CN109069833A

CN109069833A - 神经调节装置

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Publication number: CN109069833A
Application number: CN201780026559.3A
Authority: CN
Inventors: A.吉亚罗拉; A.斯里达; N.维斯尼亚基
Original assignee: Galvani Biological Electronics Co Ltd
Current assignee: Galvani Biological Electronics Co Ltd; Galvani Bioelectronics Ltd
Priority date: 2016-02-29
Filing date: 2017-02-27
Publication date: 2018-12-21
Also published as: WO2017149438A1; EP3423151A1; JP2019506961A; US20190015675A1

Abstract

本公开提供了用于治疗主体中的口干症或舍格伦综合征的装置或系统和方法。

Description

神经调节装置

背景

口干症是一种被定义为由唾液流量减少或缺失导致的口干的病况。其为某些药物和治疗、特别是癌症化学治疗药物和放射疗法的常见副作用。它也由药物诸如抗组胺药、抗抑郁药、抗胆碱能药、厌食药、抗高血压药、抗精神病药、抗帕金森药、利尿剂和镇静剂引起。口干症也是与多种疾病相关的症状，所述疾病包括风湿性病症诸如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮和硬皮病、糖尿病、囊性纤维化、巨细胞病毒和其他疱疹病毒、丙型肝炎、外胚层发育不良、慢性胰腺炎和乳糜泻等。

引起口干症的最常见疾病是舍格伦综合征(Sjögren's Syndrome, SS)。SS是一种慢性、缓慢进展的自身免疫性疾病，其主要发生在绝经后的女性中。具有SS的患者经历由淋巴细胞浸润引起的对唾液腺和泪腺损伤，因此呈现症状，包括口腔和眼部干燥(分别为口干症和干眼症)。这些“sicca”症状显著影响患者对健康相关生活质量的感知，并且由于无法治愈这种疾病，症状的缓解在患者管理中发挥重要作用。为了将唾液输出恢复至正常水平，目前使用局部唾液刺激(例如口香糖、片剂、锭剂)和胆碱能激动剂(Gonzalez等人, 2014.Oral manifestations and their treatment in Sjögren’s Syndrome. Oral Diseases20:153-161)。

口腔内的电刺激已被描述为治疗口干症的非药物手段。设备诸如Salitron(Biosonics^®, PA)、Saliwell (GenNarino^®)和Saliwell Crown^®已被描述为用于治疗口干症的神经电刺激器，参见例如Lafaurie等人. 2009. Biotechnological advances inneuro-electro-stimulation for the treatment of hyposalivation and xerostomia.Med Oral Patol Oral Circ Bucal. 14(2):E76-E80。针刺样经皮电神经刺激(ALTENS)也被描述用于治疗癌症患者中的口干症，尤其是由放射疗法引起的口干症(Wong等人, 2012.Phase 2 results from Radiation Therapy Oncology Group Study 0537: A phase 2/3study comparing acupuncture-like transcutaneous electrical nerve stimulationversus pilocarpine in treating early radiation-induced xerostomia. Cancer.118(17):4244-4252)。

尽管有治疗可用，但需要开发替代疗法来缓解口干症，尤其是患有舍格伦综合征的患者中的口干症。

发明概述

本公开提供了用于缓解口干症(例如，在患有舍格伦综合征的患者中)的系统和方法。本公开还提供了用于缓解舍格伦综合征的系统和方法。

在一个方面，本发明提供了用于刺激主体的颈上神经节(SCG)、例如SCG的节前和/或节后神经元中的神经活动的装置或系统，所述装置包括：一个或多个神经对接元件(例如，换能器)，其各自经配置以向主体的所述SCG施加信号；和控制器，其与所述一个或多个神经对接元件可操作耦合。所述控制器控制待通过所述一个或多个神经对接元件各自施加的信号，使得所述信号刺激所述SCG的神经活动以在所述主体中产生生理应答。优选地，所述应答是主体的唾液中唾液产生的增加和/或抗炎肽的增加。此装置或系统是用于治疗主体中的口干症或舍格伦综合征的装置或系统。

在另一个方面，本发明提供了治疗主体中的口干症、特别是与舍格伦综合征相关的口干症的方法。在一个进一步方面，本发明提供了治疗舍格伦综合征的方法。在此类方面，所述方法包括：(i)在所述主体中植入如上所述的装置；(ii)将所述装置的至少一个换能器放置为与主体的颈上神经节(SCG)、例如SCG的节前和/或节后神经元信号传导接触；(iii)激活所述装置。

在另一个方面，本发明提供了治疗主体中的口干症、特别是与舍格伦综合征相关的口干症的方法。在一个进一步方面，本发明提供了治疗主体中的舍格伦综合征的方法。在此类方面，所述方法包括将信号施加至所述主体的颈上神经节，例如SCG的节前和/或节后神经元，以刺激主体中所述SCG中的神经活动。

在另一个方面，本发明提供了唾液替代物或唾液刺激剂，其用于治疗主体中的口干症、特别是与舍格伦综合征相关的口干症的方法中。在一个进一步方面，本发明提供了唾液替代物或唾液刺激剂，其用于治疗主体中的舍格伦综合征的方法中。在此类方面，所述方法包括：(i)将信号施加至所述主体的颈上神经节，例如SCG的节前和/或节后神经元，以刺激所述SCG中的神经活动；和(ii)将所述唾液替代物或唾液刺激剂施用于所述主体。

在另一个方面，本发明提供了唾液替代物或唾液刺激剂，其用于治疗主体中的口干症、例如与舍格伦综合征相关的口干症的方法中。在一个进一步方面，本发明提供了唾液替代物或唾液刺激剂，其用于治疗主体中的舍格伦综合征的方法中。在此类方面，所述方法包括将所述唾液替代物或唾液刺激剂施用于所述主体，所述主体植入有根据权利要求1-17中任一项的装置，使得所述神经对接元件放置为与主体的颈上神经节(例如，SCG的节前和/或节后神经元)信号传导接触。

在另一个方面，本发明提供了用于治疗主体中的口干症、特别是与舍格伦综合征相关的口干症或用于治疗主体中的舍格伦综合征的神经调节性电波形，其中所述波形是具有1-1000 Hz的频率的直流(DC)波形，使得当施加至主体的颈上神经节、例如SCG的节前和/或节后神经元时，所述波形刺激神经元中的神经信号传导。

在另一个方面，本发明提供了神经调节装置用于治疗主体中的口干症、特别是与舍格伦综合征相关的口干症的用途。在一个进一步方面，本发明提供了神经调节装置用于治疗主体中的舍格伦综合征的用途。在此类方面，所述用途通过刺激主体的颈上神经节、例如SCG的节前和/或节后神经元中的神经活动。

在本发明的所有方面的优选实施方案中，所述主体是人，诸如患有舍格伦综合征的人患者。

附图简述

图1：颌下腺的交感神经和副交感神经神经支配。

图2：显示根据本发明的装置、设备和方法可以如何生效的示意图。

图3：(A)激光多普勒脉冲示意图。1=基线；2=峰值响应；3=总脉冲单位；AUC =总响应。(B)来自小鼠SMG的激光多普勒信号。

图4：后爪捏压(6s)后的颌下腺(SMG)激光多普勒脉冲显示捏压期间SMG中的血流量增加。(A) 6s捏压导致血流增加，随后恢复至正常血流。(B) 8s和12s捏压。12s捏压导致持续的血流量增加。

图5：气道闭塞期间的SMG激光多普勒脉冲。气道闭塞最初导致SMG中血流量的显著增加，如在5-20秒时间期间可见。在明显的吸气努力期间，流量的增加尤其显著。

图6：(A)右颈交感神经链(CSC)的电刺激(0.8mA，5Hz)增加右SMG中的血流量。(B)同侧(右)颈内动脉神经(ICN)和颈外动脉神经(ECN)的横断显著减少由右CSC的电刺激(0.8mA，5Hz)引发的响应。

图7：(A) SMR1 (SEQ ID NO:1)的实例序列，其显示由其衍生的抗炎肽的位置，并且还显示根据Morris等人, 2009, Am J Physiol Cell Physiol.296:C514-C524产生的抗SMR1抗体216和219的表位。(B) Western印迹，其显示检测来自大鼠SMG的SMR1(右小图)和来自Morris等人，2009，同上的比较印迹（其显示SMR1的等同位置）(左小图)。

图8：Western印迹显示在刺激之前、在电刺激之后、在异丙肾上腺素施用之后以及在异丙肾上腺素和电刺激之后，来自大鼠#1、#2和#3的收集的唾液中SMR1的水平。(A)大鼠#1和#2；(B)大鼠#2和#3，加上每次处理后SMR1的相对量，其针对β-肌动蛋白的水平归一化。

图9：(顶部)收集的唾液体积(μl)和(底部)收集的唾液中蛋白的总含量(mg/ml)。分别对于大鼠#1、#2和#3，数字1、5和9是刺激前样品；2、6和10是刺激后样品，3、7和11是异丙肾上腺素后样品；4、8和12是刺激和异丙肾上腺素后样品。

图10：(顶部)收集的唾液体积(μl)和(底部)收集的唾液中蛋白的总含量(mg/ml)。1. 30 min收集唾液；2. 左SCG的刺激 - 15 min刺激和收集15min + 5 min；3. 15-20 min收集；4. 左SCG的刺激 - 15 min刺激和收集15 + 5 min；5. 15-20 min收集；6. 右SCG的刺激3 - 15 min刺激和收集15 min + 5 min；7. 15-20分钟收集；8. 右SCG的刺激4 - 15min刺激和收集15 min + 5 min。

图11：在图10的刺激1-4期间收集的唾液中SMR1水平的Western印迹。将等量蛋白装载至每个泳道。

详述

唾液腺分泌受自主神经系统调节，其中由副交感神经和交感神经纤维提供神经支配。主要的唾液腺是腮腺、颌下腺和舌下腺。颌下腺位于口底下方，并且产生混合的浆液和粘液分泌物。在未刺激的条件下，这种分泌物贡献约70％的唾液体积。

颌下腺接受来自颈上神经节(SCG)的交感神经节后神经支配(参见图1)。SCG是位于进入颈内动脉和颈外动脉以及枕动脉的颈总动脉的三叉处的颈动脉体附近的双侧结构。SCG和颌下腺一起形成神经内分泌轴，其称为颈交感神经干颌下腺(CST-SMG)轴(也称为颈交感神经链SMG轴，或CSC-SMG)。SMG的节前神经元形成颈交感神经干或链(CST/CSC)，其中SCG含有神经支配SMG的SCG的节后神经元的细胞体。鉴于来自唾液腺、尤其是颌下腺的外分泌和内分泌分泌物的重要性，这种神经内分泌轴在全身内稳态中发挥重要作用。

SMG是全身性活跃的免疫调节和抗炎因子的重要来源，其释放受自主神经系统、特别是SCG的主动控制[Mathison等人, 2012,. Biestock J (编): Allergy and theNervous System. Chem Immunol Allergy 98: 176-195，其通过引用并入本文]。CSC-SMG轴的一种生物学末端组分是颌下大鼠-1蛋白(submandibular rat-1, SMR1)(生成几种不同肽的激素原)的合成、加工和释放(SMR1的实例氨基酸序列在图7A中给出(SEQ ID NO:1)；其他公认的SMR1的序列提供于Rosinski-Chupin I & Rougeon F. DNA Cell Biol. 1990Oct;9(8):553-9，和UniProt数据库条目P13432，其各自通过引用并入本文)。这些肽包括三肽片段苯丙氨酸-谷氨酸-甘氨酸(FEG)及其代谢稳定的异构体feG，其为过敏和哮喘(IgE介导的过敏反应)和几种非IgE介导的炎性状态的有效抑制剂[Dery等人, 2001, Int ArchAllegy Immunol. 124: 201-204; Dery等人, 2004, Eur J Immunol. 34: 3315-3325;Morris等人, 2009, Am J Physiol Cell Physiol. 296: C514-C524; Mathison等人,2009, Open Inflam J. 2: 9-21; Mathison 等人 2010 J Inflamm. 7: 49; Mathison等人2012，同上; Laurent等人, 2015, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 308:R569-R575，其各自通过引用并入本文]。衍生自SMR1的另一种关键氨基酸序列是QHNPR(sialorphin)，其位于SMR1的NH2端附近。该肽具有镇痛活性[Rougerot 等人., 2003,Proc Natl Acad Sci USA 100:8549-8554，其通过引用并入本文]。钙结合蛋白精子细胞特异性1 (CABS1)是SMR1的人类同系物。CABS1已在人类中的唾液腺和导管中发现，具有与SMR1类似的氨基酸序列，并且可以具有与SMR1蛋白和肽类似的生物活性和功能作用[Laurent等人, 2015，同上]。Sialorphin类似于人唾液中存在的opiorphin肽。

本公开涉及用于例如通过在唾液中产生增加水平的抗炎肽而刺激SCG以增加唾液产生(例如，体积或分泌)和/或改善唾液的质量的装置或系统和方法。此装置或系统和方法可用于治疗口干症，诸如与舍格伦综合征(SS)相关的口干症。

如本文所使用的术语被给予如技术人员所理解的本领域中其常规定义，除非下文另有定义。在任何不一致或疑问的情况下，应当以如本文提供的定义优先。

如本文所使用，信号的施加可以等同于以合适形式转移能量以实现信号的预期效果。也就是说，向神经元、一个或多个神经施加信号可以等同于向(或从)神经元或神经转移能量以实现预期效果。例如，转移的能量可以是电能，机械能(包括声能，诸如超声波)，电磁能(例如光能)，磁能或热能。应当注意，如本文所使用的信号的施加不包括药物干预。

如本文所使用，“神经对接元件”或“换能器”被认为意指向神经元或神经或神经丛施加信号的任何元件，例如电极、二极管、珀耳帖元件或超声换能器。

如本文所使用，“非破坏性信号”是如上所定义的信号，当施加时，其不会不可逆地损伤潜在的神经信号传导能力。也就是说，当信号的施加停止时，非破坏性信号的施加维持神经元、一个或多个神经(或其纤维)传导动作电位的能力，即使该传导实际上由于非破坏性信号的施加而被抑制或阻断。至少部分神经的熔蚀(Ablation)和烧灼是破坏性信号的实例。

如本文所使用，神经元或神经的“神经活动”被认为意指神经元或神经的信号传导活动，例如神经元或神经中的动作电位的振幅、频率和/或模式。

如本文所使用的神经活动的刺激可以是整个神经的总信号传导活动的增加，或者与神经的神经元或神经纤维的子集中的基线神经活动相比，神经的该部分中的总信号传导活动增加。

也可以调节神经元或神经的神经活动以引起动作电位模式的改变。应当理解，可以调节动作电位模式，而不必改变总频率或振幅。例如，神经活动的调节可以使得动作电位模式被改变为更接近于类似健康状态而不是疾病状态。

神经活动的调节可以包括以各种其他方式改变神经活动，例如根据特定模式等等增加或抑制神经活动的具体部分和/或刺激新活动要素，例如特别是时间间隔，特别是频带。此神经活动的改变可例如表示相对于基线活动的增加和/或减少。

神经活动的刺激可以对某些神经元或神经纤维具有选择性。如本文所使用，“选择性刺激”用于意指与其他类别的神经元或神经纤维相比，所述信号优先增加目标类别的神经元或神经纤维中的神经活动。此选择性刺激的特征在于与显示神经活动的增加的其他类别的神经纤维的比例相比，显示神经活动的增加的目标神经元或神经纤维的比例增加。基本上选择性刺激的特征在于，当神经活动在不超过10％的非目标神经元或神经纤维中增加时，神经活动在至少70％的目标神经元或神经纤维中增加。

神经活动的刺激可以是暂时的。如本文所使用，“暂时的”被认为意味着刺激的神经活动不是持久的。也就是说，停止信号后的神经活动与施加信号前(即在刺激前)的神经活动基本上相同。

神经活动的刺激可以是持续的。如本文所使用，“持续的”被认为意味着神经活动的刺激具有延长的效果。也就是说，在信号停止时，神经中的神经活动保持与当施加信号时基本上相同 - 即刺激期间和之后的神经活动是基本上相同的。

神经活动的刺激可以是矫正的。如本文所使用，“矫正的”被认为意味着刺激的神经活动朝向健康个体中的神经活动的模式改变神经活动。也就是说，在停止信号时，神经元或神经中的神经活动与刺激前相比更接近类似于健康主体中观察到的神经元或神经中的动作电位模式，优选地基本上完全类似于在健康主体中观察到的神经元或神经中的动作电位模式。

例如，信号的施加可导致神经活动的刺激，并且在信号停止时，神经元或神经中的动作电位模式类似于在健康主体中观察到的动作电位模式。

如本文所用，术语“颈上神经节”(缩写为SCG)是指形成交感神经系统的一部分的三个颈神经节中最大的。SCG是交感神经系统中神经支配头颈部的唯一神经节。

SCG由中间外侧柱内的脊髓的睫状体脊髓中心(因此，这些被称为SCG的“节前神经元”)和具有神经元的突触(其细胞体位于SCG中并从SCG的延髓末端伸出并神经支配头部的靶器官)(也称为SCG的“节后神经元”)神经支配。

除了上气道(例如喉)、舌和唾液腺(例如，颌下腺)之外，SCG还含有交感神经元的细胞体，所述交感神经元伸至脑中的各种结构(例如，下丘脑)。节后神经元的纤维经由颈内动脉神经和颈外动脉神经离开SCG。具有离开SCG的纤维的节后神经元负责神经支配头颈部的许多器官、腺体和颈动脉系统的部分。根据靶部位存在不同类型的节后神经元，范围从低阈值至高阈值神经元。具有低阈值的神经元具有更快的动作电位激发率(firing rate)，而高阈值神经元具有缓慢的激发率。节后神经元类型之间的区别可以经由免疫染色进行，其中SCG神经元可以被分类为神经肽Y (NPY)阳性或阴性。低阈值，NPY-阴性神经元是神经支配唾液腺的促分泌神经元。

如本文所用，术语“唾液腺”涵盖位于口腔区域内和周围的腮腺、颌下腺和舌下腺。

如本文所用，“颈交感神经干颌下腺轴”或“CST-SMG轴”(也称为颈交感神经链颌下腺或CSC-SMG轴)是用于描述由于SCG(如上所述)和口底下方的颌下腺之间的交感神经信号传导而形成的神经内分泌信号传导轴的术语。如本文所用，“CSC”或“CST”的神经元在本文中可互换使用，指SMG的节前和/或节后神经元，诸如神经支配SMG的那些。

如本文所用，“口干症”意指口腔的持续干燥，通常由缺乏唾液产生和/或唾液流量减少或不存在引起。患有舍格伦综合征的患者呈现口干症，尽管口干症可能由上文详述的其他潜在疾病或病况引起。口干症也是某些药物和治疗(包括癌症化学疗法和放射疗法)的副作用。

如本文所用，“舍格伦综合征”(缩写为SS)意指影响外分泌腺体诸如泪腺和唾液腺的慢性、缓慢进展的自身免疫疾病。患有SS的患者呈现各种体征和症状，最常见的是由于泪腺和唾液腺的损伤导致的眼部和口腔干燥。患有SS的患者还可以呈现全身性炎症和/或口腔周围的局部炎症(口腔炎症)和/或眼睛周围的局部炎症(眼部炎症)。在患有SS的患者中发生的口腔干燥或口干症伴随着高度炎症，这可以导致患有该疾病的患者经历的症状。

口干症或口腔干燥可由患者或医生确定。口干症或口腔干燥也可以使用唾液流量测量(例如，未刺激的全唾液流量测定法(UWS)或刺激的全唾液流量测定法(SWS))来确定。例如，口干症可以通过小于或等于0.1ml/min的UWS结果或通过小于或等于0.3ml/min的SWS结果来指示。口干症或口腔干燥也可以通过腮腺闪烁扫描术来确定，例如当主体表现出示踪剂的延迟的摄取、降低的浓度和/或延迟的排泄时。口干症或口腔干燥也可以通过涎管造影术来确定，例如通过弥漫性涎管扩张(没有阻塞主要导管)来指示。

可以通过经由染色的眼表面评价来确定眼部干燥。例如，眼部干燥可以通过两只眼中的大于或等于4的van Bijsterveld评分、牛津标度上的大于或等于2的等级和/或3或更大的SICCA-OSS评分来指示。眼部干燥也可以通过泪液分泌评价来确定。例如，眼部干燥可以使用Schimer I测试来确定，其中5 min后小于5mm的纸指示眼部干燥，或者通过Schimer II测试来确定，其中5min后小于10mm的纸指示眼部干燥。眼部干燥也可以通过泪液清除评价(诸如荧光素清除测试)来确定。例如，荧光素清除测试中以10 min间隔的小于3mm的润湿长度可以指示眼部干燥。眼部干燥也可以通过评价泪膜稳定性来确定。例如，小于10s的泪液破碎时间和/或小于40s的非侵入性泪液破碎时间可以指示眼部干燥。

作为SS的结果的口腔周围的炎症(口腔炎症)可以通过主体或医生的视觉检查 -例如，通过观察一个或多个唾液腺的肿胀来确定。口腔炎症也可以通过局灶性淋巴细胞性涎腺炎(FLS)来表征。FLS是一种或多种唾液腺(例如腮腺、SMG、舌下腺和小唾液腺诸如唇唾液腺(LSG))的炎症，并且可例如通过活检组织的苏木精和伊红染色检测。FLS可以通过在导管周围或血管周围位置存在至少50个单核细胞的病灶来表征。病变中的单核细胞浸润物主要是T和B细胞。口腔炎症还可以通过病变周围的表达增加水平的免疫调节细胞因子(例如TNFa、IL-6、IL-1、IL-18和IL-22)的表皮细胞来表征(Kyriakidis等人, J Autoimmunity2014 51:67-74; Boumba等人 Br J Rheumatol. 1995 Apr;34(4):326-33，其中各自都通过引用并入本文)。口腔炎症还可以通过淋巴毒素(LT)和/或淋巴趋化因子CXCL13、CCL19、CCL21和CXCL12在一个或多个唾液腺中的异位表达来表征(Bombardieri M和Pitzalis C.Curr Pharm Biotechnol. 2012 Aug;13(10):1989-96，其通过引用并入本文)。细胞因子或趋化因子的水平可以通过常规技术诸如流式细胞术、qPCR和微阵列来测定。

与SS相关的全身性炎症可以通过除了唾液腺以外的外分泌腺中的淋巴细胞浸润物和/或循环自身抗体来表征。此类自身抗体的实例包括抗Ro(例如抗Ro52、抗Ro60)抗体、抗La抗体、抗U1RNP、类风湿因子/抗Fc抗体、抗冷球蛋白、AMA(抗线粒体抗体)、抗CCP抗体、抗毒蕈碱3受体抗体和抗碳酸酐酶抗体。此类自身抗体可以通过例如Western印迹或ELISA测量。

与SS相关的全身性炎症的其他适应症包括正常色素性贫血、正血球性贫血、白细胞减少症、淋巴细胞减少症、中性粒细胞减少症、血小板减少症、升高的红细胞沉降率(ESR)、高丙种球蛋白血症、血清IgG升高、β-2-微球蛋白水平升高、游离的免疫球蛋白轻链、血清单克隆带、抗核抗体和低补体血症。

如本文所使用，健康个体的神经元中的神经活动是由不患有口干症或舍格伦综合征的患者表现出的该神经活动。

如本文所使用，“可测量的生理参数的改善”被认为意味着对于任何给定的生理参数，改善是主体中该参数的值朝向该值的正常值或正常范围(即朝向健康个体中的预期值)的变化。

例如，在患有口干症的主体中，可测量参数的改善可以是：全身性交感神经紧张的减少；唾液体积的增加；唾液的蛋白/肽浓度的增加(例如总蛋白浓度的增加和/或抗炎蛋白或肽(例如SMR1、CABS1、FEG、feG、 sialorphin、opiorphin或其同系物)的增加)；唾液腺分泌的增加；和/或颌下腺分泌的增加。

又例如，在患有舍格伦综合征的主体中，可测量参数的改善可以是：全身性交感神经紧张的减少；唾液体积的增加；唾液的蛋白/肽浓度的增加(例如总蛋白浓度的增加和/或抗炎蛋白或肽(例如SMR1、CABS1、FEG、feG、 sialorphin、opiorphin或其同系物)的增加)；唾液腺分泌的增加；和/或颌下腺分泌的增加。在SS中，可测量参数的改善可以是炎症的减少，例如口腔和/或全身性炎症，任选地伴随着上述参数中的一种或多种的改善。

用于测量这些参数的技术是技术人员熟悉的。例如：全身性交感神经紧张可以通过直接测量交感神经活动、通过测量尿儿茶酚胺的水平、经由心率变异性测量交感神经-迷走神经平衡(较低的心率变异性指示交感神经紧张的降低)来确定；唾液体积可以使用唾液流量测量(例如UWS、SWS)来测定；蛋白/肽浓度可以通过Western印迹或ELISA来测定；口腔和/或全身性炎症可以通过测量上述炎症中的一种或多种指标来确定。

所述生理参数可以包括主体的神经元或神经中的动作电位或动作电位模式。此参数的改善特征在于神经元或神经中的动作电位或动作电位模式与干预前相比更接近类似于健康个体所表现出的动作电位或动作电位模式。

如本文所使用，如果参数不会由于调节而从该主体或患者当没有进行干预时表现出的该参数的平均值改变(即，其不偏离该参数的基线值)，则生理参数不受神经活动的调节的影响。

技术人员将理解，个体中任何神经活动或生理参数的基线不需要是固定或特定的值，而是可以在正常范围内波动，或者可以是具有相关误差和置信区间的平均值。用于确定基线值的合适方法对于技术人员是众所周知的。

如本文所使用，当测定在检测时由主体表现出的该参数的值时，在主体中检测可测量的生理参数。检测器是能够做出此测定的任何元件。

生理参数的“预定阈值”是由主体或患者在施加干预之前必须表现出该值或以上的该参数的值。对于任何给定参数，阈值可以是指示口干症或舍格伦综合征的值。此类预定阈值的实例包括低于健康个体中的颈部交感神经信号传导，低于健康个体中的唾液产生，低于健康个体中的唾液腺分泌；低于健康个体中的颌下腺分泌，低于健康个体中的唾液的肽/蛋白浓度。任何给定参数的适当值将由技术人员简单地确定。

如果主体表现出的值超过阈值(也就是说，表现出的值比预定阈值更偏离该参数的正常或健康值)，则超过给定生理参数的此阈值。

如本文所使用的口干症的治疗可以是预防性或治疗性的。可以在症状(即口腔干燥)发作前施用预防性治疗。治疗性治疗可以通过表现出口腔干燥的主体、例如已经接受导致口干症的药物的主体或已经患有与口干症相关的疾病(例如舍格伦综合征)的主体或先前诊断为具有此疾病的主体中的症状的缓解来表征。

如本文所使用的舍格伦综合征的治疗可以是预防性或治疗性的。可以在症状(即口腔干燥)发作前施用预防性治疗。在患有SS的主体中，治疗性治疗可以通过口腔干燥的缓解和/或炎症(例如口腔和/或全身性炎症)的减少来表征。口腔和/或全身性炎症的减少可以通过上述炎症中的一种或多种指标的降低来表征。

如本文所使用的“神经调节装置(neuromodulation apparatus)”或“神经调节设备(neuromodulation device)”(可互换使用)是经配置以调节神经元或神经的神经活动的装置。如本文所述的神经调节装置包括能够有效地向神经元或神经施加信号的至少一个换能器。在其中神经调节装置至少部分地植入主体的那些实施方案中，构建待植入主体的装置的元件，使得它们适于此植入。此类合适的构建对于技术人员是众所周知的。事实上，各种完全可植入的神经调节装置目前可用，诸如临床开发用于治疗类风湿性关节炎的SetPoint Medical的迷走神经刺激器(Arthritis & Rheumatism, Volume 64, No. 10(增刊), 第S195页 (Abstract No. 451), October 2012. "Pilot Study of Stimulation of the Cholinergic Anti-Inflammatory Pathway with an Implantable Vagus Nerve Stimulation Device in Patients with Rheumatoid Arthritis", FriedaA. Koopman等人)，和INTERSTIM™设备(Medtronic, Inc.)，在治疗膀胱过动症中用于骶神经调节的完全可植入装置。

如本文所使用，“植入”被认为意指至少部分放置在主体的体内。部分植入意味着仅植入装置的一部分 - 即仅设备的一部分放置在主体的体内，其中该装置的其他元件在主体的体外。完全植入意味着整个装置放置于主体的体内。为了避免疑问，“完全植入的”装置并不排除独立于装置、但实际上对其发挥功能有用的额外元件(例如，远程无线充电单元或远程无线手动超控单元)，其独立形成且在主体的体外。

本公开提供了通过刺激颈上神经节(SCG)中的神经活动来治疗和/或预防口干症、特别是与舍格伦综合征相关的口干症的系统和方法。SCG的节后神经元经由颈交感神经干颌下腺(CST-SMG)轴神经支配颌下腺，由此调节这些腺体的唾液产生。神经支配唾液腺的节后神经元、例如神经支配颌下腺的节后神经元的选择性刺激可用于例如通过增加唾液分泌治疗口干症。类似地，由于由神经支配SMG的那些节后神经元的下游刺激产生相同的效果，SCG节前神经元(CSC)的刺激也可以是有用的。

特别有利的是刺激SCG中的神经活动以治疗与舍格伦综合征相关的口干症或治疗SS的其他症状，诸如炎症。颌下腺分泌激素原，颌下大鼠-1蛋白(SMR1)，其为几种不同生物活性肽(包括sialorphin、颌下腺肽-T (SGP-T)和三肽FEG)的前体。FEG及其代谢稳定的D-异构肽feG是炎症的有效抑制剂。人蛋白CABS1在结构上与SMR1相似，并且被认为具有相似的抗炎作用。因此，CST-SMG轴的刺激可用于治疗舍格伦综合征病理学的多个方面，包括该疾病特征性的失调的免疫功能。具体而言，CST-SMG轴的刺激可以通过增加唾液产生以缓解口腔干燥和/或通过增加局部抗炎肽的分泌以减少炎症来治疗SS。

刺激颈上神经节和/或其节前和/或节后神经元中的神经活动的神经调节装置将为口干症、特别是与舍格伦综合征相关的口干症提供有效的治疗。此神经调节装置还通过增加唾液产生和/或增加颌下腺和/或唾液中的抗炎肽产生来提供SS的有效治疗。

此装置可以有利地与已知用于治疗口干症的药物结合使用，所述药物包括但不限于唾液替代物、唾液刺激剂和/或胆碱能拟副交感神经药物诸如毛果芸香碱。市售的唾液替代物包括但不限于：羧甲基或羟乙基纤维素溶液；Entertainer's Secret® (KLI Corp)；Glandosane® (Kenwood/Bradley)；Moi-Stir® (Kingswood Labs)；Moi-Stir® OralSwabsticks (Kingswood Labs)；Optimoist® (Colgate-Palmolive)；Saliva Substitute® (Roxane Labs)；Salivart® (Gebauer)不含防腐剂的气溶胶；Salix® (ScandinavianNatural Health & Beauty)片剂；V. A. Oralube® (Oral Dis. Res. Lab)不含钠的液体；Xero-Lube®人工唾液(Scherer)不含钠的喷雾剂；粘多糖溶液；MouthKote®(Parnell)喷雾剂。

该装置还可以有利地与已知用于治疗与舍格伦综合征相关的全身性炎症或病况的药物、例如免疫抑制剂诸如单克隆抗体(例如贝利木单抗、利妥昔单抗)或药物诸如甲氨蝶呤结合使用。

根据本发明的装置或系统和方法可以由长期使用药物以缓解口干症症状和/或舍格伦综合征的其他症状、例如炎症的主体使用。通过使用本发明的装置或方法，预期可以减少药物的施用量和/或频率，由此改善主体依从性并使与现有药物相关的任何负面副作用最小化。

本公开教导了用于刺激主体的颈上神经节(SCG)中的神经活动的装置或系统，所述装置包括一个或多个神经对接元件，其包括经配置为将信号施加至主体的SCG中的一个或多个和/或其节前和/或节后神经元的换能器；控制器，其与所述一个或多个神经对接元件可操作耦合。所述控制器控制待通过所述一个或多个换能器各自施加的信号，使得所述信号刺激所述SCG的神经活动以在所述主体中产生生理应答。此装置或系统有利地用于治疗口干症，诸如与舍格伦综合征相关的口干症。此装置也可用于治疗舍格伦综合征的其他症状，例如炎症(例如口腔炎症、全身性炎症)。

在某些实施方案中，所述信号选择性刺激神经支配唾液腺的神经元、优选地神经支配颌下腺的神经元中的神经活动。在某些实施方案中，所述信号选择性刺激SCG、例如形成CST-SMG轴的一部分的节前和/或节后神经元中的神经活动。在某些实施方案中，所述信号选择性刺激颈上神经节的节后神经元中的神经活动，其中所述节后神经元是低阈值促分泌神经元。

在某些此类实施方案中，通过一个或多个神经对接元件施加的信号是电信号、电磁信号、光信号、机械信号、超声信号或热信号。在其中所述装置具有至少两个换能器的那些实施方案中，每个换能器经配置以施加的信号独立地选自电信号、光信号、超声信号和热信号。也就是说，每个换能器可以经配置以施加不同的信号。或者，在某些实施方案中，每个换能器经配置以施加相同的信号。

在某些实施方案中，一个或多个换能器中的每一个可以由以下构成：一个或多个电极，一个或多个光子源，一个或多个超声换能器，一个或多个热源，或一个或多个其他类型的换能器，其被布置为使信号生效。

在某些实施方案中，通过一个或多个换能器施加的一种或多种信号是电信号，例如电压或电流。在此类实施方案中，经配置以施加电信号的一个或多个换能器是电极，例如线电极或卡肤(cuff)电极。在某些此类实施方案中，施加的信号包括直流(DC)波形，诸如电荷平衡的直流波形，或交流(AC)波形，或DC和AC波形两者。

在某些实施方案中，所述DC波形或AC波形可以是方波形、正弦波形、三角波形或复合波形。或者DC波形可以是恒定振幅波形。在某些实施方案中，所述电信号是不同电压的DC方波形。

在某些实施方案中，所述信号包括具有以下范围内的频率的AC或DC波形：1 Hz –1 kHz，任选地1-500 Hz，任选地1-200 Hz，任选地1-100Hz，任选地1-50Hz，任选地1-20 Hz，任选地1-10Hz，任选地5-10Hz，任选地5Hz或7.5Hz。在某些优选实施方案中，所述信号包括具有50-150 Hz的频率的DC波形。在某些优选实施方案中，所述信号包括具有100 Hz的频率的DC波形。本领域技术人员将理解，此类范围的下限和上限可以独立地变化，使得所述信号可以具有至少1 Hz，或至少5 Hz，或至少25 Hz，或至少50 Hz，或至少100 Hz的频率。此信号可以具有不超过1 kHz，或500 Hz，或200 Hz，或100 Hz，或50 Hz或20 Hz，或10 Hz的频率。

技术人员将理解，实现预期刺激所必需的施加的电信号的电流振幅将取决于电极的放置和相关的电生理特征(例如阻抗)。确定用于实现给定主体内的预期刺激的适当电流振幅在技术人员的能力之内。例如，技术人员知道适合于监测由神经元或神经刺激诱导的神经活动概况的方法。

在某些实施方案中，所述电信号包括具有以下电流的DC波形和/或AC波形：10-2000 µA，任选地20-1000 µA，任选地10-2000 µA，任选地20-1000 µA，任选地50-1000 µA，任选地100-1000 µA，任选地500-1000 µA，任选地500-800 µA，任选地800 µA，任选地20-500 µA，任选地50-250 µA。在某些实施方案中，所述电信号具有以下电流：至少10 µA，至少20 µA，至少50 µA，至少60 µA，至少70 µA，至少80 µA，至少90 µA，至少100 µA，至少110 µA，至少150 µA，至少180 µA，至少200 µA，至少220 µA，至少250 µA，至少300 µA，至少400 µA，至少500 µA，至少600 µA，至少700 µA，至少800 µA。这些范围是说明性的，并且本领域技术人员将认识到下限和上限可以独立地变化。

在某些实施方案中，所述电信号包括具有0.001-5ms、0.01-5ms、0.1-5ms、1-5ms、1-2ms、任选地2ms的持续时间的脉冲持续时间的DC波形和/或AC波形。在某些实施方案中，所述脉冲持续时间是0.005-0.1 ms，任选地0.01-0.05，任选地0.01-0.04 ms，任选地0.01-0.03 ms，任选地0.01-0.02 ms，任选地0.01或0.02 ms，或0.04 ms。

在某些此类实施方案中，所有换能器是经配置以施加电信号、任选地相同电信号的电极。

在其中通过一个或多个换能器施加的信号是热信号的某些实施方案中，所述信号降低神经元或神经的温度(即冷却神经元或神经)。在某些替代实施方案中，所述信号增加神经元或神经的温度(即加热神经)。在某些实施方案中，所述信号加热和冷却神经元或神经。

在其中通过一个或多个换能器施加的信号是热信号的那些实施方案中，一个或多个换能器中的至少一个是经配置以施加热信号的换能器。在某些此类实施方案中，所有换能器经配置以施加热信号、任选地相同热信号。

在某些实施方案中，一个或多个换能器中的一个或多个包含经配置以施加热信号的珀耳帖元件，任选地，一个或多个换能器的全部都包含珀耳帖元件。在某些实施方案中，一个或多个换能器中的一个或多个包含经配置以施加热信号的激光二极管，任选地，一个或多个换能器的全部都包含经配置以施加热信号的激光二极管。在某些实施方案中，一个或多个换能器中的一个或多个包含经配置以施加热信号的电阻元件，任选地，一个或多个换能器的全部都包含经配置以施加热信号的电阻元件。

在某些实施方案中，通过一个或多个换能器施加的信号是机械信号，任选超声信号。在某些替代实施方案中，通过一个或多个换能器施加的机械信号是压力信号。

在某些实施方案中，通过一个或多个换能器施加的信号是电磁信号，任选地光信号。在某些此类实施方案中，一个或多个换能器包含经配置以施加光信号的激光器和/或发光二极管。

在某些实施方案中，作为由信号引起的刺激的结果，在主体中产生的生理应答是以下中的一种或多种：口干症的治疗；舍格伦综合征的治疗；唾液产生的增加；唾液腺分泌的增加；颌下腺分泌的增加；通过颌下腺的总肽产生的增加；通过颌下腺的抗炎肽产生的增加；促激素颌下大鼠-1蛋白(SMR1)(或其人同系物)产生的增加和/或由其衍生的肽(包括但不限于sialorphin、SGP-T、FEG(或其人同系物))的增加；CABS1、opiorphin产生的增加和/或由其衍生的肽的增加；颈上神经节的节后神经元中的动作电位或动作电位模式的改变与施加信号前相比更接近类似于健康个体表现出的动作电位或动作电位模式。

在某些实施方案中，所述装置还包括检测主体中的一种或多种生理参数的检测器元件。此检测器元件可以经配置以检测一种或多种生理参数。也就是说，在此类实施方案中，每个检测器可以检测多于一种生理参数，例如两种、三种、四种或所有检测的生理参数。或者，在此类实施方案中，一个或多个检测器元件各自经配置以检测所检测的一种或多种生理参数的单独参数。

在此类某些实施方案中，所述控制器与经配置以检测一种或多种生理参数的检测器元件耦合，并且当检测生理参数达到或超过预定义的阈值时，所述控制器引起一个或多个换能器施加所述信号。

在某些实施方案中，所述一种或多种检测的生理参数选自：全身性交感神经紧张；唾液体积；唾液的总蛋白/肽浓度；唾液的抗炎蛋白/肽浓度；唾液腺分泌；颌下腺分泌。

在某些实施方案中，一种或多种检测的生理参数包括主体的神经元或神经中的动作电位或动作电位模式，其中所述动作电位或动作电位模式与具有口干症的主体、任选地具有与舍格伦综合征相关的口干症的主体相关。在某些实施方案中，一种或多种检测的生理参数包括主体的神经元或神经中的动作电位或动作电位模式，其中所述动作电位或动作电位模式与具有舍格伦综合征的主体相关。

应当理解，可以平行或连续地检测所示生理参数中的任何两种或更多种。例如，在某些实施方案中，所述控制器与一个或多个检测器耦合，所述检测器经配置为检测主体的颈上神经节(例如其节后纤维)的动作电位模式以及唾液产生和/或分泌。

已经鉴定，口干症和舍格伦综合征可以通过刺激交感神经颈神经节中的神经活动– 也就是说通过刺激神经支配唾液腺的神经元、特别是神经支配颌下腺的神经元中的神经活动来缓解和/或预防。

在某些实施方案中，响应于由主体调节的控制器(例如，“根据需要”)来施加信号。在此情况下，有利的是，主体能够响应于口干症的感知而激活信号。

特别有利的是刺激神经支配颌下腺的节后神经元的神经活动，用于治疗与舍格伦综合征相关的口干症和/或用于治疗与舍格伦综合征相关的炎症。具体而言，来自颌下腺的分泌物包括可能影响疾病病理学的多个方面的肽、特别是抗炎肽。因此，刺激神经支配颌下腺的神经元的神经活动可以缓解除了口干症以外的舍格伦综合征的症状。可替代地或另外，刺激神经支配颌下腺的神经元的神经活动可以通过多种途径、例如通过增加唾液产生/分泌和通过增加抗炎肽产生来缓解与SS相关的口干症。

作为施加信号的结果，神经活动的刺激是对其施加信号的神经元或神经中的神经活动的增加。在某些实施方案中，可以将信号施加至一个或多个神经，导致至少一些神经元(例如，特定类型的神经元)中的神经活动与神经的该部分中的基线神经活动相比增加。神经活动的刺激同样可以跨越整个神经，在所述情况下，神经活动将对于跨越整个一个或多个神经的所有神经元增加。

在某些实施方案中，所述信号刺激、优选选择性刺激神经支配唾液腺的SCG的节后神经元中的神经活动。在某些优选实施方案中，所述信号刺激神经活动，优选地选择性刺激神经支配颌下腺的节后神经元、即形成CST-SMG轴的节后神经元中的神经活动。在某些实施方案中，所述信号选择性刺激颈上神经节的节后神经元中的神经活动，其中所述节后神经元是低阈值促分泌神经元。

在某些实施方案中，将信号施加至主体左侧的指定神经元、主体右侧的指定神经元或两者。也就是说，在某些实施方案中，单侧或者可替代地双侧施加信号。

在某些实施方案中，将信号施加至神经元、一个或多个神经导致神经活动的调节，这是对神经元、一个或多个神经的全部或部分中的动作电位模式的改变。在某些此类实施方案中，调节神经活动，使得神经元、一个或多个神经中所得的动作电位模式类似于在健康主体中观察到的神经元、一个或多个神经中的动作电位模式。

神经活动的调节可以包括以各种其他方式改变神经活动，例如根据特定模式等等增加或抑制所述活动的具体部分和刺激新活动要素，例如特别是时间间隔，特别是频带。此神经活动的改变可例如表示相对于基线活动的增加和/或减少。

在某些实施方案中，所述控制器引起间歇地施加所述信号。在某些此类实施方案中，所述控制器引起所述信号施加第一时间段，然后停止第二时间段，然后重新施加第三时间段，然后停止第四时间段。在此实施方案中，第一、第二、第三和第四时段依次地和连续地运行。第一、第二、第三和第四时段的系列总计为一个施加周期。在某些此类实施方案中，可以连续运行多个施加周期，使得在阶段中施加信号，在各阶段之间不施加信号。

在某些实施方案中，施加周期不是直接连续的。在某些此类实施方案中，所述施加周期分开1-60min，5-30min，10-20min，任选地15min的时段。

在此类实施方案中，独立地选择第一、第二、第三和第四时间段的持续时间。也就是说，每个时间段的持续时间可以与任何其他时间段相同或不同。在某些此类实施方案中，第一、第二、第三和第四时间段中的每一个的持续时间是5秒(5s)至24小时(24h)、30s至12h、1 min至12 h、5 min至8 h、5 min至6 h、10 min至6 h、10 min至4 h、30 min至4 h、1 h至4 h的任何时间。在某些实施方案中，第一、第二、第三和第四时间段中的每一个的持续时间为5s、10s、30s、60s、2 min、5 min、10 min、20 min、30 min、40 min、50 min、60 min、90min、2 h、3 h、4 h、5 h、6 h、7 h、8 h、9 h、10 h、11 h、12 h、13 h、14 h、15 h、16 h、17 h、18 h、19 h、20 h、21 h、22 h、23 h、24 h。

在某些实施方案中，对于操作时段施加连续的施加周期 – 也就是说，操作时段是连续的施加周期在其中操作的时段。在此类实施方案中，操作时段紧接着非操作时段。在某些实施方案中，所述操作和非操作时段具有独立地选自1-60min，5-30min，10-20min，任选地15min的持续时间。在某些实施方案中，所述操作和非操作时段具有独立地选自以下的持续时间：1-24h、1-12h、1-6h、任选地1 h、2 h、3 h、4 h、5 h、6 h、7 h、8 h、9 h、10 h、11 h、12 h、13 h、14 h、15 h、16 h、17 h、18 h、19 h、20 h、21 h、22 h、23 h、24 h。

在其中控制器引起信号间歇地施加的某些实施方案中，将信号每天施加特定的时间量。在某些此类实施方案中，将信号每天施加10 min、20 min、30 min、40 min、50 min、60min、90 min、2 h、3 h、4 h、5 h、6 h、7 h、8 h、9 h、10 h、11 h、12 h、13 h、14 h、15 h、16h、17 h、18 h、19 h、20 h、21 h、22 h、23 h。在某些此类实施方案中，将信号连续地施加特定的时间量。在某些此类替代实施方案中，可以在一天内不连续地施加信号，条件是施加的总时间总计为指定时间。

在其中控制器引起信号间歇地施加的某些实施方案中，仅当主体处于特定生理状态时才施加信号。在某些此类实施方案中，仅当主体表现出口干症或被鉴定为具有舍格伦综合征时才施加所述信号。

在某些此类实施方案中，所述装置进一步包括通信或输入元件，经由所述通信或输入元件，主体或医生可以指示主体的状态(例如他们正在经历口干症)。在替代实施方案中，所述装置还包括经配置以检测主体的状态的检测器，其中仅当检测器检测到主体处于特定状态时才施加信号。

在某些替代实施方案中，所述控制器引起持续地施加信号。也就是说，一旦开始，所述信号被连续地施加至神经元、一个或多个神经。应当理解，在其中信号是一系列脉冲的实施方案中，脉冲之间的间隙并不意味着不连续地施加信号。

在所述装置的某些实施方案中，由信号的施加引起的神经活动的调节是暂时的。也就是说，停止信号后，神经元、一个或多个神经中的神经活动在1-60秒内、或在1-60分钟内、或在1-24小时、任选地1-12小时、任选地1-6小时、任选地1-4小时、任选地1-2小时内基本上返回至基线神经活动。在某些此类实施方案中，神经活动基本上完全返回至基线神经活动。也就是说，停止信号后的神经活动与施加信号前(即在调节前)的神经活动基本上相同。例如，响应于主体的操作，可以将信号施加预定的时间段，所述操作指示控制器施加信号。

在某些替代实施方案中，由施加一种或多种信号引起的神经活动的调节基本上是持续的。也就是说，在信号停止后，神经元、一个或多个神经中的神经活动保持与当施加信号时基本上相同 - 即调节期间和之后的神经活动是基本上相同的。

在某些实施方案中，由施加信号引起的神经活动的调节是部分矫正的，优选地基本上矫正的。也就是说，在停止信号后，神经元、一个或多个神经中的神经活动与调节前相比更接近类似于健康主体中观察到的神经中的动作电位模式，优选地基本上完全类似于在健康主体中观察到的神经中的动作电位模式。在此类实施方案中，由信号引起的调节可以是如本文所定义的任何调节。例如，信号的施加可导致对神经活动的刺激，并且在信号停止后，神经元、一个或多个神经中的动作电位模式类似于在健康个体中观察到的动作电位模式。假设此校正效应是正反馈回路的结果 – 也就是说，口干症的潜在原因或对口干症的倾向性，例如作为舍格伦综合征的结果，由于所述装置和所请求保护的方法而得到治疗。

在某些实施方案中，所述装置适合于至少部分植入主体中。在某些此类实施方案中，所述装置适合于完全植入主体中。

在某些实施方案中，所述装置还包括一个或多个电源元件，例如电池，和/或一个或多个通信元件。

在另一个方面，本发明提供了用于治疗主体中的口干症、例如与舍格伦综合征相关的口干症的方法，所述方法包括植入如上所述的装置，将所述装置的至少一个换能器放置为与主体的颈上神经节(SCG)的神经元接触，和激活所述装置。在一个进一步方面，本发明提供了用于治疗主体中的舍格伦综合征的方法，所述方法包括植入如上所述的装置，将所述装置的至少一个换能器放置为与主体的颈上神经节(SCG)的神经元接触，和激活所述装置。在此类方面，当换能器被放置使得可以有效地将信号施加至神经元时，所述换能器与神经元信号传导接触。当所述装置处于操作状态、使得如控制器所确定、任选地响应于由主体的操作而施加信号时，所述装置被激活。

在某些此类实施方案中，将第一换能器放置为与所述主体的左颈上神经节的神经元信号传导接触以刺激所述主体的所述左颈上神经节的所述神经元中的神经活动，且将第二换能器放置为与所述主体中的右颈上神经节的神经元信号传导接触以刺激所述主体的所述右颈上神经节的所述神经元中的神经活动。在某些此类实施方案中，所述第一和第二换能器是根据上面描述的一个装置或系统的部件。在替代实施方案中，所述第一和第二换能器是分开装置或系统的部件。

在某些实施方案中，所述神经元是SCG的节后神经元，其神经支配唾液腺、优选颌下腺。在某些实施方案中，所述节后神经元形成CST-SMG神经内分泌轴的一部分。

在某些实施方案中，所述方法还包括施用唾液替代物、唾液刺激剂、胆碱能拟副交感神经剂和/或免疫抑制剂，如本文别处所述。

通过参考图2A-2C，将进一步理解本发明的所有方面的实现(如上下文所讨论)。

图2A-2C显示如何使用一个或多个神经调节装置来实施本发明，所述神经调节装置被植入主体、位于主体上或相对于主体以其他方式配置，以便实施本文所述的各种方法中的任一种。以这种方式，一个或多个神经调节装置/设备可用于通过刺激颈上神经节的神经元(例如神经支配颌下腺的节前神经元或节后神经元、即形成CST-SMG轴的一部分的神经元)中的神经活动来治疗主体中的舍格伦综合征或口干症，例如与舍格伦综合征相关的口干症。

在图2B-2C的每个中，关于左和右颈上神经节中的每一个提供单独的神经调节装置100，尽管如本文所讨论，可以关于左和右颈上神经节中的仅一个提供或使用装置。每个此类神经调节装置可以完全或部分地植入主体或以其他方式定位，以便提供相应的神经元的神经调节。左和右神经调节装置100中的每一个可以独立地操作，或者可以彼此通信地操作。

图2A还示意性显示植入的神经调节装置100的组件，其中所述装置包括一起分组在单个单元且植入主体中的几个元件、组件或功能。第一个此元件是换能器102，其被显示邻近于主体的颈上神经节的节后神经元90。换能器102可以通过控制器元件104操作。所述装置可以包括一个或多个其他元件，诸如通信元件106、检测器元件108、电源元件110等等。

每个神经调节装置100可以独立地或响应于一个或多个控制信号来实施所需神经调节(即刺激)。响应于一个或多个检测器元件108的输出和/或响应于使用通信元件接收的来自一个或多个外部源的通信，控制器元件104可以根据算法提供此控制信号。如本文所讨论，检测器元件可以响应于各种不同的生理参数。

图2B说明其中可以不同地分布图2A的装置的一些方式。例如，在图2B中，神经调节装置100包括邻近于颈上神经节的节后神经元90植入的换能器102，但其他元件诸如控制器元件104、通信元件106和电源元件110被植入单独的控制单元130，其也可以被植入主体或被主体携带。分开的控制单元130然后经由连接件132控制两个神经调节装置中的换能器，所述连接件132可以例如包含用于将信号和/或电力传递给换能器的电线和/或光纤。

在图2B的布置中，一个或多个检测器元件108与分开的控制单元130分开定位，尽管一个或多个此类检测器元件也可以或替代地位于分开的控制单元130内和/或神经调节装置100中的一个或两个中。检测器元件可以用于检测主体的一种或多种生理参数，并且控制器元件或控制单元然后引起换能器响应于检测的参数施加信号，例如仅当检测的生理参数达到或超过预定义的阈值时。可以出于此类目的检测的生理参数包括全身性交感神经紧张；唾液体积；唾液的总蛋白/肽浓度；唾液的抗炎蛋白/肽浓度；唾液腺分泌；颌下腺分泌。

其中各个功能元件可以被定位并分组至神经调节装置、分开的控制单元130和别处的各种其他方式当然是可能的。例如，图2B的一个或多个传感器可用于图2A或2C的布置或其他布置中。

图2C说明其中提供未植入主体的图2A或2B的装置的一些功能性的一些方式。例如，在图2C中，提供外部电源140，其可以以技术人员熟悉的方式向装置的植入元件提供电力，并且外部控制器150提供控制器元件104的部分或全部功能性，和/或提供装置的控制的其他方面，和/或提供从装置的数据读出，和/或提供数据输入设施152。数据输入设施可以由主体或其他操作者以各种方式使用，例如输入与主体的状态(例如，如果他们经历口干症)相关的数据。

每个神经调节装置可以经调整以实施使用一种或多种物理操作模式所需的神经调节(即刺激，例如选择性刺激)，其通常涉及向颈上神经节的节后神经元施加信号，此信号通常涉及向(或从)所述神经元转移能量。如已经讨论，此类模式可以包括使用电信号、光信号、超声或其他机械信号、热信号、磁或电磁信号或一些其他能量使用来刺激神经元、一个或多个神经以实施所需调节。此类信号可以是非破坏性信号。为此，图2A中说明的换能器102可以由以下构成：一个或多个电极，一个或多个光子源，一个或多个超声换能器，一个或多个热源，或一个或多个其他类型的换能器，其被布置为使所需神经调节(即神经活动的刺激)生效。优选地，所述装置由一个或多个经配置以施加电信号的电极(例如线电极或卡肤电极)构成。

神经调节设备或装置可以被布置为通过使用换能器来施加电压或电流(例如直流(DC)波形，诸如电荷平衡直流或AC波形，或两者)，来刺激颈上神经节的神经元中的神经活动。

在某些实施方案中，所述信号包括具有以下范围内的频率的AC或DC波形：1 Hz –1 kHz，任选地1-500 Hz，任选地1-200 Hz，1-100Hz，1-50Hz，1-20 Hz，1-10Hz，5-10Hz，任选地5Hz或7.5 Hz。在某些优选实施方案中，所述信号包括具有50-150 Hz的频率的DC波形。在某些优选实施方案中，所述信号包括具有100 Hz的频率的DC波形。本领域技术人员将理解，此类范围的下限和上限可以独立地变化，使得所述信号可以具有至少1 Hz，或至少5 Hz，或至少25 Hz，或至少50 Hz，或至少100 Hz的频率。此信号可以具有不超过1 kHz，或500 Hz，或200 Hz，或100 Hz，或50 Hz，或10 Hz，或8 Hz的频率。

在某些实施方案中，所述电信号包括具有以下电流的DC波形和/或AC波形：10-2000 µA，任选地20-1000 µA，50-1000 µA，100-1000 µA，500-1000 µA，500-800 µA，任选地800 µA. 在某些实施方案中，所述电信号具有20-500 µA、任选地50-250 µA的电流。在某些实施方案中，所述电信号具有以下电流：至少10 µA，至少20 µA，至少50 µA，至少60 µA，至少70 µA，至少80 µA，至少90 µA，至少100 µA，至少110 µA，至少150 µA，至少180 µA，至少200 µA，至少220 µA，至少250 µA，至少300 µA，至少400 µA，至少500 µA，至少600 µA，至少700 µA，至少800 µA。这些范围是说明性的，并且本领域技术人员将认识到下限和上限可以独立地变化。

光遗传学是基因修饰细胞以表达光敏特征(其然后可用光激活以调节细胞功能)的技术。已经开发了许多可用于调节神经放电的不同的光遗传学工具。神经调节的机械形式可以包括使用超声，其可以方便地使用外部而不是植入的超声换能器来实现。其他形式的机械神经调节包括使用压力(例如参见“The effects of compression uponconduction in myelinated axons of the isolated frog sciatic nerve”，RobertFern和P. J. Harrison Br.j. Anaesth. (1975), 47, 1123，其通过引用并入本文)。

上面讨论的技术主要涉及神经元活动的刺激。当需要通过以各种方式抑制或阻断神经活动或以其他方式改变活动的调节时，与神经元、神经或神经的特定部分邻近或与神经元、神经或神经的特定部分接触的电极可用于赋予电信号以便以各种方式抑制活动，如技术人员所理解。

在另一个方面，本发明提供了治疗主体中的口干症、例如与舍格伦综合征相关的口干症的方法，所述方法包括将信号施加至所述主体的颈上神经节的神经元以刺激主体中的所述神经元中的神经活动。在某些实施方案中，将信号施加至神经支配唾液腺、优选颌下腺的节前神经元和/或节后神经元。

在一个进一步方面，本发明提供了治疗主体中的舍格伦综合征的方法，所述方法包括将信号施加至所述主体的颈上神经节的神经元以刺激主体中的所述神经元中的神经活动。在某些实施方案中，将信号施加至神经支配唾液腺、优选颌下腺的节前和/或节后神经元。

在某些实施方案中，所述信号由包括经配置以施加所述信号的一个或多个换能器的神经调节装置施加。在某些优选实施方案中，所述神经调节装置至少部分植入主体。在某些优选实施方案中，所述神经调节装置完全植入主体。

在某些实施方案中，口干症的治疗是预防性治疗。也就是说，本发明的方法降低主体发生口干症的可能性，例如，如果向所述主体开具已知具有口干症作为副作用的药物处方。本发明的方法可用于预防被鉴定为与平均群体风险相比发生该疾病的风险更高的主体中的与舍格伦综合征相关的口干症。

在某些实施方案中，口干症的治疗是治疗性治疗。也就是说，本发明的方法至少部分地缓解或改善表现出口腔干燥例如作为治疗的副作用或作为另一种疾病（特别是舍格伦综合征）的症状的主体中的口干症的严重程度。在用于治疗与SS相关的口干症的本发明的方法中，口腔干燥的缓解可以伴随有炎症、例如口腔炎症和/或全身性炎症的减少。

在某些实施方案中，口干症、例如与舍格伦综合征相关的口干症的治疗通过如下指示：可测量的生理参数的改善，例如全身性交感神经紧张的减少；唾液体积的增加；唾液的蛋白/肽浓度的增加(例如总蛋白浓度的增加和/或抗炎蛋白或肽(例如SMR1、CABS1、FEG、feG、 sialorphin、opiorphin或其同系物)的增加)；唾液腺分泌的增加；和/或颌下腺分泌的增加。在SS中，可测量参数的改善可以是炎症（例如口腔炎症和/或全身性炎症）的减少，任选地伴随着上述参数中的一种或多种的改善。

在某些实施方案中，舍格伦综合征的治疗是预防性治疗。也就是说，本发明的方法降低舍格伦综合征患者发生舍格伦综合征的一种或多种症状(例如口干症、眼部干燥或口腔炎症)的可能性。

在某些实施方案中，舍格伦综合征的治疗是治疗性的。也就是说，本发明的方法至少部分地缓解或改善舍格伦综合征的一种或多种症状，例如口腔干燥、口腔炎症、全身性炎症。

用于确定任何给定参数的值的合适方法由技术人员所理解且已经在上文描述。

在某些实施方案中，通过对其施加信号的神经元、一个或多个神经中神经活动的概况的改善来指示病况的治疗。也就是说，病况的治疗由神经元或神经中的神经活动接近健康个体中的神经活动指示 - 即神经中的动作电位模式与干预前相比更接近类似于健康个体表现出的动作电位模式。

作为施加信号的结果的神经活动的刺激是对其施加信号的神经元或神经中的神经活动的增加。在某些实施方案中，可以将信号施加至一个或多个神经，导致至少一些神经元(例如，特定类型的神经元)中的神经活动与神经的该部分中的基线神经活动相比增加。神经活动的刺激同样可以跨越整个神经，在所述情况下，神经活动将对于跨越整个一个或多个神经的所有神经元增加。

在某些实施方案中，将信号施加至主体左侧的指定神经元或神经、主体右侧的指定神经元或神经或两者。也就是说，在某些实施方案中，单侧或者可替代地双侧施加信号。

在某些实施方案中，间歇地施加所述信号。在某些此类实施方案中，将所述信号施加第一时间段，然后停止第二时间段，然后重新施加第三时间段，然后停止第四时间段。在此实施方案中，第一、第二、第三和第四时段依次地和连续地运行。第一、第二、第三和第四时段的系列总计为一个施加周期。在某些此类实施方案中，可以连续运行多个施加周期，使得在阶段中施加信号，在各阶段之间不施加信号。

在其中间歇地施加信号的某些实施方案中，将信号每天施加特定的时间量。在某些此类实施方案中，将信号每天施加10 min、20 min、30 min、40 min、50 min、60 min、90min、2 h、3 h、4 h、5 h、6 h、7 h、8 h、9 h、10 h、11 h、12 h、13 h、14 h、15 h、16 h、17 h、18 h、19 h、20 h、21 h、22 h、23 h。在某些此类实施方案中，将信号连续地施加特定的时间量。在某些此类替代实施方案中，可以在一天内不连续地施加信号，条件是施加的总时间总计为指定时间。

在其中间歇地施加信号的某些实施方案中，仅当主体处于特定状态时才施加信号。在某些此类实施方案中，仅当主体表现出口干症时才施加所述信号。在此类实施方案中，主体可以指示主体的状态(例如，他们正在经历口干症)。在此情况下，所述主体可以控制控制器将信号施加至SCG。在此类替代实施方案中，可以独立于来自主体的任何输入来检测主体的状态。在其中由神经调节装置施加信号的某些实施方案中，所述装置还包括经配置以检测主体的状态的检测器，其中仅当检测器检测到主体处于特定状态时才施加信号。

在根据本发明的方法的某些实施方案中，该方法还包括检测主体的一种或多种生理参数的步骤，其中仅当检测的生理参数达到或超过预定义的阈值时才施加信号。在其中检测多于一种生理参数的此类实施方案中，当检测的参数中的任一种达到或超过其阈值时，或者仅当检测的参数的全部都达到或超过其阈值时，可以施加信号。在其中由神经调节装置施加信号的某些实施方案中，所述装置还包括至少一个检测器元件，其经配置以检测一种或多种生理参数。

类似地，在某些实施方案中，检测到的生理参数可以是主体的神经元或神经(例如颈上神经节的节后神经元)中的动作电位或动作电位模式，其中所述动作电位或动作电位模式与口干症和/或舍格伦综合征相关。

应当理解，可以平行或连续地检测所示生理参数中的任何两种或更多种。例如，在某些实施方案中，颈上神经节的节后神经元中的动作电位模式可以在唾液腺(优选颌下腺)分泌的同时进行检测。

在某些实施方案中，所述主体经由控制器、例如响应于对生理参数的感知而激活信号。

在某些实施方案中，持久地施加所述信号。也就是说，一旦开始，将所述信号连续地施加至神经元、一个或多个神经。应当理解，在其中信号是一系列脉冲的实施方案中，脉冲之间的间隙并不意味着不连续地施加信号。

在该方法的某些实施方案中，由信号的施加引起的神经活动的刺激是暂时的。也就是说，停止信号后，一个或多个神经中的神经活动在1-60秒内、或在1-60分钟内、或在1-24小时、任选地1-12小时、任选地1-6小时、任选地1-4小时、任选地1-2小时内基本上返回至基线神经活动。在某些此类实施方案中，神经活动基本上完全返回至基线神经活动。也就是说，停止信号后的神经活动与施加信号前(即在调节前)的神经活动基本上相同。

在某些替代实施方案中，由施加信号引起的神经活动的刺激是基本上持久的。也就是说，在信号停止后，神经元、一个或多个神经中的神经活动保持与当施加信号时基本上相同 - 即刺激期间和之后的神经活动是基本上相同的。

在某些实施方案中，由施加信号引起的神经活动的刺激是部分矫正的，优选地基本上矫正的。也就是说，在停止信号后，神经元、一个或多个神经中的神经活动与刺激前相比更接近类似于健康主体中观察到的动作电位模式，优选地基本上完全类似于在健康主体中观察到的动作电位模式。例如，信号的施加刺激神经活动，并且在信号停止后，神经元、一个或多个神经中的动作电位模式类似于在健康主体中观察到的动作电位模式。假设此校正效应是正反馈循环的结果。

在某些此类实施方案中，一旦首先施加，可以间歇地或持久地施加信号，如上述实施方案中所述。

在某些实施方案中，将信号施加至颈上神经节之一的节后神经元。在某些实施方案中，所述信号选择性刺激CST-SMG轴的节后神经元。在某些实施方案中，所述信号选择性刺激颈上神经节的节后神经元中的神经活动，其中所述节后神经元是低阈值促分泌神经元。

在某些实施方案中，双侧施加所述信号。也就是说，在此类实施方案中，将信号施加至主体的左侧和右侧两者上的神经元，使得神经活动在对其施加信号的神经元中被刺激- 即刺激是双侧的。在此类实施方案中，独立地选择施加至右和左SCG的信号，且因此独立地选择刺激的程度。在某些实施方案中，施加至右侧的神经元的信号与施加至左侧的神经元的信号相同。在某些替代实施方案中，施加至右侧的神经元的信号与施加至左侧的神经元的信号不同。

在其中调节是双侧的某些实施方案中，每个信号由包括用于施加信号的一个或多个换能器的神经调节装置施加。在某些此类实施方案中，由相同的神经调节装置施加所有信号，该装置具有至少两个换能器，一个将信号施加至左侧神经元且一个将信号施加至右侧神经元。在某些替代实施方案中，每种信号由分开的神经调节装置施加。

在某些实施方案中，施加的信号是非破坏性信号。

在根据本发明的方法的某些实施方案中，施加的信号是电信号、电磁信号(任选地光信号)、机械(任选地超声)信号、热信号、磁信号或任何其他类型的信号。

在其中可以施加多于一种信号(例如当调节是双侧时)的某些此类实施方案中，每种信号可以独立地选自电信号、光信号、超声信号和热信号。在其中通过一个调节装置施加两种信号的那些此类实施方案中，两种信号可以是相同类型的信号，或者可以是不同类型的信号，所述信号独立地选自电信号、光信号、超声信号和热信号。在其中施加两种信号(各自通过分开的神经调节装置施加)的那些实施方案中，两种信号可以是相同类型的信号，或者可以是不同类型的信号，所述信号独立地选自电信号、光信号、超声信号和热信号。

在其中由包括至少一个换能器的神经调节装置施加信号的某些实施方案中，所述换能器可以由以下构成：一个或多个电极，一个或多个光子源，一个或多个超声换能器，一个或多个热源，或一个或多个其他类型的换能器，其被布置为使所述信号生效。

在某些实施方案中，所述信号是电信号，例如电压或电流，且所述换能器是电极，例如线电极或卡肤电极。在某些此类实施方案中，所述信号包括直流(DC)波形，诸如电荷平衡DC波形，或交流(AC)波形，或DC和AC波形两者。

在某些实施方案中，所述电信号包括具有以下范围内的频率的AC波形或DC波形：1Hz – 1 kHz，任选地1-500 Hz，任选地1-200 Hz，1-100Hz，1-50Hz，1-20 Hz，1-10Hz，5-10Hz，任选地5Hz or 7.5Hz，任选地50-150 Hz，任选地100 Hz，或所述下限和上限内的任何替代频率。

在某些实施方案中，所述电信号包括具有以下电流的DC波形和/或AC波形：10-2000 µA，任选地20-1000 µA，50-1000 µA，100-1000 µA，500-1000 µA，500-800 µA，任选地800 µA。在某些实施方案中，所述电信号具有20-500 µA、任选地50-250 µA的电流。在某些实施方案中，所述电信号具有以下电流：至少10 µA，至少20 µA，至少50 µA，至少60 µA，至少70 µA，至少80 µA，至少90 µA，至少100 µA，至少110 µA，至少150 µA，至少180 µA，至少200 µA，至少220 µA，至少250 µA，至少300 µA，至少400 µA，至少500 µA，至少600 µA，至少700 µA，至少800 µA。这些范围是说明性的，并且本领域技术人员将认识到下限和上限可以独立地变化。

在其中所述信号是热信号的某些实施方案中，所述信号降低神经元或神经的温度(即冷却神经元或神经)。在某些替代实施方案中，所述信号增加神经元或神经的温度(即加热神经元或神经)。在某些实施方案中，所述信号加热和冷却神经元或神经。

在所述信号是机械信号的某些实施方案中，所述信号是超声信号。在某些替代实施方案中，所述机械信号是压力信号。

在某些实施方案中，所述方法进一步包括将唾液替代物或唾液刺激剂施用于所述主体。

在另一个方面，本发明提供了唾液替代物或唾液刺激剂，其用于治疗主体中的口干症的方法中，其中所述方法包括：

i. 将信号施加至所述主体的颈上神经节以刺激SCG的神经元中的神经活动；和

ii. 将所述唾液替代物或唾液刺激剂施用于所述主体。

在另一个方面，本发明提供了唾液替代物或唾液刺激剂，其用于治疗主体中的舍格伦综合征的方法中，其中所述方法包括：

i. 将信号施加至所述主体的颈上神经节(SCG)以刺激所述SCG中的神经活动；和

ii. 将所述唾液替代物或唾液刺激剂施用于所述主体。

在两种此类方面的某些实施方案中，步骤(i)和步骤(ii)基本上连续地应用，或者可替代地，同时应用所述步骤。在某些实施方案中，步骤(i)在步骤(ii)之前进行。在某些实施方案中，步骤(ii)在步骤(i)之前进行。

在某些实施方案中，将信号施加至神经支配唾液腺、优选颌下腺的节前神经元和/或节后神经元。在某些实施方案中，将所述信号施加至CST-SMG轴的节后神经元。在某些实施方案中，将所述信号施加至颈上神经节的节后神经元，其中所述节后神经元是低阈值促分泌神经元。

在一个进一步方面，本发明提供了唾液替代物或唾液刺激剂，其用于治疗主体中的口干症的方法中，其中所述方法包括将唾液替代物或唾液刺激剂施用于所述主体，所述主体植入有根据本发明的第一个方面的装置，使得所述神经对接元件被放置为与主体的颈上神经节(SCG)信号传导接触。

在一个进一步方面，本发明提供了唾液替代物或唾液刺激剂，其用于治疗主体中的舍格伦综合征的方法中，其中所述方法包括将唾液替代物或唾液刺激剂施用于所述主体，所述主体植入有根据本发明的第一个方面的装置，使得所述神经对接元件被放置为与主体的颈上神经节(SCG)信号传导接触。

以下实施方案同样且独立地涉及本发明的那些方面，其用于治疗主体中的口干症或舍格伦综合征的方法，除非另有说明。

在某些实施方案中，口干症的治疗是治疗性治疗。也就是说，本发明的方法至少部分地缓解或改善表现出口腔干燥例如作为治疗的副作用或作为另一种疾病（特别是舍格伦综合征）的症状的主体中的口干症的严重程度。在用于治疗与SS相关的口干症的本发明的方法中，口腔干燥的缓解可以伴随有炎症、特别是口腔炎症的减少。

在某些实施方案中，口干症、例如与舍格伦综合征相关的口干症的治疗通过可测量的生理参数的改善、例如以下中的一种或多种的改善来指示：全身性交感神经紧张；唾液体积；唾液的总蛋白/肽浓度；唾液的抗炎蛋白/肽浓度；唾液腺分泌；颌下腺分泌；口腔炎症的水平；对其施加信号的神经中的神经活动的概况。例如，此改善可以是交感神经紧张的减少；唾液体积的增加；唾液的蛋白/肽浓度的增加(例如总蛋白浓度的增加和/或抗炎蛋白质或肽(例如SMR1、CABS1、FEG、feG、 sialorphin、opiorphin或其同系物)的增加)；唾液腺分泌的增加；和/或颌下腺分泌的增加。在SS中，可测量参数的改善可以是炎症的减少，例如口腔炎症和/或全身性炎症，任选地伴随着上述参数中的一种或多种的改善。

在某些实施方案中，舍格伦综合征的治疗通过可测量的生理参数的改善、例如以下中的一种或多种的改善来指示：全身性交感神经紧张；唾液体积；唾液的总蛋白/肽浓度；唾液的抗炎蛋白/肽浓度；唾液腺分泌；颌下腺分泌；口腔炎症的水平；对其施加信号的神经中的神经活动的概况。以上阐述了相关生理参数的此类改善的实例。

技术人员将理解用于确定任何给定参数的值的合适方法。

为了避免疑问，如本文所用的神经活动的刺激被认为意指所示神经元、一个或多个神经纤维中信号传导活动的功能性增加。

在其中间歇地施加信号的某些实施方案中，仅当主体处于特定状态时才施加信号。在某些此类实施方案中，仅当主体处于口干症的状态时才施加该信号。在此类实施方案中，主体可以指示主体的状态(例如，他们正在经历口干症)。在此类替代实施方案中，可以独立于来自主体的任何输入来检测主体的状态。在其中由神经调节装置施加信号的某些实施方案中，所述装置还包括经配置以检测主体的状态的检测器，其中仅当检测器检测到主体处于特定状态时才施加信号。

在涉及用于治疗方法中的唾液替代物或唾液刺激剂的本发明的方面的某些实施方案中，所述治疗方法包括步骤i)将信号施加至所述主体的颈上神经节(SCG)以刺激所述SCG中的神经活动；和ii)将唾液替代物或唾液刺激剂施用于所述主体，该方法还包括检测主体的一种或多种生理参数的步骤，其中仅当检测的生理参数达到或超过预定义的阈值时才施加信号。在其中检测多于一种生理参数的此类实施方案中，当检测的参数中的任一种达到或超过其阈值时，或者仅当检测的参数的全部都达到或超过其阈值时，可以施加信号。在其中由神经调节装置施加信号的某些实施方案中，所述装置还包括至少一个检测器元件，其经配置以检测一种或多种生理参数。

类似地，在某些实施方案中，检测到的生理参数可以是主体的节后神经元(特别是颈上神经节的节后神经元)中的动作电位或动作电位模式，其中所述动作电位或动作电位模式与口干症或舍格伦综合征相关。

在某些实施方案中，持久地施加所述信号。也就是说，一旦开始，所述信号被连续地施加至神经元、一个或多个神经。应当理解，在其中信号是一系列脉冲的实施方案中，脉冲之间的间隙并不意味着不连续地施加信号。

在某些实施方案中，由信号的施加引起的神经活动的刺激是暂时的。也就是说，停止信号后，神经元、一个或多个神经中的神经活动在1-60秒内、或在1-60分钟内、或在1-24小时、任选地1-12小时、任选地1-6小时、任选地1-4小时、任选地1-2小时内基本上返回至基线神经活动。在某些此类实施方案中，神经活动基本上完全返回至基线神经活动。也就是说，停止信号后的神经活动与施加信号前(即在调节前)的神经活动基本上相同。

任选地，在主体的选择或要求下，在调节下施加信号。

在某些实施方案中，双侧施加所述信号。也就是说，在此类实施方案中，将信号施加至主体的左侧和右侧两者上的神经元，使得神经活动在对其施加信号的神经元中被刺激- 即刺激是双侧的。在此类实施方案中，独立地选择施加至右和左SCG的信号，且因此独立地选择刺激的程度。在某些实施方案中，施加至右侧的SCG的信号与施加至左侧的SCG的信号相同。在某些替代实施方案中，施加至右侧的SCG的信号与施加至左侧的SCG的信号不同。

在某些实施方案中，施加的信号是非破坏性信号。

在某些实施方案中，施加的信号是电信号、电磁信号(任选地光信号)、机械(任选地超声)信号、热信号、磁信号或任何其他类型的信号。

在某些实施方案中，所述电信号是具有以下范围内的频率的DC或AC波形：1 Hz –1 kHz，任选地1-500 Hz，任选地1-200 Hz，1-100Hz，1-50Hz，1-20 Hz，1-10Hz，5-10Hz，任选地5Hz或7.5Hz，任选地50-150 Hz，任选地100 Hz，或所述上限和下限之间的任何间隔内。

在其中所述信号是电信号的某些实施方案中，所述电信号具有0.001-5ms、0.01-5ms、0.1-5ms、1-5ms、1-2ms、任选地2ms的脉冲持续时间。在某些实施方案中，所述信号具有0.005-0.1 msec，任选地0.01-0.06 ms，任选地0.01-0.05 msec，任选地0.01-0.04 ms的脉冲持续时间。在某些优选实施方案中，所述信号具有0.01-0.03 msec、更优选0.01-0.02msec的脉冲持续时间。

在其中所述信号是电信号的某些实施方案中，所述信号具有小于或等于0.1msec、任选地小于或等于0.06msec、任选地小于或等于0.05msec、任选地小于或等于0.04msec、任选地小于或等于0.03msec、任选地小于或等于0.02msec、任选地小于或等于0.01ms的脉冲持续时间。在某些优选实施方案中，所述信号具有0.01 msec或0.02 msec或0.04 msec的脉冲持续时间。

在某些实施方案中，所述电信号包括具有以下电流的DC波形和/或AC波形：10-2000 µA，任选地20-1000 µA，50-1000 µA，100-1000 µA，500-1000 µA，500-800 µA，任选地800 µA。在某些实施方案中，所述信号具有20-500 µA、任选地50-250 µA的电流。在某些实施方案中，所述电信号具有以下电流：至少10 µA，至少20 µA，至少50 µA，至少60 µA，至少70 µA，至少80 µA，至少90 µA，至少100 µA，至少110 µA，至少150 µA，至少180 µA，至少200µA，至少220 µA，至少250 µA，至少300 µA，至少400 µA，至少500 µA，至少600 µA，至少700µA，至少800 µA。这些范围是说明性的，并且本领域技术人员将认识到下限和上限可以独立地变化。

在所有方面的某些优选实施方案中，所述信号包括5 Hz-7.5 Hz的DC或AC方波形，脉冲持续时间2 msec，电流0.8mA。

技术人员将理解，实现预期刺激所必需的施加的电信号的电流振幅将取决于电极的放置和相关的电生理特征(例如阻抗)。确定用于实现给定主体内的预期刺激的适当电流振幅在技术人员的能力之内。例如，技术人员知道适合于监测由神经刺激诱导的神经活动概况的方法。

在另一个方面，本发明提供了用于治疗主体中的口干症、例如与舍格伦综合征相关的口干症的神经调节性电波形，其中所述波形是具有1-1000 Hz的频率的交流或直流(DC)波形，使得当施加至主体的颈上神经节的神经元时，所述波形刺激神经中的神经信号传导，优选地选择性刺激神经支配颌下腺的节后神经元中的神经活动。在某些实施方案中，所述波形当施加至神经元时缓解或防止口干症。

在另一个方面，本发明提供了用于治疗主体中的舍格伦综合征的神经调节性电波形，其中所述波形是具有1-1000 Hz的频率的交流或直流(DC)波形，使得当施加至主体的颈上神经节的神经元时，所述波形刺激神经元中的神经信号传导，优选地选择性刺激神经支配颌下腺的节后神经元中的神经活动。在某些实施方案中，所述波形当施加至神经元时缓解或防止口干症。

在另一个方面，本发明提供了神经调节装置用于通过刺激主体的颈上神经节的神经元、优选神经支配颌下腺的节后神经元中的神经活动来治疗口干症、特别是舍格伦综合征相关的口干症的用途。

在另一个方面，本发明提供了神经调节装置用于通过刺激主体的颈上神经节的神经元、优选神经支配颌下腺的节后神经元中的神经活动来治疗舍格伦综合征、特别是舍格伦综合征相关的口干症的用途。

在本发明的所有方面的优选实施方案中，所述主体或患者是哺乳动物，更优选人，诸如经历口干症的患者(例如，患有舍格伦综合征的患者)或患有舍格伦综合征的患者。

在本发明的所有方面的优选实施方案中，一个或多个信号基本上专门施加至指定的神经元或神经，而不是其他神经元或神经。

前面的详述已经通过解释和说明的方式提供，并且不意图限制所附权利要求的范围。本文说明的当前优选实施方案中的许多变化对于本领域普通技术人员将是显而易见的，并且保持在所附权利要求及其等同物的范围内。

实施例

实施例1

进行实验以确定：(1)颈交感神经链(CSC)，其含有神经支配位于颈上神经节(SCG)的节后细胞体的节前神经纤维，和(2) SCG的节后神经干，即内部(ICN)和外部(ECN)颈动脉神经，对于调节大鼠和小鼠的颌下腺(SMG)内的动脉血流和血管阻力的作用。这涉及通过激光多普勒和电磁流量探针监测左右SMG中血流的变化，所述变化由以下引发：(1)同侧CSC、ICN和ECN的直接电刺激，(2)同侧CSC、ICN和ECN的横断，和(3) 通过疼痛攻击以及通过缺氧-高碳酸血气(10% O₂、5% CO₂、85% N₂)攻击的输入至SMG的CSC-SCG的生理激活，以模拟在双侧横断CSC、ICN或ECN之前和之后由窒息发作引发的动脉血液化学的变化。

乌拉坦麻醉小鼠中的初步研究中的实验细节

在乌拉坦麻醉的C57BL6小鼠中进行研究。将激光多普勒放置成与左颌下腺(SMG)直接接触。施加爪捏压来激活交感神经，尤其是输入SMG的颈交感神经链-颈上神经节(CSC-SCG，也称为CST-SCG)。进行上气道闭塞以激活心肺传入介导的对SMG血流的影响。最后，经由直接放置链的双极电极来电刺激CSC。图3显示激光多普勒信号(图3A)的示意图和小鼠中观察到的信号模式。乌拉坦麻醉小鼠的心率为约600次心跳/min。激光多普勒脉冲为3.8 ± 0.6脉冲/sec = 228 ± 36脉冲/min，其与这些小鼠的平均呼吸数/min一致(图3B)。

捏压后爪(6s)引发SMG内血流量的显著增加，如图4A中所示(注意，每个小图中显示相同的响应，仅在不同的时间标度上)。

与较短的爪-捏压事件不同，停止12秒事件与血流的立即恢复无关(图4B)。

气道闭塞还增加SMG中的血流量。这可以在图5中的5-20秒的时间段中看到。

电刺激

右CSC的电刺激(0.8mA，5Hz)增加右SMG中的血流量(图6A)。血流量的增加表明作为刺激的结果的活跃的神经源性血管舒张。同侧(右)ICN和ECN的横断显著减少由右CSC的电刺激(0.8mA，5Hz)引发的响应(图6B)。

概述

这些数据表明，小鼠SMG的微脉管系统中的血流处于呼吸调节下，并对疼痛攻击和气道闭塞响应。与攻击的开始和结束相关的流量变化的突然开始和结束使得变化可能是由于CSC-SCG输入的改变。

另外，小鼠SMG中的血流响应于CSC的电刺激。通过同侧ICN和ECN的联合横断主要消除了这些响应(-86 ± 7.9%，n=8)。

实施例2

通过Western印迹测量大鼠SMG中的抗炎激素原SMR1的水平(图7A)。所得数据(图7B)对应于先前报道的数据(Morris等人，同上)。

电刺激

将3只雄性大鼠的CSC用0.8 mA 7.5 Hz 2 ms的信号刺激30秒。还向大鼠施用β-肾上腺素受体激动剂异丙肾上腺素(25mg/kg i.p)。在刺激之前的基线处、在刺激期间、在异丙肾上腺素施用之后以及在异丙肾上腺素施用和随后的电刺激之后，收集唾液。通过Western印迹测量收集的唾液中的SMR1水平(每个泳道装载相等的总蛋白)。大鼠#1和大鼠#2的结果显示于图8A中(在大鼠#1中刺激之前没有收集唾液的测量值)。大鼠#3和大鼠#2的结果显示于图8B中，其中下面显示相对SMR1量。

如可见，与刺激前的基线水平相比，电刺激增加唾液中的SMR1水平(图8)。此外，电刺激能够进一步增加已经接受交感神经激动剂治疗的大鼠中的SMR1的水平(图8中的isovs iso/stim)。这些数据表明电刺激在增加唾液中的SMR1产生方面是有效的。

还从3只大鼠收集唾液体积。图9表明电刺激还可以增加收集的唾液的体积和收集的唾液中的蛋白的总含量。分别对于大鼠#1、#2和#3，数字1、5和9是刺激前样品，2、6和10是刺激后样品，3、7和11是异丙肾上腺素后样品，且4、8和12是刺激和异丙肾上腺素后样品。

使用2只Sprague-Dawley雄性大鼠(12周龄)进行额外的实验以证实电刺激对唾液产生的影响。将SCG邻近的颈交感神经链(CSC)使用0.8 mA，7.5 Hz，2 ms (30 sec开，30s关)电刺激15分钟。对每只大鼠总共进行四次刺激，左侧两次且右侧两次。对于刺激前30min(#1，#9)，对于刺激过程中20分钟(偶数)，和刺激之间15-20 min(奇数)收集唾液至含有抑制剂的管中。通过二喹啉甲酸(BCA)蛋白测定法测定蛋白浓度。用SMR1(216)探测Western印迹。

在每个点收集的总唾液体积和收集的唾液中的总蛋白浓度显示于图10中(分别为顶部2个小图和底部2个小图)。每只大鼠中的第一次刺激导致刺激期间唾液体积的增加。在两只大鼠中，中间刺激对唾液体积具有可变的影响。不希望受理论束缚，这可能是由于分泌腺没有机会在刺激之间完全再充满。然而，在刺激周期结束时，与任何刺激之前的每只大鼠相比，两只大鼠都表现出收集的更高的唾液体积(图10中的列1 vs 列8，顶部2个小图)。

还测定收集的唾液中的总蛋白浓度(图10，底部小图)。在两只大鼠中，在刺激期间收集的唾液具有显著增加的蛋白水平(mg/ml)。

在每次刺激后，还增加唾液中SMR1的水平。图11显示对于大鼠1和大鼠2在每次刺激期间采集的唾液的Western印迹(每个泳道装载相等的总蛋白)。每次刺激导致SMR1水平的连续增加。这是除了图10中显示的总蛋白含量的增加之外，因为用相等的总蛋白装载Western印迹。因此，除了增加唾液的产生之外，CSC电刺激还增加总蛋白含量和抗炎肽SMR1的水平。

序列表

<110> GALVANI BIOELECTRONICS LIMITED

<120> 神经调节装置

<130> GVB65970

<150> 62/301208

<151> 2016-02-29

<160> 1

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 147

<212> PRT

<213> 褐家鼠(Rattus norvegicus)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (93)..(93)

<223> X是U

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (95)..(95)

<223> X是U

<400> 1

Met Lys Ser Leu Tyr Leu Ile Phe Gly Leu Trp Ile Leu Leu Ala Cys

1 5 10 15

Phe Gln Ser Gly Glu Gly Val Arg Gly Pro Arg Arg Gln His Asn Pro

20 25 30

Arg Arg Gln Gln Asp Pro Ser Thr Leu Pro His Tyr Leu Gly Leu Gln

35 40 45

Pro Asp Pro Asn Leu Gly Gly Gln Ile Gly Val Thr Ile Thr Ile Pro

50 55 60

Leu Asn Leu Gln Pro Pro Arg Val Leu Val Asn Leu Pro Gly Phe Ile

65 70 75 80

Thr Gly Pro Pro Leu Val Val Gln Gly Thr Thr Glu Xaa Gln Xaa Gln

85 90 95

Trp Gln Leu Thr Ala Pro Asp Pro Thr Pro Leu Ser Asn Pro Pro Thr

100 105 110

Gln Leu Leu Ser Thr Glu Gln Ala Asn Thr Lys Thr Asp Ala Lys Ile

115 120 125

Ser Asn Thr Thr Ala Thr Thr Gln Asn Ser Thr Asp Ile Phe Glu Gly

130 135 140

Gly Gly Lys

145

Claims

1.用于治疗主体中的口干症的装置或系统，所述装置或系统包括：

一个或多个包含换能器的神经对接元件，其各自经配置为将信号施加至所述主体的颈上神经节(SCG)；和

控制器，其与所述一个或多个神经对接元件可操作耦合，所述控制器控制待通过所述一个或多个神经对接元件各自施加的信号，使得所述信号刺激颈上神经节中的神经元的神经活动以引起所述主体的唾液产生的增加和/或唾液中抗炎肽的增加。

2.用于刺激主体的颈上神经节(SCG)中的神经活动的装置或系统，所述装置包括：

控制器，其与所述一个或多个神经对接元件可操作耦合，所述控制器控制待通过所述一个或多个神经对接元件各自施加的信号，使得所述信号刺激SCG的神经活动以引起所述主体的唾液产生的增加和/或唾液中抗炎肽的增加。

3.用于治疗主体中的舍格伦综合征的装置或系统，所述装置或系统包括：

4.根据权利要求1或2所述的装置或系统，其中所述一个或多个神经对接元件被配置为将信号施加至SCG的节前和/或节后神经元。

5.根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统，其中所述信号选择性刺激神经支配唾液腺的神经元中的神经活动。

6.根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统，其中所述信号选择性刺激神经支配颌下腺的神经元中的神经活动。

7.根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统，其中通过所述一个或多个换能器各自施加的所述信号独立地选自电信号、电磁信号、光信号、机械信号、超声信号和热信号。

8.根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统，其中一个或多个信号是电信号，并且经配置以施加所述信号的一个或多个换能器是电极。

9.根据权利要求8所述的装置或系统，其中所述信号包括具有以下范围内的频率的直流(DC)或交流(AC)波形：1 Hz – 1 kHz，1-500 Hz，1-200 Hz，1-100Hz，1-50Hz，1-20 Hz，1-10Hz，5-10Hz，任选地5Hz或7.5Hz。

10.根据权利要求8或9所述的装置或系统，其中所述信号是电信号时，其包含一个或多个具有0.001-5ms，0.01-5ms，0.1-5ms，1-5ms，1-2ms，任选地2ms的脉冲持续时间的DC或AC波形。

11.根据权利要求8-10中任一项所述的装置或系统，其中所述信号具有10-2000 µA，20-1000 µA，50-1000 µA，100-1000 µA，500-1000 µA，500-800 µA，任选地800 µA的电流。

12.根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统，其中唾液产生的增加和/或抗炎肽产生的增加包括以下中的一种或多种：唾液体积的增加；从唾液腺的唾液分泌的增加；从颌下腺的唾液分泌的增加；全身性炎症的减少；口腔炎症的减少；抗炎肽分泌的增加；通过颌下腺的抗炎肽表达的增加；SMR1或其人同系物的产生的增加和/或由其衍生的肽的增加；CABS1、opiorphin的产生的增加和/或由其衍生的肽的增加。

13.根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统，其中所述控制器可由所述主体控制以施加所述信号。

14.根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统，其中作为一个或多个换能器施加所述信号的结果的神经活动中的刺激是基本上持续的。

15.根据权利要求1-13中任一项所述的装置或系统，其中神经活动的刺激是暂时的。

16.根据权利要求1-15中任一项所述的装置或系统，其中神经活动的刺激是矫正的。

17.根据前述权利要求中任一项所述的装置或系统，其中所述装置适合于至少部分植入所述主体中，任选地整个植入所述主体中。

18.治疗主体中的口干症的方法，其包括：

i. 在所述主体中植入根据权利要求1-17中任一项所述的装置；

ii. 将所述装置的至少一个换能器放置为与主体的颈上神经节(SCG)信号传导接触；

iii. 激活所述装置。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述口干症与舍格伦综合征相关。

20.治疗主体中的舍格伦综合征的方法，其包括：

i. 在所述主体中植入根据权利要求1-17中任一项所述的装置；

iii. 激活所述装置。

21.根据权利要求18-20所述的方法，其中步骤(ii)进一步包括将第一换能器放置为与所述主体的左颈上神经节信号传导接触，且将第二换能器放置为与所述主体的右颈上神经节信号传导接触，且其中将第一信号通过第一换能器施加至所述主体的左颈上神经节，且将第二信号通过第二换能器施加至所述主体的右颈上神经节。

22.根据权利要求18-21中任一项所述的方法，其中将一个或多个信号施加至SCG的节前神经元。

23.根据权利要求18-22中任一项所述的方法，其中将一个或多个信号施加至SCG的节后神经元。

24.根据权利要求21所述的和从属于权利要求21时的权利要求22-23所述的方法，其中第一和第二换能器是同一装置的部件。

25.根据权利要求21所述的和从属于权利要求21时的权利要求22-24所述的方法，其中独立地选择所述第一信号和第二信号。

26.根据权利要求21所述的和从属于权利要求21时的权利要求22-23所述的方法，其中所述第一信号和所述第二信号是相同的信号。

27.治疗主体中的口干症的方法，所述方法包括将信号施加至所述主体的颈上神经节的神经元以刺激主体中的所述神经元中的神经活动。

28.根据权利要求25所述的方法，其中所述口干症与舍格伦综合征相关。

29.治疗主体中的舍格伦综合征的方法，所述方法包括将信号施加至所述主体的颈上神经节的神经元以刺激主体中的所述神经元中的神经活动。

30.根据权利要求27-29中任一项所述的方法，其中所述信号选择性刺激神经支配唾液腺和/或颌下腺的神经元中的神经活动。

31.根据权利要求27-30中任一项所述的方法，其中所述信号刺激SCG的一个或多个节前神经元和/或节后神经元中的神经活动。

32.根据权利要求27-31中任一项所述的方法，其中所述信号由包括经配置以施加所述信号的一个或多个神经对接元件的神经调节装置或系统施加。

33.根据权利要求32所述的方法，其中所述神经调节装置至少部分植入所述主体中，任选地完全植入所述主体中。

34.根据权利要求27-33中任一项所述的方法，其中通过可测量的生理参数的改善来指示病况的治疗，其中所述可测量的生理参数是以下中的至少一种：全身性交感神经紧张；唾液体积；唾液的总蛋白/肽浓度；唾液的抗炎蛋白/肽浓度；唾液腺分泌；颌下腺分泌；口腔炎症的水平；对其施加信号的神经中的神经活动的概况。

35.根据权利要求27-34中任一项所述的方法，其中所述神经活动的调节是基本上持续的。

36.根据权利要求27-34中任一项所述的方法，其中神经活动的调节是暂时的。

37.根据权利要求27-36中任一项所述的方法，其中神经活动的调节是矫正的。

38.根据权利要求27-37中任一项所述的方法，其中所述施加的信号是电信号、电磁信号、光信号、机械信号、超声信号或热信号。

39.根据权利要求38所述的方法，其中所述信号是电信号，且当所述信号由神经调节装置施加时，被配置为施加所述信号的一个或多个换能器是电极。

40.根据权利要求39所述的方法，其中所述电信号包括具有以下范围内的频率的直流(DC)或交流(AC)波形：1 Hz – 1 kHz，1-500 Hz，1-200 Hz，1-100Hz，1-50Hz，1-20 Hz，1-10Hz，5-10z，任选地5Hz或7.5Hz。

41.根据权利要求39-40中任一项所述的方法，其中所述信号包括一个或多个具有0.001-5ms，0.01-5ms，0.1-5ms，1-5ms，1-2ms，任选地2ms的脉冲持续时间的DC或AC波形。

42.根据权利要求39-41中任一项所述的方法，其中所述信号具有10-2000 µA，20-1000µA，50-1000 µA，100-1000 µA，500-1000 µA，500-800 µA，任选地800 µA的电流。

43.根据权利要求27-42中任一项所述的方法，其进一步包括检测所述主体的一种或多种生理参数的步骤，其中仅当检测的生理参数达到或超过预定义的阈值时才施加信号。

44.根据权利要求43所述的方法，其中一种或多种检测的生理参数选自全身性交感神经紧张；唾液体积；唾液的总蛋白/肽浓度；唾液的抗炎蛋白/肽浓度；唾液腺分泌；颌下腺分泌。

45.根据权利要求43所述的方法，其中检测的生理参数是所述主体的颈上神经节中的动作电位。

46.根据权利要求27-42中任一项所述的方法，其中所述信号由所述控制器根据所述主体的指示施加。

47.根据权利要求43-46中任一项所述的方法，其中当所述信号由神经调节装置施加时，所述神经调节装置进一步包括一个或多个经配置以检测一种或多种生理参数的检测器。

48.根据权利要求27-47中任一项所述的方法，其中将第一信号施加至所述主体的左颈上神经节，且将第二信号施加至所述主体的右颈上神经节。

49.根据权利要求48所述的方法，其中独立地选择所述第一信号和第二信号。

50.根据权利要求48所述的方法，其中所述第一信号和所述第二信号是相同的信号。

51.根据权利要求48-50中任一项所述的方法，其中当所述信号由神经调节装置施加时，每个信号由相同的神经调节装置施加。

52.根据权利要求48-50中任一项所述的方法，其中当所述信号由神经调节装置施加时，每个信号由不同的神经调节装置施加。

53.根据权利要求27-47中任一项所述的方法，其中单侧施加所述信号。

54.唾液替代物或唾液刺激剂，其用于治疗主体中的口干症的方法中，其中所述方法包括：

ii. 将所述唾液替代物或唾液刺激剂施用于所述主体。

55.唾液替代物或唾液刺激剂，其用于治疗主体中的舍格伦综合征的方法中，其中所述方法包括：

ii. 将所述唾液替代物或唾液刺激剂施用于所述主体。

56.唾液替代物或唾液刺激剂，其用于治疗主体中的口干症的方法中，其中所述方法包括将唾液替代物或唾液刺激剂施用于所述主体，所述主体植入有根据权利要求1-17中任一项所述的装置，使得所述神经对接元件被放置为与主体的颈上神经节(SCG)信号传导接触。

57.唾液替代物或唾液刺激剂，其用于治疗主体中的舍格伦综合征的方法中，其中所述方法包括将唾液替代物或唾液刺激剂施用于所述主体，所述主体先前已经植入有根据权利要求1-17中任一项所述的装置，使得所述神经对接元件被放置为与主体的颈上神经节(SCG)信号传导接触。

58.根据任一前述权利要求所述的装置、方法或所用的唾液替代物或唾液刺激剂，其中所述主体是哺乳动物主体，任选地人主体。

59.用于治疗主体中的口干症或舍格伦综合征的神经调节性电波形，其中所述波形是具有1-1000 Hz的频率的直流(DC)波形，使得当施加至主体的颈上神经节时，所述波形刺激神经元中的神经信号传导。

60.神经调节装置用于通过刺激主体的颈上神经节中的神经活动来治疗主体中的口干症的用途。

61.神经调节装置用于通过刺激主体的颈上神经节中的神经活动来治疗主体中的舍格伦综合征的用途。