CN108969498A - 一种盐酸替扎尼定缓释制剂及其制备工艺和用途 - Google Patents

一种盐酸替扎尼定缓释制剂及其制备工艺和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了盐酸替扎尼定的缓释制剂及其制备方法，该制剂包含一定比例的盐酸替扎尼定、缓释骨架材料、填充剂、粘合剂、助流剂。该缓释制剂不仅具有维持24小时缓释的作用，并且制备工艺简单、工艺可控性强，服用后可以避免血药浓度波动过大、提高用药安全性、有效性和顺应性，降低副作用。

Description

一种盐酸替扎尼定缓释制剂及其制备工艺和用途
技术领域
本发明涉及一种盐酸替扎尼定缓释制剂及其制备工艺和用途，特别是，涉及一种盐酸替扎尼定缓释片。
背景技术
替扎尼定(TiazanidineHydrochloride)是一种具有咪唑啉结构的中枢性骨骼肌松弛药，化学名为5-氯-N-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺，其分子结构式如下：
其是目前市场上唯一具有胃肠道保护作用的新型中枢性骨骼肌松弛药和中枢性α2肾上腺素受体激动剂，最早是由瑞士诺华(Novartis)公司研制而成，于1988年首次在丹麦和瑞士上市，随后陆续在欧洲、美国、日本等20多个国家获得销售许可，临床用于治疗因脑和脊髓外伤、脑出血、脑炎，以及多发性硬化病等所致的骨骼肌张力增高、肌痉挛和肌强直等疾病。替扎尼定可以缓解痉挛状态，但不引起肌无力，治疗剂量不产生心理依赖性，是耐受性和疗效均较好的中枢性肌肉松弛药。作为新型中枢性骨骼肌松弛药，替扎尼定的临床应用和市场开发前景十分广阔。
研究证明，替扎尼定的副作用与血药浓度有关。替扎尼定的主要副作用有：低血压、肝功能损害、镇静作用、致幻作用等，除此之外，替扎尼定引起剂量依赖性的视网膜退化和角膜混浊。在药物代谢动力学研究中，替扎尼定与氟伏沙明同时使用时，替扎尼定的血药浓度显著提高，替扎尼定低血压和镇静副作用得到加强。在药物代谢动力学研究中，替扎尼定与环丙沙星同时使用时，替扎尼定的血药浓度显著提高，替扎尼定低血压和镇静副作用得到加强。
临床上使用的替扎尼定的盐酸盐，现在国内已经有盐酸替扎尼定普通片销售。现有的盐酸替扎尼定片存在血药浓度峰谷差异大，副作用明显，有效时间为八小时，每天需要服用3次，患者依从性差。
现有文献Journal of Drug Discovery and Therapeutics 1(1)2013,01-04报道了一种盐酸替扎尼定缓释片，其由以下成分组成：盐酸替扎尼定8mg、HPMC K100M70mg、微晶纤维素25mg、PVP K30 15mg、乳糖35mg、硬脂酸镁3mg、滑石粉3mg。采用常规制备工艺制备得到缓释片。但是此种缓释片依旧存在血药浓度高，副作用明显的问题，且缓释时间只有12小时。
因此，需要研究开发一种替扎尼定缓释片，可以在24小时内持续释药，并且提高生物利用度，降低副作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸替扎尼定缓释制剂及其制备工艺，特别是，提供一种能在24小时内持续释药的丙戊酸钠缓释片及其制备工艺和用途。
本发明提供的盐酸替扎尼定缓释制剂，包括盐酸替扎尼定、缓释骨架材料、填充剂、粘合剂、助流剂和润滑剂。
其中所述的缓释骨架材料为羟丙甲基纤维素(HPMC)，优选选自HPMC K4M、HPMCK10M、HPMC K15M和HPMC K100M中一种或任意组合，更优选所述的缓释骨架材料为HPMCK100M。
优选地，上述所述的盐酸替扎尼定缓释制剂，其中所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、预胶化淀粉中一种或任意组合，优选微晶纤维素和预胶化淀粉。
优选地，上述所述的盐酸替扎尼定缓释制剂，其中所述的粘合剂选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、聚维酮，优选聚维酮，更优选PVPK30。
优选地，上述所述的盐酸替扎尼定缓释制剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、聚乙二醇或氢化植物油中至少一种，优选硬脂酸镁。
优选地，上述所述的盐酸替扎尼定缓释制剂，所述助流剂选自粉状纤维素、微粉硅胶、滑石粉中的至少一种，优选微粉硅胶。
优选地，上述所述的盐酸替扎尼定缓释制剂，其中所述的缓释骨架材料为HPMCK100M，所述的填充剂为微晶纤维素，所述的粘合剂为PVPK30，所述的助流剂为微粉硅胶，所述的润滑剂为硬脂酸镁，优选地，所述盐酸替扎尼定缓释制剂是由如下重量配比之一的原辅料制备而成：
优选地，所述盐酸替扎尼定缓释制剂是由如下重量配比之一的原辅料制备而成：
其中，上述所述的盐酸替扎尼定缓释制剂，其可为片剂、颗粒剂或者胶囊剂，优选为盐酸替扎尼定缓释片。
本发明还提供了上述盐酸替扎尼定缓释剂的制备工艺，其包括如下步骤：辅料和盐酸替扎尼定粉碎，加入粘合剂，混匀，制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁和微粉硅胶，压片。
本发明还提供了上述盐酸替扎尼定缓释制剂在制备治疗疼痛或α2肾上腺素能介导疾病的药物中的用途。
本发明经过不同辅料种类和比例的对比研究后，制备了一种盐酸替扎尼定缓释片，在体内的有效血药浓度长达24小时，血药浓度低，副作用小生物利用度高，具有意料不到的技术效果。并且本发明提供的盐酸替扎尼定缓释片制备工艺简单、工艺可控性强。
本说明书中所涉及到的羟丙甲基纤维素(HPMC)各品种型号与相关特性作如下说明：HPMCK4M的粘度范围为3000～5600mPa·s；HPMCK10M的粘度范围为8000～12000mPa·s；HPMCK15M的粘度范围为11250～21000mPa·s；HPMCK100M的粘度范围为80000～120000mPa·s。
附图说明
图1是实验例1和对比实施例的替扎尼定缓释片在比格犬内的血药浓度时间曲线。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于示例性说明本发明，并不用于限制本发明。
实施例1
盐酸替扎尼定 6.87g
HPMC K100M 110g
微晶纤维素 110g
PVP K30 30g
预胶化淀粉 10g
硬脂酸镁 2.7g
微粉硅胶 2.7g
制成 1000片
将盐酸替扎尼定、HPMC K100M、微晶纤维素和预胶化淀粉粉碎混匀，加入用90％的乙醇配制的PVP K30溶液，制成软材，制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁和微粉硅胶混匀，压片，即得。
实施例2
制备方法同实施例1。
实施例3
盐酸替扎尼定 9.16g
HPMC K100M 57g
微晶纤维素 34g
PVP K30 6g
预胶化淀粉 6g
硬脂酸镁 1g
微粉硅胶 1g
制成 1000片
制备方法同实施例1。
实施例4
盐酸替扎尼定 9.16g
HPMC K100M 64g
微晶纤维素 60g
PVP K30 15g
预胶化淀粉 2g
硬脂酸镁 1g
微粉硅胶 1g
制成 1000片
制备方法同实施例1。
实施例5
盐酸替扎尼定 6.87g
HPMC K100M 52g
微晶纤维素 70g
PVP K30 26g
预胶化淀粉 12g
硬脂酸镁 3.5g
微粉硅胶 3.5g
制成 1000片
制备方法同实施例1。
对比实施例：
盐酸替扎尼定 8g
HPMC K100M 70g
微晶纤维素 25g
PVP K30 15g
乳糖 35g
硬脂酸镁 3g
滑石粉 3g
制成 1000片
制备方法同实施例1。
实验例1：考察实施例1-5制备得到的片剂和对比实施例片剂的溶出度
取本品，照溶出度测定法(《中国药典》2015年版释放度测定第一法)，采用桨法(大杯)，以900ml水为溶剂，转速为50r/min，温度37℃，于0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、48h分别取样5ml(同时补液)，滤过，取续滤液作为供试品溶液。照紫外-可见分光光度法，在320nm的波长处进行检测。结果如下表1所示：
表1：
由表1可知，对比实施例制备得到的片剂在12小时就完全溶出，不能达到缓释24小时的目的。
实验例2：药代动力学研究
使用比格犬对实施例1和对比实施例中制备的替扎尼定缓释片进行药代动力学研究。采用液相色谱-串联质谱法测定血浆中替扎尼定的浓度，血药浓度曲线如图1所示，药代动力学参数如下表2所示。
表2：
药动学参数 对比实施例缓释片 实施例1缓释片
Cmax(ng/mL) 5.6 3.1
Tmax(小时) 4.5 5.5
由图1可知，两种缓释片的AUC浓度时间曲线下面积接近，但是实施例1规格是6.87mg，对比实施例是8mg的规格，所以实际上实施例1的生物利用度要高一些。且由于文献报道盐酸替扎尼定的副作用与血药浓度有关，血药浓度越高，副作用越大，结合药代动力学数据及血药浓度曲线来看，实施例1提供的盐酸替扎尼定缓释片血药浓度峰值低于对比例提供的盐酸替扎尼定缓释片，且缓释时间长达24小时。
综上可知，本发明实施例中所述的盐酸替扎尼定缓释片相对于对比例提供的盐酸替扎尼定缓释片，生物利用度高，血药浓度低，副作用小，缓释时间长达24小时，具有意料不到的技术效果。
以上结合附图详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这种简单变型均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种盐酸替扎尼定缓释制剂，包括盐酸替扎尼定、缓释骨架材料、填充剂、粘合剂、助流剂和润滑剂。
2.根据权利要求1所述的盐酸替扎尼定缓释制剂，其中所述的缓释骨架材料为羟丙甲基纤维素HPMC，优选选自HPMC K4M、HPMC K10M、HPMC K15M和HPMC K100M中一种或任意组合，更优选所述的缓释骨架材料为HPMCK100M。
3.根据权利要求1－2所述的盐酸替扎尼定缓释制剂，其中所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、预胶化淀粉中一种或任意组合，优选微晶纤维素和预胶化淀粉。
4.根据权利要求1－3所述的盐酸替扎尼定缓释制剂，其中所述的粘合剂选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、聚维酮，优选聚维酮，更优选PVPK30。
5.根据权利要求1－4所述的盐酸替扎尼定缓释制剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、聚乙二醇或氢化植物油中至少一种，优选硬脂酸镁。
6.根据权利要求1－5所述的盐酸替扎尼定缓释制剂，所述助流剂选自粉状纤维素、微粉硅胶、滑石粉中的至少一种，优选微粉硅胶。
7.根据权利要求1－6所述的盐酸替扎尼定缓释制剂，其中所述的缓释骨架材料为HPMCK100M，所述的填充剂为微晶纤维素，所述的粘合剂为PVPK30，所述的助流剂为微粉硅胶，所述的润滑剂为硬脂酸镁，优选地，所述盐酸替扎尼定缓释制剂的成分按重量百分比计如下所示：
优选为：
8.根据权利要求1－7任一项所述的盐酸替扎尼定缓释制剂，其为片剂、颗粒剂或者胶囊剂，优选地，所述的盐酸替扎尼定缓释制剂为盐酸替扎尼定缓释片。
9.一种制备权利要求1－8任一项所述的盐酸替扎尼定缓释制剂的方法，其包括如下步骤：辅料和盐酸替扎尼定粉碎，加入粘合剂，混匀，制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁和微粉硅胶，压片。
10.权利要求1－8任一项所述的盐酸替扎尼定缓释制剂在制备治疗疼痛或α2肾上腺素能介导疾病的药物中的用途。
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