TW201306851A - 用於治療糖尿病之植物萃取物及其製備方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種用於治療糖尿病之植物萃取物及其製備方法。該植物萃取物係來自野薑花(Hedychium coronarium Koenig)地上部份,具降低血糖、提高胰島素含量、降低胰島素抗性及治療及/或預防糖尿病且不過度降低個體之血糖,亦即不降低空腹個體之血糖之功效。
Description
本發明係關於一種用於治療糖尿病之植物萃取物及其製備方法,該植物萃取物係來自野薑花地上部份,其具有降低血糖、提高胰島素含量、降低胰島素抗性及治療及/或預防糖尿病之功效。
糖尿病是一種慢性疾病,病患的胰臟分泌胰島素之功能有缺陷或產生的胰島素效力不足。這樣的缺陷導致血液中的葡萄糖濃度增加,因而導致許多組織或器官之損害,特別是血管及神經。
糖尿病有兩種型式,稱為第I型糖尿病及第II型糖尿病。第I型糖尿病,又稱胰島素依賴型糖尿病(insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM),病患的胰臟beta細胞有缺陷,導致無法正常分泌胰島素,有致命危險。通常在幼年或青少年期間發病,故又稱為幼年型糖尿病,但近年來亦漸漸發現成年型病患。第I型糖尿病之病患終其一生必須藉由注射投與胰島素,以維持生命。第II型糖尿病,又稱非胰島素依賴型糖尿病(non-insulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM),有家族性,亦與環境因子有密切關聯性。健康飲食、運動及避免體重過重可避免疾病的發生及惡化。第II型糖尿病病患需要服用藥物,以達理想的血糖控制,亦有部分病患須施予胰島素,以降低血糖含量。
糖尿病會衍生許多嚴重併發症,例如,視網膜病變、神經損害、腳痛、靜脈曲張與腫脹、血液循環失調、行走困難、肝功能失調、高膽固醇症、蛋白尿、高血脂症、攝護腺腫大、高血壓等。妥善地控制血糖含量可有效控制病情及降低併發症之產生。
目前用於治療糖尿病的藥物包括磺醯尿素類、美格耐德類(meglitinides)、雙胍類、噻唑烷二酮類,以及α-糖苷酶抑制劑,然而其具有許多限制,例如,副作用和高比例的繼發性藥物失效(secondary failure)。此外,迄今已有報導提出含天然植物成分之組合物具有治療糖尿病之功效。例如,美國專利第6,042,834號描述一種草藥組合物,包括15%重量百分比的葫蘆巴(Trigonella foenum-graecum)之種子的乾燥粉末;23%重量百分比的黑種草(Nigella sativa)之種子的乾燥粉末;10%重量百分比的皮薩草(Origanum vulgare)之葉片的乾燥粉末;10%重量百分比的迷迭香(Rosmarinus officinalis)之葉片的乾燥粉末;15%重量百分比的羽扁豆植物(Lupinus termis)之莢豆的乾燥粉末;12%重量百分比的指甲花(Lawsonia inermis)之黑色葉片的乾燥粉末;及15%重量百分比的茴香(Foeniculum vulgare)之種子的乾燥粉末。中國專利第1243559號公開案提出一種草藥組合物,包括:矢車菊整株(Centaurii herba)12.3%(按重量計),蒲公英根(Teraxaci radix)9.7%(按重量計),刺柏果實(Juniperi communis fructus)6.2%(按重量計),蕁麻整株(Urticae herba)7.4%(按重量計),蕁麻根(Urticae radix)7.0%(按重量計),菊巨根(Cichorii radix)17.7%(按重量計),黑桑葉(Morus nigra folium)7.4%(按重量計),蓍草花(Achilleae millefolii flos)3.5%(按重量計),越桔葉(Vaccinii myrtillifolium)6.6%(按重量計),豆莢(Phaseoli fructus sine semeni)14.4%(按重量計),纈草根(Valerianae officinalis radix)7.8%(按重量計)。中華民國專利第201100088公開案揭示一種調降血糖血脂以及脂肪肝的多效複方食品組合,包括苦瓜、綠藻、甘草、大豆蛋白粉。美國第2011159127號公開案揭示一種抗糖尿病及抗新陳代謝疾病之香椿(Toona sinensis)超臨界萃取物,其製備方法包括下列步驟:(a)乾燥香椿的葉片;(b)粉碎該葉片為顆粒;以及(c)以超臨界二氧化碳萃取該顆粒,獲得該香椿萃取物;該香椿超臨界萃取物除了可降低血糖,還可促進脂質分解、抑制脂肪油滴形成過大及改善新陳代謝的症狀。
此外,WO06082481A1揭示薑百合(Hedychium spicatum)地下莖的萃取物可用於治療癬感染(Tinea infections)。美國專利第220060141069公開案揭示一種含有伏牛花(Berberis aristata)、雪蘭莪草(Tinospora cordifolia)、黑板樹(Alstonia scholaris)、穿心蓮(andrographis paniculata)及薑百合(Hedychium spicatum)之協同解熱配方。另,有文獻報導薑百合(Hedychium spicatum)地下莖的油萃取物可降低血糖(Indian Journal of Expertmental Biology,Vol. 15,March 1977,pp. 208-219),以及印度傳統上曾使用野薑花地下莖乾燥粉末與牛奶的混合物來治療糖尿病(J. Ethnopharmacol.,47(3): 149-158,1995)。但尚無任何文獻針對野薑花提出明確的物化實驗及數據說明其治療功效及可製備出有效萃取物之科學化製備方法。
本發明首次提出以特定方式選擇野薑花(Hedychium coronarium Koenig)之地上部份進行萃取,並發現所得植物萃取物具有降低血糖、提高胰島素之含量、降低胰島素抗性及治療及/或預防糖尿病之功效。此外,由於所獲得之野薑花地上部份萃取物之作用為葡萄糖依賴型,因此不同於傳統的磺醯脲化合物,不會導致低血糖症,亦即不會降低空腹個體之血糖,副作用低。本發明之野薑花地上部份萃取物可用於促進胰島素分泌且降低血糖,且因此可用做製備抗糖尿病藥劑。
因此,在一方面,本發明係提供一種用於降低血糖、提高胰島素含量、降低胰島素抗性、或治療或預防糖尿病之醫藥組合物,其包括有效量之野薑花(Hedychium coronarium Koenig)地上部份萃取物及醫藥學上可接受之載劑,其中該野薑花地上部份萃取物係由一方法製備而得,該方法包括:
(1)以第一溶劑萃取野薑花地上部份以取得第一萃取液,其中該第一溶劑係選自由石油醚、正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、70-100%乙醇及其任意組合所組成之群者;以及
(2)以離子交換樹脂分離該第一萃取液,以獲得第一分離液。
在另一方面,本發明係提供一種用於降低血糖、提高胰島素含量、降低胰島素抗性、或治療或預防糖尿病之醫藥組合物,其包括有效量之野薑花(Hedychium coronarium Koenig)地上部份萃取物及醫藥學上可接受之載劑,其中該野薑花地上部份萃取物係由一方法製備而得,該方法包括:
(1)以第一溶劑萃取野薑花地上部份以取得第一濾渣,其中該第一溶劑係選自由石油醚、正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、70-100%乙醇及其任意組合所組成之群者;
(2)以第二溶劑萃取該第一濾渣以取得第二萃取液,其中該第二溶劑係選自由水、50%或以下的乙醇、甲醇、丁醇、異丁醇、80%或以下的丙酮及其任意組合所組成之群者;以及
(3)以離子交換樹脂分離該第二萃取液,以獲得第二分離液。
在又一方面,本發明係提供一種用於降低血糖、提高胰島素含量、降低胰島素抗性、或治療或預防糖尿病之醫藥組合物,其包括有效量之野薑花(Hedychium coronarium Koenig)地上部份萃取物及醫藥學上可接受之載劑,其中該野薑花地上部份萃取物係由一方法製備而得,該方法包括:
(1)以第一溶劑萃取野薑花地上部份以取得第一萃取液及第一濾渣,其中該第一溶劑係選自由石油醚、正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、70-100%乙醇及其任意組合所組成之群者;
(2)以離子交換樹脂分離該第一萃取液,以獲得第一分離液;
(3)以第二溶劑萃取該第一濾渣以取得第二萃取液,其中該第二溶劑係選自由水、50%或以下的乙醇、甲醇、丁醇、異丁醇、80%或以下的丙酮及其任意組合所組成之群者;
(4)以離子交換樹脂分離該第二萃取液,以獲得第二分離液;以及
(5)合併前述第一分離液及第二分離液,以獲得合併產物。
在一具體實例中,本發明所使用的野薑花地上部份係葉及假莖。
較佳地,本發明所使用的第一溶劑係95%乙醇;及/或第二溶劑係50%或以下的乙醇。
具體而言,在進行離子交換樹脂分離步驟時,第一萃取液係通入第一離子交換樹脂管柱,依次使用水:乙醇的體積比為1:1至1:9之溶液及70-100%乙醇洗脫,最後收取使用該70-100%乙醇獲得的洗脫液,而獲得第一分離液;另第二萃取液則是通入第二離子交換樹脂管柱,依次使用水及5-50%乙醇洗脫,最後收取使用該5-50%乙醇而獲得的洗脫液,而獲得第二分離液。
此外,本發明尚提供一種特定的製備野薑花(Hedychium coronarium Koenig)地上部份萃取物之方法,其包括:
(1)以95%乙醇萃取野薑花之葉及假莖以取得第一萃取液及第一濾渣;
(2)分離該第一萃取液,以獲得第一分離液,其中該第一分離液係由將該第一萃取液通入第一離子交換樹脂管柱,依次使用水:乙醇的體積比為2:8之溶液及95%乙醇洗脫,以及收取使用95%乙醇獲得的洗脫液製備而得;
(3)以50%乙醇萃取該第一濾渣以取得第二萃取液;
(4)分離該第二萃取液,以獲得第二分離液,其中該第二分離液係由將該第二萃取液通入第二離子交換樹脂管柱,依次使用水及30%乙醇洗脫,以及收取使用30%乙醇而獲得的洗脫液製備而得;以及
(5)合併前述第一分離液及第二分離液,以獲得合併產物。
本發明亦描述一種根據前述方法所製備而得之野薑花(Hedychium coronarium Koenig)地上部份萃取物。特定而言,本發明之野薑花地上部份萃取物,其經以甲醇及水之梯度沖脫而進行之高效液相色層分析係顯示具有滯留時間分別為9.4、19.4、22.6、32.9、36.8、47.2及59.5的波峰;及/或經以乙腈及水(含0.1%三氟乙酸)之梯度沖脫而進行之高效液相色層分析顯示具有滯留時間分別為26.4、31.9、43.3、61.4及70.1的波峰。
本發明亦提供一種此處所描述之野薑花(Hedychium coronarium Koenig)地上部份萃取物之用於製備用於降低血糖、提高胰島素含量、降低胰島素抗性、或治療或預防糖尿病之藥物之用途。
本發明亦包括一種用於降低血糖、提高胰島素含量、降低胰島素抗性、或治療或預防糖尿病之醫藥組合物,其包括有效量之此處所描述之野薑花(Hedychium coronarium Koenig)地上部份萃取物及醫藥學上可接受之載劑。
本發明之各種具體實例於下文詳述。本發明之其他特徵將可由下文有關該等各種具體實例之詳細敘述及圖式以及申請專利範圍而清楚呈現。
在不須進一步說明之情形下,咸信一般熟習本發明所屬技藝者根據本文之敘述可將本發明應用至其最廣範圍。因此,下文之敘述應僅被視為說明而不以任何方式限制本發明之範圍。
除非此處另有說明,否則與本發明有關的科學和技術名詞與熟習本領域之技術者通常所瞭解的意義相同。如此處所述,除非另有說明否則下列名詞具有其所屬的意義。
除非就內文之需要,否則單數名詞應包括複數的涵意以及複數名詞應包括單數的涵意。此處所使用的冠詞"a"和"an"指該冠詞之一或多於一個(即,至少一個)的語法受詞。例如,「一元件」意指一個元件或多於一個的元件。
本發明所使用之「野薑花(Hedychium coronarium Koenig)」是一種多年單子葉草本生植物,屬於薑科(Zingiberaceae)、蝴蝶薑屬(Hedychium)、薑目(Zingiberales)。原產地包括印度、馬來西雅、喜馬拉雅山。普遍生長在低海拔潮濕地,在台灣常見分布於宜蘭、台北、新竹、台中、高雄的山邊、田野及水溝旁。地下莖(rhizomes)肥厚似薑,地上部分包括葉及由葉鞘包覆而成的假莖(pseudostems)。葉披針形,長約40 cm,寬約7 cm,上表面光滑,下表面被毛。花瓣及唇瓣均白色,具香味。野薑花的地下莖肥厚好像薑,植株高度約1~2公尺,具叢生性。花朵具香味可供植栽觀賞及用於切花。嫩芽、地下莖皆可食用。野薑花具多種別名,包括穗花山奈、山奈、蝴蝶薑、蝴蝶花、薑花、薑蘭、白蝴蝶花、縮砂蔤、立芨、Bazigga’ tto(排灣)及白果草等。
此處所提到的「糖尿病」是一種糖類代謝失調的疾病,包括「第I型糖尿病」及「第II型糖尿病」。此處所使用的「第I型糖尿病」又稱為「幼兒型糖尿病」或「胰島素依賴型糖尿病」,其係指胰臟製造極少或無胰島素為特徵的疾病,起因是胰臟製造胰島素的功能不佳,病患終生需依賴胰島素控制病情。在無胰島素之下該病人可能造成嚴重的代謝性併發症,例如酮酸血症和昏迷。此處所使用的「第II型糖尿病」又稱為「成人型糖尿病」或「非胰島素依賴型糖尿病」,其係指不論是否有胰島素仍產生過量葡萄糖以及由於不良的萄萄糖廓清而造成循環葡萄糖含量過高為特徵的疾病,起因於人體對胰島素作用反應不佳,而非胰島素濃度不足。第II型糖尿病通常與飲食及肥胖有關。
此處所使用的名詞「治療」包括為了治癒、癒合、減輕、舒緩、改變、矯正、改善、改進或影響該疾病、該疾病之症狀、該疾病引起的殘疾或罹患該疾病之傾向的目的,而將包含一或多種活性劑之組合物施用或投與至患有該疾病、該疾病之症狀或有罹患該疾病之傾向的個體,或對該等個體進行其他處理。例如,治療糖尿病通常包括施予病患一活性成分或藥物,以達到降低血液葡萄糖濃度、提高體內胰島素含量、改善胰島素敏感度,降低胰島素抗性或增加葡萄糖的消耗等之目的。
此處所使用的「個體」特別指需此處所述治療的哺乳動物,例如,人類,但亦可為寵物(如犬、貓等)、農畜動物(如牛、羊、馬、豬等)或實驗動物(如,小白鼠、大鼠天、竺鼠、白兔等)。
此處所使用的「有效量」指一活性成分或組合物對個體可產生治療效應之所需含量。熟習本項技術者將瞭解一活性成分或組合物之有效量將視情形而定,包括但不侷限於例如該藥物的種類和劑型以及該生物體的體重、年齡和健康狀況。
此處所使用的「萃取物」指針對一物質進行萃取所得之產物,通常是藉由將所欲萃取的物質浸泡或混合於溶劑中而獲得的溶液或濃縮製劑。典型地,萃取物係製備自新鮮植物或經研磨或乾燥之植物樣本。此領域已知有各種萃取方法,包括但不限於浸漬、滲濾、再滲濾、消解、逆流萃取、渦輪萃取、擠壓/壓擠/壓榨或超臨界流體二氧化碳萃取。適當的溶劑包括但不限於水、乙醇、乙醇/水混合物、甲醇、丁醇、正丁醇、異丁醇、丙酮、己烷、正己烷、石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或其他溶劑。可視需要地選擇試劑之種類或調配溶劑之濃度,以達適當極性而進行萃取,例如,低極性溶劑包括但不限於石油醚、正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、70-100%乙醇;高極性溶劑包括但不限於水、50%或以下的乙醇、甲醇、丁醇、異丁醇、80%或以下的丙酮。溶劑與待萃取物質之比例可為約1:1至約1:100(w/v(g/ml))、(較佳為約1:1至約1:50(w/v(g/ml))、更佳為約1:1至約1:20、(w/v(g/ml)),還要更佳為約1:15或1:10(w/v(g/ml))。萃取可在適當溫度進行,例如,在約5℃至約100℃、約10℃至約100℃、約20℃至約100℃、約40℃至約100℃、約60℃至約100℃,較佳為室溫25℃或100℃煮沸。不同階段的萃取物可相互合併,亦可於後續再進行濃縮步驟,例如,蒸發,或純化或分離步驟,例如,過濾、離心和色層分析。在一實例中,將新鮮植物或乾燥的植物樣本之全部或部分(視需要地經切碎或磨碎)與適當的溶劑混合或浸泡於其中並攪拌達一段足夠的時間,例如,4小時或以上、6小時或以上、8小時或以上、10小時或以上、12小時或以上、14小時或以上、或16小時或以上,在室溫進行或加熱進行,經由過濾移除固體殘留物(濾渣),然後收集所獲得的汁液(萃取液);視需要重複浸泡或混合步驟,合併所得汁液,進一步予以濃縮、純化或分離。
本文所使用的「乙醇」或「酒精」可交互使用,以百分比表示的乙醇或酒精是指溶於水的體積百分比,例如,95%乙醇是指含有95%的乙醇及5%的水之溶液。其他溶劑以百分比表示者亦指該溶劑溶於水的體積百分比,例如,80%丙酮是指含有80%的丙酮及20%的水之溶液。
本發明提供各種態樣之野薑花地上部分萃取物之製備方法。
在一態樣中,本發明之野薑花地上部分萃取物係由一方法製備而得,該方法包括:
(1)以低極性的第一溶劑萃取野薑花地上部份以取得第一萃取液,其中該第一溶劑係選自由石油醚、正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、70-100%乙醇及其任意組合所組成之群者;以及
(2)以離子交換樹脂分離該第一萃取液,以獲得第一分離液。
較佳地,所使用的第一溶劑係95%乙醇。此外,具體而言,以離子交換樹脂分離該第一萃取液時,可將該第一萃取液通入離子交換樹脂管柱,依次使用水:乙醇的體積比為1:1至1:9(較佳為1:4)之溶液及70-100%乙醇(較佳為95%乙醇)洗脫,最後收取使用該乙醇而獲得的洗脫液。又特定而言,依此方法所製備的野薑花地上部分萃取物經以甲醇及水之梯度沖脫而進行之高效液相色層分析顯示具有滯留時間分別為9.4、19.4、22.6、32.9、36.8、47.2及59.5的波峰。
在另一態樣中,以低極性之第一溶劑萃取野薑花地上部份,另獲得第一濾渣後,可以高極性的第二溶劑萃取該第一濾渣以取得第二萃取液,並接者以離子交換樹脂進行分離。因此,本發明之野薑花地上部分萃取物尚可由一方法製備而得,該方法包括:
(1)以第一溶劑萃取野薑花地上部份以取得第一濾渣,其中該第一溶劑係選自由石油醚、正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、70-100%乙醇及其任意組合所組成之群者;
(2)以第二溶劑萃取該第一濾渣以取得第二萃取液,其中該第二溶劑係選自由水、50%或以下的乙醇、甲醇、丁醇、異丁醇、80%或以下的丙酮及其任意組合所組成之群者;以及
(3)以離子交換樹脂分離該第二萃取液,以獲得第二分離液。
較佳者,所使用的第一溶劑係95%乙醇,及/或所使用的第二溶劑係50%或以下的乙醇。此外,具體而言,以離子交換樹脂分離該第二萃取液時,可將該第二萃取液通入離子交換樹脂管柱,依次使用水及5-50%(較佳為30%)乙醇洗脫,最後收取使用該乙醇而獲得的洗脫液。又特定而言,依此方法所製備的野薑花地上部分萃取物經以乙腈及水(含0.1%三氟乙酸)之梯度沖脫而進行之高效液相色層分析顯示具有滯留時間分別為26.4、31.9、43.3、61.4及70.1的波峰。
在又一態樣中,前述第一萃取液及第二萃取液分別以離子交換樹脂予以分離後的分離液可予以合併,以獲得一合併產物。因此,本發明之野薑花地上部分萃取物尚可由一方法製備而得,該方法包括:
(1)以第一溶劑萃取野薑花地上部份以取得第一萃取液及第一濾渣,其中該第一溶劑係選自由石油醚、正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、70-100%乙醇及其任意組合所組成之群者;
(2)以離子交換樹脂分離該第一萃取液,以獲得第一分離液;
(3)以第二溶劑萃取該第一濾渣以取得第二萃取液,其中該第二溶劑係選自由水、50%或以下的乙醇、甲醇、丁醇、異丁醇、80%或以下的丙酮及其任意組合所組成之群者;
(4)以離子交換樹脂分離該第二萃取液,以獲得第二分離液;以及
(5)合併前述第一分離液及第二分離液,以獲得合併產物。
在一特定實例中,本發明之製備野薑花地上部分萃取物之方法包括:
(1)以95%乙醇萃取野薑花之葉及假莖以取得第一萃取液及第一濾渣;
(2)分離該第一萃取液,以獲得第一分離液,其中該第一分離液係由將該第一萃取液通入第一離子交換樹脂管柱,依次使用水:乙醇的體積比為2:8之溶液及95%乙醇洗脫,以及收取使用95%乙醇獲得的洗脫液製備而得;
(3)以50%乙醇萃取該第一濾渣以取得第二萃取液;
(4)分離該第二萃取液,以獲得第二分離液,其中該第二分離液係由將該第二萃取液通入第二離子交換樹脂管柱,依次使用水及30%乙醇洗脫,以及收取使用30%乙醇而獲得的洗脫液製備而得;以及
(5)合併前述第一分離液及第二分離液,以獲得合併產物。
本發明亦提供依此處所描述之方法所製備而得之野薑花地上部份萃取物。
特定而言,根據本發明之方法所製備而得之野薑花地上部份萃取物經以甲醇及水之梯度沖脫而進行之高效液相色層分析係顯示具有滯留時間分別為9.4、19.4、22.6、32.9、36.8、47.2及59.5的波峰;以及經以乙腈及水(含0.1%三氟乙酸)之梯度沖脫而進行之高效液相色層分析顯示具有滯留時間分別為26.4、31.9、43.3、61.4及70.1的波峰。
本發明之野薑花地上部份萃取物具有降低血糖、提高胰島素含量、降低胰島素抗性、或治療或預防糖尿病等功效。
因此,本發明尚提供一種此處所描述之野薑花地上部份萃取物之用於製備用於降低血糖、提高胰島素含量、降低胰島素抗性、或治療或預防糖尿病之藥物之用途。本發明亦提供一種用於降低血糖、提高胰島素含量、降低胰島素抗性、或治療或預防糖尿病之醫藥組合物,其包括有效量之此處所描述之野薑花地上部份萃取物及醫藥學上可接受之載劑。
此處所使用的「可接受」乙詞意指該載劑必需與組合物之活性成分相容(較佳為能穩定該活性成分)且對被治療個體無害。
該載劑可作為活性成分的稀釋劑、載劑、賦形劑或基質。一些適當賦形劑的實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖、甘露糖、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、褐藻酸鹽、黃蓍樹膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、滅菌水、糖漿和甲基纖維素。該組合物可另外包括潤滑劑,例如,滑石粉、硬脂酸鎂和礦物油;濕潤劑;乳化和懸浮劑;保存劑,例如,羥基苯甲酸甲酯和丙酯;甜味劑;以及調味劑。本發明的組合物藉由此技藝已知的程序可經配製而能在投與至病人後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放的效果。視投藥模式而定,本發明之醫藥組合物所含活性成分比例可視需要調整,特定而言,本發明之醫藥組合物含有0.1至1000%之活性成份,更特定而言,含有1至100%之活性成份,又更特定而言,含有5至50%之活性成份,其係以活性成分與全部組合物之重量百分比計。
本發明之組合物可製成各種形式,包括但不限於錠劑、藥丸、粉末、糖錠、藥包、藥片、散劑、栓劑、懸浮液、乳劑、溶劑、糖漿、軟和硬明膠膠囊、滅菌注射液、包裝粉末、霧劑、植入物或貼片等。在一具體實施例中,本發明的組合物錠劑。本發明的組合物可經由任何生理上可接受途徑,包括但不限於,口服、腸道外,例如,肌肉、靜脈、皮下、腹腔內、經皮、直腸、吸入、經陰道、眼睛或經鼻等途徑輸送。在一具體實施例中,本發明的組合物係經口服投與。
現在將參考下列作為說明而非限制目的之具體實施例而更明確地描述本發明。
將26隻史泊格多利大鼠(Sprague-Dawley rat)分為四組:安慰劑組(7隻投與10% Tween 20之大鼠)、陽性對照組(7隻投與格列本脲(glibenclamide)之大鼠)、250 mg/kg HC組(6隻投與250 mg/kg野薑花葉及假莖之乙醇萃取物之大鼠)及750 mg/kg HC組(6隻投與750 mg/kg野薑花葉及假莖之乙醇萃取物之大鼠)。將大鼠禁食7小時後接著投與250 mg/kg野薑花葉及假莖之乙醇萃取物(250 mg/kg HC組)、750 mg/kg野薑花葉及假莖之乙醇萃取物(750 mg/kg HC組)、10 mg/kg格列本脲(陽性對照組)及10% Tween 20(安慰劑組)。30分鐘後,各大鼠接受總共5 g/kg葡萄糖(經口(2.5 g/kg)與皮下(2.5 g/kg)投與葡萄糖)。在0分鐘、30分鐘、60分鐘、90分鐘及120分鐘之時間間隔抽取血液樣本以量測葡萄糖(mg/DL)。結果展示於下表及圖1中。
以平均值+/-標準誤差(SEM)表示數據。由Sigma統計軟體之t檢驗計算p值,其中p<0.05視為顯著的且標記為*;p<0.01視為高度顯著的且標記為**;且p≦0.001視為極度顯著的且標記為***。
結果展示,相較於對照組,750 mg/kg HC組在投與葡萄糖後之30、60及90分鐘時間間隔即可顯著降低血糖含量。750 mg/kg HC組在投與葡萄糖後之120分鐘即可高度顯著降低血糖含量。
對12隻患第II型糖尿病之小鼠(db+/db+小鼠)禁食12小時後接著允許其自由進食2小時。隨後,向6隻對照組小鼠經口投與10% Tween 20且向6隻1.5 g/kg HC組小鼠經口投與1.5 g/kg野薑花葉及假莖之乙醇萃取物。在投與該等成份後之0分鐘、10分鐘、30分鐘及60分鐘時間間隔抽取血液以量測葡萄糖(mg/DL)。結果展示於下表及圖2中。
以平均值+/-標準誤差(SEM)表示數據。由Sigma統計軟體之t檢驗計算p值,其中p<0.05視為顯著的且標記為*;p<0.01視為高度顯著的且標記為**;且p≦0.001視為極度顯著的且標記為***。
結果展示,相較於對照組,1.5 g/kg HC組在投與葡萄糖後之30及60分鐘即可分別高度顯著降低及顯著降低血糖含量。
將8隻小鼠(db-/db-小鼠)分為兩組:對照組(4隻投與10% Tween 20之小鼠)及1.5 g/kg HC組(4隻投與1.5 g/kg野薑花葉及假莖之乙醇萃取物之小鼠)。對小鼠禁食14小時後接著允許其自由進食2小時。隨後,對於對照組,經口投與10% Tween 20,且對於1.5 g/Kg HC組,經口投與1.5 g/Kg野薑花葉及假莖之乙醇萃取物。30分鐘後,向各小鼠腹膜內投與1.5 g/kg葡萄糖。在0分鐘、10分鐘、30分鐘及60分鐘之時間間隔抽取血液以量測葡萄糖(mg/DL)。結果展示於下表及圖3中。
以平均值+/-標準誤差(SEM)表示數據。由Sigma統計軟體之t檢驗計算p值,其中p<0.05視為顯著的且標記為*;p<0.01視為高度顯著的且標記為**;且p≦0.001視為極度顯著的且標記為***。
結果展示,相較於對照組,1.5g/kg HC組在投與葡萄糖後之30分鐘及60分鐘即可顯著降低血糖含量。此顯示可顯著降低正常小鼠之血糖。
測試小鼠及程序與實例3中相同。在0分鐘、10分鐘、30分鐘及60分鐘時間間隔抽取血液以量測胰島素(ug/L)。結果展示於下表及圖4中:
以平均值+/-標準誤差(SEM)表示數據。由Sigma統計軟體之t檢驗計算p值,其中p<0.05視為顯著的且標記為*;p<0.01視為高度顯著的且標記為**;且p≦0.001視為極度顯著的且標記為***。
結果展示,相較於對照組,1.5g/kg HC組在投與葡萄糖後之30分鐘及60分鐘即可顯著提高胰島素濃度。此說明薑花葉及假莖之乙醇萃取物顯著促進胰島素分泌。
測試小鼠及程序與實例2中相同。在60分鐘時抽取血液以量測胰島素(μg/L)且結果展示於圖5中。1.5 g/kg HC組及對照組中胰島素之濃度為8.51 +/- 0.88 μg/L及5.51 +/- 0.79 μg/L。此等結果展示野薑花葉及假莖之乙醇萃取物顯著促進患有第II型糖尿病之小鼠中胰島素分泌。
將12隻患第I型糖尿病之史泊格多利大鼠分為兩組:對照組(6隻投與10% Tween 20之大鼠)及1 g/kg HC組(6隻投與1 g/kg野薑花葉及假莖之乙醇萃取物之大鼠)。對大鼠禁食4小時後,接著對於對照組,經口投與10% Tween 20,且對於1 g/kg HC組,經口投與1 g/kg野薑花葉及假莖之乙醇萃取物。30分鐘後,向各大鼠投與2.5 g/kg葡萄糖。在0分鐘、30分鐘、60分鐘及90分鐘時間間隔抽取血液樣本以量測葡萄糖(mg/DL)。結果展示於下表及圖6中。
以平均值+/-標準誤差(SEM)表示數據。由Sigma統計軟體之t檢驗計算p值,其中p<0.05視為顯著的且標記為*;p<0.01視為高度顯著的且標記為**;且p≦0.001視為極度顯著的且標記為***。
結果展示,相較於對照組,1 g/kg野薑花葉及假莖之乙醇萃取物在投與葡萄糖後之30分鐘及60分鐘即可顯著降低血糖。此顯示野薑花葉及假莖之乙醇萃取物具有降低第I型糖尿病大鼠之血糖的有利作用。
將18隻患第I型糖尿病之史泊格多利大鼠分為三組:對照組(6隻投與10% Tween 20之大鼠)、胰島素組(6隻皮下投與0.3 U/kg胰島素之大鼠)及胰島素+HC組(6隻皮下投與0.3 U/kg胰島素及經口投與1.0 g/kg野薑花葉及假莖之乙醇萃取物的大鼠)。對大鼠禁食4小時,且接著對於對照組,投與10% Tween 20,對於胰島素組,投與0.3 U/kg胰島素,且對於胰島素+HC組,投與0.3 U/kg胰島素加1.0 g/kg野薑花葉及假莖之乙醇萃取物。在投與2.5 g/kg葡萄糖之後,以30分鐘時間間隔抽取血液以量測葡萄糖(mg/dl)。結果展示於下表及圖7中。
以平均值+/-標準誤差(SEM)表示數據。由Sigma統計軟體之t檢驗計算p值,其中p<0.05視為顯著的且標記為*或#;p<0.01視為高度顯著的且標記為**或##;且p≦0.001視為極度顯著的且標記為***(*表胰島素組或胰島素+HC組與對照組之比較;#表胰島素組與胰島素+HC組之比較)。
如表中所示,相較於對照組,胰島素組在投與葡萄糖後之30分鐘具有高度顯著降低血糖含量之作用,且在投與葡萄糖後之60分鐘及90分鐘具有顯著降低血糖含量之作用。而相較於胰島素組,胰島素+HC組在投與葡萄糖後之30分鐘及60分鐘後可更顯著降低血糖之含量。
測試大鼠及程序與實例1中相同。然而,在此情況下,使用24隻史泊格多利大鼠且分為四組:安慰劑組(6隻投與水之大鼠)、0.5 g/kg HC組(6隻投與0.5 g/kg野薑花葉及假莖之水萃取物的大鼠)、1 g/kg HC組(6隻投與1 g/kg野薑花葉及假莖之水萃取物的大鼠)及1.5 g/kg HC組(6隻投與1.5 g/kg野薑花葉及假莖之水萃取物的大鼠)。30分鐘後,各大鼠接受總共5 g/kg葡萄糖(經口(2.5 g/kg)與皮下(2.5 g/kg)投與葡萄糖)。以30分鐘時間間隔抽取血液以量測葡萄糖(mg/dl)。結果展示於下表及圖8中。
以平均值+/-標準誤差(SEM)表示數據。由Sigma統計軟體之t檢驗計算p值,其中p<0.05視為顯著的且標記為*;p<0.01視為高度顯著的且標記為**;且p≦0.001視為極度顯著的且標記為***。
結果顯示,相較於對照組,1 g/kg野薑花葉及假莖之水萃取物在投與葡萄糖後之30分鐘及60分鐘具有高度顯著降低血糖之作用,且在投與葡萄糖後之90分鐘及120分鐘具有極度顯著降低血糖之作用。
測試大鼠及程序與實例1中相同。然而,在此情況下,使用24隻史泊格多利大鼠且分為四組:安慰劑組(6隻投與水之大鼠)、陽性對照組(6隻投與10 mg/kg格列本脲的大鼠)、0.4 g/kg HC組(6隻投與0.4 g/kg野薑花葉及假莖之水-乙醇萃取物的大鼠)及0.8 g/kg HC組(6隻投與0.8 g/kg野薑花葉及假莖之水-乙醇萃取物的大鼠)。30分鐘後,各大鼠接受總共5 g/kg葡萄糖(經口(2.5 g/kg)與皮下(2.5 g/kg)投與葡萄糖)。以30分鐘時間間隔抽取血液以量測葡萄糖(mg/dl)。結果展示於下表及圖9中。
以平均值+/-標準誤差(SEM)表示數據。由Sigma統計軟體之t檢驗計算p值,其中p<0.05視為顯著的且標記為*;p<0.01視為高度顯著的且標記為**;且p≦0.001視為極度顯著的且標記為***。
結果顯示,相較於對照組,0.8 g/kg野薑花葉及假莖之水-乙醇萃取物在投與葡萄糖後之30分鐘具有顯著降低血糖之作用,在投與葡萄糖後之60分鐘具有極度顯著降低血糖之作用,且在投與葡萄糖後之90分鐘及120分鐘具有高度顯著降低血糖之作用。
測試大鼠及程序與實例1中相同。然而,在此情況下,使用24隻史泊格多利大鼠且分為四組:安慰劑組(6隻投與水之大鼠)、0.5 g/kg HC組(6隻投與0.5 g/kg野薑花之地下莖水萃取物的大鼠)、1 g/kg HC組(6隻投與1 g/kg野薑花之地下莖水萃取物的大鼠)及1.5 g/kg HC組(6隻投與1.5 g/kg野薑花之地下莖水萃取物的大鼠)。30分鐘後,各大鼠接受總共5 g/kg葡萄糖(經口(2.5 g/kg)與皮下(2.5 g/kg)投與葡萄糖)。以30分鐘時間間隔抽取血液以量測葡萄糖(mg/dl)。結果展示於下表。
以平均值+/-標準誤差(SEM)表示數據。由Sigma統計軟體之t檢驗計算p值,其中p<0.05視為顯著的且標記為*;p<0.01視為高度顯著的且標記為**;且p≦0.001視為極度顯著的且標記為***。
結果顯示,相較於對照組,各劑量組野薑花地下莖之水萃取物在投與葡萄糖後各時間點之血糖濃度都無明顯差異。此顯示野薑花地下莖之水萃取物並無降血糖效果。
測試小鼠及程序為禁食14小時後給與自由進食1小時後投藥。使用24隻C57BL/6小鼠且分為四組:安慰劑組(6隻投與10% Tween 20之小鼠)、0.5 g/kg HC組(6隻投與0.5 g/kg野薑花地下莖之水-乙醇萃取物的小鼠)、1.0 g/kg HC組(6隻投與1 g/kg野薑花地下莖之水-乙醇萃取物的小鼠)及1.5 g/kg HC組(6隻投與1 g/kg野薑花地下莖之水-乙醇萃取物的小鼠)。投藥30分鐘後腹腔給葡萄糖(1.5 g/kg)進行葡萄糖耐受性試驗。以30分鐘時間間隔抽取血液以量測葡萄糖(mg/dl)。結果展示於下表。
以平均值+/-標準誤差(SEM)表示數據。由Sigma統計軟體之t檢驗計算p值,其中p<0.05視為顯著的且標記為*;p<0.01視為高度顯著的且標記為**;且p≦0.001視為極度顯著的且標記為***。
結果顯示,相較於對照組,各劑量組野薑花地下莖之水-乙醇萃取物在投與葡萄糖後各時間點之血糖濃度都無明顯差異。此顯示野薑花地下莖之水-乙醇萃取物並無降血糖效果。
野薑花葉及假莖之乾燥粉末以10倍體積95%酒精(w:v=1:10)浸泡攪拌16小時,抽氣過濾,過濾出之粉末再次以10倍體積95%酒精(w:v=1:10)浸泡攪拌16小時。兩次濾液合併經減壓濃縮後得野薑花酒精萃浸膏,濃縮乾燥後秤重量。萃取流程參見圖10。
稱取與95%酒精萃取物20倍重量之DIAION大孔吸附樹脂,DIAION大孔吸附樹脂預處理,以酒精浸泡活化,以酒精濕法裝柱(10 cm×120 cm),用酒精洗脫,檢測流出的酒精液,當流出的酒精與水(2:1)混合不呈白色混濁時即可,再用水反覆洗脫,至洗脫液無酒精味,並且樹脂柱不再下降時即可。稱取定量的野薑花藥材,加入15倍體積95%酒精浸泡16小時,萃取兩次,將野薑花之酒精萃出液以減壓旋轉濃縮儀濃縮至原體積之5%(約為原藥材重量之0.5倍)。以95%酒精:水(8:2)之混合溶液稀釋後,把濃縮液上樣於經預處理的DIAION樹脂柱內,預吸附1h,流速控制為0.5BV/H。然後依次用水:95%酒精(2:8,即1:4)、95%酒精、95%酒精:乙酸乙酯(1:1)混合溶液梯度洗脫,控制流速為2 BV/H左右,每個濃度洗脫3-4個柱體積。野薑花葉及假莖之95%酒精萃取物降血糖活性成分主要集中在95%酒精洗脫液中,收集、濃縮乾燥後秤重量。萃取流程參見圖10。
稱取以95%酒精萃取2次之野薑花藥渣,加入15倍體積50%酒精浸泡16小時,萃取兩次,將野薑花之酒精萃出液以減壓旋轉濃縮儀濃縮至原體積之5%(約為原藥材重量之0.5倍)。萃取流程參見圖10。
稱取與50%酒精萃取物20倍重量之DIAION大孔吸附樹脂,DIAION大孔吸附樹脂預處理,以乙醇浸泡活化,以乙醇濕法裝柱(10 cm×120 cm),用乙醇洗脫,檢測流出的乙醇液,當流出的乙醇液與水(2:1)混合不呈白色混濁時即可,再用水反復洗脫,至洗脫液無乙醇味,並且樹脂柱不再下降時即可。稱取以95%酒精萃取2次之野薑花藥渣,加入15倍體積50%酒精浸泡16小時,萃取兩次,將野薑花之酒精萃出液以減壓旋轉濃縮儀濃縮至原體積之5%(約為原藥材重量之0.5倍)。以水溶液稀釋後,把濃縮液上樣於經預處理的DIAION樹脂柱內,預吸附1h,流速控制為0.5BV/H。然後依次用水、30%酒精、95%酒精梯度洗脫,控制流速為2 BV/H左右,每個濃度洗脫3-5個柱體積。野薑花葉及假莖之50%酒精萃取物降血糖活性成分主要集中在30%酒精洗脫液中,收集、濃縮乾燥後秤重量。萃取流程參見圖10。
以上實例13所得野薑花葉及假莖之95%酒精萃取再分離物(HC-N2)與實例15所得野薑花葉及假莖之50%酒精萃取再分離物(HC-P2)合併,所得組合物稱為DM101。萃取流程參見圖10。
野薑花葉及假莖之乾燥粉末以10倍體積熱水(w:v=1:10)加熱攪拌煮沸1小時,抽氣過濾,過濾出之粉末再次以10倍體積熱水(w:v=1:10)加熱攪拌煮沸1小時。兩次濾液合併經減壓濃縮後,視情況合併自先前兩次萃取獲得之水萃取物以獲得合併之水萃取物,濃縮乾燥後秤重量。萃取流程參見圖10。
以高效液相色層析分析儀分析野薑花之葉及假莖乾品之酒精萃取物之成分,儀器與設備如下:
幫浦:SpectraSYSTEM P1000;
自動注射器:SpectraSYSTEM AS3000;
偵測器:Surveyor PDA Plus;
注射體積:10 μL;
管柱:Thermo,BDS HYPERSIL C18,4.6*250 mm;
洗脫程序:甲醇-水(MeOH-H2O)梯度洗脫或乙腈-水(0.1%三氟乙酸)(ACN-H2O(0.1%TFA))梯度洗脫;
管柱恆溫器:35℃;
流速:1.0 mL/min;
PDA條件:取樣期間:0.64 sec;
波長範圍:190-370 nm,通道:254 nm。
圖11(A)顯示,野薑花葉及假莖之95%酒精萃取再分離物HC-N2的化學指紋圖譜分析。結果顯示,野薑花葉及假莖之95%酒精萃取再分離物HC-N2具有以下滯留時間之HPLC波峰:
洗脫模式1如下:
圖11(B)顯示,野薑花葉及假莖之50%酒精萃取再分離物HC-P2的化學指紋圖譜分析。結果顯示,野薑花葉及假莖之50%酒精萃取再分離物HC-P2具有以下滯留時間之HPLC波峰:
洗脫模式2如下:
野薑花葉及假莖之酒精萃取再分離物之組合物DM101經與微晶纖維素混合後打錠完成錠劑,進一步分析化學指紋圖譜,結果如圖11(C)所示。
將24隻小鼠(C57BL/6小鼠)分為四組:對照組(6隻投與10% Tween 20之小鼠)、22mg/kg DM101組(6隻投與22mg/kgDM101之小鼠)、44 mg/kg DM101組(6隻投與44mg/kg DM101之小鼠)、88 mg/kg DM101組(6隻投與88mg/kgDM101之小鼠),對小鼠禁食14小時後接著允許其自由進食1小時。隨後,對於對照組,經口投與10% Tween 20,且對於22mg/Kg DM101組,經口投與22mg g/Kg DM101。對於44mg/Kg DM101組,經口投與44mg g/kg DM101。對於88mg/Kg DM101,經口投與88mg g/kg DM101。30分鐘後,向各小鼠腹腔內投與1.5 g/kg葡萄糖。在0分鐘、10分鐘、30分鐘、60分鐘及90分鐘之時間間隔抽取血液以量測葡萄糖(mg/DL)。結果展示於下表及圖12。
以平均值+/-標準誤差(SEM)表示數據。由Sigma統計軟體之t檢驗計算p值,其中p<0.05視為顯著的且標記為*;p<0.01視為高度顯著的且標記為**;且p≦0.001視為極度顯著的且標記為***。
此外,降血糖百分率結果如下:
G2:DM101 22 mg/kg表示經口投與22 mg/kgDM101;G3:44 mg/kg表示經口投與44 mg/kg DM101;G4:88 mg/kg表示經口投與88 mg/kg DM101。
結果展示,相較於對照組,22mg/kg DM101組、44mg/kg DM101組、88mg/kg DM101組在投與葡萄糖後之30分鐘、60分鐘及90分鐘都有非常顯著或極顯著降低血糖含量。此說明DM101在正常小鼠只要22mg/kg就很明顯降血糖效果。其降血糖效果分別為31%、44%、56%。此外,野薑花葉及假莖之乙醇萃取再分離物DM101降低正常小鼠血糖40%以上只要投藥DM101 44mg/Kg。
將24隻高脂飼料誘導糖尿病小鼠(C57BL/6小鼠)分為四組:對照組(6隻投與10% Tween20之小鼠)、20mg/kg DM101組(6隻投與20mg/kgDM101之小鼠)、40 mg/kg DM101組(6隻投與40mg/kg DM101之小鼠)、80 mg/kg DM101組(6隻投與80mg/kgDM101之小鼠),對小鼠禁食14小時後接著允許其自由進食1小時,再間隔4小時後,對於對照組,經口投與10% Tween 20,且對於20 mg/Kg DM101組,經口投與20 mg/Kg DM101。對於40 mg/kg DM101組,經口投與40 mg/kg DM101。對於80 mg/Kg DM101,經口投與80mg/Kg DM101。投藥30分鐘後,向各小鼠口服投與5 g/kg葡萄糖。在0分鐘、30分鐘、60分鐘、90分鐘及120分鐘之時間間隔抽取血液以量測葡萄糖(mg/DL)。結果展示於下表及圖13。
以平均值+/-標準誤差(SEM)表示數據。由Sigma統計軟體之t檢驗計算p值,其中p<0.05視為顯著的且標記為*;p<0.01視為高度顯著的且標記為**;且p≦0.001視為極度顯著的且標記為***。
結果展示,相較於對照組,40mg/kg DM101組在投與葡萄糖後之60分鐘、90分鐘、120分鐘有顯著降低血液血糖含量。80mg/kg DM101組在投與葡萄糖後之30分鐘、60分鐘、90分鐘、有非常顯著降低血液血糖含量,120分鐘有顯注降低血糖含量。此說明DM101在高脂誘導糖尿病小鼠只要40mg/kg就有降血糖效果。其降血糖效果分別為31%、33%、49%。此外,結果亦顯示野薑花葉及假莖之乙醇萃取再分離物DM101降低糖尿病小鼠血糖40%以上只要投藥DM101 80mg/Kg。
將12隻小鼠(C57BL/6小鼠)分為二組:安慰劑組(6隻投與H2O之大鼠)、0.8g/kg HC組(6隻投與0.8g/kg野薑花葉及假莖之水萃取物之小鼠)。
對小鼠禁食14小時後接著允許其自由進食1小時。隨後,對於對照組,經口投與H2O,且對於0.8g/Kg HC組,口投與0.8 g/kg薑花葉及假莖之水萃取物。30分鐘後,向各小鼠腹腔內投與1.5 g/kg葡萄糖。在0分鐘、10分鐘、30分鐘、60分鐘及90分鐘之時間間隔抽取血液以量測葡萄糖(mg/DL)。結果展示於下表及圖14中。
以平均值+/-標準誤差(SEM)表示數據。由Sigma統計軟體之t檢驗計算p值,其中p<0.05視為顯著的且標記為*;p<0.01視為高度顯著的且標記為**;且p≦0.001視為極度顯著的且標記為***。
此外,降血糖百分率結果如下:
G2:經口投與投與0.8g/kg野薑花葉及假莖之水萃取物。
結果展示,相較於對照組,0.8g/kg HC組在投與葡萄糖後之30、60及90分鐘時間間隔可顯著降低血糖含量。其降血糖效果為40%。結果亦顯示,野薑花葉及假莖之水萃取物降低正常小鼠血糖40%以上投藥HC0.8 g/Kg。
將24隻小鼠(C57BL/6小鼠)分為4組:安慰劑組(6隻投與10% Tween20之小鼠)、0.5g/kg HC組(6隻投與0.5g/kg野薑花葉及假莖之95%酒精萃取物之大鼠)、1g/kg HC組(6隻投與1g/kg野薑花葉及假莖之95%酒精萃取物之大鼠)、1.5g/kg HC組(6隻投與1.5g/kg野薑花葉及假莖之95%酒精萃取物之大鼠)。
對小鼠禁食14小時後接著允許其自由進食1小時。隨後,對於對照組,經口投與10% Tween 20,且對於0.5g/Kg HC組,口服投與0.5 g/kg薑花葉及假莖之95%酒精萃取物對於1g/Kg HC組,口服投與1 g/kg薑花葉及假莖之95%酒精萃取物,對於1.5g/Kg HC組,口服投與1.5 g/kg薑花葉及假莖之95%酒精萃取物。30分鐘後,向各小鼠腹腔內投與1.5 g/kg葡萄糖。在0分鐘、10分鐘、30分鐘、60分鐘及90分鐘之時間間隔抽取血液以量測葡萄糖(mg/DL)。結果展示於下表及圖15。
以平均值+/-標準誤差(SEM)表示數據。由Sigma統計軟體之t檢驗計算p值,其中p<0.05視為顯著的且標記為*;p<0.01視為高度顯著的且標記為**;且p≦0.001視為極度顯著的且標記為***。
此外,降血糖百分率結果如下:
G2:經口投與0.5g/kg野薑花葉及假莖之95%酒精萃取物;G3:經口投與1g/kg野薑花葉及假莖之95%酒精萃取物;及G4:經口投與1.5g/kg野薑花葉及假莖之95%酒精萃取物。
結果展示,相較於對照組,0.5 g/kg HC組在投與葡萄糖後之30及60分鐘、90分鐘可有效降低血液血糖含量。其降血糖效果分別為31%、44%、43%。結果亦顯示野薑花葉及假莖之95%酒精萃取物降低正常小鼠血糖40%以上須投藥HC 1g/Kg。
將24隻db+/db+II型糖尿病小鼠(C57BLKS/J Iar-+Leprdb/+Leprdb小鼠)分為四組:對照組(6隻投與10% Tween20之小鼠)、40 mg/kg HC-N2組(6隻投與40mg/kg HC-N2之小鼠)、40 mg/kg HC-P2組(6隻投與40mg/kg HC-P2之小鼠)、80mg/kg DM101組(6隻投與80mg/kg DM101之小鼠),對小鼠禁食14小時後接著允許其自由進食1小時,再間隔4小時後,對於對照組,經口投與10% Tween 20,且對於40mg/Kg HC-N2組,經口投與40mg/Kg HC-N2。對於40mg/kg HC-P2組,經口投與40mg/kg HC-P2。對於80mg/kg DM101,經口投與80mg/kg DM101。投藥30分鐘後,向各小鼠口服投與2g/kg葡萄糖。在0分鐘、30分鐘、60分鐘、90分鐘及120分鐘之時間間隔抽取血液以量測葡萄糖(mg/DL)。結果展示於下表及圖16。
以平均值+/-標準誤差(SEM)表示數據。由Sigma統計軟體之t檢驗計算p值,其中p<0.05視為顯著的差異並標記為*。p<0.01視為非常顯著的差異並標記為**,p<0.001視為極顯著的差異並標記為***
此外,降血糖百分率結果如下:
G2:經口投與40mg/kgHC-N2;G3:G3:經口投與40mg/kg HC-P2;以及G3:經口投與80mg/kgDM101。
結果展示,相較於對照組,80mg/kg DM101組在投與葡萄糖後之30分鐘、60分鐘、90分鐘、120分鐘有極顯著降低血液血糖含量。40mg/kg HC-N2組在投與葡萄糖後之30分鐘、60分鐘、有顯著差異,90分鐘、120分鐘則為顯著差異。40mg/kg HC-P2組在投與葡萄糖後之30分鐘、60分鐘、90分鐘、120分鐘也都有有顯著差異。但以降血糖效果40mg/kg HC-N2組為56%,40mg/kg HC-P2組為66%,80mg/kg DM101組為117%(降到比0時間點低)。結果亦顯示野薑花葉及假莖之95%乙醇萃取再分離物HC-N2(40mg/Kg)、50%乙醇萃取再分離物HC-P2(40mg/Kg)對降血糖效果分別為56%及66%,而將兩者組成DM101(80mg/Kg)降低糖血效果為117%。
圖1說明野薑花葉及假莖之乙醇萃取物降低正常大鼠之血糖的作用。對照組表示經口投與10% Tween 20;Gliben 10 mg/kg表示經口投與10 mg/kg格列本脲(glibenclamide);HC 250 mg/kg表示經口投與250 mg/kg薑花葉及假莖之乙醇萃取物;且HC 750 mg/kg表示經口投與750 mg/kg薑花葉及假莖之乙醇萃取物。X軸表示量測血糖之時間間隔,且Y軸表示血糖濃度。
圖2說明經由葡萄糖耐性試驗,野薑花葉及假莖之乙醇萃取物降低患第II型糖尿病之db+/db+小鼠之血糖的作用。對照組表示經口投與10% Tween 20;且HC 1.5 g/kg表示經口投與1.5 g/kg薑花葉及假莖之乙醇萃取物。X軸表示採血之時間間隔,且Y軸表示血糖濃度。p值由Sigma統計軟體之t檢驗計算,其中p<0.05視為顯著的且標記*;p<0.01視為高度顯著的且標記**;且p≦0.001視為極度顯著的且標記***。
圖3說明經由腹膜內葡萄糖耐性試驗,野薑花葉及假莖之乙醇萃取物降低正常db-/db-小鼠之血糖的作用。對照組表示經口投與10% Tween 20;且HC 1.5 g/kg表示經口投與1.5 g/kg薑花葉及假莖之乙醇萃取物。X軸表示採血之時間間隔,且Y軸表示血糖濃度。
圖4說明經由腹膜內葡萄糖耐性試驗,野薑花葉及假莖之乙醇萃取物促進正常db-/db-小鼠中胰島素分泌的作用。對照組表示經口投與10% Tween 20;且HC 1.5 g/kg表示經口投與1.5 g/kg薑花葉及假莖之乙醇萃取物。X軸表示採血之時間間隔,且Y軸表示血糖濃度。
圖5說明經由葡萄糖耐性試驗,野薑花葉及假莖之乙醇萃取物促進患第II型糖尿病之db+/db+小鼠中胰島素分泌的作用。對照組表示經口投與10% Tween 20;且HC表示經口投與1.5 g/kg薑花葉及假莖之乙醇萃取物。X軸表示採血之時間間隔,且Y軸表示血糖濃度。
圖6說明經由葡萄糖耐性試驗,野薑花葉及假莖之乙醇萃取物降低患第I型糖尿病之大鼠之血糖的作用。對照組表示經口投與10% Tween 20及皮下投與生理食鹽水,且HC表示經口投與1 g/kg薑花葉及假莖之乙醇萃取物。X軸表示採血之時間間隔,且Y軸表示血糖濃度。
圖7說明經由葡萄糖耐性試驗,野薑花葉及假莖之乙醇萃取物降低患第I型糖尿病之大鼠之胰島素抗性的作用。對照組表示經口投與10% Tween 20及皮下投與生理食鹽水;胰島素(0.3 U/kg)表示經口投與10% Tween 20及皮下投與0.3 U/kg胰島素;且胰島素(0.3 U/kg)+HC(1.0 g/kg)表示經口投與1 g/kg薑花葉及假莖之乙醇萃取物及皮下投與0.3 U/kg胰島素。X軸表示採血之時間間隔,且Y軸表示血糖濃度。
圖8說明經由葡萄糖耐性試驗,野薑花葉及假莖之水萃取物降低正常大鼠之血糖的作用。ddH2O表示經口投與H2O;HC 0.5 g/kg表示經口投與0.5 g/kg野薑花葉及假莖之水萃取物;HC 1.0 g/kg表示經口投與1.0 g/kg薑花葉及假莖之水萃取物;且HC 1.5 g/kg表示經口投與1.5 g/kg薑花葉及假莖之水萃取物。X軸表示採血之時間間隔,且Y軸表示血糖濃度。
圖9說明經由葡萄糖耐性試驗,野薑花葉及假莖之水-乙醇萃取物降低正常大鼠之血糖的作用。ddH2O表示經口投與H2O;Gliben 10 mg/kg表示經口投與10 mg/kg格列本脲;HC 0.4 g/kg表示經口投與0.4 g/kg薑花葉及假莖之水-乙醇萃取物;且HC 0.8 g/kg表示經口投與0.8 g/kg薑花葉及假莖之水-乙醇萃取物。X軸表示採血之時間間隔,且Y軸表示血糖濃度。
圖10說明根據本發明之野薑花葉及假莖之萃取流程。
圖11說明野薑花葉及假莖之(A)95%酒精萃取再分離物HC-N2、(B)50%酒精萃取再分離物HC-P2及(C)95%酒精萃取再分離物HC-N2與50%酒精萃取再分離物HC-P2之組合物(DM101)之錠劑的化學指紋圖譜分析。
圖12說明野薑花葉及假莖之乙醇萃取再分離物之組合物(DM101)降低正常小鼠之血糖的作用。對照組表示經口投與10% Tween 20;DM101 22 mg/kg表示經口投與22 mg/kgDM101;44 mg/kg表示經口投與44 mg/kg DM101;且88 mg/kg表示經口投與88 mg/kg DM101。X軸表示量測血糖之時間間隔,且Y軸表示血糖濃度。p值由Sigma統計軟體之t檢驗計算,其中p<0.05視為顯著的且標記*;p<0.01視為高度顯著的且標記**;且p≦0.001視為極度顯著的且標記***。
圖13說明野薑花葉及假莖之乙醇萃取再分離物再分離物之組合物(DM101)降低高脂飼料誘導糖尿病小鼠之血糖的作用。對照組表示經口投與10% Tween 20;DM101 20 mg/kg表示經口投與20 mg/kgDM101;40 mg/kg表示經口投與40 mg/kg DM101;且80 mg/kg表示經口投與80 mg/kg DM101。X軸表示採血之時間間隔,且Y軸表示血糖濃度。p值由Sigma統計軟體之t檢驗計算,其中p<0.05視為顯著的且標記*;p<0.01視為高度顯著的且標記**;且p≦0.001視為極度顯著的且標記***。
圖14說明野薑花葉及假莖之水萃物降低正常小鼠之血糖的作用。對照組表示經口投與水;HC0.8 g/kg表示經口投與HC 0.8 g/kg;。X軸表示量測血糖之時間間隔,且Y軸表示血糖濃度。p值由Sigma統計軟體之t檢驗計算,其中p<0.05視為顯著的且標記*;p<0.01視為高度顯著的且標記**;且p≦0.001視為極度顯著的且標記***。
圖15說明野薑花葉及假莖之95%酒精萃取物降低正常小鼠之血糖的作用。對照組表示經口投與10%Tween 20;HC0.5 g/kg表示經口投與HC酒萃物0.5g/kg;HC01.0 g/kg表示經口投與HC酒萃物1.0g/kg;HC1.5 g/kg表示經口投與HC酒萃物1.5g/kg。X軸表示量測血糖之時間間隔,且Y軸表示血糖濃度。p值由Sigma統計軟體之t檢驗計算,其中p<0.05視為顯著的且標記*;p<0.01視為高度顯著的且標記**;且p≦0.001視為極度顯著的且標記***。
圖16說明DM101及其個別藥物成分HC-N2、HC-P2對db+/db+II糖尿病小鼠之血糖的作用。對照組表示經口投與10% Tween 20;HC-N2 40 mg/kg表示經口投與40 mg/kgHC-N2;HC-P2 40 mg/kg表示經口投與40 mg/kg HC-P2;且DM101 80 mg/kg表示經口投與80 mg/kg DM101。X軸表示採血之時間間隔,且Y軸表示血糖濃度。p值由Sigma統計軟體之t檢驗計算,其中p<0.05視為顯著的且標記*;p<0.01視為高度顯著的且標記**;且p≦0.001視為極度顯著的且標記***。
Claims (26)
- 一種用於降低血糖、提高胰島素含量、降低胰島素抗性、或治療或預防糖尿病之醫藥組合物,其包括有效量之野薑花(Hedychium coronarium Koenig)地上部份萃取物及醫藥學上可接受之載劑,其中該野薑花地上部份萃取物係由一方法製備而得,該方法包括:(1)以第一溶劑萃取野薑花地上部份以取得第一萃取液,其中該第一溶劑係選自由石油醚、正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、70-100%乙醇及其任意組合所組成之群者;以及(2)以離子交換樹脂分離該第一萃取液,以獲得第一分離液。
- 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中該降低血糖不發生於空腹個體中。
- 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中該糖尿病為第I或第II型糖尿病。
- 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中該野薑花地上部份為葉及假莖。
- 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中該第一溶劑係95%乙醇。
- 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之醫藥組合物,其中該第一分離液係由將該第一萃取液通入第一離子交換樹脂管柱,依次使用水:乙醇的體積比為1:1至1:9之溶液及70-100%乙醇洗脫,以及收取使用該70-100%乙醇獲得的洗脫液製備而得。
- 根據申請專利範圍第6項之醫藥組合物,其經以甲醇及水之梯度沖脫而進行之高效液相色層分析顯示具有滯留時間分別為9.4、19.4、22.6、32.9、36.8、47.2及59.5的波峰。
- 一種用於降低血糖、提高胰島素含量、降低胰島素抗性、或治療或預防糖尿病之醫藥組合物,其包括有效量之野薑花(Hedychium coronarium Koenig)地上部份萃取物及醫藥學上可接受之載劑,其中該野薑花地上部份萃取物係由一方法製備而得,該方法包括:(1)以第一溶劑萃取野薑花地上部份以取得第一濾渣,其中該第一溶劑係選自由石油醚、正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、70-100%乙醇及其任意組合所組成之群者;(2)以第二溶劑萃取該第一濾渣以取得第二萃取液,其中該第二溶劑係選自由水、50%或以下的乙醇、甲醇、丁醇、異丁醇、80%或以下的丙酮及其任意組合所組成之群者;以及(3)以離子交換樹脂分離該第二萃取液,以獲得第二分離液。
- 根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物,其中該降低血糖不發生於空腹個體中。
- 根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物,其中該糖尿病為第I或第II型糖尿病。
- 根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物,其中該野薑花地上部份為葉及假莖。
- 根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物,其中該第一溶劑係95%乙醇。
- 根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物,其中該第二溶劑係50%或以下的乙醇。
- 根據申請專利範圍第8至13項中任一項之醫藥組合物,其中該第二分離液係由將該第二萃取液通入第二離子交換樹脂管柱,依次使用水及5-50%乙醇洗脫,以及收取使用該5-50%乙醇獲得的洗脫液製備而得。
- 根據申請專利範圍第14項之醫藥組合物,其經以乙腈及水(含0.1%三氟乙酸)之梯度沖脫而進行之高效液相色層分析顯示具有滯留時間分別為26.4、31.9、43.3、61.4及70.1的波峰。
- 一種用於降低血糖、提高胰島素含量、降低胰島素抗性、或治療或預防糖尿病之醫藥組合物,其包括有效量之野薑花(Hedychium coronarium Koenig)地上部份萃取物及醫藥學上可接受之載劑,其中該野薑花地上部份萃取物係由一方法製備而得,該方法包括:(1)以第一溶劑萃取野薑花地上部份以取得第一萃取液及第一濾渣,其中該第一溶劑係選自由石油醚、正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、70-100%乙醇及其任意組合所組成之群者;(2)以離子交換樹脂分離該第一萃取液,以獲得第一分離液;(3)以第二溶劑萃取該第一濾渣以取得第二萃取液,其中該第二溶劑係選自由水、50%或以下的乙醇、甲醇、丁醇、異丁醇、80%或以下的丙酮及其任意組合所組成之群者;(4)以離子交換樹脂分離該第二萃取液,以獲得第二分離液;以及(5)合併前述第一分離液及第二分離液,以獲得合併產物。
- 根據申請專利範圍第16項之醫藥組合物,其中該野薑花地上部份為葉及假莖。
- 根據申請專利範圍第16項之醫藥組合物,其中該第一溶劑係95%乙醇。
- 根據申請專利範圍第16項之醫藥組合物,其中該第二溶劑係50%或以下的乙醇。
- 根據申請專利範圍第16至19項中任一項之醫藥組合物,其中該第一分離液係由將該第一萃取液通入第一離子交換樹脂管柱,依次使用水:乙醇的體積比為1:1至1:9之溶液及70-100%乙醇洗脫,以及收取使用該70-100%乙醇獲得的洗脫液製備而得。
- 根據申請專利範圍第16至19項中任一項之醫藥組合物,其中該第二分離液係由將該第二萃取液通入第二離子交換樹脂管柱,依次使用水及5-50%乙醇洗脫,以及收取使用該5-50%乙醇而獲得的洗脫液製備而得。
- 根據申請專利範圍第16至19項中任一項之醫藥組合物,其中該第一分離液係由將該第一萃取液通入第一離子交換樹脂管柱,依次使用水:乙醇的體積比為1:1至1:9之溶液及70-100%乙醇洗脫,以及收取使用該70-100%乙醇獲得的洗脫液製備而得;以及該第二分離液係由將該第二萃取液通入第二離子交換樹脂管柱,依次使用水及5-50%乙醇洗脫,以及收取使用該5-50%乙醇而獲得的洗脫液製備而得。
- 一種製備野薑花(Hedychium coronarium Koenig)地上部份萃取物之方法,其包括(1)以95%乙醇萃取野薑花之葉及假莖以取得第一萃取液及第一濾渣;(2)分離該第一萃取液,以獲得第一分離液,其中該第一分離液係由將該第一萃取液通入第一離子交換樹脂管柱,依次使用水:乙醇的體積比為2:8之溶液及95%乙醇洗脫,以及收取使用95%乙醇獲得的洗脫液製備而得;(3)以50%乙醇萃取該第一濾渣以取得第二萃取液;(4)分離該第二萃取液,以獲得第二分離液,其中該第二分離液係由將該第二萃取液通入第二離子交換樹脂管柱,依次使用水及30%乙醇洗脫,以及收取使用30%乙醇而獲得的洗脫液製備而得;以及(5)合併前述第一分離液及第二分離液,以獲得合併產物。
- 一種野薑花(Hedychium coronarium Koenig)地上部份萃取物,其係由根據申請專利範圍第23項之方法製備而得。
- 一種根據申請專利範圍第24項之野薑花(Hedychium coronarium Koenig)地上部份萃取物之用於製備用於降低血糖、提高胰島素含量、降低胰島素抗性、或治療或預防糖尿病之藥物之用途。
- 一種用於降低血糖、提高胰島素含量、降低胰島素抗性、或治療或預防糖尿病之醫藥組合物,其包括有效量之根據申請專利範圍第24項之野薑花(Hedychium coronarium Koenig)地上部份萃取物及醫藥學上可接受之載劑。
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