WO2023277507A1 - 비만 및 근감소 억제 활성을 갖는 펩타이드 및 이의 용도 - Google Patents

비만 및 근감소 억제 활성을 갖는 펩타이드 및 이의 용도 Download PDF

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WO2023277507A1
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obesity
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신민정
정인혁
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고려대학교 산학협력단
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Definitions

  • the present invention relates to novel peptides having obesity and sarcopenia inhibitory activity, and anti-obesity and sarcopenia inhibitory uses of the peptides.
  • Obesity is a phenomenon in which excess energy in the body is accumulated as fat due to an imbalance in metabolic processes caused by endocrine factors, genetic factors, eating habits, social and environmental factors, and the like. Obesity causes symptoms such as shortness of breath and joint pain, but it is more serious to cause various complications. Obesity-related complications include cardiovascular disease, hypertension, sleep apnea, and dyslipidemia. Therefore, the World Health Organization considers obesity as a disease to be treated rather than a simple risk factor that harms health.
  • Drugs acting on the central nervous system include fenfluramine and dexfenfluramine, which inhibit serotonin (5-HT) reuptake, ephedrine and caffeine, which inhibit noradrenaline reuptake, and more recently, sibutramine, which simultaneously acts on serotonin and noradrenaline nervous systems. etc.
  • As a drug that inhibits obesity by acting on the gastrointestinal tract there is orlistat, which is approved as a treatment for obesity by inhibiting lipase produced in the pancreas to reduce fat absorption.
  • fenfluramine an appetite suppressant
  • fenfluramine an appetite suppressant
  • side effects such as primary pulmonary hypertension or heart valve lesions. Its use is limited in patients with heart failure and kidney disease.
  • Orlistat a lipolysis inhibitor, also causes side effects in the gastrointestinal tract, causing discomfort and hindering the absorption of fat-soluble vitamins. this was banned
  • the present invention is to solve the above problems, the present inventors discovered several kinds of new peptides and confirmed their anti-obesity effects such as appetite suppression effect, energy metabolism promotion effect, fat accumulation inhibition and lipolysis promotion. The invention was completed.
  • the peptide promotes muscle biosynthesis and inhibits muscle atrophy, it can be used for the treatment of sarcopenia or sarcopenia itself.
  • an object of the present invention is to provide a peptide having anti-obesity and sarcopenia inhibitory activity, a composition for preventing or treating/improving obesity, and a composition for preventing or treating/improving sarcopenia containing the peptide.
  • one aspect of the present invention is to prevent or prevent obesity comprising a peptide ("anti-obesity peptide") containing an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 1, 2, 3 and 5 as an active ingredient
  • a pharmaceutical composition for treatment is provided.
  • prevention refers to any action that inhibits the progression or delays the onset of a disease by administration of the pharmaceutical composition according to the present invention.
  • treatment refers to any activity in which symptoms of a disease are improved or beneficially changed by administration of the pharmaceutical composition according to the present invention.
  • the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 4, 6, 7, and 8 commonly include the sequence of SEQ ID NO: 1, and the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 2, 4, 7, and 8 are SEQ ID NO: 2 It contains the sequence of In addition, the sequences of SEQ ID NOs: 3, 7, and 8 include the sequence of SEQ ID NO: 3 in common, and the sequences of SEQ ID NOs: 5 and 6 include the sequence of SEQ ID NO: 5 in common.
  • the peptide comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1 may be a peptide consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1, 4, 6, 7 or 8.
  • the peptide comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 2, 3 and 5 may be a peptide comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of 2, 3 and 5, respectively.
  • the pharmaceutical composition includes a peptide consisting of an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 1 to 8, a peptide having 80% or more sequence homology with the amino acid sequence, or a peptide fragment thereof can do.
  • the peptides disclosed herein may include peptides having sequence homology of at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99% sequence homology.
  • the peptide disclosed herein is a peptide consisting of an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 1 to 8 or fragments thereof and one or more amino acids, two or more amino acids, three or more amino acids, four or more amino acids, It may include peptides in which 5 or more amino acids, 6 or more amino acids, or 7 or more amino acids are changed.
  • amino acid changes are properties that allow the physiochemical properties of a peptide to be altered.
  • Amino acid changes can be made, for example, to improve the thermostability of the peptide, to alter the substrate specificity, to change the pH optimum, and the like.
  • amino acid herein includes the 22 standard amino acids that are naturally incorporated into peptides, as well as D-isomers and modified amino acids. Accordingly, in one aspect of the present invention, the peptide may be a peptide containing D-amino acids. Meanwhile, in another aspect of the present invention, the peptide may include post-translational modified non-standard amino acids.
  • post-translational modifications are phosphorylation, glycosylation, acylation (including eg acetylation, myristoylation and palmitoylation), alkylation ), carboxylation, hydroxylation, glycation, biotinylation, ubiquitinylation, changes in chemical properties (e.g., beta-elimination deimidation) , deamidation) and structural changes (eg formation of disulfide bridges).
  • changes in amino acids caused by chemical reactions occurring in the course of bonding with crosslinkers to form a peptide conjugate include changes in amino acids, such as changes in an amino group, a carboxy group, or a side chain.
  • a peptide disclosed herein may be a wild-type peptide that has been identified and isolated from a native source.
  • the peptide disclosed herein may be an artificial variant comprising an amino acid sequence in which one or more amino acids are substituted, deleted, and/or inserted compared to a peptide consisting of an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 1 to 8. .
  • Amino acid changes in wild-type polypeptides as well as in artificial variants include conservative amino acid substitutions that do not significantly affect the folding and/or activity of the protein.
  • conservative substitutions are basic amino acids (arginine, lysine, and histidine), acidic amino acids (glutamic acid and aspartic acid), polar amino acids (glutamine and asparagine), hydrophobic amino acids (leucine, isoleucine, valine, and methionine), aromatic amino acids (phenylalanine, tryptophan and tyrosine), and small amino acids (glycine, alanine, serine and threonine). Amino acid substitutions that generally do not alter specific activity are known in the art.
  • the most commonly occurring exchanges are Ala/Ser, Val/Ile, Asp/Glu, Thr/Ser, Ala/Gly, Ala/Thr, Ser/Asn, Ala/Val, Ser/Gly, Tyr/Phe, Ala/Pro, Lys/Arg, Asp/Asn, Leu/Ile, Leu/Val, Ala/Glu, and Asp/Gly, and their inverses.
  • Substantial modifications in the biological properties of peptides can be attributed to (a) their effect on maintaining the structure of the polypeptide backbone within the region of substitution, e.g., a sheet or helical conformation, and (b) the nature of the molecule at the target site. Their effectiveness in maintaining charge or hydrophobicity, or (c) their effectiveness in maintaining the bulk of the side chain, is achieved by selecting substituents that are significantly different. Natural residues are divided into the following groups based on common side chain properties:
  • hydrophobic norleucine, met, ala, val, leu, ile
  • Aromatic trp, tyr, phe.
  • Non-conservative substitutions will be made by exchanging a member of one of these classes for another class. Any cysteine residue not involved in maintaining the proper conformation of the peptide is generally substituted with serine to improve the oxidative stability of the molecule and prevent aberrant cross-linking. Conversely, cysteine bond(s) can be added to the peptide to enhance its stability.
  • Another type of amino acid variant of a peptide is an altered glycosylation pattern.
  • a change refers to the deletion of one or more carbohydrate moieties found in the peptide and/or the addition of one or more glycosylation sites not present in the peptide.
  • N-linked refers to a carbohydrate moiety attached to the side chain of an asparagine residue.
  • the tripeptide sequences asparagine-X-serine and asparagine-X-threonine, where X is any amino acid except proline, are recognition sequences for the enzymatic attachment of carbohydrate residues to the asparagine side chain.
  • X is any amino acid except proline
  • O-linked glycosylation refers to the attachment of one of the sugars N-acetylgalactosamine, galactose or xylose to a hydroxyamino acid, most commonly serine or threonine, but 5-hydroxyproline or 5-hydroxylysine can also be used.
  • glycosylation sites to the peptide is conveniently accomplished by changing the amino acid sequence to contain one or more of the aforementioned tripeptide sequences (in the case of N-linked glycosylation sites). Such changes may also be made by adding or substituting one or more serine or threonine residues to the sequence of the original antibody (in the case of O-linked glycosylation sites).
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention can be applied to all animals including humans, dogs, chickens, pigs, cows, sheep, guinea pigs or monkeys.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention may include additives such as a diluent, an excipient, a lubricant, a binder, a disintegrant, a buffer, a dispersant, a surfactant, a colorant, a flavoring agent, a flavoring agent, or a sweetener, if necessary.
  • additives such as a diluent, an excipient, a lubricant, a binder, a disintegrant, a buffer, a dispersant, a surfactant, a colorant, a flavoring agent, a flavoring agent, or a sweetener, if necessary.
  • a pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention may be prepared by a conventional method in the art.
  • carriers, excipients and diluents that may be included in the pharmaceutical composition include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia gum, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil.
  • composition according to one embodiment of the present invention may be administered orally, rectal, transdermal, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, intramedullary, intrathecal or subcutaneous.
  • Formulations for oral administration may be tablets, pills, soft or hard capsules, granules, powders, solutions or emulsions, but are not limited thereto.
  • Formulations for parenteral administration may be injections, drops, gels, suspensions, emulsions, suppositories, patches or sprays, but are not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition may be in the form of a sterile injectable preparation as a sterile injectable aqueous or oleaginous suspension.
  • This suspension may be formulated according to techniques known in the art using suitable dispersing or wetting agents (eg, Tween80) and suspending agents.
  • the sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent (eg, as a solution in 1,3-butanediol).
  • Vehicles and solvents that may be employed that are acceptable include mannitol, water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution.
  • sterile fixed oils are usually employed as a solvent or suspending medium.
  • any bland fixed oil may be employed including synthetic mono- or diglycerides.
  • Fatty acids such as oleic acid and its glyceride derivatives are useful in injectable preparations as are pharmaceutically acceptable natural oils (eg olive oil or castor oil), especially polyoxyethylated ones thereof.
  • Parenteral administration of the pharmaceutical composition according to the present invention is particularly useful when the desired treatment involves areas or organs that are easily accessible by topical application.
  • Carriers for topical administration of the compositions of the present invention include, but are not limited to, mineral oil, liquid paraffin, white petrolatum, propylene glycol, polyoxyethylene, polyoxypropylene compound, emulsifying wax, and water.
  • the active ingredient of the pharmaceutical composition according to the present invention will vary depending on the age, sex, weight, pathological condition and severity of the subject to be administered, the route of administration, or the judgment of the prescriber. Determination of the application amount based on these factors is within the level of those skilled in the art, and its daily administration dose is, for example, 10 ng/kg/day to 10 mg/kg/day, specifically 0.1 ⁇ g/kg/day to 1 mg/kg/day. Day, more specifically, 1 ⁇ g / kg / day to 100 ⁇ g / kg / day, more specifically, 2 ⁇ g / kg / day to 50 ⁇ g / kg / day, but the difference in effect according to the dose If visible, it can be adjusted accordingly.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention may be administered once to three times a day, but is not limited thereto.
  • Another aspect of the present invention provides a peptide consisting of an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 1 to 14.
  • the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 4, 6, 7, and 8 commonly include the sequence of SEQ ID NO: 1, and the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 2, 4, 7, and 8 are SEQ ID NO: 2 It contains the sequence of In addition, the sequences of SEQ ID NOs: 3, 7 and 8 include the sequence of SEQ ID NO: 3 in common. The sequences of SEQ ID NOs: 5 and 6 include the sequence of SEQ ID NO: 5 in common.
  • SEQ ID NOs: 1 to 8 are human-derived sequences, and the corresponding mouse sequences are shown in Table 1 below.
  • sequence of SEQ ID NO: 1 is the same for humans and mice, and the sequence of SEQ ID NO: 1 is also included in the sequences of SEQ ID NOs: 10 and 12-14.
  • sequence of SEQ ID NO: 9 is included in the sequences of SEQ ID NO: 10, 13 and 14.
  • sequence of SEQ ID NO: 10 is included in the sequences of SEQ ID NOs: 13 and 14, and the sequence of SEQ ID NO: 11 is included in SEQ ID NO: 12.
  • sequence of SEQ ID NO: 3 is the same for humans and mice.
  • the present inventors found that as a result of treating fat cells with anti-obesity peptides, energy metabolism is promoted, which is achieved by suppressing the expression of FABP4 (fatty acid binding protein 4), LPL (lipoprotein lipase), and HSL (hormone-sensitive lipase) genes. Confirmed.
  • FABP4 fatty acid binding protein 4
  • LPL lipoprotein lipase
  • HSL hormone-sensitive lipase
  • anti-obesity peptides can suppress appetite by suppressing the expression of AgRP (agouti-related protein) and NPY (neuropeptide Y), which are peptides that promote appetite in hypothalamic cells. In addition, it inhibits weight gain in a mouse model of diabetes-induced weight gain.
  • AgRP agouti-related protein
  • NPY neuropeptide Y
  • another aspect of the present invention provides a method for treating obesity comprising administering the pharmaceutical composition for preventing or treating obesity to a subject in need thereof.
  • the pharmaceutical composition and its administration method are as described above.
  • the anti-obesity peptide promotes muscle biosynthesis by increasing the phosphorylation of Akt (FIG. 8), S6 (FIG. 9) and FoxO1 (FIG. 10) proteins and can inhibit muscle atrophy, thus treating sarcopenia obesity and sarcopenia can be used for purposes.
  • another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating sarcopenia comprising a peptide comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 1, 2, 3 and 5 as an active ingredient.
  • the contents related to the peptide and the pharmaceutical composition are the same as those described above, and therefore, description of duplicate contents will be omitted.
  • another aspect of the present invention provides a method for treating sarcopenia comprising administering the pharmaceutical composition for preventing or treating sarcopenia to a subject in need thereof.
  • the pharmaceutical composition and its administration method are as described above.
  • Peptides according to one embodiment of the present invention are excellent in appetite suppression, energy metabolism promotion, fat accumulation inhibition, and lipolysis promotion effects, and can promote muscle biosynthesis and suppress muscle atrophy at the same time, so use for preventing or treating obesity and sarcopenia can be usefully used as
  • Figure 1 confirms changes in UCP-1 protein according to peptide (No. 1, 2, 3, 5 and 8) treatment in adipocytes (3T3-L1 adipocyte).
  • Figure 2 confirms the change in the phosphorylation level of ACC protein according to the treatment of peptides (No. 1, 3, 4, 5 and 6) in adipocytes (3T3-L1 adipocyte).
  • Figure 3 confirms the expression changes of lipid metabolism-related genes according to the treatment of peptides (No. 3, 5 and 8) in adipocytes (3T3-L1 adipocyte) (* p ⁇ 0.05, and *** p ⁇ 0.001 compared with control).
  • Figure 4 quantifies and compares changes in the size of fat globules, the total area of fat globules per cell, and the largest diameter of fat globules for each cell according to peptide (No. 3, 5 and 8) treatment in adipocytes (3T3-L1 adipocyte). (* p ⁇ 0.05, ** p ⁇ 0.01, *** p ⁇ 0.001, and *** p ⁇ 0.001 compared with control).
  • Figure 5 confirms the expression changes of Agrp and NPY, which are appetite stimulating factors, according to the treatment of peptides (No. 1, 2, 4, 5, 6, 7 and 8) in N41 neurons (* p ⁇ 0.05 compared with control) .
  • Figure 6 compares changes in body weight (A), weight gain (B) and food intake (C) according to peptide (No. 7 and 8) treatment in a mouse model of weight gain induced by a high-fat diet (* p ⁇ 0.05 compared with control).
  • Figure 7 shows the results of quantifying the change in the expression level of UCP-1 in adipose tissue according to peptide (No. 7 and 8) treatment in a mouse model of diabetes-induced weight gain (* p ⁇ 0.05 compared with control).
  • FIG. 8 is a view showing changes in phosphorylation of Akt according to treatment with peptides (No. 1 to 8) in muscle cells (L6 skeletal muscle cell line).
  • Figure 9 observes changes in phosphorylation of S6 according to peptide (No. 3, 6 and 7) treatment in muscle cells (L6 skeletal muscle cell line).
  • Figure 10 is the observation of changes in phosphorylation of FoxO1 according to the treatment of peptides (No. 1 to 8) in muscle cells (L6 skeletal muscle cell line).
  • Figure 11 shows changes in muscle mass according to peptide (No. 7 and 8) treatment in a mouse model of diabetes-induced weight gain (* p ⁇ 0.05 compared with control).
  • Anti-obesity peptides used in the present invention are listed in Table 2 below.
  • Example 1 Verification of the effect of promoting energy metabolism and improving lipid metabolism in adipocytes
  • UCP-1 uncoupling protein-1
  • Acc ⁇ Alcohol-CoA carboxylase ⁇
  • 3T3-L1 cells which are preadipocytes, into adipocytes, they are inoculated into a 6-well plate, and then containing 10% FBS, 10 ⁇ g/ml insulin, 1 uM dexamethasone, and 0.5 mM IBMX (isobutylmethylxanthin).
  • Primary differentiation was induced by culturing with medium for 2 days. Thereafter, the medium was changed to a medium containing 10% FBS and 10 ⁇ g/ml insulin once every 2 days and maintained for 4 days to induce secondary differentiation. After the secondary differentiation, each peptide was treated with 100 nM and cultured for 36 hours. Proteins were taken from the cells, and changes in the expression of UCP-1 and phosphorylation of Acc ⁇ were confirmed by Western blotting.
  • FABP4 fatty acid binding protein 4
  • LPL lipoprotein lipase
  • HSL hormone-sensitive lipase
  • the peptide was treated at a concentration of 100 nM and further cultured for 24 hours. Thereafter, the cells were collected and expression changes of Agrp (agouti-related peptide) and NPY (Neuropeptide Y) factors known to promote appetite were confirmed by RT-PCR.
  • C57BL/6N 5-week-old males were purchased from Orient Bio and provided with a normal diet for 1 week and used after an adaptation period.
  • the breeding environment was maintained at 18-24°C and 50-60% humidity, and free feeding was implemented during both the adaptation period and the experiment period, allowing free access to feed and water.
  • Obesity was induced in the mice after a 1-week adaptation period through a high-fat diet to induce impaired glucose tolerance.
  • Normal diet and high fat diet were prepared and provided as shown in Table 3 below.
  • mice that completed the adaptation period were divided into a control group and a peptide treatment group.
  • PBS was used for the control group, and No. 10 was used for the peptide treatment group.
  • 7 or 8 peptides (2.5 mg/kg) were intraperitoneally injected every day for a total of 24 days.
  • the obesity-improving effect of the peptide was confirmed by inducing weight gain in an animal model in which diabetes is induced by a defect in the leptin receptor.
  • C57BLKS/J-db/db 5-week-old male mice were distributed from the central laboratory animal, provided with a normal diet for 1 week, and used after an adaptation period.
  • the breeding environment was maintained at 18-24°C and 50-60% humidity, and free feeding was implemented with free access to normal feed and water during both the adaptation period and the experiment period.
  • mice that completed the adaptation period were divided into a control group and a peptide treatment group.
  • PBS was used for the control group, and No. 10 was used for the peptide treatment group.
  • Peptides of 7 or 8 were injected intraperitoneally daily for a total of 8 weeks.
  • the effect of the peptide of the present invention on muscle was confirmed. After culturing L6 skeletal muscle cells in a 6-well plate, they were starvated with 0.5% FBS. Thereafter, each peptide was treated at a concentration of 100 nM for 1 hour, and after recovering the protein, Western blotting was performed.

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Abstract

본 발명은 비만 및 근감소 억제 활성을 갖는 펩타이드 및 이의 용도에 관한 것으로 상기 펩타이드는 식욕 억제, 에너지 대사 촉진, 지방 축적 억제 및 지방 분해 촉진 효과가 우수하고, 근육 합성을 촉진하면서 근위축은 억제하므로 비만 및 근감소증의 예방 또는 치료 용도로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

비만 및 근감소 억제 활성을 갖는 펩타이드 및 이의 용도
본 발명은 비만 및 근감소 억제 활성을 갖는 신규한 펩타이드와 상기 펩타이드의 항비만, 근감소증 억제 용도에 관한 것이다.
비만은 내분비적 요인, 유전적 요인, 식습관, 사회 환경적 요인 등에 의해 대사 과정의 불균형이 발생하여 체내에 과잉된 에너지가 지방으로 축적되는 현상이다. 비만은 겉으로 드러나는 숨찬 증상, 관절통 등을 유발하지만 각종 합병증을 유발하는 것이 더 심각하다. 비만으로 인한 합병증에는 심혈관 질환, 고혈압, 수면중 무호흡증, 이상지질혈증 등이 있다. 따라서 세계보건기구에서는 비만을 건강을 해치는 단순 위험인자가 아닌 치료해야 할 질병으로 여기고 있다.
한편, 최근에는 비만과 근감소증(sarcopenia)이 같이 나타나는 근감소성 비만 (sarcopenic obesity)의 유병률이 높다. 근감소성 비만은 근육의 단백 대사를 저해하여 근육량의 감소를 야기하고, 또한 인슐린 저항성을 증가시킴으로써 신체 활동의 감소 및 기초대사량이 줄게 되어 다시 체지방량을 증가시키는 방향으로 작용하게 되어 악순환을 야기한다. 근감소성 비만은 근육량과 근기능의 저하로 결국 낙상, 기능장애, 삶의질 저하, 사망률의 증가와 같은 문제를 야기할 뿐 아니라, 심혈관질환, 대사장애의 위험을 증가시킨다. 그러나 아직까지 근감소성 비만에 대한 치료제는 없는 실정이다.
현재 비만 치료제는 작용기전에 따라, 중추 신경계에 작용하여 식욕에 영향을 주는 약제와 위장관에 작용하여 흡수를 저해하는 약제로 분류될 수 있다. 중추 신경계에 작용하는 약물로는 세로토닌 (5-HT) 재흡수를 억제하는 펜플 루라민과 덱스펜플루라민, 노르아드레날린 재흡수를 억제하는 에페드린 및 카페인, 및 최근에는 세로토닌과 노르아드레날린 신경계에 동시 작용하는 시부트라민 등이 있다. 위장관에 작용하여 비만을 저해하는 약물로는, 췌장에서 생성되는 리파아제를 저해하여 지방의 흡수를 줄여줌으로써 비만 치료제로 허가된 오를리스타트(orlistat)가 있다. 그러나 기존에 사용된 약물 중 식욕억제제인 펜플루라민은 마약 성분으로 분류되었을 뿐 아니라 원발성 폐고혈압이나 심장 판막 병변과 같은 부작용을 일으켜 사용이 금지되었으며, 다른 식욕억제 약물들도 혈압 감소 또는 유산 산증을 발생시킬 수 있어 심부전, 신장 질환 환자에는 사용이 제한되고 있다. 지방 분해 억제제인 오를리스타트도 위장관 부작용을 일으켜 불쾌감을 유발하고 지용성 비타민의 흡수를 저해하며, 미국 FDA에서 장기적 비만 치료를 목적으로 승인 받은 시부트라민은 심계 항진과 같은 심혈관계 질환 또는 현기증 등을 초래하여 시판이 금지되었다.
따라서, 상기 약물들의 부작용은 없으면서 보다 근본적으로 비만을 예방 및 억제할 수 있고, 근감소 또한 개선할 수 있는 치료제가 필요하다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위해 것으로서, 본 발명자들은 여러 종의 신규 펩타이드를 발굴하여 이의 식욕 억제 효능, 에너지 대사 촉진 효능, 지방 축적 억제 및 지방 분해 촉진과 같은 항비만 효과를 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
이에 더하여, 상기 펩타이드가 근육 생합성 촉진 및 근 위축 억제 활성을 나타내므로 근감소성 비만 혹은 근감소증 자체의 치료 용도로도 사용될 수 있음을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 항비만 및 근감소 억제 활성을 갖는 펩타이드, 상기 펩타이드를 포함하는 비만의 예방 또는 치료/개선용 조성물, 근감소증 예방 또는 치료/개선용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명의 일 양상은 서열번호 1, 2, 3 및 5로 이루어진 군에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드("항비만 펩타이드")를 유효성분으로 포함하는 비만의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"은 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 질환의 진행을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"는 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 질환의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 일 예에 따르면, 서열번호 1, 4, 6, 7 및 8의 아미노산 서열은 서열번호 1의 서열을 공통으로 포함하며, 서열번호 2, 4, 7 및 8의 아미노산 서열은 서열번호 2의 서열을 공통으로 포함한다. 또한, 서열번호 3, 7 및 8의 서열은 서열번호 3의 서열을 공통으로 포함하며, 서열번호 5, 6의 서열은 서열번호 5의 서열을 공통으로 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드는 서열번호 1, 4, 6, 7 또는 8로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 펩타이드일 수 있다.
또한, 상기 서열번호 2, 3 및 5로 이루어진 군에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드는 각각 2, 3 및 5로 이루어진 군에서 선택되는 아미노산 서열로 이루어지는 펩타이드일 수 있다.
본 발명의 일 예에 따르면, 상기 약학적 조성물은 서열번호 1 내지 8로 이루어진 군에서 선택되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드, 상기 아미노산 서열과 80% 이상의 서열 상동성을 갖는 펩타이드 또는 그 단편인 펩타이드를 포함할 수 있다.
보다 구체적으로 본 명세서에 개시된 펩타이드는 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상의 서열 상동성을 갖는 펩타이드를 포함할 수 있다. 또한, 본 명세서에 개시된 펩타이드는, 서열번호 1 내지 8로 이루어진 군에서 선택되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드 또는 그 단편들과 1개 이상의 아미노산, 2개 이상의 아미노산, 3개 이상의 아미노산, 4개 이상의 아미노산, 5개 이상의 아미노산, 6개 이상의 아미노산 또는 7개 이상의 아미노산이 변화된 펩타이드를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 측면에서, 아미노산 변화는 펩타이드의 물리화학적 특성이 변경되도록 하는 성질에 속한다. 예를 들어, 펩타이드의 열안정성을 향상시키고, 기질 특이성을 변경시키고, 최적의 pH를 변화시키는 등의 아미노산 변화가 수행될 수 있다.
본 명세서에서 "아미노산"이라 함은 자연적으로 펩타이드로 통합되는 22개의 표준 아미노산들 뿐만 아니라 D-아이소머 및 변형된 아미노산들을 포함한다. 이에 따라, 본 발명의 일측면에서 펩타이드는 D-아미노산을 포함하는 펩타이드일 수 있다. 한편, 본 발명의 다른 측면에서 펩타이드는 번역 후 변형(post-translational modification)된 비표준 아미노산 등을 포함할 수 있다. 번역 후 변형의 예는 인산화(phosphorylation), 당화(glycosylation), 아실화(acylation) (예컨대, 아세틸화(acetylation), 미리스토일화(myristoylation) 및 팔미토일화 (palmitoylation)를 포함), 알킬화(alkylation), 카르복실화(carboxylation), 히드록실화(hydroxylation), 당화반응(glycation), 비오티닐화(biotinylation), 유비퀴티닐화(ubiquitinylation), 화학적 성질의 변화(예컨대, 베타-제거 탈이미드화, 탈아미드화) 및 구조적 변화(예컨대, 이황화물 브릿지의 형성) 를 포함한다. 또한, 펩타이드 컨쥬게이트를 형성하기 위한 가교제(crosslinker)들과의 결합과정에서 일어나는 화학 반응들에 의해 생기는 아미노산의 변화, 예컨대 아미노기, 카르복시기 또는 사이드 체인에서의 변화와 같은 아미노산의 변화를 포함한다.
본 명세서에 개시된 펩타이드는 자연 그대로의 공급원으로부터 동정 및 분리된 야생형 펩타이드일 수 있다. 한편, 본 명세서에 개시된 펩타이드는 서열번호 1 내지 8로 이루어진 군에서 선택되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드와 비교하여 하나 이상의 아미노산이 치환, 결실 및/또는 삽입된 아미노산 서열을 포함하는, 인공 변이체일 수 있다. 인공 변이체에서뿐만 아니라 야생형 폴리펩타이드에서의 아미노산 변화는 단백질의 폴딩(folding) 및/또는 활성에 유의한 영향을 미치지 않는 보존성 아미노산 치환을 포함한다. 보존성 치환의 예들은 염기성 아미노산(아르기닌, 리신 및 히스티딘), 산성 아미노산(글루탐산 및 아스파르트산), 극성 아미노산(글루타민 및 아스파라긴), 소수성 아미노산(루신, 이소로이신, 발린 및 메티오닌), 방향족 아미노산(페닐알라닌, 트립토판 및 티로신), 및 작은 아미노산(글리신, 알라닌, 세린 및 트레오닌)의 군의 범위 내에 있다. 일반적으로 특이적 활성을 변경시키지 않는 아미노산 치환이 본 분야에 공지되어있다. 가장 흔하게 발생하는 교환은 Ala/Ser, Val/Ile, Asp/Glu, Thr/Ser, Ala/Gly, Ala/Thr, Ser/Asn, Ala/Val, Ser/Gly, Tyr/Phe, Ala/Pro, Lys/Arg, Asp/Asn, Leu/Ile, Leu/Val, Ala/Glu, 및 Asp/Gly, 그리고 이들과 반대인 것들이다.
펩타이드의 생물학적 특성에 있어서의 실재적인 변형은 (a) 치환 영역 내의 폴리펩타이드 골격의 구조, 예를 들면 시트 또는 나선 입체 구조를 유지하는데 있어서의 이들의 효과, (b) 표적 부위에서의 상기 분자의 전하 또는 소수성을 유지하는데 있어서의 이들의 효과, 또는 (c) 측쇄의 벌크를 유지하는데 있어서의 이들의 효과가 상당히 상이한 치환부를 선택함으로써 수행된다. 천연 잔기는 통상의 측쇄 특성에 기준하여 다음 그룹으로 구분된다:
(1) 소수성: 노르루이신, met, ala, val, leu, ile;
(2) 중성 친수성: cys, ser, thr;
(3) 산성: asp, glu;
(4) 염기성: asn, gln, his, lys, arg;
(5) 쇄 배향에 영향을 미치는 잔기: gly, pro; 및
(6) 방향족: trp, tyr, phe.
비-보존적 치환은 이들 부류 중의 하나의 구성원을 또다른 부류로 교환함으로써 이루어질 것이다. 펩타이드의 적당한 입체 구조를 유지하는 것과 관련이 없는 어떠한 시스테인 잔기도 일반적으로 세린으로 치환되어 상기 분자의 산화적 안정성을 향상시키고 이상한 가교결합을 방지할 수 있다. 역으로 말하면, 시스테인 결합(들)을 상기 펩타이드에 가하여 그의 안정성을 향상시킬 수 있다.
펩타이드의 다른 유형의 아미노산 변이체는 글리코실화 패턴이 변화된 것이다. 변화란 의미는 펩타이드에서 발견된 하나 이상의 탄수화물 잔기의 결실 및(또는) 펩타이드 내에 존재하지 않는 하나 이상의 글리코실화 부위의 부가를 나타낸다.
펩타이드의 글리코실화는 전형적으로 N-연결되거나 O-연결된 것이다. N-연결된이란 탄수화물 잔기가 아스파라긴 잔기의 측쇄에 부착된 것을 말한다. 트리펩타이드 서열 아스파라긴-X-세린 및 아스파라긴-X-트레오닌 (여기서, X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산임)은 탄수화물 잔기를 아스파라긴 측쇄에 효소적 부착시키기 위한 인식 서열이다. 따라서, 이들 트리펩타이드 서열 중의 하나가 폴리펩타이드에 존재함으로써, 잠재적인 글리코실화 부위가 생성된다. O-연결된 글리코실화는 당 N-아세틸갈락토사민, 갈락토스 또는 크실로스 중의 하나를 히드록시아미노산, 가장 통상적으로는 세린 또는 트레오닌에 부착시키는 것을 의미하지만, 5-히드록시프롤린 또는 5-히드록시리신을 사용할 수도 있다.
펩타이드로의 글리코실화 부위의 부가는 하나 이상의 상기 언급된 트리펩타이드 서열을 함유하도록 아미노산 서열을 변화시킴으로써 편리하게 수행된다 (N-연결된 글리코실화 부위의 경우). 이러한 변화는 하나 이상의 세린 또는 트레오닌 잔기를 최초 항체의 서열에 부가하거나 이들 잔기로 치환함으로써 이루어질 수도 있다 (O-연결된 글리코실화 부위의 경우).
본 발명의 일 예에 따른 약학적 조성물은 인간, 개, 닭, 돼지, 소, 양, 기니아피그 또는 원숭이를 포함하는 모든 동물에 적용될 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 약학적 조성물은 필요에 따라 희석제, 부형제, 활택제, 결합제, 붕해제, 완충제, 분산제, 계면 활성제, 착색제, 향료 또는 감미제 등의 첨가제를 포함할 수 있다. 본 발명의 일 예에 따른 약학적 조성물은 당업계의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에서, 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 약학적 조성물은 경구, 직장, 경피, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 골수 내, 경막 내 또는 피하 등으로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 제형은 정제, 환제, 연질 또는 경질 캅셀제, 과립제, 산제, 액제 또는 유탁제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 비경구 투여를 위한 제형은 주사제, 점적제, 겔, 현탁제, 유제, 좌제, 패취 또는 분무제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 약학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액으로서 멸균 주사용 제제의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(예, 트윈80) 및 현탁화제를 사용하여 본 분야에 공지된 기술에 따라 제형될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매중의 멸균 주사용액 또는 현탁액(예, 1,3-부탄디올중의 용액)일 수 있다. 허용적으로 사용될 수 있는 비히클 및 용매로는 만니톨, 물, 링겔 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 불휘발성 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노 또는 디글리세라이드를 포함하여 자극성이 적은 어떠한 불휘발성 오일도 사용할 수 있다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산이 약제학적으로 허용되는 천연오일(예, 올리브유 또는 피마자유), 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 것과 마찬가지로 주사 제제에 유용하다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 비경구 투여는 목적하는 치료가 국소 적용으로 접근이 용이한 부위 또는 기관과 관련이 있을 때 특히 유용하다. 본 발명의 조성물을 국소 투여하기 위한 담체로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 광유, 유동 파라핀, 백색 와셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이 포함된다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 유효 성분은 투여 받을 대상의 연령, 성별, 체중, 병리 상태 및 그 심각도, 투여 경로 또는 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 적용량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 이의 1일 투여 용량은 예를 들어 10 ng/kg/일 내지 10 mg/kg/일, 구체적으로는 0.1㎍/kg/일 내지 1mg/kg/일, 더 구체적으로는 1 ㎍/kg/일 내지 100㎍/kg/일, 보다 더 구체적으로는 2㎍/kg/일 내지 50㎍/kg/일이 될 수 있으나, 용량에 따른 효과의 차이를 보이는 경우 이를 적절히 조절할 수 있다. 본 발명의 일 예에 따른 약학적 조성물은 1일 1회 내지 3회 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 양상은 서열번호 1 내지 14로 이루어진 군에서 선택되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드를 제공한다.
본 발명의 일 예에 따르면, 서열번호 1, 4, 6, 7 및 8의 아미노산 서열은 서열번호 1의 서열을 공통으로 포함하며, 서열번호 2, 4, 7 및 8의 아미노산 서열은 서열번호 2의 서열을 공통으로 포함한다. 또한, 서열번호 3, 7 및 8의 서열은 서열번호 3의 서열을 공통으로 포함한다. 서열번호 5와 6의 서열은 서열번호 5의 서열을 공통으로 포함한다.
서열번호 1 내지 8의 서열은 인간 유래 서열로 상응하는 마우스 서열은 다음 표 1과 같다.
인간 서열의
서열번호		 펩타이드 서열 (마우스) 마우스 서열의 서열번호
1 YFR -
2 EKAEEDR 9
3 REAGGAFGKR -
4 EKAEEDRYFR 10
5 EKTKEQLAALRKHH 11
6 YFREKTKEQLAALRKHH 12
7 AGSIREAGGAFGKREKAEEDRYFR 13
8 MDTGAGSIREAGGAFGKREKAEEDRYFR 14
상기 표 1에서 볼 수 있듯이, 서열번호 1의 서열은 인간과 마우스가 동일하며 서열번호 1의 서열은 서열번호 10, 12-14의 서열에도 포함된다. 또한, 서열번호 9의 서열은 서열번호 10, 13 및 14의 서열에 포함된다. 서열번호 10의 서열은 서열번호 13 및 14의 서열에 포함되며, 서열번호 11의 서열은 서열번호 12에 포함된다. 한편, 서열번호 3의 서열도 인간과 마우스가 동일하다.
본 명세서에서 사용된 용어들은 특정 구체예들을 설명하기 위한 목적으로만 의도된 것이지 본 발명을 한정하고자 하는 의도가 아니다. 명사 앞에 개수가 생략된 용어는 수량을 제한하고자 하는 것이 아니라 언급된 명사 물품이 하나 이상 존재하는 것을 나타내는 것이다. 용어 "포함하는", "갖는", 및 "함유하는"은 열린 용어로 해석된다 (즉, "포함하지만 이에 한정되지는 않는"의 의미).
수치의 범위를 언급하는 것은 단지 그 범위 내에 속하는 각각의 별개의 수치들을 개별적으로 언급하는 것을 대신하는 쉬운 방법이기 때문이며, 그것이 아님이 명시되어 있지 않는, 각 별개의 수치는 마치 개별적으로 명세서에 언급되어 있는 것처럼 본 명세서에 통합된다. 모든 범위의 끝 값들은 그 범위 내에 포함되며 독립적으로 조합 가능하다.
본 명세서에 언급된 모든 방법들은 달리 명시되어 있거나 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한 적절한 순서로 수행될 수 있다. 어느 한 실시예 및 모든 실시예 또는 예시적 언어 (예컨대, "~과 같은")를 사용하는 것은, 청구범위에 포함되어 있지 않는 한, 단지 본 발명을 더 잘 기술하기 위함이지 본 발명의 범위를 제한하고자 함이 아니다. 명세서의 어떤 언어도 어떤 비청구된 구성요소를 본 발명의 실시에 필수적인 것으로 해석되어서는 아니된다. 다른 정의가 없는 한, 본 명세서에 사용되는 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 갖는 사람에 의해 통상 이해되는 것과 같은 의미를 갖는다.
본 발명자들은 항비만 펩타이드를 지방세포에 처리한 결과 에너지 대사가 촉진되며, 이는 FABP4 (fatty acid binding protein 4)와 LPL (lipoprotein lipase), HSL (hormone-sensitive lipase) 유전자의 발현 억제에 의해 이루어지는 것을 확인하였다.
이외에도 항비만 펩타이드는 시상하부세포에서 식욕을 촉진하는 펩타이드인 AgRP (agouti-related protein) 및 NPY (neuropeptide Y)의 발현을 억제하여 식욕을 억제할 수 있다. 또한, 당뇨로 유도된 체중 증가 마우스 모델에서는 체중 증가를 억제한다.
따라서, 본 발명의 다른 양상은 상기 비만의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 비만의 치료 방법을 제공한다. 상기 약학적 조성물 및 이의 투여 방법은 전술한 바와 같다.
한편, 상기 항비만 펩타이드는 Akt (도 8), S6 (도 9) 및 FoxO1 (도 10) 단백질의 인산화를 증가시켜 근육 생합성을 촉진하는 동시에 근 위축을 억제할 수 있으므로 근감소증 비만 및 근감소증 치료 용도로 사용될 수 있다.
이에 본 발명의 또 다른 양상은 서열번호 1, 2, 3 및 5로 이루어진 군에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 근감소증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 근감소증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에서 펩타이드 및 약학적 조성물과 관련한 내용은 전술한 바와 동일하므로, 중복된 내용에 대해서는 기술을 생략한다.
또한, 본 발명의 다른 양상은 상기 근감소증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 근감소증의의 치료 방법을 제공한다. 상기 약학적 조성물 및 이의 투여 방법은 전술한 바와 같다.
본 발명의 일 예에 따른 펩타이드는 식욕 억제, 에너지 대사 촉진, 지방 축적 억제 및 지방 분해 촉진 효과가 우수하고, 근육 생합성을 촉진하는 동시에 근 위축을 억제할 수 있으므로 비만 및 근감소증의 예방 또는 치료 용도로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 지방세포(3T3-L1 adipocyte)에서 펩타이드 (No. 1, 2, 3, 5 및 8) 처리에 따른 UCP-1 단백질의 변화를 확인한 것이다.
도 2는 지방세포(3T3-L1 adipocyte)에서 펩타이드 (No. 1, 3, 4, 5 및 6) 처리에 따른 ACC 단백질의 인산화 수준 변화를 확인한 것이다.
도 3은 지방세포(3T3-L1 adipocyte)에서 펩타이드 (No. 3, 5 및 8) 처리에 따른 지질대사 관련 유전자의 발현 변화를 확인한 것이다 (* p<0.05, 및 *** p<0.001 compared with control).
도 4는 지방세포(3T3-L1 adipocyte)에서 펩타이드 (No. 3, 5 및 8) 처리에 따른 지방구 크기, 세포당 지방구 총 면적, 각 세포별 가장 큰 지방구 직경의 변화를 정량하여 비교한 것이다 (* p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001, 및 *** p<0.001 compared with control).
도 5는 N41 신경세포에서 펩타이드 (No. 1, 2, 4, 5, 6, 7 및 8) 처리에 따른 식욕촉진 인자인 Agrp와 NPY의 발현 변화를 확인한 것이다 (* p<0.05 compared with control).
도 6은 고지방식이로 유도된 체중 증가 마우스 모델에서 펩타이드 (No. 7 및 8) 처리에 따른 체중 (A), 체중 증가량 (B) 및 식이섭취량(C) 변화를 비교한 것이다 (* p<0.05 compared with control).
도 7은 당뇨로 유도된 체중 증가 마우스 모델에서 펩타이드 (No. 7 및 8) 처리에 따른 지방조직 내 UCP-1의 발현량 변화를 정량하여 나타낸 결과이다 (* p<0.05 compared with control).
도 8은 근육세포 (L6 skeletal muscle cell line)에서 펩타이드 (No. 1 내지 8) 처리에 따른 Akt의 인산화 변화를 관찰한 것이다.
도 9는 근육세포 (L6 skeletal muscle cell line)에서 펩타이드 (No. 3, 6 및 7 ) 처리에 따른 S6의 인산화 변화를 관찰한 것이다.
도 10은 근육세포 (L6 skeletal muscle cell line)에서 펩타이드 (No. 1 내지 8) 처리에 따른 FoxO1의 인산화 변화를 관찰한 것이다.
도 11은 당뇨로 유도된 체중 증가 마우스 모델에서 펩타이드 (No. 7 및 8) 처리에 따른 근육량 변화를 나타낸다 (* p<0.05 compared with control).
이하 하나 이상의 구체예를 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
펩타이드
본 발명에서 사용한 항비만 펩타이드를 하기 표 2에 기재하였다.
펩타이드 서열 서열번호
No. 1 YFR 1
No. 2 EQAEEER 2
No. 3 REAGGAFGKR 3
No. 4 EQAEEERYFR 4
No. 5 AQSREQLAALKK 5
No. 6 YFRAQSREQLAALKKHH 6
No. 7 AGSIREAGGAFGKREQAEEERYFR 7
No. 8 VDRGAGSIREAGGAFGKREQAEEERYFR 8
실시예 1: 지방세포에서의 에너지 대사 촉진 및 지질 대사 개선 효과 검증
본 발명의 항비만 펩타이드가 UCP-1 (uncoupling protein-1) 발현 및 Accα (Acetyl-CoA carboxylase α) 단백질의 인산화에 미치는 영향을 다음과 같이 확인하였다. UCP-1은 발열 (thermogenesis), 갈색지방화 (browning effect)와 같이 에너지 대사 촉진에 주요한 역할을 하며, Accα는 UCP-1에 반응하여 에너지 저장 및 소비에 관여한다.
지방전구 세포인 3T3-L1 세포를 지방세포로 분화시키기 위하여 6-웰 플레이트에 접종한 후, 10% FBS, 10 ㎍/㎖ 인슐린, 1 uM 덱사메타손 (dexamethasone) 및 0.5 mM IBMX (isobutylmethylxanthin)를 포함하는 배지로 2일 동안 배양하여 1차 분화를 유도하였다. 이후 10% FBS와 10 ㎍/㎖ 인슐린을 포함하는 배지로 2일에 한번 배지를 갈아주며 4일 동안 유지하여 2차 분화를 유도하였다. 2차 분화 후에 각 펩타이드를 100 nM로 처리하여 36시간 동안 배양하였다. 세포에서 단백질을 취하고, 웨스턴 블롯으로 UCP-1의 발현 변화 및 Accα의 인산화 변화를 확인하였다.
확인 결과 펩타이드 처리에 의해 UCP-1의 발현은 증가하고 (도 1), ACCα의 인산화 역시 증가되는 것(도 2)을 확인하여 본 발명의 펩타이드가 에너지 대사를 촉진한다는 것을 알 수 있었다.
한편, 지방세포에서 에너지 대사 촉진은 지방산 산화 및 지방 분해로 이어지므로 관련 유전자인 FABP4 (fatty acid binding protein 4)와 LPL (lipoprotein lipase), HSL (hormone-sensitive lipase)의 발현량을 펩타이드 처리 (100 nM, 24 시간) 이후 RT-PCR로 확인하였다.
그 결과, 지질 저장을 유도하고 분해를 억제하는 FABP4의 발현량이 감소하였으며, 조직 및 세포 내로 지질 운반을 유도하는 LPL의 발현량도 감소하였다. 반면, 중성 지방의 분해를 촉진하는 HSL의 발현량은 증가하였다 (도 3). 상기 결과를 통해 본 발명의 펩타이드가 지방의 지질 대사를 개선하는 것을 확인하였다.
실제 지방 세포에 있어 에너지 대사와 지질 대사에 따른 변화를 관찰하고자, 분화된 3T3-L1 지방세포에 펩타이드를 100 nM 농도로 24시간 동안 처리하고, 후 Bodipy 염색을 진행하였다. 공초점 현미경으로 형광 이미지를 수득, 신호를 분석하여 지방구 (Lipid droplet, LD)의 변화를 확인하였다.
확인 결과, 지방구의 크기, 최대 직경, 세포별 면적이 모두 감소하여 본 발명의 펩타이드가 지질 대사를 개선하는 것을 더욱 검증하였다 (도 4).
실시예 2: 신경 세포에서 식욕 억제 효과 검증
본 발명의 항비만 펩타이드가 체중 증가에 직결되는 요인인 식욕 관련 인자에 미치는 영향을 확인하였다.
신경세포 (N41 mHyopE hypothalamus cell line)를 배양한 후 펩타이드를 100 nM 농도로 처리하여 24시간 동안 추가로 배양하였다. 이후 세포를 회수하여 시상하부에서 발현, 식욕을 촉진하는 것으로 알려진 Agrp (agouti-related peptide)와 NPY (Neuropeptide Y) 인자의 발현 변화를 RT-PCR로 확인하였다.
확인 결과, 펩타이드 처리에 의해 Agrp와 NPY의 발현이 유의미하게 감소하는 것을 알 수 있었다 (도 5).
실시예 3: 체중 증가 마우스 모델 분석
3-1. 비만 마우스 모델 구축
C57BL/6N 5주령 수컷을 오리엔트 바이오에서 분양받아 1주간 보통식이를 제공하여 적응기간을 거친 이후 사용하였다. 사육환경은 18~24℃, 50~60%의 습도를 유지하였으며 적응기간 및 실험기간 모두 사료와 물에 자유롭게 접근이 가능한 자유급식을 이행하였다. 1주간의 적응기를 거친 마우스는 내당능 장애를 유도하기 위하여 고지방식이를 통해 비만을 유도하였다. 정상식이와 고지방식이는 하기 표 3과 같이 제조하여 제공하였다.
Figure PCTKR2022009195-appb-img-000001
적응기를 마친 마우스는 대조군(Control) 및 펩타이드 처리군으로 구분하였다. 대조군에는 PBS를, 펩타이드 처리군에는 No. 7 또는 8의 펩타이드(2.5 ㎎/㎏)를 총 24일간 매일 복강에 주사하였다.
시험 기간 동안의 식이 섭취량 및 체중 변화를 관찰한 결과, 대조군과 비교하여 펩타이드 투여군에서 유의미한 체중 감소 효과를 확인하였다 (도 6A). 초기 체중으로부터의 체중 증가분 또한 펩타이드 투여군에서 유의미하게 감소하였으며 (도 6B), 식이섭취량을 최종 비교한 결과 유의미한 식이섭취량의 감소를 확인하여 (도 6C) 각 펩타이드의 항비만 효과를 검증하였다.
3-2. 당뇨 마우스 모델 구축
렙틴(leptin) 수용체의 결함으로 당뇨병이 유도되는 동물 모델에 체중 증가를 유도하여 펩타이드의 비만 개선 효과를 확인하였다. 구체적으로 C57BLKS／J-db／db 5주령 수컷 마우스를 중앙실험동물에서 분양 받아 1주간 보통식이를 제공하여 적응기간을 거친 이후 사용하였다. 사육환경은 18~24℃, 50~60%의 습도를 유지하였으며 적응기간 및 실험기간 모두 정상 사료와 물에 자유롭게 접근이 가능한 자유급식을 이행하였다.
적응기를 마친 마우스는 대조군(Control) 및 펩타이드 처리군으로 구분하였다. 대조군에는 PBS를, 펩타이드 처리군에는 No. 7 또는 8의 펩타이드(2.5 ㎎/㎏)를 총 8주 동안 매일 복강에 주사하였다.
해당 마우스 모델로부터 펩타이드의 항비만 효과를 보다 자세히 관찰하고자, 분리한 지방 조직에서 UCP-1의 발현 변화를 조직 염색으로 확인하였다. 그 결과 세포 수준에서 확인한 결과(도 1)와 마찬가지로 펩타이드 처리에 의해 지방 조직 내 UCP-1 발현이 유의미하게 증가한 것을 관찰하여 생체 시스템에서의 에너지 대사 촉진 작용을 확인하였다 (도 7).
실시예 4: 근육 생합성과 근위축 억제 효능 검증
본 발명의 펩타이드가 근육에 미치는 영향을 확인하였다. L6 골격근 세포 (skeletal muscle cell)를 6-웰 플레이트에서 배양한 후, 0.5% FBS로 starvation시켰다. 이후 각 펩타이드를 100 nM 농도로 1시간 동안 처리하고 단백질을 회수한 후 웨스턴 블롯을 수행하였다.
수행 결과, 근육 생합성의 주요한 지표로 세포 신호경로를 활성화하는 것으로 알려진 Akt (도 8) 및 S6 (No 3, 6, 7, 도 9)단백질의 인산화가 펩타이드에 의해 증가하는 것을 관찰하여 근육 생합성 촉진 효능을 확인할 수 있었으며 근 위축을 억제하는 것으로 알려진 FoxO1 (도 10)의 인산화를 관찰하여 더욱 근 감소증에 대한 본 발명의 효능을 검증하였다. 이 때, S6 단백질의 인산화는 펩타이드 No. 1에 의해 188%, No. 2에 의해 365%, No. 4에 의해 224%, No. 5에 의해 494%, No. 8에 의해 414% 증가하였다. 또한, No. 1의 펩타이드는 FoxO1의 인산화를 증가시키는 동시에 total FoxO1의 발현량 역시 감소시켰다.
또한, 실시예 3-2로부터 얻어진 마우스 모델의 근육 조직을 살펴본 결과 근육량이 증가한 것을 알 수 있었다 (도 11). RT-PCR을 수행한 결과, No. 7 또는 8의 펩타이드 처리에 의해 지질 축적에 연관된 AP2 (adipocyte protein 2) 및 C/EBPα (CCAAT enhancer binding protein α) 유전자의 발현은 감소하고, 지방산 산화에 연관된 PPARα (peroxisome proliferator-activated receptor α) 유전자의 발현은 증가하는 것을 확인하였다. 또한, 근감소 및 근위축에 기여하는 Murf-1 (Muscle RING Finger-1) 유전자의 감소를 확인하여 근 감소 개선 효과를 더욱 검증하였다 (표 4).
항목 / 물질 No. 7 No. 8
AP2 -52.5 % -54.7 %
PPARα +94.1 % +12.9 %
C/EBPα -18.6 % -45.5 %
Murf-1 -90.1 % -36.0 %
지금까지의 결과들을 통하여 본 발명의 펩타이드는 항비만 및 근감소 개선 효과가 있음을 확인하였다.

Claims (11)

  1. 서열번호 1, 2, 3 및 5로 이루어진 군에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 비만의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드는 서열번호 1, 4, 6, 7 또는 8로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 펩타이드인 것인, 비만의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 펩타이드는 식욕을 억제하는 것인, 비만의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 식욕 억제는 AgRP (agouti-related protein) 또는 NPY (neuropeptide Y)의 발현 억제에 의한 것인, 비만의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 펩타이드는 지방조직 내 열 발생과 에너지 항상성을 활성화시키는 UCP-1(uncoupling protein-1)의 발현을 증가시키는 것인, 비만의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 펩타이드는 지방세포에서 지방 축적을 억제하거나, 지방 분해를 촉진하는 것인, 비만의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 펩타이드는 근육 생합성을 촉진하거나 근위축을 억제하는 것인, 비만의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제1항에 따른 비만의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 비만의 치료 방법.
  9. 서열번호 1, 2, 3 및 5로 이루어진 군에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 근감소증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드는 서열번호 1, 4, 6, 7 또는 8로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 펩타이드인 것인, 근감소증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 제9항에 따른 근감소증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 근감소증의 치료 방법.
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