WO2024063239A1 - 홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물을 포함하는 대사성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents

홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물을 포함하는 대사성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDF

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red ginseng
cassia
metabolic diseases
preventing
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이상민
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쉬홍시
리양
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주식회사 한국인삼공사
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Definitions

  • the present invention relates to a composition containing red ginseng extract, mountain lion extract, and Cassia chinensis extract as active ingredients, and its use.
  • Metabolic diseases are diseases caused by imbalances in carbohydrates, lipids, proteins, vitamins, minerals, and water, and are a general term for diseases caused by metabolic disorders in the body.
  • metabolic diseases caused by lipid imbalances include fatty liver disease and abnormalities. These include lipidemia (hyperlipidemia), arteriosclerosis, diabetes, high blood pressure, and heart disease.
  • Fatty liver is a disease in which lipids accumulate excessively in liver tissue due to excessive drinking, excessive calorie intake, or disorders of lipid metabolism. It refers to a phenomenon in which neutral fat, which does not exist in normal cells, is abnormally deposited within liver cells. In a normal state, approximately 5% of the liver is composed of fatty tissue, and when the amount of neutral fat accounts for more than 5% of the liver weight, fatty liver is diagnosed.
  • non-alcoholic fatty liver disease is defined as a liver disease that occurs when more than 5% of fatty acids accumulate in the parenchyma cells of the liver in the form of neutral fat, rather than liver damage caused by alcohol.
  • Primary is known to be caused by hyperlipidemia, diabetes, or obesity, which are characteristics of metabolic syndrome
  • secondary is known to be caused by nutritional causes such as rapid weight loss or starvation, and other factors.
  • Dyslipidemia refers to a condition in which excess fatty substances exist in the blood and accumulate on the walls of blood vessels, causing inflammation and resulting in cardiovascular disease. It is also called hyperlipidemia. It is often caused by an increase in specific lipids in the blood due to genetic factors, but it can also be caused by other causes such as obesity, alcohol, and diabetes.
  • the diagnostic criteria for dyslipidemia may vary depending on the patient's predisposition, complications, progress of the condition, etc., but in principle, the total cholesterol value is 200 mg/dL or more, the LDL cholesterol value is 120 mg/dL or more, and the HDL cholesterol value is This refers to cases where the neutral fat value is less than 40 mg/dL or the neutral fat value is more than 150 mg/dL.
  • Arteriosclerosis is a disease in which cholesterol is deposited on the innermost membrane (endothelium) of blood vessels and proliferation of vascular endothelial cells causes blood vessels to become narrowed or blocked, causing blood flow disorders.
  • the cause is not clearly known, but high neutral fat levels, High blood pressure, diabetes, lack of exercise, overweight, and abdominal obesity are known risk factors.
  • Metabolic syndrome is a condition in which several diseases such as hyperglycemia, hypertension, dyslipidemia, obesity, and atherosclerosis appear in one individual, and insulin resistance is presumed to be the fundamental cause. Insulin resistance is caused by both environmental and genetic factors, and environmental factors causing insulin resistance are known to be related to lifestyle habits such as obesity or lack of exercise.
  • Previously released related products are synthetic treatments, which cause side effects due to long-term use of synthetic compounds. Accordingly, there is a need to develop substances that prevent, improve, or treat metabolic diseases derived from natural products conventionally consumed as food, instead of artificially synthesized specific compounds.
  • One object of the present invention is to provide a health functional food composition for preventing or improving metabolic diseases.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating metabolic diseases.
  • one aspect of the present invention provides a health functional food composition for preventing or improving metabolic diseases containing red ginseng extract, mountain lion extract, and Cassia chinensis extract as active ingredients.
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating metabolic diseases containing red ginseng extract, mountain lion extract, and Cassia chinensis extract as active ingredients.
  • the composition containing the red ginseng extract, mountain lion extract, and Cassia chinensis extract of the present invention contains a large amount of ginsenosides, flavonoids, and anthraquinones, suppresses the increase in total cholesterol and neutral fat in the blood and liver, and prevents the increase in body fat caused by a high-fat diet. Since it can be suppressed, it can be used to improve lipid imbalance in the body. Additionally, the composition of the present invention can be developed as a treatment and health functional food for various metabolic diseases caused by lipid imbalance.
  • Figure 1A is a graph showing the accumulation of lipid droplets within the cells 24 hours after treating HepG2 cells with oleic acid at different concentrations.
  • Figure 1B is a graph showing a significant increase in lipid droplets within the cells 48 hours after treating HepG2 cells with oleic acid at different concentrations.
  • Figure 2 is a graph showing the effect of suppressing fat accumulation by treatment with different concentrations of red ginseng extract in fat-accumulating hepatocytes induced by oleic acid.
  • A represents the OD510 value
  • B represents the percentage reduction in the OD510 value.
  • Figure 3 is a graph showing the effect of suppressing fat accumulation by treatment at different concentrations of Cassia chinensis extract in fat-accumulating hepatocytes induced by oleic acid.
  • A represents the OD510 value
  • B represents the percentage reduction in the OD510 value.
  • Figure 4 is a graph showing the effect of suppressing fat accumulation by treatment of mountain lion extract at different concentrations in fat-accumulating hepatocytes induced by oleic acid.
  • A represents the OD510 value
  • B represents the percentage reduction in the OD510 value.
  • Figure 5 is a graph showing the effect of inhibiting fat accumulation according to the mixing ratio when the mixed composition of red ginseng extract, mountain lion extract, and Cassia chinensis extract was treated in fat-accumulating hepatocytes induced by oleic acid.
  • numbers 1 to 10 indicate that the ratio of red ginseng extract: mountain lion extract: Cassia chinensis extract is 1.5:1.8:0.6/ 1.5:1.8:0.4/ 1.5:1.8:0.2/ 1.5:1.2:0.6/ 1.5:1.2:0.4/ 1.5: Indicates 0.6:0.2/ 1.5:0.6:0.6/ 1:1.8:0.6/ 0.5:1.8:0.6/ 1.5:0:0.
  • 1 to 10 are 1.5:1.2:0.2/ 1.5:0.6:0.4/ 1:1.8:0.6/ 1:1.8:0.4/ 1:1.8:0.2/ 1:1.2:0.6/ 1:1.2:0.4/ 1: Indicates 1.2:0.2/ 1:0.6:0.6/ 1:0:0.
  • Figure 6A is a graph showing the effect of suppressing fat accumulation at various concentrations in group A when the mixed composition of red ginseng extract, mountain lion extract, and Cassia chinensis extract was treated in fat-accumulating hepatocytes induced by oleic acid.
  • 1 to 10 are respectively 500:600:200/ 400:480:160/ 300:360:120/ 200:240:80/ 100:120 for the treatment concentration ( ⁇ g/ml) of red ginseng extract, mountain lion extract, and Cassia chinensis extract: Indicates 40/ 80:96:32/ 40:48:16/ 20:24:8/ 10:12:4/ 5:6:2.
  • Red ginseng extract 500, 400, 300, 200, 100, 80, 40, 20, 10 and 5 ⁇ g/ml; Mountain lion extract: 600, 480, 360, 240, 120, 96, 48, 24, 12 and 6 ⁇ g/ml; Cassia extract: 200, 160, 120, 80, 40, 32, 16, 8, 4 and 2 ⁇ g/ml.
  • Figure 6B is a graph showing the effect of suppressing fat accumulation at various concentrations in group B when the mixed composition of red ginseng extract, mountain lion extract, and Cassia chinensis extract was treated in fat-accumulating hepatocytes induced by oleic acid.
  • 1 to 10 indicate that the treatment concentration ( ⁇ g/ml) of red ginseng extract, mountain lion extract, and Cassia chinensis extract is 417:500:167/ 333:400:133/ 250:300:100/ 167:200:67/ 83:100, respectively. It represents 33/ 67:80:27/ 33:40:13/ 16.7:20:6.7/ 8.3:10:3.3/ 4.2:5:1.7.
  • Red ginseng extract 417, 333, 250, 167, 83, 67, 33, 17, 8.3 and 4.2 ⁇ g/ml
  • Mountain lion extract 500, 400, 300, 200, 100, 80, 40, 20, 10 and 5 ⁇ g/ml
  • Cassia extract 167, 133, 100, 67, 33, 27, 13, 6.7, 3.3 and 1.7 ⁇ g/ml.
  • Figure 7 is a graph confirming the distribution of serum lipids after administering a mixed composition of red ginseng extract, mountain lion extract, and Cassia chinensis extract for 30 days in a high-fat diet animal model.
  • NC normal control
  • HFD high-fat diet-induced model group
  • PC positive control (HFD + 25 mg/kg fenofibrate)
  • LD low dose (5 times the clinical dose of the HFD + optimal KRG formula)
  • MD medium dose (10 times the clinical dose of the HFD + optimal KRG formula)
  • HD high dose (HFD + 20 times the clinical dose of the optimal KRG formulation)
  • MG combined group (HFD + 5 times the clinical dose of the optimal KRG formulation + 25 mg/kg fenobrate)
  • TG triglyceride
  • TC total cholesterol
  • HDL-C high-density lipoprotein cholesterol
  • LDL-C low-density lipoprotein cholesterol.
  • Figure 8 is a graph confirming the distribution of serum lipids after administration of purified red ginseng extract, mountain lion extract, and Cassia chinensis extract for 30 days in a high-fat diet animal model.
  • TG triglyceride
  • TC total cholesterol
  • HDL-C high-density lipoprotein cholesterol
  • LDL-C low-density lipoprotein cholesterol.
  • One aspect of the present invention provides a health functional food composition for preventing or improving metabolic diseases containing red ginseng extract, Crataegi fructus extract, and Cassia Semen extract as active ingredients.
  • Red Ginseng is processed by steaming and drying ginseng ( Panax ginseng CA Meyer), a perennial plant belonging to the Eucalyptus family, using steam or other methods. During the manufacturing process, various chemical changes such as saponin modification and amino acid changes are involved. . Red ginseng produces saponin components such as ginsenosides Rg2, Rg3, Rh1, and Rh2, which do not exist in ginseng, due to the heat applied during the manufacturing process.
  • the "Crataegi Fructus” refers to the fruit of the Crataegus pinnatifida , a pomegranate that is round and has white spots.
  • Pharmacological ingredients include caffeic acid, citric acid, corosolic acid, crateegolic acid, euscaphic acid, hyperin, and hyperoic acid. Hyperoside, procatechuic acid, pyrogallol, oleanolic acid, ursolic acid, vitexin, etc. have been reported.
  • the “Cassia Semen” refers to the seeds of Cassia tora , which are shiny yellow-brown or black-brown, have a unique odor and taste, and contain chrysophanol, emodin, and rain ( It is known to contain various anthraquinones that exhibit physiological activity, such as rhein.
  • red ginseng mountain lion, or ginseng includes subspecies and variants thereof, as well as allogeneic herbal medicines that are obvious in the art and can be used for the same or similar purposes as the prevention, improvement, and treatment purposes of the present invention.
  • extract refers to an extract, such as an extract obtained by extraction treatment of the above-mentioned red ginseng, mountain lion, or Cassia ginseng, a diluted or concentrated liquid of the above-mentioned extract, a dried product obtained by drying the above-mentioned extract, a crude product or purified product of the above-described extract, or a mixture thereof, etc.
  • extracts of all formulations that can be formed on their own and using extracts.
  • the extract of the present invention can be prepared and used in the form of a dry powder after extraction.
  • the extract can be obtained by extracting from the raw material or its dried product, and the raw material for the extract can be used without limitation, such as cultivated or commercially available.
  • the method of extracting the red ginseng, mountain lion, or Cassia chinensis extract is not particularly limited, and may be extracted according to a method commonly used in the art.
  • Non-limiting examples of the extraction method may include hot water extraction, ultrasonic extraction, filtration, and reflux extraction, and these may be performed alone or by combining two or more methods.
  • the extraction process can be repeated several times, and then additional steps such as concentration or freeze-drying can be performed.
  • the type of extraction solvent used to extract the extract is not particularly limited, and any solvent known in the art can be used.
  • Non-limiting examples of the extraction solvent include water, lower alcohols having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, propyl alcohol, and butyl alcohol; Polyhydric alcohols such as glycerin, butylene glycol, and propylene glycol; and hydrocarbon solvents such as methyl acetate, ethyl acetate, acetone, benzene, hexane, diethyl ether, and dichloromethane; Or a mixture thereof can be used.
  • the red ginseng, mountain lion, or Cassia chinensis extract of the present invention can be extracted from red ginseng, mountain lion, or Cassia chinensis with water, a lower alcohol having 1 to 4 carbon atoms, or a mixed solvent thereof.
  • the composition containing the red ginseng extract, mountain lion extract, and Cassia chinensis extract is prepared by individually preparing the red ginseng extract, mountain lion extract, and Cassia chinensis extract and then mixing them, or by first mixing the red ginseng, mountain lion, and Cassia chinensis extract and then adding a solvent to the mixture. It can also be manufactured.
  • the indicator components contained in each extract can be managed to contain a certain level or more.
  • the composition may include red ginseng extract, mountain lion extract, and Cassia chinensis extract in a weight ratio of 1:0.8 to 1.2:0.25 to 0.4. When included in the above weight ratio, the effect of preventing or improving metabolic diseases is significantly increased.
  • the composition of the present invention was treated with a fatty liver cell model induced by oleic acid to determine the preventive or ameliorating effect of a composition containing red ginseng extract, mountain lion extract, and Cassia chinensis extract on metabolic diseases.
  • a mixed composition of extract, mountain lion extract, and Cassia chinensis extract inhibited lipid accumulation in hepatocytes at various concentrations.
  • the composition of the present invention was applied to a high-fat diet-induced hyperlipidemic and obese rat animal model (High fat diet induced). Obesity & hyperlipidemia animal model) was administered orally every morning for 30 days, and after 30 days, the experimental animals were sacrificed and a blood chemical test was performed. As a result, the composition containing red ginseng extract, mountain lion extract, and Cassia chinensis extract was found to be 150 to 1,400 mg/day. At a concentration of 1 kg, lipid distribution in the blood was suppressed by significantly reducing cholesterol and neutral fat in the blood compared to the high-fat diet positive control group.
  • the composition containing the red ginseng extract, mountain lion extract, and Cassia chinensis extract prevented and improved fat accumulation in a fatty liver cell model induced by oleic acid, and reduced the distribution of harmful lipids in the blood in a hyperlipidemic and obese rat animal model induced by a high-fat diet. Since it is clear that it has inhibitory activity, the composition containing the red ginseng extract, mountain lion extract, and Cassia chinensis extract can be usefully used as an active ingredient in a composition for improving metabolic diseases caused by lipid imbalance.
  • the “metabolic disease” may be a metabolic disease caused by lipid imbalance, and may specifically mean a metabolic disease caused by the accumulation of cholesterol or neutral fat in the blood or liver.
  • the metabolic disease may mean any one selected from the group consisting of dyslipidemia, fatty liver, arteriosclerosis, diabetes, hypertension, stroke, cardiovascular disease, and metabolic syndrome, but is not limited thereto. .
  • the “lipid imbalance” may include a condition in which lipids in the liver or blood are higher than normal, qualitative changes or abnormalities in lipoproteins in the blood, and an increase in free fatty acids.
  • the “dyslipidemia” may specifically be any one selected from the group consisting of hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, high LDL cholesterolemia, low HDL cholesterolemia, and combined hyperlipidemia, but is not limited thereto.
  • the "fatty liver” includes non-alcoholic fatty liver disease in which neutral fat is accumulated in hepatocytes, and specifically, simple steatosis in which there is only excessive accumulation of fat in hepatocytes, and non-alcoholic steatohepatitis accompanied by hepatocyte damage, inflammation, and fibrosis ( It may be any one selected from the group consisting of nonalcoholic steatohepatitis (NASH) and a more advanced form of cirrhosis, but is not limited thereto.
  • NASH nonalcoholic steatohepatitis
  • red ginseng, mountain lion, and goldenrod are natural substances that have been used for a long time and have been proven to be safe for the human body, they can be manufactured and consumed in the form of a health functional food composition that is common sense and can prevent or improve metabolic diseases.
  • the “prevention” refers to all actions that suppress or delay the onset of metabolic disease by consuming the health functional food.
  • the “improvement” refers to any action that reduces parameters, such as the severity of symptoms, related to the condition being treated by ingestion of the health functional food.
  • the mixed composition containing the red ginseng extract, mountain lion extract, and Cassia chinensis extract may be contained in an amount of 0.005 to 99.9% by weight based on the total weight of the health functional food.
  • the health functional food may include food additives that are foodologically acceptable in addition to a mixed composition of red ginseng extract, mountain lion extract, and Cassia chinensis extract.
  • the food additives refer to components that can be auxiliary to food. They are added to manufacture health functional foods of each dosage form and can be appropriately selected and used by a person skilled in the art.
  • Examples of food additives include various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), flavoring agents such as synthetic and natural flavors, colorants and fillers, pectic acid and its salts, alginic acid and its salts, organic acids, protective colloidal thickeners, These include, but are not limited to, pH adjusters, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohol, carbonating agents used in carbonated beverages, etc.
  • the above-mentioned health functional food refers to food manufactured and processed in the form of tablets, capsules, powders, granules, liquids, and pills using raw materials or ingredients with functional properties useful to the human body.
  • functionality means controlling nutrients for the structure and function of the human body or obtaining useful effects for health purposes such as physiological effects.
  • the health functional food of the present invention can be manufactured by a method commonly used in the art, and can be manufactured by adding raw materials and components commonly added in the art. Additionally, the formulation of the health functional food can also be manufactured without limitation as long as it is a formulation recognized as a health functional food.
  • the health functional food can be manufactured in various types of formulations, and unlike general drugs, it is made from food and has the advantage of not having side effects that may occur when taking the drug for a long period of time, and is excellent in portability, providing the health benefits of the present invention.
  • Functional foods can be consumed as supplements to improve the effects of lipid metabolism abnormalities.
  • the health functional food can take, and it can include all foods in the conventional sense, and can be used interchangeably with terms known in the art, such as functional food.
  • the health functional food of the present invention can be manufactured by mixing known additives with other appropriate auxiliary ingredients that can be included in the food according to the selection of a person skilled in the art. Examples of foods that can be added include meat, sausages, bread, chocolate, candy, snacks, confectionery, pizza, ramen, other noodles, gum, dairy products including ice cream, various soups, beverages, tea, drinks, alcoholic beverages, and There are vitamin complexes, etc., and they can be manufactured by adding the composition according to the present invention to juices, teas, jellies, juices, etc. prepared using the composition as a main ingredient. It also includes foods used as feed for animals.
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating metabolic diseases containing red ginseng extract, mountain lion extract, and Cassia chinensis extract as active ingredients.
  • the red ginseng, mountain lion, Cassia chinensis, extract, and metabolic diseases are as described above.
  • liver cells when liver cells are treated with oleic acid, the concentration of total cholesterol and neutral fat increases, but when treated with a mixed composition of red ginseng extract, mountain lion extract, and Cassia chinensis extract, the accumulation of total cholesterol and neutral fat is suppressed and accumulated. It was confirmed that it had the effect of lowering the concentration of total cholesterol and neutral fat.
  • the mixed composition of the red ginseng extract, mountain lion extract, and Cassia chinensis extract of the present invention prevents metabolic diseases by lowering the concentration of lipids accumulated in the blood or liver cells by oleic acid and lowering the concentration of total cholesterol and neutral fat in rats on a high-fat diet. Or, it can be usefully used in treatment.
  • prevention refers to any action that inhibits or delays the onset of metabolic disease by administering the composition according to the present invention.
  • treatment refers to any action in which symptoms of a metabolic disease are improved or beneficially changed by administration of the composition according to the present invention.
  • Prevention or treatment of the metabolic disease can be achieved by suppressing the accumulation of total cholesterol and neutral fat in the blood or lowering the concentration of cholesterol and neutral fat accumulated in the liver.
  • the pharmaceutical composition includes a therapeutically effective amount of a mixed composition of red ginseng extract, mountain lion extract, and Cassia chinensis extract; and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the “therapeutically effective amount” refers to an amount sufficient for the composition of the present invention to achieve treatment or prevention efficacy of metabolic diseases caused by lipid imbalance in the body.
  • the pharmaceutically acceptable carriers are commonly used in formulations and include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, gum acacia, calcium phosphate, alginate, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, Includes, but is not limited to, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup, methyl cellulose, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, and mineral oil. Suitable pharmaceutically acceptable carriers and agents are described in detail in Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995).
  • the pharmaceutical composition can be administered orally or parenterally, and in case of parenteral administration, it can be administered by intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, transdermal administration, etc.
  • the appropriate dosage of the pharmaceutical composition varies depending on factors such as formulation method, administration method, patient's age, weight, sex, pathological condition, food, administration time, administration route, excretion rate, and reaction sensitivity, and is usually A skilled physician can easily determine and prescribe an effective dosage for desired treatment or prevention.
  • the daily dosage of the pharmaceutical composition is 0.0001 to 100 mg/kg, preferably 0.001 to 30 mg/kg, which can be administered once or several times a day.
  • the administration period may be 1 day to 2 months, but may be administered without limitation until the disease prevention or treatment effect appears.
  • the pharmaceutical composition is prepared in unit dosage form by formulating using a pharmaceutically acceptable carrier and/or excipient according to a method that can be easily performed by a person skilled in the art to which the invention pertains. It can be manufactured by placing it in a multi-capacity container. At this time, the formulation may be in the form of a solution, suspension, or emulsion in an oil or aqueous medium, or may be in the form of an extract, powder, granule, tablet, or capsule, and may additionally contain a dispersant or stabilizer.
  • Red ginseng is extracted four times using purified water as a solvent at 85 ⁇ 5°C for 12 hours and then concentrated to a soluble solid content of 70-73% to obtain red ginseng concentrate.
  • the red ginseng concentrate was obtained by drying to a moisture content of 7% or less under the conditions of an inlet temperature of 170°C-225°C and an outlet temperature of 40°C-80°C. The dried powder was collected, pulverized, and sieved through an 80 mesh to obtain a red ginseng extract.
  • Crataegi Fructus was extracted twice under the conditions of 60% ethanol as a solvent, 7 times the water content, temperature of 80 ⁇ 2°C, and time of 1.5 hours, filtered, and concentrated until specific gravity was 1.05-1.08. Water was added and stirred uniformly until the total amount was 4 times the volume of the raw material, then left for 20-24 hours and filtered. The filtered clear solution was taken and concentrated to a specific gravity of 1.05-1.08. The powder obtained by drying the concentrate was pulverized and sieved through a 100 mesh to obtain mountain lion extract.
  • a mixed composition was prepared by mixing the red ginseng extract, mountain lion extract, and Cassia chinensis extract obtained in Preparation Examples 1-1 to 1-3 at various weight ratios.
  • the mixing ratio and concentration of red ginseng extract: mountain lion extract: Cassia chinensis extract are shown in Table 3 of Experimental Example 2-3 and Table 4 of Experimental Example 2-4 below.
  • HepG2 human hepatoma cell line, ATCC
  • ATCC human hepatoma cell line
  • the efficacy of eight herbal medicine extracts, including Cassiae Semen, Licorice, Red Yeast, and Red ginseng, for preventing and treating lipid accumulation was confirmed.
  • HepG2 cells were simultaneously treated with 0.4mM oleic acid and eight herbal medicine extracts.
  • HepG2 cells were treated with 0.4mM oleic acid and treated with eight herbal medicine extracts after 1 day of culture.
  • the control group was treated with ginkgo leaf extract, purified fish oil, and soy lecithin.
  • the dose with low cytotoxicity was set to the maximum safe concentration, and for analysis of intracellular lipid accumulation, the extract was treated with Oil Red O solution and stained, and the absorbance was measured at a wavelength of 510 nm.
  • red ginseng extract showed a lipid-suppressing effect at a concentration of 1 ⁇ g/ml.
  • Mountain lion extract showed prevention and treatment effects on lipid accumulation at a concentration of 10 ⁇ g/ml, and IC50 was found to be greater than 100.
  • Cassiasis extract was effective in preventing lipid accumulation at a concentration of 20 ⁇ g/ml, and the IC50 was found to be greater than 100 (Table 2).
  • red ginseng extract, mountain lion extract, and Cassia chinensis extract achieve lipid accumulation inhibition effects at low concentrations and exhibit a wide range of safe concentrations.
  • HepG2 cells were treated with various concentrations of oleic acid to induce fat accumulation, and then stained with Oil Red O solution to determine the degree to which lipid droplets were formed.
  • Oil Red staining well shows the fat deposition characteristics of HepG2 cells under oleic acid loading.
  • oleic acid concentration increased, more and more red lipid droplets were produced in the cells. Lipid droplets were mainly distributed in the cytoplasm near the cell membrane. When the concentration reached 0.4 mmol ⁇ L -1 , a large number of red lipid droplets gathered near the cell membrane and formed flakes.
  • the solvent was DMEM containing 1% BSA and 1% FBS, the cytoplasmic lipid content increased after 24 hours in HepG2 cells treated with 0.4mM oleic acid, and the cytoplasmic lipid content increased significantly after 48 hours in HepG2 cells treated with 0.4mM oleic acid. increased (see Figures 1A and 1B).
  • the fat reduction effect was confirmed after treating oleic acid-induced fat accumulating HepG2 cells with different concentrations of red ginseng extract, mountain lion extract, and Cassia chinensis extract.
  • HepG2 cells were treated with 0.4mM oleic acid for 48 hours and then incubated to induce hepatic steatosis.
  • the experimental group was treated with 1, 5, 10, 20, 40, 80, 100, 200, and 500 ⁇ g/ml of red ginseng extract, mountain lion extract, or Cassia chinensis extract, respectively.
  • the control group was treated with only 1% BSA without oleic acid.
  • cells were treated with Oil Red O solution and intracellular lipid distribution was observed.
  • red ginseng extract, mountain lion extract, and Cassia chinensis extract reduce fat accumulation in HepG2 cells induced by oleic acid.
  • red ginseng extract mountain lion extract: Cassia chinensis extract 1.5: 1.8: 0.6
  • group A conducted an experiment by determining the concentration of red ginseng/casilla seeds based on the amount of red ginseng (5 ⁇ 500), and group B determined the concentration of red ginseng/cassula based on the amount of wild ginseng (5 ⁇ 500). The results are shown in Figures 6A and 6B.
  • No. group population diet drug concentration One NC (normal control group) 8 normal diet - 2 HFD (HFD group) 8 high fat diet - 3 PC (positive control) 8 high fat diet 25 mg/kg finofibrate 4 LD (low dose) 8 high fat diet 5 times the clinical dose 5 MD (medium dose) 8 high fat diet 10 times the clinical dose 6 HD (High Capacity) 8 high fat diet 20 times the clinical dose 7 MG (mixed group) 8 high fat diet 5 times the clinical dose + 25 mg/kg finofibrate
  • the normal control group was fed a normal diet throughout the experiment, and the rats in the other group were fed a high-fat diet from the beginning to the end of the experiment. After feeding a high-fat diet for 4 weeks, serum was collected from each vein without fasting. The levels of serum TC, TG, LDL-C, and HDL-C were measured to determine whether hyperlipidemia modeling was successful. Afterwards, each group was administered the drug orally once a day for 30 days. Rats in the normal and negative control groups were given empty solvent. Then, the rats' body weight and food intake were measured every other day, and the results are shown in Tables 7 and 8, respectively. After 30 days of treatment, blood samples were taken from each vein without fasting. Serum was separated as soon as possible and the levels of serum TC, TG, LDL-C, and HDL-C were measured to confirm the in vivo hyperlipidemic effect of the optimal formulation. The animals were then sacrificed after anesthesia with CO2 .
  • Tablets containing a mixed composition of red ginseng extract, mountain lion extract, and Cassia chinensis extract were prepared by referring to the effective daily dose obtained in Experimental Example 3. Afterwards, the effective daily dose of the tablet was verified in an animal model, providing a theoretical basis for the daily dose in humans in clinical trials.
  • the normal control group was fed a normal diet throughout the experiment, and the rats in the other group were fed a high-fat diet from the beginning to the end of the experiment. After feeding a high-fat diet for 3 weeks, serum was collected from each vein without fasting. The levels of serum TC, TG, LDL-C, and HDL-C were measured to determine whether hyperlipidemia modeling was successful.
  • the drug was orally administered to rats in each group once a day for 30 days. Rats in the negative control and model groups were administered empty solvent. Then, the rats' body weight and food intake were measured once every two days, and the results are shown in Tables 12 and 13, respectively. After 30 days of treatment, blood samples were taken from each vein without fasting. Serum was separated as soon as possible and the levels of serum TC, TG, LDL-C, and HDL-C were measured to confirm the in vivo hyperlipidemic effect of KRG tablets. Animals were sacrificed after anesthesia with CO 2 .
  • Table 14 shows the serum lipid profile data of KRG tablets administered by gavage for 30 days in HFD-induced rats. Serum TG and TC levels were significantly increased in the HFD group compared to the NC group (###p ⁇ 0.001 vs. NC). However, serum TG and TC levels decreased in a dose-dependent manner after treatment with KRG tablets at 2.5, 5, 10, and 20 times the clinical dose (*p ⁇ 0.05, **P ⁇ 0.01, ***P ⁇ 0.001 vs. HFD ).

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Abstract

본 발명은 홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.

Description

홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물을 포함하는 대사성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
[관련 출원과의 상호 인용]
본 출원은 2022년 9월 23일에 출원된 중국특허출원 제202211165335.X호 및 2023년 5월 12일에 출원된 대한민국 특허출원 제10-2023-0061461호에 기초한 우선권의 이익을 주장하며, 해당 문헌에 개시된 모든 내용은 본 명세서의 일부로서 포함된다.
[기술분야]
본 발명은 홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
대사성 질환은 당질, 지질, 단백질, 비타민, 미네랄 및 수분 등의 불균형에 의한 질환으로 생체 내 물질대사 장애에 의해서 발생하는 질환을 총칭하며, 그 중 지질 불균형에 의해 발생하는 대사성 질환으로는 지방간, 이상지질혈증(고지혈증), 동맥경화, 당뇨병, 고혈압, 심장병 등이 있다.
지방간은 과도한 음주, 과도한 열량 섭취 또는 지질대사의 장애에 의하여 간 조직에 지질이 과도하게 축적되는 질환으로, 정상세포 내에는 존재하지 않는 중성지방이 간세포 내에 비정상적으로 침착 되는 현상을 말한다. 정상상태의 간은 약 5%가 지방조직으로 구성되어 있으며, 중성지방의 양이 간 중량의 5% 이상을 차지하면 지방간으로 진단된다. 지방간 질환 중 비알콜성 지방간 질환은 알코올에 의해 발생한 간 손상이 아닌, 지방산이 중성지방의 형태로 간의 실질(parenchyma) 세포 내에 5% 이상 축적되어 발생하는 간질환으로 정의되며, 원인에 따라 원발성과 속발성으로 나뉜다. 원발성은 대사증후군의 특징인 고지혈, 당뇨 또는 비만 등에 의해 발생되며, 속발성은 급격한 체중 감소 또는 기아와 같은 영양적 원인 및 기타 요인에 의해 발생하는 것으로 알려져 있다.
이상지질혈증은 필요 이상으로 많은 지방 성분 물질이 혈액 내에 존재하면서 혈관벽에 쌓여 염증을 일으키고 그 결과 심혈관계 질환을 일으키는 상태를 말하며, 고지혈증이라고도 칭한다. 발생 원인으로는 유전적인 요인으로 인해 혈액 내에 특정 지질이 증가하여 발생하는 경우가 많지만, 비만이나 술, 당뇨병 등과 같은 다른 원인에 의해서도 발생할 수 있다. 상기 이상지질혈증은 환자의 소인, 합병증, 병태의 경과 등에 따라 진단 기준이 변동할 수 있으나, 원칙적으로는 총 콜레스테롤 값이 200 ㎎/dL 이상, LDL 콜레스테롤 값이 120 ㎎/dL 이상, HDL 콜레스테롤 값이 40 ㎎/dL 미만, 또는 중성지방 값이 150 ㎎/dL 이상인 경우를 말한다.
동맥경화는 혈관의 가장 안쪽 막(내피)에 콜레스테롤 침착이 일어나고 혈관 내피세포의 증식이 일어나 혈관이 좁아지거나 막히게 되어 혈류 장애를 일으키는 질환으로, 발생 원인에 대해서는 명확히 밝혀지지 않았으나, 높은 중성지방 수치, 고혈압, 당뇨, 운동부족, 과체중 및 복부비만 등이 위험요인으로 알려져 있다.
대사증후군은 고혈당, 고혈압, 이상지질혈증, 비만, 및 죽상경화증 등의 여러 질환이 한 개인에게서 한꺼번에 나타나는 상태로 인슐린 저항성이 근본적인 원인으로 작용한다고 추정되고 있다. 인슐린 저항성은 환경 및 유전적인 요인이 모두 관여하여 발생하는데, 인슐린 저항성을 일으키는 환경적 요인으로는 비만이나 운동 부족과 같은 생활 습관이 관련되어 있다고 알려져 있다.
기존에 출시된 관련 제품들은 합성된 치료제들인데 합성 화합물의 장기간 사용으로 인한 부작용을 발생시킨다. 이에, 인위적으로 합성된 특정 화합물 대신 종래에 식품으로 섭취하고 있는 천연물 유래의 대사성 질환을 예방, 개선 또는 치료하는 물질의 개발이 필요한 실정이다.
본 발명의 일 목적은 대사성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 목적은 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명의 일 측면은 홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은 홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물을 포함하는 조성물은 진세노사이드, 플라보노이드 및 안트라퀴논을 다량 포함하고 있고, 혈중 및 간의 총 콜레스테롤 및 중성지방의 증가를 억제하며 고지방 식이에 의한 체지방 증가를 억제할 수 있으므로, 체내 지질 불균형을 개선하는 용도로 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 지질 불균형에 따라 유발되는 다양한 대사성 질환의 치료제 및 건강기능식품으로도 개발될 수 있다.
본 발명의 효과는 상기에서 언급한 효과로 제한되지 아니하며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 하기의 기재로부터 당업자에게 명확히 이해될 수 있을 것이다.
도 1A는 HepG2 세포에 올레산을 농도 별로 처리한 다음 24시간 후에 세포 내에 지질 방울이 축적됨을 보여주는 그래프이다.
도 1B는 HepG2 세포에 올레산을 농도 별로 처리한 다음 48시간 후에 세포 내에 지질 방울이 유의적으로 증가함을 보여주는 그래프이다.
도 2는 올레산에 의해 유도된 지방 축적 간세포에서 홍삼 추출물의 농도별 처리에 의한 지방 축적 억제 효과를 보여주는 그래프이다. A는 OD510 값을 나타내고, B는 OD510 값 감소백분율을 나타낸다.
도 3은 올레산에 의해 유도된 지방 축적 간세포에서 결명자 추출물의 농도별처리에 의한 지방 축적 억제 효과를 보여주는 그래프이다. A는 OD510 값을 나타내고, B는 OD510 값 감소백분율을 나타낸다.
도 4는 올레산에 의해 유도된 지방 축적 간세포에서 산사자 추출물의 농도별처리에 의한 지방 축적 억제 효과를 보여주는 그래프이다. A는 OD510 값을 나타내고, B는 OD510 값 감소백분율을 나타낸다.
도 5는 올레산에 의해 유도된 지방 축적 간세포에서 홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물의 혼합 조성물을 처리하였을 때 혼합 비율에 따른 지방 축적 억제 효과를 보여주는 그래프이다.
A에서 1~10은 각각 홍삼 추출물: 산사자 추출물: 결명자 추출물의 비율이 1.5:1.8:0.6/ 1.5:1.8:0.4/ 1.5:1.8:0.2/ 1.5:1.2:0.6/ 1.5:1.2:0.4/ 1.5:0.6:0.2/ 1.5:0.6:0.6/ 1:1.8:0.6/ 0.5:1.8:0.6/ 1.5:0:0을 나타낸다.
B에서 1~10은 1.5:1.2:0.2/ 1.5:0.6:0.4/ 1:1.8:0.6/ 1:1.8:0.4/ 1:1.8:0.2/ 1:1.2:0.6/ 1:1.2:0.4/ 1:1.2:0.2/ 1:0.6:0.6/ 1:0:0을 나타낸다.
도 6A는 올레산에 의해 유도된 지방 축적 간세포에서 홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물의 혼합 조성물을 처리하였을 때 그룹 A의 다양한 농도에 따른 지방 축적 억제 효과를 보여주는 그래프이다. 1~10은 각각 홍삼 추출물: 산사자 추출물: 결명자 추출물의 처리 농도(㎍/㎖)가 500:600:200/ 400:480:160/ 300:360:120/ 200:240:80/ 100:120:40/ 80:96:32/ 40:48:16/ 20:24:8/ 10:12:4/ 5:6:2인 것을 나타낸다. 홍삼 추출물: 500, 400, 300, 200, 100, 80, 40, 20, 10 및 5 ㎍/㎖; 산사자 추출물: 600, 480, 360, 240, 120, 96, 48, 24, 12 및 6 ㎍/㎖; 결명자 추출물: 200, 160, 120, 80, 40, 32, 16, 8, 4 및 2 ㎍/㎖.
도 6B는 올레산에 의해 유도된 지방 축적 간세포에서 홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물의 혼합 조성물을 처리하였을 때 그룹 B의 다양한 농도에 따른 지방 축적 억제 효과를 보여주는 그래프이다. 1~10은 각각 홍삼 추출물: 산사자 추출물: 결명자 추출물의 처리 농도(㎍/㎖)가 417:500:167/ 333:400:133/ 250:300:100/ 167:200:67/ 83:100:33/ 67:80:27/ 33:40:13/ 16.7:20:6.7/ 8.3:10:3.3/ 4.2:5:1.7인 것을 나타낸다. 홍삼 추출물: 417, 333, 250, 167, 83, 67, 33, 17, 8.3 및 4.2 ㎍/㎖; 산사자 추출물: 500, 400, 300, 200, 100, 80, 40, 20, 10 및 5 ㎍/㎖; 결명자 추출물: 167, 133, 100, 67, 33, 27, 13, 6.7, 3.3 및 1.7 ㎍/㎖.
도 7은 고지방 식이 동물 모델에서 홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물의 혼합 조성물을 30일 동안 투여한 후 혈청 지질의 분포를 확인한 그래프이다. NC군과 HFD군의 랫드에는 물을, 약물 치료 군의 랫드에는 25 ㎎/㎏ 페노피브레이트(fenofibrate), 최적 제형의 임상 용량의 5, 10, 20배를 각각 30일 동안 제공했다. 값은 평균±SD(n=8)로 표시되었다. #p<0.05, ###p<0.001 대 NC. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 대 HFD. NC, 정상 대조군; HFD, 고지방 식이 유도 모델군; PC, 양성 대조군(HFD + 25 ㎎/㎏ 페노피브레이트); LD, 저용량(HFD + 최적 KRG 공식의 임상 용량의 5배); MD, 중간용량(HFD + 최적 KRG 공식의 임상 용량의 10배); HD, 고용량(HFD + 최적의 KRG 제형의 임상 용량의 20배), MG, 혼합 군(HFD + 최적의 KRG 제형의 임상 용량의 5배 + 25 ㎎/㎏ 페노브레이트); TG, 트리글리세리드; TC, 총 콜레스테롤; HDL-C, 고밀도 지단백 콜레스테롤; LDL-C, 저밀도 지단백 콜레스테롤.
도 8은 고지방 식이 동물 모델에서 홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물의 정제를 30일 동안 투여한 후 혈청 지질의 분포를 확인한 그래프이다. NC군과 HFD군의 랫드에는 물을, 약물 치료 군의 랫드에는 임상 용량의 2.5배, 5배, 10배, 20배를 각각 30일 동안 투여했다. 값은 평균±SD(n=9)로 표시되었다. #p<0.05, ###p<0.001 대 NC. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 대 HFD. TG, 트리글리세리드; TC, 총 콜레스테롤; HDL-C, 고밀도 지단백 콜레스테롤; LDL-C, 저밀도 지단백 콜레스테롤.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 일 측면은 홍삼(Red Ginseng) 추출물, 산사자(Crataegi fructus) 추출물 및 결명자(Cassia Semen) 추출물을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 "홍삼(Red Ginseng)"은 오가피과에 속하는 다년생 식물인 인삼(Panax ginseng C. A. Meyer)을 수증기 또는 기타 방법으로 쪄서 건조하여 가공한 것으로 제조 과정에서 사포닌 변형과 아미노산 변화 등 여러 화학적인 변화가 수반된다. 홍삼은 제조 과정에서 가해지는 열에 의해 인삼에 존재하지 않는 진세노사이드 Rg2, Rg3, Rh1, Rh2 등의 사포닌 성분이 생성된다.
상기 "산사자(Crataegi Fructus)"는 산사나무(Crataegus pinnatifida)의 열매를 지칭하는 것으로, 이과로서 둥글며 흰 반점이 있다. 약리 성분으로는 카페산(caffeic acid), 구연산(citric acid), 코로솔릭 산(corosolic acid), 크라테골릭 산(crataegolic acid), 유스케픽 산(euscaphic acid), 하이페린(hyperin), 하이페로사이드(hyperoside), 프로카테추익 산(procatechuic acid), 피로갈롤(pyrogallol), 올레아놀 산(oleanolic acid), 우르솔릭 산(ursolic acid), 비텍신(vitexin) 등이 보고되어 있다.
상기 "결명자(Cassia Semen)"는 결명차(Cassia tora)의 종자를 지칭하는 것으로, 황갈색 또는 흑갈색으로 윤이 나며, 특이한 냄새와 맛이 있고, 크리소파놀(chrysophanol), 에모딘(emodin), 레인(rhein) 등 생리 활성을 나타내는 다양한 안트라퀴논(ahthraquinone)을 함유하는 것으로 알려져 있다.
상기 홍삼, 산사자 또는 결명자는 이의 아종, 변종을 포함하는 물론이며, 당업계에서 자명하고 본 발명의 예방, 개선 및 치료 목적과 동일 또는 유사한 용도로 사용할 수 있는 동종생약을 포함한다.
상기 "추출물"은 상기 홍삼, 산사자 또는 결명자의 추출 처리에 의하여 얻어지는 추출액, 상기 추출액의 희석액이나 농축액, 상기 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 상기 추출액의 조정제물이나 정제물, 또는 이들의 혼합물 등, 추출액 자체 및 추출액을 이용하여 형성 가능한 모든 제형의 추출물을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 상기 추출물은 추출 후 건조 분말 형태로 제조되어 사용될 수 있다.
상기 추출물은 원료 또는 이의 건조물로부터 추출하여 얻을 수 있고, 상기 추출물의 원료는 재배한 것 또는 시판되는 것 등 제한 없이 사용할 수 있다.
상기 홍삼, 산사자 또는 결명자 추출물을 추출하는 방법은 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 추출할 수 있다. 상기 추출 방법의 비제한적인 예로는, 열수 추출법, 초음파 추출법, 여과법, 환류 추출법 등일 수 있고, 이들은 단독으로 수행되거나 2종 이상의 방법을 병용하여 수행될 수 있다. 상기 추출 과정은 수회 반복할 수 있으며, 이후에 농축 또는 동결건조 등의 단계를 추가적으로 거칠 수 있다.
상기 추출물을 추출하는 데 사용되는 추출 용매의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 공지된 임의의 용매를 사용할 수 있다. 상기 추출 용매의 비제한적인 예로는 물, 메탄올, 에탄올, 프로필알코올, 부틸알코올 등의 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올; 글리세린, 부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 등의 다가 알코올; 및 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 아세톤, 벤젠, 헥산, 디에틸에테르, 디클로로메탄 등의 탄화수소계 용매; 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 상기 홍삼, 산사자 또는 결명자 추출물은 홍삼, 산사자 또는 결명자를 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합 용매로 추출할 수 있다.
상기 홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물을 포함하는 조성물은 홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물을 개별적으로 각각 준비한 후 이들을 혼합하여 제조하거나, 홍삼, 산사자 및 결명자를 먼저 혼합한 후에 혼합물에 용매를 가하여 추출하여 제조할 수도 있다. 홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물을 각각 준비한 후 이들을 혼합하여 혼합 조성물을 제조하는 경우 각 추출물에 포함되는 지표 성분이 일정 수준 이상 포함되도록 관리할 수 있다.
상기 조성물은 홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물을 1:0.8~1.2:0.25~0.4의 중량비로 포함할 수 있다. 상기 중량비로 포함할 경우 대사성 질환을 예방 또는 개선하는 효과가 월등하게 증가하게 된다.
본 발명의 구체적인 실시예에서는 홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물을 포함하는 조성물의 대사성 질환에 대한 예방 또는 개선 효과를 알아보기 위하여 본 발명의 조성물을 올레산으로 유도된 지방간 세포 모델에 처리한 결과, 홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물의 혼합 조성물이 다양한 농도에서 간세포 내 지질 축적을 억제하였다.
또한, 상기 홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물을 포함하는 조성물이 가지는 체내 지질 불균형을 개선하는 효과를 알아보기 위하여, 본 발명의 조성물을 고지방 식이로 유도된 고지혈 및 비만 흰쥐 동물모델(High fat diet induced obesity & hyperlipidemia animal model)에 30일에 걸쳐 매일 아침 경구 투여하였으며 30일 후 실험동물을 희생시킨 뒤 혈액 화학검사를 수행한 결과 홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물을 포함하는 조성물은 150~1400 ㎎/㎏의 농도에서 혈액 내 콜레스테롤과 중성지방을 고지방 식이 양성대조군 대비 유의적으로 감소시킴으로써 혈액 내 지질 분포를 억제 하였다.
따라서, 상기 홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물을 포함하는 조성물은 올레산으로 유도된 지방간 세포 모델에서 지방축적을 예방 및 개선하였으며, 고지방 식이로 유도된 고지혈 및 비만 흰쥐 동물 모델에서 혈액 내의 유해한 지질 분포를 억제하는 활성을 가짐이 분명하므로, 상기 홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물을 포함하는 조성물을 지질 불균형에 의한 대사성 질환 개선용 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용할 수 있다.
상기 "대사성 질환"은 지질 불균형에 의해 유발되는 대사성 질환일 수 있고, 구체적으로 혈중 또는 간에 콜레스테롤 또는 중성지방의 축적에 의한 대사성 질환을 의미할 수 있다. 구체적으로, 상기 대사성 질환은 이상지질혈증(Dyslipidemia), 지방간, 동맥경화(Arteriosclerosis), 당뇨, 고혈압, 뇌졸중, 심혈관질환 및 대사증후군으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나를 의미할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 "지질 불균형"은 간 또는 혈액 중 지질이 정상치보다 높은 상태, 혈액 중의 지질단백(lipoprotein)의 질적 변화나 이상 및 유리지방산(Free fatty acid)의 증가를 포함할 수 있다.
상기 "이상지질혈증"은 구체적으로 고 콜레스테롤 혈증, 고 중성지방 혈증, 고 LDL 콜레스테롤 혈증, 저 HDL 콜레스테롤혈증 및 복합성 고지혈증으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 "지방간"은 간세포에 중성지방이 축적된 비알코올성 지방간을 포함하며, 구체적으로 간세포에 지방의 과도한 축적만 있는 단순 지방증(simple steatosis), 간세포 손상과 염증 및 섬유화를 동반하는 비알코올성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis, NASH) 및 더 진행된 형태인 간경변증(cirrhosis)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 홍삼, 산사자 및 결명자는 천연 물질로서 오랫동안 사용되어 인체에 안전한 물질임이 입증되었으므로, 상식할 수 있으면서도 대사성 질환의 예방 또는 개선을 도모할 수 있는 건강기능식품 조성물의 형태로 제조되어 섭취할 수 있다.
상기 "예방"은 상기 건강기능식품의 섭취에 의해 대사성 질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
상기 "개선"은 상기 건강기능식품의 섭취로 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
상기 홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물을 포함하는 혼합 조성물은 상기 건강기능식품의 총 중량에 대하여 0.005 내지 99.9 중량%의 함량으로 함유될 수 있다.
상기 건강기능식품은 홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물의 혼합 조성물 이외에 식품학적으로 허용 가능한 식품첨가제를 포함할 수 있다.
상기 식품첨가제는 식품에 보조적으로 첨가될 수 있는 구성요소를 의미하며, 각 제형의 건강기능식품을 제조하는 데 첨가되는 것으로서 통상의 기술자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 식품첨가제의 예로는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
상기 건강기능식품이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 의미한다. 여기서 기능성이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조 가능하며, 상기 제조시에는 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 건강기능식품의 제형 또한 건강기능식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다.
상기 건강기능식품은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 건강기능식품은 지질대사 이상의 개선 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
상기 건강기능식품이 취할 수 있는 형태에는 제한이 없으며, 통상적인 의미의 식품을 모두 포함할 수 있고, 기능성 식품 등 당업계에 알려진 용어와 혼용 가능하다. 아울러 본 발명의 건강기능식품은 당업자의 선택에 따라 식품에 포함될 수 있는 적절한 기타 보조성분과 공지의 첨가제를 혼합하여 제조할 수 있다. 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 본 발명에 따른 조성물을 주성분으로 하여 제조한 즙, 차, 젤리 및 주스 등에 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 동물을 위한 사료로 이용되는 식품도 포함한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은, 홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 홍삼, 산사자, 결명자, 추출물, 대사성 질환은 전술한 바와 같다.
본 발명의 구체적인 실시예에서는 간세포에 올레산을 처리하면 총 콜레스테롤과 중성지방의 농도가 증가하지만, 홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물의 혼합 조성물을 처리할 경우 총 콜레스테롤과 중성지방의 축적이 억제되고 축적된 총 콜레스테롤과 중성지방의 농도가 낮아지는 효과가 있음을 확인하였다.
또한, 고지방 식이 랫드 모델에서 혈중 및 간에 축적된 총 콜레스테롤 및 중성지방의 농도가 홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물의 혼합 조성물의 처리에 의해 낮아지는 효과가 있음을 확인하였다.
즉 본 발명의 홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물의 혼합 조성물은 올레산에 의해 혈액 중 또는 간세포에 축적되는 지질의 농도를 낮추고, 고지방 식이 랫드에서 총 콜레스테롤과 중성지방의 농도를 낮춤으로써 대사성 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
상기 "예방"은 본 발명에 따른 조성물의 투여로 대사성 질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
상기 "치료"는 본 발명에 따른 조성물의 투여로 대사성 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
상기 대사성 질환의 예방 또는 치료는 혈중 총 콜레스테롤 및 중성지방의 축적을 억제하거나 간에 축적된 콜레스테롤 및 중성지방의 농도를 낮춤으로써 달성할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물의 혼합 조성물의 치료학적 유효량(therapeutically effective amount); 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
상기 "치료학적 유효량"은 본 발명의 조성물이 체내 지질 불균형에 의해 유발되는 대사성 질환의 치료 또는 예방 효능을 달성하는 데 충분한 양을 의미한다.
상기 약학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
상기 약학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육내 주입, 복강내 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.
상기 약학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다.
상기 약학적 조성물의 일일 투여량은 0.0001~100 ㎎/㎏으로, 바람직하게는 0.001~30 ㎎/㎏의 양을 1일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 아울러, 투여 기간은 1일 내지 2개월일 수 있으나, 질환의 예방 또는 치료 효과가 나타날 때까지 제한 없이 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이 때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[제조예 1]
홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물의 제조
1-1. 홍삼 추출물의 제조
홍삼은 정제수를 용매로 85±5℃, 12시간의 조건에서 4회 추출 후 가용성 고형분 함량 70~73% 기준으로 농축하여 홍삼농축액을 얻는다.
상기 홍삼농축액을 입구 온도 170℃-225℃, 출구 온도 40℃-80℃ 조건에서 수분함량 7% 이하로 건조하여 얻었다. 건조된 분말을 모아서 분쇄하고 80메쉬로 체과하여 홍삼 추출물을 얻었다.
1-2. 산사자 추출물의 제조
산사자(Crataegi Fructus)를 용매 60% 에탄올, 가수량 7배, 온도 80±2℃, 시간 1.5시간의 조건으로 2회 추출하고, 여과한 후 비중 1.05-1.08이 될 때까지 농축하였다. 총액량이 원료 부피의 4배가 될 때까지 물을 가하여 균일하게 저어준 다음 20-24시간 방치한 후 여과하였다. 여과된 맑은 용액을 취하여 비중 1.05-1.08이 되도록 농축하였다. 농축물을 건조하여 얻은 분말을 분쇄하고 100메쉬로 체과하여 산사자 추출물을 얻었다.
1-3. 결명자 추출물의 제조
결명자(Cassia Semen)를 체질하여 사질토를 제거하고 78℃-82℃에서 액체의 비율을 1:7:7:6으로 공급하여 매회 1.5시간 동안 60% 에탄올로 3회 추출하였다. 추출물을 여과하고 여액을 합하였다. 여액을 1.05-1.08의 비중으로 농축하였다. 그리고 농축물을 공기 유입 온도 130℃-160℃, 공기 배출 온도 60℃-90℃에서 분무 건조시켰다. 건조된 분말을 모아서 분쇄하고 100메쉬로 체과하여 결명자 추출물을 얻었다.
1-4. 지표 성분의 함량 확인
상기 제조방법으로 제조된 홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물의 수율, 지표 성분의 함량 및 가용성을 분석한 결과를 아래 표 1에 나타내었다.
추출물 수율 지표 성분의 함량
홍삼 2:1 1.5% 총인삼사포닌
(Re, Rg1, Rb1, Rc, Rb2, Rd의 합)
산사자 5:1 8% 총 플라보노이드
결명자 14:1 4% 총 안트라퀴논
[제조예 2]
홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물의 혼합 조성물의 제조
제조예 1-1 내지 1-3에서 얻은 홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물을 다양한 중량비로 혼합하여 혼합 조성물을 제조하였다. 홍삼 추출물: 산사자 추출물: 결명자 추출물의 혼합 비율 및 농도는 아래 실험예 2-3의 표 3 및 실험예 2-4의 표 4에 나타내었다.
[실험예 1]
지질 억제 효과가 우수한 한약 추출물의 선별
올레산(oleic acid)을 처리하여 지질 축적이 유도된 HepG2(human hepatoma cells line, ATCC) 세포를 이용하여 산사(Fructus Crataegi), 갈근(Pueraria Root), 백출(Baizhu), 단삼(Danshen), 결명자(Cassiae Semen), 감초(Licorice), 홍국(Red Yeast), 홍삼(Red ginseng)의 8가지 한약 추출물에 의한 지질 축적 예방 및 치료 효능을 확인하였다.
구체적으로, 8가지 한약재의 지질 축적에 대한 예방 효과를 확인하기 위하여 HepG2 세포에 0.4mM의 올레산과 8가지 한약 추출물을 동시에 처리하였다. 8가지 한약재의 지질 축적에 대한 치료 효과를 확인하기 위하여, HepG2 세포에 0.4mM의 올레산을 처리하고 1일 배양 후 8가지 한약 추출물을 처리하였다. 대조군은 은행잎추출물, 정제어유 및 대두레시틴을 처리하였다. 각각의 추출물을 처리한 후 세포독성이 낮은 용량을 최대 안전농도로 설정하고, 세포내 지질 축적량 분석을 위해 Oil Red O 용액을 처리하여 염색한 후 510㎚ 파장으로 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 홍삼 추출물은 1 ㎍/㎖ 농도에서 지질 억제 효과가 나타났다. 산사자 추출물은 10 ㎍/㎖ 농도에서 지질 축적의 예방 및 치료 효과가 나타났으며 IC50은 100보다 큰 것으로 나타났다. 결명자 추출물은 20 ㎍/㎖ 농도에서 지질 축적 예방 효과가 있었고 IC50은 100보다 큰 것으로 나타났다(표 2).
그룹 명칭 IC50 유효 농도 (㎍/㎖) 예방 효과 치료 효과 결론
대조군 은행잎 추출물 1 5 P < 0.001 P < 0.001 예방 및 치료
정제어유 > 100 10 P < 0.01 P < 0.05 예방
대두레시틴 > 100 100 P < 0.001 P < 0.001 예방 및 치료
샘플 산사자 추출물 > 100 10 P < 0.001 P < 0.001 예방 및 치료
갈근 추출물 > 100 50 P < 0.05 P < 0.05 예방 및 치료
백출 추출물 > 100 20 P < 0.01 P < 0.05 예방
단삼 추출물 > 100 50 P < 0.01 P < 0.05 예방
결명자 추출물 > 100 20 P < 0.001 P < 0.05 예방
감초 추출물 > 100 50 P < 0.05 P < 0.05 예방 및 치료
홍국 추출물 2 20 P < 0.05 P < 0.05 예방 및 치료
홍삼 추출물 > 500 1 / / /
이로부터, 홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물은 낮은 농도에서 지질 축적 억제 효과를 달성하며, 광범위한 안전 농도를 나타내는 것을 알 수 있다.
[실험예 2]
지방 축적된 간세포에서 지방 감소 효과
2-1. 지방 축적 간세포 모델 확립
HepG2 세포에 다양한 농도의 올레산을 처리하여 지방 축적을 유도한 다음 Oil Red O 용액으로 염색하여 지질 방울(lipid droplets)이 형성되는 정도를 확인하였다.
그 결과, 오일 레드 염색은 올레산 부하 하에서 HepG2 세포의 지방 침착 특성을 잘 보여준다. 올레산 농도가 증가함에 따라 세포에 점점 더 많은 적색 지질 방울이 생성되었다. 지질 방울은 주로 세포막 근처의 세포질에 분포하였다. 농도가 0.4mmol·L-1에 도달하면 많은 수의 적색 지질 방울이 세포막 근처에 모여 편상을 형성하였다. 용매가 1% BSA 및 1% FBS를 포함하는 DMEM인 경우, 0.4mM 올레산 처리 HepG2 세포에서 24시간 후 세포질 지방 함량이 증가하였고, 0.4mM 올레산 처리 HepG2 세포에서 48시간 처리 후 세포질 지방 함량이 유의하게 증가하였다(도 1A 및 1B 참고).
이로부터, 0.4 mmol·L-1의 올레산 농도가 HepG2 세포에 지방 침착을 상당히 유발할 수 있음을 확인하였다.
2-2. 개별 추출물의 지방 감소 효과
올레산으로 유도된 지방 축적 HepG2 세포에서 홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물의 농도를 달리하여 처리한 후 지방 감소 효과를 확인하였다.
구체적으로, HepG2 세포에 0.4mM의 올레산을 48시간 동안 처리한 후 인큐베이션하여 간 지방증(hepatic steatosis)을 유도하였다. 실험군은 홍삼 추출물, 산사자 추출물 또는 결명자 추출물을 각각 1, 5, 10, 20, 40, 80, 100, 200 및 500 ㎍/㎖ 처리하였다. 대조군은 올레산을 처리하지 않고 1% BSA만 처리하였다. 다음으로, 세포에 Oil Red O 용액을 처리하고 세포 내 지질 분포를 관찰하였다.
그 결과, 올레산이 처리된 HepG2 세포에서 축적된 지방 입자가 홍삼 추출물, 산사자 추출물 또는 결명자 추출물 처리에 의해 감소되었다. 구체적으로 도 2 내지 4에 도시된 바와 1~500 ㎍/㎖의 홍삼 추출물, 10~500 ㎍/㎖의 결명자 추출물 및 5~500 ㎍/㎖의 산사자 추출물의 처리에 의해 HepG2 세포의 지방 함량이 유의하게 감소하였다.
이로부터, 홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물이 올레산으로 유도된 HepG2 세포에서 지방 축적을 감소시킨다는 것을 알 수 있다.
2-3. 개별 추출물의 혼합 비율에 따른 혼합물의 지방 감소 효과
개별 추출물의 혼합 비율에 따른 지방 감소 정도를 평가하기 위하여 아래 표3에 나타낸 비율로 개별 추출물을 혼합하여 혼합물을 제조한 다음 실시예 3-1과 동일한 방법으로 지방 감소 효과를 확인하였다.
그룹 A 그룹 B
추출분말
(㎍/㎖)* 		추출분말 비율** 추출분말(㎍/㎖)* 추출분말 비율**
대조군 0 대조군 0
Model 0 Model 0
1 150 : 180 : 60 1.5 : 1.8 : 0.6 1 150 : 120 : 20 1.5 : 1.2 : 0.2
2 150 : 180 : 40 1.5 : 1.8 : 0.4 2 150 : 60 : 40 1.5 : 0.6 : 0.4
3 150 : 180 : 20 1.5 : 1.8 : 0.2 3 100 : 180 : 60 1 : 1.8 : 0.6
4 150 : 120 : 60 1.5 : 1.2 : 0.6 4 100 : 180 : 40 1 : 1.8 : 0.4
5 150 : 120 : 40 1.5 : 1.2 : 0.4 5 100 : 180 : 20 1 : 1.8 : 0.2
6 150 : 60 : 20 1.5 : 0.6 : 0.2 6 100 : 120 : 60 1 : 1.2 : 0.6
7 150 : 60 : 60 1.5 : 0.6 : 0.6 7 100 : 120 : 40 1 : 1.2 : 0.4
8 100 : 180 : 60 1 : 1.8 : 0.6 8 100 : 120 : 20 1 : 1.2 : 0.2
9 50 : 180 : 60 0.5 : 1.8 : 0.6 9 100 : 60 : 60 1 : 0.6 : 0.6
10 150 : 00 : 00 1.5 : 0 : 0 10 100 : 00 : 00 1: 0 : 0
그 결과, 그룹 A에서 홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물의 비율이 1.5: 1.8: 0.6, 1.5 : 1.8 : 0.4, 1.5 : 1.2 : 0.6 및 1.5 : 0.6 : 0.2일 때 HepG2 세포의 지방 함량이 유의하게 감소하는 것으로 나타났고, 특히 1.5 : 1.8 : 0.6의 비율일 때 가장 우수한 것으로 나타났다(도 5의 A). 반면, 그룹 B에서 비율이 다른 혼합물은 HepG2 세포의 지방 함량이 유의하게 감소하지 않았다(도 5의 B).
2-4. 혼합물의 유효 농도 범위
실시예 3-3에서 가장 효과가 높게 나타난 혼합 비율인, 홍삼 추출물: 산사자 추출물: 결명자 추출물 1.5: 1.8: 0.6을 다양한 농도에 적용하여 동일한 비율의 다른 농도에서의 지방 감소 효과를 확인하였다. 그룹 A는 홍삼의 양을 기준(5~500)으로 하여 산사/결명자의 농도를 정했고 그룹 B는 산사의 양을 기준(5~500)으로 하여 홍삼/결명자의 농도를 정하여 실험을 수행하였다. 그 결과를 도 6A 및 도 6B에 나타내었다.
그룹 A 그룹 B
추출분말(㎍/㎖)* 추출분말 비율** 추출분말(㎍/㎖)* 추출분말 비율**
대조군 0 대조군 0
Model 0 Model 0
1 500 : 600 : 200 1.5 : 1.8 : 0.6 1 417 : 500 : 167 1.5 : 1.8 : 0.6
2 400 : 480 : 160 2 333 : 400 : 133
3 300 : 360 : 120 3 250 : 300 : 100
4 200 : 240 : 80 4 167 : 200 : 67
5 100 : 120 : 40 5 83 : 100 : 33
6 80 : 96 : 32 6 67 : 80 : 27
7 40 : 48 : 16 7 33 : 40 : 13
8 20 : 24 : 8 8 17 : 20 : 6.7
9 10 : 12 : 4 9 8.3 : 10 : 3.3
10 5 : 6 : 2 10 4.2 : 5 : 1.7
상기 결과로부터, 홍삼 추출물: 산사자 추출물: 결명자 추출물의 중량비가 1.5: 1.8: 0.6을 충족하는 경우에는 다양한 농도에서 유의미한 지방 감소 효과를 나타내는 것을 확인하였다. 이러한 유의미한 효과는 홍삼의 양을 기준(5~500)으로 한 그룹 A뿐만 아니라 산사의 양을 기준(5~500)으로 한 그룹 B에서도 동일하게 확인할 수 있다.
[실험예 3]
실험동물에서 항고지혈증 효과
실험예 2의 세포 실험 결과, 홍삼 추출물5 1.5g, 산사자 추출물 1.8g 및 결명자 추출물 0.6g으로 구성된 혼합물 3.9g이 지질 감소 효과가 가장 우수하고 유효 농도 범위가 넓은 것으로 나타났다. 따라서, 최적 비율의 다양한 투여량으로 항고지혈증 효과를 확인하기 위해 동물 실험을 수행하였다.
구체적으로, 56마리의 성인 수컷 Wistar 랫드(140~160g)를 사용하였으며, 랫드를 무작위로 7개의 군으로 나누었다(각 군에서 n=8). 동물에 대한 정보 및 제형 투여량은 하기 표 5 및 표 6에 나타내었다.
예시 (0.2㎏ 랫드 기준)
홍삼 (㎎) 산사자 (㎎) 결명자 (㎎)
임상 용량의 5배 25 30 10
임상 용량의 10배 50 60 20
임상 용량의 20배 100 120 40
No. 그룹 개체수 식이 약물 농도
1 NC(정상대조군) 8 정상 식이 -
2 HFD(HFD군) 8 고지방 식이 -
3 PC(양성대조군) 8 고지방 식이 25 ㎎/㎏ 피노피브레이트
4 LD(저용량) 8 고지방 식이 임상 용량의 5배
5 MD(중간용량) 8 고지방 식이 임상 용량의 10배
6 HD(고용량) 8 고지방 식이 임상 용량의 20배
7 MG(혼합 군) 8 고지방 식이 임상 용량의 5배 +
25 ㎎/㎏ 피노피브레이트
정상 대조군은 실험 전 과정에서 정상 식이를 하였고, 다른 군의 랫드는 실험 시작부터 끝까지 고지방 식이를 급여하였다. 4주 동안 고지방 식이를 먹인 후 금식하지 않고 각 정맥에서 혈청을 채취하였다. 혈청 TC, TG, LDL-C 및 HDL-C의 수준을 측정하여 고지혈증 모델링이 성공적인지 여부를 결정했다. 그 후 각 군에 해당 약물을 30일 동안 1일 1회 경구 투여하였다. 정상군과 음성대조군의 랫드에게는 빈 용매를 주었다. 그리고 격일로 랫드의 체중과 음식섭취량을 측정하였고, 그 결과를 각각 표 7 및 표 8에 나타냈다. 30일 동안의 치료 후, 금식하지 않고 각 정맥에서 혈액 샘플을 채취하였다. 가능한 한 빨리 혈청을 분리하고 혈청 TC, TG, LDL-C 및 HDL-C의 수준을 측정하여 최적 제형의 생체 내 고지혈증 효과를 확인하였다. 그런 다음 CO2로 마취 후 동물을 희생시켰다.
그 결과, 도 7 및 표 9에 나타난 바와 같이 혈청 TG 및 TC 수치는 정상 대조군에 비해 HFD군에서 유의하게 증가하였지만(###p<0.001 vs. NC), 최적 제형의 30일 치료 후, 혈청 TG 및 TC 수준은 유의하게 감소하였다(*p<0.05, ***p<0.001 vs. HFD).
그룹 랫드의 평균 체중(g)
5주 6주 7주 8주
NC 359.13±16.30 375.13±17.18 392.75±22.02 407.38±27.32
HFD 374.75±23.53 398.63±22.92# 421.50±24.67# 442.50±23.32#
PC 385.88±20.60 404.38±21.09 417.13±18.05 433.38±19.05
LD 371.25±32.56 395.13±35.00 417.00±35.32 436.88±36.20
MD 383.75±30.61 407.88±38.36 426.63±40.68 445.25±40.57
HD 377.00±26.90 402.38±29.97 420.38±33.92 446.63±44.25
MG 385.75±14.02 405.25±15.41 416.13±18.61 419.25±25.99
그룹 랫드의 평균 음식 섭취량(g)
5주 6주 7주 8주
NC 38.03±6.51 40.23±5.55 40.48±7.01 35.09±22.33
HFD 46.17±4.40### 43.71±7.57 48.89±1.57## 39.11±1.33
PC 42.84±4.11 43.69±6.88 48.75±7.52 42.12±9.82
LD 44.01±11.12 42.92±11.79 48.29±10.34 38.51±9.97
MD 44.91±7.51 44.44±6.02 52.36±13.62 42.78±7.00
HD 43.17±6.95 42.16±6.34 47.30±13.08 42.27±10.29
MG 45.05±7.07 43.73±9.69 48.76±6.60 45.63±15.80
그룹 TC (mmol/L) TG (mmol/L) HDL-C (mmol/L) LDL-C (mmol/L)
NC 1.80±0.15 2.74±0.36 0.77±0.13 0.05±0.03
HFD 3.45±0.42### 3.79±0.39### 0.64±0.09# 0.39±0.07###
PC 2.71±0.13*** 1.71±0.25*** 0.37±0.08*** 0.40±0.04
LD 3.07±0.11* 2.96±0.78* 0.64±0.06 0.35±0.08
MD 2.71±0.23*** 2.39±0.45*** 0.62±0.06 0.33±0.04
HD 3.05±0.29* 3.01±0.63* 0.64±0.05 0.35±0.08
MG 2.75±0.37*** 1.23±0.37*** 0.24±0.07*** 0.39±0.07
*임상 용량=개체당 1일당 3.9g.
[실험예 4]
정제의 제조 및 혈중 지질 축적 억제 효과 확인
실험예 3에서 얻은 하루 유효 복용량을 참고하여 홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물의 혼합 조성물을 포함하는 정제를 제조하였다. 이후 정제의 1일 유효 용량을 동물모델에서 검증하여 임상실험에서 인체의 1일 용량에 대한 이론적 근거를 제공하였다.
원재료 비율（%） 부피 (㎎/정제)
산사자 추출물 45 225
홍삼 추출물 37.5 187.5
결명자 추출물 15 75
스테아르산마그네슘 1 5
HPMC 0.45 2.25
자당지방산에스테르 (SFE) 0.05 0.25
이산화규소 (SiO2) 1 5
합계 100 500
코스맥스바이오컴퍼니에서 생산한 KRG 정제의 항고지혈증 효과를 확인하기 위해 54마리의 수컷 Wistar(6주령)를 사용하였다. 랫드를 무작위로 6개 군으로 나누었다(각 군에서 n=9). 동물 정보 및 KRG 정제 용량은 표 11에 나열되어 있다.
No. 그룹 개체수 식이 투여용량
(㎎/㎏)		 투여부피
(㎖/㎏)		 약물농도
(㎎/㎖)
1 NC 9 정상 식이 - 3.75 -
2 HFD 9 고지방 식이 - 3.75 -
3 2.5×KRG 정제 9 고지방 식이 166.7 3.75 44.5
4 5×KRG 정제 9 고지방 식이 333.3 3.75 88.9
5 10×KRG 정제 9 고지방 식이 666.7 3.75 177.8
6 20×KRG 정제 9 고지방 식이 1333.3 3.75 355.5
정상 대조군은 실험 전 과정에서 정상 식이를 하였고, 다른 군의 랫드는 실험 시작부터 끝까지 고지방 식이를 급여하였다. 3주간 고지방 식이를 급여한 후 금식하지 않고 각 정맥에서 혈청을 채취하였다. 혈청 TC, TG, LDL-C 및 HDL-C의 수준을 측정하여 고지혈증 모델링이 성공적인지 여부를 결정했다. 다음으로, 각 군의 랫드에게 해당 약물을 1일 1회 30일 동안 경구 투여하였다. 음성 대조군 및 모델 군의 랫드에게는 빈 용매를 투여하였다. 그리고 이틀에 한 번 랫드의 체중과 음식섭취량을 측정하였고, 그 결과를 각각 표 12 및 표 13에 나타냈다. 30일 동안의 치료 후, 금식하지 않고 각 정맥에서 혈액 샘플을 채취하였다. 가능한 한 빨리 혈청을 분리하고 혈청 TC, TG, LDL-C 및 HDL-C의 수치를 측정하여 KRG 정제의 생체내 고지혈증 효과를 확인하였다. CO2로 마취 후 동물을 희생시켰다.
그 결과, 표 14는 HFD로 유도된 랫트에서 30일 동안 위관영양법으로 투여된 KRG 정제의 혈청 지질 프로파일 데이터를 보여주었다. 혈청 TG 및 TC 수치는 NC군에 비해 HFD군에서 유의하게 증가하였다(###p<0.001 vs. NC). 그러나 혈청 TG 및 TC 수준은 임상 용량의 2.5, 5, 10, 20배의 KRG 정제로 치료 후 용량 의존적으로 감소하였다(*p<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 vs. HFD).
그룹 랫드의 평균 체중
4주 5주 6주 7주
NC 296.63±17.53 309.56±18.43 328.89±22.98 345.78±21.44
HFD 308.44±20.30 337.33±23.92# 362.00±24.47# 381.11±22.25#
2.5×KRG 정제 310.00±20.81 337.56±22.52 359.22±26.11 376.78±26.10
5×KRG 정제 318.67±18.07 342.33±19.92 366.11±16.79 382.33±28.38
10×KRG 정제 313.89±19.02 341.00±20.80 364.33±23.63 387.33±26.60
20×KRG 정제 305.22±16.72 330.22±16.09 356.00±18.06 370.44±16.51
그룹 랫드의 평균 음식 섭취량(g)
4주 5주 6주 7주
NC 40.94±2.81 41.74±1.68 41.94±1.34 43.13±0.99
HFD 34.24±2.57 39.12±2.09 40.01±7.00 38.68±2.51
2.5×KRG 정제 37.03±4.61 42.38±4.21 36.74±3.81 39.64±3.78
5×KRG 정제 38.70±8.50 37.86±3.46 36.72±1.76 38.31±3.26
10×KRG 정제 34.03±3.11 36.04±2.63 33.79±1.88 37.14±2.60
20×KRG 정제 38.68±1.30 34.71±1.72 33.63±1.73 38.74±2.10
그룹 TG (mmol/L) TC (mmol/L) HDL-C (mmol/L) LDL-C (mmol/L)
NC 1.80±0.29 1.65±0.13 0.83±0.08 0.15±0.01
HFD 3.32±0.73### 3.43±0.46### 0.69±0.10# 0.56±0.09###
2.5×KRG 정제 2.62±0.28* 2.95±0.35* 0.63±0.05 0.51±0.08
5×KRG 정제 2.44±0.61** 2.88±0.40** 0.64±0.13 0.54±0.09
10×KRG 정제 2.10±0.61*** 2.87±0.24** 0.63±0.12 0.55±0.08
20×KRG 정제 2.19±0.55*** 2.72±0.25*** 0.67±0.06 0.52±0.10

Claims (13)

  1. 홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 홍삼 추출물, 산사자 추출물 또는 결명자 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 용매로 사용하여 추출하는 것인 대사성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물을 1:0.8~1.2:0.25~0.4의 중량비로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 대사성 질환은 지질 불균형에 의해 유발되는 것인, 대사성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 대사성 질환은 지방간, 이상지질혈증, 동맥경화, 당뇨, 고혈압, 뇌졸중, 심혈관질환 및 대사증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인, 대사성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서,
    상기 이상지질혈증은 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 저 고밀도지단백 콜레스테롤혈증 및 복합성 고지혈증으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인, 대사성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  7. 청구항 6에 있어서,
    상기 이상지질혈증은 고콜레스테롤혈증 또는 고중성지방혈증인, 대사성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  8. 홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서,
    상기 홍삼 추출물, 산사자 추출물 및 결명자 추출물을 1:0.8~1.2:0.25~0.4의 중량비로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 청구항 8에 있어서,
    상기 대사성 질환은 지질 불균형에 의해 유발되는 것인, 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 청구항 8에 있어서,
    상기 대사성 질환은 지방간, 이상지질혈증, 동맥경화, 당뇨, 고혈압, 뇌졸중, 심혈관질환 및 대사증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인, 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 청구항 11에 있어서,
    상기 이상지질혈증은 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 저 고밀도지단백 콜레스테롤혈증 및 복합성 고지혈증으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인, 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  13. 청구항 12에 있어서,
    상기 이상지질혈증은 고콜레스테롤혈증 또는 고중성지방혈증인, 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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