratories로부터 제공되었다. 쥐는 12 시간 명/암 사이클로 쌍으로 수용하였고, 무제한 식이 공급하였다. 모든 실험은 지역 동물 관리 및 사용위원회 지침(local Animal Care and Use Committee guideline)에 따라 수행되었다.
동물은 디지털 기화기(Kent Scientific, Torrington, CT)를 사용하여 순수 산소와 혼합된 이소플루레인 가스로 완전히 마취되었다. 동물은 앙와위로 놓여졌고, 직장 온도계가 코어 온도를 모니터링하고 적외선 가열 패드를 제어하기 위해 삽입되었고, 펄스 산소 측정기(Kent Scientific, Torrington, CT)가 산소 포화도를 모니터링하기 위해 오른쪽 앞발에 클립 고정되었다. 왼쪽 옆구리와 복부 주변의 털을 깎았다. 왼쪽 대퇴 동맥과 정맥에 의료용 마이크로 우레탄 튜브(Scientific Commodities, Inc., Lake Havasu City, AZ)를 사용하여 카테터가 삽입되었고, 카테터는 돼지 장 점막에서 추출한 50 U/ml 나트륨 헤파린 용액(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)으로 고정되었다. 동맥 라인에 동맥압 파형을 캡처하기 위해 압력 변환기(Stoelting, Wood Dale, IL)이 연결되었고, 이후 단계에서의 주입 및 흡입 지점으로서 정맥 라인이 사용되었다.
복강에 접근하기 위해 정중선 개복술이 수행되었다. 비장 신경 혈관 다발이 식별되었고, 체강 동맥의 근위 기원과 비장의 문으로 진입하기 전에 동맥이 분기되는 원위 지점 사이에서 세그먼트가 선택되었다. 수반되는 비장 신경 가지와 함께 약 3 mm의 동맥 부분이 정맥 및 주변 조직에서 완만하게 분리되었고, 1 mm 간격으로 간격을 둔 3 x 50 ㎛ 폭의 백금 전극을 수용한 신경 커프(nerve cuff)(Microprobes, Inc., Gaithersburg, MD) 내로 배치되었다. 3 mm x 3 mm 정사각형 0.004”백금 시트로 만든 주문 제작된 상대 전극이 커프에서 몇 밀리미터 떨어진 췌장 조직과 접촉하도록 근처에 배치되었다. 마지막으로, Ag/Cl 펠렛 접지 전극(WPI, Sarasota, FL)이 복강 내에 배치되었다.
신경 커프 전극이 비장 신경과 전기적으로 접촉하였는지 확인하기 위해, 커프의 3개의 전극과 접지 전극이 의사 삼극 구성(pseudo-tripolar configuration)으로 차동 증폭기(A-M 시스템, Sequim, WA)에 연결되었다. 신호가 1000x 증폭되었고, 100 Hz와 5 kHz 사이에서 대역통과 필터링되었으며, 디지털 오실로스코프(Tektronix, Beaverton, OR) 상에서 관찰되었다. 자발적 교감 신경 활동의 존재가 커프가 올바르게 배치되었는지 그리고 수술 절차에 의해 신경이 손상되지 않았는지의 지표로 사용되었다. 절차의 다음 단계를 계속하기 전에 15분 동안의 안정적인 신경 활동이 모니터링되었다.
적절한 전극 배치의 확인에 이어, 정전류 절연 펄스 자극기(A-M Systems, Sequim, WA)를 사용하여 비장 신경이 자극되었다. 자극기의 양극 단자가 상대 전극에 연결되었고, 음극 단자가 신경 커프의 중간 전극에 연결되었다. 펄스는 다음의 파라미터: 300 ㎲ 펄스 길이(150 ㎲ 음극 위상, 60 ㎲ 위상간 간격, 150 ㎲ 양극 위상), 1과 1.8 ㎃ 사이의 펄스 진폭, 그리고 20분의 기간에 걸친 5 Hz의 평균 주파수를 갖는 단극, 음극 우선, 2상, 구형파 펄스였다. 총 27 마리의 쥐가 자극 펄스를 받았으며, 24 마리의 쥐가 자극 펄스를 받지 않았다(대조군).
선천성 면역 반응을 촉발시키기 위해, 자극이 끝나고 10분 후에, E. coli(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)에서 추출한 아치사 용량의 지질다당류(LPS)가 500 ㎕ 볼루스의 식염수 중의 60 ㎍/kg의 농도로 정맥 카테터를 통해 주입되었다. LPS는 -20 ℃에서 냉동된 1 mg/ml 분취량으로 매일 신선하게 준비되었다.
대략 200 ㎕의 혈액이 정맥 카테터에서 다음의 간격으로: 15분의 자발적 기록 기간이 끝나고 자극이 시작되기 직전에 해당하는 "기저(baseline)"에서, 그리고 그런 다음의 LPS 주입 후 45분, 90분, 135분, 및 180분에 채취되었다. 혈액이 실온에서 30분 동안 응고된 다음, 20분 동안 원심분리되었고, 그 후 혈청이 즉시 추출되어 추가 분석 때까지 -20 ℃에서 동결되었다.
제조업체 지침에 따라 정량 엘리사 키트(quantitative ELISA kit)(R&D systems, Minneapolis, MN)를 사용하여 결정되었다. 형광 흡수가 96-웰 플레이트 리더(Thermo-Fisher Scientific, Waltham, MA)를 사용하여 측정되었다. 4-파라미터 로지스틱 회귀 곡선(4-parameter logistic regression curve)을 사용하여, 곡선을 제조업체에 의해 제공된 알려진 표준 샘플에 대해 피팅하여 샘플의 사이토카인 농도를 계산하였다.
각 샘플에서 측정된 TNF-α 및 IL-1β의 혈청 농도가 각각 도 13A 및 도 13B에 LPS 주입의 시작에 대해 도시되어 있다. 도 13B에서, 낮은 진폭 자극은 IL-1β 레벨에 영향을 미치지 않는 것으로 보이기 때문에, 1.5 ㎃와 1.8 ㎃ 사이의 토닉 자극 펄스(tonic stimulation pulse)를 받는 동물만이 나타난다. 양쪽 코호트에서의 TNF-α 혈청 농도는 LPS 투여 후 약 90분에 피크에 달하였다. 면역 억제 신경 자극은 면역 억제 신경 자극을 받지 않은 쥐의 혈청 농도에 비해 피크 TNF-α 혈청 농도의 상당한 감소를 유발하였다(각각 3872 pg/ml 대 1424 pg/ml). IL-1β 혈청 농도는 180분 실험 동안 계속 증가했지만, 면역 억제 신경 자극을 받은 쥐의 IL-1β 혈청 농도가 면역 억제 신경 자극을 받지 않은 쥐의 IL-1β 혈청 농도보다 낮았다(180분 후 각각 292 pg/ml 대 296 pg/ml).
실시예
2: 비장 신경 자극-반응 곡선 및 자극 반응 효율
비장 신경에서 유발된 복합 활동 전위(CAP)를 유도하기 위한 다양한 자극 펄스 파라미터의 효능을 테스트하기 위해, 실시예 1에서 설명된 바와 같이 쥐 코호트에 대해 비장 신경 혈관 다발이 노출되었고, 커프 전극이 이식되었다. 전극 배치를 위해 2개의 약 3 mm 길이의 신경/동맥 복합체가 식별되었다. 근위 위치는 체강 동맥으로부터의 비장 신경 및 동맥의 분기 지점의 바로 접한 원위측이 되도록 선택되었다. 원위 위치는 비장의 문으로 진입하기 전에 동맥이 여러 가지로 분기되는 지점의 바로 접한 근위측이 되도록 선택되었다. 이것은 신경 반응이 자극 인공물에 의해 방해받지 않는 것을 견고히 하기 위해 기록용 전극과 자극용 전극 사이의 거리를 최대화하기 위해 이루어졌다. 근위 위치와 원위 위치 사이의 일반적인 거리는 10과 15 mm 사이였다. 자극을 위한 커프 전극이 근위 위치에 배치되었고, 기록을 위한 커프 전극이 원위 위치에 배치되었다. 다양한 파라미터(펄스 길이 및/또는 진폭)의 자극용 음극 우선, 2상, 구형파 펄스가 자극용 전극에서 전달되었고, 유발된 CAP가 기록용 전극에서 측정 및 기록되었다. 각 파라미터 세트에 대해, 측정 가능한 CAP(㎶)를 유발하는 데 필요한 최소 진폭 펄스(mA)를 결정한 다음, 펄스 진폭이 증가해도 CAP의 피크 투 피크(peak-to-peak)(P2P) 진폭이 더 이상 커지지 않을 때까지(자극 펄스가 신경의 모든 축삭을 활성화시키는 포화 지점까지) 진폭을 단계적으로 증가시키는 것에 의해 점증 곡선(recruitement curve)을 생성하였다. 각 펄스 진폭 레벨에 대해, 비장 신경은 100회의 펄스로 자극되었고, 이 100회 시험의 평균 CAP이 사용되어 피크 투 피크 반응을 계산하였다. 구형 전류 펄스에 의해 전달되는 전하는 진폭과 지속 시간의 곱이기 때문에, 신경으로부터의 주어진 진폭 CAP를 유발하는 데 필요한 전하량의 관점에서의 각 파라미터 세트의 효율성의 직접적 비교가 이런 식으로 대비될 수 있다.
상이한 펄스 폭이 상이한 전하 효율을 갖는지를 판정하기 위해, 다양한 펄스 폭에 대한 전하 전달의 함수로서 유발된 비장 신경 반응의 진폭을 도시하는 점증 곡선이 생성되었다. 주어진 펄스 진폭에 대해. 더 긴 펄스일수록 비장 신경에서 더 큰 복합 활동 전위(CAP)를 유도한 것이 밝혀졌다. 50 ㎂에서 2.5 ㎃까지의 범위 내의 다양한 진폭의 200 ㎲, 400 ㎲, 1 ms 또는 2 ms의 음극 우선, 2상, 구형파 펄스(음극 위상과 양극 위상간 균등 분할됨, 60 ㎲의 위상간 간격을 가짐)가 자극용 전극에서 전달되었고, 유발된 CAP가 기록용 전극에서 측정 및 기록되었다. 주어진 펄스 진폭에 대해, 더 긴 펄스일수록 비장 신경에서 더 큰 CAP를 유도하였다(예시적인 결과는 도 14A 참조). 하지만, 주어진 펄스에 주입된 총 전하의 함수로서 유발된 응답을 도시함으로써, 검출된 신호에서 더 큰 피크 투 피크 유발 응답에 의해 결정된 바와 같이, 200 ㎲ 펄스가 더 긴 펄스 폭을 능가한다는 것을 알 수 있다. 예시적인 결과는 도 14B를 참조. 따라서, 자극 펄스의 전달은 더 짧은 펄스 폭을 사용하면 더 효율적이다. 도 14A 및 도 14B에 도시된 결과는 각각 단일 동물로부터 채취된 것이지만, 상이한 펄스 길이 및/또는 진폭에서 상이한 동물에 대해 유사한 결과가 관찰되었다.
200 ㎲ 펄스 길이를 갖는 자극 펄스의 경우, 비장 신경 반응을 유도하기 위한 펄스 진폭 임계값은 약 1 ㎃이었고, 더 큰 진폭 펄스일수록 유발된 응답 관점에서 감소하는 결과를 생성하면서 약 1.8 ㎃에서 포화되었다.
실시예
3: 사이토카인 방출의 조절을 위한 비장 신경 자극 펄스 길이
비장 신경 자극 펄스 길이가 비장 신경 자극 후의 대상의 혈청 TNF-α 레벨의 조절에 어떻게 영향을 미치는지 테스트하기 위해, 쥐 코호트에서 일련의 전기 펄스를 사용하여 비장 신경이 자극되었다. 실시예 1에서 설명된 바와 같이, 쥐 코호트에 대해 비장 신경 혈관 다발이 노출되었고, 커프 전극이 이식되었다. 500 ㎕ 볼루스의 식염수 중의 60 ㎍/kg LPS를 정맥 카테터를 통해 쥐에게 주입하는 것이 뒤따르는 10분의 휴식 전에, 쥐의 비장 신경은 300 ㎲ 펄스 길이(n=7) 또는 1 ms 펄스 길이(n=4)(펄스 길이는 음극 위상과 양극 위상간에 균등하게 분할되고, 60 ㎲의 위상간 간격을 가짐)를 사용하는 초당 5 펄스(5 Hz)로 적용되는 1.8 ㎃의 음극 우선, 2상, 구형파 펄스 트레인을 사용하여 20분 동안 자극되었다. 대조군 코호트(n=24)는 전극이 이식되었고 LPS가 주입되었지만, 어떠한 자극 펄스도 받지 않았다. 혈청 TNF-α 레벨이 실시예 1에서 설명된 바와 같이 0분의 시점에서, LPS 주입 후 45분, 90분 및 180분의 시점에서 측정되었다. LPS 주입 및 자극 완료 후 시간의 함수로서의 혈청 TNF-α 레벨이 도 15에 도시되어 있다. 1.8 ㎃ 펄스 진폭에 의한 자극은 300 ㎲ 펄스 길이로 전달될 때 LPS 투여 후의 TNF-α 방출을 감소시키는 데 효과적이었지만, 1 ms 펄스 길이가 사용되었을 때는 그렇지 못했다. 따라서, 펄스 길이는 효과적인 자극을 생성하는 데 필요한 전력을 감소시키도록 선택되었다.
실시예
4: 사이토카인 방출의 조절을 위한 비장 신경 자극 펄스 진폭
비장 신경 자극 펄스 진폭이 비장 신경 자극 후의 대상의 혈청 TNF-α 레벨의 조절에 어떻게 영향을 미치는지 테스트하기 위해, 쥐 코호트에서 일련의 전기 펄스를 사용하여 비장 신경이 자극되었다. 실시예 1에서 설명된 바와 같이, 쥐 코호트에 대해 비장 신경 혈관 다발이 노출되었고, 커프 전극이 이식되었다.
500 ㎕ 볼루스의 식염수 중의 60 ㎍/kg LPS를 정맥 카테터를 통해 쥐에게 주입하는 것이 뒤따르는 10분의 휴식 전에, 쥐의 비장 신경은 750 ㎂(n=5), 1.0 ㎃(n=4), 1.5 ㎃(n=2) 또는 1.8 ㎃(n=7)의 진폭을 사용하는 초당 5 펄스(5 Hz)로 적용되는 200 ㎲의 음극 우선, 2상, 구형파 펄스 트레인(음극 위상과 양극 위상간에 균등하게 분할되고, 60 ㎲의 위상간 간격을 가짐)을 사용하여 20분 동안 자극되었다. 대조군 코호트(n=24)는 전극이 이식되었고 LPS가 주입되었지만, 어떠한 자극 펄스도 받지 않았다. 혈청 TNF-α 레벨이 실시예 1에서 설명된 바와 같이 0분의 시점에서, LPS 주입 후 45분, 90분 및 180분의 시점에서 측정되었다. LPS 주입 및 자극 완료 후 시간의 함수로서의 혈청 TNF-α 레벨이 도 16에 도시되어 있다.
모든 펄스 진폭이 LPS 주입 후의 혈청 TNF-α 레벨을 감소시키는 데 효과적이었으며, 1 ㎃ 이상의 전류가 가장 효과적인 TNF-α 감소를 낳았다.
실시예
5: 사이토카인 방출의 증가를 위한 비장 신경 자극
자극 파라미터(예컨대, 펄스 주파수 및/또는 펄스 극성)를 변경시키는 것에 의해 사이토카인 레벨(예컨대, TNF-α 레벨)이 증가될 수도 있음을 입증하기 위한 실험도 수행되었다. 이 실험에서는 LPS의 IV 주입에 의해 촉발되는 급성 면역 공격에 대한 염증 반응을 증가시키는 방법으로서 비장 신경 자극이 사용되었다. 비장 신경 혈관 다발 주위에 커프를 배치함으로써, 실시예 1에 설명된 바와 같이 쥐 코소트에 비장 신경 자극 전극 커프가 이식되었다. 쥐의 비장 신경은 300 ㎲ 펄스 길이(n=8)(음극 위상과 양극 위상간에 균등하게 분할되고, 60 ㎲의 위상간 간격을 가짐)를 사용하는 초당 30 펄스의 비율(30 Hz)의 1.8 ㎃ 양극 우선, 2상, 구형파 펄스를 사용하여 40분 동안 자극되었다. 자극 기간은 500 ㎕ 볼루스의 식염수 중의 60 ㎍/kg LPS를 정맥 카테터를 통해 쥐에게 주입한 10분 후에 시작되었다. 대조군 코호트(n=24)는 전극이 이식되었고 LPS가 주입되었지만, 어떠한 자극 펄스도 받지 않았다. 혈청 TNF-α 레벨이 실시예 1에서 설명된 바와 같이 기준 시점(LPS 투여 직전), LPS 주입 후 45분, 90분 및 180분에 측정되었다. LPS 주입 및 자극 완료 후 시간의 함수로서 혈청 TNF-α 레벨이 도 17에 도시되어 있다. 이러한 파라미터를 사용하여 비장 신경 자극을 받은 쥐는 45분 시점(686 pg/ml 대비 1536 pg/ml)과 더불어 90분 시점(3869 pg/ml 대비 7123 pg/ml)에서 대조군 동물에 비해 상당히 더 높은 TNF-α 농도를 가졌다. 이 데이터는 비장 신경 자극의 면역 반응을 증가시킬 가능성을 입증한다.
실시예
6: 사이토카인의 조절을 위한 비장 신경 자극 펄스 패턴
비장 신경 자극 펄스 패턴이 비장 신경 자극 후의 대상의 혈청 TNF-α 레벨의 조절에 어떻게 영향을 미치는지 테스트하기 위해, 비장 신경은 쥐 코호트에 펄스 트레인 사이에 휴지 시간(dwell time)(즉, 정지 기간)을 갖는 일련의 전기 펄스를 사용하여 자극되었다. 이것은 자극 기간에 걸쳐 일정한 주파수로 펄스를 전달하는 토닉(tonic) 자극 패러다임과 비교되었다. 2초 내에 전달되는 총 펄스 수는 연구 그룹간에 제어되었다.
실시예 1에서 설명된 바와 같이, 쥐 코호트에 대해 비장 신경 혈관 다발이 노출되었고, 커프 전극이 이식되었다. 500 ㎕ 볼루스의 식염수 중의 60 ㎍/kg LPS를 정맥 카테터를 통해 쥐에게 주입하는 것이 뒤따르는 10분의 휴식 전에, 비장 신경은 1.8 ㎃의 "버스트(burst)" 펄스 트레인(500 ms 동안 220 Hz로 10개의 300 ㎲ 펄스(음극과 양극 위상간 균등 분할되고, 60 ㎲ 위상간 간격을 가짐), 1.5초의 휴지 시간이 이어짐; n=5)으로; 또는 1.8 ㎃의 "토닉(tonic)" 펄스 트레인(5 Hz로 연속적인 300 ㎲ 펄스(음극 위상과 양극 위상간 균등 분할되고, 60 ㎲의 위상간 간격을 가짐); n=7)으로 20분 동안 자극되엇다. 대조군 코호트(n=24)는 전극이 이식되었고 LPS가 주입되었지만, 어떠한 자극 펄스도 받지 않았다. 혈청 TNF-α 레벨이 실시예 1에서 설명된 바와 같이 기저 시점에서, LPS 주입 후 45분, 90분 및 180분의 시점에서 측정되었다. LPS 주입 및 자극 완료 후 시간의 함수로서의 혈청 TNF-α 레벨이 도 18에 도시되어 있다. 버스트 패턴이 토닉 패턴과 비교해 TNF-α 방출을 감소시키는 데 대응하게 효과적이었고, 따라서 장치가 휴지 시간 동안 충전될 수 있도록 무선 충전된 이식 장치를 사용하여 자극을 전달할 때 최적의 방법이 될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
실시예
7: 비장 신경 활동의 조절을 위한 비장 신경 자극 펄스 극성
이 실시예에서는, 낮은 펄스 진폭에서 비장 신경 반응을 촉발하여 에너지 효율을 향상시키는 양극 우선 펄스의 능력을 입증하기 위해 2상 펄스의 순서가 변경되었다. 쥐 코호트에서, 실시예 2에서 설명된 바와 같이 비장 신경 혈관 다발이 노출되었고, 한 쌍의 커프 전극이 신경/동맥 복합체에 이식되었다. 자극을 근위 전극에 전달하고 원위 전극에서 CAP를 기록하는 것에 의해, 100 ㎂로부터 2.6 ㎃까지의 범위의 다양한 진폭의 300 ㎲ 길이의 양극 우선 또는 음극 우선, 2상, 구형파 펄스(양극 위상과 양극 위상간 균등 분할되고, 60 ㎲ 위상간 간격을 가짐)에 대해 점증 곡선이 생성되었다. 대표적인 동물로부터의 데이터가 도 19에 도시되어 있다. 각각의 포인트는 100개의 유발 반응의 평균이다. CAP를 유도하는 임계값은 임계값 및 중간 범위 응답 구역에서 양극 우선 펄스의 경우가 더 낮아, 양극 우선 펄스가 음극 우선 펄스보다 적은 전류로 CAP 반응을 촉발할 수 있다는 것을 입증하였다.
Claims (47)
- 대상의 면역계를 조절하는 방법에 있어서,
외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정;
대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 전기적으로 소통하는 2개 이상의 전극을 포함하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정; 및
상기 장치를 사용하여 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정;을 포함하는 것을 특징으로 하는 대상의 면역계를 조절하는 방법. - 대상의 염증을 감소시키는 방법에 있어서,
외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정;
대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 접촉하는 2개 이상의 전극을 포함하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정; 및
상기 장치를 사용하여 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정으로서, 상기 자극이 대상의 염증을 감소시키도록 구성되는 바의 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정;을 포함하는 것을 특징으로 하는 대상의 염증을 감소시키는 방법. - 대상의 염증성 질환을 치료하는 방법에 있어서,
외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정;
염증성 질환을 가진 대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 접촉하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 염증성 질환을 가진 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정; 및
상기 장치를 사용하여 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정으로서, 상기 자극이 대상의 염증을 감소시키도록 구성되는 바의 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정;을 포함하는 것을 특징으로 하는 대상의 염증성 질환을 치료하는 방법. - 대상의 염증성 사이토카인의 혈중 농도를 조절하는 방법에 있어서,
외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정;
대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 접촉하는 2개 이상의 전극을 포함하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정; 및
상기 장치를 사용하여 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정으로서, 상기 자극이 대상의 염증성 사이토카인의 혈중 농도를 조절하도록 구성되는 바의 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정;을 포함하는 것을 특징으로 하는 대상의 염증성 사이토카인의 혈중 농도를 조절하는 방법. - 제 4 항에 있어서, 상기 방법은 염증성 사이토카인의 비장 방출을 조절하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 상기 방법은 대상의 염증성 사이토카인의 혈중 농도를 증가시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 상기 방법은 염증성 사이토카인의 혈중 농도를 감소시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 4 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 사이토카인은 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터루킨-6(IL-6), 인터루킨-1β(IL-1β) 또는 고 이동성 그룹 박스 1(HMGB1)인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정은 대상의 하나 이상의 면역 세포의 활성을 조절하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 9 항에 있어서, 상기 비장 신경을 전자적으로 자극하는 과정은 대상의 하나 이상의 면역 세포의 활성을 증가시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 9 항에 있어서, 상기 비장 신경을 전자적으로 자극하는 과정은 대상의 하나 이상의 면역 세포의 활성을 감소시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정은 대상의 자연 살해(NK) 세포의 활성을 조절하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 비장 신경은 길이가 1 ms 미만인 하나 이상의 전기 펄스를 사용하여 전기적으로 자극되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 비장 신경은 길이가 약 100 ㎲ 내지 400 ㎲인 하나 이상의 전기 펄스를 사용하여 전기적으로 자극되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 비장 신경은 약 750 ㎂ 내지 약 10 ㎃의 진폭을 갖는 하나 이상의 전기 펄스를 사용하여 전기적으로 자극되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 비장 신경은 하나 이상의 구형파 전기 펄스를 사용하여 전기적으로 자극되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 비장 신경은 2상 전기 펄스를 사용하여 전기적으로 자극되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 17 항에 있어서, 상기 2상 전기 펄스는 양극 위상 다음에 음극 위상을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 비장 신경은 2개 이상의 전기 펄스를 포함하는 복수의 펄스 트레인을 사용하여 전기적으로 자극되고, 상기 펄스 트레인들은 약 500 ms 이상의 휴지 시간에 의해 분리되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 대상의 면역계를 모니터링하는 방법에 있어서,
외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정;
대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 접촉하는 2개 이상의 전극을 포함하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정;
비장 신경의 전기 활동을 검출하는 과정;
비장 신경의 전기 활동과 관련된 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란을 방출하는 과정; 및
대상의 면역계 상태의 변화를 나타내는 기저 전기 활동에 대한 전기 활동의 편차를 모니터링하는 과정;을 포함하는 것을 특징으로 하는 대상의 면역계를 모니터링하는 방법. - 제 20 항에 있어서, 비장 신경의 전기 활동의 증가는 면역계 활성의 증가를 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서, 상기 방법은 대상의 염증을 모니터링하는 과정으로서, 비장 신경의 전기 활동의 변화가 대상의 염증의 변화를 나타내는 바의 대상의 염증을 모니터링하는 과정을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 20 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상에게 투여되는 요법을 모니터링하는 과정을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 23 항에 있어서, 요법을 대상에게 투여하는 과정을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서, 요법은 항염증 요법인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 25 항에 있어서, 항염증 요법은 검출된 염증의 증가에 응답하여 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 대상의 염증에 대한 요법을 투여하는 방법에 있어서,
외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정;
대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 접촉하는 2개 이상의 전극을 포함하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정;
비장 신경의 전기 활동을 검출하는 과정;
비장 신경의 전기 활동을 인코딩하는 초음파 후방산란을 방출하는 과정;
비장 신경의 기저 전기 활동에 대비된 비장 신경의 전기 활동의 편차를 모니터링하는 과정; 및
비장 신경의 전기 활동의 편차가 염증 반응을 나타내는 경우 항염증 요법을 투여하는 과정;을 포함하는 것을 특징으로 하는 대상의 염증에 대한 요법을 투여하는 방법. - 대상에게 투여되는 요법을 조정하는 방법에 있어서,
외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정;
대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 접촉하는 2개 이상의 전극을 포함하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정;
비장 신경의 전기 활동을 검출하는 과정;
비장 신경의 전기 활동을 인코딩하는 초음파 후방산란을 방출하는 과정;
외부 장치에서 초음파 후방산란을 수신하는 과정;
비장 신경의 기저 전기 활동에 대비된 비장 신경의 전기 활동의 편차를 모니터링하는 과정으로서, 상기 편차가 대상의 면역계 상태의 변화를 나타내는 바의 비장 신경의 기저 전기 활동에 대비된 비장 신경의 전기 활동의 편차를 모니터링하는 과정; 및
대상의 면역계 상태의 변화에 기초하여 요법을 조정하는 과정;을 포함하는 것을 특징으로 하는 대상에게 투여되는 요법을 조정하는 방법. - 제 28 항에 있어서, 면역계 상태의 변화는 염증 반응의 변화인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 28 항 또는 제 29 항에 있어서, 요법을 대상에게 투여하는 과정을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 28 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 요법은 항염증 요법인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 31 항에 있어서, 항염증 요법은 항염증 요법이 원하는 효과를 유발하지 않거나 원하지 않는 염증 반응을 유발하는 경우에 조정되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 31 항 또는 제 32 항에 있어서, 항염증 요법은 항염증 요법이 원하는 효과를 얻는 경우 중단되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 대상의 혈압을 조절하는 방법에 있어서,
외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정;
대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 접촉하는 2개 이상의 전극을 포함하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정; 및
상기 장치를 사용하여 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정으로서, 상기 자극이 대상의 혈압을 조절하도록 구성되는 바의 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정;을 포함하는 것을 특징으로 하는 대상의 혈압을 조절하는 방법. - 대상의 고혈압을 치료하는 방법에 있어서,
외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 과정;
대상에 완전히 이식된 의료 장치가 대상의 비장 신경과 접촉하는 2개 이상의 전극을 포함하고 있는 상태에서, 초음파의 에너지를 대상에 완전히 이식된 의료 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하는 과정; 및
상기 장치를 사용하여 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정으로서, 상기 자극이 대상의 고혈압을 감소시키도록 구성되는 바의 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정;을 포함하는 것을 특징으로 하는 대상의 고혈압을 치료하는 방법. - 제 34 항 또는 제 35 항에 있어서, 상기 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정은 비장 신경 활동을 차단하는 과정을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 이식형 의료 장치는 배터리를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 이식형 의료 장치는 무선 주파수 통신 시스템을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 이식형 의료 장치는 가장 긴 치수로 약 5 mm 이하의 길이를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 이식형 의료 장치는 약 5 ㎣ 이하의 부피를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, 대상은 항-사이클릭 시트룰리네이트 펩타이드(항-CCP) 양성이거나 질병-변경 항-류마티스 약물(DMARD)에 반응하지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서, 대상은 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
- 이식형 의료 장치에 있어서,
초음파를 수신하고 초음파의 에너지를 상기 장치에 전력을 공급하는 전기 에너지로 변환하도록 구성되는 초음파 변환기를 포함하는 본체;
초음파 변환기와 전기적으로 소통하는 2개 이상의 전극으로서, 비장 신경을 전기적으로 자극하거나 비장 신경 활동을 검출하도록 구성되는 바의 2개 이상의 전극; 및
본체에 부착되는 비장 신경 부착 부재로서, 상기 장치를 비장 신경 또는 비장 동맥에 부착시키고 2개 이상의 전극을 비장 신경과 전기적으로 소통하는 상태로 위치시키도록 크기 결정되고 구성되는 바의 비장 신경 부착 부재;를 포함하는 것을 특징으로 하는 이식형 의료 장치. - 제 43 항에 있어서, 2개 이상의 전극은:
비장 신경을 전기적으로 자극하도록 구성되는 제1 전극 및 제2 전극; 및
비장 신경 활동을 검출하도록 구성되는 제3 전극 및 제4 전극;을 포함하는 것을 특징으로 하는 이식형 의료 장치. - 폐루프 시스템에 있어서,
제 43 항 또는 제 44 항의 이식형 의료 장치; 및
이식형 의료 장치에 초음파를 전송하도록 구성되는 인터로게이터로서, 초음파가 검출된 비장 신경 활동, 검출된 비장 신경 활동의 변화, 생리학적 상태, 또는 생리학적 상태의 변화에 응답하여 트리거 신호를 인코딩하는 바의 인터로게이터;를 포함하는 것을 특징으로 하는 폐루프 시스템. - 대상의 면역계를 조절하는 방법에 있어서,
복수의 2상 전기 펄스를 포함하는 펄스 트레인을 사용하여 대상의 비장 신경을 전기적으로 자극하는 과정을 포함하는 것을 특징으로 하는 대상의 면역계를 조절하는 방법. - 제 46 항에 있어서, 2상 전기 펄스는 양극 위상 다음에 음극 위상을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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