WO2022244692A1 - １'－アセトキシチャビコールアセテート及びアセチルオイゲノールを含有する組成物 - Google Patents

１'－アセトキシチャビコールアセテート及びアセチルオイゲノールを含有する組成物 Download PDF

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WO2022244692A1
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WO
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weight
parts
composition
acetyl eugenol
acetoxychavicol acetate
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PCT/JP2022/020190
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寿栄 鈴木
菜子 永島
孝彰 吉井
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サントリーホールディングス株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to compositions containing 1'-acetoxychavicol acetate and acetyl eugenol.
  • the present invention also relates to a method for preventing inflammation or improving symptoms of inflammation, and the like.
  • Non-Patent Document 1 1'-Acetoxychavicol acetate (ACA) is a compound contained in galangal (scientific name: Alpinia galanga), which is a plant of the Zingiberaceae family. ACA has been reported to suppress NFkappaB (NF- ⁇ B), which plays a central role in the inflammatory pathway (Non-Patent Document 1).
  • Non-Patent Document 2 reports that a fraction obtained by steam-distilling galangal rhizomes and extracting with ether contained ACA and acetyl eugenol at a ratio of 100:1.93 (Non-Patent Document 2).
  • the present inventors found that by setting the ratio of the content of 1′-acetoxychavicol acetate and the content of acetyl eugenol in the composition to a specific range, the anti-inflammatory action of 1′-acetoxychavicol acetate is enhanced. found to be enhanced.
  • the present invention includes, but is not limited to, the following compositions.
  • [1] Contains 1′-acetoxychavicol acetate and acetyl eugenol, and the content of acetyl eugenol is 0.01 to 1.9 parts by weight with respect to 100 parts by weight of 1′-acetoxychavicol acetate.
  • Composition. [2] The composition according to [1] above, wherein the content of acetyl eugenol is 0.06 to 1.5 parts by weight per 100 parts by weight of 1'-acetoxychavicol acetate.
  • composition according to [1] or [2] above wherein the content of acetyl eugenol is 0.09 to 0.6 parts by weight per 100 parts by weight of 1'-acetoxychavicol acetate.
  • composition according to any one of [1] to [3] above which is an anti-inflammatory composition.
  • composition according to any one of [1] to [4] above which is used for prevention of inflammation or improvement of inflammatory symptoms.
  • [6] including administering 1′-acetoxychavicol acetate and acetyl eugenol to a subject, wherein the dosage of acetyl eugenol is 0.01 to 100 parts by weight of 1′-acetoxychavicol acetate; A method for preventing inflammation or improving symptoms of inflammation, which is 1.9 parts by weight.
  • [7] The method according to [6] above, wherein a composition containing 0.01 to 1.9 parts by weight of acetyl eugenol is administered with respect to 100 parts by weight of 1'-acetoxychavicol acetate.
  • composition containing 1'-acetoxychavicol acetate and capable of enhancing the anti-inflammatory effect of 1'-acetoxychavicol acetate it is possible to provide a composition containing 1'-acetoxychavicol acetate and capable of enhancing the anti-inflammatory effect of 1'-acetoxychavicol acetate. Moreover, according to the present invention, a method for preventing inflammation or improving symptoms of inflammation can be provided.
  • composition of the present invention contains 1′-acetoxychavicol acetate and acetyl eugenol, and the content of acetyl eugenol is 0.01 to 1.9 parts by weight per 100 parts by weight of 1′-acetoxychavicol acetate.
  • the part is the composition.
  • 1'-acetoxychavicol acetate may be D-form, L-form or a mixture thereof.
  • 1'-Acetoxychavicol acetate may be derived from natural products or synthetic products.
  • Acetyl eugenol may be derived from natural products or synthetic products.
  • 1'-Acetoxychavicol acetate and acetyl eugenol can be obtained, for example, by extraction from galangal.
  • the content ratio of 1′-acetoxychavicol acetate and acetyl eugenol in the composition of the present invention is such that the content of acetyl eugenol is 0.01 to 1.9 per 100 parts by weight of 1′-acetoxychavicol acetate. weight part.
  • the ratio of 1′-acetoxychavicol acetate and acetyl eugenol is within the above range, the anti-inflammatory action of 1′-acetoxychavicol acetate can be enhanced.
  • the anti-inflammatory effect obtained by using 1'-acetoxychavicol acetate and acetyl eugenol in the above ratio is a synergistic effect that is superior to the additive effect expected from the effect obtained by using each component alone.
  • the content of acetyl eugenol is preferably 0.06 parts by weight or more, more preferably 0.09 parts by weight or more, with respect to 100 parts by weight of 1'-acetoxychavicol acetate. More preferably 1 part by weight or more, may be 1.90 parts by weight or less, preferably 1.5 parts by weight or less, more preferably 1.44 parts by weight or less, further preferably 0.6 parts by weight or less; 0.5 parts by weight or less is particularly preferred.
  • the content of acetyl eugenol is preferably 0.06 to 1.5 parts by weight, more preferably 0.06 to 1.44 parts by weight, relative to 100 parts by weight of 1'-acetoxychavicol acetate. is more preferably 0.09 to 1.44 parts by weight, even more preferably 0.09 to 0.6 parts by weight, and 0.1 to 0.5 parts by weight It is particularly preferred to have
  • the content of 1'-acetoxychavicol acetate in the composition of the present invention is such that the ratio of the content of 1'-acetoxychavicol acetate to the content of acetyl eugenol in the composition satisfies the above range.
  • it can be appropriately set according to the form, application, etc. of the composition.
  • the content of 1′-acetoxychavicol acetate in the composition may be 0.00001% by weight or more, may be 0.0001% by weight or more, and may be 80% by weight or less. , 50% by weight or less.
  • the content of 1'-acetoxychavicol acetate may be from 0.00001 to 80% by weight, and may be from 0.0001 to 50% by weight in the composition of the present invention.
  • the content of acetyl eugenol in the composition of the present invention is such that the ratio of the content of 1′-acetoxychavicol acetate and the content of acetyl eugenol in the composition satisfies the above range. It can be appropriately set according to the form, application, and the like.
  • the content of acetyl eugenol in the composition may be 0.00000001% by weight or more, may be 0.0000001% by weight or more, and may be 1.6% by weight or less, and may be 1% by weight. % or less.
  • the content of acetyl eugenol may be from 0.00000001 to 1.6% by weight, and may be from 0.0000001 to 1% by weight in the composition of the present invention.
  • the content of 1′-acetoxychavicol acetate can be measured by a known method such as high performance liquid chromatography (HPLC method).
  • HPLC method high performance liquid chromatography
  • the content of acetyl eugenol can be measured by a known method such as gas chromatography mass spectrometry (GC/MS method).
  • the composition of the invention can be used, for example, as an anti-inflammatory composition.
  • the composition of the present invention can be used for prevention of inflammation or amelioration of inflammatory symptoms.
  • the composition of the present invention can be used as a composition for inhibiting NF- ⁇ B (nuclear factor ⁇ B).
  • NF- ⁇ B is a transcription factor that regulates the transcription of genes encoding molecules such as pro-inflammatory cytokines and plays an important role in inflammatory responses.
  • the composition of the present invention can be preferably used to prevent inflammation or ameliorate inflammatory symptoms by inhibiting NF- ⁇ B, and more preferably used to prevent inflammation.
  • the composition of the present invention may contain 1′-acetoxychavicol acetate and acetyl eugenol as active ingredients.
  • the composition of the present invention can be used, for example, to prevent or improve inflammatory symptoms or diseases such as inflammatory colitis, bronchial asthma, and arthritis.
  • the composition of the present invention can be used to prevent or improve symptoms or diseases (eg, bronchial asthma, arthritis) caused by NF- ⁇ B or its phosphorylation.
  • prevention includes preventing onset, delaying onset, reducing the rate of onset, reducing risk of onset, and the like.
  • Ameliorating a symptom or disease includes recovering the subject from the symptom or disease, alleviating the symptom, ameliorating the symptom, delaying or preventing the progression of the symptom, and the like. Recovery includes partially recovering.
  • composition of the present invention may contain optional additives and components other than 1'-acetoxychavicol acetate and acetyl eugenol as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • additives and components can be selected according to the form of the composition and the like. Galangal plants, galangal pulverized products (for example, galangal rhizome pulverized products), and dried products thereof are not included in the composition of the present invention.
  • compositions of the present invention can be applied for either therapeutic use (medical use) or non-therapeutic use (non-medical use).
  • Non-therapeutic is a concept that does not involve medical intervention, i.e. human surgery, treatment or diagnosis.
  • the composition of the present invention can be provided in the form of, for example, foods and beverages, pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, feeds, etc., but is not limited thereto.
  • the composition of the present invention may itself be a food or beverage, a drug, a quasi-drug, a cosmetic, a feed, or the like, or may be a formulation or material such as an additive used therein.
  • the composition of the invention is preferably an oral composition.
  • Oral compositions include food and drink, oral pharmaceuticals, oral quasi-drugs, materials thereof, and the like, preferably food and drink or materials thereof.
  • various food or drink may be prepared by blending ingredients that can be used in the food or drink (e.g., food materials, food additives used as necessary, etc.).
  • the food and drink are not particularly limited, and examples thereof include general food and drink, health food, health drink, food with function claims, food for specified health use, health supplement, and food and drink for the sick.
  • the above health foods, foods with function claims, foods for specified health uses, health supplements, etc. are, for example, fine granules, tablets, granules, powders, capsules, chewables, dry syrups, syrups, liquids, beverages, fluid It can be used as various formulation forms such as foods.
  • the dosage form of pharmaceuticals or quasi-drugs is preferably an oral dosage form.
  • the dosage form may be one suitable for administration.
  • Dosage forms for oral administration include oral solid preparations such as tablets, coated tablets, fine granules, granules, powders, pills, capsules, dry syrups and chewable preparations; liquid formulations for Dosage forms for parenteral administration include injections, drops, ointments, lotions, patches, suppositories, nasal preparations, pulmonary preparations (inhalants), and the like.
  • the pharmaceutical may be a non-human veterinary pharmaceutical.
  • composition of the present invention When the composition of the present invention is used as a cosmetic, carriers, additives and the like acceptable for cosmetics can be added.
  • the product form of cosmetics is not particularly limited.
  • the feed can be prepared by blending ingredients that can be used in feed.
  • feeds include livestock feeds used for cattle, pigs, chickens, sheep, horses, etc.; small animal feeds used for rabbits, guinea pigs, rats, mice, etc.; pet foods used for dogs, cats, small birds, etc. .
  • composition of the present invention can be ingested or administered by an appropriate method depending on its form.
  • the compositions of the invention are preferably administered orally or ingested.
  • the amount of the composition of the present invention to be taken (which can also be referred to as the dosage) is not particularly limited, and may be appropriately set according to the purpose of use, dosage form, administration method, subject, and the like.
  • the desired effect can be obtained by considering the dosage form, administration method, etc. It is preferred to take such amounts, ie effective amounts of 1′-acetoxychavicol acetate and acetyl eugenol.
  • the intake of the composition of the present invention is preferably 0.1 mg or more per day as the intake of 1′-acetoxychavicol acetate. , more preferably 1 mg or more, preferably 1000 mg or less, and more preferably 100 mg or less.
  • the intake of the composition of the present invention is 0.1 to 0.1 per day as the intake of 1′-acetoxychavicol acetate. 1000 mg is preferred, and 1-100 mg is more preferred. It is preferable to orally administer or ingest the above amount, for example, once a day or divided into 2 to 3 times a day.
  • the intake amount of 1′-acetoxychavicol acetate described above may be the intake amount per 60 kg body weight.
  • Subjects to be administered or ingested with the composition of the present invention are preferably mammals (humans and non-human mammals), more preferably humans.
  • subjects requiring or desiring prevention of inflammation or amelioration of inflammatory symptoms, and subjects requiring or desiring prevention or amelioration of inflammatory diseases are preferred as administration subjects in the present invention.
  • Subjects for administration in the present invention also include subjects who require or desire NF- ⁇ B inhibition.
  • the composition of the present invention can also be used for healthy subjects, for example, for the purpose of preventing inflammation.
  • the method for producing the composition of the present invention is not particularly limited, as long as the ratio of 1'-acetoxychavicol acetate and acetyl eugenol in the composition is within the above range.
  • the composition of the present invention can be prepared, for example, by adding predetermined amounts of 1'-acetoxychavicol acetate and acetyl eugenol to the raw materials in the production of known compositions. 1'-Acetoxychavicol acetate and/or acetyl eugenol may be added to a raw material containing 1'-acetoxychavicol acetate and/or acetyl eugenol. Galangal extract can also be used in the preparation of the compositions of the present invention.
  • a galangal extract containing 1′-acetoxychavicol acetate and acetyl eugenol can be obtained by extracting a galangal raw material with supercritical carbon dioxide (carbon dioxide in a supercritical state) or liquid carbon dioxide.
  • the composition of the present invention can be obtained by blending 1'-acetoxychavicol acetate and/or acetyl eugenol into the galangal extract thus obtained, if necessary.
  • Galangal extracts containing 1'-acetoxychavicol acetate and acetyl eugenol may be added in the preparation of known compositions to prepare the compositions of the present invention.
  • galangal refers to galangal (scientific name: Alpinia galanga), which is a plant of the Zingiberaceae family. Galangal is a plant native to Southeast Asia, and is also called Nankyo (Japanese name) and Ka (Thai).
  • galangal raw material any part of galangal, such as rhizome, root, stem, leaf, flower, fruit, seed, whole plant, etc., or a combination of two or more thereof can be used as the galangal raw material.
  • at least one selected from the group consisting of galangal rhizomes, roots and leaves is preferred. This is because these sites have a high 1'-acetoxychavicol acetate content.
  • galangal raw material galangal rhizomes and/or roots are more preferred, and rhizomes are even more preferred.
  • any part of the above galangal may be used as it is (raw), a dried product may be used, or a pulverized or cut product may be used.
  • a dried product is preferable, and a pulverized or cut dried product is more preferable.
  • the galangal raw material In the extraction with supercritical carbon dioxide or liquid carbon dioxide, the galangal raw material is brought into contact with supercritical carbon dioxide or liquid carbon dioxide, and the object (extraction substance) is extracted (extraction process). For example, by filling a galangal raw material in a container and contacting it with carbon dioxide in a supercritical or liquid state by increasing and / or heating to a predetermined pressure and temperature, the galangal raw material is converted to supercritical carbon dioxide or liquid of carbon dioxide can be extracted.
  • the supercritical carbon dioxide When the extraction is performed with supercritical carbon dioxide, the supercritical carbon dioxide preferably has a temperature of 32 to 80° C. and a pressure of 8 to 40 MPa. As used herein, the pressure of carbon dioxide is gauge pressure. More preferably, the temperature of the supercritical carbon dioxide is 35° C. or higher. More preferably, the pressure of supercritical carbon dioxide is 10 MPa or higher. In one aspect, the supercritical carbon dioxide more preferably has a temperature of 35 to 60° C. and a pressure of 20 to 40 MPa. In another aspect, the supercritical carbon dioxide more preferably has a temperature of 35° C. or more and less than 60° C. and a pressure of 10 MPa or more and less than 20 MPa. When the supercritical carbon dioxide has a temperature of 35 to 60° C.
  • the supercritical carbon dioxide preferably has a temperature of 35 to 60° C. and a pressure of 20 to 40 MPa, and particularly preferably a temperature of 35 to 60° C. and a pressure of 20 to 35 MPa.
  • the liquid carbon dioxide When the extraction is performed with liquid carbon dioxide, the liquid carbon dioxide preferably has a temperature of 5 to 30° C. and a pressure of 8 to 40 MPa. Liquid carbon dioxide preferably has a temperature of 10 to 30°C and a pressure of 10 to 40 MPa, more preferably a temperature of 15 to 30°C and a pressure of 10 to 35 MPa, and a temperature of 18 to 25°C. , the pressure is particularly preferably 10 to 35 MPa.
  • the amount of supercritical carbon dioxide or liquid carbon dioxide used is preferably 1 to 100 mL, more preferably 1.5 to 80 mL, per 1 g of galangal raw material (converted to dry weight).
  • the extraction time with supercritical carbon dioxide or liquid carbon dioxide is preferably 5 minutes or longer.
  • the extraction time is preferably 300 minutes or less, more preferably 5 to 240 minutes, even more preferably 5 to 120 minutes, even more preferably 5 to 70 minutes, and particularly preferably 10 to 60 minutes.
  • the extraction time mentioned above refers to the time during which the galangal raw material is brought into contact with supercritical carbon dioxide or liquid carbon dioxide.
  • a step (separation step) of separating supercritical carbon dioxide or liquid carbon dioxide from the galangal extract is preferable to perform a step (separation step) of separating supercritical carbon dioxide or liquid carbon dioxide from the galangal extract.
  • the above separation can be carried out by reducing the pressure and/or increasing the temperature of the supercritical carbon dioxide or liquid carbon dioxide containing the galangal extract.
  • Carbon dioxide is preferably separated from the galangal extract by reducing the pressure.
  • the galangal raw material is brought into contact with supercritical carbon dioxide or liquid carbon dioxide to extract the target product (galangal extract), and then the pressure of supercritical carbon dioxide or liquid carbon dioxide is reduced to obtain the galangal extract.
  • the object (galangal extract) can be separated from supercritical carbon dioxide or liquid carbon dioxide containing.
  • the extraction step and separation step may be performed in different vessels or in the same vessel.
  • the pressure of carbon dioxide is preferably 7 MPa or less, more preferably 0.1 to 1 MPa.
  • a step of removing the galangal raw material (extraction residue) after extraction from the galangal extract may be performed as necessary.
  • the extraction residue can be removed from the extract by a known method such as filtration.
  • a galangal extract obtained by extracting galangal rhizomes with supercritical carbon dioxide or liquid carbon dioxide contains 1'-acetoxychavicol acetate and acetyl eugenol.
  • the obtained galangal extract contains 1'-acetoxychavicol acetate and acetyl eugenol, and the content of acetyl eugenol is 0.01 to 1.9 weight parts per 100 parts by weight of 1'-acetoxychavicol acetate. part, the extract may be used as the composition of the present invention. Also, by adding 1'-acetoxychavicol acetate and/or acetyl eugenol to the obtained galangal extract, these ratios may be adjusted to the above ranges.
  • the invention also includes the following methods and uses. including administering 1'-acetoxychavicol acetate and acetyl eugenol to a subject, wherein the dose of acetyl eugenol is 0.01 to 1.9 with respect to 100 parts by weight of the dose of 1'-acetoxychavicol acetate
  • a method for preventing inflammation or improving symptoms of inflammation which is parts by weight.
  • the method may be a therapeutic method or a non-therapeutic method.
  • a composition comprising 1'-acetoxychavicol acetate and acetyl eugenol may be administered, or they may be administered separately.
  • a composition comprising 1'-acetoxychavicol acetate and acetyl eugenol is administered.
  • a composition containing 0.01 to 1.9 parts by weight of acetyl eugenol per 100 parts by weight of 1′-acetoxychavicol acetate is administered.
  • the composition of the invention as described above is administered.
  • the present invention includes administering a composition containing 1′-acetoxychavicol acetate and acetyl eugenol to a subject, wherein the composition contains 100 parts by weight of 1′-acetoxychavicol acetate and acetyl eugenol
  • a method for preventing inflammation or ameliorating inflammatory symptoms is also included, wherein the content is 0.01 to 1.9 parts by weight.
  • the use may be therapeutic use or non-therapeutic use.
  • the above use is preferably the use of a composition containing 1′-acetoxychavicol acetate and acetyl eugenol, more preferably a composition containing 1′-acetoxychavicol acetate and acetyl eugenol and containing 1′-acetoxychavicol Use of a composition containing 0.01 to 1.9 parts by weight of acetyl eugenol with respect to 100 parts by weight of cholacetate.
  • the above uses preferably use the composition of the present invention as described above.
  • the present invention relates to the use of a composition containing 1'-acetoxychavicol acetate and acetyl eugenol for prevention of inflammation or improvement of inflammatory symptoms, wherein the composition comprises 1'-acetoxychavicol acetate 100 Also included is the use in which the content of acetyl eugenol is from 0.01 to 1.9 parts by weight.
  • the dose (or amount used) of acetyl eugenol may be 0.01 to 1.90 parts by weight, preferably 0.01 to 1.90 parts by weight, per 100 parts by weight of 1'-acetoxychavicol acetate. 06 to 1.5 parts by weight, more preferably 0.09 to 1.44 parts by weight, still more preferably 0.09 to 0.6 parts by weight, and particularly preferably 0.1 to 0.5 parts by weight.
  • Preferred subjects for administration, administration methods, etc. are the same as those of the composition of the present invention described above.
  • Numerical ranges represented by lower and upper limits herein, ie, "lower and upper limits”, include these lower and upper limits.
  • a range represented by "1-2" means from 1 to 2 and includes 1 and 2.
  • the upper limit and the lower limit may be any combination of ranges.
  • NF kappaB NF- ⁇ B
  • ACA 1'-acetoxychavicol acetate
  • C2C12 cells A mouse myoblast cell line (C2C12 cells, manufactured by ATCC) was used. C2C12 cells were seeded in a 96-well plate at 2 ⁇ 10 4 cells/plate, 10% FBS (fetal bovine serum, manufactured by Sigma-Aldrich), 1% antibiotic (antibiotic-antimycotic agent manufactured by Nacalai Tesque Co., Ltd.) The cells were cultured at 37° C. for 2 days in high glucose normal DMEM (manufactured by Sigma-Aldrich) containing the mixed solution). After confirming that the C2C12 cells became confluent, the subsequent experiments were performed.
  • FBS fetal bovine serum
  • antibiotic antibiotic-antimycotic agent manufactured by Nacalai Tesque Co., Ltd.
  • TNF ⁇ (manufactured by R&D) dissolved in dimethylsulfoxide (DMSO) to induce NF- ⁇ B signals was added to a culture medium having the same composition as that used for seeding the cells at a final concentration of 1 ng/mL to induce inflammation. was prepared.
  • a medium containing ACA and/or acetyl eugenol was prepared by the methods described in (I) to (III) below.
  • ACA and/or acetyl eugenol were dissolved in DMSO and added to the medium.
  • ACA manufactured by abcam
  • ACA and acetyl eugenol were dissolved in an inflammation-inducing medium to measure the inhibitory rate of NF- ⁇ B phosphorylation by the combination of ACA and acetyl eugenol.
  • the ratio of the acetyl eugenol concentration ( ⁇ g/mL) to the inflammation-inducing medium in which ACA was dissolved at a final concentration of 0.47 ⁇ g/mL was 0.06, 0.09, or 0 when the final concentration of ACA was 100.
  • a medium in which acetyl eugenol was dissolved was prepared so as to obtain 0.12, 0.18, 0.36, 0.72, 1.44, 5 and 10.
  • a control medium that does not induce inflammation a medium was prepared by adding DMSO to a culture medium having the same composition as that used when the cells were seeded. DMSO final concentration in all media was 0.2% (v/v).
  • the medium of C2C12 cells was replaced with any medium prepared above and the medium was removed after 30 minutes.
  • a cell lysate was prepared using the extraction solution attached to the NF kappaB (pS536) ELISA Kit (abcam).
  • NF kappaB(pS536) was measured in cell lysates using the NF kappaB(pS536) ELISA Kit.
  • NF- ⁇ B phosphorylation inhibition rate (%) 100 ⁇ (absorbance of inflammation-inducing medium - absorbance of sample) / (absorbance of inflammation-inducing medium - absorbance of control sample)
  • sample is a cell lysate of cells treated with media containing ACA and/or acetyl eugenol ((I) to (III) above).
  • Control samples are cell lysates of cells treated with control medium ((IV) above). It can be said that the higher the rate of inhibition of NF- ⁇ B phosphorylation, the higher the NF- ⁇ B inhibitory effect.
  • Table 1 shows (I) ACA alone (final concentration 0.47 ⁇ g/mL), (II) acetyl eugenol (AE) alone, and (III) NF- ⁇ B phosphorylation inhibition rate (%) by combination of ACA and acetyl eugenol. indicates (II)
  • the result of AE alone is that the ratio of the concentration of acetyl eugenol is 0.06, 0.09, 0.12, 0 when the concentration of ACA in (I) (0.47 ⁇ g / mL) is 100 NF- ⁇ B phosphorylation inhibition rate for 0.18, 0.36, 0.72, 1.44, 5 or 10.
  • (I) ACA alone + (II) AE alone (calculated value) is (II) of the NF- ⁇ B phosphorylation inhibition rate in the case of (I) ACA alone and the concentration ratio (AE ratio) shown in Table 1. It is a value obtained by adding the NF- ⁇ B phosphorylation inhibition rate in the case of AE alone.
  • (III) ACA+AE combination (measured value) is the measured value of the NF- ⁇ B phosphorylation inhibition rate when ACA and acetyl eugenol are used at the concentration ratio (AE ratio) shown in Table 1.
  • the ground galangal rhizome (30 g) was placed in a pressure vessel, and the vessel was preheated in a water bath set at 40°C. Introduction of carbon dioxide (CO 2 ) into the pressure vessel was started, the pressure was increased to 25 MPa, and the vessel and preheating tube were allowed to stand still for 10 minutes until the temperature stabilized at the same temperature. At a pressure of 25 MPa, carbon dioxide is in a supercritical state at 40°C. Sampling was performed 30 minutes after the 10-minute standing described above, and the galangal CO 2 supercritical extract (liquid) released from the back pressure valve was collected in a two-stage trap.
  • CO 2 carbon dioxide
  • acetyl eugenol was measured by gas chromatography mass spectrometry (GC/MS method) under the following conditions.
  • Gas chromatography mass spectrometry GC/MS device Agilent 7890B (GC), 5977B (MS), GESTEL MPS Carrier gas: He
  • the content of acetyl eugenol with respect to 100 parts by weight of ACA in the galangal supercritical CO2 extract obtained in Preparation Example 1 was 0.375 parts by weight.
  • the NF- ⁇ B phosphorylation inhibitory effect of the galangal supercritical CO 2 extract obtained in Preparation Example 1 was evaluated.
  • the inhibitory effect of ACA (without acetyl eugenol) on NF- ⁇ B phosphorylation was also evaluated.
  • C2C12 cells A mouse myoblast cell line (C2C12 cells, manufactured by ATCC) was used. C2C12 cells were seeded in a 96-well plate at 2 ⁇ 10 4 cells/plate, 10% FBS (fetal bovine serum, manufactured by Sigma-Aldrich), 1% antibiotic (antibiotic-antimycotic agent manufactured by Nacalai Tesque Co., Ltd.) The cells were cultured at 37° C. for 2 days in high glucose normal DMEM (manufactured by Sigma-Aldrich) containing the mixed solution). After confirming that the C2C12 cells became confluent, the subsequent experiments were performed.
  • FBS fetal bovine serum
  • antibiotic antibiotic-antimycotic agent manufactured by Nacalai Tesque Co., Ltd.
  • TNF ⁇ dissolved in DMSO was added at a final concentration of 1 ng/mL to a culture medium having the same composition as that for cell seeding to prepare a medium for inducing inflammation.
  • a medium containing DMSO-dissolved ACA manufactured by abcam
  • ACA manufactured by abcam
  • a galangal supercritical CO 2 extract at a final concentration of 1.76 ⁇ g/mL
  • a control medium that does not induce inflammation a medium was prepared by adding DMSO to a culture medium having the same composition as that used when the cells were seeded.
  • DMSO final concentration in all media was 0.2% (v/v).
  • the medium of C2C12 cells was replaced with the prepared medium, the medium was removed after 30 minutes, the cells were washed with PBS (manufactured by Nacalai Tesque, Inc.), and attached to the NF kappaB (pS536) ELISA Kit (manufactured by abcam).
  • a cell lysate was prepared using the extraction solution.
  • NF kappaB(pS536) was measured in cell lysates using the NF kappaB(pS536) ELISA Kit.
  • Table 2 shows the inhibition rate (%) of NF- ⁇ B phosphorylation.
  • Both ACA and galangal supercritical CO 2 extract inhibited the phosphorylation of NF- ⁇ B induced by TNF ⁇ .
  • the galangal supercritical CO2 extract used above contains 0.375 parts by weight of AE per 100 parts by weight of ACA.
  • the inhibitory effect of NF- ⁇ B phosphorylation by the galangal supercritical CO 2 extract was higher than that of ACA alone.
  • a galangal supercritical CO2 extract containing ACA and acetyl eugenol was found to exhibit superior anti-inflammatory effects than ACA alone.

Abstract

本発明は、１'－アセトキシチャビコールアセテートを含有し、１'－アセトキシチャビコールアセテートの抗炎症作用を増強することができる組成物及び炎症の予防又は炎症症状の改善方法を提供することを目的とする。 本発明は、１'－アセトキシチャビコールアセテート及びアセチルオイゲノールを含有し、１'－アセトキシチャビコールアセテート１００重量部に対して、アセチルオイゲノールの含有量が、０．０１～１．９重量部である、組成物に関する。

Description

１’－アセトキシチャビコールアセテート及びアセチルオイゲノールを含有する組成物
本発明は、１’－アセトキシチャビコールアセテート及びアセチルオイゲノールを含有する組成物に関する。また、本発明は、炎症の予防又は炎症症状の改善方法等に関する。
１’－アセトキシチャビコールアセテート（ＡＣＡ）は、ショウガ科の植物であるガランガル（学名：Ａｌｐｉｎｉａ　ｇａｌａｎｇａ）に含まれる化合物である。ＡＣＡは、炎症経路の中心を担うＮＦ　ｋａｐｐａＢ（ＮＦ－κＢ）を抑制することが報告されている（非特許文献１）。非特許文献２には、ガランガル根茎を水蒸気蒸留し、エーテルで抽出した画分に、ＡＣＡ及びアセチルオイゲノールが１００：１．９３で含まれたことが報告されている（非特許文献２）。
Ｍｉｓａｗａ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　２３　（２０１５）　２２４１－２２４６ 森英己ら、日本食品科学工学会誌　第４２巻　第１２号　１９９５年１２月　９８９－９９５頁
本発明は、１’－アセトキシチャビコールアセテートを含有し、１’－アセトキシチャビコールアセテートの抗炎症作用を増強することができる組成物を提供することを目的とする。また、本発明は、炎症の予防又は炎症症状の改善方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、組成物中の１’－アセトキシチャビコールアセテートの含有量と、アセチルオイゲノールの含有量の比率を特定の範囲にすることで、１’－アセトキシチャビコールアセテートによる抗炎症作用が増強されることを見出した。
すなわち、これに限定されるものではないが、本発明は以下の組成物を包含する。
〔１〕１’－アセトキシチャビコールアセテート及びアセチルオイゲノールを含有し、１’－アセトキシチャビコールアセテート１００重量部に対して、アセチルオイゲノールの含有量が、０．０１～１．９重量部である、組成物。
〔２〕１’－アセトキシチャビコールアセテート１００重量部に対して、アセチルオイゲノールの含有量が、０．０６～１．５重量部である、上記〔１〕に記載の組成物。
〔３〕１’－アセトキシチャビコールアセテート１００重量部に対して、アセチルオイゲノールの含有量が、０．０９～０．６重量部である、上記〔１〕又は〔２〕に記載の組成物。
〔４〕抗炎症用組成物である、上記〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の組成物。
〔５〕炎症の予防又は炎症症状の改善のために使用される、上記〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の組成物。
〔６〕１’－アセトキシチャビコールアセテート及びアセチルオイゲノールを対象に投与することを含み、１’－アセトキシチャビコールアセテートの投与量１００重量部に対して、アセチルオイゲノールの投与量が、０．０１～１．９重量部である、炎症の予防又は炎症症状の改善方法。
〔７〕１’－アセトキシチャビコールアセテート１００重量部に対して、アセチルオイゲノールの含有量が、０．０１～１．９重量部である組成物を投与する、上記〔６〕に記載の方法。
〔８〕炎症の予防又は炎症症状の改善のための、１’－アセトキシチャビコールアセテート及びアセチルオイゲノールの使用であって、１’－アセトキシチャビコールアセテート１００重量部に対して、アセチルオイゲノールを０．０１～１．９重量部使用する、使用。
〔９〕上記使用は、１’－アセトキシチャビコールアセテート及びアセチルオイゲノールを含有する組成物の使用であって、上記組成物は、１’－アセトキシチャビコールアセテート１００重量部に対して、アセチルオイゲノールの含有量が、０．０１～１．９重量部である、上記〔８〕に記載の使用。
本発明によれば、１’－アセトキシチャビコールアセテートを含有し、１’－アセトキシチャビコールアセテートの抗炎症作用を増強することができる組成物を提供することができる。また、本発明によれば、炎症の予防又は炎症症状の改善方法を提供することができる。
本発明の組成物は、１’－アセトキシチャビコールアセテート及びアセチルオイゲノールを含有し、１’－アセトキシチャビコールアセテート１００重量部に対して、アセチルオイゲノールの含有量が、０．０１～１．９重量部である、組成物である。
本発明において、１’－アセトキシチャビコールアセテートは、Ｄ体、Ｌ体、これらの混合物のいずれでもよい。本発明において、１’－アセトキシチャビコールアセテート及びアセチルオイゲノールの由来、製法について特に制限はない。１’－アセトキシチャビコールアセテートは天然物由来であってもよく、合成品であってもよい。アセチルオイゲノールは天然物由来であってもよく、合成品であってもよい。１’－アセトキシチャビコールアセテート及びアセチルオイゲノールは、例えば、ガランガルから抽出して得ることができる。
本発明の組成物中の１’－アセトキシチャビコールアセテート及びアセチルオイゲノールの含有比率は、１’－アセトキシチャビコールアセテート１００重量部に対して、アセチルオイゲノールの含有量が、０．０１～１．９重量部である。
１’－アセトキシチャビコールアセテート及びアセチルオイゲノールの比率が上記の範囲であると、１’－アセトキシチャビコールアセテートの抗炎症作用を増強することができる。１’－アセトキシチャビコールアセテート及びアセチルオイゲノールを上記の比率で使用することで得られる抗炎症効果は、各成分を単独で使用して得られる効果から予測される相加効果よりも優れる、相乗効果である。
本発明の組成物においては、１’－アセトキシチャビコールアセテート１００重量部に対して、アセチルオイゲノールの含有量が、０．０６重量部以上が好ましく、０．０９重量部以上がより好ましく、０．１重量部以上がさらに好ましく、また、１．９０重量部以下であってよく、１．５重量部以下が好ましく、１．４４重量部以下がより好ましく、０．６重量部以下が更に好ましく、０．５重量部以下が特に好ましい。一態様においては、１’－アセトキシチャビコールアセテート１００重量部に対して、アセチルオイゲノールの含有量が、０．０６～１．５重量部であることが好ましく、０．０６～１．４４重量部であることがより好ましく、０．０９～１．４４重量部であることが更に好ましく、０．０９～０．６重量部であることが更により好ましく、０．１～０．５重量部であることが特に好ましい。
本発明の組成物中の１’－アセトキシチャビコールアセテートの含有量は、組成物中の１’－アセトキシチャビコールアセテートの含有量と、アセチルオイゲノールの含有量の比率が上記範囲を満たすものであれば、該組成物の形態、用途等に応じて適宜設定することができる。例えば、１’－アセトキシチャビコールアセテートの含有量は、組成物中に０．００００１重量％以上であってよく、０．０００１重量％以上であってよく、また、８０重量％以下であってよく、５０重量％以下であってよい。一態様において、１’－アセトキシチャビコールアセテートの含有量は、本発明の組成物中に０．００００１～８０重量％であってよく、０．０００１～５０重量％であってよい。
本発明の組成物中のアセチルオイゲノールの含有量は、組成物中の１’－アセトキシチャビコールアセテートの含有量と、アセチルオイゲノールの含有量の比率が上記範囲を満たすものであれば、該組成物の形態、用途等に応じて適宜設定することができる。例えば、アセチルオイゲノールの含有量は、組成物中に０．０００００００１重量％以上であってよく、０．００００００１重量％以上であってよく、また、１．６重量％以下であってよく、１重量％以下であってよい。一態様において、アセチルオイゲノールの含有量は、本発明の組成物中に０．０００００００１～１．６重量％であってよく、０．００００００１～１重量％であってよい。
１’－アセトキシチャビコールアセテートの含有量は、高速液体クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ法）等の公知の方法により測定することができる。アセチルオイゲノールの含有量は、ガスクロマトグラフィー質量分析法（ＧＣ／ＭＳ法）等の公知の方法により測定することができる。
本発明の組成物は、例えば、抗炎症用組成物として使用することができる。一態様において、本発明の組成物は、炎症の予防又は炎症症状の改善のために使用することができる。一態様において、本発明の組成物は、ＮＦ－κＢ（核内因子κＢ）阻害用組成物として使用することができる。ＮＦ－κＢは、炎症促進性サイトカイン等の分子をコードする遺伝子の転写を調節する転写因子であり、炎症反応において重要な役割を果たしている。本発明の組成物は、ＮＦ－κＢ阻害により炎症を予防又は炎症症状を改善するために好ましく使用することができ、炎症を予防するためにより好ましく使用することができる。本発明の組成物は、１’－アセトキシチャビコールアセテート及びアセチルオイゲノールを有効成分として含有するものであってよい。
本発明の組成物は、例えば、炎症性大腸炎、気管支喘息、関節炎等の炎症性の症状又は疾患の予防又は改善に使用することができる。また、本発明の組成物は、ＮＦ－κＢ又はそのリン酸化に起因する症状又は疾患（例えば、気管支喘息、関節炎）の予防又は改善に使用することができる。
本明細書において、予防は、発症を防止すること、発症を遅延させること、発症率を低下させること、発症のリスクを軽減すること等を包含する。症状又は疾患の改善は、対象を当該症状又は疾患から回復させること、症状を軽減すること、症状を好転させること、又は症状の進行を遅延させること、防止すること等を包含する。回復は、部分的に回復させることを含む。
本発明の組成物は、本発明の効果を損なわない限り、１’－アセトキシチャビコールアセテート及びアセチルオイゲノール以外に、任意の添加剤、任意の成分を含有することができる。これらの添加剤及び成分は、組成物の形態等に応じて選択することができる。なお、ガランガルの植物体、ガランガルの粉砕物（例えば、ガランガル根茎の粉砕物）、これらの乾燥物は、本発明の組成物に含まれない。
本発明の組成物は、治療的用途（医療用途）又は非治療的用途（非医療用途）のいずれにも適用することができる。非治療的とは、医療行為、すなわち人間の手術、治療又は診断を含まない概念である。
本発明の組成物は、例えば、飲食品、医薬品、医薬部外品、化粧料、飼料等の形態で提供することができるが、これらに限定されるものではない。本発明の組成物は、それ自体が飲食品、医薬品、医薬部外品、化粧料、飼料等であってもよく、これらに使用される添加剤等の製剤、素材であってもよい。
一態様において、本発明の組成物は、好ましくは経口用組成物である。経口用組成物として、飲食品、経口用医薬品、経口用医薬部外品、これらの素材等が挙げられ、好ましくは飲食品又はその素材である。
本発明の組成物を飲食品とする場合、飲食品に使用可能な成分（例えば、食品素材、必要に応じて使用される食品添加物等）を配合して、種々の飲食品とすることができる。飲食品は特に限定されず、例えば、一般的な飲食品、健康食品、健康飲料、機能性表示食品、特定保健用食品、健康補助食品、病者用飲食品等が挙げられる。上記健康食品、機能性表示食品、特定保健用食品、健康補助食品等は、例えば、細粒剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、チュアブル剤、ドライシロップ剤、シロップ剤、液剤、飲料、流動食等の各種製剤形態として使用することができる。
本発明の組成物を医薬品又は医薬部外品とする場合、薬理学的に許容される賦形剤等を配合して、各種剤形の医薬品とすることができる。医薬品又は医薬部外品の投与形態は、経口投与の形態が好ましい。剤形は、投与に適した剤形とすればよい。経口投与のための剤形として、例えば、錠剤、被覆錠剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、丸薬、カプセル剤、ドライシロップ剤、チュアブル剤等の経口用固形製剤；内服液剤、シロップ剤等の経口用液体製剤が挙げられる。非経口投与のための剤型として、注射剤、点滴剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）等が挙げられる。医薬品は、非ヒト動物用医薬であってもよい。
本発明の組成物を化粧料とする場合、化粧料に許容される担体、添加剤等を配合することができる。化粧料の製品形態は特に限定されない。
本発明の組成物を飼料とする場合、飼料に使用可能な成分を配合して飼料とすることができる。飼料としては、例えば、ウシ、ブタ、ニワトリ、ヒツジ、ウマ等に用いる家畜用飼料；ウサギ、モルモット、ラット、マウス等に用いる小動物用飼料；イヌ、ネコ、小鳥等に用いるペットフードなどが挙げられる。
本発明の組成物は、その形態に応じた適当な方法で摂取又は投与することができる。本発明の組成物は、好ましくは、経口投与又は経口摂取される。
本発明の組成物の摂取量（投与量ということもできる）は特に限定されず、使用目的、投与形態、投与方法、対象等に応じて適宜設定すればよい。一態様において、本発明の組成物を、例えば、抗炎症用組成物又はＮＦ－κＢ阻害用組成物として使用する場合は、その投与形態、投与方法等を考慮して、所望の効果が得られるような量、すなわち有効量の１’－アセトキシチャビコールアセテート及びアセチルオイゲノールを摂取することが好ましい。
例えば、ヒト（成人）を対象に経口で投与する又は摂取させる場合、本発明の組成物の摂取量は、１’－アセトキシチャビコールアセテートの摂取量として、１日あたり、０．１ｍｇ以上が好ましく、１ｍｇ以上がより好ましく、また、１０００ｍｇ以下が好ましく、１００ｍｇ以下がより好ましい。一態様として、ヒト（成人）を対象に経口で投与する又は摂取させる場合、本発明の組成物の摂取量は、１’－アセトキシチャビコールアセテートの摂取量として、１日あたり、０．１～１０００ｍｇが好ましく、１～１００ｍｇがより好ましい。上記量を、例えば１日１回で又は２～３回に分けて経口投与又は摂取させることが好ましい。上記の１’－アセトキシチャビコールアセテートの摂取量は、体重６０ｋｇあたりの摂取量であってよい。
本発明の組成物を投与又は摂取させる対象（以下、単に投与対象ともいう）は、哺乳動物（ヒト及び非ヒト哺乳動物）が好ましく、ヒトがより好ましい。また、本発明における投与対象として、炎症の予防又は炎症症状の改善を必要とする又は希望する対象、炎症性疾患の予防又は改善を必要とする又は希望する対象が好ましい。本発明における投与対象として、ＮＦ－κＢ阻害を必要とする又は希望する対象も挙げられる。本発明の組成物は、例えば、炎症の予防等を目的として、健常な状態にある対象に対して用いることもできる。
本発明の組成物の製造方法は、組成物中の１’－アセトキシチャビコールアセテート及びアセチルオイゲノールの比率が上記の範囲となるように、これらを配合すればよく、特に限定されない。本発明の組成物は、例えば、公知の組成物の製造において、その原料に、１’－アセトキシチャビコールアセテート及びアセチルオイゲノールを所定量配合して調製することができる。１’－アセトキシチャビコールアセテート及び／又はアセチルオイゲノールを含有する原料に、１’－アセトキシチャビコールアセテート及び／又はアセチルオイゲノールを添加してもよい。本発明の組成物の製造には、ガランガル抽出物を使用することもできる。例えば、ガランガル原料を超臨界二酸化炭素（超臨界状態とした二酸化炭素）又は液体の二酸化炭素で抽出することで、１’－アセトキシチャビコールアセテート及びアセチルオイゲノールを含有するガランガル抽出物を得ることができる。このように得られるガランガル抽出物中に、必要に応じて１’－アセトキシチャビコールアセテート及び／又はアセチルオイゲノールを配合して本発明の組成物を得ることもできる。公知の組成物の製造において、１’－アセトキシチャビコールアセテート及びアセチルオイゲノールを含有するガランガル抽出物を添加して、本発明の組成物を製造してもよい。
ガランガル原料を、超臨界二酸化炭素（超臨界状態とした二酸化炭素）又は液体の二酸化炭素で抽出してガランガル抽出物を得る方法について、以下に説明する。
上記ガランガル原料は、抽出に使用されるガランガルである。本発明において、ガランガルは、ショウガ科の植物であるガランガル（学名Ａｌｐｉｎｉａ　ｇａｌａｎｇａ）を指す。ガランガルは、東南アジア原産の植物であり、ナンキョウ（和名）、カー（タイ語）とも呼ばれている。
ガランガル原料には、ガランガルの任意の部位、例えば、根茎、根、茎、葉、花、果実、種子、全草等、又は、これらの２以上の組み合わせを使用することができる。中でも、ガランガルの根茎、根及び葉からなる群より選択される少なくとも１種が好ましい。これらの部位は１’－アセトキシチャビコールアセテート含有量が多いためである。ガランガル原料として、ガランガルの根茎及び／又は根がより好ましく、根茎が更に好ましい。
ガランガル原料として、上記のガランガルの任意の部位を、そのまま（生のまま）用いてもよく、乾燥させた乾燥物を用いてもよく、粉砕又は切断したものを用いてもよい。好ましくは、乾燥物であり、乾燥物を粉砕又は切断したものがより好ましい。
超臨界二酸化炭素又は液体の二酸化炭素による抽出では、ガランガル原料と、超臨界二酸化炭素又は液体の二酸化炭素とを接触させて、ガランガル原料から超臨界二酸化炭素又は液体の二酸化炭素中に目的物（抽出物）を抽出する（抽出工程）。例えば、ガランガル原料を容器に充填し、所定の圧力及び温度に昇圧及び／又は昇温して超臨界状態又は液体状態とした二酸化炭素と接触させることで、ガランガル原料を、超臨界二酸化炭素又は液体の二酸化炭素で抽出することができる。
超臨界二酸化炭素で抽出を行う場合、超臨界二酸化炭素は、温度が３２～８０℃、圧力が８～４０ＭＰａであることが好ましい。本明細書中、二酸化炭素の圧力は、ゲージ圧である。超臨界二酸化炭素の温度は、３５℃以上であることがより好ましい。超臨界二酸化炭素の圧力は、１０ＭＰａ以上であることがより好ましい。
一態様において、超臨界二酸化炭素は、温度が３５～６０℃、圧力が２０～４０ＭＰａであることがより好ましい。別の一態様においては、超臨界二酸化炭素は温度が３５℃以上６０℃未満、圧力が１０ＭＰａ以上２０ＭＰａ未満であることがより好ましい。超臨界二酸化炭素が、温度が３５～６０℃、圧力が２０～４０ＭＰａであるか、又は、温度が３５℃以上６０℃未満、圧力が１０ＭＰａ以上２０ＭＰａ未満であると、１’－アセトキシチャビコールアセテートを速やかに抽出することができる。また、１’－アセトキシチャビコールアセテートの収率が高くなる。超臨界二酸化炭素は、温度が３５～６０℃、圧力が２０～４０ＭＰａであることが更に好ましく、温度が３５～６０℃、圧力が２０～３５ＭＰａであることが特に好ましい。
液体の二酸化炭素で抽出を行う場合、液体の二酸化炭素は、温度が５～３０℃、圧力が８～４０ＭＰａであることが好ましい。液体の二酸化炭素は、温度が１０～３０℃、圧力が１０～４０ＭＰａであることがより好ましく、温度が１５～３０℃、圧力が１０～３５ＭＰａであることが更に好ましく、温度が１８～２５℃、圧力が１０～３５ＭＰａであることが特に好ましい。
抽出工程において、超臨界二酸化炭素又は液体の二酸化炭素の使用量は、ガランガル原料（乾燥重量換算）１ｇに対して、１～１００ｍＬが好ましく、１．５～８０ｍＬがより好ましい。
超臨界二酸化炭素又は液体の二酸化炭素による抽出時間は、５分以上が好ましい。一態様においては、抽出時間は、３００分以下が好ましく、５～２４０分がより好ましく、５～１２０分が更に好ましく、５～７０分が更により好ましく、１０～６０分が特に好ましい。上記の抽出時間は、ガランガル原料と、超臨界二酸化炭素又は液体の二酸化炭素とを接触させる時間を指す。
上記の抽出工程の後、ガランガル抽出物から超臨界二酸化炭素又は液体の二酸化炭素を分離する工程（分離工程）を行うことが好ましい。上記の分離は、ガランガル抽出物を含んだ超臨界二酸化炭素又は液体の二酸化炭素の圧力を下げる、及び／又は、温度を上げることによって行うことができる。好ましくは、圧力を下げることによってガランガル抽出物から二酸化炭素を分離する。
ガランガル原料と超臨界二酸化炭素又は液体の二酸化炭素とを接触させて目的物（ガランガル抽出物）の抽出を行い、次いで、超臨界二酸化炭素又は液体の二酸化炭素の圧力を下げることによって、ガランガル抽出物を含む超臨界二酸化炭素又は液体の二酸化炭素から、目的物（ガランガル抽出物）を分離することができる。抽出工程と分離工程は、異なる容器で行ってもよく、同じ容器内で行ってもよい。
ガランガル抽出物から超臨界二酸化炭素又は液体の二酸化炭素を分離する際には、二酸化炭素の圧力を７ＭＰａ以下とすることが好ましく、０．１～１ＭＰａとすることがより好ましい。
ガランガル抽出物を得る場合には、必要に応じて、例えば、抽出後のガランガル原料（抽出残渣）を、ガランガル抽出物から除去する工程（残渣除去工程）を行ってもよい。抽出残渣の抽出物からの除去は、ろ過等の公知の方法で行うことができる。
ガランガル根茎を超臨界二酸化炭素又は液体の二酸化炭素で抽出して得られるガランガル抽出物は、１’－アセトキシチャビコールアセテート及びアセチルオイゲノールを含有する。得られるガランガル抽出物が、１’－アセトキシチャビコールアセテート及びアセチルオイゲノールを含有し、１’－アセトキシチャビコールアセテート１００重量部に対して、アセチルオイゲノールの含有量が、０．０１～１．９重量部である場合、当該抽出物を、本発明の組成物として使用してもよい。また、得られるガランガル抽出物に、１’－アセトキシチャビコールアセテート及び／又はアセチルオイゲノールを添加することで、これらの比率を上記の範囲に調整してもよい。
本発明は、以下の方法及び使用も包含する。
１’－アセトキシチャビコールアセテート及びアセチルオイゲノールを対象に投与することを含み、１’－アセトキシチャビコールアセテートの投与量１００重量部に対して、アセチルオイゲノールの投与量が、０．０１～１．９重量部である、炎症の予防又は炎症症状の改善方法。
炎症の予防又は炎症症状の改善のための、１’－アセトキシチャビコールアセテート及びアセチルオイゲノールの使用であって、１’－アセトキシチャビコールアセテート１００重量部に対して、アセチルオイゲノールを０．０１～１．９重量部使用する、使用。
上記方法は、治療的な方法であってもよく、非治療的な方法であってもよい。
上記方法においては、１’－アセトキシチャビコールアセテート及びアセチルオイゲノールを含む組成物を投与してもよく、これらを別々に投与してもよい。上記方法においては、好ましくは、１’－アセトキシチャビコールアセテート及びアセチルオイゲノールを含む組成物を投与する。上記方法において、より好ましくは、１’－アセトキシチャビコールアセテート１００重量部に対して、アセチルオイゲノールの含有量が、０．０１～１．９重量部である組成物を投与する。上記方法においては、上述した本発明の組成物を投与することが好ましい。
本発明は、１’－アセトキシチャビコールアセテート及びアセチルオイゲノールを含有する組成物を対象に投与することを含み、上記組成物は、１’－アセトキシチャビコールアセテート１００重量部に対して、アセチルオイゲノールの含有量が、０．０１～１．９重量部である、炎症の予防又は炎症症状の改善方法も包含する。
上記使用は、治療的な使用であってもよく、非治療的な使用であってもよい。
上記使用は、好ましくは、１’－アセトキシチャビコールアセテート及びアセチルオイゲノールを含有する組成物の使用であり、より好ましくは、１’－アセトキシチャビコールアセテート及びアセチルオイゲノールを含有し、１’－アセトキシチャビコールアセテート１００重量部に対して、アセチルオイゲノールの含有量が、０．０１～１．９重量部である組成物の使用である。上記使用においては、好ましくは、上述した本発明の組成物を使用する。
本発明は、炎症の予防又は炎症症状の改善のための、１’－アセトキシチャビコールアセテート及びアセチルオイゲノールを含有する組成物の使用であって、上記組成物は、１’－アセトキシチャビコールアセテート１００重量部に対して、アセチルオイゲノールの含有量が、０．０１～１．９重量部である、使用も包含する。
上記方法又は使用において、アセチルオイゲノールの投与量（又は使用量）は、１’－アセトキシチャビコールアセテート１００重量部に対して、０．０１～１．９０重量部であってよく、好ましくは０．０６～１．５重量部、より好ましくは０．０９～１．４４重量部、更に好ましくは０．０９～０．６重量部、特に好ましくは０．１～０．５重量部である。好ましい投与対象、投与方法等は、上記の本発明の組成物と同じである。
本明細書において下限値と上限値によって表されている数値範囲、即ち「下限値～上限値」は、それら下限値及び上限値を含む。例えば、「１～２」により表される範囲は、１以上２以下を意味し、１及び２を含む。本明細書において、上限及び下限は、いずれの組み合わせによる範囲としてもよい。
以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、これにより本発明の範囲を限定するものではない。
＜実施例１＞１’－アセトキシチャビコールアセテート（ＡＣＡ）、アセチルオイゲノール、ＡＣＡとアセチルオイゲノールとの組合わせによるＮＦ　ｋａｐｐａＢ（ＮＦ－κＢ）リン酸化抑制効果
マウス筋芽細胞株（Ｃ２Ｃ１２細胞、ＡＴＣＣ社製）を用いた。Ｃ２Ｃ１２細胞を９６ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅに２×１０４ｃｅｌｌｓ／ｐｌａｔｅで播種し、１０％ＦＢＳ（ウシ胎児血清、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社製）、１％抗生物質（ナカライテスク（株）製の抗生物質－抗真菌剤混合溶液）を含有するｈｉｇｈ　ｇｌｕｃｏｓｅ　ｎｏｒｍａｌ　ＤＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社製）で、３７℃で２日間培養した。Ｃ２Ｃ１２細胞がコンフルエントになったことを確認し、以降の実験を行った。
細胞播種時と同じの組成の培養液にＮＦ－κＢシグナルを誘導させるためにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させたＴＮＦα（Ｒ＆Ｄ社製）を終濃度１ｎｇ／ｍＬで添加し、炎症惹起用の培地を調製した。
ＡＣＡ及び／又はアセチルオイゲノールを含有する培地を、下記（Ｉ）～（ＩＩＩ）に記載の方法で調製した。ＡＣＡ及びアセチルオイゲノールを培地に溶解させる際には、ＡＣＡ及び／又はアセチルオイゲノールをＤＭＳＯに溶解させて培地に添加した。
（Ｉ）ＡＣＡ単独のＮＦ－κＢリン酸化抑制率を測定するため、炎症惹起用培地に、ＡＣＡ（ａｂｃａｍ社製）を終濃度で０．４７μｇ／ｍＬで溶解させた。
（ＩＩ）アセチルオイゲノール単独のＮＦ－κＢリン酸化抑制率を測定するため、アセチルオイゲノールを炎症惹起用培地に溶解させた。（Ｉ）のＡＣＡの終濃度（０．４７μｇ／ｍＬ）を１００とした際のアセチルオイゲノールの濃度の比率が０．０６、０．０９、０．１２、０．１８、０．３６、０．７２、１．４４、５、１０となる終濃度（μｇ／ｍＬ）で、アセチルオイゲノールを炎症惹起用培地に溶解させた。
（ＩＩＩ）ＡＣＡとアセチルオイゲノールの組合せによるＮＦ－κＢリン酸化抑制率を測定するため、ＡＣＡ及びアセチルオイゲノールを炎症惹起用培地に溶解させた。ＡＣＡを終濃度０．４７μｇ／ｍＬで溶解させた炎症惹起用培地に、ＡＣＡの終濃度を１００とした際のアセチルオイゲノールの濃度（μｇ／ｍＬ）の比率が０．０６、０．０９、０．１２、０．１８、０．３６、０．７２、１．４４、５、１０となるように、アセチルオイゲノールを溶解させた培地を調製した。
（ＩＶ）炎症を惹起させない対照培地として、細胞播種時と同様の組成の培養液にＤＭＳＯを添加した培地を調製した。
すべての培地のＤＭＳＯ終濃度は０．２％（ｖ／ｖ）とした。
Ｃ２Ｃ１２細胞の培地を、上記で調製したいずれかの培地に交換し、３０分後に培地を除去した。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ナカライテスク（株）製）で細胞を洗浄後にＮＦ　ｋａｐｐａＢ（ｐＳ５３６）　ＥＬＩＳＡ　Ｋｉｔ（ａｂｃａｍ社製）に添付されている抽出溶液を用いて細胞溶解液を作製した。
ＮＦ　ｋａｐｐａＢ（ｐＳ５３６）　ＥＬＩＳＡ　Ｋｉｔを用いて細胞溶解液中のＮＦ　ｋａｐｐａＢ（ｐＳ５３６）を測定した。
ＮＦ－κＢのリン酸化抑制率（％）は、ＥＬＩＳＡで測定した細胞溶解液の吸光度（４５０ｎｍ）を用いて、下記式で算出した。
ＮＦ－κＢリン酸化抑制率（％）＝１００×（炎症惹起培地の吸光度－サンプルの吸光度）／（炎症惹起培地の吸光度－対照サンプルの吸光度）
上記式中、サンプルは、ＡＣＡ及び／又はアセチルオイゲノールを含有する培地（上記の（Ｉ）～（ＩＩＩ））で処理した細胞の細胞溶解液である。対照サンプルは、対照培地（上記の（ＩＶ））で処理した細胞の細胞溶解液である。
ＮＦ－κＢのリン酸化抑制率が高いほど、ＮＦ－κＢ阻害効果が高いといえる。
表１に、（Ｉ）ＡＣＡ単独（終濃度０．４７μｇ／ｍＬ）、（ＩＩ）アセチルオイゲノール（ＡＥ）単独、（ＩＩＩ）ＡＣＡとアセチルオイゲノールの組合せによるＮＦ－κＢのリン酸化抑制率（％）を示す。
（ＩＩ）ＡＥ単独の結果は、（Ｉ）のＡＣＡの濃度（０．４７μｇ／ｍＬ）を１００とした場合の、アセチルオイゲノールの濃度の比率が０．０６、０．０９、０．１２、０．１８、０．３６、０．７２、１．４４、５又は１０の場合のＮＦ－κＢのリン酸化抑制率である。
「（Ｉ）ＡＣＡ単独＋（ＩＩ）ＡＥ単独（計算値）」は、（Ｉ）ＡＣＡ単独の場合のＮＦ－κＢリン酸化抑制率と、表１に示す濃度比（ＡＥ比率）の（ＩＩ）ＡＥ単独の場合のＮＦ－κＢリン酸化抑制率を足した値である。
（ＩＩＩ）ＡＣＡ＋ＡＥ組合せ（実測値）は、ＡＣＡとアセチルオイゲノールを表１に示す濃度比（ＡＥ比率）で使用した場合のＮＦ－κＢリン酸化抑制率の実測値である。
表１の「（ＩＩＩ）／（（Ｉ）＋（ＩＩ））」には、ＡＣＡとアセチルオイゲノールの組み合わせによるＮＦ－κＢのリン酸化抑制率（（ＩＩＩ）ＡＣＡ＋ＡＥ組合せ（実測値））（％）をＡＣＡ単独で添加した際のＮＦ－κＢのリン酸化抑制率（％）とアセチルオイゲノールを単独で添加した際のＮＦ－κＢのリン酸化抑制率（％）を加算した数字（（（Ｉ）＋（ＩＩ））（計算値））で除した値（（ＩＩＩ）／（（Ｉ）＋（ＩＩ）））を示した。この（ＩＩＩ）／（（Ｉ）＋（ＩＩ））の数字が１を超えると、ＡＣＡとアセチルオイゲノールによる相乗的なＮＦ－κＢのリン酸化抑制が認められたと考えられる。ＡＣＡ１００に対するアセチルオイゲノールの比率が０．０６、０．０９、０．１２、０．１８、０．３６、０．７２、１．４４では、（ＩＩＩ）／（（Ｉ）＋（ＩＩ））の値が１を超えており、相乗的なＮＦ－κＢのリン酸化抑制（ＮＦ－κＢ阻害）が認められた。１’－アセトキシチャビコールアセテート及びアセチルオイゲノール特定の比率で組み合わせることで、ＮＦ－κＢ阻害作用が増強された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
＜調製例１＞
乾燥ガランガル根茎から、下記の方法でガランガル超臨界ＣＯ２エキスを調製した。
１’－アセトキシチャビコールアセテート（ＡＣＡ）を約３重量％含む乾燥ガランガルの根茎（市販品）を粉砕し、ガランガル根茎粉砕物を得た。調製例１において、圧力は、ゲージ圧である。
ガランガル根茎粉砕物（３０ｇ）を圧力容器に仕込み、４０℃に設定したウォーターバスにて、容器を予備加熱した。この圧力容器への二酸化炭素（ＣＯ２）の導入を開始し、２５ＭＰａまで昇圧し、容器及び予熱管が同温度に安定するまで１０分静置した。圧力２５ＭＰａでは、二酸化炭素は４０℃では超臨界状態である。上記の１０分の静置後から３０分後にサンプリングを行い、背圧弁から放出されるガランガルＣＯ２超臨界エキス（液体状）を２段トラップにて回収した。
＜ＡＣＡ及びＡＥの含有量の測定＞
上記で得たガランガル超臨界ＣＯ２エキス中のＡＣＡを、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ法）を用いて、以下の条件で測定した。
（分析条件）
高速液体クロマトグラフィー：ＬＣ－２０３０Ｃ（（株）島津製作所製）
ＰＤＡ検出器：ＳＰＤ－Ｍ３０Ａ（（株）島津製作所製）
検出波長：２２０ｎｍ
カラム：５Ｃ１８－ＡＲ－ＩＩ（ナカライテスク（株）製、内径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）
移動相（Ａ液）：水
移動相（Ｂ液）：アセトニトリル
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
オーブン温度：４０℃
検出：２２０ｎｍ
グラジエント条件：Ｂ液濃度
１０ｍｉｎ　３０ｖｏｌ％
３０ｍｉｎ　５０ｖｏｌ％
３１ｍｉｎ　１００ｖｏｌ％
４０ｍｉｎ　１００ｖｏｌ％
４１ｍｉｎ　３０ｖｏｌ％
５０ｍｉｎ　３０ｖｏｌ％
アセチルオイゲノール（ＡＥ）の含有量は、ガスクロマトグラフィー質量分析法（ＧＣ／ＭＳ法）で、以下の条件で測定した。
ガスクロマトグラフィー質量分析
ＧＣ／ＭＳ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ社製７８９０Ｂ（ＧＣ）、５９７７Ｂ（ＭＳ）、ＧＥＳＴＥＬ社製ＭＰＳ
キャリアガス：Ｈｅ
カラム：ＤＢ－ＷＡＸ　ＵＩ（６０ｍ×０．３２ｍｍ×０．２５μｍ）
カラム温度：５０℃（５ｍｉｎ）－８℃／ｍｉｎ－２５０℃（３ｍｉｎ）
調製例１で得られたガランガル超臨界ＣＯ２エキス中のＡＣＡ１００重量部に対するアセチルオイゲノールの含有量は、０．３７５重量部であった。
＜実施例２＞
ＡＣＡ及びアセチルオイゲノールを含むガランガル超臨界ＣＯ２エキス及びＡＣＡ単独のＮＦ－κＢリン酸化抑制効果
調製例１で得たガランガル超臨界ＣＯ２エキスのＮＦ－κＢリン酸化抑制効果を評価した。比較のため、ＡＣＡ（アセチルオイゲノールを含まない）のＮＦ－κＢリン酸化抑制効果も評価した。
マウス筋芽細胞株（Ｃ２Ｃ１２細胞、ＡＴＣＣ社製）を用いた。Ｃ２Ｃ１２細胞を９６ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅに２×１０４ｃｅｌｌｓ／ｐｌａｔｅで播種し、１０％ＦＢＳ（ウシ胎児血清、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社製）、１％抗生物質（ナカライテスク（株）製の抗生物質－抗真菌剤混合溶液）を含有するｈｉｇｈ　ｇｌｕｃｏｓｅ　ｎｏｒｍａｌ　ＤＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社製）で、３７℃で２日間培養した。Ｃ２Ｃ１２細胞がコンフルエントになったことを確認し、以降の実験を行った。
細胞播種時と同じの組成の培養液に、ＮＦ－κＢシグナルを誘導させるためにＤＭＳＯに溶解させたＴＮＦα（Ｒ＆Ｄ社製）を終濃度１ｎｇ／ｍＬで添加し、炎症惹起用の培地を調製した。炎症惹起用培地に、ＤＭＳＯに溶解させたＡＣＡ（ａｂｃａｍ社製）を終濃度で１．４１μｇ／ｍＬで添加した培地と、ガランガル超臨界ＣＯ２エキスを終濃度で１．７６μｇ／ｍＬ（ＡＣＡを１．４１μｇ／ｍＬ、アセチルオイゲノールを０．００５３μｇ／ｍＬ含む）となるように添加した培地を調製した。炎症を惹起させない対照培地として、細胞播種時と同様の組成の培養液にＤＭＳＯを添加した培地を調製した。すべての培地のＤＭＳＯ終濃度は０．２％（ｖ／ｖ）とした。
Ｃ２Ｃ１２細胞の培地を、調製した培地に交換し、３０分後に培地を除去し、ＰＢＳ（ナカライテスク（株）製）で細胞を洗浄後にＮＦ　ｋａｐｐａＢ（ｐＳ５３６）　ＥＬＩＳＡ　Ｋｉｔ（ａｂｃａｍ社製）に添付されている抽出溶液を用いて細胞溶解液を作製した。
ＮＦ　ｋａｐｐａＢ（ｐＳ５３６）　ＥＬＩＳＡ　Ｋｉｔを用いて細胞溶解液中のＮＦ　ｋａｐｐａＢ（ｐＳ５３６）を測定した。
実施例１と同じ方法で、ＮＦ－κＢリン酸化抑制率を求めた。表２にＮＦ－κＢのリン酸化抑制率（％）を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
ＡＣＡ、ガランガル超臨界ＣＯ２エキスともにＴＮＦαによって誘導されるＮＦ－κＢのリン酸化を抑制した。上記で使用したガランガル超臨界ＣＯ２エキスは、ＡＣＡ１００重量部に対してＡＥを０．３７５重量部含有するものである。上記ガランガル超臨界ＣＯ２エキスによるＮＦ－κＢのリン酸化抑制効果は、ＡＣＡ単独よりも高かった。ＡＣＡ及びアセチルオイゲノールを含有するガランガル超臨界ＣＯ２エキスは、ＡＣＡ単独よりも優れた抗炎症作用を示すことが明らかになった。

 

Claims (9)

  1. １’－アセトキシチャビコールアセテート及びアセチルオイゲノールを含有し、
    １’－アセトキシチャビコールアセテート１００重量部に対して、アセチルオイゲノールの含有量が、０．０１～１．９重量部である、組成物。
  2. １’－アセトキシチャビコールアセテート１００重量部に対して、アセチルオイゲノールの含有量が、０．０６～１．５重量部である、請求項１に記載の組成物。
  3. １’－アセトキシチャビコールアセテート１００重量部に対して、アセチルオイゲノールの含有量が、０．０９～０．６重量部である、請求項１又は２に記載の組成物。
  4. 抗炎症用組成物である、請求項１又は２に記載の組成物。
  5. 炎症の予防又は炎症症状の改善のために使用される、請求項１又は２に記載の組成物。
  6. １’－アセトキシチャビコールアセテート及びアセチルオイゲノールを対象に投与することを含み、１’－アセトキシチャビコールアセテートの投与量１００重量部に対して、アセチルオイゲノールの投与量が、０．０１～１．９重量部である、炎症の予防又は炎症症状の改善方法。
  7. １’－アセトキシチャビコールアセテート１００重量部に対して、アセチルオイゲノールの含有量が、０．０１～１．９重量部である組成物を投与する、請求項６に記載の方法。
  8. 炎症の予防又は炎症症状の改善のための、１’－アセトキシチャビコールアセテート及びアセチルオイゲノールの使用であって、１’－アセトキシチャビコールアセテート１００重量部に対して、アセチルオイゲノールを０．０１～１．９重量部使用する、使用。
  9. 前記使用は、１’－アセトキシチャビコールアセテート及びアセチルオイゲノールを含有する組成物の使用であって、前記組成物は、１’－アセトキシチャビコールアセテート１００重量部に対して、アセチルオイゲノールの含有量が、０．０１～１．９重量部である、請求項８に記載の使用。

     
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LIN LI-YUN, SHEN KUN-HUNG, YEH XIANG-YÜ, HUANG BOU-YÜ, WANG HUI-ER, CHEN KUAN-CHOU, PENG ROBERT Y.: "Integrated Process for Production of Galangal Acetate, the "Wasabi-Like" Spicy Compound, and Analysis of Essential Oils of Rhizoma Alpinia officinarum (Hance) Farw.", JOURNAL OF FOOD SCIENCE, vol. 81, no. 6, 2016, pages H1565 - H1575, XP093007732 *
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