JP6276287B2 - フェキソフェナジン高含有固形単位およびその製造法 - Google Patents

Description

本発明は、フェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩、例えば、フェキソフェナジン塩酸塩を主に含む、経口投与に使用することを意図した医薬組成物に関し、前記組成物から製造される固形単位、好ましくは錠剤にも関する。本発明はまた、そのような固形単位を製造するための熱溶融法に関し、そのような固形単位の治療的使用にも関する。

フェキソフェナジンは、選択的な末梢Ｈ１受容体アンタゴニスト活性を有する、周知の抗ヒスタミン化合物である。フェキソフェナジンは、通常、下式（Ｉ）のフェキソフェナジン塩酸塩形態の活性成分として使用される。

フェキソフェナジン塩酸塩は、有効量の前記活性成分、例えば、成人の場合、６０ｍｇ、１２０ｍｇもしくは１８０ｍｇのフェキソフェナジン塩酸塩、または小児の場合、３０ｍｇのフェキソフェナジン塩酸塩を含有する、投与単位によって投与することができる。

例えば、フェキソフェナジン塩酸塩は、商標Ａｌｌｅｇｒａ（登録商標）として市販されている。

薬として使用するために、フェキソフェナジンまたは薬学的に許容されるその塩、例えば、塩酸塩は、有利には、経口投与される固形単位の形態に製剤化される。

「固形単位」という用語は、本出願においては、薬の用量に対応する固体および一体の、すなわち、分割されない、ガレヌス形態を意味することを意図する。そのような固形単位は、経口投与することができるものであり、例えば、錠剤、丸剤、ドラジェ（「糖衣錠」としても知られる）、チューインガム、トローチ、カプセル、またはゲルカプセルである。具体的には、粉末および顆粒は、本出願の目的のための固形単位ではない。好ましくは、そのような固形単位は、錠剤である。本発明による錠剤は、場合により、コーティングされてもよい。「コーティング」という用語は、錠剤上に少なくとも１つの層を被覆することを目的とした任意の処理を意味することを意図する。コーティングの具体例として、フィルムコーティングまたは糖衣コーティングを挙げることができる。

現在、フェキソフェナジン塩酸塩錠の製造は、フェキソフェナジン塩酸塩の湿式造粒工程を含む。特許文献１は、そのような方法を記載している。これらの粒状物を圧縮するのに必要とされる賦形剤の添加の結果、最終重量が、１単位あたり６００ｍｇになる。

フェキソフェナジン塩酸塩の特性は、固形単位内のその濃度を高める可能性を制限する要因の１つである。市販のフェキソフェナジン塩酸塩錠は、前記錠剤の総重量に対して最大で３０重量％のフェキソフェナジン塩酸塩を含む。

さらに、湿式造粒は、固体のガレヌス形態を製造する間、望ましくない発塵レベルをもたらし、その粉塵の放出は、そのような方法において不可欠である乾燥段階の後に起こる。

米国特許第６１１３９４２号

驚くべきことに、本出願人は、経口投与できる固形単位を形成することを可能にする、フェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩、例えば、フェキソフェナジン塩酸塩の含有量が高い医薬組成物を製造することが可能であることを立証した。固形単位内でのフェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩、例えば、フェキソフェナジン塩酸塩の含有量を増やすこの能力は、現在市販されているガレヌス形態に比べて、前記固形単位、有利には錠剤のサイズを小さくすることを可能にする。活性成分の濃度を高めることができるという利点を有する、１つまたは複数の固形単位を製造するための熱溶融法も開発した。

さらに、熱溶融造粒によるこの方法は、湿式造粒による方法において通常直面する問題を克服するという利点を有する。実際、この方法は、従来の方法の使用と比較して、ガレヌス形態における水分含有量を大幅に減らすことを可能にし、したがって、乾燥工程が回避される。この乾燥工程の省略は、方法を簡略化することだけでなく、特に、エネルギー消費を少なくすることを可能にする。このことは、時間の節約およびコストの削減をもたらす。

加えて、この方法は、フェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩、例えば、フェキソフェナジン塩酸塩に富む組成物に基づく粒状物を得ることを可能にする。さらに、これらの粒状物は、得られた後、直接圧縮することが可能であり、固形単位、特に、錠剤を工業的に製造するための連続法の実施を可能にし、工業生産レベルで、時間およびコストに関して節約することを可能にする。

ガレヌス形態としての固形単位のサイズの縮小は、いくつかの利点を有する：
− それは、患者の快適性および治療の順守を大幅に改善することを可能にする；なぜなら、固形単位、例えば、錠剤は、より容易に患者に摂取されるからである。
− それは、特に、使用される賦形剤の量の減少、ならびに箱および包装の減少、したがって、輸送パレットの数の減少によって、工業的な生産コストを削減することを可能にする。

本発明の一目的は、用量５〜５００ｍｇのフェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩を含む固形単位であって、その組成が、
− 場合により少なくとも１種の他の活性成分と組み合わせた、４５重量％〜９２重量％のフェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩と、
− 熱溶融性賦形剤が約３５℃以上および約１１５℃以下の融点またはガラス転移温度を有する、４重量％〜２０重量％の熱溶融性賦形剤または熱溶融性賦形剤の混合物と、
− ４重量％〜５０重量％の１種の追加の賦形剤または複数種の追加の賦形剤（またはそれらの混合物）
であり、それらの重量パーセントが、該組成の総重量に対して表され、それらの各成分の重量パーセントの合計が１００％に達する必要がある、
前記固形単位である。

本出願において、特に明記されていなければ、示す値の範囲は、限界を含むものであると解することに留意されたい。

好ましくは、固形単位は、用量２５〜３００ｍｇ、より好ましくは、特に用量３０ｍｇ、６０ｍｇ、１２０ｍｇまたは１８０ｍｇのフェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩を含む。

有利には、フェキソフェナジンは、塩、すなわち、前述の式（Ｉ）で示されるフェキソフェナジン塩酸塩の形態で組成物に存在する。この塩は、前記塩の水和の度合いに応じて、３つの異なる形態で存在する。好ましくは、フェキソフェナジン塩酸塩は、形態Ｉ、すなわち、無水形態である。

好ましくは、フェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩、例えば、フェキソフェナジン塩酸塩の重量パーセントは、６５％〜９２％の間、より好ましくは６８重量％〜９２重量％の間、さらに好ましくは７０重量％〜９２重量％の間である。代替的な好ましい一実施形態によれば、フェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩、例えば、フェキソフェナジン塩酸塩の重量パーセントは、５０％〜９２％の間、より好ましくは５５％〜９２％の間、さらに好ましくは６０％〜９２％の間である。

本出願において、「賦形剤」という用語は、薬の調製および投与を容易にする、不活性のまたは薬理作用を示さない物質を包含する。

本出願において、２つの主要なタイプの賦形剤は、熱溶融経路によって活性成分の粒状物を形成するのに使用される熱溶融性賦形剤と、固形単位の特性を高めるために、または固形単位を製造するための方法の実施を容易にするために使用される追加の賦形剤とに区別される。

「４重量％〜５０重量％の複数種の追加の賦形剤（またはそれらの混合物）」という表現は、４％〜５０％の含有量が、追加の賦形剤全体についての含有量であることを意味することを意図する。

「フェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩と組み合わせることができる活性成分」という表現は、より具体的には、
− エフェドリン、プソイドエフェドリンおよび／またはフェニレフリンのような鬱血除去薬、および／または
− 抗炎症薬、好ましくは、ナプロキセン、イブプロフェンおよび／またはケトプロフェンのようなプロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）
を包含する。

有利には、フェキソフェナジン塩酸塩は、フェニレフリンや、プソイドエフェドリンや、プソイドエフェドリンおよびナプロキセンと組み合わせることができる。

好ましくは、３５℃以上および１１５℃以下の融点またはガラス転移温度を有する熱溶融性賦形剤の重量パーセントは、４重量％〜１７重量％、より好ましくは４重量％〜１５重量％、さらに好ましくは４％〜１０％の範囲に含まれる。熱溶融性賦形剤のこのパーセント範囲は、固形単位の許容される溶出を維持しながら、少量の追加の賦形剤を使用する、フェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩の圧縮を可能にするので、特に有利である。したがって、熱溶融性賦形剤として使用される賦形剤の総含有量が、２０％以下、好ましくは１７％以下、より好ましくは１５％以下であることが重要である。

さらに、追加の賦形剤の重量パーセントは、好ましくは、４％〜１５％の範囲に含まれる。代替的な好ましい一実施形態によれば、追加の賦形剤の重量パーセントは、好ましくは、４％〜３５％の範囲、より好ましくは４％〜３０％の範囲に含まれる。

第１の好ましい実施形態によれば、固形単位は、以下の特定の組成：
− 場合により少なくとも１種の他の活性成分と組み合わせた、６５重量％〜９２重量％のフェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩と、
− 熱溶融性賦形剤が約３５℃以上および約１１５℃以下の融点またはガラス転移温度を有する、４重量％〜２０重量％の熱溶融性賦形剤または熱溶融性賦形剤の混合物と、
− ４重量％〜１５重量％の１種の追加の賦形剤または複数種の追加の賦形剤
を有し、それらの重量パーセントが、該組成の総重量に対して表され、それらの各成分の重量パーセントの合計が１００％に達する必要がある。

第２の好ましい実施形態によれば、固形単位は、以下の特定の組成：
− 場合により少なくとも１種の他の活性成分と組み合わせた、６８重量％〜９２重量％のフェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩と、
− 熱溶融性賦形剤が約３５℃以上および約１１５℃以下の融点またはガラス転移温度を有する、４重量％〜１７重量％の熱溶融性賦形剤または熱溶融性賦形剤の混合物と、
− ４重量％〜１５重量％の１種の追加の賦形剤または複数種の追加の賦形剤
を有し、それらの重量パーセントが、該組成の総重量に対して表され、それらの各成分の重量パーセントの合計が１００％に達する必要がある。

第３の好ましい実施形態によれば、固形単位は、以下の特定の組成：
− 場合により少なくとも１種の他の活性成分と組み合わせた、７０重量％〜９２重量％のフェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩と、
− 熱溶融性賦形剤が約３５℃以上および約１１５℃以下の融点またはガラス転移温度を有する、４重量％〜１５重量％の熱溶融性賦形剤または熱溶融性賦形剤の混合物と、
− ４重量％〜１５重量％の１種の追加の賦形剤または複数種の追加の賦形剤
を有し、それらの重量パーセントが、該組成の総重量に対して表され、それらの各成分の重量パーセントの合計が１００％に達する必要がある。

第４の好ましい実施形態によれば、固形単位は、以下の特定の組成：
− 場合により少なくとも１種の他の活性成分と組み合わせた、５０重量％〜９２重量％のフェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩と、
− 熱溶融性賦形剤が約３５℃以上および約１１５℃以下の融点またはガラス転移温度を有する、４重量％〜１５重量％の熱溶融性賦形剤または熱溶融性賦形剤の混合物と、
− ４重量％〜３５重量％の１種の追加の賦形剤または複数種の追加の賦形剤
を有し、それらの重量パーセントが、該組成の総重量に対して表され、それらの各成分の重量パーセントの合計が１００％に達する必要がある。

第５の好ましい実施形態によれば、固形単位は、以下の特定の組成：
− 場合により少なくとも１種の他の活性成分と組み合わせた、６０重量％〜９２重量％のフェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩と、
− 熱溶融性賦形剤が約３５℃以上および約１１５℃以下の融点またはガラス転移温度を有する、４重量％〜１０重量％の熱溶融性賦形剤または熱溶融性賦形剤の混合物と、
− ４重量％〜３０重量％の１種の追加の賦形剤または複数種の追加の賦形剤
を有し、それらの重量パーセントが、該組成の総重量に対して表され、それらの各成分の重量パーセントの合計が１００％に達する必要がある。

フェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩は、および熱溶融性賦形剤も、粒状物を形成することを可能にする主要な成分である。これらの粒状物は、固形単位の「内部」相を構成する。それらは、崩壊剤のような少なくとも１種の追加の賦形剤、および／または、フェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩と組み合わされる他の活性成分を含むこともできる。

「熱溶融性賦形剤」という用語は、熱の作用下で軟化する、または流体になる賦形剤を意味することを意図する。本出願の目的上、そのような賦形剤は、３５℃〜１１５℃の範囲に含まれる、融点（賦形剤の結晶性固体状態および液体状態が共存する、１気圧の正常大気圧で測定される温度）またはガラス転移温度（賦形剤を形成する分子が、低い相対的移動度を有する温度、または賦形剤が非晶質固体状態から粘性流体状態に変わる温度）のいずれかを有する。好ましくは、前記融点またはガラス転移温度は、３５℃〜１００℃の範囲、さらに好ましくは５０℃〜１００℃の範囲に含まれる。

融点またはガラス転移温度の測定法は、当業者に周知の測定法である。それは、一般に、示差走査熱量計を使用する、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって行われる。

融点（略してＭｐ）またはガラス転移温度（略してＴｇ）を、以下、示度により示し、それらは、限定的なものではない。それらは、ほとんど、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」、第５版、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓからのものである。

本発明に特に適している熱溶融性賦形剤として、クエン酸一水和物（Ｍｐ±１００℃）、ステアリン酸（Ｍｐ±５４〜６７℃）、パルミチン酸（Ｍｐ±６３〜６４℃）、ラウリン酸（Ｍｐ±４３℃）、ミリスチン酸（Ｍｐ±４８〜５５℃）、硬化ヒマシ油（Ｍｐ±８３〜８８℃）、硬化植物油（Ｍｐ±５７〜７０℃）、ステアリルアルコール（Ｍｐ±５７〜７０℃）、セトステアリルアルコール（Ｍｐ±４９〜５６℃）、セチルアルコール（Ｍｐ±４７〜５３℃）、バニリン（Ｍｐ±７６〜７８℃）、非晶質クロロクレゾール（Ｍｐ±６４〜６７℃）、セチルピリジニウム塩酸塩（Ｍｐ±８０〜８４℃）、ソルビタンモノステアレート（Ｍｐ±４３〜４８℃）、ソルビタンモノパルミテート（Ｍｐ±５３〜５７℃）、キシリトール（Ｍｐ±９２〜９６℃）、デキストロース（Ｍｐ±８３℃）、エチルマルトール（Ｍｐ±８９〜９３℃）、ブチルヒドロキシアニソール（Ｍｐ±４７℃）、ベンザルコニウム塩酸塩（Ｍｐ±４０℃）、アスコルビルパルミテート（Ｍｐ±１０７〜１１７℃）、ソルビトール（Ｍｐ±９３〜１１２℃）、無水ラフィノース（Ｍｐ±８０〜１１８℃）、ホウ酸フェニル水銀（Ｍｐ±１１２〜１１３℃）、ポリエチレングリコール（略してＰＥＧ）、例えば、ＰＥＧ３０００（Ｍｐ±４８〜５４℃）、ＰＥＧ４０００（Ｍｐ±５０〜５８℃）、ＰＥＧ６０００（Ｍｐ±５５〜６３℃）、ＰＥＧ８０００（Ｍｐ±６０〜６３℃）およびＰＥＧ２００００（Ｍｐ±６０〜６３℃）、ポリエチレンオキシド（Ｍｐ±６５〜７０℃）、ポロキサマー１８８（Ｍｐ±５２℃）、ポロキサマー２３７（Ｍｐ±５０℃）、ポロキサマー３３８（Ｍｐ±５７℃）またはポロキサマー４０７（Ｍｐ±５６℃）のようなポリエチレン／プロピレングリコールコポリマー、モノステアリン酸グリセリン（Ｍｐ±５５℃）、パルミトステアリン酸グリセリン（Ｍｐ±５２〜５５℃）、ベヘン酸グリセリン（Ｍｐ±６５〜７７℃）、例えば、ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８ＡＴＯ、蝋、例えば、カルナウバ蝋（Ｍｐ±８０〜８８℃）、微結晶蝋（Ｍｐ±５４〜１０２℃）、白蝋または黄蝋（Ｍｐ±６１〜６５℃）、蜜蝋（Ｍｐ±６１〜６５℃）、酢酸ナトリウム三水和物（Ｍｐ±５８℃）、ポリメタクリレート、特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ（Ｔｇ±４８℃）、ポリビニルアセテートフタレート（Ｔｇ±４２．５℃）、カルボマー（Ｔｇ±１００〜１０５℃）、ポリカルボフィル（Ｔｇ±１００〜１０５℃）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（Ｔｇ±１０５℃）、コポビドン（Ｔｇ±１０６℃）、およびそれらの混合物を挙げることができる。

本出願の目的上、「硬化植物油」という用語は、大豆油、綿実油、および／またはパーム油を包含する。

有利には、熱溶融性賦形剤は、ステアリン酸、パルミチン酸、硬化ヒマシ油、硬化植物油、ステアリルアルコール、バニリン、非晶質クロロクレゾール、セチルピリジニウム塩酸塩、ソルビタンモノパルミテート、キシリトール、デキストロース、エチルマルトール、アスコルビルパルミテート、ソルビトール、無水ラフィノース、ホウ酸フェニル水銀、ポリエチレングリコール（略してＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８またはポロキサマー４０７のようなポリエチレン／プロピレングリコールコポリマー、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリン、蝋、例えば、カルナウバ蝋、微結晶蝋、白蝋または黄蝋、蜜蝋、酢酸ナトリウム三水和物、ポリメタクリレート、特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ、カルボマー、ポリカルボフィル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、およびそれらの混合物から選択される。

好ましくは、熱溶融性賦形剤は、ステアリン酸、パルミチン酸、硬化ヒマシ油、キシリトール、ポリエチレングリコール（略してＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８またはポロキサマー４０７のようなポリエチレン／プロピレングリコールコポリマー、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリン、カルナウバ蝋、微結晶蝋、白蝋または黄蝋、蜜蝋、ポリメタクリレート、特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ、およびそれらの混合物から選択される。

より好ましくは、熱溶融性賦形剤は、ポリエチレン／プロピレングリコールコポリマー、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００およびＰＥＧ８０００）、ステアリン酸、ポリエチレンオキシド、パルミトステアリン酸グリセリン、およびそれらの混合物から選択される。

有利には、熱溶融性賦形剤は、１００℃で、０．１ｓ^−１の剪断速度で、３０００ｍＰａ．ｓ未満、好ましくは２０００ｍＰａ．ｓ未満、より好ましくは１０００ｍＰａ．ｓ未満の粘度を有する。

粘度の測定法は、当業者に周知の測定法である。本件では、それは、（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒの）レオメーターを使用して行われる。熱溶融性賦形剤は、測定の前に、本測定法のために所望の使用温度、すなわち１００℃にされる。次に、それは、サーモスタットで所望の使用温度に調節された円筒形容器に導入され、その中で、同軸モジュールを用いて加えられる剪断勾配（０．１ｓ^−１から１００ｓ^−１）にかけられる。

好ましくは、熱溶融性賦形剤は、水溶性である。

有利な一実施形態によれば、熱溶融性賦形剤に対する、フェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩、例えば、フェキソフェナジン塩酸塩の比率は、３．５〜１５の間、好ましくは、５〜１２の間、より好ましくは８〜１０の間、または、代替的な好ましい一実施形態によれば、７〜１０の間である。

追加の賦形剤は、「外部」相、すなわち、粒状物または内部相が組み込まれる相を形成するために主に使用される。

有利には、追加の賦形剤は、崩壊剤、流動剤、滑沢剤、および／または希釈剤からなる群から選択される。

本出願において、崩壊剤は、例えば、固形単位の硬度および／または固形単位への水分の浸透のような１つまたはそれ以上のパラメーターを変えることにより、固形単位が胃で良好に崩れることを可能にする、賦形剤である。

有利には、崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、粉末セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、α化デンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、デンプン、およびそれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、α化デンプン、微結晶セルロース、カルボキシメチルデンプンナトリウム（好ましくは、タイプＡまたはＢのもの）、およびそれらの混合物からなる群、より好ましくは、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、およびそれらの混合物からなる群から選択される。

崩壊剤の群において、１つの特定の群の崩壊剤、すなわち、スーパー崩壊剤を区別することができる。スーパー崩壊剤は、低濃度であっても効率が高く、水分の存在下で膨張する能力が高いので、そのように呼ばれている。有利には、スーパー崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、およびカルボキシメチルデンプンナトリウム（好ましくは、タイプＡまたはＢのもの）からなる群から選択される。

本出願において、「流動剤」という用語は、より詳細には、ガレヌス形態、特に、固形単位を製造するための方法において、粒子、例えば、粉末の混合物の流動を容易にすることを意図した賦形剤を包含する。

有利には、流動剤は、二酸化ケイ素、好ましくはコロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、タルク、およびそれらの混合物からなる群から選択される。

本出願の目的上、滑沢剤は、粒子、例えば、粒状物または粉末の流動性を高めること、粒子間摩擦を低減すること、および機械の管への粒子の付着を減らすことによって固形単位の製造を容易にすることを意図した賦形剤である。

有利には、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、安息香酸ナトリウム、タルク、およびそれらの混合物からなる群から選択される。滑沢剤は、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムである。

本出願の目的上、希釈剤は、ガレヌス形態、特に、固形単位の製造に使用される賦形剤である。それは、十分な重量を得られるまで、組成物内の活性成分を希釈するという主要な目的により導入される。しかし、それは、製造の間のある種の特性、例えば、組成物の流動、または固形単位の結合または崩れ（もしくは崩壊）の改善に寄与することもできる。

本発明の目的は、固形単位の重量をできる限り減らすことなので、希釈剤の存在が回避されることが理解される。しかし、ある程度、すなわち、４０％以下の含有量で希釈剤を導入することは可能である。希釈剤の含有量は、好ましくは、０である。

有利には、希釈剤は、ラクトース、セルロース、好ましくは微結晶セルロース、デンプン、α化デンプン、１１５℃超の融点を有するポリオール、スクロース、トレハロース、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される。

好ましい一実施形態によれば、少なくとも１種の追加の賦形剤は、組成物の総重量に対して４重量％〜１５重量％の間、好ましくは５重量％〜１２重量％の間の含有量で組成物に導入される、崩壊剤である。先に示した通り、この崩壊剤は、単純な崩壊剤（すなわち、スーパー崩壊剤の群に属さない崩壊剤）またはスーパー崩壊剤であり得る。

より好ましくは、組成物は、組成物の総重量に対して０．５重量％〜１５重量％の間、より好ましくは０．５重量％〜１２重量％の間の含有量で組成物に導入される、スーパー崩壊剤である第２の崩壊剤を含む。

有利には、組成物における崩壊剤の総含有量は、組成物の総重量に対して４重量％〜３０重量％の間である。

本出願において、追加の賦形剤は、いくつかの機能を有する場合、単一の所与の機能に関連した含有量よりも多い含有量で導入できることに留意されたい。これは、例えば、微結晶セルロースに当てはまる。微結晶セルロースは、崩壊および希釈の機能を有し、好ましい実施形態によれば崩壊剤の最大含有量である、１５％超の含有量で導入できる。

好ましくは、追加の賦形剤は、
− クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよび／またはカルボキシメチルデンプンナトリウム、微結晶セルロースから選択される、少なくとも１種の崩壊剤、
− 滑沢剤：ステアリン酸マグネシウム、
− 流動剤：コロイド状シリカ、および／または
− ラクトースおよび／または微結晶セルロースから選択される希釈剤
である。

好ましくは、追加の賦形剤は、
− クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよび／または微結晶セルロースから選択される、少なくとも１種の崩壊剤、
− 滑沢剤：ステアリン酸マグネシウム、
− 流動剤：コロイド状シリカ、および／または
− ラクトースおよび／または微結晶セルロースから選択される希釈剤
である。

より好ましくは、追加の賦形剤は、
− クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよび／または微結晶セルロースから選択される、少なくとも１種の崩壊剤、
− 滑沢剤：ステアリン酸マグネシウム、および／または
− 流動剤：コロイド状シリカ
である。

本発明による固形単位は、例えば、様々なポリマーおよび／または他の適切な材料による、コーティング、例えば、フィルムコーティングを含むこともできる。ポリマーまたは他の適切な材料の例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、トリアセチン、二酸化チタン、タルクなどを挙げることができる。

好ましい一実施形態によれば、固形単位は、場合によりフィルムコーティングされた、錠剤である。特に、錠剤は、単層錠または多層錠であり得る。少なくとも１種の活性成分が、フェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩と組み合わされる場合、多層錠が有利であり得る。そのような場合において、フェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩は、第１の層に導入され、組み合わされる活性成分は、第２の層に導入され、この２つの層のいかなる接触も避けるために、分割する層をさらに加えることができる。あるいは、活性成分と、フェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩とを含む内部相を作製することが可能であり、次いで、その粒状物が単層に圧縮され、単層錠が得られる。

本発明の目的は、特に、フェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩を含むガレヌス形態の総重量を制限することである。現在入手できるガレヌス形態は、６００ｍｇの重量を有する。本発明によれば、任意のコーティングまたはフィルムコーティングを除いた固形単位の総重量は、フェキソフェナジンの含有量が１８０ｍｇの場合、４００ｍｇ未満、好ましくは３００ｍｇ未満、さらに好ましくは２５０ｍｇ未満である。

固形単位のこの重量制限も、熱溶融法の実施により可能である。意外なことに、固形単位の溶出特性を損なわないことを可能にする条件下で、この方法を実施することができた。

特に、固形単位は、固形単位に存在するフェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩の総重量に対して、８０重量％以上、好ましくは９０重量％超のフェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩の溶出を示す。前記溶出割合は、前記固形単位を、ＵＳＰ装置２＜７１１＞において、５０ｒｐｍの速度で撹拌しながら、３７℃の温度の、ｐＨ３．０を有する０．００１Ｎの塩酸溶液９００ｍｌを含有する容器に入れて３０分後に測定されるものである。具体的には、該固形単位は、米国薬局方および欧州薬局方に記載されている溶出試験の基準による、３０分後のＱ＝８５という規格を満たす。

さらに好ましくは、固形単位は、固形単位に存在するフェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩の総重量に対して、６０重量％以上、好ましくは７０重量％超のフェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩の溶出を示す。前記溶出割合は、前記固形単位を、ＵＳＰ装置２＜７１１＞において、５０ｒｐｍの速度で撹拌しながら、３７℃の温度の、ｐＨ３．０を有する０．００１Ｎの塩酸溶液９００ｍｌを含有する容器に入れて１０分後に測定されるものである。具体的には、該固形単位は、米国薬局方および欧州薬局方に記載されている溶出試験の基準による、１０分後のＱ＝６５という規格を満たす。

あるいは、固形単位は、固形単位に存在するフェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩の総重量に対して、７０重量％以上、好ましくは７５重量％超のフェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩の溶出を示す。前記溶出割合は、前記固形単位を、欧州薬局方２．９．３に従って、装置２において、５０ｒｐｍの速度で撹拌しながら、３７℃の温度の、ｐＨ３．０を有する０．００１Ｎの塩酸溶液９００ｍｌを含有する容器に入れて４５分後に測定されるものである。具体的には、該固形単位は、米国薬局方および欧州薬局方に記載されている溶出試験の基準による、４５分後のＱ＝８０という欧州の規格を満たす。

本出願において、国の薬局方についてのいかなる言及も、本出願の出願日現在において、関係する国で施行されている薬局方についての言及であると理解する。

先に示した通り、該固形単位は、コーティング、好ましくはフィルムコーティングを含むことができる。フィルムコーティングは、溶出プロファイルに影響を与えないことが分かっている。

本発明による固形単位は、薬、特に、抗ヒスタミン薬、気管支拡張薬として、および／またはアレルギーおよび／または蕁麻疹の治療のために使用することができる。さらに、該固形単位は、本発明による少なくとも１つの固形単位を患者に投与することを含む、アレルギーまたは蕁麻疹を治療する方法において使用することができる。

本発明の一目的はまた、５〜５００ｍｇのフェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩を含む固形単位を製造するための方法であって、少なくとも以下の工程：
（ｉ）− 場合により少なくとも１種の他の活性成分と組み合わせた、４５重量％〜９２重量％のフェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩と、
− 熱溶融性賦形剤が３５℃以上および１１５℃以下の融点またはガラス転移温度を有する、４重量％〜２０重量％の熱溶融性賦形剤または熱溶融性賦形剤の混合物
との混合、
（ｉｉ）熱溶融性賦形剤の溶融または軟化を可能にする温度での、工程（ｉ）で得られた混合物の造粒、
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）から得られた粒状物の冷却、
（ｉｖ）粒状物の調整、
（ｖ）均一混合物を得るための、調整された粒状物の均一化、および
（ｖｉ）均一混合物からの固形単位の形成
を含み、それらの重量パーセントが、組成の総重量に対して表され、各成分の重量パーセントの合計が１００％に達する必要がある、
前記方法である。

フェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩、すなわち、フェキソフェナジン塩、および組み合わされる活性成分の用量に関する好ましいまたは有利な実施形態の特徴は、本発明による固形単位について上に示した通りである。

具体的には、本発明による方法において、固形単位は、固形単位の組成の重量に対して４重量％〜５０重量％、好ましくは４重量％〜１５重量％の含有量で、１種またはそれ以上の追加の賦形剤を含む。代替的な好ましい一実施形態によれば、追加の賦形剤の重量パーセントは、好ましくは、固形単位の組成の重量に対して４重量％〜３５重量％の範囲、より好ましくは４重量％〜３０重量％の範囲に含まれる。

混合工程（ｉ）は、手動で、または混合機で機械的に、バッチ式または連続式で行うことができる。

本発明による方法の第１の実施形態によれば、この方法は、バッチ式で行われ、好ましくは、造粒工程が、流動空気層（ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ ａｉｒ ｂｅｄ）でまたは同方向回転二軸スクリューによって行われる。

本発明による方法の特に有利な第２の実施形態によれば、該方法は、連続式に行われ、好ましくは、造粒工程が、同方向回転二軸スクリューによって行われる。

より具体的には、造粒工程（ｉｉ）は、ジャケット付きバレルの中で回転する同方向回転スクリューを備えた連続式造粒機、例えば、同方向回転スクリューを備えたＣｏｎｓｉｇｍａ ２５ Ｃｏｌｌｅｔｔｅ（登録商標）連続式造粒機において行うことができ、そのバレルは、約８０℃または約１１０℃の温度にされ、スクリューの速度は、毎分２００〜４００回転の範囲である。

あるいは、造粒工程（ｉｉ）は、工程（ｉ）から得られる混合物を熱風流に浮遊させることにより、流動空気層において行うことができる。

当然、他の既知の設備および他の操作条件を使用することができ、それらは、本発明の一部である（例えば、高剪断力の混合機における、または圧縮による造粒）。

工程（ｉｉｉ）は、例えば、造粒工程で得られた粒状物を、約２０〜２５℃で、プレート上に広げることにより（または抽出による移動により）行うことができる、冷却工程である。

調整工程（ｉｖ）は、例えば、０．５〜２．５ｍｍのメッシュサイズを有するふるいを備えた、例えば、調整機で行われる。ふるい、特に、そのメッシュサイズは、所望の調整に応じて選択されることになる。場合により、外部相の追加の賦形剤は、この工程の間に添加されることになる。

均一化工程（ｖ）は、例えば、タンブラー混合機を使用して行うことができる。

最後に、均一化された混合物は、例えば、錠剤の所望のサイズおよび形状に応じてサイズが決定されるＢもしくはＤ、またはＢＢタイプの杵を有する、３〜２０ｋＮの間、好ましくは３〜１２ｋＮの間の、Ｒｏｎｃｈｉ、ＫｉｌｉａｎまたはＫｏｒｓｈのロータリープレスを使用して、有利には圧縮により成形する、成形工程（ｖｉ）を経る。

本発明による方法は、工程（ｖ）の後に、固形単位をコーティングまたはフィルムコーティングする工程を含むこともでき、このコーティングまたはフィルムコーティングは、例えば、様々なポリマーまたは他の適切な材料、例えば、該固形単位について上で述べたものを使用して行うことができる。

本発明による方法は、単層錠または多層錠を調製するために行うことができる。多層錠は、フェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩が、少なくとも１種の他の活性成分と組み合わされる場合に特に有利である。

単層錠を調製するための方法の場合、混合工程（ｉ）は、フェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩と、熱溶融性賦形剤と、さらには任意選択の組み合わされる活性成分とを含む。場合により、および後に示すような、崩壊剤の一部、特に、スーパー崩壊剤の一部を、工程（ｉ）における混合物に添加することができる。

多層錠を調製するための方法の場合、フェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩と熱溶融性賦形剤が、場合により崩壊剤の一部と共に、混合される。次いで、本発明による方法が行われる。得られる錠剤が小さいサイズであると仮定すると、本発明による方法により得られる錠剤の周りに１つまたはそれ以上の層を作ることができる材料を添加して、１つまたはそれ以上の追加の圧縮工程を行うことが可能である。

有利には、本発明による方法において、追加の賦形剤は、崩壊剤、流動剤、滑沢剤、および／または希釈剤からなる群から選択される。このまたはこれらの追加の賦形剤は、調整工程（ｉｖ）の間、および／または均一化工程（ｖ）の間に添加されてもよい。

有利には、崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、粉末セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、α化デンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、デンプン、およびそれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは、崩壊剤は、α化デンプン、微結晶セルロース、カルボキシメチルデンプンナトリウム（好ましくは、タイプＡまたはＢのもの）、およびそれらの混合物からなる群、より好ましくは、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、およびそれらの混合物からなる群から選択される。

有利には、スーパー崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、およびカルボキシメチルデンプンナトリウム（好ましくは、タイプＡまたはＢのもの）からなる群から選択される。

さらに、流動剤は、好ましくは、二酸化ケイ素、好ましくはコロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、タルク、およびそれらの混合物からなる群から選択される。

好ましくは、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、トリベヘン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、硬化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、タルク、およびそれらの混合物からなる群から選択される。より好ましくは、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、安息香酸ナトリウム、タルク、およびそれらの混合物からなる群から選択される。滑沢剤は、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムである。

有利には、希釈剤は、ラクトース、セルロース、好ましくは微結晶セルロース、デンプン、α化デンプン、１１５℃超の融点を有するポリオール、スクロース、トレハロース、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される。

本発明の目的は、固形単位の重量をできる限り減らすことなので、希釈剤の存在が回避されることが理解される。しかし、ある程度、すなわち、４０％以下の含有量で希釈剤を導入することは可能である。希釈剤の含有量は、好ましくは、０である。

好ましくは、１種の追加の賦形剤または複数種の追加の賦形剤は、少なくとも１種の崩壊剤を含み、その少なくとも１種の崩壊剤の一部を、工程（ｉ）の間に混合物に導入することも可能であり、これは、摂取後における固形単位の崩れを促進することを可能にする。有利には、崩壊剤は、組成物の総重量に対して４重量％〜１５重量％の間、好ましくは５重量％〜１２重量％の含有量で、組成物に導入される。

先に示した通り、この崩壊剤は、単純な崩壊剤、またはスーパー崩壊剤であり得る。

より好ましくは、組成物は、組成物の総重量に対して０．５重量％〜１５重量％の間、より好ましくは０．５重量％〜１２重量％の間の含有量で組成物に導入される、スーパー崩壊剤である第２の崩壊剤を含む。

有利には、組成物における崩壊剤の総含有量は、組成物の総重量に対して４重量％〜３０重量％の間である。

好ましくは、追加の賦形剤は、
− クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよび／またはカルボキシメチルデンプンナトリウム、微結晶セルロースから選択される、少なくとも１種の崩壊剤、
− 滑沢剤：ステアリン酸マグネシウム、
− 流動剤：コロイド状シリカ、および／または
− ラクトースおよび／または微結晶セルロースから選択される希釈剤
である。

したがって、好ましくは、追加の賦形剤は、
− クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよび／または微結晶セルロースから選択される、少なくとも１種の崩壊剤、
− 滑沢剤：ステアリン酸マグネシウム、
− 流動剤：コロイド状シリカ、および／または
− ラクトースおよび／または微結晶セルロースから選択される希釈剤
である。

より好ましくは、追加の賦形剤は、
− クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよび／または微結晶セルロースから選択される、少なくとも１種の崩壊剤、
− 滑沢剤：ステアリン酸マグネシウム、および／または
− 流動剤：コロイド状シリカ
である。

熱溶融性賦形剤として、クエン酸一水和物、ステアリン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、硬化ヒマシ油、硬化植物油、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、バニリン、非晶質クロロクレゾール、セチルピリジニウム塩酸塩、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノパルミテート、キシリトール、デキストロース、エチルマルトール、ブチルヒドロキシアニソール、ベンザルコニウム塩酸塩、アスコルビルパルミテート、ソルビトール、無水ラフィノース、ホウ酸フェニル水銀、ポリエチレングリコール（略してＰＥＧ）、例えば、ＰＥＧ３０００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００およびＰＥＧ２００００、ポリエチレンオキシド、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８またはポロキサマー４０７のようなポリエチレン／プロピレングリコールコポリマー、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリン、例えば、ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８ＡＴＯ、蝋、例えば、カルナウバ蝋、微結晶蝋、白蝋または黄蝋、蜜蝋、酢酸ナトリウム三水和物、ポリメタクリレート、特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ、ポリビニルアセテートフタレート、カルボマー、ポリカルボフィル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、コポビドン、およびそれらの混合物を挙げることができる。

有利には、熱溶融性賦形剤は、ステアリン酸、パルミチン酸、硬化ヒマシ油、硬化植物油、ステアリルアルコール、バニリン、非晶質クロロクレゾール、セチルピリジニウム塩酸塩、ソルビタンモノパルミテート、キシリトール、デキストロース、エチルマルトール、アスコルビルパルミテート、ソルビトール、無水ラフィノース、ホウ酸フェニル水銀、ポリエチレングリコール（略してＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８またはポロキサマー４０７のようなポリエチレン／プロピレングリコールコポリマー、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリン、蝋、例えば、カルナウバ蝋、微結晶蝋、白蝋または黄蝋、蜜蝋、酢酸ナトリウム三水和物、ポリメタクリレート、特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ、カルボマー、ポリカルボフィル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、およびそれらの混合物から選択される。

好ましくは、熱溶融性賦形剤は、ステアリン酸、パルミチン酸、硬化ヒマシ油、キシリトール、ポリエチレングリコール（略してＰＥＧ、例えば、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００およびＰＥＧ８０００）、ポリエチレンオキシド、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８またはポロキサマー４０７のようなポリエチレン／プロピレングリコールコポリマー、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリン、カルナウバ蝋、微結晶蝋、白蝋または黄蝋、蜜蝋、ポリメタクリレート、特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、およびそれらの混合物から選択される。

さらに好ましくは、熱溶融性賦形剤は、ポリエチレン／プロピレングリコールコポリマー、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、ポリエチレンオキシド、パルミトステアリン酸グリセリン、およびそれらの混合物から選択される。

該方法において、ある種の追加の賦形剤、例えば、滑沢剤を、熱溶融性賦形剤として使用することもできることに留意されたい。しかし、これらの２つのカテゴリーの賦形剤は、方法において、完璧に特定することができる。なぜなら、熱溶融性賦形剤として使用される賦形剤は、方法の間、軟化または溶融形態であるが、追加の賦形剤として使用される同様の賦形剤、例えば、滑沢剤は、粉末形態であるからである。

有利には、熱溶融性賦形剤は、１００℃で、０．１ｓ^−１の剪断速度で、３０００ｍＰａ．ｓ未満、好ましくは２０００ｍＰａ．ｓ未満、より好ましくは１０００ｍＰａ．ｓ未満の粘度を有する。

粘度の測定法は、当業者に周知の測定法である。本件では、それは、（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒの）レオメーターを使用して行われる。熱溶融性賦形剤は、測定の前に、本測定法のために所望の使用温度、すなわち１００℃にされる。次に、それは、サーモスタットで所望の使用温度に調節された円筒形容器に導入され、その中で、同軸モジュールを用いて加えられる剪断勾配（０．１ｓ^−１から１００ｓ^−１）にかけられる。

好ましくは、熱溶融性賦形剤は、水溶性である。

有利な一実施形態によれば、熱溶融性賦形剤に対する、フェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩、例えば、フェキソフェナジン塩酸塩の比率は、３．５〜１５の間、好ましくは、５〜１２の間、より好ましくは８〜１０の間、または、代替的な好ましい一実施形態によれば、７〜１０の間である。

好ましくは、３５℃以上および１１５℃以下の融点またはガラス転移温度を有する熱溶融性賦形剤の重量パーセントは、４重量％〜１７重量％、およびより好ましくは４重量％〜１５重量％の範囲に含まれる。したがって、熱溶融性賦形剤として使用される賦形剤の総含有量が、２０％以下、好ましくは１７％以下、より好ましくは１５％以下であることが重要である。

好ましい実施形態によれば、本発明による方法により調製された固形単位は、固形単位について上で述べた特定の組成を有する。

本発明による方法の目的は、特に、現在入手できるガレヌス形態の重量よりも小さい重量を有する固形単位を製造することである。本発明による方法により直接得られる固形単位の重量および溶出特性は、本発明による固形単位について上で述べた通りである。

実施例
以下の実施例は、本発明による固形単位の調製を説明する。この実施例は、本発明を限定するものではなく、例示するものに過ぎない。

別段の指示がない限り、必要に応じて、以下の化合物のパーセントを、それらを含有する組成物のまたは固形単位の総重量に対する重量によって表す。

１．本発明による錠剤の組成
熱溶融性賦形剤としてＰＥＧ６０００を使用し、活性成分としてフェキソフェナジン塩酸塩のみを含む本発明による４つの医薬組成物１Ａ〜１Ｄを、下の表１に例示する。

これらの組成物の成分の性質を、組成物の／固形単位の総重量に対する成分の重量％として表した前記成分の含有量として、表１に示す。

組成物は、「外部」相および「内部」相を含む。内部相の成分を使用して、フェキソフェナジン塩酸塩を含む粒状物を製造する。外部相の成分は、追加の賦形剤であり、それは、例えば、製剤の加工性を高めることができる。

組成物１Ａ〜１Ｄにおける、熱溶融性賦形剤に対するフェキソフェナジン塩酸塩の比率は、それぞれ、９、９、８．５、および９である。

２．異なる熱溶融性賦形剤を含む、本発明による内部相の組成
他の粒状物（内部相）を、活性成分としてのフェキソフェナジン塩酸塩、およびＰＥＧ６０００以外の熱溶融性賦形剤を使用して得た。これらの粒状配合物の例１Ｅ〜１Ｈを、下の表２に示す。

組成物１Ｅ〜１Ｈにおける、熱溶融性賦形剤に対するフェキソフェナジン塩酸塩の重量比率は、９である。

３．本発明による代替的組成
例１と同様に、２つの他の医薬組成物２Ａおよび２Ｂを、本発明に従って調製し、下の表３に例示する。

これらの組成物の成分の性質を、組成物の／固形単位の総重量に対する成分の重量％として表した前記成分の含有量として、表３に示す。

組成物２Ａおよび２Ｂにおける、熱溶融性賦形剤に対するフェキソフェナジン塩酸塩の比率は、それぞれ、７．２および８．１である。

４．製造方法
上述の組成物１Ａ〜１Ｈ、２Ａおよび２Ｂを使用し、下記の方法に従って錠剤を製造した。

錠剤１Ｅ〜１Ｈの組成を、下の表４に示す。

前記方法の混合工程（ｉ）は、Ｔｕｒｂｕｌａ（登録商標）またはＳｅｒｖｏｌｉｆｔ（登録商標）タンブラー混合機を約２１０回転で使用して、上述の組成物１Ａ〜１Ｈ、２Ａおよび２Ｂのうちの１つの内部相の成分を混合することからなる。

次いで、連続式でもバッチ式でもよい造粒工程（ｉｉ）を行う。連続式は、例えば、ジャケット付きバレルの中で回転する同方向回転スクリューを備えたＣｏｎｓｉｇｍａ（登録商標）２５造粒機を使用して行う。バッチ式は、例えば、流動空気層を使用して行う。

Ｃｏｎｓｉｇｍａ（登録商標）タイプの造粒機について、パラメーターは、
− 粉末混合物の流量５〜６ｋｇ／ｈ
− スクリュー速度毎分２００〜４００回転、および
− ジャケット温度８０〜１２０℃
である。

流動空気層について、パラメーターは、
− 使用する流動空気層のタイプに応じて、空気流量２０〜４００ｍ^３／時間、および
− 使用する熱溶融性賦形剤に応じて、設定加熱温度３５℃〜１３０℃の間
である。

次いで、冷却工程（ｉｉｉ）は、前記粒状物をプレート上に広げることにより、または前記粒状物の空気輸送により、約２０〜２５℃に冷却することからなる。

次いで、調整工程（ｉｖ）を、１．５ｍｍのメッシュサイズを有するふるいを使用して、Ｆｒｅｗｉｔｔ（登録商標）ＴＣ−１５０調整機で行う。

場合により、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、クロスポビドン、および／または任意の他の追加の賦形剤を、工程（ｉｖ）の間に粒状物に添加する。必要に応じて、均一化（Ｖ）のために、粒状物と追加の賦形剤との混合を、Ｔｕｒｂｕｌａ（登録商標）またはＳｅｒｖｏｌｉｆｔ（登録商標）タンブラー混合機において約２１０回転で行う。

最後に、均一化された混合物は、３〜２０ｋＮの圧縮力を有する、Ｋｏｒｓｈ（登録商標）ＸＬ１００ロータリープレス、Ｋｉｌｉａｎ Ｓ１００ロータリープレス、またはＲｏｎｃｈｉロータリープレスを使用する、圧縮による成形工程（ｖｉ）を経る。

下の表５は、上記の組成物をそれぞれ使用する、連続法またはバッチ法の後に得られた錠剤の特徴、および湿式造粒により得られた参照錠剤の特徴をまとめたものである。より具体的には、表５は、各錠剤について、錠剤の総重量、フェキソフェナジン塩酸塩の重量、および参照錠剤と比較した錠剤の重量の減少の割合を示す。

したがって、同量の活性成分の場合、本発明による組成物は、参照錠剤と比較して減少した重量、および縮小したサイズを有する。

５．本発明に従って得られた錠剤の硬度
錠剤の硬度を、デュロメーターを使用して測定した。各錠剤を、デュロメーターの２つのあごの間に置いた。錠剤の粉砕の間に得られた、錠剤にかかったニュートン単位の力の値が記録された。デュロメーターに記録された硬度の平均値を、下の表６に示す。

６．本発明による錠剤に含まれる活性成分の溶出
６．１．活性成分の溶出の測定手順：
錠剤を、ｐＨ３．０（０．００１ＮのＨＣｌ）および３７℃の温度の非脱気溶液９００ｍｌを含有する容器に入れた。容器における撹拌速度を、パドルにより５０ｒｐｍに固定した。より具体的には、溶出試験を、欧州薬局方２．９．３および米国薬局方（ＵＳＰ）＜７１１＞に従って、装置２を使用して行った。

時間の関数として、溶出した活性成分の量を、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）分析により、例えば、欧州薬局方２．２．２９「液体クロマトグラフィー」、または米国薬局方（ＵＳＰ）６２１「クロマトグラフィー」による方法論により、測定した。そのような測定法は、当業者に周知である。

６．２．結果
例１Ａ、例１Ｂおよび例１Ｄ、ならびに参照についての、溶出したフェキソフェナジン塩酸塩の重量パーセントを下の表７に示す。

異なる例と参照との間の溶出プロファイルは、比較可能であり、すべての例は、製品の欧州規格に従ったものである。

Claims (14)

1. 用量５〜５００ｍｇのフェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩を含む、分割されない固形単位であって、その組成が、
   − 場合により少なくとも１種の他の活性成分と組み合わせた、４５重量％〜９２重量％のフェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩と、
   − 熱溶融性賦形剤がポリエチレングリコールおよびステアリン酸から選択される、４重量％〜２０重量％の熱溶融性賦形剤または熱溶融性賦形剤の混合物と、
   − ４重量％〜５０重量％の１種の追加の賦形剤または複数種の追加の賦形剤
   であり、それらの重量パーセントが、該組成の総重量に対して表される、
   前記固形単位。
2. フェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩の重量パーセントは、５５％〜９２％の間である、請求項１に記載の分割されない固形単位。
3. 熱溶融性賦形剤の重量パーセントは、４重量％〜１７重量％の範囲に含まれる、請求項１または２に記載の分割されない固形単位。
4. 追加の賦形剤の重量パーセントは、４％〜３５％の範囲に含まれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の分割されない固形単位。
5. 追加の賦形剤は、崩壊剤、流動剤、滑沢剤、および／または希釈剤からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の分割されない固形単位。
6. 任意のコーティングまたはフィルムコーティングを除いた固形単位の総重量は、フェキソフェナジンの含有量が１８０ｍｇの場合、４００ｍｇ未満である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の分割されない固形単位。
7. 薬、特に、抗ヒスタミン薬、気管支拡張薬としての使用、および／またはアレルギーおよび／または蕁麻疹の治療のための使用のための、請求項１〜６に記載の分割されない固形単位。
8. 請求項１に記載の分割されない固形単位であって、その組成が、
   − 場合により少なくとも１種の他の活性成分と組み合わせた、７０重量％〜９２重量％のフェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩と、
   − 熱溶融性賦形剤がポリエチレングリコールおよびステアリン酸から選択される、４重量％〜１５重量％の熱溶融性賦形剤または熱溶融性賦形剤の混合物と、
   − ４重量％〜１５重量％の１種の追加の賦形剤または複数種の追加の賦形剤
   であり、それらの重量パーセントが、該組成の総重量に対して表される、
   前記固形単位。
9. 請求項１に記載の分割されない固形単位であって、その組成が、
   − 場合により少なくとも１種の他の活性成分と組み合わせた、６０重量％〜９２重量％のフェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩と、
   − 熱溶融性賦形剤がポリエチレングリコールおよびステアリン酸から選択される、４重量％〜１０重量％の熱溶融性賦形剤または熱溶融性賦形剤の混合物と、
   − ４重量％〜３０重量％の１種の追加の賦形剤または複数種の追加の賦形剤
   であり、それらの重量パーセントが、該組成の総重量に対して表される、
   前記固形単位。
10. ５〜５００ｍｇのフェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩を含む、分割されない固形単位を製造するための方法であって、少なくとも以下の工程：
    （ｉ）− 場合により少なくとも１種の他の活性成分と組み合わせた、４５重量％〜９２重量％のフェキソフェナジンおよび／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩と、
    − 熱溶融性賦形剤がポリエチレングリコールおよびステアリン酸から選択される、４重量％〜２０重量％の熱溶融性賦形剤または熱溶融性賦形剤の混合物
    との混合、
    （ｉｉ）熱溶融性賦形剤の溶融または軟化を可能にする温度での、工程（ｉ）で得られた混合物の造粒、
    （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）から得られた粒状物の冷却、
    （ｉｖ）粒状物の調整、
    （ｖ）均一混合物を得るための、調整された粒状物の均一化、および
    （ｖｉ）均一混合物からの分割されない固形単位の形成
    を含み、それらの重量パーセントが、組成の総重量に対して表される、
    前記方法。
11. 分割されない固形単位は、固形単位の重量に対して４重量％〜５０重量％の含有量で、１種の追加の賦形剤または複数種の追加の賦形剤を含む、請求項１０に記載の方法。
12. 追加の賦形剤は、崩壊剤、流動剤、滑沢剤、および／または希釈剤からなる群から選択され、調整工程（ｉｖ）の間、および／または均一化工程（ｖ）の間に添加することができる、請求項１１に記載の方法。
13. 追加の賦形剤は、少なくとも１種の崩壊剤を含み、その少なくとも１種の崩壊剤の一部を、工程（ｉ）の間に混合物に導入することもできる、請求項１１または１２に記載の方法。
14. 工程（ｖ）の後に、分割されない固形単位をコーティングまたはフィルムコーティングする工程を含む、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。