CN105311635A - 可调控释放度的高载药量的医药组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种可调控释放度的高载药量的医药组合物与其制备方法。该医药组合物包括至少一种具粘性药学活性成份或其在药学上可被接受的盐类，该至少一种具粘性药学活性成份占该医药组合物的固体总重量的至少60重量％，其中该至少一种具粘性药学活性成份的饱和水溶液在25℃的粘度至少为20厘泊，或者其中该至少一种具粘性药学活性成份的55重量％以下水溶液在25℃的粘度至少为10厘泊。本发明的药物组合物，可以大幅减少固体制剂所含赋形剂和/或粘着剂的量，同时可降低固体制剂的体积，以制造超高载药品的医药组合物，并且可以视不同需求，制成不同固体剂型并自由调控释放度，进而达到人体最佳的吸收率与速度。

Description

可调控释放度的高载药量的医药组合物及其制备方法
技术领域
本发明是有关于一种组合物与其制备方法，且特别是有关于一种高载药量的医药组合物及其制备方法，更特别是有关于可调控释放度的高载药量的医药组合物及其制备方法。
背景技术
传统药剂学处方设计乃经过药物本身特质的研究，再以预处方(Pre-formulation)的设计，通过人体吸收、分布、代谢、排泄的结果据以决定以何种剂型上市提供病患使用；其中的固体剂型(Soliddosageform)经常必须经由各种赋形剂的添加与配伍使用，达到体外快速溶离(Rapidlydissolving)、超快速溶离(Veryrapidlydissolving)、慢速溶离(Slowdissolving)、缓释控制释放(Controlledrelease)的不同目的。也因为剂型处方设计的不同造成体内吸收、分布、代谢、排泄的差异。根据药剂处方设计的不同需求而有不同的赋形剂需求，而药学上的赋形剂包括例如：填充剂(Filler)、粘着剂(Binder)、分解剂(Disintegrant)、润滑剂(Lubricant)、表面活性剂(Surfactant)、助滑剂(Glidant)、安定剂(Stabilizer)、控制释放剂(Releaseagent)、酸碱度调整剂(pHadjustmentagent)等。
首先，其中几乎所有的速效(Instantrelease)锭剂都必须使用一定比例以上的赋形剂，用以控制其快速释放的速率。再者，本身就具有粘性特质的药学主成分由于本身便容易自行沾粘，这种粘性特质大幅升高药物释放的时间、降低药物释放的速率，因此更必须使用大量的各种赋形剂以达到快速释放的目的。
如，先前技术中国专利申请号200610073074.3(公开号CN101053562A)乃是关于缓解肠躁症腹痛症状的药物奥替溴铵(Otiloniumbromide)释放速率的改良。该发明使用大量赋形剂如43.33％乳糖、20.67％微晶纤维素、8％交联聚维酮、1.3％硬脂酸镁等以增加其溶离速率，其体外溶出于5分钟内可达90％以上，从而快速发挥解痉作用。
另外，台湾专利第I350184号所述的片剂涵盖30％～80％活性成分的配方，一方面达到快速释放的效果，而另一方面则通过每单位片剂含有相对高量的有效成分伊马替尼(Imatinib)，可提供每日高达400至800毫克的成人使用剂量。而台湾专利号第491845号一案，教示该化合物的β晶型，β晶型的物化特性为更紧密的结晶、具有良好流动性且不容易吸湿；相对的，其相对应的α晶型的物化特性为针状结晶、不具良好流动性且容易吸湿。因此，其制剂所使用的化合物晶型以β晶型所制作的片剂为佳，佐以粘着剂、分解剂、助滑剂、润滑剂等赋形剂用以制作形成所需的片剂，并且达到可以立即释放出伊马替尼活性药物的功效。根据该高剂载片剂专利所揭示，因为必须制作成相对高剂量、小型体片剂的目的下，由于该药物伊马替尼于制造形成片剂时遭遇高脆性与低耐磨性的特性，进而导致片剂制作困难，因此必须在某种医药组合条件下才能够获得稳定的制法，其中包含数个复杂的要件：复杂的处方、繁复的制程、低温的锭衣喷覆条件，例如：此等高剂载医药组合物中尚需要含有多量的粘着剂、分解剂、助滑剂、润滑剂等多种复杂赋形剂，并且必须搭配繁复、复杂的内外相制程来制作，最后还必须佐以低温包覆锭衣才可能获得稳定度较佳的医药组合物。
其次，其中几乎所有的控制释放锭剂(Controlledrelease)除了必须使用一定比例以上的赋形剂之外，尚需要使用一或多种的高分子(Polymer)赋形剂以控制其缓速释放的速率，其中高分子赋形剂的使用，使得锭剂的控制释放无论在处方设计或是制程控制上都更加的困难。以溶解释放(Erosionrelease)制剂处方为例，如水难溶性治疗关节炎的止痛药艾特多雷克(Etodolac)(专利号US4,966,768)因为必须在约730毫克的一个控制释放膜衣锭锭剂的重量中包含400毫克的主成分，因此必须额外使用大量的高分子控制释放赋形剂，如18～30％的羟丙基甲基纤维素(Hydroxypropylmethylcellulose)、15～28％的乙基纤维素(EthylCellulose)以及控制释放调整剂磷酸氢二钠(Dibasicdisodiumphosphate)，另外仍然需要乳糖充当填充剂、润滑剂硬脂酸镁与滑石粉等；如水溶性治疗良性前列腺肥大药物盐酸阿夫唑嗪(AlfuzosinHCl)(专利号US6,149,940)，即使扣除不含主成分的另外两层，含有主成分层的成分中，除了控制释放赋形剂羟丙基甲基纤维素之外，也包含填充剂甘露醇(Mannitol)、微晶纤维素(Microcrystallinecellulose)、助滑剂胶体硅石(Colloidalsilica)、粘着剂聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone)等。又以扩散控制释放(Diffusioncontrolrelease)制剂处方为例，如水溶性治疗狭心症药单硝酸异山梨醇酯(Isosorbidemononitrate)(专利号US4,800,084)因为必须使用占总重量约30％的惰性糖核为基础核心，再将占总重量约50％的主成分与其他赋形剂使用复杂的方法喷覆上这层糖蕊核心，因此必须额外使用大量的高分子控制释放赋形剂，如2.5％的羟丙基甲基纤维素、约3％的乙基纤维素；另外仍然需要乳糖充当填充剂、聚乙二醇(Polyethyleneglycol)与滑石粉等。或，又如美国专利号5,910,319一案所述抗忧郁药盐酸氟西汀(FluoxetineHCl)以糖核为核心的肠衣释放膜衣丸剂，该肠衣释放处方除了最终膜衣使用多种高分子控制释放剂之外，必须添加润滑剂、粘着剂、填充剂等等以达成其控制释放的效果。以挤出搓圆小粒控制释放膜衣锭剂为例，如美国专利6,274,171所述，抗忧郁药盐酸文拉法辛(VenlafaxineHCl)于控制释放处方除了最终膜衣使用多种高分子控制释放剂外，必须添加润滑剂、粘着剂、填充剂等等以达成其控制释放的效果。
再者，对于复方制剂还需要多种赋型剂的处方与制程以达到安定性与快速溶离吸收的特性，如美国专利6,162,802号所述以相对低剂量治疗高血压复方药品Lotrel(氨氯地平Amlodipine与盐酸贝那普利BenazeprilHCl)，该复方必须让两个有效成分完全物理性分离，其处方除了运用高达12种赋形剂外，尚且必须将其中一种成分先制做成锭剂再加以喷覆膜衣，再与另外一个完成造粒工程的主成分充填入胶囊中。台湾专利第I357,823号所述经过改良的制剂如Amtrel(氨氯地平与盐酸贝那普利)，除了以低水份制法克服两个主成分的交互作用之外，尚且需要包含表面活性剂月桂基硫酸钠(Sodiumlaurylsulfate)与快速分解剂交联羧甲基纤维素钠(Croscarmellosesodium)在内的6种赋形剂以促进快速释放与吸收。更大的问题在于更高剂量的复方制剂如治疗艾滋病药品的合并疗法(Combinationtherapy)，即俗称的鸡尾酒疗法(Cocktailtherapy)，由于其个别剂量分别可以达到阿巴卡韦(Abacavir)300毫克、拉米夫定(Lamivudine)300毫克、齐多夫定(Zidovudine)300毫克；而其四种成分含量分别含有为埃替拉韦(Elvitegravir)150毫克、可比司他(Cobicistat)150毫克、富马酸替诺福韦酯(Tenofovirdisoproxilfumarate)300毫克、恩曲他滨(Emtricitabine)200毫克，但是其三种成分含量分别只含有为300、150、300毫克，且服用量达到每天两颗的用药量，可以预期艾滋病的抗药性服用量也可能由现在的一天一颗，需要调整剂量为一天两颗或以上。由单单所有主成分加总重量即已达到750毫克，如果以单方最高剂量计还可以达到900毫克；其主成分加总重量也已达到800毫克，如果加计可能使用的赋形剂每颗口服锭剂都会达到1,200毫克以上。以于美国专利号6,417,191所述来看，其锭剂处方为250毫克的主成分另外加入250毫克的赋形剂，相比对于类似处方则一颗锭剂将高达1,500毫克、控制释放剂型则达到1,050毫克；另外以美国专利号8,592,397所述来看，其锭剂处方为250毫克的主成分另外加入250毫克的赋形剂所组成，相比对于类似处方则一颗锭剂将高达1,600毫克。有鉴于高剂量固体制剂对于病患的不便性，尤其是吞咽困难的患者，制作高载药量、小型体单位固体制剂便成为重要的趋势。
综合上述可知，对于需要快速释放的速放剂型而言往往需要大量分解剂，并佐以一般制剂所需要的填充剂、粘着剂、润滑剂。而对于控制释放剂型而言，不论是溶解释放或是扩散控制释放都需要大量的控制释放高分子或是利用占据大半空间与重量的糖核，搭配复杂的主成分喷覆制程，最后再包覆一或多层控制释放膜衣，而这样的处方与制程都必须要使用多种与大量的赋形剂，不但导致剂型份量提升，增加口服困难，也限制主成分于该组成物的比例无法提高，对于需要高剂量投予的粘性药品也造成一定程度的障碍。
此外，药物主成分与赋形剂之间的相容性(Compatibility)也是相当复杂的问题，例如还原醣不适合于容易产生氧化还原反应的药物主成分。或有对患者本身病况不利的赋形剂，例如填充剂乳糖的使用便对乳糖不耐症的患者造成潜在性的威胁。如于欧洲专利案2,374,450A1所述，以氟呱噻吨(Flupentixol)为主成分的药物在酸性环境中有较高的溶解度，添加酸性赋形剂会导致其较不稳定，因此使用碱性赋形剂能提高Flupentixol的安定性。本文中所引述的所有文献资料及专利文件均以参考资料的方式并入本申请。
发明内容
有鉴于现有技术的缺点，本发明欲针对现有技术复杂的处方以及繁复的制程加以改良。本发明通过单的配方、简易的制程，其中最主要的是利用有效成分其化合物本身具有一定粘度的物理化学特性，例如：其饱和水溶液在25℃的粘度必须达到20厘泊(centipoises,简称cPs)以上，或其55重量％以下水溶液在25℃的粘度至少为10厘泊(centipoises,简称cPs)，使该有效成分直接提供粘着剂的功能，制作成固体颗粒剂。该颗粒剂可进一步单独直接或额外加入微量的药学上可用的赋形剂制作成超高载药物微锭剂，该微锭剂可依据临床的需要做选择，通过缩小体积而比表面积增大的原理，利用调整微锭剂的大小控制速效释放的快慢，该微锭可包覆膜衣，利用调整膜衣所占比例及配方组成，控制该微锭的释放快慢与效果，而以上固体剂型也可进一步充填于胶囊。通过本发明所提出超高剂载的药物组合物，可以大幅减少固体制剂所含赋形剂和/或粘着剂的量，同时可大为降低固体制剂的体积，以制造超高载药品的医药组合物。更重要的是可以视不同需求，制成不同固体剂型并自由调控释放度，进而达到人体最佳的吸收率与速度。
为达到上述的目的，本发明提供一种医药组合物，其包括至少一种具粘性药学活性成份(viscousactivepharmaceuticalingredient)或其在药学上可被接受的盐类，该至少一种具粘性药学活性成份或其在药学上可被接受的盐类占该医药组合物的固体总重量的至少60重量％。
较佳地，该至少一种具粘性药学活性成份或其在药学上可被接受的盐类占该医药组合物的固体总重量的至少70重量％。
更佳地，该至少一种具粘性药学活性成份或其在药学上可被接受的盐类占该医药组合物的固体总重量的至少80重量％。
最佳地，该至少一种具粘性药学活性成份或其在药学上可被接受的盐类占该医药组合物的固体总重量的至少90重量％。
依据本发明，所述的“具粘性的药学活性成份或其在药学上可被接受的盐类”是指该活性成分或其盐类的饱和水溶液在25℃的粘度必须达到20厘泊(centipoises,简称cPs)以上，或该活性成分或其药学上可被接受的盐类的55重量％以下的水溶液在25℃的粘度至少为10厘泊，而使该活性成分或其盐类本身可直接提供粘着的功能，无须使用粘着剂而能直接制作成固体颗粒。而该等的粘度特性是以转子式粘度计(Rotationalviscometers,Brooksfield,USA)在定温下(25℃)，转速为5-100rpm的条件下量测其饱和水溶液及不同重量百分浓度水溶液的粘度而得。
该至少一种具粘性药学活性成份或其药学上可被接受的盐类可用于治疗或缓解不同种类的人类或动物疾病症状。
较佳地，该至少一种具粘性药学活性成份或其药学上可被接受的盐类可用于恶性与非恶性增殖性症状的治疗或缓解，或者该活性成份为酪氨酸激酶的抑制剂。较佳地，该活性成份为药品伊马替尼(Imatinib)或其药学上可被接受的盐类。较佳地，该活性成分为伊马替尼甲磺酸(Imatinibmesylate)。更佳地，该活性成分可为伊马替尼甲磺酸的α结晶形式或β结晶形式。
较佳地，该至少一种具粘性药学活性成份或其药学上可被接受的盐类可用于治疗良性前列腺肥大(benignprostatichyperplasia，简称BPH)或排尿困难(dysuria)等病症，或者该活性成分为选择性肾上腺素受体拮抗剂(selectivealpha-1adrenoceptorantagonist)。较佳地，该活性成分为阿夫唑嗪(Alfuzosin)或其药学上可被接受的盐类。更佳地，该活性成分为阿夫唑嗪盐酸盐(AlfuzosinHCl)。
较佳地，该至少一种具粘性药学活性成份或其药学上可被接受的盐类可用于肠胃功能性障碍治疗的抗蕈毒碱药物(Antimuscarinics)。较佳地，该活性成分为奥替铵(Otilonium)或是其药学上可被接受的盐类。更佳地，该活性成分为奥替溴铵(OtiloniumBromide)。
较佳地，该至少一种具粘性药学活性成份或其药学上可被接受的盐类可用于肝疾病治疗或作为营养补充品。较佳地，该活性成分为一氨基酸衍生物或其在药学上可被接受的盐类。更佳地，该活性成分为L-精氨酸α-酮戊二酸盐(L-arginineα-ketoglutarate)。
本发明提供一种医药组合物，其包括至少一种具粘性药学活性成份或其在药学上可被接受的盐类，该至少一种具粘性药学活性成份占该医药组合物的固体总重量的至少60重量％，其中该医药组合物是通过下列制备方法制得，该制备方法包括下列步骤：(i)将该至少一种具粘性药学活性成份的一起始材料加入至一混合造粒容器内，对于该起始材料进行造粒，而得到该至少一种具粘性药学活性成份的颗粒；以及(ii)将步骤(i)所得到的该至少一种具粘性药学活性成份的该些颗粒单独或进一步混合药学上可接受的赋形剂，制成该医药组合物的固体剂型。该药学上可接受的赋形剂可帮助调控药物释放度，其可选自由分解剂、助滑剂、润滑剂及该等的组合所组成的群组。
依据本发明，该药学上可接受的赋形剂占该医药组合物的固体总重量的0.1重量％～15重量％之间。
较佳地，该药学上可接受的赋形剂占该医药组合物的固体总重量的0.1重量％～10重量％之间。
更佳地，该药学上可接受的赋形剂占该医药组合物的固体总重量的0.1重量％～5.0重量％。
依据本发明，所述的“分解剂”原则上不影响活性成份的皆可应用于本发明，其包括，但不限于交聚维酮(crospovidone)、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠(croscarmellosesodium)、交联羧甲基纤维素钙(croscarmellosecalcium)、交联聚乙烯基吡咯酮(crosslinkedpolyvinylpyrrolidone)、羧甲基淀粉钠(sodiumcarboxylmethylstarch)、海藻酸钠(sodiumalginate)、淀粉(starch)、低取代羟丙基纤维素(Low-substitutedHydroxypropylCellulose)及其混合物。
依据本发明，所述的“助滑剂”原则上不影响活性成份的皆可应用于本发明，其包括，但不限于淀粉、预糊化淀粉、粉末状纤维素、硅石、胶体硅石、滑石及其混合物。
依据本发明，所述的“润滑剂”原则上不影响活性成份的皆可应用于本发明，其包括，但不限于硬脂酸钙(calciumstearate)、聚乙二醇、月桂基硫酸钠、硬脂酸(stearicacid)、滑石、硬脂酸镁(magnesiumstearate)、氢化植物油(hydrogenatedvegetableoil)及其混合物。在本发明的较佳实施态样中，所述的润滑剂为硬脂酸镁。
依据本发明，所述的“造粒”是指该医药组合物的制备方法其步骤(i)中对于该起始材料使用高剪应力混合机以湿式造粒法造粒、使用干式造粒机以干式造粒法造粒或使用喷雾造粒机以喷雾造粒法造粒。
较佳地，该步骤(i)中对于该起始材料进行造粒是使用喷雾造粒机以喷雾造粒法实施。
本发明所述的医药组合物的“固体剂型”可视临床需求以多种形式存在。该等形式包括，但不限于胶囊、锭剂、颗粒剂、微丸或微锭等形式。
较佳地，该固体剂型是微锭。
更佳地，该微锭可进一步被囊封于胶囊形成微锭胶囊剂型。
依据本发明，所述的“微锭”是指其单一锭剂的直径约小于或等于5毫米(mm)，或其单一锭剂的重量不大于15毫克(mg)。
本发明医药组合物其制备方法可还进一步包括步骤(iii)将该医药组合物的该固体剂型进行膜衣包覆。膜衣的配方可视不同的释放速率需求进一步调控其材料的组份及该膜衣占医药组合物的重量百分比例。该等膜衣包覆所使用的膜衣材料包括一或多种水溶性或非水溶性药学上可接受的高分子赋形剂，其包括，但不限于乙基纤维素、醋酸纤维素(CelluloseAcetate)、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素(MethylCellulose)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HydroxypropylMethylcellulosePhthalate)。在本发明的较佳实施态样中，所述的高分子赋形剂为羟丙基甲基纤维素和/或乙基纤维素。
本发明提供一种医药组合物，其固体剂型所能达成的释放速率快慢涵盖范围相当广，凡超快速溶离、快速溶离到延迟释放(Delayedrelease)或是控制释放的方式，都能够达成；换言之，其药物释放度可以依不同条件或需求调整改变，依照美国药典的溶离试验方法，其范围可介于从15分钟内快速释放超过85重量％的该至少一种具粘性药学活性成份或其在药学上可被接受的盐类(归为超快速溶离)与24小时后控制释放不少于85重量％的该至少一种具粘性药学活性成份或其在药学上可被接受的盐类(归为控制释放)之间。
本发明还提供一种如前述的医药组合物的制备方法，其包括下列步骤：(i)将该至少一种具粘性药学活性成份的一起始材料加入至一混合造粒容器内，对于该起始材料进行造粒，而得到该至少一种具粘性药学活性成份的颗粒；以及(ii)将步骤(i)所得到的该至少一种具粘性药学活性成份的该些颗粒单独或进一步混合药学上可接受的赋形剂，制成该医药组合物的固体剂型。
本发明的制备方法可视情况还进一步包括步骤(iii)将该医药组合物的该固体剂型进行膜衣包覆。
通过本发明所提出超高剂载的药物组合物，可以大幅减少固体制剂所含赋形剂的量，同时大为降低固体制剂的体积。更重要的是可以视不同需求自由调控释放度而达到人体最佳的吸收率与速度。
本发明固体制剂及其制程所需的赋形剂极微量，使制剂的活性成分载量可大幅提高，特别适于需要以高药剂量投予病患者的药物组合物。同时在相同活性成分含量前提下可降低固体制剂的体积，并改善吞咽难易度，提高病人用药服从性。
再者，还可利用调整该固体制剂(例如:颗粒或微锭剂)的大小、或结合微量赋形剂来进行药物快速释放速率的控制，例如：利用微锭剂的比表面积增加促进溶离速率等；又，一般缓释剂型须通过调整锭剂的处方来达到控制释放速率的功效，如在锭剂制程中选用具控制释放功能的赋形剂(例如:粘着剂)来和活性成分混合及造粒，但本发明仅须通过调整膜衣的配方和重量比例，即可达到调控释放速率的效果。因此，前述所谓固体剂型皆可进一步涂覆高分子膜衣进行药物缓慢释放速率的控制。
为让本发明的上述特征和优点能更明显易懂，下文特举实施例，并配合附图作详细说明如下。
附图说明
图1示出本发明一实施例中奥替溴铵医药组合物搭配不同组份的膜衣，根据USP桨式方法，以900毫升0.01摩尔浓度的氯化氢，在每分钟50转数下进行体外释放溶离试验的结果；
图2示出本发明一实施例中奥替溴铵医药组合物搭配不同重量百分比的膜衣，根据USP桨式方法，以900毫升0.01摩尔浓度的氯化氢，在每分钟50转数下进行体外释放溶离试验的结果；
图3示出本发明一实施例中盐酸阿夫唑嗪/L-精氨酸α-酮戊二酸盐医药组合物搭配不同重量百分比的膜衣，根据USP桨式方法，以900毫升0.01摩尔浓度的氯化氢，在每分钟50转数下进行盐酸阿夫唑嗪的体外释放溶离试验的结果。
具体实施方式
为了增加医药人员对患者投予药物的弹性，克服病患每日高投药剂量的困扰，本发明提供一种高载药量的医药组合物，该医药组合物中所包含医药有效成分，其本身具有一定粘度的物理化学特性(其饱和水溶液在25℃的粘度必须达到20厘泊以上，或其55重量％以下水溶液在25℃的粘度至少为10厘泊)。
本发明所提供的高载药量医药组合物，可进一步便于调整剂量及释放度，其制备方法在操作上因主成份本身具有一定粘度，可不需添加粘着剂而直接以溶剂自行造粒(Selfgranulation)而大幅改进此医药组合的药物剂载量，并大幅减少所使用赋形剂的种类；且其固体剂型中的微锭胶囊剂型又可在临床需要时被分散调剂使用，进而供应医护人员以及病患更适时、适量的药物选择以达到完善控制疾病的目的。
本发明其他的特征及优点将可明显见于下列较佳具体事实及权利要求。
实施例
下列实施例用于示范说明本发明。这些实施例不以任何方式意欲限制本发明的范围，但用于指示如何实施本发明的材料及方法。
本发明实施例中所谓具有一定粘度的化合物实例包括伊马替尼甲磺酸(Imatinibmesylate)、盐酸阿夫唑嗪(AlfuzosinHCl)、奥替溴铵(Otiloniumbromide)或L-精氨酸α-酮戊二酸盐(L-arginineα-ketoglutarate)等。本发明实施例中所谓本身不具有一定粘度(不具粘性)的化合物实例包括盐酸二甲双胍(MetforminHCl)、氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)、左旋多巴(Levodopa)或斯而比来(Sulpiride)等。
前述化合物的饱和水溶液或不同重量百分比水溶液的粘度是以转子式粘度计(Rotationalviscometers,Brooksfield,USA)在定温下(25℃)进行量测，并尝试以本发明的制造方法将前述化合物作为主成分(药学活性成份，简称“API”)来进行固体剂型的造粒与打锭，发现本身具有一定粘度的化合物可以溶剂自行造粒并制作成高载药量的固体剂型(如锭剂，其硬度介于3～8kp之间，脆度全部小于0.1％)；相对的，本身不具有一定粘度的化合物大部分无法以溶剂自行造粒或制作成高载药量的固体剂型。
实施例1：具有不同粘度特性的活性成分的成锭效果比较
本实施例中每一单位含有相当于100毫克的活性成分，其制造方法如下：分别将表1-1所列的活性成分组份1,195克加入至高速混合造粒机(元成机械股份有限公司)内个别以适量水均匀混合造粒，过筛烘干后形成颗粒性粉末。分别将上述个别造粒完成的颗粒性粉末与硬脂酸镁(Magnesiumstearate)5克组份加入至一V型混合机(元成机械股份有限公司)混合，再加压制成锭剂(每一锭重量约100毫克，仅含单一活性成分及硬脂酸镁)。
在本实施例中，盐酸二甲双胍、氢氯噻嗪、左旋多巴、斯而比来等活性成分无法以上述方式制造出坚硬并耐磨的颗粒性粉末，或是在缺乏粘着剂或填充剂等赋形剂的情况下成锭。
表1-1.实施例1的具有不同粘度特性的活性成分的成锭效果
实施例2：不同伊马替尼固型制剂的制作及其溶离
本实施例中每一单位含有相当于400毫克的伊马替尼。
本实施例提供多种医药组合物用以制备有关于治疗慢性骨髓性白血病药品及其制造方法，其包含下列步骤及处方：
<制造方法一>:将伊马替尼甲磺酸粉末1,195克与硬脂酸镁5克组份加入至一V型混合机(元成机械股份有限公司)混合。
<制造方法二>:将伊马替尼甲磺酸组份1,195克加入至一流动床造粒机(元成机械股份有限公司)内以水喷雾均匀造粒，过筛烘干后形成一均匀的颗粒性粉末。将此造粒完成的颗粒性粉末与硬脂酸镁5克组份加入至一V型混合机(元成机械股份有限公司)混合。
处方2-1：藉<制造方法一>混合完成的粉末(单位剂量粉末重量480毫克)。
处方2-2：将<制造方法一>混合完成的粉末充填于00号胶囊(单位剂量粉末重量约480毫克)。
处方2-3：将<制造方法二>混合完成的颗粒性粉末加压制成微锭(每一微锭重量约5.0毫克、直径为1.8毫米，单位剂量微锭总重量约480毫克)。
处方2-4：将<制造方法二>混合完成的颗粒性粉末加压制成微锭(每一微锭重量约5.0毫克、直径为1.8毫米)，并充填于00号胶囊(单位剂量含微锭总重量约480毫克)。
处方2-5：将<制造方法二>混合完成的颗粒性粉末加压制成锭剂(单位剂量锭剂重量约480毫克)。
处方2-6：为伊马替尼400毫克片剂(市售锭剂)。
分别将处方2-1至2-6的单位剂量固体剂型根据USP桨式方法，以900毫升0.01摩尔浓度的氯化氢，在每分钟50转数下进行溶离测试。此测试结果纪录于表2-1。
表2-1.实施例2的伊马替尼医药组合物的溶离试验结果
在表2-1中，处方2-1、2-3、2-4、2-6皆可达到体外超快速释放。其中，市售锭剂的重量约为775毫克，依马替尼含量约为52％，并含有以下赋形剂：微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、交聚维酮、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、氧化铁红(E172)、氧化铁黄(E172)；而处方2-3及微锭剂及处方2-4的微锭胶囊依马替尼含量高达83％，通过缩小体积以增加总表面积的原理，可在添加极少量赋形剂的情况下，达到与市售药品相似的溶离速率。另外，微锭(处方2-3)及微锭胶囊(处方2-4)的溶离速率较粉末胶囊(处方2-2)快。由此可知，在设计固体剂型时，必须考量胶囊对溶出率的影响，以本实施例而言，相较于粉末，微锭能减少药物成分与胶囊的接触面积，降低两者间的交互作用，且具有较高的密度方便作为高载药量的剂型设计。
实施例3：不同剂量的伊马替尼锭剂及微锭剂或微锭胶囊剂溶离测试比较
本实施例中提供三种不同剂量的伊马替尼的固型制剂制作，每一单位分别含有相当于100毫克、400毫克和800毫克的伊马替尼。
本实施例提供一种医药组合物用以制备有关于治疗慢性骨髓性白血病药品及其制造方法，其包含下列步骤：
将4780克伊马替尼甲磺酸的一部份组份以水溶解成为约1％(w/v)的水溶液，并将剩余的大部分伊马替尼甲磺酸组份加入至一流动床造粒机(元成机械股份有限公司)内，并以前述的1％水溶液喷雾均匀混合造粒，过筛烘干后形成一均匀的颗粒性粉末。
将上述造粒完成的颗粒性粉末与下列组份加入至一V型混合机(元成机械股份有限公司)混合均匀后加压制成含100毫克、400毫克和800毫克伊马替尼的锭剂(该等剂量的锭剂重量分别为124毫克、496毫克、992毫克)或微锭剂(每一微锭重量约为4.0毫克、直径为1.8毫米)，其中微锭剂可直接投药或充填于胶囊以作为临床调整剂量之用，100毫克的伊马替尼相当于31颗每颗4毫克的微锭剂，400毫克的伊马替尼相当于124颗微锭剂，800毫克伊马替尼则相当于248颗微锭剂。
(a)伊马替尼甲磺酸颗粒性粉末4780克
(b)交联羧甲基纤维素钠(Croscarmellosesodium)160克
(c)硬脂酸镁20克
分别将上述相同剂量的伊马替尼锭剂及微锭或微锭胶囊根据USP桨式方法，以900毫升0.01摩尔浓度的氯化氢，在每分钟50转数下进行溶离测试。此测试结果纪录于表3-1、3-2及3-3。
表3-1.单位剂量含有相当于100毫克伊马替尼的医药组合物的溶离试验结果
表3-2.单位剂量含有相当于400毫克伊马替尼的医药组合物的溶离试验结果
表3-3.单位剂量含有相当于800毫克伊马替尼的医药组合物的溶离试验结果
由表3-1、3-2及3-3的结果可知，在添加极少量崩散剂或其他赋形剂的情况下，可通过微锭剂或微锭胶囊剂的方式，达到快速释放的效果。此外，高载量的伊马替尼医药组合物在高剂量(400毫克及800毫克)时，以微锭或微锭胶囊剂的立即释放溶离效果较佳，显现在高剂量时更需以微锭或微锭胶囊剂的形式投药，方能达到更佳的溶离率。
实施例4：10,000单位奥替溴铵固型制剂的制作
本实施例中每一单位剂型含有相当于120毫克的奥替溴铵。
本实施例提供一种医药组合物用以制备有关于治疗肠躁症药品及其制造方法，其包含下列步骤：将奥替溴铵组份1,200克，加入至一流动床造粒机(元成机械股份有限公司)内以水喷雾均匀造粒，过筛烘干后形成一均匀的颗粒性粉末。将此造粒完成的颗粒性粉末与下列组份加入至一V型混合机(元成机械股份有限公司)混合均匀后加压制成锭剂(每一锭重量约120.7毫克)或微锭剂(每一微锭重量约7.1毫克，直径为2.0毫米)。
(a)奥替溴铵颗粒性粉末1,200克
(b)硬脂酸镁7克
将上述奥替溴铵医药组合物根据USP桨式方法，以900毫升0.01摩尔浓度的氯化氢，在每分钟50转数下进行溶离测试。此测试结果纪录于表4-1。由表4-1的结果可知，微锭剂的溶离率较锭剂为快速。
表4-1.实施例4的奥替溴铵医药组合物的溶离试验结果
实施例5：10,000单位含不同涂覆配方的奥替溴铵固型制剂的制作
本实施例中每一单位剂量含有相当于120毫克的奥替溴铵。
本实施例提供一种医药组合物用以制备有关于治疗肠躁症药品及其制造方法，其包含下列步骤：将奥替溴铵组份1,200克加入至一流动床造粒机(元成机械股份有限公司)内以水喷雾均匀造粒，过筛烘干后形成一均匀的颗粒性粉末。将此造粒完成的颗粒性粉末与下列组份加入至一V型混合机(元成机械股份有限公司)混合均匀后加压制成微锭剂(每一微锭重量约7.1毫克，直径为2.0毫米)。
(a)奥替溴铵颗粒性粉末1,200克
(b)硬脂酸镁7克
分别将上述制作完成的微锭剂加入至一膜衣机(元成机械股份有限公司)内喷覆膜衣并干燥，可获得可控制释放的膜衣微锭剂。其中不同的膜衣液配方分别列于表5-1中，膜衣重量为该核心微锭重量的5.0％。
表5-1.膜衣液的处方
分别将上述的微锭剂进行溶离测试根据USP桨式方法，以900毫升0.01摩尔浓度的氯化氢，在每分钟50转数下进行溶离测试。此测试结果如图1所示。
由图1可知，当致孔剂(羟丙基甲基纤维素)的含量越多，溶离的速率越快，致孔剂含量越少，便可延迟活性成分的释放。因此，仅通过调控不同膜衣处方(例如:不同含量的致孔剂)，便可进行控制释放，并呈现极广泛的释放速率。
实施例6：10,000单位含不同膜衣涂覆比例的奥替溴铵固型制剂的制作
本实施例中每一单位剂量含有相当于120毫克的奥替溴铵。
本实施例提供一种医药组合物用以制备有关于治疗肠躁症药品及其制造方法，其包含下列步骤：将奥替溴铵组份1,200克加入至一流动床造粒机(元成机械股份有限公司)内以水喷雾均匀混合造粒，过筛烘干后形成一均匀混合的颗粒性粉末。将此造粒混合完成的混合颗粒性粉末与下列组份加入至一V型混合机(元成机械股份有限公司)混合均匀后加压制成微锭剂(每一微锭重量约7.1毫克、直径为2.0毫米)。
(a)奥替溴铵颗粒性粉末1,200克
(b)硬脂酸镁7克
将上述制作完成的微锭剂加入至一膜衣机(元成机械股份有限公司)内喷覆膜衣，可获得可控制释放的膜衣微锭剂。其中膜衣液的配制方法列于表6-1中。
根据上述方法，制备处方6-1至6-5的微锭剂或膜衣微锭剂。处方6-1为未喷覆膜衣的微锭剂(本处方相当于处方4-1)；处方6-2为膜衣微锭剂，其膜衣重量为该核心微锭重量的2.5％；处方6-3为膜衣微锭剂，其膜衣重量为该核心微锭重量的5.0％(本处方相当于处方5-5)；处方6-4为膜衣微锭剂，其膜衣重量为该核心微锭重量的7.5％；处方6-5为膜衣微锭剂，其膜衣重量为该核心微锭重量的10.0％。
表6-1.膜衣液的处方
分别将上述的微锭剂或膜衣微锭剂根据USP桨式方法，以900毫升0.01摩尔浓度的氯化氢，在每分钟50转数下进行溶离测试。此测试结果如图2所示。
由图2可知，当涂覆的膜衣重量越重，其活性成分的释放速率则越慢，例如当微锭剂未施以涂覆时(处方6-1)，其活性成分在1小时内释放超过90％；当微锭剂施以核心微锭重量7.5％的膜衣涂覆时(处方6-4)，其活性成分在24小时内释放超过85％；当微锭剂施以核心微锭重量10％的膜衣涂覆时(处方6-5)，其活性成分在24小时内释放不超过80％。因此，除了调控膜衣配方中的致孔剂含量外，也可通过膜衣重量(即占核心微锭重量不同比例的膜衣)来控制药物释放。
一般控释药锭除了以膜衣控制药物释放外，同时也会在核心药片中添加大量赋形剂，如粘着剂、骨架材料等，才可达到控释的效果。本发明提供的筛选具特定粘度的活性成分方法，可仅通过调控膜衣的配方，或其涂覆的重量比例进行控制释放，不需在核心药片中添加任何粘合剂或其他控释赋形剂，且本发明的核心药片中仅需添加极少量的赋形剂。由实施例5及实施例6可知，通过本发明提供的方法，可使核心药片在高剂载的情况下，仍能呈现极广泛的释放速率。
实施例7：10,000单位盐酸阿夫唑嗪/L-精氨酸α-酮戊二酸盐的复方固型制剂的制作
本实施例中每一单位剂量含有相当于10毫克的盐酸阿夫唑嗪以及200毫克的L-精氨酸α-酮戊二酸盐。
本实施例提供一种医药组合物用以制备有关于治疗排尿困难症状的药品与治疗肝脏疾病或作为营养补充品，以及其制造方法，其制造方法包含下列步骤：将全部盐酸阿夫唑嗪100克及L-精氨酸α-酮戊二酸盐组份2,000克加入至一高速混合造粒机(元成机械股份有限公司)内，并以水均匀混合造粒，过筛烘干后形成一均匀混合的颗粒性粉末。
将上述造粒混合完成的混合颗粒性粉末2,100克与硬脂酸镁组份30克加入至一V型混合机(元成机械股份有限公司)混合均匀后加压制成锭剂或微锭剂(每一微锭重量约7.1毫克、直径为2.0毫米)。
将上述盐酸阿夫唑嗪/L-精氨酸α-酮戊二酸盐复方医药组合物根据USP桨式方法，以900毫升0.01摩尔浓度的氯化氢，在每分钟50转数下进行溶离测试。此测试结果纪录于表7-1。由表7-1的结果可知，微锭的溶离率较锭剂快速。
表7-1.实施例10的盐酸阿夫唑嗪/L-精氨酸α-酮戊二酸盐复方医药组合物的溶离试验结果
实施例8：10,000单位盐酸阿夫唑嗪/L-精氨酸α-酮戊二酸盐含不同膜衣涂覆比例的复方固型制剂的制作
本实施例中每一单位剂量含有相当于10毫克的盐酸阿夫唑嗪以及200毫克的L-精氨酸α-酮戊二酸盐。
本实施例提供一种医药组合物用以制备有关于治疗排尿困难症状的药品与治疗肝脏疾病或作为营养补充品及其制造方法，其包含下列步骤：将全部盐酸阿夫唑嗪100克及L-精氨酸α-酮戊二酸盐组份2,000克加入至一高速混合造粒机(元成机械股份有限公司)内，并以水均匀混合造粒，过筛烘干后形成一均匀混合的颗粒性粉末。
将上述造粒混合完成的混合颗粒性粉末2,100克与硬脂酸镁组份30克加入至一V型混合机(元成机械股份有限公司)混合均匀后加压制成微锭剂(每一微锭重量约7.1毫克、直径为2.0毫米)。
将上述制作完成的微锭剂加入至一膜衣机(元成机械股份有限公司)内喷覆膜衣，可获得可控制释放的膜衣微锭剂。其中膜衣液的配制方法列于表8-1中，其中，处方8-1的膜衣重量为该核心微锭重量的5％；处方8-2的膜衣重量为该核心微锭重量的10％；处方8-3的膜衣重量为该核心微锭重量的15％；处方8-4的膜衣重量为该核心微锭重量的20％。
表8-1.膜衣液的处方
分别将上述的微锭剂根据USP桨式方法，以900毫升0.01摩尔浓度的氯化氢，在每分钟50转数下进行溶离测试。此测试结果如图3所示。
由实施例7及8可知，在复方中即便两活性成分的粘度特性不同，若至少一种具粘性活性成分具显著粘性，则可以该活性成分作为粘合剂，仅以水造粒，且在极少量的赋形剂情况下，也能有良好的成锭性。而图3显示，当膜衣重量超过核心微锭的10重量％时(处方8-2、8-3、8-4)，则其活性成分的24小时释放率不超过70％。而处方8-1的曲线与处方5-2的曲线具有相同处方的膜衣，且膜衣重量皆为核心微锭重量的5.0％，但处方8-1的释放速率明显较快，显示不同粘度的活性成分在相同膜衣情形下具有不同的释放情形。
本发明最具创新的优点则在于利用药物主成分或其盐类(有效成分)本身具有一定粘度的物化特性，使该有效成分直接提供粘着剂的功能，因此可以减少甚或免除赋形剂的添加，利于通过相对简单的流程步骤制成固体颗粒剂，进而直接制作成超高载药量的固体剂型(如:颗粒、微锭等)，以提供病患需要大量投药时的方便性与可能性。其倘制成胶囊剂型更能够通过胶囊壳本身空气的隔离效果，而大幅增加药品的安定性，降低不纯物的产生，例如减少α结晶形式伊马替尼容易吸湿的副作用。微锭胶囊剂型在服用如粘膜刺激性药物时，则又可以提供阻绝食道粘膜刺激产生的可能(常见于匹维溴铵药物)。另外，该微锭胶囊剂型除了保有上述胶囊剂型的特点之外，可经由本发明的方式而使得剂量的调整更为方便，这对于多种药剂因东方人体质而需要调整剂量而言是一项重要的改进。
本发明的医药组合物所制备成的固体制剂具有较佳安定性，优于传统药剂学上常用组合物。而且本发明所述的医药组合物其处方/配方简易、较少相容性考量，因此在制造程序上较为简化且成本较低。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (20)

1.一种医药组合物，其特征在于，包括至少一种具粘性药学活性成份或其在药学上可被接受的盐类，该至少一种具粘性药学活性成份占该医药组合物的固体总重量的至少60重量％。
2.一种医药组合物，其包括至少一种具粘性药学活性成份或其在药学上可被接受的盐类，该至少一种具粘性药学活性成份或其在药学上可被接受的盐类占该医药组合物的固体总重量的至少60重量％，其特征在于，该医药组合物是通过下列制备方法制得，该制备方法包括下列步骤：
(i)将该至少一种具粘性药学活性成份的一起始材料加入至一混合造粒容器内，对于该起始材料进行造粒，而得到该至少一种具粘性药学活性成份的颗粒；以及
(ii)将步骤(i)所得到的该至少一种具粘性药学活性成份的该些颗粒单独或进一步混合药学上可接受的赋形剂，制成该医药组合物的固体剂型。
3.根据权利要求1或2的医药组合物，其特征在于，该至少一种具粘性药学活性成份的饱和水溶液在25℃的粘度至少为20厘泊。
4.根据权利要求1或2的医药组合物，其特征在于，该至少一种具粘性药学活性成份的55重量％以下水溶液在25℃的粘度至少为10厘泊。
5.根据权利要求2所述的医药组合物，其特征在于，该制备方法还进一步包括步骤(iii)将该医药组合物的该固体剂型进行膜衣包覆。
6.根据权利要求5所述的医药组合物，其特征在于，步骤(iii)中进行膜衣包覆所使用的膜衣材料包括一或多种水溶性或非水溶性药学上可接受的高分子赋形剂。
7.根据权利要求2所述的医药组合物，其特征在于，步骤(i)中对于该起始材料进行造粒是使用高剪应力混合机以湿式造粒法造粒、使用干式造粒机以干式造粒法造粒或使用喷雾造粒机以喷雾造粒法造粒。
8.根据权利要求2所述的医药组合物，其特征在于，该至少一种药学上可接受的赋形剂是选自由分解剂、助滑剂、润滑剂及该等的组合所组成的群组。
9.根据权利要求2所述的医药组合物，其特征在于，该至少一种药学上可接受的赋形剂占该医药组合物的固体总重量的0.1重量％～15重量％之间。
10.根据权利要求2所述的医药组合物，其特征在于，该固体剂型为胶囊、锭剂、颗粒剂、微丸或微锭。
11.根据权利要求2所述的医药组合物，其特征在于，该固体剂型是微锭。
12.根据权利要求11所述的医药组合物，其特征在于，该微锭可进一步被囊封于胶囊形成微锭胶囊剂型。
13.根据权利要求11所述的医药组合物，其特征在于，该微锭的直径不大于5毫米。
14.根据权利要求11所述的医药组合物，其特征在于，该微锭的重量不大于15毫克。
15.根据权利要求1或2所述的医药组合物，其特征在于，该至少一种具粘性药学活性成份是用于治疗人类的恶性或非恶性增殖性症状、良性前列腺肥大、排尿困难症状、胃肠功能性障碍、治疗肝脏疾病或作为营养补充品。
16.根据权利要求1或2所述的医药组合物，其特征在于，该至少一种具粘性药学活性成份是选自由酪氨酸激酶抑制剂、选择性α1肾上腺素受体拮抗剂、抗毒蕈碱药物、氨基酸衍生物或该等的药学上可被接受的盐类所组成的群组。
17.根据权利要求16所述的医药组合物，其特征在于，该酪氨酸激酶抑制剂为伊马替尼或其药学上可被接受的盐类，该选择性α1肾上腺素受体拮抗剂为阿夫唑嗪或其药学上可被接受的盐类，该抗毒蕈碱药物为奥替铵或其药学上可被接受的盐类，以及该氨基酸衍生物为L-精氨酸α-酮戊二酸盐。
18.一种根据权利要求1至17任一所述的医药组合物，其特征在于，该医药组合物的药物释放度的范围介于从15分钟内快速释放超过85重量％的该至少一种具粘性药学活性成份与24小时后控制释放不少于85重量％的该至少一种具粘性药学活性成份之间。
19.一种制备根据权利要求1的医药组合物的方法，其特征在于，包括下列步骤：
(i)将该至少一种具粘性药学活性成份的一起始材料加入至一混合造粒容器内，对于该起始材料进行造粒，而得到该至少一种具粘性药学活性成份的颗粒；以及
(ii)将步骤(i)所得到的该至少一种具粘性药学活性成份的该些颗粒单独或进一步混合至少一种药学上可接受的赋形剂，制成该医药组合物的固体剂型。
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，步骤(ii)之后还包括步骤(iii)将该医药组合物的该固体剂型进行膜衣包覆。
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