WO2023121380A1 - 약물 전달용 지질 및 이를 포함하는 나노입자, 및 이 나노입자를 포함하는 약물 전달용 조성물 - Google Patents

약물 전달용 지질 및 이를 포함하는 나노입자, 및 이 나노입자를 포함하는 약물 전달용 조성물 Download PDF

Info

Publication number
WO2023121380A1
WO2023121380A1 PCT/KR2022/021160 KR2022021160W WO2023121380A1 WO 2023121380 A1 WO2023121380 A1 WO 2023121380A1 KR 2022021160 W KR2022021160 W KR 2022021160W WO 2023121380 A1 WO2023121380 A1 WO 2023121380A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
lipid
nanoparticles
weight
drug
Prior art date
Application number
PCT/KR2022/021160
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
박종민
남정표
남혜영
이소진
경규진
윤유정
Original Assignee
주식회사 삼양홀딩스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 삼양홀딩스 filed Critical 주식회사 삼양홀딩스
Priority to CA3241028A priority Critical patent/CA3241028A1/en
Publication of WO2023121380A1 publication Critical patent/WO2023121380A1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups

Definitions

  • the present invention relates to lipids for drug delivery, nanoparticles containing the same, and compositions for drug delivery containing the nanoparticles, and more specifically, due to a specific structure, complexes with anionic drugs can be easily formed, ,
  • the complex can be encapsulated inside the nanoparticles formed by the amphiphilic block copolymer, which is useful for drug delivery, and nanoparticles containing the same, and drug delivery compositions containing the lipids, and drugs containing the nanoparticles It relates to a composition for delivery.
  • Non-viral delivery systems In the treatment using anionic drugs including nucleic acids, safe and efficient drug delivery technologies have been studied for a long time, and various delivery systems and delivery technologies have been developed. Delivery systems are largely divided into viral delivery systems using adenovirus or retrovirus and non-viral delivery systems using cationic lipids and cationic polymers. In the case of viral carriers, it is known that they are exposed to risks such as non-specific immune reactions, and there are many problems in commercialization due to complicated production processes. Therefore, recent research is progressing in the direction of improving the disadvantages using a non-viral delivery system. Compared to viral delivery systems, non-viral delivery systems have the advantage of having fewer side effects in terms of in vivo safety and low production cost in terms of economic feasibility.
  • non-viral carriers used for delivery of nucleic acid materials are lipoplexes of cationic lipids and nucleic acids using cationic lipids, and complexes of polycationic polymers and nucleic acids.
  • These cationic lipids or polycationic polymers have been extensively studied in that they stabilize anionic drugs and increase intracellular delivery by forming complexes through electrostatic interactions with anionic drugs (De Paula D. Gary DJ, Puri N, Won YY, Polymer-based siRNA delivery: Perspectives on the fundamental and phenomenological distinctions from polymer -based DNA delivery, J Control release 121 (2007) 64-73).
  • Korea Patent Publication No. 2003-0032897 solubilizes a large amount of poorly soluble drugs and provides a mixed polymer nanoparticle composition with excellent stability in aqueous solution, an amphiphilic block copolymer composed of a hydrophilic block and a hydrophobic block, and, A mixed polymer nanoparticle composition containing a polylactic acid derivative containing a carboxylic acid end group and capable of forming polymer nanoparticles in a body fluid or aqueous solution, and a poorly soluble drug contained in the polymer nanoparticles composed of the mixed polymer nanoparticle composition A pharmaceutical composition is disclosed.
  • An object of the present invention is to provide a lipid that can easily form a complex with an anionic drug due to a specific structure, and the complex can be encapsulated inside nanoparticles formed by an amphiphilic block copolymer, useful for drug delivery, and containing the same. It is to provide nanoparticles, a composition for drug delivery containing the lipid, and a composition for drug delivery containing the nanoparticles.
  • a first aspect of the present invention to solve the above problem provides a lipid having a structure represented by the following formula (1):
  • n is an integer from 1 to 6;
  • R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of an unsaturated hydrocarbon group having 12 to 26 carbon atoms.
  • n in Formula 1 may be an integer of 2 to 4.
  • the lipid may have the following structure:
  • a second aspect of the present invention (1) reacting a compound of formula (a) with methyl acrylate to obtain a compound of formula (b); (2) The compound of formula (b) is reacted with a compound of formula (c-1), or sequentially reacted with a compound of formula (c-1) and a compound of c-2, respectively, to formula (d-1) or (d-2) Obtaining a compound of; And (3) deprotecting the compound represented by formula d-1 or d-2;
  • P is a protecting group
  • n is an integer from 1 to 6;
  • R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of an unsaturated hydrocarbon group having 12 to 26 carbon atoms.
  • a third aspect of the present invention provides a drug delivery composition comprising the lipid of the present invention.
  • a fourth aspect of the present invention is a drug as an active ingredient; amphiphilic block copolymers; and the lipid of the present invention, wherein the drug forms a complex with the lipid, and the complex is encapsulated inside the nanoparticle structure formed by the amphiphilic block copolymer.
  • the drug-containing nanoparticle may further include polylactate, and the complex may be encapsulated inside the nanoparticle structure formed by the amphiphilic block copolymer and polylactate.
  • a fifth aspect of the present invention provides a drug delivery composition comprising the drug-containing nanoparticles of the present invention.
  • the lipid of a specific structure according to the present invention can easily form a complex with an anionic drug, and the complex can be effectively encapsulated inside the nanoparticles formed by the amphiphilic block copolymer, a composition containing the lipid, Drug-containing nanoparticles prepared using these lipids and compositions containing these nanoparticles can efficiently deliver drugs into target biological tissues.
  • 1 is a lipid [2OA-PAMAM: (3-((2-aminoethyl)(3-(((Z)-nonadec-10-en-1-yl)amino)-3- NMR data of oxopropyl)amino)-N-((Z)-octadec-9-en-1-yl)propanamide)].
  • Figure 2 is a photograph of the drug delivery test results performed in Test Example 1 of the present invention and measured with a luminescence measurement imaging system.
  • Figure 3 is a photograph of the drug delivery test results performed in Test Example 2 of the present invention measured with a luminescence measurement imaging system.
  • the lipid provided according to the first aspect of the present invention has a structure represented by Formula 1 below:
  • n is an integer from 1 to 6, more specifically an integer from 2 to 6;
  • R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of an unsaturated hydrocarbon group having 12 to 26 carbon atoms, more specifically selected from the group consisting of an unsaturated hydrocarbon group having 14 to 22 carbon atoms, and more specifically having 16 to 20 carbon atoms It is selected from the group consisting of two unsaturated hydrocarbon groups.
  • n in Formula 1 may be an integer of 2 to 4.
  • alkylene and “alkyl” may each independently be unsubstituted or substituted, and in this case, the substituent may be, for example, a hydroxy group, a halogen group, or a C 1 -C 4 alkyl group, but is not limited thereto.
  • the lipid may have the following structure:
  • a second aspect of the present invention provides a method for producing a lipid having a structure represented by Formula 1, which includes (1) reacting a compound of Formula (a) with methyl acrylate to obtain a compound of Formula (b) ; (2) The compound of formula (b) is reacted with a compound of formula (c-1), or sequentially reacted with a compound of formula (c-1) and a compound of c-2, respectively, to formula (d-1) or (d-2) Obtaining a compound of; and (3) deprotecting the compound of Formula d-1 or d-2 below:
  • P is a protecting group, more specifically a t-butoxycarbonyl group (t-BOC),
  • R 1 and R 2 are as defined in Formula 1 above.
  • a third aspect of the present invention provides a drug delivery composition comprising the lipid of the present invention.
  • a fourth aspect of the present invention is a drug as an active ingredient; amphiphilic block copolymers; and the lipid of the present invention, wherein the drug forms a complex with the lipid, and the complex is encapsulated inside the nanoparticle structure formed by the amphiphilic block copolymer.
  • the drug-containing nanoparticle may further include polylactate, and the complex may be encapsulated inside the nanoparticle structure formed by the amphiphilic block copolymer and polylactate.
  • a fifth aspect of the present invention provides a drug delivery composition comprising the drug-containing nanoparticles of the present invention.
  • the hydrophilic portion of the amphiphilic block copolymer forms the outer wall of the nanoparticle, and the hydrophobic portion of the amphiphilic block copolymer (if polylactate is additionally contained) forms the surface of the nanoparticle. It forms the inner wall, and the complex of the drug and the lipid of the present invention can be encapsulated inside the formed nanoparticles.
  • This nanoparticle structure improves the stability of active ingredients in blood or body fluids.
  • the drug may be selected from nucleic acids, polypeptides, viruses, or combinations thereof.
  • nucleic acid may be, for example, DNA, RNA, siRNA, shRNA, miRNA, mRNA, aptamer, antisense oligonucleotide, or a combination thereof, but is not limited thereto.
  • polypeptide includes antibodies or fragments thereof, proteins having activity in the body such as cytokines, hormones or analogs thereof, or polypeptide sequences of antigens, analogues or precursors thereof, and recognized as antigens through a series of processes in the body. It can mean a protein that can be.
  • the particle size of the nanoparticles may be defined as a Z-average value, for example, 800 nm or less, 600 nm or less, 500 nm or less, 400 nm or less, 300 nm or less, 200 nm or less, or 150 nm or less. It may also be 10 nm or more, 50 nm or more, or 100 nm or more. In one embodiment, the particle size of the nanoparticles, defined by the Z-average value, is, for example, 10 to 800 nm, 20 to 600 nm, 30 to 500 nm, 50 to 400 nm, or 80 to 300 nm. can
  • the “Z-average” may mean an average of hydrodynamic diameters of particle distribution measured using dynamic light scattering (DSL).
  • the nanoparticles may have a monodisperse particle distribution, and may have a polydispersity index of, for example, 0.01 to 0.50, 0.05 to 0.455, or 0.1 to 0.40.
  • the surface charge of the nanoparticle may be, for example, 0 mV or more, 1 mV or more, 5 mV or more, or 10 mV or more, and may also be 80 mV or less, 70 mV or less, or 60 mV or less. In one embodiment, the surface charge of the nanoparticle may be, for example, 0 to 80 mV, 1 to 70 mV, or 5 to 60 mV. The surface charge may be measured in an environment close to a biological environment, for example, in 8 to 12 mM HEPES buffer (pH 7.0 to 7.5).
  • the active ingredient is a nucleic acid
  • at least one end of the nucleic acid may be modified with one or more selected from the group consisting of cholesterol, tocopherol, and fatty acids having 10 to 24 carbon atoms.
  • the cholesterol, tocopherol and fatty acids having 10 to 24 carbon atoms include analogues, derivatives, and metabolites of cholesterol, tocopherol and fatty acids, respectively.
  • the active ingredient when the active ingredient is RNA, for example, 0.05 to 30% by weight, 0.1 to 25% by weight, 0.25 to 20% by weight, 0.5 to 15% by weight based on the total weight of the nanoparticles. %, 1 to 10% by weight, or 1 to 5% by weight. If the content of the active ingredient is less than the above range based on the weight of the total composition, the amount of the carrier used is too large compared to the drug, so side effects caused by the carrier may occur, and if it exceeds the above range, the size of the nanoparticles is too large There is a concern that the stability of the nanoparticles may decrease and the loss rate during filter sterilization may increase.
  • the lipid content in the composition based on 1 part by weight of the active ingredient, for example, 500 parts by weight or less, 400 parts by weight or less, 300 parts by weight or less, 200 parts by weight or less, 100 parts by weight or less, 80 parts by weight or less or less, or 60 parts by weight or less, and may be 1 part by weight or more, 2 parts by weight or more, 23 parts by weight or more, 4 parts by weight or more, or 5 parts by weight or more.
  • the content of the lipid in the composition is 1 to 500 parts by weight, 2 to 400 parts by weight, 3 to 300 parts by weight, 4 to 200 parts by weight, or 5 to 80 parts by weight based on 1 part by weight of the active ingredient.
  • the content of the lipid in the composition is less than the above range, it may not be possible to form a stable complex with the active ingredient, and if it exceeds the above range, the size of the nanoparticles becomes too large, reducing stability and increasing the loss rate during filter sterilization. there is.
  • the lipid and the nucleic acid are bound through electrostatic interaction to form a complex.
  • the ratio of the charge amount of the nucleic acid (P) and the lipid (N) may be 0.5 or more, 1 or more, 2 or more, or 5 or more. and may also be 200 or less, 150 or less, 100 or less, or 60 or less, for example, 0.5 to 200, 1 to 150, 2 to 100, or 5 to 60.
  • the ratio (N / P) When the ratio (N / P) is less than the above range, it may be difficult to form a complex containing a sufficient amount of nucleic acid, whereas when the ratio (N / P) exceeds the above range, toxicity may be caused. .
  • the N/P value may play an important role in specifically expressing an active ingredient in the spleen.
  • the amphiphilic block copolymer may be an A-B type block copolymer including a hydrophilic A block and a hydrophobic B block.
  • the A-B type block copolymer forms core-shell type polymer nanoparticles in which the hydrophobic B block forms a core (inner wall) and the hydrophilic A block forms a shell (outer wall) in an aqueous solution.
  • the hydrophilic A block may be at least one selected from the group consisting of polyalkylene glycol, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyacrylamide, and derivatives thereof.
  • the hydrophilic A block may be at least one selected from the group consisting of monomethoxypolyethylene glycol (mPEG), monoacetoxypolyethylene glycol, polyethylene glycol, copolymers of polyethylene and propylene glycol, and polyvinylpyrrolidone. there is.
  • mPEG monomethoxypolyethylene glycol
  • monoacetoxypolyethylene glycol polyethylene glycol
  • copolymers of polyethylene and propylene glycol copolymers of polyethylene and propylene glycol
  • polyvinylpyrrolidone there is.
  • the number average molecular weight (g / mol) of the hydrophilic A block may be 200 or more, 500 or more, 1,000 or more, or 2,000 or more, and may also be 50,000 or less, 20,000 or less, 10,000 or less, or 5,000 or less. Not limited.
  • amphiphilic block copolymer and polylactic acid salt are chemically bonded to the terminal of the hydrophilic A block with a functional group that can reach a specific tissue or cell, a ligand, or a functional group that can promote intracellular delivery. It is possible to control the distribution of the polymeric nanoparticle delivery system formed by the body or increase the delivery efficiency of the nanoparticle delivery system into cells.
  • the functional group or ligand may be at least one selected from the group consisting of monosaccharides, polysaccharides, vitamins, peptides, proteins, and antibodies to cell surface receptors.
  • the functional group or ligand is anisamide, vitamin B9 (folic acid), vitamin B12, vitamin A, galactose, lactose, mannose, hyaluronic acid, RGD peptide, NGR peptide, transferrin, antibody against transferrin receptor It may be one or more selected from the group consisting of and the like.
  • the hydrophobic B block is a biocompatible biodegradable polymer, and in one embodiment, it may be one or more selected from the group consisting of polyester, polyanhydride, polyamino acid, polyorthoester, and polyphosphazine.
  • the hydrophobic B block is polylactide (PLA), polyglycolide, polycaprolactone, polydioxan-2-one, a copolymer of polylactide and glycolide, polylactide and polydioxan- It may be at least one selected from the group consisting of a 2-one copolymer, a copolymer of polylactide and polycaprolactone, and a copolymer of polyglycolide and polycaprolactone.
  • PLA polylactide
  • polyglycolide polycaprolactone
  • polydioxan-2-one a copolymer of polylactide and glycolide
  • polylactide and polydioxan- It may be at least one selected from the group consisting of a 2-one copolymer, a copolymer of polylactide and polycaprolactone, and a copolymer of polyglycolide and polycaprolactone.
  • the number average molecular weight (g / mol) of the hydrophobic B block may be 200 or more, 500 or more, 1,000 or more, or 1,700 or more, and may also be 50,000 or less, 20,000 or less, 10,000 or less, or 6,000 or less. Not limited.
  • the number average molecular weight combination of the hydrophilic A block and the hydrophobic B block may be 2,000-6,000, 2,000-4,000, 2,000-3,000, 2,000-1,700, etc., but is not limited thereto.
  • the hydrophobic B block in order to improve the stability of the nanoparticle by increasing the hydrophobicity of the hydrophobic B block, tocopherol, cholesterol, or a fatty acid having 10 to 24 carbon atoms is chemically added to the hydroxyl group at the end of the hydrophobic B block. It may be modified by combining with .
  • the polylactate is distributed in the core (inner wall) of the nanoparticle to enhance the hydrophobicity of the core, thereby stabilizing the nanoparticle and effectively avoiding the reticuloendothelial system (RES) in the body. That is, the carboxylic acid anion of polylactate binds to the cationic complex more effectively than polylactic acid and reduces the surface potential of the polymer nanoparticles, thereby reducing the positive charge of the surface potential compared to the polymer nanoparticles without polylactate. It is less entrapped by the endothelial system, and thus has the advantage of excellent delivery efficiency to a target site (eg, cancer cells, inflammatory cells, etc.).
  • a target site eg, cancer cells, inflammatory cells, etc.
  • the polylactate may have a number average molecular weight (g/mol) of 500 to 50,000, and more specifically, 1,000 to 10,000. If the number average molecular weight of polylactate is less than 500, the hydrophobicity is too low, and it may be difficult to exist in the core (inner wall) of the nanoparticles, and if it exceeds 50,000, there may be a problem in that the particles of the polymer nanoparticles become large.
  • the terminal opposite to the metal carboxylate (eg, sodium carboxylate) of the terminal of the polylactic acid salt (eg, sodium polylactic acid salt) is hydroxy, acetoxy, benzoyloxy, decanoyloxy It may be substituted with one selected from the group consisting of palmitoyloxy and alkoxy having 1 to 2 carbon atoms.
  • A is -COO-CHZ-;
  • B is -COO-CHY-, -COO-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - or -COO-CH 2 CH 2 OCH 2 -;
  • R is a hydrogen atom or an acetyl, benzoyl, decanoyl, palmitoyl, methyl, or ethyl group;
  • Z and Y each represent a hydrogen atom or a methyl or phenyl group;
  • M is Na, K, or Li;
  • n is an integer from 1 to 30;
  • m is an integer from 0 to 20;
  • X is a methyl group
  • Y' is a hydrogen atom or a phenyl group
  • p is an integer from 0 to 25
  • q is an integer from 0 to 25, provided that p+q is an integer from 5 to 25
  • R is a hydrogen atom or an acetyl, benzoyl, decanoyl, palmitoyl, methyl or ethyl group
  • M is Na, K, or Li
  • Z is a hydrogen atom, methyl or phenyl group
  • W-M' is or ego
  • PAD is D,L-polylactic acid, D-polylactic acid, polymandelic acid, a copolymer of D,L-lactic acid and glycolic acid, a copolymer of D,L-lactic acid and mandelic acid, and a copolymer of D,L-lactic acid and It is selected from the group consisting of copolymers of caprolactone and copolymers of D,L-lactic acid and 1,4-dioxan-2-one; R is a hydrogen atom or an acetyl, benzoyl, decanoyl, palmitoyl, methyl or ethyl group; M is independently Na, K, or Li;
  • S is ego;
  • L is -NR 1 - or -0-, wherein R 1 is a hydrogen atom or C1-10 alkyl;
  • Q is CH 3 , CH 2 CH 3 , CH 2 CH 2 CH 3 , CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 , or CH 2 C 6 H 5 ;
  • a is an integer from 0 to 4;
  • b is an integer from 1 to 10;
  • M is Na, K, or Li;
  • PAD is D,L-polylactic acid, D-polylactic acid, polymandelic acid, a copolymer of D,L-lactic acid and glycolic acid, a copolymer of D,L-lactic acid and mandelic acid, and a copolymer of D,L-lactic acid and at least one selected from the group consisting of a copolymer of caprolactone and a copolymer of D,L-lactic acid and 1,4-dioxan-2-one;
  • R' is -PAD-OC(O)-CH 2 CH 2 -C(O)-OM
  • PAD is D,L-polylactic acid, D-polylactic acid, polymandelic acid, D ,Copolymer of L-lactic acid and glycolic acid, copolymer of D,L-lactic acid and mandelic acid, copolymer of D,L-lactic acid and caprolactone
  • D,L-lactic acid and 1,4-dioxane-2 is selected from the group consisting of -on copolymers
  • M is Na, K, or Li
  • a is an integer from 1 to 4;
  • X and X' are independently hydrogen, alkyl having 1 to 10 carbon atoms, or aryl having 6 to 20 carbon atoms; Y and Z are independently Na, K, or Li; m and n are independently integers from 0 to 95, 5 ⁇ m + n ⁇ 100; a and b are independently integers from 1 to 6; R is -(CH 2 ) k -, divalent alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, divalent aryl having 6 to 20 carbon atoms, or a combination thereof, where k is 0 to 10 is an integer of
  • the polylactate may be a compound of Formula 2 or Formula 3.
  • the nanoparticle of the present invention may further include a fusible lipid in order to increase the intracellular delivery efficiency of a drug (eg, mRNA).
  • a drug eg, mRNA
  • the fusible lipid When the fusible lipid is mixed with the complex of the drug (eg, mRNA) and the lipid of the present invention, it is bound by a hydrophobic interaction to form a complex of the drug (eg, mRNA) / lipid of the present invention / fusible lipid, wherein the Complexes containing fusible lipids are encapsulated inside the nanoparticulate structure of the amphiphilic block copolymer.
  • the phospholipid may be at least one selected from the group consisting of phosphatidylethanolamine (PE), phosphatidylcholine (PC), and phosphatidic acid.
  • the phosphatidylethanolamine (PE), phosphatidylcholine (PC), and phosphatidic acid may be combined with one or two C10-24 fatty acids.
  • the cholesterol and tocopherol include analogs, derivatives, and metabolites of cholesterol and tocopherol, respectively.
  • the fusible lipid is dilauroyl phosphatidylethanolamine, dimyristoyl phosphatidylethanolamine, dipalmitoyl phosphatidylethanolamine, distearoyl phosphatidyl Ethanolamine (distearoyl phosphatidylethanolamine), dioleoyl phosphatidylethanolamine (DOPE), dipalmitoleoyl phosphoethanolamine (1,2-dipalmitoleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine (DPPE), dilinoleo Dilinoleoyl phosphatidylethanolamine, 1-palmitoyl-2-oleoyl phosphatidylethanolamine, 1,2-dipitanoyl-3-sn-phosphatidylethanolamine (1, 2-diphytanoyl-3-sn-phosphatidylethanolamine), 1,2-dipalmitoleoyl-sn-glycero-3-phospho
  • the fusible lipid is dioleoyl phosphatidylethanolamine (DOPE), dipalmitoleoyl phosphocholine (1,2-dipalmitoleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DPPC), diol 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DOPC), distearoylphosphatidylcholine (DSPC) and dipalmitoleoyl phosphoethanolamine (1,2-dipalmitoleoyl-sn -glycero-3-phosphoethanolamine, DPPE) may be one or more selected from the group consisting of.
  • DOPE dioleoyl phosphatidylethanolamine
  • DPPC dipalmitoleoyl phosphocholine
  • DOPC diol 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine
  • DSPC distearoylphosphatidylcholine
  • the amount of the amphiphilic block copolymer is based on 1 part by weight of the lipid, 1 to 500 parts by weight, 1 to 400 parts by weight, 1 to 300 parts by weight, 2 to 500 parts by weight, 2 to 400 parts by weight 2 to 300 parts by weight, 3 to 500 parts by weight, 3 to 400 parts by weight, 3 to 300 parts by weight, 4 to 500 parts by weight, 4 to 400 parts by weight, or 4 to 300 parts by weight.
  • the amount of the polylactate is 0.1 to 100 parts by weight, 0.1 to 80 parts by weight, 0.1 to 50 parts by weight, 0.1 to 30 parts by weight, 0.1 to 10 parts by weight, based on 1 part by weight of the lipid of the present invention. part, 0.1 to 5 parts by weight, 0.5 to 100 parts by weight, 0.5 to 80 parts by weight, 0.5 to 50 parts by weight, 0.5 to 30 parts by weight, 1 to 100 parts by weight, 1 to 80 parts by weight, 1 to 50 parts by weight, 1 to 30 parts by weight, 2 to 100 parts by weight, 2 to 80 parts by weight, 2 to 50 parts by weight, or 2 to 30 parts by weight.
  • the composition of the present invention may further include an aqueous solution, a water-miscible organic solvent, or a combination thereof.
  • aqueous solution may be used in the same sense as an aqueous solution, and may mean, for example, water, sterile purified water, a buffer solution, an injection solution, and the like, and may also be a buffer solution containing an organic acid.
  • the aqueous solution may be, for example, citrate buffer, PBS buffer, etc., but is not limited thereto.
  • the “water-miscible organic solvent” may be a C1 to C4 lower alcohol, acetone, acetonitrile, a water mixture thereof, or a mixture thereof, but is not limited thereto.
  • the composition of the present invention may further include a suitable stabilizer to improve the stability of the active ingredient.
  • the stabilizer may further include, but is not limited to, pH adjusting agents, inorganic salts, sugars, surfactants, chelating agents, and the like.
  • the “saccharide” may mean monosaccharides, disaccharides, sugar alcohols that are reducing sugars thereof, polymers of single or mixed saccharides, and the like, and the polysaccharides may mean trisaccharides or higher saccharides.
  • Examples of the monosaccharides include mannose, glucose, arabinose, fructose, and galactose;
  • Examples of the disaccharide include sucrose, trehalose, maltose, lactose, cellobiose, gentiobiose, isomaltose, and melibose;
  • Examples of the sugar alcohol include mannitol, sorbitol, xylitol, erythritol, and maltitol;
  • Examples of the polysaccharide include raffinose, dextran, starch, hydroxyethyl starch, cyclodextrin, cellulose, hetastarch, and oligosaccharides, but are not limited thereto.
  • the “regulator” may be Tris, glycine, histidine, glutamate, succinate, phosphate, acetate, aspartate, or a combination thereof
  • the “surfactant” may be sodium lauryl sulfate, dioctyl sodium alcohol Phosuccinate, Dioctyl Sodium Sulfonate, Chenodeoxycholic Acid, N-Lauroylsarcosine Sodium Salt, Lithium Dodecyl Sulfate, 1-Octanesulfonic Acid Sodium Salt, Sodium Cholate Hydrate, Sodium Deoxycholate, Glycodeoxy cholic acid sodium salt, benzalkonium chloride, Triton X-100, Triton X-114, lauromacrogol 400, polyoxyl 40 stearate, polysorbate 20, 40, 60, 65 and 80 or It may be a combination of these, but is not limited thereto.
  • the “chelating agent” may be citric acid, polyphenolic acid, EDTA, DTPA, EDDHA, or a combination thereof, but is not limited thereto.
  • the “inorganic salt” means a salt of a monovalent or divalent metal, and may be NaCl, KCl, MgCl 2 , CaCl 2 , MgSO 4 , CaSO 4 , CaCO 3 , MgCO 3 , etc., but is not limited thereto.
  • compositions of the present invention may be suitable for delivery to specific organs.
  • the organ includes, but is not limited to, lung, heart, brain, liver, gallbladder, kidney, spleen, pancreas, eye, nose, ear, thyroid, uterus, ovary, testis, stomach, small intestine, large intestine, rectum, and the like. More specifically, the composition of the present invention may be suitable for pulmonary delivery or intranasal administration.
  • N-tert-butoxycarbonyl N-Boc
  • ethylenediamine 4 g, 24.97 mmol, 1 eq
  • MeOH methanol
  • Methyl acrylate 8.60 g, 99.87 mmol, 4 eq
  • Boc-2MeO-PAMAM (4 g, 12.04 mmol, 1 eq) and oleylamine (9.66 g, 36.12 mmol) prepared in (1) above were added to a 100 mL three-necked round bottom flask (RBF) (reactor 1). , 3 eq) was added, and the reaction was stirred at 80° C. for 6 days. Then, it was purified using a silica gel column while changing the developing solvent from ethyl acetate (EA) 100% to EA:MeOH (20:1) [yield: 4.6 g (48%)].
  • EA ethyl acetate
  • Boc-2OA-PAMAM (2.2 g, 2.74 mmol, 1 eq) prepared in (2) above and dichloromethane (MC) (18 mL) were added to a 100 mL three-necked round bottom flask (RBF) (reactor 1) Cooled to 0 °C. After adding trifluoroacetic acid (2 mL) dropwise to Reactor 1, the mixture was stirred at 25°C for 12 hours. Then, after dilution with MC (200 mL), it was extracted three times with saturated NaHCO 3 aqueous solution (200 mL). The organic layer was taken, dried with Na 2 SO 4 and then the solvent was evaporated. Then, the final material was purified using a silica gel column using EA:MeOH (1:2) as the developing solvent []. NMR data of the obtained final material is shown in Figure 1 [yield: 0.79 g (41%)].
  • Table 1 The components shown in Table 1 were dissolved in each dilution solvent and prepared at the concentrations shown in Table 1 below.
  • an ultrasonic generator bath sonicator
  • DOPE dioleoyl phosphatidylethanolamine
  • cholesterol cholesterol
  • the prepared formulation was diluted so that the ethanol content was 5% or less by adding 20 times the total volume of PBS.
  • the formulation prepared according to the above method was prepared in an mRNA standard of 2 ⁇ g/200 ⁇ L, and intravenously administered to mice. After 4 hours, 15 ⁇ g/ ⁇ L of luciferin dissolved in sterile water is prepared and intraperitoneally administered so that 3 mg of luciferin is administered per 20 g mouse standard. 15 minutes after intraperitoneal administration of luciferin, protein expression was measured using a luminescence imaging system and is shown in FIG. 2 .
  • the drug-containing nanoparticle formulations prepared using the lipids according to the present invention had excellent delivery efficiency when administered intravenously.
  • Test 1 The formulation prepared in Test 1 was prepared at 2 ⁇ g/200 ⁇ L, and administered intranasally to mice. Thereafter, the results were measured with a luminescence measurement imaging system and are shown in FIG. 3 .
  • SM102 Heptadecan-9-yl 8-((2-hydroxyethyl)(6-oxo-6-(undecyloxy)hexyl)amino)octanoate
  • SSOP (((((disulfanediylbis(ethane-2, 1-diyl))bis(piperidine-1,4-diyl))bis(ethane-2,1-diyl))bis(oxy))bis(2-oxoethane-2,1-diyl))bis(4,1 -phenylene) dioleate] and 2OT [N,N'-((ethane-1,2-diylbis(azanediyl))bis(ethane-2,1-diyl))dioleamide] with the same composition, same ratio and A formulation was prepared by the same method and after intranasal administration in the same manner, the results are shown

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 약물 전달용 지질 및 이를 포함하는 나노입자, 및 이 나노입자를 포함하는 약물 전달용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는, 특정 구조로 인하여 음이온성 약물과 복합체를 용이하게 형성할 수 있고, 이 복합체가 양친성 블록 공중합체에 의해 형성된 나노입자 내부에 봉입될 수 있어 약물 전달에 유용한 지질 및 이를 포함하는 나노입자, 및 이 지질을 포함하는 약물 전달용 조성물 및 이 나노입자를 포함하는 약물 전달용 조성물에 관한 것이다.

Description

약물 전달용 지질 및 이를 포함하는 나노입자, 및 이 나노입자를 포함하는 약물 전달용 조성물
본 발명은 약물 전달용 지질 및 이를 포함하는 나노입자, 및 이 나노입자를 포함하는 약물 전달용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는, 특정 구조로 인하여 음이온성 약물과 복합체를 용이하게 형성할 수 있고, 이 복합체가 양친성 블록 공중합체에 의해 형성된 나노입자 내부에 봉입될 수 있어 약물 전달에 유용한 지질 및 이를 포함하는 나노입자, 및 이 지질을 포함하는 약물 전달용 조성물 및 이 나노입자를 포함하는 약물 전달용 조성물에 관한 것이다.
핵산을 비롯한 음이온성 약물을 이용한 치료에 있어서, 안전하고 효율적인 약물 전달기술은 오랫동안 연구되어 왔으며, 다양한 전달체 및 전달기술이 개발되어 왔다. 전달체는 크게 아데노바이러스나 레트로바이러스 등을 이용한 바이러스성 전달체와 양이온성 지질 및 양이온성 고분자 등을 이용한 비바이러스성 전달체로 나뉜다. 바이러스성 전달체의 경우 비특이적 면역 반응 등의 위험성에 노출되어 있으며 생산 공정이 복잡하여 상용화하는 데 많은 문제점이 있는 것으로 알려져 있다. 따라서, 최근 연구 방향은 비바이러스성 전달체를 이용하여 그 단점을 개선하는 방향으로 진행되고 있다. 비바이러스성 전달체는, 바이러스성 전달체에 비하여 생체 내 안전성의 측면에서 부작용이 적고, 경제성 측면에서 생산 가격이 저렴하다는 장점을 가지고 있다.
핵산 물질의 전달에 이용되는 비바이러스성 전달체로서 대표적인 것은 양이온성 지질을 이용한 양이온성 지질과 핵산의 복합체(lipoplex) 및 폴리양이온성(polycation) 고분자와 핵산의 복합체(polyplex)이다. 이러한 양이온성 지질 혹은 폴리양이온성 고분자는, 음이온성 약물과 정전기적 상호 작용을 통해 복합체를 형성함으로써 음이온성 약물을 안정화시키고, 세포 내 전달을 증가시킨다는 점에서 많은 연구가 진행되어 왔다(De Paula D, Bentley MV, Mahato RI, Hydrophobization and bioconjugation for enhanced siRNA delivery and targeting, RNA 13 (2007) 431-56; Gary DJ, Puri N, Won YY, Polymer-based siRNA delivery: Perspectives on the fundamental and phenomenological distinctions from polymer-based DNA delivery, J Control release 121 (2007) 64-73).
한편, 한국특허공개 제2003-0032897호는 다량의 난용성 약물을 가용화시키며, 수용액에서의 안정성이 우수한 혼합 고분자 나노입자 조성물을 제공하기 위하여, 친수성 블록과 소수성 블록으로 구성된 양친성 블록 공중합체 및, 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체를 포함하고, 체액 또는 수용액에서 고분자 나노입자를 형성할 수 있는 혼합 고분자 나노입자 조성물, 및 상기 혼합 고분자 나노입자 조성물로 이루어진 고분자 나노입자 내부에 난용성 약물이 포함된 약학적 조성물을 개시하고 있다.
본 발명의 목적은 특정 구조로 인하여 음이온성 약물과 복합체를 용이하게 형성할 수 있고, 이 복합체가 양친성 블록 공중합체에 의해 형성된 나노입자 내부에 봉입될 수 있어 약물 전달에 유용한 지질 및 이를 포함하는 나노입자, 및 이 지질을 포함하는 약물 전달용 조성물 및 이 나노입자를 포함하는 약물 전달용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하고자 본 발명의 제1 측면은, 하기 화학식 1로 표시되는 구조를 갖는 지질을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2022021160-appb-img-000001
상기 화학식 1에서,
n은 1 내지 6의 정수이고,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 12 내지 26개의 불포화 탄화수소기로 이루어진 군에서 선택된 것이다.
일 구체예에서, 상기 화학식 1에서 n은 2 내지 4의 정수일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 화학식 1에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 -(C5-C12알킬렌)-CH=CH-(C5-C12알킬)일 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 화학식 1에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 -(C6-C10알킬렌)-CH=CH-(C6-C10알킬)일 수 있다.
보다 더 구체적으로, 상기 화학식 1에서 R1 및 R2는 -(CH2)8CH=CH(CH2)7CH3일 수 있다.
보다 더 구체적으로, 상기 지질은 하기 구조를 갖는 것일 수 있다:
Figure PCTKR2022021160-appb-img-000002
본 발명의 제2 측면은, (1) 하기 화학식 a의 화합물을 메틸 아크릴레이트와 반응시켜 하기 화학식 b의 화합물을 얻는 단계; (2) 하기 화학식 b의 화합물을 하기 화학식 c-1의 화합물과 반응시키거나, 하기 화학식 c-1의 화합물 및 c-2의 화합물과 순차적으로 반응시켜, 각각 하기 화학식 d-1 또는 d-2의 화합물을 얻는 단계; 및 (3) 하기 화학식 d-1 또는 d-2의 화합물을 탈보호화하는 단계;를 포함하는, 상기 화학식 1로 표시되는 구조를 갖는 지질의 제조방법을 제공한다:
[화학식 a]
Figure PCTKR2022021160-appb-img-000003
[화학식 b]
Figure PCTKR2022021160-appb-img-000004
[화학식 c-1]
R1-NH2
[화학식 c-2]
R2-NH2
[화학식 d-1]
Figure PCTKR2022021160-appb-img-000005
[화학식 d-2]
Figure PCTKR2022021160-appb-img-000006
상기에서,
P는 보호기이고,
n은 1 내지 6의 정수이고,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 12 내지 26개의 불포화 탄화수소기로 이루어진 군에서 선택된 것이다.
본 발명의 제3 측면은, 본 발명의 지질을 포함하는 약물 전달용 조성물을 제공한다.
본 발명의 제4 측면은, 유효성분으로서 약물; 양친성 블록 공중합체; 및 본 발명의 지질을 포함하며, 상기 약물이 상기 지질과 복합체를 형성하고, 상기 복합체가 상기 양친성 블록 공중합체가 형성하는 나노입자 구조체 내부에 봉입되어 있는, 약물-함유 나노입자를 제공한다.
일 구체예에서, 상기 약물-함유 나노입자는 폴리락트산염을 더 포함하며, 상기 복합체가 상기 양친성 블록 공중합체 및 폴리락트산염이 형성하는 나노입자 구조체 내부에 봉입되어 있는 것일 수 있다.
본 발명의 제5 측면은, 본 발명의 약물-함유 나노입자를 포함하는 약물 전달용 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 특정 구조의 지질은 음이온성 약물과 복합체를 용이하게 형성할 수 있고, 이 복합체가 양친성 블록 공중합체에 의해 형성된 나노입자 내부에 효과적으로 봉입될 수 있으며, 이 지질을 포함하는 조성물, 이 지질을 활용하여 제조된 약물-함유 나노입자 및 이 나노입자를 포함하는 조성물은 약물을 목표한 생체 조직 내에 효율적으로 전달할 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예에서 제조된 지질[2OA-PAMAM: (3-((2-aminoethyl)(3-(((Z)-nonadec-10-en-1-yl)amino)-3-oxopropyl)amino)-N-((Z)-octadec-9-en-1-yl)propanamide)]의 NMR 데이터이다.
도 2는 본 발명의 시험예 1에서 수행된 약물 전달 실험 결과 및 그를 발광 측정 이미징 시스템으로 측정한 사진이다.
도 3은 본 발명의 시험예 2에서 수행된 약물 전달 실험 결과를 발광 측정 이미징 시스템으로 측정한 사진이다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 제1 측면에 따라 제공되는 지질은 하기 화학식 1로 표시되는 구조를 갖는다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2022021160-appb-img-000007
상기 화학식 1에서,
n은 1 내지 6의 정수이고, 보다 구체적으로는 2 내지 6의 정수이며,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 12 내지 26개의 불포화 탄화수소기로 이루어진 군에서 선택된 것이고, 보다 구체적으로는 탄소수 14 내지 22개의 불포화 탄화수소기로 이루어진 군에서 선택된 것이며, 보다 더 구체적으로는 탄소수 16 내지 20개의 불포화 탄화수소기로 이루어진 군에서 선택된 것이다.
일 구체예에서, 상기 화학식 1에서 n은 2 내지 4의 정수일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 화학식 1에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 -(C5-C12알킬렌)-CH=CH-(C5-C12알킬)일 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 화학식 1에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 -(C6-C10알킬렌)-CH=CH-(C6-C10알킬)일 수 있다.
상기 “알킬렌” 및 “알킬”은 각각 독립적으로 비치환되거나, 치환된 것일 수 있으며, 이 때 치환기는, 예컨대, 히드록시기, 할로겐기 또는 C1-C4알킬기 등일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다,
보다 더 구체적으로, 상기 화학식 1에서 R1 및 R2는 -(CH2)8CH=CH(CH2)7CH3일 수 있다.
보다 더 구체적으로, 상기 지질은 하기 구조를 갖는 것일 수 있다:
Figure PCTKR2022021160-appb-img-000008
본 발명의 제2 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 구조를 갖는 지질의 제조방법을 제공하며, 이 방법은 (1) 하기 화학식 a의 화합물을 메틸 아크릴레이트와 반응시켜 하기 화학식 b의 화합물을 얻는 단계; (2) 하기 화학식 b의 화합물을 하기 화학식 c-1의 화합물과 반응시키거나, 하기 화학식 c-1의 화합물 및 c-2의 화합물과 순차적으로 반응시켜, 각각 하기 화학식 d-1 또는 d-2의 화합물을 얻는 단계; 및 (3) 하기 화학식 d-1 또는 d-2의 화합물을 탈보호화하는 단계;를 포함한다:
[화학식 a]
Figure PCTKR2022021160-appb-img-000009
[화학식 b]
Figure PCTKR2022021160-appb-img-000010
[화학식 c-1]
R1-NH2
[화학식 c-2]
R2-NH2
[화학식 d-1]
Figure PCTKR2022021160-appb-img-000011
[화학식 d-2]
Figure PCTKR2022021160-appb-img-000012
상기에서,
P는 보호기이고, 보다 구체적으로는 t-부톡시카르보닐기(t-BOC)이며,
n, R1 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 지질 제조방법의 전체 합성 개요를 예시적으로 나타내면 다음과 같다:
Figure PCTKR2022021160-appb-img-000013
본 발명의 제3 측면은, 본 발명의 지질을 포함하는 약물 전달용 조성물을 제공한다.
본 발명의 제4 측면은, 유효성분으로서 약물; 양친성 블록 공중합체; 및 본 발명의 지질을 포함하며, 상기 약물이 상기 지질과 복합체를 형성하고, 상기 복합체가 상기 양친성 블록 공중합체가 형성하는 나노입자 구조체 내부에 봉입되어 있는, 약물-함유 나노입자를 제공한다.
일 구체예에서, 상기 약물-함유 나노입자는 폴리락트산염을 더 포함하며, 상기 복합체가 상기 양친성 블록 공중합체 및 폴리락트산염이 형성하는 나노입자 구조체 내부에 봉입되어 있는 것일 수 있다.
또한, 본 발명의 제5 측면은, 본 발명의 약물-함유 나노입자를 포함하는 약물 전달용 조성물을 제공한다.
상기 나노입자에서, 수성 환경에서는 양친성 블록 공중합체의 친수성 부분이 나노입자의 외벽을 형성하고, 양친성 블록 공중합체의 소수성 부분이 (폴리락트산염이 추가 함유된 경우, 이와 함께) 나노입자의 내벽을 형성하며, 그 형성된 나노입자의 내부에 약물과 본 발명의 지질의 복합체가 봉입될 수 있다. 이러한 나노입자 구조는, 혈중 또는 체액 내에서 유효성분의 안정성을 향상시킨다.
일 구체예에서, 상기 약물은 핵산, 폴리펩티드, 바이러스 또는 이들의 조합으로부터 선택된 것일 수 있다.
상기 “핵산”은, 예를 들어, DNA, RNA, siRNA, shRNA, miRNA, mRNA, 앱타머, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 또는 이들의 조합일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 “폴리펩티드”는 항체 또는 이의 절편, 시토킨, 호르몬 또는 그 유사체와 같은 체내에 활성을 갖는 단백질, 또는 항원, 이의 유사체 또는 전구체의 폴리펩티드 서열을 포함하여, 체내에서 일련의 과정을 통해 항원으로 인식될 수 있는 단백질을 의미할 수 있다.
일 예에서, 상기 나노입자의 입자 크기는 Z-평균 값으로 정의될 수 있고, 예컨대, 800 nm 이하, 600 nm 이하, 500 nm 이하, 400 nm 이하, 300 nm 이하, 200 nm 이하 또는 150 nm 이하일 수 있으며, 또한 10 nm 이상, 50 nm 이상, 또는 100 nm 이상일 수 있다. 일 구체예에서, Z-평균 값으로 정의된 상기 나노입자의 입자 크기는, 예를 들어, 10 내지 800 nm, 20 내지 600 nm, 30 내지 500 nm, 50 내지 400 nm, 또는 80 내지 300 nm일 수 있다.
상기 “Z-평균”은 동적빛산란(Dynamic light scattering, DSL)을 이용하여 측정한 입자 분포의 유체학적 지름(hydrodynamic diameter)의 평균을 의미할 수 있다. 상기 나노입자는 단순분산 입자 분포(monodisperse particle distribution)를 갖는 것으로서, 그 다분산도 지수(polydispersity index)는, 예컨대, 0.01 내지 0.50, 0.05 내지 0. 455, 또는 0.1 내지 0.40일 수 있다.
또한, 일 예에서, 상기 나노입자의 표면 전하는, 예컨대, 0 mV 이상, 1 mV 이상, 5 mV 이상 또는 10 mV 이상일 수 있고, 또한 80 mV 이하, 70 mV 이하, 또는 60 mV 이하 일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 나노입자의 표면 전하는, 예를 들어, 0 내지 80 mV, 1 내지 70 mV, 또는 5 내지 60 mV일 수 있다. 상기 표면 전하는 생물학적 환경에 가까운 환경에서 측정된 것일 수 있고, 예를 들어, 8 내지 12 mM HEPES 완충액(pH 7.0 내지 7.5)에서 측정될 수 있다.
나노입자의 입자 크기 및 표면 전하가 상기 수준을 유지할 경우, 나노입자 구조의 안정성 및 구성성분들의 함량과 체내에서 흡수도 및 약제학적 조성물로서 멸균의 편의성 측면에서 바람직하다. 예를 들어, 상기 유효성분이 핵산인 경우, 상기 핵산의 하나 이상의 말단은 콜레스테롤, 토코페롤 및 탄소수 10 내지 24개의 지방산으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 수식될 수 있다. 상기 콜레스테롤, 토코페롤 및 탄소수 10 내지 24개의 지방산에는 콜레스테롤, 토코페롤 및 지방산의 각 유사체, 유도체, 및 대사체가 포함된다.
일 구체예에서, 상기 유효성분은 상기 유효성분이 RNA인 경우, 전체 나노입자 중량을 기준으로, 예를 들어, 0.05 내지 30 중량%, 0.1 내지 25 중량%, 0.25 내지 20 중량%, 0.5 내지 15 중량%, 1 내지 10 중량%, 또는 1 내지 5 중량%일 수 있다. 유효성분의 함량이 전체 조성물의 중량을 기준으로 상기 범위보다 적으면 약물에 비하여 사용되는 전달체의 양이 너무 많아서 오히려 전달체에 의한 부작용이 있을 수 있고, 상기 범위를 초과하면, 나노입자의 크기가 너무 커져 나노입자의 안정성이 저하되고 필터 멸균시 손실율이 커질 우려가 있다.
일 구체예에서, 조성물 내의 상기 지질 함량은, 유효성분 1 중량부를 기준으로, 예컨대, 500 중량부 이하, 400 중량부 이하, 300 중량부 이하, 200 중량부 이하, 100 중량부 이하, 80 중량부 이하, 또는 60 중량부 이하일 수 있고, 또한 1 중량부 이상, 2 중량부 이상, 23 중량부 이상, 4 중량부 이상 또는 5 중량부 이상일 수 있다. 일 구체예에서, 조성물 내의 상기 지질의 함량은, 유효성분 1 중량부를 기준으로, 1 내지 500 중량부, 2 내지 400 중량부, 3 내지 300 중량부, 4 내지 200 중량부, 또는 5 내지 80 중량부일 수 있다.조성물 내의 상기 지질의 함량이 상기 범위 미만이면 유효성분과 안정한 복합체를 형성하지 못할 수 있고, 상기 범위를 초과하면 나노입자의 크기가 너무 커져 안정성이 저하되고 필터 멸균시 손실율이 커질 우려가 있다.
상기 유효성분이 핵산인 경우, 상기 지질과 핵산은 정전기적 상호작용을 통해 결합하여 복합체를 형성한다. 일 구체예에서, 상기 핵산(P)과 지질(N)의 전하량의 비율(N/P; 핵산의 음이온 전하에 대한 지질의 양이온 전하 비율)은, 0.5 이상, 1 이상, 2 이상 또는 5 이상일 수 있고, 또한 200 이하, 150 이하, 100 이하 또는 60 이하일 수 있으며, 예를 들어, 0.5 내지 200, 1 내지 150, 2 내지 100, 또는 5 내지 60일 수 있다. 상기 비율(N/P)이 상기 범위 미만인 경우에는 충분한 양의 핵산을 포함하는 복합체를 형성하기 어려울 수 있는 반면, 상기 비율(N/P)이 상기 범위를 초과할 시에는 독성을 유발할 우려가 있다. 또한, N/P 값은 유효성분이 비장에서 특이적으로 발현하는데 중요하게 작용할 수 있다.
구체적인 일 태양에서, 상기 양친성 블록 공중합체는, 친수성 A 블록 및 소수성 B 블록을 포함하는 A-B 형 블록 공중합체일 수 있다. 상기 A-B 형 블록 공중합체는, 수용액 상에서, 소수성 B 블록이 코어(내벽)를 형성하고 친수성 A 블록이 쉘(외벽)을 형성하는 코어-쉘 타입의 고분자 나노입자를 형성한다.
일 구체예에서, 상기 친수성 A 블록은 폴리알킬렌글리콜, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴아미드 및 그 유도체로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 친수성 A 블록은 모노메톡시폴리에틸렌클리콜(mPEG), 모노아세톡시폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌과 프로필렌글리콜의 공중합체 및 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 친수성 A 블록의 수평균분자량(g/mol)은 200 이상, 500 이상, 1,000 이상 또는 2,000 이상일 수 있고, 또한, 50,000 이하, 20,000 이하, 10,000 이하 또는 5,000 이하일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 필요에 따라, 상기 친수성 A 블록의 말단에 특정 조직이나 세포에 도달할 수 있는 작용기, 리간드, 또는 세포내 전달을 촉진할 수 있는 작용기를 화학적으로 결합시켜 양친성 블록 공중합체와 폴리락트산염으로 형성된 고분자 나노입자 전달체의 체내 분포를 조절하거나 상기 나노입자 전달체가 세포 내로 전달되는 효율을 높일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 작용기나 리간드는 단당류, 다당류, 비타민, 펩타이드, 단백질 및 세포 표면 수용체에 대한 항체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 작용기나 리간드는 아니사마이드(anisamide), 비타민 B9(엽산), 비타민 B12, 비타민A, 갈락토오스, 락토오스, 만노오스, 히알루론산, RGD 펩타이드, NGR 펩타이드, 트랜스페린, 트랜스페린 수용체에 대한 항체 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 소수성 B 블록은 생체적합성 생분해성 고분자로서, 일 구체예에서, 이는 폴리에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리아미노산, 폴리오르소에스테르 및 폴리포스파진으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 소수성 B 블록은 폴리락타이드(PLA), 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리디옥산-2-온, 폴리락타이드와 글리콜라이드의 공중합체, 폴리락타이드와 폴리디옥산-2-온의 공중합체, 폴리락타이드와 폴리카프로락톤의 공중합체 및 폴리글리콜라이드와 폴리카프로락톤의 공중합체로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 소수성 B 블록의 수평균분자량(g/mol)은 200 이상, 500 이상, 1,000 이상 또는 1,700 이상일 수 있고, 또한, 50,000 이하, 20,000 이하, 10,000 이하 또는 6,000 이하일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
예컨대, 상기 친수성 A 블록-소수성 B 블록의 수평균분자량 조합은 2,000-6,000, 2,000-4,000, 2,000-3,000, 2,000-1,700 등일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 일 구체예에서, 상기 소수성 B 블록은, 소수성 B 블록의 소수성을 증가시켜 나노입자의 안정성을 향상시키기 위하여, 소수성 B 블록 말단의 히드록시기에 토코페롤, 콜레스테롤, 또는 탄소수 10 내지 24개의 지방산을 화학적으로 결합시키는 것에 의하여 수식된 것일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 폴리락트산염은 나노입자의 코어(내벽)에 분포하여 코어의 소수성을 강화시켜 나노입자를 안정시킴과 동시에 체내에서 세망내피계(RES)를 효과적으로 회피하는 역할을 한다. 즉, 폴리락트산염의 카르복실산 음이온이 폴리락트산보다 효과적으로 양이온성 복합체와 결합하여 고분자 나노입자의 표면전위를 감소시켜 폴리락트산염을 포함하지 않는 고분자 나노입자에 비해 표면전위의 양성 전하가 감소하여 세망내피계에 의해 덜 포획되고, 이로 인하여 목적하는 부위(예컨대, 암세포, 염증세포 등)로의 전달 효율이 우수하다는 장점이 있다.
일 구체예에서, 상기 폴리락트산염은 수평균분자량(g/mol)은 500 내지 50,000일 수 있고, 보다 구체적으로는 1,000 내지 10,000일 수 있다. 폴리락트산염의 수평균분자량이 500 미만이면 소수성이 너무 낮아 나노입자의 코어(내벽)에 존재하기 어려울 수 있고, 50,000을 초과하면 고분자 나노입자의 입자가 커지는 문제가 있을 수 있다.
일 구체예에서, 상기 폴리락트산염(예컨대, 폴리락트산나트륨염)의 말단 중 카르복실산금속(예컨대, 카르복실산나트륨)의 반대편의 말단은, 히드록시, 아세톡시, 벤조일옥시, 데카노일옥시, 팔미토일옥시 및 탄소수 1 내지 2개의 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나로 치환될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 폴리락트산염은 하기 화학식 2 내지 7의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다(여기서 “COO”는 카르복실기, 즉 “C(=O)O”를 의미한다):
[화학식 2]
RO-CHZ-[A]m-[B]n-COOM
상기 식 2에서, A는 -COO-CHZ-이고; B는 -COO-CHY-, -COO-CH2CH2CH2CH2CH2- 또는 -COO-CH2CH2OCH2-이며; R은 수소원자, 또는 아세틸, 벤조일, 데카노일, 팔미토일, 메틸, 또는 에틸기이고; Z와 Y는 각각 수소원자, 또는 메틸 또는 페닐기이며; M은 Na, K, 또는 Li이고; n은 1 내지 30의 정수이며; m은 0 내지 20의 정수이다;
[화학식 3]
RO-CHZ-[COO-CHX]p-[COO-CHY']q-COO-CHZ-COOM
상기 식 3에서, X는 메틸기이고; Y'는 수소원자 또는 페닐기이며; p는 0 내지 25의 정수이고, q는 0 내지 25의 정수이되, 단 p+q는 5 내지 25의 정수이고; R은 수소원자, 또는 아세틸, 벤조일, 데카노일, 팔미토일, 메틸 또는 에틸기이며; M은 Na, K, 또는 Li이고; Z 는 수소 원자, 메틸 또는 페닐기이다;
[화학식 4]
RO-PAD-COO-W-M'
상기 식 4에서, W-M'는
Figure PCTKR2022021160-appb-img-000014
또는
Figure PCTKR2022021160-appb-img-000015
이고; PAD는 D,L-폴리락트산, D-폴리락트산, 폴리만델릭산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산과 만델릭산의 공중합체, D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체 및 D,L-락트산과 1,4-디옥산-2-온의 공중합체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것이며; R은 수소원자, 또는 아세틸, 벤조일, 데카노일, 팔미토일, 메틸 또는 에틸기이고; M은 독립적으로 Na, K, 또는 Li이다;
[화학식 5]
S-O-PAD-COO-Q
상기 식 5에서, S는
Figure PCTKR2022021160-appb-img-000016
이고; L은 -NR1- 또는 -0-이며, 여기서 R1은 수소원자 또는 C1-10알킬이고; Q는 CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3, 또는 CH2C6H5이고; a는 0 내지 4의 정수이며; b는 1 내지 10의 정수이고; M은 Na, K, 또는 Li이며; PAD는 D,L-폴리락트산, D-폴리락트산, 폴리만델릭산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산과 만델릭산의 공중합체, D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체, 및 D,L-락트산과 1,4-디옥산-2-온의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이다;
[화학식 6]
Figure PCTKR2022021160-appb-img-000017
또는
Figure PCTKR2022021160-appb-img-000018
상기 식 6에서, R'는 -PAD-O-C(O)-CH2CH2-C(O)-OM이고, 여기서 PAD는 D,L-폴리락트산, D-폴리락트산, 폴리만델릭산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산과 만델릭산의 공중합체, D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체, D,L-락트산과 1,4-디옥산-2-온의 공중합체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것이고, M은 Na, K, 또는 Li이며; a는 1 내지 4의 정수이다;
[화학식 7]
YO-[-C(O)-(CHX)a-O-]m-C(O)-R-C(O)-[-O-(CHX')b-C(O)-]n-OZ
상기 식 7에서, X 및 X'은 독립적으로 수소, 탄소수가 1~10인 알킬 또는 탄소수가 6~20인 아릴이고; Y 및 Z는 독립적으로 Na, K, 또는 Li이며; m 및 n은 독립적으로 0 내지 95의 정수이되, 5 < m + n < 100이고; a 및 b는 독립적으로 1 내지 6의 정수이며; R은 -(CH2)k-, 탄소수가 2~10인 2가 알케닐(divalent alkenyl), 탄소수가 6~20인 2가 아릴(divalent aryl) 또는 이들의 조합이고, 여기서 k는 0 내지 10의 정수이다.
일 구체예에서, 상기 폴리락트산염은 상기 화학식 2 또는 화학식 3의 화합물일 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 나노입자는, 약물(예컨대, mRNA)의 세포 내 전달 효율을 증가시키기 위하여, 융합성 지질을 추가로 포함할 수 있다.
상기 융합성 지질은 약물(예컨대, mRNA)과 본 발명의 지질의 복합체에 혼합시, 소수성 상호작용으로 결합하여 약물(예컨대, mRNA)/본 발명의 지질/융합성 지질의 복합체를 형성하고, 상기 융합성 지질을 포함하는 복합체는 양친성 블록 공중합체의 나노입자 구조 내부에 봉입된다.
보다 구체적으로, 상기 인지질은 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamin, PE), 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine, PC) 및 포스파티딘산(phosphatidic acid)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 상기 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamin, PE), 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine, PC) 및 포스파티딘산은 하나 또는 2 개의 C10-24 지방산과 결합된 형태일 수 있다. 상기 콜레스테롤 및 토코페롤에는 콜레스테롤 및 토코페롤의 각 유사체, 유도체, 및 대사체가 포함된다.
보다 더 구체적으로, 상기 융합성 지질은 디라우로일 포스파티딜에탄올아민(dilauroyl phosphatidylethanolamine), 디미리스토일 포스파티딜에탄올아민(dimyristoyl phosphatidylethanolamine), 디팔미토일 포스파티딜에탄올아민(dipalmitoyl phosphatidylethanolamine), 디스테아로일 포스파티딜에탄올아민(distearoyl phosphatidylethanolamine), 디올레오일 포스파티딜에탄올아민(dioleoyl phosphatidylethanolamine, DOPE), 디팔미토올레오일 포스포에탄올아민(1,2-dipalmitoleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine, DPPE), 디리놀레오일 포스파티딜에탄올아민(dilinoleoyl phosphatidylethanolamine), 1-팔미토일-2-올레오일 포스파티딜에탄올아민(1-palmitoyl-2-oleoyl phosphatidylethanolamine), 1,2-디피타노일-3-sn-포스파티딜에탄올아민(1,2-diphytanoyl-3-sn-phosphatidylethanolamine), 디팔미토올레오일 포스포콜린(1,2-dipalmitoleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DPPC), 디올레오일 포스포콜린(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DOPC), 디라우로일 포스파티딜콜린(dilauroyl phosphatidylcholine), 디미리스토일 포스파티딜콜린(dimyristoyl phosphatidylcholine), 디팔미토일 포스파티딜콜린(dipalmitoyl phosphatidylcholine), 디스테아로일 포스파티딜콜린(distearoyl phosphatidylcholine), 디올레오일 포스파티딜콜린(dioleoyl phosphatidylcholine), 디리놀레오일 포스파티딜콜린(dilinoleoyl phosphatidylcholine), 1-팔미토일-2-올레오일 포스파티딜콜린(1-palmitoyl-2-oleoyl phosphatidylcholine), 1,2-디피타노일-3-sn-포스파티딜콜린(1,2-diphytanoyl-3-sn-phosphatidylcholine), 디라우로일 포스파티딘산(dilauroyl phosphatidic acid), 디미리스토일 포스파티딘산(dimyristoyl phosphatidic acid), 디팔미토일 포스파티딘산(dipalmitoyl phosphatidic acid), 디스테아로일 포스파티딘산(distearoyl phosphatidic acid), 디올레오일 포스파티딘산(dioleoyl phosphatidic acid), 디리놀레오일 포스파티딘산(dilinoleoyl phosphatidic acid), 1-팔미토일-2-올레오일 포스파티딘산(1-palmitoyl-2-oleoyl phosphatidic acid), 1,2-디피타노일-3-sn-포스파티딘산(1,2-diphytanoyl-3-sn-phosphatidic acid), 콜레스테롤 및 토코페롤로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 둘 이상의 조합일 수 있다.
보다 더 구체적으로, 상기 융합성 지질은 디올레오일 포스파티딜에탄올아민(dioleoyl phosphatidylethanolamine, DOPE), 디팔미토올레오일 포스포콜린(1,2-dipalmitoleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DPPC), 디올레오일 포스포콜린(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DOPC), 디스테로일포스파티딜콜린(Distearoylphosphatidylcholine, DSPC) 및 디팔미토올레오일 포스포에탄올아민(1,2-dipalmitoleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine, DPPE)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 양친성 블록 공중합체의 사용량은, 상기 지질 1 중량부를 기준으로, 1 내지 500 중량부, 1 내지 400 중량부, 1 내지 300 중량부, 2 내지 500 중량부, 2 내지 400 중량부, 2 내지 300 중량부, 3 내지 500 중량부, 3 내지 400 중량부, 3 내지 300 중량부, 4 내지 500 중량부, 4 내지 400 중량부, 또는 4 내지 300 중량부일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 폴리락트산염의 사용량은, 본 발명의 지질 1 중량부를 기준으로, 0.1 내지 100 중량부, 0.1 내지 80 중량부, 0.1 내지 50 중량부, 0.1 내지 30 중량부, 0.1 내지 10 중량부, 0.1 내지 5 중량부, 0.5 내지 100 중량부, 0.5 내지 80 중량부, 0.5 내지 50 중량부, 0.5 내지 30 중량부, 1 내지 100 중량부, 1 내지 80 중량부, 1 내지 50 중량부, 1 내지 30 중량부, 2 내지 100 중량부, 2 내지 80 중량부, 2 내지 50 중량부, 또는 2 내지 30 중량부일 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 조성물은 수성 용액, 수혼화성 유기용매 또는 이들의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 상기 “수성 용액”은 수용액과 같은 의미로 사용될 수 있고, 예를 들어, 물, 멸균정제수, 완충액, 주사액 등을 의미할 수 있으며, 유기산을 더 포함한 완충액일 수도 있다. 상기 수성 용액은 예를 들어, 시트르산 완충액, PBS 완충액 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 “수혼화성 유기용매”는 C1 내지 C4의 저급 알코올, 아세톤, 아세토니트릴, 이의 수혼합물 또는 이들의 혼합물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일 구체예에서, 본 발명의 조성물은 유효성분의 안정성을 향상시키는데 적절한 안정화제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 안정화제는, pH 조절제, 무기염, 당류, 계면활성제, 킬레이트제 등을 더 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 상기 “당류”는 단당류, 이당류, 이들의 환원당인 당알코올, 단일 또는 혼합된 다수 당의 폴리머 등을 의미할 수 있고, 상기 다당류는 3당류 이상 당류를 의미할 수 있다. 상기 단당류는, 예를 들어, 만노스, 글루코스, 아라비노스, 프럭토스, 갈락토스 등이 있고; 상기 이당류로는, 수크로스, 트레할로스, 말토스, 락토스, 셀로비오스, 겐티오비오스, 이소말토스, 멜리보우스 등이 있고; 상기 당알코올은 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨 등이 있고; 상기 다당류로는, 라피노스, 덱스트란, 전분, 히드록시에틸 전분, 시클로덱스트린, 셀룰로스, 헤타스타치, 올리고당이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 “조절제”는 트리스(Tris), 글라이신, 히스티딘, 글루타메이트, 숙시네이트, 포스페이트, 아세테이트, 아스파르테이트 또는 이들의 조합일 수 있고, 상기 “계면활성제”는 나트륨 라우릴 술페이트, 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트, 디옥틸나트륨 술포네이트, 케노데옥시콜산, N-라우로일사르코신 나트륨염, 리튬 도데실 술페이트, 1-옥탄술폰산 나트륨염, 나트륨 콜레이트 수화물, 나트륨 데옥시콜레이트, 글리코데옥시콜산 나트륨염, 벤즈알코늄 클로라이드, 트리톤(Triton) X-100, 트리톤 X-114, 라우로마크로골(lauromacrogol) 400, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리소르베이트 20, 40, 60, 65 및 80 또는 이들의 조합일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 “킬레이트제”는 구연산, 폴리페놀릭산, EDTA, DTPA, EDDHA 또는 이들의 조합일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 “무기염”은 1가 또는 2가 금속의 염을 의미하는 것으로서, NaCl, KCl, MgCl2, CaCl2, MgSO4, CaSO4, CaCO3, MgCO3 등일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물은 특정 장기로 전달하는데 적합할 수 있다. 상기 장기는, 폐, 심장, 뇌, 간, 담, 신장, 비장, 췌장, 눈, 코, 귀, 갑상선, 자궁, 난소, 정소, 위, 소장, 대장, 직장 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 보다 구체적으로 본 발명의 조성물은 폐로 전달하거나 비강으로 투여하기에 적합한 것일 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 자세하게 설명하나, 이들은 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 이들에 의하여 본 발명의 범위가 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
[실시예]
화학식 1의 지질(2OA-PAMAM)의 합성
(1) 디메틸 3,3'-((2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아잔디일)디프로피오네이트(dimethyl 3,3'-((2-((tert-butoxycarbonyl)amino)ethyl)azanediyl)dipropionate, Boc-2MeO-PAMAM )의 제조
[Boc-2MeO-PAMAM]
Figure PCTKR2022021160-appb-img-000019
100 mL 3구 둥근 바닥 플라스크(RBF)(반응기 1)에 N-tert-부톡시카보닐(N-Boc) 에틸렌디아민(ethylenediamine)(4 g, 24.97 mmol, 1 eq) 및 메탄올(MeOH)(30 mL)을 첨가하고, 0℃로 냉각한 후. 메틸 아크릴레이트(8.60 g, 99.87 mmol, 4 eq)를 반응기 1에 적가하였다. 그런 다음, 상온에서 24시간 교반하고, 진공으로 농축하였다[수득률: 8.25 g (99%)].
(2) tert-부틸(2-(비스(3-(((Z)-옥타데크-9-엔-1-일)아미노)-3-옥소프로필)아미노)에틸)카바메이트(tert-butyl (2-(bis(3-(((Z)-octadec-9-en-1-yl)amino)-3-oxopropyl)amino)ethyl)carbamate), Boc-2OA-PAMAM )의 제조
[Boc-2OA-PAMAM]
Figure PCTKR2022021160-appb-img-000020
100 mL 3구 둥근 바닥 플라스크(RBF)(반응기 1)에 상기 (1)에서 제조된 Boc-2MeO-PAMAM(4 g, 12.04 mmol, 1 eq) 및 올레일아민(oleylamine)(9.66 g, 36.12 mmol, 3 eq)을 첨가하고, 80℃에서 6일 동안 교반하여 반응하였다. 그런 다음, 실리카겔 컬럼을 이용해 전개용매를 에틸 아세테이트(EA) 100%부터 EA:MeOH (20:1)로 변화시키면서 정제하였다[수득률: 4.6 g (48%)].
(3)3,3'-((2-아미노에틸)아자네다이일)비스(N-((Z)-옥타데크-9-엔-1-일)프로판아미드) (3,3'-((2-aminoethyl)azanediyl)bis(N-((Z)-octadec-9-en-1-yl)propanamide)), 2OA-PAMAM )의 제조
[2OA-PAMAM]
Figure PCTKR2022021160-appb-img-000021
100 mL 3구 둥근 바닥 플라스크(RBF)(반응기 1)에 상기 (2)에서 제조된 Boc-2OA-PAMAM (2.2 g, 2.74 mmol, 1 eq) 및 디클로로메탄(MC)(18 mL)을 첨가하고 0℃로 냉각하였다. 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)(2 mL)을 반응기 1에 적가한 후, 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 그런 다음 MC(200 mL)로 희석 후, NaHCO3 포화 수용액(200 mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 취하여, Na2SO4로 수분을 제거한 후, 용매를 증발시켰다. 그런 다음, 실리카겔 컬럼을 이용해 전개용매를 EA:MeOH(1:2)로 하여 최종물질을 정제하였다[]. 수득된 최종물질의 NMR 데이터를 도 1에 나타내었다[수득률: 0.79g (41%)].
세포 전달 시험
1. 약물 전달 시험
(1) 성분별 용액 준비
하기 표 1에 나타낸 성분들을 각 희석 용매로 용해하여 하기 표 1에 나타낸 농도로 준비하였다. 녹일 때는 초음파 발생기(bath sonicator)를 약 5-10분간 사용하였고, 육안으로 미용해된 입자가 없는 것을 확인한 후, 사용하였다. 디올레오일 포스파티딜에탄올아민(dioleoyl phosphatidylethanolamine, DOPE) 및 콜레스테롤(cholesterol)의 경우 65℃오븐에서 약 5분 정도 인큐베이션(incubation)하여, 육안으로 미용해 침전이 없는 것을 확인 후 실험에 사용하였다.
[표 1]
Figure PCTKR2022021160-appb-img-000022
(2) 조성물 제조
N/P 비율(지질 성분의 아민기/mRNA의 포스페이트기) 20에 맞추어 2OA-PAMAM:mPEG-PLA(2K-4K):DOPE:콜레스테롤=5:5:1:4의 비율에 맞추어 성분들의 필요량을 혼합하였다. 에탄올 층에는 모든 성분들의 분자 합이 6.25-12.5 mM로 존재하도록 에탄올을 추가하고, 수상(aqueous phase)과 에탄올상(ethanol phase)은 3:1의 비를 유지하여 혼합하였다. 혼합 후 전체 에탄올 함량을 낮추기 위해 전체의 20배를 PBS로 희석한 뒤, Amicon-Ultra tube filter(Merk Millipore, UFC505096 또는 UFC805024, 공극 크기(pore size): 50K, 부피: 0.5 mL 또는 4 mL)를 사용하여 농축하였다. 수상에 사용되는 완충액(buffer)은 20 mM 초산나트륨 완충액(sodium acetate buffer)(pH 4.6)을 사용하였다. (이는, 3M 초산나트륨 완충액을 20 mM로 희석하고 1M HCl를 이용하여 pH 4.6으로 적정(titration)하여 준비하였다.) 보다 구체적인 조성물 제조 과정은 다음과 같다:
1) 멸균 튜브(autoclaved tube) 두 개를 준비하였다(튜브 (A), (B)).
2) 튜브 (A)에 실험 조건에 따라 계산된 몰 수의 2OA-PAMAM 및 DOPE, 콜레스테롤, mPEG-PLA(2K-4K)를 차례대로 첨가하고, 볼텍싱(vortexing)하여 섞어주었다.
3) 에탄올상에는 모든 성분들의 분자 합이 12.5 mM 이내로 존재하도록, 필요시 에탄올을 추가하였다(mPEG-PLA의 경우, 최소 3% 이상의 물이 존재하여야 완전히 용해되므로, 에탄올 첨가 후 용액이 탁해지면 물을 최소량 첨가하여 용해시켰다).
4) 튜브 (B)에 mRNA와 20 mM 초산나트륨 완충액(pH 4.6)을 섞어주었다. 그때 비율은 수상이 에탄올상의 총 3배가 되도록 계산하여 첨가하였다.
5) 튜브 (B)의 용액을 튜브 (A)로 옮겨 섞어주었다. 이때, 최대한 빠르게 섞어주어 제형이 고르게 만들어질 수 있도록 하고, 이후 볼텍싱하여 섞어주었다.
6) 만들어진 제형을 총 부피 20배의 PBS에 첨가하여 에탄올 함량이 5% 이하가 되도록 희석하였다.
7) 희석 후 용도에 따라 원하는 부피로 농축될 때까지 Amicon Ultra Centrifugal Filter Units(50K)로 원심분리(centrifuge)해 주었다.
(3) 조성물 투여
위의 방법대로 제조된 제형을 mRNA 기준 2μg/200μL로 준비하고, 이를 마우스에 정맥투여하였다. 4시간 후, 멸균수(sterile water)에 용해되어 있는 루시페린(luciferin)을 15 μg/μL로 준비하여 20g 마우스 기준 개체 당 3mg의 루시페린이 투여되도록 복강 투여한다. 루시페린 복강 투여 15분 후 발광 측정 이미징 시스템으로 단백질 발현 결과를 측정하여 도 2에 나타내었다.
도 2 및 표 2로부터 확인되듯이, 본 발명에 따른 지질을 사용하여 제조된 약물-함유 나노입자 제형은 정맥 투여시 전달 효율이 매우 우수하였다.
[표 2]
Figure PCTKR2022021160-appb-img-000023
2. 비강(intranasal) 투여 시험
상기 시험 1에서 제조된 제형을 2μg/200μL로 준비하고, 이를 마우스에 비강 투여하였다. 이후, 결과를 발광 측정 이미징 시스템으로 측정하여 도 3에 나타내었다.
한편, 비교예로서 SM102 [Heptadecan-9-yl 8-((2-hydroxyethyl)(6-oxo-6-(undecyloxy)hexyl)amino)octanoate], SSOP [(((((disulfanediylbis(ethane-2,1-diyl))bis(piperidine-1,4-diyl))bis(ethane-2,1-diyl))bis(oxy))bis(2-oxoethane-2,1-diyl))bis(4,1-phenylene) dioleate] 및 2OT [N,N'-((ethane-1,2-diylbis(azanediyl))bis(ethane-2,1-diyl))dioleamide]에 대하여 실시예와 동일한 조성물, 동일한 비율과 방법으로 제형을 제조하였으며 동일한 방식으로 비강 투여한 후, 그 결과를 도 3에 나타내었다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 구조를 갖는 지질:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022021160-appb-img-000024
    상기 화학식 1에서,
    n은 1 내지 6의 정수이고,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 12 내지 26개의 불포화 탄화수소기로 이루어진 군에서 선택된 것이다.
  2. 제1항에 있어서, n은 2 내지 4의 정수인, 지질.
  3. 제1항에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 -(C5-C12알킬렌)-CH=CH-(C5-C12알킬)인, 지질.
  4. 제1항에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 -(C6-C10알킬렌)-CH=CH-(C6-C10알킬)인, 지질.
  5. 제1항에 있어서, R1 및 R2는 -(CH2)8CH=CH(CH2)7CH3인, 지질.
  6. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 것인, 지질:
    Figure PCTKR2022021160-appb-img-000025
  7. (1) 하기 화학식 a의 화합물을 메틸 아크릴레이트와 반응시켜 하기 화학식 b의 화합물을 얻는 단계;
    (2) 하기 화학식 b의 화합물을 하기 화학식 c-1의 화합물과 반응시키거나, 하기 화학식 c-1의 화합물 및 c-2의 화합물과 순차적으로 반응시켜, 각각 하기 화학식 d-1 또는 d-2의 화합물을 얻는 단계; 및
    (3) 하기 화학식 d-1 또는 d-2의 화합물을 탈보호화하는 단계;를 포함하는,
    하기 화학식 1로 표시되는 구조를 갖는 지질의 제조방법:
    [화학식 a]
    Figure PCTKR2022021160-appb-img-000026
    [화학식 b]
    Figure PCTKR2022021160-appb-img-000027
    [화학식 c-1]
    R1-NH2
    [화학식 c-2]
    R2-NH2
    [화학식 d-1]
    Figure PCTKR2022021160-appb-img-000028
    [화학식 d-2]
    Figure PCTKR2022021160-appb-img-000029
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022021160-appb-img-000030
    상기에서,
    P는 보호기이고,
    n은 1 내지 6의 정수이고,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 12 내지 26개의 불포화 탄화수소기로 이루어진 군에서 선택된 것이다.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 지질을 포함하는 약물 전달용 조성물.
  9. 유효성분으로서 약물; 양친성 블록 공중합체; 및 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 지질을 포함하며, 상기 약물이 상기 지질과 복합체를 형성하고, 상기 복합체가 상기 양친성 블록 공중합체가 형성하는 나노입자 구조체 내부에 봉입되어 있는, 약물-함유 나노입자.
  10. 9항에 있어서, 폴리락트산염을 더 포함하며, 상기 복합체가 상기 양친성 블록 공중합체 및 폴리락트산염이 형성하는 나노입자 구조체 내부에 봉입되어 있는, 약물-함유 나노입자.
  11. 제9항의 약물-함유 나노입자를 포함하는 약물 전달용 조성물.
  12. 제10항의 약물-함유 나노입자를 포함하는 약물 전달용 조성물.
PCT/KR2022/021160 2021-12-23 2022-12-23 약물 전달용 지질 및 이를 포함하는 나노입자, 및 이 나노입자를 포함하는 약물 전달용 조성물 WO2023121380A1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA3241028A CA3241028A1 (en) 2021-12-23 2022-12-23 Lipids for drug delivery, nanoparticles comprising same, and composition for drug delivery comprising nanoparticles

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2021-0185685 2021-12-23
KR1020210185685A KR20230096312A (ko) 2021-12-23 2021-12-23 약물 전달용 지질 및 이를 포함하는 나노입자, 및 이 나노입자를 포함하는 약물 전달용 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023121380A1 true WO2023121380A1 (ko) 2023-06-29

Family

ID=86903203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2022/021160 WO2023121380A1 (ko) 2021-12-23 2022-12-23 약물 전달용 지질 및 이를 포함하는 나노입자, 및 이 나노입자를 포함하는 약물 전달용 조성물

Country Status (3)

Country Link
KR (1) KR20230096312A (ko)
CA (1) CA3241028A1 (ko)
WO (1) WO2023121380A1 (ko)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110077818A (ko) * 2009-12-30 2011-07-07 주식회사 삼양사 폴리락트산을 포함하는 음이온성 약물 전달용 조성물 및 그 제조 방법
US20120009222A1 (en) * 2008-10-27 2012-01-12 Massachusetts Institute Of Technology Modulation of the immune response
KR101129509B1 (ko) * 2006-10-03 2012-04-13 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 지질 함유 조성물

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101129509B1 (ko) * 2006-10-03 2012-04-13 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 지질 함유 조성물
US20120009222A1 (en) * 2008-10-27 2012-01-12 Massachusetts Institute Of Technology Modulation of the immune response
KR20110077818A (ko) * 2009-12-30 2011-07-07 주식회사 삼양사 폴리락트산을 포함하는 음이온성 약물 전달용 조성물 및 그 제조 방법

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KERRY P. MAHON, KEVIN T. LOVE, KATHRYN A. WHITEHEAD, JUNE QIN, AKIN AKINC, ELIZAVETA LESHCHINER, IGNATY LESHCHINER, ROBERT LANGER,: "Combinatorial Approach to Determine Functional Group Effects on Lipidoid-Mediated siRNA Delivery", BIOCONJUGATE CHEMISTRY, vol. 21, no. 8, 18 August 2010 (2010-08-18), pages 1448 - 1454, XP055208103, ISSN: 10431802, DOI: 10.1021/bc100041r *
YIN HAIQING, KANG HAN CHANG, HUH KANG MOO, BAE YOU HAN: "Biocompatible, pH-sensitive AB2 miktoarm polymer-based polymersomes: preparation, characterization, and acidic pH-activated nanostructural transformation", JOURNAL OF MATERIALS CHEMISTRY, vol. 22, no. 36, 1 January 2012 (2012-01-01), GB , pages 19168 - 19178, XP093074042, ISSN: 0959-9428, DOI: 10.1039/c2jm33750a *

Also Published As

Publication number Publication date
CA3241028A1 (en) 2023-06-29
KR20230096312A (ko) 2023-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20060003976A1 (en) Cholesterol/bile acid/bile acid derivative-modified therapeutic drug compounds
WO2013032207A1 (en) Sustained-release lipid pre-concentrate of pharmacologically active substance and pharmaceutical composition comprising the same
WO2012087062A2 (en) Sustained-release polymeric microparticles containing poorly water-soluble drug and method for preparing the same
WO2010074380A1 (en) Preparation method of polymeric micellar nanoparticles composition containing a poorly water-soluble drug
KR101064901B1 (ko) 난수용성 항암제와 신규 블록 공중합체를 포함하는 미셀조제물
WO2021125805A1 (ko) 폴리락트산염을 포함하는 약물전달용 나노입자 조성물 제조용 키트
WO2019212288A1 (ko) Messenger rna 전달용 고분자 나노입자 조성물 및 그 제조방법
US20210228493A1 (en) Cationic materials and formulations for drug delivery
WO2023121380A1 (ko) 약물 전달용 지질 및 이를 포함하는 나노입자, 및 이 나노입자를 포함하는 약물 전달용 조성물
WO2023121388A1 (ko) 약물의 폐 전달용 나노입자 조성물
WO2023136689A1 (ko) 생분해성 에스터 결합을 포함하는 이온화 가능한 지질 및 이를 포함하는 지질나노입자
WO2020032581A1 (ko) 바이러스 전달용 고분자 나노입자 조성물 및 그의 제조방법
US20230372442A1 (en) Formulated and/or Co-Formulated Liposome Compositions Containing Toll-like Receptor(&#34;TLR&#34;) Agonist Prodrugs Useful In The Treatment of Cancer and Methods Thereof
US9375402B2 (en) Oral formulations of kinase inhibitors
WO2011139343A2 (en) Amino acid linked peg-lipid conjugates
WO2024053862A1 (ko) 약물 함유 나노입자 제조용 키트 및 약물전달용 나노입자 조성물
AU2022422071A1 (en) Lipids for drug delivery, nanoparticles comprising same, and composition for drug delivery comprising nanoparticles
WO2022231375A1 (ko) 양친성 고분자를 함유하지 않는 나노입자를 포함하는 약물전달용 조성물
CN113166189A (zh) 吉西他滨两亲性前体药物
AU2022420698A1 (en) Nanoparticle composition for pulmonary drug delivery
WO2023163541A1 (ko) 신규 이온화 지질 및 이를 포함하는 지질 나노입자
KR20240072916A (ko) 약물 전달용 나노입자 조성물
WO2020067730A1 (ko) 독소루비신을 유효성분으로 하는 조성물 및 그 제조 방법
CA3238292A1 (en) Novel ionizable lipids and lipid nanoparticles and methods of using the same
CN118125932A (zh) 一种可电离脂质分子及其纳米颗粒组合物在核酸递送中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22912013

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3241028

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: AU2022422071

Country of ref document: AU