WO2023044966A1 - 化合物kya1797k制备抗rna病毒药物中的应用 - Google Patents

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WO2023044966A1
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kya1797k
vsv
infection
inhibit
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曾木圣
文石军
戴丹玲
张华�
钟茜
冯国开
赵金存
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中山大学肿瘤防治中心（中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所）
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
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    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine, and in particular relates to the application of compound KYA1797K in the preparation of anti-RNA virus drugs.
  • RNA viruses include HIV, hepatitis C virus, Japanese encephalitis virus, influenza virus, polio virus, dengue virus, vesicular stomatitis virus (VSV) and new coronavirus (SARS-CoV2).
  • VSV vesicular stomatitis virus
  • SARS-CoV2 new coronavirus
  • the object of the present invention is to provide the anti-RNA virus of compound KYA1797K, especially the application in anti-VSV or SARS-CoV2 virus.
  • the first aspect of the present invention provides the application of compound KYA1797K or its derivatives in any of the following (I) to (IV):
  • the derivatives include compounds, pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, polymorphs, tautomers, stereoisomers, isotopic derivatives thereof or prodrugs.
  • the virus is an RNA virus.
  • the virus is VSV or SARS-CoV2 virus.
  • the product is a kit or a medicament.
  • the medicine is made into powder, pill, tablet, capsule, oral liquid, ointment, granule, mixture, suppository, aerosol or injection.
  • a product which comprises the compound KYA1797K or its derivatives; the product has any one of the following functions (I) to (IV):
  • the product further includes an acceptable carrier, diluent or excipient thereof.
  • the virus is an RNA virus.
  • the virus is VSV or SARS-CoV2 virus.
  • the derivatives include compounds, pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, polymorphs, tautomers, stereoisomers, isotopic derivatives thereof or prodrugs.
  • the product is a kit or a medicament.
  • the medicine is made into powder, pill, tablet, capsule, oral liquid, ointment, granule, mixture, suppository, aerosol or injection.
  • a method which includes contacting KYA1797K or its derivatives with a virus; the method is used for any of the following (I) to (IV):
  • the methods are not used in the diagnosis and treatment of diseases.
  • the virus is an RNA virus.
  • the virus is VSV or SARS-CoV2.
  • the derivatives include compounds, pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, polymorphs, tautomers, stereoisomers, isotopic derivatives thereof or prodrugs.
  • the invention provides the antiviral effect of the compound KYA1797K, especially the anti-RNA virus, mainly the small molecule KYA1797K can inhibit the infection and replication of VSV and SARS-CoV2.
  • This small molecule can be used as a potential clinical trial drug for the treatment of diseases related to VSV and SARS-CoV2 infection. It is expected to become a new treatment method, prolong the survival period of patients, improve the quality of life of patients, and also have an important prompting effect on the treatment of RNA virus-related tumors .
  • Figure 1 shows that the small molecule KA1797K concentration gradient inhibits the infection of VSV.
  • Figure 2 shows that the small molecule KYA1797K can inhibit VSV infection in mice and prolong the survival time of mice in vivo.
  • Fig. 2A is the survival situation of mice;
  • Fig. 2B is the copy number of RNA virus.
  • Figure 3 shows that the small molecule KYA1797K can inhibit the infection of SARS-CoV2 in cells.
  • VSV-GFP vesicular stomatitis virus
  • the results showed that the fluorescence of VSV-GFP became weaker after adding the small molecule KYA1797K treatment; the statistical results also showed that compared with the untreated group, the copy number of HBV in the small molecule treatment group was getting lower and lower; two parts of the results showed that the small molecule KYA1797K can
  • the concentration gradient inhibits the replication of VSV, among which 50% of VSV replication can be inhibited after adding 3 ⁇ M KYA1797K, and almost 90% of VSV replication can be inhibited after adding 12 ⁇ M small molecule, the effect is remarkable.
  • VSV virus preparation process (1) VSV virus preparation process:
  • the virus was diluted with serum-free DMEM (GIBCO, product number: C11995500BT) to a concentration of 10 ⁇ 2 to 10 ⁇ 12 in a gradient, and added to the cells for infection for two hours. Three replicate wells were set up for each gradient, and 200 ⁇ l of virus solution was added to each well.
  • serum-free DMEM GEBCO, product number: C11995500BT
  • the virus titer count is: (N1+N2+N3)/3*5*dilution gradient, the unit is pfu/ml.
  • mice were taken out and put into cages to continue feeding.
  • mice were taken out and put into cages to continue feeding.
  • PCR reaction system for each well: 5 ⁇ l SYBR (Roche, catalog number: 4887352001-1) + 1 ⁇ l primer + 4 ⁇ l reverse transcription product (1:20 dilution).
  • the reaction program of PCR is: first step: 95°C, 2 minutes.
  • the second step 95°C, 5 seconds; 60°C, 30 seconds; the second step 39 cycles.
  • the third step 95°C, 5 seconds.
  • Step 4 65°C, 5 seconds.
  • fluorescent quantitative PCR detection primers of VSV are:
  • R CTCGGTTCAAGATCCAGGT (SEQ ID NO. 2).
  • KYA1797K can successfully inhibit the infection and replication of VSV and SARS-CoV2.

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Abstract

化合物KYA1797K制备抗RNA病毒药物中的应用，特别是抗RNA病毒，主要是小分子KYA1797K能抑制VSV和SARS-CoV2的感染和复制。该小分子可以作为治疗VSV和SARS-CoV2感染相关疾病的潜在临床试验药物，有望成为新的治疗手段，延长患者生存期，改善患者的生存质量，对治疗RNA病毒相关的肿瘤也有重要的提示作用。

Description

化合物KYA1797K制备抗RNA病毒药物中的应用 技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及化合物KYA1797K制备抗RNA病毒药物中的应用。
背景技术
病毒传播给全球公共卫生安全造成了巨大的威胁。其中，RNA病毒包括艾滋病病毒、丙型肝炎病毒、乙型脑炎病毒、流感病毒、脊髓灰质炎病毒、登革热病毒、水泡性口炎病毒(VSV)和新冠病毒(SARS-CoV2)等。RNA病毒在复制的过程中，其错误复制机制的酶的活性很低，因此其变异很快，因此RNA病毒的疫苗开发比较难。因此寻找抗病毒药物对治疗RNA病毒有着重要的治疗意义。
发明内容
本发明的目的在于提供化合物KYA1797K的抗RNA病毒，特别是抗VSV或SARS-CoV2病毒中的应用。
本发明所采取的技术方案是：
本发明的第一方面，提供化合物KYA1797K或其衍生物在以下(I)～(IV)任一种中的应用：
(I)制备抗病毒的产品；
(II)制备抑制病毒复制的产品；
(III)制备抑制病毒感染的产品；
(IV)治疗或预防感染病毒引起的疾病的产品。
在本发明的一些实施方式中，所述衍生物包括合物其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或前药。
在本发明的一些实施方式中，所述病毒为RNA病毒。
在本发明的一些优选实施方式，所述病毒为VSV或SARS-CoV2病毒。
在本发明的一些实施方式中，所述产品为试剂盒或药物。
在本发明的一些实施方式中，所述药物制成散剂、丸剂、片剂、胶囊剂、口服液、膏剂、颗粒剂、合剂、栓剂、气雾剂或注射剂。
本发明的第二方面，提供一种产品，所述产品包含化合物KYA1797K或其衍生物；所述产品具有如下(I)～(IV)任一种功能：
(I)抗病毒；
(II)抑制病毒复制；
(III)抑制病毒感染；
(IV)治疗或预防感染病毒引起的疾病。
在本发明的一些实施方式中，所述产品还包括其可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在本发明的一些实施方式中，所述病毒为RNA病毒。
在本发明的一些优选实施方式中，所述病毒为VSV或SARS-CoV2病毒。
在本发明的一些实施方式中，所述衍生物包括合物其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或前药。
在本发明的一些实施方式中，所述产品为试剂盒或药物。
在本发明的一些实施方式中，所述药物制成散剂、丸剂、片剂、胶囊剂、口服液、膏剂、颗粒剂、合剂、栓剂、气雾剂或注射剂。
本发明第三方面，提供一种方法，所述方法包括将KYA1797K或其衍生物与病毒接触；所述方法用于如下(I)～(IV)任一种：
(I)抗病毒；
(II)抑制病毒复制；
(III)抑制病毒感染；
(IV)治疗或预防感染病毒引起的疾病。
在本发明的一些实施方式中，所述方法不用于疾病的诊断和治疗。
在本发明的一些实施方式中，所述病毒为RNA病毒。
在本发明的一些优选实施方式中，所述病毒为VSV或SARS-CoV2。
在本发明的一些实施方式中，所述衍生物包括合物其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或前药。
本发明的有益效果是：
本发明提供了化合物KYA1797K的抗病毒作用，特别是抗RNA病毒，主要是小分子KYA1797K能抑制VSV和SARS-CoV2的感染和复制。该小分子可以作为治疗VSV和SARS-CoV2感染相关疾病的潜在临床试验药物，有望成为新的治疗手段，延长患者生存期，改善患者的生存质量，对治疗RNA病毒相关的肿瘤也有重要的提示作用。
附图说明
图1为小分子KA1797K浓度梯度抑制VSV的感染。图1A为加入不同浓度的小分子 KYA1797K(0、1.5、3、6、12μM)处理细胞，并感染VSV-GFP(MOI＝0.1)2个小时，24小时后进行荧光拍照；图1B为使用实时荧光定量PCR检测VSV病毒的拷贝数。
图2为小分子KYA1797K在体内能抑制VSV感染小鼠并延长小鼠的存活时间。其中图2A为小鼠的生存情况；图2B为RNA病毒的拷贝数。
图3为小分子KYA1797K能抑制细胞中SARS-CoV2的感染。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
实施例1
THP-1细胞加入不同浓度的小分子KYA1797K(0、1.5、3、6、12μM)预处理细胞1h后，并感染RNA病毒VSV-GFP(水泡性口炎病毒)(MOI＝0.1)2个小时后更换新鲜培养基，24小时后进行荧光拍照(图1A)并收取细胞提取RNA使用实时荧光定量PCR检测VSV病毒的拷贝数(图1B)，标尺代表50μM。
结果显示加入小分子KYA1797K处理后VSV-GFP的荧光变弱；统计结果也显示相对于未处理组，小分子处理组的HBV的拷贝数越来越低；两部分结果说明了该小分子KYA1797K能浓度梯度抑制VSV的复制，其中加入3μM KYA1797K后能抑制50％的VSV的复制，加入12μM小分子后能抑制几乎90％的VSV的复制，效果显著。
其中关键实验具体操作如下：
(1)VSV病毒制备过程：
a)在10cm的碟中接种vero细胞，细胞密度长至90％左右。
b)加入MOI＝0.1的VSV病毒感染细胞两个小时，更换新鲜的培养基。
c)48～72小时后，用细胞刮将细胞刮下来。放在-80冰箱和37℃温箱中反复冻融3次。
d)4000rpm，离心10分钟。将上清转移到新的离心管中。
e)0.45μM的滤器过滤。
f)分装成小管，放在-80℃冰箱中保存。
(2)病毒滴度检测
a)在12孔板(ExCell Bio，货号：CS016-0093)中，接种2×10 6个vero细胞，第二天细胞密度长至90％。
b)将病毒用无血清的DMEM(GIBCO，货号：C11995500BT)按梯度稀释成10 -2至10 -12浓度，加入细胞中感染两个小时。每个梯度设置三个复孔，每孔加入200μl的病毒液。
c)吸弃病毒液，每孔加入1.5ml的含2％的甲基纤维素的培养基，在培养箱中培养48～72h。
d)吸弃培养基，用PBS洗一次。加入500μl的4％的多聚甲醛固定10分钟。
e)用PBS洗一次，加入0.5％的结晶紫，染色过夜。
f)流水冲洗培养板，洗净后，孔板朝下沥干水分。
g)选择5～50个斑数的稀释梯度计数，分别为N1、N2和N3。
病毒滴度计数为：(N1+N2+N3)/3*5*稀释梯度，单位为pfu/ml。
(3)提取细胞RNA
a)收取细胞，弃掉培养基，用PBS清洗细胞三次，加入500μl的trizol(Thermo Fisher,货号：15596018)室温裂解10分钟。整个操作过程使用无RNA酶的枪头在通风橱中操作。
b)将细胞从孔板中转移到ep管中，加入100μl的氯仿，剧烈颠倒混匀，静置10分钟后，待分层后，12000rcf离心15分钟。
c)将上层转移到新的ep管中，加入相同体积的异丙醇，上下轻轻颠倒混匀后，静置10分钟，12000rcf离心10分钟。
d)用枪头吸走上清后，加入800μl的75％的乙醇，轻轻颠倒混匀后，静置5分钟，12000rcf离心10分钟。
e)用枪头吸走上清后，12000rcf离心10分钟，吸走剩下的所有的液体。
f)敞开盖子吹十分钟左右直至沉淀吹干至半透明，加入适量DEPC水溶解后迅速插入冰中。
g)轻轻vortex混匀，用nano-drop测浓度。
实施例2
1)6周龄的C57BL/6雌鼠提前一天腹腔注射25mg/kg的小分子KYA1797K后，尾静脉注射致死剂量VSV病毒(1×10 7pfu/g)后观察记录小鼠的生存情况，结果见图2A。申请人发现相对于对照组来说，小分子KYA1797K处理小鼠后能显著延长小鼠的生存期，并提高小鼠的存活率，说明该小分子KYA1797K能在体内抑制VSV的复制，保护小鼠免受VSV的感染。
其中关键技术具体操作如下：
(1)腹腔注射小分子
a)小分子使用10％Tween80+90％PBS溶解。
b)使用1ml注射针吸取200μl的小分子KYA1797K(25mg/kg)(selleck,货号：S8327)。
c)将C57BL/6小鼠翻转过来，固定，沿着腹部中线的位置注射小分子，旋转将枕头慢慢移出。
d)将小鼠取出放入笼具中继续饲养。
(2)小鼠尾静脉注射VSV
a)将小鼠固定在固定器中，尾巴暴露在外面。
b)使用胰岛素注射针吸入150μl病毒(1×10 7pfu/g)，排尽空气。
c)使用75％的酒精擦拭尾巴后，将胰岛素注射针沿着静脉血管注射。
d)旋转，拔出针头，使用干棉球摁压止血5分钟。
e)将小鼠取出放入笼具中继续饲养。
2)6周龄的C57BL/6雌鼠提前一天腹腔注射25mg/kg的小分子KYA1797K后，尾静脉注射非致死剂量VSV病毒(1×10 6pfu/g)并每天腹腔注射小分子，24小时后分离小鼠的肝脏提取组织的RNA，使用实时荧光定量PCR检测RNA病毒的拷贝数，结果见图2B。申请人发现相对于对照组来说，小分子KYA1797K处理组小鼠的肝脏中的VSV的拷贝数降低一倍，说明小分子KYA1797K能显著抑制VSV在小鼠器官中的复制，从而保护小鼠。关键实验技术操作如下：
(1)分离小鼠的肝脏提取RNA进行荧光定量PCR
a)分离小鼠的肝脏组织。
b)称取20mg组织，加入500μl trizol中使用组织破碎仪破碎。
c)4度中使用翻滚摇床裂解20分钟，再加入500μl的trizol，充分混匀。加入200μl的氯仿，剧烈振荡10秒，静置5分钟，离心：12000g,15分钟。取上清，加入等量的异丙醇，上下颠倒混匀，静置10分钟。离心：12000g,15分钟。弃上清，加入1ml的75％的乙醇，离心：12000g,15分钟。敞口风干，加水溶解。
d)使用nano-drop检测RNA浓度，使用逆转录试剂盒GoScript Reverse Transcription System(A5001)进行逆转录。
e)进行荧光定量PCR检测：
配置每孔PCR反应体系：5μl SYBR(Roche,货号：4887352001-1)+1μl引物+4μl的逆转录产物(1:20稀释)。PCR的反应程序为：第一步：95℃，2分钟。第二步：95℃，5秒钟；60℃，30秒钟；第二步39个循环。第三步：95℃，5秒钟。第四步：65℃，5秒钟。
其中VSV的荧光定量PCR检测引物为：
F:ACGGCGTACTTCCAGATGG(SEQ ID NO.1)；
R:CTCGGTTCAAGATCCAGGT(SEQ ID NO.2)。
实施例3
BEAS-2B细胞加入不同浓度的小分子KYA1797K预处理1个小时并感染SARS-CoV2病毒(MOI＝0.1))1个小时后换液，48个小时后收取上清使用实时荧光定量PCR检测新冠病毒的拷贝数，结果见图3。发现相对于未处理组来说，小分子KYA1797K处理组细胞的上清中SARS-CoV2的拷贝数呈浓度依赖性降低，说明了小分子能显著SARS-CoV2在细胞中的复制。其中1.5μM的小分子能抑制50％的SARS-CoV2的病毒复制，6μM小分子能抑制80％的SARS-CoV2的病毒复制。
其中关键实验具体过程如下：
(1)RNA逆转录合成cDNA
a)使用试剂盒运用两步法进行RNA的逆转录。根据实施例2测量的RNA的浓度，取1μg总RNA，加入DEPC水调至体积4μl，同时每管中加入1μl的oligo dT primer。混匀后，放入PCR仪器中运行扩增程序：70℃，5分钟。PCR反应结束后立即取出样品插入冰上。
b)随后配置逆转录反应第二步混合液：
5×reaction buffer 4μl，MgCl 2 25mM 2μl，PCR Nucleotide Mix 10mM 1μl，Inhibitor 0.4μl，Reverse Transcriptase 1μl，DEPC水6.6μl。
将上述体系轻轻vortex混匀后，每管分装15μl。Vortex混匀后，放入PCR仪器中运行扩增程序：25℃5分钟，42℃5分钟，75℃15分钟，4℃5分钟；后保存在4℃中。
综上所述，KYA1797K能成功抑制VSV和SARS-CoV2的感染和复制。
上述具体实施方式对本发明作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

Claims (10)

  1. 化合物KYA1797K或其衍生物在以下(I)～(IV)任一种中的应用：
    (I)制备抗病毒的产品；
    (II)制备抑制病毒复制的产品；
    (III)制备抑制病毒感染的产品；
    (IV)治疗或预防感染病毒引起的疾病的产品。
  2. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述衍生物包括合物其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或前药。
  3. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述病毒为RNA病毒；优选地，所述病毒为VSV或SARS-CoV2病毒。
  4. 一种产品，包含化合物KYA1797K或其衍生物，所述产品具有如下(I)～(IV)任一种功能：
    (I)抗病毒；
    (II)抑制病毒复制；
    (III)抑制病毒感染；
    (IV)治疗或预防感染病毒引起的疾病。
  5. 根据权利要求4所述的产品，其特征在于，所述病毒为RNA病毒，优选为VSV或SARS-CoV2病毒。
  6. 根据权利要求1～3任一项所述的应用或权利要求4～5任一项所述的产品，其特征在于，所述产品为试剂盒或药物。
  7. 根据权利要求6所述的应用或产品，其特征在于，所述产品还包括其可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  8. 根据权利要求6所述的应用或产品，其特征在于，所述药物制成散剂、丸剂、片剂、胶囊剂、口服液、膏剂、颗粒剂、合剂、栓剂、气雾剂或注射剂。
  9. 一种方法，其包括将KYA1797K或其衍生物与病毒接触，所述方法用于如下(I)～(IV)任一种：
    (I)抗病毒；
    (II)抑制病毒复制；
    (III)抑制病毒感染；
    (IV)治疗或预防感染病毒引起的疾病。
  10. 根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述病毒为RNA病毒，优选为VSV或 SARS-CoV2病毒。
PCT/CN2021/122652 2021-09-26 2021-10-08 化合物kya1797k制备抗rna病毒药物中的应用 WO2023044966A1 (zh)

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