WO2023217203A2 - 二苯基吡唑类化合物的制备方法 - Google Patents

二苯基吡唑类化合物的制备方法 Download PDF

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WO2023217203A2
WO2023217203A2 PCT/CN2023/093367 CN2023093367W WO2023217203A2 WO 2023217203 A2 WO2023217203 A2 WO 2023217203A2 CN 2023093367 W CN2023093367 W CN 2023093367W WO 2023217203 A2 WO2023217203 A2 WO 2023217203A2
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刘吉元
张雅林
Original Assignee
西北农林科技大学
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to the technical field of pesticides, and in particular to a preparation method of diphenylpyrazole compounds.
  • PXG22 N'-(1,3-diphenyl-1H-pyrazole-5-carbonyl)-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-4-carbonylhydrazide
  • the inhibitor belongs to the diphenylpyrazoles and is a new inhibitor targeting pest GSTs.
  • the inhibitor has extensive inhibitory activity against GSTs in a variety of pests, and can effectively delay the metabolism of pesticides by GSTs in pests, thereby reducing the metabolic resistance of pests to pesticides.
  • the chemical structure of PXG22 is as follows:
  • the synthetic route of compound A1 can be obtained from the reference document (J.Org.Chem.2010,75,3,984–987).
  • the specific synthetic route is as follows:
  • Sodium nitrite needs to be added in the synthesis step of compound 2.
  • Sodium nitrite is a highly carcinogen.
  • Compound 2 itself is also a highly carcinogen, which is very unsafe for synthesis operators and the environment.
  • the present invention provides diphenyl pyrazole compounds, especially N'-(1,3-diphenyl-1H-pyrazole-5-carbonyl)-2-oxo-1,2- A new preparation method for dihydroquinoline-4-carbohydrazide (compound PXG22).
  • a new preparation method of hydrazide includes the following steps:
  • compound B1 is prepared by the following method:
  • R2 can be C 1 to 4 alkoxycarbonyl or cyano; preferably, R2 can be methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or cyano;
  • R3 can be C 1 to 4 alkoxycarbonyl; preferably, R3 can be methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl;
  • Synthesis of compound g Cool the solvent, then slowly add sodium hydride or metal alkoxide, release heat and control the feeding speed, perform the first insulation reaction, then drop compound f, complete the drop, perform the second insulation reaction, and then Add the oxalic acid dibasic ester to the reaction system in batches. After the addition is completed, stir until the reaction is completed, filter with suction, add the filter cake to ice water, adjust the pH value with concentrated hydrochloric acid, stir, and filter with suction to obtain compound g; optionally, Compound g is dried without purification and used directly as crude product in the next step;
  • Synthesis of compound B1 Put compound 5 into the container, cool with the solvent, add n-butyllithium dropwise to react, add dry ice to the reaction system to react, then add ammonium chloride to the reaction system to quench the reaction, concentrate, add water and dilute The pH of the system was adjusted to 2-3 with hydrochloric acid, and a solid was precipitated to obtain compound B1.
  • the solvent includes but is not limited to: methanol (preferably anhydrous methanol), ethanol (preferably anhydrous ethanol), methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether , isopropyl ether; the temperature of the reaction is 0 ⁇ 100°C; the time of the reaction is 1 ⁇ 24 hours; the molar ratio of compound a to phenylhydrazine is 1:1 ⁇ 1:2.
  • the solvent is absolute ethanol; the reaction temperature is 50°C; the reaction time is 16 hours; the molar ratio of compound a to phenylhydrazine is 1:1.
  • the solvents include but are not limited to: methanol (preferably anhydrous methanol), ethanol (preferably anhydrous ethanol), methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether , isopropyl ether;
  • the catalyst includes but Not limited to: pyridine.
  • the solvent is absolute ethanol or acetonitrile
  • the catalyst is pyridine.
  • the solvent includes but is not limited to absolute ethanol; the reaction temperature of compound b and CAT is 0-100°C; the reaction time after adding CAT is 10-60 minutes; the reaction after adding compound c The time is 1 to 24 hours; the molar ratio of compound b to compound CAT is 1:1 to 1:3; the molar ratio of compound b to compound c is 1:1 to 1:5; after adding compound c The reaction temperature is 0 to 100°C.
  • the solvent is absolute ethanol; the reaction temperature of compound b and CAT is 25°C; the reaction time after adding CAT is 30 minutes; the reaction after adding compound c The time is 12 hours; the molar ratio of compound b to CAT is 1:1.5; the molar ratio of compound b to compound c is 1:3; the reaction temperature after adding compound c is 75°C.
  • the solvent includes but is not limited to acetonitrile; the reaction temperature of compound b and halogenated succinimide is 0 to 100°C; the reaction of compound b and halogenated succinimide The reaction time is 1 to 3 hours; the reaction temperature after adding TEA is 0 to 100°C; the reaction time after adding TEA is 1 to 24 hours; the molar ratio of compound b to halogenated succinimide is 1:1 ⁇ 1:2; the molar ratio of compound b to compound c is 1:1 to 1:5; the molar ratio of compound c to TEA is 3:1 to 3:5; the reaction time after adding compound c is 10 ⁇ 60 minutes.
  • the solvent is acetonitrile; the reaction temperature of compound b and halogenated succinimide is 5°C; the reaction temperature of compound b and halogenated succinimide is 5°C; The reaction time of is 1 hour; the reaction temperature of adding TEA is 20°C; the reaction time after adding TEA is 6 hours; the molar ratio of compound b and halogenated succinimide is 1:1.1; the molar ratio of compound b and halogenated succinimide is 1:1.1; The molar ratio of compound c is 1:3; the molar ratio of compound c and TEA is 3:1.4; the reaction time after adding compound c is 30 minutes.
  • the solvent includes but is not limited to: dichloromethane, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetic acid; the temperature of the reaction is 0-200°C; the reaction The time is 1 to 24 hours; the molar ratio of compound d to DDQ is 1:1 to 1:5.
  • the solvent is toluene; the reaction temperature is 100°C; the reaction time is 12 hours; the molar ratio of compound d to DDQ is 1:3.
  • the solvent includes but is not limited to: methanol (preferably anhydrous methanol), ethanol (preferably anhydrous ethanol), isopropanol, tetrahydrofuran;
  • the base includes but is not limited to: Potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide; the temperature of the reaction is 0 ⁇ 100°C; the time of the reaction is 1 ⁇ 24 hours; the molar ratio of the compound e to the base is 1:1 ⁇ 1: 5.
  • the solvent is absolute ethanol
  • the base is potassium hydroxide
  • the reaction temperature is 20°C
  • the reaction time is 12 hours
  • the molar ratio of compound e to base is 1:2.
  • the solvent includes but is not limited to: methanol (preferably anhydrous methanol), ethanol (preferably anhydrous ethanol), isopropanol, tetrahydrofuran;
  • the metal alkoxide includes but is not limited to Limited to: sodium methoxide and sodium ethoxide;
  • the oxalic acid dibasic esters include but are not limited to: dimethyl oxalate and diethyl oxalate; the temperature after cooling of the solvent is 0-20°C; the time of the first insulation reaction is 10 to 60 minutes; the second insulation reaction time is 10 to 60 minutes; the reaction temperature after adding the oxalic acid dibasic ester is 0 to 100°C; the reaction time after adding the oxalic acid dibasic ester is 1 to 24 hours;
  • Use concentrated hydrochloric acid to adjust pH from 1 to 5; the stirring time after adding concentrated hydrochloric acid is 10 to 60 minutes.
  • the solvent is anhydrous ethanol;
  • the metal alkoxide is sodium ethoxide;
  • the oxalic acid dibasic ester is diethyl oxalate;
  • the temperature after cooling of the solvent is 10°C;
  • the first insulation reaction time is 30 minutes;
  • the second insulation reaction time is 30 minutes;
  • the reaction temperature after adding the oxalic acid dibasic ester is 15°C;
  • the reaction temperature after adding the oxalic acid dibasic ester is Reaction time is 2 hours; adjust pH to 2 ⁇ 3 with concentrated hydrochloric acid; stir time after adding concentrated hydrochloric acid for 30 minutes.
  • the solvent includes but is not limited to: methanol (preferably anhydrous methanol), ethanol (preferably anhydrous ethanol), isopropanol, tetrahydrofuran; the cooling temperature is -5 ⁇ 5°C; the dropping time of the compound g solution is 1 to 3 hours; the solvent of the compound g solution includes but is not limited to: methanol (preferably anhydrous methanol), ethanol (preferably anhydrous ethanol), isopropyl alcohol , tetrahydrofuran; the reaction temperature after completion of dropping compound g is 0-100°C; the reaction time after completion of dropping compound g is 0-24 hours; the reaction temperature after addition of phenylhydrazine or phenylhydrazine hydrochloride is 0-100°C; The reaction time after adding phenylhydrazine or phenylhydrazine hydrochloride is 1 to 24 hours; the reaction time after adding phenylhydrazine or phenylhydrazine hydrochloride is
  • the solvent is absolute ethanol; the cooling temperature is 0°C; the dropping time of the compound g solution is 1 hour; the compound g The solvent of the solution is absolute ethanol; the reaction temperature after completion of dropping compound g is 15°C; the reaction time after completion of dropping compound g is 12 hours; the reaction temperature after adding phenylhydrazine or phenylhydrazine hydrochloride is 15°C; The reaction time after adding phenylhydrazine or phenylhydrazine hydrochloride is 4 hours; the reaction time after adding phenylhydrazine or phenylhydrazine hydrochloride and then heating and refluxing is 6 hours; the methoxyamine hydrochloride and compound g The molar ratio is 1:1.
  • the solvent includes but is not limited to: methyltetrahydrofuran, tetrahydrofuran; the amount of compound 5 is 1 to 5 equivalents; the amount of n-butyllithium is 1 equivalent. ⁇ 3 equivalents; the amount of dry ice is 1 to 20 equivalents; the cooling temperature after adding the solvent is -100 ⁇ 5°C; the reaction time after dropping n-butyllithium is 1 ⁇ 6 hours; the reaction time after adding dry ice is 10 to 60 minutes.
  • the solvent is anhydrous tetrahydrofuran; the amount of compound 5 is 1 equivalent; the amount of n-butyllithium is 1.2 to 1.3 equivalents; The amount of dry ice is 10 equivalents; the cooling temperature after adding the solvent is -78°C; the reaction time after dropping n-butyllithium is 1 hour; the reaction time after adding dry ice is 30 minutes.
  • the condensing agent includes but is not limited to: active esters, carbodiimides, onium salts, organic phosphorus, and other condensing agents
  • the inorganic base includes but is not limited to: carbonic acid Sodium, potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium bicarbonate
  • the solvent includes but is not limited to: N,N-dimethylformamide (DMF), dichloromethane, acetonitrile, tetrahydrofuran; the temperature of the reaction is 0 ⁇ 100°C; the reaction time is 1 to 48 hours; the molar ratio of compound B1 to compound G22 is 1:1 to 1:2.
  • DMF N,N-dimethylformamide
  • the condensation agent is HBTU
  • the inorganic base is potassium carbonate
  • the solvent is DMF
  • the reaction temperature is 20°C
  • the reaction time is 24 hours
  • the molar ratio of compound B1 to compound G22 is 1:1.
  • the preparation method of compound G22 includes the following steps:
  • R4 is methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl.
  • Synthesis of compound F Dissolve compound E in methanol or ethanol, add the raw materials dropwise, and then heat the reaction. Then evaporate the reaction mixture to dryness, add water, adjust the pH of the reaction system to 8 ⁇ 9 with alkali, filter with suction, and wash the filter cake with water. Obtain compound F. Optionally, compound F was used directly as a crude product in the next step without purification.
  • the raw materials include but are not limited to: thionyl chloride, oxalyl chloride, concentrated sulfuric acid; the alkali includes but are not limited to: sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide; the raw materials are dropped
  • the final reaction temperature is 0 to 100°C; the reaction time after the raw materials are dropped is 1 to 48 hours; the amount of compound E is 1 to 5 equivalents; the amount of raw materials is 1 to 10 equivalents.
  • the raw material is thionyl chloride; the alkali is sodium carbonate; the reaction temperature after the raw materials are dropped is 65°C; the reaction time after the raw materials are dropped is 24 hours ; The amount of compound E is 1 equivalent; the amount of raw material is 5 equivalents.
  • the solvent includes but is not limited to: methanol (preferably anhydrous methanol), ethanol (preferably anhydrous ethanol), isopropyl alcohol, and tetrahydrofuran; the temperature of the reaction is 0 to 100°C; The reaction time is 1 to 48 hours; the molar ratio of the compound F to hydrazine hydrate is 1:1 to 1:5.
  • the solvent is absolute ethanol; the reaction temperature is 80°C; the reaction time is 24 hours; the ratio of compound F to hydrazine hydrate is 1 :3.
  • the method of the present invention has the following beneficial effects:
  • the present invention improves the synthesis method of compound B1 in previous applications (Chinese patent application CN2021107606474 and PCT international application PCT/CN/2021/105643). Compared with the method of obtaining compound B1 by referring to the existing technology (J.Org.Chem.2010,75,3,984-987): after compound 5 synthesizes compound A1, compound A1 is then hydrolyzed to obtain compound B1.
  • the present invention proposes a new route that can Compound 5 is directly synthesized to obtain compound B1, which shortens the synthesis route of PXG22 by one step and saves the synthesis cost of PXG22.
  • the present invention proposes two new synthesis methods of compound B1. Compared with the synthesis method of compound B1 in the previous application, the raw materials used in the preparation method of the present invention do not contain highly carcinogens and flammable and explosive materials, do not require harsh reaction conditions such as ultra-low temperature cooling, are very friendly to synthesis personnel and the environment, and are simple to purify and recover. The efficiency is high, which greatly reduces the synthesis cost of PXG22 and is suitable for industrial production.
  • the present invention proposes a new synthesis method of compound G22.
  • compound G22 needed to be purchased directly as a raw material, which was very expensive.
  • the synthesis method of compound G22 proposed by the present invention has low starting material prices and the overall synthesis method only requires two steps, which further reduces the synthesis cost of PXG22 and is suitable for industrial production.
  • Figure 1 is the mass spectrum of compound d1.
  • Figure 2 is the mass spectrum of compound e1.
  • Figure 3 is the mass spectrum of compound B1.
  • Figure 4 is a 1 H-NMR spectrum of compound B1 dissolved in deuterated DMSO.
  • Figure 5 is the mass spectrum of compound G22.
  • Figure 6 is a 1 H-NMR spectrum of compound G22 dissolved in deuterated DMSO.
  • Figure 7 is the mass spectrum of compound PXG22.
  • Figure 8 is a 1 H-NMR spectrum of compound PXG22 dissolved in deuterated DMSO.
  • Figure 9 is the mass spectrum of compound e2.
  • Figure 10 is a 1 H-NMR spectrum of compound e2 dissolved in deuterated chloroform.
  • Figure 11 is the mass spectrum of compound h1.
  • Figure 12 is a 1 H-NMR spectrum of compound h1 dissolved in deuterated DMSO.
  • Figure 13 is a 1 H-NMR spectrum of compound 5 dissolved in deuterated chloroform.
  • Synthesis of compound F1 Add thionyl chloride dropwise to a solution of compound E (100g, 1eq) in anhydrous methanol (500mL). After the dropwise addition, react the reaction system at 65°C for 24 hours, and monitor the completion of the reaction by TLC. Rotate the reaction system to dryness, add water (500 mL), adjust the pH to 8-9 with saturated sodium carbonate, filter with suction, and wash the filter cake with water twice to obtain an off-white solid compound F1, which is about 80 g after drying (yield 74.5%) , without purification, was used directly as crude product in the next step.
  • Synthesis of compound B1 Add potassium hydroxide (3g, 1.5eq) to a solution of compound e2 (10g, 1eq) in absolute ethanol (250mL) and water (50mL), and react the reaction solution at an internal temperature of 20°C for 12 hours. The reaction was monitored for completion by TLC. Rotate the reaction system to dryness, add water (1000 mL), adjust the pH to 2-3 with concentrated hydrochloric acid, a white solid will precipitate, filter with suction, and wash the filter cake with water twice to obtain about 6.5 g of white solid compound B1 (yield 68%) .
  • Synthesis of compound g1 Add absolute ethanol (1000mL) to the reaction bottle, cool to the internal temperature of about 10°C, slowly add sodium ethoxide (32.6g, 1.15eq), control the feeding speed with a large amount of heat, and keep the reaction for 30 minutes. Add compound f (50g, 1eq) dropwise without obvious exotherm. After the dripping is completed, the reaction is kept warm for 30 minutes. Add diethyl oxalate (63.9g, 1.05eq) in batches to the reaction system. After the addition is completed, the reaction solution is added to Stir at 15°C for 2 hours. The reaction was monitored for completion by TLC.

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Abstract

本发明提供二苯基吡唑类化合物新的制备方法。本发明的制备方法成本低、安全性高，非常适合工业化生产。

Description

二苯基吡唑类化合物的制备方法 技术领域
本发明涉及农药技术领域，具体涉及二苯基吡唑类化合物的制备方法。
背景技术
N'-(1,3-二苯基-1H-吡唑-5-羰基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-碳酰肼(本申请中简称为：PXG22)属于二苯基吡唑类化合物，是一种靶向害虫GSTs的新型抑制剂。该抑制剂对多种害虫体内的GSTs具有广泛的抑制活性，可有效延缓害虫GSTs对杀虫剂的体内代谢，从而降低害虫对杀虫剂的代谢抗性。PXG22的化学结构如下：
中国专利申请CN202110760647.4和PCT国际专利申请PCT/CN2021/105643中，PXG22合成路线主要为：
其中，关键中间体化合物B1的合成需要先获得化合物A1，化合物A1的合成路线参考文献(J.Org.Chem.2010,75,3,984–987)获得，具体合成路线如下：
化合物2的合成：向250ml三口瓶中投化合物1(N-苯基甘氨酸)，10g，水50ml，室温下滴加亚硝酸钠5g、水30ml，约20分钟滴毕，反应过夜，向体系中加入活性炭2g，搅拌10分钟，抽滤，水相用浓盐酸调节pH＝2-3有大量固体析出干燥得化合物2，9.7g，收率81.4％。
化合物3的合成：向250ml三口瓶中投化合物2，9.7g，醋酸酐50ml，加热90℃反应10小时反应完全，将体系加入150ml水中有大量固体析出，抽滤得化合物3，5.74g，收率65.6％。
化合物4的合成：向250ml三口瓶中投化合物3，4.74g，冰乙酸100ml，室温搅拌下分批投NIS，9.9g，反应过夜，反应完全将体系加入水中有固体析出，抽滤得化合物4，7.9g，收率93.4％。
化合物5的合成：向250ml三口瓶中投化合物4，7.9g，苯乙炔5.6g，间二甲苯60ml加热145℃，反应24小时，反应完全过柱纯化得化合物5，8.74g，收率92％。
化合物A1的合成：向250ml三口瓶中投化合物5，8.74g，无水四氢呋喃100ml，冷却-78℃，滴加2.5m正丁基锂22.2ml约30分钟滴毕，反应1小时后，向体系中加入氯甲酸甲酯9.5g反应3个小时，向体系中加入20ml碳酸氢钠溶液淬灭反应，EA萃取，干燥浓缩，柱层析EA:PE＝1:5得化合物A1，4g，收率57.1％。
上述PXG22的合成路线存在几个问题：
(1)化合物2的合成步骤中需要添加亚硝酸钠，亚硝酸钠为高致癌物，化合物2本身也是高致癌物，对合成操作人员和环境非常不安全。
(2)化合物A1的合成步骤中，需要冷却至-78℃，添加正丁基锂这种易燃易爆的化学物质，成本高且不利于工业化生产。
(3)关键中间体G22为直接购买，成本非常高，不利于工业化生产。
本申请是中国专利申请CN2021107606474和PCT国际申请PCT/CN/2021/105643的后续申请，前述两件申请的所有内容以引用的方式并入到本申请中。
因此，需要研究二苯基吡唑类化合物的成本低、安全性高的制备方法。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供二苯基吡唑类化合物，特别是N'-(1,3-二苯基-1H-吡唑-5-羰基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-碳酰肼(化合物PXG22)新的制备方法。
本发明提供的二苯基吡唑类化合物N'-(1,3-二苯基-1H-吡唑-5-羰基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-碳酰肼(化合物PXG22)新的制备方法，包括以下步骤：
化合物PXG22的合成：化合物B1与化合物G22进行缩合反应得化合物PXG22；
其中，化合物B1通过以下方法制备：
方法一：
其中：R2可以为C1～4烷氧基羰基或氰基；优选地，R2可以为甲氧基羰基、乙氧基羰基或氰基；
化合物b的合成：化合物a与苯肼反应得化合物b；
化合物d的合成：(1)化合物b与氯胺T(CAT)反应，然后加入化合物c反应得化合物d；或者，(2)在催化剂存在下，化合物b与卤代丁二酰亚胺(优选氯代丁二酰亚胺(NCS))反应，然后加入化合物c反应，之后加入三乙胺(TEA)反应得化合物d；
化合物e的合成：化合物d与2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)反应得化合物e；
化合物B1的合成：化合物e与碱反应得化合物B1；或者
方法二：
其中：R3可以为C1～4烷氧基羰基；优选地，R3可以为甲氧基羰基或乙氧基羰基；
化合物g的合成：向溶剂加入氢化钠或金属醇盐，先与化合物f进行反应，然后加入草酸二元酯缩合得化合物g；
化合物h的合成：甲氧基胺盐酸盐与化合物g反应后，加入苯肼(或苯肼盐酸盐)反应得化合物h；
化合物B1的合成：与方法一中的相同；或者，
方法三：
化合物B1的合成：化合物5与正丁基锂反应后，加入干冰进行反应得化合物B1。
优选地，
化合物PXG22的合成：化合物B1与化合物G22在缩合剂和无机碱存在下于溶剂中反应得化合物PXG22；
方法一中：
化合物b的合成：将化合物a溶于溶剂中，加入苯肼进行反应，抽滤，烘干，得化合物b。可选地，化合物b无需纯化，作为粗品直接用于下一步；
化合物d的合成：(1)将化合物b溶于溶剂中，加入氯胺T(CAT)进行反应，然后加入化合物c进行反应得化合物d；或者，(2)将化合物b溶于溶剂中，加入催化剂，然后加入卤代丁二酰亚胺(优选氯代丁二酰亚胺(NCS))进行反应，然后加入化合物c反应，之后加入三乙胺(TEA)进行反应，然后将反应混合物蒸干，通过柱层析纯化得化合物d；
化合物e的合成：将化合物d溶于溶剂中，加入2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)进行反应，通过柱层析纯化得化合物e；
化合物B1的合成：将化合物e溶于溶剂中，加入碱反应，然后将反应混合物蒸干，加入水，用浓盐酸调节pH1～5，通过纯化得化合物B1；
方法二中：
化合物g的合成：将溶剂冷却，然后缓慢加入氢化钠或金属醇盐，放热并控制投料速度，进行第一次保温反应，然后滴加化合物f，滴毕，进行第二次保温反应，然后向反应体系中分批加入草酸二元酯，加毕后，搅拌至反应完成，抽滤，滤饼加入冰水中，浓盐酸调节pH值，搅拌，抽滤，得化合物g；可选地，将化合物g烘干，无需纯化，作为粗品直接用于下一步；
化合物h的合成：将甲氧基胺盐酸盐溶于溶剂中，冷却后，滴加化合物g的溶液，滴毕后，进行反应，然后向反应体系中加入苯肼(或苯肼盐酸盐)进行反应，再加热回流进行反应，纯化，得化合物h；
方法三中：
化合物B1的合成：向容器中投入化合物5，加溶剂冷却，滴加正丁基锂反应后，向反应体系中加入干冰反应，然后向反应体系加入氯化铵淬灭反应，浓缩，加水和稀盐酸调节体系pH2～3，析出固体，得化合物B1。
优选地，方法一的化合物b的合成中：所述溶剂包括但不限于：甲醇(优选无水甲醇)、乙醇(优选无水乙醇)、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚；所述反应的温度为0～100℃；所述反应的时间为1～24小时；化合物a与苯肼的摩尔比例为1:1～1:2。
在一个具体实施方式中，方法一的化合物b的合成中：所述溶剂为无水乙醇；所述反应的温度为50℃；所述反应的时间为16小时；化合物a与苯肼的摩尔比例为1:1。
优选地，方法一的化合物d的合成中：所述溶剂包括但不限于：甲醇(优选无水甲醇)、乙醇(优选无水乙醇)、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚；所述催化剂包括但 不限于：吡啶。
在一个具体实施方式中，方法一的化合物d的合成中：所述溶剂为无水乙醇或乙腈；所述催化剂为吡啶。
方法一的化合物d的合成中：
在(1)中，所述溶剂包括但不限于无水乙醇；所述化合物b与CAT的反应温度为0～100℃；加入CAT后的反应时间为10～60分钟；加入化合物c后的反应时间为1～24小时；所述化合物b与化合物CAT的摩尔比例为1:1～1:3；所述化合物b与化合物c的摩尔比例为1:1～1:5；加入化合物c后的反应温度为0～100℃。
在一个具体实施方式中，在(1)中，所述溶剂为无水乙醇；所述化合物b与CAT的反应温度为25℃；加入CAT后的反应时间为30分钟；加入化合物c后的反应时间为12小时；所述化合物b与CAT的摩尔比例为1:1.5；所述化合物b与化合物c的摩尔比例为1:3；加入化合物c后的反应温度为75℃。
在(2)中，所述溶剂包括但不限于乙腈；所述化合物b与卤代丁二酰亚胺的反应温度为0～100℃；所述化合物b与卤代丁二酰亚胺的反应时间为1～3小时；加入TEA后的反应温度为0～100℃；加入TEA后的反应时间为1～24小时；所述化合物b与卤代丁二酰亚胺摩尔比例为1:1～1:2；所述化合物b与化合物c的摩尔比例为1:1～1:5；所述化合物c与TEA的摩尔比例为3:1～3:5；加入化合物c后的反应时间为10～60分钟。
在一个具体实施方式中，在(2)中，所述溶剂为乙腈；所述化合物b与卤代丁二酰亚胺的反应温度为5℃；所述化合物b与卤代丁二酰亚胺的反应时间为1小时；加入TEA的反应温度为20℃；加入TEA后的反应时间为6小时；所述化合物b与卤代丁二酰亚胺摩尔比例为1:1.1；所述化合物b与化合物c的摩尔比例为1:3；所述化合物c与TEA的摩尔比例为3:1.4；加入化合物c后的反应时间为30分钟。
优选地，方法一的化合物e的合成中：所述溶剂包括但不限于：二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二氧六环、乙酸；所述反应的温度为0～200℃；所述反应的时间为1～24小时；所述化合物d与DDQ的摩尔比例为1:1～1:5。
在一个具体实施方式中，方法一的化合物e的合成中：所述溶剂为甲苯；所述反应的温度为100℃；所述反应的时间为12小时；所述化合物d与DDQ的摩尔比例为1:3。
优选地，方法一的化合物B1的合成中：所述溶剂包括但不限于：甲醇(优选无水甲醇)、乙醇(优选无水乙醇)、异丙醇、四氢呋喃；所述碱包括但不限于：氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂；所述反应的温度为0～100℃；所述反应的时间为1～24小时；所述化合物e与碱的摩尔比例为1:1～1:5。
在一个具体实施方式中，方法一的化合物B1的合成中：所述溶剂为无水乙醇；所述碱为氢氧化钾；所述反应的温度为20℃；所述反应的时间为12小时；所述化合物e与碱的摩尔比例为1:2。
优选地，方法二的化合物g的合成中：所述溶剂包括但不限于：甲醇(优选无水甲醇)、乙醇(优选无水乙醇)、异丙醇、四氢呋喃；所述金属醇盐包括但不限于：甲醇钠、乙醇钠；所述草酸二元酯包括但不限于：草酸二甲酯、草酸二乙酯；溶剂冷却后的温度为0～20℃；所述第一次保温反应的时间为10～60分钟；所述第二次保温反应的时间为10～60分钟；加入草酸二元酯后的反应温度为0～100℃；加入草酸二元酯后的反应时间为1～24小时；浓盐酸调节pH1～5；加入浓盐酸后的搅拌时间为10～60分钟。
在一个具体实施方式中，方法二的化合物g的合成中：所述溶剂为无水乙醇；所述金属醇盐为乙醇钠；所述草酸二元酯为草酸二乙酯；溶剂冷却后的温度为10℃；所述第一次保温反应的时间为30分钟；所述第二次保温反应的时间为30分钟；加入草酸二元酯后的反应温度为15℃；加入草酸二元酯后的反应时间为2小时；浓盐酸调节pH2～3；加入浓盐酸后的搅拌时间 为30分钟。
优选地，方法二的化合物h的合成中：所述溶剂包括但不限于：甲醇(优选无水甲醇)、乙醇(优选无水乙醇)、异丙醇、四氢呋喃；所述冷却的温度为-5～5℃；所述化合物g溶液的滴加时间为1～3小时；所述化合物g溶液的溶剂包括但不限于：甲醇(优选无水甲醇)、乙醇(优选无水乙醇)、异丙醇、四氢呋喃；滴毕化合物g后的反应温度为0～100℃；滴毕化合物g后的反应时间为0～24小时；加入苯肼或苯肼盐酸盐后的反应温度为0～100℃；加入苯肼或苯肼盐酸盐后的反应时间为1～24小时；加入苯肼或苯肼盐酸盐反应后再加热回流反应的时间为0～24小时；所述甲氧基胺盐酸盐与化合物g的摩尔比例为1:1～1:5。
在一个具体实施方式中，方法二的化合物h的合成中：所述溶剂为无水乙醇；所述冷却的温度为0℃；所述化合物g溶液的滴加时间为1小时；所述化合物g溶液的溶剂为无水乙醇；滴毕化合物g后的反应温度为15℃；滴毕化合物g后的反应时间为12小时；加入苯肼或苯肼盐酸盐后的反应温度为为15℃；加入苯肼或苯肼盐酸盐后的反应时间为4小时；加入苯肼或苯肼盐酸盐反应后再加热回流反应的时间为6小时；所述甲氧基胺盐酸盐与化合物g的摩尔比例为1:1。
优选地，方法三的化合物B1的合成中：所述溶剂包括但不限于：甲基四氢呋喃、四氢呋喃；所述化合物5的用量为1当量～5当量；所述正丁基锂的用量为1当量～3当量；所述干冰的用量为1当量～20当量；加溶剂后的冷却温度为-100～5℃；滴毕正丁基锂后的反应时间为1～6小时；加入干冰后的反应时间为10～60分钟。
在一个具体实施方式中，方法三的化合物B1的合成中：所述溶剂为无水四氢呋喃；所述化合物5的用量为1当量；所述正丁基锂的用量为1.2～1.3当量；所述干冰的用量为10当量；加溶剂后的冷却温度为-78℃；滴毕正丁基锂后的反应时间为1小时；加入干冰后的反应时间为30分钟。
优选地，化合物PXG22的合成中：所述缩合剂包括但不限于：活性酯、碳二亚胺类、鎓盐类、有机磷类、其它的缩合剂；所述无机碱包括但不限于：碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸氢钠；所述溶剂包括但不限于：N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃；所述反应的温度为0～100℃；所述反应的时间为1～48小时；化合物B1与化合物G22的摩尔比例为1:1～1:2。
在一个具体实施方式中，化合物PXG22的合成中：所述缩合剂为HBTU；所述无机碱为碳酸钾；所述溶剂为DMF；所述反应的温度为20℃；所述反应的时间为24小时；化合物B1与化合物G22的摩尔比例为1:1。
优选地，化合物G22的制备方法，包括以下步骤：
其中：R4为甲氧基羰基或乙氧基羰基。
化合物F的合成：将化合物E溶于甲醇或乙醇中，滴加原料，然后加热反应，之后将反应混合物蒸干，加入水，用碱调节反应体系pH8～9，抽滤，水洗滤饼后即得化合物F。可选地，化合物F无需纯化，作为粗品直接用于下一步。
化合物G22的合成：将化合物F溶于溶剂中，加入水合肼后加热反应，抽滤，得化合物G22。
优选地，化合物F的合成中：所述原料包括但不限于：氯化亚砜、草酰氯、浓硫酸；所述碱包括但不限于：碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾；滴毕原料后的反应温度为0～100℃；滴毕原料后的反应时间为1～48小时；所述化合物E的用量为1当量～5当量；所述原料的用量为1当量～10当量。
在一个具体实施方式中，化合物F的合成中：所述原料为氯化亚砜；所述碱为碳酸钠；滴毕原料后的反应温度为65℃；滴毕原料后的反应时间为24小时；所述化合物E的用量为1当量；所述原料的用量为5当量。
优选地，化合物G22的合成中：所述溶剂包括但不限于：甲醇(优选无水甲醇)、乙醇(优选无水乙醇)、异丙醇、四氢呋喃；所述反应的温度为0～100℃；所述反应的时间为1～48小时；所述化合物F与水合肼的摩尔比例为1:1～1:5。
在一个具体实施方式中，化合物G22的合成中：所述溶剂为无水乙醇；所述反应的温度为80℃；所述反应的时间为24小时；所述化合物F与水合肼的比例为1:3。
本申请是中国专利申请CN2021107606474和PCT国际申请PCT/CN/2021/105643的后续申请，前述两件申请的所有内容以引用的方式并入到本申请中。
本发明方法与现有技术相比，具有以下有益效果：
1.本发明改进了之前申请(中国专利申请CN2021107606474和PCT国际申请PCT/CN/2021/105643)中化合物B1的合成方法。相比参考现有技术(J.Org.Chem.2010,75,3,984–987)获得化合物B1的方法：化合物5合成化合物A1后，再由化合物A1水解获得化合物B1，本发明提出新的路线可以使化合物5直接合成获得化合物B1，将合成PXG22的路线缩短了一步，节约了PXG22的合成成本。
2.本发明提出了两条全新的化合物B1的合成方法。相比之前申请中化合物B1的合成方法，本发明的制备方法所用原料不存在高致癌物和易燃易爆品，无需超低温冷却等苛刻反应条件，对合成人员和环境非常友好，纯化简单，收率高，大幅度降低了PXG22的合成成本，适合工业化生产。
3.本发明提出了全新的化合物G22的合成方法。之前申请中需要直接购买化合物G22作为原料，非常昂贵。本发明提出的化合物G22的合成方法，起始原料价格低，整体合成方法只需要两步，进一步降低了PXG22的合成成本，适合工业化生产。
附图说明
图1为化合物d1的质谱图。
图2为化合物e1的质谱图。
图3为化合物B1的质谱图。
图4为化合物B1的溶于氘代DMSO中的1H-NMR谱图。
图5为化合物G22的质谱图。
图6为化合物G22的溶于氘代DMSO中的1H-NMR谱图。
图7为化合物PXG22的质谱图。
图8为化合物PXG22的溶于氘代DMSO中的1H-NMR谱图。
图9为化合物e2的质谱图。
图10为化合物e2的溶于氘代氯仿中的1H-NMR谱图。
图11为化合物h1的质谱图。
图12为化合物h1的溶于氘代DMSO中的1H-NMR谱图。
图13为化合物5的溶于氘代氯仿中的1H-NMR谱图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行说明，但本发明并不限于此。下述实施例中所示实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。所示试剂和材料，均为市售产品。
制备实施例1
化合物b的合成：将化合物a(100g，1eq)溶于无水乙醇(1000mL)中，加入苯肼(102g，1eq)于50℃反应16小时。通过TLC监测反应完成。将反应体系抽滤，得类白色固体化合物b，烘干后约170g(收率91.8％)，无需纯化，作为粗品直接用于下一步。
化合物d1的合成：
向化合物b(20g，1eq)的无水乙醇(200mL)溶液中，加入CAT(34.8g，1.5eq)，于20℃左右搅拌反应30分钟，然后加入化合物c1丙烯腈(16.2g，3eq)，将反应液升温至内温75℃反应12小时，通过TLC监测反应完成。将反应体系旋蒸至干，通过柱层析纯化得白色固体化合物d1约6.5g(收率25.7％)。
MS(ES-API)cacld.for C16H13N3found 248[M+1]+.(图1)。
或者，向化合物b(25g，1eq)的乙腈(100mL)溶液中，加入吡啶(1g，0.1eq)，冷却至内温5℃左右，加入NCS(18.7g，1.1eq)，保持温度在5℃左右反应1小时，再向反应体系中加入化合物c1丙烯腈(20.25g，3eq)，搅拌反应30分钟，加入TEA(18g，1.4eq)，于20℃反应6小时，通过TLC监测反应完成。将反应体系旋蒸至干，通过柱层析纯化得白色固体化合物d1约20g(收率63％)。
MS(ES-API)cacld.for C16H13N3found 248[M+1]+.(图1)
化合物e1的合成：向化合物d1(20g，1eq)的甲苯(200mL)溶液中，加入DDQ(55g，3eq)，将反应液于内温100℃反应12小时，通过TLC监测反应完成。通过柱层析纯化，得白色固体化合物e1约10.5g(收率49.3％)。
MS(ES-API)cacld.for C16H11N3found 246[M+1]+.(图2)
化合物B1的合成：向化合物e1(10g，1eq)的无水乙醇(100mL)和水(100mL)溶液中，加入氢氧化钾(4.5g，2eq)，将反应液于内温20℃反应12小时，通过TLC监测反应完成。体系浓缩干加100ml水用盐酸调节pH 1-2，用乙酸乙酯萃取，直接拌样。通过柱层析纯化得白色固体化合物B1约3.5g(收率32.5％)。
MS(ES-API)cacld.for C16H12N2O2found 265.05[M+1]+.(图3)；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.45(s,1H),7.96–7.88(m,2H),7.55(s,1H),7.55–7.42(m,7H),7.42–7.33(m,1H).(图4)
化合物F1的合成：向化合物E(100g，1eq)的无水甲醇(500mL)溶液中，滴加氯化亚砜，滴毕后，将反应体系于65℃反应24小时，通过TLC监测反应完成。将反应体系旋蒸至干，加入水(500mL)，用饱和碳酸钠调节pH8-9，抽滤，水洗滤饼2次，得类白色固体化合物F1，烘干后约80g(收率74.5％)，无需纯化，作为粗品直接用于下一步。
化合物G22的合成：向化合物F1(50g，1eq)的无水乙醇(500mL)溶液中，加入80％水合肼(31.4g，3eq)，将反应体系于80℃，反应24小时，通过TLC监测反应完成。抽滤，得类白色固体化合物G22约37g(收率74％)。
MS(ES-API)cacld.for C10H9N3O2found 204.2[M+1]+.(图5)；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.96(s,1H),9.89(s,1H),7.74(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.54(ddd,J＝8.4,7.1,1.4Hz,1H),7.34(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),7.20(ddd,J＝8.2,7.1,1.2Hz,1H),6.45(s,1H),4.63(s,2H).(图6)
化合物PXG22的合成：向化合物B1(1g，1eq)的DMF(5mL)溶液中，加入碳酸钾(1.3g，2.5eq)和HBTU(1.56g，1.1eq)，再加入化合物G22(0.769g，1eq)，于20℃反应24小时，通过TLC监测反应完成。向反应体系中加入50mL水，抽滤，得类白色固体化合物PXG22约0.8g(收率47％)。
MS(ES-API)cacld.for C26H19N5O3found 450.2[M+1]+.(图7)；
1H NMR(400MHz,DMSO):δ12.03(s,1H),10.92(s,2H),7.92(d,J＝7.5Hz,2H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.66–7.34(m,10H),7.22(t,J＝7.5Hz,1H),6.57(s,1H).(图8)
制备实施例2
化合物b的合成：与制备实施例1中相同。
化合物d2的合成：向化合物b(20g，1eq)的乙腈(100mL)溶液中，加入吡啶(0.8g，0.1eq)，冷却至内温5℃左右，加入NCS(15g，1.1eq)，保持温度在5℃左右反应1小时，再向反应体系中加入丙烯酸甲酯(26.33g，3eq)，搅拌反应30分钟，加入TEA(14.4g，1.4eq)，于20℃反应6小时，通过TLC监测反应完成。将反应体系旋蒸至干，通过柱层析纯化得白色固体化合物d2约16.4g(收率57％)。
化合物e2的合成：向化合物d2(20g，1eq)的甲苯(200mL)溶液中，加入DDQ(46.27g，3eq)，将反应液于内温100℃反应12小时，通过TLC监测反应完成。通过柱层析纯化，得白色固体化合物e2约10.5g(收率53％)。
MS(ES-API)cacld.for C17H14N2O2found 279.2[M+1]+.(图9)；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ3.83(s,3H),7.33-7.36(m,2H),7.41-7.50(m,7H),7.87(m,2H).(图10)
化合物B1的合成：向化合物e2(10g，1eq)的无水乙醇(250mL)和水(50mL)溶液中加入氢氧化钾(3g，1.5eq)，将反应液于内温20℃反应12小时，通过TLC监测反应完成。将反应体系旋蒸至干，加入水(1000mL)，用浓盐酸调节pH2-3，有白色固体析出，抽滤，水洗滤饼2次，得白色固体化合物B1约6.5g(收率68％)。
MS(ES-API)cacld.for C16H12N2O2found 265.05[M+1]+.(图3)；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.45(s,1H),7.96–7.88(m,2H),7.55(s,1H),7.55–7.42(m,7H),7.42–7.33(m,1H).(图4)
化合物G22及PXG22的合成方法同制备实施例1。
制备实施例3
除化合物d3的合成步骤中向反应体系加入丙烯酸乙酯(30.57g，3eq)替换丙烯酸甲酯之外，化合物b、化合物e3、化合物B1、化合物G22及PXG22的合成方法同制备实施例2。
制备实施例4
化合物b的合成：与制备实施例1中相同。
化合物d2的合成：向化合物b(50g，1eq)的无水乙醇(500mL)溶液中，加入CAT(87g，1.5eq)，在25℃左右搅拌反应30分钟，滴加丙烯酸甲酯(65.8g，3eq)，约30分钟滴毕，升温至80℃反应12小时，通过TLC监测反应完成。将反应体系旋蒸至干，通过柱层析纯化得白色固体化合物d2约55g(收率77％)。
化合物e2、化合物B1、化合物G22及PXG22的合成与制备实施例2中相同。
制备实施例5
除了化合物d3的合成步骤中滴加丙烯酸乙酯(76.5g，3eq)替换丙烯酸甲酯之外，化合物b、化合物e3、化合物B1、化合物G22及PXG22的合成方法同制备实施例2。
制备实施例6
化合物g1的合成：向反应瓶中加入无水乙醇(1000mL)，冷却至内温10℃左右，缓慢加入乙醇钠(32.6g，1.15eq)，大量放热控制投料速度，保温反应30分钟后，滴加化合物f(50g，1eq)，无明显放热，滴毕后保温反应30分钟，向反应体系中分批加入草酸二乙酯(63.9g，1.05eq)，加毕后，将反应液于15℃搅拌2小时。通过TLC监测反应完成。将反应体系抽滤，将滤饼加入500mL冰水中，用浓盐酸调节pH2-3，搅拌30分钟后抽滤，得类白色固体化合物g1，烘干后约64g(收率70％)，无需纯化，作为粗品直接由于下一步。
化合物h1的合成：将甲氧基胺盐酸盐(24.27g，1eq)溶于无水乙醇(200mL)中，冷却至0℃左右，滴加化合物g1(64g，1eq)的无水乙醇(100mL)溶液，约1小时滴毕，将反应体系于15℃反应12小时，通过TLC监测反应完成。向反应体系中加入苯肼或苯肼盐酸盐，于15℃反应4小时，再加热至回流反应6小时，通过TLC监测反应完成。将反应混合物通过柱层析纯化，得淡黄色固体化合物h1 20g(收率23.5％)。
MS(ES-API)cacld.for C18H16N2O2found 293.1[M+1]+.(图11)；
1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.98–7.91(m,2H),7.61(s,1H),7.52(tt,J＝8.2,4.7Hz,5H),7.46(t,J＝7.5Hz,2H),7.39(d,J＝7.3Hz,1H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H).(图12)
化合物B1的合成：向化合物h1(22.6g，1eq)的无水乙醇(250mL)和水(50mL)溶液中加入氢氧化钾(6.49g，1.5eq)，将反应液于内温20℃反应12小时，通过TLC监测反应完成。将反应体系旋蒸至干，加入水(1000mL)，用浓盐酸调节pH2-3，有白色固体析出，抽滤，水洗滤饼2次，得白色固体化合物B1约15g(收率73.5％)。
MS(ES-API)cacld.For C16H12N2O2found 265.05[M+1]+.(图3)；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.45(s,1H),7.96–7.88(m,2H),7.55(s,1H),7.55–7.42(m,7H),7.42–7.33(m,1H).(图4)
化合物G22及PXG22的合成与制备实施例1中相同。
制备实施例7
化合物5的合成：化合物5的合成路线参考文献(J.Org.Chem.2010,75,3,984–987)获得。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95–7.88(m,1H),7.92–7.72(m,9H),7.58(dd,J＝4.6,2.6Hz,4H),7.57(d,J＝1.1Hz,3H),7.50(s,1H),7.49(s,1H),7.48(s,4H),7.47–7.22(m,21H),6.91(s,4H).(图13)
化合物B1的合成：向250ml三口瓶中投5，8.74g，无水四氢呋喃100ml，冷却-78度，滴加2.5m正丁基锂22.2ml约30分钟滴毕，反应1小时后，向体系中加入干冰6g反应30分钟，向体系中加入氯化铵淬灭反应，直接浓缩，加入水20ml，稀盐酸调节pH＝2-3析出固体得化合物B1，4.5g，收率67.5％。
化合物G22及PXG22的合成与制备实施例1中相同。
基于以上发明内容的描述，本领域技术人员能够全面地应用本发明，所有相同原理或类似的改动均应视为包括在本发明的范围之内。

Claims (10)

  1. 化合物PXG22的制备方法，包括以下步骤：
    化合物PXG22的合成：化合物B1与化合物G22进行缩合反应得化合物PXG22；
    其中，化合物B1通过以下方法制备：
    方法一：
    其中：R2为C1～4烷氧基羰基或氰基；优选地，R2为甲氧基羰基、乙氧基羰基或氰基；
    化合物b的合成：化合物a与苯肼反应得化合物b；
    化合物d的合成：(1)化合物b与氯胺T(CAT)反应，然后加入化合物c反应得化合物d；或者，(2)在催化剂存在下，化合物b与卤代丁二酰亚胺反应，然后加入化合物c反应，之后加入三乙胺(TEA)进行反应得化合物d；
    化合物e的合成：化合物d与2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)反应得化合物e；
    化合物B1的合成：化合物e与碱反应得化合物B1；或者，
    方法二：
    其中：R3为C1～4烷氧基羰基；优选地，R3为甲氧基羰基或乙氧基羰基；
    化合物g的合成：向溶剂加入氢化钠或金属醇盐，先与化合物f进行反应，然后加入草酸二元酯缩合得化合物g；
    化合物h的合成：甲氧基胺盐酸盐与化合物g反应后，加入苯肼或苯肼盐酸盐反应得化合物h；
    化合物B1的合成：与方法一中的相同；或者，
    方法三：
    化合物B1的合成：化合物5与正丁基锂反应后，加入干冰进行反应得化合物B1。
  2. 根据权利要求1所述的制备方法，其中，
    化合物PXG22的合成：化合物B1与化合物G22在缩合剂和无机碱存在下于溶剂中反应得化合物PXG22；
    方法一中：
    化合物b的合成：将化合物a溶于溶剂中，加入苯肼进行反应，抽滤，烘干，得化合物b；
    化合物d的合成：(1)将化合物b溶于溶剂中，加入氯胺T(CAT)进行反应，然后加入化合物c进行反应得化合物d；或者，(2)将化合物b溶于溶剂中，加入催化剂，然后加入卤代丁二酰亚胺进行反应，然后加入化合物c反应，之后加入三乙胺(TEA)进行反应，然后将反应混合物蒸干，通过柱层析纯化得化合物d；
    化合物e的合成：将化合物d溶于溶剂中，加入2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)进行反应，通过柱层析纯化得化合物e；
    化合物B1的合成：将化合物e溶于溶剂中，加入碱反应，然后将反应混合物蒸干，加入水，用浓盐酸调节pH 1～5，通过纯化得化合物B1；
    方法二中：
    化合物g的合成：将溶剂冷却，然后缓慢加入氢化钠或金属醇盐，放热并控制投料速度，进行第一次保温反应，然后滴加化合物f，滴毕，进行第二次保温反应，然后向反应体系中分批加入草酸二元酯，加毕后，搅拌反应，抽滤，滤饼加入冰水中，浓盐酸调节pH值，搅拌，抽滤，得化合物g；
    化合物h的合成：将甲氧基胺盐酸盐溶于溶剂中，冷却后，滴加化合物g的溶液，滴毕后，进行反应，然后向反应体系中加入苯肼或苯肼盐酸盐进行反应，再加热回流进行反应，纯化，得化合物h；
    方法三中：
    化合物B1的合成：向容器中投入化合物5，加溶剂冷却，滴加正丁基锂反应后，向反应体系中加入干冰反应，然后向反应体系加入氯化铵淬灭反应，浓缩，加水和稀盐酸调节体系pH2～3，析出固体，得化合物B1。
  3. 根据权利要求2所述的制备方法，其中，
    方法一的化合物b的合成中：所述溶剂包括但不限于：甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚；所述反应的温度为0～100℃；所述反应的时间为1～24小时；化合物a与苯肼的摩尔比例为1:1～1:2；或，
    方法一的化合物d的合成中：所述溶剂包括但不限于：甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚；所述催化剂包括但不限于：吡啶；或，
    方法一的化合物e的合成中：所述溶剂包括但不限于：二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二氧六环、乙酸；所述反应的温度为0～200℃；所述反应的时间为1～24小时；所述化合物d与DDQ的摩尔比例为1:1～1:5；或，
    方法一的化合物B1的合成中：所述溶剂包括但不限于：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃；所述碱包括但不限于：氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂；所述反应的温度为0～100℃；所述反应的时间为1～24小时；所述化合物e与碱的摩尔比例为1:1～1:5；或，
    方法二的化合物g的合成中：所述溶剂包括但不限于：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃；所述金属醇盐包括但不限于：甲醇钠、乙醇钠；所述草酸二元酯包括但不限于：草酸二甲酯、草酸二乙酯；溶剂冷却后的温度为0～20℃；所述第一次保温反应的时间为10～60分钟；所述第二次保温反应的时间为10～60分钟；加入草酸二元酯后的反应温度为0～100℃；加入草酸二元酯后的反应时间为1～24小时；浓盐酸调节pH1～5；加入浓盐酸后的搅拌时间为10～60分钟；或，
    方法二的化合物h的合成中：所述溶剂包括但不限于：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃；所述冷却的温度为-5～5℃；所述化合物g溶液的滴加时间为1～3小时；所述化合物g溶液的溶剂包括但不限于：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃；滴毕化合物g后的反应温度为0～100℃；滴毕化合物g后的反应时间为0～24小时；加入苯肼或苯肼盐酸盐后的反应温度为0～100℃；加入苯肼或苯肼盐酸盐后的反应时间为1～24小时；加入苯肼或苯肼盐酸盐反应后再加热回流反应的时间为0～24小时；所述甲氧基胺盐酸盐与化合物g的摩尔比例为1:1～1:5；或，
    方法三的化合物B1的合成中：所述溶剂包括但不限于：甲基四氢呋喃、四氢呋喃；所述化合物5的用量为1当量～5当量；所述正丁基锂的用量为1当量～3当量；所述干冰的用量为1当量～20当量；加溶剂后的冷却温度为-100～5℃；滴毕正丁基锂后的反应时间为1～6小时；加入干冰后的反应时间为10～60分钟。
  4. 根据权利要求2所述的制备方法，其中，
    方法一的化合物b的合成中：所述溶剂为无水乙醇；所述反应的温度为50℃；所述反应的时间为16小时；化合物a与苯肼的摩尔比例为1:1；或，
    方法一的化合物d的合成中：所述溶剂为无水乙醇或乙腈；所述催化剂为吡啶；或，
    方法一的化合物e的合成中：所述溶剂为甲苯；所述反应的温度为100℃；所述反应的时间为12小时；所述化合物d与DDQ的摩尔比例为1:3；或，
    方法一的化合物B1的合成中：所述溶剂为无水乙醇；所述碱为氢氧化钾；所述反应的温度为20℃；所述反应的时间为12小时；所述化合物e与碱的摩尔比例为1:2；或，
    方法二的化合物g的合成中：所述溶剂为无水乙醇；所述金属醇盐为乙醇钠；所述草酸二元酯为草酸二乙酯；溶剂冷却后的温度为10℃；所述第一次保温反应的时间为30分钟；所述第二次保温反应的时间为30分钟；加入草酸二元酯后的反应温度为15℃；加入草酸二元酯后的反应时间为2小时；浓盐酸调节pH2～3；加入浓盐酸后的搅拌时间为30分钟；或，
    方法二的化合物h的合成中：所述溶剂为无水乙醇；所述冷却的温度为0℃；所述化合物g溶液的滴加时间为1小时；所述化合物g溶液的溶剂为无水乙醇；滴毕化合物g后的反应温度为15℃；滴毕化合物g后的反应时间为12小时；加入苯肼或苯肼盐酸盐后的反应温度为为15℃；加入苯肼或苯肼盐酸盐后的反应时间为4小时；加入苯肼或苯肼盐酸盐反应后再加热回流反应的时间为6小时；所述甲氧基胺盐酸盐与化合物g的摩尔比例为1:1；或，
    方法三的化合物B1的合成中：所述溶剂为无水四氢呋喃；所述化合物5的用量为1当量；所述正丁基锂的用量为1.2～1.3当量；所述干冰的用量为10当量；加溶剂后的冷却温度为-78℃；滴毕正丁基锂后的反应时间为1小时；加入干冰后的反应时间为30分钟。
  5. 根据权利要求2所述的制备方法，其中，方法一的化合物d的合成中：
    在(1)中，所述溶剂包括但不限于无水乙醇；所述化合物b与CAT的反应温度为0～100℃； 加入CAT后的反应时间为10～60分钟；加入化合物c后的反应时间为1～24小时；所述化合物b与化合物CAT的摩尔比例为1:1～1:3；所述化合物b与化合物c的摩尔比例为1:1～1:5；加入化合物c后的反应温度为0～100℃；或，
    在(2)中，所述溶剂包括但不限于乙腈；所述化合物b与卤代丁二酰亚胺的反应温度为0～100℃；所述化合物b与卤代丁二酰亚胺的反应时间为1～3小时；加入TEA后的反应温度为0～100℃；加入TEA后的反应时间为1～24小时；所述化合物b与卤代丁二酰亚胺摩尔比例为1:1～1:2；所述化合物b与化合物c的摩尔比例为1:1～1:5；所述化合物c与TEA的摩尔比例为3:1～3:5；加入化合物c后的反应时间为10～60分钟。
  6. 根据权利要求5所述的制备方法，其中，方法一的化合物d的合成中：
    在(1)中，所述溶剂为无水乙醇；所述化合物b与CAT的反应温度为25℃；加入CAT后的反应时间为30分钟；加入化合物c后的反应时间为12小时；所述化合物b与CAT的摩尔比例为1:1.5；所述化合物b与化合物c的摩尔比例为1:3；加入化合物c后的反应温度为75℃；或，
    在(2)中，所述溶剂为乙腈；所述化合物b与卤代丁二酰亚胺的反应温度为5℃；所述化合物b与卤代丁二酰亚胺的反应时间为1小时；加入TEA的反应温度为20℃；加入TEA后的反应时间为6小时；所述化合物b与卤代丁二酰亚胺摩尔比例为1:1.1；所述化合物b与化合物c的摩尔比例为1:3；所述化合物c与TEA的摩尔比例为3:1.4；加入化合物c后的反应时间为30分钟。
  7. 根据权利要求2所述的制备方法，其中，化合物PXG22的合成中：
    所述缩合剂包括但不限于：活性酯、碳二亚胺类、鎓盐类、有机磷类、其它的缩合剂；所述无机碱包括但不限于：碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸氢钠；所述溶剂包括但不限于：N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃；所述反应的温度为0～100℃；所述反应的时间为1～48小时；化合物B1与化合物G22的摩尔比例为1:1～1:2；
    优选地，所述缩合剂为HBTU；所述无机碱为碳酸钾；所述溶剂为DMF；所述反应的温度为20℃；所述反应的时间为24小时；化合物B1与化合物G22的摩尔比例为1:1。
  8. 化合物G22的制备方法，包括以下步骤：
    其中：R4为甲氧基羰基或乙氧基羰基；
    化合物F的合成：将化合物E溶于甲醇或乙醇中，滴加原料，然后加热反应，之后将反应混合物蒸干，加入水，用碱调节反应体系pH 8～9，抽滤，水洗滤饼后即得化合物F；
    化合物G22的合成：将化合物F溶于溶剂中，加入水合肼后加热反应，抽滤，即得化合物G22。
  9. 根据权利要求8所述的制备方法，其中，
    化合物F的合成中：所述原料包括但不限于：氯化亚砜、草酰氯、浓硫酸；所述碱包括但不限于：碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾；滴毕原料后的反应温度为0～100℃；滴毕原料后的反应时间为1～48小时；所述化合物E的用量为1当量～5当量；所述原料的用量为1当量～10当量；或，
    化合物G22的合成中：所述溶剂包括但不限于：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃；所述反应的温度为0～100℃；所述反应的时间为1～48小时；所述化合物F与水合肼的摩尔比例为1:1～1:5。
  10. 根据权利要求9所述的制备方法，其中，
    化合物F的合成中：所述原料为氯化亚砜；所述碱为碳酸钠；滴毕原料后的反应温度为65℃；滴毕原料后的反应时间为24小时；所述化合物E的用量为1当量；所述做酯化的原料的用量为5当量；或，
    化合物G22的合成中：所述溶剂为无水乙醇；所述反应的温度为80℃；所述反应的时间为24小时；所述化合物F与水合肼的比例为1:3。
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