WO2023048197A1 - Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ株を含むトリの腸炎予防用組成物 - Google Patents

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enteritis
birds
cells
composition according
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源太郎 安田
琴世 田中
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アサヒバイオサイクル株式会社
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    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses

Definitions

  • the present invention suppresses enteric virus (e.g., Astro virus, Rota virus, and Reo virus) infection in birds (e.g., chickens) containing a Lactobacillus plantarum strain as an active ingredient. It relates to an agent or substance or composition for enteric virus (e.g., Astro virus, Rota virus, and Reo virus) infection in birds (e.g., chickens) containing a Lactobacillus plantarum strain as an active ingredient. It relates to an agent or substance or composition for enteric virus (e.g., Astro virus, Rota virus, and Reo virus) infection in birds (e.g., chickens) containing a Lactobacillus plantarum strain as an active ingredient. It relates to an agent or substance or composition for enteric virus (e.g., Astro virus, Rota virus, and Reo virus) infection in birds (e.g., chickens) containing a Lactobacillus plantarum strain as an active ingredient. It relates to an agent or substance or composition for
  • the present invention also provides an agent for preventing or suppressing (or ameliorating) enteritis such as enteritis caused by enteric virus infection, or for reducing feed conversion efficiency or suppressing weight loss due to enteritis. or substance) or composition.
  • the present invention further comprises feeding (e.g., administering or ingesting) the above-mentioned agent or composition to birds (e.g., chickens).
  • the present invention relates to a method for preventing or suppressing (or improving) enteritis, or a method for reducing feed conversion efficiency or suppressing weight loss caused by enteritis.
  • enteric viruses e.g., Astro virus, Rota virus, Reo virus, etc.
  • enteric viruses directly induces nephritis, RSS (Running-stunting syndrome), diarrhea, etc., which greatly reduces the production performance of chickens (Pantin-virus).
  • enteric viruses e.g., Astro virus, Rota virus, Reo virus, etc.
  • RSS Ranning-stunting syndrome
  • diarrhea etc.
  • host immunodeficiency and decreased intestinal barrier function caused by viral infection facilitate the proliferation of bacteria such as Clostridium perfringens and E. coli in the intestinal tract, leading to enteritis, such as enteritis.
  • Necrotic Enteritis (NE) is also induced. For this reason, virus infection is a factor that directly and indirectly reduces the productivity of chickens. It is difficult to control Clostridium perfringens and E. coli, especially in current chicken production without the use of antibiotics. is important.
  • Vaccines are effective in preventing viral infections, but there are no effective vaccines for Astro virus and Rota virus, and Astro, Reo, and Rota viruses, which are RNA viruses, mutate frequently, so vaccines are the only way to control them. It is difficult. Under these circumstances, it was necessary to prevent viral infection by strengthening chickens themselves (R.J. Moore, Avian Disease, 2016; 45:275-281).
  • the present inventors have focused on lactic acid bacteria, which have an effect even on killed cells, unlike conventional probiotics, because the immunostimulatory action of lactic acid bacteria may be recognized by the host by the molecules and nucleic acids on the cell surface of lactic acid bacteria.
  • lactic acid strains there is a lactic acid strain that has an anti-inflammatory effect in the intestinal tract of chickens and the like, directly prevents viral infection, and has the potential to suppress the onset of enteritis and necrotizing enteritis.
  • S. Lebeer et al. Nature Reviews, 2010; 8:171-184, C. Grangette et al., PNAS, 2005; 102: 10321-10326; T. Kawashima et al., Immunity 2013; 38:1187-1197
  • the present inventors discovered an excellent strain of lactic acid bacteria that can solve the above problems, and completed the present invention.
  • the present invention includes the following features.
  • An agent or composition for suppressing inflammation caused by enteritis in chickens, containing as an active ingredient live or dead cells of Lactobacillus plantarum strain International Deposit No. NITE BP-03418).
  • a feed additive, feed or drinking water containing live or dead cells of Lactobacillus plantarum strain International deposit number NITE BP-03418) as an active ingredient [1] to [6]
  • the agent or composition according to any one of [8] have an efficacy of at least about 1.5 ⁇ 10 6 cells/g or at least about 3.0 ⁇ 10 6 cells/g.
  • Bacillus coagulans is Bacillus coagulans CP3425 (International deposit number NITE BP-01693).
  • enteric virus is at least one virus selected from the group consisting of Astro virus, Rota virus and Reo virus.
  • a method for suppressing enteric virus infection in birds comprising feeding the agent or composition according to any one of [1] to [14] above to birds.
  • a method for preventing enteritis in birds caused by enteric virus infection comprising feeding the agent or composition according to any one of [1] to [14] above to birds. Method.
  • Fig. 1 shows the lactic acid bacteria strain of the present invention (Lactobacillus plantarum strain (International deposit number NITE BP-03418)) added to drinking water to chickens 14 days to 28 days after the start of treatment (D14 -28) shows a decrease in the mortality rate caused by necrotic enteritis (mortality).
  • T1-T8 represent different treatment modalities as defined in Example 1 (below). a, e, ab, bc, cd, de indicate that there is a significant difference at the significance level of 5%.
  • Figure 2 shows the results of feeding the lactic acid bacteria strain of the present invention (Lactobacillus plantarum strain (International deposit number NITE BP-03418)) added to drinking water to chickens 14 days to 28 days after the start of treatment (D14 -28) shows an improvement in feed conversion ratio (FCR).
  • DT1-DT8 represent different treatment modalities as defined in Example 1 (below).
  • a, b, c, bc indicate significant differences at the 5% significance level.
  • Fig. 3 shows necrotic enteritis 28 days after the start of treatment caused by feeding chickens with the lactic acid bacteria strain of the present invention (Lactobacillus plantarum strain (International deposit number NITE BP-03418)) added to feed.
  • FIG. 4 shows chickens caused by viral infection (Chicken Astro Virus (CkAStV)) by feeding chickens with the lactic acid bacteria strain of the present invention (Lactobacillus plantarum strain (International deposit number NITE BP-03418)).
  • CkAStV Chicken Astro Virus
  • Figure 4A shows the number of cysts on day 5 of infection
  • Figure 4B shows the number of cysts on day 12 of infection.
  • the active ingredient of the agent or composition of the present invention is Lactobacillus plantarum strain (International Deposit No. NITE BP-03418), which is a kind of lactic acid bacteria (hereinafter referred to as "lactic acid bacterium strain of the present invention").
  • lactic acid bacterium strain of the present invention is an international depositary organization of the Budapest Treaty, National Institute of Technology and Evaluation, Patent Microorganisms Depositary (NITE Patent Microorganisms Depositary) (2-5-8 Kazusa Kamatari, Kisarazu City, Chiba Prefecture, Japan 292-0818). , Room 122) on February 19, 2021.
  • agent means a substance, and in the context of the present invention is a substance containing the Lactobacillus plantarum strain as the active ingredient, e.g. avian (e.g. A substance that prevents (or improves) enteritis (e.g., necrotic enteritis) in chickens), a substance that suppresses inflammation caused by enteritis (e.g., necrotic enteritis), and a decrease in feed conversion efficiency caused by enteritis (e.g., necrotic enteritis) Alternatively, a substance that suppresses weight loss, or a substance that suppresses intestinal virus infection.
  • avian e.g. A substance that prevents (or improves) enteritis (e.g., necrotic enteritis) in chickens)
  • enteritis e.g., necrotic enteritis
  • a decrease in feed conversion efficiency caused by enteritis e.g., necrotic enteritis
  • a substance that suppresses weight loss or a substance that
  • the “agent” also includes isolates and cultures of the lactic acid bacteria strain of the present invention (e.g., culture solution, concentrated culture solution, dried cells (e.g., freeze-dried cells, vacuum-dried cells, hot air-dried cells), etc. ), a substance containing the lactic acid bacteria strain, and the like.
  • composition includes ingredients other than the above active ingredients, such as diluents, excipients, other additives (e.g., binders, disintegrants, preservatives, coloring agents, vitamins, etc.), feed ingredients, and the like.
  • additives e.g., binders, disintegrants, preservatives, coloring agents, vitamins, etc.
  • feed ingredients e.g., diluents, excipients, other additives (e.g., binders, disintegrants, preservatives, coloring agents, vitamins, etc.), feed ingredients, and the like.
  • feed additives e.g., feeds, compositions for preventing enteritis (e.g., necrotizing enteritis), compositions for suppressing inflammation caused by enteritis (e.g., necrotizing enteritis), reduction in feed conversion efficiency, and weight loss.
  • compositions for inhibiting reduction, compositions for inhibiting enteric viral infections, and the like are examples of compositions.
  • the lactic acid bacteria strain of the present invention may be either viable or dead.
  • the lactic acid strain can be grown by methods known for culturing Lactobacillus plantarum.
  • the culture medium contains carbon sources (sugar, (waste) molasses, peptone, amino acids, etc.), nitrogen sources (yeast extract, meat extract, amino acids, etc.), lipids (fatty acids, surfactants, etc.), trace elements (zinc, manganese etc.), vitamins and the like can be included as needed.
  • the pH of the medium is, for example, 5.5-6.5.
  • An example of a medium is deMan Rogosa Sharpe (MRS) medium.
  • the culture temperature is usually 34-37° C., and the culture time is, for example, about 7 hours to about 20 hours or longer.
  • the lactic acid strain can be solid-liquid separated by, for example, centrifugation and recovered as a solid content. Further, the solid content may be dried (eg, lyophilized).
  • the dead cells of the lactic acid bacteria strain of the present invention can be obtained by subjecting live cells to heat treatment, sterilization, or the like.
  • "Dead cells” as used herein may be in any form of non-destroyed cells, partially destroyed cells, completely destroyed cells, or mixtures thereof.
  • Microbial cells can be disrupted by mechanical methods using, for example, homogenizers, blenders, mixers, glass balls, ultrasonic waves, and the like.
  • bird refers to birds, preferably domestic birds such as chickens, turkeys, ducks, ducks, geese, etc., ornamental birds such as shoebills, flamingos, penguins. , parrots, etc., preferably chickens.
  • enteritis refers to direct damage to the intestinal tract by viruses, for example, by infection with enteric viruses (e.g., Astro virus, Rota virus, Reo virus, etc.), and by viral infection, for example, Enteritis caused by a weakened immune system, including necrotic enteritis, infectious enteritis (eg, viral enteritis), and the like.
  • enteric viruses e.g., Astro virus, Rota virus, Reo virus, etc.
  • viral infection for example, Enteritis caused by a weakened immune system, including necrotic enteritis, infectious enteritis (eg, viral enteritis), and the like.
  • necrotic enterocolitis refers to the presence of pseudomembraneous lesions in the mucosa of the small intestine, symptoms such as anorexia, depression, and reddish brown/dark brown tarry stools, and a low mortality rate (morality). It is a rising disease. As a cause of the onset of this disease, it is often reported that mixed infection with preceding infection with coccidia and subsequent proliferation of Clostridium perfringens bacteria (KM Biologics Co., Ltd., Avian Disease Information, Vol. 13, 2016).
  • Infectious enteritis is enteritis caused by pathogens or toxins such as viruses, bacteria, and parasites, preferably viral enteritis.
  • the present invention provides agents or compositions described in (1) to (4) below.
  • the above composition is a feed additive or feed for birds (for example, chickens), or drinking water containing live or dead cells of Lactobacillus plantarum strain (International deposit number NITE BP-03418) as an active ingredient. is.
  • the amount of live or dead cells of Lactobacillus plantarum strain (International deposit number NITE BP-03418) in the above agent or composition is not limited, and when administered in drinking water, it is 1.0 ⁇ 10 6 cells/mL or at least about 1.5 ⁇ 10 6 cells/mL, such as about 1.5 ⁇ 10 6 cells/mL to about 3.0 ⁇ 10 6 cells/mL, or about 3.0 ⁇ 10 6 cells/mL or more, about 1.0 ⁇ 10 7 cells/mL or more, and 1.0 ⁇ 10 6 cells/g or at least about 1.5 ⁇ 10 6 cells/g when administered in feed (solid), for example about 1.5 ⁇ 10 6 cells/g or more about 3.0 ⁇ 10 6 cells/g, or about 3.0 ⁇ 10 6 cells/g or more, about 1.0 ⁇ 10 7 cells/g or more, and the like.
  • the agent or composition of the present invention can further contain a strain of bacteria belonging to the genus Bacillus.
  • a strain of bacteria belonging to the genus Bacillus By feeding the above-mentioned lactic acid bacteria strain in combination with a strain of bacteria belonging to the genus Bacillus to birds (for example, chickens), the effect of suppressing intestinal virus infection, the effect of preventing enteritis caused by virus infection, and the effect of suppressing inflammation caused by enteritis. It is possible to enhance the effect of reducing feed conversion efficiency due to enteritis or the effect of suppressing weight loss.
  • FCR Feed Conversion Ratio
  • strains of bacteria belonging to the genus Bacillus include Bacillus subtilis C-3102 (international deposit number FERM BP-1096), Bacillus coagulans CP3425 (international deposit number NITE BP-01693), and the like.
  • ⁇ Bacillus subtilis strain C-3102'' was deposited on December 25, 1985 at Tsukuba Center Central 6, 1-1-1 Higashi Tsukuba City, Ibaraki Prefecture (zip code 305-8566) [at the time of deposit; It was deposited domestically at the National Institute of Advanced Industrial Science and Technology Patent Organism Depositary, 1-1-3 Higashi, Yatabe-cho, Tsukuba-gun, Ibaraki, Japan (zip code 305) under the deposit number Bukkoken Bacteria Deposit No. 8584, in 1986. On June 28, it was transferred to the international deposit under the Budapest Treaty under the deposit number FERM BP-1096 (at the time of transfer; FERM BP-1096 at the time of transfer).
  • enteric viral infection causes a decrease in the productivity of birds (e.g., chickens) (R.J. Moore, Avian Disease, 2016; 45:275-281).
  • Astro virus, Rota virus, Reo virus, etc. are known.
  • the agent or composition of the present invention is effective not only in preventing enteritis such as necrotic enteritis and suppressing inflammation, but also in suppressing intestinal virus infection (Examples described later). Such an effect allows the productivity of birds (eg, chickens) to be increased.
  • Method The present invention further provides methods described in (5) to (8) below.
  • the agent or composition, birds (eg, chickens), enteritis, such as necrotic enteritis, decreased feed conversion efficiency, etc., are as described in Section 1 above.
  • Examples of methods for feeding the above agent or composition to birds include a method of mixing in feed (or feed) and a method of mixing in drinking water. The same effect can be obtained by either method (Examples to be described later).
  • the amount of viable or dead cells of Lactobacillus plantarum strain (International Deposit No. NITE BP-03418), which is the active ingredient in the above agent or composition, is not limited. , 1.0 x 106 cells/mL or at least about 1.5 x 106 cells/mL, such as from about 1.5 x 106 cells/mL to about 3.0 x 106 cells/mL, or about 3.0 x 106 cells/mL or more , about 1.0 ⁇ 10 7 cells/mL or more, and when administered by mixing with feed (solid), 1.0 ⁇ 10 6 cells/g or at least about 1.5 ⁇ 10 6 cells/g, for example about 1.5 ⁇ 10 6 cells/g to about 3.0 ⁇ 10 6 cells/g, or about 3.0 ⁇ 10 6 cells/g or more, such as about 1.0 ⁇ 10 7 cells/g or more.
  • non-limiting examples of strains of the genus Bacillus that can be used in combination with the Lactobacillus plantarum strain include Bacillus subtilis C-3102 (International Deposit No. FERM BP-1096 ), Bacillus coagulans CP3425 (International deposit number NITE BP-01693), and the like.
  • the dose of the Bacillus strain is non-limiting, for example, 1.0 ⁇ 10 4 cfu/g feed or more, 1.0 ⁇ 10 5 cfu/g feed or more, 3.0 ⁇ 10 5 cfu/g feed or more, 1.0 ⁇ 10 6 cfu /g feed or more.
  • the agent or composition and the method of the present invention suppress intestinal virus infection and strengthen the intestinal barrier function, these two effects suppress enteritis such as necrotizing enteritis (NE). Furthermore, since it suppresses aggravation of inflammation and also suppresses weight loss, it is useful for improving the productivity of birds (for example, chickens).
  • the suppression of intestinal viral infection by the lactic acid bacteria strain of the present invention directly prevents diseases (for example, nephritis, running and stunting syndrome (RSS) in which the growth of chickens is significantly slowed, diarrhea, etc.). Reduction in productivity can be suppressed by suppression or the like (Examples 2 and 3 to be described later).
  • diseases for example, nephritis, running and stunting syndrome (RSS) in which the growth of chickens is significantly slowed, diarrhea, etc.
  • intestinal virus infection directly causes damage to the intestinal tract, and indirectly causes enteritis by weakening the immune system. Therefore, by suppressing viral infection, it is possible to suppress not only the above-mentioned direct diseases but also direct damage to the intestinal tract (for example, enteritis) (Example 2 described later).
  • enteritis weakens the immune system, causing enteritis caused by Clostridium and the like.
  • intestinal barrier function By strengthening the intestinal barrier function or immune barrier function, it suppresses the formation of cysts, suppresses the aggravation of enteritis, and further suppresses the inflammation caused by enteritis, thereby contributing to the improvement of productivity (see below). Examples 1 and 2).
  • This suppression of enteritis and inflammation is shown by a decrease in the Lesion score, and the effect of suppressing enteritis and inflammation is confirmed by maintaining normal conditions of the intestinal tract such as inflammation.
  • the lactic acid bacterium strain of the present invention suppresses the decrease in productivity caused by viruses due to these multiple effects.
  • Bacillus subtilis C-3102 strain can suppress necrotizing enteritis by controlling Clostridium perfringens via intestinal bacteria. can be enhanced.
  • NE challenge test 1 administered in drinking water
  • 512 chickens (Cobb50, male) were housed in battery cages, 8 chickens per cage (0.059 m 2 per chicken). Chickens were treated with Treatments 1-8 below.
  • the lactic acid bacteria strain of the present invention dead cells of Lactobacillus plantarum strain (international deposit number NITE BP-03418)) was added to drinking water, and Bacillus subtilis C-3102 (CALSPORIN TM ) was added to feed. . Food and drinking water were freely available.
  • Treatment 1 no NE challenge, no additives
  • Treatment 2 NE challenge, no additives
  • Treatment 3 NE challenge, treatment with antibiotic (StafacC) (22 g/US ton) 4 (DT4): with NE challenge, lactic acid strain of the present invention (1.5 ⁇ 10 6 cells/mL water)
  • Treatment 5 (DT5): with NE challenge, lactic acid strain of the present invention (3.0 ⁇ 10 6 cells/mL water) Yes Treatment 6 (DT6): With NE challenge, with CALSPORIN TM (3.0 ⁇ 10 5 cfu/g feed)
  • Treatment 7 (DT7): With NE challenge, T4+T6 Procedure 8 (DT8): with NE challenge, T5+T6
  • NE Challenge Coccidial challenge
  • DOT0 day of treatment initiation
  • DOT19 day 19
  • DOT21 Clostridium perfringens
  • Lesion score was measured. Lesion score scores the state of the intestinal tract and indicates the amount and size of lesions.
  • cage weight, FCR (DOT0, DOT14, DOT21 and DOT28), and Mortality were measured. Table 1 shows the measurement results of FCR, Mortality and Lesion score.
  • a, b, c, d, e, ab, bc, cd, de, bcd indicate that there is a significant difference at the significance level of 5% between different alphabet combinations.
  • feeding with 3.0 ⁇ 10 6 cells/mL drinking water of the lactic acid bacterium strain of the present invention reduces the Mortality at the time of NE challenge, and 3,0 ⁇ 10 6 cells/mL drinking water of the lactic acid bacterium strain of the present invention and CALSPORIN TM
  • 3.0 ⁇ 10 5 cfu/g feed was able to keep Mortality lower than feeding each alone, although there was no significant difference.
  • Feeding the lactic acid bacteria strain of the present invention at 1.5 ⁇ 10 6 cells / mL drinking water or more suppresses the decrease in feed conversion efficiency during NE challenge, and the relationship between the lactic acid bacteria strain of the present invention and CALSPORIN TM It was found that the combination (DT7, DT8) tended to improve FCR more than feeding each alone, although there was no significant difference.
  • the Lesion score by NE challenge was significantly higher than 1.5 ⁇ 10 6 cells/mL drinking water of the lactic acid bacteria strain of the present invention, or 3.0 ⁇ 10 5 cfu/g feed of CALSPORIN TM . and even lower than the combination of DT4 and DT6 (DT7) and the combination of DT5 and DT6 (DT8). This decrease indicates suppression of inflammation and lesions in the intestinal tract.
  • ⁇ Necrotic enteritis (NE) challenge test 2 (addition of food)> 640 chickens (Cobb50, male) were housed in battery cages, 8 chickens per cage (0.059 m 2 per chicken). Chickens were treated with Treatments 1 to 5 below.
  • the lactic acid bacteria strain of the present invention (killed cells of Lactobacillus plantarum strain (international deposit number NITE BP-03418)) was added to each feed. Food and drinking water were inoculated freely.
  • Treatment 1 no NE challenge
  • Treatment 2 NE challenge
  • Treatment 3 NE challenge
  • antibiotics Stafac TM
  • Treatment 5 with NE challenge, with the lactic acid strain of the present invention (3.0 ⁇ 10 6 cells/g feed )can be
  • NE Challenge Coccidial challenge
  • DOT0 day of treatment initiation
  • DOT14 Clostridium perfringens
  • CP Clostridium perfringens
  • DOT21 day 21
  • NE at DOT28 Lesion score was measured. Lesion score scores the state of the intestinal tract and indicates the amount and size of lesions.
  • cage weight, FCR (DOT0, DOT14, DOT21 and DOT28), and Mortality (mortality) were measured.
  • Table 2 shows the measurement results of FCR, Mortality and Lesion score.
  • A, B, and C indicate that there is a significant difference at the significance level of 5% among different alphabet combinations.
  • the lactic acid bacteria strain of the present invention can suppress the Lesion score caused by necrotizing enterocolitis when fed at a rate of 1.5 ⁇ 10 6 cells/g or more. This result suggests that the mode of action of the lactic acid bacteria strain of the present invention is inhibition of inflammation and enhancement of intestinal barrier function by lactic acid bacteria.
  • Example 2 ⁇ Chicken virus challenge test> Two hundred seventy-five chickens (Ross 308, mixed sex) were housed in individual breeding room floor pens, housed 50 per treatment. At the Poultry Diagnosis Research Center (Dr. Sellers) at the University of Georgia in the United States, chickens were inoculated with chicken Astro virus (CkAStV) at 1 day of age (Day 1) and raised until 12 days of age (Day 12). Individual body weight (1, 3, 5, 7, 12 days old), Mortality (mortality; 5, 12 days old), Histopathological diagnosis (duodenum; 5, 12 days old) 12 days old) and virus counts (5, 12 days old) were measured.
  • CkAStV chicken Astro virus
  • Negative control no virus challenge + no additives
  • Positive (positive control) virus challenge + no additives
  • Virus challenge + lactic acid strain of the present invention 3.0 ⁇ 10 6 cells/g feed
  • C-3102 Bacillus subtilis C-3102 (CALSPORIN TM ) 3.0 ⁇ 10 5 cfu/g feed
  • cysts form in the intestinal tract, the virus multiplies, and the infection spreads further.
  • the smaller the number of cysts the more suppressed the virus infection, and the stronger the intestinal barrier function or immune barrier function.
  • the feeding of the lactic acid strain of the present invention suppressed the variation in the number of cysts among chickens, that is, showed high "uniformity", so stable and efficient chicken production was possible. showed that there is
  • feeding the lactic acid bacteria strain of the present invention protected chickens from viral infection and suppressed variation in chicken flocks. This reduces the impact on production from RSS and diarrhea directly caused by the virus. Furthermore, NE indirectly induced by virus infection can also be suppressed. In addition, efficient chicken production can be realized by maintaining the uniformity of the chicken flock.
  • mice Maletede virus (Rota virus) challenge test> 10 mice (5 days old) per treatment group were inoculated with Simian Rota virus on day 0 (Day 0) of the test, and 5 strains of lactic acid bacteria (all dead) were inoculated daily from Day-2 to Day 10. Each was administered to each mouse at a dose of 1 mg/day/head, fecal score and body weight were measured every day from Day 0 to Day 10, and fecal virus count was measured on Day 5, respectively. Control mice received saline. Table 3 shows the measurement results of fecal virus count, fecal score and weight.
  • Lactobacillus plantarum strain #77 Leuconostoc citrium strain #35: Leuconostoc mesenteroides strain #125: Lactobacillus animalis strain #137: Lactobacillus plantarum strain
  • ⁇ Good effect (significant difference)
  • ⁇ Moderate effect
  • ⁇ Weak effect
  • lactic acid bacteria strain of the present invention was the only one that significantly improved all items in the parameters of virus count in feces, fecal score, and host (mouse) body weight. This indicates that the lactic acid bacterium strain of the present invention is a strain having an excellent ability to protect against viral infection among the tested lactic acid bacterium strains.
  • mice are also applicable to chickens, and this is actually clear from the above results.
  • the present invention is useful for improving the productivity of chickens (chickens, for example) because it is possible to suppress excessive inflammatory reactions in the host as well as to suppress viral infection.

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Abstract

この出願は、トリ（例えば、鶏）において、腸炎又は壊死性腸炎を予防するための、腸炎又は壊死性腸炎による炎症を抑制するための、飼料変換効率低下又は体重減少を抑制するための、或いは、腸内ウイルス感染を抑制するための、ラクトバチルス・プランタラム株（国際寄託番号NITE BP-03418）の生菌体又は死菌体を有効成分として含む剤又は組成物、或いは、この剤又は組成物をトリ（例えば、鶏）に給与することを含む方法を提供する。

Description

Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｐｌａｎｔａｒｕｍ株を含むトリの腸炎予防用組成物
　本発明は、ラクトバチルス・プランタラム（Lactobacillus plantarum）株を有効成分として含む、トリ（例えば、鶏）において、腸内ウイルス（Enteric virus；例えば、Astro virus、Rota virus及びReo virus)の感染を抑制するための剤（agentもしくはsubstance）又は組成物（composition）に関する。
　本発明はまた、腸内ウイルス感染に起因する腸炎などの腸炎を予防又は抑制（もしくは改善）するための、或いは、腸炎による飼料変換効率を低下する又は体重減少を抑制するための、剤（agentもしくはsubstance）又は組成物（composition）に関する。
　本発明はさらに、上記剤又は組成物をトリ（例えば、鶏）に給与（例えば、投与又は摂取）することを含む、トリにおいて腸内ウイルス感染、さらに腸内ウイルス感染に起因する腸炎、例えば壊死性腸炎、を予防又は抑制（もしくは改善）するための方法、或いは、腸炎による飼料変換効率を低下する又は体重減少を抑制するための方法に関する。
　腸内ウイルス(例えば、Astro virus、Rota virus、Reo virusなど)の感染は、直接的に誘起される腎炎、RSS(Runting-stunting syndrome)、下痢などによって鶏の生産成績が大きく低下する(Pantin-jackwood et al., Avian Disease, 2008; 52:235-244)。さらに、ウイルス感染により引き起こされる宿主の免疫不全や腸管バリア機能の低下により、腸管内でクロストリジウム・パーフリンジェンス（Clostridium perfringens）、大腸菌（E. coli）などの細菌が増殖しやすくなり、腸炎、例えば壊死性腸炎(Necrotic Enteritis; NE)も誘発される。このため、ウイルス感染は直接的及び間接的に鶏の生産性を低下させる要因となっている。特に抗生物質を使用しない現在の鶏生産では、Clostridium perfringensやE. coliのコントロールは難しく、腸炎の原因を取り除くためには、ウイルス感染を含めた腸炎の素因子を含めた幅広い予防処置を講じることが重要である。
　ウイルス感染の予防ではワクチンが有効であるが、Astroウイルス及びRotaウイルスには有効なワクチンは無く、しかもRNAウイルスであるAstro、Reo及びRotaウイルスは頻繁に変異が発生するため、ワクチンのみでコントロールすることは難しい。このような状況において、鶏自身の強化によるウイルス感染予防が必要とされていた（R.J. Moore, Avian Disease, 2016; 45:275-281)。
　一方、乳酸菌は古くから工業的に生産されているとともに、ヒトなどの哺乳類や鶏において免疫賦活作用を有することが明らかにされつつある。しかしながら、これらの知見はヒトやマウスに限定されており、産業上重要な家畜である鶏についての十分な知見はない。
　したがって、本発明は、実際に腸内ウイルス感染防御能の高い乳酸菌株をスクリーニングし、鶏に対する腸内ウイルス感染防御効果について評価することにより、鶏の生産における最大の課題である、腸内ウイルス感染に起因する腸炎などの腸炎、とりわけ壊死性腸炎を多方面から防止するための方法および資材（即ち、剤又は組成物など）を提供することを目的とする。
　本発明者らは、乳酸菌の免疫賦活作用は乳酸菌の細胞表層の分子や核酸が宿主によって認識される可能性があるため、従来のプロバイオティクスとは異なり死菌体でも効果を有する乳酸菌に注目し、そのような乳酸菌株の中から、鶏等の腸管内で抗炎症効果があり、かつ、ウイルス感染を直接的に予防し、腸炎や壊死性腸炎の発症を抑制する可能性のある乳酸菌株を今回スクリーニングし(S. Lebeer et al., Nature Reviews, 2010; 8:171-184、C. Grangette et al., PNAS, 2005; 102:10321-10326; T. Kawashima et al., Immunity 2013; 38:1187-1197)、本発明者らは、上記の課題を解決することができる優れた乳酸菌株を見出し、本発明を完成させた。
R.J. Moore, Avian Disease, 2016; 45:275-281 S. Lebeer et al., Nature Reviews, 2010; 8:171-184 C. Grangette et al., PNAS, 2005; 102:10321-10326 T. Kawashima et al., Immunity 2013; 38:1187-1197
　したがって、本発明は、以下の特徴を含む。
[１]ラクトバチルス・プランタラム株（国際寄託番号NITE BP-03418）の生菌体又は死菌体を有効成分として含む、トリにおいて腸内ウイルス（Enteric virus）感染を抑制するための剤又は組成物。
[２]ラクトバチルス・プランタラム株（国際寄託番号NITE BP-03418）の生菌体又は死菌体を有効成分として含む、トリにおいて腸炎を予防するための剤又は組成物。
[３]ラクトバチルス・プランタラム株（国際寄託番号NITE BP-03418）の生菌体又は死菌体を有効成分として含む、トリにおいて腸炎による炎症を抑制するための剤又は組成物。
[４]ラクトバチルス・プランタラム株（国際寄託番号NITE BP-03418）の生菌体又は死菌体を有効成分として含む、トリにおいて腸炎による飼料変換効率低下又は体重減少を抑制するための剤又は組成物。
[５]上記腸炎が、腸内ウイルス（Enteric virus）感染により引き起こされる腸炎である上記[２]～[４]いずれかの剤又は組成物。
[６]上記腸炎が、壊死性腸炎である記[２]～[５]いずれかの剤又は組成物。
[７]ラクトバチルス・プランタラム株（国際寄託番号NITE BP-03418）の生菌体又は死菌体を有効成分として含む、飼料添加物、飼料又は飲水である、上記[１]～[６]のいずれかに記載の剤又は組成物。
[８]上記ラクトバチルス・プランタラム株（国際寄託番号NITE BP-03418）の生菌体又は死菌体が、少なくとも約1.5×106細胞／g又は少なくとも約3.0×106細胞／gの有効量で含む、上記[１]～[７]のいずれかに記載の剤又は組成物。
[９]前記有効量が、約1.5×106細胞／mL～約3.0×106細胞/mL、又は約3.0×106細胞/mL以上である、上記[８]に記載の剤又は組成物。
[１０]バチルス属細菌をさらに含む、上記[１]～[９]のいずれかに記載の剤又は組成物。
[１１]上記バチルス属細菌が、バチルス・サブチルス（Bacillus subtilis）又はバチルス・コアグランス（Bacillus coagulans）である、上記[１０]に記載の剤又は組成物。
[１２]上記バチルス・サブチルスが、バチルス・サブチルスC-3102（国際寄託番号FERM BP-1096）である、上記[１１]に記載の剤又は組成物。
[１３]上記バチルス・コアグランスが、バチルス・コアグランスCP3425(国際寄託番号 NITE BP-01693)である、上記[１１]に記載の剤又は組成物。
[１４]上記腸内ウイルスが、Astroウイルス、Rotaウイルス及びReoウイルスからなる群から選択される少なくとも１つのウイルスである、上記[１]～[１３]のいずれかに記載の剤又は組成物。
[１５]上記[１]～[１４]のいずれかに記載の剤又は組成物をトリに給与することを含む、トリにおいて腸内ウイルス（Enteric virus）感染を抑制するための方法。
[１６]上記[１]～[１４]のいずれかに記載の剤又は組成物をトリに給与することを含む、トリにおいて腸内ウイルス（Enteric virus）感染を原因とする腸炎を予防するための方法。
[１７]上記[１]～[１４]のいずれかに記載の剤又は組成物をトリに給与することを含む、トリにおいて腸内ウイルス（Enteric virus）感染を原因とする腸炎による炎症を抑制するための方法。
[１８]上記[１]～[１４]のいずれかに記載の剤又は組成物をトリに給与することを含む、トリにおいて腸内ウイルス（Enteric virus）感染を原因とする腸炎による飼料変換効率低下又は体重減少を抑制するための方法。
[１９]上記トリが鶏である、上記[１]～[１４]のいずれかに記載の剤又は組成物。
[２０]上記トリが鶏である、上記[１５]～[１８]のいずれかに記載の方法。
　本明細書は本願の優先権の基礎となる米国仮特許出願番号６３/２４７１０４号の開示内容を包含する。
図１は、飲水に添加した本発明の乳酸菌株（ラクトバチルス・プランタラム株（国際寄託番号NITE BP-03418））を鶏に給与することによる、処置開始後１４日目～２８日目（D14-28）における壊死性腸炎を原因とする斃死率（Mortality）の低下を示す。T1～T8は、実施例１（後述）に定義した異なる処置形態を示す。a, e, ab, bc, cd, deは、有意水準5%で有意差があることを示す。 図２は、飲水に添加した本発明の乳酸菌株（ラクトバチルス・プランタラム株（国際寄託番号NITE BP-03418））を鶏に給与することによる、処置開始後１４日目～２８日目（D14-28）における飼料要求率（Feed Conversion Ratio （FCR））の改善を示す。DT1～DT8は、実施例１（後述）に定義した異なる処置形態を示す。a, b, c, bcは、有意水準5%で有意差があることを示す。 図３は、飼料に添加した本発明の乳酸菌株（ラクトバチルス・プランタラム株（国際寄託番号NITE BP-03418））を鶏に給与することによる、処置開始後２８日目における壊死性腸炎を原因とする腸管内炎症（高い病変スコア（Lesion score））の低下を示す。FT1～FT3、FT6及びFT7は、実施例１（後述）に定義した異なる処置形態を示す。A,B,Cは、有意水準5%で有意差があることを示す。 図４は、本発明の乳酸菌株（ラクトバチルス・プランタラム株（国際寄託番号NITE BP-03418））を鶏に給与することによる、ウイルス感染（Chicken Astro Virus (CkAStV)）を原因とする鶏の十二指腸における高い嚢胞数（cystic crypt count）（感染部位数を示す）の低下、すなわち感染率の減少を示す。図４Ａは、感染５日目の嚢胞数を示し、また図４Ｂは、感染１２日目の嚢胞数を示す。
詳細な説明
　本発明をさらに詳細に説明する。
１．剤又は組成物
　本発明の剤又は組成物の有効成分は、乳酸菌の一種であるラクトバチルス・プランタラム株（国際寄託番号NITE BP-03418）（以下、「本発明の乳酸菌株」と称することがある。）である。この菌株は、ブダペスト条約の国際寄託機関である独立行政法人製品評価技術基盤機構、特許微生物寄託センター(NITE Patent Microorganisms Depositary)（〒292-0818日本国千葉県木更津市かずさ鎌足2-5-8、122号室）に、2021年2月19日に国際寄託された。
　本明細書中で使用する用語「剤」は、物質(substance)を意味し、本発明との関連では、上記有効成分であるラクトバチルス・プランタラム株を含む物質であり、例えばトリ（例えば、鶏）において腸炎（例えば、壊死性腸炎）を予防する（もしくは、改善する）物質、腸炎（例えば、壊死性腸炎）による炎症を抑制する物質、腸炎（例えば、壊死性腸炎）による飼料変換効率低下又は体重減少を抑制する物質、或いは、腸内ウイルス感染を抑制する物質が挙げられる。
　「剤」はまた、本発明の乳酸菌株の単離物及び培養物（例えば、培養液、濃縮培養液、乾燥菌体（例えば、凍結乾燥菌体、真空乾燥菌体、熱風乾燥菌体）など）、当該乳酸菌株を含む物質、などを包含する。
　本明細書中で使用する用語「組成物」は、上記有効成分以外の成分を含み、そのような成分として、例えば希釈剤、賦形剤、その他の添加剤（例えば、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、ビタミン類、など）、飼料成分などが挙げられる。組成物の例は、飼料添加物、飼料、腸炎（例えば、壊死性腸炎）の予防用組成物、腸炎（例えば、壊死性腸炎）による炎症を抑制するための組成物、飼料変換効率低下又は体重減少を抑制するための組成物、腸内ウイルス感染を抑制するための組成物などを含む。
　本発明の乳酸菌株は、生菌体又は死菌体のいずれでもよい。
　乳酸菌株は、ラクトバチルス・プランタラムの培養で知られる方法によって増殖することができる。培養培地には、炭素源（糖、（廃）糖蜜、ペプトン、アミノ酸など）、窒素源（酵母エキス、肉エキス、アミノ酸など）、脂質（脂肪酸、界面活性剤など）、微量元素（亜鉛、マンガンなど）、必要に応じてビタミンなどを含むことができる。培地のｐHは、例えば5.5～6.5である。培地の例は、deMan Rogosa Sharpe(MRS)培地である。培養温度は、通常、34～37℃であり、培養時間は、例えば約７時間～約20時間又はそれ以上である。
　乳酸菌株は、培養後に、例えば遠心分離によって固液分離し、固形分として回収することができる。さらに固形分を乾燥（例えば、凍結乾燥）してもよい。
　本発明の乳酸菌株の死菌体は、生菌体を、例えば加熱処理、殺菌処理などの処理をすることによって得ることができる。本明細書で使用する「死菌体」は、非破壊死菌体、部分的破壊死菌体、完全破壊死菌体、或いは、それらの混合物のいずれの形態であってもよい。菌体の破壊は、例えばホモジナイザー、ブレンダー、ミキサー、ガラス球、超音波などを利用する機械的方法によって行うことができる。
　本明細書中で使用する用語「トリ」は、鳥類を指し、好ましくは家畜用のトリ、例えばニワトリ（鶏）、七面鳥、アヒル、カモ、ガチョウなど、観賞用のトリ、例えばハシビロコウ、フラミンゴ、ペンギン、オウムなどを含み、好ましくは鶏である。
　本明細書中で使用する用語「腸炎」は、例えばEnteric viruses(例えば、Astro virus、 Rota virus、Reo virusなど)に感染することにより、ウイルスによる腸管への直接的なダメージやウイルス感染による、例えば免疫力の低下に起因する腸炎、例えば、壊死性腸炎、感染性腸炎（例えばウイルス性腸炎）などを含む。
　本明細書中で使用する用語「壊死性腸炎」は、小腸の粘膜に偽膜形成の病変が認められ、食欲減退、沈鬱、赤褐色/黒褐色タール便などの症状が見られ、斃死率（Morality）が上昇する疾病である。この疾病の発症原因として、コクシジウムの先行感染と、それによるクロストリジウム・パーフリンゲンス（Clostridium perfringens）菌の増殖との混合感染が多く報告されている(KMバイオロジクス（株）, Avian Disease Information, Vol. 13, 2016)。
　感染性腸炎は、ウイルス、細菌、寄生虫などの病原体や毒素を原因とする腸炎であり、好ましくはウイルス性腸炎である。
　本発明は、下記の（１）～（４）に記載の剤又は組成物を提供する。
（１）ラクトバチルス・プランタラム株（国際寄託番号NITE BP-03418）の生菌体又は死菌体を有効成分として含む、トリ（例えば、鶏）において腸内ウイルス（Enteric virus）感染を抑制するための剤又は組成物
（２）ラクトバチルス・プランタラム株（国際寄託番号NITE BP-03418）の生菌体又は死菌体を有効成分として含む、トリ（例えば、鶏）において腸炎を予防するための剤又は組成物。
（３）ラクトバチルス・プランタラム株（国際寄託番号NITE BP-03418）の生菌体又は死菌体を有効成分として含む、トリ（例えば、鶏）において腸炎による炎症を抑制するための剤又は組成物。
（４）ラクトバチルス・プランタラム株（国際寄託番号NITE BP-03418）の生菌体又は死菌体を有効成分として含む、トリ（例えば、鶏）において腸炎による飼料変換効率低下又は体重減少を抑制するための剤又は組成物。
　上記組成物は、ラクトバチルス・プランタラム株（国際寄託番号NITE BP-03418）の生菌体又は死菌体を有効成分として含む、トリ（例えば、鶏）用の飼料添加物又は飼料、或いは飲水である。
　上記剤又は組成物中のラクトバチルス・プランタラム株（国際寄託番号NITE BP-03418）の生菌体又は死菌体の量は、非限定的に、飲水にて投与する場合は、1.0×106細胞／mL又は少なくとも約1.5×106細胞／mLであり、例えば約1.5×106細胞／mL～約3.0×106細胞/mL、又は約3.0×106細胞/mL以上、約1.0×107細胞/mL以上、飼料（固形）に配合して投与する場合は、1.0×106細胞／g又は少なくとも約1.5×106細胞／gであり、例えば約1.5×106細胞／g～約3.0×106細胞/g、又は約3.0×106細胞/g以上、約1.0×107細胞/g以上などである。
　本発明の剤又は組成物は、バチルス属細菌の菌株をさらに含むことができる。上記乳酸菌株をバチルス属細菌の菌株と併用してトリ（例えば、鶏）に給与することにより、腸内ウイルス感染を抑制する効果、ウイルス感染に起因する腸炎を予防する効果、腸炎による炎症を抑制する効果、腸炎による飼料変換効率低下又は体重減少を抑制する効果を高めることができる。
　上記飼料要求率は、Feed Conversion Ratio（FCR）を指す。FCRは、本明細書では、トリ（例えば、鶏）の体重(kg)あたりの飼料供給重量(kg)（即ち、weight of provided feed per weight of avian animal)であり、FCRが小さいほど飼料変換効率が高いことを表す。
　バチルス属細菌の菌株の例には、例えば、バチルス・サブチルスC-3102（国際寄託番号FERM BP-1096）、バチルス・コアギュランスCP3425（国際寄託番号NITE　BP-01693）などが含まれる。
　「バチルス・サブチルス(Bacillus subtilis)C-3102株」は、1985年12月25日に、日本国茨城県つくば市東1丁目1番地1つくばセンター中央第6(郵便番号305-8566)[寄託時;日本国茨城県筑波郡谷田部町東1丁目1番地3(郵便番号305)］の独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センターに寄託番号微工研菌寄第8584号として国内寄託し、1986年6月28日に、同機関にて寄託番号FERM BP-1096(移管時;微工研条寄第1096号)としてブダペスト条約下の国際寄託に移管された。この寄託菌株は、現在、独立行政法人製品評価技術基盤機構のNITE特許生物寄託センター(NITE-IPOD)(日本国千葉県木更津市かずさ鎌足2-5-8 120号室(郵便番号292-0818)にて保管されている。
　「バチルス・コアギュランス（Bacillus coagulans） CP3425株」は、ブダペスト条約下の国際寄託機関である独立行政法人製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センター（上記）に2013年8月13日に寄託され、国際寄託番号NITE BP-01693が付与されている。
　腸内ウイルス感染は、それが原因でトリ（例えば、鶏）の生産性の低下が起こることが知られており（R.J. Moore, Avian Disease, 2016; 45:275-281）、その原因ウイルスとして、Astroウイルス、Rotaウイルス、Reoウイルスなどが知られている。本発明の剤又は組成物は、腸炎、例えば壊死性腸炎の予防や炎症抑制とともに、腸内ウイルス感染抑制にも有効であることが実証された（後述の実施例）。このような効果によって、トリ（例えば、鶏）の生産性を高めることが可能になる。
２．方法
　本発明はさらに、下記の（５）～（８）に記載の方法を提供する。
（５）上記剤又は組成物をトリ（例えば、鶏）に給与することを含む、トリ（例えば、鶏）において腸内ウイルス感染を抑制するための方法。
（６）上記剤又は組成物をトリ（例えば、鶏）に給与することを含む、トリ（例えば、鶏）において腸炎を予防するための方法。
（７）上記剤又は組成物をトリ（例えば、鶏）に給与することを含む、トリ（例えば、鶏）において腸炎による炎症を抑制するための方法。
（８）上記剤又は組成物をトリ（例えば、鶏）に給与することを含む、トリ（例えば、鶏）において腸炎又は壊死性腸炎による飼料変換効率低下又は体重減少を抑制するための方法。
　上記剤又は組成物、トリ（例えば、鶏）、腸炎、例えば壊死性腸炎、飼料変換効率低下などは、上記セクション１で説明したとおりである。
　上記剤又は組成物のトリ（例えば、鶏）への給与方法として、例えば、飼料（もしくは餌）に混ぜる方法、飲水に混合する方法などを挙げることができる。いずれの方法であっても同様の効果が得られる（後述の実施例）。
　上記剤又は組成物中の有効成分であるラクトバチルス・プランタラム株（国際寄託番号NITE BP-03418）の生菌体又は死菌体の量は、非限定的に、飲水にて投与する場合は、1.0×106細胞／mL又は少なくとも約1.5×106細胞／mLであり、例えば約1.5×106細胞／mL～約3.0×106細胞/mL、又は約3.0×106細胞/mL以上、約1.0×107細胞/mL以上、飼料（固形）に配合して投与する場合は、1.0×106細胞／g又は少なくとも約1.5×106細胞／gであり、例えば約1.5×106細胞／g～約3.0×106細胞/g、又は約3.0×106細胞/g以上、約1.0×107細胞/g以上などである。
　また、上記ラクトバチルス・プランタラム株とともにバチルス属細菌を併用することも可能であるバチルス属細菌の菌株の例には、非限定的に、バチルス・サブチルスC-3102（国際寄託番号FERM BP-1096）、バチルス・コアギュランスCP3425（国際寄託番号NITE　BP-01693）などが含まれる。バチルス属細菌の菌株の用量は、非限定的に、例えば1.0×104 cfu/g飼料以上、1.0×105 cfu/g飼料以上、3.0×105 cfu/g飼料以上、1.0×106 cfu/g飼料以上などである。
　本発明の上記剤又は組成物、並びに上記方法は、腸内ウイルス感染を抑制すること、腸管バリア機能を強化することから、これらの２つの効果によって腸炎、例えば壊死性腸炎（NE）を抑制し、さらに、炎症の重篤化を抑制すること、並びに、体重減少も抑制するため、トリ（例えば、鶏）の生産性向上に有用である。
　具体的には、本発明の乳酸菌株により腸内ウイルス感染が抑制されることによって、直接的な疾病（例えば、腎炎、鶏の成長が著しく遅くなるRunting and Stunting syndrome（RSS）、下痢など）の抑制などにより生産性低下が抑えられる（後述の実施例２及び３）。
　さらに、腸内ウイルスの感染により、直接的には腸管への障害を起こすこと、及び間接的には免疫力の低下などが起こることにより腸炎を発症する。このためウイルス感染の抑制により、上記の直接的な疾病だけでなく直接的な腸管への障害（例えば、腸炎）を抑制することができる（後述の実施例２）。
　さらにまた、ウイルス感染により免疫系が弱まることにより、クロストリジウムなどにより腸炎が引き起こされる。腸管バリア機能又は免疫バリア機能を強化することにより、嚢胞の形成を抑制することで腸炎の重篤化を抑制し、さらに、腸炎による炎症を抑制することにより、生産性の向上に寄与する（後述の実施例１及び２）。この腸炎及び炎症の抑制は、Ｌｅｓｉｏｎ　ｓｃｏｒｅの低下により示されており、炎症など腸管の状態を正常に保つことにより、腸炎及び炎症の抑制効果が確認される。本発明の乳酸菌株は、これら複数の効果により、ウイルスに起因する生産性の低下を抑制する。
　一方、バチルスズブチルスC-3102株は、腸内細菌を介したClostridium perfringensのコントロールにより壊死性腸炎を抑制することができることから、本発明の乳酸菌株との併用によって壊死性腸炎の抑制効果を高めることができる。
　下記の実施例によって本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は当該実施例によって制限されないものとする。
[実施例１]
＜壊死性腸炎（NE）チャレンジ試験1（飲水投与）＞
　鶏（Cobb50、オス）512羽を、バタリーケージ（battery cages）に１ケージあたり８羽（１羽あたり0.059 m2）ずつ収容して飼育した。鶏を以下の処置１～処置８によって処置した。本発明の乳酸菌株（Lactobacillus plantarum株（国際寄託番号NITE BP-03418）の死菌体）は飲水（water）に、またBacillus subtilis C-3102（CALSPORINTM）は飼料（feed）にそれぞれ添加された。餌及び飲水は自由接取とした。
処置１(DT1)：NEチャレンジなし、添加物なし
処置２(DT2)：NEチャレンジあり、添加物なし
処置３(DT3)：NEチャレンジあり、抗生物質（StafacC）（22 g/US ton）あり
処置４(DT4)：NEチャレンジあり、本発明の乳酸菌株（1.5×106 cells/mL water）あり
処置５(DT5)：NEチャレンジあり、本発明の乳酸菌株（3.0×106 cells/mL water）あり
処置６(DT6)：NEチャレンジあり、CALSPORINTM（3.0×105 cfu/g feed）あり
処置７(DT7)：NEチャレンジあり、T4+T6
処置8(DT8)：NEチャレンジあり、T5+T6
　処置開始日(DOT0)から14日目（DOT14）にCoccidial challenge（「NE Challenge」）、19日目（DOT19）から21日目（DOT21）までClostridium perfringens (CP)によるチャレンジを行い、DOT28にNE Lesion scoreを測定した。Lesion scoreは、腸管の状態をスコア化し、病変の量や大きさを示す。さらに、ケージ体重、FCR (DOT0, DOT14, DOT21及びDOT28)、及びMortality（斃死率）を測定した。
　FCR、Mortality及びLesion scoreの測定結果を表１に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
 　a,b,c,d,e,ab,bc,cd,de,bcdは、異なるアルファベットの組合せ間にて、有意水準5%で有意差があることを示す。
　表１中のMortalityの結果を図１に示す。
　DT2と比較した時、本発明の乳酸菌株3.0×106 cells/mL飲水(water)給与時に鶏のMortalityは有意に低下した。また、DT5とDT6を組み合わせたDT8は、DT4とDT6の組み合わせ（DT7）よりMortalityは改善していた。
　従って、本発明の乳酸菌株3.0×106cells/mL飲水での給与は、NEチャレンジ時のMortalityを低減させること、並びに、本発明の乳酸菌株3,0×106 cells/mL飲水とCALSPORINTM 3.0×105cfu/g飼料との組み合わせは、有意差はないが、それぞれを単独で給与するよりもMortalityを低く抑えることができた。
　表１中の飼料要求率(Feed Conversion Ratio（FCR）)の結果を図２に示す。
　DT2と比較した時、本発明の乳酸菌株1.5×106 cells/mL飲水以上、又はCALSPORINTMを3.0×105 cfu/g飼料を給与することにより、NEチャレンジによる飼料変換効率の低下は有意に抑制された。
　本発明の乳酸菌株1.5×106cells/mL飲水以上（DT4、DT5）での給与は、NEチャレンジ時の飼料変換効率の低下を抑制すること、並びに、本発明の乳酸菌株とCALSPORINTMとの組み合わせ（DT7、DT8）は、有意差はないが、それぞれを単独で給与するよりもFCRをより改善する傾向にあることが判った。
　さらにまた、NEチャレンジによるLesion scoreは、DT2と比較したとき、本発明の乳酸菌株1.5×106 cells/mL飲水以上、又はCALSPORINTMを3.0×105 cfu/g飼料を給与することにより有意に低下し、DT4とDT6の組み合わせ（DT7）及びDT5とDT6の組み合わせ（DT8）よりさらに低下した。この低下は、腸管内の炎症や病変の抑制を示している。
＜壊死性腸炎（NE）チャレンジ試験２（餌添加）＞
　鶏（Cobb50、オス）640羽を、バタリーケージ（battery cages）に１ケージあたり8羽（１羽あたり0.059m2）ずつ収容して飼育した。鶏を以下の処置1～処置5によって処置した。本発明の乳酸菌株（Lactobacillus plantarum株（国際寄託番号NITE BP-03418）の死菌体）は飼料（feed）にそれぞれ添加された。餌及び飲水は自由接種とした。
処置１(FT1)：NEチャレンジなし、添加物なし
処置２(FT2)：NEチャレンジあり、添加物なし
処置３(FT3)：NEチャレンジあり、抗生物質（StafacTM）（22 g/US ton）あり
処置４(FT4)：NEチャレンジあり、本発明の乳酸菌株（1.5×106 cells/g feed）あり
処置５(FT5)：NEチャレンジあり、本発明の乳酸菌株（3.0×106 cells/g feed）あり
　処置開始日(DOT0)から14日目（DOT14）にCoccidial challenge（「NE Challenge」）、19日目（DOT19）から21日目（DOT21）までClostridium perfringens(CP)によるチャレンジを行い、DOT28にNE Lesion scoreを測定した。Lesion scoreは、腸管の状態をスコア化し、病変の量や大きさを示す。さらに、ケージ体重、FCR(DOT0, DOT14, DOT21及びDOT28)、及びMortality（斃死率）を測定した。
　FCR、Mortality及びLesion scoreの測定結果を表2に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
 　A,B,Cは、異なるアルファベットの組合せ間にて、有意水準5%で有意差があることを示す。
表2中のLesion scoreの結果を図3に示す。
図から、本発明の乳酸菌株を給与することにより、壊死性腸炎（NE）により誘発される腸管内の炎症や病変が有意に抑制されることが判った。
　すなわち、本発明の乳酸菌株は、1.5×106 cells/g飼料以上の給与により、壊死性腸炎により発生するLesion scoreを抑制することができる。この結果は、本発明の乳酸菌株の作用機構(Mode of action)として、乳酸菌による炎症抑制及び腸管バリア機能強化が考えられる。
[実施例２]
＜鶏ウイルスチャレンジ試験＞
　鶏（Ross 308、雌雄混合）275羽を、個別の飼育室フロアペン（floor pens）に１処置あたり50羽ずつ収容して飼育した。米国ジョージア大学のPoultry Diagnosis Research Center (Dr. Sellers)内で生後1日齢（Day 1）の鶏にchicken Astro virus（CkAStV）を接種してチャレンジし、12日齢(Day 12)まで飼育し、以下の処置を行い、表示の日齢のときに、個別体重（1、3、5、7、12日齢）、Mortality（斃死率；5、12日齢）、病理組織診断（十二指腸；5、12日齢）、及びウイルス数（5、12日齢）を測定した。
　Negative（陰性コントロール）: virus challengeなし+添加物無し
　Positive（陽性コントロール）: virus challengeあり+添加物無し
　本発明の乳酸菌株（Lactobacillus plantarum株（国際寄託番号NITE BP-03418）の死菌体）: virus challengeあり+本発明の乳酸菌株3.0×106cells/g feed
　C-3102: Bacillus subtilis C-3102（CALSPORINTM）3.0×105 cfu/g feed
　5日齢（Day 5）と12日齢（Day 12）の鶏の十二指腸における嚢胞数（感染部位数）を測定し比較した。
　結果を図４に示した。
　ウイルス感染が起こると腸管に嚢胞が形成され、ウイルスが増殖、さらに感染が広がる。つまり、嚢胞数が少ないほどウイルス感染が抑制されており、腸管バリア機能又は免疫バリア機能が強化されていることになる。陽性コントロールと比較したとき、Day 5では有意差は無いものの嚢胞数が減少している傾向(p=0.0524)にあり、Day12では、本発明の乳酸菌株の給与により嚢胞数は有意に低下していた。一方、C-3102給与区では嚢胞数の有意な減少は観察されなかった。また、本発明の乳酸菌株の給与により嚢胞数のばらつきが鶏間で抑えられていた、即ち、高い「均一性」（uniformity）を示したことから、安定でかつ効率的な鶏生産が可能であることを示した。
　このように、本発明の乳酸菌株の給与により、鶏がウイルス感染から守られるとともに、鶏群のばらつきを抑えることができた。これにより、ウイルスが直接起因するRSSや下痢による生産への影響が抑えられる。さらにウイルス感染により間接的に誘起されるNEも抑制することができる。また、鶏群の均一性を保つことにより、効率的な鶏肉生産を実現することができる。
[実施例３]
＜マウスウイルス(Rota virus)チャレンジ試験＞
　１処置群あたり10匹のマウス（5日齢）に対し、試験の０日目（Day 0）にSimian Rota virusを接種し、Day-2～Day10まで毎日乳酸菌５株（いずれも死菌）の各々を1mg/day/headの量で各マウスに投与し、糞便スコア（Fecal score）と体重の測定をDay0～Day10の毎日、糞便中ウイルス数の測定をDay5にそれぞれ行った。コントロールマウスには食塩水を投与した。
　糞中ウイルス数（Virus count）、糞便スコア（Fecal score）及び体重（weight）の測定結果を表3に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
   This invention（本発明）: Lactobacillus plantarum strain
  #77: Leuconostoc citrium strain
  #35: Leuconostoc mesenteroides strain
  #125: Lactobacillus animalis strain
  #137: Lactobacillus plantarum strain
  ◎: 良好な効果（有意差）
  ○: 中程度の効果
  ×: 弱い効果
　糞便中のウイルス数、糞便スコア、宿主(マウス)体重のパラメーターにおいて、本発明の乳酸菌株のみが唯一すべての項目で有意に改善していた。このことは、本発明の乳酸菌株は、試験した乳酸菌株の中でも、優れたウイルス感染防御能を有する菌株であることが判った。
　マウスでの結果は鶏にも適用可能であり、このことは、実際に上記の結果からも明らかである。
産業上の利用可能性
　本発明により、ウイルス感染抑制とともに、宿主の過剰な炎症反応も抑制することができることから、トリ（例えば、鶏）の生産性向上に有用である。
　本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられるものとする。
[規則26に基づく補充 01.11.2022]　
Figure WO-DOC-RO134

Claims (20)

  1. 　ラクトバチルス・プランタラム株（国際寄託番号NITE BP-03418）の生菌体又は死菌体を有効成分として含む、トリにおいて腸内ウイルス（Enteric virus）感染を抑制するための剤又は組成物。
  2. 　ラクトバチルス・プランタラム株（国際寄託番号NITE BP-03418）の生菌体又は死菌体を有効成分として含む、トリにおいて腸炎を予防するための剤又は組成物。
  3. 　ラクトバチルス・プランタラム株（国際寄託番号NITE BP-03418）の生菌体又は死菌体を有効成分として含む、トリにおいて腸炎による炎症を抑制するための剤又は組成物。
  4. 　ラクトバチルス・プランタラム株（国際寄託番号NITE BP-03418）の生菌体又は死菌体を有効成分として含む、トリにおいて腸炎による飼料変換効率低下又は体重減少を抑制するための剤又は組成物。
  5. 　前記腸炎が、腸内ウイルス（Enteric virus）感染により引き起こされる腸炎である請求項２～４いずれか１項に記載の剤又は組成物。
  6. 　前記腸炎が、壊死性腸炎である請求項２～５いずれか１項の剤又は組成物。
  7. 　ラクトバチルス・プランタラム株（国際寄託番号NITE BP-03418）の生菌体又は死菌体を有効成分として含む、飼料添加物、飼料又は飲水である、請求項１～６のいずれか1項に記載の剤又は組成物。
  8. 　前記ラクトバチルス・プランタラム株（国際寄託番号NITE BP-03418）の生菌体又は死菌体が、少なくとも約1.5×106細胞／g又は少なくとも約3.0×106細胞／gの有効量で含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の剤又は組成物。
  9. 　前記有効量が、約1.5×106細胞／mL～約3.0×106細胞/mL、又は約3.0×106細胞/mL以上である、請求項８に記載の剤又は組成物。
  10. 　バチルス属細菌をさらに含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の剤又は組成物。
  11. 　前記バチルス属細菌が、バチルス・サブチルスまたはバチルス・コアグランスである、請求項１０に記載の剤又は組成物。
  12. 　前記バチルス・サブチルスが、バチルス・サブチルスC-3102（国際寄託番号FERM BP-1096）である、請求項１１に記載の剤又は組成物。
  13. 　前記バチルス・コアグランスが、バチルス・コアグランス CP3425(国際寄託番号 NITE BP-01693)である、請求項１１に記載の剤又は組成物。
  14. 　前記腸内ウイルスが、Astroウイルス、Rotaウイルス及びReoウイルスからなる群から選択される少なくとも１つのウイルスである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の剤又は組成物。
  15. 　請求項１～１４のいずれか１項に記載の剤又は組成物をトリに給与することを含む、トリにおいて腸内ウイルス（Enteric virus）感染を抑制するための方法。
  16. 　請求項１～１４のいずれか１項に記載の剤又は組成物をトリに給与することを含む、トリにおいて腸炎を予防するための方法。
  17. 　請求項１～１４のいずれか１項に記載の剤又は組成物をトリに給与することを含む、トリにおいて腸炎による炎症を抑制するための方法。
  18. 　請求項１～１４のいずれか１項に記載の剤又は組成物をトリに給与することを含む、トリにおいて腸内ウイルス（Enteric virus）感染を原因とする腸炎による飼料変換効率低下又は体重減少を抑制するための方法。
  19. 　前記トリが鶏である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の剤又は組成物。
  20. 　前記トリが鶏である、請求項１５～１８のいずれか１項に記載の方法。
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