CN114716409B - 二苯基吡唑类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
提供如下通式(I)二苯基吡唑类化合物或其农药学上可接受的盐，其为一种靶向害虫GSTs的新型抑制剂，对多种害虫体内的GSTs具有广泛的抑制活性，可有效延缓害虫GSTs对杀虫剂的体内代谢，从而降低害虫对杀虫剂的代谢抗性，适合用作杀虫剂的增效剂。
Description
技术领域
本发明涉及杀虫剂技术领域，具体涉及二苯基吡唑类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
长期以来，杀虫剂一直是农业害虫防治的主要手段。在众多杀虫剂中，以氯虫苯甲酰胺为代表的鱼尼丁受体调节剂和以茚虫威为代表的电压依赖性钠离子通道阻断剂具有结构新颖、作用机理独特、见效快、杀虫谱广、环境友好等特点，受到了广泛关注，成为杀虫剂的热门品种。氯虫苯甲酰胺属于双酰胺类杀虫剂，茚虫威属于噁二嗪类杀虫剂。这两类杀虫剂可防治大多数咀嚼式口器害虫，尤其是对鳞翅目的螟蛾科(稻纵卷叶螟、玉米螟、豇豆螟等)、蛀果蛾科(桃小食心虫等)、夜蛾科(草地贪夜蛾、棉铃虫、斜纹夜蛾等)、卷蛾科(苹果蠹蛾、梨小食心虫等)、麦蛾科(棉红铃虫等)、菜蛾科(小菜蛾等)、粉蝶科(菜粉蝶等)、细蛾科(金纹细蛾等)等均有很好的控制作用，对鞘翅目(马铃薯甲虫等)、双翅目(美洲斑潜蝇等)、等翅目(白蚁)害虫也具有较高的活性。
近年来，双酰胺类和噁二嗪类杀虫剂市场增长迅猛，且未来仍有较大的增长潜力。这两类杀虫剂中使用最广泛的分别为氯虫苯甲酰胺和茚虫威。2019年，氯虫苯甲酰胺处于全球杀虫剂市场的领军地位，全球销售额高达15.81亿美元；茚虫威的全球销售额也达到2.06亿美元。但随着这两种杀虫剂的广泛使用，已有多种害虫对其产生了不同程度的抗性，成为这两种杀虫剂的主要制约因素。抗药性监测显示，田间小菜蛾种群已对氯虫苯甲酰胺产生了高水平抗性，部分地区种群抗性甚至达到了1000倍以上；对茚虫威的抗性也普遍超过了10倍，部分种群抗性达100余倍。害虫抗药性的加剧不仅严重影响了农药的使用寿命，同时还会导致农药使用次数和剂量的增加，造成巨大经济损失。有效治理害虫抗药性已成为全球植物保护领域亟待解决的难题。
害虫对杀虫剂的抗性机制可大致归纳为代谢抗性、穿透抗性和靶标抗性三类，以解毒酶介导的代谢抗性较为常见。诸多研究发现，作为昆虫体内重要的解毒酶系，谷胱甘肽S转移酶(GSTs)可通过基因突变、活性增加和上调表达等方式参与昆虫对有机氯类、有机磷类、拟除虫菊酯类、新烟碱类、双酰胺类以及阿维菌素等多种常用杀虫剂的抗药性。例如，将飞蝗Locusta migratoria体内的LmGSTs5和LmGSTu1沉默后，可显著增加其若虫对马拉硫磷和毒死蜱的敏感性。此外还有证据显示，昆虫GSTs可以直接代谢多种杀虫剂。如棉铃虫HaGST-8，其重组蛋白对毒死蜱、敌敌畏以及氯氰菊酯等均有较好的代谢活性。
GSTs在害虫抗药性发生和发展中具有重要作用，降低其活性会明显降低害虫的抗药性。据报道，S-Hexylglutathione(GTX)和顺丁烯二酸二乙酯(DEM)等化合物可通过抑制GSTs的活性，延缓害虫对杀虫剂的代谢速度来增加防效。这些化合物作为GSTs的抑制剂，通常自身无杀虫活性，但与杀虫剂混用时能显著提高药剂毒力或药效，是重要的农药增效剂。研发靶向昆虫GSTs的抑制剂不但可以提高杀虫剂的防治效果，还可延缓或降低抗药性，延长杀虫剂的使用寿命，对害虫抗药性的治理具有重要意义。
发明内容
本发明提出一种靶向害虫GSTs的新型抑制剂。该抑制剂对多种害虫体内的GSTs具有广泛的抑制活性，可有效延缓害虫GSTs对杀虫剂的体内代谢，从而降低害虫对杀虫剂的代谢抗性。有效改善了小菜蛾抗性品系对以氯虫苯甲酰胺为代表的鱼尼丁受体调节剂和以茚虫威为代表的电压依赖性钠离子通道阻断剂的抗药性，适合用作杀虫剂的增效剂。
因此，本发明的一个目的是提供下述通式(I)二苯基吡唑类化合物或其农药学上可接受的盐。
本发明的另一目的是提供下述通式(I)二苯基吡唑类化合物或其农药学上可接受的盐的制备方法。
本发明的又一目的是提供下述通式(I)二苯基吡唑类化合物或其农药学上可接受的盐在制备农药(例如，优选为杀虫剂增效剂)中的用途。
本发明提供如下通式(I)二苯基吡唑类化合物或其农药学上可接受的盐，
其中：
R1可以为：
(1)未取代或者被下述一个或多个取代基取代的酰胺基-NH-CH(O)；
(a)-C1～6烷基-R3、-C3～8环烷基-R3、-C2～6烯基-R3、-C2～6炔基-R3、-NH-R3、-N(R3)2、-C(O)-R3、-NH-C1～6烷基-R3、-C1～6烷基-NH-R3、-C1～6烷基-N(R3)2、-C1～6烷基-O-R3、-C3～8环烷基-O-R3、-O-C1～6烷基-R3、-C1～6烷基-O-C1～6烷基-R3、-C(O)-NH-R3、-C(O)-N(R3)2、-NH-C(O)-R3、-C1～6烷基-NH-C(O)-R3、-C1～6烷基-NH-C(O)-O-R3、-NH-C(O)-C1～6烷基-R3、-NH-C(O)-C1～6烷基-O-R3、-C(O)-NH-C1～6烷基-R3或-C1～6烷基-S-R3；
所述R3各自独立地选自：H、O、S、＝NH、氨基、卤素、氰基、-C1～6烷基、-C3～8环烷基、-S-C1～6烷基、-S-OH、-SO2-C1～6烷基、-6～14元芳基、-5～14元杂环基、-5～14元杂芳基和-金刚烷基；所述R3未取代或者被下述一个或多个取代基取代：O、-OH、卤素、氰基、硝基、-CH(O)、氨基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、-O-C1～6烷基、硝基、磺酸基、-C1～6烷基-卤素、-C1～6烷基-HS、-C1～6烷基-NH3 +、-C1～6烷基-OH、-C1～6烷基-NH-C1～6烷基、-C1～6烷基-N(C1～6烷基)2；
(b)-6～14元芳基、-5～14元杂环基或-5～14元杂芳基；
所述6～14元芳基、5～14元杂环基或5～14元杂芳基未取代或者被下述一个或多个取代基取代：O、-OH、卤素、氰基、硝基、-CH(O)、氨基、-C1～6烷基、-O-C1～6烷基、-C1～6烷基-NH-C1～6烷基、-C1～6烷基-N(C1～6烷基)2、-C(O)-O-C1～6烷基、-NH-C(O)-C1～6烷基、-SO2-C1～6烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1～6烷基、-SO2-N(C1～6烷基)2、-6～14元芳基、-5～14元杂环基、-5～14元杂芳基；
(2)酰胺基-NH-CH(O)的N原子与C原子通过-C3～6亚烷基-、-NH-C2～6亚烷基-、-NH-C(O)-C1～6亚烷基-、-C1～6亚烷基-NH-C(O)-、-NH-C1～6亚烷基-C(O)-或-C1～6亚烷基-C(O)-连接成环状结构；该环状结构任选被下述取代基取代：-C1～6烷基、-C3～8环烷基、-C3～8环烷基-C1～6烷基、-O-C1～6烷基、-6～14元芳基、-5～14元杂环基、-5～14元杂芳基、-C1～6烷基-6～14元芳基、-C1～6烷基-5～14元杂环基、-C1～6烷基-5～14元杂芳基、三氟乙基；所述6～14元芳基、5～14元杂环基和5～14元杂芳基任选被-O-C1～6烷基取代；或者，所述环状结构进一步与5～8元芳基、5～8元杂环基或5～8元杂芳基并合为稠环。
所述杂环基(包括5～14元、5～10元、5～8元)含有1～4个选自N、S和O中的杂原子；所述杂芳基(包括5～14元、5～10元、5～8元)含有1～4个选自N、S和O中的杂原子。
R2可以为：-H、-卤素、-氨基、-NO2、-CF3、-C1～6烷基、-C1～6烷基-OH、-O-R4、-C(O)-R4、-C(O)-NH2、-NH-C(O)-R4、-C(O)-O-R4、-C(O)-O-N(R4)2；R4可以为：H或C1～6烷基。
所述酰胺基的取代基与氨基的N原子相连和/或与羰基的C原子相同；且为2个取代基时，2个取代基可以相同或不同。
所述“卤素”是指作为取代基的氟、氯、溴或碘。当卤原子作为取代基的时候，其取代的数目为一个以上，包括1个、2个或3个等。
所述“烷基”是指烷烃上去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基。
所述“烯基”是指含有碳碳双键的直链或支链或环状的烯基。
所述“炔基”是指含有碳碳三键的直链或支链或环状的炔基。
所述“环烷基”是由单、双或三环构成的完全氢化的非芳香族环。因此，环烷基可为典型地含有3至7个环原子的单环。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基及环己基。同时，“环烷基”也包括桥联双环烷基系统。
所述“烷基氧基”是指“烷基”通过-O-与其它部分相连接所衍生的基团。
所述“芳基”是指环原子为碳原子的环状芳香基团，包括单环芳基和稠环芳基。单环芳基是指全部不饱和的芳基，稠环芳基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的，至少有一个环全部不饱和的芳香环的环状基团。
所述“杂环基”是指含有1、2、3或4个杂原子(N、O或S)，由1至3个环构成的饱和或不饱和的非芳香基团。
所述“杂芳基”是指芳香族环结构，包括单环杂芳基和稠环杂芳基。其中所述环原子中的至少一者为杂原子(N、O或S)且其余环原子独立地选自碳、氧、氮及硫。
优选地，R1可以为：
(1)被下述一个或多个取代基取代的酰胺基-NH-CH(O)，
(a)-C1～3烷基-R3、-C3～6环烷基-R3、-C2～5烯基-R3、-C1～3烷基-NH-R3、-C1～3烷基-O-R3、或-O-C1～3烷基-R3；所述R3各自独立地选自：H、O、S、＝NH、氨基、卤素、氰基、-C1～3烷基、-C3～6环烷基、-6～14元芳基、-5～14元杂环基、-5～14元杂芳基；所述R3未取代或者被下述一个或多个取代基取代：O、-OH、卤素、氰基、硝基、-CH(O)、-S-OH、氨基、-C1～3烷基、-C2～5烯基、-C2～5炔基、-O-C1～3烷基、硝基、磺酸基、-C1～3烷基-卤素、-C1～3烷基-OH；
(b)-6～14元芳基、-5～14元杂环基或-5～14元杂芳基；所述6～14元芳基、5～14元杂环基或5～14元杂芳基未取代或者被下述一个或多个取代基取代：O、-OH、卤素、氰基、硝基、-CH(O)、氨基、-C1～3烷基、-O-C1～3烷基、-C1～3烷基-NH-C1～3烷基、-C1～3烷基-N(C1～3烷基)2、-C(O)-O-C1～3烷基、-NH-C(O)-C1～3烷基、-SO2-C1～3烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1～3烷基、-SO2-N(C1～3烷基)2；
(2)酰胺基-NH-CH(O)的N原子与C原子通过-C3～6亚烷基-、-NH-C2～4亚烷基-、-NH-C(O)-C1～3亚烷基-、-C1～3亚烷基-NH-C(O)-、-NH-C1～3亚烷基-C(O)-或-C1～3亚烷基-C(O)-连接成环状结构，该环状结构任选被下述取代基取代：-C1～3烷基、-C3～6环烷基、-C3～6环烷基-C1～3烷基、-6～14元芳基、-5～14元杂环基、-5～14元杂芳基、-C1～3烷基-6～14元芳基、-C1～3烷基-5～14元杂环基、-C1～3烷基-5～14元杂芳基、三氟乙基；所述6～14元芳基、5～14元杂环基、5～14元杂芳基任选被-O-C1～3烷基取代；
所述杂环基含有1～3个选自N、S和O中的杂原子；所述杂芳基含有1～3个选自N、S和O中的杂原子。
R2为：-H或卤素。
更优选地，R1可以为：
(1)-NH-C(O)-C1～3烷基-R3；所述R3选自：-6～10元芳基、-5～10元杂环基、-5～10元杂芳基；所述R3未取代或者被下述一个或多个取代基取代：O、-OH、卤素、氰基、硝基、-CH(O)、-S-OH、氨基、-C1～3烷基、-O-C1～3烷基、硝基、磺酸基、-C1～3烷基-卤素、-C1～3烷基-HS、-C1～3烷基-NH3 +、-C1～3烷基-OH；
(2)-NH-C(O)-6～10元芳基、-NH-C(O)-5～10元杂环基或-NH-C(O)-5～10元杂芳基；所述6～10元芳基、5～10元杂环基或5～10元杂芳基未取代或者被下述一个或多个取代基取代：O、-OH、卤素、氰基、硝基、-CH(O)、氨基、-C1～3烷基、-O-C1～3烷基；
所述杂环基含有1～3个选自N、S和O中的杂原子；所述杂芳基含有1～3个选自N、S和O中的杂原子；
R2可以为：-H。
R1具体可以为：
优选地，R1具体可以为：
进一步优选地，R1具体可以为：
进一步优选地，R1具体可以为：
进一步优选地，R1具体可以为：
在具体实施方案中，所述的通式(I)二苯基吡唑类化合物或其农药学上可接受的盐为以下化合物或其农药学上可接受的盐：
在最优选的具体实施方案中，所述通式(I)二苯基吡唑类化合物或其农药学上可接受的盐为以下化合物或其农药学上可接受的盐：
本发明提供通式(I)二苯基吡唑类化合物或其农药学上可接受的盐的制备方法，其包括以下方法：
将化合物A水解成其羧酸形式化合物B，然后化合物B与化合物H2N-R1通过缩合剂，在溶剂中，加入有机碱或无机碱，通过室温搅拌或加热，缩合成化合物(I)；其中，R1和R2的定义与前述相同；
或者，
将化合物A与水合肼反应生成酰肼类化合物C，或者将化合物A水解成化合物B，化合物B与水合肼反应生成酰肼类化合物C，然后化合物C与化合物COOH-R5通过缩合剂，在溶剂中，加入有机碱或无机碱，通过室温搅拌或加热缩合成化合物(I)；其中，R2的定义与前述相同，R5为：(a)-C1～6烷基-R3、-C3～8环烷基-R3、-C2～6烯基-R3、-C2～6炔基-R3、-NH-R3、-N(R3)2、-C(O)-R3、-NH-C1～6烷基-R3、-C1～6烷基-NH-R3、-C1～6烷基-N(R3)2、-C1～6烷基-O-R3、-C3～8环烷基-O-R3、-O-C1～6烷基-R3、-C1～6烷基-O-C1～6烷基-R3、-C(O)-NH-R3、-C(O)-N(R3)2、-NH-C(O)-R3、-C1～6烷基-NH-C(O)-R3、-C1～6烷基-NH-C(O)-O-R3、-NH-C(O)-C1～6烷基-R3、-NH-C(O)-C1～6烷基-O-R3、-C(O)-NH-C1～6烷基-R3或-C1～6烷基-S-R3；
所述R3各自独立地选自：H、O、S、＝NH、氨基、卤素、氰基、-C1～6烷基、-C3～8环烷基、-S-C1～6烷基、-S-OH、-SO2-C1～6烷基、-6～14元芳基、-5～14元杂环基、-5～14元杂芳基、-金刚烷基；所述R3未取代或者被下述一个或多个取代基取代：O、-OH、卤素、氰基、硝基、-CH(O)、氨基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、-O-C1～6烷基、硝基、磺酸基、-C1～6烷基-卤素、-C1～6烷基-HS、-C1～6烷基-NH3 +、-C1～6烷基-OH、-C1～6烷基-NH-C1～6烷基、-C1～6烷基-N(C1～6烷基)2；(b)-6～14元芳基、-5～14元杂环基或-5～14元杂芳基；所述6～14元芳基、5～14元杂环基或5～14元杂芳基未取代或者被下述一个或多个取代基取代：O、-OH、卤素、氰基、硝基、-CH(O)、氨基、-C1～6烷基、-O-C1～6烷基、-C1～6烷基-NH-C1～6烷基、-C1～6烷基-N(C1～6烷基)2、-C(O)-O-C1～6烷基、-NH-C(O)-C1～6烷基、-SO2-C1～6烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1～6烷基、-SO2-N(C1～6烷基)2、-6～14元芳基、-5～14元杂环基、-5～14元杂芳基；所述杂环基含有1～4个选自N、S和O中的杂原子；所述杂芳基含有1～4个选自N、S和O中的杂原子。
所述缩合剂包括但不限于：活性酯、碳二亚胺类、鎓盐类、有机磷类、其它的缩合剂。
所述溶剂包括但不限于：N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃。
所述有机碱包括但不限于：三乙胺、二异丙基乙基胺等。
所述无机碱包括但不限于：碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸氢钠等。
化合物A的合成参考文献(J.Org.Chem.2010,75,3,984–987)获得。
本发明提供一种组合物，该组合物含有通式(I)二苯基吡唑类化合物或其农药学上可接受的盐，以及农药学上可接受的辅料。
优选地，所述组合物含有一种或多种杀虫剂。
本发明还提供通式(I)二苯基吡唑类化合物或其农药学上可接受的盐在制备GSTs抑制剂中的用途。
优选地，所述GSTs包括：PxGSTδ1、PxGSTε3、PxGSTσ1、PxGSTσ2、PxGSTω4、PxGSTθ1、PxGSTζ1和PxGSTμ1；优选地，所述GSTs包括：PxGSTδ1、PxGSTσ1、PxGSTσ2和PxGSTε3；更优选地，所述GSTs包括：PxGSTδ1和PxGSTε3。
本发明还提供通式(I)二苯基吡唑类化合物或其农药学上可接受的盐在制备农药，优选杀虫剂增效剂中的用途。
所述杀虫剂增效剂延缓或者降低害虫对杀虫剂的抗药性。
所述杀虫剂包括：鱼尼丁受体调节剂类杀虫剂(例如，双酰胺类杀虫剂)；电压依赖性钠离子通道阻断剂类杀虫剂(例如：噁二嗪类杀虫剂)。
具体地，所述杀虫剂包括：氯虫苯甲酰胺、茚虫威。
所述害虫包括：大田作物害虫、经济作物害虫。
具体地，所述害虫包括：小菜蛾Plutella xylostella、粘虫Mythimna separata、玉米螟Pyrausta nubilalis、二化螟Chilo suppressalis、褐飞虱Nilaparvata lugens、草地贪夜蛾Spodoptera frugiperda、棉铃虫Helicoverpa armigera、桃小食心虫Carposinasasakii、斜纹夜蛾Spodoptera litura。
本发明提供了一类具有新颖结构的昆虫GSTs抑制剂，发现具有此类结构的化合物对昆虫体内的GSTs有广泛的抑制活性，显著提高了害虫抗性品系对多种杀虫剂的敏感性和杀虫剂的有效性，对害虫抗性治理有重要作用。
附图说明
图1为本发明制备得到的化合物PXG1的质谱图。
图2为本发明制备得到的化合物PXG2的质谱图。
图3为本发明制备得到的化合物PXG3的质谱图。
图4为本发明制备得到的化合物PXG3的溶于氘代DMSO中的1H-NMR谱图。
图5为本发明制备得到的化合物PXG4的质谱图。
图6为本发明制备得到的化合物PXG4的溶于氘代DMSO中的1H-NMR谱图。
图7为本发明制备得到的化合物PXG5的质谱图。
图8为本发明制备得到的化合物PXG6的质谱图。
图9为本发明制备得到的化合物PXG6的溶于氘代DMSO中的1H-NMR谱图。
图10为本发明制备得到的化合物PXG7的质谱图。
图11为本发明制备得到的化合物PXG8的质谱图。
图12为本发明制备得到的化合物PXG9的质谱图。
图13为本发明制备得到的化合物PXG10的质谱图。
图14为本发明制备得到的化合物PXG10的溶于氘代DMSO中的1H-NMR谱图。
图15为本发明制备得到的化合物PXG11的质谱图。
图16为本发明制备得到的化合物PXG11的溶于氘代DMSO中的1H-NMR谱图。
图17为本发明制备得到的化合物PXG12的质谱图。
图18为本发明制备得到的化合物PXG13的质谱图。
图19为本发明制备得到的化合物PXG14的质谱图。
图20为本发明制备得到的化合物PXG15的质谱图。
图21为本发明制备得到的化合物PXG16的质谱图。
图22为本发明制备得到的化合物PXG16的溶于氘代DMSO中的1H-NMR谱图。
图23为本发明制备得到的化合物PXG17的质谱图。
图24为本发明制备得到的化合物PXG18的质谱图。
图25为本发明制备得到的化合物PXG18的溶于氘代DMSO中的1H-NMR谱图。
图26为本发明制备得到的化合物PXG19的质谱图。
图27为本发明制备得到的化合物PXG19的溶于氘代DMSO中的1H-NMR谱图。
图28为本发明制备得到的化合物PXG20的质谱图。
图29为本发明制备得到的化合物PXG21的质谱图。
图30为本发明制备得到的化合物PXG22的质谱图。
图31为本发明制备得到的化合物PXG22的溶于氘代DMSO中的1H-NMR谱图。
图32为本发明制备得到的化合物PXG23的质谱图。
图33为本发明制备得到的化合物PXG23的溶于氘代DMSO中的1H-NMR谱图。
图34为本发明制备得到的化合物PXG24的质谱图。
图35为本发明制备得到的化合物PXG24的溶于氘代DMSO中的1H-NMR谱图。
图36为本发明制备得到的化合物PXG25的质谱图。
图37为本发明制备得到的化合物PXG26的质谱图。
图38为本发明制备得到的化合物PXG26的溶于氘代DMSO中的1H-NMR谱图。
图39为本发明制备得到的化合物PXG27的质谱图。
图40为本发明制备得到的化合物PXG27的溶于氘代DMSO中的1H-NMR谱图。
图41为本发明制备得到的化合物PXG28的质谱图。
图42为本发明制备得到的化合物PXG29的质谱图。
图43为本发明部分化合物对小菜蛾GSTs总酶的抑制曲线。
图44为本发明部分化合物对桃小食心虫GSTs总酶的抑制曲线。
图45为本发明部分化合物对斜纹夜蛾GSTs总酶的抑制曲线。
图46为本发明部分化合物对粘虫GSTs总酶的抑制曲线。
图47为本发明部分化合物对玉米螟GSTs总酶的抑制曲线。
图48为本发明部分化合物对二化螟GSTs总酶的抑制曲线。
图49为本发明部分化合物对褐飞虱GSTs总酶的抑制曲线。
图50为本发明部分化合物对草地贪夜蛾GSTs总酶的抑制曲线。
图51为本发明部分化合物对棉铃虫GSTs总酶的抑制曲线。
图52为小菜蛾PxGSTs重组蛋白的酶动力学曲线。
图53为本发明部分化合物对PxGSTδ1的抑制曲线。
图54为本发明部分化合物对PxGSTε3的抑制曲线。
图55为本发明部分化合物对PxGSTσ1的抑制曲线。
图56为本发明部分化合物对PxGSTσ2的抑制曲线。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行说明，但本发明并不限于此。下述实施例中所示实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。所示试剂和材料，均为市售产品。
制备实施例1化合物PXG1的制备
方法1：
(1)酰肼化合物C1的制备：向100ml的三口瓶中先投化合物A1(A1的制备参考文献：J.Org.Chem.2010,75,3,984–987。HNMR(400MHz,CDCl3):δ3.83(s,3H),7.33-7.36(m,2H),7.41-7.50(m,7H),7.87(m,2H)。下同)，10g，无水乙醇100ml，水合肼20ml，加热回流过夜，冷却抽滤，得化合物C1，9.5g，收率95％。
(2)向100ml三口瓶中投化合物F1(羧酸)(2.5g,1eq)，DMF 10ml，EDCI(4.14g,1.2eq)，碳酸钾(6.21g,2.5eq)，搅拌10分钟后投化合物C1(酰肼)(5.5g,1.1eq)，室温搅拌过夜，TLC反应完全，后处理，用水稀释，滤出形成的沉淀物并干燥，粗化合物经反相HPLC纯化，无需另外用洗脱液甲醇-水处理，合并选定的馏分并浓缩，得到目标产物PXG1。
或者，方法2：
(1)化合物B1的制备：向100ml的三口瓶中先投化合物A1，10g，无水乙醇100ml，10％NaOH 28.7ml(2eq)，加热回流5小时，反应完全冷却，用10％盐酸调节pH＝2-3，抽滤，得化合物B1，8g收率85％。
(2)向100ml三口瓶中投化合物B1(羧酸)(6.5g,1eq)，DMF10ml，EDCI(5.75g,1.2eq)，碳酸钾(8.63g,2.5eq)，搅拌10分钟后投化合物G1(酰肼)(4.21g,1.1eq)，室温搅拌过夜，TLC反应完全，后处理，用水稀释，滤出形成的沉淀物并干燥，粗化合物经反相HPLC纯化，无需另外用洗脱液甲醇-水处理，合并选定的馏分并浓缩，得到目标产物PXG1。
MS(ES-API)cacld.for C22H17N5O3 found 400.2[M+1]+.(图1)
制备实施例2化合物PXG2的制备
方法1：除了步骤(2)向100ml三口瓶中投化合物F2(羧酸)(2.83g,1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG2。或者，
方法2：除了步骤(2)中搅拌10分钟后投化合物G2(酰肼)(4.70g,1.1eq)，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG2。
MS(ES-API)cacld.for C22H19N5O2S found 418.2[M+1]+.(图2)
制备实施例3化合物PXG3的制备
方法1：除了步骤(2)向100ml三口瓶中投化合物F3(羧酸)(2.72g,1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG3。或者，
方法2：除了步骤(2)中搅拌10分钟后投化合物G3(酰肼)(4.54g,1.1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG3。
MS(ES-API)cacld.for C24H21N5O2 found 412.2[M+1]+.(图3)
HNMR(400MHz,DMSO):δ3.6(s,2H),2.45(m,5H),5.65(s,1H),6.6(m,3H),7.05-7.2(m,3H),7.4-7.5(m,12H),10.0(s,2H).(图4)
制备实施例4化合物PXG4的制备
方法1：除了步骤(2)向100ml三口瓶中投化合物F4(羧酸)(3.81g,1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG4。或者，
方法2：除了步骤(2)中搅拌10分钟后投化合物G4(酰肼)(6.22g,1.1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG4。
MS(ES-API)cacld.for C26H24N4O5 found 473.2[M+1]+.(图5)
HNMR(400MHz,DMSO):δ3.75(s,3H),3.9(s,6H),7.05(s,1H),7.2-7.5(m,12H),8.05(s,1H),10.0(s,1H),10.4(s,1H).(图6)
制备实施例5化合物PXG5的制备
方法1：除了步骤(2)向100ml三口瓶中投化合物F5(羧酸)(2.74g,1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG5。或者，
方法2：除了步骤(2)中搅拌10分钟后投化合物G5(酰肼)(4.57g,1.1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG5。
MS(ES-API)cacld.for C24H20N4O3 found 413.2[M+1]+.(图7)
制备实施例6化合物PXG6的制备
方法1：除了步骤(2)向100ml三口瓶中投化合物G6(酰肼)(5.04g,1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG6。
MS(ES-API)cacld.for C24H23N5O3 found 430.2[M+1]+.(图8)
HNMR(400MHz,DMSO):δ1.4(m,1H),1.5-1.9(m,9H),7.05(s,1H),7.2-7.4(m,10H),8.8(s,1H),10.6(s,1H).(图9)
制备实施例7化合物PXG7的制备
方法1：
(1)酰肼化合物C2的制备：向100ml的三口瓶中先投化合物A2(A2的制备参考文献：J.Org.Chem.2010,75,3,984–987)，10g，无水乙醇100ml，水合肼20ml，加热回流过夜，冷却抽滤，得化合物C2，7.5g收率75％。
(2)向100ml三口瓶中投化合物F7(羧酸)(2.10g,1eq)，DMF 10ml，EDCI(4.14g,1.2eq)，碳酸钾(6.21g,2.5eq)，搅拌10分钟后投化合物C2(酰肼)(6.0g,1.1eq)，室温搅拌过夜，TLC反应完全，后处理，用水稀释，滤出形成的沉淀物并干燥，粗化合物经反相HPLC纯化，无需另外用洗脱液甲醇-水处理，合并选定的馏分并浓缩，得到目标产物PXG7。
方法2：
(1)化合物B2的制备：向100ml的三口瓶中先投化合物A2，10g，无水乙醇100ml，10％NaOH 28.7ml(2eq)，加热回流5小时，反应完全冷却，用10％盐酸调节pH＝2-3，抽滤，得化合物B2，6.8g收率70％。
(2)向100ml三口瓶中投化合物B2(羧酸)(7.0g,1eq)，DMF10ml，EDCI(5.75g,1.2eq)，碳酸钾(8.63g,2.5eq)，搅拌10分钟后投化合物G7(酰肼)(3.48g,1.1eq)，室温搅拌过夜，TLC反应完全，后处理，用水稀释，滤出形成的沉淀物并干燥，粗化合物经反相HPLC纯化，无需另外用洗脱液甲醇-水处理，合并选定的馏分并浓缩，得到目标产物PXG7。
MS(ES-API)cacld.for C22H16ClN5O2 found 418.0[M+1]+.(图10)
制备实施例8化合物PXG8的制备
方法1：除了步骤(2)向100ml三口瓶中投化合物F8(羧酸)(3.24g,1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG8。
方法2：除了步骤(2)中搅拌10分钟后投化合物G8(酰肼)(5.34g,1.1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG8。
MS(ES-API)cacld.for C25H20N4O4 found 441.0[M+1]+.(图11)
制备实施例9化合物PXG9的制备
方法1：除了步骤(2)向100ml三口瓶中投化合物F9(羧酸)(4.12g,1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG9。
方法2：除了步骤(2)中搅拌10分钟后投化合物G9(酰肼)(6.68g,1.1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG9。
MS(ES-API)cacld.for C25H23N5O4S found 490.2[M+1]+.(图12)
制备实施例10化合物PXG10的制备
方法1：除了步骤(2)向100ml三口瓶中投化合物F10(羧酸)(3.00g,1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG10。
方法2：除了步骤(2)中搅拌10分钟后投化合物G10(酰肼)(4.95g,1.1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG10。
MS(ES-API)cacld.for C25H22N4O3 found 427.2[M+1]+.(图13)
HNMR(400MHz,DMSO):δ3.5(s,2H),3.8(s,3H),6.8(m,2H),7.05(s,1H),7.2-7.6(m,12H),10.0(dd,2H).(图14)
制备实施例11化合物PXG11的制备
方法1：除了步骤(2)向100ml三口瓶中投化合物F11(羧酸)(2.20g,1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG11。
方法2：除了步骤(2)中搅拌10分钟后投化合物G11(酰肼)(3.74g,1.1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG11。
MS(ES-API)cacld.for C23H18N4O2 found 383.2[M+1]+.(图15)
HNMR(400MHz,DMSO):δ7.05(s,1H),7.2-7.6(m,13H),7.95(s,2H),10.05(s,1H),10.45(s,1H).(图16)
制备实施例12化合物PXG12的制备已修改
方法1：除了步骤(2)向100ml三口瓶中投化合物G12(酰肼)(5.64g,1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG12。
MS(ES-API)cacld.for C26H21N5O3 found 452.2[M+1]+.(图17)
制备实施例13化合物PXG13的制备
方法1：除了步骤(2)向100ml三口瓶中投化合物G13(酰肼)(4.32g,1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG13。
MS(ES-API)cacld.for C22H21N5O3 found 404.2[M+1]+.(图18)
制备实施例14化合物PXG14的制备
方法1：除了步骤(2)向100ml三口瓶中投化合物G14(酰肼)(6.47g,1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG14。
MS(ES-API)cacld.for C27H23N5O4 found 482.2[M+1]+.(图19)
制备实施例15化合物PXG15的制备
方法1：除了步骤(2)向100ml三口瓶中投化合物G15(酰肼)(6.41g,1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG15。
MS(ES-API)cacld.for C28H25N5O3 found 480.2[M+1]+.(图20)
制备实施例16化合物PXG16的制备
方法1：除了步骤(2)向100ml三口瓶中投化合物G16(酰肼)(5.42g,1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG16。
MS(ES-API)cacld.for C25H25N5O3 found 444.2[M+1]+.(图21)
HNMR(400MHz,DMSO):δ1.0(s,3H),1.1-1.8(m,8H),7.05(s,1H),7.2-7.4(m,10H),9.05(s,1H),10.5(s,1H).(图22)
制备实施例17化合物PXG17的制备
方法1：除了步骤(2)向100ml三口瓶中投化合物G17(酰肼)(6.47g,1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG17。
MS(ES-API)cacld.for C27H23N5O4 found 482.2[M+1]+.(图23)
制备实施例18化合物PXG18的制备
方法1：除了步骤(2)向100ml三口瓶中投化合物F18(羧酸)(3.28g,1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG18。
方法2：除了步骤(2)中搅拌10分钟后投化合物G18(酰肼)(5.39g,1.1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG18。
MS(ES-API)cacld.for C25H22N4O4 found 443.2[M+1]+.(图24)
HNMR(400MHz,DMSO):δ3.85(s,3H),4.45(s,2H),6.8-7.25(m,5H),7.2-7.5(m,10H),8.05(s,1H),10.25(s,1H).(图25)
制备实施例19化合物PXG19的制备
方法1：除了步骤(2)向100ml三口瓶中投化合物F19(羧酸)(3.19g,1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG19。
方法2：除了步骤(2)中搅拌10分钟后投化合物G19(酰肼)(5.25g,1.1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG19。
MS(ES-API)cacld.for C25H19N5O3 found 438.2[M+1]+.(图26)
HNMR(400MHz,DMSO):δ4.75(s,2H),7.05-7.5(m,15H),7.8(dd,2H),8.05(s,1H),10.5(s,1H).(图27)
制备实施例20化合物PXG20的制备
方法1：除了步骤(2)向100ml三口瓶中投化合物F20(羧酸)(2.09g,1eq)之外，采用与制备实施例7相同的方法和步骤制备化合物PXG20。
方法2：除了步骤(2)中搅拌10分钟后投化合物G20(酰肼)(3.47g,1.1eq)之外，采用与制备实施例7相同的方法和步骤制备化合物PXG20。
MS(ES-API)cacld.for C22H16ClN5O2 found 418.2[M+1]+.(图28)
制备实施例21化合物PXG21的制备
方法1：除了步骤(2)向100ml三口瓶中投化合物F21(羧酸)(3.67g,1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG21。
方法2：除了步骤(2)中搅拌10分钟后投化合物G21(酰肼)(6.00g,1.1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG21。
MS(ES-API)cacld.for C22H16ClN5O2 found 465.2[M+1]+.(图29)
制备实施例22化合物PXG22的制备
方法1：除了步骤(2)向100ml三口瓶中投化合物F22(羧酸)(3.40g,1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG22。
方法2：除了步骤(2)中搅拌10分钟后投化合物G22(酰肼)(5.58g,1.1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG22。
MS(ES-API)cacld.for C26H19N5O3 found 450.2[M+1]+.(图30)
HNMR(400MHz,DMSO):δ1.05(s,1H),2.45(m,5H),3.2(s,5H),6.6(s,1H),7.05-7.5(m,15H),8.05(s,1H),10.0(s,1H),10.4(s,1H),12.05(s,1H).(图31)
制备实施例23化合物PXG23的制备
方法1：除了步骤(2)向100ml三口瓶中投化合物F23(羧酸)(3.19g,1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG23。
方法2：除了步骤(2)中搅拌10分钟后投化合物G23(酰肼)(5.25g,1.1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG23。
MS(ES-API)cacld.for C25H19N5O3 found 438.2[M+1]+.(图32)
HNMR(400MHz,DMSO):δ4.8(s,2H),7.05-7.8(m,17H),10.3(s,1H).(图33)
制备实施例24化合物PXG24的制备
方法1：除了步骤(2)向100ml三口瓶中投化合物F24(羧酸)(1.62g,1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG24。
方法2：除了步骤(2)中搅拌10分钟后投化合物G24(酰肼)(2.86g,1.1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG24。
MS(ES-API)cacld.for C19H18N4O3 found 351.2[M+1]+.(图34)
HNMR(400MHz,DMSO):δ1.25(s,3H),4.05(s,2H),7.05(s,1H),7.2-7.4(m,10H).(图35)
制备实施例25化合物PXG25的制备
方法1：除了步骤(2)向100ml三口瓶中投化合物F25(羧酸)(2.50g,1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG25。
方法2：除了步骤(2)中搅拌10分钟后投化合物G25(酰肼)(4.21g,1.1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG25。
MS(ES-API)cacld.for C22H17N5O3 found 400.2[M+1]+.(图36)
制备实施例26化合物PXG26的制备
方法1：除了步骤(2)向100ml三口瓶中投化合物F26(羧酸)(3.49g,1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG26。
方法2：除了步骤(2)中搅拌10分钟后投化合物G26(酰肼)(5.72g,1.1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG26。
MS(ES-API)cacld.for C28H30N4O2 found 455.2[M+1]+.(图37)
HNMR(400MHz,DMSO):δ1.6-2.0(m,19H),7.1(s,1H),7.2-7.4(m,10H),9.6(d,2H).(图38)
制备实施例27化合物PXG27的制备
方法1：除了步骤(2)向100ml三口瓶中投化合物F27(羧酸)(2.52g,1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG27。
方法2：除了步骤(2)中搅拌10分钟后投化合物G27(酰肼)(4.24g,1.1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG27。
MS(ES-API)cacld.for C21H16N6O3 found 455.2[M+1]+.(图39)
HNMR(400MHz,DMSO):δ6.8-7.3(m,13H),7.8(m,1H),10.2(m,2H),13.5(s,1H).(图40)
制备实施例28化合物PXG28的制备
方法1：除了步骤(2)向100ml三口瓶中投化合物F28(羧酸)(2.05g,1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG28。
方法2：除了步骤(2)中搅拌10分钟后投化合物G28(酰肼)(3.52g,1.1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG28。
MS(ES-API)cacld.for C22H22N4O2 found 375.2[M+1]+.(图41)
制备实施例29化合物PXG29的制备
方法1：除了步骤(2)向100ml三口瓶中投化合物F29(羧酸)(4.12g,1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG29。
方法2：除了步骤(2)中搅拌10分钟后投化合物G29(酰肼)(6.68g,1.1eq)之外，采用与制备实施例1相同的方法和步骤制备化合物PXG29。
MS(ES-API)cacld.for C25H23N5O4S found 490.2[M+1]+.(图42)
实验实施例1本发明化合物PXG1-PXG29(29个化合物)对6种大田作物害虫和3种经济作物害虫GSTs总酶的抑制活性检测
实验：取小菜蛾Plutella xylostella、粘虫Mythimna separata、玉米螟Pyraustanubilalis、二化螟Chilo suppressalis、褐飞虱Nilaparvata lugens、草地贪夜蛾Spodoptera frugiperda、棉铃虫Helicoverpa armigera、桃小食心虫Carposina sasakii以及斜纹夜蛾Spodoptera litura等9种重大害虫的幼/若虫虫体约50mg，在-80℃预冷的研钵中研磨，之后加入1mL的100mM磷酸钠缓冲液(1mM EDTA,pH 7.2)充分匀浆。在4℃下将匀浆液转移至1.5mL离心管中，14,000g下离心30分钟，将上清液转移至新的离心管中作为GSTs总酶。使用BCA法对上述总酶进行蛋白浓度测定。
取100μL包含有1mM GSH的PBS缓冲液(100mM，pH 7.2)于96孔板中，每孔分别加入5μg昆虫GSTs总酶和适量浓度的本发明化合物PXG1-PXG29(29个化合物)，均匀混合后于30℃静置10min。之后每孔加入100μL含有1mM CDNB的PBS缓冲液(100mM，pH 7.2)。混匀后立刻放入酶标仪中每隔1min测定一次340nm波长下的吸光度(A340)，连续测定5min，记录各测定点的吸光值并计算不同浓度化合物对昆虫GSTs总酶的体外抑制率。每组测定重复三次，以100℃灭活5min的GSTs总酶作为阴性对照，以GTX为阳性对照。使用GraphPad Prism 5软件进行分析计算IC50。使用下述公式计算相对抑制率(Relative inhibition)：
其中，ΔA340c为对照组A340在5min内的变化,ΔA340t为实验组A340在5min内的变化。
结果：实验结果如表1、表2、图43～图51所示，本发明化合物PXG1-PXG29(29个化合物)对大田作物害虫和经济作物害虫的GSTs总酶均有一定的抑制活性。其中，本发明化合物PXG1对粘虫、玉米螟、二化螟、褐飞虱、草地贪夜蛾和棉铃虫等大田作物害虫以及小菜蛾、桃小食心虫和斜纹夜蛾等经济作物害虫GSTs总酶的IC50分别为27.57μM、7.2μM、12.11μM、8.24μM、3.62μM、62.38μM、52.78μM、52.63μM、17.67μM；本发明化合物PXG2对粘虫、玉米螟、二化螟、褐飞虱、草地贪夜蛾和棉铃虫等大田作物害虫及小菜蛾等经济作物害虫GSTs总酶的IC50分别为18.09μM、15.69μM、42.01μM、47.88μM、2.18μM、40.16μM和52.13μM。本发明化合物PXG2对桃小食心虫和斜纹夜蛾等经济作物害虫GSTs总酶的IC50均大于100μM，在100μM下的抑制率分别为35.12％和57.13％；本发明化合物PXG22对粘虫、二化螟、褐飞虱、草地贪夜蛾和棉铃虫等大田作物害虫及小菜蛾、斜纹夜蛾等经济作物害虫GSTs总酶的IC50分别为52.98μM、19.01μM、59.29μM、1.72μM、77.05μM、32.8μM、43.1μM。本发明化合物PXG22对大田作物害虫玉米螟和经济作物害虫桃小食心虫GSTs总酶的IC50均大于100μM，在100μM下的抑制率分别为42.38％和42.76％；阳性对照GSTs抑制剂GTX(S-Hexylglutathione)对粘虫、玉米螟、二化螟、褐飞虱、草地贪夜蛾和棉铃虫等大田作物害虫以及小菜蛾、桃小食心虫和斜纹夜蛾等经济作物害虫GSTs总酶的IC50分别为12.9μM、16.33μM、23.46μM、6.65μM、2.31μM、14.41μM、14.05μM、6.87μM、15.19μM。
表1.本发明化合物PXG1-PXG29对3种经济作物害虫GSTs总酶的抑制作用
表2.本发明化合物PXG1-PXG29对9种大田作物害虫GSTs总酶的抑制作用
结论：本发明化合物PXG1、PXG2和PXG22对多种大田作物害虫和经济作物害虫的GSTs总酶均具有明显的抑制活性，可降低粘虫、玉米螟、二化螟、褐飞虱、草地贪夜蛾和棉铃虫等大田作物害虫以及小菜蛾、桃小食心虫和斜纹夜蛾等经济作物害虫GSTs总酶对杀虫剂的代谢活性。
实验实施例2小菜蛾8种已知的GSTs重组蛋白的酶动力学检测
实验：目前已知的小菜蛾GSTs(PxGSTs)共8种，分别是PxGSTδ1、PxGSTε3、PxGSTσ1、PxGSTσ2、PxGSTω4、PxGSTθ1、PxGSTζ1和PxGSTμ1。通过原核表达的方式获得这8种PxGSTs的重组蛋白，并使用CDNB法检测重组PxGSTs蛋白的酶动力学。将1μg PxGST重组蛋白添加到200μL含梯度浓度CDNB(0.05～1.60mM)和1mM GSH的PBS缓冲液(100mM，pH 7.2)中。使用酶标仪在30℃下每隔1min测定一次340nm波长下的吸光度(A340)，连续测定5min。将获取的吸光值转化为摩尔CDNB conjugated/min/mg，消光系数ε340＝9600M-1cm-1。根据不同浓度的CDNB生成Michaelis-Menten图，以获得酶动力参数。
结果：通过以CDNB为底物检测重组蛋白的酶动力学，发现只有PxGSTδ1、PxGSTσ1、PxGSTσ2和PxGSTε3检测到了对CDNB的催化活性，其余4种PxGSTs(PxGSTω4、PxGSTθ1、PxGSTζ1和PxGSTμ1)未检测到对CDNB的催化活性。实验结果如表3、图52所示，PxGSTδ1、PxGSTε3、PxGSTσ1、PxGSTσ2重组蛋白的Km分别为0.032mM、0.37mM、0.12mM和0.19mM，Vmax分别为7.64mM/min/mg、0.49mM/min/mg、1.70mM/min/mg和0.26mM/min/mg。
表3.小菜蛾PxGSTs重组蛋白酶动力参数
结论：在8种PxGSTs中，只有PxGSTδ1、PxGSTσ1、PxGSTσ2和PxGSTε3等4种PxGSTs具有GSH结合位点，属于小菜蛾体内对杀虫剂有代谢活性的GST类型。
实验实施例3：本发明化合物PXG1-PXG29对小菜蛾4种具备GSH结合位点的GSTs的抑制活性检测
实验：取100μL PBS缓冲液(100mM，pH 7.2)加于96孔板中，每孔分别加入1μg的PxGSTs重组蛋白和适量浓度的本发明化合物PXG1-PXG29，均匀混合后于30℃静置10min。之后每孔依次加入100μL含有1mM CDNB和1mM GSH的PBS缓冲液(100mM，pH 7.2)。混匀后立刻放入酶标仪中每隔1min测定一次340nm波长下的吸光度(A340)，连续测定5min，记录各测定点的吸光值并计算不同本发明浓度化合物PXG1-PXG29对PxGSTs重组蛋白的体外抑制率。每组测定重复三次，以100℃灭活5min的PxGSTs重组蛋白作为阴性对照，以GTX为阳性对照。使用GraphPad Prism 5软件进行分析计算IC50。使用下述公式计算相对抑制率(Relativeinhibition)：
其中，ΔA340c为对照组A340在5min内的变化,ΔA340t为实验组A340在5min内的变化。
结果：实验结果如表4、图53～图56所示。本发明化合物PXG1、PXG2、PXG3、PXG4、PXG5、PXG7、PXG8、PXG10、PXG18、PXG20、PXG22、PXG23和PXG28对小菜蛾PxGSTδ1重组蛋白的IC50分别为40.25μM、31.41μM、31.58μM、50.56μM、17.78μM、65.37μM、30.64μM、24.25μM、29.9μM、40.79μM、25.03μM、32.92μM和63.53μM，其余本发明化合物对PxGSTδ1重组蛋白的IC50均大于100μM；本发明化合物PXG 11、PXG 14、PXG15、PXG 16、PXG 19、PXG22、PXG 26和PXG 29对小菜蛾PxGSTσ1重组蛋白的IC50分别为38.25μM、53.23μM、62.13μM、49.3μM、82.12μM、80.61μM、35.95μM和54.96μM，其余本发明化合物对PxGSTσ1重组蛋白的IC50均大于100μM；本发明化合物PXG1和PXG22对小菜蛾PxGSTσ2重组蛋白的IC50分别为57.77μM和27.15μM，其余本发明化合物对PxGSTσ2重组蛋白的IC50均大于100μM；本发明化合物PXG22对小菜蛾PxGSTε3重组蛋白的IC50为36.89μM，其余本发明化合物对PxGSTε3重组蛋白的IC50均大于100μM。阳性对照GSTs抑制剂GTX对PxGSTδ1、PxGSTσ1、PxGSTσ2和PxGSTε3重组蛋白的IC50分别为36.02μM、66.85μM、7.75μM和95.41μM。
表4.本发明的化合物PXG1-PXG29对4种PxGSTs重组蛋白的抑制作用
结论：本发明化合物PXG22对4种具备GSH结合位点的PxGSTs重组蛋白均具有明显的抑制活性，其中本发明化合物PXG22对PxGSTδ1和PxGSTε3重组蛋白的抑制活性超过了阳性对照GSTs抑制剂GTX的抑制活性。其余本发明化合物对PxGSTδ1和PxGSTσ1重组蛋白具有不同程度的抑制活性，其中仅本发明化合物PXG1对PxGSTσ2重组蛋白具有明显抑制活性。
实验实施例4本发明化合物PXG22对氯虫苯甲酰胺的杀虫增效活性检测
实验：将96％氯虫苯甲酰胺(Chl)原药配制成50000mg/L的母液。试验时设置500、250、125、62.5、31.25和15.63mg/L等6个处理浓度。每个处理浓度分别加入200mg/L的本发明化合物PXG22，对照增效剂选用200mg/L的顺丁烯二酸二乙酯(DEM)，另设清水对照。小菜蛾Plutella xylostella(Linnaeus)虫，采自云南省菜地，挑选龄期一致，健康3龄幼虫进行室内生物活性测定。
将洁净的甘蓝叶片剪成直径6.5cm的圆片(避免主叶脉)。将叶片在药液中浸泡10s后取出，在25℃下晾干，置于直径6.5cm的培养皿中。每皿接入10头3龄初期小菜蛾抗性品系幼虫，覆盖双层吸水卷纸，盖上培养皿上盖。将其正面向上置于温度25±1℃，相对湿度65％-70％，光照比(L∶D)16∶8h的培养箱中。每个处理重复4次，每个重复10头幼虫。48h后检查死亡率，计算LC50及抗性倍数。观察时，用小毛笔或尖锐镊子轻触虫体，虫体没有反应或不能协调运动视为死亡。试验流程严格参照标准：NY/T 1154.7-2006执行。
试验数据分析在实用统计分析及其计算机处理平台(DPS)(唐启义等，1997)上进行。建立各药剂的毒力回归方程、计算LC50值和95％置信限。
结果：实验结果如表5所示。加入本发明化合物PXG22后，氯虫苯甲酰胺药液对小菜蛾抗性品系的LC50由110.17mg/L下降至14.04mg/L，小菜蛾抗性品系对氯虫苯甲酰胺的抗性倍数也由479下降至61.04。对于加入对照增效剂DEM的氯虫苯甲酰胺药液，其LC50和抗性倍数则分别下降至50.02mg/L和217.48。
表5.本发明化合物及DEM对氯虫苯甲酰胺的增效作用
注：Chl：氯虫苯甲酰胺
结论：本发明化合物PXG22对氯虫苯甲酰胺有明显的杀虫增效活性，其增效活性超过了对照增效剂DEM。
实验实施例5本发明化合物PXG1、PXG2及PXG22对茚虫威的杀虫增效活性检测
实验：将95％茚虫威(Ind)原药配制成50000mg/L的母液。试验时设置500、250、125、62.5、31.25和15.63mg/L等6个处理浓度。每个处理浓度分别加入200mg/L的本发明化合物PXG1、PXG2及PXG22，对照增效剂选用200mg/L的顺丁烯二酸二乙酯(DEM)，另设清水对照。小菜蛾Plutella xylostella(Linnaeus)虫，采自广东省惠州市菜地，挑选龄期一致，健康3龄幼虫进行室内生物活性测定。
将洁净的甘蓝叶片剪成直径6.5cm的圆片(避免主叶脉)。将叶片在药液中浸泡10s后取出，在25℃下晾干，置于直径6.5cm的培养皿中。每皿接入10头3龄初期小菜蛾抗性品系幼虫，覆盖双层吸水卷纸，盖上培养皿上盖。将其正面向上置于温度25±1℃，相对湿度65％-70％，光照比(L∶D)16∶8h的培养箱中。每个处理重复4次，每个重复10头幼虫。48h后检查死亡率，计算LC50及抗性倍数。观察时，用小毛笔或尖锐镊子轻触虫体，虫体没有反应或不能协调运动视为死亡。试验流程严格参照标准：NY/T 1154.7-2006执行。
试验数据分析在实用统计分析及其计算机处理平台(DPS)(唐启义等，1997)上进行。建立各药剂的毒力回归方程、计算LC50值和95％置信限。
结果：实验结果如表6所示。加入本发明化合物PXG1后，茚虫威对小菜蛾抗性品系的LC50由74.72mg/L下降至59.13mg/L，小菜蛾抗性品系对茚虫威的抗性倍数由143.70下降至113.71；加入本发明化合物PXG2后，茚虫威对小菜蛾抗性品系的LC50由74.72mg/L下降至39.93mg/L，小菜蛾抗性品系对茚虫威的抗性倍数由143.70下降至76.78；加入本发明化合物PXG22后，茚虫威对小菜蛾抗性品系的LC50由74.72mg/L下降至51.21mg/L，小菜蛾抗性品系对茚虫威的抗性倍数由143.70下降至98.48；而对于加入对照增效剂DEM的茚虫威药液，其LC50和抗性倍数则分别下降至54.11mg/L和104.06。
表6.本发明化合物及DEM对茚虫威的增效作用
注：Ind：茚虫威
结论：本发明化合物PX1、PXG2及PXG22对茚虫威均有明显的杀虫增效活性，PXG2、PXG22效果显著，可使小菜蛾抗性品系对茚虫威的抗性由高抗变为中抗。
实验实施例6：以小菜蛾超高抗性品系(惠州虫源)为受试昆虫检测本发明化合物PXG22对氯虫苯甲酰胺的杀虫增效活性
实验：方法同实验实施例4，受试小菜蛾为氯虫苯甲酰胺超高抗性品系(惠州虫源)，本发明化合物PXG22的添加浓度为200mg/L，对照增效剂的顺丁烯二酸二乙酯(DEM)添加浓度为200mg/L。
结果：实验结果如表7所示。加入本发明化合物PXG22后，氯虫苯甲酰胺药液对小菜蛾超高抗性品系(惠州虫源)的LC50由503.38mg/L下降至148.45mg/L，小菜蛾超高抗性品系(惠州虫源)对氯虫苯甲酰胺的抗性倍数也由2188.61下降至645.43。对于加入对照增效剂DEM的氯虫苯甲酰胺药液，其LC50和抗性倍数则分别下降至442.81mg/L和1925.26。
表7.本发明化合物PXG22及DEM对氯虫苯甲酰胺的增效作用
注：Chl：氯虫苯甲酰胺
结论：本发明化合物PXG22显著增强了氯虫苯甲酰胺对小菜蛾超高抗品系(惠州虫源)的杀虫活性，其对氯虫苯甲酰胺的增效活性显著高于对照增效剂DEM。
实验实施例7：以小菜蛾高抗性品系I(连州虫源)为受试昆虫检测不同浓度本发明化合物PXG22对氯虫苯甲酰胺的杀虫增效活性
实验：方法同实验实施例4，受试小菜蛾为氯虫苯甲酰胺高抗性品系I(连州虫源)。本发明化合物PXG22的添加浓度为200mg/L、100mg/L和50mg/L，对照增效剂的顺丁烯二酸二乙酯(DEM)添加浓度保持为200mg/L。
结果：实验结果如表8所示。加入200mg/L、100mg/L和50mg/L的本发明化合物PXG22后，氯虫苯甲酰胺药液对小菜蛾高抗性品系I(连州虫源)的LC50由134.26mg/L分别下降至40.44mg/L、21.16mg/L和49.89mg/L，小菜蛾抗性品系I(连州虫源)对氯虫苯甲酰胺的抗性倍数也由583.74分别下降至175.82、92和216.91。对于加入对照增效剂DEM的氯虫苯甲酰胺药液，其LC50和抗性倍数则分别下降至53.36mg/L和232。
表8.本发明化合物PXG22及DEM对氯虫苯甲酰胺的增效作用
注：Chl：氯虫苯甲酰胺
结论：本发明化合物PXG22显著增强了氯虫苯甲酰胺对小菜蛾高抗品系I(连州虫源)的杀虫活性，且当本发明化合物PXG22的添加浓度为100mg/L时，其对氯虫苯甲酰胺的增效活性最强，显著高于对照增效剂DEM。
实验实施例8：以小菜蛾高抗性品系II(连州虫源)为受试昆虫检测不同浓度本发明化合物PXG22对氯虫苯甲酰胺的杀虫增效活性
实验：方法同实验实施例4，受试小菜蛾为氯虫苯甲酰胺高抗性品系II(连州虫源)。本发明化合物PXG22的添加浓度为200mg/L、100mg/L、50mg/L和25mg/L，对照增效剂的顺丁烯二酸二乙酯(DEM)添加浓度保持为200mg/L。
结果：实验结果如表9所示。加入200mg/L、100mg/L、50mg/L和25mg/L的本发明化合物PXG22后，氯虫苯甲酰胺药液对小菜蛾高抗性品系II(连州虫源)的LC50由145.19mg/L分别下降至55.92mg/L、44.86mg/L、71.88mg/L和78.54mg/L，小菜蛾高抗性品系II(连州虫源)对氯虫苯甲酰胺的抗性倍数也由631.26分别下降至243.13、195.04、312.52和341.48。对于加入对照增效剂DEM的氯虫苯甲酰胺药液，其LC50和抗性倍数则分别下降至107.99mg/L和469.52。
表9.本发明化合物PXG22及DEM对氯虫苯甲酰胺的增效作用
注：Chl：氯虫苯甲酰胺
结论：本发明化合物PXG22显著增强了氯虫苯甲酰胺对小菜蛾高抗品系II(连州虫源)的杀虫活性，且当本发明化合物PXG22的添加浓度为100mg/L时，其对氯虫苯甲酰胺的增效活性最强，显著高于对照增效剂DEM。
基于以上发明内容的描述，本领域技术人员能够全面地应用本发明，所有相同原理或类似的改动均应视为包括在本发明的范围之内。
Claims (17)
1.如下通式(I)二苯基吡唑类化合物或其农药学上可接受的盐作为害虫GSTs抑制剂的用途，
其中：R1为：
(1)未取代或者C被下述一个或多个取代基取代的酰胺基-NH-CH(O)；
(a)-C1～6烷基-R3、-C3～8环烷基-R3、-C2～6烯基-R3、-C1～6烷基-NH-R3、-C1～6烷基-N(R3)2、-C1～6烷基-O-R3、-C3～8环烷基-O-R3、-O-C1～6烷基-R3、-C1～6烷基-O-C1～6烷基-R3、-C1～6烷基-NH-C(O)-R3、-C1～6烷基-NH-C(O)-O-R3或-C1～6烷基-S-R3；
所述R3各自独立地选自：H、氨基、卤素、氰基、-C1～6烷基、-C3～8环烷基、-S-C1～6烷基、-S-OH、-SO2-C1～6烷基、-6～14元芳基、-5～14元杂环基、-5～14元杂芳基和-金刚烷基；所述6～14元芳基、5～14元杂环基或5～14元杂芳基未取代或者被下述一个或多个取代基取代：O、-OH、卤素、氰基、硝基、-CH(O)、氨基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、-O-C1～6烷基、磺酸基、-C1～6烷基-卤素、-C1～6烷基-OH、-C1～6烷基-NH-C1～6烷基或-C1～6烷基-N(C1～6烷基)2；
(b)-6～14元芳基、-5～14元杂环基或-5～14元杂芳基；
所述6～14元芳基、5～14元杂环基或5～14元杂芳基未取代或者被下述一个或多个取代基取代：O、-OH、卤素、氰基、硝基、-CH(O)、氨基、-C1～6烷基、-O-C1～6烷基、-C1～6烷基-NH-C1～6烷基、-C1～6烷基-N(C1～6烷基)2、-C(O)-O-C1～6烷基、-NH-C(O)-C1～6烷基、-SO2-C1～6烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1～6烷基或-SO2-N(C1～6烷基)2；
(2)酰胺基-NH-CH(O)的N原子与C原子通过-NH-C2～6亚烷基-、-NH-C(O)-C1～6亚烷基-、-C1～6亚烷基-NH-C(O)-、-NH-C1～6亚烷基-C(O)-或-C1～6亚烷基-C(O)-连接成环状结构；该环状结构任选被下述取代基取代：-C1～6烷基、-C3～8环烷基、-C3～8环烷基-C1～6烷基、-6～14元芳基、-5～14元杂环基、-5～14元杂芳基、-C1～6烷基-6～14元芳基、-C1～6烷基-5～14元杂环基或-C1～6烷基-5～14元杂芳基；所述6～14元芳基、5～14元杂环基和5～14元杂芳基任选被-O-C1～6烷基取代；
所述杂环基含有1～4个选自N、S和O中的杂原子；所述杂芳基含有1～4个选自N、S和O中的杂原子；
R2选自：-H、卤素、氨基、-NO2、-CF3、-C1～6烷基、-C1～6烷基-OH、-O-R4、-C(O)-R4、-C(O)-NH2、-NH-C(O)-R4、-C(O)-O-R4、-C(O)-O-N(R4)2；R4选自：H或C1～6烷基。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，
R1为：
(1)C被下述一个或多个取代基取代的酰胺基-NH-CH(O)，
(a)-C1～3烷基-R3、-C3～6环烷基-R3、-C2～5烯基-R3、-C1～3烷基-NH-R3、-C1～3烷基-O-R3或-O-C1～3烷基-R3；所述R3各自独立地选自：H、氨基、卤素、氰基、-C1～3烷基、-C3～6环烷基、-6～14元芳基、-5～14元杂环基和-5～14元杂芳基；所述6～14元芳基、5～14元杂环基或5～14元杂芳基未取代或者被下述一个或多个取代基取代：O、-OH、卤素、氰基、硝基、-CH(O)、氨基、-C1～3烷基、-C2～5烯基、-C2～5炔基、-O-C1～3烷基、磺酸基、-C1～3烷基-卤素或-C1～3烷基-OH；
(b)-6～14元芳基、-5～14元杂环基或-5～14元杂芳基；所述6～14元芳基、5～14元杂环基或5～14元杂芳基未取代或者被下述一个或多个取代基取代：O、-OH、卤素、氰基、硝基、-CH(O)、氨基、-C1～3烷基、-O-C1～3烷基、-C1～3烷基-NH-C1～3烷基、-C1～3烷基-N(C1～3烷基)2、-C(O)-O-C1～3烷基、-NH-C(O)-C1～3烷基、-SO2-C1～3烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1～3烷基或-SO2-N(C1～3烷基)2；
(2)酰胺基-NH-CH(O)的N原子与C原子通过-NH-C2～4亚烷基-、-NH-C(O)-C1～3亚烷基-、-C1～3亚烷基-NH-C(O)-、-NH-C1～3亚烷基-C(O)-或-C1～3亚烷基-C(O)-连接成环状结构，该环状结构任选被下述取代基取代：-C1～3烷基、-C3～6环烷基、-C3～6环烷基-C1～3烷基、-6～14元芳基、-5～14元杂环基、-5～14元杂芳基、-C1～3烷基-6～14元芳基、-C1～3烷基-5～14元杂环基、-C1～3烷基-5～14元杂芳基；所述6～14元芳基、5～14元杂环基和5～14元杂芳基任选被-O-C1～3烷基取代；
所述杂环基含有1～3个选自N、S和O中的杂原子；所述杂芳基含有1～3个选自N、S和O中的杂原子；
R2为：-H或卤素。
3.根据权利要求1所述的用途，其中，
R1为：
(1)-NH-C(O)-C1～3烷基-R3；所述R3选自：-6～10元芳基、-5～10元杂环基和-5～10元杂芳基；所述R3未取代或者被下述一个或多个取代基取代：O、-OH、卤素、氰基、硝基、-CH(O)、氨基、-C1～3烷基、-O-C1～3烷基、磺酸基、-C1～3烷基-卤素或-C1～3烷基-OH；
(2)-NH-C(O)-6～10元芳基、-NH-C(O)-5～10元杂环基或-NH-C(O)-5～10元杂芳基；所述6～10元芳基、5～10元杂环基或5～10元杂芳基未取代或者被下述一个或多个取代基取代：O、-OH、卤素、氰基、硝基、-CH(O)、氨基、-C1～3烷基或-O-C1～3烷基；
所述杂环基含有1～3个选自N、S和O中的杂原子；所述杂芳基含有1～3个选自N、S和O中的杂原子；
R2为：-H。
4.根据权利要求1所述的用途，其中，R1具体为：
5.根据权利要求1所述的用途，其中，所述通式(I)二苯基吡唑类化合物或其农药学上可接受的盐为以下化合物或其农药学上可接受的盐：
6.根据权利要求1所述的用途，其中，所述通式(I)二苯基吡唑类化合物或其农药学上可接受的盐为以下化合物或其农药学上可接受的盐：
7.根据权利要求1所述的用途，其中，所述GSTs抑制剂为组合物，该组合物含有通式(I)二苯基吡唑类化合物或其农药学上可接受的盐以及农药学上可接受的辅料。
8.根据权利要求7所述的用途，其中，所述组合物含有一种或多种杀虫剂。
9.根据权利要求1所述的用途，其中，对于小菜蛾，所述GSTs选自：PxGSTδ1、PxGSTσ1、PxGSTσ2和PxGSTε3。
10.根据权利要求1所述的用途，其中，对于小菜蛾，所述GSTs选自：PxGSTδ1和PxGSTε3。
11.根据权利要求1所述的用途，其中，为通式(I)二苯基吡唑类化合物或其农药学上可接受的盐制备杀虫剂增效剂的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，其中，所述杀虫剂增效剂延缓或者降低害虫对杀虫剂的抗药性。
13.根据权利要求11或12所述的用途，其中，所述杀虫剂为：鱼尼丁受体调节剂类杀虫剂或电压依赖性钠离子通道阻断剂类杀虫剂。
14.根据权利要求11或12所述的用途，其中，所述杀虫剂为：双酰胺类杀虫剂或噁二嗪类杀虫剂。
15.根据权利要求11或12所述的用途，其中，所述杀虫剂为：氯虫苯甲酰胺或茚虫威。
16.根据权利要求11或12所述的用途，其中，所述害虫为：大田作物害虫或经济作物害虫。
17.根据权利要求11或12所述的用途，其中，所述害虫为：小菜蛾Plutellaxylostella、粘虫Mythimna separata、玉米螟Pyrausta nubilalis、二化螟Chilosuppressalis、褐飞虱Nilaparvata lugens、草地贪夜蛾Spodoptera frugiperda、棉铃虫Helicoverpa armigera、桃小食心虫Carposina sasakii或斜纹夜蛾Spodoptera litura。
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