CN110840857A - 一种治疗关节炎的药物制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种治疗关节炎的药物制剂及其制备方法，由化合物(Ⅰ)和功能性辅料组成；所述功能性辅料由骨架材料、崩解剂、释放调节剂、润滑剂组成。本发明提供的治疗关节炎的药物制剂及其制备方法，制备简单，成本低，使用方便，化合物(Ⅰ)能够起到JAK抑制剂的作用，能够快速吸收发挥主药的疗效，能够解决现有制剂起效慢的不足，治疗关节炎疗效确切，而且能够长时间发挥疗效，减少给药次数，具有稳定血药浓度，副作用小的优点。

Description

一种治疗关节炎的药物制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种治疗关节炎的药物制剂及其制备方法。
背景技术
关节炎是指关节及其周围组织由各种原因造成的炎症性疾病，其病因复杂，主要表现为关节部位红、肿、热、痛，以及功能障碍，主要与自身免疫反应、感染、代谢紊乱、创伤、退行性病变等因素有关。临床上关节炎分类复杂多样，常见分类有类风湿性关节炎、风湿性关节炎、痛风性关节炎、反应性关节炎、痛风性关节炎、化脓性关节炎等。其中最为常见的是类风湿性关节炎。
类风湿关节炎的病因至今并不十分明了，目前大多认为其是人体自身免疫性疾病，亦可视为一种慢性的综合征，表现为外周关节的非特异性炎症。此时患病关节及其周围组织呈现进行性破坏，并致使受损关节发生功能障碍。类风湿关节炎的发病率女性高于男性，女性是男性的2～3倍，本病发病缓慢，为双侧对称性关节受累，其临床症状和体征特点如下：
疼痛：本病早期即有关节局部痛感，尤其是在活动期，并伴有触痛及压痛，此为最早出现、也是患者最敏感的体征。
僵硬：受累关节僵硬，尤其在晨起开始活动时最为明显，但活动一段时间后，将会逐渐有所改善。
肿胀：受累关节周围软组织呈弥漫性肿胀，且表面温度略高于正常关节。
畸形：后期病例一般均出现掌指关节屈曲及尺偏畸形；如发生在足趾，则呈现爪状趾畸形外观。
治疗类风湿性关节炎的主要手段是药物治疗，目前药物主要有以下数种：
水杨酸盐类药：临床上较为多用，但是随着用药剂量的增加以及用药时间的延迟，易出现胃肠道反应和血小板聚集能力下降。
金制剂：在前者不能控制症状时，可以用硫羟苹果酸金钠或硫葡萄糖金等金制剂药物肌内注射，但是该类药物具有肝肾毒性，用药时注意患者的全身情况，并对有肝、肾及血液疾病的患者慎用。
免疫抑制剂：如环磷酰胺、甲氨蝶呤等药物。主要用于严重的、活动型的类风湿关节炎。该类药物的肝脏毒性及血液毒性较大，用药后应密切观察患者的肝脏及血液系统的变化。
除了药物治疗以外，对于严重性类风湿性关节炎如产生严重的畸形，也可采用手术治疗，但是对患者的伤害往往较大且费用较高。
Janus激酶信号传导及转录激活因子(Janus-activated kinase Singaltransducers and activators of transcriprion，JAK-STAT)是近年来新发现的一条与细胞因子密切相关的细胞内信号传导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。Janus激酶是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶有4个，分别是JAK1、JAK2、TYK2和JAK3。其中前3者广泛存在于各种组织和细胞中，而JAK3仅存在于骨髓和淋巴系统。
JAK-STAT是由调控各种生理功能的细胞因子激活的信号传导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程，参与57种I/II型细胞因子的作用过程。多项研究提示，抑制JAK-STAT通路可减轻自身免疫性疾病和炎症。
类风湿关节炎是一种慢性的系统性自身免疫性炎症，其发生发展过程涉及多种细胞和细胞因子，而这些细胞因子大多与JAK-STAT信号通路密切相关。因此，JAK抑制剂应用于类风湿关节炎的治疗是确切的。
发明内容
本发明的目的一在于公开一种治疗关节炎的药物制剂，化合物(Ⅰ)能够起到JAK抑制剂的作用，能够快速吸收发挥主药的疗效，能够解决现有制剂起效慢的不足，治疗关节炎疗效确切，而且能够长时间发挥疗效，减少给药次数，具有稳定血药浓度，副作用小的优点。
为实现上述目的，本发明提供了一种治疗关节炎的药物制剂，由化合物(Ⅰ)和功能性辅料组成；所述功能性辅料由骨架材料、崩解剂、释放调节剂、润滑剂组成；所述化合物(Ⅰ)结构式如下：
Figure BDA0002328339850000031
A选自单键-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)2-、-C(＝O)NH-、-NH-或-S(＝O)2NH-；
B选自C或N；
R选自CN、OH、NH2、Me、Et、CF3、CH2CF3、N(CH3)2或卤素；
R1选自H、OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C6元环烷基或C3-C6元杂环烷基；
R2、R3均选自H、OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C6元环烷基或C3-C6元杂环烷基。
在一些实施方式中，所述骨架材料选自乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素中的一种或多种。
在一些实施方式中，所述崩解剂选自联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。
在一些实施方式中，所述释放调节剂选自乳糖、甘露醇、山梨糖醇、氯化钠中的一种或多种。
在一些实施方式中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸中的一种或多种。
在一些实施方式中，所述药物制剂为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
本发明的目的二在于公开一种治疗关节炎的药物制剂的制备方法，制备简单，成本低，使用方便，可制备能够快速吸收发挥主药的疗效，治疗关节炎疗效确切，而且能够长时间发挥疗效，减少给药次数，具有稳定血药浓度，副作用小的优点的药物制剂。
为实现上述目的，本发明提供了一种治疗关节炎的药物制剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：将化合物(Ⅰ)、骨架材料、崩解剂、释放调节剂粉碎过筛；
步骤二：将化合物(Ⅰ)、骨架材料、崩解剂、部分释放调节剂加入湿法制粒混合机中，混合均匀；
步骤三：开启搅拌电机和切割电机，向预混物料中加入水溶液制作湿软材，将湿软材过筛制粒，干燥，过筛整粒；
步骤四：将整粒后的颗粒加入润滑剂和剩余释放调节剂进行三维混合运动。
在一些实施方式中，还包括步骤五：将混合好的颗粒压制成片或者分装胶囊或者分装成颗粒剂。
在一些实施方式中，步骤一中：化合物(Ⅰ)粒径D90<50μm，骨架材料、崩解剂、释放调节剂过40目筛；步骤二中：混合时间为3-8min；步骤四中：三维混合运动时间为3-5min。
在一些实施方式中，步骤三中：制作湿软材时间为1-3min，湿软材过20目筛制粒，在流化床中干燥，设定进风温度60℃，干燥30-50min或者水分≤3.0％，干燥后过20目筛整粒。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明提供的治疗关节炎的药物制剂及其制备方法，制备简单，成本低，使用方便，化合物(Ⅰ)能够起到JAK抑制剂的作用，能够快速吸收发挥主药的疗效，能够解决现有制剂起效慢的不足，治疗关节炎疗效确切，而且能够长时间发挥疗效，减少给药次数，具有稳定血药浓度，副作用小的优点。
具体实施方式
下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。
实施例一：
本实施例公开了一种治疗关节炎的药物制剂，包括如下组分及用量：
成分 用量/片
化合物(Ⅰ) 5mg
羟乙基纤维素 20mg
乙基纤维素 50mg
交联聚维酮 15mg
甘露醇 20mg
水 20mg
硬脂酸镁 1.5mg
其中，化合物(Ⅰ)结构式如下：
其中，A为-C(＝O)-；B为C；R为CN；R1为H；R2为H；R3为H。
本实施例还公开了一种治疗关节炎的药物制剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：将化合物(Ⅰ)、羟乙基纤维素、乙基纤维素、交联聚维酮、甘露醇粉碎过筛；其中，化合物(Ⅰ)粒径D90<50μm，羟乙基纤维素、乙基纤维素、交联聚维酮、甘露醇过40目筛。
步骤二：将化合物(Ⅰ)、羟乙基纤维素、乙基纤维素、交联聚维酮、处方量30％甘露醇加入湿法制粒混合机中，混合均匀；其中，混合时间为3min。
步骤三：开启搅拌电机和切割电机，向预混物料中加入水溶液制作湿软材，将湿软材过筛制粒，干燥，过筛整粒；其中，制作湿软材时间为1min，湿软材过20目筛制粒，在流化床中干燥，设定进风温度60℃，干燥30min或者水分≤3.0％，干燥后过20目筛整粒。
步骤四：将整粒后的颗粒加入硬脂酸镁和处方量70％甘露醇进行三维混合运动；其中，三维混合运动时间为3min。
步骤五：将混合好的颗粒压制成片；控制压片机平均主压力10KN，设定压片转速46.0rpm，取样检查片芯的性状、重量差异、硬度、脆碎度，确认片芯质量应符合要求，按确认的压片参数压片。
实施例二：
本实施例公开了一种治疗关节炎的药物制剂，包括如下组分及用量：
成分 用量/片
化合物(Ⅰ) 12mg
羟乙基纤维素 40mg
乙基纤维素 100mg
交联聚维酮 30mg
甘露醇 40mg
水 40mg
硬脂酸镁 3mg
其中，化合物(Ⅰ)结构式如下：
Figure BDA0002328339850000071
其中，A为-S(＝O)2-；B为N；R为NH2；R1为卤素；R2为C1-C6烷基；R3为卤素。
本实施例还公开了一种治疗关节炎的药物制剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：将化合物(Ⅰ)、羟乙基纤维素、乙基纤维素、交联聚维酮、甘露醇粉碎过筛；其中，化合物(Ⅰ)粒径D90<50μm，羟乙基纤维素、乙基纤维素、交联聚维酮、甘露醇过40目筛。
步骤二：将化合物(Ⅰ)、羟乙基纤维素、乙基纤维素、交联聚维酮、处方量40％甘露醇加入湿法制粒混合机中，混合均匀；其中，混合时间为5min。
步骤三：开启搅拌电机和切割电机，向预混物料中加入水溶液制作湿软材，将湿软材过筛制粒，干燥，过筛整粒；其中，制作湿软材时间为2min，湿软材过20目筛制粒，在流化床中干燥，设定进风温度60℃，干燥40min或者水分≤3.0％，干燥后过20目筛整粒。
步骤四：将整粒后的颗粒加入硬脂酸镁和处方量60％甘露醇进行三维混合运动；其中，三维混合运动时间为4min。
步骤五：将混合好的颗粒压制成片；控制压片机平均主压力15KN，设定压片转速45.0rpm，取样检查片芯的性状、重量差异、硬度、脆碎度，确认片芯质量应符合要求，按确认的压片参数压片。
实施例三：
本实施例公开了一种治疗关节炎的药物制剂，包括如下组分及用量：
成分 用量/片
化合物(Ⅰ) 12mg
羟乙基纤维素 40mg
乙基纤维素 100mg
交联聚维酮 30mg
甘露醇 40mg
水 40mg
硬脂酸镁 3mg
其中，化合物(Ⅰ)结构式如下：
Figure BDA0002328339850000081
其中，A为-S(＝O)2NH-；B为N；R为N(CH3)2；R1为C3-C6元杂环烷基；R2为C3-C6元杂环烷基；R3为C3-C6元环烷基。
本实施例还公开了一种治疗关节炎的药物制剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：将化合物(Ⅰ)、羟乙基纤维素、乙基纤维素、交联聚维酮、甘露醇粉碎过筛；其中，化合物(Ⅰ)粒径D90<50μm，羟乙基纤维素、乙基纤维素、交联聚维酮、甘露醇过40目筛。
步骤二：将化合物(Ⅰ)、羟乙基纤维素、乙基纤维素、交联聚维酮、处方量80％甘露醇加入湿法制粒混合机中，混合均匀；其中，混合时间为8min。
步骤三：开启搅拌电机和切割电机，向预混物料中加入水溶液制作湿软材，将湿软材过筛制粒，干燥，过筛整粒；其中，制作湿软材时间为3min，湿软材过20目筛制粒，在流化床中干燥，设定进风温度60℃，干燥50min或者水分≤3.0％，干燥后过20目筛整粒。
步骤四：将整粒后的颗粒加入硬脂酸镁和处方量20％甘露醇进行三维混合运动；其中，三维混合运动时间为5min。
步骤五：将混合好的颗粒压制成片；控制压片机平均主压力20KN，设定压片转速40.0rpm，取样检查片芯的性状、重量差异、硬度、脆碎度，确认片芯质量应符合要求，按确认的压片参数压片。
实施例四：
试验目的是通过检测实施例一～三所制备的药物制剂在比格犬内的药代动力学研究，评价药物制剂的体内吸收及生物利用度。
试验设计：6只比格犬，雄性，体重8-10kg；本实验给药方案采用单次给药试验设计，即6只比格犬为一组，经口给予实施例二制得的药物制剂1片，给药前比格犬需要禁食12h，自由饮水。试验当天给药后用50ml水送服，保证药物到达动物胃内。
血样的采集及处理：每次试验前于比格犬后腿外侧静脉取血2ml，给药后分别于0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、5.0、7.0、9.0、12.0、24.0、48.0小时取血2ml，离心分离血浆于-20℃冷冻保存，后用LC-MS检测血浆化合物(Ⅰ)的血药浓度。
统计分析：对比格犬服用药物制剂化合物(Ⅰ)的主要药动学参数(AUC和Cmax)采用t检验进行统计分析。
表1：6只比格犬单次口服药物制剂的化合物(Ⅰ)血药浓度(ng/ml)
Figure BDA0002328339850000101
统计结果：从表1中可见，药物制剂口服给药后，化合物(Ⅰ)主要药动学参数中AUC和Cmax血药浓度波动更小，持续时间长，说明胃肠道的药物吸收更稳定。
实施例五：
试验目的是通过动物模型给予实施例一所制备的药物制剂对大鼠造模关节炎模型的治疗作用，评价药物的疗效。
试验设计：采用3月龄左右的Wistar大鼠30只，体重220g左右，随机分成3组，空白对照组：正常造模，给予生理盐水治疗；治疗低剂量组：正常造模，给予低剂量发明药物的治疗；治疗高剂量组：正常造模，给予高剂量发明药物的治疗。
造模：大鼠用苯巴比妥那麻醉，关节消毒，髌骨内侧切口暴露膝关节，显露髌骨后将髌骨向外侧脱位，尽量屈曲关节显露前交叉韧带，在直视下切断前交叉韧带，止血，将髌骨复位，用1号线缝合关节腔，大鼠分笼饲养，术后5天内每天注射青霉素20万单位，防止感染。从术后第三天开始灌胃给予实施例一的药物制剂(将药物研碎，配制成混悬液)。
评价指标：实验组分别在术后8周处死大鼠，后观察膝关节有无关节积液和滑膜肿胀，观察指标及评分：0分，关节面光整，色泽如常；1分，关节面粗糙，有小的裂隙且色泽灰暗；2分，软骨缺损深达软骨中层；3分，关节面溃疡形成，软骨缺损深达软骨层；4分，软骨骨裂，软骨下骨质裸露。
表2：术后治疗评分统计结果
组别 评分结果
治疗低剂量组 2.1±1.26
治疗高剂量组 1.8±1.13
空白对照组 8.6±2.59
从实验结果分析可见，给予发明制剂的药物，可有效对关节炎进行治疗。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (10)

1.一种治疗关节炎的药物制剂，其特征在于，由化合物(Ⅰ)和功能性辅料组成；所述功能性辅料由骨架材料、崩解剂、释放调节剂、润滑剂组成；所述化合物(Ⅰ)结构式如下：
Figure FDA0002328339840000011
A选自单键-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)2-、-C(＝O)NH-、-NH-或-S(＝O)2NH-；
B选自C或N；
R选自CN、OH、NH2、Me、Et、CF3、CH2CF3、N(CH3)2或卤素；
R1选自H、OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C6元环烷基或C3-C6元杂环烷基；
R2、R3均选自H、OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C6元环烷基或C3-C6元杂环烷基。
2.根据权利要求1所述的治疗关节炎的药物制剂，其特征在于，所述骨架材料选自乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的治疗关节炎的药物制剂，其特征在于，所述崩解剂选自联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的治疗关节炎的药物制剂，其特征在于，所述释放调节剂选自乳糖、甘露醇、山梨糖醇、氯化钠中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的治疗关节炎的药物制剂，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的治疗关节炎的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
7.一种如权利要求1-6中任一项所述的治疗关节炎的药物制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一：将化合物(Ⅰ)、骨架材料、崩解剂、释放调节剂粉碎过筛；
步骤二：将化合物(Ⅰ)、骨架材料、崩解剂、部分释放调节剂加入湿法制粒混合机中，混合均匀；
步骤三：开启搅拌电机和切割电机，向预混物料中加入水溶液制作湿软材，将湿软材过筛制粒，干燥，过筛整粒；
步骤四：将整粒后的颗粒加入润滑剂和剩余释放调节剂进行三维混合运动。
8.根据权利要求7所示的一种治疗关节炎的药物制剂的制备方法，其特征在于，还包括步骤五：将混合好的颗粒压制成片或者分装胶囊或者分装成颗粒剂。
9.根据权利要求7所示的一种治疗关节炎的药物制剂的制备方法，其特征在于，步骤一中：化合物(Ⅰ)粒径D90<50μm，骨架材料、崩解剂、释放调节剂过40目筛；步骤二中：混合时间为3-8min；步骤四中：三维混合运动时间为3-5min。
10.根据权利要求7所示的一种治疗关节炎的药物制剂的制备方法，其特征在于，步骤三中：制作湿软材时间为1-3min，湿软材过20目筛制粒，在流化床中干燥，设定进风温度60℃，干燥30-50min或者水分≤3.0％，干燥后过20目筛整粒。
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