WO2024043198A1 - トリチル系アルコール保護基 - Google Patents

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WO2024043198A1
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protecting group
mmol
trityl
alcohol protecting
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鵬宇 徐
心 米山
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シンクレスト株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/12—Organo silicon halides

Definitions

  • the present invention relates to trityl alcohol protecting groups.
  • Non-Patent Documents 1 and 2 disclose a nucleic acid synthesis method using a 4,4'-dimethoxytrityl group (DMTr protecting group).
  • the purpose of the present invention is to provide a new trityl-based alcohol protecting group useful in the synthesis of nucleic acids.
  • the present inventors have discovered a new method by introducing a triple bond into a protecting group such as a 4,4'-dimethoxytrityl group (DMTr protecting group).
  • a protecting group such as a 4,4'-dimethoxytrityl group (DMTr protecting group).
  • DMTr protecting group 4,4'-dimethoxytrityl group
  • the present invention includes the following trityl alcohol protecting groups.
  • R 1 , R 2 , and R 3 are the same or different, and each Hydrogen atom, alkyl group, trimethylsilyl group (TMS, -Si(CH 3 ) 3 ), acetyl group (Ac), benzoyl group (Bz), ester group, alkyl ester group, aryl group, alkyl alcohol group, nitrile group (CN ), A group represented by, or The group represented by is shown.
  • l, m, and n each represent an integer of 0, 1, or 2 (except when l, m, and n are 0 at the same time).
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents an electron donating group.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention is excellent in controlling the ease of deprotection as a trityl alcohol protecting group.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention can improve the yield of synthesized nucleic acids by improving substituents such as DMTr protecting group and adjusting deprotection conditions. .
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention can change the cationicity of the trityl moiety due to the triple bond of the trityl alcohol protecting group, and can effectively deprotect the protecting group.
  • the triple bond introduced as a trityl alcohol protecting group can be detected by Raman spectroscopy.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention uses a trityl alcohol protecting group to detect a quantifiable peak in the silent region, making it possible to quantify the protecting group without interference from other impurities. It is excellent for tracking various reactions.
  • the present invention can newly provide a trityl-based alcohol protecting group useful in the synthesis of nucleic acids.
  • Trityl alcohol protection basic is a compound represented by the following general formula (1).
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different, and each Hydrogen atom, alkyl group, trimethylsilyl group, acetyl group, benzoyl group, ester group, alkyl ester group, aryl group, alkyl alcohol group, nitrile group, A group represented by, or The group represented by is shown.
  • l, m, and n each represent an integer of 0, 1, or 2. However, this excludes cases where l, m, and n are 0 at the same time.
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents an electron donating group.
  • R 1 , R 2 , and R 3 are the same or different, and each represents a hydrogen atom (H), an alkyl group, a trimethylsilyl group (TMS, -Si(CH 3 ) 3 ), or an acetyl group.
  • H hydrogen atom
  • TMS trimethylsilyl group
  • CN nitrile group
  • a group represented by, or The group represented by is shown.
  • the alkyl group is preferably a methyl group (-CH 3 , Me), an ethyl group (Et), an n-butyl group (n-Bu), a t-butyl group (t-Bu), or the like.
  • the ester group is preferably a methyl ester group (COOMe), an ethyl ester group (COOEt), or the like.
  • the alkyl ester group is preferably a 3-carboxypropyl group ((CH 2 ) 3 COOH), a 3-methyloxycarbonylpropyl group ((CH 2 ) 3 COOMe), or the like.
  • the aryl group is preferably a phenyl group (Ph), 4-methyloxycarbonylbenzene group (4-COOMe-C 6 H 4 ), 4-formylbenzene group (4-CHO-C 6 H 4 ), 4-methyl
  • Ph phenyl group
  • 4-methyloxycarbonylbenzene group (4-COOMe-C 6 H 4 )
  • 4-formylbenzene group (4-CHO-C 6 H 4 )
  • 4-methyl include hydroxybenzene group (4-CH 2 OH-C 4 H 6 ), 3,5-dimethoxybenzene group (3,5-OMe-C 6 H 4 ), and the like.
  • Alkyl alcohols (CH 2 OH, (CH 2 ) 2 OH, (CH 2 ) 3 OH), CH 2 OCO 2 (4-NO 2 -C 4 H 6 ), (CH 2 ) 3 OCO 2 (4-NO 2 -C 4 H 6 ) is preferably a methyl hydroxy group (CH 2 OH), an ethyl hydroxy group ((CH 2 ) 2 OH), a propyl hydroxy group ((CH 2 ) 3 OH), or a methyl (4-nitrobenzo) group.
  • Oxycarbonyl group (CH 2 OCO 2 (4-NO 2 -C 4 H 6 )), propyl(4-nitrobenzo)oxycarbonyl group ((CH 2 ) 3 OCO 2 (4-NO 2 -C 4 H 6 )) etc.
  • Substituents on triple bonds (alkynes) containing R 1 Substituents on triple bonds (alkynes) containing R 2 : Substituents on triple bonds (alkynes) containing R 3 : The positions of may be any of the ortho position, meta position, and para position.
  • the positions of the substituents on the triple bond containing R 1 , the substituents on the triple bond containing R 2 , and the substituents on the triple bond containing R 3 are, for example, trityl group (-C( It is at the para position to the carbon atom of the benzene ring that is bonded to the central carbon atom ("-C" in "-C(C 6 H 5 ) 3 " ) of C 6 H 5 ) 3 ).
  • l, m, and n each represent an integer of 0, 1, or 2.
  • l is the number of substituents of the triple bond (alkyne) including R 1 .
  • n is the number of substituents of the triple bond (alkyne) including R2 .
  • n is the number of substituents of the triple bond (alkyne) containing R3 .
  • At least one of R 1 , R 2 and R 3 is preferably a trimethylsilyl group.
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents an electron donating group.
  • the electron donating group is preferably a linear or branched alkyl group such as a methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, or tert-butyl group; a cyclopropyl group , cyclobutyl group, cyclopentyl group; Alkenyl group such as vinyl group, allyl group, 1-propenyl group; Cycloalkenyl group such as 1-cyclopentenyl group, 1-cyclohexenyl group; Aryl group such as phenyl group.
  • Alkyl groups such as benzyl group and phenethyl group
  • Alkoxy groups such as methoxy group, ethoxy group, (n- or iso)propoxy group, (n- or tert-)butoxy group
  • Aryloxy group such as phenyloxy group
  • Hydroxy group Amino group; Amino group having one or two alkyl groups such as methylamino group, ethylamino group, n-propylamino group, dimethylamino group, diethylamino group; One or two phenylamino groups, etc. Amino group having two aryl groups; hydroxyamino group, etc.
  • the electron-donating group is preferably an alkyl sulfide group such as a methylsulfide group (methylthio group), an ethylsulfide group, an n-propylsulfide group, an isopropylsulfide group, an n-butylsulfide group, an isobutylsulfide group, or a tert-butylsulfide group. It is the basis.
  • alkyl sulfide group such as a methylsulfide group (methylthio group), an ethylsulfide group, an n-propylsulfide group, an isopropylsulfide group, an n-butylsulfide group, an isobutylsulfide group, or a tert-butylsulfide group. It is the basis.
  • the electron donating group is more preferably a linear or branched alkyl group, an alkoxy group, a hydroxy group, an amino group, an amino group having one or two alkyl groups, and even more preferably an alkoxy group. , hydroxy group, and amino group, and particularly preferably an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Electron-donating groups are in particular methoxy groups (-OMe), ethoxy groups (-OEt), n-propoxy groups (-OnPr), isopropoxy groups (-OiPr), n-butoxy groups (-OnBu), tert- An alkoxy group such as a butoxy group (-OtBu) is preferred.
  • the electron-donating group is particularly preferably a linear or branched alkyl group such as a methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, or tert-butyl group.
  • the electron-donating group is particularly preferably an alkyl sulfide group such as a methyl sulfide group (methylthio group, -S-Me, -S-CH 3 ), ethyl sulfide group, -S-Et).
  • alkyl sulfide group such as a methyl sulfide group (methylthio group, -S-Me, -S-CH 3 ), ethyl sulfide group, -S-Et).
  • the positions of R 4 and R 5 may be any of the ortho position, meta position, and para position.
  • the positions of R 4 and R 5 are, for example, the central carbon atom of the trityl group (-C(C 6 H 5 ) 3 ) ("-C(C 6 H 5 ) 3 " ).
  • the position is preferably para to the carbon atom of the benzene ring bonded to "-C").
  • a triple bond is introduced into a protecting group such as a 4,4'-dimethoxytrityl group (DMTr protecting group).
  • the triple bond introduced into this trityl-based alcohol protecting group changes the cationicity of the trityl moiety of the DMTr protecting group by conjugating with a protecting group such as the DMTr protecting group. Due to this feature of the trityl alcohol protecting group of the present invention, it is possible to control the ease with which the protecting group is removed from the target nucleic acid.
  • this protecting group such as the DMTr protecting group of the trityl alcohol protecting group changes, and it becomes a trityl alcohol protecting group that is easily or instantly removed under weakly acidic conditions, for example.
  • the triple bond introduced into the trityl alcohol protecting group of the present invention causes a quantifiable peak to appear in the silent region in Raman spectroscopy. Due to this feature of the trityl alcohol protecting group of the present invention, it is possible to quantify the protecting group without being interfered with by other impurities.
  • the trityl alcohol protecting group of the present invention is useful in the production of nucleic acids.
  • the present invention is not limited to these.
  • Thymidine (nucleic acid) (90 mg, 0.37 mmol) and 4-trimethylsilylethynyl-4',4”-dimethoxyltrityl chloride (compound 4 of Schemes 1 and 2, trityl alcohol protecting group) (178 mg, 0.41 mmol) were added to pyridine ( 2.0 mL) and stirred overnight at 50°C. Then, it was concentrated, an aqueous ammonium chloride solution was added, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over magnesium sulfide and concentrated.
  • magnesium powder (306 mg, 12.6 mmol) and iodine (1 piece) were placed in a 100 mL eggplant flask, THF (10 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature.
  • a THF solution (3.5 mL) of 2-bromoanisole (1.57 g, 8.40 mmol) was added dropwise thereto, and the mixture was stirred at 40°C to 50°C for 1 hour.
  • magnesium powder (237 mg, 9.77 mmol) and iodine (1 piece) were placed in a 100 mL eggplant flask, THF (10 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature.
  • THF 10 mL
  • a THF solution (3.5 mL) of 4-bromophenetole (0.928 mL, 6.51 mmol) was added dropwise thereto, and the mixture was stirred at 50°C or lower for 1 hour.
  • 4-trimethylsilylethynyl-4',4"-diethoxyltrityl alcohol (0.27 g, 0.60 mmol) was dissolved in ethyl acetate (3.0 mL), thionyl chloride (0.22 mL, 3.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at 45°C for 1.5 hours. Thereafter, it was concentrated to obtain a product. Next, this product was dissolved in pyridine (3.0 mL), thymidine (73 mg, 0.30 mmol) was added, and the mixture was stirred at 45°C overnight.
  • magnesium powder (237 mg, 9.77 mmol) and iodine (1 piece) were placed in a 100 mL eggplant flask, THF (10 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature.
  • a THF solution (3.5 mL) of 4-bromothioanisole (1.32 g, 6.51 mmol) was added dropwise thereto, and the mixture was stirred at below 50°C for 1 hour.
  • 4-trimethylsilylethynyl-4',4"-dimethylthiotrityl alcohol (0.30 g, 0.67 mmol) was dissolved in ethyl acetate (3.2 mL), thionyl chloride (0.24 mL, 3.4 mmol) was added, and the mixture was stirred at 45°C for 1.5 hours. Thereafter, it was concentrated to obtain a product. Next, this product was dissolved in pyridine (3.0 mL), thymidine (73 mg, 0.30 mmol) was added, and the mixture was stirred at 45°C overnight.
  • the trityl alcohol protecting group of the present invention has a triple bond introduced into a protecting group such as a DMTr protecting group, and is a new trityl alcohol protecting group useful in the synthesis of nucleic acids.
  • the trityl alcohol protecting group of the compound represented by the general formula (1) of the present invention is excellent in controlling the ease of deprotection.
  • the protecting group such as the DMTr protecting group changes the stability of the cation, and for example, under weakly acidic conditions, it is easily Alternatively, it becomes a trityl-based alcohol protecting group that is instantly removed.
  • the trityl alcohol protecting group of the compound represented by the general formula (1) of the present invention allows the introduced triple bond to be detected by Raman spectroscopy, and the trityl alcohol protecting group can be used to monitor various reactions. ,Are better.

Abstract

本発明は、新たに、核酸の合成における有用なトリチル系アルコール保護基を提供する事を目的とする。トリチル系アルコール保護基。

Description

トリチル系アルコール保護基
　本発明は、トリチル系アルコール保護基に関する。
　非特許文献1及び2は、4,4'-ジメトキシトリチル基（DMTr保護基）を用いた核酸合成法を開示する。
Tetrahedron Letters, 22, 1859-1862, 1981 J. Am. Chem. Soc., 85, 3821-3827, 1963
　本発明は、新たに、核酸の合成における有用なトリチル系アルコール保護基を提供する事を目的とする。
　本発明者は、上記課題を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、4,4'-ジメトキシトリチル基（DMTr保護基）等の保護基に、三重結合を導入する事に依り、新たに、核酸の合成における有用なトリチル系アルコール保護基を製造する事が出来た。
　本発明者は、係る知見に基づき、更に研究を重ね、本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明は、以下のトリチル系アルコール保護基を包含する。
　項１．
　下記一般式（1）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 　（式（1）中、R1、R2、及びR3は、同一、又は異なって、各々、
　水素原子、アルキル基、トリメチルシリル基（TMS、-Si(CH3)3）、アセチル基（Ac）、ベンゾイル基（Bz）、エステル基、アルキルエステル基、アリール基、アルキルアルコール基、ニトリル基（CN）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 で表される基、又は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 で表される基、を示す。
　式（1）中、l、m、及びnは、各々、0、1又は2の整数を示す（但し、l、m、及びnが同時に0である場合を除く）。
　式（1）中、R4、及びR5は、同一、又は異なって、各々、電子供与性基を示す。）
で表される化合物。
　本発明の一般式（1）で表される化合物は、トリチル系アルコール保護基として、脱保護のし易さを制御する事において、優れている。本発明の一般式（1）で表される化合物は、DMTr保護基等の置換基を改良し、脱保護条件を調整する事に依り、合成する核酸の収率を向上させる事が可能である。本発明の一般式（1）で表される化合物は、トリチル系アルコール保護基の三重結合に依り、トリチル部位のカチオン性を変化させ、その保護基を良好に脱保護させる事が可能である。
　本発明の一般式（1）で表される化合物は、トリチル系アルコール保護基として、導入された三重結合がラマン分光で検出可能である。本発明の一般式（1）で表される化合物は、トリチル系アルコール保護基に依り、サイレント領域に定量可能なピークを検出させ、他の不純物に邪魔される事無く、保護基の定量を可能とし、各種反応を追跡する事において、優れている。
　本発明は、新たに、核酸の合成における有用なトリチル系アルコール保護基を提供する事が出来る。
　以下に本発明を詳細に説明する。
　本明細書において、「含む」及び「含有」は、「含む（comprise）」、「実質的にのみからなる（consist essentially of）」、及び「のみからなる（consist of）」のいずれも包含する概念である。
　本明細書において、数値範囲を「A～B」で示す場合、A以上B以下を意味する。
　［1］トリチル系アルコール保護基
　本発明のトリチル系アルコール保護基は、次の一般式（1）で表される化合物である。
　一般式（1）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　式（1）中、R1、R2、及びR3は、同一、又は異なって、各々、
　水素原子、アルキル基、トリメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、エステル基、アルキルエステル基、アリール基、アルキルアルコール基、ニトリル基、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 で表される基、又は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 で表される基、を示す。
　式（1）中、l、m、及びnは、各々、0、1又は2の整数を示す。但し、l、m、及びnが同時に0である場合を除く。
　式（1）中、R4、及びR5は、同一、又は異なって、各々、電子供与性基を示す。
　R 1 、R 2 、及びR 3
　式（1）中、R1、R2、及びR3は、同一、又は異なって、各々、水素原子（H）、アルキル基、トリメチルシリル基（TMS、-Si(CH3)3）、アセチル基（Ac）、ベンゾイル基（Bz）、エステル基、アルキルエステル基、アリール基、アルキルアルコール基、ニトリル基（CN）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 で表される基、又は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 で表される基、を示す。
　アルキル基は、好ましくは、メチル基（-CH3、Me）、エチル基（Et）、n-ブチル基（n-Bu）、t-ブチル基（t-Bu）等である。
　エステル基は、好ましくは、メチルエステル基（COOMe）、エチルエステル基（COOEt）等である。
　アルキルエステル基は、好ましくは、3-カルボキシプロピル基（(CH2)3COOH）、3-メチルオキシカルボニルプロピル基（(CH2)3COOMe）等である。
　アリール基は、好ましくは、フェニル基（Ph）、4-メチルオキシカルボニルベンゼン基（4-COOMe-C6H4）、4-ホルミルベンゼン基（4-CHO-C6H4）、4-メチルヒドロキシベンゼン基（4-CH2OH-C4H6）、3,5-ジメトキシベンゼン基（3,5-OMe-C6H4）等である。
　アルキルアルコール(CH2OH、(CH2)2OH、(CH2)3OH)、CH2OCO2(4-NO2-C4H6)、(CH2)3OCO2(4-NO2-C4H6)は、好ましくは、メチルヒドロキシ基（CH2OH）、エチルヒドロキシ基（(CH2)2OH）、プロピルヒドロキシ基（(CH2)3OH）、メチル（4-ニトロベンゾ）オキシカルボニル基（CH2OCO2(4-NO2-C4H6)）、プロピル（4-ニトロベンゾ）オキシカルボニル基（(CH2)3OCO2(4-NO2-C4H6)）等である。
　式（1）中、
　R1を含む三重結合（アルキン）の置換基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 　R2を含む三重結合（アルキン）の置換基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 　R3を含む三重結合（アルキン）の置換基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 の位置は、各々、オルト位、メタ位、パラ位の何れでも良い。
　式（1）中、R1を含む三重結合の置換基、R2を含む三重結合の置換基、及びR3を含む三重結合の置換基の位置は、各々、例えば、トリチル基（-C(C6H5)3）の中心炭素原子（「-C(C6H5)3」の「-C」）に結合するベンゼン環の炭素原子に対して、パラ位である。
　l、m、及びnは、各々、0、1又は2の整数を示す。
　但し、l、m、及びnが同時に0である場合を除く。
　lは、R1を含む三重結合（アルキン）の置換基の個数である。
　mは、R2を含む三重結合（アルキン）の置換基の個数である。
　nは、R3を含む三重結合（アルキン）の置換基の個数である。
　式（1）中、R1、R2、及びR3は、少なくとも一つは、トリメチルシリル基が好ましい。
　R 4 、及びR 5
　式（1）中、R4、及びR5は、同一、又は異なって、各々、電子供与性基を示す。
　電子供与性基は、好ましくは、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基等の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等のシクロアルキル基；ビニル基、アリル基、1-プロペニル基等のアルケニル基；1-シクロペンテニル基、1-シクロヘキセニル基等のシクロアルケニル基；フェニル基等のアリール基；ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基；メトキシ基、エトキシ基、（n-、又はイソ）プロポキシ基、（n-、又はtert-）ブトキシ基等のアルコキシ基；フェニルオキシ基等のアリールオキシ基；ヒドロキシ基；アミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、n-プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等の1つ又は2つのアルキル基を有するアミノ基；フェニルアミノ基等の1つ又は2つのアリール基を有するアミノ基；ヒドロキシアミノ基等である。
　電子供与性基は、好ましくは、メチルスルフィド基（メチルチオ基）、エチルスルフィド基、n-プロピルスルフィド基、イソプロピルスルフィド基、n-ブチルスルフィド基、イソブチルスルフィド基、tert-ブチルスルフィド基等のアルキルスルフィド基である。
　電子供与性基は、より好ましくは、直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、1つ又は2つのアルキル基を有するアミノ基等であり、更に好ましくは、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基であり、特に好ましくは、炭素数1～4のアルコキシ基である。
　電子供与性基は、特に、メトキシ基（-OMe）、エトキシ基（-OEt）、n-プロポキシ基（-OnPr）、イソプロポキシ基（-OiPr）、n-ブトキシ基（-OnBu）、tert-ブトキシ基（-OtBu）等のアルコキシ基が好ましい。
　電子供与性基は、特に、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基等の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基が好ましい。
　電子供与性基は、特に、メチルスルフィド基（メチルチオ基、-S-Me、-S-CH3）、エチルスルフィド基、-S-Et）等のアルキルスルフィド基が好ましい。
　式（1）中、R4、及びR5の位置は、各々、オルト位、メタ位、パラ位の何れでも良い。
　式（1）中、R4、及びR5の位置は、各々、例えば、トリチル基（-C(C6H5)3）の中心炭素原子（「-C(C6H5)3」の「-C」）に結合するベンゼン環の炭素原子に対して、パラ位である事が好ましい。
　本発明のトリチル系アルコール保護基は、4,4'-ジメトキシトリチル基（DMTr保護基）等の保護基に三重結合が導入されている。このトリチル系アルコール保護基に導入された三重結合は、DMTr保護基等の保護基と共役する事に依り、DMTr保護基のトリチル部位のカチオン性を変化させる。本発明のトリチル系アルコール保護基は、この特徴に因り、対象の核酸に対して、保護基の外れ易さを制御する事が出来る。
　このトリチル系アルコール保護基のDMTr保護基等の保護基は、カチオンの安定性が変化し、例えば、弱酸性条件下で、容易に、或は瞬時に外れるトリチル系アルコール保護基と成る。
　本発明のトリチル系アルコール保護基に導入された三重結合は、ラマン分光において、サイレント領域に定量可能なピークを発現させる。本発明のトリチル系アルコール保護基は、この特徴に因り、他の不純物に邪魔される事無く、保護基の定量を可能とする。
　本発明のトリチル系アルコール保護基は、核酸の製造に有用である。
　以上、本発明の実施形態について説明したが、本発明はこうした例に何ら限定されるものではない。本発明は、本発明の要旨を逸脱しない範囲において種々なる形態で実施し得ることは勿論である。
　以下、実施例に基づき、本発明の実施形態をより具体的に説明する。
　本発明がこれらに限定されるものではない。
　実施例
　［1］トリチル系アルコール保護基の製造1（スキーム1）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　（1-1）スキーム1の化合物3の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　アルゴン雰囲気下、100 mLナスフラスコにマグネシウム粉末（720 mg, 29.6 mmol）、ヨウ素（2片）を入れて、テトラヒドロフラン（THF）（23 mL）を加えて室温で撹拌した。そこに、4-(bromophenylethynyl)trimethylsilane（スキーム1の化合物2の前駆体）（5.00 g, 19.7 mmol）のTHF溶液（8.0 mL）を滴下して室温で2時間撹拌し、4-(bromophenylethynyl)trimethylsilaneのグリニャール試薬（スキーム1の化合物2）を調製した。
　この反応液に、4,4’-dimethoxybenzophenone（スキーム1の化合物1）（4.29 g, 17.7 mmol）を加え、室温で3日間撹拌した。反応終了を確認後、反応液に、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、硫化マグネシウムで有機層を乾燥後、濃縮した。
　残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル=19／1→9／1)で精製して、目的物（スキーム1の化合物3）（4.63 g, 11.1 mmol）を白色個体として得た。
　1H-NMR (CDCl3): δ 7.42-7.38 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 4H), 6.85-6.80 (m, 4H), 3.80 (s, 6H), 2.66 (s, 1H), 0.24 (s, 9H)
　13C-NMR (CDCl3): δ 158.8, 147.6, 139.0, 131.5, 129.1, 127.6, 121.8, 113.3, 104.9, 94.3, 81.3, 55.3, 0.0
　（1-2）スキーム1の化合物4（トリチル系アルコール保護基）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　4-trimethylsilylethynyl-4’,4”-dimethoxyltrityl alcohol（スキーム1の化合物3）（0.20 g, 0.48 mmol）に、塩化チオニル（0.17 mL, 2.4 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）（1滴）を加え、45℃で1.5時間撹拌した。
　その後、濃縮し、目的物の残渣を赤色個体（スキーム1の化合物4（トリチル系アルコール保護基））として得た。
　1H-NMR (CDCl3): δ 7.41-7.37 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 4H), 6.84-6.79 (m, 4H), 3.82 (s, 6H), 0.25 (s, 9H)
　13C-NMR (CDCl3): δ 159.3, 146.1, 137.4, 131.4, 131.1, 129.7, 122.7, 113.2, 113.1, 104.7, 95.3, 82.4, 55.5, 0.1
　（1-3）トリチル系アルコール保護基に依る核酸の保護（スキーム2）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　Thymidine（核酸）（90 mg, 0.37 mmol）及び4-trimethylsilylethynyl-4’,4”-dimethoxyltrityl chloride（スキーム1及び2の化合物4、トリチル系アルコール保護基）（178 mg, 0.41 mmol）に、ピリジン（2.0 mL）を加え、50℃で一晩撹拌した。その後、濃縮し、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫化マグネシウムで乾燥、濃縮した。
　残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル=1／1→0／1)で精製し、目的化合物 (90 mg, 0.14 mmol)を白色個体（トリチル系アルコール保護基で保護した核酸）として得た。
　1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.33 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.39-7.37 (m, 4H), 7.25-7.22 (m, 4H), 6.91-6.88 (m, 4H), 6.20 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 5.30 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 4.28-4.22 (m, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.23-3.12 (m, 2H), 2.27-2.13 (m, 2H), 1.50 (d, 3H, J = 1.2 Hz), 0.21 (s, 9H)
　13C-NMR (DMSO-d6): δ 163.7, 158.3, 150.4, 145.8, 135.7, 134.9, 134.5, 131.2, 129.8, 129.7, 127.9, 120.6, 113.3 109.6, 104.9, 94.3, 85.6, 85.3, 83.8, 70.5, 64.0, 55.1, 39.3, 11.8, -0.1
　［2］トリチル系アルコール保護基の製造2（スキーム3）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　（2-1）4-trimethylsilylethynyl-2’,2”-dimethoxyltrityl alcoholの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　アルゴン雰囲気下、100 mLナスフラスコにマグネシウム粉末 (306 mg, 12.6 mmol)、ヨウ素 (1片)を入れて、THF (10 mL)を加えて室温で撹拌した。そこに、2-bromoanisole (1.57 g, 8.40 mmol)のTHF溶液 (3.5 mL)を滴下し、40℃～50℃で1時間撹拌した。
　この反応液に、methyl 4-(trimethylsillylethynyl)benzoate (888 mg, 3.82 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了を確認後、反応液に、1N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、硫化マグネシウムで有機層を乾燥後、濃縮した。
　残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル=19/1 → 4/1)で精製して、目的物 (1.45 g, 3.48 mmol)を黄色の個体として得た。
　1H-NMR (CDCl3): δ 7.38-7.34 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.00-6.97 (m, 2H), 6.93-6.85 (m, 4H), 5.26 (s, 1H), 3.52 (s, 6H), 0.24 (s, 9H)
　13C-NMR (CDCl3): δ 157.5, 147.7, 133.6, 131.1, 129.5, 129.0, 127.8, 121.1, 120.6, 112.4, 105.7, 93.7, 80.9, 55.6, 0.2
　（2-2）4-trimethylsilylethynyl-2’,2”-dimethoxyltrityl chlorideの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　4-trimethylsilylethynyl-2’,2”-dimethoxyltrityl alcohol (0.20 g, 0.48 mmol)に、酢酸エチル (2.4 mL)、塩化チオニル (0.35 mL, 4.8 mmol)を加え、45℃で4時間撹拌した。濃縮し、目的物の残渣をベージュ色の個体として得た。
　1H-NMR (CDCl3): δ 7.37-7.27 (m, 6H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.92-6.84 (m, 4H), 3.51 (s, 6H), 0.25 (s, 9H)
　13C-NMR (CDCl3): δ 157.7, 145.0, 132.0, 130.7, 130.1, 129.8, 129.2, 121.5, 120.1, 112.8, 105.3, 94.3, 80.9, 55.6, 0.1
　（2-3）トリチル系アルコール保護基に依る核酸の保護
　5’-O-(4-trimethylsilylethynyl-2’,2”-dimethoxyltrityl)-thymidine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　Thymidine (67 mg, 0.28 mmol)及び4-trimethylsilylethynyl-2’,2”-dimethoxyltrityl chloride (190 mg, 0.44 mmol)に、ピリジン (1.0 mL)を加え、50℃で3時間撹拌した。濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を硫化マグネシウムで乾燥、濃縮した。
　残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル=1/1 → 0/1)で精製し、目的化合物 (21 mg, 0.033 mmol)を白色個体として得た。
　1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.33 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.35-7.24 (m, 7H), 7.01-6.90 (m, 4H), 6.20 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 5.31 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 4.38-4.33 (m, 1H), 3.91-3.88 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.22 (dd, 1H, J = 10.5, 4.5 Hz), 3.13 (dd, 1H, J = 10.5, 2.7 Hz), 2.25-2.08 (m, 2H), 1.42 (d, 3H, J = 0.9 Hz), 0.19 (s, 9H) 
　13C-NMR (DMSO-d6): δ 163.7, 157.2, 156.9, 150.4, 145.8, 135.8, 130.0, 129.7, 129.3, 129.3, 129.1, 128.2, 128.0, 120.2, 120.0, 119.5, 112.3, 112.2, 109.5, 105.5, 93.4, 85.5, 84.4, 83.8, 70.5, 64.5, 54.9, 54.8, 39.6, 11.8, -0.1
　［3］トリチル系アルコール保護基の製造3（スキーム4）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　（3-1）4-trimethylsilylethynyl-4’,4”-dimethyltrityl alcoholの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　アルゴン雰囲気下、100 mLナスフラスコにマグネシウム粉末 (237 mg, 9.77 mmol)、ヨウ素 (2片)を入れて、THF (10 mL)を加えて室温で撹拌した。そこに、4-bromotoluene (1.11 g, 6.51 mmol)のTHF溶液 (3.5 mL)を滴下し、50℃以下で1時間撹拌した。
　この反応液に、methyl 4-(trimethylsillylethynyl)benzoate (688 mg, 2.96 mmol)を加え、室温で2.5時間撹拌した。その後、反応液に、1N HClを加え、酢酸エチルで抽出し、硫化マグネシウムで有機層を乾燥後、濃縮した。
　残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル=98/2 → 95/5)で精製して、目的物 (750 mg, 1.95 mmol)を黄色個体として得た。
　1H-NMR (CDCl3): δ 7.42-7.38 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.11 (s, 8H), 2.69 (s, 1H), 2.34 (s, 6H), 0.24 (s, 9H)
　13C-NMR (CDCl3): δ 147.6, 143.9, 137.2, 131.6, 128.8, 127.9, 127.9, 122.0, 105.1, 94.5, 81.8, 21.2, 0.1
　（3-2）4-trimethylsilylethynyl-4’,4”-dimethyltrityl chlorideの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　4-trimethylsilylethynyl-4’,4”-dimethyltrityl alcohol (170 mg, 0.44 mmol)に塩化チオニル (0.16 mL, 2.2 mmol)を加え、45℃で1.5時間撹拌した。その後、濃縮して目的化合物 (177 mg, 0.44 mmol)を白～黄色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3): δ 7.40-7.36 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.09 (s, 8H), 2.36 (s, 6H), 0.25 (s, 9H) 
　13C-NMR (CDCl3): δ 146.0, 142.3, 137.9, 131.4, 129.7, 129.7, 128.6, 122.6, 104.7, 95.2, 81.3, 21.2, 0.1
　（3-3）トリチル系アルコール保護基に依る核酸の保護
　5’-O-(4-trimethylsilylethynyl-4’,4”-dimethyltrityl)-thymidine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　4-trimethylsilylethynyl-4’,4”-dimethyltrityl chloride (165 mg, 0.41 mmol)、thymidine (66 mg, 0.27 mmol)をピリジン (1.0 mL)に溶かし、50℃で一晩撹拌した。その後濃縮し、酢酸エチルで有機層を抽出し、硫化マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した。
　残渣をカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル=1/1→0/1)で精製して、目的物 (87.9 mg, 0.144 mmol)を白色個体として得た。
　1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.33 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.41-7.35 (m, 4H), 7.23-7.20 (m, 4H), 7.15-7.12 (m, 4H), 6.20 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 5.30 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 4.27-4.21 (m, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.23-3.11 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.24-2.06 (m, 2H), 1.52 (d, 3H, J = 1.2 Hz), 0.21 (s, 9H) 
　13C-NMR (DMSO-d6): δ 163.7, 150.4, 145.3, 140.3, 139.8, 136.5, 135.8, 131.2, 128.6, 128.4, 128.3, 128.2, 120.7, 109.6, 104.9, 94.4, 85.9, 85.3, 83.7, 70.4, 64.2, 39.5, 20.8, 11.8, -0.1
　［4］トリチル系アルコール保護基の製造4（スキーム5）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　（4-1）4-trimethylsilylethynyl-4’,4”-diethoxyltrityl alcoholの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　アルゴン雰囲気下、100 mLナスフラスコにマグネシウム粉末 (237 mg, 9.77 mmol)、ヨウ素 (1片)を入れて、THF (10 mL)を加えて室温で撹拌した。そこに、4-bromophenetole (0.928 mL, 6.51 mmol)のTHF溶液 (3.5 mL)を滴下し、50℃以下で1時間撹拌した。
　この反応液に、methyl 4-(trimethylsillylethynyl)benzoate (570 mg, 2.45 mmol)を加え、室温で2.5時間撹拌した。その後、反応液に1N HClを加え、酢酸エチルで抽出し、硫化マグネシウムで有機層を乾燥後、濃縮した。
　残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル=98/2 → 95/5)で精製して、目的物 (653 mg, 1.47 mmol)を黄色オイルとして得た。
　1H-NMR (CDCl3): δ 7.42-7.38 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.14-7.09 (m, 4H), 6.83-6.78 (m, 4H), 4.02 (q, 4H, J = 6.9 Hz), 2.70 (s, 1H), 1.41 (t, 6H, J = 6.9 Hz), 0.24 (s, 9H) 
　13C-NMR (CDCl3): δ 158.3, 147.8, 139.0, 131.6, 129.2, 127.8, 121.9, 113.9, 105.1, 94.4, 81.5, 63.6, 15.0, 0.1
　（4-2）トリチル系アルコール保護基に依る核酸の保護
　5’-O-(4-trimethylsilylethynyl-4’,4”-diethoxyltrityl)-thymidine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　4-trimethylsilylethynyl-4’,4”-diethoxyltrityl alcohol (0.27 g, 0.60 mmol)を酢酸エチル(3.0 mL)に溶解し、塩化チオニル (0.22 mL, 3.0 mmol)を加え、45℃で1.5時間撹拌した。その後、濃縮して生成物を得た。次に、この生成物をピリジン (3.0 mL)に溶かし、thymidine (73 mg, 0.30 mmol)を加え、45℃で一晩撹拌した。
　濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル=1/1 → 0/1)で精製し、目的化合物 (45 mg, 0.067 mmol)を白色個体として得た。
　1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.32 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 7.39-7.37 (m, 4H), 7.23-7.19 (m, 4H), 6.89-6.86 (m, 4H), 6.20 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 5.30 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 4.28-4.22 (m, 1H), 4.00 (q, 4H, J = 6.9 Hz), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.22-3.12 (m, 2H), 2.27-2.08 (m, 2H), 1.50 (d, 3H, J = 0.9 Hz), 1.30 (t, 6H, J = 6.9 Hz), 0.21 (s, 9H) 
　13C-NMR (DMSO-d6): δ 163.6, 157.6, 150.4, 145.8, 135.7, 134.8, 134.4, 131.2, 129.8, 129.7, 127.9, 120.6, 113.7, 109.5, 104.9, 94.3, 85.6, 85.3, 83.7, 70.4, 63.0, 39.4, 14.6, 11.8, -0.1
　［5］トリチル系アルコール保護基の製造5（スキーム6）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　（5-1）4-trimethylsilylethynyl-4’,4”-dimethylthiotrityl alcoholの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　アルゴン雰囲気下、100 mLナスフラスコにマグネシウム粉末 (237 mg, 9.77 mmol)、ヨウ素 (1片)を入れて、THF (10 mL)を加えて室温で撹拌した。そこに、4-bromothioanisole (1.32 g, 6.51 mmol)のTHF溶液 (3.5 mL)を滴下し、50℃以下で1時間撹拌した。
　この反応液に、methyl 4-(trimethylsillylethynyl)benzoate (690 mg, 2.96 mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。その後、反応液に1N HClを加え、酢酸エチルで抽出し、硫化マグネシウムで有機層を乾燥後、濃縮した。
　残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル=98/2 → 95/5)で精製して、目的物 (1.03 g, 2.29 mmol)を得た。
　1H-NMR (CDCl3): δ 7.43-7.38 (m, 2H), 7.24-7.12 (m, 10H), 2.69 (s, 1H), 2.47 (s, 6H), 0.24 (s, 9H) 
　13C-NMR (CDCl3): δ 147.0, 143.3, 138.0, 131.7, 128.4, 127.8, 126.1, 122.3, 104.9, 94.8, 81.5, 15.8, 0.1
　（5-2）トリチル系アルコール保護基に依る核酸の保護
　5’-O-(4-trimethylsilylethynyl-4’,4”-dimethylthiotrityl)-thymidine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　4-trimethylsilylethynyl-4’,4”-dimethylthiotrityl alcohol (0.30 g, 0.67 mmol)を酢酸エチル(3.2 mL)に溶解し、塩化チオニル (0.24 mL, 3.4 mmol)を加え、45℃で1.5時間撹拌した。その後、濃縮して生成物を得た。次に、この生成物をピリジン (3.0 mL)に溶かし、thymidine (73 mg, 0.30 mmol)を加え、45℃で一晩撹拌した。
　濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル=1/1 → 0/1)で精製し、目的化合物 (115 mg, 0.17 mmol)を白色個体として得た。
　1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.33 (s, 1H), 7.44 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.43-7.36 (m, 4H), 7.29-7.20 (m, 8H), 6.20 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 5.30 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 4.28-4.21 (m, 1H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.22 (dd, 1H, J = 5.4, 7.5 Hz), 3.13 (dd, 1H, J = 3.0, 7.5 Hz), 2.45 (s, 6H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.54 (d, 3H, J = 1.2 Hz), 0.21 (s, 9H)
　13C-NMR (DMSO-d6): δ 163.6, 150.4, 144.7, 139.3, 139.0, 137.5, 135.8, 131.3, 128.9, 128.8, 128.1, 125.3, 120.9, 109.6, 104.8, 94.5, 85.6, 85.2, 83.7, 70.3, 64.2, 39.4, 14.1, 11.8, -0.1
　本発明のトリチル系アルコール保護基は、DMTr保護基等の保護基に、三重結合を導入されており、新たに、核酸の合成における有用なトリチル系アルコール保護基である。本発明の一般式（1）で表される化合物のトリチル系アルコール保護基は、脱保護のし易さを制御する事において、優れている。
　本発明の一般式（1）で表される化合物のトリチル系アルコール保護基では、そのDMTr保護基等の保護基は、カチオンの安定性が変化し、例えば、弱酸性条件下で、容易に、或は瞬時に外れるトリチル系アルコール保護基と成る。本発明の一般式（1）で表される化合物のトリチル系アルコール保護基は、導入された三重結合がラマン分光で検出可能であり、トリチル系アルコール保護基に依り、各種反応を追跡する事において、優れている。 

Claims (1)

  1. 　下記一般式（1）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　（式（1）中、R1、R2、及びR3は、同一、又は異なって、各々、
    　水素原子、アルキル基、トリメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、エステル基、アルキルエステル基、アリール基、アルキルアルコール基、ニトリル基、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で表される基、又は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     で表される基、を示す。
    　l、m、及びnは、各々、0、1又は2の整数を示す（但し、l、m、及びnが同時に0である場合を除く）。
    　式（1）中、R4、及びR5は、同一、又は異なって、各々、電子供与性基を示す。）で表される化合物。 
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Non-Patent Citations (4)

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