WO2023204460A1 - 약물 전달체 및 그 제조 방법 - Google Patents

약물 전달체 및 그 제조 방법 Download PDF

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WO2023204460A1
WO2023204460A1 PCT/KR2023/003844 KR2023003844W WO2023204460A1 WO 2023204460 A1 WO2023204460 A1 WO 2023204460A1 KR 2023003844 W KR2023003844 W KR 2023003844W WO 2023204460 A1 WO2023204460 A1 WO 2023204460A1
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WO
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bead
beads
manufacturing
drug carrier
amine
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PCT/KR2023/003844
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남중혁
최두열
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주식회사 메피온
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles

Definitions

  • the present disclosure relates to drug delivery systems and methods for producing the same.
  • a drug carrier is a carrier that is injected into a living body and releases or delivers a substance with pharmacological activity.
  • technology for drug delivery systems has been presented in Republic of Korea Patent Publication No. 10-2278255.
  • Hyaluronic acid one of the materials that make up drug carriers, is a biopolymer that exists in the body and is widely used for medical and cosmetic purposes due to its excellent biocompatibility.
  • hyaluronic acid itself decomposes within a few hours in the human body, it was difficult to slow down the rate at which the drug is released from the drug carrier.
  • the existing manufacturing method of making a cross-linked hydrogel and then forming a bead shape through a mechanical processing process does not allow easy control of the diameter of the bead during grinding, and the surface of the bead is uneven or the bead is distorted. It was not easy to make a bead with a round shape like a ball and a smooth surface.
  • the technical idea of the present disclosure is to solve the above-described problems, and provides a technology for producing hydrogel beads that can support useful substances in hydrogel beads and release useful substances from the beads over time. It has a purpose.
  • the technical idea of the present disclosure has another purpose of providing a technology that can appropriately control the content of the cross-linking agent when manufacturing hydrogel beads.
  • Another purpose of the technical idea of the present disclosure is to provide a technology for manufacturing hydrogel beads having a sphere shape.
  • a method for preparing a drug carrier includes a micelle production step of mixing a biodegradable polymer solution and oil and stirring to produce polymer micelles; A bead manufacturing step of producing hydrogel beads filled with oil therein by crosslinking the polymer micelles; A hollow bead manufacturing step of removing the oil contained in the hydrogel bead to create a hollow bead; and a filling step of filling the hollow beads with an additive.
  • cross-linking agents used in the bead manufacturing step are 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, butanediol diglycidyl ether, and polyethylene glycol. It may be at least one selected from the group consisting of diglycidyl ether, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxysulfosuccinimide, and combinations thereof.
  • biodegradable polymer contained in the biodegradable polymer solution may be at least one selected from hyaluronic acid and a hyaluronic acid salt.
  • the additive may be at least one selected from drugs, proteins, and genetic materials.
  • the drug may be an anticancer agent.
  • the genetic material may be at least one selected from messenger RNA (mRNA) and plasmid DNA (pDNA).
  • mRNA messenger RNA
  • pDNA plasmid DNA
  • the method for manufacturing a drug carrier includes a mixing step of mixing the hollow beads with a solvent to create a mixture; A surface modification step of adding a cationic cross-linker and an activator to the mixture; A stirring step of stirring the mixture; A filtering step of filtering the mixture to remove residual substances; and a drying step of freeze-drying the filtered beads.
  • cationic cross linkers include lysine, tris(2-ethylhexyl)amine, bis(2-ethylhexyl)amine, tris(2-pyridylmethyl)amine, poly(ethylene glycol)methyletheramine, and tris(2- It may be at least one selected from aminoethyl)amine, hydrazine, poly(ethylene glycol) bis(amine), tris[2-(isopropylamino)ethyl]amine, and ethylenediamine.
  • the activator is 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, N,N'-carbonyldiimidazole and N-hydroxy It may be at least one selected from succinimide.
  • a drug delivery system can be prepared by the above-described drug delivery system manufacturing method.
  • the additive is continuously released from the bead over time.
  • a sustained release function can be implemented.
  • hydrogel beads having a round and smooth spherical surface like a ball can be manufactured in large quantities.
  • hydrogel beads can be manufactured by appropriately adjusting the content of the cross-linking agent.
  • Figure 1 is a flow chart showing a method for manufacturing a drug delivery system according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 2 is a perspective view schematically showing the structure of an impeller used during the micelle manufacturing step according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 3 is a conceptual diagram schematically showing the structure of ball mill equipment used during the micelle manufacturing step according to another embodiment of the present invention.
  • Figure 4 is a photograph taken with a confocal microscope (magnification: x100) of the hydrogel beads according to Example 1 of the present invention.
  • Figure 5 is a graph analyzing the hydrogel beads according to Example 1 of the present invention using a nano particle size analyzer.
  • Figure 6 is a photograph taken after confirming the results of the drug-loading ability of the hydrogel beads using an ultrafiltration filter.
  • references herein to “one” or “one” embodiment of the invention do not necessarily refer to the same embodiment, and they refer to at least one.
  • first and second are used not in a limiting sense but for the purpose of distinguishing one component from another component.
  • a biodegradable polymer solution can be created by mixing the biodegradable polymer with an alkaline solution.
  • the biodegradable polymer included in the biodegradable polymer solution may be at least one of hyaluronic acid and a hyaluronic acid salt.
  • hyaluronic acid is a salt bound to hyaluronic acid, and includes inorganic salts such as sodium hyaluronate, potassium hyaluronate, calcium hyaluronate, magnesium hyaluronate, zinc hyaluronate, cobalt hyaluronic acid, and tetrabutylammonium hyaluronic acid.
  • the weight average molecular weight of the biodegradable polymer may be 100,000 to 15,000,000 g/mol, but is not limited thereto.
  • the alkaline solution may be prepared as a sodium hydroxide solution or a potassium hydroxide solution, but other types of alkaline solutions that can dissolve hyaluronic acid are also applicable.
  • a biodegradable polymer solution can be prepared by mixing sodium hyaluronate and 0.5 to 1 N sodium hydroxide solution so that the concentration of sodium hyaluronate is 10 w/v% and stirring for 3 to 4 hours. At this time, if the stirring temperature is maintained at a high temperature (for example, 60°C), the stirring time can be further shortened.
  • polymer micelles can be prepared by mixing and stirring the biodegradable polymer solution and oil. That is, in this step, the biodegradable polymer is adsorbed surrounding the spherical oil particles to form polymer micelles.
  • the oil may be prepared as heavy mineral oil.
  • the biodegradable polymer solution and heavy mineral oil may be mixed at a volume ratio of 1:5.
  • the mineral oil is greater than the amount of the biodegradable polymer solution (for example, a volume ratio of 1:6), there is a risk that the viscosity of the mixture will become too high when the biodegradable polymer solution and the heavy mineral oil are stirred, and the mineral If the oil is less than the amount of the biodegradable polymer solution (for example, the volume ratio is 1:4), agglomeration of the biodegradable polymer occurs during stirring and the diameter of the beads becomes too large, making it difficult to manufacture nanometer-scale beads. Picky.
  • the mixed solution of the biodegradable polymer solution and mineral oil can be stirred at high speed while the impeller rotates at 1000 to 2000 rpm for 30 minutes to 15 hours.
  • biodegradable polymers surround spherical oil particles and form polymer micelles.
  • FIG 2 is a perspective view schematically showing the structure of an impeller used during the micelle manufacturing step according to an embodiment of the present invention.
  • the impeller 100 includes a rotation shaft 110 that rotates in one direction; And it may include a plurality of wires 121, 122, and 123 that rotate together with the rotation shaft 110.
  • two or three wires may be fixed to the rotation axis 110 while crossing each other at a certain angle.
  • the central portion of the first wire 121 is curved to face each other, and one end and the other end of the first wire 121 may be fixed to the rotation shaft 110.
  • the first wire 121 has a structure in which the width increases from one end downward, making it easy to stir the lower layer of the solution.
  • the structure of the second wire 122 or the third wire 123 may also be formed the same as that of the first wire 121.
  • the number of wires constituting the impeller 100 is less than 2, dispersibility decreases during stirring, making it difficult to form fine-sized polymer micelles, and if the number of wires is 4 or more, aggregation occurs during stirring to form lumps. Since it is difficult to form fine-sized polymer micelles as clumps stick to the gaps between adjacent wires, it is desirable to adjust the number of wires within the above-mentioned range.
  • polymer micelles can be produced by adding a mixed solution of a biodegradable polymer solution and oil into the ball mill container 220 of the ball mill equipment 200 and stirring it.
  • the ball mill equipment 200 includes a disk 210 that rotates in one direction; And it may include a ball mill container 220 that rotates in the other direction while disposed on the disk 210.
  • the ball mill container 220 rotates clockwise about the container rotation axis 221, and the ball mill container 220 A plurality of balls may be provided within.
  • the rotation speed of the disk 210 can be set to 500 rpm and the rotation speed of the ball mill container 220 can be set to 200 rpm, and the disk 210 and the ball mill container 220 can be rotated for 1 to 2 hours. While doing so, the mixed solution of the biodegradable polymer solution and mineral oil can be stirred.
  • hydrogel beads filled with oil can be manufactured by crosslinking the polymer micelles created in step S102. That is, in this step, the polymer micelles can be cross-linked by adding a cross-linking agent to the stirred product in step S102 and stirring at a constant speed (for example, 1000 to 2000 rpm). Additionally, this step can be carried out at room temperature for 24 to 72 hours.
  • the volume ratio between the mixture of the biodegradable polymer solution and mineral oil and the crosslinking agent may be 100:2. If, during the crosslinking reaction, the mixed solution becomes relatively larger than the amount of crosslinking agent (for example, the volume ratio is 100:1), it is difficult to form the hydrogel beads into spheres, and the impact resistance decreases, causing some impact. There is also a risk that the beads may break easily, and if the mixed solution is relatively small compared to the amount of crosslinking agent (for example, the volume ratio is 100:3), the color of the hydrogel beads may change to yellow or the fluidity of the beads may decrease and the beads may break. The volume expansion is limited upon hydration, and the cross-linking agent remaining in the beads may cause side effects in the body, so it is preferable that the volume ratio of the mixed solution and the cross-linking agent is 100:2.
  • the crosslinking agent is 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, butanediol diglycidyl ether, polyethylene glycol diglycidyl At least one selected from the group consisting of ether, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxysulfosuccinimide, and combinations thereof may be applied, but it is not limited thereto, and it is also possible to use other known types of crosslinking agents. .
  • the oil contained in the hydrogel beads made by crosslinking in step S103 can be removed to make hollow beads.
  • the hollow bead refers to a bead from which the oil contained in the bead has been removed. That is, since the hollow bead has a biodegradable polymer formed like a ring only on the outside of the bead, a space that can contain additives can be formed inside the bead.
  • the oil contained in the hydrogel beads is removed by washing the hydrogel beads with purified water three or more times, and the hydrogel beads that have been washed with purified water can be immersed in ethanol and reacted for 30 minutes. By repeating washing with purified water and ethanol three times, the oil contained in the hydrogel beads, the cross-linking agent, basic salts, unreacted cross-linking by-products, and impurities remaining in the hydrogel beads can be removed.
  • a mixture can be created by mixing the hollow beads prepared in step S104 with a solvent (e.g., physiological saline, phosphate-buffered saline, etc.).
  • a solvent e.g., physiological saline, phosphate-buffered saline, etc.
  • the mixture can be prepared by mixing hollow beads and phosphate-buffered saline so that the concentration of the hollow beads is 0.1 w/v% and stirring for 3 to 4 hours.
  • the surface of the bead can be modified to be cationic by adding a cationic cross-linker and an activator to the mixture prepared in step S105.
  • the cationic cross-linker may be added so that the volume ratio between the mixture and the cationic cross-linker is 100:1
  • the activator may be added so that the volume ratio between the mixture and the activator is 100:0.2 to 100:0.4.
  • the cationic cross linker is lysine (e.g., L-lysine, Poly L-lysine, etc.), tris(2-ethylhexyl)amine, bis(2-ethylhexyl)amine, tris(2-pyridyl) Among methyl)amine, poly(ethylene glycol)methyletheramine, tris(2-aminoethyl)amine, hydrazine, poly(ethylene glycol)bis(amine), tris[2-(isopropylamino)ethyl]amine and ethylenediamine. It may be provided as at least one selected, but is not limited to this.
  • the activator is 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, N,N'-carbonyldiimidazole, and It may be prepared with at least one selected from N-hydroxysuccinimide, but other known types of activators may also be used.
  • the mixture to which the cationic cross linker and activator are added can be stirred.
  • the mixture may be stirred at 100 to 200 rpm at room temperature (for example, 25°C) for 12 to 24 hours.
  • the mixture stirred in step S107 can be filtered to remove residual substances contained in the mixture.
  • residual substances may be filtered using a semi-permeable membrane.
  • the beads from which residual substances have been removed in step S108 can be recovered and freeze-dried.
  • the beads may be frozen at a temperature range of -80°C to -10°C and dried at a temperature of -40°C to 20°C for 1 hour under a pressure of 10 mtorr or less.
  • additives can be filled into the hollow beads.
  • This step may be performed after S109, or depending on implementation, steps S105 to S109 may be omitted and this step may be performed immediately after step S104.
  • the additive may be at least one selected from drugs, proteins, and genetic materials.
  • the drug can be applied as an anticancer agent, and the anticancer agents include cyclophosphamide, methotrexate, 5-fluorouracil, vinorelbine, doxorubicin, and docetaxel.
  • etoposide etoposide
  • cisplatin epirubicin, capecitabine, folinic acid, oxaliplatin, gemcitabine, ifosfamide, etoposide It may be applied as etoposide, pembrolizumab, nivolumab, avelumab, durvalumab, atezolizumab, or a combination thereof, but is not limited to the above examples.
  • the genetic material may be at least one selected from messenger RNA (mRNA) and plasmid DNA (pDNA).
  • mRNA messenger RNA
  • pDNA plasmid DNA
  • the additive solution and the bead solution are mixed at a volume ratio of 1:1 and stirred for 2 to 3 hours, so that the additive can penetrate into the interior of the hydrogel beads and fill the additive.
  • the additive solution is a mixture of the additive and the first solution (e.g., phosphate-buffered saline, borate buffer, saline, water for injection, etc.)
  • the bead solution is a mixture of hollow beads and the second solution (e.g. , phosphate buffered saline solution, borate buffer solution, physiological saline solution, water for injection, etc.).
  • hydrogel beads filled with additives can be classified by size using a sieve or perforated membrane with pores of a certain size.
  • a biodegradable polymer solution was prepared by mixing sodium hyaluronate and 1N sodium hydroxide solution so that the concentration of sodium hyaluronate was 10w/v% and stirring for 3 to 4 hours.
  • the prepared biodegradable polymer solution was mixed with heavy mineral oil, and the mixed solution of the biodegradable polymer solution and mineral oil was stirred at high speed while the impeller rotated at 1000 ⁇ 2000 rpm for 30 minutes to 15 hours.
  • the volume ratio was set as shown in Table 1 below.
  • the structure of the impeller used during stirring was the same as in Figure 2, and an impeller was used in which three wires were intersecting each other at a certain angle and fixed to a rotating shaft.
  • a cross-linking agent (butanediol diglycidyl ether) was added to the stirred material and stirred at 1000 rpm, and the polymer micelles were cross-linked for 24 hours at room temperature.
  • the volume ratio between the biodegradable polymer solution, the mixture of mineral oil and the cross-linking agent was applied at 100:2.
  • the resulting hydrogel beads were washed three times with purified water. The hydrogel beads that had been washed with purified water were soaked in ethanol and allowed to react for 30 minutes. Washing with purified water and ethanol was repeated three times.
  • the washed hydrogel beads were mixed with phosphate-buffered saline, mixed so that the concentration of the beads was 0.1 w/v%, and stirred for 3 to 4 hours, then hydrazine and 1-ethyl-3-(3- Dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (EDC), N,N'-carbonyldiimidazole (CDI), and N-hydroxysuccinimide (NHS) were added and stirred at 100 rpm at room temperature for 12 hours.
  • EDC 1-ethyl-3-(3- Dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride
  • CDI N,N'-carbonyldiimidazole
  • NHS N-hydroxysuccinimide
  • the amount of hydrazine added was set so that the volume ratio of the mixture of hydrogel beads and phosphate-buffered saline and hydrazine was 100:1, and the volume ratio of the mixture of hydrogel beads and phosphate-buffered saline and EDC was 100:1.
  • the amount of EDC added was set to 0.2
  • the amount of CDI added was set so that the volume ratio of the mixture of hydrogel beads and phosphate-buffered saline and CDI was 100:0.2
  • the amount of CDI added was set to be 100:0.2
  • the volume ratio of the mixture of hydrogel beads and phosphate-buffered saline was set to 100:0.2.
  • the amount of NHS added was set so that the volume ratio of the mixture and NHS was 100:0.4.
  • the additive solution and bead solution were mixed at a volume ratio of 1:1 and stirred for 2 to 3 hours. Afterwards, the hydrogel beads filled with doxorubicin hydrochloride were classified using a sieve with a size of 30-40 ⁇ m.
  • Hydrogel beads were manufactured using the same settings as in Example 1, except that the volume ratio of the cross-linking agent was set as shown in Table 2 below.
  • Figure 4 is a photograph taken with a confocal microscope (magnification: x100) of the hydrogel beads according to Example 1 of the present invention.
  • a confocal microscope magnification: x100
  • Comparative Examples 1 to 2 as the amount of mineral oil was relatively small compared to the amount of the biodegradable polymer solution, agglomeration and agglomeration of the biodegradable polymer occurred when the mineral oil and the biodegradable polymer solution were stirred, and the diameter was 500 ⁇ m. It was confirmed that a large number of hydrogel beads exceeding were formed.
  • Comparative Examples 3 to 4 it was confirmed that as the amount of mineral oil increased relative to the amount of the biodegradable polymer solution, the dispersibility decreased during stirring and a large number of beads stuck to each other were formed.
  • the following experiment was conducted to confirm the physical properties of hydrogel beads depending on the cross-linking agent content.
  • the hydrogel beads of each Example and Comparative Example were observed under a confocal microscope (x100) to confirm the shape of the bead. If the bead shape is confirmed to be spherical, the shape is good. If the bead appearance is distorted or bumpy, the shape is poor. It was evaluated as . In addition, the presence or absence of discoloration was checked during the process of adding the cross-linking agent to the stirred product and stirring. If no discoloration occurred, it was evaluated as good, and if discoloration occurred, it was evaluated as bad.
  • the hydrogel beads for each example and comparative example were immersed and hydrated for 24 hours in phosphate-buffered saline solution, which was left in a 37°C constant temperature water bath for 2 hours, and then the area of the hydrogel beads was measured using a microscope infrared spectrometer.
  • the area of the hydrogel bead before hydration and the area of the hydrogel bead after hydration ( ⁇ m 2 )
  • the bead's expandability is evaluated as good, and if the area increase is less than 20 times, it is considered bad. evaluated.
  • the results of each test are listed in Table 3 below.
  • Example 2 Comparative Example 5 Comparative Example 6 Comparative Example 7 Comparative Example 8 bead shape Good error error Good Good Presence of discoloration Good Good Good error error intumescent Good Good Good error error
  • Example 2 confirmed that the bead shape was good, no discoloration occurred, and the bead had good expansion properties, whereas Comparative Example 5 was formed with a distorted appearance, and Comparative Example 6 had an uneven bead surface. It was confirmed that the surface did not form a round shape like a ball because it was distorted or distorted. Comparative Example 7 was confirmed to have changed color to light yellow during the process of adding a cross-linking agent to the stirred product and stirring it, and Comparative Example 8 was also confirmed to have changed color to light yellow. In addition, in Comparative Examples 7 and 8, it was confirmed that as the amount of crosslinking agent increased, the degree of crosslinking of the beads increased and the expandability of the beads decreased.
  • FIG. 5 is a graph analyzing the hydrogel beads according to Example 1 of the present invention using a nano particle size analyzer. As shown in Figure 5, it can be seen that in the hydrogel beads according to Example 1, particles having a particle size of 100 to 300 nm account for 95% of the total particles.
  • a biodegradable polymer solution was prepared by mixing sodium hyaluronate and 1N sodium hydroxide solution so that the concentration of sodium hyaluronate was 10w/v% and stirring for 3 to 4 hours.
  • the prepared biodegradable polymer solution was mixed with heavy mineral oil, and the mixed solution of the biodegradable polymer solution and mineral oil was stirred at high speed while the impeller rotated at 1000 ⁇ 2000 rpm for 30 minutes to 15 hours.
  • the volume ratio was set at 1:5.
  • the structure of the impeller used during stirring was the same as in Figure 2, and an impeller was used in which three wires were intersecting each other at a certain angle and fixed to a rotating shaft.
  • a cross-linking agent (butanediol diglycidyl ether) was added to the stirred product and stirred at 1000 rpm, and the polymer micelles were cross-linked for 24 hours at room temperature.
  • the volume ratio between the biodegradable polymer solution, the mixture of mineral oil and the cross-linking agent was applied at 100:2.
  • the resulting hydrogel beads were washed three times with purified water, and the hydrogel beads that had been washed with purified water were soaked in ethanol and allowed to react for 30 minutes. Washing with purified water and ethanol was repeated three times.
  • the washed hydrogel beads were mixed with phosphate-buffered saline, mixed so that the concentration of the beads was 0.1 w/v%, and stirred for 3 to 4 hours, then hydrazine and 1-ethyl-3-(3- Dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (EDC), N,N'-carbonyldiimidazole (CDI), and N-hydroxysuccinimide (NHS) were added and stirred at 100 rpm at room temperature for 12 hours.
  • EDC 1-ethyl-3-(3- Dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride
  • CDI N,N'-carbonyldiimidazole
  • NHS N-hydroxysuccinimide
  • the amount of hydrazine added was set so that the volume ratio of the mixture of hydrogel beads and phosphate-buffered saline and hydrazine was 100:1, and the volume ratio of the mixture of hydrogel beads and phosphate-buffered saline and EDC was 100:1.
  • the amount of EDC added was set to 0.2
  • the amount of CDI added was set so that the volume ratio of the mixture of hydrogel beads and phosphate-buffered saline and CDI was 100:0.2
  • the amount of CDI added was set to be 100:0.2
  • the volume ratio of the mixture of hydrogel beads and phosphate-buffered saline was set to 100:0.2.
  • the amount of NHS added was set so that the volume ratio of the mixture and NHS was 100:0.4.
  • doxorubicin hydrochloride solution is 10 mg of doxorubicin hydrochloride mixed with 10 ml of phosphate-buffered saline
  • ultrafiltration filter 300,000 Da
  • FIG. 6 is a photograph taken after confirming the results of the drug carrying ability of the hydrogel beads using an ultrafiltration filter.
  • Figure 6A is a photograph of hydrogel beads mixed with doxorubicin hydrochloride solution and filtered using an ultrafiltration filter. As a result of comparing the values before and after filtering, it was confirmed that more than 70% of the total volume did not pass through the ultrafiltration membrane. Therefore, it can be seen that the hydrogel beads according to Example 3 have a drug carrying capacity of more than 7 mg per 100 mg of hydrogel beads.
  • Doxorubicin hydrochloride solution was prepared by mixing 10 mg of doxorubicin hydrochloride with 10 ml of phosphate-buffered saline. This solution was placed in an ultrafiltration filter (300,000 Da) manufactured by Satorius and centrifuged at 1000 rpm for 3 minutes to check the filtration status.
  • Figure 6B is a photograph of the doxorubicin hydrochloride solution according to Comparative Example 9 filtered with an ultrafiltration filter. As a result of comparing the values before and after filtering, it was confirmed that most of the solution passed through the ultrafiltration filter.
  • the additives are continuously released from the beads over time.
  • type function can be implemented.
  • hydrogel beads having a round and smooth spherical surface like a ball can be manufactured in large quantities.
  • the surface of the hydrogel beads is cross-linked and has a certain strength, it is not easily deformed in the body and can maintain its shape for a long time.
  • the cross-linking agent can be prevented in advance by controlling the content of the cross-linking agent.
  • the hydrogel beads according to various embodiments of the present invention are intensively crosslinked on the surface of the bead. As the reaction occurs, the degree of cross-linking of the surface layer increases, allowing it to maintain its form in the human body for a longer period of time compared to existing beads in which cross-linking reactions occur inside and outside the bead.

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Abstract

약물 전달체 및 그 제조 방법이 개시된다. 일 실시예에 따른 약물 전달체 제조 방법은 생분해성 고분자 용액과 오일을 혼합하고 교반하여 고분자 마이셀을 제조하는 마이셀 제조 단계; 상기 고분자 마이셀을 가교시킴으로써, 내부에 오일이 충진된 하이드로젤 비드를 제조하는 비드 제조 단계; 상기 하이드로젤 비드 내에 함유된 오일을 제거하여 중공 형태의 비드를 만드는 중공 비드 제조 단계; 및 상기 중공 형태의 비드 내에 첨가제를 충진시키는 충진 단계;를 포함할 수 있다.

Description

약물 전달체 및 그 제조 방법
본 개시는 약물 전달체 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
일반적으로, 약물 전달체는 생체 내에 주입되어 약리학적 활성을 갖는 물질을 방출하거나 전달하는 캐리어이다. 이와 관련하여, 대한민국 등록특허공보 제10-2278255호에는 약물 전달체에 대한 기술이 제시된 바 있다.
약물 전달체를 구성하는 소재 중 하나인 히알루론산은 생체고분자 물질로서, 체내에 존재하며, 생체 적합성이 우수하기 때문에 의료용이나 화장품 용도로 널리 사용되고 있다. 그러나, 히알루론산 그 자체는 인체 내에서 수 시간 안에 분해되기 때문에 약물 전달체로부터 약물이 방출되는 속도를 느리게 조절하기가 어려운 문제가 있었다.
종래에는 가교결합을 통해 히알루론산의 체내 지속성을 증대시키려는 연구가 진행되어 왔으나, 히알루론산의 체내 지속 시간을 증가시키기 위해서 제조시 가교제의 함량을 증가시키면, 가교제가 인체 내에서 이물질로 인식되어 염증반응이 생길 우려가 있고, 가교제의 함량을 작게 하면 수득되는 물질의 점탄성이 낮고 인체 내에서 단시간에 분해되는 문제점이 있었다. 따라서, 가교제의 함량은 줄이면서도 약물 방출 속도를 느리게 조절할 수 있는 서방형 약물 전달체의 개발이 요구되고 있다.
한편, 가교 결합된 하이드로젤을 만든 후에 기계적인 가공 공정(일 예로, 분쇄)을 통해 비드 형태를 만드는 기존 제조 방식은 분쇄시 비드의 직경 조절이 용이하지 못하고, 비드의 표면이 울퉁불퉁하거나 비드가 찌그러진 형상을 갖는 등 공처럼 둥근 형상과 매끄러운 표면을 갖는 비드를 만들기가 쉽지 않았다.
또한, 비드의 내부와 외부가 균일한 가교도로 가교된 균질 가교 하이드로젤 비드의 경우, 비드 내부 공간이 협소하여 유용물질을 담지하기가 까다롭고, 유용물질이 일정하고 지속적으로 방출되는 서방형 기술을 적용하기가 어려운 문제가 있었다.
본 개시의 기술적 사상은 상술한 문제점을 해결하기 위한 것으로, 하이드로젤 비드 내에 유용물질의 담지가 가능하고, 시간이 경과할수록 비드로부터 유용물질이 방출되는 하이드로젤 비드를 제조할 수 있는 기술을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 개시의 기술적 사상은 하이드로젤 비드의 제조시 가교제의 함량을 적절하게 조절할 수 있는 기술을 제공하는데 다른 목적이 있다.
아울러, 본 개시의 기술적 사상은 구(sphere) 형상을 갖는 하이드로젤 비드를 제조할 수 있는 기술을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
본 발명이 해결하려는 과제는 전술한 과제로 제한되지 아니하며, 언급되지 아니한 또 다른 기술적 과제들은 후술할 내용으로부터 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
이러한 목적을 달성하기 위하여 본 발명의 일 실시형태로서, 약물 전달체 제조 방법은 생분해성 고분자 용액과 오일을 혼합하고 교반하여 고분자 마이셀을 제조하는 마이셀 제조 단계; 상기 고분자 마이셀을 가교시킴으로써, 내부에 오일이 충진된 하이드로젤 비드를 제조하는 비드 제조 단계; 상기 하이드로젤 비드 내에 함유된 오일을 제거하여 중공 형태의 비드를 만드는 중공 비드 제조 단계; 및 상기 중공 형태의 비드 내에 첨가제를 충진시키는 충진 단계;를 포함할 수 있다.
또한, 비드 제조 단계에서 사용되는 가교제는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드, N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드, 부탄디올 디글리시딜 에테르, 폴리에틸렌글리콜 디글리시딜 에테르, N-히드록시석신이미드, N-히드록시설포석신이미드 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나일 수 있다.
그리고, 생분해성 고분자 용액 내에 포함된 생분해성 고분자는 히알루론산 및 히알루론산 염 중에서 선택된 적어도 어느 하나일 수 있다.
아울러, 첨가제는 약물, 단백질 및 유전물질 중에서 선택된 적어도 어느 하나일 수 있다.
또한, 약물은 항암제일 수 있다.
그리고, 유전물질은 mRNA(messenger RNA) 및 pDNA(plasmid DNA) 중에서 선택된 적어도 어느 하나일 수 있다.
한편, 약물 전달체 제조 방법은 상기 중공 형태의 비드를 용매와 혼합하여 혼합물을 만드는 혼합 단계; 상기 혼합물에 양이온성 크로스 링커와 액티베이터를 첨가하는 표면 개질 단계; 상기 혼합물을 교반하는 교반 단계; 상기 혼합물을 필터링하여 잔류물질을 제거하는 필터링 단계; 및 필터링된 비드를 동결 건조시키는 건조 단계;를 더 포함할 수 있다.
또한, 양이온성 크로스 링커는 라이신, 트리스(2-에틸헥실)아민, 비스(2-에틸헥실)아민, 트리스(2-피리딜메틸)아민, 폴리(에틸렌글리콜)메틸에테르아민, 트리스(2-아미노에틸)아민, 하이드라진, 폴리(에틸렌글리콜) 비스(아민), 트리스[2-(이소프로필아미노)에틸]아민 및 에틸렌디아민 중에서 선택된 적어도 어느 하나일 수 있다.
그리고, 액티베이터는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드, N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드, N,N'-카르보닐디이미다졸 및 N-히드록시석신이미드 중에서 선택된 적어도 어느 하나일 수 있다.
이러한 목적을 달성하기 위하여 본 발명의 다른 실시형태로서, 약물 전달체는 전술한 약물 전달체 제조 방법에 의해 제조될 수 있다.
상술한 과제의 해결 수단은 단지 예시적인 것으로서, 본 발명을 제한하려는 의도로 해석되지 않아야 한다. 상술한 예시적인 실시예 외에도, 도면 및 발명의 상세한 설명에 기재된 추가적인 실시예가 존재할 수 있다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 다양한 실시예에 의하면, 속이 비어있는 중공 형태의 비드를 만들고, 생분해성 비드의 내부에 기능성 첨가제를 충진시킴으로써, 시간이 경과됨에 따라 비드로부터 첨가제가 지속적으로 방출되는 서방형 기능을 구현할 수 있다.
또한, 본 발명의 다양한 실시예에 따르면, 표면이 공처럼 둥글고 매끄러운 구체 형상을 갖는 하이드로젤 비드를 다량으로 제조할 수 있다.
그리고, 본 발명의 다양한 실시예에 의하면, 가교제의 함량을 적절하게 조절하여 하이드로젤 비드를 제조할 수 있다.
본 발명의 다양한 실시예에 따른 효과들은 이상에서 언급한 효과들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 청구범위의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
도1은 본 발명의 일 실시예에 따른 약물 전달체의 제조 방법을 도시한 흐름도이다.
도2는 본 발명의 일 실시예에 따른 마이셀 제조 단계시 사용되는 임펠러의 구조를 개략적으로 도시한 사시도이다.
도3은 본 발명의 다른 실시예에 따른 마이셀 제조 단계시 사용되는 볼밀 장비의 구조를 개략적으로 도시한 개념도이다.
도4는 본 발명의 실시예 1에 따른 하이드로젤 비드를 공초점현미경(배율은 x100)으로 촬영한 사진이다.
도5는 본 발명의 실시예 1에 따른 하이드로젤 비드를 나노 입도 분석기로 분석한 그래프이다.
도6은 한외여과 필터를 이용하여 하이드로젤 비드의 약물 담지 능력 결과를 확인하고 이를 촬영한 사진이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 첨부된 도면을 참조하여 더 구체적으로 설명하되, 이미 주지되어진 기술적 부분에 대해서는 설명의 간결함을 위해 생략하거나 압축하기로 한다.
본 명세서에서 본 발명의 "일" 또는 "하나의" 실시예에 대한 언급들은 반드시 동일한 실시예에 대한 것은 아니며, 이들은 적어도 하나를 의미한다는 것에 유의해야 한다.
이하의 실시예에서, 제1, 제2 등의 용어는 한정적인 의미가 아니라 하나의 구성 요소를 다른 구성 요소와 구별하는 목적으로 사용되었다.
이하의 실시예에서, 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다른 의미를 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다.
이하의 실시예에서, 포함하다 또는 가지다 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징 또는 구성요소가 존재함을 의미하는 것이고, 하나 이상의 다른 특징들 또는 구성요소가 부가될 가능성을 미리 배제하는 것은 아니다.
어떤 실시예가 달리 구현 가능한 경우에 특정한 공정 순서는 설명되는 순서와 다르게 수행될 수도 있다. 예를 들어, 연속하여 설명되는 두 공정은 실질적으로 동시에 수행될 수도 있고, 설명되는 순서와 반대의 순서로 진행될 수 있다. 즉, 본원 명세서에 기술된 방법의 각 단계는 명세서 상에서 달리 언급되거나 문맥상 명백히 상충되지 않는 한 임의의 순서로 적절하게 실시될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 필러의 제조 방법에 대하여 도1에 도시된 흐름도를 따라 설명하고, 나머지 도면을 참조하여 설명하되, 편의상 순서를 붙여 설명하기로 한다.
1. 생분해성 고분자 용액 준비 단계<S101>
본 단계에서는 생분해성 고분자를 알칼리 용액과 혼합하여 생분해성 고분자 용액을 만들 수 있다. 일 실시예에서 생분해성 고분자 용액 내에 포함되는 생분해성 고분자는 히알루론산 및 히알루론산 염 중 적어도 어느 하나일 수 있다. 예를 들어, 히알루론산 염은 히알루론산에 염이 결합된 것으로서 히알루론산 나트륨, 히알루론산 칼륨, 히알루론산 칼슘, 히알루론산 마그네슘, 히알루론산 아연, 히알루론산 코발트 등과 같은 무기염과 히알루론산 테트라부틸암모늄 등과 같은 유기염이 모두 포함될 수 있다. 실시하기에 따라, 히알루론산 염은 전술한 종류의 둘 또는 그 이상의 조합으로 적용될 수도 있다. 일 실시예에서 생분해성 고분자의 중량평균분자량은 100,000~15,000,000g/mol일 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
일 실시예에서 알칼리 용액은 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액으로 마련될 수 있으나, 히알루론산을 용해시킬 수 있는 다른 종류의 알칼리 용액도 적용 가능하다.
일 구체예에서는 히알루론산 나트륨의 농도가 10w/v%가 되도록 히알루론산 나트륨과 0.5~1N 수산화나트륨 용액을 혼합하고 3~4시간 동안 교반하여 생분해성 고분자 용액을 준비할 수 있다. 이때, 교반 온도를 고온(일 예로, 60℃)으로 유지하면 교반 시간을 보다 단축할 수 있다.
2. 마이셀 제조 단계<S102>
본 단계에서는 생분해성 고분자 용액과 오일을 혼합하고 교반하여 고분자 마이셀을 제조할 수 있다. 즉, 본 단계에서는 생분해성 고분자가 구 형태의 오일 입자를 둘러싸면서 흡착되어 고분자 마이셀을 형성할 수 있다. 일 실시예에서 오일은 헤비 미네랄 오일(heavy mineral oil)로 마련될 수 있다.
일 구체예에서 생분해성 고분자 용액과 헤비 미네랄 오일은 1:5의 부피비로 혼합될 수 있다. 혼합시 미네랄 오일이 생분해성 고분자 용액의 양에 비해 많아질 경우(예를 들어, 부피비가 1:6)에는 생분해성 고분자 용액과 헤비 미네랄 오일의 교반시 혼합액의 점도가 너무 높아질 우려가 있고, 미네랄 오일이 생분해성 고분자 용액의 양에 비해 적어질 경우(예를 들어, 부피비가 1:4)에는 교반시 생분해성 고분자의 응집이 발생하고 비드의 직경이 너무 커져 나노미터 단위의 비드를 제조하기가 까다롭다.
또한, 본 단계에서는 30분~15시간 동안 임펠러가 1000~2000rpm으로 회전하면서 생분해성 고분자 용액과 미네랄 오일의 혼합 용액을 고속 교반할 수 있다. 임펠러에 의한 고속 교반을 통해 생분해성 고분자가 구 형태의 오일 입자를 둘러싸면서 고분자 마이셀을 형성하게 된다.
도2는 본 발명의 일 실시예에 따른 마이셀 제조 단계시 사용되는 임펠러의 구조를 개략적으로 도시한 사시도이다. 도2를 참조하면, 임펠러(100)는 일 방향으로 회전하는 회전축(110); 및 회전축(110)과 함께 회전하는 복수개의 와이어(121, 122, 123)를 포함할 수 있다.
일 실시예에서는 2개 또는 3개의 와이어가 일정한 각도로 상호 교차된 상태로 회전축(110)에 고정될 수 있다. 제1와이어(121)의 중앙부는 만곡되어 서로 대향하도록 형성되며, 제1와이어(121)의 일단과 타단이 회전축(110)에 고정될 수 있다. 제1와이어(121)는 일단으로부터 하측 방향으로 갈수록 폭이 넓어지는 구조를 가지므로 용액의 하층부를 교반하기가 용이하다. 제2와이어(122) 또는 제3와이어(123)의 구조도 제1와이어(121)와 동일하게 형성될 수 있다.
임펠러(100)를 구성하는 와이어의 개수가 2개 미만일 경우에는 교반시 분산성이 저하되어 미세한 크기의 고분자 마이셀을 형성하기가 어렵고, 와이어가 4개 이상일 경우에는 교반시 응집이 발생하여 덩어리가 형성되고 인접한 와이어들 간의 틈새에 덩어리들이 들러붙으면서 미세한 크기의 고분자 마이셀을 형성하기가 까다로운 문제가 있으므로 와이어의 개수는 전술한 범위 이내로 조절하는 것이 바람직하다.
한편, 다른 실시예에서는 생분해성 고분자 용액과 오일을 혼합한 혼합 용액을 볼밀 장비(200)의 볼밀 용기(220)에 투입하고 교반하여 고분자 마이셀을 제조할 수 있다. 도3에 도시된 바와 같이, 일 구체예에서 볼밀 장비(200)는 일 방향으로 회전하는 디스크(210); 및 디스크(210)의 위에 배치된 상태에서 타 방향으로 회전하는 볼밀 용기(220)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 디스크(210)가 디스크 회전축(211)을 중심으로 반시계 방향으로 회전할 때, 볼밀 용기(220)는 용기 회전축(221)을 중심으로 시계 방향으로 회전하며, 볼밀 용기(220) 내에는 복수개의 볼이 구비될 수 있다. 볼밀 장비(200)를 이용할 경우, 디스크(210)의 회전 속도는 500rpm이고 볼밀 용기(220)의 회전 속도는 200rpm으로 적용될 수 있고 디스크(210)와 볼밀 용기(220)가 1~2시간 동안 회전하면서 생분해성 고분자 용액과 미네랄 오일의 혼합 용액을 교반할 수 있다.
3. 비드 제조 단계<S103>
본 단계에서는 단계 S102에서 만들어진 고분자 마이셀을 가교시킴으로써, 내부에 오일이 충진된 하이드로젤 비드를 제조할 수 있다. 즉, 본 단계에서는 단계 S102에서 교반된 교반물에 가교제를 투입하고 일정한 속도(예를 들어, 1000~2000rpm)로 교반하면서 고분자 마이셀을 가교시킬 수 있다. 또한, 본 단계는 상온에서 24~72시간 동안 진행될 수 있다.
일 구체예에서 생분해성 고분자 용액과 미네랄 오일의 혼합액 및 가교제 간의 부피비는 100:2로 적용될 수 있다. 만일, 가교반응시 혼합액이 가교제의 양에 비해 상대적으로 많아질 경우(예를 들어, 부피비가 100:1)에는 하이드로젤 비드의 형태가 구체로 만들어지기가 어렵고, 내충격성이 저하되어 약간의 충격에도 비드가 쉽게 부서질 우려가 있으며, 혼합액이 가교제의 양에 비해 상대적으로 적어질 경우(예를 들어, 부피비가 100:3)에는 하이드로젤 비드의 색상이 노랗게 변색되거나 비드의 유동성이 떨어지면서 비드의 수화시 부피 팽창이 제한적이며, 비드 내에 잔류하는 가교제로 인해 체내에서 부작용을 일으킬 수 있으므로 혼합액과 가교제의 부피비는 100:2로 적용되는 것이 바람직하다.
일 실시예에서 가교제는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드, N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드, 부탄디올 디글리시딜 에테르, 폴리에틸렌글리콜 디글리시딜 에테르, N-히드록시석신이미드, N-히드록시설포석신이미드 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나로 적용될 수 있으나, 이에 국한되지 않으며 공지된 다른 종류의 가교제를 사용하는 것도 가능하다.
4. 중공 비드 제조 단계<S104>
본 단계에서는 단계 S103에서 가교되어 만들어진 하이드로젤 비드 내에 함유된 오일을 제거하여 중공 형태의 비드를 만들 수 있다. 여기서, 중공 형태의 비드는 비드 내에 함유되어 있던 오일이 제거된 상태의 비드를 의미한다. 즉, 중공 형태의 비드는 생분해성 고분자가 비드의 외부에만 링처럼 형성된 형태이므로 비드의 내부에는 첨가제를 함유할 수 있는 공간이 형성될 수 있다.
본 단계에서 비드를 세척하면서 비드 내부에 있던 오일이 제거될 때, 비드의 내부에는 물이 존재할 수 있으나, 후술될 충진 단계시에는 농도구배에 의해 첨가제가 비드의 내부 공간으로 유입되면서 비드 내부에 첨가제가 충진될 수 있다.
일 구체예에 따르면, 본 단계에서는 하이드로젤 비드를 정제수로 3회 이상 세척하여 하이드로젤 비드 내에 함유된 오일을 제거하며, 정제수 세척이 완료된 하이드로젤 비드를 에탄올에 담가 30분간 반응시킬 수 있다. 정제수와 에탄올을 이용한 세척을 3회 반복함으로써, 하이드로젤 비드 내에 함유되어 있던 오일과 하이드로젤 비드 내에 잔류하던 가교제와 염기성 염류, 미반응 가교 부산물 및 불순물 등이 함께 제거될 수 있다.
5. 혼합 단계<S105>
본 단계에서는 단계 S104에서 제조된 중공 형태의 비드를 용매(예를 들어, 생리식염수, 인산완충생리식염수 등)와 혼합하여 혼합물을 만들 수 있다. 일 구체예에서는 중공 형태의 비드의 농도가 0.1w/v%가 되도록 중공 형태의 비드와 인산완충생리식염수를 혼합하고 3~4시간 동안 교반하여 혼합물을 준비할 수 있다.
6. 표면 개질 단계<S106>
본 단계에서는 단계 S105에서 준비된 혼합물에 양이온성 크로스 링커와 액티베이터를 첨가하여 비드의 표면을 양이온성으로 개질할 수 있다. 일 구체예에서는 혼합물과 양이온 크로스 링커 간의 부피비가 100:1이 되도록 양이온 크로스 링커를 첨가하며, 혼합물과 액티베이터 간의 부피비가 100:0.2 내지 100:0.4가 되도록 액티베이터를 첨가할 수 있다.
일 실시예에서 양이온성 크로스 링커는 라이신(예를 들어, L-lysine, Poly L-lysine 등), 트리스(2-에틸헥실)아민, 비스(2-에틸헥실)아민, 트리스(2-피리딜메틸)아민, 폴리(에틸렌글리콜)메틸에테르아민, 트리스(2-아미노에틸)아민, 하이드라진, 폴리(에틸렌글리콜) 비스(아민), 트리스[2-(이소프로필아미노)에틸]아민 및 에틸렌디아민 중에서 선택된 적어도 어느 하나로 마련될 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
또한, 일 실시예에서 액티베이터는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드, N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드, N,N'-카르보닐디이미다졸 및 N-히드록시석신이미드 중에서 선택된 적어도 어느 하나로 마련될 수 있으나, 공지된 다른 종류의 액티베이터를 사용할 수도 있다.
7. 교반 단계<S107>
본 단계에서는 양이온성 크로스 링커와 액티베이터가 첨가된 혼합물을 교반할 수 있다. 예를 들어, 본 단계에서는 12~24시간 동안 상온(일 예로, 25℃)에서 100~200rpm으로 혼합물을 교반할 수 있다.
8. 필터링 단계<S108>
본 단계에서는 단계 S107에서 교반된 혼합물을 필터링하여 혼합물 내에 포함되어 있던 잔류물질을 제거할 수 있다. 일 실시예에서는 반투과성 멤브레인을 이용하여 잔류물질을 필터링할 수 있다.
9. 건조 단계<S109>
본 단계에서는 단계 S108에서 잔류물질이 제거된 비드를 회수하여 동결 건조할 수 있다. 예를 들어, 본 단계에서는 -80℃ 내지 -10℃ 온도 범위에서 비드를 동결하고, 10mtorr 이하의 압력 하에서 -40℃ 내지 20℃ 온도로 1시간 동안 건조할 수 있다.
10. 첨가제 충진 단계<S110>
본 단계에서는 중공 형태의 비드 내에 첨가제를 충진시킬 수 있다. 본 단계는 S109 이후에 수행될 수도 있고, 실시하기에 따라서 단계 S105 내지 S109를 생략하고 단계 S104 이후에 본 단계가 곧바로 수행되는 것도 가능하다.
일 실시예에서 첨가제는 약물, 단백질 및 유전물질 중에서 선택된 적어도 어느 하나일 수 있다. 예를 들어, 약물은 항암제로 적용될 수 있으며, 항암제는 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide), 메토트렉세이트(methotrexate), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 비노렐빈(vinorelbine), 독소루비신(doxorubicin), 도세탁셀(Docetaxel), 블레오마이신(bleomycin), 빈블라스틴(vinblastine), 다카바진(dacarbazine), 머스틴(Mustine), 빈크리스틴(vincristine), 프로카바진(procarbazine), 프레드니솔론(prednisolone), 에토포시드(etoposide), 시스플라틴(cisplatin), 에피루비신(epirubicin), 카페시타빈(capecitabine), 폴린산(folinic acid), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 젬시타빈(gemcitabine), 이포스파미드(ifosfamide), 에토포시드(etoposide), 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 아벨루맙, 더발루맙, 아테졸리주맙 또는 이들의 조합으로 적용될 수 있으나, 전술한 예에만 국한되는 것은 아니다.
일 실시예에서 유전물질은 mRNA(messenger RNA) 및 pDNA(plasmid DNA) 중에서 선택된 적어도 어느 하나일 수 있다.
일 구체예에 따르면, 본 단계에서는 첨가제 용액과 비드 용액을 1:1의 부피비로 혼합하고 2~3시간 동안 교반하면 첨가제가 하이드로젤 비드의 내부로 침투하면서 첨가제의 충진이 이루어질 수 있다. 여기서, 첨가제 용액은 첨가제와 제1용액(예를 들어, 인산완충생리식염수, 붕산염 완충액, 생리식염수, 주사용수 등)을 혼합한 것이고, 비드 용액은 중공 형태의 비드와 제2용액(예를 들어, 인산완충생리식염수, 붕산염 완충액, 생리식염수, 주사용수 등)을 혼합한 것이다.
11. 분류 단계<S111>
본 단계에서는 일정한 크기의 공극을 갖는 체(sieve) 또는 타공막을 이용하여 첨가제가 충진된 하이드로젤 비드를 크기별로 분류할 수 있다.
이하에서는 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 하기 실시예들은 본 발명의 이해를 돕기 위한 하나의 예시에 불과하므로 본 발명의 권리범위가 이에 제한되거나 한정되는 것은 아니다.
특정 물질이 함유된 하이드로젤 비드의 제조
<실시예 1, 비교예 1~4>
히알루론산 나트륨의 농도가 10w/v%가 되도록 히알루론산 나트륨과 1N 수산화나트륨 용액을 혼합하고 3~4시간 동안 교반하여 생분해성 고분자 용액을 준비하였다. 준비한 생분해성 고분자 용액을 헤비 미네랄 오일과 혼합하고, 30분~15시간 동안 임펠러가 1000~2000rpm으로 회전하면서 생분해성 고분자 용액과 미네랄 오일의 혼합 용액을 고속 교반하였다. 생분해성 고분자 용액과 미네랄 오일의 혼합시 부피비는 아래 표1에 기재된 수치대로 설정되었다. 교반시 사용된 임펠러의 구조는 도2와 동일하며, 3개의 와이어가 일정한 각도로 상호 교차되어 회전축에 고정된 임펠러를 사용하였다.
그 후, 교반물에 가교제(부탄디올 디글리시딜 에테르)를 투입하고 1000rpm으로 교반하였고, 상온에서 24시간 동안 고분자 마이셀을 가교시켰다. 이때, 생분해성 고분자 용액과 미네랄 오일의 혼합액 및 가교제 간의 부피비는 100:2로 적용되었다. 가교반응이 종료된 후에 만들어진 하이드로젤 비드를 정제수로 3회 세척하고 정제수 세척이 완료된 하이드로젤 비드를 에탄올에 담가 30분간 반응시키되, 정제수와 에탄올을 이용한 세척을 3회 반복하였다.
그 후, 세척이 완료된 하이드로젤 비드를 인산완충생리식염수와 혼합하되, 비드의 농도가 0.1w/v%가 되도록 혼합하고 3~4시간 동안 교반한 후에 하이드라진과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDC)와 N,N'-카르보닐디이미다졸(CDI)과 N-히드록시석신이미드(NHS)를 첨가하고 12시간 동안 상온에서 100rpm으로 교반하였다. 이때, 하이드로젤 비드와 인산완충생리식염수가 혼합된 혼합물과 하이드라진의 부피비가 100:1이 되도록 하이드라진의 첨가량이 설정되었고, 하이드로젤 비드와 인산완충생리식염수가 혼합된 혼합물과 EDC의 부피비가 100:0.2가 되도록 EDC의 첨가량이 설정되었고, 하이드로젤 비드와 인산완충생리식염수가 혼합된 혼합물과 CDI의 부피비가 100:0.2가 되도록 CDI의 첨가량이 설정되었고, 하이드로젤 비드와 인산완충생리식염수가 혼합된 혼합물과 NHS의 부피비가 100:0.4가 되도록 NHS의 첨가량이 설정되었다.
그 후, 반투과성 멤브레인을 이용하여 이물질을 제거하고, 이물질이 제거된 비드를 회수하여 -80℃ 내지 -10℃ 온도 범위에서 비드를 동결하고, 10mtorr 이하의 압력 하에서 -40℃ 내지 20℃ 온도로 1시간 동안 건조하였다. 동결 건조된 비드를 인산완충생리식염수와 혼합하되 비드의 농도를 2mg/ml가 되도록 설정하여 비드 용액을 만들고, 독소루비신 염산염과 인산완충생리식염수와 혼합하되 독소루비신 염산염의 농도를 2mg/ml가 되도록 설정하여 첨가제 용액을 만든 후에 첨가제 용액과 비드 용액을 1:1의 부피비로 혼합하고 2~3시간동안 교반하였다. 그 후, 30~40㎛ 크기의 체를 이용하여 독소루비신 염산염이 충진된 하이드로젤 비드를 분류하였다.
실시예 1 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4
생분해성 고분자 용액 : 미네랄 오일 1:5 1:3 1:4 1:6 1:7
<실시예 2, 비교예 5~8>
아래 표2에 기재된 내용으로 가교제의 부피비를 설정한 점을 제외하고, 나머지 사항은 실시예 1과 동일하게 설정하여 하이드로젤 비드를 제조하였다.
혼합액(생분해성 고분자 용액과 미네랄 오일이 혼합됨) 및 가교제 간의 부피비
실시예 2 비교예 5 비교예 6 비교예 7 비교예 8
100:2 100:1 100:0.5 100:2.5 100:3
미네랄 오일의 첨가량에 따른 하이드로젤 비드의 물성 평가
도4는 본 발명의 실시예 1에 따른 하이드로젤 비드를 공초점현미경(배율은 x100)으로 촬영한 사진이다. 실시예 1에 따른 하이드로젤 비드를 공초점현미경으로 촬영하여 확인한 결과, 공처럼 둥글고 매끄러운 구체 형상을 갖는 하이드로젤 비드가 형성된 것을 알 수 있다. 그에 비해, 비교예 1 내지 2은 미네랄 오일이 생분해성 고분자 용액의 양에 비해 상대적으로 적어지면서 미네랄 오일과 생분해성 고분자 용액의 교반시 생분해성 고분자의 응집과 뭉침 현상이 발생하였고, 직경이 500㎛를 초과하는 하이드로젤 비드들이 다수 형성된 것을 확인하였다. 비교예 3 내지 4는 미네랄 오일이 생분해성 고분자 용액의 양에 비해 상대적으로 많아지면서 교반시 분산성이 저하되어 서로 붙어있는 형태의 비드들이 다수 형성되었음을 확인하였다.
가교제의 함량에 따른 하이드로젤 비드의 물성 평가
가교제의 함량에 따른 하이드로젤 비드의 물성을 확인하기 위해 다음과 같은 실험을 진행하였다. 각 실시예 및 비교예의 하이드로젤 비드를 공초점현미경(x100)으로 관찰하여 비드의 형태를 확인하고 비드 형태가 구체인 것이 확인되면 형태가 양호, 비드 외관이 찌그러진 형태이거나 울퉁불퉁한 경우에는 형태가 불량으로 평가하였다. 또한, 교반물에 가교제를 투입하고 교반하는 과정 중에 변색 발생 유무를 확인하여 변색이 일어나지 않았으면 양호, 변색이 일어난 경우에는 불량으로 평가하였다. 그리고, 37℃ 항온수조에서 2시간 동안 방치했던 인산완충생리식염수에 각 실시예 및 비교예별 하이드로젤 비드를 24시간 동안 침지하고 수화시킨 후에 현미경 적외선 분광기를 이용하여 하이드로젤 비드의 면적을 측정하였다. 수화 전 하이드로젤 비드의 면적과 수화 후 하이드로젤 비드의 면적(㎛2)을 비교하여 20배 이상 면적이 증가한 경우에는 비드의 팽창성이 양호라고 평가하고, 면적이 증가한 정도가 20배 미만이면 불량으로 평가하였다. 각 시험결과를 아래 표3에 기재하였다.
실시예 2 비교예 5 비교예 6 비교예 7 비교예 8
비드 형태 양호 불량 불량 양호 양호
변색 유무 양호 양호 양호 불량 불량
팽창성 양호 양호 양호 불량 불량
표3에 기재된 바와 같이, 실시예 2는 비드 형태가 양호하고, 변색이 발생하지 않았고 비드의 팽창성이 양호한 것을 확인한 반면, 비교예 5는 찌그러진 외관으로 형성되었고, 비교예 6은 비드의 표면이 울퉁불퉁하거나 찌그러져 표면이 공처럼 둥근 형상을 형성하지 못한 것을 확인하였다. 비교예 7은 교반물에 가교제를 투입하고 교반하는 과정 중에 연한 노란색으로 변색된 것을 확인하였고, 비교예 8도 연한 노란색으로 변색된 것을 확인하였다. 또한, 비교예 7과 비교예 8은 가교제의 투입량이 많아지면서 비드의 가교도가 높아져 비드의 팽창성이 저하된 것을 확인하였다.
하이드로젤 비드의 직경 분석
실시예 1에 따른 하이드로젤 비드의 직경을 나노 입도분석기로 분석하였다. 도5는 본 발명의 실시예 1에 따른 하이드로젤 비드를 나노 입도 분석기로 분석한 그래프이다. 도5에 도시된 바와 같이, 실시예 1에 따른 하이드로젤 비드는 100~300nm의 입도를 갖는 입자들이 전체 입자의 95%를 차지하고 있음을 알 수 있다.
하이드로젤 비드의 약물 담지능 평가
<실시예 3>
히알루론산 나트륨의 농도가 10w/v%가 되도록 히알루론산 나트륨과 1N 수산화나트륨 용액을 혼합하고 3~4시간 동안 교반하여 생분해성 고분자 용액을 준비하였다. 준비한 생분해성 고분자 용액을 헤비 미네랄 오일과 혼합하고, 30분~15시간 동안 임펠러가 1000~2000rpm으로 회전하면서 생분해성 고분자 용액과 미네랄 오일의 혼합 용액을 고속 교반하였다. 생분해성 고분자 용액과 미네랄 오일의 혼합시 부피비는 1:5로 설정되었다. 교반시 사용된 임펠러의 구조는 도2와 동일하며, 3개의 와이어가 일정한 각도로 상호 교차되어 회전축에 고정된 임펠러를 사용하였다.
그 후, 교반물에 가교제(부탄디올 디글리시딜 에테르)를 투입하고 1000rpm으로 교반하였고, 상온에서 24시간 동안 고분자 마이셀을 가교시켰다. 이때, 생분해성 고분자 용액과 미네랄 오일의 혼합액 및 가교제 간의 부피비는 100:2로 적용되었다. 가교반응이 종료된 후에 만들어진 하이드로젤 비드를 정제수로 3회 세척하고 정제수 세척이 완료된 하이드로젤 비드를 에탄올에 담가 30분간 반응시키되, 정제수와 에탄올을 이용한 세척을 3회 반복하였다.
그 후, 세척이 완료된 하이드로젤 비드를 인산완충생리식염수와 혼합하되, 비드의 농도가 0.1w/v%가 되도록 혼합하고 3~4시간 동안 교반한 후에 하이드라진과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDC)와 N,N'-카르보닐디이미다졸(CDI)과 N-히드록시석신이미드(NHS)를 첨가하고 12시간 동안 상온에서 100rpm으로 교반하였다. 이때, 하이드로젤 비드와 인산완충생리식염수가 혼합된 혼합물과 하이드라진의 부피비가 100:1이 되도록 하이드라진의 첨가량이 설정되었고, 하이드로젤 비드와 인산완충생리식염수가 혼합된 혼합물과 EDC의 부피비가 100:0.2가 되도록 EDC의 첨가량이 설정되었고, 하이드로젤 비드와 인산완충생리식염수가 혼합된 혼합물과 CDI의 부피비가 100:0.2가 되도록 CDI의 첨가량이 설정되었고, 하이드로젤 비드와 인산완충생리식염수가 혼합된 혼합물과 NHS의 부피비가 100:0.4가 되도록 NHS의 첨가량이 설정되었다.
그 후, 반투과성 멤브레인을 이용하여 이물질을 제거하고, 이물질이 제거된 비드를 회수하여 -80℃ 내지 -10℃ 온도 범위에서 비드를 동결하고, 10mtorr 이하의 압력 하에서 -40℃ 내지 20℃ 온도로 1시간 동안 건조하였다. 동결 건조된 비드 100mg을 독소루비신 염산염 용액(독소루비신 염산염 용액은 인산완충생리식염수 10ml에 독소루비신 염산염 10mg을 혼합한 것임)에 혼합하고, 이를 Satorius사의 한외여과 필터(300,000Da)에 넣고 1000rpm으로 3분간 원심분리한 후에 여과 상태를 확인하였다. 도6은 한외여과 필터를 이용하여 하이드로젤 비드의 약물 담지 능력 결과를 확인하고 이를 촬영한 사진으로서, 도6의 A는 하이드로젤 비드와 독소루비신 염산염 용액을 혼합하고 한외여과 필터로 필터링한 사진이다. 필터링 전과 필터링 후의 수치를 비교해본 결과, 전체 용량의 70% 이상이 한외여과막을 통과하지 않았음을 확인하였다. 따라서, 실시예 3에 따른 하이드로젤 비드는 하이드로젤 비드 100mg당 7mg 이상의 약물 담지 능력을 보유하고 있음을 알 수 있다.
<비교예 9>
*인산완충생리식염수 10ml에 독소루비신 염산염 10mg을 혼합하여 독소루비신 염산염 용액을 제조하고, 이를 Satorius사의 한외여과 필터(300,000Da)에 넣고 1000rpm으로 3분간 원심분리한 후에 여과 상태를 확인하였다. 도6의 B는 비교예 9에 따른 독소루비신 염산염 용액을 한외여과 필터로 필터링한 사진이다. 필터링 전과 필터링 후의 수치를 비교해본 결과, 용액 대부분이 한외여과 필터를 통과하였음을 확인하였다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 다양한 실시예에 따르면, 속이 비어있는 중공 형태의 비드를 만들고, 생분해성 비드의 내부에 기능성 첨가제를 충진시킴으로써, 시간이 경과됨에 따라 비드로부터 첨가제가 지속적으로 방출되는 서방형 기능을 구현할 수 있다.
또한, 본 발명의 다양한 실시예에 따르면, 표면이 공처럼 둥글고 매끄러운 구체 형상을 갖는 하이드로젤 비드를 다량으로 제조할 수 있다. 아울러, 하이드로젤 비드의 표면이 가교되어 일정한 강도를 가지므로 체내에서 쉽게 변형되지 않고 장시간동안 그 형태를 유지할 수 있다.
하이드로젤을 만든 후에 기계적인 가공을 통해 비드 형태를 만드는 기존 비드는 표면과 동일한 성분인 가교된 하이드로젤이 비드의 내부에 함유되어 있기 때문에 유용물질의 담지하거나 서방형 기능을 구현하기가 구조성 어렵다. 하지만, 본 발명의 다양한 실시예에 의하면, 중공 형태의 비드를 만들고, 비드의 내부에 다양한 종류의 기능성 첨가제를 충진시킴으로써, 시간이 경과됨에 따라 비드로부터 첨가제가 지속적으로 방출되는 서방형 기능을 구현할 수 있다.
그리고, 본 발명의 다양한 실시예에 의하면, 가교제의 함량을 조절하여 가교제로 인한 부작용을 미연에 방지할 수 있다. 더욱이, 하이드로젤을 만든 후에 기계적인 가공을 통해 비드 형태를 만드는 기존 비드와 비교시, 동일한 함량으로 가교제를 사용하더라도 본 발명의 다양한 실시예에 따른 하이드로젤 비드는 비드의 표면부에서 집중적으로 가교 결합 반응이 일어나므로 표면층의 가교도가 높아져 비드의 내부와 외부에서 가교 결합 반응이 이루어지는 기존 비드에 비해 인체 내에서 더 오랜 기간동안 그 형태를 유지할 수 있다.
위에서 설명한 바와 같이 본 발명에 대한 구체적인 설명은 첨부된 도면을 참조한 실시예에 의해서 이루어졌지만, 상술한 실시예는 본 발명의 바람직한 예를 들어 설명하였을 뿐이기 때문에, 본 발명이 상기의 실시예에만 국한되는 것으로 이해되어져서는 아니 되며, 본 발명의 권리범위는 후술하는 청구범위 및 그 균등개념으로 이해되어져야 할 것이다.

Claims (10)

  1. 생분해성 고분자 용액과 오일을 혼합하고 교반하여 고분자 마이셀을 제조하는 마이셀 제조 단계;
    상기 고분자 마이셀을 가교시킴으로써, 내부에 오일이 충진된 하이드로젤 비드를 제조하는 비드 제조 단계;
    상기 하이드로젤 비드 내에 함유된 오일을 제거하여 중공 형태의 비드를 만드는 중공 비드 제조 단계; 및
    상기 중공 형태의 비드 내에 첨가제를 충진시키는 충진 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는
    약물 전달체 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 비드 제조 단계에서 사용되는 가교제는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드, N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드, 부탄디올 디글리시딜 에테르, 폴리에틸렌글리콜 디글리시딜 에테르, N-히드록시석신이미드, N-히드록시설포석신이미드 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나인 것을 특징으로 하는
    약물 전달체 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자 용액 내에 포함된 생분해성 고분자는 히알루론산 및 히알루론산 염 중에서 선택된 적어도 어느 하나인 것을 특징으로 하는
    약물 전달체 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 첨가제는 약물, 단백질 및 유전물질 중에서 선택된 적어도 어느 하나인 것을 특징으로 하는
    약물 전달체 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 약물은 항암제인 것을 특징으로 하는
    약물 전달체 제조 방법.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 유전물질은 mRNA(messenger RNA) 및 pDNA(plasmid DNA) 중에서 선택된 적어도 어느 하나인 것을 특징으로 하는
    약물 전달체 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 약물 전달체 제조 방법은
    상기 중공 형태의 비드를 용매와 혼합하여 혼합물을 만드는 혼합 단계;
    상기 혼합물에 양이온성 크로스 링커와 액티베이터를 첨가하는 표면 개질 단계;
    상기 혼합물을 교반하는 교반 단계;
    상기 혼합물을 필터링하여 잔류물질을 제거하는 필터링 단계; 및
    필터링된 비드를 동결 건조시키는 건조 단계;를 더 포함하는 것을 특징으로 하는
    약물 전달체 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 양이온성 크로스 링커는 라이신, 트리스(2-에틸헥실)아민, 비스(2-에틸헥실)아민, 트리스(2-피리딜메틸)아민, 폴리(에틸렌글리콜)메틸에테르아민, 트리스(2-아미노에틸)아민, 하이드라진, 폴리(에틸렌글리콜) 비스(아민), 트리스[2-(이소프로필아미노)에틸]아민 및 에틸렌디아민 중에서 선택된 적어도 어느 하나인 것을 특징으로 하는
    약물 전달체 제조 방법.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 액티베이터는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드, N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드, N,N'-카르보닐디이미다졸 및 N-히드록시석신이미드 중에서 선택된 적어도 어느 하나인 것을 특징으로 하는
    약물 전달체 제조 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 제조된 약물 전달체.
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120258155A1 (en) * 2007-12-19 2012-10-11 Novozymes Biopolymer A/S Crosslinked hyaluronic acid in emulsion
KR20130133692A (ko) * 2012-05-29 2013-12-09 한국교통대학교산학협력단 약물전달용 가교물 하이드로 젤 및 그 하이드로 젤의 제조방법
KR101854540B1 (ko) * 2016-11-25 2018-06-20 건양대학교산학협력단 지속성이 우수한 안면성형용 plla 필러의 제조방법
KR102278255B1 (ko) 2020-01-30 2021-07-16 서울대학교산학협력단 약물전달체
CN113521392A (zh) * 2020-10-19 2021-10-22 红色未来科技(北京)有限公司 填充剂及填充剂的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120258155A1 (en) * 2007-12-19 2012-10-11 Novozymes Biopolymer A/S Crosslinked hyaluronic acid in emulsion
KR20130133692A (ko) * 2012-05-29 2013-12-09 한국교통대학교산학협력단 약물전달용 가교물 하이드로 젤 및 그 하이드로 젤의 제조방법
KR101854540B1 (ko) * 2016-11-25 2018-06-20 건양대학교산학협력단 지속성이 우수한 안면성형용 plla 필러의 제조방법
KR102278255B1 (ko) 2020-01-30 2021-07-16 서울대학교산학협력단 약물전달체
CN113521392A (zh) * 2020-10-19 2021-10-22 红色未来科技(北京)有限公司 填充剂及填充剂的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SEONG, Y.-J ET AL.: "Hyaluronic Acid-Based Hybrid Hydrogel Microspheres with Enhanced Structural Stability and High Injectability", ACS OMEGA, vol. 4, no. 9, 2019, pages 13834 - 13844, XP093015821, DOI: 10.1021/acsomega.9b01475 *

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