WO2024048489A1 - レチノール様作用の誘導に用いるための剤およびその用途 - Google Patents

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WO2024048489A1
WO2024048489A1 PCT/JP2023/030871 JP2023030871W WO2024048489A1 WO 2024048489 A1 WO2024048489 A1 WO 2024048489A1 JP 2023030871 W JP2023030871 W JP 2023030871W WO 2024048489 A1 WO2024048489 A1 WO 2024048489A1
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WO
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gene
expression
agent
retinol
bakuchiol
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PCT/JP2023/030871
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杏子 金井
恵利奈 上山
晃明 桝谷
イダマルゴダ アルナシリ
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一丸ファルコス株式会社
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    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans

Definitions

  • the present disclosure relates to, for example, an agent for exerting a retinol-like effect on human skin and its uses.
  • Retinoic acid which is retinol
  • Retinoic acid is known to regulate the expression of retinoic acid receptors (RAR) in epidermal keratinocytes and the like when applied to the skin.
  • RAR retinoic acid receptors
  • Non-Patent Document 1 describes that retinoic acid weakly induces (enhances) the expression of RAR ⁇ gene and RAR ⁇ gene among RARs.
  • the retinoic acid activates skin metabolism, it suppresses the differentiation of epidermal keratinocytes, which poses a problem in that it causes side effects such as skin erythema and desquamation.
  • the present disclosure aims to provide an agent that can reduce inhibition of epidermal keratinocyte differentiation, induce retinol-like effects, and is mainly applicable to human skin and the like.
  • the agent used for inducing retinol-like action of the present disclosure (hereinafter also referred to as "retinol-like action inducing agent”) is bakuchiol (4-[(1E,3S)-3 -ethenyl-3,7-dimethylocta-1,6-dienyl]phenol).
  • the agent of the present disclosure for use in inducing the expression of a maturation-promoting gene in epidermal keratinocytes contains bakuchiol.
  • CERS1 gene expression inducing agent The agent used for inducing expression of the ceramide synthase 1 (CERS1) gene (hereinafter also referred to as “CERS1 gene expression inducing agent”) of the present disclosure includes bakuchiol.
  • the agent for use in promoting proliferation and/or maturation of epidermal keratinocytes includes bakuchiol.
  • an agent that can reduce inhibition of epidermal keratinocyte differentiation, induce retinol-like effects, and is mainly applicable to human skin.
  • FIGS. 1(A) and (B) are graphs showing the expression of the RAR ⁇ gene in Example 1.
  • FIG. 1(A) is the result after 48 hours of culture
  • FIG. 1(B) is the result after 72 hours of culture.
  • the results are shown below.
  • 2(A) and (B) are graphs showing the expression of the RAR ⁇ gene in Example 1.
  • FIG. 2(A) is the result after 48 hours of culture
  • FIG. 2(B) is the result after 72 hours of culture.
  • 3(A) and (B) are graphs showing the expression of the RAR ⁇ gene in Example 1.
  • FIG. 3(A) is the result after 48 hours of culture
  • FIG. 3(B) is the result after 72 hours of culture. The results are shown below.
  • FIG. 4(A) and (B) are graphs showing the expression of the filaggrin (FLG) gene in Example 1.
  • FIG. 4(A) is the result after 48 hours of culture
  • FIG. 4(B) is the result after 48 hours of culture.
  • the results are shown after 72 hours.
  • 5(A) and (B) are graphs showing the expression of the involucrin (IVL) gene in Example 1.
  • FIG. 5(A) is the result after 48 hours of culture
  • FIG. 5(B) is the result after 48 hours of culture.
  • the results are shown after 72 hours.
  • 6(A) and (B) are graphs showing the expression of the CERS1 gene in Example 1.
  • FIG. 6 (A) shows the results after 48 hours of culture
  • (B) shows the results after 72 hours of culture.
  • FIG. 7 is a graph showing the amount of melanin produced in Example 2.
  • the present disclosure provides agents or compositions capable of inducing retinol-like effects.
  • Agents for use in inducing retinol-like effects of the present disclosure include bakuchiol (4-[(1E,3S)-3-ethenyl-3,7-dimethylocta-1,6-dienyl]phenol).
  • composition for use in inducing retinol-like action of the present disclosure is a composition for use in inducing retinol-like action (hereinafter also referred to as “retinol-like action inducing composition”). ,7-dimethylocta-1,6-dienyl]phenol).
  • retinol-like action inducing composition a composition for use in inducing retinol-like action.
  • bakuchiol has an effect on retinol (vitamin A) ATRA (all-trans retinoic acid (all- It was found that it has a retinol-like effect, that is, a retinol-like effect.
  • bakuchiol reduced the effect of suppressing the differentiation of epidermal keratinocytes observed with ATRA, while the effect of inducing expression of RAR ⁇ gene and RAR ⁇ gene observed with ATRA.
  • the present inventors have discovered that the present invention exhibits an inhibitory effect on the expression of .
  • ATRA is presumed to induce side effects such as skin erythema and desquamation by inducing expression of the RAR ⁇ gene. Therefore, according to the retinol-like effect inducer of the present disclosure, for example, while suppressing the occurrence of side effects such as skin erythema and desquamation due to retinol, which are caused by retinol's effect of inhibiting differentiation of epidermal keratinocytes, It is expected that this product will have the same wrinkle-improving effects as observed with retinol.
  • the above “bakuchiol” is 4-[(1E,3S)-3-ethenyl-3,7-dimethylocta-1,6-dienyl]phenol, for example, a compound represented by the following formula (1). You can also do it.
  • the bakuchiol may be, for example, a phenoxide ion.
  • the bakuchiol may be esterified, for example.
  • the bakuchiol may be an isolated or purified compound, or a composition containing bakuchiol.
  • the composition containing bakuchiol is, for example, an extract containing bakuchiol; a crudely purified product of the extract, a dried product of the extract, a freeze-dried product of the extract, a treatment of the extract such as spray drying, etc. things; etc.
  • the extract containing bakuchiol can be produced, for example, by performing solvent extraction on a plant containing bakuchiol.
  • plants containing bakuchiol include Psoralea corylifolia and Otholobium pubescens .
  • One type or two or more types of plants may be used.
  • the plant material to be subjected to the extraction may be an individual plant or a part of a plant.
  • the plant parts include, for example, roots, rhizomes, leaves, stems, whole flowers, or mixtures thereof.
  • the material may be the collected plant itself, or may be a processed product obtained by drying and/or crushing.
  • the solvent used for the extraction of bakuchiol is, for example, an aqueous solvent such as water or a buffer solution; a lower alcohol or hydrous lower alcohol such as methanol, ethanol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, butanol, or isobutanol; propylene glycol, 1,3 -Butylene glycol, 1,2-butylene glycol, 1,4-butylene glycol, 1,5-pentanediol, 1,2-pentanediol, 1,3-pentanediol, 1,4-pentanediol, 1,3, Polyhydric alcohol or hydrous polyhydric alcohol such as 5-pentanetriol, glycerin, polyethylene glycol (e.g.
  • acetone ethyl acetate, diethyl ether, dimethyl ether, ethyl methyl ether, dioxane, hexane, acetonitrile, xylene , benzene, chloroform, carbon tetrachloride, phenol, toluene, etc.
  • acids hydroochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, etc.
  • alkalis sodium hydroxide, potassium hydroxide, Calcium hydroxide, ammonia, etc.
  • the solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the treatment of the treated product includes, for example, decomposition by addition of acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, organic acid, etc.) or alkali (sodium hydroxide, calcium hydroxide, ammonia, etc.); fermentation or metabolic conversion by microorganisms; ion Adsorption of components using exchange resins, activated carbon, diatomaceous earth, etc.; Fractionation using chromatography with various separation modes (ion exchange, hydrophilic adsorption, hydrophobic adsorption, size exclusion, ligand exchange, affinity, etc.); Examples include filtration using a filter paper, membrane filter, ultrafiltration membrane, etc.; pressurization or reduced pressure; heating or cooling: drying or freeze-drying; pH adjustment; deodorization; decolorization; long-term stationary storage; and the like.
  • the above-mentioned processing may be performed by one type alone or by two or more types.
  • retinol-like effect refers to retinoic acid ((2E,4E,6E,8E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)nona-2,4,6, 8-tetraenoic acid), particularly a compound or composition that exhibits at least one of the effects exhibited by ATRA.
  • the retinol-like effect may be, for example, an effect on the skin or cells constituting the skin, or may be an effect on gene expression in the cells, that is, induction or suppression of gene expression.
  • the retinol-like action inducer of the present disclosure exhibits one or more types of retinol-like action.
  • the retinol-like effect is an effect on the skin or cells constituting the skin
  • the retinol-like effect is, for example, strengthening the basal layer of the skin, stabilizing the basal layer of the skin, and promoting proliferation of epidermal keratinocytes. etc. can be mentioned.
  • the above-mentioned “strengthening of the basal layer of the skin” means that cells in the basal layer are less likely to be destroyed when external stimulation is applied to the skin (resistance to external stimulation).
  • the reinforcement of the basal layer of the skin against the external stimulus can be evaluated, for example, by a marker expressed in the basal layer (basal layer marker).
  • the basal layer markers include hyaluronic acid synthase 3 (HAS3), integrin ⁇ 6 (ITG ⁇ 6), and integrin ⁇ 1 (ITG ⁇ 1).
  • stabilization of the basal layer of the skin means to suppress the rupture of the basal layer that occurs with aging.
  • the stabilization of the basal layer of the skin can be evaluated, for example, using the basal layer marker.
  • proliferation promotion of epidermal keratinocytes means that the proliferation of epidermal keratinocytes, particularly human epidermal keratinocytes, is promoted or enhanced.
  • the proliferation of the epidermal keratinocytes can be promoted, for example, by evaluating the proliferation of the epidermal keratinocytes.
  • epidermal keratinocytes refer to keratinocytes produced by division of basal layer cells of the epidermis. It is known that the epidermal keratinocytes further differentiate in the epidermis and eventually differentiate into corneocytes that form the stratum corneum.
  • the retinol-like effect is an effect on gene expression in the cell
  • examples of the retinol-like effect include induction of retinoic acid receptor (RAR) ⁇ gene expression, suppression of RAR ⁇ gene expression, etc., and preferably , induction of RAR ⁇ gene expression and suppression of RAR ⁇ gene expression.
  • RAR retinoic acid receptor
  • the mRNA encoded by the human RAR ⁇ gene includes, for example, a polynucleotide consisting of a base sequence registered in Genbank with accession number: NM_000965.5.
  • the mRNA encoded by the human RAR ⁇ gene includes, for example, a polynucleotide consisting of a base sequence registered in Genbank with accession number: NM_000966.6.
  • RAR ⁇ gene expression induction means that the expression level of the RAR ⁇ gene is increased or enhanced, and may mean a change from a state where the RAR ⁇ gene is not expressed to a state where it is expressed.
  • the expression of the RAR ⁇ gene can be evaluated, for example, by measuring the expression level of RAR ⁇ gene mRNA according to Example 1 described below.
  • the expression level of the RAR ⁇ gene the expression level of any one or more isoforms of the RAR ⁇ gene may be measured, or the expression of all isoforms may be measured, but preferably, The latter.
  • “Suppression of RAR ⁇ gene expression” means that the expression level of the RAR ⁇ gene is suppressed or decreased, and may mean a change from a state in which the RAR ⁇ gene is expressed to a state in which it is not expressed.
  • the expression of the RAR ⁇ gene can be evaluated, for example, by measuring the expression level of RAR ⁇ gene mRNA according to Example 1 described below. As the expression level of the RAR ⁇ gene, the expression level of any one or more isoforms of the RAR ⁇ gene may be measured, or the expression of all isoforms may be measured, but preferably, The latter.
  • the “gene” may exist in the form of RNA (eg, mRNA) or in the form of DNA (eg, cDNA or genomic DNA).
  • the DNA may be double-stranded or single-stranded.
  • the “gene” may include additional sequences such as untranslated region (UTR) sequences.
  • the retinol-like action inducer of the present disclosure can induce retinol-like action, for example, by using it in a subject.
  • the usage conditions (administration conditions) of the retinol-like effect inducer of the present disclosure are not particularly limited, and the administration form, administration timing, dosage, etc. can be appropriately set, for example, depending on the type of administration target.
  • the retinol-like action inducers of the present disclosure may be used, for example, in vivo or in vitro .
  • the recipient of the retinol-like effect inducer of the present disclosure is not particularly limited.
  • the subject to be administered may be, for example, a human or a non-human animal other than humans.
  • the non-human animals include mammals such as mice, rats, rabbits, dogs, sheep, horses, cats, goats, monkeys, and guinea pigs, and birds.
  • the administration target may be, for example, a cell, tissue, organ, etc.
  • the cell may be, for example, a cell collected from a living body, a cultured cell, etc.
  • the tissue or organ include tissue (living tissue) or organ collected from a living body.
  • the amount of bakuchiol blended may be within a range that exhibits the retinol-like effect, that is, an effective amount.
  • the blending amount (upper limit and lower limit) of the bakuchiol is, for example, as follows.
  • the upper limit value and the lower limit value can be arbitrarily combined.
  • ⁇ Lower limit 0.1 ⁇ mol/l, 1 ⁇ mol/l, preferably 2.5 ⁇ mol/l - Upper limit: 200 mmol/l, preferably 100 mmol/l, preferably 50 mmol/l, 10 mmol/l, 1 mmol/l, preferably 500 ⁇ mol/l, more preferably 100 ⁇ mol/l
  • “mol/l” is sometimes referred to as "M” in this specification. Further, in the Examples described below, the contents of experiments in which 5 ⁇ M (0.000125% (w/v%)) or 10 ⁇ M (0.00025% (w/v%)) of bakuchiol was added are described.
  • the administration form of the retinol-like effect inducer of the present disclosure includes oral administration or parenteral administration.
  • parenteral administration include transdermal administration, application to the skin (contact), and the like.
  • Application to the skin may also include application to the oral mucosa, ie application to or contact with epithelial cells within the oral cavity.
  • the application to the skin may include, in addition to or instead of application to the skin surface, intradermal or subcutaneous administration or injection through the skin surface.
  • the administration or injection into the skin via the skin surface can be performed using, for example, microneedles.
  • the dosage form of the retinol-like effect inducer of the present disclosure is not particularly limited, and can be determined as appropriate depending on, for example, the dosage form.
  • the dosage form include liquid and solid forms.
  • the dosage form is, for example, in the form of an oil gel (for example, a form in which bakuchiol is contained in an oil gel), in the form of oil gel particles (for example, in a form in which bakuchiol is contained in an oil gel particle), or in the form of a liposome (for example, in a form in which bakuchiol is contained in a liposome).
  • a form containing bakuchiol can also be mentioned.
  • examples of the dosage form include tablets, pills, capsules, granules, powders, and liquids.
  • oil gel means a gel-like oil (oil component) thickened with a lipophilic gelling agent.
  • the oil gel can be prepared, for example, by adding an oil gelling agent to an oil agent.
  • oil gel particles refer to one or more particles composed of oil gel and having desired components dissolved or dispersed in the oil agent of the oil gel.
  • liposome refers to a vesicle having a lipid bilayer membrane dispersed in an aqueous medium.
  • the retinol-like action inducer of the present disclosure may, for example, contain an additive if necessary, and when used as a composition, the additive may be a pharmaceutically acceptable additive or a pharmaceutically acceptable It is preferable to include a carrier.
  • the additives are not particularly limited, and include, for example, base raw materials, excipients, coloring agents, lubricants, binders, disintegrants, stabilizers, coating agents, preservatives, flavoring agents such as fragrances, etc. can be given.
  • the amount of the additive is not particularly limited as long as it does not interfere with the function of bakuchiol.
  • the excipients include, for example, sugar derivatives such as lactose, lactose hydrate, white sugar, glucose, mannitol, and sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, alpha starch, and dextrin; cellulose derivatives such as crystalline cellulose; Rubber; dextran; organic excipients such as pullulan; silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate, magnesium metasilicate aluminate; phosphates such as calcium hydrogen phosphate; calcium carbonate, etc.
  • Carbonate Examples include inorganic excipients such as sulfates such as calcium sulfate. Examples of the coloring agent include yellow iron sesquioxide.
  • Examples of the lubricant include stearic acid metal salts such as stearic acid, calcium stearate, and magnesium stearate; talc; polyethylene glycol; silica; and hydrogenated vegetable oil.
  • Examples of the flavoring agent include flavoring agents such as cocoa powder, peppermint, aromatic powder, peppermint oil, licorice, and cinnamon powder, sweeteners, and acidulants.
  • Examples of the binder include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and macrogol.
  • the disintegrant examples include cellulose derivatives such as carboxymethyl cellulose and carboxymethyl cellulose calcium; chemically modified starches and chemically modified celluloses such as carboxymethyl starch, sodium carboxymethyl starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, and sodium starch glycolate.
  • the stabilizers include, for example, paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol, and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; dehydroacetic acid. ; Examples include sorbic acid.
  • the coating agent examples include hypromellose, macrogol such as macrogol 6000, talc, and titanium oxide.
  • the retinol-like effect-inducing composition of the present disclosure is an orally administered composition
  • specific examples of the orally administered composition include beverages, foods, pharmaceuticals (classes), quasi-drugs (classes), etc. .
  • the form of the skin external preparation depends on the usage form. Depending on the situation, ampoules, capsules, powders, granules, liquids, gels, bubbles, emulsions, sheets, mist, sprays, etc. can be mentioned.
  • the forms of use include, for example, pharmaceuticals (class); quasi-drugs (class); topical or systemic skin preparations; medicinal and/or cosmetic preparations applied to the scalp and hair; Examples include bath preparations that are used by pouring; other preparations; and the like.
  • the topical or systemic skin preparations include, for example, basic cosmetics such as lotions, milky lotions, creams, ointments, lotions, oils, and packs, facial cleansers or skin cleansers such as bar soaps, liquid soaps, and hand washes.
  • Make-up cosmetics such as cosmetics, massage agents, cleansing agents, hair removal agents, depilatory agents, shaving agents, aftershave lotions, pre-show lotions, shaving creams, foundations, lipsticks, blushers, eyeshadows, eyeliners, mascara, etc. gargles, perfumes, nail polishes, nail enamel, nail enamel removers, poultices, plasters, tapes, sheets, patches, aerosols, toothpastes, mouthwashes, etc. ) etc.
  • the medicinal and/or cosmetic preparations applied to the scalp and hair include, for example, shampoos, conditioners, hair treatment agents, pre-hair treatment agents, permanent solutions, hair dyes, hair styling agents, hair tonic agents, hair growth agents, etc.
  • hair nourishing agents include poultices, plasters, tapes, sheets, aerosols, etc.
  • the other preparations include armpit odor preventive agents or deodorants, antiperspirants, sanitary products, sanitary cottons, wet tissues, and the like.
  • the skin external preparation can be produced by arbitrarily selecting and/or using in combination the following components and/or additives as long as they do not interfere with the action of bakuchiol.
  • oils and fats avocado oil, almond oil, fennel oil, perilla oil, olive oil, orange oil, orange laffa oil, sesame oil, cacao butter, chamomile oil, carrot oil, cucumber oil, beef tallow fatty acid, kukui nut oil, safflower oil , shea butter, liquid shea butter, soybean oil, camellia oil, corn oil, rapeseed oil, persic oil, castor oil, cottonseed oil, peanut oil, turtle oil, mink oil, egg yolk oil, palm oil, palm kernel oil, Japanese oak, palm oil Oil, beef tallow, lard, squalene, squalane, pristane, or hydrogenated products of these fats and oils (hardened oil, etc.), etc.
  • Alcohols Natural alcohols such as ethanol, isopropanol, lauryl alcohol, cetanol, stearyl alcohol, oleyl alcohol, lanolin alcohol, cholesterol, phytosterol, phenoxyethanol, synthetic alcohols such as 2-hexyldecanol, isostearyl alcohol, 2-octyldodecanol, etc. .
  • Esters Isopropyl myristate, Isopropyl palmitate, Butyl stearate, Hexyl laurate, Myristyl myristate, Oleyl oleate, Decyl oleate, Octyldodecyl myristate, Hexyldecyl dimethyloctoate, Cetyl lactate, Myristyl lactate, Diethyl phthalate, dibutyl phthalate, lanolin acetate, ethylene glycol monostearate, propylene glycol monostearate, propylene glycol dioleate, etc.
  • Metal soaps Aluminum stearate, magnesium stearate, zinc stearate, calcium stearate, zinc palmitate, magnesium myristate, zinc laurate, zinc undecylenate, etc.
  • Gummies sugars or water-soluble polymer compounds Gum arabic, benzoin gum, dammar gum, guaiac butter, Irish moss, karaya gum, tragacanth gum, carob gum, quinseed, agar, casein, lactose, fructose, sucrose or its ester, Trehalose or its derivatives, dextrin, gelatin, pectin, starch, carrageenan, carboxymethyl chitin or chitosan, hydroxyalkyl (C2-C4) chitin or chitosan to which alkylene (C2-C4) oxide such as ethylene oxide is added, low-molecular-weight chitin or chitosan, chitosan salts, sulfated chitin or chitosan, phosphorylated chitin or chitosan, alginic acid or its salts, hyaluronic acid or its salts, chondroitin sulf
  • Surfactant Anionic surfactant (alkyl carboxylate, alkyl sulfonate, alkyl sulfate, alkyl phosphate), cationic surfactant (alkyl amine salt, alkyl quaternary ammonium salt), amphoteric Surfactants: Carboxylic acid type amphoteric surfactants (amino type, betaine type), sulfate ester type amphoteric surfactants, sulfonic acid type amphoteric surfactants, phosphate ester type amphoteric surfactants, nonionic surfactants ( Ether type nonionic surfactants, ether ester type nonionic surfactants, ester type nonionic surfactants, block polymer type nonionic surfactants, nitrogen-containing type nonionic surfactants), other surfactants ( natural surfactants, protein hydrolyzate derivatives, polymer surfactants, surfactants containing titanium and silicon, fluorocarbon surfactants), etc.
  • Vitamin B group thiamine hydrochloride, thiamine sulfate (vitamin B1), riboflavin (vitamin B2), pyridoxine (vitamin B6), cyanocobalamin (vitamin B12), folic acids, nicotinic acids, pantothenic acids, biotin choline, inositols, vitamin C group: vitamin C acid or its derivatives, vitamin D group: ergocalciferol (vitamin D2), cholecalciferol (vitamin D3), dihydrotachysterol, vitamin E group: vitamin E or its derivatives Derivatives, ubiquinones, vitamin K group: phytonadione (vitamin K1), menaquinone (vitamin K2), menadione (vitamin K3), menadiol (vitamin K4), others, essential fatty acids (vitamin F), carnitine, ferulic acid, ⁇ -oryzanol , orotic acid
  • the skin external preparation may further contain various additives derived from animals or plants.
  • the additives can be arbitrarily selected from various materials and added, for example, by performing conventional processing depending on the type and form of the product to be added.
  • the processing may optionally include, for example, crushing, milling, washing, hydrolysis, fermentation, purification, squeezing, extraction, fractionation, filtration, drying, powdering, granulation, dissolution, sterilization, pH adjustment, deodorization, decolorization, etc. Selective and/or combined processing is possible.
  • the solvent used for the extraction can be selected in consideration of the purpose and type of the product to be used, the processing to be performed later, etc.
  • the extraction solvent is, for example, lower alcohol or water-containing lower alcohol such as water, methanol, ethanol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, butanol, isobutanol, polyhydric alcohol or water-containing alcohol such as propylene glycol, 1,3-butylene glycol, glycerin, etc. It is desirable to use one type or a mixture of two or more types selected from various organic solvents such as polyhydric alcohols, acetone, and ethyl acetate. However, as the extraction solvent, if, for example, it is not desirable to contain an organic solvent depending on the purpose, water alone or ethanol, which is easily removed after extraction, may be used alone or in any mixture with water. Alternatively, exploited extracts may be used.
  • the skin external preparations may, for example, protect the skin and hair, moisturize the skin, and improve the feel and texture of the skin. , imparting flexibility, alleviating irritation, alleviating stress with aroma, cell activation (prevention of cell aging), suppression of inflammation, improvement of skin and hair quality, prevention and improvement of rough skin, hair growth, hair growth, prevention of hair loss,
  • cosmetic effects such as adding luster, cleaning effects, alleviating fatigue, promoting blood flow, and warming bath effects
  • effects such as scenting, deodorizing, thickening, preservative, and buffering.
  • the skin external preparation is expected to have various cosmetic and pharmaceutical effects of each of the raw materials known so far, and by combining these, the desired effects of the present disclosure can be achieved. It is also possible to create a product that is expected to have multifunctional effects by increasing the
  • the present disclosure provides agents or compositions capable of inducing maturation-promoting genes in epidermal keratinocytes, particularly human epidermal keratinocytes.
  • the agent for use in inducing the expression of the epidermal keratinocyte maturation-promoting gene of the present disclosure includes bakuchiol.
  • the composition of the present disclosure for use in inducing expression of a gene that promotes maturation of epidermal keratinocytes contains bakuchiol.
  • the maturation-promoting gene expression inducer or composition of the present disclosure it is possible to promote the maturation of epidermal keratinocytes, so that effects such as strengthening of the skin barrier function and moisturizing effect can be obtained. Furthermore, the maturation-promoting gene expression inducer or composition of the present disclosure is expected to suppress, for example, the side effects of ATRA, and therefore suppress the side effects caused by retinol while suppressing the wrinkle-improving effect observed with retinol. expected to be obtained.
  • the epidermal keratinocyte maturation-promoting gene refers to a gene that, when expressed, promotes the maturation of epidermal keratinocytes.
  • the maturation-promoting gene include the FLG gene and the IVL gene, and preferably the FLG gene or a combination of the FLG gene and the IVL gene.
  • the FLG gene is a gene that is expressed during the differentiation and maturation of epidermal keratinocytes, and is known to, for example, induce keratinization of epidermal keratinocytes and contribute to the maturation of epidermal keratinocytes.
  • the IVL gene is a gene expressed in the early stages of differentiation and maturation of epidermal keratinocytes, and is known to, for example, contribute to the differentiation of epidermal keratinocytes.
  • the mRNA encoded by the human FLG gene includes, for example, a polynucleotide consisting of a base sequence registered in Genbank with accession number: NM_002016.2.
  • the mRNA encoded by the human IVL gene includes, for example, a polynucleotide consisting of a base sequence registered in Genbank with accession number: NM_005547.4.
  • induction of expression of the FLG gene means that the expression level of the FLG gene is increased or enhanced, and may mean a change from a state where the FLG gene is not expressed to a state where it is expressed.
  • the expression of the FLG gene can be evaluated, for example, by measuring the expression level of mRNA of the FLG gene according to Example 1 described below.
  • “Induction of expression of the IVL gene” means that the expression level of the IVL gene is increased or enhanced, and may also mean a change from a state where the IVL gene is not expressed to a state where it is expressed.
  • the expression of the FLG gene can be evaluated, for example, by measuring the expression level of IVL gene mRNA according to Example 1 described below.
  • the expression-inducing agent for a maturation-promoting gene of the present disclosure can induce the expression of a maturation-promoting gene, for example, by using it in an administration subject.
  • the maturation-promoting gene expression inducer of the present disclosure can achieve effects such as anti-wrinkle effects and skin barrier function strengthening effects.
  • the conditions for use (administration conditions) of the maturation-promoting gene expression inducer of the present disclosure can refer to the description of the conditions for use of the retinol-like effect inducer of the present disclosure.
  • the present disclosure provides agents or compositions capable of inducing the CERS1 gene.
  • Agents for use in inducing expression of the CERS1 gene of the present disclosure include bakuchiol.
  • the composition for use in inducing expression of the CERS1 gene of the present disclosure contains bakuchiol. According to the CERS1 gene expression inducer or composition of the present disclosure, it is possible to promote the differentiation of epidermal keratinocytes, so that effects such as strengthening of the skin barrier function and moisturizing effect can be obtained.
  • the CERS1 gene expression inducer or composition of the present disclosure is expected to suppress the side effects of ATRA, for example, it can suppress the side effects caused by retinol while achieving the wrinkle-improving effect observed with retinol. It is expected that
  • the CERS1 gene is a gene that is expressed in the early stages of differentiation of epidermal keratinocytes, and is known to contribute to the differentiation of epidermal keratinocytes, strengthening of barrier function, etc. by synthesizing ceramide, for example. .
  • the mRNA encoded by the human CERS1 gene includes, for example, a polynucleotide consisting of a base sequence registered in Genbank with accession number: NM_021267.5.
  • the expression level of the CERS1 gene the expression level of any one or more isoforms of the CERS1 gene may be measured, or the expression of all isoforms may be measured.
  • “Induction of expression of the CERS1 gene” means that the expression level of the CERS1 gene is increased or enhanced, and may mean a change from a state where the CERS1 gene is not expressed to a state where it is expressed.
  • the expression of the FLG gene can be evaluated, for example, by measuring the expression level of mRNA of the CERS1 gene according to Example 1 described below.
  • the CERS1 gene expression inducer of the present disclosure can induce the expression of the CERS1 gene, for example, by using it in a subject.
  • the CERS1 gene expression inducer of the present disclosure can, for example, induce the differentiation of the epidermal keratinocytes, and can obtain effects such as anti-wrinkle effects and skin barrier function strengthening effects.
  • the usage conditions (administration conditions) of the CERS1 gene expression inducer of the present disclosure the above description of the usage conditions of the retinol-like effect inducer of the present disclosure can be referred to.
  • the present disclosure provides agents or compositions capable of promoting proliferation and/or maturation of epidermal keratinocytes, particularly human epidermal keratinocytes.
  • the agent for use in promoting proliferation and/or maturation of epidermal keratinocytes of the present disclosure includes bakuchiol.
  • the composition for use in promoting proliferation and/or maturation of epidermal keratinocytes of the present disclosure includes bakuchiol.
  • the maturation promoter or composition of the present disclosure proliferation and/or maturation of epidermal keratinocytes can be promoted, so effects such as wrinkle-improving effects and skin barrier function strengthening effects can be obtained. Furthermore, since the maturation accelerator or composition of the present disclosure is expected to suppress the side effects of ATRA, for example, it is expected that the wrinkle-improving effect observed with retinol can be obtained while suppressing the side effects caused by retinol. be done.
  • the maturation promoter of the present disclosure can promote the proliferation and/or maturation of epidermal keratinocytes, for example, by using it on a subject to whom it is administered.
  • the maturation accelerator of the present disclosure can obtain effects such as anti-wrinkle effects and skin barrier function strengthening effects.
  • the conditions for use (administration conditions) of the maturation accelerator of the present disclosure can refer to the above description of the conditions for use of the inducer of retinol-like action of the present disclosure.
  • the present disclosure provides agents or compositions capable of inducing melanin production.
  • the agent for use in suppressing melanin production (hereinafter also referred to as "melanin suppressant") of the present disclosure includes bakuchiol.
  • the composition for use in suppressing melanin production of the present disclosure includes bakuchiol.
  • the melanin suppressant or composition of the present disclosure can suppress melanin production. Therefore, the melanin suppressor or composition of the present disclosure can be suitably used, for example, as a whitening agent.
  • the melanin suppressant of the present disclosure can suppress melanin production, particularly melanin production in the skin, by using it on a subject, for example.
  • the usage conditions (administration conditions) of the melanin suppressant of the present disclosure the explanation of the usage conditions of the retinol-like effect inducer of the present disclosure can be referred to.
  • the present disclosure discloses methods capable of inducing retinol-like effects.
  • the method for inducing retinol-like action of the present disclosure uses the retinol-like action inducer or composition of the present disclosure.
  • the method for inducing a retinol-like effect of the present disclosure for example, while suppressing the occurrence of side effects such as skin erythema and desquamation caused by retinol, which are caused by retinol's effect of inhibiting differentiation of epidermal keratinocytes, retinol can It is expected that the observed wrinkle-improving effect and other effects will be obtained.
  • the method of inducing retinol-like action of the present disclosure includes the step of using the retinol-like action inducer or composition of the present disclosure in a subject.
  • the use may be, for example, contact with the skin or the like, or administration.
  • the step of using may be performed, for example, in vitro or in vivo .
  • the subject (administration subject) and administration conditions of the method for inducing retinol-like action of the present disclosure for example, the explanation of the subject and administration conditions of the inducer or composition of retinol-like action of the present disclosure can be referred to.
  • the present disclosure discloses a method capable of inducing expression of a maturation-promoting gene in epidermal keratinocytes.
  • the method for inducing expression of a gene that promotes maturation of epidermal keratinocytes of the present disclosure uses the agent or composition for inducing expression of a gene that promotes maturation of epidermal keratinocytes of the present disclosure.
  • the method of inducing the expression of a gene that promotes the maturation of epidermal keratinocytes of the present disclosure for example, the maturation of epidermal keratinocytes can be promoted, so that effects such as strengthening of the skin barrier function and moisturizing effect can be obtained.
  • the method of inducing the expression of maturation-promoting genes of the present disclosure is expected to suppress the side effects of ATRA, for example, so it is expected that the wrinkle-improving effect observed with retinol can be obtained while suppressing the side effects of retinol. Be expected.
  • the method of inducing the expression of a gene that promotes maturation of epidermal keratinocytes of the present disclosure includes the step of using the expression inducer or composition of the gene that promotes maturation of epidermal keratinocytes of the present disclosure in a subject.
  • the use may be, for example, contact with the skin or the like, or administration.
  • the step of using may be performed, for example, in vitro or in vivo .
  • target administration target
  • administration conditions of the method for inducing expression of a gene that promotes maturation of epidermal keratinocytes of the present disclosure for example, refer to the description of the target and administration conditions of the retinol-like action inducer or composition of the present disclosure. can.
  • the present disclosure discloses a method capable of inducing expression of the CERS1 gene.
  • the CERS1 gene expression induction method of the present disclosure uses the CERS1 gene expression inducer or composition of the present disclosure.
  • the method of inducing expression of the CERS1 gene of the present disclosure differentiation of epidermal keratinocytes can be promoted, so effects such as strengthening of skin barrier function and moisturizing effect can be obtained.
  • the method of inducing expression of the CERS1 gene of the present disclosure is expected to suppress the side effects of ATRA, for example, it is expected that the wrinkle-improving effect observed with retinol can be obtained while suppressing the side effects caused by retinol. be done.
  • the method for inducing expression of the CERS1 gene of the present disclosure includes the step of using the CERS1 gene expression inducer or composition of the present disclosure in a subject.
  • the use may be, for example, contact with the skin or the like, or administration.
  • the step of using may be performed, for example, in vitro or in vivo .
  • the subject (administration subject) and administration conditions of the method for inducing expression of the CERS1 gene of the present disclosure for example, the description of the subject and administration conditions of the inducer or composition of retinol-like action of the present disclosure can be referred to.
  • the present disclosure discloses a method capable of promoting proliferation and/or maturation of epidermal keratinocytes, particularly human epidermal keratinocytes.
  • the epidermal keratinocyte proliferation and/or maturation promoting method of the present disclosure uses the epidermal keratinocyte proliferation and/or maturation promoting agent or composition of the present disclosure. According to the method for promoting the proliferation and/or maturation of epidermal keratinocytes of the present disclosure, it is possible to promote the proliferation and/or maturation of epidermal keratinocytes, thereby obtaining effects such as wrinkle improvement effects and skin barrier function strengthening effects. Can be done.
  • the method of promoting proliferation and/or maturation of epidermal keratinocytes of the present disclosure is expected to suppress the side effects of ATRA, for example, and therefore improve wrinkles observed with retinol while suppressing side effects caused by retinol. It is expected that the effect will be obtained.
  • the method for promoting proliferation and/or maturation of epidermal keratinocytes of the present disclosure includes the step of using the agent or composition for promoting proliferation and/or maturation of epidermal keratinocytes of the present disclosure in a subject.
  • the use may be, for example, contact with the skin or the like, or administration.
  • the step of using may be performed, for example, in vitro or in vivo .
  • target (administration target) and administration conditions of the method for promoting proliferation and/or maturation of epidermal keratinocytes of the present disclosure for example, refer to the description of the target and administration conditions of the retinol-like action inducer or composition of the present disclosure. can.
  • the present disclosure discloses a method capable of suppressing melanin production.
  • the method for inhibiting melanin production of the present disclosure uses the melanin production inhibitor or composition of the present disclosure. According to the method for suppressing melanin production of the present disclosure, melanin production can be suppressed. Therefore, the method for suppressing melanin production of the present disclosure can be suitably used, for example, to induce a whitening effect.
  • the method for inhibiting melanin production of the present disclosure includes the step of using the melanin production inhibitor or composition of the present disclosure on a subject.
  • the use may be, for example, contact with the skin or the like, or administration.
  • the step of using may be performed, for example, in vitro or in vivo .
  • the subject (administration subject) and administration conditions of the method for inducing melanin production of the present disclosure for example, the explanation of the subject and administration conditions of the inducer or composition of retinol-like action of the present disclosure can be referred to.
  • the present disclosure is the use of bakuchiol, the retinol-like effect-inducing agent, or the retinol-like effect-inducing composition for use in inducing retinol-like effect.
  • the present disclosure provides bakuchiol, an expression inducer of the epidermal keratinocyte maturation-promoting gene, or an expression inducer of the epidermal keratinocyte maturation-promoting gene, for use in inducing the expression of the epidermal keratinocyte maturation-promoting gene.
  • Use of the composition is the use of the composition.
  • the present disclosure is the use of bakuchiol, the CERS1 gene expression inducer, or the CERS1 gene expression induction composition for use in inducing the expression of the CERS1 gene.
  • the present disclosure provides bakuchiol, an agent for promoting proliferation and/or maturation of epidermal keratinocytes, or a promoter for promoting proliferation and/or maturation of epidermal keratinocytes, for use in promoting proliferation and/or maturation of epidermal keratinocytes.
  • Use of the composition is the use of bakuchiol, the aforementioned melanin production inhibitor, or the aforementioned melanin production inhibitory composition for use in inhibiting melanin production.
  • the present disclosure is the use of bakuchiol to produce an agent for use in inducing a retinol-like effect, or a composition for use in inducing a retinol-like effect.
  • the present disclosure relates to the use of bakuchiol for producing an agent for inducing the expression of a gene that promotes the maturation of epidermal keratinocytes, or a composition for inducing the expression of a gene that promotes the maturation of epidermal keratinocytes. be.
  • the present disclosure is the use of bakuchiol for producing an agent for use in inducing expression of the CERS1 gene or a composition for use in inducing expression of the CERS1 gene.
  • the present disclosure relates to the use of bakuchiol for producing an agent for use in promoting proliferation and/or maturation of epidermal keratinocytes, or a composition for use in promoting proliferation and/or maturation of epidermal keratinocytes.
  • the present disclosure is the use of bakuchiol to produce an agent for use in suppressing melanin production, or a composition for use in suppressing melanin production.
  • Example 1 It was confirmed that bakuchiol exhibits a retinol-like effect in regulating RAR expression. It was also confirmed that bakuchiol has a reduced effect of inhibiting differentiation of epidermal keratinocytes compared to retinol, and has an effect of promoting differentiation and maturation of epidermal keratinocytes.
  • Sample Preparation ATRA was prepared by dissolving it in DMSO to a concentration of 1 mmol/l.
  • Bakuchiol manufactured by BIB Corporation was prepared by dissolving it in DMSO to a concentration of 20 mmol/l.
  • NBNHEK normal human epidermal keratinocytes
  • the culture medium was replaced with a sample-added medium (ATRA: final concentration 1 ⁇ mol/l, bakuchiol: 5 or 10 ⁇ mol/l) prepared at a predetermined concentration with KGM EGF+/BPE+.
  • ATRA sample-added medium
  • the control group (nt) without sample addition was replaced with a medium supplemented with DMSO so that the final concentration was equal to that of the sample addition group.
  • RNA was extracted using QIAshredder (manufactured by QIAGEN) and RNeasy mini kit (manufactured by QIAGEN). Based on the measured total RNA concentration, cDNA was synthesized using PrimeScript (manufactured by Takara). Furthermore, quantitative analysis of gene expression level was performed using Realtime PCR from the obtained cDNA using SYBR Premix Ex Taq (manufactured by Takara).
  • the target genes were RAR ⁇ gene, RAR ⁇ gene, and RAR ⁇ gene.
  • FIG. 1 is a graph showing the expression of the RAR ⁇ gene.
  • (A) shows the results after 48 hours of culture
  • (B) shows the results after 72 hours of culture.
  • the horizontal axis indicates the type of sample
  • the vertical axis indicates the expression level of the RAR ⁇ gene.
  • the numerical values on the vertical axis in FIGS. 1A and 1B indicate the values of each group, with the value of the nt group being 1.0 (1.00).
  • the numerical values on the vertical axis in FIG. 1(A) are as follows.
  • ⁇ ATRA addition group 1.52
  • the numerical value on the vertical axis in Fig. 1(B) is. It is as follows.
  • FIGS. 1(A) and (B) expression of the RAR ⁇ gene was induced in the ATRA addition group.
  • FIGS. 1(A) and 1(B) the expression of the RAR ⁇ gene did not change significantly in the bakuchiol-added group.
  • FIG. 2 is a graph showing the expression of the RAR ⁇ gene.
  • (A) shows the results after 48 hours of culture
  • (B) shows the results after 72 hours of culture.
  • the horizontal axis indicates the type of sample
  • the vertical axis indicates the expression level of the RAR ⁇ gene.
  • the numerical values on the vertical axis in FIGS. 2A and 2B indicate the values of each group, with the value of the nt group being 1.0 (1.00).
  • the numerical values on the vertical axis of FIG. 2(A) are as follows.
  • ⁇ ATRA addition group 3.98, bakuchiol 5 ⁇ M addition group: 1.76, bakuchiol 10 ⁇ M addition group: 2.20
  • the numerical values on the vertical axis in FIG. 2(B) are as follows.
  • FIGS. 2(A) and 2(B) the expression of the RAR ⁇ gene was induced in the ATRA addition group.
  • RAR ⁇ gene expression was also significantly induced in the bakuchiol addition group.
  • FIG. 3 is a graph showing the expression of the RAR ⁇ gene.
  • (A) shows the results after 48 hours of culture
  • (B) shows the results after 72 hours of culture.
  • the horizontal axis indicates the type of sample
  • the vertical axis indicates the expression level of the RAR ⁇ gene.
  • the numerical values on the vertical axis in FIGS. 3A and 3B indicate the values of each group, with the value of the nt group being 1.0 (1.00).
  • the numerical values on the vertical axis of FIG. 3(A) are as follows.
  • ⁇ ATRA addition group 0.89, Bakuchiol 5 ⁇ M addition group: 0.83, Bakuchiol 10 ⁇ M addition group: 0.54
  • the numerical values on the vertical axis in FIG. 3(B) are as follows. ⁇ ATRA addition group: 0.70, Bakuchiol 5 ⁇ M addition group: 0.95, Bakuchiol 10 ⁇ M addition group: 0.71
  • the expression of the RAR ⁇ gene was suppressed in the ATRA addition group.
  • FIGS. 3(A) and 3(B) the expression of the RAR ⁇ gene was also significantly suppressed in the bakuchiol addition group.
  • FIG. 4 is a graph showing the expression of the FLG gene.
  • (A) shows the results after 48 hours of culture
  • (B) shows the results after 72 hours of culture.
  • the horizontal axis indicates the type of sample
  • the vertical axis indicates the expression level of the FLG gene.
  • the numerical values on the vertical axis in FIGS. 4A and 4B indicate the values of each group, with the value of the nt group being 1.0 (1.00).
  • the numerical values on the vertical axis in FIG. 4(A) are as follows.
  • ⁇ ATRA addition group 0.42, Bakuchiol 5 ⁇ M addition group: 2.69, Bakuchiol 10 ⁇ M addition group: 2.07
  • the numerical values on the vertical axis in FIG. 4(B) are as follows.
  • FIGS. 4(A) and (B) the expression of the FLG gene was significantly suppressed in the ATRA-added group.
  • FIGS. 4(A) and 4(B) the expression of the FLG gene significantly increased in the bakuchiol-added group.
  • FIG. 5 is a graph showing the expression of the IVL gene.
  • (A) shows the results after 48 hours of culture
  • (B) shows the results after 72 hours of culture.
  • the horizontal axis indicates the type of sample
  • the vertical axis indicates the expression level of the IVL gene.
  • the numerical values on the vertical axis in FIGS. 5A and 5B indicate the values of each group, with the value of the nt group being 1.0 (1.00).
  • the numerical values on the vertical axis of FIG. 5(A) are as follows.
  • ⁇ ATRA addition group 1.69, Bakuchiol 5 ⁇ M addition group: 2.72, Bakuchiol 10 ⁇ M addition group: 3.22
  • the numerical values on the vertical axis in FIG. 5(B) are as follows.
  • the expression of the IVL gene was increased (after 48 hours) or maintained (after 72 hours).
  • FIGS. 5(A) and 5(B) the expression of the IVL gene was significantly increased in the bakuchiol-added group.
  • FIG. 6 is a graph showing the expression of the CERS1 gene.
  • (A) shows the results after 48 hours of culture
  • (B) shows the results after 72 hours of culture.
  • the horizontal axis indicates the type of sample
  • the vertical axis indicates the expression level of the CERS1 gene.
  • the numerical values on the vertical axis in FIGS. 6A and 6B indicate the values of each group, with the value of the nt group being 1.0 (1.00).
  • the numerical values on the vertical axis in FIG. 6(A) are as follows.
  • ⁇ ATRA addition group 4.79, bakuchiol 5 ⁇ M addition group: 3.07, bakuchiol 10 ⁇ M addition group: 9.74
  • the numerical values on the vertical axis in FIG. 6(B) are as follows.
  • the expression of the CERS1 gene increased in the ATRA-added group.
  • FIGS. 6(A) and (B) the expression of the CERS1 gene significantly increased in the bakuchiol-added group.
  • the expression control behavior of the RAR ⁇ gene and RAR ⁇ gene among the RAR ⁇ gene, RAR ⁇ gene, and RAR ⁇ gene was similar to that in the ATRA group, confirming that bakuchiol exerts a retinol-like effect.
  • Tazarotene a selective retinoid, acts on the RAR ⁇ and RAR ⁇ genes and suppresses the aforementioned side reactions compared to retinoic acid. Therefore, it has been suggested that the side reactions of retinoic acid depend on the induction of RAR ⁇ gene expression.
  • bakuchiol exhibits a retinol-like effect by regulating the expression of the RAR ⁇ gene and RAR ⁇ gene, but does not enhance the expression of the RAR ⁇ gene, so it was expected that the side reactions observed with retinoic acid would be suppressed.
  • the expression of the FLG gene which is a maturation marker of epidermal keratinocytes, was significantly suppressed, confirming suppression of differentiation of epidermal keratinocytes, which is the cause of the above-mentioned side effects.
  • the expression of marker genes associated with differentiation and maturation of epidermal keratinocytes such as the FLG gene, IVL gene, and CERS1 gene, was induced. Based on these findings, bakuchiol was considered to exhibit wrinkle-improving effects and skin barrier function-strengthening effects while suppressing side reactions caused by retinoic acid by promoting the differentiation and maturation of epidermal keratinocytes.
  • Sample Preparation Bakuchiol (manufactured by BIB Corporation) was prepared by dissolving it in 100% ethanol so as to have a predetermined final concentration (5 ⁇ mol/l or 10 ⁇ mol/l) upon addition to the medium.
  • B16 cells (B16 mouse melanoma cells, provided by RIKEN BRC, Lot. RCB1283, passage number 20) were seeded at 1.75 x 10 5 cells/dish in a 60 mm dish. , 5% CO 2 and 37° C. overnight.
  • the medium used was E-MEM medium (5% FBS/E-MEM medium, manufactured by Fuji Film Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) containing 5% fetal bovine serum (FBS, manufactured by Sigma-Aldrich). After removing the medium in the dish by suction, bakuchiol prepared to the above-mentioned final concentration was added, and the B16 cells were cultured under conditions of 5% CO 2 and 37° C.
  • a non-treated (NT) group was cultured with only 5% FBS/E-MEM medium
  • a positive control (PC) group was cultured with the addition of arbutin (manufactured by LKT Laboratories, Inc.) (final concentration 200 ⁇ g/ml).
  • a negative control (NC) group in which cells were cultured with the addition of 100% ethanol.
  • the ethanol concentration was set to 0.05% in all treatment groups except the NT group. After removing the medium in the dish by suction, B16 cells were collected by trypsin treatment, centrifuged, and the supernatant was removed.
  • FIG. 7 is a graph showing the amount of melanin produced.
  • the horizontal axis shows the type of sample
  • the vertical axis shows the relative value of melanin production.
  • the numerical values on the vertical axis in FIG. 7 indicate the values of each group, with the value of the NC group being 100 (%).
  • the numerical values on the vertical axis in FIG. 7 are as follows. ⁇ NT group: 32.63, PC group: 64.27, bakuchiol 5 ⁇ M addition group: 75.90, bakuchiol 10 ⁇ M addition group: 17.78
  • melanin production decreased in a bakuchiol concentration-dependent manner.
  • Cytotoxicity B16 cells were seeded in a 96-well plate at 7 ⁇ 10 3 cells/well and cultured overnight at 37° C. and 5% CO 2 .
  • the culture medium used in the culture was the same as in Example 2 (2).
  • a sample was added in the same manner as in the melanin production suppression test, and cultured under conditions of 5% CO 2 and 37° C. for 72 hours.
  • MTT assay was performed on each well using Thiazolyl Blue Tetrazolium Bromide (Sigma-Aldrich). The cell survival rate was evaluated by measuring the absorbance of the sample with the target absorbance at 570 nm and the reference at 620 nm.
  • bakuchiol can suppress the amount of melanin produced in melanin-producing cells and can suppress melanin production in the skin.
  • Example 3 Through cell tests (tests using epidermal keratinocytes), it was confirmed whether bakuchiol has the effect of promoting hyaluronic acid synthesis in the epidermal layer and strengthening the basement membrane.
  • Sample Preparation ATRA was prepared by dissolving it in DMSO to a concentration of 1 mmol/l.
  • Bakuchiol manufactured by BIB Corporation was prepared by dissolving it in DMSO to a concentration of 20 mmol/l.
  • NBNHEK normal human epidermal keratinocytes
  • KGM EGF+/BPE+ KGM EGF+/BPE+
  • ATRA final concentration 1 ⁇ mol/l
  • bakuchiol final concentration 2.5, 5, or 10 ⁇ mol/l
  • the control group (n.t.) without sample addition was replaced with a medium supplemented with DMSO so that the final concentration was equal to that of the sample addition group.
  • the target gene for epidermal layer hyaluronic acid synthesis was the HAS3 gene.
  • the target genes for strengthening the epidermal basement membrane were the ITG ⁇ 6 gene and the ITG ⁇ 1 gene.
  • the RPS18 gene was used as a housekeeping gene (internal standard gene).
  • the expression level of each gene was a relative value to the gene expression level of the RPS18 gene.
  • the measurement results of the expression levels of the genes are shown in Tables 2 to 4 below. Note that the results shown in Tables 2 to 4 below are shown by calculating the average value of three samples in each group, and setting the value (average value) of the control group (nt.) as 1.00.
  • the results shown in Tables 2 to 4 below show ***: p ⁇ 0.001, **: p ⁇ 0.01, *: p ⁇ 0.05 compared to the values of the control group.
  • ⁇ Agent for inducing retinol-like action> An agent containing bakuchiol (4-[(1E,3S)-3-ethenyl-3,7-dimethylocta-1,6-dienyl]phenol) for use in inducing retinol-like effects.
  • bakuchiol (4-[(1E,3S)-3-ethenyl-3,7-dimethylocta-1,6-dienyl]phenol) for use in inducing retinol-like effects.
  • the agent according to Supplementary Note 1 wherein the induction of retinol-like action is strengthening of the basal layer of the skin, stabilization of the basal layer of the skin, and/or promotion of proliferation of epidermal keratinocytes.
  • composition for use in inducing retinol-like action A composition containing bakuchiol (4-[(1E,3S)-3-ethenyl-3,7-dimethylocta-1,6-dienyl]phenol) for use in inducing a retinol-like effect.
  • Appendix 8 The composition according to appendix 7, wherein the induction of the retinol-like effect is strengthening the basal layer of the skin, stabilizing the basal layer of the skin, and/or promoting proliferation of epidermal keratinocytes.
  • Appendix 9 9.
  • Appendix 10 The composition according to any one of appendices 7 to 9, wherein the bakuchiol is an extract containing bakuchiol.
  • Appendix 11 A composition for application to the skin, comprising the composition according to any one of appendices 7 to 10.
  • Appendix 12 A composition for oral administration, comprising the composition according to any one of Supplementary Notes 7 to 10.
  • Agent for inducing the expression of a gene that promotes maturation of epidermal keratinocytes > (Appendix 14) An agent containing bakuchiol (4-[(1E,3S)-3-ethenyl-3,7-dimethylocta-1,6-dienyl]phenol) for use in inducing the expression of genes that promote the maturation of epidermal keratinocytes.
  • compositions for use in inducing expression of a gene that promotes maturation of epidermal keratinocytes A composition containing bakuchiol (4-[(1E,3S)-3-ethenyl-3,7-dimethylocta-1,6-dienyl]phenol) for use in inducing the expression of a gene that promotes the maturation of epidermal keratinocytes. thing. (Additional note 21) 21. The composition according to appendix 20, wherein the maturation-promoting gene includes a filaggrin gene. (Additional note 22) 22. The composition according to appendix 21, wherein the maturation-promoting gene further includes an involucrin gene.
  • composition according to any one of appendices 20 to 22, wherein the bakuchiol is an extract containing bakuchiol is an extract containing bakuchiol.
  • a composition for application to the skin comprising the composition according to any one of appendices 20 to 23.
  • a composition for oral administration comprising the composition according to any one of Supplementary Notes 20 to 23.
  • composition for use in inducing expression of CERS1 gene A composition for use in inducing expression of ceramide synthase 1 (CERS1) gene, which contains bakuchiol (4-[(1E,3S)-3-ethenyl-3,7-dimethylocta-1,6-dienyl]phenol).
  • Appendix 32 The composition according to appendix 31, wherein the bakuchiol is an extract containing bakuchiol.
  • Appendix 33 A composition for application to the skin, comprising the composition according to appendix 31 or 32.
  • Appendix 34 A composition for oral administration, comprising the composition according to appendix 31 or 32.
  • composition according to any one of appendices 31 to 34 comprising the agent according to any one of appendices 27 to 30.
  • Agent for promoting proliferation and maturation of epidermal keratinocytes An agent containing bakuchiol (4-[(1E,3S)-3-ethenyl-3,7-dimethylocta-1,6-dienyl]phenol) for use in promoting proliferation and/or maturation of epidermal keratinocytes.
  • Appendix 37 The agent according to appendix 36, wherein the bakuchiol is an extract containing bakuchiol.
  • composition for use in promoting proliferation and maturation of epidermal keratinocytes (Additional note 40) A composition containing bakuchiol for use in promoting proliferation and/or maturation of epidermal keratinocytes. (Additional note 41) The composition according to appendix 40, wherein the bakuchiol is an extract containing bakuchiol. (Additional note 42) A composition for application to the skin, comprising the composition according to appendix 40 or 41.
  • compositions for oral administration comprising the composition according to appendix 40 or 41.
  • composition according to any one of attachments 40 to 43 comprising the agent according to any one of attachments 36 to 39.
  • Agent for suppressing melanin production An agent containing bakuchiol (4-[(1E,3S)-3-ethenyl-3,7-dimethylocta-1,6-dienyl]phenol) for use in suppressing melanin production.
  • bakuchiol is an extract containing bakuchiol.
  • composition for use in suppressing melanin production A composition containing bakuchiol (4-[(1E,3S)-3-ethenyl-3,7-dimethylocta-1,6-dienyl]phenol) for use in suppressing melanin production.
  • bakuchiol is an extract containing bakuchiol.
  • (Appendix 51) A composition for application to the skin, comprising the composition according to appendix 49 or 50.
  • Appendix 52 A composition for oral administration, comprising the composition according to appendix 49 or 50.
  • Appendix 53 The composition according to any one of appendices 49 to 52, comprising the agent for use in suppressing melanin production according to any one of appendices 45 to 48.
  • Method 54 Retinol using an agent for inducing a retinol-like effect according to any one of Supplementary notes 1 to 6 and/or a composition for inducing a retinol-like effect according to any one of Supplementary notes 7 to 13.
  • Appendix 55 55.
  • the method of induction according to appendix 54 which includes the step of using the agent for inducing the retinol-like effect and/or the composition for inducing the retinol-like effect in a subject.
  • Appendix 56 The induction method according to appendix 54 or 55, which is used in vitro or in vivo .
  • (Appendix 58) A step of using an agent for inducing the expression of the epidermal keratinocyte maturation-promoting gene and/or a composition for inducing the expression of the epidermal keratinocyte maturation-promoting gene in the subject; The guidance method according to appendix 57. (Appendix 59) The induction method according to appendix 57 or 58, which is used in vitro or in vivo .
  • ⁇ Method for inducing expression of CERS1 gene> CERS1 using an agent for inducing expression of the CERS1 gene according to any one of Supplementary notes 27 to 30 and/or a composition for inducing expression of the CERS1 gene according to any one of Supplementary notes 31 to 35.
  • Appendix 61 Method for inducing gene expression.
  • Appendix 61 The induction method according to appendix 60, comprising the step of using, in a subject, an agent for inducing expression of the CERS1 gene and/or a composition for inducing expression of the CERS1 gene.
  • Additional note 62 The induction method according to appendix 60 or 61, which is used in vitro or in vivo .
  • the induction method according to supplementary note 66 comprising the step of using the agent for suppressing melanin production and/or the composition for suppressing melanin production in a subject.
  • Appendix 68 The induction method according to appendix 66 or 67, which is used in vitro or in vivo .
  • Appendix 69 An agent for use in inducing a retinol-like effect according to any one of Supplementary Notes 1 to 6 or an agent for use in inducing a retinol-like effect according to any one of Supplementary Notes 7 to 13. Use of the composition.
  • the present disclosure it is possible to provide an agent that can reduce inhibition of epidermal keratinocyte differentiation, induce retinol-like effects, and is mainly applicable to human skin. Therefore, the present invention can be said to be extremely useful, for example, in the fields of pharmaceuticals, quasi-drugs, external skin preparations, and the like.

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Abstract

表皮角化細胞の分化抑制が低減されるとともに、レチノール様作用を誘導でき、主に、ヒトの皮膚等に適用可能な剤を提供する。　本開示のレチノール様作用の誘導に用いるための剤は、バクチオール（4-[(1E,3S)-3-ethenyl-3,7-dimethylocta-1,6-dienyl]phenol）を含む。

Description

レチノール様作用の誘導に用いるための剤およびその用途
　本開示は、例えば、ヒト等の皮膚において、レチノール様作用を発揮させるための剤およびその用途など、に関する。
　レチノールであるレチノイン酸は、皮膚に適用されると、表皮角化細胞等のレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）の発現を制御することが知られている。非特許文献１には、レチノイン酸が、ＲＡＲのうち、ＲＡＲβ遺伝子およびＲＡＲγ遺伝子の発現を弱く誘導（増強）することが記載されている。
　前記レチノイン酸は、皮膚の代謝を活性化する一方、表皮角化細胞の分化を抑制し、これにより、皮膚の紅斑および落屑等の副作用が生じることが問題となっている。
Ding-Dar Lee et.al., "Retinoid-Responsive Transcriptional Changes in Epidermal Keratinocytes", J Cell Physiol. 2009 August; 220(2): pp.427-439
　そこで、本開示は、表皮角化細胞の分化抑制が低減されるとともに、レチノール様作用を誘導でき、主に、ヒトの皮膚等に適用可能な剤を提供することを目的とする。
　前記目的を達成するために、本開示のレチノール様作用の誘導に用いるための剤（以下、「レチノール様作用誘導剤」ともいう。）は、バクチオール（4-[(1E,3S)-3-ethenyl-3,7-dimethylocta-1,6-dienyl]phenol）を含む。
　本開示の表皮角化細胞の成熟促進遺伝子の発現誘導に用いるための剤（以下、「成熟促進遺伝子の発現誘導剤」ともいう。）は、バクチオールを含む。
　本開示のセラミドシンターゼ１（ＣＥＲＳ１）遺伝子の発現誘導に用いるための剤（以下、「ＣＥＲＳ１遺伝子の発現誘導剤」ともいう。）は、バクチオールを含む。
　本開示の表皮角化細胞の増殖および／または成熟促進に用いるための剤（以下、「成熟促進剤」ともいう。）は、バクチオールを含む。
　本開示によれば、表皮角化細胞の分化抑制が低減されるとともに、レチノール様作用を誘導でき、主に、ヒトの皮膚等に適用可能な剤を提供できる。
図１（Ａ）および（Ｂ）は、実施例１におけるＲＡＲα遺伝子の発現を示すグラフであり、図１（Ａ）は、培養４８時間後の結果、図１（Ｂ）は、培養７２時間後の結果を示す。 図２（Ａ）および（Ｂ）は、実施例１におけるＲＡＲβ遺伝子の発現を示すグラフであり、図２（Ａ）は、培養４８時間後の結果、図２（Ｂ）は、培養７２時間後の結果を示す。 図３（Ａ）および（Ｂ）は、実施例１におけるＲＡＲγ遺伝子の発現を示すグラフであり、図３（Ａ）は、培養４８時間後の結果、図３（Ｂ）は、培養７２時間後の結果を示す。 図４（Ａ）および（Ｂ）は、実施例１におけるフィラグリン（ＦＬＧ）遺伝子の発現を示すグラフであり、図４（Ａ）は、培養４８時間後の結果、図４（Ｂ）は、培養７２時間後の結果を示す。 図５（Ａ）および（Ｂ）は、実施例１におけるインボルクリン（ＩＶＬ）遺伝子の発現を示すグラフであり、図５（Ａ）は、培養４８時間後の結果、図５（Ｂ）は、培養７２時間後の結果を示す。 図６（Ａ）および（Ｂ）は、実施例１におけるＣＥＲＳ１遺伝子の発現を示すグラフである。図６において、（Ａ）は、培養４８時間後の結果、（Ｂ）は、培養７２時間後の結果を示す。 図７は、実施例２におけるメラニン産生量を示すグラフである。
　以下、本開示について、例をあげて具体的に説明する。以下、特に言及しない限り、各開示は、他の開示の説明を援用できる。
＜レチノール様作用の誘導に用いるための剤または組成物＞
　ある態様において、本開示は、レチノール様作用を誘導可能な剤または組成物を提供する。本開示のレチノール様作用の誘導に用いるための剤は、バクチオール（4-[(1E,3S)-3-ethenyl-3,7-dimethylocta-1,6-dienyl]phenol）を含む。また、本開示のレチノール様作用の誘導に用いるための組成物（以下、「レチノール様作用誘導組成物」ともいう。）は、バクチオール（4-[(1E,3S)-3-ethenyl-3,7-dimethylocta-1,6-dienyl]phenol）を含む。以下の説明において、特に言及しない限り、本開示の各剤の説明は、対応する各組成物の説明に援用できる。
　本発明者らは、鋭意研究の結果、バクチオールが、表皮角化細胞におけるレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）の発現制御作用として、レチノール（ビタミンＡ）であるＡＴＲＡ（全トランス型レチノイン酸（all-trans retinoic acid））と類似する作用、すなわち、レチノール様作用を有する、との知見を得た。そして、本発明者らは、さらなる研究の結果、バクチオールでは、ＡＴＲＡで観察される表皮角化細胞の分化抑制作用が低減される一方、ＡＴＲＡで観察されるＲＡＲβ遺伝子の発現誘導作用およびＲＡＲγ遺伝子の発現抑制作用を奏することを見出し、本発明を確立するに至った。後述のように、例えば、ＡＴＲＡは、ＲＡＲα遺伝子の発現誘導により、皮膚の紅斑および落屑等の副作用を惹起している、と推定される。このため、本開示のレチノール様作用誘導剤等によれば、例えば、レチノールによる表皮角化細胞の分化抑制作用に起因して生じる、レチノールによる皮膚の紅斑および落屑等の副作用の発生を抑制しつつ、レチノールで観察されるシワ改善作用等の効果が得られると期待される。
　前記「バクチオール」は、4-[(1E,3S)-3-ethenyl-3,7-dimethylocta-1,6-dienyl]phenolであり、例えば、下記式（１）で表される化合物ということもできる。前記バクチオールは、例えば、フェノキシドイオンであってもよい。また、前記バクチオールは、例えば、エステル化されていてもよい。
　前記バクチオールは、単離または精製された化合物でもよいし、バクチオールを含む組成物でもよい。前記バクチオールを含む組成物は、例えば、バクチオールを含む抽出物；前記抽出物の粗精製物、前記抽出物の乾燥物、前記抽出物の凍結乾燥物、スプレードライ等の前記抽出物の処理物；等があげられる。
　前記バクチオールを含む抽出物は、例えば、バクチオールを含む植物に対して溶媒抽出を実施することにより製造できる。前記バクチオールを含む植物は、例えば、オランダビユ（Psoralea corylifolia)、オトロビウム・プベッセンス（Otholobium pubescens）等があげられる。前記植物は、１種類を用いてもよいし、２種類以上を用いてもよい。前記抽出に供する植物の材料は、植物個体でもよいし、植物の部分でもよい。前記植物の部分は、例えば、根、根茎、葉、茎、花全草、またはこれらの混合物があげられる。前記材料は、採取した植物そのものでもよいし、乾燥および／または粉砕等を行なった加工品でもよい。
　前記バクチオールの抽出に用いる溶媒は、例えば、水、緩衝液等の水性溶媒；メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブタノール、イソブタノール等の低級アルコールまたは含水低級アルコール；プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、１，２－ブチレングリコール、１，４－ブチレングリコール、１，５－ペンタンジオール、１，２－ペンタンジオール、１，３－ペンタンジオール、１，４－ペンタンジオール、１，３，５－ペンタントリオール、グリセリン、ポリエチレングリコール（例えば、分子量１００～１０万）等の多価アルコールまたは含水多価アルコール；アセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、エチルメチルエーテル、ジオキサン、ヘキサン、アセトニトリル、キシレン、ベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素、フェノール、トルエン等の有機溶媒；適宜規定度を調製した酸（塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸等）またはアルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、アンモニア等）；等があげられる。前記溶媒は、１種類を単独で用いてもよいし、２種類以上を併用してもよい。
　前記処理物における処理は、例えば、酸（塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、有機酸等）またはアルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、アンモニア等）添加による分解；微生物による発酵または代謝変換；イオン交換樹脂、活性炭、ケイ藻土等による成分吸着；種々の分離モード（イオン交換、親水性吸着、疎水性吸着、サイズ排除、配位子交換、アフィニティー等）を有するクロマトグラフィーを用いた分画；濾紙、メンブランフィルター、または限外濾過膜等を用いた濾過；加圧または減圧；加温または冷却：乾燥または凍結乾燥；ｐＨ調整；脱臭；脱色；長時間の静置保管；等があげられる。前記処理は、１種類を単独で実施でもよいし、２種類以上を実施してもよい。
　前記「レチノール様作用」は、レチノイン酸（(2E,4E,6E,8E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenoic acid）、特に、ＡＴＲＡが示す作用のうち、少なくとも１つ以上の作用を示す化合物または組成物を意味する。前記レチノール様作用は、例えば、皮膚または皮膚を構成する細胞への作用でもよいし、前記細胞における遺伝子発現への作用、すなわち、遺伝子発現の誘導または抑制でもよい。本開示のレチノール様作用誘導剤は、１種類または２種類以上のレチノール様作用を奏する。
　前記レチノール様作用が前記皮膚または皮膚を構成する細胞への作用である場合、前記レチノール様作用は、例えば、皮膚の基底層の強化、皮膚の基底層の安定化、表皮角化細胞の増殖促進等があげられる。
　前記「皮膚の基底層の強化」は、皮膚に対して、外部刺激があった際に、前記基底層の細胞が破壊されにくくなること（外部刺激に対する耐性）を意味する。前記外部刺激に対する前記皮膚の基底層の強化は、例えば、前記基底層に発現するマーカー（基底層マーカー）により評価できる。前記基底層マーカーは、例えば、ヒアルロン酸合成酵素３（ＨＡＳ３）、インテグリンα６（ITGα6）、インテグリンβ１（ITGβ1）等があげられる。
　前記「皮膚の基底層の安定化」は、加齢とともに生じる基底層の断裂化を抑制することを意味する。前記皮膚の基底層の安定化は、例えば、前記基底層マーカーにより評価できる。
　前記「表皮角化細胞の増殖促進」は、表皮角化細胞、特に、ヒト表皮角化細胞の増殖が促進または増強されることを意味する。前記表皮角化細胞の増殖促進は、例えば、前記表皮角化細胞の増殖を評価することにより実施できる。
　前記「表皮角化細胞」は、表皮の基底層細胞が分裂することにより生じる角化細胞を意味する。前記表皮角化細胞は、前記表皮においてさらに分化し、最終的に角質層を形成する角質細胞へと分化することが知られている。
　前記レチノール様作用が前記細胞における遺伝子発現への作用である場合、前記レチノール様作用は、例えば、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）β遺伝子の発現誘導、ＲＡＲγ遺伝子の発現抑制等があげられ、好ましくは、ＲＡＲβ遺伝子の発現誘導およびＲＡＲγ遺伝子の発現抑制である。
　前記ＲＡＲβ遺伝子の一例として、ヒトＲＡＲβ遺伝子がコードするｍＲＮＡは、例えば、Genbankにおいてアクセッション番号：ＮＭ＿０００９６５．５で登録されている塩基配列からなるポリヌクレオチド等があげられる。
　前記ＲＡＲγ遺伝子の一例として、ヒトＲＡＲγ遺伝子がコードするｍＲＮＡは、例えば、Genbankにおいてアクセッション番号：ＮＭ＿０００９６６．６で登録されている塩基配列からなるポリヌクレオチド等があげられる。
　前記「ＲＡＲβ遺伝子の発現誘導」は、前記ＲＡＲβ遺伝子の発現量が増加または増強することを意味し、前記ＲＡＲβ遺伝子の発現がない状態から発現がある状態に変化することを意味してもよい。前記ＲＡＲβ遺伝子の発現は、例えば、後述の実施例１に準じて、ＲＡＲβ遺伝子のｍＲＮＡの発現量を測定することにより評価できる。前記ＲＡＲβ遺伝子の発現量としては、いずれか１または２つ以上のＲＡＲβ遺伝子のアイソフォームの発現量を測定してもよいし、全てのアイソフォームの発現を測定してもよいが、好ましくは、後者である。
　前記「ＲＡＲγ遺伝子の発現抑制」は、前記ＲＡＲγ遺伝子の発現量が抑制または低下することを意味し、前記ＲＡＲγ遺伝子の発現がある状態から発現がない状態に変化することを意味してもよい。前記ＲＡＲγ遺伝子の発現は、例えば、後述の実施例１に準じて、ＲＡＲγ遺伝子のｍＲＮＡの発現量を測定することにより評価できる。前記ＲＡＲγ遺伝子の発現量としては、いずれか１または２つ以上のＲＡＲγ遺伝子のアイソフォームの発現量を測定してもよいし、全てのアイソフォームの発現を測定してもよいが、好ましくは、後者である。
　前記「遺伝子」は、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）の形態、またはＤＮＡの形態（例えば、ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡ）で存在し得る。前記ＤＮＡは、二本鎖であっても、一本鎖であってもよい。本明細書において、前記「遺伝子」は、非翻訳領域（ＵＴＲ）の配列等の付加的な配列を含むものであってもよい。
　本開示のレチノール様作用誘導剤は、例えば、投与対象に対して使用することにより、レチノール様作用を誘導することができる。本開示のレチノール様作用誘導剤の使用条件（投与条件）は、特に制限されず、例えば、投与対象の種類等に応じて、投与形態、投与時期、投与量等を適宜設定できる。
　本開示のレチノール様作用誘導剤は、例えば、ｉｎ　ｖｉｖｏで使用してもよいし、ｉｎ　ｖｉｔｒｏで使用してもよい。
　本開示のレチノール様作用誘導剤の投与対象は、特に制限されない。本開示のレチノール様作用誘導剤をｉｎ　ｖｉｖｏで使用する場合、前記投与対象は、例えば、ヒト、またはヒトを除く非ヒト動物があげられる。前記非ヒト動物としては、例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ウマ、ネコ、ヤギ、サル、モルモット等の哺乳類、鳥類等があげられる。本開示のレチノール様作用誘導剤をｉｎ　ｖｉｔｒｏで使用する場合、前記投与対象は、例えば、細胞、組織、器官等があげられ、前記細胞は、例えば、生体から採取した細胞、培養細胞等があげられ、前記組織または器官は、例えば、生体から採取した組織（生体組織）または器官等があげられる。
　本開示のレチノール様作用の誘導剤を含む、下記皮膚外用剤（例えば、経皮投与もしくは皮膚への塗布剤または組成物）または下記経口投与剤もしくは経口投与組成物において、前記バクチオールの配合量は、前記レチノール様作用を奏する範囲、すなわち、有効量であればよい。前記バクチオールの配合量（上限と下限）は、例えば以下である。なお、下記の例示において、上限値と下限値とは、任意に組合せ可能である。
・下限値：0.1μmol/l、１μmol/l、好ましくは2.5μmol/l
・上限値：200mmol/l、好ましくは100mmol/l、好ましくは50mmol/l、10ｍmol/l、１mmol/l、好ましくは500μmol/l、更に好ましくは100μmol/l
　なお、「mol/l」は、本明細書において、「M」と標記することもある。また、後述の実施例では、バクチオール5μM（0.000125%（w/v%））または10μM（0.00025%（w/v%））の添加の実験内容を記載している。
　本開示のレチノール様作用誘導剤の投与形態は、経口投与または非経口投与があげられる。前記非経口投与は、経皮投与、皮膚への塗布（接触）等があげられる。前記皮膚への塗布は、口腔粘膜への塗布、すなわち、口腔内の上皮細胞への塗布または接触の意味を含んでもよい。また、前記皮膚への塗布は、皮膚表面への塗布に加えてまたは代えて、前記皮膚表面を介した皮膚内または皮下への投与もしくは注入の意味を含んでもよい。前記皮膚表面を介した皮膚内への投与または注入は、例えば、マイクロニードルを用いて実施できる。
　本開示のレチノール様作用誘導剤の剤型は、特に制限されず、例えば、前記投与形態に応じて適宜決定できる。前記剤型は、例えば、液体状、固体状があげられる。前記剤型は、例えば、オイルゲルの形態（例えば、オイルゲル中にバクチオールが含有される形態）、オイルゲル粒子（例えば、オイルゲル粒子にバクチオールが含有される形態）、リポソームの形態（例えば、リポソームにバクチオールが含有される形態）等もあげられる。前記投与形態が経口投与の場合、前記剤型は、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等があげられる。
　前記「オイルゲル」は、親油性のゲル化剤で増粘されたゲル状の油剤（油性成分）を意味する。前記オイルゲルは、例えば、油剤に油性ゲル化剤を添加することで、調製できる。前記「オイルゲル粒子」は、オイルゲルから構成され、前記オイルゲルの油剤中に所望の成分を溶解または分散させた１個または複数個の粒子を意味する。前記「リポソーム」は、水性溶媒中に分散された、脂質二分子膜を有する小胞を意味する。
　本開示のレチノール様作用誘導剤は、例えば、必要に応じて、添加剤を含んでもよく、組成物として使用する場合、前記添加剤は、薬学的に許容可能な添加剤または薬学的に許容可能な担体を含むことが好ましい。前記添加剤は、特に制限されず、例えば、基剤原料、賦形剤、着色剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定化剤、コーティング剤、保存剤、香料等の矯味矯臭剤等があげられる。本開示において、前記添加剤の配合量は、バクチオールの機能を妨げるものでなければ、特に制限されない。
　前記賦形剤は、例えば、乳糖、乳糖水和物、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール等の糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、αデンプン、デキストリン等のデンプン誘導体；結晶セルロース等のセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン等の有機系賦形剤；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム等のケイ酸塩誘導体；リン酸水素カルシウム等のリン酸塩；炭酸カルシウム等の炭酸塩；硫酸カルシウム等の硫酸塩等の無機系賦形剤があげられる。前記着色剤は、例えば、黄色三二酸化鉄等があげられる。前記滑沢剤は、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩；タルク；ポリエチレングリコール；シリカ；硬化植物油等があげられる。前記矯味矯臭剤は、例えば、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等の香料、甘味料、酸味料等があげられる。前記結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等があげられる。前記崩壊剤は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等のセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム等の化学修飾デンプンおよび化学修飾セルロース類等があげられる。前記安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール等のアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾール等のフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；ソルビン酸等があげられる。前記コーティング剤は、例えば、ヒプロメロース、マクロゴール6000等のマクロゴール、タルク、酸化チタン等があげられる。
　本開示のレチノール様作用誘導組成物が経口投与組成物である場合、前記経口投与組成物の具体例は、例えば、飲料、食品、医薬品（類）、医薬部外品（類）等があげられる。
　本開示のレチノール様作用誘導剤または組成物が経皮投与または皮膚への塗布に用いられるもの（以下、「皮膚外用剤」ともいう）である場合、前記皮膚外用剤の形態は、利用形態に応じて、アンプル、カプセル、粉末、顆粒、液体、ゲル、気泡、エマルジョン、シート、ミスト、スプレー剤等があげられる。前記利用形態は、例えば、医薬品（類）；医薬部外品（類）；局所用または全身用の皮膚外用剤類；頭皮・頭髪に適用する薬用および／または化粧用の製剤類；浴湯に投じて使用する浴用剤；その他製剤；等があげられる。前記局所用または全身用の皮膚外用剤類は、例えば、化粧水、乳液、クリーム、軟膏、ローション、オイル、パック等の基礎化粧料、固形石鹸、液体ソープ、ハンドウォッシュ等の洗顔料または皮膚洗浄料、マッサージ用剤、クレンジング用剤、除毛剤、脱毛剤、髭剃り処理料、アフターシェーブローション、プレショーブローション、シェービングクリーム、ファンデーション、口紅、頬紅、アイシャドウ、アイライナー、マスカラ等のメークアップ化粧料、香水類、美爪剤、美爪エナメル、美爪エナメル除去剤、パップ剤、プラスター剤、テープ剤、シート剤、貼付剤、エアゾール剤、歯磨きおよびマウスウォッシュ等の含嗽剤（がんそうざい）等があげられる。前記頭皮・頭髪に適用する薬用および／または化粧用の製剤類は、例えば、シャンプー剤、リンス剤、ヘアートリートメント剤、プレヘアートリートメント剤、パーマネント液、染毛料、整髪料、ヘアートニック剤、育毛・養毛料、パップ剤、プラスター剤、テープ剤、シート剤、エアゾール剤等があげられる。前記その他製剤は、例えば、腋臭防止剤または消臭剤、制汗剤、衛生用品、衛生綿類、ウエットティシュ等があげられる。
　前記皮膚外用剤は、必要に応じて、バクチオールの作用を妨げない範囲で以下に例示する成分および／または添加剤を、任意に選択および／または併用して製造することができる。
（１）各種油脂類
　アボカド油、アーモンド油、ウイキョウ油、エゴマ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラファー油、ゴマ油、カカオ脂、カミツレ油、カロット油、キューカンバー油、牛脂脂肪酸、ククイナッツ油、サフラワー油、シア脂、液状シア脂、大豆油、ツバキ油、トウモロコシ油、ナタネ油、パーシック油、ヒマシ油、綿実油、落花生油、タートル油、ミンク油、卵黄油、パーム油、パーム核油、モクロウ、ヤシ油、牛脂、豚脂、スクワレン、スクワラン、プリスタンまたはこれら油脂類の水素添加物（硬化油等）等。
（２）ロウ類
　ミツロウ、カルナバロウ、鯨ロウ、ラノリン、液状ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、カンデリラロウ、モンタンロウ、セラックロウ、ライスワックス等。
（３）鉱物油
　流動パラフィン、ワセリン、パラフィン、オゾケライド、セレシン、マイクロクリスタンワックス等。
（４）脂肪酸類
　ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、１２－ヒドロキシステアリン酸、ウンデシレン酸、トール油、ラノリン脂肪酸等の天然脂肪酸、イソノナン酸、カプロン酸、２－エチルブタン酸、イソペンタン酸、２－メチルペンタン酸、２－エチルヘキサン酸、イソペンタン酸等の合成脂肪酸。
（５）アルコール類
　エタノール、イソプロパノール、ラウリルアルコール、セタノール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ラノリンアルコール、コレステロール、フィトステロール、フェノキシエタノール等の天然アルコール、２－ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール、２－オクチルドデカノール等の合成アルコール。
（６）多価アルコール類
　酸化エチレン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール、酸化プロピレン、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ペンチルグリコール、グリセリン、ペンタエリトリトール、トレイトール、アラビトール、キシリトール、リビトール、ガラクチトール、ソルビトール、マンニトール、ラクチトール、マルチトール等。
（７）エステル類
　ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸ミリスチル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、酢酸ラノリン、モノステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール、ジオレイン酸プロピレングリコール等。
（８）金属セッケン類
　ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、パルミチン酸亜鉛、ミリスチン酸マグネシウム、ラウリン酸亜鉛、ウンデシレン酸亜鉛等。
（９）ガム質、糖類または水溶性高分子化合物
　アラビアゴム、ベンゾインゴム、ダンマルゴム、グアヤク脂、アイルランド苔、カラヤゴム、トラガントゴム、キャロブゴム、クインシード、寒天、カゼイン、乳糖、果糖、ショ糖またはそのエステル、トレハロースまたはその誘導体、デキストリン、ゼラチン、ペクチン、デンプン、カラギーナン、カルボキシメチルキチンまたはキトサン、エチレンオキサイド等のアルキレン（Ｃ２～Ｃ４）オキサイドが付加されたヒドロキシアルキル（Ｃ２～Ｃ４）キチンまたはキトサン、低分子キチンまたはキトサン、キトサン塩、硫酸化キチンまたはキトサン、リン酸化キチンまたはキトサン、アルギン酸またはその塩、ヒアルロン酸またはその塩、コンドロイチン硫酸またはその塩、ヘパリン、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシエチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ニトロセルロース、結晶セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメタアクリレート、ポリアクリル酸塩、ポリエチレンオキサイドやポリプロピレンオキサイド等のポリアルキレンオキサイドまたはその架橋重合物、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンイミン等。
（１０）界面活性剤
　アニオン界面活性剤（アルキルカルボン酸塩、アルキルスルホン酸塩、アルキル硫酸エステル塩、アルキルリン酸エステル塩）、カチオン界面活性剤（アルキルアミン塩、アルキル四級アンモニウム塩）、両性界面活性剤：カルボン酸型両性界面活性剤（アミノ型、ベタイン型）、硫酸エステル型両性界面活性剤、スルホン酸型両性界面活性剤、リン酸エステル型両性界面活性剤、非イオン界面活性剤（エーテル型非イオン界面活性剤、エーテルエステル型非イオン界面活性剤、エステル型非イオン界面活性剤、ブロックポリマー型非イオン界面活性剤、含窒素型非イオン界面活性剤）、その他の界面活性剤（天然界面活性剤、タンパク質加水分解物の誘導体、高分子界面活性剤、チタン・ケイ素を含む界面活性剤、フッ化炭素系界面活性剤）等。
（１１）各種ビタミン類
　ビタミンＢ群：チアミン塩酸塩、チアミン硫酸塩（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、シアノコバラミン（ビタミンＢ１２）、葉酸類、ニコチン酸類、パントテン酸類、ビオチン類、コリン、イノシトール類、ビタミンＣ群：ビタミンＣ酸またはその誘導体、ビタミンＤ群：エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ２）、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）、ジヒドロタキステロール、ビタミンＥ群：ビタミンＥまたはその誘導体、ユビキノン類、ビタミンＫ群：フィトナジオン（ビタミンＫ１）、メナキノン（ビタミンＫ２）、メナジオン（ビタミンＫ３）、メナジオール（ビタミンＫ４）、その他、必須脂肪酸（ビタミンＦ）、カルニチン、フェルラ酸、γ－オリザノール、オロット酸、ビタミンＰ類（ルチン、エリオシトリン、ヘスペリジン）、ビタミンＵ等。
（１２）各種アミノ酸類
　バリン、ロイシン、イソロイシン、トレオニン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、グリシン、アラニン、アスパラギン、グルタミン、セリン、システイン、シスチン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ヒドロキシリジン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン等や、それらの硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、或いはピロリドンカルボン酸のごときアミノ酸誘導体等。
（１３）添加物
　前記皮膚外用剤は、さらに、動物または植物由来の各種添加物を添加してもよい。前記添加物は、例えば、添加しようとする製品種別、形態に応じて常法的に行われる加工を行い、各種の素材から任意に選択して添加できる。前記加工は、例えば、粉砕、製粉、洗浄、加水分解、醗酵、精製、圧搾、抽出、分画、ろ過、乾燥、粉末化、造粒、溶解、滅菌、ｐＨ調整、脱臭、脱色等を任意に選択および／または組み合わせた処理とできる。
　前記抽出に用いる溶媒は、供する製品の使用目的、種類、または後に行う加工処理等を考慮した上で選択できる。前記抽出溶媒は、例えば、水、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブタノール、イソブタノール等の低級アルコールもしくは含水低級アルコール、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、グリセリン等の多価アルコールもしくは含水多価アルコール、アセトン、酢酸エチル等の各種有機溶媒の中から選ばれる１種もしくは２種以上の混液を用いるのが望ましい。ただし、前記抽出溶媒は、例えば、用途により有機溶媒の含有が好ましくない場合においては、水のみを使用したり、もしくは抽出後に除去しやすいエタノールを採用し、単独または水との任意の混液で用いてもよく、または、搾取抽出したものを用いてもよい。
　前記植物または動物系原料由来の添加物を、全身用または局所用の外用剤、化粧品類に供する場合、前記皮膚外用剤は、例えば、皮膚や頭髪の保護をはじめ、保湿、感触・風合いの改善、柔軟性の付与、刺激の緩和、芳香によるストレスの緩和、細胞賦活（細胞老化防止）、炎症の抑制、肌質・髪質の改善、肌荒れ防止およびその改善、発毛、育毛、脱毛防止、光沢の付与、清浄効果、疲労の緩和、血流促進、温浴効果等の美容的効果のほか、香付け、消臭、増粘、防腐、緩衝等の効果も期待できる。
　前記皮膚外用剤は、例えば、さらにこの他にも、これまでに知られている各原料素材の様々な美容的、薬剤的効果を期待し、これらを組み合わせることによって、本開示の目的とする効果の増進を図り、多機能的な効果を期待した製品とすることも可能である。
＜表皮角化細胞の成熟促進遺伝子の発現誘導に用いるための剤または組成物＞
　別の態様において、本開示は、表皮角化細胞、特に、ヒト表皮角化細胞の成熟促進遺伝子を誘導可能な剤または組成物を提供する。本開示の表皮角化細胞の成熟促進遺伝子の発現誘導に用いるための剤は、バクチオールを含む。また、本開示の表皮角化細胞の成熟促進遺伝子の発現誘導に用いるための組成物は、バクチオールを含む。本開示の成熟促進遺伝子の発現誘導剤または組成物によれば、表皮角化細胞の成熟を促進できるため、皮膚バリア機能の強化作用、保湿作用等の効果を得ることができる。また、本開示の成熟促進遺伝子の発現誘導剤または組成物は、例えば、ＡＴＲＡの副作用が抑制されていると期待されるため、レチノールによる副作用を抑制しつつ、レチノールで観察されるシワ改善作用が得られると期待される。
　前記表皮角化細胞の成熟促進遺伝子は、当該遺伝子が発現すると、表皮角化細胞の成熟が促進される遺伝子を意味する。前記成熟促進遺伝子は、例えば、ＦＬＧ遺伝子、ＩＶＬ遺伝子等があげられ、好ましくは、ＦＬＧ遺伝子、またはＦＬＧ遺伝子およびＩＶＬ遺伝子の組合せである。前記ＦＬＧ遺伝子は、表皮角化細胞の分化および成熟時に発現する遺伝子であり、例えば、表皮角化細胞の角質化を誘導すること、表皮角化細胞の成熟に寄与すること、等が知られている。前記ＩＶＬ遺伝子は、表皮角化細胞の分化および成熟の初期において発現する遺伝子であり、例えば、表皮角化細胞の分化に寄与すること等が知られている。
　前記ＦＬＧ遺伝子の一例として、ヒトＦＬＧ遺伝子がコードするｍＲＮＡは、例えば、Genbankにおいてアクセッション番号：ＮＭ＿００２０１６．２で登録されている塩基配列からなるポリヌクレオチド等があげられる。
　前記ＩＶＬ遺伝子の一例として、ヒトＩＶＬ遺伝子がコードするｍＲＮＡは、例えば、Genbankにおいてアクセッション番号：ＮＭ＿００５５４７．４で登録されている塩基配列からなるポリヌクレオチド等があげられる。
　前記「ＦＬＧ遺伝子の発現誘導」は、前記ＦＬＧ遺伝子の発現量が増加または増強することを意味し、前記ＦＬＧ遺伝子の発現がない状態から発現がある状態に変化することを意味してもよい。前記ＦＬＧ遺伝子の発現は、例えば、後述の実施例１に準じて、ＦＬＧ遺伝子のｍＲＮＡの発現量を測定することにより評価できる。
　前記「ＩＶＬ遺伝子の発現誘導」は、前記ＩＶＬ遺伝子の発現量が増加または増強することを意味し、前記ＩＶＬ遺伝子の発現がない状態から発現がある状態に変化することを意味してもよい。前記ＦＬＧ遺伝子の発現は、例えば、後述の実施例１に準じて、ＩＶＬ遺伝子のｍＲＮＡの発現量を測定することにより評価できる。
　本開示の成熟促進遺伝子の発現誘導剤は、例えば、投与対象に対して使用することにより、成熟促進遺伝子の発現を誘導することができる。これにより、本開示の成熟促進遺伝子の発現誘導剤は、例えば、抗シワ作用、皮膚バリア機能の強化作用等の効果を得ることができる。本開示の成熟促進遺伝子の発現誘導剤の使用条件（投与条件）は、前記本開示のレチノール様作用の誘導剤の使用条件の説明を援用できる。
＜ＣＥＲＳ１遺伝子の発現誘導に用いるための剤または組成物＞
　別の態様において、本開示は、ＣＥＲＳ１遺伝子を誘導可能な剤または組成物を提供する。本開示のＣＥＲＳ１遺伝子の発現誘導に用いるための剤は、バクチオールを含む。本開示のＣＥＲＳ１遺伝子の発現誘導に用いるための組成物は、バクチオールを含む。本開示のＣＥＲＳ１遺伝子の発現誘導剤または組成物によれば、表皮角化細胞の分化を促進できるため、皮膚バリア機能の強化作用、保湿作用等の効果を得ることができる。また、本開示のＣＥＲＳ１遺伝子の発現誘導剤または組成物は、例えば、ＡＴＲＡの副作用が抑制されていると期待されるため、レチノールによる副作用を抑制しつつ、レチノールで観察されるシワ改善作用が得られると期待される。
　前記ＣＥＲＳ１遺伝子は、表皮角化細胞の分化初期において発現する遺伝子であり、例えば、セラミドを合成することにより、表皮角化細胞の分化、バリア機能の強化作用などに寄与することが知られている。
　前記ＣＥＲＳ１遺伝子の一例として、ヒトＣＥＲＳ１遺伝子がコードするｍＲＮＡは、例えば、Genbankにおいてアクセッション番号：ＮＭ＿０２１２６７．５で登録されている塩基配列からなるポリヌクレオチド等があげられる。前記ＣＥＲＳ１遺伝子の発現量としては、いずれか１または２つ以上のＣＥＲＳ１遺伝子のアイソフォームの発現量を測定してもよいし、全てのアイソフォームの発現を測定してもよい。
　前記「ＣＥＲＳ１遺伝子の発現誘導」は、前記ＣＥＲＳ１遺伝子の発現量が増加または増強することを意味し、前記ＣＥＲＳ１遺伝子の発現がない状態から発現がある状態に変化することを意味してもよい。前記ＦＬＧ遺伝子の発現は、例えば、後述の実施例１に準じて、ＣＥＲＳ１遺伝子のｍＲＮＡの発現量を測定することにより評価できる。
　本開示のＣＥＲＳ１遺伝子の発現誘導剤は、例えば、投与対象に対して使用することにより、ＣＥＲＳ１遺伝子の発現を誘導することができる。これにより、本開示のＣＥＲＳ１遺伝子の発現誘導剤は、例えば、前記表皮角化細胞の分化を誘導でき、抗シワ作用、皮膚バリア機能の強化作用等の効果を得ることができる。本開示のＣＥＲＳ１遺伝子の発現誘導剤の使用条件（投与条件）は、前記本開示のレチノール様作用の誘導剤の使用条件の説明を援用できる。
＜表皮角化細胞の増殖および／または成熟促進に用いるための剤または組成物＞
　別の態様において、本開示は、表皮角化細胞、特に、ヒト表皮角化細胞の増殖および／または成熟を促進可能な剤または組成物を提供する。本開示の表皮角化細胞の増殖および／または成熟促進に用いるための剤は、バクチオールを含む。本開示の表皮角化細胞の増殖および／または成熟促進に用いるための組成物は、バクチオールを含む。本開示の成熟促進剤または組成物によれば、表皮角化細胞の増殖および／または成熟を促進できるため、シワ改善作用、皮膚バリア機能の強化作用等の効果を得ることができる。また、本開示の成熟促進剤または組成物は、例えば、ＡＴＲＡの副作用が抑制されていると期待されるため、レチノールによる副作用を抑制しつつ、レチノールで観察されるシワ改善作用が得られると期待される。
　本開示の成熟促進剤は、例えば、投与対象に対して使用することにより、表皮角化細胞の増殖および／または成熟を促進することができる。これにより、本開示の成熟促進剤は、例えば、抗シワ作用、皮膚バリア機能の強化作用等の効果を得ることができる。本開示の成熟促進剤の使用条件（投与条件）は、前記本開示のレチノール様作用の誘導剤の使用条件の説明を援用できる。
＜メラニン産生の抑制に用いるための剤または組成物＞
　別の態様において、本開示は、メラニン産生を誘導可能な剤または組成物を提供する。本開示のメラニン産生の抑制に用いるための剤（以下、「メラニン抑制剤」ともいう。）は、バクチオールを含む。本開示のメラニン産生の抑制に用いるための組成物は、バクチオールを含む。本開示のメラニン抑制剤または組成物は、メラニン産生を抑制できる。このため、本開示のメラニン抑制剤または組成物は、例えば、美白剤等に好適に使用できる。
　本開示のメラニン抑制剤は、例えば、投与対象に対して使用することにより、メラニン産生、特に、皮膚におけるメラニン産生を抑制することができる。本開示のメラニン抑制剤の使用条件（投与条件）は、前記本開示のレチノール様作用の誘導剤の使用条件の説明を援用できる。
＜レチノール様作用の誘導方法＞
　別の態様において、本開示は、レチノール様作用を誘導可能な方法を開示する。本開示のレチノール様作用の誘導方法は、前記本開示のレチノール様作用の誘導剤または組成物を使用する。本開示のレチノール様作用の誘導方法によれば、例えば、レチノールによる表皮角化細胞の分化抑制作用に起因して生じる、レチノールによる皮膚の紅斑および落屑等の副作用の発生を抑制しつつ、レチノールで観察されるシワ改善作用等の効果が得られると期待される。
　本開示のレチノール様作用の誘導方法は、対象に、前記本開示のレチノール様作用の誘導剤または組成物を使用する使用工程を含む。前記使用は、例えば、皮膚等への接触でもよいし、投与でもよい。
　本開示のレチノール様作用の誘導方法において、前記使用工程は、例えば、ｉｎ　ｖｉｔｒｏまたはｉｎ　ｖｉｖｏで行なってもよい。本開示のレチノール様作用の誘導方法の対象（投与対象）および投与条件は、例えば、本開示のレチノール様作用の誘導剤または組成物における投与対象および投与条件の説明を援用できる。
＜表皮角化細胞の成熟促進遺伝子の発現誘導方法＞
　別の態様において、本開示は、表皮角化細胞の成熟促進遺伝子の発現を誘導可能な方法を開示する。本開示の表皮角化細胞の成熟促進遺伝子の発現誘導方法は、前記本開示の表皮角化細胞の成熟促進遺伝子の発現誘導剤または組成物を使用する。本開示の表皮角化細胞の成熟促進遺伝子の発現誘導方法によれば、例えば、表皮角化細胞の成熟を促進できるため、皮膚バリア機能の強化作用、保湿作用等の効果を得ることができる。また、本開示の成熟促進遺伝子の発現誘導方法は、例えば、ＡＴＲＡの副作用が抑制されていると期待されるため、レチノールによる副作用を抑制しつつ、レチノールで観察されるシワ改善作用が得られると期待される。
　本開示の表皮角化細胞の成熟促進遺伝子の発現誘導方法は、対象に、前記本開示の表皮角化細胞の成熟促進遺伝子の発現誘導剤または組成物を使用する使用工程を含む。前記使用は、例えば、皮膚等への接触でもよいし、投与でもよい。
　本開示の表皮角化細胞の成熟促進遺伝子の発現誘導方法において、前記使用工程は、例えば、ｉｎ　ｖｉｔｒｏまたはｉｎ　ｖｉｖｏで行なってもよい。本開示の表皮角化細胞の成熟促進遺伝子の発現誘導方法の対象（投与対象）および投与条件は、例えば、本開示のレチノール様作用の誘導剤または組成物における投与対象および投与条件の説明を援用できる。
＜ＣＥＲＳ１遺伝子の発現誘導方法＞
　別の態様において、本開示は、ＣＥＲＳ１遺伝子の発現誘導可能な方法を開示する。本開示のＣＥＲＳ１遺伝子の発現誘導方法は、前記本開示のＣＥＲＳ１遺伝子の発現誘導剤または組成物を使用する。本開示のＣＥＲＳ１遺伝子の発現誘導方法によれば、表皮角化細胞の分化を促進できるため、皮膚バリア機能の強化作用、保湿作用等の効果を得ることができる。また、本開示のＣＥＲＳ１遺伝子の発現誘導方法は、例えば、ＡＴＲＡの副作用が抑制されていると期待されるため、レチノールによる副作用を抑制しつつ、レチノールで観察されるシワ改善作用が得られると期待される。
　本開示のＣＥＲＳ１遺伝子の発現誘導方法は、対象に、前記本開示のＣＥＲＳ１遺伝子の発現誘導剤または組成物を使用する使用工程を含む。前記使用は、例えば、皮膚等への接触でもよいし、投与でもよい。
　本開示のＣＥＲＳ１遺伝子の発現誘導方法において、前記使用工程は、例えば、ｉｎ　ｖｉｔｒｏまたはｉｎ　ｖｉｖｏで行なってもよい。本開示のＣＥＲＳ１遺伝子の発現誘導方法の対象（投与対象）および投与条件は、例えば、本開示のレチノール様作用の誘導剤または組成物における投与対象および投与条件の説明を援用できる。
＜表皮角化細胞の増殖および／または成熟促進方法＞
　別の態様において、本開示は、表皮角化細胞、特に、ヒト表皮角化細胞の増殖および／または成熟を促進可能な方法を開示する。本開示の表皮角化細胞の増殖および／または成熟促進方法は、前記本開示の表皮角化細胞の増殖および／または成熟促進剤または組成物を使用する。本開示の表皮角化細胞の増殖および／または成熟促進方法によれば、表皮角化細胞の増殖および／または成熟を促進できるため、シワ改善作用、皮膚バリア機能の強化作用等の効果を得ることができる。また、本開示の表皮角化細胞の増殖および／または成熟促進方法は、例えば、ＡＴＲＡの副作用が抑制されていると期待されるため、レチノールによる副作用を抑制しつつ、レチノールで観察されるシワ改善作用が得られると期待される。
　本開示の表皮角化細胞の増殖および／または成熟促進方法は、対象に、前記本開示の表皮角化細胞の増殖および／または成熟促進剤または組成物を使用する使用工程を含む。前記使用は、例えば、皮膚等への接触でもよいし、投与でもよい。
　本開示の表皮角化細胞の増殖および／または成熟促進方法において、前記使用工程は、例えば、ｉｎ　ｖｉｔｒｏまたはｉｎ　ｖｉｖｏで行なってもよい。本開示の表皮角化細胞の増殖および／または成熟促進方法の対象（投与対象）および投与条件は、例えば、本開示のレチノール様作用の誘導剤または組成物における投与対象および投与条件の説明を援用できる。
＜メラニン産生の抑制方法＞
　別の態様において、本開示は、メラニン産生を抑制可能な方法を開示する。本開示のメラニン産生の抑制方法は、前記本開示のメラニン産生の抑制剤または組成物を使用する。本開示のメラニン産生の抑制方法によれば、メラニン産生を抑制できる。このため、本開示のメラニン産生の抑制方法によれば、例えば、美白効果等の誘導に好適に使用できる。
　本開示のメラニン産生の抑制方法は、対象に、前記本開示のメラニン産生の抑制剤または組成物を使用する使用工程を含む。前記使用は、例えば、皮膚等への接触でもよいし、投与でもよい。
　本開示のメラニン産生の誘導方法において、前記使用工程は、例えば、ｉｎ　ｖｉｔｒｏまたはｉｎ　ｖｉｖｏで行なってもよい。本開示のメラニン産生の誘導方法の対象（投与対象）および投与条件は、例えば、本開示のレチノール様作用の誘導剤または組成物における投与対象および投与条件の説明を援用できる。
＜バクチオールの使用＞
　本開示は、レチノール様作用の誘導に用いるための、バクチオール、前記レチノール様作用誘導剤、または前記レチノール様作用誘導組成物の使用である。本開示は、表皮角化細胞の成熟促進遺伝子の発現誘導に用いるための、バクチオール、前記表皮角化細胞の成熟促進遺伝子の発現誘導剤、または前記表皮角化細胞の成熟促進遺伝子の発現誘導組成物の使用である。本開示は、ＣＥＲＳ１遺伝子の発現誘導に用いるための、バクチオール、前記ＣＥＲＳ１遺伝子の発現誘導剤、または前記ＣＥＲＳ１遺伝子の発現誘導組成物の使用である。本開示は、表皮角化細胞の増殖および／または成熟促進に用いるための、バクチオール、前記表皮角化細胞の増殖および／または成熟促進剤、または前記表皮角化細胞の増殖および／または成熟促進組成物の使用である。本開示は、メラニン産生の抑制に用いるための、バクチオール、前記メラニン産生の抑制剤、または前記メラニン産生の抑制組成物の使用である。
　本開示は、レチノール様作用の誘導に用いるための剤、またはレチノール様作用の誘導に用いるための組成物を製造するための、バクチオールの使用である。本開示は、表皮角化細胞の成熟促進遺伝子の発現誘導に用いるための剤、または表皮角化細胞の成熟促進遺伝子の発現誘導に用いるための組成物を製造するための、バクチオールの使用である。本開示は、ＣＥＲＳ１遺伝子の発現誘導に用いるための剤、またはＣＥＲＳ１遺伝子の発現誘導に用いるための組成物を製造するための、バクチオールの使用である。本開示は、表皮角化細胞の増殖および／または成熟促進に用いるための剤、または表皮角化細胞の増殖および／または成熟促進に用いるための組成物を製造するための、バクチオールの使用である。本開示は、メラニン産生の抑制に用いるための剤、またはメラニン産生の抑制に用いるための組成物の製造するための、バクチオールの使用である。
　つぎに、本発明の実施例について説明する。ただし、本発明は、以下の実施例により制限されない。市販の試薬は、特に示さない限り、それらのプロトコールに基づいて使用した。なお、「mol/l」は、「M」と標記することもある。
［実施例１］
　バクチオールが、ＲＡＲの発現制御において、レチノール様作用を示すこと確認した。また、バクチオールが、レチノールと比較して、表皮角化細胞の分化抑制作用が低減されており、表皮角化細胞の分化および成熟促進作用を奏することを確認した。
（１）試料調製
　ＡＴＲＡは、１ｍｍｏｌ／ｌとなるようにＤＭＳＯに溶解して調製した。また、バクチオール（BIB corporation社製）は、２０ｍｍｏｌ／ｌとなるようにＤＭＳＯに溶解して調製した。
（２）表皮角化細胞の培養
　１２ウェルプレートに、２．１×１０４cells/wellとなるように、新生児由来正常ヒト表皮角化細胞（ＮＢＮＨＥＫ、倉敷紡績株式会社から購入）を播種した。培地は、KBM（商標）Gold Keratinocyte Growth Medium BulletKit（商標）（KGM all+, Lonza社製）を使用した。前記播種後、ＮＢＮＨＥＫがコンフルエントとなるまで培養した。前記培養後、各ウェルの培地を、KBM（商標） Gold Basal Mediumに、ＥＧＦ（上皮成長因子）、ＢＰＥ（ウシ下垂体抽出液）、および添付の抗生剤（ＧＡ－１０００）のみを添加した培地（KGM EGF+/BPE+）に交換した。つぎに、ＮＢＮＨＥＫを６時間培養後、KGM EGF+/BPE+にて所定濃度に調製した試料添加培地（ＡＴＲＡ：終濃度１μｍｏｌ／ｌ、バクチオール：５または１０μｍｏｌ／ｌ）にそれぞれ交換した。試料非添加のコントロール群（n.t.）は、終濃度が試料添加群と等しくなるようＤＭＳＯを添加した培地に交換した。
（３）ＲＡＲ遺伝子および分化マーカー遺伝子の発現
　前記培地後の所定時間（４８または７２時間）培養後、QIAshredder（QIAGEN社製）およびRNeasy mini kit（QIAGEN社製）を用いてtotal RNAを抽出した。測定したtotal RNA濃度の値をもとに、PrimeScript（Takara社製）によりcDNAを合成した。さらに得られたcDNAからSYBR Premix Ex Taq（Takara社製）を用いて、Realtime PCRによる遺伝子発現量の定量解析を行った。標的遺伝子は、ＲＡＲα遺伝子、ＲＡＲβ遺伝子、およびＲＡＲγ遺伝子とした。また、表皮角化細胞の分化・成熟マーカーの標的遺伝子は、ＦＬＧ遺伝子、ＣＥＲＳ１遺伝子、ＩＶＬ遺伝子とした。また、ハウスキーピング遺伝子（内部標準遺伝子）は、ＲＰＳ１８遺伝子を使用した。各遺伝子の発現量は、ＲＰＳ１８遺伝子の遺伝子発現量に対する相対値とした。各群は、３サンプルで実施した（ｎ＝３）。なお、統計解析は、Dunnett’s testにより実施した。これらの結果を、図１～図６に示す。
　図１は、ＲＡＲα遺伝子の発現を示すグラフである。図１において、（Ａ）は、培養４８時間後の結果、（Ｂ）は、培養７２時間後の結果を示す。図１（Ａ）および（Ｂ）において、横軸は、試料の種類を示し、縦軸は、ＲＡＲα遺伝子の発現量を示す。
　図１（Ａ）および（Ｂ）における縦軸の数値は、n.t.群の値を1.0（1.00）として、各群の値を示している。
　図１（Ａ）の縦軸の数値は、以下の通りである。
・ATRA添加群：1.52、バクチオール5μM添加群：1.16、バクチオール10μM添加群：1.11
　図１（Ｂ）の縦軸の数値は。以下の通りである。
・ATRA添加群：1.61、バクチオール5μM添加群：1.03、バクチオール10μM添加群：1.06
 
　図１（Ａ）および（Ｂ）に示すように、ＡＴＲＡ添加群では、ＲＡＲα遺伝子の発現が誘導された。他方、図１（Ａ）および（Ｂ）に示すように、バクチオール添加群では、ＲＡＲα遺伝子の発現が有意に変動しなかった。
　つぎに、図２は、ＲＡＲβ遺伝子の発現を示すグラフである。図２において、（Ａ）は、培養４８時間後の結果、（Ｂ）は、培養７２時間後の結果を示す。図２（Ａ）および（Ｂ）において、横軸は、試料の種類を示し、縦軸は、ＲＡＲβ遺伝子の発現量を示す。
　図２（Ａ）および（Ｂ）における縦軸の数値は、n.t.群の値を1.0（1.00）として、各群の値を示している。
　図２（Ａ）の縦軸の数値は以下の通りである。
・ATRA添加群：3.98、バクチオール5μM添加群：1.76、バクチオール10μM添加群：2.20
　図２（Ｂ）の縦軸の数値は、以下の通りある。
・ATRA添加群：3.48、バクチオール5μM添加群：1.31、バクチオール10μM添加群：1.69
 
　図２（Ａ）および（Ｂ）に示すように、ＡＴＲＡ添加群では、ＲＡＲβ遺伝子の発現が誘導された。また、図２（Ａ）および（Ｂ）に示すように、バクチオール添加群でも、ＲＡＲβ遺伝子の発現が有意に誘導された。
　つぎに、図３は、ＲＡＲγ遺伝子の発現を示すグラフである。図３において、（Ａ）は、培養４８時間後の結果、（Ｂ）は、培養７２時間後の結果を示す。図３（Ａ）および（Ｂ）において、横軸は、試料の種類を示し、縦軸は、ＲＡＲγ遺伝子の発現量を示す。
　図３（Ａ）および（Ｂ）における縦軸の数値は、n.t.群の値を1.0（1.00）として、各群の値を示している。
　図３（Ａ）の縦軸の数値は、以下の通りである。
・ATRA添加群：0.89、バクチオール5μM添加群：0.83、バクチオール10μM添加群：0.54
　図３（Ｂ）の縦軸の数値は、以下の通りである。
・ATRA添加群：0.70、バクチオール5μM添加群：0.95、バクチオール10μM添加群：0.71
 
　図３（Ａ）および（Ｂ）に示すように、ＡＴＲＡ添加群では、ＲＡＲγ遺伝子の発現が抑制された。また、図３（Ａ）および（Ｂ）に示すように、バクチオール添加群でも、ＲＡＲγ遺伝子の発現が有意に抑制された。
　つぎに、図４は、ＦＬＧ遺伝子の発現を示すグラフである。図４において、（Ａ）は、培養４８時間後の結果、（Ｂ）は、培養７２時間後の結果を示す。図４（Ａ）および（Ｂ）において、横軸は、試料の種類を示し、縦軸は、ＦＬＧ遺伝子の発現量を示す。
　図４（Ａ）および（Ｂ）における縦軸の数値は、n.t.群の値を1.0（1.00）として、各群の値を示している。
　図４（Ａ）の縦軸の数値は、以下の通りである。
・ATRA添加群：0.42、バクチオール5μM添加群：2.69、バクチオール10μM添加群：2.07
　図４（Ｂ）の縦軸の数値は、以下の通りである。
・ATRA添加群：0.03、バクチオール5μM添加群：1.59、バクチオール10μM添加群：1.19
 
　図４（Ａ）および（Ｂ）に示すように、ＡＴＲＡ添加群では、ＦＬＧ遺伝子の発現が顕著に抑制された。他方、図４（Ａ）および（Ｂ）に示すように、バクチオール添加群では、ＦＬＧ遺伝子の発現が有意に増加した。
　つぎに、図５は、ＩＶＬ遺伝子の発現を示すグラフである。図５において、（Ａ）は、培養４８時間後の結果、（Ｂ）は、培養７２時間後の結果を示す。図５（Ａ）および（Ｂ）において、横軸は、試料の種類を示し、縦軸は、ＩＶＬ遺伝子の発現量を示す。
　図５（Ａ）および（Ｂ）における縦軸の数値は、n.t.群の値を1.0（1.00）として、各群の値を示している。
　図５（Ａ）の縦軸の数値は、以下の通りである。
・ATRA添加群：1.69、バクチオール5μM添加群：2.72、バクチオール10μM添加群：3.22
　図５（Ｂ）の縦軸の数値は、以下の通りである。
・ATRA添加群：0.72、バクチオール5μM添加群：2.72、バクチオール10μM添加群：3.29
 
　図５（Ａ）および（Ｂ）に示すように、ＡＴＲＡ添加群では、ＩＶＬ遺伝子の発現が増加（４８時間後）または維持（７２時間後）された。他方、図５（Ａ）および（Ｂ）に示すように、バクチオール添加群では、ＩＶＬ遺伝子の発現が顕著に増加した。
　つぎに、図６は、ＣＥＲＳ１遺伝子の発現を示すグラフである。図６において、（Ａ）は、培養４８時間後の結果、（Ｂ）は、培養７２時間後の結果を示す。図６（Ａ）および（Ｂ）において、横軸は、試料の種類を示し、縦軸は、ＣＥＲＳ１遺伝子の発現量を示す。
　図６（Ａ）および（Ｂ）における縦軸の数値は、n.t.群の値を1.0（1.00）として、各群の値を示している。
　図６（Ａ）の縦軸の数値は、以下の通りである。
・ATRA添加群：4.79、バクチオール5μM添加群：3.07、バクチオール10μM添加群：9.74
　図６（Ｂ）の縦軸の数値は、以下の通りである。
・ATRA添加群：2.36、バクチオール5μM添加群：1.71、バクチオール10μM添加群：3.21
 
　図６（Ａ）および（Ｂ）に示すように、ＡＴＲＡ添加群では、ＣＥＲＳ１遺伝子の発現が増加した。他方、図６（Ａ）および（Ｂ）に示すように、バクチオール添加群では、ＣＥＲＳ１遺伝子の発現が顕著に増加した。
（４）細胞毒性
　９６ウェルプレートに、１．８×１０３cells/wellとなるよう、ＮＢＮＨＥＫを播種し、前記実施例１（２）と同様に培養した。試料添加培地への交換後、さらに、２４時間または４８時間まで培養した。前記培養後、各ウェルから細胞を回収し、Cell Counting Kit-8 (DOJINDO)により生細胞数を評価した。各群は、６サンプルで実施した（ｎ＝６）。なお、統計解析は、Dunnett’s testにより実施した。この結果、いずれの試料を用いた場合も、コントロールと生細胞の割合に差は生じなかった。すなわち、バクチオールの添加により、細胞毒性が確認されなかった。
　また、バクチオール群では、ＲＡＲα遺伝子、ＲＡＲβ遺伝子、およびＲＡＲγ遺伝子のうち、ＲＡＲβ遺伝子およびＲＡＲγ遺伝子の発現制御の挙動がＡＴＲＡ群と同様であり、バクチオールがレチノール様作用を奏することが確認された。選択的レチノイドであるTazaroteneでは、ＲＡＲβ遺伝子およびＲＡＲγ遺伝子に作用し、かつレチノイン酸と比較して前述の副反応が抑制されていることが報告されている。このため、レチノイン酸の副反応は、ＲＡＲα遺伝子の発現誘導に依存していると示唆されている。したがって、バクチオールは、ＲＡＲβ遺伝子およびＲＡＲγ遺伝子の発現制御により、レチノール様作用を示す一方、ＲＡＲα遺伝子の発現を増強しないため、レチノイン酸で観察される副反応が抑制されると期待された。
　また、ＡＴＲＡ群では、表皮角化細胞の成熟マーカーであるＦＬＧ遺伝子の発現が顕著に抑制されており、前述の副作用の原因である表皮角化細胞の分化抑制が確認された。他方、バクチオール群では、ＦＬＧ遺伝子、ＩＶＬ遺伝子、およびＣＥＲＳ１遺伝子等の表皮角化細胞の分化および成熟に関連するマーカー遺伝子の発現が誘導された。これらのことから、バクチオールは、表皮角化細胞の分化および成熟を促進することで、レチノイン酸における副反応を抑制しつつ、シワ改善作用および皮膚バリア機能の強化作用を示すと考えられた。
［実施例２］
　バクチオールが、メラニン産生抑制作用を奏することを確認した。
（１）試料調製
　バクチオール（BIB corporation社製）は、培地添加時に所定の終濃度（５μｍｏｌ／ｌまたは１０μｍｏｌ／ｌ）となるように１００％エタノールに溶解して調製した。
（２）メラノーマ細胞の培養
　６０ｍｍのディッシュに、１．７５×１０５ cells/dishとなるように、Ｂ１６細胞（B16マウスメラノーマ細胞、理研ＢＲＣより分譲、Lot. RCB1283、継代数20）を播種し、５％ＣＯ２、３７℃の条件で一晩培養した。培地は、５％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ、Sigma-Aldrich社製）含有Ｅ－ＭＥＭ培地（5%FBS/E-MEM培地、富士フィルム和光純薬社製）を用いた。前記ディッシュ中の培地を吸引除去後、前述の終濃度となるように調製したバクチオールを添加し、前記Ｂ１６細胞を、５％ＣＯ２、３７℃の条件で７２時間培養した。この際、5%FBS/E-MEM培地のみで培養する無処理（NT）群、アルブチン（LKT Laboratories, Inc社製）(終濃度２００μｇ／ｍｌ)を添加して培養するポジティブコントロール(PC)群、および１００％エタノールを添加して培養するネガティブコントロール（NC）群を設けた。また、試料の希釈に用いた１００％エタノールの影響を考慮するため、NT群以外のすべての処理群でエタノール濃度は、０．０５％とした。前記ディッシュ中の培地を吸引除去後、トリプシン処理によりＢ１６細胞を回収して遠心分離を行い、上清を除去した。
　得られた沈殿について、エタノール：ジエチルエーテル＝３：１（体積比）の混合液を加えて遠心分離を行い、上清を除去してメラニンの沈殿を得た。これを一晩乾燥させ、得られたメラニンを１Ｎ NaOH/10％ DMSO混合液４００μｌに溶解した。４２０ｎｍの吸光度を測定し、メラニン産生量とした。各群は、３サンプルで実施した（ｎ＝３）。なお、統計解析は、Dunnett’s testにより実施した（*: p<0.05, ***: p<0.001 vs NC）。これらの結果を、図７に示す。
　図７は、メラニン産生量を示すグラフである。図７において、横軸は、試料の種類を示し、縦軸は、メラニン産生量の相対値を示す。
　図７における縦軸の数値は、NC群の値を100(%)として、各群の値を示している。
　図７の縦軸の数値は、以下の通りである。
・NT群：32.63、PC群：64.27、バクチオール5μM添加群：75.90、バクチオール10μM添加群：17.78
 
　図７に示すように、バクチオールの濃度依存的にメラニン産生量が減少した。
（３）細胞毒性
　９６ウェルプレートに、７×１０３cells/wellとなるようにＢ１６細胞を播種し、5％ＣＯ２、３７℃の条件で一晩培養した。前記培養における培地は、前記実施例２（２）と同様とした。各ウェル中の培地を除去後、メラニン産生抑制試験と同様に試料を添加し、５％ＣＯ２、３７℃の条件で７２時間培養した。前記培養後、各ウェルについて、Thiazolyl Blue Tetrazolium Bromide(Sigma-Aldrich)を用いてＭＴＴアッセイを行った。サンプルの測定は、目的吸光度を５７０ｎｍ、リファレンスを６２０ｎｍとして吸光度を測定することにより細胞生存率を評価した。各群のメラニン産生量は、ＮＣを１００とした相対値とした。各群は、６サンプルで実施した（ｎ＝６）。なお、統計解析は、Dunnett’s testにより実施した（***: p<0.001 vs NC）。この結果、いずれの試料を用いた場合も、コントロールと生細胞の割合に有意な差は生じなかった。すなわち、バクチオールの添加により、細胞毒性が確認されなかった。
　以上の結果から、バクチオールは、メラニン産生細胞におけるメラニン産生量を抑制でき、皮膚におけるメラニン産生を抑制できることがと示唆される。
　なお、上述の実施例１と実施例２とで用いたプライマーの配列等情報を以下表１に示す。
［実施例３］
　細胞試験（表皮角化細胞を用いた試験）により、バクチオールが、表皮層のヒアルロン酸合成促進作用および基底膜の強化作用を奏するかを確認した。
（１）試料調製
　ＡＴＲＡは、１ｍｍｏｌ／ｌとなるようにＤＭＳＯに溶解して調製した。また、バクチオール（ＢＩＢ　ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製）は、２０ｍｍｏｌ／ｌとなるようにＤＭＳＯに溶解して調製した。
（２）表皮角化細胞の培養
　１２ウェルプレートに、２．１×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように、新生児由来正常ヒト表皮角化細胞（ＮＢＮＨＥＫ、倉敷紡績株式会社から購入）を播種した。培地は、KBM（商標） Gold Keratinocyte Growth Medium BulletKit（商標）（KGM all＋、Lonza社製）を使用した。前記播種後、ＮＢＮＨＥＫがコンフルエントとなるまで培養した。前記培養後、各ウェルの培地を、KBM（商標） Gold Basal Mediumに、ＥＧＦ（上皮成長因子）、ＢＰＥ（ウシ下垂体抽出液）、および添付の抗生剤（ＧＡ－１０００）のみを添加した培地（KGM EGF＋/BPE＋）に交換した。つぎに、ＮＢＮＨＥＫを６時間培養後、KGM EGF＋/BPE＋にて所定濃度に調製した試料添加培地（ＡＴＲＡ：終濃度１μｍｏｌ／ｌ、バクチオール：終濃度２．５、５または１０μｍｏｌ／ｌ）にそれぞれ交換した。試料非添加のコントロール群（ｎ．ｔ．）は、終濃度が試料添加群と等しくなるようＤＭＳＯを添加した培地に交換した。
（３）マーカー遺伝子の発現
　前記培地後の所定時間（ＨＡＳ３遺伝子発現量測定サンプル及びＩＴＧβ遺伝子発現量測定サンプルは４８時間、ＩＴＧα６遺伝子発現量測定サンプルは７２時間）培養後、ＱＩＡｓｈｒｅｄｄｅｒ（ＱＩＡＧＥＮ社製）およびＲＮｅａｓｙ　ｍｉｎｉ　ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ社製）を用いてｔｏｔａｌ　ＲＮＡを抽出した。測定したｔｏｔａｌ　ＲＮＡ濃度の値をもとに、ＰｒｉｍｅＳｃｒｉｐｔ（Ｔａｋａｒａ社製）によりｃＤＮＡを合成した。さらに得られたｃＤＮＡからＳＹＢＲ　Ｐｒｅｍｉｘ　Ｅｘ　Ｔａｑ（Ｔａｋａｒａ社製）を用いて、Ｒｅａｌｔｉｍｅ　ＰＣＲによる遺伝子発現量の定量解析を行った。表皮層ヒアルロン酸合成の標的遺伝子は、ＨＡＳ３遺伝子とした。表皮層基底膜強化の標的遺伝子はＩＴＧα６遺伝子、ＩＴＧβ１遺伝子とした。また、ハウスキーピング遺伝子（内部標準遺伝子）は、ＲＰＳ１８遺伝子を使用した。各遺伝子の発現量は、ＲＰＳ１８遺伝子の遺伝子発現量に対する相対値とした。各群は、３サンプルで実施した（ｎ＝３）。なお、統計解析は、Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ　ｔｅｓｔにより実施した。当該遺伝子の発現量の測定結果を以下表２～表４に示す。なお、下記表２～表４に示す結果は、各群の３サンプルの平均値を算出し、コントロール群（ｎ．ｔ．）の値（平均値）を１．００として示す。下記表２～表４に示す結果は、コントロール群の値と比べて、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊：ｐ＜０．０１、＊：ｐ＜０．０５を示す。
　上記表２～表４に示すように、所定量のＡＴＲＡの添加群と所定量のバクチオールの添加群において、表皮層ヒアルロン酸合成遺伝子および表皮層基底膜強化遺伝子の発現は、コントロール群と比較して、増加することがわかった。これらのことから、バクチオールの添加により、レチノールであるＡＴＲＡと類似する作用、すなわち、表皮層のヒアルロン酸合成促進作用および基底膜の強化作用が発揮されると考えられる。
　なお、上述の実施例３とで用いたプライマーの配列等情報を以下表５に示す。
　以上、実施形態および実施例を参照して本開示を説明したが、本開示は、上記実施形態および実施例に限定されるものではない。本開示の構成や詳細には、本開示のスコープ内で当業者が理解しうる様々な変更をすることができる。
　この出願は、２０２２年８月２９日に出願された日本出願特願２０２２－１３６３８４および２０２３年３月２７日に出願された日本出願特願２０２３－０４９４２３を基礎とする優先権を主張し、その開示のすべてをここに取り込む。
＜付記＞
　上記の実施形態および実施例の一部または全部は、以下の付記のように記載されうるが、以下には限られない。
＜レチノール様作用の誘導に用いるための剤＞
（付記１）
バクチオール（4-[(1E,3S)-3-ethenyl-3,7-dimethylocta-1,6-dienyl]phenol）を含む、レチノール様作用の誘導に用いるための剤。
（付記２）
前記レチノール様作用の誘導は、皮膚の基底層の強化、皮膚の基底層の安定化、および／または、表皮角化細胞の増殖促進である、付記１に記載の剤。
（付記３）
前記レチノール様作用は、レチノイン酸受容体β（ＲＡＲβ）遺伝子発現の増強、および／または、レチノイン酸受容体γ（ＲＡＲγ）遺伝子発現の抑制である、付記１または２に記載の剤。
（付記４）
前記バクチオールは、バクチオールを含む抽出物である、付記１から３のいずれかに記載の剤。
（付記５）
付記１から４のいずれかに記載の剤を含む、皮膚に塗布するための剤。
（付記６）
付記１から４のいずれかに記載の剤を含む、経口投与に用いるための剤。
＜レチノール様作用の誘導に用いるための組成物＞
（付記７）
バクチオール（4-[(1E,3S)-3-ethenyl-3,7-dimethylocta-1,6-dienyl]phenol）を含む、レチノール様作用の誘導に用いるための組成物。
（付記８）
前記レチノール様作用の誘導は、皮膚の基底層の強化、皮膚の基底層の安定化、および／または、表皮角化細胞の増殖促進である、付記７に記載の組成物。
（付記９）
前記レチノール様作用は、レチノイン酸受容体β（ＲＡＲβ）遺伝子発現の増強、および／または、レチノイン酸受容体γ（ＲＡＲγ）遺伝子発現の抑制である、付記７または８に記載の組成物。
（付記１０）
前記バクチオールは、バクチオールを含む抽出物である、付記７から９のいずれかに記載の組成物。
（付記１１）
付記７から１０のいずれかに記載の組成物を含む、皮膚に塗布するための組成物。
（付記１２）
付記７から１０のいずれかに記載の組成物を含む、経口投与に用いるための組成物。
（付記１３）
付記１から６のいずれかに記載のレチノール様作用の誘導に用いるための剤を含む、付記７から１２のいずれかに記載の組成物。
＜表皮角化細胞の成熟促進遺伝子の発現誘導に用いるための剤＞
（付記１４）
バクチオール（4-[(1E,3S)-3-ethenyl-3,7-dimethylocta-1,6-dienyl]phenol）を含む、表皮角化細胞の成熟促進遺伝子の発現誘導に用いるための剤。
（付記１５）
前記成熟促進遺伝子は、フィラグリン遺伝子を含む、付記１４に記載の剤。
（付記１６）
前記成熟促進遺伝子は、さらに、インボルクリン遺伝子を含む、付記１５に記載の剤。
（付記１７）
前記バクチオールは、バクチオールを含む抽出物である、付記１４から１６のいずれかに記載の剤。
（付記１８）
付記１４から１７のいずれかに記載の剤を含む、皮膚に塗布するための剤。
（付記１９）
付記１４から１７のいずれかに記載の剤を含む、経口投与に用いるための剤。
＜表皮角化細胞の成熟促進遺伝子の発現誘導に用いるための組成物＞
（付記２０）
バクチオール（4-[(1E,3S)-3-ethenyl-3,7-dimethylocta-1,6-dienyl]phenol）を含む、表皮角化細胞の成熟促進遺伝子の発現で誘導に用いるための組成物。
（付記２１）
前記成熟促進遺伝子は、フィラグリン遺伝子を含む、付記２０に記載の組成物。
（付記２２）
前記成熟促進遺伝子は、さらに、インボルクリン遺伝子を含む、付記２１に記載の組成物。
（付記２３）
前記バクチオールは、バクチオールを含む抽出物である、付記２０から２２のいずれかに記載の組成物。
（付記２４）
付記２０から２３のいずれかに記載の組成物を含む、皮膚に塗布するための組成物。
（付記２５）
付記２０から２３のいずれかに記載の組成物を含む、経口投与に用いるための組成物。
（付記２６）
付記１４から１９のいずれかに記載の剤を含む、付記２０から２５のいずれかに記載の組成物。
＜ＣＥＲＳ１遺伝子の発現誘導に用いるための剤＞
（付記２７）
バクチオール（4-[(1E,3S)-3-ethenyl-3,7-dimethylocta-1,6-dienyl]phenol）を含む、セラミドシンターゼ１（ＣＥＲＳ１）遺伝子の発現誘導に用いるための剤。
（付記２８）
前記バクチオールは、バクチオールを含む抽出物である、付記２７に記載の剤。
（付記２９）
付記２７または２８に記載の剤を含む、皮膚に塗布するための剤。
（付記３０）
付記２７または２８に記載の剤を含む、経口投与に用いるための剤。
＜ＣＥＲＳ１遺伝子の発現誘導に用いるための組成物＞
（付記３１）
バクチオール（4-[(1E,3S)-3-ethenyl-3,7-dimethylocta-1,6-dienyl]phenol）を含む、セラミドシンターゼ１（ＣＥＲＳ１）遺伝子の発現誘導に用いるための組成物。
（付記３２）
前記バクチオールは、バクチオールを含む抽出物である、付記３１に記載の組成物。
（付記３３）
付記３１または３２に記載の組成物を含む、皮膚に塗布するための組成物。
（付記３４）
付記３１または３２に記載の組成物を含む、経口投与に用いるための組成物。
（付記３５）
付記２７から３０のいずれかに記載の剤を含む、付記３１から３４のいずれかに記載の組成物。
＜表皮角化細胞の増殖・成熟促進に用いるための剤＞
（付記３６）
バクチオール（4-[(1E,3S)-3-ethenyl-3,7-dimethylocta-1,6-dienyl]phenol）を含む、表皮角化細胞の増殖および／または成熟促進に用いるための剤。
（付記３７）
前記バクチオールは、バクチオールを含む抽出物である、付記３６に記載の剤。
（付記３８）
付記３６または３７に記載の剤を含む、皮膚に塗布するための剤。
（付記３９）
付記３６または３７に記載の剤を含む、経口投与に用いるための剤。
＜表皮角化細胞の増殖・成熟促進に用いるための組成物＞
（付記４０）
バクチオールを含む、表皮角化細胞の増殖および／または成熟促進に用いるための組成物。
（付記４１）
前記バクチオールは、バクチオールを含む抽出物である、付記４０に記載の組成物。
（付記４２）
付記４０または４１に記載の組成物を含む、皮膚に塗布するための組成物。
（付記４３）
付記４０または４１に記載の組成物を含む、経口投与に用いるための組成物。
（付記４４）
付記３６から３９のいずれかに記載の剤を含む、付記４０から４３のいずれかに記載の組成物。
＜メラニン産生の抑制に用いるための剤＞
（付記４５）
バクチオール（4-[(1E,3S)-3-ethenyl-3,7-dimethylocta-1,6-dienyl]phenol）を含む、メラニン産生の抑制に用いるための剤。
（付記４６）
前記バクチオールは、バクチオールを含む抽出物である、付記４５に記載の剤。
（付記４７）
付記４５または４６に記載の剤を含む、皮膚に塗布するための剤。
（付記４８）
付記４５または４６に記載の剤を含む、経口投与に用いるための剤。
＜メラニン産生の抑制に用いるための組成物＞
（付記４９）
バクチオール（4-[(1E,3S)-3-ethenyl-3,7-dimethylocta-1,6-dienyl]phenol）を含む、メラニン産生の抑制に用いるための組成物。
（付記５０）
前記バクチオールは、バクチオールを含む抽出物である、付記４９に記載の組成物。
（付記５１）
付記４９または５０に記載の組成物を含む、皮膚に塗布するための組成物。
（付記５２）
付記４９または５０に記載の組成物を含む、経口投与に用いるための組成物。
（付記５３）
付記４５から４８のいずれかに記載のメラニン産生の抑制に用いるための剤を含む、付記４９から５２のいずれかに記載の組成物。
＜レチノール様作用の誘導方法＞
（付記５４）
付記１から６のいずれかに記載のレチノール様作用の誘導に用いるための剤、および／または付記７から１３のいずれかに記載のレチノール様作用の誘導に用いるための組成物を使用する、レチノール様作用の誘導方法。
（付記５５）
対象に、前記レチノール様作用の誘導に用いるための剤、および／または前記レチノール様作用の誘導に用いるための組成物を使用する使用工程を含む、付記５４に記載の誘導方法。
（付記５６）
ｉｎ　ｖｉｔｒｏまたはｉｎ　ｖｉｖｏで使用する、付記５４または５５に記載の誘導方法。
＜表皮角化細胞の成熟促進遺伝子の発現誘導方法＞
（付記５７）
付記１４から１９のいずれかに記載の表皮角化細胞の成熟促進遺伝子の発現誘導に用いるための剤、および／または付記２０から２６のいずれかに記載の表皮角化細胞の成熟促進遺伝子の発現誘導に用いるための組成物を使用する、表皮角化細胞の成熟促進遺伝子の発現誘導方法。
（付記５８）
対象に、前記表皮角化細胞の成熟促進遺伝子の発現誘導に用いるための剤、および／または前記表皮角化細胞の成熟促進遺伝子の発現誘導に用いるための組成物を使用する使用工程を含む、付記５７に記載の誘導方法。
（付記５９）
ｉｎ　ｖｉｔｒｏまたはｉｎ　ｖｉｖｏで使用する、付記５７または５８に記載の誘導方法。
＜ＣＥＲＳ１遺伝子の発現誘導方法＞
（付記６０）
付記２７から３０のいずれかに記載のＣＥＲＳ１遺伝子の発現誘導に用いるための剤、および／または付記３１から３５のいずれかに記載のＣＥＲＳ１遺伝子の発現誘導に用いるための組成物を使用する、ＣＥＲＳ１遺伝子の発現誘導方法。
（付記６１）
対象に、前記ＣＥＲＳ１遺伝子の発現誘導に用いるための剤、および／または前記ＣＥＲＳ１遺伝子の発現誘導に用いるための組成物を使用する使用工程を含む、付記６０に記載の誘導方法。
（付記６２）
ｉｎ　ｖｉｔｒｏまたはｉｎ　ｖｉｖｏで使用する、付記６０または６１に記載の誘導方法。
＜表皮角化細胞の増殖および／または成熟促進方法＞
（付記６３）
付記３６から３９のいずれかに記載の表皮角化細胞の増殖および／または成熟促進に用いるための剤、および／または付記４０から４４のいずれかに記載の表皮角化細胞の増殖および／または成熟促進に用いるための組成物を使用する、表皮角化細胞の増殖および／または成熟促進方法。
（付記６４）
対象に、前記表皮角化細胞の増殖および／または成熟促進に用いるための剤、および／または前記表皮角化細胞の増殖および／または成熟促進に用いるための組成物を使用する使用工程を含む、付記６３に記載の誘導方法。
（付記６５）
ｉｎ　ｖｉｔｒｏまたはｉｎ　ｖｉｖｏで使用する、付記６３または６４に記載の誘導方法
＜メラニン産生の抑制方法＞
（付記６６）
付記４５から４８のいずれかに記載のメラニン産生の抑制に用いるための剤、および／または付記４９から５３のいずれかに記載のメラニン産生の抑制に用いるための組成物を使用する、メラニン産生の抑制方法。
（付記６７）
対象に、前記メラニン産生の抑制に用いるための剤、および／または前記メラニン産生の抑制に用いるための組成物を使用する使用工程を含む、付記６６に記載の誘導方法。
（付記６８）
ｉｎ　ｖｉｔｒｏまたはｉｎ　ｖｉｖｏで使用する、付記６６または６７に記載の誘導方法。
＜使用＞
（付記６９）
レチノール様作用の誘導に用いるための、付記１から６のいずれかに記載のレチノール様作用の誘導に用いるための剤または付記７から１３のいずれかに記載のレチノール様作用の誘導に用いるための組成物の使用。
（付記７０）
表皮角化細胞の成熟促進遺伝子の発現誘導に用いるための、付記１４から１９のいずれかに記載の表皮角化細胞の成熟促進遺伝子の発現誘導に用いるための剤または付記２０から２６のいずれかに記載の表皮角化細胞の成熟促進遺伝子の発現誘導に用いるための組成物の使用。
（付記７１）
セラミドシンターゼ１（ＣＥＲＳ１）遺伝子の発現誘導に用いるための、付記２７から３０のいずれかに記載のＣＥＲＳ１遺伝子の発現誘導に用いるための剤または付記３１から３５のいずれかに記載のＣＥＲＳ１遺伝子の発現誘導に用いるための組成物の使用。
（付記７２）
表皮角化細胞の増殖および／または成熟促進に用いるための、付記３６から３９のいずれかに記載の表皮角化細胞の増殖および／または成熟促進に用いるための剤または付記４０から４４のいずれかに記載の表皮角化細胞の増殖および／または成熟促進に用いるための組成物の使用。
（付記７３）
メラニン産生の抑制に用いるための、付記４５から４８のいずれかに記載のメラニン産生の抑制に用いるための剤または付記５３のいずれかに記載のメラニン産生の抑制に用いるための組成物の使用。
　以上説明したように、本開示によれば、表皮角化細胞の分化抑制が低減されるとともに、レチノール様作用を誘導でき、主に、ヒトの皮膚等に適用可能な剤を提供できる。このため、本発明は、例えば、医薬品、医薬部外品、皮膚外用剤等の分野において、極めて有用といえる。

Claims (13)

  1. バクチオール（4-[(1E,3S)-3-ethenyl-3,7-dimethylocta-1,6-dienyl]phenol）を含む、レチノール様作用の誘導に用いるための剤。
  2. 前記レチノール様作用の誘導は、皮膚の基底層の強化、皮膚の基底層の安定化、および／または、表皮角化細胞の増殖促進である、請求項１に記載の剤。
  3. 前記レチノール様作用は、レチノイン酸受容体β（ＲＡＲβ）遺伝子発現の増強、および／または、レチノイン酸受容体γ（ＲＡＲγ）遺伝子発現の抑制である、請求項１または２に記載の剤。
  4. 請求項１から３のいずれか一項に記載の剤を含む、皮膚に塗布するための剤。
  5. 請求項１から４のいずれか一項に記載のレチノール様作用の誘導に用いるための剤を含む、レチノール様作用の誘導に用いるための組成物。
  6. バクチオール（4-[(1E,3S)-3-ethenyl-3,7-dimethylocta-1,6-dienyl]phenol）を含む、表皮角化細胞の成熟促進遺伝子の発現誘導に用いるための剤。
  7. 前記成熟促進遺伝子は、フィラグリン遺伝子を含む、請求項６に記載の剤。
  8. 前記成熟促進遺伝子は、さらに、インボルクリン遺伝子を含む、請求項６または７に記載の剤。
  9. 請求項６から８のいずれか一項に記載の表皮角化細胞の成熟促進遺伝子の発現誘導に用いるための剤を含む、表皮角化細胞の成熟促進遺伝子の発現で誘導に用いるための組成物。
  10. バクチオール（4-[(1E,3S)-3-ethenyl-3,7-dimethylocta-1,6-dienyl]phenol）を含む、セラミドシンターゼ１（ＣＥＲＳ１）遺伝子の発現誘導に用いるための剤。
  11. 請求項１０に記載の剤を含む、セラミドシンターゼ１（ＣＥＲＳ１）遺伝子の発現誘導に用いるための剤。
  12. バクチオール（4-[(1E,3S)-3-ethenyl-3,7-dimethylocta-1,6-dienyl]phenol）を含む、表皮角化細胞の増殖および／または成熟促進に用いるための剤。
  13. 請求項１２に記載の表皮角化細胞の増殖および／または成熟促進に用いるための剤を含む、表皮角化細胞の増殖および／または成熟促進に用いるための組成物。

     
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