WO2022085811A1 - 필러 및 필러 제조 방법 - Google Patents

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WO2022085811A1
WO2022085811A1 PCT/KR2020/014384 KR2020014384W WO2022085811A1 WO 2022085811 A1 WO2022085811 A1 WO 2022085811A1 KR 2020014384 W KR2020014384 W KR 2020014384W WO 2022085811 A1 WO2022085811 A1 WO 2022085811A1
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beads
bead
filler
hydrogel
biodegradable polymer
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PCT/KR2020/014384
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남중혁
최두열
김민수
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주식회사 메피온
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    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/34—Materials or treatment for tissue regeneration for soft tissue reconstruction

Definitions

  • the present disclosure relates to fillers and methods of making fillers.
  • Hyaluronic acid one of the materials constituting the filler, is a biopolymer material, exists in the body, and is widely used for medical and cosmetic purposes because of its excellent biocompatibility.
  • hyaluronic acid itself is decomposed within a few hours in the human body and there is a limit to its application, studies have been conducted to increase the persistence of hyaluronic acid in the body through cross-linking.
  • the cross-linking agent is recognized as a foreign substance in the human body, so an inflammatory reaction may occur.
  • the size of the hydrogel beads is too small, the tissue repair effect is reduced when injected into the body, can be rapidly decomposed by the macrophage function of macrophages, and side effects may occur as the beads are absorbed into the dermal layer or move into the bloodstream, If the size of the hydrogel beads is too large, the pressure increases during injection, causing pain, inconvenient injection, and difficult to form a sophisticated and natural shape after injection. There is a need to develop a new technology that improves the problems of the prior art.
  • the technical idea of the present disclosure is to solve the above-mentioned problems, and it is an object of the present disclosure to provide a technique capable of obtaining hydrogel beads of a specific size in high yield.
  • the technical idea of the present disclosure has another object to provide a technology capable of manufacturing a hydrogel bead having a sphere shape.
  • the technical idea of the present disclosure is to provide a technology capable of producing a hydrogel bead in which a useful material can be loaded in a hydrogel bead, and a useful material is released as time elapses, another object.
  • the technical idea of the present disclosure has another object to provide a technology that can appropriately control the content of the crosslinking agent in the preparation of hydrogel beads.
  • the filler manufacturing method includes a micelle preparation step of mixing and stirring a biodegradable polymer solution and oil to prepare polymer micelles; By crosslinking the polymeric micelles, a bead preparation step of preparing a hydrogel bead filled with oil; and a hollow bead manufacturing step of removing the oil contained in the hydrogel beads to make hollow beads.
  • the filler manufacturing method is an additive filling step of filling the additive in the hollow bead; and a classification step of classifying the beads by diameter.
  • the filler manufacturing method may further include a mixing step of mixing the biodegradable polymer solution with the beads.
  • the crosslinking agent used in the bead preparation step is 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, butanediol diglycidyl ether, polyethylene glycol It may be at least one selected from the group consisting of diglycidyl ether, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxysulfosuccinimide, and combinations thereof.
  • the additive may be at least one selected from the group consisting of dexamethasone, anti-inflammatory agents, vitamins, antioxidants, local anesthetics, skin regeneration factors, collagen, gelatin, and combinations thereof.
  • additives include hyaluronic acid, modified starch, pullulan, dextran, polygammaglutamic acid derivatives, polyamino acid derivatives, methylcellulose, collagen, gelatin, alginic acid, carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polymethylmethacrylate, It may be at least one selected from the group consisting of dietary fiber, poloxamer, poloxamer derivative, and combinations thereof.
  • the diameter of the beads classified in the classification step may be provided as 50 ⁇ 500 ⁇ m.
  • the filler may be manufactured by the above-described filler manufacturing method.
  • hydrogel beads having a diameter of 50 to 250 ⁇ m are made in high yield, the process of classifying the size of hydrogel beads by diameter is simplified and productivity is improved has the effect of being
  • hydrogel beads having a spherical shape with a round and smooth surface like a ball.
  • FIG. 1 is a flowchart illustrating a filler manufacturing method according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 2 is a perspective view schematically showing the structure of the impeller used during the micelle manufacturing step according to an embodiment of the present invention.
  • Example 3 is a photograph taken with a scanning electron microscope (magnification is x100) of the hydrogel beads according to Example 1 of the present invention.
  • references to “one” or “an” embodiment of the invention herein are not necessarily to the same embodiment, and they mean at least one.
  • the biodegradable polymer can be mixed with an alkaline solution to make a biodegradable polymer solution.
  • the biodegradable polymer may be at least one of hyaluronic acid and a salt thereof.
  • the hyaluronic acid salt may include both inorganic salts such as sodium hyaluronate, potassium hyaluronate, calcium hyaluronate, magnesium hyaluronate, zinc hyaluronate, cobalt hyaluronate, and the like, and organic salts such as tetrabutylammonium hyaluronate. .
  • the hyaluronic acid salt may be applied as a combination of two or more of the above types.
  • the weight average molecular weight of the biodegradable polymer may be 100000 to 1500000 g/mol, but is not limited thereto.
  • the alkaline solution may be prepared as a sodium hydroxide solution or a potassium hydroxide solution, but other types of alkaline solutions capable of dissolving hyaluronic acid are also applicable.
  • a biodegradable polymer solution can be prepared by mixing sodium hyaluronate and 0.5 to 1N sodium hydroxide solution so that the concentration of sodium hyaluronate is 10w/v% and stirring for 3 to 4 hours. In this case, if the stirring temperature is maintained at a high temperature (eg, 60° C.), the stirring time can be further shortened.
  • the biodegradable polymer solution and oil are mixed and stirred at high speed to prepare polymer micelles. That is, in this step, the biodegradable polymer can be adsorbed while surrounding the spherical oil particles to form polymer micelles.
  • the oil may be provided as mineral oil, but is not limited thereto and other types of oil may be used.
  • the biodegradable polymer solution and mineral oil may be mixed in a volume ratio of 1:5.
  • the mineral oil increases compared to the amount of the biodegradable polymer solution during mixing (for example, the volume ratio is 1:6), it is difficult to obtain beads of 50 to 500 ⁇ m in high yield in the bead preparation step to be described later, and mineral oil
  • the amount of the biodegradable polymer solution is small (for example, the volume ratio is 1:4), aggregation of the biodegradable polymer occurs during stirring, and the diameter of the beads exceeds 500 ⁇ m, so the beads of the desired size are prepared difficult to do
  • FIG. 2 is a perspective view schematically showing the structure of the impeller used during the micelle manufacturing step according to an embodiment of the present invention.
  • the impeller 100 is a rotating shaft 110 that rotates in one direction; and a plurality of wires rotating together with the rotation shaft 110 .
  • two or three wires may be fixed to the rotation shaft 110 in a state in which they cross each other at a predetermined angle.
  • the central portion of the first wire 121 is curved to face each other, and one end and the other end of the first wire 121 may be fixed to the rotation shaft 110 . Since the first wire 121 has a structure in which the width increases from one end to the lower direction, it is easy to stir the lower layer of the solution.
  • the structure of the second wire 122 or the third wire 123 may be the same as that of the first wire 121 .
  • the number of wires constituting the impeller 100 is less than two, it is difficult to form microscopic polymer micelles due to reduced dispersibility during stirring. Since there is a problem in that it is difficult to form microscopic polymer micelles while the lumps stick to the gaps between adjacent wires, it is preferable to control the number of wires within the above-mentioned range.
  • a hydrogel bead filled with oil can be prepared. That is, in this step, the polymer micelles can be crosslinked while the crosslinking agent is added to the stirred material stirred in step S102 and stirred at a constant speed (eg, 1000 to 2000 rpm). In addition, this step may be performed at room temperature for 24 to 72 hours.
  • the content of the crosslinking agent may be applied as 2% by volume of the total amount of the mixture of the biodegradable polymer solution and the mineral oil. If the content of the crosslinking agent is less than 2% by volume, it is difficult to make the shape of the hydrogel bead into a sphere, and the impact resistance is lowered, so there is a risk that the beads are easily broken even with a slight impact, and the content of the crosslinking agent is 2% by volume When it exceeds it is preferable
  • the crosslinking agent is 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, butanediol diglycidyl ether, polyethylene glycol diglycidyl. At least one selected from the group consisting of ether, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxysulfosuccinimide, and combinations thereof may be applied, but is not limited thereto, and other known crosslinking agents may be used. .
  • the hollow beads refer to beads in a state in which the oil contained in the beads is removed.
  • the hydrogel beads are washed three or more times with purified water to remove the oil contained in the hydrogel beads, and the hydrogel beads washed with purified water can be immersed in ethanol and reacted for 30 minutes.
  • the oil contained in the hydrogel beads, the crosslinking agent and basic salts remaining in the hydrogel beads, unreacted crosslinking by-products and impurities, etc. can be removed together.
  • the additive may be filled in the hollow beads made in step S104.
  • the additive is dexamethasone, an anti-inflammatory agent, a vitamin (eg, B1, B2, B12), an antioxidant (eg, calcium, zinc, etc.), a local anesthetic (eg, lidocaine), a skin regeneration factor (
  • it may be prepared with at least one selected from the group consisting of arginine (R)-glycine (G)-aspartic acid (D) that amplifies skin regeneration), collagen, gelatin, and combinations thereof.
  • the additive is hyaluronic acid, modified starch, pullulan, dextran, polygammaglutamic acid derivatives (eg, C1-C6 alkyl, aryl, acetyl, C1-C6 alkyl at the terminal site of polygammaglutamic acid) Or aryl-substituted acetyl or C1-C6 alkyl or aryl-substituted polygammaglutamic acid derivatives substituted with one or two sulfone groups, etc.), polyamino acid derivatives (e.g., poly(2-hydroxyethyl aspart) amide), polysuccinimide, etc.), methylcellulose, collagen, gelatin, alginic acid, carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polymethylmethacrylate, dietary fiber (eg, glucomannan, guar gum, indigestible malto At least one selected from the group consisting of dextrin, soybean dietary fiber
  • the hollow beads may be immersed in a buffer solution (eg, phosphate buffered saline, borate buffer, physiological saline, etc.) mixed with the additive for 2 to 3 hours to hydrate.
  • a buffer solution eg, phosphate buffered saline, borate buffer, physiological saline, etc.
  • the additive may be filled while the additive penetrates into the hydrogel bead.
  • the hydrogel beads filled with additives can be classified by diameter using a sieve or a perforated membrane having pores of a certain size.
  • the hydrogel beads can be recovered from the buffer, and the hydrogel beads having a diameter of 50 to 500 ⁇ m can be selectively classified.
  • the non-crosslinked biodegradable polymer solution may be mixed with the beads classified in step S106.
  • the biodegradable polymer may be applied to the same type as described above.
  • sodium hyaluronate and a solvent eg, purified water, phosphate buffered saline, etc.
  • a solvent eg, purified water, phosphate buffered saline, etc.
  • the non-crosslinked biodegradable polymer solution means a solution in which the crosslinking reaction by the crosslinking agent does not occur because no crosslinking agent is added to the solution.
  • the cross-linked hydrogel beads and the non-cross-linked biodegradable polymer solution may be mixed in a weight ratio of 8:2.
  • the uncrosslinked biodegradable polymer solution can reduce the extrusion force by acting as a lubricant when injecting the filler into the body using a syringe.
  • the hydrogel bead according to an embodiment is a spherical particle, even if the content of the uncrosslinked biodegradable polymer solution is small compared to a filler having a polyhedral (eg, cubic)-shaped particle, the same or lower pressure than that of the existing filler when injected into the body Filler can be injected by output, which makes the procedure convenient and reduces the possibility of causing pain.
  • a local anesthetic eg, lidocaine hydrochloride
  • a functional drug may be further added and mixed in a mixed solution made by mixing the crosslinked hydrogel beads and the uncrosslinked biodegradable polymer solution.
  • this step may be performed before step S106.
  • a mixture of cross-linked hydrogel beads and non-cross-linked biodegradable polymer solution may be filled in a syringe.
  • the syringe may be applied as a prefilled syringe.
  • sterilization of the contents filled in the syringe may be performed.
  • a syringe can be placed in an autoclave and sterilized at 110 to 130° C. for 20 to 40 minutes.
  • a biodegradable polymer solution was prepared by mixing sodium hyaluronate having a weight average molecular weight of 1.1 million daltons and 1N sodium hydroxide solution and stirring for 3 to 4 hours so that the concentration of sodium hyaluronate was 10w/v%.
  • 1 ml of the prepared biodegradable polymer solution was mixed with 5 ml of mineral oil, and the mixed solution of the biodegradable polymer solution and mineral oil was stirred at high speed while the impeller rotated at 1000 to 2000 rpm for 30 minutes to 15 hours.
  • the structure of the impeller used during stirring is the same as that of FIG. 2, and an impeller in which three wires cross each other at a constant angle and fixed to a rotating shaft was used.
  • a crosslinking agent (butanediol diglycidyl ether) was added to the stirring material, stirred at 1000 rpm, and the polymer micelles were cross-linked at room temperature for 24 hours. At this time, the content of the crosslinking agent was applied as 2% by volume of the total amount of the mixture of the biodegradable polymer solution and mineral oil.
  • the prepared hydrogel beads were washed with purified water three times, and the hydrogel beads washed with purified water were soaked in ethanol for 30 minutes to react, and washing with purified water and ethanol was repeated 3 times.
  • hydrogel beads were immersed in phosphate buffered saline mixed with the additive (dexamethasone) for 3 hours to fill the additive.
  • the hydrogel beads filled with additives were recovered and the hydrogel beads having a diameter of 50 to 500 ⁇ m were selectively classified using a sieve.
  • Classified hydrogel beads and uncrosslinked biodegradable polymer solution (that is, uncrosslinked biodegradable polymer solution is sodium hyaluronate with a weight average molecular weight of 1.1 million daltons dissolved in purified water at a concentration of 1.5 w / v%) 8: It was mixed in a weight ratio of 2. Then, lidocaine hydrochloride was added to the mixed solution to a concentration of 0.3w/v%, and the mixture was filled in a syringe. The filled syringe was sterilized at 120° C. for 40 minutes in an autoclave to complete the preparation of the filler.
  • Sodium hyaluronate and 1N sodium hydroxide solution were mixed so that the concentration of sodium hyaluronate was 10w/v% and stirred for 3 to 4 hours to prepare a biodegradable polymer solution.
  • the prepared biodegradable polymer solution was mixed with mineral oil, and the mixed solution of the biodegradable polymer solution and mineral oil was stirred at high speed while the impeller rotated at 1000 to 2000 rpm for 30 minutes to 15 hours.
  • the content was set as shown in Table 1 below.
  • the structure of the impeller used during stirring is the same as that of FIG. 2, and an impeller in which three wires cross each other at a constant angle and fixed to a rotating shaft was used.
  • a crosslinking agent (butanediol diglycidyl ether) was added to the stirring material, stirred at 1000 rpm, and the polymer micelles were cross-linked at room temperature for 24 hours. At this time, the content of the crosslinking agent was applied as 2% by volume of the total amount of the mixture of the biodegradable polymer solution and mineral oil.
  • the prepared hydrogel beads were washed with purified water three times, and the hydrogel beads washed with purified water were soaked in ethanol for 30 minutes to react, and washing with purified water and ethanol was repeated 3 times.
  • hydrogel beads were immersed in phosphate buffered saline mixed with the additive (dexamethasone) for 3 hours to fill the additive.
  • the hydrogel beads filled with additives were recovered and the hydrogel beads having a diameter of 50 to 500 ⁇ m were selectively classified using a sieve.
  • Example 2 Comparative Example 5 Comparative Example 6 Comparative Example 7 Comparative Example 8 crosslinking agent content 2% by volume of the total amount of the mixture of biodegradable polymer solution and mineral oil 1% by volume of the total amount of the mixture of biodegradable polymer solution and mineral oil 0.5% by volume of the total amount of the mixture of biodegradable polymer solution and mineral oil 2.5% by volume of the total amount of the mixture of biodegradable polymer solution and mineral oil 3% by volume of the total amount of the mixture of biodegradable polymer solution and mineral oil
  • Example 3 Example 4 Comparative Example 9 Comparative Example 10 Comparative Example 11 number of wires 2 3 One 4 5
  • Example 1 since the proportion of beads having a diameter of 50 to 500 ⁇ m is 80% or more, it can be confirmed that the productivity for beads of a specific size is excellent.
  • FIG. 3 As a result of photographing the hydrogel beads according to Example 1 with a scanning electron microscope (magnification is x100), as shown in FIG. 3 , it can be seen that the hydrogel beads having a round and smooth spherical shape like a ball were formed.
  • Comparative Examples 1 and 2 as the mineral oil was relatively small compared to the amount of the biodegradable polymer solution, aggregation and agglomeration of the biodegradable polymer occurred during agitation, and the diameter of the made beads exceeded 500 ⁇ m.
  • Example 2 Comparative Example 5 Comparative Example 6 Comparative Example 7 Comparative Example 8 bead shape Good error error Good Good Is there any discoloration? Good Good Good error error inflatable Good Good Good error error
  • Example 2 confirmed that the bead shape was good, discoloration did not occur, and the expansibility of the bead was good, whereas Comparative Example 5 was formed with a crushed appearance as shown in FIG. 4, and Comparative Example 6, it can be seen that the surface of the bead is uneven or crushed, as shown in FIG. 5, and thus the surface does not form a round shape like a ball.
  • Comparative Example 7 was discolored to light yellow during the process of adding a crosslinking agent to the stirring material and stirring, and it was confirmed that Comparative Example 8 was also discolored to light yellow.
  • Comparative Examples 7 and 8 as the amount of the crosslinking agent added increased, the degree of crosslinking of the beads increased, and it was confirmed that the expandability of the beads decreased.
  • Example 3 Example 4 Comparative Example 9 Comparative Example 10 Comparative Example 11 productivity Great Great error error error
  • the size of the hydrogel beads is determined by diameter.
  • the sorting process is simplified, the process time is shortened, and workability and productivity are improved.
  • hydrogel beads having a diameter of 50 to 250 ⁇ m can be produced in a constant yield, so that mass production of beads having a specific size is possible.
  • the tissue repair effect decreases when injected into the body, it can be rapidly decomposed by the macrophage function of macrophages, and side effects may occur as the beads are absorbed into the dermal layer or move into the bloodstream
  • Beads having a diameter of more than 250 ⁇ m have problems in that the extrusion force increases during injection into the body, causing pain to the patient, inconvenient injection from the operator's point of view, and difficult to form a sophisticated and natural shape even after injection.
  • hydrogel beads having a diameter of 50 to 250 ⁇ m can be easily and produced in high yield.
  • hydrogel beads having a spherical shape with a round and smooth surface like a ball.
  • the surface of the hydrogel bead is crosslinked and has a certain strength, it is not easily deformed in the body and can maintain its shape for a long time.
  • the hydrogel After the hydrogel is made, it is structurally difficult to support useful substances or implement a sustained-release function because the cross-linked hydrogel, which is the same component as the surface, is contained in the existing beads, which are made into a bead shape through mechanical processing after the hydrogel is made.
  • a sustained release function in which the additives are continuously released from the beads over time can be implemented. there is.
  • the hydrogel beads according to various embodiments of the present invention are intensively cross-linked on the surface of the bead even if the cross-linking agent is used in the same content. Since the reaction takes place, the crosslinking degree of the surface layer is increased, so that the shape can be maintained for a longer period of time in the human body compared to the existing beads in which the crosslinking reaction takes place inside and outside the bead.
  • the filler according to various embodiments of the present invention contains a low content of uncrosslinked hyaluronic acid and a relatively high content of crosslinked hyaluronic acid compared to existing filler products, so that it lasts longer in the human body has an advantage.

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Abstract

필러 및 필러 제조 방법이 개시된다. 필러 제조 방법은 생분해성 고분자 용액과 오일을 혼합하고 교반하여 고분자 마이셀을 제조하는 마이셀 제조 단계; 상기 고분자 마이셀을 가교시킴으로써, 내부에 오일이 충진된 하이드로젤 비드를 제조하는 비드 제조 단계; 및 상기 하이드로젤 비드 내에 함유된 오일을 제거하여 중공 형태의 비드를 만드는 중공 비드 제조 단계;를 포함할 수 있다.

Description

필러 및 필러 제조 방법
본 개시는 필러 및 필러 제조 방법에 관한 것이다.
일반적으로, 피부용 필러(dermal filler)는 치료 또는 미용 목적으로 많이 사용되어 왔다. 예를 들어, 피부의 잔주름 부위에 필러를 주입하면 연조직의 부피가 증대되면서 피부의 주름이 감소되는 미용상 효과를 볼 수 있다. 이와 관련하여, 대한민국 등록특허공보 제10-1967153호에는 필러 배합 조성물에 대한 기술이 제시된 바 있다.
필러를 구성하는 소재 중 하나인 히알루론산은 생체고분자 물질로서, 체내에 존재하며, 생체 적합성이 우수하기 때문에 의료용이나 화장품 용도로 널리 사용되고 있다. 그러나, 히알루론산 그 자체는 인체 내에서 수 시간 안에 분해되어 그 적용에 한계가 있었기 때문에 가교결합을 통해 히알루론산의 체내 지속성을 증대시키려는 연구가 진행되어 왔다. 히알루론산의 체내 지속 시간을 증가시키기 위해서 제조시 가교제의 함량을 증가시키면, 가교제가 인체 내에서 이물질로 인식되므로 염증반응이 생길 수 있다. 그리고, 가교제의 함량을 작게 하면 수득되는 물질의 점탄성이 낮고 인체 내에서 단시간에 분해되는 문제점이 있다. 따라서, 가교제의 함량은 줄이면서도 인체 내에서 오래 지속되는 필러의 개발이 요구되고 있다.
한편, 가교 결합된 하이드로젤을 만든 후에 기계적인 가공 공정(일 예로, 분쇄)을 통해 비드 형태를 만드는 기존 필러 제조 방식은 분쇄시 비드의 직경 조절이 용이하지 못하고, 비드의 표면이 울퉁불퉁하거나 비드가 찌그러진 형상을 갖는 등 공처럼 둥근 형상과 매끄러운 표면을 갖는 비드를 만들기가 쉽지 않았다.
또한, 비드의 내부와 외부가 균일한 가교도로 가교된 균질 가교 하이드로젤 비드의 경우, 비드 내부 공간이 협소하여 유용물질을 담지하기가 까다롭고, 유용물질이 일정하고 지속적으로 방출되는 서방형 기술을 적용하기가 어려웠다.
아울러, 하이드로젤 비드의 크기가 너무 작으면 체내 주입시 조직 수복 효과가 떨어지고, 대식세포의 대식기능에 의해 신속하게 분해될 수 있으며, 비드가 진피층에 흡수되거나 혈류로 이동하면서 부작용이 일어날 수 있고, 하이드로젤 비드의 크기가 너무 크면 주입시 압력이 증가하여 통증을 유발하고 주입이 불편하며, 주입된 후에 정교하고 자연스러운 모양을 형성하기 어려운 문제가 있으므로 적절한 범위의 직경을 갖는 비드를 높은 수율로 수득할 수 있고, 종래의 문제점들을 개선한 새로운 기술의 개발이 필요한 실정이다.
본 개시의 기술적 사상은 상술한 문제점을 해결하기 위한 것으로, 특정한 크기의 하이드로젤 비드를 고수율로 수득할 수 있는 기술을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 개시의 기술적 사상은 구(sphere) 형상을 갖는 하이드로젤 비드를 제조할 수 있는 기술을 제공하는데 다른 목적이 있다.
그리고, 본 개시의 기술적 사상은 하이드로젤 비드 내에 유용물질의 담지가 가능하고, 시간이 경과할수록 유용물질이 방출되는 하이드로젤 비드를 제조할 수 있는 기술을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
아울러, 본 개시의 기술적 사상은 하이드로젤 비드의 제조시 가교제의 함량을 적절하게 조절할 수 있는 기술을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
본 발명이 해결하려는 과제는 전술한 과제로 제한되지 아니하며, 언급되지 아니한 또 다른 기술적 과제들은 후술할 내용으로부터 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
이러한 목적을 달성하기 위하여 본 발명의 일 실시형태로서, 필러 제조 방법은 생분해성 고분자 용액과 오일을 혼합하고 교반하여 고분자 마이셀을 제조하는 마이셀 제조 단계; 상기 고분자 마이셀을 가교시킴으로써, 내부에 오일이 충진된 하이드로젤 비드를 제조하는 비드 제조 단계; 및 상기 하이드로젤 비드 내에 함유된 오일을 제거하여 중공 형태의 비드를 만드는 중공 비드 제조 단계;를 포함할 수 있다.
또한, 필러 제조 방법은 상기 중공 형태의 비드 내에 첨가제를 충진시키는 첨가제 충진 단계; 및 상기 비드를 직경별로 분류하는 분류 단계;를 더 포함할 수 있다.
그리고, 필러 제조 방법은 생분해성 고분자 용액을 상기 비드와 혼합하는 혼합 단계;를 더 포함할 수 있다.
아울러, 비드 제조 단계에서 사용되는 가교제는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드, N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드, 부탄디올 디글리시딜 에테르, 폴리에틸렌글리콜 디글리시딜 에테르, N-히드록시석신이미드, N-히드록시설포석신이미드 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나일 수 있다.
또한, 첨가제는 덱사메타손, 항염증제, 비타민, 항산화제, 국소 마취제, 피부재생인자, 콜라겐, 젤라틴 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나일 수 있다.
그리고, 첨가제는 히알루론산, 변성 전분, 풀루란, 덱스트란, 폴리감마글루탐산 유도체, 폴리아미노산 유도체, 메틸셀룰로오스, 콜라겐, 젤라틴, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리메틸메타크릴레이트, 식이섬유, 폴록사머, 폴록사머 유도체 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나일 수 있다.
또한, 분류 단계에서 분류된 비드의 직경은 50~500㎛로 마련될 수 있다.
이러한 목적을 달성하기 위하여 본 발명의 다른 실시형태로서, 필러는 전술한 필러 제조 방법에 의해 제조될 수 있다.
상술한 과제의 해결 수단은 단지 예시적인 것으로서, 본 발명을 제한하려는 의도로 해석되지 않아야 한다. 상술한 예시적인 실시예 외에도, 도면 및 발명의 상세한 설명에 기재된 추가적인 실시예가 존재할 수 있다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 다양한 실시예에 의하면, 50~250㎛의 직경을 갖는 하이드로젤 비드가 높은 수율로 만들어지기 때문에 하이드로젤 비드의 크기를 직경별로 분류하는 공정이 간소화되고 생산성이 향상되는 효과가 있다.
또한, 본 발명의 다양한 실시예에 따르면, 표면이 공처럼 둥글고 매끄러운 구체 형상을 갖는 하이드로젤 비드를 다량으로 제조할 수 있다.
그리고, 본 발명의 다양한 실시예에 의하면, 중공 형태의 비드를 만들고, 비드의 내부에 기능성 첨가제를 충진시킴으로써, 시간이 경과됨에 따라 비드로부터 첨가제가 지속적으로 방출되는 서방형 기능을 구현할 수 있다.
본 발명의 다양한 실시예에 따른 효과들은 이상에서 언급한 효과들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 청구범위의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
도1은 본 발명의 일 실시예에 따른 필러 제조 방법을 도시한 흐름도이다.
도2는 본 발명의 일 실시예에 따른 마이셀 제조 단계시 사용되는 임펠러의 구조를 개략적으로 도시한 사시도이다.
도3은 본 발명의 실시예 1에 따른 하이드로젤 비드를 주사전자현미경(배율은 x100)으로 촬영한 사진이다.
도4는 비교예 5에 따른 하이드로젤 비드를 주사전자현미경(배율은 x40)으로 촬영한 사진이다.
도5는 비교예 6에 따른 하이드로젤 비드를 주사전자현미경(배율은 x40)으로 촬영한 사진이다.
도6은 비교예 7에 따른 하이드로젤 비드의 제조시 가교 과정에서 변색이 발생한 것을 촬영한 사진이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 첨부된 도면을 참조하여 더 구체적으로 설명하되, 이미 주지되어진 기술적 부분에 대해서는 설명의 간결함을 위해 생략하거나 압축하기로 한다.
본 명세서에서 본 발명의 "일" 또는 "하나의" 실시예에 대한 언급들은 반드시 동일한 실시예에 대한 것은 아니며, 이들은 적어도 하나를 의미한다는 것에 유의해야 한다.
이하의 실시예에서, 제1, 제2 등의 용어는 한정적인 의미가 아니라 하나의 구성 요소를 다른 구성 요소와 구별하는 목적으로 사용되었다.
이하의 실시예에서, 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다른 의미를 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다.
이하의 실시예에서, 포함하다 또는 가지다 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징 또는 구성요소가 존재함을 의미하는 것이고, 하나 이상의 다른 특징들 또는 구성요소가 부가될 가능성을 미리 배제하는 것은 아니다.
어떤 실시예가 달리 구현 가능한 경우에 특정한 공정 순서는 설명되는 순서와 다르게 수행될 수도 있다. 예를 들어, 연속하여 설명되는 두 공정은 실질적으로 동시에 수행될 수도 있고, 설명되는 순서와 반대의 순서로 진행될 수 있다. 즉, 본원 명세서에 기술된 방법의 각 단계는 명세서 상에서 달리 언급되거나 문맥상 명백히 상충되지 않는 한 임의의 순서로 적절하게 실시될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 필러의 제조 방법에 대하여 도1에 도시된 흐름도를 따라 설명하고, 나머지 도면을 참조하여 설명하되, 편의상 순서를 붙여 설명하기로 한다.
1. 생분해성 고분자 용액 준비 단계<S101>
본 단계에서는 생분해성 고분자를 알칼리 용액과 혼합하여 생분해성 고분자 용액을 만들 수 있다. 일 실시예에서 생분해성 고분자는 히알루론산 및 그 염 중 적어도 어느 하나일 수 있다. 예를 들어, 히알루론산 염은 히알루론산 나트륨, 히알루론산 칼륨, 히알루론산 칼슘, 히알루론산 마그네슘, 히알루론산 아연, 히알루론산 코발트 등과 같은 무기염과 히알루론산 테트라부틸암모늄 등과 같은 유기염이 모두 포함될 수 있다. 실시하기에 따라, 히알루론산 염은 전술한 종류의 둘 또는 그 이상의 조합으로 적용될 수도 있다. 일 실시예에서 생분해성 고분자의 중량평균분자량은 100000~15000000g/mol일 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
일 실시예에서 알칼리 용액은 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액으로 마련될 수 있으나, 히알루론산을 용해시킬 수 있는 다른 종류의 알칼리 용액도 적용 가능하다.
일 구체예에서는 히알루론산 나트륨의 농도가 10w/v%가 되도록 히알루론산 나트륨과 0.5~1N 수산화나트륨 용액을 혼합하고 3~4시간 동안 교반하여 생분해성 고분자 용액을 준비할 수 있다. 이때, 교반 온도를 고온(일 예로, 60℃)으로 유지하면 교반 시간을 보다 단축할 수 있다.
2. 마이셀 제조 단계<S102>
본 단계에서는 생분해성 고분자 용액과 오일을 혼합하고 고속으로 교반하여 고분자 마이셀을 제조할 수 있다. 즉, 본 단계에서는 생분해성 고분자가 구 형태의 오일 입자를 둘러싸면서 흡착되어 고분자 마이셀을 형성할 수 있다. 일 실시예에서 오일은 미네랄 오일로 마련될 수 있으나, 이에 국한되지 않고 다른 종류의 오일을 사용할 수도 있다.
일 구체예에서 생분해성 고분자 용액과 미네랄 오일은 1:5의 부피비로 혼합될 수 있다. 혼합시 미네랄 오일이 생분해성 고분자 용액의 양에 비해 많아질 경우(예를 들어, 부피비가 1:6)에는 후술될 비드 제조 단계에서 50~500㎛의 비드를 고수율로 얻기가 어렵고, 미네랄 오일이 생분해성 고분자 용액의 양에 비해 적어질 경우(예를 들어, 부피비가 1:4)에는 교반시 생분해성 고분자의 응집이 발생하여 비드의 직경이 500㎛를 초과하게 되므로 원하는 크기의 비드를 제조하기가 까다롭다.
또한, 본 단계에서는 30분~15시간 동안 임펠러가 1000~2000rpm으로 회전하면서 생분해성 고분자 용액과 미네랄 오일의 혼합 용액을 고속 교반할 수 있다. 임펠러에 의한 교반을 통해 고분자 마이셀의 입자 크기가 미세화될 수 있다. 도2는 본 발명의 일 실시예에 따른 마이셀 제조 단계시 사용되는 임펠러의 구조를 개략적으로 도시한 사시도이다. 도2를 참조하면, 임펠러(100)는 일 방향으로 회전하는 회전축(110); 및 회전축(110)과 함께 회전하는 복수개의 와이어를 포함할 수 있다.
일 실시예에서는 2개 또는 3개의 와이어가 일정한 각도로 상호 교차된 상태로 회전축(110)에 고정될 수 있다. 제1와이어(121)의 중앙부는 만곡되어 서로 대향하도록 형성되며, 제1와이어(121)의 일단과 타단이 회전축(110)에 고정될 수 있다. 제1와이어(121)는 일단으로부터 하측 방향으로 갈수록 폭이 넓어지는 구조를 가지므로 용액의 하층부를 교반하기가 용이하다. 제2와이어(122) 또는 제3와이어(123)의 구조도 제1와이어(121)와 동일하게 형성될 수 있다.
임펠러(100)를 구성하는 와이어의 개수가 2개 미만일 경우에는 교반시 분산성이 저하되어 미세한 크기의 고분자 마이셀을 형성하기가 어렵고, 와이어가 4개 이상일 경우에는 교반시 응집이 발생하여 덩어리가 형성되고 인접한 와이어들 간의 틈새에 덩어리들이 들러붙으면서 미세한 크기의 고분자 마이셀을 형성하기가 까다로운 문제가 있으므로 와이어의 개수는 전술한 범위 이내로 조절하는 것이 바람직하다.
3. 비드 제조 단계<S103>
본 단계에서는 단계 S102에서 만들어진 고분자 마이셀을 가교시킴으로써, 내부에 오일이 충진된 하이드로젤 비드를 제조할 수 있다. 즉, 본 단계에서는 단계 S102에서 교반된 교반물에 가교제를 투입하고 일정한 속도(예를 들어, 1000~2000rpm)로 교반하면서 고분자 마이셀을 가교시킬 수 있다. 또한, 본 단계는 상온에서 24~72시간 동안 진행될 수 있다.
일 구체예에서 가교제의 함량은 생분해성 고분자 용액과 미네랄 오일의 혼합액 총량의 2부피%로 적용될 수 있다. 만일, 가교제의 함량이 2부피% 미만일 경우에는 하이드로젤 비드의 형태가 구체로 만들어지기가 어렵고, 내충격성이 저하되어 약간의 충격에도 비드가 쉽게 부서질 우려가 있으며, 가교제의 함량이 2부피%를 초과하면 하이드로젤 비드의 색상이 노랗게 변색되거나 비드의 유동성이 떨어지면서 비드의 수화시 부피 팽창이 제한적이며, 비드 내에 잔류하는 가교제로 인해 체내에서 부작용을 일으킬 수 있으므로 가교제는 전술한 함량으로 적용되는 것이 바람직하다.
일 실시예에서 가교제는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드, N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드, 부탄디올 디글리시딜 에테르, 폴리에틸렌글리콜 디글리시딜 에테르, N-히드록시석신이미드, N-히드록시설포석신이미드 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나로 적용될 수 있으나, 이에 국한되지 않으며 공지된 다른 종류의 가교제를 사용하는 것도 가능하다.
4. 중공 비드 제조 단계<S104>
본 단계에서는 단계 S103에서 가교되어 만들어진 하이드로젤 비드 내에 함유된 오일을 제거하여 중공 형태의 비드를 만들 수 있다. 여기서, 중공 형태의 비드는 비드 내에 함유되어 있던 오일이 제거된 상태의 비드를 의미한다.
일 구체예에서는 하이드로젤 비드를 정제수로 3회 이상 세척하여 하이드로젤 비드 내에 함유된 오일을 제거하며, 정제수 세척이 완료된 하이드로젤 비드를 에탄올에 담가 30분간 반응시킬 수 있다. 정제수와 에탄올을 이용한 세척을 3회 반복함으로써, 하이드로젤 비드 내에 함유되어 있던 오일과 하이드로젤 비드 내에 잔류하던 가교제와 염기성 염류, 미반응 가교 부산물 및 불순물 등이 함께 제거될 수 있다.
5. 첨가제 충진 단계<S105>
본 단계에서는 단계 S104에서 만들어진 중공 형태의 비드 내에 첨가제를 충진시킬 수 있다. 일 실시예에서 첨가제는 덱사메타손, 항염증제, 비타민(예를 들어, B1, B2, B12), 항산화제(예를 들어, 칼슘, 아연 등), 국소 마취제(예를 들어, 리도카인), 피부재생인자(예를 들어, 피부재생을 증폭하는 알기닌(R)-글리신(G)-아스파틱산(D)으로 이루어진 RGD 펩타이드), 콜라겐, 젤라틴 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나로 마련될 수 있다.
또한, 실시하기에 따라, 첨가제는 히알루론산, 변성 전분, 풀루란, 덱스트란, 폴리감마글루탐산 유도체(예를 들어, 폴리감마글루탐산의 말단 부위에 C1-C6 알킬, 아릴, 아세틸, C1-C6 알킬 혹은 아릴이 치환된 아세틸 또는 C1-C6 알킬 혹은 아릴이 치환된 설폰기 등이 1개 내지 2개가 치환된 폴리감마글루탐산 유도체), 폴리아미노산 유도체(예를 들어, 폴리(2-하이드록시에틸 아스파트아미드), 폴리숙신이미드 등), 메틸셀룰로오스, 콜라겐, 젤라틴, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리메틸메타크릴레이트, 식이섬유(예를 들어, 글루코만난, 구아검, 난소화성 말토덱스트린, 대두 식이섬유, 밀 식이섬유, 보리 식이섬유, 귀리, 아라비아검, 이눌린, 폴리덱스트로스 등), 폴록사머, 폴록사머 유도체 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나로 마련될 수도 있다.
일 구체예에 따르면, 첨가제와 혼합된 완충용액(예를 들어, 인산완충생리식염수, 붕산염 완충액, 생리식염수 등) 내에 중공 형태의 비드를 2~3시간 동안 침지하여 수화할 수 있다. 수화 과정에서 첨가제가 하이드로젤 비드의 내부로 침투하면서 첨가제의 충진이 이루어질 수 있다.
6. 분류 단계<S106>
본 단계에서는 일정한 크기의 공극을 갖는 체(sieve) 또는 타공막을 이용하여 첨가제가 충진된 하이드로젤 비드를 직경별로 분류할 수 있다. 일 구체예에서는 완충용액으로부터 하이드로젤 비드를 회수하고, 50~500㎛의 직경을 갖는 하이드로젤 비드를 선별적으로 분류할 수 있다.
7. 혼합 단계<S107>
본 단계에서는 가교되지 않은 생분해성 고분자 용액을 단계 S106에서 분류된 비드와 혼합할 수 있다. 생분해성 고분자는 전술한 종류와 동일한 것으로 적용될 수 있다. 일 구체예에서는 히알루론산 나트륨의 농도가 1~15w/v%가 되도록 히알루론산 나트륨과 용매(예를 들어, 정제수, 인산완충생리식염수 등)를 혼합하고 3~4시간 동안 60℃에서 교반하여 가교되지 않은 생분해성 고분자 용액을 준비할 수 있다. 여기서, 가교되지 않은 생분해성 고분자 용액은 용액 내에 가교제를 첨가하지 않았기 때문에 가교제에 의한 가교결합 반응이 일어나지 않은 용액을 의미한다.
본 단계에서는 가교된 하이드로젤 비드와 가교되지 않은 생분해성 고분자 용액이 8:2의 중량비로 혼합될 수 있다. 미가교 생분해성 고분자 용액은 주사기를 이용하여 필러를 체내에 주입할 때 윤활유 역할을 하여 압출력을 감소시킬 수 있다.
일 실시예에 따른 하이드로젤 비드는 구형 입자이므로 다면체(예를 들어, 입방체) 형상의 입자를 가진 필러에 비해 미가교 생분해성 고분자 용액의 함량이 적더라도 체내 주입시 기존 필러와 동일하거나 더 낮은 압출력으로 필러를 주입할 수 있어 필러 주입시 시술이 편리하고 통증 유발 가능성을 줄이는 장점이 있다.
아울러, 본 단계에서는 가교된 하이드로젤 비드와 미가교 생분해성 고분자 용액이 혼합되어 만들어진 혼합액에 국소 마취제(일 예로, 리도카인 염산염)와 기능성 약물을 더 첨가하여 혼합할 수 있다. 한편, 실시하기에 따라, 본 단계는 단계 S106보다 먼저 수행될 수도 있다.
8. 혼합물 충진 단계<S108>
본 단계에서는 가교된 하이드로젤 비드와 가교되지 않은 생분해성 고분자 용액이 혼합된 혼합물을 주사기에 충진할 수 있다. 일 실시예에서 주사기는 프리필드 시린지(Prefilled syringe)로 적용될 수 있다.
9. 멸균 단계<S109>
본 단계에서는 주사기 내에 충진된 내용물의 멸균이 이루어질 수 있다. 예를 들어, 주사기를 고압증기멸균기 내에 넣고 110~130℃에서 20~40분간 멸균할 수 있다.
이하에서는 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 하기 실시예들은 본 발명의 이해를 돕기 위한 하나의 예시에 불과하므로 본 발명의 권리범위가 이에 제한되거나 한정되는 것은 아니다.
필러의 제조예
히알루론산 나트륨의 농도가 10w/v%가 되도록 중량평균분자량 110만 달톤인 히알루론산 나트륨과 1N 수산화나트륨 용액을 혼합하고 3~4시간 동안 교반하여 생분해성 고분자 용액을 준비하였다. 준비한 생분해성 고분자 용액 1ml를 미네랄 오일 5ml와 혼합하고, 30분~15시간 동안 임펠러가 1000~2000rpm으로 회전하면서 생분해성 고분자 용액과 미네랄 오일의 혼합 용액을 고속 교반하였다. 교반시 사용된 임펠러의 구조는 도2와 동일하며, 3개의 와이어가 일정한 각도로 상호 교차되어 회전축에 고정된 임펠러를 사용하였다.
그 후, 교반물에 가교제(부탄디올 디글리시딜 에테르)를 투입하고 1000rpm으로 교반하였고, 상온에서 24시간 동안 고분자 마이셀을 가교시켰다. 이때, 가교제의 함량은 생분해성 고분자 용액과 미네랄 오일의 혼합액 총량의 2부피%로 적용되었다. 가교반응이 종료된 후에 만들어진 하이드로젤 비드를 정제수로 3회 세척하고 정제수 세척이 완료된 하이드로젤 비드를 에탄올에 담가 30분간 반응시키되, 정제수와 에탄올을 이용한 세척을 3회 반복하였다. 그 후, 첨가제(덱사메타손)와 혼합된 인산완충생리식염수 내에 하이드로젤 비드를 3시간 동안 침지하여 첨가제를 충진하였다. 첨가제가 충진된 하이드로젤 비드를 회수하고 체를 이용하여 50~500㎛의 직경을 갖는 하이드로젤 비드를 선별적으로 분류하였다.
분류된 하이드로젤 비드와 미가교 생분해성 고분자 용액(즉, 미가교 생분해성 고분자 용액은 중량평균분자량 110만 달톤의 히알루론산 나트륨이 1.5w/v%의 농도로 정제수에 용해된 것임)을 8:2의 중량비로 혼합하였다. 그 후, 혼합액에 리도카인 염산염을 0.3w/v%의 농도가 되도록 첨가하고, 혼합물을 주사기에 충진하였다. 충진된 주사기를 고압증기멸균기에서 120℃에서 40분간 멸균하여 필러의 제조를 완료하였다.
하이드로젤 비드의 제조
<실시예 1, 비교예 1~4>
히알루론산 나트륨의 농도가 10w/v%가 되도록 히알루론산 나트륨과 1N 수산화나트륨 용액을 혼합하고 3~4시간 동안 교반하여 생분해성 고분자 용액을 준비하였다. 준비한 생분해성 고분자 용액을 미네랄 오일을 혼합하고, 30분~15시간 동안 임펠러가 1000~2000rpm으로 회전하면서 생분해성 고분자 용액과 미네랄 오일의 혼합 용액을 고속 교반하였다. 생분해성 고분자 용액과 미네랄 오일의 혼합시 함량은 아래 표1에 기재된 수치대로 설정되었다. 교반시 사용된 임펠러의 구조는 도2와 동일하며, 3개의 와이어가 일정한 각도로 상호 교차되어 회전축에 고정된 임펠러를 사용하였다.
그 후, 교반물에 가교제(부탄디올 디글리시딜 에테르)를 투입하고 1000rpm으로 교반하였고, 상온에서 24시간 동안 고분자 마이셀을 가교시켰다. 이때, 가교제의 함량은 생분해성 고분자 용액과 미네랄 오일의 혼합액 총량의 2부피%로 적용되었다. 가교반응이 종료된 후에 만들어진 하이드로젤 비드를 정제수로 3회 세척하고 정제수 세척이 완료된 하이드로젤 비드를 에탄올에 담가 30분간 반응시키되, 정제수와 에탄올을 이용한 세척을 3회 반복하였다. 그 후, 첨가제(덱사메타손)와 혼합된 인산완충생리식염수 내에 하이드로젤 비드를 3시간 동안 침지하여 첨가제를 충진하였다. 첨가제가 충진된 하이드로젤 비드를 회수하고 체를 이용하여 50~500㎛의 직경을 갖는 하이드로젤 비드를 선별적으로 분류하였다.
실시예 1 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4
생분해성 고분자 용액 1ml 1ml 1ml 1ml 1ml
미네랄 오일 5ml 3ml 4ml 6ml 7ml
<실시예 2, 비교예 5~8>
아래 표2에 기재된 내용으로 가교제의 함량을 설정한 점과, 50~500㎛의 직경으로 분류된 하이드로젤 비드를 진공오븐에 넣고 60℃에서 20mmHg로 1시간 동안 진공 건조한 점을 제외하고, 나머지 사항은 실시예 1과 동일하게 설정하여 하이드로젤 비드를 제조하였다.
실시예 2 비교예 5 비교예 6 비교예 7 비교예 8
가교제 함량 생분해성 고분자 용액과 미네랄 오일의 혼합액 총량의 2부피% 생분해성 고분자 용액과 미네랄 오일의 혼합액 총량의 1부피% 생분해성 고분자 용액과 미네랄 오일의 혼합액 총량의 0.5부피% 생분해성 고분자 용액과 미네랄 오일의 혼합액 총량의 2.5부피% 생분해성 고분자 용액과 미네랄 오일의 혼합액 총량의 3부피%
<실시예 3~4, 비교예 9~11>
아래 표3에 기재된 수치대로 임펠러의 와이어 개수를 설정한 것을 제외하고, 나머지 사항은 실시예 1과 동일하게 설정하여 하이드로젤 비드를 제조하였다.
실시예 3 실시예 4 비교예 9 비교예 10 비교예 11
와이어 개수 2 3 1 4 5
하이드로젤 비드의 생산성 평가
생분해성 고분자 용액과 미네랄 오일의 부피비에 따른 생산성을 확인하기 위해 다음과 같은 실험을 진행하였다. 각 실시예 및 비교예별 제조 과정에서 첨가제가 충진된 하이드로젤 비드를 회수하고 체를 이용하여 하이드로젤 비드를 크기별로 분류하되, 만들어진 전체 비드들 중에 50~500㎛의 직경을 갖는 비드가 차지하는 비율이 80% 이상이면 생산성이 우수, 80% 미만이면 생산성이 불량으로 평가하고 그 결과를 아래 표4에 기재하였다.
실시예 1 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4
생산성 우수 불량 불량 불량 불량
표4에 기재된 바와 같이, 실시예 1은 50~500㎛의 직경을 갖는 비드가 차지하는 비율이 80% 이상이므로 특정 크기의 비드에 대한 생산성이 우수한 수준인 것을 확인할 수 있다. 또한, 실시예 1에 따른 하이드로젤 비드를 주사전자현미경(배율은 x100)으로 촬영하여 확인한 결과, 도3에 도시된 바와 같이, 공처럼 둥글고 매끄러운 구체 형상을 갖는 하이드로젤 비드가 형성된 것을 알 수 있다.그리고, 비교예 1 내지 2은 미네랄 오일이 생분해성 고분자 용액의 양에 비해 상대적으로 적어지면서 교반시 생분해성 고분자의 응집과 뭉침 현상이 발생하였고, 만들어진 비드의 직경이 500㎛를 초과하게 되어 특정 크기를 갖는 비드의 생산성이 저조한 것을 확인하였고, 비교예 3 내지 4는 미네랄 오일이 생분해성 고분자 용액의 양에 비해 상대적으로 많아지면서 입자 크기가 50㎛ 아래인 비드들이 다수 형성되었고, 결과적으로 특정 크기를 갖는 비드의 생산성이 저조하였다.
하이드로젤 비드의 물성 평가
가교제의 함량에 따른 하이드로젤 비드의 물성을 확인하기 위해 다음과 같은 실험을 진행하였다. 각 실시예 및 비교예의 하이드로젤 비드를 주사전자현미경(x40)으로 관찰하여 비드의 형태를 확인하고 비드 형태가 구체인 것이 확인되면 형태가 양호, 비드 외관이 찌그러진 형태이거나 울퉁불퉁한 경우에는 형태가 불량으로 평가하였다. 또한, 교반물에 가교제를 투입하고 교반하는 과정 중에 변색 발생 유무를 확인하여 변색이 일어나지 않았으면 양호, 변색이 일어난 경우에는 불량으로 평가하였다. 그리고, 37℃ 항온수조에서 2시간 동안 방치했던 인산완충생리식염수에 각 실시예 및 비교예별 하이드로젤 비드를 24시간 동안 침지하고 수화시킨 후에 현미경 적외선 분광기를 이용하여 하이드로젤 비드의 면적을 측정하였다. 수화 전 하이드로젤 비드의 면적과 수화 후 하이드로젤 비드의 면적(㎛2)을 비교하여 20배 이상 면적이 증가한 경우에는 비드의 팽창성이 양호라고 평가하고, 면적이 증가한 정도가 20배 미만이면 불량으로 평가하였다. 각 시험결과를 아래 표5에 기재하였다.
실시예 2 비교예 5 비교예 6 비교예 7 비교예 8
비드 형태 양호 불량 불량 양호 양호
변색 유무 양호 양호 양호 불량 불량
팽창성 양호 양호 양호 불량 불량
표5에 기재된 바와 같이, 실시예 2는 비드 형태가 양호하고, 변색이 발생하지 않았고 비드의 팽창성이 양호한 것을 확인한 반면, 비교예 5는 도4에 도시된 바와 같이 찌그러진 외관으로 형성되었고, 비교예 6은 도5에 도시된 바와 같이 비드의 표면이 울퉁불퉁하거나 찌그러져 표면이 공처럼 둥근 형상을 형성하지 못한 것을 알 수 있다. 비교예 7은 도6에 도시된 바와 같이, 교반물에 가교제를 투입하고 교반하는 과정 중에 연한 노란색으로 변색된 것을 알 수 있고, 비교예 8도 연한 노란색으로 변색된 것을 확인하였다. 또한, 비교예 7과 비교예 8은 가교제의 투입량이 많아지면서 비드의 가교도가 높아져 비드의 팽창성이 저하된 것을 확인하였다.
임펠러 구조에 따른 하이드로젤 비드의 물성 평가
임펠러 구조에 따른 하이드로젤 비드의 물성을 확인하기 위해 다음과 같은 실험을 진행하였다. 각 실시예 및 비교예별 제조 과정에서 첨가제가 충진된 하이드로젤 비드를 회수하고 체를 이용하여 하이드로젤 비드를 크기별로 분류하되, 만들어진 전체 비드들 중에 50~500㎛의 직경을 갖는 비드가 차지하는 비율이 80% 이상이면 생산성이 우수, 80% 미만이면 생산성이 불량으로 평가하고 그 결과를 아래 표6에 기재하였다.
실시예 3 실시예 4 비교예 9 비교예 10 비교예 11
생산성 우수 우수 불량 불량 불량
표6에 기재된 바와 같이, 실시예 3과 실시예 4는 50~500㎛의 직경을 갖는 비드가 차지하는 비율이 80% 이상이므로 특정 크기의 비드에 대한 생산성이 우수한 수준인 것을 확인할 수 있다. 비교예 9는 임펠러를 이용한 교반 과정시 입자의 미세화가 원활하게 이루어지지 않아서 하이드로젤 비드의 생산성이 저하된 것을 확인하였고, 비교예 10과 비교예 11은 교반시 응집이 발생하여 덩어리가 형성되고 인접한 와이어들 간의 틈새에 덩어리들이 들러붙으면서 50~500㎛의 직경을 갖는 비드에 대한 생산성이 저조한 것을 확인하였다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 다양한 실시예에 따르면, 마이셀 제조 단계에서 임펠러(100)의 교반을 통해 50~250㎛의 직경을 갖는 고분자 마이셀이 다량으로 만들어지기 때문에 하이드로젤 비드의 크기를 직경별로 분류하는 공정이 간소화되고 공정 시간이 단축되며 작업성과 생산성이 향상되는 효과가 있다. 아울러, 마이셀 제조 단계에서 생분해성 고분자 용액과 오일의 양을 대량으로 설정하더라도 50~250㎛의 직경을 갖는 하이드로젤 비드를 일정한 수율로 생산할 수 있으므로 특정 크기를 갖는 비드의 대량 생산이 가능하다.
하이드로젤 비드의 직경이 50㎛보다 작으면 체내 주입시 조직 수복 효과가 떨어지고, 대식세포의 대식기능에 의해 신속하게 분해될 수 있으며, 비드가 진피층에 흡수되거나 혈류로 이동하면서 부작용이 일어날 수 있고, 직경이 250㎛를 초과하는 비드는 체내 주입시 압출력이 증가하여 환자에게 통증을 유발하고 시술자의 입장에서 주입이 불편하며, 주입된 후에도 정교하고 자연스러운 모양을 형성하기 어려운 문제가 있으나, 본 발명의 다양한 실시예에서는 50~250㎛의 직경을 갖는 하이드로젤 비드를 용이하고 고수율로 생산할 수 있다.
또한, 본 발명의 다양한 실시예에 따르면, 표면이 공처럼 둥글고 매끄러운 구체 형상을 갖는 하이드로젤 비드를 다량으로 제조할 수 있다. 아울러, 하이드로젤 비드의 표면이 가교되어 일정한 강도를 가지므로 체내에서 쉽게 변형되지 않고 장시간동안 그 형태를 유지할 수 있다.
하이드로젤을 만든 후에 기계적인 가공을 통해 비드 형태를 만드는 기존 비드는 표면과 동일한 성분인 가교된 하이드로젤이 비드의 내부에 함유되어 있기 때문에 유용물질을 담지하거나 서방형 기능을 구현하기가 구조상 어렵다. 하지만, 본 발명의 다양한 실시예에 의하면, 중공 형태의 비드를 만들고, 비드의 내부에 다양한 종류의 기능성 첨가제를 충진시킴으로써, 시간이 경과됨에 따라 비드로부터 첨가제가 지속적으로 방출되는 서방형 기능을 구현할 수 있다.
그리고, 본 발명의 다양한 실시예에 의하면, 가교제의 함량을 조절하여 가교제로 인한 부작용을 미연에 방지할 수 있다. 더욱이, 하이드로젤을 만든 후에 기계적인 가공을 통해 비드 형태를 만드는 기존 비드와 비교시, 동일한 함량으로 가교제를 사용하더라도 본 발명의 다양한 실시예에 따른 하이드로젤 비드는 비드의 표면부에서 집중적으로 가교 결합 반응이 일어나므로 표면층의 가교도가 높아져 비드의 내부와 외부에서 가교 결합 반응이 이루어지는 기존 비드에 비해 인체 내에서 더 오랜 기간동안 그 형태를 유지할 수 있다.
또한, 본 발명의 다양한 실시예에 따른 필러는 기존 필러 제품들에 비해 미가교 히알루론산의 함량이 적게 함유되고, 상대적으로 가교된 히알루론산의 함량이 높게 함유되어 있어 인체 내에서 지속 시간이 더 길다는 장점이 있다.
위에서 설명한 바와 같이 본 발명에 대한 구체적인 설명은 첨부된 도면을 참조한 실시예에 의해서 이루어졌지만, 상술한 실시예는 본 발명의 바람직한 예를 들어 설명하였을 뿐이기 때문에, 본 발명이 상기의 실시예에만 국한되는 것으로 이해되어져서는 아니 되며, 본 발명의 권리범위는 후술하는 청구범위 및 그 균등개념으로 이해되어져야 할 것이다.

Claims (8)

  1. 생분해성 고분자 용액과 오일을 혼합하고 교반하여 고분자 마이셀을 제조하는 마이셀 제조 단계;
    상기 고분자 마이셀을 가교시킴으로써, 내부에 오일이 충진된 하이드로젤 비드를 제조하는 비드 제조 단계; 및
    상기 하이드로젤 비드 내에 함유된 오일을 제거하여 중공 형태의 비드를 만드는 중공 비드 제조 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는
    필러 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 필러 제조 방법은
    상기 중공 형태의 비드 내에 첨가제를 충진시키는 첨가제 충진 단계; 및
    상기 비드를 직경별로 분류하는 분류 단계;를 더 포함하는 것을 특징으로 하는
    필러 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 필러 제조 방법은
    생분해성 고분자 용액을 상기 비드와 혼합하는 혼합 단계;를 더 포함하는 것을 특징으로 하는
    필러 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 비드 제조 단계에서 사용되는 가교제는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드, N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드, 부탄디올 디글리시딜 에테르, 폴리에틸렌글리콜 디글리시딜 에테르, N-히드록시석신이미드, N-히드록시설포석신이미드 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나인 것을 특징으로 하는
    필러 제조 방법.
  5. 제2항에 있어서,
    상기 첨가제는 덱사메타손, 항염증제, 비타민, 항산화제, 국소 마취제, 피부재생인자, 콜라겐, 젤라틴 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나인 것을 특징으로 하는
    필러 제조 방법.
  6. 제2항에 있어서,
    상기 첨가제는 히알루론산, 변성 전분, 풀루란, 덱스트란, 폴리감마글루탐산 유도체, 폴리아미노산 유도체, 메틸셀룰로오스, 콜라겐, 젤라틴, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리메틸메타크릴레이트, 식이섬유, 폴록사머, 폴록사머 유도체 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나인 것을 특징으로 하는
    필러 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 분류 단계에서 분류된 비드의 직경은 50~500㎛인 것을 특징으로 하는
    필러 제조 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 제조된 필러.
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