WO2025014292A1 - 잔틴 옥시다아제 저해제 합성을 위한 중간체의 제조 방법 - Google Patents

잔틴 옥시다아제 저해제 합성을 위한 중간체의 제조 방법 Download PDF

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박아별
김기대
서정민
이석주
이주열
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an intermediate for synthesizing a xanthine oxidase inhibitor, and more specifically, to a method for efficiently producing a compound of the following chemical formula 3 through a work up process using ammonia water and citric acid:
  • R1, R2, R3, R4 and R5 are as defined in the specification.
  • Xanthine oxidase is known as an enzyme that converts hypoxanthine into xanthine, and the formed xanthine into uric acid. Since uricase, which exists in most mammals, does not exist in humans and chimpanzees, uric acid is known as the final product of purine metabolism (S. P. Bruce, Ann. Pharm., 2006, 40, 2187 ⁇ 2194). Uric acid, which is maintained at a high concentration in the blood, causes various diseases, a representative example being gout.
  • Gout is a disease caused by high uric acid levels in the body, and uric acid crystals accumulate in the cartilage, ligaments, and surrounding tissues of the joints, causing severe inflammation and pain. Gout is a type of inflammatory joint disease, and its incidence has been steadily increasing over the past 40 years (N. L. Edwards, Arthritis & Rheumatism, 2008, 58, 2587 ⁇ 2590).
  • Korean Patent Publication No. 10-2011-0037883 discloses a novel compound having the following chemical formula, which is effective as a xanthine oxidase inhibitor:
  • Korean Patent Publication No. 10-2011-0037883 which describes a conventional manufacturing step of 5-bromo-3-cyano-1-isopropyl-indole, an intermediate of the above-mentioned xanthine oxidase inhibitor, CsCO 3 was used, which is inconvenient to use due to its low economic efficiency and high density. Therefore, there was a need to secure a substitute for it.
  • the organic layer obtained after the reaction and work up processes was concentrated and then the next reaction was performed right away.
  • the existing 1-(3-cyano-1-isopropyl-indol-5-yl)pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester manufacturing step has a very long reaction time of 35 to 48 hours, and the starting material, 5-bromo-3-cyano-1-isopropyl-indole, remains and various impurities are generated, which ultimately affect the raw pharmaceutical product, so improvement in terms of quality and yield was needed.
  • Korean Patent Publication No. 10-2023-0006408 discloses a manufacturing method using low-cost starting materials and ligands, and a chelating extraction purification technique.
  • a chelating agent such as citric acid or EDTA, which is used as a copper catalyst for the C-N coupling reaction, is used, and the pH is adjusted with HCl.
  • the Cu removal rate which is the purpose of introducing the work up process, is not constant, the work up is repeated in several stages, so the efficiency of the process is low, and a large amount of carbon dioxide is suddenly generated during the injection of HCl, so there may be a risk in terms of safety.
  • the present invention has as its technical task the provision of an improved new manufacturing method capable of reproducibly purifying a copper catalyst and minimizing the number of work-up repetitions without pH control in the production of a compound of the following chemical formula 3, which is a key intermediate in the synthesis of a xanthine oxidase inhibitor:
  • R1, R2, R3, R4 and R5 are as defined in the specification.
  • a method for preparing a compound of formula 3 comprising the step of purifying the compound of formula 3 using 10 to 20 wt% of ammonia water (NH 4 OH) or 10 to 20 wt% of ammonium chloride (NH 4 Cl) aqueous solution and citric acid:
  • X is F, Cl, Br or I
  • R1 is hydrogen or CN
  • R2 is hydrogen, halogen, C 1 -C 7 alkyl, C 1 -C 7 alkoxy-C 1 -C 7 alkyl or It's phenyl;
  • R3 is hydrogen; C 1 -C 7 alkyl which is unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from halogen, C 3 -C 7 cycloalkyl and O-R6; C 3 -C 7 cycloalkyl; or , wherein R6 represents C 1 -C 4 alkyl, W represents O or S, R7 represents hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, and n is an integer from 0 to 3;
  • R4 is hydrogen, halogen or C 1 -C 7 alkyl
  • R5 is -C(O)OR8, where R8 is hydrogen, C 1 -C 7 alkyl, or C 3 -C 7 cycloalkyl.
  • the residual amount of copper catalyst in the manufactured compound of chemical formula 3 can be reproducibly maintained at a constant level of less than 50 ppm.
  • the number of repetitions of the work-up process can be reduced to three, thereby reducing the process time and the amount of waste liquid generated, thereby increasing the manufacturing efficiency.
  • the pH adjustment step can be omitted, and the rapid generation of carbon dioxide can be blocked, thereby increasing the process safety.
  • the ligand may be selected from the group consisting of N,N-dimethylethylenediamine, tetramethylethylenediamine, 1,2-cyclohexanediamine, N,N'-dimethyl-1,2-cyclohexanediamine, 1,10-phenanthroline, and proline, but is not limited thereto.
  • the ligand may be N,N-dimethylethylenediamine.
  • the amount of the ligand used may be 0.2-1.0 equivalents, or preferably 0.4 equivalents, relative to the weight of the compound of formula 1.
  • the organic solvent may be selected from the group consisting of toluene, xylene, dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), and mixtures thereof, but is not limited thereto.
  • the organic solvent may be toluene.
  • the amount of the organic solvent used may be 4-fold (mL/g) to 8-fold (mL/g), preferably 4-fold (mL/g) to 6-fold (mL/g), relative to the weight of the compound of formula 1.
  • the copper catalyst may be selected from the group consisting of copper (I) iodide (CuI), copper (II) acetate (Cu(OAc) 2 ), copper (Cu), copper (I) oxide (Cu 2 O), copper (II) oxide (CuO), and mixtures thereof, but is not limited thereto.
  • the copper catalyst may be CuI.
  • the amount of the copper catalyst used may be 0.1 equivalent to 0.5 equivalent, preferably 0.1 equivalent to 0.3 equivalent, or more preferably 0.2 equivalent, relative to the weight of the compound of formula 1.
  • the base may be selected from the group consisting of potassium carbonate (K 2 CO 3 ), cesium carbonate (Cs 2 CO 3 ), potassium phosphate tribasic (K 3 PO 4 ), triethylamine, sodium tert-butoxide, and mixtures thereof, but is not limited thereto.
  • the base may be potassium carbonate.
  • the amount of the base used may be 1 equivalent to 4 equivalents, preferably 1 equivalent to 3 equivalents, or more preferably 2 equivalents, relative to the weight of the compound of formula 1.
  • 12 to 16 wt% of ammonia water can be used.
  • 15 wt% of ammonia water can be used.
  • 10 to 20 wt% of ammonium chloride (NH 4 Cl ) can be used.
  • citric acid 5 to 15 wt% of citric acid may be used. According to one embodiment of the present invention, 7 to 12 wt% of citric acid may be used. According to one embodiment of the present invention, 10 wt% of citric acid may be used.
  • a step of purifying the compound of formula 3 using purified water may be additionally included.
  • X may be Br
  • R1 may be CN
  • R2 may be hydrogen
  • R3 may be isopropyl
  • R4 may be hydrogen
  • R5 may be ethoxycarbonyl (-C(O)OEt).
  • the residual amount of copper catalyst in the manufactured compound of chemical formula 3 can be reproducibly maintained at a constant level of less than 50 ppm. More specifically, when using ammonia water (NH 4 OH), it can be maintained at a constant level of less than 1 ppm, or when using an ammonium chloride (NH 4 Cl) aqueous solution, it can be maintained at a constant level of less than 50 ppm.
  • NH 4 OH ammonia water
  • NH 4 Cl ammonium chloride
  • the amount of waste liquid generated in a manufacturing method can be reduced, and the rapid generation of carbon dioxide can be blocked, thereby increasing the stability of the process.
  • Example 4 1-(3-cyano-1-isopropyl-indol-5-yl)pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester (Cu content: less than 1 ppm/40 g), toluene (140 ml), EtOAc (140 ml), and 15 wt% ammonia water (140 ml) were added, stirred and allowed to stand for 30 minutes each, and then the aqueous layer was removed. 10 wt% citric acid (140 ml) was added, stirred and allowed to stand for 30 minutes each, and then the aqueous layer was removed.

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Abstract

본 발명은 잔틴 옥시다아제 저해제 합성을 위한 중간체의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 암모니아수 및 시트르산을 사용한 work up 공정을 통하여 하기 화학식 3의 화합물을 효율적으로 제조하는 방법에 관한 것이다: [화학식 3] 상기 화학식 3에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

잔틴 옥시다아제 저해제 합성을 위한 중간체의 제조 방법
본 발명은 잔틴 옥시다아제 저해제 합성을 위한 중간체의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 암모니아수 및 시트르산을 사용한 work up 공정을 통하여 하기 화학식 3의 화합물을 효율적으로 제조하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 3]
Figure PCTKR2024009894-appb-img-000001
상기 화학식 3에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 명세서에서 정의된 바와 같다.
잔틴 옥시다아제(xanthine oxidase)는 하이포잔틴(hypoxanthine)을 잔틴(xanthine)으로, 또한 형성된 잔틴을 요산으로 전환시키는 효소로 알려져있다. 대부분의 포유동물에 존재하는 유리카아제(uricase)가 사람과 침팬지에는 존재하지 않아 요산이라는 물질이 퓨린 대사(purine metabolism)의 마지막 산물로 알려져 있다(S. P. Bruce, Ann. Pharm., 2006, 40, 2187~2194). 혈중에서 높은 농도로 유지되는 요산은 다양한 질병을 일으키며 대표적인 것으로 통풍(gout)을 들 수 있다.
통풍은 상기한 바와 같이 체내에 요산 수치가 높아 생기는 질환으로서, 요산 결정체들이 관절의 연골이나, 인대, 그리고 주변조직에 축적되어 심한 염증과 통증을 유발하는 상태를 말한다. 통풍은 염증성 관절 질환의 일종으로서 지난 40년 동안 발병률이 꾸준히 증가하는 추세를 보이고 있다(N. L. Edwards, Arthritis & Rheumatism, 2008, 58, 2587~2590).
이에 새로운 잔틴 옥시다아제 저해제를 개발하기 위한 연구가 다양하게 진행되어 왔으며, 대한민국 공개특허공보 제10-2011-0037883호에서는 잔틴 옥시다아제 저해제로서 효과적인, 하기 화학식의 신규 화합물을 개시하고 있다:
Figure PCTKR2024009894-appb-img-000002
.
상기 잔틴 옥시다아제 저해제의 중간체인 5-브로모-3-시아노-1-이소프로필-인돌의 종래 제조 단계가 기재된 대한민국 공개특허공보 제10-2011-0037883호에서는 경제성이 낮고 밀도가 높아 사용에 불편한 CsCO3를 사용하였기 때문에 이의 대체제를 확보할 필요성이 있었다. 또한 확립된 정제 방법이 없어 반응 및 work up 공정 후 얻어진 유기층을 농축하여 바로 다음 반응을 진행하였는데 이때 정제되지 않아 반응혼합물에 포함된 5-브로모-3-시아노-1H-인돌이 다음반응에서 impurity를 생성시키는 원인물질로 작용하여 제품품질에 악영향을 미치는 문제점이 존재하였다.
또한 기존의 1-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 제조 단계는 반응 시간이 35~48 시간으로 매우 길며, 출발물질인 5-브로모-3-시아노-1-이소프로필-인돌이 잔류하고 다양한 impurity가 생성되어 결과적으로 원료의약품에 영향을 주기 때문에 품질 및 수율 측면에서 개선이 필요하였다.
상기와 같은 문제의 해결을 위하여 대한민국 공개특허공보 제10-2023-0006408호에서는 저가의 출발물질 및 리간드, 킬레이팅 추출 정제기법을 사용하는 제조 방법을 개시하고 있다.
상기 제조 방법에서는 1-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 반응 완료 후 work up 공정 관련하여 다음의 모식도를 개시하고 있다.
Figure PCTKR2024009894-appb-img-000003
상기 제조 방법에서는 C-N 커플링 반응을 위하여 사용되는 구리촉매의 시트르산, EDTA 같은 킬레이팅제를 사용하고, HCl로 pH 조절을 하였으나, work up 공정 도입의 목적인 Cu 제거율이 일정하지 않고, 여러 단계의 work up이 반복되어 공정의 효율성이 낮으며, HCl의 투입 중에 다량의 이산화탄소가 급격하게 발생하는 문제가 있어 안전성 측면에서 위험성이 존재할 수 있다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
대한민국 공개특허공보 제10-2011-0037883호
대한민국 공개특허공보 제10-2023-0006408호
이에 본 발명은 잔틴 옥시다아제 저해제의 합성에 있어서 핵심 중간체인 하기 화학식 3의 화합물의 제조에 있어, 구리촉매를 재현성 있게 정제하고, pH 조절 없이 work up 반복 횟수를 최소화할 수 있는 개선된 새로운 제조 방법을 제공하는 것을 그 기술적 과제로 한다:
[화학식 3]
Figure PCTKR2024009894-appb-img-000004
상기 화학식 3에서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 명세서에 정의되어 있는 바와 같다.
상기 과제를 해결하기 위하여,
화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 화합물을 유기용매 하에서 구리촉매, 염기 및 리간드와 함께 C-N 커플링 반응시키는 단계; 및
10 내지 20 중량%의 암모니아수(NH4OH) 또는 10 내지 20중량% 염화암모늄 (NH4Cl) 수용액 및 시트르산을 사용하여 화학식 3의 화합물을 정제하는 단계를 포함하는 하기 화학식 3의 화합물의 제조 방법이 제공된다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2024009894-appb-img-000005
[화학식 2]
Figure PCTKR2024009894-appb-img-000006
[화학식 3]
Figure PCTKR2024009894-appb-img-000007
상기 화학식에서,
X는 F, Cl, Br 또는 I이고;
R1은 수소 또는 CN이며;
R2는 수소, 할로겐, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시-C1-C7 알킬 또는 페닐이고;
R3는 수소; 비치환 또는 할로겐, C3-C7 사이클로알킬 및 O-R6에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환된 C1-C7 알킬; C3-C7 사이클로알킬; 또는
Figure PCTKR2024009894-appb-img-000008
이며, 여기에서 R6는 C1-C4 알킬을 나타내고, W는 O 또는 S를 나타내며, R7은 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내고, n은 0 내지 3의 정수이며;
R4는 수소, 할로겐 또는 C1-C7 알킬이고;
R5는 -C(O)OR8이며, 여기에서 R8은 수소, C1-C7 알킬 또는 C3-C7 사이클로알킬이다.
본 발명의 제조 방법에 따르면, 제조된 화학식 3의 화합물 내의 구리촉매 잔류량을 재현성 있게 50 ppm 미만으로 일정하게 유지할 수 있다. 본 발명의 제조 방법에 따르면, work up 공정의 반복 횟수를 3회로 감소시켜 공정 시간 및 폐액 발생량이 줄어들으로써 제조 효율성이 상승될 수 있다. 또한, 본 발명의 제조 방법에 따르면, pH 조절 단계를 생략하고 급격한 이산화탄소의 발생을 차단하여 공정 안전성이 상승될 수 있다.
이하 본 발명을 좀 더 상세하게 설명한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 리간드는 N,N-디메틸에틸렌디아민, 테트라메틸에틸렌디아민, 1,2-사이클로헥산디아민, N,N'-디메틸-1,2-사이클로헥산 디아민, 1,10-페난트롤린 및 프롤린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 리간드는 N,N-디메틸에틸렌디아민일 수 있다. 상기 리간드의 사용량은 화학식 1의 화합물 중량 대비 0.2-1.0 당량, 또는 바람직하게 0.4 당량일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 유기용매는 톨루엔, 자일렌, 디메틸포름아마이드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO) 및 이의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 유기용매는 톨루엔일 수 있다. 상기 유기용매의 사용량은 화학식 1의 화합물의 중량에 대해 4 fold(mL/g) 내지 8 fold(mL/g), 바람직하게는 4 fold(mL/g) 내지 6 fold(mL/g)일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 구리촉매는 구리(I) 요오드화물(CuI), 아세트산구리(copper(II) acetate, Cu(OAc)2), 구리(Cu), 산화 구리(I)(copper(I) oxide, Cu2O), 산화 구리(II)(copper(II) oxide, CuO) 및 이의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 구리촉매는 CuI일 수 있다. 상기 구리촉매의 사용량은 화학식 1의 화합물의 중량에 대해 0.1 당량 내지 0.5당량, 바람직하게는 0.1 당량 내지 0.3당량, 또는 더욱 바람직하게 0.2 당량일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 염기는 탄산칼륨(potassium carbonate, K2CO3), 탄산세슘(cesium carbonate, Cs2CO3), 제삼인산칼륨(potassium phosphate tribasic, K3PO4), 트리에틸아민(triethylamine), 소듐 tert-부톡사이드(sodium tert-butoxide) 및 이의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 염기는 탄산칼륨일 수 있다. 상기 염기의 사용량은 화학식 1의 화합물의 중량에 대해 1 당량 내지 4당량, 바람직하게는 1 당량 내지 3당량, 또는 더욱 바람직하게 2 당량일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 12 내지 16 중량%의 암모니아수(NH4OH)가 사용될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 15 중량%의 암모니아수(NH4OH)가 사용될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 10 내지 20중량%의 염화암모늄 (NH4Cl)이 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 5 내지 15 중량%의 시트르산이 사용될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 7 내지 12 중량%의 시트르산이 사용될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 10 중량%의 시트르산이 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 정제수를 사용하여 화학식 3의 화합물을 정제하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식에서 X가 Br이고, R1이 CN이며, R2가 수소이고, R3가 이소프로필이며, R4가 수소이고, R5가 에톡시카르보닐(-C(O)OEt)일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명은 종래 제거효율의 편차가 심한 것과 달리, 제조된 화학식 3의 화합물 내의 구리 촉매 잔류량은 재현성 있게 50ppm 미만으로 일정하게 유지하게 할 수 있다. 보다 구체적으로 암모니아수(NH4OH)를 사용하는 경우에는 1ppm 미만, 또는 염화암모늄 (NH4Cl) 수용액을 사용하는 경우에는 50ppm 미만으로 일정하게 유지하게 할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명은 제조방법에서 발생하는 폐액의 발생량이 감소되고, 급격한 이산화탄소의 발생을 차단하여 공정의 안정성을 상승시킬 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
5-브로모-3-시아노-1-이소프로필-인돌 (100.0 g), 1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (58.6 g), K2CO3 (105.1 g) 및 톨루엔 (400 ml)을 투입한 후 교반하며 약 30분간 N2 purging하였다. CuI (14.5 g) 및 N,N-디메틸에틸렌디아민(DMEDA) (13.4 g)을 추가적으로 투입한 후 가열하고 내부온도가 45-50°C에 도달할 때까지 N2 purging을 지속하였다. 환류조건에서 반응이 완료된 것을 확인한 후 30-40°C로 냉각하고, 15%(w/w) 암모니아수(NH4OH) (400 ml) 및 에틸 아세테이트(EtOAc) (400 ml)를 투입한 후 30분씩 교반 및 정치한 후 수층을 제거하였다. 10 중량% 시트르산 (400 ml)을 투입한 후 30분씩 교반 및 정치하여 수층을 제거한 후 마지막으로 정제수 (400 ml)를 투입한 후 30분씩 교반 및 정치하여 수층을 제거하였다. 이렇게 얻어진 유기층을 최대한 증류한 후 이소프로필알코올(IPA) (500 ml)을 투입후 가열하여 완전히 녹인 후 천천히 냉각하여 재결정하였다. 얻어진 고체를 여과한 후 IPA (400 ml)를 이용하여 세척 및 건조하여 1-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.45 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.03 (1H, d), 7.80 (1H, s), 7.75 (1H, dd), 7.54 (1H, d), 4.79-4.69 (1H, m), 4.36 (2H, q), 1.61 (6H, d), 1.40 (3H, t)
실시예 2
5-브로모-3-시아노-1-이소프로필-인돌 (400.0 g), 1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (234.3 g), K2CO3 (420.2 g) 및 톨루엔 (1,600 ml)을 투입한 후 교반하며 약 30분간 N2 purging하였다. CuI (57.9 g) 및 N,N-디메틸에틸렌디아민(DMEDA) (53.6 g)을 추가적으로 투입한 후 가열하고 내부온도가 45-50°C에 도달할 때까지 N2 purging을 지속하였다. 환류조건에서 반응이 완료된 것을 확인한 후 30-40°C로 냉각하고, 15 중량% 암모니아수(NH4OH) (1,600 ml) 및 에틸 아세테이트(EtOAc) (1,600 ml)를 투입한 후 30분씩 교반 및 정치한 후 수층을 제거하였다. 10 중량% 시트르산 (1,600 ml)을 투입한 후 30분씩 교반 및 정치하여 수층을 제거한 후 마지막으로 정제수 (1,600 ml)를 투입한 후 30분씩 교반 및 정치하여 수층을 제거하였다. 이렇게 얻어진 유기층을 최대한 증류한 후 IPA (2,000 ml)를 투입후 가열하여 완전히 녹인 후 천천히 냉각하여 재결정하였다. 얻어진 고체를 여과한 후 IPA (1,600 ml)를 이용하여 세척 및 건조하여 1-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.45 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.03 (1H, d), 7.80 (1H, s), 7.75 (1H, dd), 7.54 (1H, d), 4.79-4.69 (1H, m), 4.36 (2H, q), 1.61 (6H, d), 1.40 (3H, t)
실시예 3
5-브로모-3-시아노-1-이소프로필-인돌 (1,600.0 g), 1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (937.3 g), K2CO3 (1,680.8 g) 및 톨루엔 (6,400 ml)을 투입한 후 교반하며 약 30분간 N2 purging하였다. CuI (231.6 g) 및 N,N-디메틸에틸렌디아민(DMEDA) (214.4 g)을 추가적으로 투입한 후 가열하고 내부온도가 45-50°C에 도달할 때까지 N2 purging을 지속하였다. 환류조건에서 반응이 완료된 것을 확인한 후 30-40°C로 냉각하고, 15 중량% 암모니아수(NH4OH) (6,400 ml) 및 에틸 아세테이트(EtOAc) (6,400 ml)를 투입한 후 30분씩 교반 및 정치한 후 수층을 제거하였다. 10 중량% 시트르산 (6,400 ml)을 투입한 후 30분씩 교반 및 정치하여 수층을 제거한 후 마지막으로 정제수 (6,400 ml)를 투입한 후 30분씩 교반 및 정치하여 수층을 제거하였다. 이렇게 얻어진 유기층을 최대한 증류한 후 IPA (8,000 ml)를 투입후 가열하여 완전히 녹인 후 천천히 냉각하여 재결정하였다. 얻어진 고체를 여과한 후 IPA (6,400 ml)를 이용하여 세척 및 건조하여 1-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.45 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.03 (1H, d), 7.80 (1H, s), 7.75 (1H, dd), 7.54 (1H, d), 4.79-4.69 (1H, m), 4.36 (2H, q), 1.61 (6H, d), 1.40 (3H, t)
실시예 4
비교예 1-2에서 얻은 1-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (Cu 함량: 50000 ppm/50 g), 톨루엔 (175 ml), EtOAc (175 ml) 및 15 중량% 암모니아수 (175 ml)를 투입한 후 30분씩 교반 및 정치한 후 수층을 제거하였다. 10 중량% 시트르산 (175 ml)을 투입한 후 30분씩 교반 및 정치하여 수층을 제거한 후 마지막으로 정제수 (175 ml)를 투입한 후 30분씩 교반 및 정치하여 수층을 제거하였다. 이렇게 얻어진 유기층을 최대한 증류한 후 IPA (220 ml)를 투입후 가열하여 완전히 녹인 후 천천히 냉각하여 재결정하였다. 얻어진 고체를 여과한 후 IPA (175 ml)를 이용하여 세척 및 건조하여 1-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.45 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.03 (1H, d), 7.80 (1H, s), 7.75 (1H, dd), 7.54 (1H, d), 4.79-4.69 (1H, m), 4.36 (2H, q), 1.61 (6H, d), 1.40 (3H, t)
실시예 5
실시예 4에서 얻은 1-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (Cu 함량: 1 ppm 미만/40 g), 톨루엔 (140 ml), EtOAc (140 ml) 및 15 중량% 암모니아수 (140 ml)를 투입한 후 30분씩 교반 및 정치한 후 수층을 제거하였다. 10 중량% 시트르산 (140 ml)을 투입한 후 30분씩 교반 및 정치하여 수층을 제거한 후 마지막으로 정제수 (140 ml)를 투입한 후 30분씩 교반 및 정치하여 수층을 제거하였다. 이렇게 얻어진 유기층을 최대한 증류한 후 IPA (176 ml)를 투입후 가열하여 완전히 녹인 후 천천히 냉각하여 재결정하였다. 얻어진 고체를 여과한 후 IPA (140 ml)를 이용하여 세척 및 건조하여 1-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.45 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.03 (1H, d), 7.80 (1H, s), 7.75 (1H, dd), 7.54 (1H, d), 4.79-4.69 (1H, m), 4.36 (2H, q), 1.61 (6H, d), 1.40 (3H, t)
실시예 6
5-브로모-3-시아노-1-이소프로필-인돌 (1,600.0 g), 1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (937.3 g), K2CO3 (1,680.8 g) 및 톨루엔 (6,400 ml)을 투입한 후 교반하며 약 30분간 N2 purging하였다. CuI (231.6 g) 및 N,N-디메틸에틸렌디아민(DMEDA) (214.4 g)을 추가적으로 투입한 후 가열하고 내부온도가 45-50°C에 도달할 때까지 N2 purging을 지속하였다. 환류조건에서 반응이 완료된 것을 확인한 후 30-40°C로 냉각하고, 10 중량% 염화암모늄(NH4Cl) (6,400 ml) 및 에틸 아세테이트(EtOAc) (6,400 ml)를 투입한 후 30분씩 교반 및 정치한 후 수층을 제거하였다. 10 중량% 시트르산 (6,400 ml)을 투입한 후 30분씩 교반 및 정치하여 수층을 제거한 후 마지막으로 정제수 (6,400 ml)를 투입한 후 30분씩 교반 및 정치하여 수층을 제거하였다. 이렇게 얻어진 유기층을 최대한 증류한 후 IPA (8,000 ml)를 투입후 가열하여 완전히 녹인 후 천천히 냉각하여 재결정하였다. 얻어진 고체를 여과한 후 IPA (6,400 ml)를 이용하여 세척 및 건조하여 1-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.45 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.03 (1H, d), 7.80 (1H, s), 7.75 (1H, dd), 7.54 (1H, d), 4.79-4.69 (1H, m), 4.36 (2H, q), 1.61 (6H, d), 1.40 (3H, t)
비교예 1-1 내지 1-7
5-브로모-3-시아노-1-이소프로필-인돌 (220 kg), 1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (129 kg), K2CO3 (231 kg) 및 톨루엔 (880 L)을 투입한 후 교반하며 약 30분간 N2 purging하였다. CuI (32 kg) 및 DMEDA (30 kg)을 추가적으로 투입한 후 가열하고 내부온도가 45-50°C에 도달할 때까지 N2 purging을 지속하였다. 환류조건에서 반응이 완료된 것을 확인한 후 30-40°C로 냉각하고 10 중량% 시트르산 (880 L) 및 EtOAc (880 L)를 투입한 후 pH = 2-3이 될 때까지 6 N HCl을 천천히 투입하였다. 투입이 완료되면 30분씩 교반 및 정치한 후 수층을 제거하였다. 5 중량% EDTA (880 L)를 투입한 후 30분씩 교반 및 정치하여 수층을 제거하는 작업을 2회 수행하였다. 마지막으로 정제수 (880 L)를 투입한 후 30분씩 교반 및 정치하여 수층을 제거하였다. 이렇게 얻어진 유기층을 최대한 증류한 후 IPA (880 L)를 투입후 가열하여 완전히 녹인 후 천천히 냉각하여 재결정하였다. 얻어진 고체를 여과한 후 IPA (880 L)를 이용하여 세척 및 건조하여 1-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 얻었다. 재현성 확인을 위하여 동일 공정을 7회 반복 수행하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.45 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.03 (1H, d), 7.80 (1H, s), 7.75 (1H, dd), 7.54 (1H, d), 4.79-4.69 (1H, m), 4.36 (2H, q), 1.61 (6H, d), 1.40 (3H, t)
비교예 2
5-브로모-3-시아노-1-이소프로필-인돌 (20.0 g), 1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (11.7 g), K2CO3 (21.0 g) 및 톨루엔 (80 ml)을 투입한 후 교반하며 약 30분간 N2 purging하였다. CuI (2.9 g) 및 DMEDA (2.68 g)을 추가적으로 투입한 후 가열하고 내부온도가 45-50°C에 도달할 때까지 N2 purging을 지속하였다. 환류조건에서 반응이 완료된 것을 확인한 후 30-40°C로 냉각하고 10 중량% 시트르산 (80 ml) 및 EtOAc (80 ml)를 투입한 후 pH = 2-3이 될 때까지 6 N HCl을 천천히 투입하였다. 투입이 완료되면 30분씩 교반 및 정치한 후 수층을 제거하였다. 5 중량% EDTA (80 ml)를 투입한 후 30분씩 교반 및 정치하여 수층을 제거하는 작업을 2회 수행하였다. 마지막으로 정제수 (80 ml)를 투입한 후 30분씩 교반 및 정치하여 수층을 제거하였다. 이렇게 얻어진 유기층을 최대한 증류한 후 IPA (80 ml)를 투입후 가열하여 완전히 녹인 후 천천히 냉각하여 재결정하였다. 얻어진 고체를 여과한 후 IPA (80 ml)를 이용하여 세척 및 건조하여 1-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.45 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.03 (1H, d), 7.80 (1H, s), 7.75 (1H, dd), 7.54 (1H, d), 4.79-4.69 (1H, m), 4.36 (2H, q), 1.61 (6H, d), 1.40 (3H, t)
비교예 3-1 및 3-2
5-브로모-3-시아노-1-이소프로필-인돌 (20.0 g), 1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (11.7 g), K2CO3 (21.0 g) 및 톨루엔 (80 ml)을 투입한 후 교반하며 약 30분간 N2 purging하였다. CuI (2.9 g), DMEDA (2.68 g)을 추가적으로 투입한 후 가열하고 내부온도가 45-50°C에 도달할 때까지 N2 purging을 지속하였다. 환류조건에서 반응이 완료된 것을 확인한 후 30-40°C로 냉각하고 10%(w/w) 시트르산 (80 ml) 및 EtOAc (80 ml)를 투입한 후 pH = 2-3이 될때까지 6 N HCl을 천천히 투입하였다. 투입이 완료되면 30분씩 교반 및 정치한 후 수층을 제거하였다. 5%(w/w) 암모니아수 (80 ml)를 투입한 후 30분씩 교반 및 정치하여 수층을 제거한 후 마지막으로 정제수 (80 ml)를 투입한 후 30분씩 교반 및 정치하여 수층을 제거하였다. 이렇게 얻어진 유기층을 최대한 증류한 후 IPA (80 ml)를 투입후 가열하여 완전히 녹인 후 천천히 냉각하여 재결정하였다. 얻어진 고체를 여과한 후 IPA (80 ml)를 이용하여 세척 및 건조하여 1-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 얻었다. 재현성 확인을 위하여 동일 공정을 2회 반복 수행하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.45 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.03 (1H, d), 7.80 (1H, s), 7.75 (1H, dd), 7.54 (1H, d), 4.79-4.69 (1H, m), 4.36 (2H, q), 1.61 (6H, d), 1.40 (3H, t)
비교예 4-1 및 4-2
5-브로모-3-시아노-1-이소프로필-인돌 (20.0 g), 1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (11.7 g), K2CO3 (21.0 g) 및 톨루엔 (80 ml)을 투입한 후 교반하며 약 30분간 N2 purging하였다. CuI (2.9 g), DMEDA (2.68 g)을 추가적으로 투입한 후 가열하고 내부온도가 45-50°C에 도달할때까지 N2 purging을 지속하였다. 환류조건에서 반응이 완료된 것을 확인한 후 30-40°C로 냉각하고 5 중량% 암모니아수 (80 ml) 및 EtOAc (80 ml)를 투입한 후 30분씩 교반 및 정치한 후 수층을 제거하였다. 10 중량% 시트르산 (80 ml)을 투입한 후 30분씩 교반 및 정치하여 수층을 제거한 후 마지막으로 정제수 (80 ml)를 투입한 후 30분씩 교반 및 정치하여 수층을 제거하였다. 이렇게 얻어진 유기층을 최대한 증류한 후 IPA (80 ml)를 투입후 가열하여 완전히 녹인 후 천천히 냉각하여 재결정하였다. 얻어진 고체를 여과한 후 IPA (80 ml)를 이용하여 세척 및 건조하여 1-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 얻었다. 재현성 확인을 위하여 동일 공정을 2회 반복 수행하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.45 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.03 (1H, d), 7.80 (1H, s), 7.75 (1H, dd), 7.54 (1H, d), 4.79-4.69 (1H, m), 4.36 (2H, q), 1.61 (6H, d), 1.40 (3H, t)
비교예 5
5-브로모-3-시아노-1-이소프로필-인돌 (20.0 g), 1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (11.7 g), K2CO3 (21.0 g) 및 톨루엔 (80 ml)을 투입한 후 교반하며 약 30분간 N2 purging하였다. CuI (2.9 g) 및 DMEDA (2.68 g)을 추가적으로 투입한 후 가열하고 내부온도가 45-50°C에 도달할 때까지 N2 purging을 지속하였다. 환류조건에서 반응이 완료된 것을 확인한 후 30-40°C로 냉각하고 5 중량% 암모니아수 (110 ml) 및 EtOAc (80 ml)를 투입한 후 30분씩 교반 및 정치한 후 수층을 제거하였다. 5 중량% 암모니아수 (80 ml)를 투입한 후 30분씩 교반 및 정치하여 수층을 제거한 후 마지막으로 정제수 (80 ml)를 투입한 후 30분씩 교반 및 정치하여 수층을 제거하였다. 이렇게 얻어진 유기층을 최대한 증류한 후 IPA (80 ml)를 투입후 가열하여 완전히 녹인 후 천천히 냉각하여 재결정하였다. 얻어진 고체를 여과한 후 IPA (80 ml)를 이용하여 세척 및 건조하여 1-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.45 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.03 (1H, d), 7.80 (1H, s), 7.75 (1H, dd), 7.54 (1H, d), 4.79-4.69 (1H, m), 4.36 (2H, q), 1.61 (6H, d), 1.40 (3H, t)
실험예
상기 실시예 및 비교예에서 제조된 1-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 내에 잔류하는 Cu 함량을 측정하여 표 1에 나타내었다.
구분 Work up 방법 Cu 함량 수율
비교예 1-1 10중량% citric acid & 6 N HCl → 5중량% EDTA → 5중량% EDTA → 정제수 1.03%
(10300 ppm)		 92.8%
비교예 1-2 10중량% citric acid & 6 N HCl → 5중량% EDTA → 5중량% EDTA → 정제수 5.0%(50000 ppm) 98.8%
비교예 1-3 10중량% citric acid & 6 N HCl → 5중량% EDTA → 5중량% EDTA → 정제수 0.43%(4300 ppm) 90.9%
비교예 1-4 10중량% citric acid & 6 N HCl → 5중량% EDTA → 5중량% EDTA → 정제수 0.08%(800 ppm) 93.3%
비교예 1-5 10중량% citric acid & 6 N HCl → 5중량% EDTA → 5중량% EDTA → 정제수 0.22%(2200 ppm) 93.7%
비교예 1-6 10중량% citric acid & 6 N HCl → 5중량% EDTA → 5중량% EDTA → 정제수 30 ppm 94.7%
비교예 1-7 10중량% citric acid & 6 N HCl → 5중량% EDTA → 5중량% EDTA → 정제수 31 ppm 94.0%
비교예 2 10중량% citric acid & 6 N HCl → 5중량% EDTA → 5중량% EDTA → 정제수 39 ppm 87.5%
비교예 3-1 10중량% citric acid & 6 N HCl → 5중량% NH4OH → 정제수 254 ppm 86.9%
비교예 3-2 10중량% citric acid & 6 N HCl → 5중량% NH4OH → 정제수 453 ppm 88.4%
비교예 4-1 5중량% NH4OH → 10중량% citric acid → 정제수 2.7 ppm 89.1%
비교예 4-2 5중량% NH4OH → 10중량% citric acid → 정제수 8.8 ppm 90.1%
비교예 5 5중량% NH4OH → 5중량% NH4OH → 정제수 201 ppm 88.5%
실시예 1 15중량% NH4OH → 10중량% citric acid → 정제수 < 1.0 ppm 89.9%
실시예 2 15중량% NH4OH → 10중량% citric acid → 정제수 < 1.0 ppm 88.6%
실시예 3 15중량% NH4OH → 10중량% citric acid → 정제수 < 1.0 ppm 90.9%
실시예 4 15중량% NH4OH → 10중량% citric acid → 정제수 < 1.0 ppm 92.4%
실시예 5 15중량% NH4OH → 10중량% citric acid → 정제수 < 1.0 ppm 94.1%
실시예 6 10중량% NH4Cl → 10중량% citric acid → 정제수 40 ppm 88.3%

Claims (11)

  1. 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 화합물을 유기용매 하에서 구리촉매, 염기 및 N,N-디메틸에틸렌디아민을 포함하는 리간드와 함께 C-N 커플링 반응시키는 단계; 및
    10 내지 20 중량%의 암모니아수(NH4OH) 또는 10 내지 20중량% 염화암모늄 (NH4Cl) 수용액 및 시트르산을 사용하여 화학식 3의 화합물을 정제하는 단계를 포함하는 하기 화학식 3의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2024009894-appb-img-000009
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2024009894-appb-img-000010
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2024009894-appb-img-000011
    상기 화학식에서,
    X는 F, Cl, Br 또는 I이고;
    R1은 수소 또는 CN이며;
    R2는 수소, 할로겐, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시-C1-C7 알킬 또는 페닐이고;
    R3는 수소; 비치환 또는 할로겐, C3-C7 사이클로알킬 및 O-R6에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환된 C1-C7 알킬; C3-C7 사이클로알킬; 또는
    Figure PCTKR2024009894-appb-img-000012
    이며, 여기에서 R6는 C1-C4 알킬을 나타내고, W는 O 또는 S를 나타내며, R7은 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내고, n은 0 내지 3의 정수이며;
    R4는 수소, 할로겐 또는 C1-C7 알킬이고;
    R5는 -C(O)OR8이며, 여기에서 R8은 수소, C1-C7 알킬 또는 C3-C7 사이클로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 유기용매가 톨루엔, 자일렌, 디메틸포름아마이드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO) 및 이의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 유기용매가 톨루엔인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 구리촉매가 CuI, Cu(OAc)2, Cu, Cu2O, CuO 및 이의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 구리촉매가 CuI인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 염기가 탄산칼륨, 탄산세슘, 제삼인산칼륨, 트리에틸아민, 소듐 tert-부톡사이드 및 이의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 염기가 탄산칼륨인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  8. 제1항에 있어서, 12 내지 16 중량%의 암모니아수(NH4OH) 또는 12 내지 16 중량%의 암모늄클로라이드(NH4Cl) 수용액이 사용되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  9. 제1항에 있어서, 5 내지 15 중량%의 시트르산이 사용되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  10. 제1항에 있어서, 정제수를 사용하여 화학식 3의 화합물을 정제하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X가 Br이고, R1이 CN이며, R2가 수소이고, R3가 이소프로필이며, R4가 수소이고, R5가 에톡시카르보닐(-C(O)OEt)인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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