WO2023190692A1 - 混合粉体の製造方法、混合粉体、粉体、及び、粉体培地 - Google Patents

混合粉体の製造方法、混合粉体、粉体、及び、粉体培地 Download PDF

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WO2023190692A1
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tyrosine
powder
mixed powder
histidine
producing
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勝弘 下野
一憲 高橋
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富士フイルム株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a mixed powder, a mixed powder, a powder, and a powder culture medium.
  • Patent Document 1 In order to improve the solubility of poorly soluble culture media, a method has been proposed in which an aqueous solution is prepared with other components and then freeze-dried (Patent Document 1).
  • the present inventor prepared an aqueous solution of poorly soluble tyrosine and another component (hereinafter also referred to as "second component") with reference to Patent Document 1, and then lyophilized it. It has become clear that the solubility of the resulting mixed powder may be insufficient depending on the type of powder. Furthermore, it has been revealed that, depending on the type of the second component, the resulting mixed powder becomes basic when dissolved in water. If the liquid becomes basic, this is a problem because there is a risk of decomposition if components such as vitamins are present in the medium.
  • the present invention aims to solve the problem of tyrosine, which is poorly soluble, by producing a tyrosine that has excellent solubility and has a neutral liquid property (pH 6.0 to 8.5) when dissolved in water.
  • the object of the present invention is to provide a powder manufacturing method for obtaining powder, the above-mentioned powder, and a powder culture medium containing the same.
  • a dissolving step of obtaining a solution containing tyrosine and histidine by dissolving tyrosine and histidine in a solvent A method for producing a mixed powder, comprising a powdering step of drying the solution to obtain a mixed powder of tyrosine and histidine.
  • a method for producing a mixed powder comprising a powdering step of drying the solution to obtain a mixed powder of tyrosine and histidine.
  • the powdering step described in (1) to (3) above is a step of drying the solution by spray drying and/or a step of drying the solution by heating and reducing pressure.
  • tyrosine which is poorly soluble, has excellent solubility and has a neutral liquid property (pH 6.0 to 8.5) when dissolved in water. It is possible to provide a method for producing powder for obtaining powder, the above-mentioned powder, and a powder culture medium containing the same.
  • a numerical range expressed using " ⁇ " means a range that includes the numerical values written before and after " ⁇ " as the lower limit and upper limit.
  • each component may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the component refers to the total content unless otherwise specified.
  • the method for manufacturing mixed powder of the present invention (hereinafter also simply referred to as "the manufacturing method of the present invention") is as follows: a dissolving step of obtaining a solution containing tyrosine and histidine by dissolving tyrosine and histidine in a solvent;
  • the method for producing a mixed powder includes a powdering step of obtaining a mixed powder of tyrosine and histidine by drying the solution.
  • the present invention it is thought that a powder in which tyrosine and highly soluble histidine are mixed at the molecular level can be obtained. As a result, it is considered that the mixed powder obtained by the production method of the present invention exhibits excellent solubility. This is also inferred from the fact that simply mixing tyrosine and histidine does not improve solubility.
  • the dissolving step is a step of obtaining a solution containing tyrosine and histidine by dissolving tyrosine and histidine in a solvent.
  • the amount of tyrosine mixed with the solvent is not particularly limited, but in order to achieve better effects of the present invention, when heating is used for dissolution, it is preferably 0.01 to 100 g/L, and 0.1 to 10 g/L. More preferably, it is 0.2 to 5 g/L, and when an alkali is used for dissolution, it is preferably 0.1 to 1000 g/L, and 0.2 to 300 g/L. is more preferable, more preferably 0.2 to 200 g/L, and most preferably 1 to 100 g/L.
  • the amount of histidine mixed with the solvent is not particularly limited, but in order to achieve better effects of the present invention, when heating is used for dissolution, it is preferably 0.01 to 1000 g/L, and 0.1 to 100 g/L. More preferably, it is 0.5 to 10 g/L, and when an alkali is used for dissolution, it is preferably 0.2 to 3000 g/L, and more preferably 1 to 600 g/L. It is preferably 5 to 300 g/L, more preferably 10 to 100 g/L.
  • the mixing ratio of histidine to tyrosine is preferably from 0.1 to 100, and from 0.5 to 50, in terms of mass ratio, because the effect of the present invention is better. It is more preferably 1 to 20, even more preferably 2 to 10. Note that, hereinafter, the mixing ratio of the second component to tyrosine (mixing amount of second component/mixing amount of tyrosine) (mass ratio) is also simply referred to as "mixing ratio.”
  • the solvent used in the dissolution step is not particularly limited, but water or a hydrophilic solvent is preferable, and water is more preferable because the effects of the present invention are better. Further, it may be liquefied upon heating, or may be solid at room temperature.
  • the hydrophilic solvent is not particularly limited as long as it is a hydrophilic solvent, but specific examples include ether group-containing compounds such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, and polyethylene glycol dialkyl ether, ⁇ -butyrolactone, and ⁇ -valerolactone.
  • Lactone group-containing compounds such as caprolactam, N-methylcaprolactam, N,N-dimethylacetamide, N-methylacetamide, N,N-dimethylformamide (DMF), N-methylformamide, N-methylformanilide, N-methyl Compounds containing amide or lactam groups such as pyrrolidone (NMP), N-octylpyrrolidone, pyrrolidone, sulfones and sulfoxides such as sulfolane (tetramethylene sulfone), dimethyl sulfoxide (DMSO), sucrose, glucose, fructose, lactose.
  • NMP pyrrolidone
  • N-octylpyrrolidone N-octylpyrrolidone
  • pyrrolidone pyrrolidone
  • sulfones and sulfoxides such as sulfolane (tetramethylene sulfone
  • Sugars or sugar derivatives Sugars or sugar derivatives, sugar alcohols such as sorbitol, mannitol, furan derivatives such as 2-furancarboxylic acid, 3-furancarboxylic acid, alcohols such as methanol, ethylene glycol, glycerol, diethylene glycol, triethylene glycol, dimethoxyphenol , m-cresol, o-cresol, p-cresol, phenol, and naphthol.
  • These hydrophilic solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the method for dissolving tyrosine and histidine in a solvent is not particularly limited, it is preferable to use heating and/or an alkali, and more preferably to use heating, since the effects of the present invention are better.
  • using heating means heating the solvent
  • using an alkali refers to adding an alkali (such as sodium hydroxide) to the solvent.
  • the temperature when heating is used for melting is not particularly limited, but it is preferably 40 to 300°C, more preferably 40 to 200°C, and 50 to 90°C, because the effects of the present invention are better. It is even more preferable that there be.
  • the solvent may be in a subcritical or supercritical state under pressure at a temperature above its boiling point.
  • the resulting solution When dissolving using an alkali and then adjusting the pH to neutral using an acid, the resulting solution will contain salt.
  • the solution contains salt, it is thought that the suppression of packing of tyrosine molecules by histidine is somewhat reduced.
  • the resulting mixed powder will also contain salt. If the mixed powder contains salt, there is a risk that the osmotic pressure will increase when it is dissolved in water. For these reasons, it is preferable to use heating for dissolution rather than using an alkali.
  • the powdering step is a step of drying the solution obtained by the above-described dissolution step to obtain a mixed powder of tyrosine and histidine.
  • the method of drying the solution is not particularly limited, but specific examples thereof include spray drying, drying by heating (e.g., 40 to 80°C) and reduced pressure (e.g., 100 mmHg or less) (e.g., using an evaporator). drying), freeze-drying, etc.
  • spray drying drying by heating (e.g., 40 to 80°C) and reduced pressure (e.g., 100 mmHg or less) (e.g., using an evaporator). drying), freeze-drying, etc.
  • drying methods other than freeze-drying are preferred because the obtained mixed powder has high uniformity, resulting in better solubility, and the time required for drying is short.
  • the mixed powder obtained by the production method of the present invention is particularly useful as a powder for culture media.
  • the mixed powder of the present invention is A mixed powder of tyrosine and histidine, which when dissolved in water at 15 to 30°C (preferably 15 to 25°C) for 7 minutes, has a pH of 6.0 to 8.5.
  • This is a mixed powder in which the concentration of tyrosine in the resulting solution is 0.3 g/L or more.
  • the tyrosine concentration is preferably 0.3 g/L or more and 1.0 g/L or less, more preferably 0.35 g/L or more and 0.9 g/L or less, and most preferably 0.4 g/L or more and 0.9 g/L or less. It is 7g/L or less.
  • the mixed powder is preferably a mixed powder obtained by the above-described manufacturing method of the present invention.
  • ⁇ Dissolution process> In a 1000 mL three-necked flask equipped with a stirring blade, add 460 mL of distilled water, 320 mg of L-tyrosine (1.76 mmol, manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and 544 mg of L-histidine (3.53 mmol, manufactured by Fuji Film Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). The mixture was added and heated at 80° C. for 2 hours while stirring at 300 rpm (rotations/min) to confirm complete dissolution. A supersaturated liquid was thus obtained. The obtained supersaturated liquid is also referred to as A1. A1 was stable for several hours even after being returned to room temperature.
  • Example 2 to 4 A mixed powder of tyrosine and histidine was obtained in the same manner as in Example 1, except that the amount of L-histidine mixed in the dissolution step was changed as shown in Table 1.
  • Example 5 In the powdering step, the combination of tyrosine and histidine was carried out in the same manner as in Example 1, except that the supersaturated liquid obtained in the dissolution step was spray-dried using a mini spray dryer B-290 (manufactured by Buchi). A mixed powder was obtained. In addition, when the supersaturated liquid was insufficient when obtaining the powder, a supersaturated liquid was additionally prepared and used.
  • Example 6-7 A mixed powder of tyrosine and histidine was obtained according to the same procedure as in Example 5, except that the amount of L-histidine mixed in the dissolution step was changed as shown in Table 1.
  • Example 8 In the powdering step, the same procedure as in Example 1 was carried out, except that the supersaturated liquid obtained in the dissolution step was freeze-dried for one week using a freeze dryer FDU-12AS (manufactured by As One Corporation) to obtain a powder. According to the procedure, a mixed powder of tyrosine and histidine was obtained.
  • Example 9 A mixed powder of tyrosine and histidine was obtained in the same manner as in Example 8, except that the amount of L-histidine mixed in the dissolution step was changed as shown in Table 1.
  • ⁇ Dissolution process> In a 200 mL beaker, add 30 mL of distilled water, 2.0 g (11.0 mmol, manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) of L-tyrosine, and 3.4 g (21.9 mmol) of histidine, and further add sodium hydroxide (manufactured by Fuji Film Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Co., Ltd.) was added thereto, and the pH was adjusted to 12 or higher to completely dissolve. Thereafter, a 5N (normality) HCl aqueous solution (manufactured by Fuji Film Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added to adjust the pH to between 7 and 8. A slurry liquid was thus obtained. The obtained slurry liquid is also referred to as NT1.
  • Example 11-12 A mixed powder of tyrosine and histidine was obtained in the same manner as in Example 10, except that the amount of L-histidine mixed in the dissolution step was changed as shown in Table 1.
  • Example 13 In the powdering step, the same procedure as in Example 10 was carried out, except that the slurry obtained in the dissolution step was freeze-dried for one week using a freeze dryer FDU-12AS (manufactured by As One Corporation) to obtain a powder. According to the procedure, a mixed powder of tyrosine and histidine was obtained.
  • Example 14-15 A mixed powder of tyrosine and histidine was obtained in the same manner as in Example 13, except that the amount of L-histidine mixed in the dissolution step was changed as shown in Table 1.
  • ⁇ Dissolution process 460 mL of distilled water and 320 mg (1.76 mmol, manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) of L-tyrosine were added to a 1000 mL three-necked flask equipped with a stirring blade, and heated at 80°C for 2 hours while stirring at 300 rpm to completely dissolve. It was confirmed. A supersaturated liquid was thus obtained. The obtained supersaturated liquid is also referred to as E1.
  • Example 3 A powder was obtained in the same manner as in Example 1, except that L-arginine was used instead of L-histidine in the dissolution step.
  • the obtained powder is also referred to as T2.
  • Example 4 A powder was obtained in the same manner as in Example 1 except that L-phenylalanine was used instead of L-histidine in the dissolution step.
  • the obtained powder is also called T3.
  • ⁇ AA Completely dissolved within 30 seconds
  • ⁇ A Completely dissolved within more than 30 seconds and 5 minutes
  • ⁇ B Completely dissolved within more than 5 minutes and within 10 minutes
  • ⁇ C Completely dissolved within more than 10 minutes and within 15 minutes
  • ⁇ D 15 minutes Completely dissolved within 1 hour ⁇ E: Cloudy and sediment present even after 1 hour
  • the “composition ratio (mole ratio)” of the powder represents the composition ratio (mole ratio) of the second component to tyrosine. The composition ratio was confirmed using 1 H-NMR method. Moreover, in Table 1, the “salt content” of the powder represents the content (mass %) of salt (NaCl) when the total of tyrosine and the second component is 100 mass %.
  • Example 1 From the comparison between Example 1, Example 5, and Example 8 (comparison between aspects that differ only in drying method), Example 1 using an evaporator (heating and reduced pressure) for drying and Example 5 using spray drying.
  • the mixed powder obtained by the method showed better solubility.
  • the mixed powder obtained in Example 5 showed even better solubility.
  • Example 2 and Example 6 a comparison between embodiments that differ only in the drying method
  • Example 3 the mixed powder obtained by using arginine instead of histidine (Comparative Example 3) had basic liquid properties when dissolved in water.
  • Example 4 Comparative Example 4
  • a mixed powder obtained using a component other than histidine as the second component Comparative Example 4
  • the mixed powder obtained using histidine as the second component showed better solubility.
  • E-MEM medium Eagle minimum essential medium
  • solubility was evaluated as follows. Since the medium containing the tyrosine/histidine molecular mixed powder of the present invention has an extremely fast dissolution rate of tyrosine, it is possible to detect whether the medium contains the tyrosine/histidine mixed powder of the present invention by the method described below. You can say that.
  • a mixed powder prepared by mixing E-MEM medium A excluding tyrosine and histidine as a medium as shown in Table 2 was uniformly mixed in a mortar to obtain an E-MEM medium A mixed powder.
  • E-MEM medium A can be dissolved in water at a concentration of 11.9 g/L to obtain a medium liquid.
  • the initial amount of tyrosine added was 0.4 g/L, which is close to the upper limit of solubility;
  • the filtrate after extraction after 7 minutes is 0. If it exceeds .3 g/L, it can be considered that the tyrosine/histidine mixed powder of the present invention is contained.
  • the tyrosine concentration is preferably 0.3 g/L or more and 1.0 g/L or less, more preferably 0.35 g/L or more and 0.9 g/L or less, and most preferably 0.4 g/L or more and 0.9 g/L or less. It is 7g/L or less.

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Abstract

本発明は、難溶性のチロシンに関して、溶解性に優れ、且つ、水に溶解させたときの液性が中性（ｐＨ６．０～８．５）になるような粉体を得るための粉体の製造方法、並びに、上記粉体及びこれを含有する粉体培地を提供することを課題とする。本発明の混合粉体の製造方法は、チロシンとヒスチジンとを溶媒に溶解させることで、チロシンとヒスチジンとを含有する溶液を得る、溶解工程と、上記溶液を乾燥させることで、チロシンとヒスチジンとの混合粉体を得る、粉体化工程とを備える、混合粉体の製造方法である。

Description

混合粉体の製造方法、混合粉体、粉体、及び、粉体培地
　本発明は、混合粉体の製造方法、混合粉体、粉体、及び、粉体培地に関する。
　従来、難溶性の培地の溶解性を向上させるために、他の成分との水溶液としてから凍結乾燥する方法が提案されている（特許文献１）。
特表２０１８－５２１６８２号公報
　このようななか、本発明者が特許文献１を参考に、難溶性のチロシンについて他の成分（以下、「第２成分」とも言う）との水溶液を調製してから凍結乾燥したところ、第２成分の種類によっては得られる混合粉体の溶解性が不十分となることが明らかになった。また、第２成分の種類によっては、得られる混合粉体を水に溶解させたときの液性が塩基性になることが明らかになった。液性が塩基性になると、培地中にビタミン等の成分が存在する場合に分解する虞があるため問題である。
　そこで、本発明は、上記実情を鑑みて、難溶性のチロシンに関して、溶解性に優れ、且つ、水に溶解させたときの液性が中性（ｐＨ６．０～８．５）になるような粉体を得るための粉体の製造方法、並びに、上記粉体及びこれを含有する粉体培地を提供することを目的とする。
　本発明者は、上記課題について鋭意検討した結果、第２成分としてヒスチジンを用いることで上記課題が解決できることを見出し、本発明に至った。
　すなわち、本発明者は、以下の構成により上記課題が解決できることを見出した。
（１）　チロシンとヒスチジンとを溶媒に溶解させることで、チロシンとヒスチジンとを含有する溶液を得る、溶解工程と、
　上記溶液を乾燥させることで、チロシンとヒスチジンとの混合粉体を得る、粉体化工程とを備える、混合粉体の製造方法。
（２）　上記溶解工程において、溶解に、加熱及び／又はアルカリを用いる、上記（１）に記載の混合粉体の製造方法。
（３）　上記溶解工程において、溶解に、加熱を用いる、上記（１）又は（２）に記載の混合粉体の製造方法。
（４）　上記粉体化工程が、上記溶液をスプレードライによって乾燥する工程である、及び／又は、上記溶液を加熱及び減圧することによって乾燥する工程である、上記（１）～（３）のいずれかに記載の混合粉体の製造方法。
（５）　上記溶解工程において、チロシンに対するヒスチジンの混合比が、質量比で、０．５～１０である、上記（１）～（４）のいずれかに記載の混合粉体の製造方法。
（６）　上記（１）～（５）のいずれかに記載の混合粉体の製造方法によって製造された、混合粉体。
（７）　チロシンとヒスチジンとの混合粉体であって、１５～２５℃において７分間水に溶解させたときに、得られる溶液がｐＨ６．０～８．５であって、得られる溶液中のチロシン濃度が０．３ｇ／Ｌ以上となる、混合粉体。
（８）　チロシンとヒスチジンとを含む粉体であって、１５～２５℃において全て溶解させたときにチロシンの最終濃度が０．３５ｇ／Ｌ以上になるように、水に溶解させたときに、以下の条件を満たす、粉体。
条件：最終濃度にするための水量の水を添加したときを０分として、７分経過後に抜取、０．２μｍフィルターで濾過した液のｐＨが８．５以下であって含まれるチロシンが０．３ｇ／Ｌ以上の濃度である。
（９）　上記（６）～（８）のいずれかに記載の混合粉体又は粉体を含む、粉体培地。
　以下に示すように、本発明によれば、難溶性のチロシンに関して、溶解性に優れ、且つ、水に溶解させたときの液性が中性（ｐＨ６．０～８．５）になるような粉体を得るための粉体の製造方法、並びに、上記粉体及びこれを含有する粉体培地を提供することができる。
　以下に、本発明の混合粉体の製造方法、及び、本発明の混合粉体について説明する。
　なお、本明細書において、「～」を用いて表される数値範囲は、「～」の前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む範囲を意味する。
　また、各成分は、１種を単独でも用いても、２種以上を併用してもよい。ここで、各成分について２種以上を併用する場合、その成分について含有量とは、特段の断りが無い限り、合計の含有量を指す。
［１］混合粉体の製造方法
　本発明の混合粉体の製造方法（以下、単に「本発明の製造方法」とも言う）は、
　チロシンとヒスチジンとを溶媒に溶解させることで、チロシンとヒスチジンとを含有する溶液を得る、溶解工程と、
　上記溶液を乾燥させることで、チロシンとヒスチジンとの混合粉体を得る、粉体化工程とを備える、混合粉体の製造方法である。
　本発明の製造方法はこのような構成をとるため上記課題を解決することができるものと考えられる。その理由は明らかではないがおよそ以下のとおりと考えらえる。
　チロシンの難溶性の１つの要因としてチロシンの分子同士の会合（パッキング）が考えらえる。これに対して本発明では、チロシンとヒスチジンとを溶媒に溶解させてから乾燥するため、ヒスチジンのヘテロ環がチロシンの分子間に入り込み、チロシンの分子同士のパッキングが抑制されるものと考えられる。さらに、ヒスチジンは優れた溶解性を示す。そのため本発明によれば、チロシンと溶解性の高いヒスチジンとが分子レベルで混合した粉体が得られるものと考えられる。結果として、本発明の製造方法によって得られた混合粉体は優れた溶解性を示すものと考えられる。このことは、チロシンとヒスチジンとを単に混合しても溶解性が向上しないことからも推測される。
　以下、本発明の製造方法の各工程について説明する。
［溶解工程］
　溶解工程は、チロシンとヒスチジンとを溶媒に溶解させることで、チロシンとヒスチジンとを含有する溶液を得る工程である。
〔チロシン〕
　溶媒に対するチロシンの混合量は特に制限されないが、本発明の効果がより優れる理由から、溶解に加熱を用いる場合、０．０１～１００ｇ／Ｌであることが好ましく、０．１～１０ｇ／Ｌであることがより好ましく、０．２～５ｇ／Ｌであることがさらに好ましく、溶解にアルカリを用いる場合、０．１～１０００ｇ／Ｌであることが好ましく、０．２～３００ｇ／Ｌであることがより好ましく、０．２～２００ｇ／Ｌであることがさらに好ましく、１～１００ｇ／Ｌであることが最も好ましい。
〔ヒスチジン〕
　溶媒に対するヒスチジンの混合量は特に制限されないが、本発明の効果がより優れる理由から、溶解に加熱を用いる場合、０．０１～１０００ｇ／Ｌであることが好ましく、０．１～１００ｇ／Ｌであることがより好ましく、０．５～１０ｇ／Ｌであることがさらに好ましく、溶解にアルカリを用いる場合、０．２～３０００ｇ／Ｌであることが好ましく、１～６００ｇ／Ｌであることがより好ましく、５～３００ｇ／Ｌであることがさらに好ましく、１０～１００ｇ／Ｌであることが最も好ましい。
〔混合比〕
　チロシンに対するヒスチジンの混合比（ヒスチジンの混合量／チロシンの混合量）は、質量比で、本発明の効果がより優れる理由から、０．１～１００であることが好ましく、０．５～５０であることがより好ましく、１～２０であることがさらに好ましく、２～１０であることが特に好ましい。なお、以下、チロシンに対する第２成分の混合比（第２成分の混合量／チロシンの混合量）（質量比）を単に「混合比」とも言う。
〔溶媒〕
　溶解工程で使用される溶媒は特に制限されないが、本発明の効果がより優れる理由から、水又は親水性溶媒であることが好ましく、水であることがより好ましい。また、加熱時に液体化すればよく、室温で固体であってもよい。
　親水性溶媒は親水性の溶媒であれば特に制限されないが、具体例としては、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ポリエチレングリコールジアルキルエーテルのようなエーテル基含有化合物、γ－ブチロラクトン、γ－バレロラクトンのようなラクトン基含有化合物、カプロラクタム、Ｎ－メチルカプロラクタム、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチルホルムアミド、Ｎ－メチルホルムアニリド、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ－オクチルピロリドン、ピロリドンのようなアミド又はラクタム基含有化合物、スルホラン（テトラメチレンスルホン）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホン及びスルホキシド、スクロース、グルコース、フルクトース、ラクトースのような糖又は糖誘導体、ソルビトール、マンニトールのような糖アルコール、２－フランカルボン酸、３－フランカルボン酸のようなフラン誘導体、メタノール、エチレングリコール、グリセロール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコールのようなアルコール、ジメトキシフェノール、ｍ－クレゾール、ｏ－クレゾール、ｐ－クレゾール、フェノール、ナフトールなどのフェノール化合物が挙げられる。これらの親水性溶媒は１種類を単独で用いてもよく、また２種類以上を同時に用いてもよい。
〔溶解方法〕
　チロシンとヒスチジンとを溶媒に溶解させる方法は特に制限されないが、本発明の効果がより優れる理由から、加熱及び／又はアルカリを用いるのが好ましく、加熱を用いるのがより好ましい。なお、「加熱を用いる」とは溶媒を加熱することを意味し、「アルカリを用いる」とは溶媒にアルカリ（水酸化ナトリウム等）を添加することを指す。
　溶解に加熱を用いる場合の温度は特に制限されないが、本発明の効果がより優れる理由から、４０～３００℃であることが好ましく、４０～２００℃であることがより好ましく、５０～９０℃であることがさらに好ましい。溶解時に溶媒が沸点以上で加圧下での亜臨界、超臨界状態になっていてもよい。
　溶解にアルカリを用いる場合、本発明の効果がより優れる理由から、溶液のｐＨを１２以上にすることが好ましい。また、溶解にアルカリを用いた場合、本発明の効果がより優れる理由から、溶解後に酸（塩酸等）を用いてｐＨを中性に調整するのが好ましい（中和工程）。なお、本明細書において中性とはｐＨ６．０～８．５を意味する。
　アルカリを用いて溶解し、その後酸を用いてｐＨを中性に調整した場合、得られる溶液は塩を含むことになる。溶液が塩を含む場合、ヒスチジンによるチロシンの分子同士のパッキングの抑制がやや低下するものと考えられる。また、溶液が塩を含む場合、得られる混合粉体も塩を含むことになる。混合粉体が塩を含む場合、水に溶解させたときに浸透圧が上がる虞がある。このような理由から、溶解にはアルカリを用いるよりも加熱を用いる方が好ましい。
［粉体化工程］
　粉体化工程は、上述した溶解工程によって得られた溶液を乾燥することで、チロシンとヒスチジンとの混合粉体を得る工程である。
〔乾燥方法〕
　溶液を乾燥する方法は特に制限されないが、その具体例としては、スプレードライ（噴霧乾燥）、加熱（例えば、４０～８０℃）及び減圧（例えば、１００ｍｍＨｇ以下）による乾燥（例えば、エバポレーターを用いた乾燥）、凍結乾燥等が挙げられる。
　溶液の乾燥方法は、得られる混合粉体の均一性が高く、結果として溶解性により優れる点、及び、乾燥に要する時間が短い点から、凍結乾燥以外の乾燥方法が好ましく、スプレードライ、及び／又は、加熱及び減圧による乾燥がより好ましく、スプレードライがさらに好ましい。
［混合粉体］
　本発明の製造方法によって得られた混合粉体は、培地用の粉体として特に有用である。
［２］混合粉体
　本発明の混合粉体は、
　チロシンとヒスチジンとの混合粉体であって、１５～３０℃（好ましくは１５～２５℃）において７分間、水に溶解させたときに、得られる溶液がｐＨ６．０～８．５であって、得られる溶液中のチロシン濃度が０．３ｇ／Ｌ以上となる混合粉体である。チロシン濃度は、好ましくは０．３ｇ／Ｌ以上１．０ｇ／Ｌ以下であり、さらに好ましくは０．３５ｇ／Ｌ以上０．９ｇ／Ｌ以下であり、最も好ましくは０．４ｇ／Ｌ以上０．７ｇ／Ｌ以下である。
　上記混合粉体は、上述した本発明の製造方法によって得られた混合粉体であることが好ましい。
　以下、実施例により、本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［粉体の製造］
　以下のとおり、各粉体を製造した。
〔実施例１〕
＜溶解工程＞
　撹拌羽根を備えた１０００ｍＬ三口フラスコに、蒸留水４６０ｍＬ、Ｌ－チロシン３２０ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ、富士フイルム和光純薬社製）、Ｌ－ヒスチジン５４４ｍｇ（３．５３ｍｍｏｌ、富士フイルム和光純薬社製）を加え、３００ｒｐｍ（回転／分）で撹拌しながら８０℃で２時間加熱し、完全に溶解したことを確認した。このようにして過飽和液を得た。得られた過飽和液をＡ１とも言う。Ａ１は室温に戻しても数時間程度は安定であった。
＜粉体化工程＞
　溶解工程で得られた過飽和液（Ａ１）を１０００ｍＬフラスコに入れた。そして、エバポレーターを用いて加熱（５０～６０℃）及び減圧（５０ｍｍＨｇ以下）することで乾燥した。このようにして粉体を得た。得られた粉体をＨＥ１とも言う。
　ＨＥ１について１Ｈ－ＮＭＲ法（核磁気共鳴法）を用いて組成を確認したところ、チロシン：ヒスチジン＝１：２（モル比）の混合粉体であった。
〔実施例２～４〕
　溶解工程におけるＬ－ヒスチジンの混合量を表１に記載のとおり変更した点以外は、実施例１と同様の手順に従って、チロシンとヒスチジンとの混合粉体を得た。
〔実施例５〕
　粉体化工程において、溶解工程で得られた過飽和液をミニスプレードライヤーＢ－２９０（Ｂｕｃｈｉ社製）を用いて噴霧乾燥した点以外は、実施例１と同様の手順に従って、チロシンとヒスチジンとの混合粉体を得た。なお、粉体を得る際に過飽和液が不足した場合は、追加で過飽和液を準備し使用した。
〔実施例６～７〕
　溶解工程におけるＬ－ヒスチジンの混合量を表１に記載のとおり変更した点以外は、実施例５と同様の手順に従って、チロシンとヒスチジンとの混合粉体を得た。
〔実施例８〕
　粉体化工程において、溶解工程で得られた過飽和液を凍結乾燥機ＦＤＵ－１２ＡＳ（アズワン社製）を用いて１週間凍結乾燥して粉体を得た点以外は、実施例１と同様の手順に従って、チロシンとヒスチジンとの混合粉体を得た。
〔実施例９〕
　溶解工程におけるＬ－ヒスチジンの混合量を表１に記載のとおり変更した点以外は、実施例８と同様の手順に従って、チロシンとヒスチジンとの混合粉体を得た。
〔実施例１０〕
＜溶解工程＞
　２００ｍＬビーカーに、蒸留水３０ｍＬ、Ｌ－チロシン２．０ｇ（１１．０ｍｍｏｌ、富士フイルム和光純薬社製）、ヒスチジン３．４ｇ（２１．９ｍｍｏｌ）を加え、さらに水酸化ナトリウム（富士フイルム和光純薬株式会社製）３．９ｇを加え、ｐＨ１２以上にして一旦完全に溶解させた。その後、５Ｎ（規定度）のＨＣｌ水溶液（富士フイルム和光純薬株式会社製）を加えｐＨ７～８の間に調整した。このようにしてスラリー液を得た。得られたスラリー液をＮＴ１とも言う。
＜粉体化工程＞
　溶解工程で得られたスラリー液（ＮＴ１）を１０００ｍＬフラスコに入れた。そして、エバポレーターを用いて加熱（５０～６０℃）及び減圧（５０ｍｍＨｇ以下）することで乾燥した。このようにして粉体を得た。得られた粉体をＨＥ１０とも言う。ＨＥ１０について１Ｈ－ＮＭＲ法を用いて組成を確認したところ、チロシン：ヒスチジン＝１：２（モル比）の混合粉体であった。
〔実施例１１～１２〕
　溶解工程におけるＬ－ヒスチジンの混合量を表１に記載のとおり変更した点以外は、実施例１０と同様の手順に従って、チロシンとヒスチジンとの混合粉体を得た。
〔実施例１３〕
　粉体化工程において、溶解工程で得られたスラリー液を凍結乾燥機ＦＤＵ－１２ＡＳ（アズワン社製）を用いて１週間凍結乾燥して粉体を得た点以外は、実施例１０と同様の手順に従って、チロシンとヒスチジンとの混合粉体を得た。
〔実施例１４～１５〕
　溶解工程におけるＬ－ヒスチジンの混合量を表１に記載のとおり変更した点以外は、実施例１３同様の手順に従って、チロシンとヒスチジンとの混合粉体を得た。
〔比較例１〕
＜溶解工程＞
　撹拌羽根を備えた１０００ｍＬ三口フラスコに蒸留水４６０ｍＬ、Ｌ－チロシン３２０ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ、富士フイルム和光純薬社製）を加え、３００ｒｐｍで撹拌しながら８０℃で２時間加熱し、完全に溶解したことを確認した。このようにして過飽和液を得た。得られた過飽和液をＥ１とも言う。
＜粉体化工程＞
　溶解工程で得られた過飽和液（Ｅ１）を１０００ｍＬフラスコに入れた。そして、エバポレーターを用いて加熱（７０℃）及び減圧（５０ｍｍＨｇ以下）することで乾燥した。このようにして粉体を得た。得られた粉体をＴ１とも言う。
〔比較例２〕
　Ｌ－チロシン（富士フイルム和光純薬社製）を比較例２の粉体とした。
〔比較例３〕
　溶解工程において、Ｌ－ヒスチジンの代わりにＬ－アルギニンを用いた点以外は、実施例１と同様の手順に従って、粉体を得た。得られた粉体をＴ２とも言う。
　Ｔ２について１Ｈ－ＮＭＲ法を用いて組成を確認したところ、チロシン：アルギニン＝１：１．７８（モル比）の混合粉体であった。
〔比較例４〕
　溶解工程において、Ｌ－ヒスチジンの代わりにＬ－フェニルアラニンを用いた点以外は、実施例１と同様の手順に従って、粉体を得た。得られた粉体をＴ３とも言う。
　Ｔ２について１Ｈ－ＮＭＲ法を用いて組成を確認したところ、チロシン：フェニルアラニン＝１：１．８６（モル比）の混合粉体であった。
［評価］
　得られた各粉体について以下の評価を行った。
〔溶解性〕
　１００ｍＬビーカーに蒸留水３０ｍＬを入れ、スターラーチップで撹拌し、得られた粉体を添加した（２５℃）。粉体の添加量は表１の「添加量」に欄に記載のとおりである。添加時を０分として、以下の評価基準に従って目視で溶解性を評価した。
　結果を表１に示す。実用上、ＡＡ、Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤであることが好ましく、ＡＡ、Ａ、Ｂ又はＣであることがより好ましく、ＡＡ、Ａ又はＢであることがさらに好ましく、ＡＡ又はＡであることが特に好ましく、ＡＡであることが最も好ましい。
　なお、上記添加量は、溶液中のチロシンの量が０．４４ｇ／Ｌになるように混合比から計算したものである。
・ＡＡ：３０秒以内に完溶
・Ａ：３０秒超５分以内に完溶
・Ｂ：５分超１０分以内に完溶
・Ｃ：１０分超１５分以内に完溶
・Ｄ：１５分超１時間以内に完溶
・Ｅ：１時間を過ぎても白濁、沈降物あり
〔液性〕
　溶解性の評価で得られた溶液のｐＨを評価した。そして、以下の評価基準に従って液性を評価した。結果を表１に示す。実用上、中性であることが好ましい。
・酸性：ｐＨ６．０未満
・中性：ｐＨ６．０～８．５
・塩基性：ｐＨ８．５超
〔総合評価〕
　溶解性及び液性の評価結果から、以下の評価基準に従って総合評価を行った。結果を表１に示す。
・ＡＡ：３０秒以内に完溶、液性が中性である。
・Ａ：５分以内に完溶、液性が中性である
・Ｂ：１０分以内に完溶、液性が中性である
・Ｃ：１５分以内に完溶、液性が中性である。
・Ｄ：１時間以内に完溶、液性が中性である。
・Ｅ：１時間後も白濁、及び／又は、ｐＨが中性以外である。
　なお、表１中、粉体の「組成比（モル比）」は、チロシンに対する第２成分の組成比（モル比）を表す。組成比は１Ｈ－ＮＭＲ法を用いて確認されたものである。
　また、表１中、粉体の「塩含有率」はチロシンと第２成分との合計を１００質量％としたときの塩（ＮａＣｌ）の含有率（質量％）を表す。
　表１から分かるように、チロシンのみを溶媒に溶解させて乾燥することで得られた粉体（比較例１）、市販のチロシン（比較例２）、及び、ヒスチジンの代わりにフェニルアラニンを用いて得られた混合粉体（比較例４）と比較して、本発明の製造方法である実施例１～１５によって得られた混合粉体は、優れた溶解性を示した。なお、比較例１～２は４時間でも完溶しなかった。
　実施例１～１５の対比から、溶解に加熱を用いた実施例１～９によって得られた混合粉体は、より優れた溶解性を示した。
　実施例１～４の対比（混合比のみが異なる態様同士の対比）から、混合比が０．６以上である実施例１～３によって得られた混合粉体は、より優れた溶解性を示した。なかでも、混合比が１以上である実施例１～２によって得られた混合粉体は、さらに優れた溶解性を示した。同様に、実施例５～７の対比（混合比のみが異なる態様同士の対比）から、混合比が１以上である実施例５～６によって得られた混合粉体は、より優れた溶解性を示した。同様に、実施例１０～１２の対比（混合比のみが異なる態様同士の対比）から、混合比が１以上である実施例１０～１１によって得られた混合粉体は、より優れた溶解性を示した。同様に、実施例１３～１５の対比（混合比のみが異なる態様同士の対比）から、混合比が１以上である実施例１３～１４によって得られた混合粉体は、より優れた溶解性を示した。
　実施例１と実施例５と実施例８との対比（乾燥方法のみが異なる態様同士の対比）から、乾燥にエバポレーター（加熱及び減圧）を用いた実施例１及びスプレードライを用いた実施例５によって得られた混合粉体は、より優れた溶解性を示した。なかでも、実施例５によって得られた混合粉体は、さらに優れた溶解性を示した。同様に、実施例２と実施例６との対比（乾燥方法のみが異なる態様同士の対比）から、乾燥にスプレードライを用いた実施例６によって得られた混合粉体は、より優れた溶解性を示した。
　表１から分かるように、ヒスチジンの代わりにアルギニンを用いて得られた混合粉体（比較例３）は水に溶解させたときの液性が塩基性であった。また、実施例１と比較例４との対比（第２成分の種類のみが異なる態様同士の対比）から、第２成分としてヒスチジン以外の成分を用いて得られた混合粉体（比較例４）よりも、第２成分としてヒスチジンを用いて得られた混合粉体（実施例１）の方が優れた溶解性を示した。
　本発明の製造方法によって得られた混合粉体をＥ－ＭＥＭ培地（イーグル最小必須培地）に応用したときの溶解性を以下のとおり評価した。本発明のチロシン／ヒスチジンの分子混合粉体を含む培地はチロシンの溶解速度が極めて速いため、以下に示す方法で本発明のチロシン／ヒスチジン混合粉体を含む培地であるかを検知することが可能であるといえる。
　培地としてチロシンとヒスチジンを除いたＥ－ＭＥＭ培地Ａを表２の通り混合した混合粉体を均一に乳鉢で混合し、Ｅ－ＭＥＭ培地Ａ混合粉体を得た。Ｅ－ＭＥＭ培地Ａは１１．９ｇ／Ｌの濃度で水に溶解させ、培地液体を得ることができる。
　このようにして調製したＥ－ＭＥＭ培地Ａを用いて、表３のように実施例１６としてＥ－ＭＥＭ培地Ａに本発明のチロシン／ヒスチジン＝１／２（質量比）分子混合粉体をチロシンとして０．４ｇ／Ｌ相当分を添加した培地Ａ１と、比較例５としてＥ－ＭＥＭ培地Ａに実施例１６で用いたチロシン・ヒスチジン分子混合粉体の代わりに同量に相当するＬ－チロシン、Ｌ－ヒスチジンをそれぞれ単独で加えた培地Ａ２を調製した。
　室温２２℃のもと、５０ｍＬの容器に培地Ａ１、培地Ａ２とスターラーチップを加え、それぞれ水を加えて２０ｍＬにし、水を加えた時間を０分として、１００ｒｐｍで撹拌を開始し、７分後にスラリーから１ｍＬ抜き取った。抜き取ったスラリーはすぐに０．２μｍフィルターでろ過しそれぞれ液ＡＬ１、ＡＬ２を得た。チロシン含有量をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフ）で測定したところＡＬ１のチロシン量は０．４ｇ／Ｌ、ＡＬ２のチロシン量は０．１８ｇ／Ｌであった。抜き取る前のスラリー液のｐＨは４以上６未満の酸性であった。
　本実施例では、初期チロシン添加量が溶解度上限に近い０．４ｇ／Ｌの濃度で加えたが、実際には培地によってその添加量が低い培地である可能性があることと、チロシンとヒスチジンを別々に添加した粉体の場合、誤差を勘案しても７分後に検出されたチロシン量が０．３ｇ／Ｌを超えることはないことを勘案し、７分後の抜取後の濾過液体が０．３ｇ／Ｌを超える場合は本発明のチロシン・ヒスチジン混合粉体が含まれると考えてよいといえる。チロシン濃度は、好ましくは０．３ｇ／Ｌ以上１．０ｇ／Ｌ以下であり、さらに好ましくは０．３５ｇ／Ｌ以上０．９ｇ／Ｌ以下であり、最も好ましくは０．４ｇ／Ｌ以上０．７ｇ／Ｌ以下である。

Claims (9)

  1. 　チロシンとヒスチジンとを溶媒に溶解させることで、チロシンとヒスチジンとを含有する溶液を得る、溶解工程と、
    　前記溶液を乾燥させることで、チロシンとヒスチジンとの混合粉体を得る、粉体化工程とを備える、混合粉体の製造方法。
  2. 　前記溶解工程において、溶解に、加熱及び／又はアルカリを用いる、請求項１に記載の混合粉体の製造方法。
  3. 　前記溶解工程において、溶解に、加熱を用いる、請求項１に記載の混合粉体の製造方法。
  4. 　前記粉体化工程が、前記溶液をスプレードライによって乾燥する工程である、及び／又は、前記溶液を加熱及び減圧することによって乾燥する工程である、請求項１に記載の混合粉体の製造方法。
  5. 　前記溶解工程において、チロシンに対するヒスチジンの混合比が、質量比で、０．５～１０である、請求項１に記載の混合粉体の製造方法。
  6. 　請求項１に記載の混合粉体の製造方法によって製造された、混合粉体。
  7. 　チロシンとヒスチジンとの混合粉体であって、１５～２５℃において７分間水に溶解させたときに、得られる溶液がｐＨ６．０～８．５であって、得られる溶液中のチロシン濃度が０．３ｇ／Ｌ以上となる、混合粉体。
  8. 　チロシンとヒスチジンとを含む粉体であって、１５～２５℃において全て溶解させたときにチロシンの最終濃度が０．３５ｇ／Ｌ以上になるように、水に溶解させたときに、以下の条件を満たす、粉体。
    条件：最終濃度にするための水量の水を添加したときを０分として、７分経過後に抜取、０．２μｍフィルターで濾過した液のｐＨが８．５以下であって含まれるチロシンが０．３ｇ／Ｌ以上の濃度である。
  9. 　請求項６～８のいずれか１項に記載の混合粉体又は粉体を含む、粉体培地。
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