CN102911129A - 一种取代的四氮唑类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种取代四氮唑类化合物的制备方法，先将式1化合物取代苯甲酰氯与肼反应生成式2化合物取代苯甲酰肼，再与氨反应成式3化合物取代苯甲脒化合物，最后经环合反应得到式4化合物取代四氮唑类化合物。该方法原料易得，反应条件温和，成本较低，收率较高，适宜工业化大生产。

Description

一种取代的四氮唑类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种取代的四氮唑类化合物的制备方法，属于医药化工领域。 
背景技术
高血压是目前世界上最常见，发病率最高的疾病。研究表明，抑制血管紧张素Ⅱ受体可以有效的抗高血压。目前，已上市的沙坦类药物，比如奥美沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦等都属于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，因其选择性高，耐受性好，使其在治疗高血压等领域发挥日益重要的作用。 
Figure BDA00002409262000011
上述药物的分子结构里面都包含四氮唑的基团，因此取代的四氮唑是合成上述药物不可或缺的关键中间体。已公开的文献报道了多个合成四氮唑环的方法： 
如，中国新药杂志2006，15(22)：1948-1950，报道了以三乙胺的盐酸盐做催化剂，用叠氮化钠做环合试剂合成四氮唑环。 
Figure BDA00002409262000012
Journal of the Chinese Chemical Society(Taipei,Taiwan)，2007，54(3)：795-801，报道了使用氯化锌作催化剂，用叠氮化钠做环合剂，合成四氮唑环。 
而Tetrahedron Letters，2008，49(17)：2743-2747报道了将环合试剂换成了叠氮三甲基硅，收率有所提高。 
Figure BDA00002409262000022
由于上述方法均不能避免使用到叠氮化物，而叠氮化物有易燃易爆的缺陷，同时，用有机重金属的盐作催化剂，容易导致重金属污染，因此使用有较大的安全隐患，导致在工业化规模制备四氮唑类化合物方面造成一定困难。 
Tetrahedron,1995，51(43)：11737-42，报道了一种以苯甲亚胺酸酯为原料，吡啶催化，依次和甲酰肼、亚硝酸钠反应得到苯基取代的四氮唑。 
Figure BDA00002409262000023
上述制备取代四氮唑方法中的原料不易得，反应收率较低，导致生产成本较高，不适合大规模生产。 
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种新的制备取代的四氮唑环的方法，原料易得，条件温和，适宜大规模生产。 
本发明的目的可以通过以下措施达到： 
一种取代四氮唑类化合物的制备方法：先将式1化合物取代苯甲酰氯与肼反应生成式2化合物取代苯甲酰肼，再与氨反应成式3化合物取代苯甲脒化合物，最后经环合反应得到式4化合物取代四氮唑类化合物，其反应路线如下： 
Figure BDA00002409262000024
式中，R选自氢、苯基、烷基取代的苯基、卤代烷基取代的苯基、羟烷基取代的苯基。 
本发明中的烷基一般指C1～6的直链或支链烷基，优选C1～4的烷基，最优选C1～2的烷基。 
优选的，R选自H、C6H5-、4-CH3C6H4-、4-BrCH2C6H4-、4-ClCH2C6H4-、4-OHCH2C6H4-。 
在制备式2化合物的反应中，原料为价廉易得的取代苯甲酰氯，可采用的肼试剂为水合肼或其他肼，优选水合肼，溶剂可选用四氢呋喃或N、N-二甲基甲酰胺，以吡啶或三乙胺为缚酸剂。 
在制备式2化合物的反应中，酰氯与肼的摩尔比为0.5：1～1：1，反应温度为50℃～155℃。 
一种优选的具体反应条件为：以无水四氢呋喃胺作为溶剂，在吡啶催化下，用水合肼与酰氯的摩尔比在1:1-2:1之间，优选1.5:1。反应的温度控制在50℃～回流。优选回流温度。 
在制备式3化合物的反应中，所述氨为氨气，反应溶剂选自甲醇或乙醇，优选乙醇，催化剂选用三氯化铝，反应温度为40℃～60℃。 
一种优选的反应条件为：将式2化合物和三氯化铝投入乙醇中，在40℃～60℃下通氨气进行反应。 
在制备式4化合物的反应中，化合物3与环合试剂在酸性条件下环合成目标化合物，其中环合试剂为亚硝酸盐，优选亚硝酸钠或亚硝酸钾；催化剂选用盐酸或氢溴酸，反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮中的一种或几种，优选乙醇。环合试剂与式3化合物取代苯甲脒化合物的摩尔比为2:1～4:1。环合反应温度为0～80℃，优选为60～80℃。 
一种优选的具体条件是：以乙醇作溶剂，用亚硝酸钠作为环合剂，浓盐酸催化，回流反应得到。 
与现有技术相比，本工艺发明具有反应温和，收率高，环境友好，成本低等特点，适宜大规模工业化生产。 
具体实施方式
以下以具体的实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围并不限于此：
实施例1： 
500毫升四颈烧瓶，温度计，机械搅拌，投入2-（4-甲基苯基）-苯甲酰氯(20克，87mmol)，150ml无水四氢呋喃，搅拌溶解均匀，加入3ml吡啶，滴加水合肼（9克，180mmol），控制温度不超过25℃，滴毕，升温至回流，反应5个小时，TLC监控反应完全。冷却析晶， 过滤晾干，得粗品19克，无水乙醇重结晶，烘干得16.2克，收率88%。m.p.137-138℃。IR（KBr压片，cm-1）：3305，3187，1710，1563，1465，1250。 
实施例2： 
500毫升三颈烧瓶，机械搅拌，室温下，投入2-（4-甲基苯基）-苯甲酰肼(10克，44mmol)，无水乙醇100毫升，5克三氯化铝，加热至50℃使溶解均匀，接好尾气吸收装置，通氨气反应。反应3个小时，TLC监控反应完全。冷却，用10%的盐酸，调节pH值到2-3，将沉淀过滤。冷乙醇洗涤，烘干。得固体9.7克，收率：83%（以盐酸盐计）。m.p.183-185℃。IR（KBr压片，cm-1）：3403，3311，3206，1631，1555，1468，1252，851。 
实施例3： 
N-氨基-2-（4-甲基苯基）-苯甲脒盐酸盐（7.5克，28mmol），与100ml无水乙醇混合，加热搅拌溶解后，加入浓盐酸20ml，冷却到10℃以下，分批加入亚硝酸钠(7克，0.1mol)，加毕，升温至回流，搅拌反应8小时，TLC监控反应完全。二氯甲烷萃取，有机层用水洗，无水硫酸镁干燥，过滤蒸干，乙醇-水重结晶，得5.8克，收率：87%。m.p.143-145℃。IR（KBr压片，cm-1）：3401，3305，1629，1550，1490，1252，1156。HNMR(CDCl3，300MHZ)：7.05-7.40（m,8H,Ar-H），2.35(s,3H,-CH3)。 

Claims (9)

1.一种取代四氮唑类化合物的制备方法，其特征在于先将式1化合物取代苯甲酰氯与肼反应生成式2化合物取代苯甲酰肼，再与氨反应成式3化合物取代苯甲脒化合物，最后经环合反应得到式4化合物取代四氮唑类化合物，其反应路线如下：
Figure FDA00002409261900011
式中，R选自氢、苯基、烷基取代的苯基、卤代烷基取代的苯基、羟烷基取代的苯基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于R选自H、C6H5-、4-CH3C6H4-、4-BrCH2C6H4-、4-ClCH2C6H4-、4-OHCH2C6H4-。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在制备式2化合物取代苯甲酰肼的反应中，以吡啶或三乙胺为缚酸剂，反应溶剂选自四氢呋喃或N、N-二甲基甲酰胺，所述肼为水合肼。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在制备式2化合物取代苯甲酰肼的反应中，酰氯与肼的摩尔比为0.5：1～1：1，反应温度为50℃～155℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在制备式3化合物取代苯甲脒化合物的反应中，所述氨为氨气，反应溶剂选自甲醇或乙醇，催化剂选用三氯化铝。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在制备式3化合物取代苯甲脒化合物的反应中，式2化合物与氨的反应温度为40℃～60℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在制备式4化合物取代四氮唑类化合物的反应中，环合试剂为亚硝酸钠或亚硝酸钾；催化剂选用盐酸或氢溴酸，反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮中的一种或几种。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于在制备式4化合物取代四氮唑类化合物的反应中，环合试剂与式3化合物取代苯甲脒化合物的摩尔比为2:1～4:1。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在制备式4化合物取代四氮唑类化合物的反应中，环合反应温度为0～80℃。
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