WO2022184152A1 - 稠环取代的六元杂环化合物及其制法和用途 - Google Patents

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杨华彬
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葛梅
丁茜
于巷
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Abstract

一种具有HPK1抑制活性的式(IA)或式(IC)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，包含上述化合物的药物组合物和它们在制备预防和/或治疗与HPK1活性相关的疾病或病症的药物中的用途。

Description

稠环取代的六元杂环化合物及其制法和用途 技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及稠环取代的六元杂环化合物及其制法和用途。
背景技术
造血祖细胞激酶1(HPK1，又称为MAP4K1)是造血系统特异性丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于哺乳动物ste20相关蛋白激酶的MAP4K家族。HPK1主要在造血组织和细胞中表达。HPK1存在3种激活方式，即丝氨酸磷酸化、苏氨酸磷酸化或酪氨酸磷酸化。已有研究表明体外HPK1-/-T细胞具有较低的TCR激活阈值，增殖稳健，产生更多的Th1细胞因子。在小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中，当使用由髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)衍生的肽免疫HPK1-/-小鼠时，会出现更严重的自身免疫性症状。此外，在产生PGE2的路易斯(Lewis)肺癌肿瘤模型中，与野生型小鼠相比，HPK1敲除小鼠的肿瘤发展显著缓慢。另外大量研究结果表明，HPK1可与许多接头蛋白结合，如SLP-76家族、CARD11、HIS、HIP-55、GRB2家族、LAT、CRK家族等相互作用，活化造血干细胞的JNK/SAPK信号途径，从而对TCR通路进行负向调节。因HPK1在免疫方面的重要作用，HPK1抑制剂在恶性实体肿瘤或者血液癌(如急性髓性白血病、膀胱上皮癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、黑色素瘤)、自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、银肩病关节炎)和炎症反应中均扮演重要的角色。目前尚无针对HPK1靶点的药物上市，为了能更好地满足巨大的临床需求，我们旨在开发出更有效的HPK1抑制剂。
发明内容
本发明提供了一种结构新颖的高效HPK1抑制剂，其具有活性高，选择性好且毒副作用低等优点，具有良好的理化性质和成药特性。
本发明第一方面提供了式(IA)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药：
Figure PCTCN2022079153-appb-000001
式中，
Y为CH或N；
R 1为H、C 1-6烷基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-羧基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1- 6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1- 4烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c或-S(＝O) 2-NR aR b；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基各自独立地任选地被卤素、氘、氰基或羟基取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
Z、L 1、R 4选自下组组合中的一种：
(a)Z为N；-L 1-R 4不存在；
(b)Z为C；
L 1为一个键、-C 1-4烷基-、-C 3-6单环环烷基-、-O-、-S-、-NH-、-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O) 2-；
R 4选自下组：H、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-羧基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-NR d-C(＝O)-R c、-NR d-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c、-NR d-S(＝O) 2-R c、-S(＝O) 2-NR aR b、-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-NR aR b、-OR c；所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基各自独立地任选地被卤素、氘、氰基或羟基取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
Figure PCTCN2022079153-appb-000002
为苯基或5或6元单环杂芳基；所述5或6元单环杂芳基含有1、2或3个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
所述苯基或5或6元单环杂芳基各自独立地任选地被m1个R 2取代；m1为1、2、3或4；
所述R 2为
Figure PCTCN2022079153-appb-000003
其中，
R 2a为H、氘、C 1-6烷基、苯基或氘代C 1-6烷基和R 2b为H、氘、C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基；或者R 2a和R 2b与和它们连接的碳原子共同构成C 3-6单环环烷基；且R 2a与碳原子之间的键为单键；R 2c为H、氘、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 3-6单环环烷基或C 3-6单环环烷基；R 2d为H、氘、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 3-20环烷基或3到20元杂环基；
或当R 2a和R 2d与和它们相连的氮原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基时，R 2c为H、氘、C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基；R 2b为H、氘、C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基且R 2a与碳原子之间的键为单键或R 2b为无且R 2a与碳原子之间的键为双键；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
或当R 2c和R 2d与和它们相连的氮原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基时，R 2a为H、氘、C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基，R 2b为H、氘、C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基，且R 2a与碳原子之间的键为单键；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
或所述R 2为
Figure PCTCN2022079153-appb-000004
为含有一个氮原子且通过该氮原子与分子其余部分连接的3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；
Figure PCTCN2022079153-appb-000005
还任选地含有1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
Figure PCTCN2022079153-appb-000006
为苯基或5或6元单环杂芳基；所述5或6元单环杂芳基含有1、2或3个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；所述苯基、所述5或6元单环杂芳基各自独立地任选地被m2个R 3取代；
m2为1、2、3或4；各个R 3各自独立地选自下组：H、氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1- 6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C 6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C 1- 4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-羧基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 1-4烷基-羟基、-C(＝O)-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C(＝O)-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-NR d-C(＝O)-R c、-NR d-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c、-NR d-S(＝O) 2-R c、-S(＝O) 2-NR aR b、-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-NR aR b、-OR c、-C 1-4烷基-P(＝O)(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)(C 1-6烷基) 2；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自卤素、氘、氰基、5到6元杂环基和羟基取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
或者
Figure PCTCN2022079153-appb-000007
为C 5-7单环环烷基或5、6或7元单环杂环基；所述5、6或7元杂环基各自独立地含有1、2或3个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；所述C 5-7单环环烷基、所述5、6或7元单环杂环基各自独立地任选地被m2个R 3取代；
m2为1、2、3或4；各个R 3各自独立地选自下组：H、氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1- 6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C 6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C 1- 4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-羧基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 1-4烷基-羟基、-C(＝O)-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C(＝O)-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-NR d-C(＝O)-R c、-NR d-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c、-NR d-S(＝O) 2-R c、-S(＝O) 2-NR aR b、-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-NR aR b、-OR c、-C 1-4烷基-P(＝O)(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)(C 1-6烷基) 2、＝CR 3aR 3b；其中，2个R 3可以同时取代一个碳上的2个氢原子使得2个R 3和与它们相连的碳原子共同形成C 3-6单环环烷基或3到6元单环杂环基；或者2个R 3分别取代不同碳上的2个氢原子且2个R 3相连形成-CH 2-、-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自卤素、氘、氰基、5到6元杂环基和羟基取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；其中，R 3a、R 3b各自独 立地为氢、卤素、氰基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 6-14芳基或5或6元单环杂芳基；所述C 6-14芳基或5或6元单环杂芳基任选地被1、2、3个选自卤素、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基的基团取代；或者R 3a、R 3b与相连的碳原子共同构成C 3-6单环环烷基或3到6元单环杂环基；所述C 3-6单环环烷基或3到6元单环杂环基任选地被1、2、3个选自卤素、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基的基团取代；
上述各基团中，各个S1组的基团各自独立地选自下组：氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1- 6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C 6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C 3-20环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-C 6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1- 4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3至20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3至20元杂环基、-C 1- 4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-20环烷基、-S(＝O) 2-3至20元杂环基、-S(＝O) 2-5或6元单环杂芳基、-S(＝O) 2-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)O-3至20元杂环基、-C(＝O)O-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)O-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-NR a1R b1、-C(＝O)-NR a1R b1、-OR c1、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-3至20元杂环基、-C 1-4烷基-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR a1R b1、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR a1R b1、-C≡C-C(＝O)-NR a1R b1、-C≡C-C 1-4烷基-C(＝O)-NR a1R b1、-C 1-4烷基-OR c1、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-NR d1-C(＝O)-R c1、-C 1-4烷基-NR d1-C(＝O)-NR a1R b1、-C 1-4烷基-NR d1-S(＝O) 2-R c1、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR a1R b1、-C 1-4烷基-NR d1-S(＝O) 2-NR a1R b1、-NR d1-C(＝O)-R c1、-NR d1-C(＝O)-NR a1R b1、-NR d1-S(＝O) 2-R c1、-S(＝O) 2-NR a1R b1、-NR d1-S(＝O) 2-NR a1R b1；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基、所述C 2-6烯基、所述C 2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S3组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
上述各基团中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1- 6烷基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-3到20元杂环基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3至20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3至20元杂环基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-20环烷基、-S(＝O) 2-3至20元杂环基、-S(＝O) 2-5或6元单环杂芳基、-S(＝O) 2-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)O-3至20元杂环基、-C(＝O)O-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)O-8至10元双环杂芳基、-NR a1R b1、-C(＝O)-NR a1R b1、-OR c1、-C 1-4烷基-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-NR a1R b1、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR a1R b1、-C≡C-C(＝O)-NR a1R b1、-C≡C-C 1-4烷基-C(＝O)-NR a1R b1、-C 1- 4烷基-OR c1、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-NR d1-C(＝O)-R c1、-C 1-4烷基-NR d1-C(＝O)-NR a1R b1、-C 1-4烷基-NR d1-S(＝O) 2-R c1、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR a1R b1、-C 1-4烷基-NR d1-S(＝O) 2-NR a1R b1、-NR d1-C(＝O)-R c1、-NR d1-C(＝O)-NR a1R b1、-NR d1-S(＝O) 2-R c1、-S(＝O) 2-NR a1R b1、-NR d1-S(＝O) 2-NR a1R b1；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基、所述C 2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S3组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
上述各基团中，各个R a、各个R b、各个R a1、各个R b1各自独立地为H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代 C 1-6烷基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1- 6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C 1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C 1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C 1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-6单环环烷基、-S(＝O) 2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基；其中，所述C 3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；或
各个R a和R b与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；各个R a1和R b1与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；其中，所述3到20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1- 6烷氧基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；
上述各基团中，各个R d、各个R d1各自独立地为H、C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基；
上述各基团中，各个R c、各个R c1各自独立地为H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C 1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C 1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C 1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基；所述C 3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHC 1- 6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；
上述各基团中，各个S3组的基团各自独立地选自下组：氧代(C＝O)、氰基、卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、3至6元单环杂环基；
上述各基团中，所述-C 1-4烷基-或-C 3-6单环环烷基-为未取代的；或者-C 1-4烷基-上的氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、-CH 2-羟基、-CH 2-氰基、苯基的基团所取代或者C 1-4烷基上同一个碳原子的两个氢原子同时被-(CH 2) j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；-C 3-6单环环烷基-上的氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基的基团所取代。
在一实施方案中，所述化合物为式(IA-1)化合物；
Figure PCTCN2022079153-appb-000008
式中，R 1、Y、
Figure PCTCN2022079153-appb-000009
R 2、m1、
Figure PCTCN2022079153-appb-000010
R 3、m2定义同式(IA)；
L 1为一个键、-C 1-4烷基-、-C 3-6单环环烷基-、-O-、-S-、-NH-、-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O) 2-；
R 4选自下组：H、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-羧基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、 -C 1-4烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-NR d-C(＝O)-R c、-NR d-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c、-NR d-S(＝O) 2-R c、-S(＝O) 2-NR aR b、-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-NR aR b、-OR c；所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基各自独立地任选地被卤素、氘、氰基或羟基取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；其中，R a、R b、R c、R d、S1组各自定义同式(IA)。
在一实施方案中，所述化合物为式(IA-1)化合物；式中，R 1、Y、
Figure PCTCN2022079153-appb-000011
R 2、m1、
Figure PCTCN2022079153-appb-000012
R 3、m2定义同式(IA)；L 1为一个键或-C(＝O)-；R 4为C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；其中，所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；或者L 1为一个键；R 4为H。
在一实施方案中，式(IA-1)中，Y为碳原子。
在一实施方案中，所述化合物为式(IA1)化合物、式(IA2)化合物、式(IA3)化合物、式(IA4)化合物、式(IA5)化合物或式(IA6)化合物；
Figure PCTCN2022079153-appb-000013
各式中，Y、L 1、R 1、R 2、
Figure PCTCN2022079153-appb-000014
R 3、R 4、m2各自独立地定义同式(IA-1)。
在一实施方案中，式(IA1)化合物、式(IA2)化合物、式(IA3)化合物、式(IA4)化合物、式(IA5)化合物或式(IA6)化合物中，Y各自独立地为碳原子。
在一实施方案中，所述化合物为式(IB)化合物；
Figure PCTCN2022079153-appb-000015
式中，R 1、
Figure PCTCN2022079153-appb-000016
R 2、m1、
Figure PCTCN2022079153-appb-000017
R 3、m2定义同式IA。
在一实施方案中，所述化合物为式(IB1)化合物、式(IB2)化合物、式(IB3)化合物、式(IB4)化合物、式(IB5)化合物或式(IB6)化合物；
Figure PCTCN2022079153-appb-000018
各式中，R 1、R 2、
Figure PCTCN2022079153-appb-000019
R 3、m2各自独立地定义同式IB。
在一实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2022079153-appb-000020
其中，R 1a为C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷氧基、或-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷氧基；R 1b为H、卤素、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、氘代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、或氘代C 1-3烷氧基。
在一实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2022079153-appb-000021
其中，R 1a为C 3-6单环环烷基、3到6元单环杂环基、苯基、5或6元单环杂芳基、或8至10元双环杂芳基；R 1b为H、卤素、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、氘代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、或氘代C 1-3烷氧基；其中，所述C 3-6单环环烷基、所述3到6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代。
在一实施方案中，R 1为H、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-C 1-2烷基-羟基、-C 1-2烷基-氰基、-C 1-2烷基-羧基、-C 1-2烷基-C 1-4烷基、-C 1-2烷基-C 1-4烷氧基、C 3-6单环环烷基、3到6元单环杂环基、7至11元螺杂环基、6至 10元稠杂环基、6到14元桥杂环基、苯基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C 1-2烷基-C 3-6单环环烷基、-C 1-2烷基-O-C 3-6单环环烷基、-C 1-2烷基-3到6元单环杂环基、-C 1-2烷基-O-3到6元单环杂环基、-C 1- 2烷基-7至11元螺杂环基、-C 1-2烷基-O-7至11元螺杂环基、-C 1-2烷基-6至10元稠杂环基、-C 1-2烷基-O-6至10元稠杂环基、-C 1-2烷基-6到14元桥杂环基、-C 1-2烷基-O-6到14元桥杂环基、-C 1-2烷基-苯基、-C 1-2烷基-O-苯基、-C 1-2烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-2烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-2烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-2烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-2烷基-NR aR b、-C 1-2烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-2烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-2烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-2烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-2烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-2烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-2烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C(＝O)-C 1-4烷基、-C(＝O)-C 3-6单环环烷基、-C(＝O)-3到6元单环杂环基、-C(＝O)-7至11元螺杂环基、-C(＝O)-6至10元稠杂环基、-C(＝O)-6到14元桥杂环基、-C(＝O)-苯基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c或-S(＝O) 2-NR aR b；其中，所述C 1-4烷基、所述C 1-4烷氧基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C 3-6单环环烷基、所述3到6元单环杂环基、所述7至11元螺杂环基、所述6至10元稠杂环基、所述6到14元桥杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代。
在一实施方案中，R 1为苯基；所述苯基任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代。
在一实施方案中，R 4为C 3-6单环环烷基、3到6元单环杂环基、苯基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；其中，所述C 3-6单环环烷基、所述3到6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代。
在一实施方案中，R 4为3到6元单环杂环基；所述3至6元单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1，1-二氧化物、四氢吡喃；所述3到6元单环杂环基任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代。
在一实施方案中，R 4为5或6元单环杂芳基；所述5或6元单环杂芳基选自下组：噻吩、N-烷环吡咯、呋哺、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，2，5-三唑、1，3，4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪；所述5或6元单环杂芳基任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代。
在一实施方案中，式(IA)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药通过包括以下步骤的方法制备得到：
Figure PCTCN2022079153-appb-000022
其中，Y、Z、R 1、L 1、R 4、R 2、
Figure PCTCN2022079153-appb-000023
m1、m2、R 3的定义同前。
R 6、R 7为不同的基团，任选自-CHO、-COCH2、-COOC2H5、-OCH3、-CN、-NO2、-F、-Cl、Br、硼酸基或硼酸酯基。
所述式(IA)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药通过式(IA7)化合物上的R 6与式(IA8化合物)上的R 7在钯催化剂催化下经过铃木反应制备得到，或，
通过不具有式(IA7)化合物中-R 1、-R 1-NH、-L 1-R 4或-R 4基团中的一个或多个的化合物与不具有式(IA8)化合物中-R 2和/或-R 3基团的化合物通过铃木反应制备得到不含该些基团的中间体，再通过中间体与含该些基团的化合物取代反应得到。
本发明第二方面提供了式(IC)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药：
Figure PCTCN2022079153-appb-000024
式中，
X为CR 5或N；Y为CH或N；且X和Y不能同时为N；R 5为H、C 1-6烷基或C 3-6单环环烷基；
Figure PCTCN2022079153-appb-000025
为苯基或5或6元单环杂芳基；所述5或6元单环杂芳基含有1、2或3个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；所述苯基或5或6元单环杂芳基各自独立地任选地被m1个R 2取代；m1为1、2、3或4；
所述R 2为
Figure PCTCN2022079153-appb-000026
其中，
R 2a为H、氘、C 1-6烷基、苯基或氘代C 1-6烷基和R 2b为H、氘、C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基或者R 2a和R 2b与和它们连接的碳原子共同构成C 3-6单环环烷基，且R 2a与碳原子之间的键为单键；R 2c为H、氘、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 3-6单环环烷基或C 3-6单环环烷基；R 2d为H、氘、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 3-20环烷基或3到20元杂环基；
或当R 2a和R 2d与和它们相连的氮原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基时，R 2c为H、氘、C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基；R 2b为H、氘、C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基且R 2a与碳原子之间的键为单键或R 2b为无且R 2a与碳原子之间的键为双键；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
或当R 2c和R 2d与和它们相连的氮原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基时，R 2a为H、氘、C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基；R 2b为H、氘、C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基；且R 2a与碳原子之间的键为单键；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
或所述R 2为
Figure PCTCN2022079153-appb-000027
为含有一个氮原子且通过该氮原子与分子其余部分连接的3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；
Figure PCTCN2022079153-appb-000028
还任选地含有1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
Figure PCTCN2022079153-appb-000029
为苯基或5或6元单环杂芳基；所述5或6元单环杂芳基、含有1、2或3个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；所述苯基、所述5或6元单环杂芳基各自独立地任选地被m2个R 3取代；
m2为1、2、3或4；各个R 3各自独立地选自下组：H、氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1- 6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C 6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C 1- 4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基- O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-羧基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 1-4烷基-羟基、-C(＝O)-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C(＝O)-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-NR d-C(＝O)-R c、-NR d-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c、-NR d-S(＝O) 2-R c、-S(＝O) 2-NR aR b、-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-NR aR b、-OR c、-C 1-4烷基-P(＝O)(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)(C 1-6烷基) 2；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自卤素、氘、氰基、5到6元杂环基和羟基取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
或者
Figure PCTCN2022079153-appb-000030
为C 5-7单环环烷基或5、6或7元单环杂环基；所述5、6或7元杂环基各自独立地含有1、2或3个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；所述C 5-7单环环烷基、所述5、6或7元单环杂环基各自独立地任选地被m2个R 3取代；
m2为1、2、3或4；各个R 3各自独立地选自下组：H、氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1- 6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C 6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C 1- 4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-羧基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 1-4烷基-羟基、-C(＝O)-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C(＝O)-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-NR d-C(＝O)-R c、-NR d-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c、-NR d-S(＝O) 2-R c、-S(＝O) 2-NR aR b、-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-NR aR b、-OR c、-C 1-4烷基-P(＝O)(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)(C 1-6烷基) 2、＝CR 3aR 3b；其中，2个R 3可以同时取代一个碳上的2个氢原子使得2个R 3和与它们相连的碳原子共同形成C 3-6单环环烷基或3到6元单环杂环基；或者2个R 3分别取代不同碳上的2个氢原子且2个R 3相连形成-CH 2-、-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自卤素、氘、氰基、5到6元杂环基和羟基取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；其中，R 3a、R 3b各自独立地为氢、卤素、氰基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 6-14芳基或5或6元单环杂芳基；所述C 6-14芳基或5或6元单环杂芳基任选地被1、2、3个选自卤素、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基的基团取代；或者R 3a、R 3b与相连的碳原子共同构成C 3-6单环环烷基或3到6元单环杂环基；所述C 3-6单环环烷基或3到6元单环杂环基任选地被1、2、3个选自卤素、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基的基团取代；
Figure PCTCN2022079153-appb-000031
为5至7元杂芳环；其中，
Figure PCTCN2022079153-appb-000032
上m3个氢原子任选地被m3个R 4’取代；m3为1、2、3或4； R 4’选自下组：H、氧代(C＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C≡C-C 3-20环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-C 6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C(＝O)-NR aR b、-C≡C-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-羧基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-NR d-C(＝O)-R c、-NR d-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c、-NR d-S(＝O) 2-R c、-S(＝O) 2-NR aR b、-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-NR aR b、-OR c、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基、所述C 2-6烯基、所述C 2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子：
或者
Figure PCTCN2022079153-appb-000033
为5至7元杂环；其中，
Figure PCTCN2022079153-appb-000034
上m3个氢原子任选地被m3个R 4’取代；m3为1、2、3或4；R 4’选自下组：H、氧代(C＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C≡C-C 3-20环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-C 6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C(＝O)-NR aR b、-C≡C-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-羧基、-C 1-4烷基-C 1- 6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-NR d-C(＝O)-R c、-NR d-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c、-NR d-S(＝O) 2-R c、-S(＝O) 2-NR aR b、-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-NR aR b、-OR c、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基、所述C 2-6烯基、所述C 2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
上述各基团中，各个S1组的基团各自独立地选自下组：氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1- 6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C 6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C 3-20环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-C 6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1- 4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3至20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3至20元杂环基、-C 1- 4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-20环烷基、-S(＝O) 2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-NR a1R b1、-C(＝O)-NR a1R b1、-OR c1、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-C 3-20环烷 基、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-3至20元杂环基、-C 1-4烷基-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR a1R b1、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR a1R b1、-C≡C-C(＝O)-NR a1R b1、-C≡C-C 1- 4烷基-C(＝O)-NR a1R b1、-C 1-4烷基-OR c1、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-NR d1-C(＝O)-R c1、-C 1-4烷基-NR d1-C(＝O)-NR a1R b1、-C 1-4烷基-NR d1-S(＝O) 2-R c1、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR a1R b1、-C 1-4烷基-NR d1-S(＝O) 2-NR a1R b1、-NR d1-C(＝O)-R c1、-NR d1-C(＝O)-NR a1R b1、-NR d1-S(＝O) 2-R c1、-S(＝O) 2-NR a1R b1、-NR d1-S(＝O) 2-NR a1R b1；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基、所述C 2-6烯基、所述C 2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S3组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
上述各基团中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1- 6烷基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-3到20元杂环基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3至20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3至20元杂环基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-20环烷基、-S(＝O) 2-3至20元杂环基、-S(＝O) 2-5或6元单环杂芳基、-S(＝O) 2-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)O-3至20元杂环基、-C(＝O)O-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)O-8至10元双环杂芳基、-NR a1R b1、-C(＝O)-NR a1R b1、-OR c1、-C 1-4烷基-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-NR a1R b1、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR a1R b1、-C≡C-C(＝O)-NR a1R b1、-C≡C-C 1-4烷基-C(＝O)-NR a1R b1、-C 1- 4烷基-OR c1、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-NR d1-C(＝O)-R c1、-C 1-4烷基-NR d1-C(＝O)-NR a1R b1、-C 1-4烷基-NR d1-S(＝O) 2-R c1、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR a1R b1、-C 1-4烷基-NR d1-S(＝O) 2-NR a1R b1、-NR d1-C(＝O)-R c1、-NR d1-C(＝O)-NR a1R b1、-NR d1-S(＝O) 2-R c1、-S(＝O) 2-NR a1R b1、-NR d1-S(＝O) 2-NR a1R b1；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基、所述C 2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S3组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
上述各基团中，各个R a、各个R b、各个R a1、各个R b1各自独立地为H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1- 6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C 1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C 1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C 1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-6单环环烷基、-S(＝O) 2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基；其中，所述C 3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；或
各个R a和R b与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；各个R a1和R b1与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；其中，所述3到20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1- 6烷氧基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；
上述各基团中，各个R d、各个R d1各自独立地为H、C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基；
上述各基团中，各个R c、各个R c1各自独立地为H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C 1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C 1-4烷基-O-3至6元单环 杂环基、苯基、-C 1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基；所述C 3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHC 1- 6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；
上述各基团中，各个S3组的基团各自独立地选自下组：氧代(C＝O)、氰基、卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、3至6元单环杂环基；
上述各基团中，所述-C 1-4烷基-或-C 3-6单环环烷基-为未取代的，或者-C 1-4烷基-上的氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、-CH 2-羟基、-CH 2-氰基、苯基的基团所取代或者C 1-4烷基上同一个碳原子的两个氢原子同时被-(CH 2) j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；-C 3-6单环环烷基-上的氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基的基团所取代。
在一实施方案中，R 4’为C 1-6烷基或C 1-6烷氧基；所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；
在一实施方案中，R 4’为C 3-6单环环烷基、3到6元单环杂环基、苯基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；其中，所述C 3-6单环环烷基、所述3到6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代。
在一实施方案中，R 4’为3到6元单环杂环基时，所述3至6元单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋哺、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1，1-二氧化物、四氢吡喃；所述3到6元单环杂环基任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代。
在一实施方案中，R 4’为5或6元单环杂芳基时，所述5或6元单环杂芳基选自下组：噻吩、N-烷环吡咯、呋哺、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，2，5-三唑、1，3，4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪；所述5或6元单环杂芳基任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代。
在一实施方案中，所述化合物为式(IC1)化合物；
Figure PCTCN2022079153-appb-000035
式中，X、Y、
Figure PCTCN2022079153-appb-000036
R 2、m1、
Figure PCTCN2022079153-appb-000037
R 3、m2定义同式IC；B 1为CH或N；
R 4’选自下组：H、氧代(C＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C≡C-C 3-20环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-C 6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C(＝O)-NR aR b、-C≡C-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-羧基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-NR d-C(＝O)-R c、-NR d-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c、-NR d-S(＝O) 2-R c、-S(＝O) 2-NR aR b、-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-NR aR b、-OR c、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；其中，所述C 1-6烷基、 所述C 1-6烷氧基、所述C 2-6烯基、所述C 2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；其中，R a、R b、R c、R d、S1组各自定义同式IC。
在一实施方案中，所述化合物为式(IC1a)化合物、式(IC1b)化合物、式(IC1c)化合物、式(IC1d)化合物、式(IC1e)化合物或式(IC1f)化合物；
Figure PCTCN2022079153-appb-000038
各式中，X、Y、R 2、
Figure PCTCN2022079153-appb-000039
R 3、m2、B 1和R 4’各自独立地定义同式IC1。
在一实施方案中，式(IC1)化合物、式(IC1a)化合物、式(IC1b)化合物、式(IC1c)化合物、式(IC1d)化合物、式(IC1e)化合物或式(IC1f)化合物中，X和Y各自独立地为CH。
在一实施方案中，式(IC1)化合物、式(IC1a)化合物、式(IC1b)化合物、式(IC1c)化合物、式(IC1d)化合物、式(IC1e)化合物或式(IC1f)化合物中，B 1各自独立地为CH。
在一实施方案中，式(IC1)化合物、式(IC1a)化合物、式(IC1b)化合物、式(IC1c)化合物、式(IC1d)化合物、式(IC1e)化合物或式(IC1f)化合物中，B 1各自独立地为N。
在一实施方案中，式(IC1)化合物、式(IC1a)化合物、式(IC1b)化合物、式(IC1c)化合物、式(IC1d)化合物、式(IC1e)化合物或式(IC1f)化合物中，R 4’为甲基。
在一实施方案中，所述化合物为式(IC3)化合物；
Figure PCTCN2022079153-appb-000040
式中，X、Y、
Figure PCTCN2022079153-appb-000041
R 2、m1、
Figure PCTCN2022079153-appb-000042
R 3、m2定义同式IC；B 2为N或CH；
R 4’选自下组：H、氧代(C＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷 氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C≡C-C 3-20环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-C 6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C(＝O)-NR aR b、-C≡C-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-羧基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-NR d-C(＝O)-R c、-NR d-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c、-NR d-S(＝O) 2-R c、-S(＝O) 2-NR aR b、-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-NR aR b、-OR c、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基、所述C 2-6烯基、所述C 2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；其中，R a、R b、R c、R d、S1组各自定义同式IC。
在一实施方案中，所述化合物为式(IC3a)化合物、式(IC3b)化合物、式(IC3c)化合物、式(IC3d)化合物、式(IC3e)化合物或式(IC3f)化合物；
Figure PCTCN2022079153-appb-000043
各式中，X、Y、R 2、
Figure PCTCN2022079153-appb-000044
R 3、m2、B 2、R 4’各自独立地定义同式IC3。
在一实施方案中，式(IC3)化合物、式(IC3a)化合物、式(IC3b)化合物、式(IC3c)化合物、式(IC3d)化合物、式(IC3e)化合物或式(IC3f)化合物中，X和Y各自独立地为碳原子。
在一实施方案中，式(IC3)化合物、式(IC3a)化合物、式(IC3b)化合物、式(IC3c)化合物、式(IC3d)化合物、式(IC3e)化合物或式(IC3f)化合物中，B 2各自独立地为CH。
在一实施方案中，式(IC3)化合物、式(IC3a)化合物、式(IC3b)化合物、式(IC3c)化合物、式(IC3d)化合物、式(IC3e)化合物或式(IC3f)化合物中，B 2各自独立地为N。
在一实施方案中，所述化合物为式(IC4)化合物；
Figure PCTCN2022079153-appb-000045
式中，X、Y、
Figure PCTCN2022079153-appb-000046
R 2、m1、
Figure PCTCN2022079153-appb-000047
R 3、m2定义同式IC；B 3为CHR 4”’、NR 4”’或O；
R 4’、R 4”、R 4”’各自独立地选自下组：H、氧代(C＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C≡C-C 3-20环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-C 6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C(＝O)-NR aR b、-C≡C-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-羧基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1- 4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-NR d-C(＝O)-R c、-NR d-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c、-NR d-S(＝O) 2-R c、-S(＝O) 2-NR aR b、-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-NR aR b、-OR c、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基、所述C 2-6烯基、所述C 2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；或者
R 4’、R 4”与和它们相连的碳原子共同形成羰基(C＝O)；
其中，R a、R b、R c、R d、S1组各自定义同权利要求7。
在一实施方案中，所述化合物为式(IC4a)化合物、式(IC4b)化合物、式(IC4c)化合物、式(IC4d)化合物、式(IC4e)化合物或式(IC4f)化合物；
Figure PCTCN2022079153-appb-000048
各式中，X、Y、R 2、
Figure PCTCN2022079153-appb-000049
R 3、m2、B 3、R 4’、R 4”各自独立地定义同式IC4。
在一实施方案中，式(IC4)化合物、式(IC4a)化合物、式(IC4b)化合物、式(IC4c)化合物、式(IC4d)化合物、式(IC4e)化合物或式(IC4f)化合物中，X和Y各自独立地为碳原子。
在一实施方案中，式(IC4)化合物、式(IC4a)化合物、式(IC4b)化合物、式(IC4c)化合物、式(IC4d)化合物、式(IC4e)化合物或式(IC4f)化合物中，B 3各自独立地为CHR 4”’；R 4”’定义同前。
在一实施方案中，式(IC4)化合物、式(IC4a)化合物、式(IC4b)化合物、式(IC4c)化合物、式(IC4d)化合物、式(IC4e)化合物或式(IC4f)化合物中，B 3各自独立地为NR 4”’；R ”’定义同前。
在一实施方案中，式(IC4)化合物、式(IC4a)化合物、式(IC4b)化合物、式(IC4c)化合物、式(IC4d)化合物、式(IC4e)化合物或式(IC4f)化合物中，B 3各自独立地为O。
在一实施方案中，
Figure PCTCN2022079153-appb-000050
选自下组：
Figure PCTCN2022079153-appb-000051
Figure PCTCN2022079153-appb-000052
各式中，各个R 3、各个m2各自独立地定义同前。
在一实施方案中，
Figure PCTCN2022079153-appb-000053
选自下组：
Figure PCTCN2022079153-appb-000054
各式中，各个R 3各自独立地定义同前。
在一实施方案中，
Figure PCTCN2022079153-appb-000055
选自下组：
Figure PCTCN2022079153-appb-000056
在一实施方案中，
Figure PCTCN2022079153-appb-000057
选自下组：
Figure PCTCN2022079153-appb-000058
Figure PCTCN2022079153-appb-000059
Figure PCTCN2022079153-appb-000060
Figure PCTCN2022079153-appb-000061
Figure PCTCN2022079153-appb-000062
在一实施方案中，
Figure PCTCN2022079153-appb-000063
选自下组：
Figure PCTCN2022079153-appb-000064
Figure PCTCN2022079153-appb-000065
在一实施方案中，R 2选自下组：
Figure PCTCN2022079153-appb-000066
上述各个基团中的氢原子可以各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代。
在一实施方案中，R 2选自下组：
Figure PCTCN2022079153-appb-000067
其中，各个n1、各个n2各自独立地为0、1、2或3；上述各个基团中的氢原子可以各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代。
在一实施方案中，R 2选自下组：
Figure PCTCN2022079153-appb-000068
其中，各个n1、各个n2各自独立地为0、1、2或3；上述各个基团中的氢原子可以各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代。
在一实施方案中，R 2为
Figure PCTCN2022079153-appb-000069
其中，R 2b为H或甲基；
R 2c、R 2d各自独立地为H、C 1-6烷基、C 3-6单环环烷基或3到6元单环杂环基；或者R 2c和R 2d与和它们相连的氮原子共同构成3到6元单环杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；所述3到6元单环杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到6元单环杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代。
在一实施方案中，
Figure PCTCN2022079153-appb-000070
为苯基或5或6元单环杂芳基；R 3选自下组：H、氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6单环环烷基、3到6元单环杂环基、7至11元螺杂环基、6至10元稠杂环基、6到14元桥杂环基、苯基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-6单环环烷基、-O-3到6元单环杂环基、-O-7至11元螺杂环基、-O-6至10元稠杂环基、-O-6到14元桥杂环基、-O-苯基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-2烷基-羟基、-C 1-2烷基-氰基、-C 1-2烷基-C 1-4烷基、-C 1-2烷基-C 1-4烷氧基、-C 1-2烷基-C 3-6单环环烷基、-C 1-2烷基-O-C 3-6单环环烷基、-C 1-2烷基-3到6元单环杂环基、-C 1- 2烷基-O-3到6元单环杂环基、-C 1-2烷基-7至11元螺杂环基、-C 1-2烷基-6至10元稠杂环基、-C 1-2烷基-6到14元桥杂环基、-C 1-2烷基-O-7至11元螺杂环基、-C 1-2烷基-O-6至10元稠杂环基、-C 1-2烷基-O-6到14元桥杂环基、-C 1-2烷基-苯基、-C 1-2烷基-O-苯基、-C 1-2烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-2烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-2烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-2烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-2烷基-NR aR b、-C 1-2烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-2烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-2烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-2烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-2烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-2烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-2烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-2烷基-羧基、-C(＝O)-C 1-4烷基、-C(＝O)-C 3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-7至11元螺杂环基、-C(＝O)-6至10元稠杂环基、-C(＝O)-6到14元桥杂环基、-C(＝O)-苯基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-NR d-C(＝O)-R c、-NR d-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c、-NR d-S(＝O) 2-R c、-S(＝O) 2-NR aR b、-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-NR aR b、-OR c、-C 1-2烷基-P(＝O)(C 1-4烷基) 2、-P(＝O)(C 1-4烷基) 2；其中，所述C 1-4烷基、所述C 1-4烷氧基各自独立地任选地被卤素、氘、氰基或羟基取代；所述C 3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述7至11元螺杂环基、所述6至10元稠杂环基、所述6到14元桥杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；所述3至6元单环杂环基、所述7至11元螺杂环基、所述6至10元稠杂环基、所述6到14元桥杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；R a、R b、R d、R c定义同前。
在一实施方案中，
Figure PCTCN2022079153-appb-000071
为C 5-7单环环烷基或5、6或7元单环杂环基；R 3选自下组：H、氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6单环环烷基、3到6元单环杂环基、7至11元螺杂环基、6至10元稠杂环基、6到14元桥杂环基、苯基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-6单环环烷基、-O-3到6元单环杂环基、-O-7至11元螺杂环基、-O-6至10元稠杂环基、-O-6到14元桥杂环基、-O-苯基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-2烷基-羟基、-C 1-2烷基-氰基、-C 1-2烷基-C 1-4烷基、-C 1-2烷基-C 1-4烷氧基、-C 1-2烷基-C 3-6单环环烷基、-C 1-2烷基-O-C 3-6单环环烷基、-C 1-2烷基-3到6元单环杂环基、-C 1-2烷基-O-3到6元单环杂环基、-C 1-2烷基-7至11元螺杂环基、-C 1-2烷基-6至10元稠杂环基、-C 1-2烷基-6到14元桥杂环基、-C 1-2烷基-O-7至11元螺杂环基、-C 1-2烷基-O-6至10元稠杂环基、-C 1-2烷基-O-6到14元桥杂环基、-C 1-2烷基-苯基、-C 1-2烷基-O-苯基、-C 1-2烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-2烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-2烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-2烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-2烷基-NR aR b、-C 1-2烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-2烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-2烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-2烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-2烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-2烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-2烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-2烷基-羧基、-C(＝O)-C 1-4烷基、-C(＝O)-C 3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-7至11元螺杂环基、-C(＝O)-6至10元稠杂环基、-C(＝O)-6到14元桥杂环基、-C(＝O)-苯基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-NR d-C(＝O)-R c、-NR d-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c、-NR d-S(＝O) 2-R c、-S(＝O) 2-NR aR b、-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-NR aR b、-OR c、-C 1-4烷基-P(＝O)(C 1-4烷基) 2、-P(＝O)(C 1-4烷基) 2；其中，2个R 3可以同时取代一个碳上的2个氢原子使得2个R 3和与它们相连的碳原子共同形成C 3-6单环环烷基或3到6元单环杂环基；或者2个R 3分别取代不同碳上的2个氢原子且2个R 3相连形成-CH 2-或-CH 2CH 2-；其中，所述C 1-4烷基、所述C 1-4烷氧基各自独立地任选地被卤素、氘、氰基或羟基取代；所述C 3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述7至11元螺杂环基、所述6至10元稠杂环基、所述6到14元桥杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；所述3至6元单环杂环基、所述7至11元螺杂环基、所述6至10元稠杂环基、所述6到14元桥杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；R a、R b、R d、R c定义同前。
在一实施方案中，
Figure PCTCN2022079153-appb-000072
选自下组：
Figure PCTCN2022079153-appb-000073
Figure PCTCN2022079153-appb-000074
在一实施方案中，各个S1组的基团各自独立地选自下组：氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 3-6单环环烷基、3到20元杂环基、苯基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-6单环环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-苯基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C 3-6单环环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-苯基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C 1-2烷基-羟基、-C 1-2烷基-氰基、-C 1-2烷基-C 1-4烷基、-C 1-2烷基-C 1-4烷氧基、-C 1- 2烷基-C 3-6单环环烷基、-C 1-2烷基-O-C 3-6单环环烷基、-C 1-2烷基-3至20元杂环基、-C 1-2烷基-O-3至20元杂环 基、-C 1-2烷基-苯基、-C 1-2烷基-O-苯基、-C 1-2烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-2烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-2烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-2烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O) 2-C 1-4烷基、-S(＝O) 2-C 3-6单环环烷基、-S(＝O) 2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C 1-4烷基、-C(＝O)O-C 3-6单环环烷基、-C(＝O)-C 1-4烷基、-C(＝O)-C 3-6单环环烷基、-C(＝O)-苯基、-NR a1R b1、-C(＝O)-NR a1R b1、-OR c1、-C 1-2烷基-S(＝O) 2-C 1-4烷基、-C 1-2烷基-S(＝O) 2-C 3-6单环环烷基、-C 1-2烷基-S(＝O) 2-3至20元杂环基、-C 1-2烷基-C(＝O)O-C 1-4烷基、-C 1-2烷基-C(＝O)O-C 3-6单环环烷基、-C 1-2烷基-C(＝O)-C 1-4烷基、-C 1-2烷基-C(＝O)-C 3-6单环环烷基、-C 1-2烷基-C(＝O)-苯基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C 1-2烷基-NR a1R b1、-C 1-2烷基-C(＝O)-NR a1R b1、-C≡C-C(＝O)-NR a1R b1、-C≡C-C 1-2烷基-C(＝O)-NR a1R b1、-C 1-2烷基-OR c1、-C 1-2烷基-P(＝O)-(C 1-4烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-4烷基) 2、-C 1-2烷基-NR d1-C(＝O)-R c1、-C 1-2烷基-NR d1-C(＝O)-NR a1R b1、-C 1-2烷基-NR d1-S(＝O) 2-R c1、-C 1-2烷基-S(＝O) 2-NR a1R b1、-C 1-2烷基-NR d1-S(＝O) 2-NR a1R b1、-NR d1-C(＝O)-R c1、-NR d1-C(＝O)-NR a1R b1、-NR d1-S(＝O) 2-R c1、-S(＝O) 2-NR a1R b1、-NR d1-S(＝O) 2-NR a1R b1；其中，所述C 1-4烷基、所述C 1-4烷氧基、所述C 2-4烯基、所述C 2-4炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C 3-6单环环烷基、所述3到20元杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S3组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子。
在一实施方案中，各个R a、各个R b、各个R a1、各个R b1各自独立地为H、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、-C 1-2烷基-羟基、-C 1-2烷基-氰基、-C 1-2烷基-卤代C 1-4烷基、-C 1-2烷基-氘代C 1-4烷基、-C 1-2烷基-C 1-4烷氧基、-C 1-2烷基-卤代C 1-4烷氧基、-C 1-2烷基-氘代C 1-4烷氧基、C 3-6单环环烷基、-C 1-2烷基-C 3-6单环环烷基、-C 1-2烷基-O-C 3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C 1-2烷基-3至6元单环杂环基、-C 1-2烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C 1-2烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C 1-2烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C 1-2烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O) 2-C 1-4烷基、-S(＝O) 2-C 3-6单环环烷基、-S(＝O) 2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C 1-4烷基、-C(＝O)-C 3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基；其中，所述C 3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷氧基、-NH 2、-NHC 1-4烷基、-N(C 1-4烷基) 2、-C 1-2烷基-P(＝O)-(C 1-4烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-4烷基) 2；或
各个R a和R b与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；各个R a1和R b1与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；其中，所述3到20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1- 4烷氧基、-NH 2、-NHC 1-4烷基、-N(C 1-4烷基) 2、-C 1-2烷基-P(＝O)-(C 1-4烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-4烷基) 2。
在一实施方案中，各个R d、各个R d1各自独立地为H、C 1-4烷基或氘代C 1-4烷基。
在一实施方案中，各个R c、各个R c1各自独立地为H、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷氧基、-C 1-2烷基-卤代C 1-4烷基、-C 1-2烷基-氘代C 1-4烷基、-C 1-2烷基-C 1-4烷氧基、-C 1-2烷基-卤代C 1-4烷氧基、-C 1-2烷基-氘代C 1-4烷氧基、C 3-6单环环烷基、-C 1-2烷基-C 3-6单环环烷基、-C 1-2烷基-O-C 3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C 1-2烷基-3至6元单环杂环基、-C 1-2烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C 1-2烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C 1-2烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C 1-2烷基-8至10元双环杂芳基；所述C 3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷氧基、-NH 2、-NHC 1- 4烷基、-N(C 1-4烷基) 2、-C 1-2烷基-P(＝O)-(C 1-4烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-4烷基) 2。
在一实施方案中，各个S3组的基团各自独立地选自下组：氧代(C＝O)、卤素、羟基、羧基、硝基、C 1- 4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷氧基、-NH 2、-NHC 1-4烷基、-N(C 1-4烷基) 2、-C 1-2烷基-P(＝O)-(C 1-4烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-4烷基) 2。
在一实施方案中，所述-C 1-2烷基-或-C 3-6单环环烷基-为未取代的；或者-C 1-2烷基-上的氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、-CH 2-羟基、-CH 2-氰基、苯基的基团所取代或者C 1-2烷基上同一个碳原子的两个氢原子同时被-(CH 2) 1-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；-C 3-6单环环烷基-上的氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基的基团所取代。
在一实施方案中，上述各个基团中，所述3到20元杂环基选自下组：3到6元单环杂环基、7至11元螺杂环基、6至10元稠杂环基、6到14元桥杂环基。
如本文所述，
Figure PCTCN2022079153-appb-000075
可以被称为Cy2环。
Figure PCTCN2022079153-appb-000076
可以被称为Cy1环。
Figure PCTCN2022079153-appb-000077
可以被称为Cy3环。
Figure PCTCN2022079153-appb-000078
可以被称为Cy4环。
在一实施方案中，式(IC)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物通过包括以下步骤的方法制备得到：
Figure PCTCN2022079153-appb-000079
其中，X、Y、R 2、R 3、R 4’、
Figure PCTCN2022079153-appb-000080
m1、m2、m3的定义同前。
R 6、R 7为不同的基团，任选自-CHO、-COCH2、-COOC2H5、-OCH3、-CN、-NO2、-F、-Cl、Br、硼酸基或硼酸酯基。
所述式(IC)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药通过式(IC5)化合物上的R6与式(IC6化合物)上的R 7在钯催化剂催化下经过铃木反应制备得到，或，通过不具有式(IC5)化合物中-R 4基团的化合物与不具有式(IC6)化合物中-R 2和/或-R 3基团的化合物通过铃木反应制备得到不含该些基团的中间体，再通过中间体与含该些基团的化合物取代反应得到。
在一实施方案中，式(IC)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药的制备方法，其包括以下制备步骤：
Figure PCTCN2022079153-appb-000081
其中，X、Y、
Figure PCTCN2022079153-appb-000082
m1、m2、m3的定义同前。
R 2a选自R 2或形成R 2的中间体基团；R 3a选自R 3或形成R 3a的中间体基团；R 4a’选自R 4a或形成R 4a的中间体基团；R X和R X’选自卤素原子、硼酸基或硼酸酯基；条件是：R X选自卤素原子时，R X’选自硼酸基或硼酸酯基，R X’选自卤素原子时，R X选自硼酸基或硼酸酯基。
优选地，所述硼酸基或硼酸酯基选自
Figure PCTCN2022079153-appb-000083
或-B(OH) 2。
在一实施方案中，式(IA)化合物选自下组：
Figure PCTCN2022079153-appb-000084
Figure PCTCN2022079153-appb-000085
Figure PCTCN2022079153-appb-000086
在一实施方案中，式(IC)化合物选自下组：
Figure PCTCN2022079153-appb-000087
Figure PCTCN2022079153-appb-000088
Figure PCTCN2022079153-appb-000089
Figure PCTCN2022079153-appb-000090
Figure PCTCN2022079153-appb-000091
Figure PCTCN2022079153-appb-000092
Figure PCTCN2022079153-appb-000093
Figure PCTCN2022079153-appb-000094
Figure PCTCN2022079153-appb-000095
Figure PCTCN2022079153-appb-000096
Figure PCTCN2022079153-appb-000097
Figure PCTCN2022079153-appb-000098
Figure PCTCN2022079153-appb-000099
Figure PCTCN2022079153-appb-000100
Figure PCTCN2022079153-appb-000101
Figure PCTCN2022079153-appb-000102
本发明第三方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括上述第一或二方面所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药；以及药学可接受的载体。
如本文所用，术语“药学可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者受试者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体，包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。
在本发明的实施方案中，所述药物组合物可以以下的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。当口服用药时，本发明的化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式，当眼部局部施用时，本发明的化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。当皮肤局部施用时，本发明的化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。本发明的化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
本发明另一方面提供了上述第一或第二方面所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药或上述第三方面所述药物组合物在制备预防和/或治疗疾病或病症的药物中的用途；所述疾病或病症与HPK1活性相关的疾病或病症。
本发明另一方面提供了上述第一或第二方面所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药或如上述第三方面所述药物组合物在制备HPK1抑制剂中的用途。
本发明另一方面提供了一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的上述第一或第二方面所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，或上述的任意组合，或施用上述第三方面所述的药物组合物的步骤。
本发明提供通过使HPK1与本发明的化合物或其药学上可接受的盐接触来调节(例如，抑制或激活)HPK1活性的方法。在一些实施方案中，接触可以是对患者施用本文提供的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗性施用以在癌症中增强、刺激和/或增加免疫力。例如，治疗与HPK1活性相关的疾病或病症的方法可包括对有需要的患者施用治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的化合物可单独使用，与其它药剂或疗法组合使用，或者作为佐剂或新佐剂用于治疗包括癌症在内的疾病或病症。对于本文所述的用途，可使用本发明的任何化合物，包括其任何实施方案。
在一些实施方案中，所述HPK1活性相关的疾病或病症为癌症。
在一些实施方案中，所述癌症的实例包括但不限于骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病(包括急性骨髓样白血病、慢性骨髓样白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、儿童期实体肿瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或尿道癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊椎轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症(包括由石棉诱发的癌症))以及所述癌症的组合。
在一些实施方案中，所述癌症的实例包括但不限于黑色素瘤(例如，转移性恶性黑色素瘤)、肾癌(例如透明细胞癌)、前列腺癌(例如激素难治性前列腺腺癌)、乳腺癌、三阴性乳腺癌、结肠癌和肺癌(例如非小细胞肺癌和小细胞肺癌)。
在一些实施方案中，所述癌症的实例包括但不限于实体肿瘤(例如，前列腺癌、结肠癌、食道癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、头颈癌、甲状腺癌、成胶质细胞瘤、肉瘤、膀胱癌等)、血液学癌症(例如，淋巴瘤、白血病，如急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、DLBCL、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(包括复发或难治性NHL和复发性滤泡性淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤)以及所述癌症的组合。
在一些实施方案中，所述癌症的实例包括但不限于血液学癌症、肉瘤、肺癌、胃肠癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神经系统癌症、妇科癌症和皮肤癌。
示例性血液学癌症包括淋巴瘤和白血病，如急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞性白血病(APL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(包括复发或难治性NHL和复发性滤泡性淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤、骨髓增殖性疾病(例如，原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET))、骨髓增生异常综合征(MDS)、T细胞急性成淋巴细胞性淋巴瘤(T-ALL)、多发性骨髓瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、毛细胞淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤和伯基特淋巴瘤。
示例性肉瘤包括软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、纤维瘤、脂肪瘤、错构瘤和畸胎瘤。示例性肺癌包括非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、软骨瘤样错构瘤和间皮瘤。
示例性胃肠癌包括食道癌、胃癌、胰腺癌、小肠癌、大肠癌和结肠直肠癌。
示例性泌尿生殖道癌包括肾癌、膀胱和尿道癌、前列腺癌和睾丸癌。
示例性肝癌包括肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤和血管瘤。
示例性骨癌包括例如骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨纤维瘤(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤。
示例性神经系统癌症包括颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎)、脑膜癌(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑癌(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、胚组织瘤(松果体瘤)、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、许旺氏细胞瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)和脊髓癌(神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)以及神经母细胞瘤和Lhermitte-Duclos病。
示例性妇科癌症包括子宫癌(子宫内膜癌)、宫颈癌、卵巢癌、粒层-膜细胞肿瘤、Sertoli-Leydig细胞肿瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)和输卵管癌)。
示例性皮肤癌包括黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、梅克尔细胞皮肤癌、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤和瘢痕瘤。
在一些实施方案中，所述HPK1活性相关的疾病或病症包括但不限于镰状细胞病(例如，镰状细胞贫血)、三阴性乳腺癌(TNBC)、骨髓增生异常综合征、睾丸癌、胆道癌、食道癌和尿路上皮癌。
示例性头颈癌包括成胶质细胞瘤、黑色素瘤、横纹肌肉瘤、淋巴肉瘤、骨肉瘤、鳞状细胞癌、腺癌、口腔癌、喉癌、鼻咽癌、鼻癌和鼻侧癌、甲状腺癌和甲状旁腺癌。
如本文所用，术语“受试者”是指动物，特别是哺乳动物。优选人。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。在本发明的实施方式中，在根据本发明对患者进行治疗时，给定药物的量取决于诸多因素，如具体的给药方案、疾病或病症类型及其严重性、需要治疗的受治疗者或宿主的独特性(例如体重)，但是，根据特定的周围情况，包括例如已采用的具体药物、给药途径、治疗的病症、以及治疗的受治疗者或宿主，施用剂量可由本领域已知的方法常规决定。通常，就成人治疗使用的剂量而言，施用剂量典型地在0.02-5000mg/天，例如约1-1500mg/天的范围。该所需剂量可以方便地被表现为一剂、或同时给药的(或在短时间内)或在适当的间隔的分 剂量，例如每天二、三、四剂或更多分剂。本领域技术人员可以理解的是，尽管给出了上述剂量范围，但具体的有效量可根据患者的情况并结合医师诊断而适当调节。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在制药上可接受的并且具有母体化合物药理学活性的本发明化合物的盐。这类盐包括：与无机酸或与有机酸形成的酸加成的盐，所述的无机酸诸如硝酸，磷酸，碳酸等；所述的有机酸诸如丙酸，己酸，环戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，葡糖酸，硬脂酸，粘康酸等；或在母体化合物上存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子或碱土金属离子取代时形成的盐；或与有机碱形成的配位化合物，所述的有机碱诸如乙醇胺等。本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
如本文所用，术语“溶剂化合物”和“溶剂化物”是指本发明化合物与制药上可接受的溶剂结合形成的物质。制药上可接受的溶剂包括乙酸等。溶剂化合物包括化学计算量的溶剂化合物和非化学计算量的溶剂化合物。本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
如本文所用，术语“立体异构体”包括构象异构体和构型异构体，其中构型异构体主要包括顺反异构体和旋光异构体。本发明所述化合物可以以立体异构体的形式存在，并因此涵盖所有可能的立体异构体形式，包括但不限于顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体等，本发明所述化合物也可以以前述的立体异构体的任何组合或任何混合物，例如内消旋体、外消旋体、阻转异构体的等量混合物等形式存在。例如单一对映异构体，单一非对映异构体或以上的混合物，或单一阻转异构体或其混合物。当本发明所述的化合物含有烯烃双键时，除非特别说明，否则其包括顺式异构体和反式异构体，以及其任何组合。本发明的阻转异构体为基于分子内旋转受限制而产生的轴向或平面手性的立体异构体。且作为药物，具有优异活性的立体异构体是优选的。本发明化合物具有源于不对称碳等的光学异构体，必要时单一异构体可通过本领域已知的方法，例如结晶或手性色谱等方法进行拆分获得。
如本文所用，术语“烷基”指直链或支链饱和脂肪族烃基基团。术语“C 1-20烷基”指具有1到20个碳原子的直链或支链烷基。优选是C 1-10烷基。更优选是C 1-6烷基(即具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基)。更优选是C 1-4烷基。更优选是C 1-3烷基。具体实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基，及其各种支链异构体等。
如本文所用，术语“烷氧基”指具有-O-烷基结构的基团，其中烷基的定义如上所述。术语“C 1-10烷氧基”指具有1到10个碳原子的烷氧基。优选是C 1-6烷氧基。更优选是C 1-4烷氧基。更优选是C 1-3烷氧基。具体实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、正戊氧基等。
如本文所用，术语“烯基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳-碳双键的如上定义的烷基，术语“C 2-8烯基”指具有2到8个碳原子和至少一个(例如1到2个)碳-碳双键的烯基。优选为C 2-6烯基(即具有2到6个碳原子和1到2个碳-碳双键的烯基)。更优选为C 2-4烯基(即具有2到4个碳原子和1到2个碳-碳双键的烯基)。具体实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、戊烯基、己烯基、丁间二烯基等。
如本文所用，术语“炔基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳-碳三键的如上定义的烷基，术语“C 2-8炔基”指具有2到8个碳原子和至少一个(例如1到2个)碳-碳三键的炔基。优选为C 2-6炔基(即具有2到6个碳原子和1到2个碳-碳三键的炔基)。更优选为C 2-4炔基(即具有2到4个碳原子和1到2个碳-碳三键的炔基)。具体实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。
如本文所用，术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，术语“卤代”指氟代、氯代、溴代或碘代。
如本文所用，术语“卤代烷基”指一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢原子被卤素取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。术语“卤代C 1-10烷基”指具有1到10个碳原子的卤代烷基。优选为卤代C 1-6烷基。更优选为卤代C 1-4烷基。更优选为卤代C 1-3烷基。具体实例包括但不限于一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1，2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。
如本文所用，术语“卤代烷氧基”指一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢原子被卤素取代的烷氧基，其中烷氧基的定义如上所述。术语“卤代C 1-10烷氧基”指具有1到10个碳原子的卤代烷氧基。优选为卤代C 1-6烷氧基。更优选为卤代C 1-4烷氧基。更优选为卤代C 1-3烷氧基。具体实例包括但不限于三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基等。
如本文所用，术语“氘代”是指某基团中一个或多个氢原子被氘原子所取代。
如本文所用，术语“氘代烷基”指一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢原子被氘原子取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。术语“氘代C 1-10烷基”指具有1到10个碳原子的氘代烷基。优选为氘代C 1-6烷基。更优选为氘代C 1-4烷基。更优选为氘代C 1-3烷基。具体实例包括但不限于一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、一氘乙基、1，2-二氘乙基、三氘乙基等。
如本文所用，术语“氘代烷氧基”指一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢原子被氘原子取代的烷氧基，其中烷氧基的定义如上所述。术语“氘代C 1-10烷氧基”指具有1到10个碳原子的氘代烷氧基。优选为氘代C 1-6烷氧基。更优选为氘代C 1-4烷氧基。更优选为氘代C 1-3烷氧基。具体实例包括但不限于三氘甲氧基、三氘乙氧基、一氘甲氧基、一氘乙氧基、二氘甲氧基、二氘乙氧基等。
如本文所用，术语“环烷基”和“环烷基环”可互换使用，指饱和单环或多环的环状烃基，例如包括单环环烷基、螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。本发明中所述环烷基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮结构。术语“3到20元环烷基”或“C 3-20环烷基”指具有3到20个环碳原子的环烷基，包括单环环烷基、螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。优选为C 3-12环烷基、C 5-20螺环烷基、C 5-20稠环烷基或C 5-20桥环烷基。更优选C 3-8单环环烷基。
术语“C 3-8单环环烷基”和“3到8元单环环烷基”指具有3到8个环碳原子的饱和单环环状烃基。优选为C 3- 6单环环烷基(即3至6元单环环烷基)或C 4-6单环环烷基(即4至6元单环环烷基)。更优选为C 3、C 4、C 5或C 6单环环烷基。单环环烷基的具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
如本文所用，术语“螺环烷基”和“螺环烷基环”指两个或两个以上的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)形成的多环环状烃基。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基和多螺环烷基。术语“5到20元螺环烷基”或“C 5-20螺环烷基”指具有5到20个环碳原子的多环环状烃基，其中共用螺原子的单环为3到8元单环环烷基环。优选为6到14元(即C 6-14)螺环烷基。更优选为6到14元单螺环烷基。更优选为7到11元(即C 7-11)螺环烷基。更优选为7到11元单螺环烷基。最优选为7元(4元单环环烷基环/4元单环环烷基环)、8元(4元单环环烷基环/5元单环环烷基环)、9元(4元单环环烷基环/6元单环环烷基环，5元单环环烷基环/5元单环环烷基环)、10元(5元单环环烷基环/6元单环环烷基环)或11元(6元单环环烷基环/6元单环环烷基环)单螺环烷基。螺环烷基的具体实例包括但不限于：
Figure PCTCN2022079153-appb-000103
这些螺环烷基可通过任意一个环原子与分子其余部分连接。
如本文所用，术语“稠环烷基”和“稠环烷基环”指两个或两个以上的单环通过共享毗邻的一对碳原子形成的多环环状烃基。根据形成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基。术语“5到20元稠环烷基”或“C 5-20稠环烷基”指具有5到20个环碳原子的多环环状烃基，其中共享毗邻碳原子对的单环为3到8元单环环烷基环。优选为6到14元(即C 6-14)稠环烷基。更优选为6到14元双稠环烷基。更优选为7到10元(即C 7- 10)稠环烷基。更优选为7到10元双稠环烷基。最优选为8元(5元单环环烷基环与5元单环环烷基环稠合)、9元(5元单环环烷基环与6元单环环烷基环稠合)或10元(6元单环环烷基环与6元单环环烷基环稠合)双稠环烷基。稠环烷基的具体实例包括但不限于：
Figure PCTCN2022079153-appb-000104
这些稠环烷基可通过任意一个环原子与分子其余部分连接。
如本文所用，术语“桥环烷基”和“桥环烷基环”指两个或两个以上的单环之间通过共用两个不直接连接的碳原子形成的多环环状烃基。根据形成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基。术语“5到20元桥环烷基”和“C 5-20桥环烷基”指具有5到20个环碳原子的多环环状烃基，其中任意两个环共用两个不直接连接的碳原子。优选为6到14元(即C 6-14)桥环烷基。更优选为7到10元(即C 7-10)桥环烷基。桥环烷基的具体实例包括但不限于：
Figure PCTCN2022079153-appb-000105
这些桥环烷基可通过任意一个环原子与分子其余部分连接。
如本文所用，术语“卤代环烷基”指一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢原子被卤素取代的环烷基，其中环烷基的定义如上所述。
如本文所用，术语“卤代C 3-8单环环烷基”指具有3到8个环碳原子的卤代单环环烷基。优选为卤代C 3-6单环环烷基。更优选为卤代C 3、卤代C 4、卤代C 5或卤代C 6单环环烷基。具体实例包括但不限于三氟环丙基、一氟环丙基、一氟环己基、二氟环丙基、二氟环己基等。
如本文所用，术语“杂环基”和“杂环基环”可互换使用，指饱和或部分不饱和单环或多环的环状烃基，例 如包括单环杂环基、螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。本发明中所述杂环基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮、环内酯或环内酰胺结构。术语“3到20元杂环基”指具有3到20个环原子的饱和或部分不饱和单环或多环的环状烃基，其中一个或多个(优选为1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或S(＝O) m′(其中m′是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。其中当环原子为氮原子时，其可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。本发明所述的3到20元杂环基包括单环杂环基(例如3到8元单环杂环基)、5到20元螺杂环基、5到20元稠杂环基和5到20元桥杂环基。
如本文所用，术语“3到8元单环杂环基”和“3到8元单环杂环基环”指具有3到8个环原子，其中1、2或3个环原子为选自氮、氧或S(＝O) m′(其中m′是整数0至2)的杂原子的饱和或部分不饱和单环环状烃基。优选为具有3到6个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的3至6元单环杂环基。更优选为具有4到6个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的4至6元单环杂环基。更优选为具有5或6个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的5或6元单环杂环基。当杂原子为氮原子时，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。当杂原子为硫原子时，硫原子可以为任选地被氧化(即S(＝O) m′，m′是整数0至2)。所述单环杂环基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮、环内酯或环内酰胺结构。单环杂环基的具体实例包括但不限于氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷-2-酮、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-2-酮、噁唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2，5-二酮、1，3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2，5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2，6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1，3-二氧戊环-2-酮、噁唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1，1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1，1-二氧化物、四氢吡喃、1，2-二氢氮杂环丁二烯、1，2-二氢氧杂环丁二烯、2，5-二氢-1H-吡咯、2，5-二氢呋喃、2，3-二氢呋喃、2，3-二氢-1H-吡咯、3，4-二氢-2H-吡喃、1，2，3，4-四氢吡啶、3，6-二氢-2H-吡喃、1，2，3，6-四氢吡啶、1，3-噁嗪烷、六氢嘧啶、1，4-二噁烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1，4-二噁烷-2-酮、5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮、5，6-二氢嘧啶-4(3H)-酮、3，4-二氢吡啶-2(1H)-酮、5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮、5，6-二氢嘧啶-4(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、嘧啶-4(1H)-酮、4，5-二氢-1H-咪唑、2，3-二氢-1H-咪唑、2，3-二氢噁唑、1，3-二氧杂环戊烯、2，3-二氢噻吩、2，5-二氢噻吩、3，4-二氢-2H-1，4-噁嗪、3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪1，1-二氧化物、1，2，3，4-四氢吡嗪、1，3-二氢-2H-吡咯-2-酮、1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮、1H-吡咯-2，5-二酮、呋喃-2(3H)-酮、呋喃-2(5H)-酮、1，3-二氧杂环戊烯-2-酮、噁唑-2(3H)-酮、1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮、呋喃-2，5-二酮、3，6-二氢吡啶-2(1H)-酮、吡啶-2，6-(1H，3H)-二酮、5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3，6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3，4-二氢-2H-1，3-噁嗪、3，6-二氢-2H-1，3-噁嗪、1，2，3，4-四氢嘧啶等。
如本文所用，术语“3至6元含氮杂环基”指具有3到6个环原子，其中1个环原子为氮原子，其他1个或2个环原子为选自氮、氧或S(＝O) m′(其中m′是整数0至2)的杂原子的饱和或部分不饱和单环环状烃基。具体实例包括但不限于氮杂丙环基、氮杂环丁烷基、氮杂戊环基(即四氢吡咯)、氮杂己环基(即六氢吡啶)、吗啉基、哌嗪基、噁唑烷。
如本文所用，术语“3到8元单环杂环烷基”指具有3到8个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的饱和单环环状烃基。优选为3至6元单环杂环烷基，即具有3到6个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的饱和单环环状烃基。杂环烷基具体实例包括但不限于氮丙环基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、噁唑烷基、1，3-二氧戊环基、二氧六环基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1，1-二氧化物基、四氢吡喃基、1，4-氧氮杂环庚烷基、1，3-氧氮杂环庚烷基、1，3-噁嗪烷基、六氢嘧啶基、1，4-二噁烷基。
上述单环杂环基环上相连的2个环原子，包括C-C、N-C均可任选地与本发明所定义的单环环烷基环、单环杂环基环、单芳基环、5或6元单环杂芳基环等环烷基、杂环基、芳基或杂芳基稠合形成稠合多环。与其他环形成稠合环的单环杂环基上相连的2个环原子优选地为C-C。
如本文所用，术语“螺杂环基”和“螺杂环基环”指两个或两个以上的饱和或部分不饱和单环之间共用一个碳原子(称螺原子)形成的多环杂环基，其中一个或多个(如1、2或3个)环原子为选自氮、氧或S(＝O) m′(其中m′是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。当杂原子为氮原子时，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。每个单环中可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。术语“5到20元螺杂环基”指具有5到20个环原子的螺杂环基，其中共用螺原子的单环中一个单环为3到8元单环杂环基环，另一个单环为3到8元单环杂环基环或3到8元单环环烷基环。优选为具有6到14个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的6到14元螺杂环基。更优选为具有7到11个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的7至11元螺杂环基。最优选为7元(4元单环杂环基环/4元单环杂环基环或4元单环杂环基环/4元单环环烷基或4元单环环烷基环/4元单环杂环基环)、8元(4元单环杂环基环/5元单环杂环基环)、9元(4元单环杂环基环/6元单环杂环基环，5元单环杂环基环/5元单环杂环基环)、10元(5元单环杂环基环/6元单环杂环基环)或11元(6元单环杂环基环/6元单环杂环基环)单螺杂环基。螺杂环基的具体实例包括但不限于：
Figure PCTCN2022079153-appb-000106
这些螺杂环基可通过任意一个合适的环原子与分子其余部分连接。
如本文所用，术语“稠杂环基”和“稠杂环基环”指两个或两个以上的饱和或部分不饱和单环通过共享毗邻的一对环原子形成的多环杂环基，其中一个或多个(如1、2或3个)环原子为选自氮、氧或S(＝O) m′(其中m′是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。当杂原子为氮原子时，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。每个单环中可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。共享的毗邻环原子对可以是C-C或N-C。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基。术语“5到20元稠杂环基”指具有5到20个环原子的稠杂环基，其中共享毗邻环原子对的单环为3到8元单环杂环基环。优选为具有6到14个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的6到14元稠杂环基。更优选为具有6到10个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的6至10元稠杂环基。更优选为具有8到10个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的8到10元稠杂环基。最优选为8元(5元单环杂环基环与5元单环杂环基环稠合)、9元(5元单环杂环基环与6元单环杂环基环稠合)或10元(6元单环杂环基环与6元单环杂环基环稠合)双环稠杂环基。稠杂环基的具体实例包括但不限于：
Figure PCTCN2022079153-appb-000107
Figure PCTCN2022079153-appb-000108
这些稠杂环基可通过任意一个合适的环原子与分子其余部分连接。
如本文所用，术语“桥杂环基”和“桥杂环基环”指两个或两个以上的饱和或部分不饱和单环通过共用两个不直接连接的环原子形成的多环杂环基，其中一个或多个(如1、2或3个)环原子为选自氮、氧或S(＝O) m′(其中m′是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。根据形成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基。术语“5到20元桥杂环基”指具有5到20个环原子的饱和或部分不饱和多环杂环基团，其中任意两个环共用两个不直接连接的环原子，每个单环中可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6到14元桥杂环基。更优选为7到10元桥杂环基。桥杂环基的具体实例包括但不限于：
Figure PCTCN2022079153-appb-000109
这些桥杂环基可通过任意一个合适的环原子与分子其余部分连接。
在本发明中，上述各类杂环基可以是任选取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。
如本文所用，术语“芳基”，“芳基环”和“芳环”可互换使用，指全碳单环、全碳非稠合多环(环与环通过共价键连接，非稠合)或全碳稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，基团中至少一个环为芳香性的，即具有共轭的π电子体系。术语“C 6-14芳基”是指具有6到14个环原子的芳基。优选为C 6-10芳基。本发明中C 6- 14芳基包括单环芳基、非稠合多环芳基和芳香稠合多环，其中单环芳基的实例包括苯基，非稠合多环芳基的实例包括联苯基等。
本发明中，当C 6-14芳基为芳香稠合多环时，所述的芳香稠合多环可以为单芳基环与一个或多个单芳基环稠合形成的多环基团，其非限制性实例包括萘基，蒽基等。
在本发明的一些实施方案中，当C 6-14芳基为芳香稠合多环时，所述的芳香稠合多环也可以为单芳基环(如苯基)与一个或多个非芳香环稠合形成的多环基团，其中与母体结构连接的环为芳香环或非芳香环。所述非芳香环包括但不限于3至6元单环杂环基环(优选为5或6元单环杂环基环，所述单环杂环基环的环碳原子可被1至2个氧代基取代，形成环内酰胺或环内酯结构)，3至6元单环环烷基环(优选为5或6元单环环烷基环，所述单环环烷基环的环碳原子可被1或2个氧代基取代，形成环酮结构)。上述单芳基环与一个或多个非芳香环稠合的多环基团可通过氮原子或碳原子与其他基团或母体结构连接，与母体结构连接的环为单芳基环或非芳香环。
在本发明中，上述各类芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。
如本文所用，术语“杂芳基”，“杂芳基环”和“杂芳环”可互换使用，指环原子被至少一个独立选自氮、氧或硫的杂原子取代的单环或稠合多环(即共享毗邻环原子对，共享的毗邻环原子对可以是C-C或N-C)基团，其中氮和硫原子可任选地被氧化，氮原子可任选地被季铵化。所述杂芳基具有共享的6、10或14个π电子，基团中至少一个环是芳族的。术语“5到14元杂芳基”指具有5到14个环原子，其中1、2、3或4个环原子为选自氮、氧或S(＝O) m′(其中m′是整数0至2)的杂原子的杂芳基。优选为具有5到10个环原子，其中1、2、3或4个环原子为杂原子的5到10元杂芳基。本发明中5到14元杂芳基可以为单环杂芳基、稠合双环杂芳基或稠合三环杂芳基。
如本文所用，术语“5或6元单环杂芳基”指具有5或6个环原子，其中1、2或3个环原子为选自氮、氧或S(＝O) m′(其中m′是整数0至2)的杂原子的单环杂芳基。单环杂芳基的具体实例包括但不限于噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，2，5-三唑、1，3，4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪等。
如本文所用，术语“8至10元双环杂芳基”指具有8到10个环原子，其中1、2、3、4或5个环原子为选自氮、氧或S(＝O) m′(其中m′是整数0至2)的杂原子的稠合双环杂芳基。所述稠合双环杂芳基既可以是单芳基环(如苯基)与单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)稠合形成的双环基团(优选为9或10元双环杂芳基环)，也可以是单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)与单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)稠合形成的双环基团。
上述单环杂芳基环上任意相连的2个环原子，包括C-C、N-C、N-N均可与本发明所定义的单环环烷基环、单环杂环基环、单芳基环、5或6元单环杂芳基环等环烷基、杂环基、芳基或杂芳基稠合形成稠合多环。与其他环形成稠合环的单环杂芳基环上相连的2个环原子优选地为C-C，非限制性地包括如下形式：
Figure PCTCN2022079153-appb-000110
Figure PCTCN2022079153-appb-000111
上述基团中通过
Figure PCTCN2022079153-appb-000112
标记的环原子与分子其他部分连接。
8至10元双环杂芳基的非限制性实例包括：苯并[d]异噁唑、1H-吲哚、异吲哚、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]异噻唑、1H-苯并[d][1，2，3]三唑、苯并[d]噁唑、苯并[d]噻唑、吲唑、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吡啶并[3，2-d]嘧啶、吡啶并[2，3-d]嘧啶、吡啶并[3，4-d]嘧啶、吡啶并[4，3-d]嘧啶、1，8-萘啶、1，7-萘啶、1，6-萘啶、1，5-萘啶、吡唑并[1，5-a]嘧啶、咪唑并[1，2-b]哒嗪等。
双环杂芳基具体实例包括但不限于：
Figure PCTCN2022079153-appb-000113
Figure PCTCN2022079153-appb-000114
Figure PCTCN2022079153-appb-000115
这些基团可通过任意一个合适的环原子与分子其余部分连接。与母体结构连接的环可以为单环杂芳基环或苯环。
在本发明的一些实施方案中，所述的稠合双环杂芳基或稠合三环杂芳基可以是单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)与一个或多个非芳香环稠合形成的多环基团，其中与母体结构连接的环为单环杂芳基环或非芳香环。所述非芳香环包括但不限于3至6元单环杂环基环(优选为5或6元单环杂环基环，所述单环杂环基环的环碳原子可被1至2个氧代基取代，形成环内酰胺或环内酯结构)，3至6元单环环烷基环(优选为5或6元单环环烷基环，所述单环环烷基环的环碳原子可被1或2个氧代基取代，形成环酮结构)等。上述单环杂芳基环与一个或多个非芳香环稠合形成的多环基团可通过氮原子或碳原子与其他基团或母体结构连接，与母体结构连接的环为单环杂芳基环或非芳香环。
在本发明中，上述各类杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。
如本文所用，术语“羟基”指-OH。
如本文所用，术语“羟甲基”指-CH 2OH，“羟乙基”指-CH 2CH 2OH或-CH(OH)CH 3。
如本文所用，术语“氰基甲基”指-CH 2CN，“氰基乙基”指-CH 2CH 2CN或-CHCNCH 3。
如本文所用，术语“氨基”指-NH 2。
如本文所用，术语“氰基”指-CN。
如本文所用，术语“硝基”指-NO 2。
如本文所用，术语“苄基”指-CH 2-苯。
如本文所用，术语“氧代基”指＝O。
如本文所用，术语“羧基”指-C(O)OH。
如本文所用，术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)。
如本文所用，术语“乙酰基”指-COCH 3。
如本文所用，术语“取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧代基取代不会发生在芳香基上。术语“任选取代”或“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
在任何实施方案中，化合物中存在的任何或所有氢，或化合物内的特定基团或部分中的氢可以被氘或氚代替。该化合物中存在的一个至最大数目的氢可以被氘代替。通式化合物或具体化合物中的任何基团中存在的一个至最大数目的氢可以被氘代。例如，当描述某一基团为乙基时，该乙基可以是C 2H 5或其中 x个(1至5个)氢被氘代替的C 2H 5，例如C 2D xH 5-x。当描述某一基团为氘代乙基，该氘代乙基可以是x个(1至5个)氢被氘代替的C 2H 5，例如C 2D xH 5-x。
具体实施方式
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式。优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
以下实施例中所采用的制备HPLC，若无特殊说明，可采用如下条件：
制备HPLC(碳酸氢铵法)：柱型：Waters XBridge C18，190*250mm，5um；流动相体系：A：0.1％碳酸氢铵水溶液；B：制备级乙腈；流速：15ml/min；B％＝20％-100％；柱温：室温。
制备HPLC(氨水法)：柱型：Waters XBridge C18，190*250mm，5um；流动相体系：A：0.1％氨水溶液；B：制备级乙腈；流速：15ml/min；B％＝20％-100％；柱温：室温。
制备HPLC(甲酸法)：柱型：Waters XBridge C18，190*250mm，5um；流动相体系：A：200.1％甲酸；B：制备级乙腈；流速：15ml/min；B％＝20％-100％；柱温：室温。
制备HPLC(三氟乙酸法)：柱型：Waters XBridge C18，190*250mm，5um；流动相体系：A：0.1％三氟乙酸；B：制备级乙腈；流速：15ml/min；B％＝20％-100％；柱温：室温。
制备HPLC(盐酸法)：柱型：Phenomenex luna C18，80*40mm*3um；流动相体系：[水(盐酸)-乙腈]；B％：1％-30％；流速：15ml/min；柱温：室温。
制备例1：中间体1a的制备
Figure PCTCN2022079153-appb-000116
步骤一：将2-溴-4-氯苯甲醛(50g，227.8mmol)溶解在200ml甲醇中，冰水浴加入氨基乙醛缩二甲醇(24g，227.8mmol)和醋酸(3ml)，搅拌30分钟，分批加入NaBH 3CN(28.63g，455.6mmol)，室温反应2h，乙酸乙酯萃取，碳酸氢钠洗涤，干燥，浓缩得到粗品30g，直接用于下一步。ES-API：[M+H]+＝308.0
步骤二：将上述粗品N-(2-溴-4-氯苄基)-2，2-二甲氧基乙胺(30g)溶解在150ml二氯甲烷中，冰水浴，依次加入三乙胺(29.3g，292.5mmol)，TsCl(27.8g，146.5mmol)，室温反应过夜，静置5h，过滤，滤液依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，纯化得到N-(2-溴-4-氯苄基)-N-(2，2-二甲氧基乙基)-4-甲基苯磺酰胺(35g，粗品纯度76％)。ES-API：[M+H] +＝430.0
步骤三：将上述N-(2-溴-4-氯苄基)-N-(2，2-二甲氧基乙基)-4-甲基苯磺酰胺(35g，75.75mmol)溶解在干燥二氯甲烷(300ml)中，冰水浴，加入三氯化铝(80.6g，606mmol)，室温过夜，反应完毕，缓慢导入冰水浴中淬灭，缓慢加入过量NaOH溶液搅拌，至澄清溶液，分离有机层，水洗，干燥，纯化(30％-40％Z酸乙酯/石油醚)得到8-溴-6-氯异喹啉(8g，三步总收率14.5％)。ES-API：[M+H] +＝242.0
步骤四：将8-溴-6-氯异喹啉(1g，4.15mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(1.66g，12.45mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(151mg，0.207mmol)、三乙胺(419mg，4.15mmol)和乙醇(50ml)，80℃反应过夜，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，纯化，得到产物6-氯-8-乙烯基异喹啉(667mg，收率85％)。ES-API：[M+H]+＝190.0
步骤五：将6-氯-8-乙烯基异喹啉(600mg，3.17mmol)溶解在四氢呋喃20ml中，室温加入2.6-二甲基吡啶(339mg，3.17mmol)，再加入K 2OsO 42H 2O(424mg，0.951mmol)和NaIO 4(5.42g，25.36mmol)的水溶(10ml)，室温反应5h，冷却至0℃，加入硫代硫酸钠水溶液淬灭，乙酸乙酯稀释，过滤，滤液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，干燥、浓缩，纯化得到6-氯异喹啉-8-甲醛(400mg，收率66％)。ES-API：[M+H] +＝192.0.
步骤六：将上述6-氯异喹啉-8-甲醛(400mg，2.09mmol)和叔丁基亚磺酰胺(760mg，6.27mmol)溶解在10ml干燥二氯甲烷中，加入Ti(EtO) 4(1.9g，8.36mmol)，室温，3h，反应完毕，缓慢导入20ml饱和食盐水中，加入20ml二氯甲烷，分离有机层后过滤，干燥，纯化得到(E/Z)-N-(((6-氯异喹啉-8-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(420mg，收率68％)。ES-API：[M+H] +＝295.0.
步骤七：格氏试剂制备：将2-(2-溴乙基)-1，3-二氧杂环己烷(849mg，4.35mmol，8eq)、Mg(104mg，4.35mmol，8eq)、催化量I 2单质和20ml干燥四氢呋喃加入到50ml三口瓶中，氮气保护，室温反应至无色，并有发热，汽包产生，随后移至75C油浴反应2h，镁粉大部分消失，冷却至室温，备用。将(E/Z)-N-(((6-氯异喹啉-8-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(420mg，1.43mmol)和20ml干燥四氢呋喃加入到100ml三口瓶中，氮气保护，干冰浴-78℃，加入上述格氏试剂溶液(10ml，4eq)，缓慢加入，10分钟后，反应完毕，加入饱和NH 4Cl水溶液(20ml)淬灭，分离有机层，水洗，干燥，浓缩后，纯化得到N-(1-(1-氯异喹啉-8-基)-3-(1，3-二噁烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(469mg，收率80％)。ES-API：[M+H] +＝411.1.
步骤八：将N-(1-(1-氯异喹啉-8-基)-3-(1，3-二噁烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(469mg，1.14mmol)加入到三氟乙酸/水(6ml/0.3ml)中，室温(＜25℃)反应30分钟，加入Et 3SiH(1.32g，11.4mmol)，反应2h，浓缩后，溶解在四氢呋喃中，加入TEA(921mg，9.12mmol)和(Boc) 2O(745.5mg，3.42mmol)，反应完毕，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，纯化得到产物2-(6-氯异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3a，189mg，收率50％)。ES-API：[M+H] +＝333.1.
步骤九：将上述2-(6-氯异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(189mg，0.569mmol)和碘甲烷(10eq)加入到5ml 乙腈中，90℃封管反应6小时，反应完毕，浓缩得到产物8-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-6-氯-异喹啉-2-甲基盐(210mg，粗品)直接用于下一步。ES-API：[M+H] +＝348.1.
步骤十：将上述8-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-6-氯-异喹啉-2-甲基盐(210mg，粗品)溶解在5ml甲醇中，冰水浴，加入NaBH 4(8eq)，冰水浴反应2h，饱和NH 4Cl淬灭，乙酸乙酯萃取，食盐水洗涤，干燥，纯化得到产物2-(6-氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体1a，160mg，两步收率80％)。ES-API：[M+H] +＝351.1.
制备例2：中间体2a的制备
Figure PCTCN2022079153-appb-000117
步骤一：将3，5-二溴苯乙酸(7.5g，25.5mmol)和150ml四氢呋喃加入三口反应瓶中，氮气保护，冰水浴，缓慢滴加硼烷四氢呋喃溶液(38.3mL，38.3mmol)，室温搅拌6小时，反应完毕，缓慢加入甲醇，直至不再产生气泡。乙酸乙酯萃取，依次用碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩、硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20)，得到3，5-二溴苯乙醇(6.3g，收率88.8％)。ES-API：[M+H-18] +＝260.9.
步骤二：将3，5-二溴苯乙醇(6.3g，22.5mmol)溶解在120ml二氯甲烷中，冰水浴，依次加入二异丙基乙胺(14.5g，112.5mmol)，2-甲氧基乙氧基甲基氯(8.37g，67.5mmol)，室温反应过夜，反应完毕，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20)，得到1，3-二溴-5-(2-(((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)乙基)苯(7.2g，收率87％)。ES-API：[M+Na] +＝391.0.
步骤三：将1，3-二溴-5-(2-(((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)乙基)苯(7.2g，19.56mmol)溶解在干燥二氯甲烷(150ml)中，冰水浴，加入四氯化钛(29.3mL，29.3mmol)，冰水浴反应2小时，缓慢倒入饱和食盐水中猝灭，二氯甲烷萃取，分离有机层，干燥，纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15)得到6，8-二溴异色满(5.0g，收率87.7％)。ES-API：[M+H] +＝294.9.
步骤四：将6，8-二溴异色满(3.5g，11.98mmol)和干燥的四氢呋喃(100mL)加入到250ml三口瓶中，氮气保护，丙酮-干冰浴-78℃冷却，缓慢加入正丁基锂(5.27mL，2.5M)，-78℃反应0.5小时，缓慢加入干燥的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，反应10分钟后，LCMS检测反应完毕。加入1M稀盐酸淬灭，乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)，得到产物6-溴异色满-8-甲醛(1.8g，收率44％)。ES-API：[M+H] +＝241.0.
步骤五：将6-溴异色满-8-甲醛(1.8g，7.5mmol)和叔丁基亚磺酰胺(1.81g，15mmol)溶解在50ml二氯甲烷中，冰水浴加入酞酸四乙酯(3.42g，15mmol)，室温反应3小时，反应完毕，倒入饱和食盐水中，二氯甲烷稀释，过滤，有机相分离，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，得到产物N-(((6-溴异色满-8-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.36g，收率92％)。ES-API：[M+H] +＝344.1。
步骤六：将N-(((6-溴异色满-8-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.86g，5.42mmol)和20ml干燥四氢呋喃加入到100ml三口瓶中，氮气保护，干冰浴-78℃，加入(2-(1，3-二氧六环-2-基)乙基)溴化镁(43.4ml，0.5M四氢呋喃溶液)，10分钟后，反应完毕，加入饱和NH 4Cl水溶液(20ml)猝灭，分离有机层，水洗，干燥，浓缩后，硅胶纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得到N-(1-(6-溴异色满-8-基)-3-(1，3-二噁烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.1g，收率85％)。ES-API：[M+H] +＝460.2。
步骤七：将N-(1-(6-溴异色满-8-基)-3-(1，3-二噁烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.5g，7.29mmol)加入到三氟乙酸/水(30ml/3ml)中，室温(＜25℃)反应30分钟，加入Et3SiH(8.45g，11.6mmol)，反应5h，浓缩后除去三氟乙酸，残渣溶解在四氢呋喃中，加入三乙胺(2.21g，21.9mmol)和(Boc)2O(3.96g，18.2mmol)，反应完毕，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，硅胶纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)，得到产物2-(6-溴异色满-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.65g，收率59％)。ES-API：[M+H] +＝382.0。
步骤八：2-(6-溴异色满-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(750mg，1.96mmol)用SFC手性拆分(柱型：ChiralpakIC 250mm*4.6mm*5um，流动相：HEX-IPA＝85∶15，流速：1ml/min，柱温：30℃，30min)得到(S)-2-(6-溴异色满-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(420mg，收率56％，保留时间：9.619min，ee值：100％))。ES-API：[M+H] +＝382.1。
步骤九：将(S)-2-(6-溴异色满-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(381mg，1mmol)、联硼酸频哪醇酯(762mg，3mmol)、Pd(dppf)Cl 2(73mg，0.1mmol)和醋酸钾(294mg，3mmol)溶解在1，4-二氧六环(8ml)中，微波100℃反应0.5小时，反应完毕，加入乙酸乙酯，过滤，浓缩，纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶50)得到(S)-2-(6-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼硼烷-2-基)异色烷-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(400mg，收率93％)。ES-API：[M+H] +＝430.3。
实施例1化合物Z1的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000118
步骤一：将5-溴-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(250mg，1.18mmol)、联硼酸频那醇酯(902mg，3.55mmol)、Pd(dppf)Cl 2(86mg，0.0118mmol)、醋酸钾(173mg，1.77mmol)溶解在1，4，-二氧六环(20ml)中，80℃反应5h，反应完毕，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，纯化得到(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)硼酸(130mg，收率62％)。ES-API：[M+H] +＝177.0
步骤二：将(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)硼酸(16mg，0.09mmol)、2-(6-氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(15mg，0.045mmol)、Sphos Pd G2(3.2mg，0.0045mmol)和K 3PO 4(28.6mg，0.135mmol)加入到1，4，-二氧六环(1ml)和水(0.2ml)中，氮气置换，微波100℃反应1h，反应完毕，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，纯化得到2-(2-甲基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(10mg，收率50％)。ES-API：[M+H] +＝447.2
步骤三：将2-(2-甲基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(10mg，0.022mmol)加入到4M盐酸甲醇溶液(5ml)中，室温反应2h，反应完毕，浓缩，经制备HPLC(甲酸法)纯化得到2-(2-甲基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷(Z1，甲酸盐，2.3mg，收率23％)。ES-API：[M+H] +＝347.2
实施例2化合物Z2的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000119
步骤一：将5-溴-3-碘吡啶-2-胺(1.49g，5mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼硼烷-2-基)-1H-吡唑(970mg，5mmol)、Pd(dppf)Gl 2(365mg，0.5mmol)、碳酸钾(2.07g，15mmol)溶解在1，4，-二氧六环(30ml)中，85℃反应20h，反应完毕，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，纯化得到5-溴-3-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(350mg，收率29％)。ES-API：[M+H] +＝239.0
步骤二：将5-溴-3-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(350mg，1.47mmol)、联硼酸频那醇酯(1.12g，4.43mmol)Pd(dppf)Cl 2(120mg，0.147mmol)、醋酸钾(434mg，4.43mmol)溶解在1，4，-二氧六环(20ml)中，80℃反应20h，反应完毕，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，纯化得到(6-氨基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)硼酸(100mg，收率33％)。ES-API：[M+H] +＝205.0
步骤三：将(6-氨基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)硼酸(20mg，0.098mmol)、2-(6-氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(34mg，0.098mmol)、Sphos Pd G2(3.2mg，0.0049mmol)和K 3PO 4(62mg，0.294mmol)加入到1，4，-二氧六环(5ml)和水(1ml)中，氮气置换，微波100℃反应1h，反应完毕，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，纯化得到2-(6-(6-氨基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(10mg，收率21％)。ES-API：[M+H] +＝475.2
步骤四：将2-(6-(6-氨基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(10mg，0.021mmol)加入到4M盐酸甲醇溶液(5ml)中，室温反应2h，反应完毕，浓缩，经制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到5-(2-甲基-8-(吡咯烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-3-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(Z2，1.79mg，收率22％)。ES-API：[M+H] +＝375.2。
实施例3化合物Z3及其异构体的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000120
步骤一：将(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)硼酸(66mg，0.2mmol)、2-(6-氯异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70mg，0.4mmol)、Sphos Pd G2(14.4mg，0.02mmol)和K 3PO 4(127mg，0.6mmol)加入到1，4，-二氧六环(2ml)和水(0.2ml)中，氮气置换，微波110℃反应1h，反应完毕，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，纯化得到2-(6-(3-(甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]异喹啉-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(60mg，收率70％)。ES-API：[M+H] +＝429.2
步骤二：将2-(6-(3-(甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]异喹啉-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.14mmol)加入到4M盐酸甲醇溶液(5ml)中，室温反应2h，反应完毕，浓缩，经制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)异喹啉甲酸盐(Z3，19mg，收率41％)。ES-API：[M+H] +＝329.2
步骤三：将上述步骤得到的化合物Z3(15mg)用手性制备拆分(分离柱IC 250mm*4.6mm*5um，流动相：HEX-ETOH-DEA＝50∶50∶2，流速：1ml/min，柱温：30℃)得到两个异构体化合物。一个异构体化合物结构任意指定为(S)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)异喹啉(Z3-1，3.5mg，峰1，保留时间15.24min，收率23％，ee：100％)，ES-API：[M+H] +＝329.2； 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.46(s，1H)，9.62(s，1H)，8.66(d，J＝2.2Hz，1H)，8.53(d，J＝5.6Hz，1H)，8.33(d，J＝2.2Hz，1H)，8.18(d，J＝1.8Hz，1H)，7.88(d，J＝5.6Hz，1H)，7.34-7.30(m，1H)，5.02(t，J＝7.6Hz，1H)，3.18(dt，J＝9.8，6.3Hz，1H)，3.07(dt，J＝9.8，7.4Hz，1H)，2.35(d，J＝1.1Hz，3H)，2.05-1.91(m，1H)，1.90-1.85(m，2H)，1.69-1.32(m，1H).另一个异构体化合物结构任意指定为(R)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)异喹啉(Z3-2，4.5mg，峰2，保留时间24.78min，收率30％，ee：100％)，ES-API：[M+H] +＝329.2。
实施例4化合物Z4的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000121
步骤一：将5-溴-3-碘吡啶-2-胺(2g，6.69mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(2.08mg，10.0mmol)、Pd(dppf)Cl 2(273mg，0.05mmol)、碳酸钾(2.3g，16.72mmol)溶解在1，4，-二氧六环(30ml)和水(3ml)中，85℃反应20h，反应完毕，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，纯化得到5-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(900mg，收率53.6％)。ES-API：[M+H] +＝253.0
步骤二：将5-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(900mg，3.55mmol)、联硼酸频那醇酯(1.8g，7.11mmol)Pd(dppf)Cl 2(145mg，0.177mmol)、醋酸钾(697mg，7.11mmol)溶解在1，4，-二氧六环(20ml)中，80℃反应20h，反应完毕，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，纯化得到(6-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)硼酸(220mg，收率28％)。ES-API：[M+H] +＝219.0
步骤三：将(6-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)硼酸(218mg，1.0mmol)、2-(6-氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(160mg，0.457mmol)、SphosPdG2(72mg，0.1mmol)和K 2CO 3(414mg，3.0mmol)加入到1，4，-二氧六环(6ml)和水(1ml)中，氮气置换，微波110℃反应1h，反应完毕，加入乙酸乙酯，依 次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，纯化得到2-(6-(6-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，收率67％)。ES-API：[M+H] +＝489.2
步骤四：将2-(6-(6-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.307mmol)加入到4M盐酸甲醇溶液(8ml)中，室温反应2h，反应完毕，浓缩，经制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-甲基-8-(吡咯烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-2-胺(60mg，收率50.4％)。ES-API：[M+H] +＝389.2. 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ8.26(d，J＝2.4Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.83(d，J＝4.3Hz，2H)，7.68(s，1H)，7.40(d，J＝1.8Hz，1H)，5.78(s，2H)，4.54-4.46(m，1H)，3.89(s，3H)，3.72(d，J＝15.4Hz，1H)，3.50(d，J＝15.2Hz，1H)，3.21(t，J＝7.9Hz，1H)，2.92-2.89(m，3H)，2.66-2.54(m，3H)，2.41(s，3H)，2.30(t，J＝10.4Hz，1H)，2.08-1.84(m，3H).
实施例5化合物Z93及其异构体的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000122
步骤一：将(6-氨基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)硼酸(48mg，0.236mmol)、2-(6-溴异色满-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(45mg，0.118mmol)、Sphos Pd G2(34mg，0.0472mmol)和K 2CO 3(98mg，0.708mmol)加入到1，4，-二氧六环(2ml)和水(0.5ml)中，氮气置换，微波100℃反应1h，反应完毕，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶90)得到2-(6-(6-(6-氨基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)异色满-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(32mg，收率60％)。ES-API：[M+H] +＝462.2。
步骤二：将2-(6-(6-(6-氨基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)异色满-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(32mg，0.069mmol)加入到4M盐酸甲醇溶液(5ml)中，室温反应3h，反应完毕，浓缩，加入7M氨/甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，经制备HPLC(甲酸法)纯化得到3-(1H-吡唑-4-基)-5-(8-(吡咯烷-2-基)异色满-6-基)吡啶-2-胺甲酸盐(20mg，收率80％)。ES-API：[M+H] +＝362.2。
步骤三：将3-(1H-吡唑-4-基)-5-(8-(吡咯烷-2-基)异色满-6-基)吡啶-2-胺甲酸盐(Z93，20mg)用手性制备拆分(分离柱IC 250mm*4.6mm*5um，流动相：HEX-ETOH-DEA＝50∶50∶2，流速：1ml/min，柱温：30℃，35MIN)得到两个异构体化合物。一个异构体化合物结构任意指定为(R)-3-(1H-吡唑-4-基)-5-(8-(吡咯烷-2-基)异色满-6-基)吡啶-2-胺(Z93-1，3.8mg，峰1，保留时间9.20min，收率19％，ee：97％)，ES-API：[M+H] +＝362.2； 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ8.17(d，J＝2.4Hz，1H)，7.99(s，3H)，7.73(d，J＝2.4Hz，1H)，7.59(d，J＝1.9Hz，1H)，7.27(d，J＝1.9Hz，1H)，5.73(s，2H)，4.87-4.68(m，3H)，4.04(t，J＝7.7Hz，1H)，3.89-3.82(m，2H)，3.14-3.04(m，1H)，2.93-2.88(m，1H)，2.87-2.83(m，2H)，2.17-2.10(m，1H)，1.84-1.79(m，1H)，1.76-1.70(m，1H)，1.46-1.40(m，1H)；另一个异构体化合物结构任意指定为(S)-3-(1H-吡唑-4-基)-5-(8-(吡咯烷-2-基)异色满-6-基)吡啶-2-胺(Z93-2，3mg，峰2，保留时间15.54min，收率15％，ee：96.8％)，ES-API：[M+H] +＝362.2。
实施例6化合物Z94及其异构体的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000123
步骤一：将(6-氨基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)硼酸(55mg，0.271mmol)、2-(6-氯异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(45mg，0.135mmol)、Sphos Pd G2(19.5mg，0.0271mmol)和K 2CO 3(56mg，0.405mmol)加入到1，4-二氧六环(2ml)和水(0.5ml)中，氮气置换，微波110℃反应1h，反应完毕，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水 洗涤，无水硫酸钠干燥，纯化(二氯甲烷∶甲醇＝90∶10)得到2-(6-(6-(6-氨基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(24mg，收率39％)。ES-API：[M+H] +＝457.2。
步骤二：将2-(6-(6-(6-氨基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(24mg，0.069mmol)加入到4M盐酸甲醇溶液(5ml)中，室温反应3h，反应完毕，浓缩，经制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到3-(1H-吡唑-4-基)-5-(8-(吡咯烷-2-基)异喹啉-6-基)吡啶-2-胺(Z94，10mg，收率53％)。ES-API：[M+H] +＝357.2。
步骤三：将3-(1H-吡唑-4-基)-5-(8-(吡咯烷-2-基)异喹啉-6-基)吡啶-2-胺(Z94，10mg)用手性制备拆分(分离柱IC 250mm*4.6mm*5um，流动相：HEX-ETOH-DEA＝50∶50∶2，流速：1ml/min，柱温：30℃，35MIN)得到两个异构体化合物。一个异构体化合物结构任意指定为(R)-3-(1H-吡唑-4-基)-5-(8-(吡咯烷-2-基)异喹啉-6-基)吡啶-2-胺(Z94-1，3.9mg，峰1，保留时间11.90min，收率39％，ee值：97％)，ES-API：[M+H] +＝357.2； 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ9.57(s，1H)，8.49(d，J＝5.6Hz，1H)，8.39(d，J＝2.4Hz，1H)，8.14(d，J＝1.8Hz，1H)，8.08(d，J＝1.8Hz，1H)，8.03(s，2H)，7.94(d，J＝2.4Hz，1H)，7.81(d，J＝5.6Hz，1H)，5.96(s，2H)，4.96(t，J＝7.6Hz，1H)，3.15(dt，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.07-3.02(m，1H)，2.46-2.41(m，1H)，1.94-1.79(m，3H)，1.65-1.58(m，1H)；另一个异构体化合物结构任意指定为(S)-3-(1H-吡唑-4-基)-5-(8-(吡咯烷-2-基)异喹啉-6-基)吡啶-2-胺(Z94-2，3.5mg，峰2，保留时间15.58min，收率35％，ee值：96.5％)，ES-API：[M+H] +＝357.2。
实施例7化合物Z95及其异构体的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000124
步骤一：将5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(250mg，1.05mmol)、联硼酸频哪醇酯(800mg，3.15mmol)、Pd(dppf)Cl 2(77mg，0.105mmol)和醋酸钾(309mg，3.15mmol)加入到干燥的1，4-二氧六环(8mL)中，氮气置换，微波100℃反应0.5小时，反应完毕。乙酸乙酯稀释，过滤，浓缩，硅胶纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝80∶20)，得到3-异丙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(230mg，收率76％)。ES-API：[M+H] +＝287.2。
步骤二：将3-异丙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(61mg，0.3mmol)、2-(6-氯异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.15mmol)、Sphos Pd G2(21.6mg，0.03mmol)和K 2CO 3(62mg，0.45mmol)加入到1，4-二氧六环(2ml)和水(0.5ml)中，氮气置换，微波110℃反应1h，反应完毕，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，纯化得到2-(6-(3-(异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]异喹啉-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(45mg，收率66％)。ES-API：[M+H] +＝457.2。
步骤三：将2-(6-(3-(异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]异喹啉-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(45mg，0.099mmol)加入到4M盐酸甲醇溶液(5ml)中，室温反应2h，反应完毕，浓缩，经制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到6-(3-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)异喹啉(Z95，18mg，收率51％)。ES-API：[M+H] +＝357.2。
步骤四：将6-(3-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)异喹啉(Z95，15mg)用SFC手性拆分(柱型：Chiralpak IC 250mm*4.6mm*5um，流动相：HEX-ETOH-DEA＝40∶60∶2，流速：1ml/min，柱温：30℃，35MIN)得到两个异构体化合物。一个异构体化合物结构任意指定为(R)-6-(3-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)异喹啉(Z95-1，3.8mg，收率：25％，保留时间：10.29min，ee值：100％)。ES-API：[M+H] +＝357.2。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.48(s，1H)，9.62(s，1H)，8.64(d，J＝2.2Hz，1H)，8.52(d，J＝5.6Hz，1H)，8.36(d，J＝2.2Hz，1H)，8.23(d，J＝1.9Hz，1H)，8.17(d，J＝1.8Hz，1H)，7.89(d，J＝5.6Hz，1H)，7.29(d，J＝2.5Hz，1H)，5.00(t，J＝7.6Hz，1H)，3.27-3.23(m，1H)，3.16(dt，J＝9.8，6.2Hz，1H)，3.06(dt，J＝9.8，7.4Hz，1H)，2.46(d，J＝7.1Hz，1H)，2.04-1.80(m，3H)，1.66-1.62(m，1H)，1.36(d，J＝6.9Hz，6H)；另一个异构体化合物结构任意指定为(S)-6-(3-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)异喹啉(Z95-2，2.7mg，收率：18％，保留时间：16.30min，ee值：100％)。ES-API：[M+H] +＝357.2。
实施例8化合物Z96的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000125
步骤一：将5-溴-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(250mg，0.947mmol)、联硼酸频哪醇酯(721mg，2.84mmol)、Pd(dppf)Cl 2(69mg，0.0947mmol)和醋酸钾(278mg，2.84mmol)加入到干燥的1，4-二氧六环(8mL)中，氮气置换，微波110℃反应0.5小时，反应完毕。乙酸乙酯稀释，过滤，浓缩，硅胶纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝75∶25)，得到3-(三氟甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(240mg，收率82％)。ES-API：[M+H] +＝313.1。
步骤二：将3-(三氟甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(94mg，0.3mmol)、2-(6-氯异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.15mmol)、Sphos Pd G2(21.6mg，0.03mmol)和K 2CO 3(62mg，0.45mmol)加入到1，4-二氧六环(2ml)和水(0.5ml)中，氮气置换，微波110℃反应1h，反应完毕，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，纯化得到2-(6-(3-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异喹啉-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(46mg，收率61％)。ES-API：[M+H] +＝483.2。
步骤三：将2-(6-(3-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异喹啉-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(46mg，0.093mmol)加入到4M盐酸甲醇溶液(5ml)中，室温反应2h，反应完毕，浓缩，经制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到6-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)异喹啉(Z96，10mg，收率28％)。ES-API：[M+H] +＝383.2。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ9.64(s，1H)，8.84(d，J＝2.1Hz，1H)，8.55(d，J＝5.6Hz，1H)，8.36(d，J＝2.1Hz，1H)，8.27(q，J＝1.4Hz，1H)，8.24-8.22(m，2H)，7.92(d，J＝5.6Hz，1H)，5.00(t，J＝7.6Hz，1H)，3.15(ddd，J＝9.8，6.8，5.4Hz，1H)，3.06(dt，J＝9.8，7.4Hz，1H)，2.46(s，1H)，1.85(dq，J＝10.1，7.4Hz，3H)，1.65-1.58(m，1H)。
实施例9化合物Z97及其异构体的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000126
步骤一：将(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)硼酸频哪醇酯(76mg，0.296mmol)、2-(6-溴异色满-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.148mmol)、Sphos Pd G2(21mg，0.0296mmol)和K 2CO 3(61mg，0.444mmol)加入到1，4-二氧六环(2ml)和水(0.5ml)中，氮气置换，微波110℃反应1h，反应完毕，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶80)得到2-(6-(3-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]异色满-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(45mg，收率70％)。ES-API：[M+H] +＝434.1。
步骤二：将2-(6-(3-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]异色满-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(45mg，0.108mmol)溶解到二氯甲烷(2mL)中，加入1mL三氟乙酸中，室温反应0.5h，反应完毕，浓缩，加入7M氨/甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，经制备HPLC(氨水法)纯化得到3-甲基-5-(8-(吡咯烷-2-基)异色满-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(Z97，10mg，收率27.8％)。ES-API：[M+H] +＝334.1。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.32(s，1H)，8.45(d，J＝2.2Hz，1H)，8.09(d，J＝2.2Hz，1H)，7.70(d，J＝2.0Hz，1H)，7.34(d，J＝2.0Hz，1H)，7.25(dd，J＝2.5，1.3Hz，1H)，4.95-4.62(m，3H)，4.05(t，J＝7.7Hz，1H)，3.92-3.83(m，2H)，3.12-3.07(m，1H)，2.94-2.85(m，3H)，2.31(t，J＝1.9Hz，3H)，2.17-2.13(m，1H)，1.93-1.61(m，3H)，1.48-1.42(m，1H)。
步骤三：将3-甲基-5-(8-(吡咯烷-2-基)异色满-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(Z97，80mg)用SFC手性拆分(柱型：Chiralpak IC 250mm*4.6mm*5um，流动相：HEX-ETOH-DEA＝50∶50∶2，流速：1ml/min，柱温：30℃，35MIN)得 到两个异构体化合物。一个异构体化合物结构任意指定为(R)-3-甲基-5-(8-(吡咯烷-2-基)异色满-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(Z97-1，30mg，收率：37.5％，保留时间：6.88min，纯度：100％，ee值：100％)。ES-API：[M+H] +＝334.1。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.32(s，1H)，8.45(d，J＝2.2Hz，1H)，8.09(d，J＝2.2Hz，1H)，7.70(d，J＝1.9Hz，1H)，7.34(d，J＝1.9Hz，1H)，7.25(s，1H)，4.87(d，J＝15.2Hz，1H)，4.75(d，J＝15.2Hz，1H)，4.04(t，J＝7.7Hz，1H)，3.90-3.86(m，2H)，3.50(d，J＝10.0Hz，1H)，3.10-1.06(m，1H)，2.89(dt，J＝10.3，7.1Hz，3H)，2.31(s，3H)，2.15-2.10(m，1H)，1.80-1.76(m，2H)，1.45-1.40(，1H)；一个异构体化合物结构任意指定为(S)-3-甲基-5-(8-(吡咯烷-2-基)异色满-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(Z97-2，30mg，收率：37.5％，保留时间：11.09min，纯度：100％，ee值：100％)。ES-API：[M+H] +＝334.1。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.32(s，1H)，8.45(d，J＝2.2Hz，1H)，8.09(d，J＝2.2Hz，1H)，7.70(d，J＝1.9Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.25(s，1H)，4.91-4.71(m，2H)，4.05(t，J＝7.7Hz，1H)，3.90-3.86(m，2H)，3.67-3.42(m，1H)，3.10-1.06(m，1H)，2.89(dt，J＝11.3，6.6Hz，3H)，2.31(s，3H)，2.20-2.11(m，1H)，1.88-1.71(m，2H)，1.48-1.39(m，1H)。
实施例10化合物Z98及其异构体的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000127
步骤一：将2-(6-氯异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，0.18mmol)溶解在5ml醋酸中，室温加入NaBH4(55mg，1.44mmol)，反应0.5小时，浓缩，加入乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得到产物2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，粗品)，直接用于下一步。ES-API：[M+H] +＝337.1。
步骤二：2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，0.178)溶解在二氯甲烷中，冰水浴条件下，依次加入三乙胺(54mg，0.534mmoL)、乙酰氯(21mg，0.267mmol)，反应1小时后，反应完毕。乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，硅胶纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝80∶20)，得到2-(2-乙酰基-6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，两步收率88％)。ES-API：[M+H] +＝379.1。
步骤三：将2-(2-乙酰基-6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，0.158mmol)、(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)硼酸频哪醇酯(56mg，0.317mmol)、Sphos Pd G2(23mg，0.0317mmol)和K 2CO 3(65.4mg，0.474mmol)加入到1，4-二氧六环(2ml)和水(0.5ml)中，氮气置换，微波110℃反应1h，反应完毕，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，纯化得到叔丁基2-(2-乙酰基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，收率80％)。ES-API：[M+H] +＝475.2。
步骤四：将2-(2-乙酰基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，0.126mmol)溶解在3ml二氯甲烷中，加入2ml三氟乙酸，室温反应1h，反应完毕，浓缩，经制备HPLC(氨水法)纯化得到1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(Z98，35mg，收率74％)。ES-API：[M+H] +＝374.2. 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.32(s，1H)，8.45(d，J＝2.2Hz，1H)，8.09(d，J＝2.5Hz，1H)，7.75(dd，J＝10.4，2.0Hz，1H)，7.39(t，J＝3.0Hz，1H)，7.27-7.25(m，1H)，4.79(t，J＝17.1Hz，1H)，4.64-4.68(m，1H)，4.23-4.18(m，1H)，3.68(t，J＝5.9Hz，2H)，3.12-3.08(m，1H)，3.01-2.82(m，4H)，2.31(t，J＝1.5Hz，3H)，2.14-2.10(m，4H)，1.82-1.78(m，2H)，1.53-1.38(m，1H)。
步骤五：1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(Z98，35mg)用SFC手性拆分(柱型：ChiralpakIC 250mm*4.6mm*5um，流动相：HEX-ETOH-DEA＝50∶50∶2，流速：1ml/min，柱温：30℃，30MIN)得到两个异构体化合物。一个异构体化合物结构任意指定为(R)-1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(Z98-1，10mg，收率：28.5％，保留时间：3.65min，纯度：96％，ee值：100％)。ES-API：[M+H] +＝374.2.。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.33(s，1H)，8.46(d，J＝2.2Hz，1H)，8.09(d，J＝2.3Hz，1H)，7.75(dd，J＝9.8，2.0Hz，1H)，7.40(dd，J＝5.7，1.8Hz，1H)，7.26(s，1H)，4.79(t，J＝17.1Hz，1H)，4.65-4.60(m，1H)，4.24(dt，J＝19.8，7.7Hz，1H)，3.68(t，J＝5.9Hz，2H)，3.14-3.10(m，1H)，3.00-2.95(m，2H)，2.86(t，J＝6.1Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.25-2.17(m，1H)，2.16-2.10(m，3H)，1.91-1.75(m，3H)，1.56-1.42(m，1H)。一个异构体化合物结构任意指定为(S)-1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(Z98-2，10mg，收率：37.5％，保留时间：6.82min，纯度：97％，ee值：100％)。ES-API：[M+H] +＝374.2。
实施例11化合物Z99的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000128
步骤一：将2-(6-溴异色满-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(381mg，1mmol)、联硼酸频哪醇酯(762mg，3mmol)、Pd(dppf)Cl 2(73mg，0.1mmol)和醋酸钾(294mg，3mmol)溶解在1，4-二氧六环(8ml)中，微波100℃反应0.5小时，反应完毕，加入乙酸乙酯，过滤，浓缩，纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶50)得到2-(6-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼硼烷-2-基)异色烷-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(400mg，收率93％)。ES-API：[M+H] +＝430.3。
步骤二：将2-(6-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼硼烷-2-基)异色烷-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(123.5mg，0.288mmol)、5-溴-3，4-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(50mg，0.222mmol)、Sphos Pd G2(16mg，0.0222mmol)和K 2CO 3(92mg，0.666mmol)加入到1，4-二氧六环(2ml)和水(0.5ml)中，氮气置换，微波110℃反应1h，反应完毕，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶80)得到2-(6-(3，4-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，收率50.5％)。ES-API：[M+H] +＝448.2。
步骤三：将2-(6-(3-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]异色满-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.108mmol)溶解到二氯甲烷(2mL)中，加入1mL三氟乙酸中，室温反应0.5h，反应完毕，浓缩，加入7M氨/甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，经制备HPLC(氨水法)纯化得到3-甲基-5-(8-(吡咯烷-2-基)异色满-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(Z99，34mg，收率87％)。ES-API：[M+H] +＝348.2。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.24-11.17(m，1H)，7.94(s，1H)，7.35(d，J＝1.9Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.99(dd，J＝14.6，1.8Hz，1H)，4.90-4.75(m，2H)，4.08(t，J＝7.5Hz，1H)，3.94-3.84(m，2H)，3.57-3.40(m，2H)，3.03-2.98(m，1H)，2.90-2.84(m，2H)，2.55(d，J＝5.6Hz，3H)，2.45(d，J＝1.1Hz，3H)，1.84-1.73(m，2H)，1.68-1.60(m，1H)，1.46-1.40(m，1H)。
实施例12化合物Z100及其异构体的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000129
步骤一：将2-(6-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼硼烷-2-基)异色烷-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.2mmol)、5-溴-3-(嘧啶-4-基)吡啶-2-胺(86mg，0.2mmol)、Sphos Pd G2(28.8mg，0.04mmol)和K 2CO 3(83mg，0.6mmol)加入到1，4-二氧六环(2ml)和水(0.5ml)中，氮气置换，微波110℃反应1h，反应完毕，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶90)得到2-(6-(6-(6-(6-氨基-5-(噻吩-4-基))甲苯-3-基)异色烷-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(57mg，收率60％)。ES-API：[M+H] +＝474.2。
步骤二：将2-(6-(6-(6-(6-氨基-5-(噻吩-4-基))甲苯-3-基)异色烷-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(57mg，0.120mmol)溶解到二氯甲烷(2mL)中，加入1mL三氟乙酸中，室温反应0.5h，反应完毕，浓缩，加入7M氨/甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，经制备HPLC(氨水法)纯化得到3-(嘧啶-4-基)-5-(8-(吡咯烷-2-基)异色满-6-基)吡啶-2-胺(Z100，28mg，收率63％)。ES-API：[M+H] +＝374.2。
步骤三：将3-(嘧啶-4-基)-5-(8-(吡咯烷-2-基)异色满-6-基)吡啶-2-胺(Z100，25mg)用SFC手性拆分(柱型：Chiralpak IC 250mm*4.6mm*5um，流动相：HEX-ETOH-DEA＝40∶60∶2，流速：1ml/min，柱温：30℃，30MIN)得到两个异构体。一个异构体结构任意指定为(R)-3-(嘧啶-4-基)-5-(8-(吡咯烷-2-基)异色满-6-基)吡啶-2-胺(Z100-1，8mg，收率：32％，保留时间：6.64min，纯度：96％，ee值：100％)。ES-API：[M+H] +＝374.2。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ9.25(d，J＝1.3Hz，1H)，8.86(d，J＝5.6Hz，1H)，8.44(d，J＝2.3Hz，1H)，8.37(d，J＝2.4Hz，1H)，8.25(dd，J＝5.7，1.5Hz，1H)，7.75(s，2H)，7.64(d，J＝1.9Hz，1H)，7.35(d，J＝1.9Hz，1H)，4.88-4.72(m，2H)，4.01(t，J＝7.6Hz，1H)，3.93-3.83(m，2H)，3.70-3.47(m，1H)，3.10-3.06(m，1H)，2.90-2.86(m，3H)，2.14-2.10(m，1H)，1.87-1.70(m，2H)，1.44-1.40(m，1H)；另一个异构体结构任意指定为(S)-3-(嘧啶-4-基)-5-(8-(吡咯烷-2-基)异色满-6-基)吡啶-2-胺(Z100-2，8mg，收率：32％，保留时间：10.79min，纯度：97％，ee值：99％)。ES-API：[M+H] +＝374.2。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ9.26(d，J＝1.4Hz，1H)，8.86(d，J＝5.6Hz，1H)，8.45(d，J ＝2.3Hz，1H)，8.38(d，J＝2.3Hz，1H)，8.25(dd，J＝5.7，1.4Hz，1H)，7.81-7.71(m，2H)，7.65(d，J＝2.0Hz，1H)，7.37(d，J＝1.9Hz，1H)，4.88-4.73(m，2H)，4.05(t，J＝7.7Hz，1H)，3.91-3.83(m，2H)，3.71-3.46(m，1H)，3.10-3.06(m，1H)，2.95-2.84(m，3H)，2.14-2.10(m，1H)，1.87-1.70(m，2H)，1.52-1.44(m，1H)。
实施例13化合物Z101及其异构体的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000130
步骤一：将1-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-N，N-二甲基甲胺(1g，3.95mmol)、碘甲烷(2.8g，19.7mmol)加入到二氯甲烷/甲苯(40ml/80ml)中，封管室温反应20小时，反应完毕，浓缩，得到1-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-N，N，N-三甲基甲铵(1.6g，粗品)。ES-API：[M+H] +＝269.2。
步骤二：将1-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-N，N，N-三甲基甲铵(1.0g，2.52mmol)、溶解在四氢呋喃(100ml)中，依次加入TMSCN(554mg，5.59mmol)和TBAF(11.2ml，11.2mmol)，室温反应2小时，反应完毕。浓缩，乙酸乙酯稀释，依次用碳酸钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶50)，得到2-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙腈(480mg，收率80％)。ES-API：[M+H] +＝236.1/238.1。
步骤三：2-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙腈(50mg，0.211mmol)、2-(6-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼硼烷-2-基)异色烷-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(90.5mg，0.211mmol)、Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷加合物(17.2mg，0.0211mmol)和K 2CO 3(87.3mg，0.633mmol)加入到1，4-二氧六环(2ml)和水(0.5ml)中，氮气置换，微波110℃反应1h，反应完毕，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶90)得到2-(6-(3-(氰基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(45mg，收率47％)。ES-API：[M+H] +＝459.2。
步骤四：(6-(3-(氰基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(45mg，0.098mmol)溶解到二氯甲烷(2mL)中，加入1mL三氟乙酸中，室温反应0.5h，反应完毕，浓缩，加入7M氨/甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，经制备HPLC(氨水法)纯化得到2-(5-(8-(吡咯烷-2-基)异色满-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙腈(Z101，22mg，收率63％)。ES-API：[M+H] +＝359.2。
步骤五：将2-(5-(8-(吡咯烷-2-基)异色满-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙腈(Z101，20mg)用SFC手性拆分(柱型：Chiralpak IC 250mm*4.6mm*5um，流动相：HEX-ETOH-DEA＝50∶50∶2，流速：1ml/min，柱温：30℃，30MIN)得到两个异构体化合物。一个异构体化合物结构任意指定为(R)-2-(5-(8-(吡咯烷-2-基)异色满-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙腈(Z101-1，8mg，收率：40％，保留时间：9.46min，ee值：100％)。ES-API：[M+H] +＝359.2.。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.78(s，1H)，8.57(d，J＝2.2Hz，1H)，8.29-8.25(m，2H)，7.74(d，J＝1.9Hz，1H)，7.53(d，J＝2.2Hz，1H)，7.39(d，J＝1.9Hz，1H)，4.92-4.76(m，2H)，4.19(t，J＝7.9Hz，1H)，4.13(s，2H)，3.93-3.85(m，2H)，3.18(d，J＝7.2Hz，1H)，3.01(q，J＝8.3Hz，1H)，2.90(q，J＝6.5，5.9Hz，2H)，2.36(d，J＝1.9Hz，1H)，2.22-2.18(m，1H)，1.90-1.85(m，2H)，1.64-1.60(m，1H)；另一个异构体化合物结构任意指定为(S)-2-(5-(8-(吡咯烷-2-基)异色满-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙腈(Z101-2，8mg，收率：40％，保留时间：13.04min，ee值：99.55％)。ES-API：[M+H] +＝359.2。
实施例14化合物Z103的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000131
步骤一：6-溴异色满-8-甲醛(355mg，1.47mmol)溶于1，2-二氯乙烷(10mL)中，依次加入2.0M二甲胺四氢呋喃溶液(2.2mL，4.40mmol)，乙酸(265mg，4.41mmol)，和三乙酰氧基硼氢化钠(623mg，2.94mmol)，反应在室温下搅拌4小时。反应液加入二氯甲烷(50mL)，依次用饱和碳酸氢钠(20mL×2)，饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-5％)得到目标产物1-(6-溴异色满-8-基)-N，N-二 甲基甲胺(370mg，产率93％)，无色液体。ES-API：[M+H] +＝270.1/272.1。
步骤二：向5mL微波管里加入：1-(6-溴异色满-8-基)-N，N-二甲基甲胺(50mg，0.18mmol)，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(62mg，0.24mmol)，碳酸钾(75mg，0.54mmol)，2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基-联苯(8mg，0.018mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(13mg，0.018mmol)，1，4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)。用氮气吹1分钟，在微波反应器中110℃下反应1小时。反应液加入水(10mL)，用40mL乙酸乙酯萃取。有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(15mL)，饱和食盐水(15mL)洗涤，干燥后浓缩，粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到目标产物N，N-二甲基-1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)甲胺(Z103，32mg，收率54％)，白色固体。 1H NMR(50)0)MHz，DMSO-d 6)δ11.32(s，1H)，8.46(d，J＝1.5Hz，1H)，8.12(d，J＝1.5Hz，1H)，7.43-7.38(m，2H)，7.25(s，1H)，4.84(s，2H)，3.88(t，J＝5.5Hz，2H)，3.33(s，2H)，2.89(t，J＝5.5Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.16(s，6H)。ES-API：[M+H] +＝322.1。
实施例15化合物Z104及其异构体的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000132
步骤一：将1-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-N，N-二甲基甲胺(1.0g，3.95mmol)和碘甲烷(2.8g，19.75mmol)加入到40ml二氯甲烷和80ml甲苯的混合溶液中，室温搅拌20小时，反应完毕，浓缩得到1-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-N，N，N-三甲基碘化铵(1.5g，粗品)，直接用于下一步。ES-API：[M+H] +＝268.0/270.0。
步骤二：将1-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-N，N，N-三甲基碘化铵(1.5g，3.93mmol)、三甲基氰硅烷(503mg，5.08mmol)和四丁基氟化铵(11.8ml，11.8mmol，1MTHF溶液)加入到50ml四氢呋喃中，室温搅拌2小时，反应完毕，乙酸乙酯稀释，依次水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝80∶20)，得到2-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙腈(520mg，收率55％)。ES-API：[M+H] +＝236.0/238.0。
步骤三：将2-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙腈(150mg，0.638mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，依次加入(Boc) 2O(209mg，0.957mmol)、二异丙基乙胺(164mg，1.276mmol)和DMAP(7.6mg，0.0638mmol)，室温反应1小时，反应完毕。浓缩，乙酸乙酯稀释，依次水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝80∶20)，得到5-溴-3-(氰基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(205mg，收率95％)。ES-API：[M+H] +＝337.2/339.2。
步骤四：将5-溴-3-(氰基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(80mg，0.238mmol)溶解在干燥的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，冰水浴冷却，依次加入60％NaH(28.5mg，0.714mmol)和碘甲烷(34mg，0.238mmol)，反应0.5小时，反应完毕。冰水猝灭，乙酸乙酯稀释，依次水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝80∶20)，得到5-溴-3-(1-氰乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(35mg，收率42％)。ES-API：[M+H] +＝350.0/252.0。
步骤五：5-溴-3-(1-氰乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(35mg，0.10mmol)、(S)2-(6-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼硼烷-2-基)异色满-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(43mg，0.10mmol)、Sphos Pd G2(7.2mg，0.01mmol)和K 2CO 3(41.4mg，0.3mmol)加入到1，4-二氧六环(2ml)和水(0.5ml)中，氮气置换，微波110℃反应1h，反应完毕，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶90)得到(2S)2-(6-(6-(3-(1-氰乙基))-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(35mg，收率74％)。ES-API：[M+H] +＝473.2。
步骤六：(2S)2-(6-(6-(3-(1-氰乙基))-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(35mg，0.074mmol)溶解到二氯甲烷(2mL)中，加入1mL三氟乙酸中，室温反应0.5h，反应完毕，浓缩，加入7M氨/ 甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，经制备HPLC(氨水法)纯化得到2-(5-(8-((S)-吡咯烷基-2-基)异色满-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙腈(Z104，11mg，收率48％)。ES-API：[M+H] +＝373.2。
步骤七：将2-(5-(8-((S)-吡咯烷基-2-基)异色满-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙腈(Z104，8mg)用SFC手性拆分(柱型：Chiral pak IC 250mm*4.6mm*5um，流动相：ACN-IPA-DEA＝80-20-02，流速：1ml/min，柱温：30℃，35min)得到两个异构体化合物，一个异构体化合物结构任意指定为(S)-2-(5-(8-((S)-吡咯烷基-2-基)异色满-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙腈(Z104-1，1.5mg，收率：18.7％，保留时间：8.36min，纯度：75％，ee值：95％)。ES-API：[M+H] +＝373.2。另一个异构体结构任意指定为(R)-2-(5-(8-((S)-吡咯烷基-2-基)异色满-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙腈(Z104-2，2.9mg，收率：36.2％，保留时间：10.379min，纯度：86％，ee值：96％)。ES-API：[M+H] +＝373.2。
实施例16化合物Z105的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000133
步骤一：将5-溴-3-(氰基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(80mg，0.238mmol)溶解在干燥的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，冰水浴冷却，依次加入60％NaH(28.5mg，0.714mmol)和碘甲烷(168mg，1.19mmol)，冰水浴反应0.5小时，反应完毕。冰水猝灭，乙酸乙酯稀释，依次水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝80∶20)，得到5-溴-3-(2-氰基丙烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(70mg，收率81％)。ES-API：[M+H] +＝364.0/366.0。
步骤二：将5-溴-3-(2-氰基丙烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(70mg，0.192mmol)、(S)2-(6-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼硼烷-2-基)异色满-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(90.6mg，0.211mmol)、Sphos Pd G2(13.8mg，0.0192mmol)和K 2CO 3(0.576mg，79.5mmol)加入到1，4-二氧六环(2ml)和水(0.5ml)中，氮气置换，微波110℃反应1h，反应完毕，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：90)得到(2S)2-(6-(6-(3-(2-氰基丙烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(35mg，收率37.5％)。ES-API：[M+H] +＝487.2。
步骤三：(2S)2-(6-(6-(3-(2-氰基丙烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(35mg，0.072mmol)溶解到二氯甲烷(2mL)中，加入1mL三氟乙酸中，室温反应0.5h，反应完毕，浓缩，加入7M氨/甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，经制备HPLC(氨水)纯化得到(S)-2-甲基-2-(5-(8-(吡咯烷-2-基)异色满-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙腈(Z105，11mg，收率31％)。ES-API：[M+H] +＝387.2。
实施例17化合物Z106的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000134
步骤一：将2-溴-7-碘-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(1g，3.1mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，依次加入60％NaH(620mg，15.5mmol)、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(774mg，4.64mmol)，室温反应1小时，反应完毕。氯化铵水溶液猝灭，乙酸乙酯稀释，依次水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝80∶20)，得到2-溴-7-碘-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(1.2g，收率85.7％)。ES-API：[M+H] +＝453.9/455.9。
步骤二：将2-溴-7-碘-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(900mg，1.99mmol)和二(三叔丁基膦)钯(204mg，0.4mmol)溶解在干燥的四氢呋喃(5ml)中，冰水浴条件下，缓慢加入二甲基锌(2ml，2.0mmol，1M正己烷溶液)，冰水浴反应0.5小时，反应完毕。饱和氯化铵水溶液猝灭，乙酸乙酯稀释，依次水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝80∶20)，得到2-溴-7-甲基-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(70mg，收率10.2％)。ES-API：[M+H] +＝342.0/244.0。
步骤三：2-溴-7-甲基-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(34mg，0.10mmol)、(S)2-(6-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼硼烷-2-基)异色满-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(43mg，0.10mmol)、Sphos Pd G2(7.2mg，0.01mmol)和K 2CO 3(41.4mg，0.3mmol)加入到1，4-二氧六环(2ml)和水(0.5ml)中，氮气置换，微波110℃反应1h，反应完毕，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶90)得到(S)-2-(6-(7-甲基-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)异色满8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(20mg，收率36％)。ES-API：[M+H] +＝565.3。
步骤四：(S)-2-(6-(7-甲基-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)异色满8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(20mg，0.035)溶解到二氯甲烷(2mL)中，加入1mL三氟乙酸中，室温反应0.5h，反应完毕，浓缩，加入7M氨/甲醇溶液(5mL)，室温搅拌3小时，再次浓缩，经制备HPLC(氨水法)纯化得到(S)-7-甲基-2-(8-(吡咯烷-2-基)异色满-6-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(Z106，2.9mg，收率24.7％)。ES-API：[M+H] +＝335.2。
实施例18化合物Z107的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000135
步骤一：5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羧酸(300mg，1.24mmol)，1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(476mg，2.48mmol)和1-羟基苯并三唑(335mg，2.48mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和二甲基亚砜(0.7mL)中，依次加入N，N-二异丙基乙胺(480mg，3.72mmol)，(1-(氨基甲基)环丁基)甲醇(157mg，1.37mmol)，反应在室温下搅拌16小时。反应液加入饱和碳酸钠(8mL)，用乙酸乙酯萃取(60mL×2)。有机相干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：2-10％)得到目标产物5-溴-N-(((1-(羟甲基)环丁基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羧酰胺(265mg，产率63％)，白色固体。ES-API：[M+H] +＝338.1/340.1。
步骤二：向5mL微波管中加入1-(6-溴异色满-8-基)-N，N-二甲基甲胺(80mg，0.30mmol)，双(频哪醇合)二硼(91mg，0.36mmol)，[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(22mg，0.03mmol)，乙酸钾(88mg，0.90mmol)，1，4-二氧六环(2mL)，用氮气吹1分钟，反应在微波反应器中120℃反应30分钟。将反应冷却至室温，加入二氯甲烷(5mL)溶解，用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩得到淡棕色粗品N，N-二甲基-1-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼硼烷-2-基)异色满-8-基)甲胺(165mg)，该粗品无需进一步纯化即可使用。ES-API：[M+H] +＝318.3。
步骤三：向5mL微波管中加入：5-溴-N-(((1-(羟甲基)环丁基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羧酰胺(60mg，0.18mmol)，N，N-二甲基-1-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼硼烷-2-基)异色满-8-基)甲胺(165mg，粗品)，碳酸钾(75mg，0.54mmol)，2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基-联苯(8mg，0.018mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(13mg，0.018mmol)，1，4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，用氮气吹1分钟，在微波反应器中110℃下反应1小时。反应液加入水(5mL)，用乙酸乙酯萃取(60mL)。有机相用饱和食盐水洗涤(15mL)，干燥浓缩，粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到目标产物5-(8-(((二甲氨基)甲基)异色满-6-基)-N-(((1-(羟甲基)环丁基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(Z107，15mg，收率18.5％)，白色固体。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ12.19(s，1H)，8.61(d，J＝2.0Hz，1H)，8.55(d，J＝2.0Hz，1H)，8.23(d，J＝3.0Hz，1H)，8.07(t，J＝6.0Hz，1H)，7.39(s，2H)，4.84(s，2H)，4.72(t，J＝5.5Hz，1H)，3.88(t，J＝5.5Hz，2H)，3.41-3.34(m，6H)，2.90(t，J＝5.5Hz，2H)，2.16(s，6H)，1.88-1.66(m，6H).ES-API：[M+H] +＝449.2。
实施例19化合物Z136的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000136
步骤一：2-氯喹啉-4-羧酸(3.0g，14.49mmol)悬浮于二氯甲烷(25mL)，在0℃下加入草酰氯(3.68g，28.98mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.1mL)，在室温下搅拌反应2小时。冷却到0℃，缓慢滴加甲醇(20mL)，在室温下搅拌反应1小时。反应液加入水(40mL)，用二氯甲烷萃取(80mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到2-氯喹啉-4-羧酸甲酯(2.95g，收率：92％)，淡棕色固体。ES-API：[M+H] +＝222.1。
步骤二：2-氯喹啉-4-羧酸甲酯(2.95g，13.35mmol)溶于甲醇(50mL)，在0℃下分批加入硼氢化钠(1.52g，40.05mmol)，室温下搅拌反应18小时。反应液加入饱和氯化铵溶液(40mL)和水(20mL)，旋掉甲醇，用二氯甲烷萃取(100mL×3)。有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：1-5％)得到(2-氯喹啉-4-基)甲醇(1.65g，收率：64％)，灰白色固体。ES-API：[M+H] +＝194.1。
步骤三：(2-氯喹啉-4-基)甲醇(1.55g，8.03mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，冷却到0℃，加入戴斯-马丁氧化剂(4.08g，9.64mmol)，在室温下搅拌反应2小时。反应液加入饱和硫代硫酸钠溶液(60mL)，用二氯甲烷萃取(60mL×2)。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(60mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-30％)得到2-氯喹啉-4-甲醛(1.45g，收率94％)，白色固体。ES-API：[M+H] +＝192.1。
步骤四：2-氯喹啉-4-甲醛(1.0g，5.23mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.26g，10.46mmol)溶于二氯甲烷(25mL)加入四乙氧基钛(2.98g，13.08mmol)，在室温下搅拌反应18小时。反应液加入饱和食盐水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(80mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-5％)得到(S，E)-N-((2-氯喹啉-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺(1.5g，收率：97％)，白色固体。ES-API：[M+H] +＝295.1。
步骤五：(S，E)-N-((2-氯喹啉-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺(1.35g，4.59mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，在氮气保护下，-78℃下滴加(2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基)溴化镁四氢呋喃溶液(27.5mL，13.77mmol，0.5M)，在-78℃下搅拌反应30分钟。饱和氯化铵溶液淬灭(20mL)反应，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(25mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到(S)-N-((S)-1-(2-氯喹啉-4-基)-3-(1，3-二噁烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.88g，收率：100％)，白色固体。ES-API：[M+H] +＝411.2。
步骤六：三氟乙酸(20mL)和水(1mL)，冷却到0℃，分批加入(S)-N-((S)-1-(2-氯喹啉-4-基)-3-(1，3-二噁烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.88g，4.59mmol)，反应在室温下搅拌45分钟，加入三乙基硅烷(5.32g，45.90mmol)，在室温下搅拌反应16小时。反应液浓缩得到(S)-2-氯-4-(吡咯烷-2-基)喹啉三氟乙酸盐(4.1g，粗品)，无需进一步纯化直接用于下一步反应。ES-API：[M+H] +＝233.1(游离碱)。
步骤七：(S)-2-氯-4-(吡咯烷-2-基)喹啉三氟乙酸盐(4.1g，粗品)溶于二氯甲烷(40mL)，在0℃下加入三乙胺(1.62g，16.0mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.74g，8.0mmol)，室温下搅拌反应1小时。反应液加入二氯甲烷(40mL)，依次用水(25mL)，饱和食盐水洗涤(25mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-30％)得到(S)-2-(2-氯喹啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.15g，2步收率：75％)，粘稠状液体。ES-API：[M+H] +＝333.2。
步骤八：向5mL微波管里加入(S)-2-(2-氯喹啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，0.23mmol)，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(76mg，0.23mmol)，碳酸钾(95mg，0.69mmol)，2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基-联苯(9mg，0.023mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(17mg，0.023mmol)，1，4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)。用氮气吹1分钟，在110℃下微波反应器中反应1小时。反应液加入水(5mL)，乙酸乙酯萃取(40mL)。有机相用饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-3％)得到(S)-2-(2-(3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)喹啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(42mg，收率：42％)，白色固体。ES-API：[M+H] +＝429.3。
步骤九：(S)-2-(2-(3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)喹啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(42mg，0.10mmol)溶于甲醇(1ml)，加入4M盐酸二氧六环溶液(3ml)，于室温下搅拌反应1小时。反应液浓缩，加入7.0M氨/甲醇溶液(4mL)，溶剂旋干。粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到(S)-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-(吡咯烷-2-基)喹啉(Z136，20mg，收率：62％)，白色固体。ES-API：[M+H] +＝329.1。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.49(s，1H)，9.09(d，J＝2.0Hz，1H)，8.68(d，J＝1.5Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.19(d，J＝8.5Hz，1H)，8.10(d，J＝8.5Hz，1H)，7.77-7.72(m，1H)，7.60-7.54(m，1H)，7.31(s，1H)，4.88(t，J＝7.5Hz，1H)，3.22-3.14(m，1H)，3.10-3.04(m，1H)，2.50-2.45(m，1H)，2.37(s，3H)，1.88-1.78(m，2H)，1.60-1.50(m，1H)。
实施例20化合物Z109的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000137
步骤一：将化合物四氢吡咯(147mg，2.07mmol)和醋酸(13mg，0.21mmol)加入到6-溴异色满-8-甲醛(100mg，0.41mmol)的1，2-二氯乙烷(2mL)溶液中，混合物室温搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(52mg，0.83mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，用氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应，二氯甲烷(5mLX3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用快速硅胶柱(0-6％甲醇(1％氨水)/二氯甲烷)纯化得到1-((6-溴异色满-8-基)甲基)吡咯烷(90mg，收率：74％)，无色液体。ES-API：[M+H] +＝296.0，298.0。
步骤二：氮气保护下，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(55mg，0.21mmol)，1-((6-溴异色满-8-基)甲基)吡咯烷(80mg，0.27mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(14mg，0.02mmol)，2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯(8mg，0.02mmol)和碳酸钾(87mg，0.63mmol)的1，4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合溶液在110℃下微波搅拌0.5小时。反应液倒入乙酸乙酯(10mL)，依次用饱和食盐水(5mL)和水(5mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到3-甲基-5-(8-(吡咯烷-1-基甲基)异色满-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(Z109，30mg，收率：41％)，白色固体。ES-API：[M+H] +＝348.3。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.33(s，1H)，8.46(d，J＝2.0Hz，1H)，8.11(d，J＝1.6Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.40(s，1H)，7.26(s，1H)，4.85(s，2H)，3.88(t，J＝5.5Hz，2H)，2.88(t，J＝5.5Hz，2H)，2.45(s，4H)，2.31(s，3H)，1.69(s，4H)。
实施例21化合物Z114的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000138
步骤一：将化合物N-甲基哌嗪(207mg，2.07mmol)和醋酸(13mg，0.21mmol)加入到6-溴异色满-8-甲醛(100mg，0.41mmol)的1，2-二氯乙烷(2mL)溶液中，混合物室温搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(52mg，0.83mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，用氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应，二氯甲烷(5mLX3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用快速硅胶柱(0-6％甲醇(1％氨水)/二氯甲烷)纯化得到1-((6-溴异色满-8-基)甲基)-4-甲基哌嗪(100mg，收率：75％)，无色液体。ES-API：[M+H] +＝325.1，327.1。
步骤二：氮气保护下，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(55mg，0.21mmol)，1-((6-溴异色满-8-基)甲基)-4-甲基哌嗪(88mg，0.27mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(14mg，0.02mmol)，2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯(8mg，0.02mmol)和碳酸钾(87mg，0.63mmol)的1，4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合溶液在110℃下微波搅拌反应0.5小时。反应液倒入乙酸乙酯(10mL)，依次用饱和食盐水(5mL)和水(5mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到3-甲基-5-(8-((4-甲基哌嗪)-1-基)甲基)异色满-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(Z114，31mg，收率：39％)，白色固体。ES-API：[M+H] +＝377.4。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.33(s，1H)，8.46(s，1H)，8.12(s，1H)，7.40(s，2H)，7.26(s，1H)，4.85(s，2H)，3.88(t，J＝4.5，2H)，3.42(s，2H)，3.34(s，4H)，2.89(t，J＝5.5，2H)，2.37(s，4H)，2.31(s，3H)，2.14(s，3H)。
实施例22化合物Z115的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000139
步骤一：将吗啉(180mg，2.07mmol)和醋酸(13mg，0.21mmol)加入到6-溴异色满-8-甲醛(100mg，0.41mmol)的1，2-二氯乙烷(2mL)溶液中，混合物室温搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(52mg，0.83mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，用氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应，二氯甲烷(5mLX3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用快速硅胶柱(0-6％甲醇(1％氨水)/二氯甲烷)纯化得到4-((6-溴异色满-8-基)甲基)吗啉(90mg，收率：70％)，无色液体。ES-API：[M+H] +＝312.0，314.0。
步骤二：氮气保护下，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(55mg，0.21mmol)，4-((6-溴异色满-8-基)甲基)吗啉(80mg，0.27mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(14mg，0.02mmol)，2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯(8mg，0.02mmol)和碳酸钾(87mg，0.63mmol)的1，4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合溶液在110℃下微波搅拌反应0.5小时。反应液倒入乙酸乙酯(10mL)，依次用饱和食盐水(5mL)和水(5mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到4-((6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)甲基)吗啉(Z115，41mg，收率：52％)，白色固体。ES-API：[M+H] +＝364.3。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.33(s，1H)，8.47(d，J＝2.0Hz，1H)，8.12(d，J＝2.0Hz，1H)，7.42(s，2H)，7.26(s，1H)，4.87(s，2H)，3.89(t，J＝5.5Hz，2H)，3.55(s，4H)，3.43(s，2H)，2.89(t，J＝5.5Hz，2H)，2.37(s，4H)，2.31(s，3H)。
实施例23化合物Z111的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000140
步骤一：将化合物异丙胺(122mg，2.07mmol)和醋酸(13mg，0.21mmol)加入到6-溴异色满-8-甲醛(100mg，0.41mmol)的1，2-二氯乙烷(2mL)溶液中，混合物室温搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(52mg，0.83mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，用氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应，二氯甲烷(5mLX3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用快速硅胶柱(0-6％甲醇(1％氨水)/二氯甲烷)纯化得到N-((6-溴异色满-8-基)甲基)丙-2-胺(90mg，收率：77％)，无色液体。ES-API：[M+H] +＝284.1，286.1。
步骤二：氮气保护下，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(55mg，0.21mmol)，N-((6-溴异色满-8-基)甲基)丙-2-胺(77mg，0.27mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(14mg，0.02mmol)，2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯(8mg，0.02mmol)和碳酸钾(87mg，0.63mmol)的1，4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合溶液在110℃下微波搅拌0.5小时。反应液倒入乙酸乙酯(10mL)，依次用饱和食盐水(5mL)和水(5mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到N-((6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)甲基)丙-2-胺(Z111，40mg，收率57％)，白色固体。ES-API：[M+H] +＝336.3。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.33(s，1H)，8.48(d，J＝1.5Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.50(s，1H)，7.37(s，1H)，7.26(s，1H)，4.85(s，2H)，3.88(t，J＝5.5Hz，2H)，3.62(s，2H)，2.88(t，J＝5.0Hz，2H)，2.77(dt，J＝12.0，6.0Hz，1H)，2.31(s，3H)，1.78(br s，1H)，1.04(d，J＝6.2Hz，6H)。
实施例24化合物Z112的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000141
步骤一：将化合物环丙甲胺(147mg，2.07mmol)和醋酸(13mg，0.21mmol)加入到6-溴异色满-8-甲醛(100mg，0.41mmol)的1，2-二氯乙烷(2mL)溶液中，混合物室温搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(52mg，0.83mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，用氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应，二氯甲烷(5mLX3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用快速硅胶柱(0-6％甲醇(1％氨水)/二氯甲烷)纯化得到1-(6-溴异色满-8-基)-N-(环丙基甲基)甲胺(90mg，收率：74％)，无色液体。ES-API：[M+H] +＝296.0，298.1。
步骤二：氮气保护下，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(55mg，0.21mmol)，1-(6-溴异色满-8-基)-N-(环丙基甲基)甲胺(80mg，0.27mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(14mg，0.02mmol)，2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯(8mg，0.02mmol)和碳酸钾(87mg，0.63mmol)的1，4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合溶液在110℃下微波搅拌0.5小时。反应液倒入乙酸乙酯(10mL)，依次用饱和食盐水(5mL)和水(5mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到1-环丙基-N-((6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)甲基)甲胺(Z112，11mg，收率：15％)，白色固体。ES-API：[M+H] +＝348.3。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.33(s，1H)，8.48(d，J＝2.0Hz，1H)，8.12(d，J＝2.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.38(s，1H)，7.26(s，1H)，4.83(s，2H)，3.88(t，J＝5.5Hz，2H)，3.66(s，2H)，2.88(t，J＝5.5Hz，2H)，2.45(d，J＝7.0Hz，2H)，2.31(s，3H)，0.93(m，1H)，0.50-0.31(m，2H)，0.12(m，2H)。
实施例25化合物Z113的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000142
步骤一：将化合物3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(264mg，1.25mmol)和醋酸(19mg，0.31mmol)加入到6-溴异色满-8-甲醛(150mg，0.62mmol)的1，2-二氯乙烷(2mL)溶液中，混合物室温搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(78mg，1.25mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，用氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应，二氯甲烷(5mLX3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用快速硅胶柱(0-6％甲醇(1％氨水)/二氯甲烷)纯化得到3-((6-溴异色满-8-基)甲基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(180mg，收率66％)，无色液体。ES-API：[M+H] +＝437.2，439.2。
步骤二：氮气保护下，冰浴条件下缓慢将氢化铝锂的四氢呋喃溶液(0.5mL，1.23mmol，2.5M)加入到3-((6-溴异色满-8-基)甲基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(180mg，0.41mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中。反应液在70℃下搅拌1小时，冷却至室温，用十水合硫酸钠(20g)淬灭反应，硅藻土过滤，滤液旋干得到3-((6-溴异色满-8-基)甲基)-8-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷(150mg，粗品)。API：[M+H] +＝351.1，353.1。
步骤三：氮气保护下，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(55mg，0.21mmol)，3-((6-溴异色满-8-基)甲基)-8-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷(97mg，0.27mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(14mg，0.02mmol)，2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯(8mg，0.02mmol)和碳酸钾(87mg，0.63mmol)的1，4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合溶液在110℃下微波搅拌0.5小时。反应液倒入乙酸乙酯(10mL)，依次用饱和食盐水(5mL)和水(5mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到3-甲基-5-(8-((8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲基)异色满-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(Z113，19mg，收率：22％)，白色固体。ES-API：[M+H] +＝403.3。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.32(s，1H)，8.45(d，J＝1.5Hz，1H)，8.11(d，J＝1.5Hz，1H)，7.42-7.36(m，2H)，7.25(s，1H)，4.85(s，2H)，3.88(t，J＝5.5Hz，2H)，3.39(s，2H)，2.97(s，2H)，2.89(t，J＝5.0Hz，2H)，2.43(d，J＝8.0Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.21(d，J＝10Hz，2H)，2.13(s，3H)，1.86-1.78(m，2H)，1.63-1.55(m，2H)。
实施例26化合物Z186的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000143
步骤一：将8-溴-6-氯异喹啉(1g，4.12mmol)溶解在乙腈(30mL)中，加入碘甲烷(2.92g，20.6mmol)，封管中加热反应5小时，反应完毕。冷却至室温，浓缩得到8-溴-6-氯-2-甲基异喹啉-2-鎓碘化物(1.5g，粗品)。ES-API：[M+H] +＝256.0，258.0。
步骤二：将8-溴-6-氯-2-甲基异喹啉-2-鎓碘化物(1.4g，粗品)溶解在甲醇(30mL)中，冰水浴下，缓慢加入硼氢化钠(1.12g，29.4mmol)，室温反应2小时，反应完毕，加入乙酸乙酯(100mL)，依次用水(30mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，粗品经快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝50∶50)得到8-溴-6-氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(750mg，2步收率：78％)。ES-API：[M+Na] +＝260，262。
步骤三：将8-溴-6-氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(520mg，2.0mmol)溶解在干燥四氯化碳(20mL)和乙腈(5 mL)中，依次加入高碘酸钠(1.28g，6.0mmol)的水溶液(10mL)和三氯化钌(124mg，0.6mmoL)，室温反应4小时，加入硫代硫酸钠水溶液猝灭反应，用二氯甲烷(30mL x 2次)萃取，分离有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝80∶20)得到8-溴-6-氯-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(110mg，收率：20％)。ES-API：[M+H] +＝274，276。
步骤四：将8-溴-6-氯-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(100mg，0.365mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(146mg，1.09mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(29.7mg，0.0365mmol)、三乙胺(36.8mg，0.365mmol)和乙醇(8mL)，氮气置换，在100℃下微波反应1小时，加入乙酸乙酯(50mL)，依次用水(20mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)得到6-氯-2-甲基-8-乙烯基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(50mg，收率：62％)。ES-API：[M+H] +＝222.0。
步骤五：将6-氯-2-甲基-8-乙烯基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(50mg，0.226mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)中，室温加入二水合锇酸钾(25mg，0.0678mmol)和高碘酸钠(290mg，1.35mmol)的水溶液(2mL)，室温反应2小时后，冷却至0℃，加入硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用水(20mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，粗品经柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝3∶1)得到6-氯-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-甲醛(36mg，收率：72％)。ES-API：[M+H] +＝224.0。
步骤六：将6-氯-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-甲醛(36mg，0.161mmol)溶解在四氢呋喃中(10mL)，依次加入二甲胺的四氢呋喃溶液(0.24mL，0.0483mmol，2M)、冰醋酸(9.66mg，0.161mmol)和氰基硼氢化钠(20mg，0.322mmoL)，室温反应2小时，反应完毕，加入乙酸乙酯(20mL)，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，粗品经硅胶柱纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝90∶10)得到6-氯-8-((二甲基氨基)甲基)-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(25mg，收率：61.7％)。ES-API：[M+H] +＝253.1。
步骤七：将6-氯-8-((二甲基氨基)甲基)-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(25mg，0.1mmol)、3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(25.8mg，0.1mmol)、Sphos G2Pd(7.2mg，0.01mmol)和碳酸钾(41.4mg，0.3mmol)溶解在1，4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)中，在100℃下微波反应0.5小时，反应完毕，过滤，浓缩，经HPLC(氨水法)纯化得到8-((二甲基氨基)甲基)-2-甲基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(Z186，3.5mg，收率：10％)。ES-API：[M+H] +＝349.2。
实施例27化合物Z131的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000144
步骤一：(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70mg，0.16mmol)和三乙胺(48mg，0.48mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，室温下加入2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(51mg，0.24mmol)，反应在室温下搅拌16小时。反应液加入水(5mL)，用乙酸乙酯萃取(40mL)。有机相用饱和食盐水洗涤(15×3mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(7M氨甲醇/二氯甲烷：0-5％)得到(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70mg，收率：84％)，淡黄色固体。ES-API：[M+H] +＝515.3。
步骤二：(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(65mg，0.13mmol)加入3M盐酸甲醇溶液(4ml)，于室温下搅拌反应1小时。反应液浓缩，加入7.0M氨/甲醇溶液(5mL)，溶剂旋干。粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到(S)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(Z131，48mg，收率：92％)，淡黄色固体。ES-API：[M+H] +415.1。 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.37(d，J＝2.0Hz，1H)，7.71(d，J＝1.5Hz，1H)，7.57(d，J＝1.5Hz，1H)，7.26(q，J＝1.0Hz，1H)，4.79(dd，J＝10.0，7.0Hz，1H)，4.11(d，J＝15.0Hz，1H)，4.00(d，J＝15.0Hz，1H)，3.65-3.56(m，1H)，3.52-3.44(m，1H)，3.40(d，J＝10.0Hz，1H)，3.36(d，J＝10.0Hz，1H)，3.10-2.98(m，4H)，2.58-2.48(m，1H)，2.39(d，J＝1.0Hz，3H)，2.37-2.19(m，3H)。
实施例28化合物Z190的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000145
步骤一：将3-溴-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.31g，10.0mmol)溶解在干燥的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入氰化锌(1.17mg，10.0mmol)和四(三苯基膦)钯(1.15g，1.0mmol)，在100℃下反应2小时，反应完毕。加入乙酸乙酯稀释(30mL)，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入二氯甲烷稀释(30mL)。依次加入二碳酸二叔丁酯(3.27g，15mmoL)和三乙胺(2.02g，20.0mmoL)，室温搅拌1小时。反应完毕，浓缩，粗品经硅胶柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝70∶30)得到5-氯-3-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(260mg，收率：9.3％)。ES-API：[M+H] +＝278，222。
步骤二：将5-氯-3-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.129mmol)、(S)-2-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼硼烷-2-基)异色满-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(55.7mg，0.129mmol)、Sphos Pd G2(9.3mg，0.0129mmol)和碳酸钾(53.4mg，0.387mmol)加入到1，4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)中，氮气置换，在110℃下微波反应1小时。反应完毕，加入乙酸乙酯(20mL)，依次用水(10mL)、饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶90)得到(S)-5-(8-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)异苯并二氢吡喃-6-基)-3-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(15mg，收率：21％)。ES-API：[M+H] +＝545.2。
步骤三：(S)-5-(8-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)异苯并二氢吡喃-6-基)-3-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(15mg，0.027mmol)溶解到二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸中(1mL)，室温反应0.5小时，反应完毕，浓缩，加入氨/甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，经HPLC(三氟乙酸法)纯化得到(S)-5-(8-(吡咯烷-2-基)异苯并二氢吡喃-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈(Z190，三氟乙酸盐，2mg，收率：21.7％)。ES-API：[M+H] +＝345.2。
实施例29化合物Z199的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000146
步骤一：将5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2g，6.21mmol)溶解在二氯甲烷中(50mL)，依次加入二碳酸二叔丁酯(2.03g，9.31mmol)、三乙胺(1.25g，12.4mmol)和二甲氨基吡啶(75mg，0.621mmol)，室温反应1小时，浓缩，粗品经硅胶柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝60∶40)得到5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(2.3g，收率：87.7％)ES-API：[M+H] +＝423.0，424.0。
步骤二：将5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.236mmol)溶解在干燥的二氧六环(8mL)中，依次加入吡啶-3-基硼酸(29mg，0.236mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯-二氯甲烷复合物(19.2mg，0.0236mmol)，在80℃下反应0.5小时，反应完毕。加入乙酸乙酯稀释(30mL)，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝70∶30)得到5-溴-3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(40mg，收率：45％)。ES-API：[M+H] ++＝373，375。
步骤三：将5-溴-3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(40mg，0.11mmol)、(S)-2-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼硼烷-2-基)异色满-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(45mg，0.11mmol)、Sphos Pd G2(7.7mg，0.011mmol)和碳酸钾(45mg，0.387mmol)加入到1，4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)中，氮气置换，在110℃下微波反应1小时，反应完毕，加入乙酸乙酯(20mL)，依次用水(10mL)、饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶90)得到(S)-5-(8-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)异苯并二氢吡喃-6-基)- 3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(10mg，收率：15.3％)。ES-API：[M+H] +＝597.3。
步骤四：(S)-5-(8-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)异苯并二氢吡喃-6-基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(10mg，0.017mmol)溶解到二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸中(1mL)，室温反应0.5小时，反应完毕，浓缩，加入氨/甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，经制备HPLC(氨水法)纯化得到(S)-3-(吡啶-3-基)-5-(8-(吡咯烷-2-基)异苯并二氢吡喃-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(Z199，3.3mg，收率：48％)。ES-API：[M+H] +＝397.2。
实施例30化合物Z116-1和化合物Z116-2的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000147
步骤一：氮气保护下，6，8-二溴异色满(300mg，1.03mmol)，D-脯氨醇(114mg，1.13mmol)，碘化亚铜(19mg，0.1mmol)，碳酸钾(285mg，2.06mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合溶液在100℃下搅拌过夜。反应结束后，倒入乙酸乙酯(15mL)中，用饱和食盐水(5mLX3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用制备薄层色谱板(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到(R)-(1-(6-溴异色满-8-基)吡咯烷-2-基)甲醇(30mg，收率9％)，无色液体。ES-API：[M+H] +＝312.0，314.0。
步骤二：氮气保护下，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(20mg，0.08mmol)，(R)-(1-(6-溴异色满-8-基)吡咯烷-2-基)甲醇(30mg，0.10mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(7mg，0.01mmol)，2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯(4mg，0.01mmol)和碳酸钾(33mg，0.24mmol)的1，4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合溶液在120℃下微波搅拌0.5小时。反应液倒入乙酸乙酯(10mL)，依次用饱和食盐水(5mL)和水(5mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到(R)-(1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)吡咯烷-2-基)甲醇(Z116-1，3mg，收率：10％)，白色固体。ES-API：[M+H] +＝364.3。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.34(s，1H)，8.08(d，J＝2.0Hz，1H)，7.78(d，J＝2.0Hz，1H)，7.26(s，1H)，6.39(d，J＝2.0Hz，1H)，6.36(d，J＝2.0Hz，1H)，4.74(t，J＝5.5Hz，1H)，4.44(d，J＝2.0Hz，2H)，3.89-3.81(m，2H)，3.69-3.64(m，1H)，3.55-3.46(m，1H)，3.42-3.34(m，1H)，3.17-3.10(m，1H)，3.03(dd，J＝16.1，9.1Hz，1H)，2.80(t，J＝5.5Hz，2H)，2.26(d，J＝0.7Hz，3H)，2.05-1.79(m，4H)。
步骤三：氮气保护下，6，8-二溴异色满(300mg，1.03mmol)，L-脯氨醇(114mg，1.13mmol)，碘化亚铜(19mg，0.1mmol)，碳酸钾(285mg，2.06mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合溶液在100℃下搅拌过夜。反应结束后，倒入乙酸乙酯(15mL)中，用饱和食盐水(5mLX3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用制备色谱板(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到(S)-(1-(6-溴异色满-8-基)吡咯烷-2-基)甲醇(30mg，收率9％)，无色液体。ES-API：[M+H] +＝312.0，314.0。
步骤四：氮气保护下，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(20mg，0.08mmol)，(S)-(1-(6-溴异色满-8-基)吡咯烷-2-基)甲醇(30mg，0.10mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(7mg，0.01mmol)，2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯(4mg，0.01mmol)和碳酸钾(33mg，0.24mmol)的1，4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合溶液在120℃下微波搅拌0.5小时。反应液倒入乙酸乙酯(10mL)，依次用饱和食盐水(5mL)和水(5mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到(S)-(1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)吡咯烷-2-基)甲醇(Z116-2，4mg，收率：14％)，白色固体。ES-API：[M+H] +＝364.3。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.34(s，1H)，8.07(d，J＝2.0Hz，1H)，7.78(d，J＝2.0Hz，1H)，7.26(s，1H)，6.39(d，J＝2.0Hz，1H)，6.36(d，J＝2.5Hz，1H)，4.77-4.70(m，1H)，4.44(s，2H)，3.87-3.82(m，2H)，3.70-3.64(m，1H)，3.55-3.46(m，1H)，3.42-3.35(m，1H)，3.19-3.10(m，1H)，3.07-2.98(m，1H)，2.80(t，J＝5.6Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.02-1.82(m，4H)。
实施例31化合物Z110的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000148
步骤一：将化合物二乙胺盐酸盐(227mg，2.07mmol)加入到6-溴异色满-8-甲醛(100mg，0.41mmol)的1，2-二氯乙烷(2mL)溶液中，混合物室温搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(52mg，0.83mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，用氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应，二氯甲烷(5mLX3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用快速硅胶柱(0-6％甲醇(1％氨水)/二氯甲烷)纯化得到N-((6-溴异色满-8-基)甲基)-N-乙基乙胺(90mg，收率：74％)，无色液体。ES-API：[M+H] +＝298.1，300.1。
步骤二：氮气保护下，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(55mg，0.21mmol)，N-((6-溴异色满-8-基)甲基)-N-乙基乙胺(80mg，0.27mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(14mg，0.02mmol)，2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯(8mg，0.02mmol)和碳酸钾(87mg，0.63mmol)的1，4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合溶液在110℃下微波搅拌0.5小时。反应液倒入乙酸乙酯(10mL)，依次用饱和食盐水(5mL)和水(5mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到N-乙基-N-((6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)甲基)乙胺(Z110，14mg，收率：19％)，白色固体。ES-API：[M+H] +＝350.3。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.33(s，1H)，8.46(s，1H)，8.11(s，1H)，7.45(s，1H)，7.39(s，1H)，7.26(s，1H)，4.86(s，2H)，3.87(s，2H)，3.49(s，2H)，2.89(s，2H)，2.46(d，J＝6.5Hz，4H)，2.31(s，3H)，0.98(t，J＝6.5Hz，6H)。
实施例32化合物Z226的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000149
步骤一：在0℃下向含有2-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酸(100mg，0.392mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液的烧瓶中滴加草酰氯(0.49mL，0.784mmol)，然后加入N，N-二甲基甲酰胺(0.024mL，0.313mmol)。混合物在室温下搅拌1小时，浓缩后，加入二氯甲烷(10mL)和氨水(2mL)，室温搅拌1小时。浓缩，粗品经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶90)得到2-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酰胺(40mg，收率：40％)。ES-API：[M+H] +＝254.1，256.1。
步骤二：将2-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酰胺(40mg，0.157mmol)、(S)-2-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼硼烷-2-基)异色满-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(67mg，0.157mmol)、Sphos Pd G2(11.3mg，0.0157mmol)和碳酸钾(65mg，0.472mmol)加入到1，4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)中，氮气置换，在110℃下微波反应1小时。反应完毕，加入乙酸乙酯(20mL)，依次用水(10mL)、饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶90)纯化得到(S)-2-(6-(3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异苯并二氢吡喃-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，粗品)。ES-API：[M+H] +＝477.2。
步骤三：将(S)-2-(6-(3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异苯并二氢吡喃-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，粗品)溶解到二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸中(1mL)，室温反应0.5小时。反应完毕，浓缩，加入氨/甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，经制备HPLC(氨水法)纯化得到(S)-2-(5-(8-(吡咯烷-2-基)异苯并二氢吡喃-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酰胺(Z226，15mg，2步收率：25.4％)。ES-API：[M+H] +＝377.2。
实施例33化合物Z233的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000150
步骤一：将2M二甲胺四氢呋喃溶液(1mL，2mmol)和醋酸(13mg，0.21mmol)加入到6-溴异色满-8-甲醛(100mg，0.41mmol)的1，2-二氯乙烷(2mL)溶液中，混合物室温搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(52mg，0.83mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，用氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应，二氯甲烷(5mLX3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用快速硅胶柱(0-6％甲醇(1％氨水)/二氯甲烷)纯化得到1-(6-溴异色满-8-基)-N，N-二甲基甲胺(90mg，收率：81％)，无色液体。ES-API：[M+H] +＝270.1，272.1。
步骤二：氮气保护下，5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(43mg，0.18mmol)，1-(6-溴异色满-8-基)-N，N-二甲基甲胺(40mg，0.15mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(7mg，0.01mmol)，2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯(4mg，0.01mmol)和碳酸钾(62mg，0.45mmol)的1，4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合溶液在110℃下微波搅拌0.5小时。反应液倒入乙酸乙酯(10mL)，依次用饱和食盐水(5mL)和水(5mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用快速硅胶柱(0-6％甲醇(1％氨水)/二氯甲烷)纯化得到1-(6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)-N，N-二甲基甲胺(40mg，收率：88％)，白色固体。ES-API：[M+H] +＝308.2。
步骤三：将N-氯代丁二酰亚胺(9mg，65μmol)加入到1-(6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)-N，N-二甲基甲胺(20mg，65μmol)的乙腈(1mL)溶液中，室温搅拌2小时。用硫代硫酸钠溶液(1mL)淬灭反应，乙酸乙酯(1mL)萃取，旋干，用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到1-(6-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)-N，N-二甲基甲胺(Z233，8mg，收率：36％)，白色固体。ES-API：[M+H] +＝342.2。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ12.05(s，1H)，8.59(d，J＝2.0Hz，1H)，8.10(d，J＝2.0Hz，1H)，7.73(d，J＝2.0Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.43(s，1H)，4.84(s，2H)，3.88(t，J＝5.5Hz，2H)，3.34(s，2H)，2.90(t，J＝5.5Hz，2H)，2.16(s，6H)。
实施例34化合物Z108-1的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000151
步骤一：氮气保护下，6，8二溴异色满(2g，6.85mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液冷却至-60℃，缓慢滴加正丁基锂的四氢呋喃溶液(2.74mL，6.85mmol，2.5M)，在此温度下搅拌2小时。然后加入N-甲基-N-甲氧基乙酰胺(1.41g，13.70mmol)，继续搅拌10分钟。用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mLX3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用快速硅胶柱(0-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到1-(6-溴异色满-8-基)乙-1-酮(200mg，收率：11％)。ES-API：[M+H] +＝255。
步骤二：将二甲胺的四氢呋喃溶液(1mL，2mmol，2M)和四异丙氧基钛(222mg，0.78mmol)加入到1-(6-溴异色满-8-基)乙-1-酮(200mg，0.78mmol)的1，2-二氯乙烷(2mL)溶液中，混合物室温搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(98mg，1.56mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，用氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应，二氯甲烷(5mLX3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用快速硅胶柱(0-6％甲醇(1％氨水)/二氯甲烷)纯化得到1-(6-溴异色满-8-基)-N，N-二甲基乙-1-胺(100mg，收率：45％)，无色液体。ES-API：[M+H] +＝284.2，286.2。
步骤三：氮气保护下，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(90mg，0.35mmol)，1-(6-溴异色满-8-基)-N，N-二甲基乙-1-胺(100mg，0.35mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(25mg，0.03mmol)，2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯(14mg，0.03mmol)和碳酸钾(145mg，1.05mmol)的1，4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合溶液在120℃下微波搅拌0.5小时。反应液倒入乙酸乙酯(10mL)，依次用饱和食盐水(5mL)和水(5mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到N，N-二甲基-1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)乙-1-胺(Z108-1，40mg，收率：34％)，白色固体。ES-API：[M+H] +＝336.3。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.33(s，1H)，8.45(d，J＝2.0Hz，1H)，8.10(d，J＝2.0Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.36(s，1H)，7.26(s，1H)，4.91(d，J＝15.5Hz，1H)，4.80(d，J＝15.5Hz，1H)，3.87(t，J＝5.5Hz，2H)，3.32-3.28(m，1H)，2.90(t，J＝5.5Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.15(s，6H)，1.28(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例35化合物Z181的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000152
步骤一：在-78℃条件下，氮气保护下，向2，6-二氯-4-甲基烟腈(22.4g，120mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液缓慢滴加双三甲基硅基胺基锂四氢呋喃溶液(360mL，360mmol，1M)，30分钟后，缓慢滴加入碳酸二甲酯(16.2g，180mmol)。将混合物缓慢升至0℃，搅拌反应2小时。缓慢倒入冷的氯化铵水溶液(100mL)中，搅拌10分钟后，加入乙酸乙酯(200mL)，分出有机相，依次用水(100mL)、饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝80∶20)得到2-(2，6-二氯-3-氰基吡啶-4-基)乙酸甲酯(6g，收率：20.5％)。ES-API：[M+H] +＝245.0。
步骤二：将2-(2，6-二氯-3-氰基吡啶-4-基)乙酸甲酯(4g，16.39mmol)溶解在无水乙醇中(80mL)，冰水浴冷却，缓慢分批加入硼氢化钠(1.86g，49.18mmol)，保持0℃反应0.5小时。反应完毕，用氯化铵水溶液淬灭(20mL)反应，加入乙酸乙酯(100mL)，依次用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝40∶60)得到2，6-二氯-4-(2-羟乙基)烟腈(800mg，收率：22.5％)。ES-API：[M+H] +＝217.0。
步骤三：向2，6-二氯-4-(2-羟乙基)烟腈(800mg，3.7mmol)中加入浓盐酸(20mL)中，加热至100℃反应1小时。反应完毕，浓缩，除去浓盐酸，加入乙酸乙酯(50mL)，依次用水(30mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝40∶60)得到6，8-二氯-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮(600mg，收率：75％)。ES-API：[M+H] +＝218.0。
步骤四：将6，8-二氯-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮(600mg，2.76mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)和无水乙醇(5mL)中，冰水浴冷却，缓慢分批加入硼氢化钠(525mg，13.8mmol)，加热至60℃反应0.5小时。反应完毕，加入乙酸乙酯淬灭(20mL)反应，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶90)得到2-(2，6-二氯-3-(羟甲基)吡啶-4-基)乙-1-醇(500mg，收率：82％)。ES-API：[M+H] +＝222。
步骤五：将2-(2，6-二氯-3-(羟甲基)吡啶-4-基)乙-1-醇(500mg，2.26mmol)溶解在甲苯(30mL)中，加入对甲苯磺酸(778mg，4.52mmol)，加热至130℃反应18小时，反应完毕。浓缩，粗品经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶70)得到6，8-二氯-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶(360mg，收率：78％)。ES-API：[M+H] +＝204.0。
步骤六：将6，8-二氯-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶(360mg，1.77mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(237mg，1.77mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(72mg，0.088mmol)、三乙胺(536mg，5.31mmol)和乙醇(9mL)，80℃下反应1小时。加入乙酸乙酯(30mL)，依次用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝40∶60)得到6-氯-8-乙烯基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶和8-氯-6-乙烯基-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶混合物(180mg，收率：52％)。ES-API：[M+H] +＝196.1。
步骤七：将上述混合物(180mg，0.92mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中，室温加入二水合锇酸钾(169mg，0.459mmol)和高碘酸钠(197g，9.23mmol)的水溶液(15mL)，室温反应2小时。乙酸乙酯(30mL)稀释，冷却至0℃，加入硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，过滤，滤液依次用水(20mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶80)得到8-氯-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-8-甲醛和6-氯-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-8-甲醛混合物(100mg，收率：55.2％)。ES-API：[M+H] +＝198.0。
步骤八：将上述混合物(100mg，0.51mmol)溶解在乙腈(20mL)中，依次加入2M二甲胺四氢呋喃溶液(2.5mL，5.0mmol)、冰醋酸(0.2mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(268mg，1.265mmol)，室温反应18小时。乙酸乙酯(30mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，经制备薄层板(展开剂乙酸乙酯)纯化得到1-(8-氯-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基)-N，N-二甲基甲胺(35mg，Rf＝0.3，收率：30％)，ES-API：[M+H] +＝227.0；1-(6-氯-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-8-基)-N，N-二甲基甲胺(40mg，Rf＝0.5，收率：34.7％)。ES-API：[M+H] +＝227.0。
步骤九：将1-(6-氯-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-8-基)-N，N-二甲基甲胺(40mg，0.177mg)、3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(68mg，0265mmol)、Sphos Pd G2(12.7mg，0.0177mmol)和碳酸钾(73mg，0.531mmol)加入到1，4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)中，氮气置换，在110℃下微波反应1小时，反应完毕，加入乙酸乙酯(20mL)，依次用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，经HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到N，N-二甲基-1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-8-基)甲胺(Z181，6.5mg，收率：10.5％)。ES-API：[M+H] +＝323.0。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.38(s，1H)，8.91(d，J＝2.0Hz，1H)，8.50(d，J＝2.1Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.26(dd，J＝2.5，1.3Hz，1H)，4.87(s，2H)，3.90(t，J＝5.7Hz，2H)，3.52(s，2H)，2.90(t，J＝5.8Hz，2H)，2.32(d，J＝1.1Hz，3H)，2.18(s，6H)。
实施例36化合物Z229和化合物Z230的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000153
步骤一：2-(3，5-二溴苯基)乙酸(5.0g，17.0mmol)溶于甲醇(50mL)，在0℃下滴加二氯亚砜(2.5mL，34.0mmol)，加热至回流搅拌反应5小时。反应液浓缩，加入乙酸乙酯(80mL)，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(30mL×2)，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到2-(3，5-二溴苯基)乙酸甲酯(5.2g，收率：99％)，淡棕色液体。ES-API：[M+H] +＝309.0。
步骤二：2-(3，5-二溴苯基)乙酸甲酯(4.6g，14.94mmol)和钛酸异丙酯(848mg，2.99mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，氮气保护下，在0℃下缓慢滴加1M乙基溴化镁乙醚溶液(41.8mL，41.80mmol)，0℃下继续搅拌反应1小时。反应液缓慢滴加1M硫酸溶液(40mL)，乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-10％)得到1-(3，5-二溴苄基)环丙烷-1-醇(2.2g，收率：48％)，白色固体。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ7.66(t，J＝1.5Hz，1H)，7.51(d，J＝1.5Hz，2H)，5.24(s，1H)，2.74(s，2H)，0.62-0.55(m，2H)，0.55-0.50(m，2H).ES-API：[M+H] +＝306.9。
步骤三：1-(3，5-二溴苄基)环丙烷-1-醇(2.05g，6.70mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.02g，23.45mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，在0℃下滴加1-(氯甲氧基)-2-甲氧基乙烷(2.49g，20.10mmol)，在室温下搅拌反应72小时。反应液加入水(15mL)，用二氯甲烷萃取(50mL×2)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：5-10％)得到1，3-二溴-5-((1-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)环丙基)甲基)苯(1.35g，收率：51％)，无色液体。ES-API：[M+Na] +＝417.0。
步骤四：1，3-二溴-5-((1-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)环丙基)甲基)苯(2.1g，5.32mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，在氮气保护下，0℃下滴加四氯化钛的二氯甲烷溶液(8.0mL，8.0mmol，1.0M)，在0℃下搅拌反应1小时。反应液滴加甲醇(1.5mL)和1M饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，二氯甲烷萃取(50mL)。有机相用饱和食盐水洗涤(25mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-5％)得到6′，8′-二溴螺[环丙烷-1，3′-异色满](1.5g，收率：88％)，淡黄色液体。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.55(d，J＝2.0Hz，1H)，7.22(d，J＝2.0Hz，1H)，4.61(s，2H)，2.84(s，2H)，0.96-0.89(m，2H)，0.57-0.50(m，2H).ES-API：[M+H] +＝318.9。
步骤五：6′，8′-二溴螺[环丙烷-1，3′-异色满](1.0g，3.14mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，在氮气保护下，-78℃下缓慢滴加正丁基锂正己烷溶液(1.25mL，3.14mmol，2.5M)，在-78℃下搅拌反应2小时，然后滴加甲酸乙酯(377mg，6.28mmol)，在-78℃下搅拌反应45分钟，移除干冰丙酮浴，继续搅拌15分钟。加水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-5％)得到 6′-溴螺[环丙烷-1，3′-异色满]-8′-甲醛(230mg，收率：27％)，无色液体。ES-API：[M+H] +＝267.0。
步骤六：6′-溴螺[环丙烷-1，3′-异色满]-8′-甲醛(275mg，1.03mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(249mg，2.06mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入四乙氧基钛(587mg，2.58mmol)，在室温下搅拌反应3小时。反应液加入饱和食盐水(30mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-20％)得到(S，E)-N-((6′-溴螺[环丙烷-1，3′-异色满]-8′-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(380mg，收率：100％)，粘稠状液体。ES-API：[M+H] +＝370.1，372.0。
步骤七：(S，E)-N-((6′-溴螺[环丙烷-1，3′-异色满]-8′-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(350mg，0.95mmol)溶于四氢呋喃(7mL)，在氮气保护下，-78℃下滴加(2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基)溴化镁四氢呋喃溶液(5.7mL，2.85mmol，0.5M)，在-78℃下搅拌反应30分钟。用饱和氯化铵溶液淬灭(10mL)反应，加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL)。有机相用饱和食盐水洗涤(25mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到(S)-N-((S)-1-(6′-溴螺[环丙烷-1，3′-异色满]-8′-基)-3-(1，3-二噁烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(460mg，收率：100％)，粘稠状液体。ES-API：[M+H] +＝486.2，488.1。
步骤八：三氟乙酸(20mL)和水(1mL)，冷却到0℃，将上述溶液滴加到(S)-N-((S)-1-(6′-溴螺[环丙烷-1，3′-异色满]-8′-基)-3-(1，3-二噁烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(460mg，0.95mmol)中，室温下搅拌反应45分钟，加入三乙基硅烷(1.1g，9.50mmol)，室温下搅拌反应16小时。反应液浓缩，得到(S)-2-(6′-溴螺[环丙烷-1，3′-异色满]-8′-基)吡咯三氟乙酸盐(1.7g，粗品)，无需进一步纯直接用于下一步化。ES-API：[M+H] +＝308.0，310.0(游离碱)。
步骤九：(S)-2-(6′-溴螺[环丙烷-1，3′-异色满]-8′-基)吡咯三氟乙酸盐(1.7g，粗品)溶于二氯甲烷(10mL)，在0℃下加入三乙胺(384mg，3.80mmol)和二碳酸二叔丁酯(414mg，1.90mmol)，在室温下搅拌反应1小时。反应液加入二氯甲烷(40mL)，依次用水(15mL)，饱和食盐水洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-10％)得到(S)-2-(6′-溴螺[环丙烷-1，3′-异色满]-8′-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(300mg，2步收率：73％)，粘稠状液体。ES-API：[M+H] +＝430.1，432.0。
步骤十：向5mL微波管里加入(S)-2-(6′-溴螺[环丙烷-1，3′-异色满]-8′-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，0.15mmol)，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(49mg，0.19mmol)，碳酸钾(62mg，0.45mmol)，2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基-联苯(6mg，0.015mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(11mg，0.015mmol)，1，4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)。用氮气吹1分钟，在110℃下微波反应器中反应45分钟。反应液加入水(5mL)，乙酸乙酯萃取(30mL)。有机相用饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-3％)得到(S)-2-(6′-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)螺[环丙烷-1，3′-异色满]-8′-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(68mg，收率：100％)，白色固体。ES-API：[M+H] +＝460.3。
步骤十一：(S)-2-(6′-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)螺[环丙烷-1，3′-异色满]-8′-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(68mg，0.15mmol)溶于甲醇(1mL)，加入4M盐酸/二氧六环溶液(3mL)，室温下搅拌反应1小时。反应液浓缩，加入7.0M氨/甲醇溶液(4mL)，溶剂旋干。粗品用制备HPLC(甲酸法)，然后手性制备HPLC(分离柱：Daicel
Figure PCTCN2022079153-appb-000154
IC 250*4.6mm，5μm，流动相：正己烷(0.2％DEA)∶异丙醇(0.2％DEA)＝50∶50，流速：1ml/min，柱温：30℃)纯化得到(S)-3-甲基-5-(8′-(吡咯烷-2-基)螺[环丙烷-1，3′-异色满]-6′-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(Z229，5mg，收率：9％)，淡粉色固体。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.32(s，1H)，8.45(d，J＝2.0Hz，1H)，8.09(d，J＝2.0Hz，1H)，7.71(d，J＝1.5Hz，1H)，7.32(d，J＝1.5Hz，1H)，7.22(q，J＝1.0Hz，1H)，4.88-4.64(m，2H)，4.09(t，J＝7.5Hz，1H)，3.12-3.07(m，1H)，3.01-2.83(m，3H)，2.32(d，J＝1.0Hz，3H)，2.21-2.11(m，1H)，1.93-1.71(m，2H)，1.51-1.41(m，1H)，0.88-0.76(m，2H)，0.60-0.47(m，2H).ES-API：[M+H] +＝360.2；
(S)-3-甲基-5-(4-亚甲基-9-(吡咯烷-2-基)-1，3，4，5-四氢苯并[c]噁庚因-7-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(Z230，7mg，收率：13％)，淡粉色固体。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.34(s，1H)，8.47(d，J＝2.0Hz，1H)，8.11(d.J＝2.0Hz，1H)，7.74(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47(d，J＝1.6Hz，1H)，7.28-7.24(m，1H)，5.02-4.77(m，4H)，4.37-4.27(m，3H)，3.79-3.70(m，2H)，3.12-3.03(m，1H)，2.95-2.90(m，1H)，2.31(d，J＝1.0Hz，3H)，2.17-2.09(m，1H)，1.86-1.70(m，2H)，1.49-1.41(m，1H).ES-API：[M+H] +＝360.2。
实施例37化合物Z234-1和化合物Z234-2的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000155
步骤一：氮气保护下，将6-溴异色满-8-甲醛(300mg，1.24mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液冷却至0℃，缓慢加入苯基氯化镁的四氢呋喃溶液(1.86mL，1.86mmol，1M)，缓慢升至室温，搅拌2小时。用饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭反应，乙酸乙酯(5mLX3)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用快速硅胶柱(0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到(6-溴异色满-8-基)(苯基)甲醇(310mg，收率：78％)，无色液体。ES-API：[M+H +-H 2O]＝301.0，303.0。
步骤二：冰浴条件下，将戴斯-马丁试剂(598mg，1.41mmol)缓慢加入到(6-溴异色满-8-基)(苯基)甲醇(150mg，0.47mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，室温搅拌2小时。依次用硫代硫酸钠溶液(10mL)和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，二氯甲烷(15mLX3)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用快速硅胶柱(0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到(6-溴异色满-8-基)(苯基)甲酮(120mg，收率：80％)。ES-API：[M+H] +＝317.1，319.0。
步骤三：将甲胺盐酸盐(128mg，1.89mmol)和四异丙氧基钛(108mg，0.38mmol)加入到(6-溴异色满-8-基)(苯基)甲酮(120mg，0.38mmol)的1，2-二氯乙烷(5mL)溶液中，混合物室温搅拌反应过夜。然后加入氰基硼氢化钠(71mg，1.13mmol)，室温搅拌2小时。反应结束后，用氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应，二氯甲烷(5mLX3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用快速硅胶柱(0-6％甲醇(1％氨水)/二氯甲烷)纯化得到1-(6-溴异色满-8-基)-N-甲基-1-苯基甲胺(80mg，收率：64％)，无色液体。ES-API：[M+H] +＝332.0，334.1。
步骤四：氮气保护下，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(68mg，0.26mmol)，1-(6-溴异色满-8-基)-N-甲基-1-苯基甲胺(80mg，0.24mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(14mg，0.02mmol)，2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯(8mg，0.02mmol)和碳酸钾(99mg，0.72mmol)的1，4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合溶液在110℃下微波搅拌0.5小时。反应液倒入乙酸乙酯(10mL)，依次用饱和食盐水(5mL)和水(5mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到N-甲基-1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)-1-苯基甲胺(60mg，收率：65％)，白色固体。ES-API：[M+H] +＝384.3.
步骤五：将N-甲基-1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)-1-苯基甲胺(60mg，0.16mmol)用手性拆分(柱型：Chiralpak IG：5μm，4.6*250mm，流动相：正己烷(0.2％三氟乙酸)∶乙醇(0.2％三氟乙酸)＝70∶30，流速：1mL/min，柱温：室温)得到两个异构体化合物，一个异构体化合物结构任意指定为(S)-N-甲基-1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)-1-苯基甲胺(Z234-1，三氟乙酸盐，36mg，收率：46％，保留时间：8.290min，ee值：100％)。ES-API：[M+H] +＝384.3。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.47(s，1H)，9.70(s，2H)，8.61(d，J＝2.0Hz，1H)，8.27(d，J＝2.0Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.62(s，1H)，7.58-7.53(m，2H)，7.51-7.46(m，2H)，7.45-7.40(m，1H)，7.33-7.31(m，1H)，5.53(t，J＝6.0Hz，1H)，5.10(d，J＝15.5Hz，1H)，4.32(d，J＝15.5Hz，1H)，3.96-3.87(m，1H)，3.80-3.68(m，1H)，2.99-2.90(m，1H)，2.88-2.79(m，1H)，2.61(t，J＝5.0Hz，3H)，2.34(d，J＝1.0Hz，3H)；另一个异构体化合物结构任意指定为(R)-N-甲基-1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)-1-苯基甲胺(Z234-2，三氟乙酸盐，23mg，收率：30％，保留时间：9.857min，ee值：100％)。ES-API：[M+H] +＝384.3。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.44(s，1H)，9.69(s，2H)，8.61(d，J＝2.0Hz，1H)，8.25(d，J＝2.0Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.61(s，1H)，7.57-7.53(m，2H)，7.50-7.45(m，2H)，7.44-7.40(m，1H)，7.31(s，1H)，5.52(d，J＝6.5Hz，1H)，5.10(d，J＝15.5Hz，1H)，4.32(d，J＝15.5Hz，2H)，3.95-3.89(m，1H)，3.78-3.69(m，1H)，2.98-2.91(m，1H)，2.89-2.80(m，1H)，2.61(t，J＝5.0Hz，4H)，2.34(d，J＝1.0Hz，3H)。
实施例38化合物Z227的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000156
步骤一：将7-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(7g，28.2mmol)溶解在乙腈中(150mL)中，冰水浴冷却至0℃，分批缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(5.02g，28.2mmol)，冰水浴条件下反应2小时，反应完毕。加入乙酸乙酯稀释(200mL)，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)、饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝80∶20)得到7-氨基-8-溴-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(8.2g，收率：88％)。ES-API：[M+H] +＝327.0，329.0。
步骤二：将7-氨基-8-溴-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(7.4g，22.6mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(150mL)中，冰水浴冷却至0℃，分批缓慢加入N-氯代丁二酰亚胺(3.16g，23.7mmol)，加热至50℃反应0.5小时，反应完毕。加入乙酸乙酯稀释(200mL)，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)、饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝80∶20)得到7-氨基-6-氯-8-溴-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(5.0g，收率：61％)。ES-API：[M+H]+＝305，307。
步骤三：将7-氨基-6-氯-8-溴-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(5.0g，13.85mmol)溶解到四氢呋喃(50mL)中，依次加入水(10mL)和次磷酸(25mL，50％水溶液)中，冷却至0℃，缓慢加入亚硝酸钠(1.91g，27.7mmol)，室温反应0.5小时，反应完毕，倒入冰水中，加入乙酸乙酯(50mL)，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到6-氯-8-溴-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(3.34g，收率：70％)，ES-API：[M+H] +＝346.1，348.1。
步骤四：将6-氯-8-溴-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(3.34g，9.68mmol)溶解到二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(10mL)，室温反应2小时，反应完毕，浓缩除去多余的三氟乙酸。再加入四氢呋喃(50mL)，冷却至0℃，依次加入三乙胺(7g，29.04mmoL)和氯甲酸苄酯(2.48g，14.52mmoL)，室温反应2小时，反应完毕。加入乙酸乙酯(50mL)，依次用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶50)得到8-溴-6-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸苄酯(3.65g，收率：99％)，ES-API：[M+H] +＝380.0，382.0。
步骤五：将8-溴-6-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸苄酯(3.4g，8.97mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(2.38g，17.94mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(366mg，0.448mmol)、三乙胺(1.81g，17.94mmol)和乙醇(60mL)，90℃下反应3小时，加入乙酸乙酯(100mL)，依次用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶50)得到6-氯-8-乙烯基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸苄酯(2g，收率：68％)。ES-API：[M+H] +＝328.1。
步骤六：将6-氯-8-乙烯基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸苄酯(2g，6.11mmol)溶解在四氢呋喃(40mL)和乙腈(20mL)中，加入二水合锇酸钾(225mg，0.611mmol)和高碘酸钠(7.85g，36.7mmol)的水溶液(10mL)，室温反应2小时，冷却至0℃，加入硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯(100mL)，依次用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶80)得到6-氯-8-甲酰基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸苄酯(1.1g，收率：55％)。ES-API：[M+H] +＝330.0。
步骤七：将6-氯-8-甲酰基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸苄酯(720mg，2.18mmol)和(S)-叔丁基亚磺酰胺(529mg，4.37mmol)溶解在干燥二氯甲烷中(15mL)，加入四乙氧基钛(1.99g，8.75mmol)，室温反应15小时，反应完毕，缓慢倒入饱和食盐水中(20mL)，加入二氯甲烷(30mL)，分离有机层，过滤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)得到(S)-8-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-6-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸苄酯(800mg，收率：85％)。ES-API：[M+H] +＝433.1。
步骤八：将(S)-8-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-6-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸苄酯(800mg，1.85mmol)和干燥四氢呋喃(20mL)加入到100ml三口瓶中，氮气保护下，干冰浴-78℃下，缓慢加入(2-(1，3-二氧六环-2-基)乙基)溴化镁四氢呋喃溶液(14.5mL，0.5M)，搅拌反应10分钟。反应完毕，加入1M盐酸(8mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(50mL)，依次用水(30mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(乙酸乙酯；石油醚＝9：1)得到8-(1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-(1，3-二噁烷-2-基)丙基)-6-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸苄酯(950mg，收率：94％)。ES-API：[M+H] +＝549.1。
步骤九：将8-(1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-(1，3-二噁烷-2-基)丙基)-6-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸苄酯(950mg，1.73mmol)加入到三氟乙酸/水(10mL/0.5mL)中，室温(＜25℃)下反应30分钟，加入三乙基硅烷(2g，17.3mmol)，反应2小时，浓缩后，溶解在四氢呋喃中，加入三乙胺(524g，5.19mmol)和二碳酸二叔丁酯(564mg，2.59mmol)，反应完毕，加入乙酸乙酯(50mL)，依次用水(30mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，经柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝3∶1)得到(S)-8-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-6-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸苄酯(220mg，收率：25％)。ES-API：[M+H] +＝471.2。
步骤十：将(S)-8-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-6-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸苄酯(220mg，0.468mmL)、氯化钯(9.94mg，0.0561mmoL)和三乙胺(47.3mg，0.468mg)溶解在二氯甲烷(15mL)中，缓慢滴加三乙基硅烷(217mg，1.87mmoL)。室温反应1小时，反应完毕。加入二氯甲烷(50mL)，依次用水(30mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，经柱层析纯化(二氯甲烷；甲醇＝10∶1)得到(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(125mg，收率：80％)。ES-API：[M+H] +＝337.0。
步骤十一：将(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(125mg，0.372mmol)溶解在干燥的二氯甲烷中(5mL)中，依次加入3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(117.5mg，0.744mmol)、三乙胺(112mg，1.11mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(283mg，0.744mmol)，室温反应1小时。反应完毕，加入二氯甲烷稀释(30mL)，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析纯化(乙酸乙酯；石油醚＝3∶1)得到(2S)-2-(6-氯-2-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(80mg，收率：45％)。ES-API：[M+H] +＝477.0。
步骤十二：将(2S)-2-(6-氯-2-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(80mg，0.168mmol)、3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(65mg，0.252mmol)、Sphos Pd G2(12.0mg，0.0168mmol)和碳酸钾(69.5mg，0.504mmol)加入到1，4-二氧六环(3mL)和水(0.5mL)中，氮气置换，在110℃下微波反应1小时，反应完毕，加入乙酸乙酯(20mL)，依次用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，经制备薄层层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到(2S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(40mg，收率：41％)。ES-API：[M+H]+＝573.1。
步骤十三：将(2S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(40mg，0.07mmol)溶解到二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸中(1mL)，室温反应0.5小时。反应完毕，浓缩，加入氨/甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，经制备HPLC(氨水法)纯化得到3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-((S)-吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-1-酮(Z227，15mg，收率：45％)。ES-API：[M+H] +＝473.2。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.34(s，1H)，8.47(d，J＝2.2Hz，1H)，8.11(d，J＝2.2Hz，1H)，7.77(d，J＝2.0Hz，1H)，7.41(d，J＝10.1Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.20(s，1H)，5.32(t，J＝4.8Hz，1H)，4.85(d，J＝17.1Hz，1H)，4.65(d，J＝17.6Hz，1H)，4.26(s，1H)，3.17-2.90(m，2H)，2.34-2.29(m，3H)，2.27-2.19(m，1H)，1.99(dt，J＝17.1，6.9Hz，2H)，1.88-1.83(m，1H)，1.57(d，J＝24.3Hz，3H)。
实施例39化合物Z231的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000157
步骤一：向5mL微波管里加入4-(6-溴异色满-8-基)氮杂环丁烷-2-酮(30mg，0.11mmol)，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(33mg，0.13mmol)，碳酸钠(35mg，0.33mmol)，2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基-联苯(4mg，0.01mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2- 基)钯(II)(7mg，0.01mmol)，1，4-二氧六环(1.5mL)和水(0.3mL)，用氮气吹1分钟，在110℃下微波反应器中反应45分钟。反应液加入水(5mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到4-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)氮杂环丁烷-2-酮(Z231，11mg，收率：31％)，白色固体，ES-API：[M+H] +＝334.1。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.36(s，1H)，8.57-8.44(m，2H)，8.14(d，J＝2.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.46(s，1H)，7.27(s，1H)，4.82(d，J＝15.0Hz，1H)，4.69(dd，J＝4.0，2.0Hz，1H)，4.55(d，J＝15.0Hz，1H)，3.97-3.80(m，2H)，3.44-3.37(m，1H)，2.98-2.82(m，2H)，2.63(dd，J＝14.5，2.0Hz，1H)，2.31(d，J＝1.0Hz，3H)。
实施例40化合物Z138的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000158
步骤一：向250mL单口圆底烧瓶中加入2-(3，5-二溴苯基)乙酸(5.8g，19.7mmol)，乙胺盐酸盐(3.2g，39.3mmol)和四氢呋喃(100mL)，室温搅拌5分钟后，分批加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(22.5g，59.2mmol)，然后室温搅拌30分钟。反应液加入乙酸乙酯(300mL)，饱和食盐水洗涤(300mLX3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝10∶100)得到2-(3，5-二溴苯基)-N-乙基乙酰胺(5.1g，收率：80％)。ES-API：[M+H] +＝319.9。
步骤二：向100mL单口烧瓶中加入2-(3，5-二溴苯基)-N-乙基乙酰胺(4.8g，14.9mmol)，多聚甲醛(0.54g，18.0mmol)和伊顿试剂(15mL)，80℃下搅拌4小时。反应液加入乙酸乙酯(100mL)，用饱和食盐水洗涤(50mLX3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝20∶100)得到6，8-二溴-2-乙基-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(2.9g，收率：59％)。ES-API：[M+H] +＝331.9。
步骤三：向50mL三口圆底烧瓶中加入6，8-二溴-2-乙基-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(1.5g，4.5mmol)，乙烯基氟硼酸钾(0.63g，4.7mmol)，四三苯基膦钯(0.5g，0.43mmol)，碳酸钾(1.8g，13.0mmol)，二氧六环(30mL)和水(4mL)。氮气置换三次，氮气保护下，110℃下反应4小时。反应液加入乙酸乙酯(100mL)，用饱和食盐水洗涤(50mLX3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝40∶100)得到6-溴-2-乙基-8-乙烯基-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(2.37g，粗品)。ES-API：[M+H] +＝280.0。
步骤四：向50mL单口圆底烧瓶中加入6-溴-2-乙基-8-乙烯基-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(2.37g，粗品)，高碘酸钠(10g，46.7mmol)，四氢呋喃(50mL)和水(40mL)，冰水浴条件下分批加入二水合锇酸钾(0.6g，1.63mmol)，然后0℃搅拌2小时。反应液加入乙酸乙酯(100mL)，用饱和食盐水洗涤(100mLX3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝30∶100)得到6-溴-2-乙基-3-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-甲醛(300mg，2步收率：23.6％)。ES-API：[M+H] +＝282.0。
步骤五：向50mL单口圆底烧瓶中加入6-溴-2-乙基-3-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-甲醛(300mg，1.1mmol)和二氯甲烷(10mL)，冰水浴条件下加入(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(260mg，2.1mmol)和钛酸四乙酯(1mL)，室温搅拌3小时。反应液加入乙酸乙酯(30mL)，用饱和食盐水洗涤(30mLX3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝20∶100)得到(S，E)-N-((6-溴-2-乙基-3-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(350mg，收率：83％)。ES-API：[M+H] +＝385.1。
步骤六：向5mL三口圆底烧瓶中加入(S，E)-N-((6-溴-2-乙基-3-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(250mg，0.65mmol)和无水四氢呋喃(3mL)，体系用氮气置换三次，氮气保护下，-78℃条件下加入0.5M(2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基)溴化镁的四氢呋喃溶液(4mL)，继续搅拌2小时。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应(5mL)，加入乙酸乙酯(30mL)，饱和食盐水洗涤(30mLX3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯∶石油醚＝20∶100)纯化得到(S)-N-(1-(6-溴-2-乙基-3-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)-3-(1，3-二噁烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(55mg，粗品)。ES-API：[M+H] +＝501.1。
步骤七：向25mL单口圆底烧瓶中加入(S)-N-(1-(6-溴-2-乙基-3-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)-3-(1，3-二噁烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(55mg，粗品)，三氟乙酸(3mL)和水(0.15mL)，0℃条件下加入三甲基硅 烷(120mg，1.0mmol)，搅拌18小时。反应液旋干，加入乙酸乙酯(30mL)，用饱和食盐水洗涤(30mLX3)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到(S)-6-溴-2-乙基-8-(吡咯烷-2-基)-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(50mg，粗品)。ES-API：[M+H] +＝323.0。
步骤八：向25mL单口圆底烧瓶中加入(S)-6-溴-2-乙基-8-(吡咯烷-2-基)-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(50mg，粗品)，二碳酸二叔丁酯(1mL)，三乙胺(46mg，0.45mmol)和二氯甲烷(5mL)，搅拌1小时。反应液加入二氯甲烷(20mL)，用饱和食盐水洗涤(20mLX3)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到叔丁基(S)-2-(6-溴-2-乙基-3-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(58mg，粗品)。ES-API：[M+H] +＝423.0。
步骤九：向25mL单口圆底烧瓶中加入叔丁基(S)-2-(6-溴-2-乙基-3-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(58mg，粗品)，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(28mg，0.11mmol)，sphos-pd-g2(10mg，0.01mmol)，碳酸钾(40mg，0.29mmol)，二氧六环(30mL)和水(4mL)。氮气置换三次，氮气保护下，110℃下微波反应50分钟。反应液加入乙酸乙酯(10mL)，用饱和食盐水洗涤(5mLX3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇∶二氯甲烷＝10∶100)得到叔丁基(S)-2-(2-乙基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-3-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(27mg，4步收率：8.7％)。ES-API：[M+H] +＝475.3。
步骤十：向5mL单口圆底烧瓶中加入叔丁基(S)-2-(2-乙基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-3-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(27mg，0.05mmol)，三氟乙酸(3mL)和二氯甲烷(6mL)，室温搅拌反应30分钟。旋干，粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法)(柱：Waters XBridge C18，190*250mm，5μm；流动相：A：0.1％碳酸氢铵水溶液；流动相B：乙腈；流速：15ml/min；B％＝20％-100％；柱温：室温)纯化得到(S)-2-乙基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(Z138，10mg，收率：53％)。ES-API：[M+H] +＝375.3。
实施例41化合物Z235的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000159
步骤一：将化合物5-氯-2-甲基苯甲酸(10g，58.62mmol)，铁粉(1.64g，29.31mmol)和溴素(40mL)置于密封罐中，室温搅拌48小时。反应液缓慢滴加到饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)中淬灭反应，乙酸乙酯(100mLX3)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到3-溴-5-氯-2-甲基苯甲酸(18g，粗品)，白色固体。ES-API：[M+H] +＝248.9。
步骤二：将3-溴-5-氯-2-甲基苯甲酸(18g，72.15mmol)，碘甲烷(20.48g，144.30mmol)，和碳酸钾(29.91g，216.44mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)的混合液置于封管中，60℃下搅拌2小时。反应液溶于乙酸乙酯(300mL)，用稀盐水(100mLX3)洗涤，水(100mLX3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用快速硅胶柱(0-10％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到3-溴-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(14g，2步收率：91％)，白色固体。ES-API：[M+H] +＝262.9。
步骤三：氮气保护下，3-溴-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(7g，26.56mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(4.73g，26.56mmol)和偶氮二异丁腈(4.36g，26.56mmol)的四氯化碳(100mL)混合溶液在90℃下搅拌5小时。TLC监测反应完全，冷却至室温，水(50mLX3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用快速硅胶柱(0-10％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到3-溴-2-(溴甲基)-5-氯苯甲酸甲酯(6g，收率：66％)，无色液体。ES-API：[M+H] +＝340.9。
步骤四：将7M氨/甲醇溶液(30mL)加入到3-溴-2-(溴甲基)-5-氯苯甲酸甲酯(6g，17.52mmol)中，在70℃下封管中反应2小时。白色固体析出，冷却至室温，过滤，烘干得到4-溴-6-氯异吲哚啉-1-酮(2g，收率：46％)。ES-API：[M+H] +＝246.2，248.2。
步骤五：将1M硼烷四氢呋喃络合物(40mL)滴加到4-溴-6-氯异吲哚啉-1-酮(1g，4.06mmol)的四氢呋喃(20mL)浑浊液中，升温至回流反应过夜。冷却至室温，加入1M盐酸(40mL)，继续搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝8，乙酸乙酯(40mLX3)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到4-溴-6-氯异二氢吲哚(1g，粗品)。ES-API：[M+H] +＝232.2，234.2。
步骤六：冰浴条件下，依次将N，N-二异丙基乙胺(1.67g，12.90mmol)和乙酰氯(675mg，8.60mmol)加入到4-溴-6-氯异二氢吲哚(1g，4.30mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，搅拌30分钟。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(10mLX3)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得到1-(4-溴-6-氯异二氢吲哚-2-基)乙-1-酮(1g，粗品)。ES-API：[M+H] +＝274.0，276.0。
步骤七：氮气保护下，化合物1-(4-溴-6-氯异二氢吲哚-2-基)乙-1-酮(900mg，3.28mmol)，乙烯基氟硼酸钾(1g，6.56mmol)，[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(267mg，0.33mmol)，三乙胺(996mg，9.84mmol)的乙醇(10mL)的混合溶液在80℃下搅拌2小时。反应液溶于乙酸乙酯(30mL)，依次用饱和食盐水(20mL)和水(20mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用快速硅胶柱(0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到1-(6-氯-4-乙烯基异二氢吲哚-2-基)乙-1-酮(360mg，收率：50％)。[M+H] +＝222.1。
步骤八：将二水合锇酸钾(100mg，0.27mmol)和高碘酸钠(1.73g，8.1mmol)加入到1-(6-氯-4-乙烯基异二氢吲哚-2-基)乙-1-酮(300mg，1.35mmol)的四氢呋喃(6mL)和水(6mL)中，室温搅拌2小时。反应结束后，倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(10mLX3)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用快速硅胶柱(0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到2-乙酰基-6-氯异二氢吲哚-4-甲醛(165mg，收率：55％)。[M+H] +＝224.1。
步骤九：氮气保护下，将四乙氧基钛(899mg，3.94mmol)滴加到2-乙酰基-6-氯异二氢吲哚-4-甲醛(220mg，0.98mmol)和S-叔丁基亚磺酰胺(238mg，1.97mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。反应液室温搅拌1小时。反应结束后，加入二氯甲烷(5mL)，水(1mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用快速硅胶柱(0-60％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到(S，E)-N-((2-乙酰基-6-氯异吲哚啉-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(220mg，收率：69％)，黄色固体。[M+H] +＝327.0。
步骤十：氮气保护下，-65℃条件下将(1，3-二氧六环-2-乙基)溴化镁四氢呋喃溶液(6.24mL，3.12mmol，0.5M)滴加到(S，E)-N-((2-乙酰基-6-氯异吲哚啉-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(170mg，0.52mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，在此温度下搅拌1小时，升至室温后继续搅拌过夜。用饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mLX3)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到(S)-N-((S)-1-(2-乙酰基-6-氯异吲哚啉-4-基)-3-(1，3-二噁烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(230mg，粗品)。[M+H] +＝443.2。
步骤十一：冰浴条件下，将三氟乙酸(2mL)和水(0.12mL)加入到(S)-N-((S)-1-(2-乙酰基-6-氯异吲哚啉-4-基)-3-(1，3-二噁烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(230mg，0.52mmol)，室温搅拌0.5小时。浓缩，得到(S)-1-(6-氯-4-(吡咯烷-2-基)异吲哚啉-2-基)乙-1-酮(140mg，粗品)。[M+H] +＝265.2。
步骤十二：将二碳酸二叔丁酯(227mg，1.04mmol)加入到(S)-1-(6-氯-4-(吡咯烷-2-基)异吲哚啉-2-基)乙-1-酮(140mg，0.52mmol)和N，N-二异丙胺(202mg，1.56mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，室温反应0.5小时。反应结束后，浓缩，粗品用快速硅胶柱(0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到(S)-2-(2-乙酰基-6-氯异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(100mg，3步收率：53％)。[M+H] +＝365.2。
步骤十三：氮气保护下，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(93mg，0.36mmol)，(S)-2-(2-乙酰基-6-氯异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(130mg，0.36mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(29mg，0.04mmol)，2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯(16mg，0.04mmol)和碳酸钾(149mg，1.08mmol)的1，4-二氧六环(3mL)和水(0.6mL)的混合溶液在110℃下微波搅拌反应0.5小时。反应液倒入乙酸乙酯(10mL)，依次用饱和食盐水(5mL)和水(5mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用快速硅胶柱(0-80％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到(S)-2-(2-乙酰基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(100mg，收率60％)。[M+H] +＝461.2。
步骤十四：冰浴条件下，将三氟乙酸(0.5mL)滴加到(S)-2-(2-乙酰基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.22mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中，室温搅拌1小时。浓缩，用制备HPLC(甲酸法)纯化得到(S)-1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-(吡咯烷-2-基)异吲哚啉-2-基)乙-1-酮(Z235，甲酸盐，17mg，收率：19％)，白色固体。ES-API：[M+H] +＝361.1。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.36(s，1H)，8.49(t，J＝2.0Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.14(t，J＝2.5Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.59(d，J＝9.5Hz，1H)，7.27(s，1H)，4.91(d，J＝18.4Hz，2H)，4.70(d，J＝24.1Hz，2H)，4.33-4.15(m，1H)，3.21-3.14(m，1H)，3.07-2.98 (m，1H)，2.31(d，J＝1.0Hz，3H)，2.28-2.19(m，1H)，2.10(d，J＝7.0Hz，3H)，1.96-1.88(m，1H)，1.88-1.80(m，1H)，1.74-1.64(m，1H)。
实施例42化合物Z236的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000160
步骤一：4-溴-6-氯异吲哚啉-1-酮(700mg，2.84mmol)，碘乙烷(4.43g，28.40mmol)和碳酸钾(1.18g，8.52mmol)的丙酮(10mL)混合液在50℃下封管中搅拌2天。反应液过滤，浓缩，粗品用快速硅胶柱(0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到4-溴-6-氯-2-乙基异吲哚啉-1-酮(250mg，收率：32％)。ES-API：[M+H] +＝274.0，276.0。
步骤二：氮气保护下，化合物4-溴-6-氯-2-乙基异吲哚啉-1-酮(200mg，0.73mmol)，乙烯基氟硼酸钾(223mg，1.46mmol)，[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(57mg，0.07mmol)，三乙胺(222mg，2.19mmol)的乙醇(4mL)溶液在80℃下搅拌2小时。反应液溶于乙酸乙酯(30mL)，依次用饱和食盐水(20mL)和水(20mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用快速硅胶柱(0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到6-氯-2-乙基-4-乙烯基异吲哚啉-1-酮(160mg，收率：99％)。[M+H] +＝222.1。
步骤三：将二水合锇酸钾(50mg，0.68mmol)和高碘酸钠(873mg，4.08mmol)加入到6-氯-2-乙基-4-乙烯基异吲哚啉-1-酮(150mg，0.68mmol)的四氢呋喃(3mL)和水(3mL)中，室温搅拌2小时。反应结束后，倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(10mLX3)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用快速硅胶柱(0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到6-氯-2-乙基-1-氧代异吲哚啉-4-甲醛(55mg，收率：37％)。[M+H] +＝224.0。
步骤四：氮气保护下，将四乙氧基钛(286mg，1.25mmol)滴加到6-氯-2-乙基-1-氧代异吲哚啉-4-甲醛(70mg，0.31mmol)和S-叔丁基亚磺酰胺(76mg，0.63mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。反应液室温搅拌1小时，反应结束后，加入二氯甲烷(5mL)，水(1mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用快速硅胶柱(0-60％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到(S)-N-((6-氯-2-乙基-1-氧代异吲哚啉-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(95mg，收率：93％)，黄色固体。[M+H] +＝327.1。
步骤五：氮气保护下，-65℃条件下将(1，3-二氧六环-2-乙基)溴化镁四氢呋喃溶液(3.49mL，1.74mmol，0.5M)滴加到(S)-N-((6-氯-2-乙基-1-氧代异吲哚啉-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(95mg，0.29mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，在此温度下搅拌1小时，升至室温后继续搅拌过夜。用饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mLX3)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到(S)-N-((R)-1-(6-氯-2-乙基-1-氧代异吲哚啉-4-基)-3-(1，3-二噁烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(120mg，收率：93％)。[M+H] +＝443.2。
步骤六：冰浴条件下，将三氟乙酸(2mL)和水(0.12mL)加入到(S)-N-((R)-1-(6-氯-2-乙基-1-氧代异吲哚啉-4-基)-3-(1，3-二噁烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(120mg，0.27mmol)，室温搅拌0.5小时。浓缩，得到(S)-6-氯-2-乙基-4-(吡咯烷-2-基)异吲哚啉-1-酮(72mg，收率：100％)。[M+H] +＝265.2。
步骤七：将二碳酸二叔丁酯(118mg，0.54mmol)加入到(S)-6-氯-2-乙基-4-(吡咯烷-2-基)异吲哚啉-1-酮(72mg，0.27mmol)和N，N-二异丙胺(105mg，0.81mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，室温反应0.5小时。反应结束后，浓缩，粗品用快速硅胶柱(0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到(S)-2-(6-氯-2-乙基-1-氧代异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(72mg，收率：73％)。[M+H] +＝365.2。
步骤八：氮气保护下，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(52mg，0.20mmol)，(S)-2-(6-氯-2-乙基-1-氧代异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(72mg，0.20mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(14mg，0.02mmol)，2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯(8mg，0.02mmol)和碳酸钾(83mg，0.60mmol)的1，4-二氧六环(2mL)和水(0.2mL)的混合溶液在110℃下微波搅拌0.5小时。反应液倒入乙酸乙酯(10mL)，依次用饱和食盐水(5mL)和水(5mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用快速硅胶柱(0-80％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到(S)-2-(2-乙基-6-(3-甲基-1H-吡咯并 [2，3-b]吡啶-5-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，收率：65％)。[M+H] +＝461.2。
步骤九：冰浴条件下，将三氟乙酸(0.5mL)滴加到(S)-2-(2-乙基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，0.13mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中，室温搅拌1小时。浓缩，粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到(S)-2-乙基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-(吡咯烷-2-基)异吲哚啉-1-酮(Z236，22mg，收率：47％)，白色固体。ES-API：[M+H] +＝361.1。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.38(s，1H)，8.52(d，J＝2.0Hz，1H)，8.21(d，J＝2.0Hz，1H)，7.96(d，J＝1.5Hz，1H)，7.80(d，J＝1.5Hz，1H)，7.28(s，1H)，4.60(d，J＝8.0Hz，2H)，4.29(t，J＝8.0Hz，1H)，3.59(q，J＝7.5Hz，2H)，3.14-3.09(m，1H)，2.99-2.93(m，1H)，2.33(d，J＝1.0Hz，3H)，2.29-2.19(m，1H)，1.99-1.74(m，2H)，1.69-1.61(m，1H)，1.21(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例43化合物Z232的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000161
步骤一：6-溴异色满-8-甲醛(1.0g，4.15mmol)和甲基三苯基溴化鏻(4.44g，12.45mmol)溶于四氢呋喃(40mL)，在氮气保护下，0℃下加入60％氢化钠(622mg，15.56mmol)，在0℃下搅拌反应30分钟，然后升到室温继续搅拌16小时。反应液加入水(40mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL)。有机相用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-15％)得到6-溴-8-乙烯基异色满(950mg，收率：96％)，无色液体。 1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.43(d，J＝1.5Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.58(dd，J＝17.5，11.0Hz，1H)，5.63(dd，J＝17.5，1.0Hz，1H)，5.36(dd，J＝11.0，1.0Hz，1H)，4.75(s，2H)，3.91(t，J＝5.5Hz，2H)，2.84(t，J＝5.5Hz，2H)。
步骤二：6-溴-8-乙烯基异色满(1.7g，7.11mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，在氮气保护下，室温缓慢滴加氯化硫异氰酸酯(1.52g，40.05mmol)的二氯甲烷溶液，反应在室温下搅拌16小时。反应液冷却到0℃，滴加亚硫酸钠(1.34g，10.66mmol)和碳酸钠(2.26g，21.33mmol)的水溶液(15mL)，在室温下搅拌反应1小时。反应液加入二氯甲烷(80mL)，用硅藻土过滤，滤液分离，水层用二氯甲烷萃取(50mL×2)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-50％)得到4-(6-溴异色满-8-基)氮杂环丁烷-2-酮(350mg，收率：17％)，白色固体。ES-API：[M+H] +＝282.1，284.1。
步骤三：4-(6-溴异色满-8-基)氮杂环丁烷-2-酮(280mg，0.99mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，冷却到0℃，滴加1M硼烷四氢呋喃溶液(6.93mL，6.93mmol)，在室温下搅拌反应30分钟，然后加热回流16小时。反应液冷却到0℃，缓慢滴加6M盐酸(10mL)，滴加完后加热回流30分钟。反应液冷却到室温，加入6M氢氧化钠溶液调pH＝10，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(3mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到4-(6-溴异色满-8-基)氮杂环丁烷(950mg，粗品)，无需进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤四：4-(6-溴异色满-8-基)氮杂环丁烷(950mg，粗品)溶于二氯甲烷(80mL)，在0℃下加入三乙胺(505mg，5.0mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.09g，5.0mmol)，反应在0℃下搅拌1小时。反应液浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)，依次用水(25mL×2)，饱和食盐水洗涤(25mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-18％)得到2-(6-溴异色满-8-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(175mg，2步收率：48％)，无色液体。ES-API：[M+Na] +＝390.1，392.1
步骤五：向5mL微波管里加入2-(6-溴异色满-8-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(70mg，0.19mmol)，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(59mg，0.23mmol)，碳酸钠(60mg，0.57mmol)，2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基-联苯(4mg，0.01mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(14mg，0.019mmol)，1，4-二氧六环(2.0mL)和水(0.5mL)，用氮气吹1分钟，在110℃下在微波反应器中反应45分钟。反应液加入水(5mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取。有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-2％)得到2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(75mg，收率：94％)，淡黄色固体。ES-API：[M+H] +＝420.3。
步骤六：2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(65mg，0.15mmol) 溶于4M氯化氢/二氧六环溶液(4mL)，室温下搅拌反应2小时。反应液浓缩，得到3-氯-3-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)丙烷-1-胺盐酸盐(60mg，收率：100％)，淡黄色固体。ES-API：[M+H] +＝356.2(游离碱)。
步骤七：3-氯-3-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)丙烷-1-胺盐酸盐(50mg，0.13mmol)溶于甲醇(30mL)，在0℃下加入4M氢氧化钠溶液(2mL，8.0mmol)，室温下搅拌反应16小时。反应液用二氯甲烷萃取(40mL)，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用薄层色谱制备板(二氯甲烷/7M氨甲醇＝15：1)纯化得到粗产物，然后制备HPLC(甲酸法)纯化得到5-(8-(氮杂环丁烷-2-基)异色满-6-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(Z232，1mg，收率：2.6％)，白色固体。ES-API：[M+H] +＝320.2(游离碱)。
实施例44化合物Z228-1和化合物Z228-2的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000162
步骤一：将(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(75mg，0.222mmol)溶解在干燥的二氯甲烷中(5mL)中，依次加入(R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(70.3mg，0.444mmol)、三乙胺(67.2mg，0.666mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(169mg，0.444mmol)，室温反应1小时，反应完毕。加入二氯甲烷稀释(30mL)，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到(S)-2-(6-氯-2-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(105mg，收率：99％)。ES-API：[M+H] +＝477.0。
步骤二：将(S)-2-(6-氯-2-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(105mg，0.22mmol)、3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(113mg，0.44mmol)、Sphos Pd G2(15.8mg，0.022mmol)和碳酸钾(91mg，0.66mmol)加入到1，4-二氧六环(3mL)和水(0.5mL)中，氮气置换，110℃下微波反应1小时。反应完毕，加入乙酸乙酯(20mL)，依次用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，经制备薄层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(40mg，收率：32％)。ES-API：[M+H] +＝573.1。
步骤三：将(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(40mg，0.07mmol)溶解到二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸中(1mL)，室温反应0.5小时。反应完毕，浓缩，加入氨/甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，经制备HPLC(氨水法)纯化得到(R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-((S)-吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-1-酮(Z228-1，22mg，收率：66.6％)。ES-API：[M+H] +＝473.2。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.33(d，J＝2.4Hz，1H)，8.45(d，J＝2.2Hz，1H)，8.09(d，J＝2.2Hz，1H)，7.76(d，J＝2.0Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.28-7.24(m，1H)，7.19(s，1H)，5.25-5.22(m，1H)，4.99-4.78(m，1H)，4.64(d，J＝17.4Hz，1H)，4.20(t，J＝7.7Hz，1H)，4.12(s，1H)，3.76-3.66(m，1H)，3.13-3.08(m，1H)，2.98-2.93(m，3H)，2.31(d，J＝1.2Hz，3H)，2.23-2.20(m，1H)，1.85-1.81(m，2H)，1.60(d，J＝21.9Hz，3H)，1.48-1.43(m，1H)。
步骤四：将(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(75mg，0.222mmol)溶解在干燥的二氯甲烷中(5mL)中，依次加入(S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(70.3mg，0.444mmol)、三乙胺(67.2mg，0.666mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(169mg，0.444mmol)，室温反应1小时。反应完毕，加入二氯甲烷稀释(30mL)，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到(S)-2-(6-氯-2-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(85mg，收率：81％)。ES-API：[M+H] +＝477.0。
步骤五：将(S)-2-(6-氯-2-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(85mg，0.178mmol)、3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(92mg， 0.357mmol)、Sphos Pd G2(13mg，0.0178mmol)和碳酸钾(74mg，0.534mmol)加入到1，4-二氧六环(3mL)和水(0.5mL中，氮气置换，在110℃下微波反应1小时。反应完毕，加入乙酸乙酯(20mL)，依次用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，经制备薄层层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(40mg，收率：39％)。ES-API：[M+H] +＝573.1。
步骤六：将(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(40mg，0.07mmol)溶解到二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸中(1mL)，室温反应0.5小时。反应完毕，浓缩，加入氨水/甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，经制备HPLC(氨水法)纯化得到(S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-((S)-吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-1-酮(Z228-2，25mg，收率：75.7％)。ES-API：[M+H] +＝473.2。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.33(d，J＝2.4Hz，1H)，8.45(d，J＝2.2Hz，1H)，8.09(d，J＝2.2Hz，1H)，7.76(d，J＝2.0Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.26(s，1H)，7.19(d，J＝6.7Hz，1H)，5.23-5.18(m，1H)，4.96-4.78(m，1H)，4.64(d，J＝17.1Hz，1H)，4.19(t，J＝7.7Hz，1H)，4.09(s，1H)，3.56(d，J＝28.4Hz，1H)，3.13-3.06(m，1H)，3.01-2.89(m，3H)，2.31(s，3H)，2.21(s，1H)，1.85-1.72(m，2H)，1.57(d，J＝21.9Hz，3H)，1.46(m，1H)。
实施例45化合物Z137的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000163
步骤一：将5-溴-3-(氰基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.3mmol)溶解在干燥的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，冰水浴冷却，依次加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(136.8mg，0.9mmol)和二苯基(乙烯基)锍三氟甲磺酸盐(130mg，0.36mmol)，反应1小时。反应完毕，加入氯化铵饱和水溶液淬灭(10mL)反应，加入乙酸乙酯(30mL)，依次用水(200mLX1)、饱和食盐水(20mLX1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝80∶20)得到5-溴-3-(1-氰基环丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(75mg，收率：69.4％)。ES-API：[M+H] +＝362.0。
步骤二：将5-溴-3-(1-氰基环丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(36mg，0.1mmol)、(S)-2-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼硼烷-2-基)异色满-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(43mg，0.10mmol)、Sphos Pd G2(7.2mg，0.01mmol)和碳酸钾(41.4mg，0.3mmol)加入到1，4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)中，氮气置换，在110℃下微波反应1小时。反应完毕，加入乙酸乙酯(20mL)，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶90)得到(S)-5-(8-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)异苯并二氢吡喃-6-基)-3-(1-氰基环丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(58mg，收率：98％)。ES-API：[M+H] +＝585.3。
步骤三：将(S)-5-(8-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)异苯并二氢吡喃-6-基)-3-(1-氰基环丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(58mg，0.10mmol)溶解到二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸中(1mL)，室温反应0.5小时。反应完毕，浓缩，加入氨/甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，经制备HPLC(氨水法)纯化得到(S)-1-(5-(8-(吡咯烷-2-基)异苯并二氢吡喃-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)环丙烷-1-甲腈(Z137，12mg，收率：31％)。ES-API：[M+H] +＝385.2。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.84(s，1H)，8.53(d，J＝2.1Hz，1H)，8.22(d，J＝2.2Hz，1H)，7.71(d，J＝2.0Hz，1H)，7.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.34(d，J＝1.9Hz，1H)，4.92-4.69(m，3H)，4.08(t，J＝7.7Hz，1H)，3.98-3.82(m，3H)，3.66-3.46(m，1H)，3.11-3.06(m，1H)，2.98-2.82(m，4H)，2.19-2.11(m，1H)，1.92-1.72(m，3H)，1.71-1.62(m，3H)，1.54-1.41(m，4H)。
实施例46化合物Z237的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000164
步骤一：3-溴-4-甲基吡啶(500mg，2.89mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)加入三甲基乙炔基硅(424.8mg，4.34mmol)，二(三苯基磷)氯化钯(203.3mg，0.29mmol)，碘化亚铜(110.2mL，0.58mmol)，三乙胺(875.7mg，8.67mmol)，氮气保护下室温搅拌2分钟，然后油浴加热至115℃搅拌16小时。LC-MS监测反应完全，反应液倒入水中(20mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(四氢呋喃：石油醚＝20％-40％)纯化得到4-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶(450mg，产率：82.4％)。ES-API：[M+H] +＝190.2。
步骤二：4-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶(450mg，2.38mmol)溶于甲醇(10mL)，室温下加入碳酸钾(492.7mg，3.57mmol)，搅拌反应2小时。LC-MS监测反应完全，反应液过滤，浓缩，柱层析(四氢呋喃：石油醚＝20％-50％)纯化得到3-乙炔基-4-甲基吡啶(250mg，收率：89.9％)。ES-API：[M+H] +＝118.1。
步骤三：3-乙炔基-4-甲基吡啶(250mg，2.13mg)溶于无水三乙胺(10mL)，加入5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(754.4mg，2.34mmol)，二(三苯基磷)氯化钯(147.2mg，0.21mmol)，碘化亚铜(110.2mL，0.58mmol)，氮气保护下室温搅拌2分钟，然后油浴加热至80℃搅拌16小时。LC-MS监测反应完全，反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(四氢呋喃：石油醚＝50％-60％)纯化得到5-溴-3-((4-甲基吡啶-3-基)乙炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(312mg，收率：47.1％)。ES-API：[M+H] +＝312.2，314.2。
步骤四：5-溴-3-((4-甲基吡啶-3-基)乙炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(60mg，0.19mmol)溶于二氧六环(5mL)和水(1mL)，室温下加入(S)-2-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)异色满-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(97.8mg，0.23mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(14.4mg，0.02mmol)，磷酸钾(127.2mg，0.60mmol)，氮气保护下在100℃下搅拌反应2小时。反应液加入二氯甲烷(40mL)，依次加水(10mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(四氢呋喃：石油醚＝40％-60％)纯化得到叔丁基(S)-2-(6-(3-((4-甲基吡啶-3-基)乙炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(31.2mg，收率：30.9％)。ES-API：[M+H] +＝535.2。
步骤五：叔丁基(S)-2-(6-(3-((4-甲基吡啶-3-基)乙炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(31.2mg，0.0584mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(3mL)，在室温下反应1小时。反应液浓缩，加入7.0M氨/甲醇溶液(5mL)，溶剂旋干，粗品用制备HPLC(三氟乙酸法)纯化得到(S)-3-((4-甲基吡啶-3-基)乙炔基)-5-(8-(吡咯烷-2-基)异色满-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(Z237，2.5mg，收率：10％)。ES-API：[M+H] +＝435.2。
实施例47化合物Z119及其异构体的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000165
步骤一：将8-溴-6-氯-异喹啉(1g，4.12mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入三氟(乙烯基)硼酸钾(1.66g，12.4mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(302mg，0.41mmol)和三乙胺(1.25g，12.4mmol)，升温至80℃反应3小时。反应液旋干，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到6-氯-8-乙烯基异喹啉(750mg，收率：95.9％)。ES-API：[M+1] +＝190.1。
步骤二：将6-氯-8-乙烯基异喹啉(750mg，3.95mmol)溶于四氢呋喃/水(10mL/5mL)中，加入2，6-二甲基吡啶(424mg，3.95mmol)，高碘酸钠(6.77g，31.64mmol)和二水合锇酸钾(437mg，1.19mmol)，室温反应2小时。用硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到6-氯异喹啉-8-甲醛(390mg，收率：51％)。ES-API：[M+1] +＝191.9。
步骤三：将6-氯异喹啉-8-甲醛(270mg，1.41mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，再加入2-(三丁基甲锡基甲氧基)乙胺(513mg，1.41mmol)和4A分子筛(300mg)，室温反应过夜。反应液过滤，旋干，得到1-(6-氯-8-异喹啉基)-N-[2-(三丁基甲锡基甲氧基)乙基]甲胺，粗品，不经纯化直接用于下一步反应。
步骤四：将(R，R)-2，2′-异亚丙基双(4-苯基-2-噁唑啉)(94mg，0.28mmol)一次性加入到三氟甲磺酸铜(510mg，1.41mmol)的六氟异丙醇(2.5mL)悬浮液中，再加入1-(6-氯-8-异喹啉基)-N-[2-(三丁基甲锡基甲氧基)乙基]甲胺(粗品)的六氟异丙醇(2.5mL)溶液，室温反应过夜。用1M氢氧化钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，得到3-(6-氯-8-异喹啉基)吗啉，粗品，不经纯化直接用于下一步反应。ES-API：[M+1] +＝249.1。
步骤五：将3-(6-氯-8-异喹啉基)吗啉(粗品)溶于四氢呋喃(5mL)中，再加入三乙胺(428mg，4.23mmol)和二碳酸二叔丁酯(615mg，2.82mmol)，室温反应2小时。反应完成后，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到3-(6-氯-8-异喹啉基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(200mg，收率：40.1％)。ES-API：[M+1] +＝349.1。
步骤六：将3-(6-氯-8-异喹啉基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(100mg，0.29mmol)溶于乙酸(1.5mL)，冷却至0℃，再加入硼氢化钠(43mg，1.15mmol)，在0℃下反应1小时。反应完成后，加水淬灭反应，用碳酸钠碱化，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，得到3-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯，粗品，不经纯化直接用于下一步反应。ES-API：[M+1] +＝353.1。
步骤七：将3-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(粗品，0.28mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，加入三乙胺(85mg，0.84mmol)，冷却至0℃，再加乙酰氯(22mg，0.28mmol)，0℃下反应0.5小时。反应完成后，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到3-(2-乙酰基-6-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(80mg，收率：72％)。ES-API：[M+1-100] +＝295.1。
步骤八：将3-(2-乙酰基-6-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(80mg，0.2mmol)溶于二氧六环/水(1mL/0.2mL)中，加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(63mg，0.24mmol)，Sphos-Pd-G2(14mg，0.02mmol)和碳酸钾(56mg，0.4mmol)。加热至100℃反应1.5小时。反应完成后， 旋干，制备薄层色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到叔丁基3-[2-乙酰基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-8-基]吗啉-4-羧酸盐(62mg，收率：62％)。ES-API：[M+1] +＝491.3。
步骤九：将叔丁基3-[2-乙酰基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-8-基]吗啉-4-羧酸盐(62mg，0.13mmol)溶于二氯甲烷(1.3mL)中，加入三氟乙酸(1.3mL)，室温反应1小时。反应完成后，旋干，制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吗啉-3-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)乙-1-酮(Z119，25mg，收率：51％)。ES-API：[M+1] +＝391.2。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.53(s，1H)，8.05-7.96(m，1H)，7.95-7.85(m，1H)，7.30(s，1H)，7.11-7.04(m，1H)，5.26-4.65(m，1H)，4.64-4.28(m，1H)，4.01-3.77(m，4H)，3.76-3.50(m，3H)，3.38-3.05(m，2H)，3.03-2.83(m，2H)，2.33(s，3H)，2.29(s，1H)，2.18(s，2H)。
步骤十：将1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吗啉-3-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)乙-1-酮(Z119，21mg)手性拆分得到(流动相：HEX∶ETOH＝70∶30)；分离柱：AB 250mm*4.6mm*5um)；流速：1.0ml/mm；T：30.0℃)得到两个异构体化合物，一个异构体化合物结构任意指定为(R)-1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吗啉-3-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮：(Z119-1，保留时间：12.533min，9mg，纯度：99％，de值：100％，收率：42.9％)。ES-API：[M+H] +＝391.1； 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.35(s，1H)，8.49-8.43(m，1H)，8.14-8.07(m，1H)，7.82-7.75(m，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.27(s，1H)，4.92-4.55(m，2H)，4.09-3.94(m，1H)，3.84-3.49(m，5H)，3.24(t，J＝10.4Hz，1H)，3.05-2.90(m，3H)，2.87(t，J＝6.0Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.21-2.07(m，3H).
另一个异构体化合物结构任意指定为(S)-1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吗啉-3-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮(Z119-2，保留时间：13.819min，10mg，纯度：99％，de值：100％，收率：47.6％)。ES-API：[M+H] +＝391.1。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.36(s，1H)，8.51-8.45(m，1H)，8.15-8.08(m，1H)，7.84-7.76(m，1H)，7.50(s，1H)，7.31-7.24(m，1H)，4.92-4.57(m，2H)，4.15-4.03(m，1H)，3.87-3.54(m，5H)，3.45-3.35(m，1H)，3.11-2.82(m，4H)，2.37-2.29(m，3H)，2.22-2.08(m，3H).
。
实施例48化合物Z132的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000166
步骤一：8-溴-6-氯异喹啉(1.8g，7.469mmol)，乙烯基三氟硼酸钾(3g，22.41mmol)，三乙胺(2.3g，22.41mmol)溶解在乙醇(15mL)中，然后加入1，1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(546mg，0.747mmol)，氮气保护下加热到80℃搅拌2小时。反应结束后，过滤，旋干，加入乙酸乙酯/水萃取，旋干，柱层析纯化(0-20％乙酸乙酯/石油醚，石油醚/乙酸乙酯＝5/1，Rf＝0.4)得到6-氯-8-乙烯基异喹啉(850mg，收率：61％)ES-API：[M+H] +＝190.00。
步骤二：6-氯-8-乙烯基异喹啉(850mg，4.45mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，加入2，6-二甲基吡啶(476mg，4.45mmol)，室温搅拌，将高碘酸钠(7.6g，35.6mmol)、二水合锇酸钾(492mg，1.335mmol)加入到水(5mL)中，冰浴下，将水溶液加入到反应瓶中，常温下搅拌1小时。反应结束后，加入硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，过滤，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析纯化(0-30％乙酸乙酯/石油醚，石油醚/乙酸乙酯＝2/1，Rf＝0.5)得到6-氯异喹啉-8-甲醛(320mg，收率：37％)。ES-API：[M+H] +＝192.0。
步骤三：6-氯异喹啉-8-甲醛(260mg，1.36mmol)加入到二氯甲烷(5mL)中，加入二甲胺盐酸盐(443mg，5.44mmol)，常温下搅拌2小时，加入醋酸硼氢化钠(865mg，4.08mmol)。反应结束后，加入饱和氯化钠溶液，二氯甲烷萃取，旋干，柱层析(0-10％甲醇/二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝20/1，Rf＝0.5)纯化得到1-(6-氯异喹啉-8-基)-N，N-二甲基甲胺(85mg，收率：28％)ES-API：[M+H] +＝221.1。
步骤四：向1-(6-氯异喹啉-8-基)-N，N-二甲基甲胺(95mg，0.432mmol)的醋酸(3mL)溶液中加入硼氢化钠(33mg，0.864mmol)，在0℃下搅拌0.5小时。LC-MS监测反应完全，加入碳酸氢钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(0-10％，甲醇在二氯甲烷中，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.4)纯化得到1-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)-N，N-二甲基甲胺(90mg，收率：95％)。ES-API：[M+H] +＝225.1。
步骤五：向1-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)-N，N-二甲基甲胺(90mg，0.402mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入三乙胺(203mg，2.01mmol)、乙酰氯(63mg，0.804mmol)，在0℃下搅拌15分钟。LC-MS监测反应完全，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到1-(6-氯-8-((二甲基氨基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(80mg，收率：75％)。ES-API：[M+H] +＝267.1。
步骤六：向1-(6-氯-8-((二甲基氨基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(80mg，0.3mmol)中加入3-甲基- 5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(116mg，0.45mmol)，S-phos Pd G2(22mg，0.03mmmol)，碳酸钾(124mg，0.9mmmol)，在氮气保护下，混合物加热至110℃搅拌反应。LC-MS监测反应完全，乙酸乙酯/水萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备HPLC(Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相体系：A：纯化水(0.05％氨水)B：纯乙腈，流速：80ml/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)纯化得到1-(8-((二甲氨基)甲基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(Z132，24.4mg，收率：23％)，白色粉末。ES-API：[M+H] +＝363.2。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.33(s，1H)，8.46(s，1H)，8.12(s，1H)，7.47(s，2H)，7.23(s，1H)，4.73(d，J＝21.6Hz，2H)，3.64(t，J＝5.2Hz，2H)，3.31(s，2H)，2.96-2.91(m，1H)，2.85-2.80(m，1H)，2.35-2.05(m，12H)。
实施例49化合物Z121的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000167
步骤一：在0℃下，向(S)-2-(6-氯异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(800mg，2.4mmol)的醋酸(30mL)溶液中加入硼氢化钠(360mg，9.6mmol)，搅拌2小时。LC-MS监测反应完全，加入碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(0-10％甲醇/二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.6)纯化得到(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(900mg，粗品)。ES-API：[M+H] +＝337.2。
步骤二：在氮气保护下，向(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(800mg，2.38mmol)的1，4-二氧六环(20mL)和水(4mL)的溶液中加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(921mg，3.57mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(173mg，0.24mmmol)，碳酸钾(985mg，7.14mmmol)，混合物在110℃下搅拌2小时。乙酸乙酯/水萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(0-10％甲醇/二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.4)纯化得到(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(495mg，收率：48％)，黄色粉末。ES-API：[M+H] +＝433.3。
步骤三：在0℃下，向(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.12mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入三乙胺(21mg，0.21mol)，2-甲氧基乙酰氯(17mg，0.16mmol)，搅拌15分钟。LC-MS监测反应完全，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到(S)-2-(2-2-甲氧基乙酰基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，收率：95％)。ES-API：[M+H] +＝501.3。
步骤四：向(S)-2-(2-2-甲氧基乙酰基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，0.11mmol)加入盐酸甲醇溶液(4M，1mL)，常温下搅拌1小时。LC-MS监测反应完全，用碳酸氢钠水溶液调pH至7，二氯甲烷/水萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备HPLC(Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相体系：A：纯化水(0.05％氨水)，B：纯乙腈，流速：80ml/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)纯化得到(S)-1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲氧基乙基酮(Z121，18.2mg，收率：38％)，白色粉末。ES-API：[M+H] +＝405.2。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.60(s，1H)，8.52(s，1H)，7.95(s，1H)，7.93-7.82(m，1H)，7.23-7.14(m，1H)，7.13-7.04(m，1H)，4.94(d，J＝18.2Hz，1H)，4.81-4.65(m，1H)，4.62-4.46(m，1H)，4.34(s，1H)，4.18(s，1H)，3.87-3.58(m，2H)，3.45(s，3H)，3.30-3.12(m，1H)，3.06-2.75(m，3H)，2.44-2.25(m，4H)，2.16-1.76(m，4H)。
实施例50化合物Z122的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000168
步骤一：冰浴条件下，向(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.12mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三乙胺(21mg，0.21mmol)，环丙基甲酰氯(17mg，0.14mmol)，搅拌15分钟。LC-MS监测反应完全，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩， 柱层析(0-5％甲醇/二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝20/1，Rf＝0.6)纯化得到(S)-2-(2-环丙基甲酰基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，收率：95％)。ES-API：[M+H] +＝501.3。
步骤二：向(S)-2-(2-环丙基甲酰基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，0.11mmol)加入4M盐酸/甲醇溶液(1mL)，常温下搅拌1小时。LC-MS监测反应完全，碳酸氢钠溶液调pH至7，二氯甲烷/水萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备HPLC(Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相体系：A：纯化水(0.05％氨水)，B：纯乙腈，流速：80ml/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)纯化得到(S)-1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)环丙基甲基酮(Z122，13.1mg，收率：25％)，白色粉末。ES-API：[M+H] +＝401.2。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.42(s，1H)，8.52(s，1H)，8.08-7.88(m，1H)，7.83(s，1H)，7.25-7.17(m，1H)，7.16-6.98(m，1H)，4.93(d，J＝25.9Hz，1H)，4.80-4.37(m，2H)，4.02-3.83(m，2H)，3.81-3.66(m，2H)，3.23-2.78(m，2H)，2.32(s，3H)，2.15-1.72(m，4H)，1.29-1.18(m，1H)，1.11-0.98(m，2H)，0.91-0.78(m，2H)。
实施例51化合物Z126的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000169
步骤一：向(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(50mg，120.12μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三乙胺(21.01mg，208.07μmol)、叔丁基甲酰氯(17mg，144.27μmol)，在0℃下搅拌15分钟。LC-MS监测完全，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(0-5％，甲醇在二氯甲烷中，二氯甲烷/甲醇＝20/1，Rf＝0.6)纯化得到(S)-叔丁基2-(2-叔丁基甲酰基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(60mg，收率：95％)。ES-API：[M+H]+＝517.3
步骤二：向(S)-叔丁基2-(2-叔丁基甲酰基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(60mg，111.94μmol)中加入盐酸的甲醇溶液，常温下搅拌1小时。LC-S监测反应完全，碳酸氢钠水溶液调pH至7，二氯甲烷/水萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备HPLC(Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相体系：A：纯化水(0.05％氨水)，B：纯乙腈，流速：80ml/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)纯化得到(S)-1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)叔丁基甲基酮(Z126，16.4mg，收率：33％)，白色粉末。ES-API：[M+H] +＝417.2。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.55(s，1H)，7.94(s，1H)，7.85(s，1H)，7.11(s，1H)，7.02(s，1H)，4.83(s，2H)，4.68-4.57(m，1H)，3.97-3.87(m，1H)，3.66-3.52(m，2H)，3.37-3.26(m，1H)，2.97-2.83(m，1H)，2.82-2.69(m，1H)，2.43-2.30(m，1H)，2.29(s，3H)，2.22-2.10(m，1H)，2.02-1.90(m，2H)，1.31(s，9H)。
实施例52化合物Z125的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000170
步骤一：向(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(50mg，120.12μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三乙胺(21.01mg，208.07μmol)、环己基甲酰氯(21mg，144.27μmol)，在0℃下搅拌15分钟。LC-MS监测反应权，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(0-5％，甲醇在二氯甲烷中，二氯甲烷/甲醇＝20/1，Rf＝0.6)纯化得到(S)-2-(2-环己基甲酰基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，收率：95％)。ES-API：[M+H] +＝543.4。
步骤二：向(S)-2-(2-环己基甲酰基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，111.94μmol)加入盐酸甲醇溶液，常温下搅拌1小时。LC-MS监测反应完全，碳酸氢钠溶液调pH至7，二氯甲烷/水萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备HPLC(色谱柱信息：Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相体系：A：纯化水(0.05％氨水)，B：纯乙腈，流速：80ml/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)纯化得到(S)-1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)环己基甲基酮(Z125，15.3mg，收率：31％)白色粉末。ES-API：[M+H] +＝443.3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.86(s，1H)，8.53(s，1H)，8.01-7.78(m，2H)，7.24-6.89(m，2H)，5.14-4.70(m，2H)，4.72-4.43(m，1H)，3.80-3.47(m，3H)，3.32-3.14(m，1H)，2.90-2.50(m，3H)，2.29(s，3H)，2.18-2.00(m，2H)，1.96-1.65(m，6H)，1.64-1.46(m，2H)，1.45-1.14(m，4H)。
实施例53化合物Z123的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000171
步骤一：冰浴条件下，向(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.12mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三乙胺(21mg，0.21mmol)，苯甲酰氯(20mg，0.14mmol)，搅拌15分钟。LC-MS监测反应完全，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(0-5％甲醇/二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝20/1，Rf＝0.6)纯化得到(S)-2-(2-苯甲酰基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，收率：95％)。ES-API：[M+H] +＝537.30。
步骤二：向(S)-2-(2-苯甲酰基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，0.11mmol)加入4M盐酸/甲醇溶液(1mL)，常温下搅拌1小时。LC-MS监测反应完全，用碳酸氢钠溶液调pH至7，二氯甲烷/水萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备HPLC(Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相体系：A：纯化水(0.05％氨水)，B：纯乙腈，流速：80ml/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)纯化得到产物(S)-1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯甲基酮(Z123，11.3mg，收率：22％)，白色粉末。ES-API：[M+H] +＝437.3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.59(s，1H)，8.12-7.73(m，2H)，7.50-7.38(m，5H)，7.19-6.94(m，2H)，5.10-4.64(m，2H)，3.80-3.14(m，5H)，3.05-2.65(m，2H)，2.28(s，3H)，2.20-1.73(m，4H)。
实施例54化合物Z124的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000172
步骤一：在氮气保护下，向(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(250mg，0.742mmol)加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(230mg，0.891mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(53mg，0.0742mmmol)，碳酸钾(307mg，2.23mmmol)，混合物在110℃下搅拌3小时。用乙酸乙酯/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(0-10％甲醇(1％氨水)：二氯甲烷)纯化得到(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(220mg，收率：68％)，黄色粉末。ES-API：[M+H] +＝433.3。
步骤二：向(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.115mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入吡啶甲酸(17mg，0.138mmol)，三乙胺(35mg，0.347mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(65mg，0.173mmol)，在25℃下，搅拌2小时。LCMS监测反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(0-6％甲醇/二氯甲烷)得到(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-吡啶甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(55mg，89％)。ES-API：[M+H] +＝538.3。
步骤三：向(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-吡啶甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(55mg，0.102mmol)中加入4M盐酸/甲醇溶液(1mL)，常温搅拌1小时。LCMS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备薄层层析(甲醇：二氯甲烷＝10：1)纯化得到(S)-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(吡啶-4-基)甲酮(Z124，10.2mg，收率：23％)，白色粉末。ES-API：[M+H] +＝438.2。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.74-8.59(m，2H)，8.43(d，J＝8.8Hz，1H)，7.82(d，J＝11.6Hz，1H)，7.78-7.53(m，1H)，7.34-7.20(m，2H)，7.20-7.05(m，1H)，6.96(s，1H)，5.09-4.53(m，2H)，4.52-3.86(m，1H)，3.51-2.38(m，6H)，2.21(s，3H)，2.15-1.48(m，4H)。
实施例55化合物Z127的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000173
步骤一：2-溴-4-氯苯甲醛(50g，0.22mol)溶解在甲苯中，加入2，2-二甲氧基乙胺(34g，0.33mmol)，醋酸(4mL)，氮气保护下加热到110℃搅拌3小时。旋干，加入甲醇(200mL)，降温到0℃，缓慢加入硼氢化钠(15g，0.4mol)室温反应1小时。反应结束后，将溶液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到N-(2-溴-4-氯苄基)-2，2-二甲氧基乙胺(61g，粗品)。ES-API：[M+H] +＝310.0。
步骤二：将N-(2-溴-4-氯苄基)-2，2-二甲氧基乙胺(61g，0.23mmol)加入到二氯甲烷(150mL)，加入三乙胺(34.8g，0.344mol)，冰水浴条件下加入对甲苯磺酰氯(65.6g，0.344mol)，室温反应过夜。反应结束后，加入水，二氯甲烷萃取，旋干，粗品用石油醚打浆得到N-(2-溴-4-氯苄基)-N-(2，2-二甲氧基乙基)-4-甲基苯磺酰胺(35g，收率：38％)。ES-API：[M+Na] +＝486.0。
步骤三：将N-(2-溴-4-氯苄基)-N-(2，2-二甲氧基乙基)-4-甲基苯磺酰胺(35g，76mmol)加入到无水二氯甲烷(150mL)中，冰水浴下加入三氯化铝(80g，0.6mol)，室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液加入冰水中，加入氢氧化钠溶液至澄清状态，二氯甲烷萃取，旋干，柱层析(0-20％乙酸乙酯/石油醚，石油醚/乙酸乙酯＝5/1，Rf＝0.5流动相)纯化得到8-溴-6-氯异喹啉(3.5g，收率：19％)。ES-API：[M+H] +＝243.9。
步骤四：将8-溴-6-氯异喹啉(3.5g，14.4mmol)，乙烯基三氟硼酸钾(5.912g，43.2mmol)，三乙胺(4.37g，43.2mmol)溶解在乙醇(35mL)中，然后加入1，1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(1.05g，1.44mmol)，氮气保护下加热到80℃搅拌2小时。反应结束后，过滤，旋干，加入乙酸乙酯/水萃取，旋干，柱层析(0-20％乙酸乙酯/石油醚，石油醚/乙酸乙酯＝5/1，Rf＝0.4流动相)纯化得到6-氯-8-乙烯基异喹啉(1.6g，收率：57％)。ES-API：[M+H] +＝190.0。
步骤五：将6-氯-8-乙烯基异喹啉(1.6g，8.46mmol)溶解在四氢呋喃(32mL)中，加入2，6-二甲基吡啶(0.9g，8.46mmol)，室温搅拌下，将高碘酸钠(14.47g，67.68mmol)、二水合锇酸钾(0.93g，2.538mmol)加入到水(16mL)中，冰浴下，将水溶液加入到反应瓶中，常温下搅拌1小时。反应结束后，加入硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，过滤，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析(0-30％乙酸乙酯/石油醚，石油醚/乙酸乙酯＝2/1，Rf＝0.5流动相)纯化得到6-氯异喹啉-8-甲醛(0.8g，收率：50％)。ES-API：[M+H] +＝192.1。
步骤六：将6-氯异喹啉-8-甲醛(0.8g，4.18mmol)、(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.0g，8.37mmol)加入到二氯甲烷(20mL)中，再加入钛酸四乙酯(2.74g，16.72mmol)，室温反应过夜。反应结束后，加入饱和氯化钠溶液，加入二氯甲烷，萃取，旋干，得到(S，E)-N-((6-氯异喹啉-8-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.15g，收率：93％)。ES-API：[M+H] +＝295.1。
步骤七：将(S，E)-N-((6-氯异喹啉-8-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.15g，3.92mmol)加入到四氢呋喃(20mL)中，干冰浴冷至-78℃，添加(2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基)溴化镁(3.4g，3.92mmol)，搅拌10分钟。撤去干冰浴，加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析(0-30％乙酸乙酯/石油醚，石油醚/乙酸乙酯＝2/1，Rf＝0.5)纯化得到(S)-N-((S)-1-(6-氯异喹啉-8-基)-3-(1，3-二噁烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.0g，粗品)。ES-API：[M+H] +＝411.1。
步骤八：将(S)-N-((S)-1-(6-氯异喹啉-8-基)-3-(1，3-二噁烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.0g，4.87mmol)加入到三氟乙酸(50mL)和水(2.5mL)中，室温搅拌30分钟，加入三乙基硅氢(5.66g，48.7mmol)，常温 搅拌2小时。反应结束后，旋干，加入四氢呋喃(40mL)、三乙胺(4.9g，48.7mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.18g，14.61mmol)，室温搅拌30分钟。反应结束后，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析(0-30％乙酸乙酯/石油醚，石油醚/乙酸乙酯＝4/1，Rf＝0.3流动相)纯化得到(S)-叔丁基2-(6-氯异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.9g，收率：56％)。ES-API：[M+H] +＝333.1。
步骤九：向(S)-叔丁基2-(6-氯异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(40mg，0.12mmol)的醋酸(1.5mL)溶液中加入硼氢化钠(18mg，0.48mmol)，在0℃下搅拌2小时。LC-MS监测反应完全，加入碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(0-10％，甲醇在二氯甲烷中，二氯甲烷/甲醇＝4/1，Rf＝0.6)纯化得到(S)-叔丁基2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(18mg，收率：45％)。ES-API：[M+H] +＝337.2。
步骤十：向(S)-叔丁基2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(18mg，0.054mmol)加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(21mg，0.081mmol)，S-phosPdG2(4mg，0.0054mmmol)，碳酸钾(22mg，0.162mmmol)，混合物在氮气保护下加热至110℃搅拌反应。LC-MS监测反应完全，乙酸乙酯/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(流动相0-10％甲醇/二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.4)纯化得到(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(8mg，收率：35％)黄色粉末。ES-API：[M+H] +＝433.3。
步骤十一：向(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(8mg，0.019mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入三乙胺(5.8mg，0.057mmol)、四氢-2H-吡喃-4-碳酰氯(3.4mg，0.023mmol)，在0℃下搅拌15分钟。LC-MS监测反应完全，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到(S)-叔丁基2-(2-四氢-2H-吡喃-4-甲酰基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(9mg，收率：87％)。ES-API：[M+H] +＝545.4。
步骤十二：向(S)-叔丁基2-(2-四氢-2H-吡喃-4-甲酰基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(9mg，0.016mmol)加入盐酸甲醇溶液，常温搅拌1小时。LC-MS监测反应完全，用碳酸氢钠溶液调pH至7，二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备HPLC(Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相体系：A：纯化水(0.05％氨水)，B：纯乙腈，流速：80ml/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)纯化得到(S)-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基酮(Z127，1.5mg，收率：21％)，白色粉末。ES-API：[M+H] +＝445.2。
实施例56化合物Z128的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000174
步骤一：向(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(40mg，92.47μmol)的N，N-二甲基乙酰胺(0.4mL)溶液中加入2-氟吡啶(10.77mg，0.11mmol)和碳酸铯(90.44mg，277.42μmol)，160℃下微波反应2小时。LC-MS监测反应完全，乙酸乙酯和水后处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(0-5％甲醇在二氯甲烷中，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.7)纯化得到叔丁基(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡啶-1-羧酸盐(28mg，收率：59.41％)。ES-API：[M+H] +＝510.3。
步骤二：向叔丁基(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡啶-1-羧酸盐(30mg，72.65μmol)加入盐酸甲醇溶液，常温搅拌1小时。LC-MS监测反应完全，碳酸氢钠溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备HPLC(Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相体系：A：纯化水(0.05％氨水)，B：纯乙腈，流速：80ml/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)纯化得到(S)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(吡啶-2-基)-8-(吡咯烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(Z128，3.5mg，收率：12.44％)白色粉末。ES-API：[M+H] +＝410.2。
实施例57化合物Z130的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000175
步骤一：向2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(80mg，237.49μmol)二氯甲烷(1mL)溶液中加入苯基硼酸(34.75mg，284.99μmol)，吡啶(37.57mg，474.98μmol，38.26μL)，醋酸铜(64.70mg，356.24μmol)，混合物在25℃下搅拌16小时。LC-MS监测反应完全，二氯甲烷和水后处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(0-5％，甲醇在二氯甲烷中)纯化得到(S)-2-(6-氯-2-苯基-3，4-二氢-1H-异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(30mg，收率：30.59％)。ES-API：[M+H] +＝413.2。
步骤二：向(S)-2-(6-氯-2-苯基-3，4-二氢-1H-异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(30mg，72.65μmol)的二噁烷(0.5mL)溶液中加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(28.13mg，108.97μmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(II)(5.24mg，7.26μmol)，碳酸钾(30.12mg，217.94μmol)，混合物在110℃下搅拌2小时。LC-MS监测反应完全，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥、浓缩、柱层析(0-10％＝甲醇/二氯甲烷)纯化得到叔丁基(S)-2-(6-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基-2-苯基-3，4-二氢-1H-异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(20mg，收率：54.02％)。ES-API：[M+H] +＝442.4。
步骤三：向叔丁基(S)-2-(6-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基-2-苯基-3，4-二氢-1H-异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(20mg，39.24μmol)中加入盐酸甲醇溶液，常温搅拌1小时。LC-MS监测反应完全，用碳酸氢钠溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备HPLC(色谱柱信息：Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相体系：A：纯化水(0.05％氨水)，B：纯乙腈，流速：80ml/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)纯化得到(S)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-苯基-8-(吡咯烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(Z130，2.4mg，收率：15％)，白色粉末。ES-API：[M+H] +＝442.4。
实施例58化合物Z210的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000176
步骤一：向(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(30mg，69.36μmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入三乙胺(21.01mg，208.07μmol)、烟酰氯(11.78mg，83.23μmol)，在0℃下搅拌15分钟。LC-MS监测反应完全，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到(S)-叔丁基2-(2-烟酰基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(35mg，收率：93.86％)。ES-API：[M+H] +＝538.3。
步骤二：向(S)-叔丁基2-(2-烟酰基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(35mg，65.10μmol，)加入盐酸甲醇溶液，常温搅拌1小时。LC-MS监测反应完全，用碳酸氢钠溶液调pH至7，二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备HPLC(色谱柱信息：Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相体系：A：纯化水(0.05％氨水)，B：纯乙腈，流速：80ml/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)纯化得到(S)-1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(吡啶-3-基)甲酮(Z210，1.2mg，收率：4.2％)，白色粉末。ES-API：[M+H] +＝438.2。
实施例59化合物Z211的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000177
步骤一：向(S)-叔丁基2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(250mg，0.742mmol)中加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(230mg，0.891mmol)，S-phosPdG2(53mg，0.0742mmmol)，碳酸钾(307mg，2.23mmmol)，在氮气保护下，将混合物加热至110℃搅拌反应。LC-MS监测反应完全，用乙酸乙酯/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(0-10％甲醇/二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.4流动相)纯化得到(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(220mg，收率：68％)，黄色粉末。ES-API：[M+H] +＝433.3。
步骤二：向(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(30mg，0.069mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入吡啶甲酸(10.2mg，0.083mmol)，三乙胺(21mg，0.208mmol)、N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(39.2mg，0.104mmol)，在25℃下搅拌2小时。LC-MS监测反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(0-6％甲醇/二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.6)纯化得到(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-吡啶甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(24mg，收率：64％)。ES-API：[M+H] +＝538.3。
步骤三：向(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-吡啶甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(24mg，0.045mmol)加入盐酸甲醇溶液，常温搅拌1小时。LC-MS监测反应完全，碳酸氢钠溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备HPLC(Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相体系：A：纯化水(0.05％氨水)，B：纯乙腈，流速：80ml/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)纯化得到(S)-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(吡啶-2-基)甲酮(Z211，5.9mg，收率：30％)，白色粉末。ES-API：[M+H] +＝438.2。
实施例60化合物Z212的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000178
步骤一：向5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(600mg，1.86mmol)的二氧六环/水(5mL/1mL)溶液中加入(6-甲基吡啶-3-基)硼酸(305mg，2.23mmol)、1，1′-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(136mg，0.186mmol)，碳酸钾(513mg，3.72mmol)，在80℃下搅拌过夜。LC-MS监测反应完全，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(0-10％，甲醇/二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.5)纯化得到5-溴-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(24mg，收率：4.5％)。ES-API：[M+H] +＝288.0。
步骤二：向5-溴-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(35mg，0.087mmol)的二氧六环/水(1mL/0.2mL)溶液中加入(S)-2-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)异色满-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(37mg，0.087mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(6mg，0.0087mmol)，碳酸钾(24mg，0.173mmol)，在100℃下微波反应2小时。LC-MS监测反应完全，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(0-10％，甲醇/二氯甲烷)纯化得到(S)-2-(6-(3-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(8mg，收率：18％)。ES-API：[M+H] +＝511.3。
步骤三：向(S)-2-(6-(3-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(8 mg，0.016mmol)中加入三氟乙酸(0.2mL)的二氯甲烷(0.4mL)溶液，常温搅拌1小时。LC-MS监测反应完全，用碳酸氢钠溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备HPLC纯化(Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相体系：A：纯化水(0.05％氨水)，B：纯乙腈，流速：80mL/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)得到(S)-3-(6-甲基吡啶-3-基)-5-(8-(吡咯烷-2-基)异色满-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(Z212，0.7mg，收率：11％)。ES-API：[M+H] +＝411.2。
实施例61化合物Z213的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000179
步骤一：向(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(30mg，0.069mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入2-甲基异烟酸(9.5mg，0.069mmol)，三乙胺(21mg，0.208mmol)、N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(39.2mg，0.104mmol)，在25℃下搅拌2小时。LC-MS监测反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(0-6％甲醇/二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.6)纯化得到(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2-甲基异烟酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(30mg，收率：78％)。ES-API：[M+H] +＝552.4。
步骤二：向(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2-甲基异烟酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(30mg，0.054mmol)加入盐酸/甲醇溶液，常温搅拌1小时。LC-MS监测反应完全，用碳酸氢钠溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备HPLC(Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相体系：A：纯化水(0.05％氨水)，B：纯乙腈，流速：80ml/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)纯化得到(S)-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(2-甲基吡啶-4-基)甲酮(Z213，3.9mg，收率：15％)，白色粉末。ES-API：[M+H] +＝452.3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.63-8.50(m，2H)，7.99-7.79(m，2H)，7.20-6.96(m，4H)，4.97(s，1H)，4.82(s，1H)，4.63-4.29(m，1H)，3.85-3.66(m，1H)，3.58-3.44(m，2H)，3.40-3.25(m，1H)，3.06-2.70(m，1H)，2.61-2.57(m，3H)，2.50-2.33(m，1H)，2.28(s，3H)，2.24-1.90(m，4H)。
实施例62化合物Z214的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000180
步骤一：向(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(30mg，0.069mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入2，6-二甲基异烟酸(10.5mg，0.069mmol)，三乙胺(21mg，0.208mmol)、N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(39.2mg，0.104mmol)在25℃下搅拌2小时。LC-MS监测反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(0-6％甲醇/二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇/10/1，Rf＝0.6)纯化得到(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2，6-二甲基异烟酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(31mg，收率：79％)。ES-API：[M+H] +＝566.4。
步骤二：向(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2，6-二甲基异烟酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(31mg，0.055mmol)加入盐酸/甲醇溶液，常温搅拌1小时。LC-MS监测反应完全，用碳酸氢钠溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备HPLC(色谱柱信息：Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相体系：A：纯化水(0.05％氨水)，B：纯乙腈，流速：80ml/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)纯化得到(S)-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲酮(Z214，5.61mg，收率：22％)，白色粉末。ES-API：[M+H] +＝466.3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.52(d，J＝14.2Hz，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18-7.08(m，1H)，7.08-6.98(m，2H)，6.93(s，1H)，5.04-4.88(m，1H)，4.81-4.56(m，1H)，4.38-4.12(m，1H)，3.68-3.49(m，1H)，3.48-3.28(m，2H)，3.13-2.63(m，3H)，2.55(s，6H)，2.31(s，3H)，2.24-2.12(m，1H)，2.09-1.95(m，3H)。
实施例63化合物Z215的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000181
步骤一：向(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(30mg，0.069mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入2-甲氧基异烟酸(10.6mg，0.069mmol)，三乙胺(21mg，0.208mmol)、N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(39.2mg，0.104mmol)，在25℃下搅拌2小时。LC-MS监测反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(0-6％甲醇/二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.6)纯化得到(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2-甲氧基异烟酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(31mg，收率：79％)。ES-API：[M+H] +＝568.4。
步骤二：向(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2-甲氧基异烟酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(31mg，0.055mmol)加入盐酸甲醇溶液，常温搅拌1小时。LC-MS监测反应完全，用碳酸氢钠溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备HPLC(Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相体系：A：纯化水(0.05％氨水)，B：纯乙腈，流速：80ml/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)纯化得到(S)-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(2-甲氧基吡啶-4-基)甲酮(Z215，2.6mg，收率：10％)白色粉末。ES-API：[M+H] +＝468.3。
实施例64化合物Z216的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000182
步骤一：向(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.069mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入2-羟基-2-甲基丙酸(7.2mg，0.069mmol)，三乙胺(21mg，0.208mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(39.2mg，0.104mmol)，室温搅拌2小时。LC-MS监测反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(0-6％甲醇/二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.6)纯化得到(S)-2-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(30mg，收率：83％)。ES-API：[M+H] +＝519.4。
步骤二：向(S)-2-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.058mmol)加入4M盐酸/甲醇溶液(1mL)，常温搅拌1小时。LC-MS监测反应完全，用碳酸氢钠溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备HPLC(Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相体系：A：纯化水(0.05％氨水)，B：纯乙腈，流速：80mL/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)纯化得到(S)-2-羟基-2-甲基-1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-1-酮(Z216，3.1mg，收率：14％)，白色粉末。ES-API：[M+H] +＝419.3。
实施例65化合物Z34-1的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000183
步骤一：向(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.069mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入氯甲酸甲酯(7.86mg，0.069mmol)，三乙胺(21mg，0.208mmol)，室温搅拌2小时。LC-MS监测反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到(S)-8-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸甲酯(30mg，收率：88％)。ES-API：[M+H] +＝491.3。
步骤二：向(S)-8-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸甲酯(30mg，0.058mmol)加入4M盐酸/甲醇溶液(1mL)，常温搅拌1小时。LC-MS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备HPLC(Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相体系：A：纯化水(0.05％氨水)，B：纯乙腈，流速：80ml/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)纯化得到(S)-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)羧酸甲酯(Z34-1，4.9mg，收率：22％)，白色粉末。ES-API：[M+H] +＝391.2。
实施例66化合物Z54-1的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000184
步骤一：5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1g，3.11mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入氢化钠(0.25g，6.22mmol)，室温搅拌0.5小时，分批加入对甲苯磺酰氯(0.62g，3.26mmol)，室温反应2小时。用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到5-溴-3-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.4g，收率：94.6％)。ES-API：[M+H] +＝476.9。
步骤二：5-溴-3-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.7g，1.47mmol)溶于二氧六环/水(7.5/1.5mL)，加入NN-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)吡啶甲酰胺(0.34g，1.77mmol)，碳酸钾(0.41g，2.94mmol)，1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(0.107g，0.147mmol)，氮气保护下80℃下反应3小时。反应液冷却，加水、乙酸乙酯萃取，有机相食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/5，Rf＝0.6)纯化得到6-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-[吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-N，N-二甲基烟酰胺(0.53g，收率：72％)。ES-API：[M+H] +＝499.1。
步骤三：6-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-N，N-二甲基烟酰胺(0.53g，1.07mmol)溶于二氧六环/水(7.5/1.5mL)，加入(S)-(8-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)异色满-6-基)硼酸(0.34g，1.07mmol)，碳酸钾(0.41g，2.94mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(0.107g，0.147mmol)，氮气保护下，100℃下微波反应3小时。反应液冷却，加水、乙酸乙酯萃取，有机相食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/1，Rf＝0.5)纯化得到(S)-2-(6-(3-(5-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(366mg，收率：50％)。ES-API：[M+H] +＝722.40。
步骤四：(S)-2-(6-(3-(5-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(366mg，0.5mmol)溶于甲醇/水(5/0.5mL)中，加入氢氧化钠(0.242g，6.1mmol)，65℃下反应1小时。反应液浓缩，加水、二氯甲烷分液，有机相食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备HPLC(色谱柱信息：Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相体系：A：纯化水B：纯乙腈，流速：80ml/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)纯化得到(S)-2-(6-(3-(6-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(183.6mg，收率：65％)。ES-API：ES-API：[M+H] +＝568.40。
步骤五：(S)-2-(6-(3-(6-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(183.6mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温反应2小时。反应液浓缩，加水、二氯甲烷萃取，有机相食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备HPLC(色谱柱信息：Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相体系：A：纯化水(0.05％氨水)，B：纯乙腈，流速：80ml/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)纯化得到(S)-N，N-二甲基-5-(5-(8-(吡咯烷-2-基)异色满-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡啶甲酰胺(Z54-1，16mg，收率：10.5％)。ES-API：[M+H] +＝468.40。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.32(s，1H)，9.38(s，1H)，8.93(s，1H)，8.72(s，1H)，8.56(s，1H)，8.06(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.78(s，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53-7.28(m，1H)，7.16(s，1H)，4.92(d，J＝15.2Hz，1H)，4.70(d，J＝15.2Hz，1H)，4.50(s，1H)，3.83(t，J＝5.6Hz，2H)，3.71(d，J＝10.7Hz，1H)，3.16(s，3H)，3.12(s，3H)，，2.89-2.76(m，1H)，2.73-2.61(m，1H)，2.45-2.28(m，2H)，2.25-2.06(m，2H).ES-API：[M+H] +＝468.40。
实施例67化合物Z217的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000185
步骤一：向(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.069mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入异氰酸乙酯(5mg，0.069mmol)，三乙胺(21mg，0.208mmol)，室温搅拌2小时。LC-MS监测反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到(S)-2-(2-(乙基氨基甲酰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(30mg，收率：86％)。ES-API：[M+H] +＝504.3。
步骤二：向(S)-2-(2-(乙基氨基甲酰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.059mmol)加入4M盐酸/甲醇溶液(1mL)，常温搅拌1小时。LC-MS监测反应完全，用碳酸氢钠溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备HPLC(Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相体系：A：纯化水(0.05％氨水)，B：纯乙腈，流速：80ml/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)纯化得到(S)-N-乙基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(Z217，4.9mg，收率：20％)，白色粉末。ES-API：[M+H] +＝404.2。
实施例68化合物Z37-1的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000186
步骤一：冰浴条件下，向(S)-2-(6-氯异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(800mg，2.4mmol)的醋酸(30mL)溶液中加入硼氢化钠(360mg，9.6mmol)，搅拌2小时。LC-MS监测反应完全，加碳酸氢钠淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(0-10％甲醇/二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.4)纯化得到(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(900mg，粗品)。ES-API：[M+H] +＝337.2。
步骤二：冰浴条件下，向(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.297mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三乙胺(90mg，0.89mmol)，甲基磺酰氯(40mg，0.356mmol，搅拌15分钟。LC-MS监测反应完全，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到(S)-2-(6-氯-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(100mg，收率：81％)。ES-API：[M+Na] +＝437.2。
步骤三：在氮气保护下，向(S)-2-(6-氯-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.24mmol)中加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(74.65mg，0.289mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(17.34mg，0.024mmmol)，碳酸钾(99.77mg，0.723mmmol)，混合物在110℃下搅拌3小时。LC-MS监测反应完全，用乙酸乙酯/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(0-6％甲醇/二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.6)纯化得到(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(80mg，收率：65％)，黄色粉末。ES-API：[M+H-100] +＝411.3。
步骤四：向(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(80mg，0.157mmol)中加入4M盐酸/甲醇溶液(1mL)，常温搅拌1小时。LC-MS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备HPLC(Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相体系：A：纯化水(0.05％氨水)，B：纯乙腈，流速：80ml/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)纯化得到(S)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(甲基磺酰基)-8-(吡咯烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(Z37-1，23.6mg，收率：37％)，白色粉末。ES-API：[M+H] +＝411.2。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.46(s，1H)，7.99(s，1H)，7.71(s，1H)，7.27-7.25(m，1H)，7.09(s，1H)，4.64(d，J＝16.4Hz，1H)，4.51(d，J＝15.6Hz，1H)，4.28(t，J＝8.0Hz，1H)，3.64-3.55(m，1H)，3.54-3.44(m，1H)，3.33-3.23(m，1H)，3.14-3.01(m，3H)，2.89(s，3H)，2.34(s，3H)，2.33-2.16(m，1H)，2.05-1.94(m，1H)，1.94-1.67(m，2H)。
实施例69化合物Z218的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000187
步骤一：向(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(20mg，0.046mmol)的二氯甲烷(0.6mL)溶液中加入2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸(8mg，0.055mmol)，三乙胺(21mg， 0.208mmol)，1-丙基磷酸酐(44mg，0.14mmol)，室温搅拌2小时。LC-MS监测反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(0-6％甲醇/二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.6)纯化得到(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(20mg，收率：77％)。ES-API：[M+H] +＝559.3。
步骤二：向(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.055mmol)加入4M盐酸/甲醇溶液(1mL)，常温搅拌1小时。LC-MS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备HPLC(Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相体系：A：纯化水(0.05％氨水)，B：纯乙腈，流速：80ml/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)得到(S)-1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮(Z218，3.5mg，收率：14％)，白色粉末。ES-API：[M+H] +＝459.2。
实施例70化合物Z219的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000188
步骤一：向(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.069mmol)的二氯甲烷(0.6mL)溶液中加入四氢呋喃-3-羧酸(8mg，0.069mmol)，三乙胺(21mg，0.208mmol)，1-丙基磷酸酐(66mg，0.21mmol)，室温搅拌2小时。LC-MS监测反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(0-6％甲醇/二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.6)纯化得到(2S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(四氢呋喃-3-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(30mg，收率：81％)。ES-API：[M+H] +＝531.3。
步骤二：向(2S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(四氢呋喃-3-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.056mmol)加入4M盐酸/甲醇溶液(1mL)，常温搅拌1小时。LC-MS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备HPLC(Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相体系：A：纯化水(0.05％氨水)，B：纯乙腈，流速：80ml/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)得到(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(S)-吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(四氢呋喃-3-基)甲酮(Z219，9.1mg，收率：37％)白色粉末。ES-API：[M+H] +＝431.2。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.60-8.50(m，1H)，7.99-7.88(m，1H)，7.87-7.74(m，1H)，7.12-7.03(m，1H)，7.02-6.86(m，1H)，4.92-4.80(m，1H)，4.76-4.60(m，3H)，4.15-3.93(m，1H)，3.92-3.79(m，3H)，3.77-3.53(m，3H)，3.39-3.29(m，1H)，2.86-2.67(m，2H)，2.42-2.30(m，1H)，2.29-2.24(m，3H)，2.23-2.17(m，2H)，2.15-2.10(m，1H)，2.07-1.85(m，2H)。
实施例71化合物Z220的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000189
步骤一：向(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.069mmol)的二氯甲烷(0.6mL)溶液中加入2-环丙氧基乙酸(8mg，0.069mmol)，三乙胺(21mg，0.208mmol)，1-丙基磷酸酐(66mg，0.21mmol)，室温搅拌2小时。LC-MS监测反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(0-6％甲醇/二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.6)纯化得到(S)-2-(2-(2-环丙氧基乙酰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(15mg，收率：41％)。ES-API：[M+H] +＝539.3。
步骤二：向(S)-2-(2-(2-环丙氧基乙酰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(15mg，0.028mmol)加入4M盐酸/甲醇溶液(1mL)，常温搅拌1小时。LC-MS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备HPLC(Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相体系：A：纯化水(0.05％氨水)，B：纯乙腈，流速：80ml/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)纯化得到(S)-2-环丙基-1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(Z220，2.8mg，收率：23％)，白色粉末。ES-API：[M+H] +＝439.2。
实施例72化合物Z221的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000190
步骤一：向(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.069mmol)的二氯甲烷(0.6mL)溶液中加入嘧啶-4-羧酸(10.33mg，0.083mmol)，三乙胺(21mg，0.208mmol)，1-丙基磷酸酐(66mg，0.21mmol)，室温搅拌2小时。LC-MS监测反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(0-6％甲醇/二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.6)纯化得到(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(嘧啶-4-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(30mg，收率：80％)。ES-API：[M+H] +＝539.4。
步骤二：向(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(嘧啶-4-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.056mmol)中加入4M的盐酸/甲醇溶液(1mL)，常温搅拌1小时。LC-MS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备HPLC(Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相体系：A：纯化水(0.05％氨水)，B：纯乙腈，流速：80ml/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)纯化得到(S)-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(嘧啶-4-基)甲酮(Z221，5.2mg，收率：21％)，白色粉末。ES-API：[M+H] +＝439.3。
实施例73化合物Z222的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000191
步骤一：向(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.069mmol)的二氯甲烷(0.6mL)溶液中加入嘧啶-5-羧酸(10.33mg，0.083mmol)，三乙胺(21mg，0.208mmol)，1-丙基磷酸酐(66mg，0.21mmol)，室温搅拌2小时。LC-MS监测反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(0-6％甲醇/二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.6)纯化得到(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(嘧啶-5-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(30mg，收率：80％)。ES-API：[M+H] +＝539.4。
步骤二：向(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(嘧啶-5-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.056mmol)加入4M的盐酸/甲醇溶液，常温搅拌1小时。LC-MS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备HPLC纯化(Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相体系：A：纯化水(0.05％氨水)，B：纯乙腈，流速：80ml/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)得到(S)-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(嘧啶-5-基)甲酮(Z222，4.7mg，收率：19％)，白色粉末。ES-API：[M+H] +＝439.3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.28(s，1H)，8.94-8.84(m，1H)，8.80(s，1H)，8.54(s，1H)，8.00-7.80(m，2H)，7.10-6.95(m，2H)，4.97(d，J＝8.4Hz，2H)，4.80-4.68(m，1H)，3.80-3.66(m，1H)，3.63-3.34(m，3H)，2.91-2.75(m，1H)，2.70-2.55(m，1H)，2.29(s，3H)，2.25-2.15(m，1H)，2.15-1.80(m，3H)。
实施例74化合物Z223的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000192
步骤一：向(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.069mmol)的二氯甲烷(0.6mL)溶液中加入1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(10.5mg，0.083mmol)，三乙胺(21mg，0.208mmol)，1-丙基磷酸酐(66mg，0.21mmol)，室温搅拌2小时。LC-MS监测反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(0-6％甲醇/二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.6)纯化得到(S)-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(30mg，收率：80％)。ES-API：[M+H] +＝541.3
步骤二：向(S)-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.055mmol)加入4M盐酸/甲醇溶液(1mL)，常温搅拌1小时。LC-MS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备HPLC(Ultimate  XB-C18，50*250mm，10um，流动相体系：A：纯化水(0.05％氨水)，B：纯乙腈，流速：80ml/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)纯化得到(S)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(Z223，5.7mg，收率：23％)，白色粉末。ES-API：[M+H] +＝441.2。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.54(s，1H)，7.98-7.68(m，2H)，7.41-7.35(m，1H)，7.03-6.82(m，2H)，6.79-6.65(m，1H)，5.27-4.96(m，1H)，4.92-4.67(m，2H)，4.12-3.74(m，5H)，3.69-3.36(m，2H)，2.95-2.59(m，2H)，2.26(s，3H)，2.22-1.80(m，4H)。
实施例75化合物Z224的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000193
步骤一：向(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.069mmol)的二氯甲烷(0.6mL)溶液中加入1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(10.5mg，0.083mmol)，三乙胺(21mg，0.208mmol)、1-丙基磷酸酐(66mg，0.21mmol)，室温搅拌2小时。LC-MS监测反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(0-6％甲醇/二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.6)纯化得到(S)-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(30mg，收率：80％)。ES-API：[M+H] +＝541.3。
步骤二：向(S)-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.055mmol，)加入4M盐酸/甲醇溶液(1mL)，常温搅拌1小时。LC-MS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备HPLC纯化(Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相体系：A：纯化水(0.05％氨水)，B：纯乙腈，流速：80ml/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)纯化得到(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(Z224，3.1mg，收率：13％)，白色粉末。ES-API：[M+H] +＝441.2。
实施例76化合物Z225的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000194
步骤一：将1-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-N，N-二甲基-甲胺(0.2g，0.79mmol)溶于四氢呋喃(1mL)中，冰浴冷却，滴加碘甲烷(279mg，1.97mmol)，室温反应过夜。反应液旋干得到(5-溴-3a，7a-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基-三甲基碘化铵(300mg，粗品)。ES-API：[M+1] +＝268.0。
步骤二：将(5-溴-3a，7a-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基-三甲基碘化铵(300mg，0.75mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入四丁基氟化铵(394mg，1.51mmol)和三甲基氰硅烷(187mg，1.88mmol)，室温反应4小时。用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.5)纯化得到2-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙腈(100mg，收率：56％)。ES-API：[M+1] +＝236.0。
步骤三：将2-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙腈(80mg，0.34mmol)溶于二氧六环(2mL)，再加入联硼酸频那醇酯(129mg，0.51mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(25mg，0.034mmol)和醋酸钾(99mg，1.02mmol)，加热至100℃反应过夜。反应液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，得到[3-(氰甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]硼酸，粗品，不经纯化直接用于下一步反应。ES-API：[M+1] +＝202.1。
步骤四：将2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(95mg，0.79mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三乙胺(86mg，1.97mmol)和2-甲氧基乙酰氯(31mg，0.285mmol)，室温反应2小时。用水淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到2-[6-氯-2-(2-甲氧基乙酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧 酸叔丁酯(100mg，粗品)。ES-API：[M+1-100] +＝309.2。
步骤五：将[3-(氰甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]硼酸(粗品，0.32mmol)溶于二氧六环/水(1.5mL/0.3mL)中，再加入2-[6-氯-2-(2-甲氧基乙酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(105mg，0.26mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(23mg，0.032mmol)和碳酸钾(132mg，0.96mmol)。加热至100℃反应2小时。反应完成后，旋干，制备薄层色谱柱(二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.7)纯化得到2-[6-[3-(氰甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2-(2-甲氧基乙酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(33mg，收率：19％)。ES-API：[M+1-100] +＝430.3。
步骤六：将2-[6-[3-(氰甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2-(2-甲氧基乙酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.094mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(1mL)。室温反应1小时。反应完成后，旋干，二氯甲烷和饱和碳酸氢钠萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.4)得到(S)-2-(5-(2-(2-甲氧基乙酰基)-8-(吡咯烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙腈(Z225，5.1mg，收率：12.6％)。ES-API：[M+1] +＝430.2。
实施例77化合物Z286的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000195
步骤一：向(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(30mg，0.069mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入1-异丙基-1H-吡唑-4-羧酸(12.83mg，0.083mmol)，1-丙基磷酸酐(66.16mg，0.21mmol)，三乙胺(21.01mg，0.21mmol)。在25℃下搅拌2小时，LCMS监测反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到(S)-叔丁基2-(2-(1-异丙基-1H-吡唑-4-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(40mg，粗品)。ES-API：[M+H] +＝569.4。
步骤二：向(S)-叔丁基2-(2-(1-异丙基-1H-吡唑-4-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(40mg，0.07mmol，)的二氯甲烷(1mL)加入三氟乙酸(0.5mL)，常温搅拌1小时，LCMS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品制备纯化(色谱柱：Ultimate XB-C18，50*250mm，10um；流动相：A：纯化水(0.05％氨水)B：纯乙腈；流速：80ml/min；梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％；波长：214nm；柱温：室温)得到(S)-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(Z286，1.8mg，收率：5.46％)，白色粉末。ES-API：[M+H] +＝469.3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.69(s，1H)，8.45(s，1H)，7.99(s，1H)，7.89(s，1H)，7.74(s，2H)，7.28(s，1H)，7.09(s，1H)，5.08-4.76(m，2H)，4.60-4.25(m，2H)，4.08-3.69(m，2H)，3.37-3.28(m，1H)，3.17-3.08(m，1H)，3.07-2.88(m，3H)，2.33(s，3H)，2.05-1.88(m，2H)，1.81-1.67(m，1H)，1.52(d，J＝3.3Hz，3H).
实施例78化合物Z287、化合物Z288的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000196
步骤一：冰浴下，烟醛(1g，9.34mmol)，乙酸(10mL)溶于三甲基氰硅烷(326mg，9.34mmol)中，升温至室温反应16小时。加水淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，有机相食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗产品2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙腈(1g，收率：80％)。ES-API：[M+H] +＝135.1。
步骤二：2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙腈(2g，14.91mmol)溶于盐酸甲醇溶液(20mL)，室温反应16小时。反应完成后，反应液加入碳酸氢钠水溶液淬灭，调pH至7，乙酸乙酯萃取，有机相食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后，得到粗品经薄层析柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得产物2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙酸甲酯(219mg，收率：8.79％)。ES-API：[M+H] +＝168.1。
步骤三：2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙酸甲酯(219mg，1.31mmol)和氢氧化锂(31.37mg，1.31mmol)溶于水(0.5mL) 和四氢呋喃(0.5mL)溶液，室温搅拌1小时，然后旋干得粗产物2-羟基-2-(3-吡啶基)乙酸(200mg，收率：100％)。ES-API：[M+H] +＝154.1。
步骤四：2-羟基-2-(3-吡啶基)乙酸(12.74mg，0.083mmol)，(S)-2-[6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.069mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(39.89mg，0.208mmol)，1-羟基苯并三唑(28.11mg，0.208mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)，室温反应1小时。反应完成后水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品叔丁基(2S)-2-(2-(2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙酰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(39mg，收率：100％)。ES-API：[M+H] +＝568.8。
步骤五：叔丁基(2S)-2-(2-(2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙酰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(39mg，0.068mmol)溶于二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(0.5mL)，室温反应1小时，浓缩后，加氨水碱化处理，再浓缩。粗品通过HPLC制备(色谱柱：Ultimate XB-C18，19mm*150mm，10um；流动相：A：纯化水(0.05％氨水)B：纯乙腈；流速：5mL/min；梯度：在9分钟内，B/A＝30％-40％；波长：214nm；柱温：室温)得两个异构体化合物：一个异构体化合物结构任意指定为(R)-2-羟基-1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-((S)-吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(吡啶-3-基)乙烷-1-酮(Z287，1mg，收率：3.2％，保留时间1.296min)ES-API：[M+H] +＝468.8；另一个异构体化合物结构任意指定为(S)-2-羟基-1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-((S)-吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(吡啶-3-基)乙烷-1-酮(Z288，3.1mg，收率：9.8％，保留时间1.307min)。ES-API：[M+H] +＝468.8。
实施例79化合物Z289的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000197
步骤一：向(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(30mg，0.069mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入(R)-2-羟基-2-苯乙酸(12.66mg，0.083mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(39.89mg，0.21mmol)，三乙胺(21.01mg，0.21mmol)，1-羟基苯并三唑(14.06mg，0.11mmol)，混合液在25℃下搅拌2小时，LCMS监测反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到(S)-叔丁基2-(2-((R)-2-羟基-2-苯乙酰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(30mg，粗品)。ES-API：[M+H] +＝567.4。
步骤二：向(S)-叔丁基2-(2-((R)-2-羟基-2-苯乙酰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(30mg，0.053mmol)的二氯甲烷(1mL)加入三氟乙酸(0.5mL)，常温搅拌1小时，LCMS检测反应完全。用饱和碳酸氢钠调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品制备纯化(色谱柱：Ultimate XB-C18，50*250mm，10um；流动相：A：纯化水(0.05％氨水)B：纯乙腈；流速：80ml/min；梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％；波长：214nm；柱温：室温)得到(R)-2-羟基-1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-((S)-吡咯烷-2-基)-3-，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-苯乙酮(Z289，2.2mg，收率：8.9％)白色粉末。ES-API：[M+H] +＝467.3。
实施例80化合物Z290的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000198
步骤一：向(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(30mg，0.069mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入(S)-2-羟基-2-苯乙酸(12.66mg，0.083mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(39.89mg，0.21mmol)，三乙胺(21.01，0.21mmol)，1-羟基苯并三唑(14.06mg，0.11mmol)，混合液在25℃下搅拌2小时，LCMS监测反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到产物(S)-叔丁基2-(2-((S)-2-羟基-2-苯乙酰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(30mg，粗品)。ES-API：[M+H] +＝567.4。
步骤二：向(S)-叔丁基2-(2-((S)-2-羟基-2-苯乙酰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(30mg，0.053mmol)的二氯甲烷(1mL)加入三氟乙酸(0.5mL，常温搅拌1小时，LCMS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经制备纯化(色谱柱：Ultimate XB-C18，50*250mm，10um；流动相：A：纯化水(0.05％氨水)B：纯乙腈；流速：80ml/min；梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％；波长：214nm；柱温：室温)得到(S)-2-羟基-1-(6-(3-甲基-1H- 吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-((S)-吡咯烷-2-基)-3-，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-苯乙酮(Z290，3.3mg，收率：13.4％)白色粉末.ES-API：[M+H] +＝467.3。
实施例81化合物Z291的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000199
步骤一：氮气保护下，(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(10mg，30μmol)，4-碘吡啶(12mg，59μmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(3mg，4μmol)，2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯(2mg，5μmol)，碳酸铯(30mg，92μmol)的甲苯(1mL)混合物在100℃下搅拌3小时。反应结束后，浓缩，粗品用柱层析纯化(0-100％乙酸乙酯/石油醚)得到(S)-2-(6-氯-2-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5mg，收率：40％)。ES-API：[M+H] +＝414.2。
步骤二：氮气保护下，将(S)-2-(6-氯-2-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(25mg，60μmol)，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(31mg，120μmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(5mg，7μmol)，2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯(3mg，7μmol)和碳酸钾(25mg，181μmol)的1，4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合溶液在120℃搅拌2小时。反应液倒入乙酸乙酯(10mL)，依次用饱和食盐水(5mL)和水(5mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)纯化得到透明油状液体(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(25mg，收率：81.7％)。ES-API：[M+H] +＝510.2。
步骤三：冰浴条件下，将三氟乙酸(0.5mL)滴加到(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(30mg，59μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中，室温搅拌1小时。浓缩，粗品用制备色谱柱(碳酸氢铵法)纯化得到白色固体(S)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(吡啶-4-基)-8-(吡咯烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(Z291，14.25mg，纯度：100％，收率：59％)。ES-API：[M+H] +＝410.2。 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.38(s，1H)，8.56(d，J＝2.0Hz，1H)，8.23-8.19(m，3H)，7.82(s，1H)，7.60(s，1H)，7.28(s，1H)，7.01(d，J＝6.0Hz，2H)，4.81-4.75(m，1H)，4.71(d，J＝16.5Hz，1H)，4.58(d，J＝16.0Hz，1H)，3.75-3.69(m，1H)，3.67-3.60(m，1H)，3.43-3.36(m，1H)，3.31-3.22(m，1H)，3.07-3.00(m，2H)，2.44-2.35(m，1H)，2.32(s，3H)，2.18-1.92(m，3H).
实施例82化合物Z292的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000200
步骤一：将2-溴-4氯苯乙酸(26g，104.213mmol)和乙胺盐酸盐(10.1g，125.055mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)，冰水浴条件下，依次加入乙基二异丙基胺(51.051mL，312.638mmol)和1-丙基磷酸酐(97.699mL，156.319mmol，50％乙酸乙酯溶液)。混合物在室温下搅拌1小时。混合物用水(100mL x 2)洗涤，浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯，过滤。干燥滤饼得到2-(2-溴-4-氯苯基)-N-乙基乙酰胺(18g，65.085mmol，收率：62.45％)。ES-API：[M+H] +＝275.9，277.9。
步骤二：将2-(2-溴-4-氯苯基)-N-乙基乙酰胺(12g，43.390mmol)溶解在伊顿试剂(100mL)溶液中，加入多聚甲醛(6.51g，216.951mmol)。混合物在100℃下搅拌3小时。冷却，倒入冰水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。合并乙酸乙酯层，用饱和氯化钠溶液(100mL x 1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品用柱层析(石油醚/四氢呋喃＝70/30)纯化得到5-溴-7-氯-2-乙基-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(14g，粗品)。ES-API：[M+H] +＝287.9，289.9。
步骤三：向5-溴-7-氯-2-乙基-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(14g，粗品)的乙醇(420mL)溶液中加入乙烯三氟硼酸钾(13.00g，97.030mmol)、三乙胺(13.487mL，97.030mmol)和1，1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯二氯甲烷复合物(1.98g，2.426mmol)。混合物用氮气脱气并在100℃下搅拌4小时。倒入水(250mL)中，乙酸乙酯(250mL x 3)萃取。合并乙酸乙酯层，用饱和氯化钠溶液(200mL x 1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝40/60)纯化得到7-氯-2-乙基-5-乙烯基-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(5g，19.516mmol，收率：44.97％)。ES-API：[M+H] +＝236.0。
步骤四：冰水浴条件下，将7-氯-2-乙基-5-乙烯基-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(5g，21.213mmol)溶解在四氢呋喃(120mL)溶液中，缓慢加入到高碘酸钠(27.22g，127.275mmol)和锇酸钾二水合物(0.23g，0.636mmol)的水溶液(60mL)中。混合物在室温下搅拌1小时。倒入乙酸乙酯(100mL)，过滤。滤液用无水无水硫酸干燥，过滤并浓缩。粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/80)纯化得到7-氯-2-乙基-3-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲醛(2.8g，11.780mmol，收率：55.53％)。ES-API：[M+H] +＝238.0。
步骤五：将7-氯-2-乙基-3-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲醛(2.8g，11.780mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.86g，23.560mmol)溶解在干燥的二氯甲烷(30mL)中。室温加入钛酸四乙酯(10.75g，47.120mmol)。室温搅拌18小时。倒入饱和食盐水(50mL)中，用二氯甲烷(100mL x 3)萃取。合并有机相，过滤，饱和食盐水溶液(100mL x 1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品经柱层析(石油醚/四氢呋喃＝30/70)纯化得到(S)-N-((7-氯-2-乙基-3-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.34g，9.798mmol，收率：83.18％)。ES-API：[M+H] +＝341.1。
步骤六：将(S)-N-((7-氯-2-乙基-3-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.34g，9.798mmol)溶解在干燥的四氢呋喃(30mL)中。干冰浴-78℃条件下，缓慢加入(2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基)溴化镁(78.4mL，39.2mmol)。室温搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。合并有机相，饱和食盐水溶液(100mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品经柱层析(石油醚/四氢呋喃＝30/70)纯化得到(S)-N-(1-(7-氯-2-乙基-3-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-3-(1，3-二噁烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(700mg，1.56mmol，收率：15.9％)。ES-API：[M+H] +＝457.1。
步骤七：将(S)-N-(1-(7-氯-2-乙基-3-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-3-(1，3-二噁烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.70g，1.56mmol)溶解在在三氟乙酸(5mL)，加入水(0.25mL)。混合物在室温下搅拌0.5小时。然后加入三乙基硅氢(1.78g，15.316mmol)。室温下搅拌2小时。反应液直接浓缩得到(S)-7-氯-2-乙基-5-[吡咯-2-基]-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(700mg，粗品)。ES-API：[M+H] +＝279.1。
步骤八：将(S)-7-氯-2-乙基-5-[吡咯-2-基]-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(700mg，粗品)溶解在在二氯甲烷中(20mL)，加入三乙胺(0.178mL，1.281mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.147mL，0.640mmol)。混合物在室温下搅拌0.5小时。反应液浓缩，粗品经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝40/60)纯化得到(S)-2-(7-氯-2-乙基-3-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(110mg，0.226mmol，2步反应收率：：14.48％)。ES-API：[M+H] +＝379.1。
步骤九：将(S)-2-(7-氯-2-乙基-3-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(110mg，0.290mmol)、3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(112.41mg，0.435mmol)、氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(20.90mg，0.029mmol)和碳酸钾(120.37mg，0.871mmol)加入到1，4，-二氧六环(20mL)和水(2mL)中，氮气置换，油浴加热120℃反应1小时，反应完毕，加入乙酸乙酯(100mL)，依次用水(100mL)、饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝80/20)纯化得到(S)-2-(2-乙基-7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-3-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(40mg，0.064mmol，收率：22.06％)。ES-API：[M+H] +＝475.2。
步骤十：将(S)-2-(2-乙基-7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-3-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(40mg，0.064mmol)溶解到二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(3mL)中，室温反应0.5小时。反应完毕，反应液浓缩，加入氨甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，粗品经制备HPLC(氨水法)纯化得到(S)-2-乙基-7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(吡咯烷-2-基)-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(Z292，12mg，收率：38.00％)。ES-API：[M+H] +＝475.2。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.37(d，J＝2.4Hz，1H)，8.49(d，J＝2.2Hz，1H)，8.14(d，J＝2.2Hz，1H)，7.81(d，J＝1.9Hz，1H)，7.55(d，J＝1.9Hz，1H)，7.28-7.25(m，1H)，4.58(d，J＝6.8Hz，2H)，4.34(t，J＝7.8Hz，1H)，3.64-3.57(m，2H)，3.48(q，J＝7.1Hz，3H)，3.20-3.13(m，1H)，3.05-2.98(m，1H)，2.32-2.31(m，3H)，2.23-2.19(m，1H)，1.87-1.81(m，2H)，1.59-1.52(m，1H)，1.13-1.10(m，3H).
实施例83化合物Z293的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000201
步骤一：将5-溴-7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉(11.37g，46.120mmol)溶解在四氢呋喃(100mL)和水(30mL)中，加入碳酸钾(19.12g，138.360mmol)，冷却至0℃，缓慢加入氯甲酸苄酯(16.334mL，115.300mmol).室温反应2小时。加入乙酸乙酯(100mL)，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到固体粗品，粗品用二氯甲烷(50mL)打浆处理，过滤，石油醚冲洗，干燥滤饼得到产物5-溴-7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸苄酯(15g，收率：83.73％)。ES-API：[M+H] +＝380.1，382.1。
步骤二：将5-溴-7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸苄酯(15g，38.616mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(10.56g，78.808mmol)溶解在无水乙醇(300mL)中，加入三乙胺(5.477mL，39.404mmol)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(1.61g，1.970mmol)。氮气保护，油浴加热到90℃反应18小时，倒入冰水(100mL)，乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，饱和食盐水(50mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝80/20)得到7-氯-5-乙烯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸苄酯(12g，收率：92.90％)。ES-API：[M+H] +＝328.1。
步骤三：将7-氯-5-乙烯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸苄酯(12g，36.607mmol)溶于四氢呋喃(400mL)和水(200mL)，依次缓慢加入高碘酸钠(46.98g，219.639mmol)和锇酸钾二水合物(0.30g，0.805mmol)，室温反应2小时。倒入乙酸乙酯(200mL)，搅拌过滤，滤液依次用水(100mL)和饱和食盐水(200mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝80/20)得到产物7-氯-5-醛基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸苄酯(9g，收率：74.55％)。ES-API：[M+H] +＝330.1。
步骤四：将7-氯-5-醛基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸苄酯(9g，27.291mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8.27g，68.227mmol)溶解在干燥的二氯甲烷(180mL)中。室温下加入钛酸四乙酯(24.90g，109.164mmol)，室温搅拌18小时。倒入盐水(200mL)中，用二氯甲烷(100mL x 3)萃取。合并有机相，过滤，饱和氯化钠水溶液(200mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品用柱层析(石油醚/四氢呋喃＝30/70)纯化得到(S)-5-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-7-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸苄酯(10.5g，收率：88.83％)。ES-API：[M+H] +＝433.1。
步骤五：将(S)-5-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-7-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸苄酯(10g，23.096mmol)溶解在干燥的四氢呋喃(100mL)中。干冰浴-78℃条件下，缓慢加入(2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基)溴化镁(184.770mL，92.385mmol，0.5M四氢呋喃溶液)。室温搅拌0.5小时。加入氯化铵水溶液(50mL)猝灭反应，用乙酸乙酯(100mLx2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(200mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品经柱层析(石油醚/四氢呋喃＝30/70)纯化得到5-(1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-(1，3-二噁烷-2-基)丙基)-7-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸苄酯(11.67g，收率：92％)。ES-API：[M+H] +＝549.2。
步骤六：将5-(1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-(1，3-二噁烷-2-基)丙基)-7-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸苄酯(11.67g，21.249mmol)溶解在三氟乙酸(100mL)，加入水(5mL)。混合物在室温下搅拌0.5小时。加入三乙基硅氢(33.851mL，212.518mmol)。在室温下搅拌2小时。反应液浓缩得到(S)-7-氯-5-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯(15g，粗品)。ES-API：[M+H] +＝371.1。
步骤七：将(S)-7-氯-5-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯(15g，粗品)溶解在四氢呋喃中(150mL)，并加入N，N-二异丙基乙胺(26.737mL，161.777mmol)和二碳酸二叔丁酯(11.150mL，48.533mmol)。混合物在室温下搅拌1小时。加入乙酸乙酯(100mL)，依次用水(100mLx1)和饱和食盐水(100mLx1)洗涤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(四氢呋喃/石油醚＝40/60)纯化得到(S)-5-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-7-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸苄酯(10g，2步反应收率：65.62％)。ES-API：[M+H] +＝471.2。
步骤八：将(S)-5-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-7-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸苄酯(1.00g，2.123mmol)、3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(660mg，2.548mmol)、氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(0.08g，0.106mmol)和碳酸钾(0.88g，6.369mmol)加入到1，4-二氧六环(20mL)和水(2mL)中，氮气置换，油浴加热120℃反应1小时。反应完毕，加入乙酸乙酯(100mL)，依次用水(100mL)、饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到(S)-5-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-7-(3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸苄酯(1.8g，粗品)。ES-API：[M+H] +＝567.3。
步骤九：将(S)-5-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-7-(3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸苄酯(1.Sg，粗品)溶解在二氯甲烷(30mL)溶液中，依次加入二碳酸二叔丁酯(0.471mL，2.049mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.03g，0.273mmol)。混合物在室温下搅拌0.5小时。反应液浓缩，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到(S)-7-(1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸苄酯(600mg，2步收率：59.29％)。ES-API：[M+H] +＝667.2。
步骤十：将(S)-7-(1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸苄酯(600mg，0.810mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，室温依次加入氯化钯(159.56mg，0.900mmol)、三乙胺(0.250mL，1.800mmol)和三乙基硅烷(418.51mg，3.599mmol)，反应0.5小时。加入二氯甲烷(20mL)，依次用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到(S)-5-(5-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，粗品)。ES-API：[M+H] +＝533.3。
步骤十一：将(S)-5-(5-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.188mmol)溶解到二氯甲烷(5mL)中，加入(R)-四氢呋喃-3-羧酸(32.70mg，0.282mmol)、三乙胺(0.078mL，0.563mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(142.76mg，0.375mmol)，室温反应0.5小时。反应完毕，加入二氯甲烷(20mL)，依次用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝30％～80％)得到5-(5-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-2-((R)-四氢呋喃-3-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉)-7-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(45mg，收率：36.00％)。ES-API：[M+H] +＝631.3。
步骤十二：将5-(5-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-2-((R)-四氢呋喃-3-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉)-7-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(45mg，0.068mmol)溶解到二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(1mL)中，室温反应0.5小时。反应完毕，浓缩，加入氨甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，经制备HPLC(氨水法)纯化得到(7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-((S)-吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)((R)-四氢呋喃-3-基)甲酮(Z293，18mg，收率：57.00％)。ES-API：[M+H] +＝431.2。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.34(d，J＝6.5Hz，1H)，8.47(t，J＝2.6Hz，1H)，8.11(dd，J＝7.5，2.2Hz，1H)，7.76(dd，J＝12.1，2.0Hz，1H)，7.44(dd，J＝11.1，1.9Hz，1H)，7.26(d，J＝5.6Hz，1H)，4.91-4.61(m，3H)，4.24(t，J＝7.7Hz，1H)，3.94(t，J＝8.1Hz，1H)，3.83(dt，J＝11.4，5.7Hz，1H)，3.77-3.67(m，5H)，3.66-3.59(m，1H)，3.48(p，J＝7.4Hz，2H)，3.13-3.08(m，1H)，2.98-2.82(m，3H)，2.31(s，3H)，2.20-2.16(m，1H)，2.14-1.94(m，3H)，1.83-1.75(m，2H)，1.50-1.40(，1H).
实施例84化合物Z294的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000202
步骤一：将(S)-5-(5-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.188mmol)溶解到二氯甲烷(5mL)中，加入(S)-四氢呋喃-3-羧酸(32.70mg，0.282mmol)、三乙胺(0.078mL，0.563mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(142.76mg，0.375mmol)，室温反应0.5小时。反应完毕，加入二氯甲烷(20mL)，依次用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝30％～80％)得到5-(5-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-2-((S)-四氢呋喃-3-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉)-7-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(80mg，收率：66.67％)。ES-API：[M+H] +＝631.3。
步骤二：将5-(5-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-2-((S)-四氢呋喃-3-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉)-7-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(80mg，0.127mmol)溶解到二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(3mL)中，室温反应0.5小时。反应完毕，反应液浓缩，加入氨甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，经制备HPLC(氨水法)纯化得到(7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-((S)-吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)((S)-四氢呋喃-3-基)甲酮(Z294，20mg，收率：38.00％)。ES-API：[M+H] +＝431.2。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.34(d，J＝6.8Hz，1H)，8.47(t，J＝2.6Hz，1H)，8.11(dd，J＝7.5，2.2Hz，1H)，7.76(dd，J＝11.3，1.9Hz，1H)，7.45(d，J＝10.6Hz，1H)，7.27(d，J＝5.3Hz，1H)，4.82-4.89(m，2H)，4.70-4.65(m，1H)，4.26(t，J＝7.7Hz，1H)，3.94(d，J＝7.9Hz，1H)，3.76-3.67(m，5H)，3.48(t，J＝7.9Hz，1H)，3.13-3.09(m，1H)，2.99-2.84(m，3H)，2.31(t，J＝1.4Hz，3H)，2.22- 2.16(m，1H)，2.13-1.98(m，3H)，1.82-1.78(m，2H).
实施例85化合物Z295的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000203
步骤一：往(S)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.59mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入乙基异氰酸酯(42mg，0.59mmol)，室温搅拌2小时。反应结束后，反应液浓缩并用硅胶柱层析(0-80％四氢呋喃/石油醚)纯化得到(S)-2-(7-氯-2-(乙基氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(55mg，收率：22％)。ES-API：[M+H] +＝430.1。
步骤二：氮气保护下，(S)-2-(7-氯-2-(乙基氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.12mmol)，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(38mg，0.15mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(9mg，12μmol)，2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯(5mg，12μmol)和碳酸钾(50mg，0.36mmol)的1，4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合溶液在120℃下搅拌2小时。反应液倒入乙酸乙酯(10mL)，依次用饱和食盐水(5mL)和水(5mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)纯化得到透明油状液体(S)-2-(2-甲酰基-7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(40mg，收率：65％)。ES-API：[M+H] +＝504.3。
步骤三：冰浴条件下，将三氟乙酸(0.5mL)滴加到(S)-2-(2-甲酰基-7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(40mg，79μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中，室温搅拌1小时。浓缩并用制备色谱柱(碳酸氢铵法)纯化得到白色固体(S)-N-乙基-7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(Z295，10mg，纯度100％，收率：31％)。ES-API：[M+H] +＝404.2。
实施例86化合物Z296的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000204
步骤一：将7-氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(25g，60.41mmol)溶于乙腈(500mL))中，加入N-溴代丁二酰亚胺(17.92g，100.68mmol)，反应混合物在-5℃-0℃搅拌反应4小时。反应混合物加入硫代硫酸钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到产物7-氨基-8-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(30g，收率：76.1％)。ES-API：[M+1] +＝271。
步骤二：将7-氨基-8-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(30g，91.68mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(130mL)中，加入N-氯代丁二酰亚胺(12.86g，96.26mmol)，50℃反应4小时。反应液用硫代硫酸钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到产物7-氨基-8- 溴-6-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(22g，收率：66.4％)。ES-API：[M+1] +＝305.0。
步骤三：将7-氨基-8-溴-6-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(22g，60.84mmol)溶于四氢呋那(54mL)、水(86mL)和次磷酸(214mL)，加入亚硝酸钠(6.3g，91.24mmol)，室温反应4小时。反应液用硫代硫酸钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，碳酸氢钠溶液洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗产物8-溴-6-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯，直接用于下步反应。ES-API：[M+1] +＝290.0。
步骤四：将8-溴-6-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(21g，60.58mmol)溶于二氯甲烷(50mL)和三氟乙酸(50mL)溶液中，室温反应4小时。反应液浓缩得到粗产物8-溴-6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉，直接用于下步反应。ES-API：[M+1] +＝245.90。
步骤五：将8-溴-6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉(15g，60.84mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入加入苄基碳酰氯(15.57g，91.27mmol)和三乙胺(18.47g，182.53mmol)，室温反应4小时。反应完成后，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到产物8-溴-6-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸苄酯(15g，收率：60.4％)。ES-API：[M+1] +＝380.0。
步骤六：将8-溴-6-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸苄酯(15g，39.4mmol)溶于乙醇(110mL)，加入三氟乙烯基硼酸钾(15.84g，118.21mmol)，三乙胺(11.96g，118.21mmol)和1，1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(2.88g，3.94mmol)。在80℃下反应4小时。反应完成后，反应液浓缩，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到产物6-氯-8-乙烯基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸苄酯(12g，收率：92.7％)。ES-API：[M+1] +＝328.0。
步骤七：将6-氯-8-乙烯基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸苄酯(12g，36.6mmol)四氢呋喃/水(200mL/100mL)中，加入2，6-二甲基吡啶(1.96g，36.6mmol)，高碘酸钠(62.64g，292.86mmol)和二水合锇酸钾(3.42g，10.98mmol)，室温反应2小时。反应液用硫代硫酸钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到产物6-氯-8-甲酰基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸苄酯(4.5g，收率：37.3％)。ES-API：[M+1] +＝330.1。
步骤八：向6-氯-8-甲酰基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸苄酯(200mg，0.61mmol)的二氯甲烷(6mL)中的溶液中加入2-((三丁基甲锡烷基)甲氧基)乙胺(220.85mg，0.61mmol)，4A分子筛，在30℃下搅拌16小时。反应结束后过滤，旋干，得到粗产物6-氯-8-[(E)-2(三丁基甲锡甲氧基)乙基亚氨基甲基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸苄酯(410mg，粗品)，直接用于下步反应。
步骤九：(R，R)-2，2′-异亚丙基双(4-苯基-2-噁唑啉)(40.57mg，0.12mmol)加入三氟甲磺酸铜(II)(219.39mg，0.6mmol)的六氟异丙醇(2.5mL)悬浮液中，然后加入6-氯-8-[(E)-2(三丁基甲锡甲氧基)乙基亚氨基甲基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸苄酯(410mg，0.6mmol)的六氟异丙醇(2.5mL)溶液中，反应混合物在30℃搅拌16小时。LCMS监测反应完全，加入1N氢氧化钠，搅拌混合物并用二氯甲烷萃取，有机层无水硫酸钠干燥并浓缩得到产物苄基6-氯-8-(吗啉-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸酯(235.00mg，粗品)，黄色油状物，直接用于下一步反应。ES-API：[M+H] +＝387.2。
步骤十：将苄基6-氯-8-(吗啉-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸酯(235mg，0.6mmol，)的四氢呋喃(5mL溶液中加入三乙胺(184.4mg，1.82mmol)和二碳酸二叔丁酯(264.84g，1.21mmol)，室温搅拌2小时。反应结束后，乙酸乙酯萃取，浓缩，粗品经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)得到3-(2-((苄氧基)羰基)-6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(90mg，收率：30.42％)ES-API：[M+H-100] +＝387.1。
步骤十一：向3-(2-((苄氧基)羰基)-6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(90mg，0.23mmol)的二氧六环/水(2mL/0.4mL)的溶液中加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(72.06mg，0.28mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(16.74mg，0.023mmol)，碳酸钾(96.31mg，0.69mmol)。在氮气保护下混合物加热搅拌到110℃反应2小时，LCMS监测反应完全。用乙酸乙酯/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物叔丁基3-(2-((苄氧基)羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸酯(40mg，收率：29.51％).ES-API：[M+H] +＝583.4。
步骤十二：向3-(2-((苄氧基)羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸酯(40mg，0.069mmol)的甲醇(1mL)溶液中加入钯碳(10mg)，在氢气氛围下，混合液在25℃下搅拌1小时。LCMS监测反应完全，过滤，滤液无水硫酸钠，浓缩得到产物3-[6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吗啉-4-羧酸叔丁酯(25mg，收率：81.19％)。ES-API：[M+H] +＝449.3。
步骤十三：向3-[6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吗啉-4-羧酸叔丁酯(35mg，0.078mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入(S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(114.18mg，0.722mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(44.87mg，0.23mmol)，1-羟基苯并三唑(15.81mg，0.12mmol)三乙胺(23.64mg，0.23mmol)，混合液在25℃下搅拌2小时。LCMS监测反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物叔丁基3-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸酯(10mg，收率：21.77％)。ES-API：[M+H] +＝589.4。
步骤十四：向叔丁基3-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)- 1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸酯(10mg，0.017mmol)的二氯甲烷(1mL)加入三氟乙酸(0.5mL)，常温搅拌1小时。LCMS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经制备纯化(色谱柱：Ultimate XB-C18，50*250mm，10um；流动相：A：纯化水(0.05％氨水)B：纯乙腈；流速：80ml/min；梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％；波长：214nm；柱温：室温)得到(2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吗啉-3-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙烷-1-酮(Z296，3.8mg，收率：45.79％)，白色粉末。ES-API：[M+H] +＝489.3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.11(s，1H)，7.91-7.53(m，3H)，7.08(s，1H)，4.87-4.44(m，2H)，4.39-4.06(m，2H)，4.04-3.49(m，4H)，3.45-2.72(m，4H)，2.62-2.36(m，1H)，2.30(s，3H)，1.89-1.86(m，3H).
实施例87化合物Z297的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000205
步骤一：向(S)-叔丁基2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，0.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入3，3，3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙酸(188.85mg，0.9mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(170.73mg，0.9mmol)，1-羟基苯并三唑(120.34mg，0.9mmol)、三乙胺(90.12mg，0.9mmol)，混合液在25℃下搅拌2小时。LCMS监测反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水流速阿娜干燥，浓缩，粗品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物(S)-叔丁基2-(6-氯-2-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(18mg，收率：11.42％)。ES-API：[M+H-100] +＝431.1。
步骤二：向(S)-叔丁基2-(6-氯-2-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(18mg，0.034mmol)的二氧六环/水(2mL/0.4mL)的溶液中加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(10.5mg，0.04mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(2.44mg，0.003mmol)，碳酸钾(14.04mg，0.102mmol)，在氮气保护下将混合物加热110℃搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全，用乙酸乙酯/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(12mg，收率：56.48％).ES-API：[M+H] +＝627.3。
步骤三：向(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(12mg，0.02mmol)的二氯甲烷(1mL)加入三氟乙酸(0.5mL)，常温搅拌1小时。通过LCMS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经制备纯化(色谱柱：Ultimate XB-C18，50*250mm，10um；流动相：A：纯化水(0.05％氨水)B：纯乙腈；流速：80ml/min；梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％；波长：214nm；柱温：室温)得到(S)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(三氟甲基)丙烷-1-酮(Z297，1.3mg，收率：12.89％)，白色粉末。ES-API：[M+H] +＝527.2。
实施例88化合物Z298的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000206
步骤一：向25mL单口圆底烧瓶中加入6-溴异色烷-8-甲醛(100mg，0.415mmol)，甲胺盐酸盐(84mg，1.244mmol)和二氯甲烷(10mL)，室温搅拌6小时后，分批加入氰基硼氢化钠(78.2mg，1.244mmol)，然后室温搅拌过夜。反应液加入乙酸乙酯(30mL)，用饱和食盐水洗涤(30mLX3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝10∶100)得到1-(6-溴异色烷-8-甲醛)-N-甲基甲胺(20mg，收率：19％)。ES-API：[M+H] +＝256.1。
步骤二：向25mL单口圆底烧瓶中加入1-(6-溴异色烷-8-甲醛)-N-甲基甲胺(20mg，0.078mmol)，二碳酸二叔丁酯(51mg，0.23mmol)，三乙胺(24mg，0.23mmol)和二氯甲烷(10mL)，搅拌反应1小时。加入二氯甲烷(20mL)，用饱和食盐水洗涤(20mLX3)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品((6-溴异色烷-8-基)甲基)(甲基)氨基甲酸 叔丁酯(18mg，收率：64％)。ES-API：[M+H] +＝356.1。
步骤三：向25mL单口圆底烧瓶中加入((6-溴异色烷-8-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(18mg，0.051mmol)，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(26mg，0.10mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(3.6mg，0.005mmol)，碳酸钾(21mg，0.15mmol)，二氧六环(3mL)和水(0.3mL)。体系用氮气置换三次，然后用氮气球保护。110℃条件下微波反应50分钟，反应液加入乙酸乙酯(10mL)，用饱和食盐水洗涤(5mLX3)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到叔丁基甲基((6-(3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)异色烷-8-基)甲基)氨基甲酸酯(20mg，粗品)。ES-API：[M+H] +＝408.2。
步骤四：向5mL单口圆底烧瓶中加入叔丁基甲基((6-(3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)异色烷-8-基)甲基)氨基甲酸酯(20mg，粗品)，三氟乙酸(3mL)和二氯甲烷(6mL)，室温搅拌反应30分钟。反应液旋干，粗品用制备HPLC(色谱柱：Waters XBridge C18，190*250mm，5μm；流动相：A：0.1％碳酸氢铵水溶液；流动相B：乙腈；流速：15ml/min；柱温：室温)纯化得到N-甲基-1-(6-(3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)异色烷-8-基)甲胺(Z298，7mg，收率：44.5％)。ES-API：[M+H] +＝308.2。
实施例89化合物Z299的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000207
步骤一：将(S)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.297mmol)溶解在干燥的1，4-二氧六环(3mL)中，依次加入3-碘吡啶(91.28mg，0.445mmol)、氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(10.69mg，0.015mmol)，碳酸铯(193.45mg，0.594mmol)，加热100℃反应微波3小时，反应完毕。加入乙酸乙(30mL)稀释，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/20)得到(S)-2-(7-氯-2-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(22mg，收率：17.90％)。ES-API：[M+H] +＝414.2。
步骤二：将(S)-2-(7-氯-2-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(22mg，0.053mmol)、3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(20.58mg，0.08mmol)、氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(3.83mg，0.005mmol)和碳酸钾(22.04mg，0.159mmol)加入到1，4，-二氧六环(3mL)和水(0.5mL)中，氮气置换，115℃反应微波1小时。反应完毕，加入乙酸乙酯(20mL)，依次用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，粗品经制备薄层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到(S)-2-(7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(15mg，收率：55.37％)。ES-API：[M+H] +＝510.3。
步骤三：将(S)-2-(7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(15mg，0.029mmol)溶解到二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(1mL)中，室温反应0.5小时。反应完毕，浓缩，加入氨甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，经制备HPLC(甲酸法)纯化得到(S)-7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(吡啶-3-基)-5-(吡咯烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(Z299，甲酸盐，3.5mg，收率：27.59％)。ES-API：[M+H] +＝410.2。
实施例90化合物Z300的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000208
步骤一：向(S)-叔丁基2-(7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，296.86μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三乙胺(90.12mg，890.59μmol)、新戊酰氯(42.95mg，356.24μmol)，0℃下搅拌15分钟，LCMS监测反应完全。加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)得到产物(S)-叔丁基2-(7-氯-2-新戊酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，收率：77.9％)。ES-API：[M+H-56] +＝376.1。
步骤二：将化合物化合物(S)-叔丁基2-(7-氯-2-新戊酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯(53mg，125.90μmol，)溶于二氧六环/水(2mL/0.4mL)中，加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(39mg，151.6mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(9mg，12.59μmol)和碳酸钾(52.12mg，377.7μmol)。加热至100℃反应2小时。加入盐酸甲醇溶液，常温搅拌1小时，通过LCMS监测反应完全，用碳酸氢钠溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物(S)-叔丁基2-(2-新戊酰基-7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯(40mg，收率：62％).ES-API：[M+H] +＝517.3。
步骤三：将(S)-叔丁基2-(2-新戊酰基-7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯(40mg，77.52μmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(1mL)。室温反应1小时。LCMS监测反应完全后，反应液旋干，粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物(S)-2，2-二甲基-1-(7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙烷-1-酮(Z300，6.63mg，收率：20.6％)。ES-API：[M+1] +＝417.2。
实施例91化合物Z301的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000209
步骤一：向(S)-叔丁基2-(7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，286.86μmol)和2-羟基-2-甲基丙酸(37.29mg，356.24μmol)的N，N-二甲基及酰胺(3mL)溶液中加入三乙胺(90.12mg，890.59μmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(113mg，593.7μmol)和1-羟基苯并三唑(80.22mg，593.7μmol)，25℃下搅拌1小时。LCMS监测反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)得到产物(S)-叔丁基2-(7-氯-2-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，收率：82.4％)。ES-API：[M+H-56] +＝367.2。
步骤二：将化合物(S)-叔丁基2-(7-氯-2-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，236.44μmol)溶于二氧六环/水(2mL/0.4mL)中，加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(74mg，286mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(18mg，24μmol)和碳酸钾(98mg，712μmol)。加热至100℃反应2小时。加入盐酸/甲醇溶液，常温搅拌1小时，通过LCMS监测反应完全，用碳酸氢钠溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析纯化(四氢呋喃/石油醚＝30/70)得到产物(S)-叔丁基2-(2-(1-羟基环丙烷羰基)-7-(3-甲基-1H-吡咯并 [2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，收率：81.4％).ES-API：[M+H] +＝519.3。
步骤三：将(S)-叔丁基2-(2-(1-羟基环丙烷羰基)-7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，192.81μmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(1mL)。室温反应1小时。LCMS监测反应完成后，反应液旋干，粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物(S)-2-羟基-2-甲基-1-(7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙烷-1-酮(Z301，20mg，收率：25％)。ES-API：[M+1] +＝419.3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.61-9.97(m，1H)，8.34-7.98(m，1H)，7.89-7.51(m，2H)，6.97(s，1H)，6.88(s，1H)，5.20-4.05(m，4H)，3.75-3.59(m，2H)，3.48-3.36(m，1H)，2.85-2.38(m，2H)，2.24(s，5H)，2.14-1.97(m，2H)，1.53(s，6H).
实施例92化合物Z302的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000210
步骤一：向(S)-叔丁基2-(7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，296.86μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三乙胺(90.12mg，890.59μmol)、环丙基甲酰氯(37.24mg，356μmol)，0℃下搅拌15分钟，LCMS监测反应完全。加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)得到产物(S)-叔丁基2-(7-氯-2-(环丙烷羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，收率：83.6％)。ES-API：[M+H-56] +＝349.1。
步骤二：将化合物化合物(S)-叔丁基2-(7-氯-2-(环丙烷羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，247.5μmol)溶于二氧六环/水(2mL/0.4mL)中，加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(91.79mg，355.6mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(21mg，29μmol)和碳酸钾(122.7mg，889μmol)。加热至100℃反应2小时。加入盐酸甲醇溶液，常温搅拌1小时，通过LCMS监测反应完全，用碳酸氢钠溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物(S)-叔丁基2-(2-(环丙烷羰基)-7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，收率：80.8％).ES-API：[M+H] +＝501.3。
步骤三：将(S)-叔丁基2-(2-(环丙烷羰基)-7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，200μmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(1mL)。室温反应1小时。反应完成后，反应液旋干，粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物(S)-环丙基(7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(Z302，30mg，收率：37.5％)。ES-API：[M+1] +＝401.2。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.84-10.47(m，1H)，8.55-8.41(m，1H)，8.14-7.64(m，2H)，7.07-6.86(m，2H)，5.15-4.69(m，2H)，4.59-4.44(m，1H)，3.95-3.71(m，2H)，3.63-3.25(m，3H)，3.00-2.67(m，1H)，2.31-1.95(m，7H)，1.79(s，1H)，1.09-0.94(m，2H)，0.84-0.75(m，2H).
实施例93化合物Z303的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000211
步骤一：向(S)-叔丁基2-(7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，286.86μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入4-氰基苯甲酸(52.41mg，356.24μmol)，1-丙基磷酸酐(283.21mg，890.59μmol)，三乙胺(89.95mg，890.59μmol)，在25℃下搅拌2小时，LCMS监测反应完全。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析纯化(0-6％甲醇/二氯甲烷)得到产物(S)-叔丁基2-(7-氯-2-(4-氰基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯(70mg，收率：52.6％)。ES-API：[M+H-56] +＝410.2。
步骤二：将化合物(S)-叔丁基2-(7-氯-2-(4-氰基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯(70mg，151.17μmol)溶于二氧六环/水(1mL/0.2mL)中，加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(73.58mg，285.05μmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(17.09mg，23.75μmol)和碳酸钾(98.34mg，712.64μmol)。加热至100℃反应2小时。加入盐酸甲醇溶液，常温搅拌1小时，通过LCMS监测反应完全。反应液用碳酸氢钠溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-6％)得到产物(S)-叔丁基2-(2-(4-氰基苯甲酰基)-7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯(68mg，收率：76.5％).ES-API：[M+H] +＝562.3。
步骤三：将(S)-叔丁基2-(2-(4-氰基苯甲酰基)-7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯(68mg，115.6μmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应1小时。LCMS监测反应完成后，反应液旋干，粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物(S)-4-(7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(吡咯烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苄腈(Z303，17mg，收率：31.8％)。ES-API：[M+1] +＝462.2。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.82(s，1H)，8.63-8.2(m，1H)，7.87-7.61(m，4H)，7.33-7.25(m，2H)，7.20-6.70(m，2H)，5.55-3.75(m，3H)，3.72-3.19(m，4H)，2.86-2.66(m，1H)，2.47-1.91(m，8H).
实施例94化合物Z304的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000212
步骤一：向(S)-叔丁基2-(7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，286.86μmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入2-(4-氟苯基)乙酸(54.91mg，356.24μmol)，1-丙基磷酸酐(283.21mg，890.59μmol)，三乙胺(89.95mg，890.59μmol)，在25℃下搅拌2小时，LCMS监测反应完全。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-6％)得到产物(S)-叔丁基2-(7-氯-2-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯(80mg，收率：60％)。ES-API：[M+H-56] +＝417.1。
步骤二：将化合物(S)-叔丁基2-(7-氯-2-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯(80mg，169.14μmol)溶于二氧六环/水(1mL/0.2mL)中，加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(52.39mg，202.97μmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(12.17mg，16.93μmol)和碳酸钾(70.02mg，507.42μmol)。加热至100℃反应2小时。加入盐酸甲醇溶液，常温搅拌1小时，通过LCMS监测反应完全，反应液用碳酸氢钠溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸按干燥，浓缩，粗品经柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-6％)得到产物(S)-叔丁基2-(2-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯(78mg，收率：81％).ES-API：[M+H] +＝569.4。
步骤三：将(S)-叔丁基2-(2-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯(78mg，137.3μmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(1mL)。室温反应1小时。反应完成后，反应液旋干，粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物(S)-2-(4-氟苯基)-1-(7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮(Z304，38.92mg，收率：60％)。ES-API：[M+1] +＝469.3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.78-10.09(m，1H)，8.55-8.31(m，1H)，8.12-7.64(m，2H)，7.32-7.25(m，2H)，7.18-7.00(m，3H)，6.96-6.84(m，1H)，5.06-4.81(m，1H)，4.81-4.30(m，2H)，4.01-3.54(m，4H)，3.51-2.96(m，3H)，2.76-2.61(m，1H)，2.37-2.06(m，5H)，2.04-1.76(m，2H).
实施例95化合物Z305的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000213
步骤一：向(S)-苄基-(5-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-7-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸苄酯(1.6g，3.4mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入氯化钯(241mg，1.4mmol)、三乙胺(1.03g，10.9mmol)、三乙基硅烷(3.95g，34mmol)，室温下搅拌30分钟，LCMS监测反应完全。加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)得到产物(S)-叔丁基2-(7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯(700mg，收率：61.7％)。ES-API：[M+H] +＝337.1。
步骤二：向(S)-叔丁基2-(7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，296.86μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三乙胺(90.12mg，890.59μmol)、甲基碳酰氯(37.24mg，356μmol)，在0℃下搅拌15分钟，LCMS监测反应完全。加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)得到产物(S)-甲基5-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-7-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸盐(100mg，收率：83.6％)。ES-API：[M+H-100] +＝295.1。
步骤三：将化合物化合物(S)-甲基5-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-7-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸盐(100mg，247.5μmol)溶于二氧六环/水(2mL/0.4mL)中，加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(91.79mg，355.6mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(21mg，29μmol)和碳酸钾(122.7mg，889μmol)。加热至100℃反应2小时。加入盐酸甲醇溶液，常温搅拌1小时，通过LCMS监测反应完全。反应液用碳酸氢钠溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经制备纯化(色谱柱：Waters XBridge C18，190*250mm，5μm；流动相：A：0.1％碳酸氢铵水溶液；流动相B：乙腈；流速：15ml/min；柱温：室温)得到产物(S)-甲基5-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸盐(100mg，收率：80.8％).ES-API：[M+H] +＝491.2。
步骤四：将(S)-甲基5-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸盐(100mg，200μmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(1mL)。室温反应1小时。反应完成后，反应液旋干，粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物甲基(S)-7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸盐(Z305，30mg，收率：37.5％)。ES-API：[M+1] +＝391.2。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.74-10.40(m，1H)，8.60-8.43(m，1H)，8.09-7.64(m，2H)，7.00-6.81(m，2H)，5.07-4.80(m，1H)，4.65-4.11(m，2H)，3.72(s，3H)，3.69-3.34(m，4H)，3.25-2.85(m，1H)，2.64(d，J＝15.7Hz，1H)，2.31-1.98(m，7H).
实施例96化合物Z306的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000214
步骤一：向1-(2，2-二氟乙基)吡唑-4-羧酸甲酯(250mg，1.31mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入氢氧化锂水合物(275.84mg，6.57mmol)，混合物在25℃搅拌反应1小时，LCMS监测反应完全。反应液用乙酸乙酯/水萃取，水层调pH至1，乙酸乙酯/水萃取，无水流速钠干燥，浓缩得到产物1-(2，2-二氟乙基)吡唑-4-羧酸(140.00mg，粗品)黄色固体。ES-API：[M+H] +＝177.1。
步骤二：向(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(100mg，296.86μmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入1-丙基磷酸酐(141.68mg，445.30μmol)，1-(2，2-二氟乙基)吡唑-4-羧酸(62.74mg，0.36mmol)，三乙胺(90.12mg，0.89mmol)，将混合物在25℃搅拌16小时，通过LCMS监测反应完全。用二氯甲烷/水萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-6％)得到产物叔丁基(S)-2-[6-氯-2-[1-(2，2-二氟乙基)吡唑-4-羰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(78.00mg，产率：53.08％)，黄色油状物。ES-API：[M+H-100] +＝395.2。
步骤三：叔丁基(S)-2-[6-氯-2-[1-(2，2-二氟乙基)吡唑-4-羰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(78mg，0.157mmol)，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(61.02mg，0.236mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(22.68mg，0.031mmol)和碳酸钾(65.34mg，0.472mmol)溶于1，4-二氧六环溶液(1mL)和水(0.1mL)，升温至100℃反应2小时。LCMS监测反应完成后，反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸硫酸钠干燥，浓缩，粗品经薄层析柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得产物叔丁基(S)-2-[2-[1-(2，2-二氟乙基)吡唑-4-羰基]-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(90mg，收率：96.69％)。ES-API：[M+H] +＝591.6。
步骤四：叔丁基(S)-2-[2-[1-(2，2-二氟乙基)吡唑-4-羰基]-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(90mg，0.152mmol)溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸溶液(2mL)，室温搅拌1小时。反应液旋干，粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得产物(S)-[1-(2，2-二氟乙基)吡唑-4-基]-[6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-[吡咯烷-2-基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]甲酮(Z306，10.9mg，收率：14.58％)。ES-API：[M+H] +＝491.5。
实施例97化合物Z307的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000215
步骤一：向10mL微波反应器中加入(S)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.297mmol)，5-溴-1-甲基-1H-吡唑(47.8mg，0.297mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(54.4mg，0.059mmol)、1，1′-联萘-2，2′-双二苯(81.4mg，0.13mmol)、叔丁醇钠(85.5mg，0.89mmol)和叔丁醇(3mL)，体系用氮气置换三次，然后用氮气球保护。110℃微波反应50分钟，反应液加入乙酸乙酯(10mL)，用饱和食盐水洗涤(10mLX3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝10∶100)得到(S)-2-(7-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(15mg，收率：12％)。ES-API：[M+H] +＝417.2。
步骤二：向10mL微波反应器中加入(S)-2-(7-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(15mg，0.036mmol)，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(19mg，0.072mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(2.59mg，0.004mmol)，碳酸钾(14.9mg，0.108mmol)，二氧六环(2mL)和水(0.3mL)。体系用氮气置换三次，然后用氮气 球保护。110度微波反应50分钟，反应液加入乙酸乙酯(10mL)，用饱和食盐水洗涤(5mLX3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(甲醇∶二氯甲烷＝10∶100)得到目标产物(S)-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(8mg，收率：43％)。ES-API：[M+H] +＝513.2。
步骤三：向25mL单口圆底烧瓶中加入(S)-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(8mg 0.016mmol)，三氟乙酸(3mL)和二氯甲烷(6mL)，室温搅拌反应30分钟。反应液旋干，粗品用制备HPLC(甲酸法)纯化得到(S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(吡咯烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(Z307，甲酸盐，1.1mg，收率：17.0％)。ES-API：[M+H] +＝413.3。
实施例98化合物Z308的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000216
步骤一：向50mL单口圆底烧瓶中加入(S)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.297mmol)，2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(103mg，0.445mmol)、三乙胺(90mg，0.891mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，室温搅拌过夜，反应液加入乙酸乙酯(30mL)，用饱和食盐水洗涤(30mLX3)，无水硫酸钠钠干燥，浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝10∶100)得到目标产物(S)-2-(7-氯-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(30mg，收率：24％)。ES-API：[M+H] +＝419.2。
步骤二：向10mL微波反应器中加入(S)-2-(7-氯-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.072mmol)，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(37mg，0.143mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(5.16mg，0.007mmol)，碳酸钾(29.7mg，0.215mmol)，二氧六环(2mL)和水(0.3mL)。体系用氮气置换三次，然后用氮气球保护。110度微波反应50分钟。反应液加入乙酸乙酯(10mL)，用饱和食盐水洗涤(5mLX3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(甲醇∶二氯甲烷＝10∶100)得到目标产物(S)-2-(7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(20mg，收率：54％)。ES-API：[M+H] +＝515.3。
步骤三：向25mL单口圆底烧瓶中加入(S)-2-(7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(20mg，0.035mmol)，三氟乙酸(3mL)和二氯甲烷(6mL)，室温搅拌反应30分钟。反应液旋干，粗品用HPLC制备(甲酸法)纯化得到(S)-7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(吡咯烷-2-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(Z308，甲酸盐，7mg，收率：48.1％)。ES-API：[M+H] +＝415.3。
实施例99化合物Z309-1和化合物Z309-2的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000217
步骤一：化合物(2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吗啉-3-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙烷-1-酮(50mg，0.102mmol)用手性拆分(柱型：Chiralpak AB：5μm，4.6*250mm，流动相：正己烷∶乙醇∶二乙胺＝40∶60∶0.2，流速：1mL/min，柱温：室温)得到两个异构体化合物：一个异构体化合物结构任意指定为(S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-((R)-吗啉-3-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙烷-1-酮(Z309-1，19mg，收率：38％，保留时间：5.656min，纯度100％，ee值：100％)。ES-API：[M+H] +＝489.3. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.34(s，1H)，8.46(d，J＝2.4Hz，1H)，8.10(d，J＝2.0Hz，1H)，7.79(d，J＝1.6Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.40-7.14(m，2H)，5.42-5.16(m，1H)，4.99-4.59(m，1H)，4.31-4.02(m，1H)，3.97(d，J＝8.8Hz，1H)，3.92-3.65(m，3H)，3.60-3.50(m，1H)，3.28-3.21(m，1H)，3.08-2.82(m，4H)，2.31(s，3H)，1.59(s，3H).
另一个异构体化合物结构任意指定为(S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-((S)-吗啉-3-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙烷-1-酮(Z309-2，15mg，收率：30％，保留时间：9.572min，纯度100％，ee值：100％)。ES-API：[M+H] +＝489.3. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.35(s，1H)，8.46(d，J＝2.0Hz，1H)，8.11(d，J＝2.0Hz，1H)，7.79(d，J＝1.6Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.39-7.13(m，2H)，5.42-5.06(m，1H)，5.00-4.57(m，1H)，4.23-4.02(m，1H)，4.02-3.92(m，1H)，3.85-3.61(m，3H)，3.54(td，J＝10.8，3.2Hz，1H)，3.29- 3.24(m，1H)，3.10-2.83(m，4H)，2.32(s，3H)，1.66-1.51(m，3H).
实施例100化合物Z310的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000218
步骤一：向(S)-叔丁基2-(7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，286.86μmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入1-羟基环丙烷羧酸(58.5mg，573.7μmol)，三乙胺(90.12mg，890.59μmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(113mg，593.7μmol)和1-羟基苯并三唑(80.22mg，593.7μmol)，在25℃下搅拌1小时。LCMS监测反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)得到产物(S)-叔丁基2-(7-氯-2-(1-羟基环丙烷羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯(50mg，收率：40.2％)。ES-API：[M+H] +＝421.0。
步骤二：将化合物(S)-叔丁基2-(7-氯-2-(1-羟基环丙烷羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯(50mg，119μmol)溶于二氧六环/水(1mL/0.2mL)中，加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(37mg，143mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(9mg，12μmol)和碳酸钾(49mg，356μmol)，加热至100℃反应2小时。加入盐酸甲醇溶液，常温搅拌1小时，通过LCMS监测反应完全，用碳酸氢钠溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-5％)得到产物(S)-叔丁基2-(2-(1-羟基环丙烷羰基)-7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯(16.8mg，收率：27.4％).ES-API：[M+H] +＝517.3。
步骤三：将(S)-叔丁基2-(2-(1-羟基环丙烷羰基)-7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯(16.8mg，32μmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(1mL)。室温反应1小时。LCMS监测反应完成后，反应液旋干，粗品用制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物(S)-(1-羟基环丙基)(7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(Z310，4.5mg，收率：34％)。ES-API：[M+1] +＝417.3。
实施例101化合物Z311的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000219
步骤一：在冰水浴条件下，向(S)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.3mmol)的二氯甲烷(10mL)中，添加1-丙基磷酸酐(284mg，0.45mmol)。在0℃下搅拌10分钟，缓慢添加四氢吡喃-4-乙酸(65mg，0.45mmol)。在室温下搅拌1小时。倒入水中(10mL)，用二氯甲烷(10mL x 3)提取。饱和氯化钠溶液(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/50)纯化得到(S)-2-(7-氯-2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(70mg，收率：51％)。ES-API：[M+H] +＝463。
步骤二：向(S)-2-(7-氯-2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.156mmol)和3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(80mg，0.31mmol)的二氧六环(2ml)和水(0.5ml)中，加入氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(10mg，0.005mmol)和碳酸钾(64.64mg，0.468mmol)。混合物用氮气脱气，在110℃搅拌2小时。倒入水(3mL)，用乙酸乙酯(3mL x 3)萃取。合并有机相用氯化钠溶液(3mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/50)纯化得到(S)-2-(7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，收率：71％)ES-API：[M+H] +＝559.2。
步骤三：将(S)-2-(7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，0.055mmol)溶于无水二氯甲烷(0.5mL)，加入三氟乙酸(0.2mL)，室温 反应2小时。LCMS监测反应完全，反应液减压浓缩至干，加入氨甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，经HPLC制备(甲酸法)纯化得到1-[7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-[(2S)-四氢-1H-吡咯-2-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基]-2-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基)乙-1-酮(Z311，21mg，收率：43％)。ES-API：[M+H] +＝459.2。
实施例102化合物Z312的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000220
步骤一：在冰水浴条件下，向(S)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.3mmol)的二氯甲烷(5mL)中，添加1-丙基磷酸酐(284mg，0.45mmol)。在0℃搅拌10分钟，缓慢添加四氢-2H-吡喃-4-羧酸(65mg，0.45mmol)。在室温下搅拌1小时。倒入水中(10mL)，用二氯甲烷(10mL x 3)萃取。饱和氯化钠溶液(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/50)纯化得到(S)-2-(7-氯-2-(四氢-2H-吡喃-4-甲酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70mg，收率：51％)。ES-API：[M+H] +＝449。
步骤二：向(S)-2-(7-氯-2-(四氢-2H-吡喃-4-甲酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70mg，0.156mmol)和3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(80mg，0.31mmol)的二氧六环(2mL)和水(0.5mL)中，加入氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(10mg，0.005mmol)和碳酸钾(64.64mg，0.468mmol)。混合物用氮气脱气，在110℃搅拌2小时。倒入水(3mL)，用乙酸乙酯(3mL x 3)崔武。合并后的有机相用氯化钠溶液(3mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/50)纯化得到(S)-2-(7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-甲酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(60mg，收率：71％)ES-API：[M+H] +＝545.2。
步骤三：将(S)-2-(7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-甲酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.055mmol)溶于无水二氯甲烷(0.5mL)，加入三氟乙酸(0.2mL)，室温反应2小时。LCMS监测反应完全，反应液减压浓缩至干，加入氨甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，经HPLC制备(碳酸氢铵法)纯化得到(S)-1-[7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-[吡咯烷-2-基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基](四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(Z312，8.7mg，收率：23％)。ES-API：[M+H] +＝445。
实施例103化合物Z313、Z38-1的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000221
步骤一：将(S)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.297mmol)溶解在干燥的1，4-二氧六环(3mL)中，依次加入5-溴-2-甲基噻唑(105.71mg，0.594mmol)、 三(二亚苄基丙酮)二钯(27.18mg，0.030mmol)、1，1′-联萘-2，2′-双二苯膦(36.97mg，0.059mmol)和叔丁醇钠(71.33mg，0.742mmol)，加热100℃反应微波3小时，反应完毕。加入乙酸乙酯(30mL)稀释，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1/20)得到(S)-2-(7-氯-2-(2-甲基噻唑-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(10mg，收率：7.76％)。ES-API：[M+H] +＝434.2；(S)-2-(7-氯异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(30mg，收率：30.3％)。ES-API：[M+H] +＝333.1。
步骤二：将(S)-2-(7-氯-2-(2-甲基噻唑-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(10mg，0.023mmol)、3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(8.92mg，0.035mmol)、氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(8.30mg，0.012mmol)和碳酸钾(3.18mg，0.023mmol)加入到1，4-二氧六环(3mL)和水(0.5mL)中，氮气置换，115℃反应微波1小时。LCMS监测反应完毕，加入乙酸乙酯(20mL)，依次用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经经制备薄层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到(2S)-2-(7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2-甲基噻唑-5-基)-1，2，3，4，4a，8a-六氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(8mg，收率：65.68％)。ES-API：[M+H] +＝532.3。
步骤三：将(2S)-2-(7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2-甲基噻唑-5-基)-1，2，3，4，4a，8a-六氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(8mg，0.019mmol)溶解到二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(1mL)中，室温反应0.5小时。反应完毕，反应液浓缩，加入氨甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，经HPLC制备(甲酸法)纯化得到(S)-2-甲基-5-(7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(吡咯-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)噻唑(Z313，甲酸盐，1.1mg，收率：12.1％)。ES-API：[M+H] +＝432.2。
步骤四：将(S)-2-(7-氯异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.090mmol)、3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(23.22mg，0.090mmol)、氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(6.48mg，0.009mmol)和碳酸钾(37.26mg，0.27mmol)加入到1，4-二氧六环(3mL)和水(0.5mL)中，氮气置换，115℃微波反应1小时。反应完毕，加入乙酸乙酯(20mL)，依次用水(10mL x1)、饱和食盐水(10mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，粗品经制备薄层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到(S)-2-(7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-4a，8a-二氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(8mg，收率：21.1％)。ES-API：[M+H] +＝429.1。
步骤五：将(S)-2-(7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-4a，8a-二氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(8mg，0.019mmol)溶解到二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(1mL)中，室温反应0.5小时。反应完毕，反应液浓缩，加入氨甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，经HPLC制备(甲酸法)纯化得到(S)-7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2-甲基噻唑-5-基)-5-(吡咯烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(Z38-1，甲酸盐，3.5mg，收率：56.1％)。ES-API：[M+H] +＝329.1。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.46(s，1H)，9.39(s，1H)，8.67(d，J＝2.2Hz，1H)，8.52(d，J＝5.9Hz，1H)，8.38(q，J＝2.0Hz，2H)，8.34(d，J＝2.2Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.05(d，J＝6.0Hz，1H)，7.32(s，1H)，4.92(t，J＝7.7Hz，1H)，3.2-3.08(m，3H)，2.47-2.43(m，1H)，2.36-2.35(m，3H)，1.93-1.87(m，2H)，1.72-1.63(m，1H).
实施例104化合物Z314的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000222
步骤一：将5-氯异吲哚啉-1-酮(5g，29.83mmol)溶于浓硫酸(60mL)中，冰浴冷却下滴加浓硝酸(2.3mL)，冰浴下反应1小时。反应完成后，将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥，旋干得到产物5-氯-6-硝基异吲哚啉-1-酮(6g，收率：95％)。ES-API：[M+H] +＝213.0。
步骤二：将5-氯-6-硝基异吲哚啉-1-酮(4.5g，21.2mmol)溶于乙醇/水(100mL/10mL)中，加入还原铁粉(7.1g，127mmol)和氯化铵(6.8g，127mmol)，加热至90℃反应2小时。完成后，将反应液过滤，甲醇洗涤，旋干，得到粗品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝3/1)得到产物6-氨基-5-氯异吲哚啉-1-酮(2.3g，收率：55％)。ES-API：[M+H] +＝183.0。
步骤三：将6-氨基-5-氯异吲哚啉-1-酮(2.2g，12.1mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(50mL/10mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(2.6g，14.5mmol)，室温反应1小时。反应液旋干，得到粗品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物6-氨基-7-溴-5-氯-异吲哚啉-1-酮(3g，粗品)。ES-API：[M+H] +＝261.0。
步骤四：将6-氨基-7-溴-5-氯-异吲哚啉-1-酮(3g，11.5mmol)溶于四氢呋喃/水(10mL/10mL)和次磷酸(20mL)中，冰浴冷却，加入亚硝酸钠(1.6g，22.9mmol)，升至室温反应1小时。反应完成后，加水和二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗品用石油醚/乙酸乙酯(5/1)打浆得到产物7-溴-5-氯-异吲哚啉-1-酮(900mg，粗品)。ES-API：[M+H] +＝247.9。
步骤五：将7-溴-5-氯-异吲哚啉-1-酮(900mg，3.6mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入硼烷四氢呋喃(36.5mL，36.5mmol)，加热至70℃反应过夜。反应液用2M盐酸淬灭，加热至70度搅拌30分钟，二氯甲烷萃取，水相用碳酸氢钠中和，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到产物4-溴-6-氯-异二氢吲哚(500mg，粗品)。ES-API：[M+H] +＝231.9。
步骤六：将4-溴-6-氯-异二氢吲哚(500mg，2.2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入氯甲酸苄酯(734mg，4.3mmol)和三乙胺(653mg，6.4mmol)，室温反应1小时。反应完成后，反应液用水和二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到产物4-溴-6-氯-异二氢吲哚-2-羧酸苄酯(367mg，收率：43％)。ES-API：[M+23] +＝390.0。
步骤七：将4-溴-6-氯-异二氢吲哚-2-羧酸苄酯(367mg，1.0mmol)溶于乙醇(8mL)中，加入乙烯基三氟硼酸钾(402mg，3.0mmol)，1，1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(73mg，0.1mmol)和三乙胺(304mg，3.0mmol)，加热至80℃反应3小时。反应完成后，将反应液旋干，得到粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到产物6-氯-4-乙烯基-异二氢吲哚-2-羧酸苄酯(300mg，收率：90％)。ES-API：[M+H] +＝314.1。
步骤八：将6-氯-4-乙烯基-异二氢吲哚-2-羧酸苄酯(300mg，0.96mmol)溶于四氢呋喃/水(6mL/3mL)中，加入高碘酸钠(1.64g，7.6mmol)和二水合锇酸钾(106mg，0.27mmol)，室温反应2小时。反应液用硫代硫酸钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到产物6-氯-4-甲酰基-异二氢吲哚-2-羧酸苄酯(120mg，收率：33％)。ES-API：[M+23] +＝338.1。
步骤九：将6-氯-4-甲酰基-异二氢吲哚-2-羧酸苄酯(120mg，0.38mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(92mg，0.76mmol)和钛酸四乙酯(347mg，1.5mmol)，室温反应过夜。反应完成后，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到产物4-[(E)-[(S)-叔丁基亚磺酰基]亚氨基甲基]-6-氯-异二氢吲哚-2-羧酸苄酯(120mg，粗品)。ES-API：[M+H] +＝419.2。
步骤十：将4-[(E)-[(S)-叔丁基亚磺酰基]亚氨基甲基]-6-氯-异二氢吲哚-2-羧酸苄酯(120mg，0.29mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，干冰/乙醇浴下冷却，滴加[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]溴化镁(2.3mL，1.2mmol)，冷却下反应2小时。反应液倒入水中淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到产物6-氯-4-((S)-1-((S)-1，1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-(1，3-二e烷-2-基)丙基)异二氢吲哚-2-羧酸苄酯(145mg，收率：95％)。ES-API：[M+H] +＝535.2。
步骤十一：将6-氯-4-((S)-1-((S)-1，1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-(1，3-二噁烷-2-基)丙基)异二氢吲哚-2-羧酸苄酯(145mg，0.27mmol)溶于三氟乙酸(1mL)，加入水(0.1mL)，室温反应1小时。反应完成后，加入三乙基硅烷(315mg，2.7mmol)，室温反应过夜。将反应液旋干，加入四氢呋喃/水(1mL/1mL)，碳酸氢钠碱化，再加入二碳酸二叔丁酯(89mg，0.4mmol)，室温反应2小时。反应完成后，加乙酸乙酯/水萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到产物(S)-4-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-6-氯异二氢吲哚-2-羧酸苄酯(70mg，收率：56％)。ES-API：[M+H-100] +＝357.1。
步骤十二：往(S)-4-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-6-氯异二氢吲哚-2-羧酸苄酯(70mg，0.15mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中依次加入氯化钯(14mg，0.08mmol)，三乙胺(0.04mL，0.31mmol)和三乙基硅氢(0.1mL，0.61mmol)，室温搅拌1小时。反应液用甲醇(2mL)淬灭，过滤，浓缩得到(S)-2-(6-氯异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(50mg，粗品)。ES-API：[M+H] +＝323.4.
步骤十三：向(S)-2-(6-氯异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(45mg，0.14mmol)，(S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(44mg，0.28mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中依次加入N，N-二异丙基乙胺(180mg，1.39mmol)和N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(106mg，0.28mmol)，室温搅拌1小时。反应液加入二氯甲烷(10mL)，依次用水(5mL)和饱和食盐水(5mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用硅胶柱层析(四氢呋喃/石油醚＝0-50％)纯化得到(S)-2-(6-氯-2-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(40mg，收率：62％)。ES-API：[M+H] +＝407.2。
步骤十四：氮气保护下，(S)-2-(6-氯-2-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(40mg，0.09mmol)，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(29mg，0.11mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(6mg，0.01mmol)，2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯(4mg，0.01mmol)和碳酸钾(24mg，0.17mmol)的1，4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合溶液在120℃搅拌2小时。反应液倒入乙酸乙酯(10mL)，依次用饱和食盐水(5mL)和水(5mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)纯化得到(S)-2-(6-(3-甲基-1H- 吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(25mg，收率：52％)。ES-API：[M+H] +＝559.3。
步骤十五：冰浴条件下，将三氟乙酸(0.5mL)滴加到(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(25mg，45μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中，室温搅拌1小时。反应液浓缩并用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到白色固体(S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-((S)-吡咯烷-2-基)异吲哚啉-2-基)丙烷-1-酮(Z314，9.5mg，纯度：100％，收率：46％)。ES-API：[M+H] +＝459.2。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.35(s，1H)，8.53-8.41(m，1H)，8.18-8.06(m，1H)，7.70(d，J＝5.2Hz，1H)，7.59(d，J＝6.4Hz，1H)，7.35-7.06(m，2H)，5.31-5.11(m，2H)，4.85(s，1H)，4.80(s，1H)，4.27-4.07(m，1H)，3.19-3.07(m，1H)，3.03-2.91(m，1H)，2.31(s，3H)，2.26-2.13(m，1H)，1.97-1.74(m，2H)，1.69-1.53(m，4H).
实施例105化合物Z315的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000223
步骤一：将(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.297mmol)溶解在干燥的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入4-氯嘧啶(102.00mg，0.891mmol)、碳酸钾(204.83mg，1.484mmol)，加热50℃反应18小时，反应完毕。加入乙酸乙酯(30mL)稀释，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/20)得到(S)-2-(6-氯-2-(嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(80mg，收率：64.95％)。ES-API：[M+H] +＝415.1。
步骤二：将(S)-2-(6-氯-2-(嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(80mg，0.193mmol)、3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(74.65mg，0.289mmol)、氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(13.89mg，0.019mmol)和碳酸钾(79.94mg，0.578mmol)加入到1，4，-二氧六环(3mL)和水(0.5mL)中，氮气置换，115℃微波反应1小时，反应完毕，加入乙酸乙酯(20mL)，依次用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，粗品经经制备薄层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(嘧啶-4-基))-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，收率：60.94％)。ES-API：[M+H] +＝511.3。
步骤三：将(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(嘧啶-4-基))-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，0.117mmol)溶解到二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(1mL)中，室温反应0.5小时。反应完毕，反应液浓缩，加入氨甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，经HPLC制备(氨水法)纯化得到(S)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(嘧啶-4-基)-8-(吡咯烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(Z315，30mg，收率：62.5％)。ES-API：[M+H] +＝411.2。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.35(d，J＝2.4Hz，1H)，8.56(d，J＝1.2Hz，1H)，8.47(d，J＝2.2Hz，1H)，8.23(d，J＝6.1Hz，1H)，8.11(d，J＝2.1Hz，1H)，7.78(d，J＝2.0Hz，1H)，7.43(d，J＝2.0Hz，1H)，7.27-7.26(m，1H)，6.92(dd，J＝6.3，1.3Hz，1H)，5.00(d，J＝16.7Hz，1H)，4.75(d，J＝16.5Hz，1H)，4.33(t，J＝7.7Hz，1H)，3.83(s，2H)，3.16-3.10(m，1H)，3.01(t，J＝6.1Hz，2H).
实施例106化合物Z316的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000224
步骤一：向(R)-3-(2-((苄氧基)羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(40mg，0.069mmol)，加入三乙胺(7.64mg，0.076mmol)和二碳酸二叔丁酯(16.64mg，0.076mmol)，在室温下搅拌反应过夜。混合物用水(2mLX2)、盐水(2mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到(R)-3-(2-((苄氧基)羰基)-6-(1-(叔丁氧羰基)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(45mg， 收率：95％)。ES-API：[M+H] +＝683。
步骤二：向(R)-3-(2-((苄氧基)羰基)-6-(1-(叔丁氧羰基)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(45mg，0.06mmol)的异丙醇溶液中(3mL)中，加入钯碳(10mg)，室温反应过夜。反应液减压浓缩至干得到(R)-3-(6-(1-(叔丁氧羰基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(30mg，收率：91％)ES-API：[M+H] +＝549.2。
步骤三：将(R)-3-(6-(1-(叔丁氧羰基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(30mg，0.05mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(50mg，0.1mmol)，甲基磺酰氯(34mg，0.1mmol)，N，N-二异丙基乙二胺(40mg，0.15mmol)，室温反应2小时。反应结束后，加入二氯甲烷(10mL)稀释，有机相用水(5mL)洗，氯化钠溶液(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，粗品经柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝50∶50)得到(R)-3-(6-(1-(叔丁氧羰基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(甲磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(25mg，收率：81％)ES-API：[M+H] +＝627.2。
步骤四：将(R)-3-(6-(1-(叔丁氧羰基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(甲磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(25mg，0.045mmol)溶于无水二氯甲烷(0.5mL)，加入三氟乙酸(0.2mL)，室温反应2小时。LC-MS监测反应完全，减压浓缩至干，加入氨甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，经HPLC制备(碳酸氢铵法)纯化得到2-(甲基二氧亚基-λ6-硫基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-[(3R)-1，4-氧杂氮杂环己-3-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(Z316，1.07mg，收率：8％)。ES-API：[M+H] +＝427。
实施例107化合物Z317的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000225
步骤一：将(R)-3-(6-(1-(叔丁氧羰基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(40mg，0.07mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(50mg，0.1mmol)，(R)-2-三氟甲基-2-羟基丙酸(18mg，0.1mmol)，N，N-二异丙基乙二胺(40mg，0.15mmol)，室温反应2小时。反应结束后，加入二氯甲烷(10mL)稀释，有机相用水(5mL)洗，氯化钠溶液(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，粗品经柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝50∶50)，得到(R)-3-(6-(1-(叔丁氧羰基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(30mg，收率：862.3％)ES-API：[M+H] +＝689.2。
步骤二：将(R)-3-(6-(1-(叔丁氧羰基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(30mg，0.045mmol)溶于无水二氯甲烷(0.5mL)，加入三氟乙酸(0.2mL)，室温反应2小时。LCMS监测反应完全，反应液减压浓缩至干，加入氨甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，经HPLC制备(碳酸氢铵法)纯化得到(R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-[6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-[(R)-吗啉-3-基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]丙-1-酮(Z317，1.2mg，收率：8％)。ES-API：[M+H] +＝588。
实施例108化合物Z318的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000226
步骤一：将(R)-3-(6-(1-(叔丁氧羰基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(40mg，0.07mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(50mg，0.1mmol)，2，6-二甲基-4-吡啶甲酸(16mg，0.1mmol)，N，N-二异丙基乙二胺(40mg，0.15mmol)，室温反应2小时。反应结束后，加入二氯甲烷(10mL)稀释，有机相用水(5mL)洗，氯化钠溶液(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝50∶50)得到(R)-3-(6-(1-(叔丁氧羰基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2，6-二甲基异烟酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(30mg，收率：62％)ES-API：[M+H] +＝682。
步骤二：将(R)-3-(6-(1-(叔丁氧羰基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2，6-二甲基异烟酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(30mg，0.045mmol)溶于无水二氯甲烷(0.5mL)，加入三氟乙酸(0.2mL)，室温反应2小时。LCMS监测反应完全，反应液减压浓缩至干，加入氨甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，经 HPLC制备(碳酸氢铵法)纯化得到(R)-(2，6-二甲基吡啶-4-基)[6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-[吗啉-3-基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]甲酮(Z318，17.76mg，收率：77％)。ES-API：[M+H] +＝482。
实施例109化合物Z319
Figure PCTCN2022079153-appb-000227
步骤一：将1H-吡唑-4-羧酸甲酯(500mg，3.97mmol)溶于1，2-二氯乙烷(25mL)，再加入环丙基硼酸(683mg，7.94mmol)，碳酸钠(842mg，7.94mmol)，2，2′-联吡啶(619mg，3.97mmol)和醋酸铜(718mg，3.97mmol)，加热至70℃，氮气气保护下反应过夜。加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到1-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(430mg，收率：65％)。ES-API：[M+H] +＝167.1。
步骤二：将1-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(200mg，1.2mmol)溶于四氢呋喃/甲醇/水(3mL/3mL/1mL)中，加入一水合氢氧化锂(253mg，6.02mmol)，加热至50℃反应1小时。反应完成后，加水和乙酸乙酯萃取，水相用1M盐酸调pH至2，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到产物1-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸(160mg，收率：87％)。ES-API：[M+H]+＝153.1。
步骤三：将(S)-叔丁基2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(120mg，0.36mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入1-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸(160mg，1.05mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(271mg，0.71mmol)和三乙胺(108mg，1.07mmol)，在室温下搅拌2小时。反应完成后，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经制备薄层色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到产物(S)-叔丁基2-(6-氯-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(200mg，粗品)。(Rf＝0.4，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)。ES-API：[M+H]+＝471.2
步骤四：将(S)-叔丁基2-(6-氯-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(200mg，0.42mmol)溶于二氧六环/水(2mL/0.4mL)中，加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(131mg，0.51mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(30mg，0.042mmol)和碳酸钾(117mg，0.85mmol)。加热至100℃反应2小时。反应完成后，反应液旋干，粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到产物(S)-叔丁基2-(2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，收率：41％)。ES-API：[M+1] +＝567.3。
步骤五：将(S)-叔丁基2-(2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，0.18mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(1.5mL)。室温反应1小时。反应完成后，反应液旋干，用二氯甲烷和饱和碳酸钠水溶液萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物(S)-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(Z319，26.8mg，收率：32％)。ES-API：[M+1] +＝467.3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.85(s，1H)，8.48(s，1H)，8.01(s，1H)，7.89(s，1H)，7.80-7.67(m，2H)，7.29(s，1H)，7.08(s，1H)，5.11-4.99(m，1H)，4.93-4.71(m，1H)，4.55-4.17(m，1H)，3.91(s，2H)，3.67-3.59(m，1H)，3.36-3.27(m，1H)，3.14-2.98(m，3H)，2.34(s，3H)，2.26-2.14(m，1H)，2.06-1.85(m，4H)，1.18-1.12(m，2H)，1.08-1.03(m，2H).
实施例110化合物Z320的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000228
步骤一：将(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.297mmol)溶解在干燥的1，4-二氧六环(2mL)中，依次加入4-碘-2-甲基吡啶(130.04mg，0.594mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯基)(2-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(14.91mg，0.018mmol)、2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯(27.70mg，0.059mmol)和碳酸钾(123.09mg，0.891mmol)，加热140℃微波反应5小时，反应完毕。加入乙酸乙酯(30mL)稀释，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/20)得到(S)-2-(6-氯-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(80mg，收率：63％)。ES-API：[M+H] +＝428.1。
步骤二：将(S)-2-(6-氯-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(80mg，0.193mmol)、3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(72.38mg，0.280mmol)、氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(13.47mg，0.019mmol)和碳酸钾(77.51mg，0.561mmol)加入到1，4-二氧六环(3mL)和水(0.5mL)中，氮气置换，115℃微波反应1小时。反应完毕，加入乙酸乙酯(20mL)，依次用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，粗品经经制备薄层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基))-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，收率：61.29％)。ES-API：[M+H] +＝524.3。
步骤三：将(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基))-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，0.115mmol)溶解到二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(1mL)中，室温反应0.5小时。反应完毕，反应液浓缩，加入氨甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，经HPLC制备(甲酸法)纯化得到(S)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-8-(吡咯烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉甲酸盐(Z320，45mg，收率：92％)。ES-API：[M+H] +＝424.2。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.41(d，J＝2.3Hz，1H)，8.59(d，J＝2.2Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.23(d，J＝2.2Hz，1H)，8.13(d，J＝6.2Hz，1H)，7.85(d，J＝1.9Hz，1H)，7.64(d，J＝1.8Hz，1H)，7.29(dd，J＝2.3，1.3Hz，1H)，7.00(d，J＝2.5Hz，1H)，6.97(dd，J＝6.4，2.6Hz，1H)，4.88(t，J＝8.2Hz，1H)，4.78(d，J＝16.4Hz，1H)，4.63(d，J＝16.4Hz，1H)，3.77(dd，J＝12.3，6.0Hz，1H)，3.65(dt，J＝12.6，6.2Hz，1H)，3.45(q，J＝7.6，6.0Hz，1H)，3.33(s，1H)，3.04(d，J＝6.0Hz，2H)，2.42(s，3H)，2.32(d，J＝1.0Hz，3H)，2.18-2.02(m，4H).
实施例111化合物Z246的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000229
步骤一：(4-硝基苯基)碳酰氯(600mg，2.98mmol)，在0℃下加入环丙醇(207.69mg，3.58mmol)，然后加入吡啶(259.29mg，3.28mmol)，混合物在0℃下搅拌1小时。LCMS监测反应完全，用二氯甲烷(5mL)和0.1M硫酸水溶液(10mL)稀释，饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤。有机相无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至约5mL的体积，加入环己烷(10mL)。过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/50)得到黄色固体状产物碳酸环丙基(4-硝基苯基)酯(450mg，产率：67.66％)。ES-API：[M+H-100] +＝224.1
步骤二：向(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(30mg，0.069mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入碳酸环丙基(4-硝基苯基)酯(15.48mg，0.069mmol)，N，N-二异丙基乙二胺(26.89mg，0.21mmol)，混合液在25℃下搅拌两2小时。LCMS监测反应完全，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/50)得到产物(S)-环丙基8-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸盐(30mg，收率：83.73％)。ES-API：[M+H] +＝517.3。
步骤三：向(S)-环丙基8-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢异 喹啉-2(1H)-羧酸盐(30mg，0.058mmol，)的二氯甲烷(2mL)溶液加入三氟乙酸(1mL)，常温搅拌1小时。通过LCMS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠中和调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经HPLC制备纯化(色谱柱：Ultimate XB-C18，50*250mm，10um；流动相：A：纯化水(0.05％氨水)B：纯乙腈；流速：80ml/min；梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％；波长：214nm；柱温：室温)得到(S)-环丙基6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸盐(Z246，1.8mg，收率：7.44％)，白色粉末。ES-API：[M+H] +＝417.2。
实施例112化合物Z285-1的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000230
步骤一：将(S)-5-(5-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.188mmol)溶解到二氯甲烷(5mL)中，依次加入(S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(22.26mg，0.141mmol)、三乙胺(0.013mL，0.094mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(35.69mg，0.094mmol)，室温反应1小时，反应完毕。加入二氯甲烷(30mL)稀释，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到5-(5-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-2-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(30mg，收率：47.51％)。ES-API：[M+H] +＝673.3。
步骤二：将5-(5-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-2-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.045mmol)溶解到二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(2mL)中，室温反应0.5小时。反应完毕，反应液浓缩，加入氨甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，经HPLC制备(氨水法)纯化得到(S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-(7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-((S)-吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-1-酮(Z285-1，9mg，收率：42.75％)。ES-API：[M+H] +＝473.2。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.34(s，1H)，8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.12(d，J＝2.2Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.44(s，1H)，7.26(d，J＝2.1Hz，1H)，5.17(s，1H)，4.85-4.62(m，2H)，4.26(t，J＝7.7Hz，2H)，4.01(s，1H)，3.75(s，1H)，3.13-3.09(m，1H)，2.94(q，J＝8.1Hz，2H)，2.31(d，J＝1.1Hz，3H)，2.20(dt，J＝12.6，6.3Hz，1H)，2.05-1.97(m，1H)，1.85-1.75(，2H).
实施例123化合物Z151-1的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000231
步骤一：将1，3-二氢异苯并呋喃-5-胺(1.8g，13.317mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(2.66g，19.975mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，室温下搅拌1小时。加入乙酸乙酯(100mL)，用水(100mL x 3)洗涤，浓缩，粗品经硅胶柱色谱纯化(四氢呋喃/石油醚＝10/90)，得到6-氯-1，3-二氢异苯并呋哺-5-胺(550mg，收率：24.35％)。 ES-API：[M+H] +＝170.0。
步骤二：将6-氯-1，3-二氢异苯并呋喃-5-胺(550mg，3.243mmol)溶解在乙腈(30mL)溶液中，加入N-溴代丁二酰亚胺(634.86mg，3.567mmol))。混合物在室温下搅拌1小时。加入乙酸乙酯(100mL)。用饱和氯化钠溶液(100mL x 1)洗涤，无数硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过柱层析(四氢呋喃/石油醚＝10/90)纯化得到4-溴-6-氯-1，3-二氢异苯并呋喃-5-胺(480mg，收率：59.57％)。ES-API：[M+H] +＝248.0，250.0。
步骤三：将4-溴-6-氯-1，3-二氢异苯并呋喃-5-胺(480mg，1.932mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)和水(2mL)混合溶剂中，依次加入次磷酸(5mL)和亚硝酸钠(213.25mg，3.091mmol)，室温反应2小时。倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合并乙酸乙酯层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30mLx1)、饱和氯化钠溶液(30mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品经柱层析(四氢呋喃/石油醚＝10/90)纯化得到4-溴-6-氯-1，3-二氢异苯并呋喃(210mg，收率：46.7％)。ES-API：[M+H] +＝233.0，235.0。
步骤四：将4-溴-6-氯-1，3-二氢异苯并呋喃(210mg，0.90mmol)溶解在干燥的四氢呋喃(15mL)中，干冰浴冷却至-65℃，缓慢加入正丁基锂(0.514mL，1.285mmol)，保持-65℃搅拌10分钟。滴入饱和氯化铵水溶液(1mL)淬灭反应。加入乙酸乙酯(30mL)，依次用水(30mLx1)和饱和氯化钠溶液(30mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/80)纯化得到6-氯-1，3-二氢异苯并呋喃-4-甲醛(120mg，收率：73.2％)。ES-API：[M+H] +＝183.0。
步骤五：将6-氯-1，3-二氢异苯并呋喃-4-甲醛(120mg，0.659mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(159.5mg，1.318mmol)溶解在干燥的二氯甲烷(10mL)中。室温加入钛酸四乙酯(0.599mL，2.629mmol)，搅拌1小时。倒入盐水(30mL)中，用二氯甲烷(50mL x 3)萃取。合并有机相，过滤，饱和氯化钠溶液(100mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过柱层析(石油醚/四氢呋喃＝30/70)纯化得到(S)-N-((6-氯-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(63mg，收率：33.54％)。ES-API：[M+H] +＝286.1。
步骤六：将(S)-N-((6-氯-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(63mg，0.220mmol)溶解在干燥的四氢呋喃(10mL)中。干冰浴-78℃条件下，缓慢加入(2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基)溴化镁(1.76mL，0.88mmol)。室温搅拌0.5小时。加入氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mLx2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过柱层析(石油醚/四氢呋喃＝30/70)纯化得到(S)-N-((S)-1-(6-氯-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)-3-(1，3-二氧六环-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(70mg，收率：79.00％)。ES-API：[M+H] +＝402.1。
步骤七：将(S)-N-((S)-1-(6-氯-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)-3-(1，3-二氧六环-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(70mg，0.174mmol)溶解在在三氟乙酸(3mL)，加入水(0.15mL)。混合物在室温下搅拌0.5小时。加入三乙基硅氢(202.3mg，1.74mmol)。室温下搅拌3小时。反应液浓缩得到(S)-2-(6-氯-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)吡咯烷(40mg，粗品)。ES-API：[M+H] +＝224.0。
步骤八：将(S)-2-(6-氯-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)吡咯烷(40mg，粗品)溶解在二氯甲烷中(20mL)，加入三乙胺(87.8mg，0.87mmol)和二碳酸二叔丁酯(75mg，0.348mmol)。混合物在室温下搅拌0.5小时。反应液浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝40/60)纯化得到(S)-2-(6-氯-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(46mg，2步收率：81.6％)。ES-API：[M+H] +＝324.1。
步骤九：将(S)-2-(6-氯-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(46mg，0.142mmol)、3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(55.00mg，0.213mmol)、氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(10.24mg，0.014mmol)和碳酸钾(58.90mg，0.426mmol)加入到1，4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)中，氮气置换，加热115℃微波反应1.5小时。反应完毕，加入乙酸乙酯(10mL)，依次用水(10mLx1)、饱和食盐水(10mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝80/20)纯化得到(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(55mg，收率：92.2％)。ES-API：[M+H] +＝420.2。
步骤十：将(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(55mg，0.131mmol)溶解到二氯甲烷(3mL)中，加入三氟(2mL)中，室温反应0.5小时。反应完毕，反应液浓缩，加入氨甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，经HPLC制备(甲酸法)纯化得到(S)-3-甲基-5-(7-(吡咯烷-2-基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(Z151-1，25mg，收率：59.8％)。ES-API：[M+H] +＝320.2。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.41-11.36(m，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.17(d，J＝2.1Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.58(s，1H)，7.28(s，1H)，5.14(s，2H)，5.07(s，2H)，4.25(dd，J＝9.4，7.0Hz，1H)，3.24-3.19(m，1H)，3.10-3.05(m，1H)，2.31(s，3H)，2.23(dtd，J＝11.8，7.4，3.7Hz，1H)，1.97-1.92(m，1H)，1.90-1.82(m，1H)，1.78(dt，J＝12.1，8.8Hz，1H).
实施例124化合物Z247的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000232
步骤一：在冰水浴条件下，向(4-溴吡啶-2-基)甲醇(500mg，2.659mmol)的、N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，添加氢化钠(319.11mg，7.978mmol)。在0℃搅拌10分钟，缓慢添加碘甲烷(0.248mL，3.989mmol)，在室温下搅拌1小时。倒入水中(100mL)，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。用饱和氯化钠溶液(100mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝80/20)纯化得到4-溴-2-(甲氧基甲基)吡啶(350mg，收率：65.14％)。ES-API：[M+H] +＝201.9，203.9。
步骤二：将(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.089mmol)溶解在干燥的1，4-二氧六环(2mL)中，依次加入4-溴-2-(甲氧基甲基)吡啶(53.98mg，0.267mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯基)(2-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(14.91mg，0.018mmol)、2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯(8.31mg，0.018mmol)和碳酸钾(36.93mg，0.267mmol)，加热140℃微波反应5小时。反应完毕。加入乙酸乙酯(30mL)稀释，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/20)得到(S)-2-(6-氯-2-(2-(甲氧基甲基)吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(25mg，收率：61.29％)。ES-API：[M+H] +＝458.2。
步骤三：将(S)-2-(6-氯-2-(2-(甲氧基甲基)吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(25mg，0.055mmol)、3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(28.18mg，0.109mmol)、氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(7.87mg，0.011mmol)和碳酸钾(22.63mg，0.164mmol)加入到1，4-二氧六环(3mL)和水(0.5mL)中，氮气置换，115℃微波反应1小时。反应完毕，加入乙酸乙酯(20mL)，依次用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，粗品经制备薄层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2-(甲氧基甲基)吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(22mg，收率：72.16％)。ES-API：[M+H] +＝554.3。
步骤四：将(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2-(甲氧基甲基)吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(22mg，0.036mmol)溶解到二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(1mL)中，室温反应0.5小时。反应完毕，反应液浓缩，加入氨甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，经HPLC制备(碳酸氢铵法)纯化得到(S)-2-(2-(甲氧基甲基)吡啶-4-基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(Z247，9mg，收率：44.4％)。ES-API：[M+H] +＝454.2。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.35(s，1H)，8.48(d，J＝2.1Hz，1H)，8.16-8.10(m，2H)，7.76(d，J＝2.0Hz，1H)，7.46(d，J＝1.8Hz，1H)，7.27(s，1H)，6.92(d，J＝2.6Hz，1H)，6.84(dd，J＝6.1，2.6Hz，1H)，4.73-4.53(m，3H)，4.43(d，J＝8.6Hz，1H)，4.38(s，2H)，3.66(q，J＝6.0Hz，2H)，3.36(d，J＝1.6Hz，3H)，3.17(s，1H)，3.03(d，J＝6.4Hz，3H)，2.31(d，J＝1.1Hz，3H)，2.03-1.97(m，1H)，1.95-1.79(m，3H).
实施例125化合物Z88-1的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000233
步骤一：往(S)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.59mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(230mg，1.78mmol)，甲磺酰氯(68mg，0.59mmol)，室温搅拌1小时。反应结束后反应液浓缩，得到粗品用硅胶柱层析(四氢呋喃/石油醚＝0-80％)纯化得到(S)-2-(7-氯-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(55mg，收率：22％)。ES-API：[M+H] +＝437.1。
步骤二：氮气保护下，(S)-2-(7-氯-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.12mmol)，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(37mg，0.14mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(9mg，12μmol)，2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯(5mg，12μmol)和碳酸钾(50mg，0.36mmol)的1，4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合溶液在120℃搅拌 2小时。反应液倒入乙酸乙酯(10mL)，依次用饱和食盐水(5mL)和水(5mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品用硅胶柱层析(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化得到透明油状液体(S)-2-(7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(40mg，收率：65％)。ES-API：[M+H] +＝511.3.
步骤三：冰浴条件下，将三氟乙酸(0.5mL)滴加到(S)-2-(7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(40mg，78μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中，室温搅拌1小时。反应液浓缩，得到粗品用制备色谱柱(碳酸氢铵法)纯化得到白色固体(S)-7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(甲基磺酰基)-5-(吡咯烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(Z88-1，17mg，纯度100％，收率：53％)。ES-API：[M+H] +＝411.1。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.39(s，1H)，8.59(d，J＝2.0Hz，1H)，8.23(d，J＝2.0Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.67(s，1H)，7.29(d，J＝1.0Hz，1H)，4.78-4.71(m，1H)，4.49(s，2H)，3.51(t，J＝6.0Hz，2H)，3.49-3.42(m，1H)，3.38-3.33(m，1H)，3.11-3.00(m，2H)，2.99(s，3H)，2.45-2.36(m，1H)，2.32(s，3H)，2.21-2.01(m，3H).
实施例126化合物Z340的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000234
步骤一：向2-甲基嘧啶-4-羧酸(1.0g，7.2mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.8mL，10.9mmol)，反应在70℃下搅拌16小时。混合物浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到2-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(0.6g，粗品)，为黄色固体。ES-API：[M+H] +＝153.10。
步骤二：向2-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(0.6g，3.9mmol)的四氯化碳(12mL)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(701.9mg，3.9mmol)，2，2′-偶氮双(2-甲基丙腈)(64.8mg，0.4mmol)，并将反应在80℃下搅拌40小时。混合物浓缩并通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到呈黄色油状的2-(溴甲基)嘧啶-4-羧酸甲酯(130.0mg，产率14.27％)。ES-API：[M+H] +＝230.9/233.0。
步骤三：在氮气保护下，向2-(溴甲基)嘧啶-4-羧酸甲酯(0.13g，0.6mmol)在甲醇(8mL)中的溶液加入甲醇钠(60.8mg，1.2mmol)并在25℃下搅拌16小时。混合物用盐酸(1N)淬灭，并用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到产物2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-羧(0.1g，粗品)，为黄色固体。ES-API：[M+H] +＝169.1。
步骤四：向(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.08g，0.2mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液加入2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-羧酸(69.9mg，0.4mmol)，1-丙基磷酸酐(254.4mg，0.4mmol，50％的乙酸乙酯溶液)，三乙胺(72.1mg，0.7mmol)，反应在25℃下搅拌2小时。将混合物加入水并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩并通过制备薄层色谱柱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化，得到叔丁基(S)-2-[6-氯-2-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(85.0mg，产率73.5％)，为黄色油状物。ES-API：[M+H-100] +＝387.30。
步骤五：向叔丁基(S)-2-[6-氯-2-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(0.085g，0.2mmol)的1，4-二氧六环(4mL)和水(0.8mL)的溶液添加3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(54.1mg，0.2mmol)，碳酸钾(72.3mg，0.5mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(12.6mg，17.4μmol)。加热至100℃反应1小时。反应完成后，反应液旋干，通过制备薄层色谱柱纯化(乙酸乙酯)得到产物叔丁基(S)-2-[2-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-羰基]-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(65.0mg，产率63.91％)， 为黄色油状物。ES-API：[M+H-100] +＝583.4。
步骤六：将叔丁基(S)-2-[2-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-羰基]-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(65mg，0.1mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)。室温反应1小时。反应完成后，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩旋干，经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物(S)-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-[6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-[吡咯烷-2-基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]甲酮(Z340，30.3mg，产率56.29％)。ES-API：[M+1] +＝483.3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.15(s，1H)，8.94-8.92(m，1H)，8.51-8.46(m，1H)，8.03-7.96(m，1H)，7.80(d，J＝1.6Hz，1H)，7.58-7.51(m，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.09(s，1H)，5.15-4.86(m，2H)，4.78-4.75(m，2H)，4.42(t，J＝7.6Hz，1H)，4.10-3.99(m，1H)，3.80-3.72(m，1H)，3.57(s，3H)，3.34-3.25(m，1H)，3.17-3.01(m，3H)，2.37-2.30(m，3H)，2.04-1.77(m，4H).
实施例127化合物Z355的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000235
步骤一：向(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70mg，0.21mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入2，5-二甲基吡唑-3-羧酸(58.8mg，0.42mmol)，1-丙基磷酸酐(197.2mg，0.31mmol，50％的乙酸乙酯溶液)，三乙胺(63.08mg，0.62mmol)，混合液在25℃下搅拌2小时，LCMS监测反应完全，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，经制备薄层色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到产物(S)-2-[6-氯-2-(2，5-二甲基吡唑-3-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(80.00mg，产率83.88％)，为黄色油状物。ES-API：[M+1] +＝459.2。
步骤二：将(S)-2-[6-氯-2-(2，5-二甲基吡唑-3-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(80mg，0.17mmol)溶于二氧六环/水(4mL/0.0.8mL)中，加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(53.99mg，0.21mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(12.55mg，17.43μmol)和碳酸钾(72.16mg，0.52mmol)。加热至100℃反应1小时。反应完成后，反应液旋干，经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物叔丁基(S)-2-[2-(2，5-二甲基吡唑-3-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(80.00mg，产率82.75％)ES-API：[M+1] +＝555.3。
步骤三：将叔丁基(S)-2-[2-(2，5-二甲基吡唑-3-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(80mg，0.14mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)中，加入三氟乙酸(2.0mL)。室温反应1小时。反应完成后，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物(S)-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(Z355，27.00mg，产率41.18％)，为黄色固体。ES-API：[M+1] +＝455.3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.40(s，1H)，8.50(s，1H)，8.03(s，1H)，7.84-7.66(m，1H)，7.30(s，1H)，7.11(s，1H)，6.18(s，1H)，5.13-4.99(m，0.5H)，4.91-4.83(m，1H)，4.45-4.35(m，0.5H)，3.97-3.80(m，5H)，3.36-2.92(m，4H)，2.35(s，3H)，2.29(s，3H)，2.21-1.78(m，4H)，1.73-1.55(m，1H).
实施例128化合物Z346的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000236
步骤一：将(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，178.12μmol)在二氯甲烷(2mL)的溶液中加入1-环丙基-3-甲基-吡唑-4-羧酸(35.52mg，213.74μmol)，1-丙基磷酸酐(169.8mg，267.18μmol，50％的乙酸乙酯溶液)，三乙胺(0.05mL)，混合物在20℃下搅拌2小时。反应液旋干除去溶剂得到粗产物，通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到叔丁基(S)-2-[6-氯-2-(1-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(65.00mg，收率：71.48％)，为黄色油状物。ES-API：[M+H] +＝485.23。
步骤二：将叔丁基(S)-2-[6-氯-2-(1-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(65.00mg，134.02μmol)，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(44.06mg，0.17mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(10.24mg，0.014mmol)和碳酸钾(39.32mg，0.28mmol)溶于1，4-二氧六环溶液(2mL)和水(0.1mL)，升温至100℃反应2小时。反应完成后，反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，得到粗品经薄层析柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到白色固体叔丁基(S)-2-[2-(1-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(50.00mg，收率：57.50％)。ES-API：[M+H] +＝581.32。
步骤三：将叔丁基(S)-2-[2-(1-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(45mg，77.49μmol)溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸溶液(2mL)，室温搅拌1小时。反应完成后，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品经薄层析柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝5/1)得到产物淡黄色固体得到(S)-(1-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-[6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-[吡咯烷-2-基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]甲酮(Z346，18.00mg，收率：39.33％)。ES-API：[M+H] +＝481.27。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.38(s，1H)，8.59(d，J＝1.9Hz，1H)，8.33-8.28(m，1H)，7.90(s，1H)，7.64-7.56(m，2H)，7.28-7.23(m，1H)，4.95(d，J＝17.1Hz，1H)，4.80(d，J＝17.2Hz，1H)，4.73-4.59(m，1H)，3.80-3.72(m，2H)，3.61-3.42(m，2H)，2.99-2.95(m，2H)，2.41(s，3H)，2.30(s，3H)，2.21-1.93(m，3H)，1.25-1.20(m，2H)，1.09-0.97(m，4H).
实施例129化合物Z341的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000237
步骤一：向3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1g，6.49mmol)的1，2-二氯乙烷(50mL)溶液中加入环丙基硼酸(1.11g，13mmol)、碳酸钠(1.38g，13mmol)，混合物升温至70℃并加入2，2′-联吡啶(1.01g，6.49mmol)和乙酸铜(II)(1.18g，6.49mmol)，在该温度下继续反应16小时。将混合物倒入水(20mL)中并用二氯甲烷萃 取，浓缩得到呈黄色液体状的粗产物，通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到黄色液体1-环丙基-3-甲基-吡唑-4-羧酸乙酯和1-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(610.00mg，粗品)ES-API：[M+H] +＝195.11。
步骤二：1-环丙基-3-甲基-吡唑-4-羧酸乙酯和1-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的混合物(610mg，3.14mmol)的1，4-二氧六环(5mL)和水(5mL)的溶液中加入氢氧化钠(314mg，7.85mmol)，然后升温到70℃反应3小时。反应完，向溶液中加入1N的盐酸调pH至4，然后用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，浓缩，得到粗品通过制备HPLC(色谱柱：Xbridge C18 19mm*250mm；流动相：乙腈∶水∶三氟乙酸＝30∶70∶0.04；流速：1ml/min，9min；柱温：30℃)纯化得到两个单体：1-环丙基-3-甲基-吡唑-4-羧酸(补充相对保留时间)(180.00mg，峰1，保留时间：6.55min，收率34.49％)。ES-API：[M+H] +＝167.08。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11(s，1H)，3.67-3.62(m，1H)，2.25(s，3H)，1.17-0.78(m，4H).
环丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(补充相对保留时间)(120.00mg，保留时间：7.40min，收率22.99％).ES-API：[M+H] +＝167.08。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.61(s，1H)，3.54-3.48(m，1H)，2.52(s，3H)，1.04-0.96(m，4H).
步骤三：将(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，178.12μmol)在二氯甲烷(2mL)的溶液中加入1-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(35.52mg，213.74μmol)，1-丙基磷酸酐(169.8mg，267.18μmol，50％的乙酸乙酯溶液)，三乙胺(0.05mL)，所得混合物在20℃下搅拌2小时。反应液旋干得到粗产物，通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到叔丁基(S)-2-[6-氯-2-(1-环丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(70.00mg，收率：76.98％)，为黄色油状物。ES-API：[M+H] +＝485.23。
步骤四：将叔丁基(S)-2-[6-氯-2-(1-环丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(70mg，144.32μmol)，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(44.06mg，0.17mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(10.24mg，0.014mmol)和碳酸钾(39.32mg，0.28mmol)溶于1，4-二氧六环溶液(2mL)和水(0.1mL)，升温至100℃反应2小时。反应完成后，反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，得到粗品经薄层析柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到白色固体叔丁基(S)-2-[2-(1-环丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(45.00mg，收率：51.75％)。ES-API：[M+H] +＝581.32。
步骤五：将叔丁基(S)-2-[2-(1-环丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(45mg，77.49μmol)溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸溶液(2mL)，室温搅拌1小时。反应完成后，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品经薄层析柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝5/1)得到产物淡黄色固体得到(S)-(1-环丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-[6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-[吡咯烷-2-基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]甲酮(Z341，18.80mg，收率44.13％)。
实施例314化合物Z314-1的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000238
步骤一：往混合物(S)-2-(6-氯异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.31mmol)，(R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(98mg，0.62mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中依次加入N，N-二异丙基乙胺(400mg，3.10mmol)和N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(175mg，0.46mmol)，室温搅拌1小时。反应液溶于二氯甲烷(10mL)，依次用水(5mL)和饱和食盐水(5mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-50％四氢呋喃/石油醚)纯化，得到(S)-2-(6-氯-2-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70mg，收率49％)。ES-API：[M+H] +＝463.1。
步骤二：氮气保护下，(S)-2-(6-氯-2-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70mg，0.15mmol)，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(58mg，0.23mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(11mg，0.02mmol)，和 碳酸钾(63mg，0.46mmol)的1，4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合溶液，在120℃下搅拌2小时。反应液倒入乙酸乙酯(10mL)，依次用饱和食盐水(5mL)和水(5mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(50mg，收率59％)。ES-API：[M+H] +＝559.3。
步骤三：冰浴条件下，将三氟乙酸(0.5mL)滴加到(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(50mg，90μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中，室温搅拌1小时。反应液浓缩，用制备HPLC(甲酸法)纯化得到白色固体(R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-((S)-吡咯烷-2-基)异吲哚啉-2-基)丙烷-1-酮甲酸盐(Z314-1，36mg，纯度100％，收率79％)。ES-API：[M+H] +＝459.2。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.36(s，1H)，8.54-8.47(m，1H)，8.31(s，1H)，8.21-8.13(m，1H)，7.76(s，1H)，7.64(s，1H)，7.27(s，1H)，5.31-5.17(m，2H)，4.84(d，J＝3.6Hz，1H)，4.81(d，J＝3.6Hz，1H)，4.38-4.21(m，1H)，3.29-3.17(m，1H)，3.15-3.01(m，1H)，2.33(s，3H)，2.29-2.17(m，1H)，2.08-1.83(m，2H)，1.84-1.72(m，1H)，1.66-1.57(m，3H).
实施例130化合物Z347的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000239
步骤一：向4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.0g，6.5mmol)的1，2-二氯乙烷(20mL)的溶液中加入环丙基硼酸(1.1g，13.0mmol)、碳酸钠(1.3g，13.0mmol)，2，2′-联吡啶(1.0g，6.5mmol)，醋酸铜(1.3g，6.5mmol)。反应在70℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将反应混合物滤出，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，然后用无水硫酸钠干燥。反应液旋干，经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到1-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.3g，产率23.8％)，为黄色油状物。ES-API：[M+H] +＝195.1。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.23(s，1H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)，3.62-3.55(m，1H)，2.23(s，3H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)，1.13-1.07(m，2H)，1.04-0.96(m，2H).
步骤二：向1-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.3g，1.54mmol)的甲醇(5mL)和水(15mL)溶液中加入氢氧化钠(123.6mg，3.09mmol)，反应在25℃下搅拌16小时。将混合物浓缩，加入1M盐酸并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到1-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(200.00mg，粗品)，为白色固体。ES-API：[M+H] +＝167.1。
步骤三：向(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70mg，0.2mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入1-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(69mg，0.4mmol)，1-丙基磷酸酐(190.8mg，0.3mmol，50％的乙酸乙酯溶液)，三乙胺(63.1mg，0.6mmol)，反应在25℃下搅拌4小时。将混合物加入水并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水氯化钠干燥、过滤、浓缩并通过制备薄层色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到叔丁基(S)-2-[6-氯-2-(1-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(70.0mg，产率69.45％)，为黄色油状物。ES-API：[M+H] +＝485.3。
步骤四：将叔丁基(S)-2-[6-氯-2-(1-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(0.07g，0.14mmol)溶于二氧六环/水(4mL/0.8mL)中，加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(44.7mg，0.17mmol)，碳酸钾(59.75mg，0.43mmol，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(10.4mg，14.4μmol)。加热至100℃反应1小时。反应完成后，反应液旋干，粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到产物叔丁基(S)-2-[2-(1-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(70.0mg，产率83.52％)，为黄色油状物。ES-API：[M+H] +＝581.5。
步骤五：将叔丁基(S)-2-[2-(1-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(70.0mg，0.12mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)。室温反应1小时。反应完成后，反应液旋干，粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝8∶1)得到(S)-(1-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-基)-[6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-[吡咯烷-2-基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]甲酮(Z347，14.8mg，产率25.55％)，为黄色固体。ES-API：[M+H] +＝481.3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ 9.75(s，1H)，8.51(s，1H)，8.10-7.94(m，1H)，7.88-7.68(m，1H)，7.38-7.27(m，2H)，7.09(s，1H)，5.23-5.05(m，1H)，4.94-4.67(m，1H)，4.55-4.25(m，1H)，4.12-3.85(m，2H)，3.67-3.52(m，1H)，3.43-3.28(m，1H)，3.18-2.94(m，3H)，2.34(s，3H)，2.17(s，3H)，2.12-1.96(m，2H)，1.96-1.82(m，1H)，1.80-1.64(m，1H)，1.21-1.09(m，2H)，1.07-0.96(m，2H).
实施例131化合物Z342的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000240
步骤一：向4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.0g，6.5mmol)的1，2-二氯乙烷(20mL)的溶液中加入环丙基硼酸(1.1g，13.0mmol)、碳酸钠(1.3g，13.0mmol)，2，2′-联吡啶(1.0g，6.5mmol)，醋酸铜(1.3g，6.5mmol)。反应在70℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将反应混合物滤出，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，然后用无水硫酸钠干燥。反应液旋干，经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到1-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.5g，产率39.7％)，为黄色油状物。ES-API：[M+H] +＝195.1。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.21(s，1H)，4.34(q，J＝7.2Hz，2H)，4.16-4.09(m，1H)，2.22(s，3H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，1.21-1.16(m，2H)，1.02-0.96(m，2H).
步骤二：向1-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.5g，2058mmol)的甲醇(5mL)和水(15mL)溶液中加入氢氧化钠(185.3mg，4.63mmol)，反应在25℃下搅拌16小时。将混合物浓缩，加入1M盐酸并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到1-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(300.00mg，粗品)，为白色固体。ES-API：[M+H] +＝167.1。
步骤三：向(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70mg，0.2mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入1-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(69mg，0.4mmol)，1-丙基磷酸酐(190.8mg，0.3mmol，50％的乙酸乙酯溶液)，三乙胺(63.1mg，0.6mmol)，反应在25℃下搅拌4小时。将混合物加入水并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩并通过制备薄层色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到叔丁基(S)-2-[6-氯-2-(1-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(60.00mg，产率59.53％)，为黄色油状物。ES-API：[M+H] +＝485.3。
步骤四：将叔丁基(S)-2-[6-氯-2-(1-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(60mg，0.12mmol)溶于二氧六环/水(4mL/0.8mL)中，加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(38.3mg，0.15mmol)，碳酸钾(51.21mg，0.37mmol，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(8.91mg，12.37μmol)。加热至100℃反应1小时。反应完成后，旋干，经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到产物叔丁基(S)-2-[2-(1-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(60.00mg，产率83.52％)，为黄色油状物。ES-API：[M+H] +＝581.4。
步骤五：将叔丁基(S)-2-[2-(1-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(60.0mg，0.1mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)。室温反应1小时。反应完成后，反应液旋干，粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝8∶1)得到(S)-(1-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-基)-[6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-[吡咯烷-2-基]-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉-基]甲酮(Z342，30.00mg，产率60.42％)，为黄色固体。ES-API：[M+H] +＝481.3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.19(s，1H)，8.57(s，1H)，8.01-7.79(m，2H)，7.21-7.19(m，1H)，7.12-6.96(m，2H)，5.21-4.85(m，1H)，4.81-4.66(m，1H)，4.62-4.27(m，1H)，3.73-3.23(m，5H)，3.06-2.60(m，2H)，2.46-2.36(m，1H)，2.25(s，3H)，2.20-1.89(m，6H)，1.35-1.17(m，2H)，0.96-0.75(m，2H).
实施例132化合物Z327的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000241
步骤一：在三颈烧瓶中的干燥氮气气氛下，将1-(4-甲基-2-吡啶基)乙酮(1g，7.40mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中。将烧瓶在冰浴中冷却，并向其中滴加甲基溴化镁(2.65g，22.20mmol，20mL)。将溶液升温至40℃并搅拌3小时，通过LCMS监测反应完全，然后将反应混合物在冰浴中冷却并通过加入饱和氯化铵水溶液(50ml)淬灭，然后用乙酸乙酯(40mlX5)萃取，有机物用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化(0-35％乙酸乙酯在石油醚中)得到呈黄色液体状的产物2-(4-甲基-2-吡啶基)丙-2-醇(375.00mg，产率33.52％).ES-API：[M+H-100] +＝152.2。
步骤二：在60℃下，向2-(4-甲基-2-吡啶基)丙-2-醇(375mg，2.48mmol)的水(15mL)溶液中加入高锰酸钾(1.57g，9.92mmol)。将反应加热至100℃搅拌20小时。通过LCMS监测反应完全，将悬浮液冷却至25℃，然后通过硅藻土过滤。水相用乙酸乙酯洗涤。然后除去水，冷冻干燥得到呈白色固体状的产物2-(1-羟基-1-甲基-乙基)吡啶-4-羧酸(450mg，粗品)。ES-API：[M+H] +＝182.0。
步骤三：向(S)-叔丁基2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(60mg，0.18mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入2-(1-羟基-1-甲基-乙基)吡啶-4-羧酸(64.55mg，0.36mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(101.53mg，0.27mmol)三乙胺(180.24mg，1.78mmol)，混合液在25℃下搅拌2小时。LCMS监测反应完全，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱层析纯化(流动相0-50％乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯/石油醚＝1/1，Rf＝0.5)得到产物(S)-叔丁基2-(6-氯-2-(2-(2-羟基丙-2-基)异烟酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(34mg，收率38.17％)。ES-API：[M+H] +＝500.3。
步骤四：向化合物(S)-叔丁基2-(6-氯-2-(2-(2-羟基丙-2-基)异烟酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(48mg，0.096mmol)的二氧六环/水(2ml/0.4ml)的溶液中加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-yl)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(29.73mg，0.12mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(6.91mg，0.0096mmmol)，碳酸钾(39.74mg，0.29mmmol)，在氮气保护下，将混合物加热至110℃搅拌反应。通过LCMS监测反应完全，用乙酸乙酯/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱层析纯化(流动相0-10％甲醇/二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.6)得到产物(S)-叔丁基2-(2-(2-(2-羟基丙-2-基)异烟酰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(45mg，收率78.69％).ES-API：[M+H] +＝596.4。
步骤五：向化合物(S)-叔丁基2-(2-(2-(2-羟基丙-2-基)异烟酰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(45mg，0.076mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，常温搅拌1小时。通过LCMS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，经制备HPLC纯化(色谱柱：Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相体系：A：纯化水(0.05％氨水)B：纯乙腈，流速：80ml/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)得到(S)-(2-(2-羟基丙-2-基)吡啶-4-基)(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(Z327，13.6mg，收率36.33％)白色粉末.ES-API：[M+H] +＝496.3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.55-9.34(m，1H)，8.67-8.60(m，1H)，8.49(d，J＝15.0Hz，1H)，7.97(d，J＝12.6Hz，1H)，7.89-7.62(m，1H)，7.58-7.46(m，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.24-7.18(m，1H)，7.09(s，1H)，5.14-4.79(m，2H)，4.63-4.50(m，1H)，4.11-3.78(m，1H)，3.63-3.39(m，2H)，3.31-3.16(m，1H)，3.11-2.79(m，3H)，2.47-2.36(m，1H)，2.34(s，3H)，2.15-1.89(m，2H)，1.87-1.76(m，1H)，1.64-1.52(m，6H).
实施例133化合物Z333的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000242
步骤一：将(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.595mmol)在二氯甲烷(2mL)的溶液中加入2-(2-甲基吡啶-4-基)乙酸(179.7mg，1.19mmol)，1-丙基磷酸酐(756.8mg，1.19mmol，50％的乙酸乙酯溶液)，三乙胺(0.05mL)，所得混合物在在20℃下搅拌2小时。反应液旋干除去溶剂得到粗产物，通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到(S)-2-[7-氯-2-[2-(2-甲基-4-吡啶基)乙酰]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，为黄色油状物(160mg，收率：57.1％)。ES-API：[M+H] +＝470.20
步骤二：向化合物(S)-2-[7-氯-2-[2-(2-甲基-4-吡啶基)乙酰]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.16g，340.42μmol)的二氧六环/水(4mL/0.8mL)的溶液中加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(105.45mg，408.51μmol)，碳酸钾(140.94mg，1.02mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(24.51mg，34.04μmol)，氮气保护下混合物加热到100℃搅拌反应。通过LCMS监测反应完全，用乙酸乙酯/水处理，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物叔丁基(S)-2-(7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2-(2-甲基吡啶-4-基)乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸盐(100.00mg，产率51.93％)，为黄色油状物。ES-API：[M+H] +＝566.40。
步骤三：向化合物叔丁基(S)-2-(7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2-(2-甲基吡啶-4-基)乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸盐(100.00mg，176.77μmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(2ml)，常温搅拌1小时。通过LCMS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，德奥粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝8/1)得到(S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)-1-[7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-吡咯烷-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮(Z333，20.00mg，产率24.30％)，为黄色固体。ES-API：[M+H] +＝467.3。
实施例134化合物Z365的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000243
步骤一：向10mL微波反应器中加入(S)-2-(6-溴异色满-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(660mg，1.726mmol)，5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(632.12mg，2.590mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(124.30mg，0.173mmol)，碳酸钾(714.73mg，5.18mmol)，二氧六环(2mL)和水(0.3mL)。体系用氮气置换三次，然后用氮气球保护。110℃微波条件下反应50分钟，反应液加入乙酸乙酯(10mL)，用饱和食盐水(5mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗 品用快速硅胶柱纯化(甲醇∶二氯甲烷＝10∶100)得到目标产物(S)-2-(6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(500mg，收率：69％)。ES-API：[M+H] +＝420.3。
步骤二：向25mL单口圆底烧瓶中加入(S)-2-(6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.2mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(254.5mg，1.43mmol)和乙腈(20mL)，室温搅拌反应1小时。反应液加入乙酸乙酯(30mL)，用饱和食盐水(30mL X3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇∶二氯甲烷＝10∶100)得到目标产物(S)-2-(6-(3-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(550mg，收率：92.6％)。ES-API：[M+H] +＝498.1。
步骤三：向25mL单口圆底烧瓶中加入(S)-2-(6-(3-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.2mmol)，6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(208.7mg，0.8mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(14.5mg，0.02mmol)，碳酸氢钠(50.6mg，0.6mmol)，二氧六环(2mL)和水(0.3mL)。体系用氮气置换三次，然后用氮气球保护。100℃微波条件下反应20分钟。反应液加入乙酸乙酯(10mL)，用5mL饱和食盐水(5mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇∶二氯甲烷＝10∶100)得到目标产物(S)-2-(6-(3-(3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)异色烷-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，收率：54％)。ES-API：[M+H] +＝552.3。
步骤四：向5mL单口圆底烧瓶中加入(S)-2-(6-(3-(3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)异色烷-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，0.11mmol)，三氟乙酸(3mL)和二氯甲烷(6mL)，室温搅拌反应30分钟。反应液旋干，粗品用制备HPLC(甲酸法)纯化得到：(S)-6-(5-(8-(吡咯烷-2-基)异色烷-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(Z365，30mg，收率：55.4％)。ES-API：[M+H] +＝452.3。
实施例135化合物Z364的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000244
步骤一：向10mL微波反应器中加入(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.59mmol)，3-溴吡啶(281.4mg，1.78mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(108.7mg，0.12mmol)，碳酸铯(580.7mg，1.78mmol)，二氧六环(2mL)和水(0.3mL)。体系用氮气置换三次，然后用氮气球保护。110℃微波条件下反应3小时。反应液加入乙酸乙酯(10mL)，用饱和食盐水(5mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇∶二氯甲烷＝10∶100)得到目标产物(S)-2-(6-氯-2-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(130mg，收率：52.9％)。ES-API：[M+H] +＝414.2。
步骤二：向25mL单口圆底烧瓶中加入(S)-2-(6-氯-2-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(20mg，0.05mmol)，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧戊环-2-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(18.7mg，0.07mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(3.48mg，0.005mmol)，碳酸钾(20mg，0.145mmol)，二氧六环(2mL)和水(0.3mL)。体系用氮气置换三次，然后用氮气球保护。110℃微波条件下反应1小时。反应液加入乙酸乙酯(10mL)，用饱和食盐水(5mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇∶二氯甲烷＝10∶100)得到目标产物(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(20mg，收率：81％)。ES-API：[M+H] +＝510.3。
步骤三：向5mL单口圆底烧瓶中加入(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(20mg，0.04mmol)，三氟乙酸(1mL)和二氯甲烷(2mL)，室温搅拌反应30分钟。反应液旋干，粗品用制备HPLC(甲酸法)纯化得到：(S)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(吡啶-3-基)-8-(吡咯烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(Z364，4mg，收率：24.9％)。ES-API：[M+H] +＝410.2。
实施例136化合物Z323的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000245
步骤一：氮气保护下，(S)-2-(6-(3-溴-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)异色烷-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(74mg，0.15mmol)，7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶(44mg，0.18mmol)，1，1′-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(11mg，0.02mmol)和碳酸钾(62mg，0.45mmol)的1，4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合溶液85℃搅拌1小时。反应液倒入乙酸乙酯(10mL)，依次用饱和食盐水(5mL)和水(5mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到透明油状液体(S)-2-(6-(3-(咪唑[1，2-a]吡啶-7-基)-1H-吡咯基[2，3-b]吡啶-5-基)异色烷-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(40mg，收率50％)。ES-API：[M+H] +＝536.3。
步骤二：冰浴条件下，将三氟乙酸(0.5mL)滴加到(S)-2-(6-(3-(咪唑[1，2-a]吡啶-7-基)-1H-吡咯基[2，3-b]吡啶-5-基)异色烷-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(40mg，75μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中，室温搅拌1小时。反应液浓缩，用7M胺甲醇(5mL)中和，随后浓缩并用制备HPLC(甲酸)纯化，得到白色固体(S)-7-(5-(8-(吡咯烷-2-基)异色烷-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)咪唑[1，2-a]吡啶甲酸盐(Z323，11mg，纯度100％，收率31％)。ES-API：[M+H] +＝436.3。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ12.21(s，1H)，8.67-8.44(m，3H)，8.34(s，1H)，8.15(s，1H)，8.09-7.85(m，2H)，7.79(s，1H)，7.69-7.44(m，2H)，7.40(d，J＝7.1Hz，1H)，5.03-4.86(m，1H)，4.88-4.73(m，1H)，4.35(t，J＝8.8Hz，1H)，4.00-3.82(m，3H)，3.36-3.24(m，1H)，3.20-3.09(m，1H)，3.00-2.83(m，1H)，2.36-2.21(m，1H)，2.07-1.71(m，3H).
实施例137化合物Z330的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000246
步骤一：将(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，178.12μmol)在二氯甲烷(2mL)的溶液中加入2-甲基嘧啶-4-羧酸(29.5mg，213.74μmol)，1-丙基磷酸酐(169.8mg，267.18μmol，50％的乙酸乙酯溶液)，三乙胺(0.05mL)，所得混合物在20℃下搅拌2小时。反应液旋干除去溶剂得到粗产物，通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到(S)-2-[6-氯-2-(2-甲基嘧啶-4-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯为黄色油状物(70.00mg，收率：86.00％)。ES-API：[M+H] +＝457.20。
步骤二：将(S)-2-[6-氯-2-(2-甲基嘧啶-4-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70.00mg，153.18μmol)，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(47.45mg，0.18mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(10.24mg，0.014mmol)和碳酸钾(42.34mg，0.31mmol)溶于1，4-二氧六环溶液(2mL)和水(0.1mL)，升温至100℃反应2小时。反应完成后，反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经薄层析柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到白色固体叔丁基(S)-2-[2-(2-甲基嘧啶-4-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(50.00mg，收率：60.42％)。ES-API：[M+H] +-553.29。
步骤三：将叔丁基(S)-2-[2-(2-甲基嘧啶-4-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(50mg，90.47μmol)溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸溶液(2mL)，室温搅拌1小时。反应完成后，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品经薄层析柱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝5/1)得到产物淡黄色固体得到(S)-[6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-[吡咯烷-2-基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基](2-甲基嘧啶-4-基)甲酮(Z330，14.0mg，收率33.51％)。ES-API：[M+H] +＝453.24。
实施例138化合物Z331的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000247
步骤一：向(S)-叔丁基2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(60mg，0.18mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入6-甲基嘧啶-4-羧酸(49.20mg，0.36mmol)，1-丙基磷酸酐(337.1mg，0.53mmol，50％的乙酸乙酯溶液)，三乙胺(54.07mg，0.53mmol)，混合液在25℃下搅拌2小时。LCMS监测反应完全，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(流动相0-50％乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯/石油醚＝1/1，Rf＝0.5)得到产物(S)-叔丁基2-(6-氯-2-(6-甲基嘧啶-4-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(58mg，收率71.26％)。ES-API：[M+H-100] +＝357.2。
步骤二：向化合物(S)-叔丁基2-(6-氯-2-(6-甲基嘧啶-4-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(58mg，0.13mmol)的二氧六环/水(2mL/0.4mL)的溶液中加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-yl)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(39.31mg，0.15mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(9.13mg，0.013mmmol)，碳酸钾(52.55mg，0.38mmmol)，在氮气保护下将混合物加热110℃搅拌反应，通过LCMS监测反应完全，用乙酸乙酯/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(流动相0-10％甲醇/二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.6)得到产物(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(6-甲基嘧啶-4-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(50mg，收率：71.28％).ES-API：[M+H] +＝553.4。
步骤三：向化合物(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(6-甲基嘧啶-4-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(50mg，0.09mmol，)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，常温搅拌1小时。通过LCMS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，经制备HPLC纯化(色谱柱：Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相体系：A：纯化水(0.05％氨水)B：纯乙腈，流速：80mL/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)得到(S)-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(6-甲基嘧啶-4-基)甲酮(Z331，14.2mg，收率：34.6％)白色粉末.ES-API：[M+H] +＝453.3。 1HNMR(400MHz，CDCl 3)δ9.53-9.27(m，1H)，9.14(s，1H)，8.54-8.48(m，1H)，7.95(d，J＝11.6Hz，1H)，7.88-7.69(m，1H)，7.53(d，J＝19.3Hz，1H)，7.22(d，J＝19.0Hz，1H)，7.07(s，1H)，5.16-4.88(m，2H)，4.67-4.06(m，1H)，3.91-3.59(m，2H)，3.51-3.27(m，1H)，3.29-2.95(m，3H)，2.62(s，3H)，2.42-2.34(m，1H)，2.33(s，3H)，2.15-1.79(m，3H).
实施例139化合物Z328的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000248
步骤一：将(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，178.12μmol)在二氯甲烷(2mL)的溶液中加入2-甲基嘧啶-5-羧酸(29.5mg，213.74μmol)，1-丙基磷酸酐(170mg，267.18μmol，50％的乙酸乙酯溶液)，三乙胺(0.05mL)。混合物在20℃下搅拌2小时。反应液旋干得到粗产物，通过硅胶柱层析(石油 醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到(S)-2-[6-氯-2-(2-甲基嘧啶-5-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70.00mg，收率：86.00％)，为黄色油状物。ES-API：[M+H] +＝457.20。
步骤二：将(S)-2-[6-氯-2-(2-甲基嘧啶-5-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70.00mg，153.18μmol)，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(47.45mg，0.18mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(10.24mg，0.014mmol)和碳酸钾(42.34mg，0.31mmol)溶于1，4-二氧六环溶液(2mL)和水(0.1mL)，升温至100℃反应2小时。LCMS监测反应完全，反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后，经薄层析柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到白色固体叔丁基(S)-2-[2-(2-甲基嘧啶-5-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(60.00mg，收率：70.87％)。ES-API：[M+H] +＝553.29。
步骤三：将叔丁基(S)-2-[2-(2-甲基嘧啶-5-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(50mg，90.47μmol)溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸溶液(2mL)，室温搅拌1小时。反应完成后，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品经薄层析柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝5/1)得到(S)-[6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-[吡咯烷-2-基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基](2-甲基嘧啶-5-基)甲酮(Z328，13.7mg，收率33.13％)，淡黄色固体。ES-API：[M+H] +＝453.24。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.49-9.11(m，1H)，8.87-8.73(m，2H)，8.46(s，1H)，7.99(s，1H)，7.89-7.62(m，1H)，7.25-7.19(m，1H)，7.08(s，1H)，5.07-4.79(m，2H)，4.61-4.02(m，1H)，3.69-3.38(m，2H)，3.30-3.17(m，1H)，3.14-2.85(m，3H)，2.81(s，3H)，2.46-2.38(m，1H)，2.34(s，3H)，2.04-1.85(m，3H).
实施例140化合物Z336的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000249
步骤一：将(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(120mg，0.18mmol)在二氯甲烷(2mL)的溶液中加入1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(60.0mg，0.42mmol)，1-丙基磷酸酐(337.1mg，0.53mmol，50％的乙酸乙酯溶液)，三乙胺(0.1mL)，混合物在20℃下搅拌2小时。反应液旋干除去溶剂得到粗产物，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到(S)-2-[6-氯-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯为黄色油状物(160.00mg，收率：55.02％)。ES-API：[M+H] +＝481.18。
步骤二：将(S)-2-[6-氯-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(160mg，332.69μmol)，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(103.06mg，0.40mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(23.94mg，0.033mmol)和碳酸钾(91.96mg，0.67mmol)溶于1，4-二氧六环溶液(2mL)和水(0.1mL)，升温至100℃反应2小时。反应完成后，反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后，经薄层析柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到白色固体叔丁基(S)-2-[2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(120.00mg，收率：62.55％)。ES-API：[M+H] +＝577.27。
步骤三：将叔丁基(S)-2-[2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(120mg，208.10μmol)溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸溶液(2mL)，室温搅拌1小时。反应完成后，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品经薄层析柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝5/1)得到产物(S)-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-[6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-[吡咯烷-2-基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]甲酮(Z336，35.0mg，收率31.80％)，淡黄色固体。ES-API：[M+H] +＝477.22。
实施例141化合物Z335的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000250
步骤一：向(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.12g，0.36mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入1-乙基吡唑-4-羧酸(99.85mg，0.71mmol)，1-丙基磷酸酐(337mg，0.53mmol，50％的乙酸乙酯溶液)，三乙胺(108mg，1.07mmol)，反应在25℃下搅拌4小时。将混合物加入水并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水氯化钠干燥、过滤、浓缩并通过制备薄层色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)，得到(S)-2-[6-氯-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(120.00mg，产率73.39％)，为黄色油状物。ES-API：[M+H] +＝459.3。
步骤二：将(S)-2-[6-氯-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(120mg，0.26mmol)溶于二氧六环/水(4mL/0.8mL)中，加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(80.98mg，0.31mmol)，碳酸钾(108mg，0.78mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(18.8mg，26.14μmol)，加热至100℃反应1小时。反应完成后，反应液旋干，粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)以得到产物叔丁基(S)-2-[2-(1-乙基-1H-吡唑-4-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(100.00mg，产率62.06％)，为黄色油状物。ES-API：[M+H] +＝555.4。
步骤三：将叔丁基(S)-2-[2-(1-乙基-1H-吡唑-4-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(100.0mg，0.18mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)。室温反应1小时。反应完成后，反应液旋干，粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到(S)-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-[6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-[吡咯烷-2-基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]甲酮(Z335，23.90mg，收率29.16％)，为红色固体。ES-API：[M+H] +＝455.3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.00(s，1H)，8.49(s，1H)，8.01(s，1H)，7.87(s，1H)，7.75(s，2H)，7.29(s，1H)，7.11(s，1H)，5.12-4.98(m，1H)，4.96-4.75(m，1H)，4.51-4.29(m，1H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，4.04-3.81(m，2H)，3.36-3.24(m，1H)，3.16-2.96(m，3H)，2.34(s，3H)，2.30-2.14(m，1H)，2.05-1.85(m，2H)，1.73-1.61(m，1H)，1.51(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例142化合物Z356的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000251
步骤一：(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，0.18mmol)和三乙胺(54mg，0.53mmol)溶于二氯乙烷(5mL)，在冰浴下加入4-吗啉碳酰氯(53mg，0.36mmol)，反应在室温下搅拌2小时。用二氯甲烷(15mL)稀释，饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷：0-5％)得到目标产物(S)-2-(6-氯-2-(吗啉-4-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(65mg，收率81.1％)，淡粉色固体。ES-API：[M+Na] +＝473.2。
步骤二：向25mL圆底烧瓶中加入(S)-2-(6-氯-2-(吗啉-4-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(65mg，0.14mmol)，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧苯甲醛-2-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(56 mg，0.22mmol)，2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基-联苯(6mg，0.014mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(11mg，0.014mmol)，碳酸钾(60mg，0.43mmol)，1，4-二氧六环(5mL)，和水(1mL)。氮气置换三次，反应在110℃反应2小时。将反应冷却至室温，加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和食盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品用硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷：0-5％)得到目标产物(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(吗啉-4-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(65mg，收率82.5％)，淡黄色固体。ES-API：[M+H] +＝546.4。
步骤三：(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(吗啉-4-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(65mg，0.12mmol)溶于甲醇(1mL)加入4.0M氯化氢二氧六环溶液(4mL，16.0mmol)，反应在室温下反应2小时。反应液浓缩，加入7.0M氨甲醇溶液(5mL)，溶剂旋干，粗品用制备HPLC(甲酸法)纯化得到目标产物(S)-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(吗啉基)甲酮(Z356，甲酸盐，36mg，收率61.5％)，白色固体。ES-API：[M+H] +＝446.3(游离碱)。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.37(s，1H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.16(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.47(s，1H)，7.27(s，1H)，4.54(d，J＝16.5Hz，1H)，4.48-4.36(m，2H)，3.68-3.54(m，4H)，3.50-3.39(m，2H)，3.34-3.08(m，6H)，3.02-2.89(m，2H)，2.36-2.23(m，4H)，2.04-1.87(m，2H)，1.81-1.68(m，1H).
实施例143化合物Z256的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000252
步骤一：将1-溴-5-氯-2-甲基-3-硝基苯(4.64g，18.524mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(3.63g，20.377mmol)，过氧化苯甲酰(0.45g，1.852mmol)加入到四氯化碳(50mL)中，油浴加热至回流，反应过夜。反应液旋干除去溶剂后，加入乙酸乙酯(30mL)稀释，饱和食盐水(30mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到1-溴-2-(溴甲基)-5-氯-3-硝基苯(6.1g，18.520mmol，粗品)，不经纯化直接用于下一步。ES-API：[M+H]+＝329.8。
步骤二：将1-溴-2-(溴甲基)-5-氯-3-硝基苯(6.1g，18.520mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液加入到70％乙胺的水溶液(11.5mL，185.202mmol)中，室温搅拌1小时。倒入水(50mL)中，乙酸乙酯(50mLx3)萃取。合并有机相层，用饱和食盐水溶液(100mL x 1)洗涤，用无水硫酸铵干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝20/80)，得到N-(2-溴-4-氯-6-硝基苯)乙胺(2.5g，收率45.98％。)ES-API：[M+H]+＝292.9。
步骤三：将N-(2-溴-4-氯-6-硝基苯)乙胺(2.5g，8.516mmol)溶解到乙醇(100mL)和水(20mL)的溶液中，加入铁(2.38g，42.582mmol)和氯化铵(4.56g，85.164mmol)。将混合物在90℃搅拌1小时。反应液经硅藻土过滤并浓缩，得到3-溴-5-氯-2-[(乙基氨基)甲基]苯胺(2.3g，粗品)，不经纯化直接用于下一步。ES-API：[M+H]+＝263.1。
步骤四：将3-溴-5-氯-2-[(乙基氨基)甲基]苯胺(2.1g，7.968mmol)溶解在四氢呋喃(30mL)的溶液中，冰水浴条件下，加入双三甲基硅基胺基锂(39.839mL，39.839mmol)。0℃搅拌10分钟，缓慢加入N，N′-羰基二咪唑(1.68g，10.358mmol)，混合物在0℃搅拌1小时。用1M盐酸(50mL)淬灭。倒入水(100mL)中，乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。合并有机层，用饱和食盐水溶液(100mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝40/60)得到5-溴-7-氯-3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(850mg，收率：36.84％)。ES-API：M+H]+＝288.9。
步骤五：将5-溴-7-氯-3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉(850mg，2.935mmol)和乙烯基三氟硼酸钾(786.58mg，5.87mmol)溶解在乙醇(20mL)中，加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(239mg，0.293mmol)和三乙胺(592.8mg，5.87mmol)。将混合物用氮气脱气并在85℃下搅拌3小时。倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并有机层，用饱和食盐水溶液(30mL x 1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝50/50)得到7-氯-3-乙基-2-氧代-5-乙烯基-1，2，3，4-四氢喹唑啉(556mg，收率80％)。ES-API：M+H]+＝237.0。
步骤六：将7-氯-3-乙基-2-氧代-5-乙烯基-1，2，3，4-四氢喹唑啉(450mg，1.901mmol)溶解在四氢呋喃(30mL)和水(15mL)中，加入高碘酸钠(2439.81mg，11.407mmol)和二水合锇酸钾(70.05mg，0.190mmol)。室温下搅拌1小时。倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并有机层，用饱和氯化钠溶液(30mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱层析纯化(PE/EA＝50/50)，得到7-氯-3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-5-甲醛(250mg，收率55.10％)。ES-API：M+H] +＝239.0。
步骤七：7-氯-3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-5-甲醛(250mg，1.047mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(253.91mg，2.095mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，加入钛酸四乙酯(955.75mg，4.190mmol)。混合物在室温搅拌2小时。反应完毕，倒入饱和食盐水(10mL)洗涤，分离有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝70/30)得到(S)-N-((7-氯-3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-5-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(350mg，收率97.8％)。ES-API：M+H] +＝342.1。
步骤八：-78℃下，向(S)-N-((7-氯-3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-5-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(350mg，1.024mmol的四氢呋喃溶液中加入(1，3-二氧六环-2-乙基)溴化镁(16.381mL，8.191mmol)。混合物在-78℃搅拌10分钟。用氯化铵(20mL)水溶液淬灭，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合并有机层，用饱和氯化钠溶液(100mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/四氢呋喃＝10/90)，得到(S)-N-((S)-1-(7-氯-3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-5-基)-3-(1，3-二氧-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(320mg，收率68.24％)。ES-API：M+H] +＝342.1。
步骤九：向(S)-N-((S)-1-(7-氯-3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-5-基)-3-(1，3-二氧-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(300mg，0.655mmol)中加入三氟乙酸(8mL)和水(0.5mL)溶液。室温搅拌0.5小时。然后加入三乙基硅烷(2.092mL，13.100mmol)，混合物在室温下搅拌18小时。反应液浓缩，得到(S)-7-氯-3-乙基-5-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(400mg，粗品)，不经纯化直接用于下一步反应。ES-API：M+H] +＝280.1。
步骤十：将(S)-7-氯-3-乙基-5-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(400mg，粗品)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(923.90mg，7.149mmol)和二碳酸二叔丁酯(624.08mg，2.859mmol)，室温下搅拌1小时。倒入水(10mL)中，用二氯甲烷(10mL)萃取。合并有机层，用饱和氯化钠溶液(20mL x 1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝50/50)，得到(2S)-2-(7-氯-3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-t四氢喹唑啉-5-基)-四氢吡喃-1-甲酸叔丁酯(220mg，2步收率88.39％)。ES-API：[M+H] +＝380.2。
步骤十一：将(2S)-2-(7-氯-3-乙基-2-氧代-1，2，3，4-t四氢喹唑啉-5-基)-四氢吡喃-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.132mmol)、3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(50.96mg，0.197mmol)、氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(9.48mg，0.013mmol)和碳酸钾(54.57mg，0.395mmol)加入到1，4，-二氧六环(3mL)和水(0.5mL)中，氮气置换，微波115℃反应0.5小时。反应完毕，加入乙酸乙酯(20mL)，依次用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经制备薄层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到(S)-2-(3-乙基-7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(30mg，收率47.92％)。ES-API：[M+H] +＝476.3。
步骤十二：将(S)-2-(3-乙基-7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(30mg，0.063mmol)溶解到二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(1mL)中，室温反应0.5小时。反应完毕，反应液浓缩，加入氨甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，得到粗品经制备HPLC碱法(氨水)纯化得到(S)-3-乙基-7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(Z256，3mg，收率12.7％)。ES-API：[M+H] +＝376.2。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.41-11.28(m，1H)，9.20-9.13(m，1H)，8.39-8.30(m，1H)，8.03-7.91(m，1H)，7.39(s，1H)，7.31-7.22(m，1H)，6.95(d，J＝7.9Hz，1H)，4.51(q，J＝15.0Hz，2H)，4.17(s，1H)，3.40(q，J＝6.9Hz，2H)，3.10-3.01(m，2H)，2.30(t，J＝1.8Hz，3H)，2.18(s，2H)，1.80-1.71(m，2H)，1.50(s，1H)，1.13(td，J＝7.1，3.2Hz，3H).
实施例144化合物Z402的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000253
步骤一：将(S)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)四氢吡咯-1-羧酸叔丁酯(210mg，0.623mmol)溶于1，2-二氯乙烷(2mL)，搅拌下加入四氢吡喃-4-甲醛(142.31mg，1.247mmol)。反应液室温搅拌0.5小时后，加入三乙酰基硼氢化钠(525.98mg，2.494mmol)，室温搅拌过夜。加入水(5mL)淬灭反应，水相调pH至9-10，用二氯甲烷(10mLX2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(0-100％乙酸乙酯/石油醚，随后0-10％甲醇/二氯甲烷+0.1％氨水)得到(S)-2-[7-氯-2-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基]四氢吡咯-1-羧酸叔丁酯(290mg，粗品)，直接用于下一步反应。LCMS：ES-API[M+H] +＝435.3。
步骤二：将3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(166.15mg，0.644mmol)与(S)-2-[7-氯-2-(3，4，5，6-四氢-2H-吡哺-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基]四氢吡咯-1-羧酸叔丁酯(140mg，0.322mmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)，加入碳酸钾(133.44mg，0.966mmol)与水(0.75mL)，然后加入氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(46.38mg，0.064mmol)。氮气保护下，120℃加热反应3小时。反应液中加入乙酸乙酯(10mL)与饱和食盐水。水相用乙酸乙酯(10mLX2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品通过硅胶柱层析纯化(0-100％乙酸乙酯/石油醚，随后0～10％甲醇/二氯甲烷+0.1％氨水)得到(S)-2-[7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(3，4，5，6-四氢)-2H-吡喃-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基]四氢吡咯-1-羧酸叔丁酯(100mg，收率58.55％)。LCMS：ES-API[M+H] +＝531.4.
步骤三：将(S)-2-[7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(3，4，5，6-四氢)-2H-吡喃-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基]四氢吡咯-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.188mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，搅拌下加入三氟乙酸(2mL)。室温反应2小时。反应液浓缩后，通过制备HPLC纯化(甲酸法)得到7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-5-[(2S)-四氢-1H-吡咯-2-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(Z402，甲酸盐，54mg，收率59.40％)，白色固体。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.37(s，1H)，8.56(d，J＝2.0Hz，1H)，8.24-8.15(m，2H)，7.75(s，1H)，7.50(s，1H)，7.27(s，1H)，4.81-4.66(m，1H)，3.91-3.79(m，2H)，3.71-3.60(m，2H)，3.52-3.41(m，1H)，3.33(q，J＝11.2，9.8Hz，3H)，3.00-2.79(m，2H)，2.79-2.66(m，2H)，2.42-2.33(m，3H)，2.32(s，3H)，2.19-2.00(m，3H)，1.97-1.82(m，1H)，1.65(d，J＝12.0Hz，2H)，1.22-1.10(m，2H).LCMS：ES-API[M+H] +＝431.3。
实施例145化合物Z337的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000254
步骤一：(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(120mg，0.356mmol)，1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(82.98mg，0.427mmol)，1-丙基磷酸酐(452.8mg，0.712mmol，50％的乙酸乙酯溶液)溶于三乙胺(108.14mg，1.07mmol)和二氯甲烷(5mL)中，室温反应2小时。加水淬灭反应、加入乙酸乙酯萃取，有机相食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品经制备薄层色谱柱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝2/1)得到产品叔丁基(S)-2-[6-氯-2-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-羰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(160mg，收率：87.56％)。ES-API：[M+H] +＝513.9。
步骤二：(S)-2-[6-氯-2-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-羰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(160mg，0.311mmol)，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(85.13mg，0.329mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(19.78mg，0.027mmol)和碳酸钾(75.97mg，0.549mmol)溶于1，4-二氧六环溶液(1mL)和水(0.1mL)，升温至100℃反应2小时。反应完成后，反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经薄层析柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得产物叔丁基(S)-2-[6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-羰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(120mg，收率：63.21％)。ES-API：[M+H] +＝609.7。
步骤三：叔丁基(S)-2-[6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-羰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(120mg，0.197mmol)溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸溶液(2mL)，室温搅拌1小时。反应液旋干，得到粗品经制备HPLC(色谱柱：Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相：A：纯化水(0.05％氨水)；B：纯乙腈，流速：80ml/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)纯化得产物[6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-[(2S)-吡咯烷-2-基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲酮(Z337，22.7mg，收率：22.64％)。ES-API：[M+H] +＝509.3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.58-8.32(m，1H)，7.99-7.72(m，2H)，7.63-7.42(m，1H)，7.06-6.88(m，2H)，5.08-4.53(m，3H)，4.11-3.90(m，4H)，3.84-3.72(m，1H)，3.64-3.27(m，3H)，2.81-2.65(m，1H)，2.44-2.35(m，1H)，2.27(s，3H)，2.22-2.02(m，3H).
实施例146化合物Z401的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000255
步骤一：(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.30mmol)和四氢吡哺-4-酮(89mg，0.89mmol)溶于1，2-二氯乙烷(3mL)，加入三乙酰硼氢化钠(188mg，0.89mmol)，反应在室温下搅拌4小时。用二氯甲烷(30mL)稀释，饱和碳酸氢钠溶液(15mL)，饱和食盐水(10mL)洗涤，在无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(7M氨甲醇/二氯甲烷：0-5％)得到目标产物(S)-2-(7-氯-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(90mg，收率72.0％)，无色液体。ES-API：[M+H] +＝421.3。
步骤二：向25mL圆底烧瓶中加入(S)-2-(7-氯-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(90mg，0.21mmol)，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(83mg，0.32mmol)，2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基-联苯(9mg，0.02mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(15mg，0.02mmol)，碳酸钾(89mg，0.64mmol)，1，4-二氧六环(5mL)，和水(1mL)。氮气置换三次，反应在110℃反应2小时。将反应冷却至室温，加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和食盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(7M氨甲醇/二氯甲烷：0-3％)得到目标产物(S)-2-(7-(3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(90mg，收率81.5％)，淡黄色固体。ES-API：[M+H] +＝517.3。
步骤三：(S)-2-(7-(3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(90mg，0.17mmol)溶于甲醇(1mL)加入4.0M氯化氢二氧六环溶液(4mL，16.0mmol)，反应在室温下反应18小时。反应液浓缩，加入7.0M氨甲醇溶液(5mL)，溶剂旋干，粗品用制备HPLC(甲酸)纯化得到目标产物(S)-7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(吡咯烷-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(Z401，甲酸盐，51mg，收率63.4％)，白色固体。ES-API：[M+H] +＝417.3(游离碱)。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ11.35(s，1H)，8.52(d，J＝2.0Hz，1H)，8.29(s，2H)，8.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.43(s，1H)，7.26(s，1H)，4.62-4.51(m，1H)，3.93(d，J＝9.5Hz，2H)，3.85-3.72(m，2H)，3.41-3.28(m，3H)，3.23-3.16(m，1H)，2.98-2.74(m，4H)，2.66-2.56(m，1H)，2.35-2.26(m，4H)，2.09-1.73(m，5H)，1.58-1.44(m，2H).
实施例147化合物Z239的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000256
步骤一：氮气保护下，向(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)吡啶-2-胺(600mg，2.72mmol)的1，4-二氧六环(20mL)和水(2mL)溶液中加入碳酸钠(72.24mg，681.59μmol)，2-溴-1，3，4-噻二唑(89.98mg，545.27μmol)，1，1-二(二苯膦基)二茂铁二氯化(133.05mg，181.76μmol)。反应混合物在微波100℃下搅拌1小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到产物3-(1，3，4-噻二唑-2-基)吡啶-2-胺(250.00mg，产率51.64％)，为黄色固体。ES-API：[M+H] +＝179.10。
步骤二：在氮气保护下，0℃下向3-(1，3，4-噻二唑-2-基)吡啶-2-胺(0.25g，1.40mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(299.61mg，1.68mmol)。反应混合物在0℃搅拌1小时。通过LCMS监测反应完全，加入硫代硫酸钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得到产物5-溴-3-(1，3，4-噻二唑-2-基)吡啶-2-胺(250.00mg，产率69.31％)，为黄色固体。ES-API：[M+H] +＝256.90/258.90。
步骤三：向(S)-2-(6-溴异色满-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.2g，523.16μmol)的1，4-二氧六环(3.0mL)溶液中加入乙酸钾(154.03mg，1.57μmol)，4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1，3，2-二氧硼烷(199.28mg，784.74μmol)，1，1-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(38.30mg，52.32μmol)。反应混合物100℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应完全，用水淬灭，加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到叔丁基(S)-2-[6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)异色满-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐，粗产品，不经纯化直接用于下一步。ES-API：[M+H] +＝374.20
步骤四：在氮气保护下向5-溴-3-(1，3，4-噻二唑-2-基)吡啶-2-胺(0.1g，388.94μmol)的1，4-二氧六环(3mL)和水(0.3mL)溶液中加入叔丁基(S)-2-[6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)异色满-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(200.39mg，466.73μmol)，1，1-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(113.88mg，155.58μmol)，碳酸铯(380.17mg，1.17mmol)。反应混合物微波100℃搅拌1小时。通过LCMS监测反应完全，反应液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到产物叔丁基(S)-2-[6-[6-氨基-5-(1，3，4-噻二唑-2-基)-3-吡啶基]异色满-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(100.00mg，产率42.89％)，为黄色油状。ES-API：[M+H] +＝480.30。
步骤五：向叔丁基(S)-2-[6-[6-氨基-5-(1，3，4-噻二唑-2-基)-3-吡啶基]异色满-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(0.1g，208.51μmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)。30℃下搅拌1小时。反应物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯(150mL)萃取。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)和打浆(乙酸乙酯)纯化得到5-[8-[(S)-吡咯烷-2-基]异色满-6-基]-3-(1，3，4-噻二唑-2-基)吡啶-2-胺(Z239，20.00mg，产率24.01％)，为黄色固体。ES-API：[M+H] +＝380.1。
实施例148化合物Z285的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000257
步骤一：将(S)-5-(5-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(15mg，0.028mmol)溶解到二氯甲烷(3mL)中，依次加入(R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(8.90mg，0.056mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.014mL，0.084mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(10.92mg，0.084mmol)，室温反应1小时。反应完毕。加入二氯甲烷(30mL)稀释，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到5-(5-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-2-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-甲基- 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(6mg，收率32％)。ES-API：[M+H] +＝673.3。
步骤二：将5-(5-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-2-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(6mg，0.009mmol)溶解到二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(2mL)中，室温反应0.5小时。反应完毕，反应液浓缩，加入氨水甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，经制备HPLC碱法(氨水)纯化得到(R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-(7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-((S)-吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-1-酮(Z285，1.8mg，收率44％)。ES-API：[M+H] +＝473.2。
实施例149化合物Z284的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000258
步骤一：将5-溴-7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉(11.37g，46.120mmol)溶解在四氢呋喃(100mL)和水(30mL)中，加入碳酸钾(19.12g，138.360mmol)，冷却至0℃，然后加入氯甲酸苄酯(16.334mL，115.300mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。用水稀释，乙酸乙酯(100mL)萃取，合并乙酸乙酯层并用饱和氯化钠溶液(100mL x 1)洗涤，无水硫酸男干燥，过滤并浓缩。加入二氯甲烷(50ml)搅拌打浆，过滤，石油醚(100mL)洗涤，过滤，滤饼干燥得到5-溴-7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸苄酯(15g，收率85.4％)，为白色固体。ES-API：[M+H] +＝380.0。
步骤二：将5-溴-7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸苄酯(15g，39.404mmol)和乙烯基三氟硼酸钾(10.56g，78.808mmol)的溶液加入到无水乙醇(300mL)中，加入三乙胺(5.477mL，39.404mmol)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(1.61g，1.970mmol)。混合物用氮气脱气，油浴加热至100℃搅拌3小时，再90℃搅拌15小时。倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。合并有机层，用饱和氯化钠溶液(100mL x 1)洗涤，用无水硫酸男干燥，过滤并浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝20/80)得到7-氯-5-乙烯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸苄酯(12g，收率92.90％)。ES-API：[M+H] +＝328.1。
步骤三：向7-氯-5-乙烯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸苄酯(12g，36.607mmol)的四氢呋哺(400mL)溶液中加入高碘酸钠(46.98g，219.639mmol)、二水合锇酸钾(0.30g，0.805mmol)和水(200mL)，反应在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释并过滤。分离有机层，再用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝20/80)，得到化合物7-氯-5-甲酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸苄酯(9g，收率74.55％)。ES-API：[M+H] +＝330.1。
步骤四：将7-氯-5-甲酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸苄酯(9g，27.291mmol)和(S)-2-甲基丙基-2-亚磺酰胺溶解在二氯甲烷(180mL)中，缓慢加入钛酸四乙酯(24.90g，109.164mmol)，反应在室温下搅拌18小时。反应用二氯甲烷和饱和氯化钠溶液稀释，分离有机层，再用饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝80/20)，得到化合物(S)-5-(((叔丁基亚磺酰基)氨基)甲基)-7-氯-3，4-四氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯(10.5g，收率88.83％)。ES-API：[M+H] +＝433.1。
步骤五：将(S)-5-(((叔丁基亚磺酰基)氨基)甲基)-7-氯-3，4-四氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯(10g，23.096mmol)溶解在四氢呋喃(100mL)中，冷却至-78℃，加入(1，3-二氧六环-2-乙基)溴化镁(184.770mL，92.385mmol)，混合物在-78℃搅拌1小时。加入饱和氯化铵(50mL)淬火反应，倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。 合并有机层，用饱和氯化钠溶液(100mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到粗品通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝60/40)，得到5-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-(1，3-二噁烷-2-基)丙基)-7-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯(11.67g，收率92％)。ES-API：[M+H] +＝549.2。
步骤六：向5-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-(1，3-二噁烷-2-基)丙基)-7-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯(11.67g，21.252mmol)加入三氟乙酸(100mL)和水(5mL)的溶液，室温搅拌0.5小时。然后加入三乙基硅烷(33.851mL，212.518mmol)，混合物在室温下搅拌2小时。反应液浓缩，得到(S)-7-氯-5-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯(15g，粗品)，不经纯化直接用于下一步反应。ES-API：M+H] +＝371.1。
步骤七：将(S)-7-氯-5-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯(15g，粗品)溶解在二氯甲烷(150mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(26.737mL，161.777mmol)和二碳酸二叔丁酯(11.150mL，48.533mmol)，室温下搅拌1小时。倒入水(100mL)中，分离有机层，用饱和氯化钠溶液(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到粗品通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝50/50)，得到(S)-5-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-7-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯(10g，2步收率100％)。ES-API：[M+H] +＝471.1。
步骤八：将(S)-5-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-7-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯(1.00g，2.123mmol)、3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.66g，2.548mmol)、氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(0.08g，0.106mmol)和碳酸钾(0.88g，6.369mmol)加入到1，4-二氧六环(10ml)和水(2ml)中，氮气置换，微波120℃反应1小时。反应完毕，加入乙酸乙酯(100mL)，依次用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/95)，得到(S)-5-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸苄酯(774mg，收率64.50％)。ES-API：[M+H] +＝567.3。
步骤九：将(S)-5-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸苄酯(774mg，1.366mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(528.6mg，4.098mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.471mL，2.049mmol)和4-二甲氨基吡啶(16.45mg，0.136mmol)。混合物在室温下搅拌0.5小时。反应液浓缩，得到粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/95)纯化得到(S)-7-(1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸苄酯(540mg，收率59.3％)。ES-API：[M+H] +＝667.3。
步骤十：将(S)-7-(1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸苄酯(540mg，0.810mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)，然后加入氯化钯(159.56mg，0.090mmol)、三乙胺(0.250mL，1.800mmol)和三乙基硅烷(418.51mg，3.599mmol)，混合物在室温下搅拌0.5小时。用水(30mL)稀释，用二氯甲烷(30mL x 3)萃取，合并有机层并用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到粗品通过硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0％～10％)纯化，得到(S)-5-(5-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-甲基-1H-吡咯烷[2，3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，收率92.6％).ES-API：[M+H] +＝533.3。
步骤十一：将(S)-5-(5-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-甲基-1H-吡咯烷[2，3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.282mmol)溶解在干燥的二氯甲烷中(10mL)中，冰水浴条件下，依次加入三乙胺(67.2mg，0.666mmol)和甲氧基乙酰氯(45.84mg，0.422mmol)，搅拌反应1小时。反应完毕，加入二氯甲烷(30mL)稀释，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到(S)-5-(5-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-2-(2-甲氧基乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(110mg，收率64.71％)。ES-API：[M+H] +＝605.3。
步骤十二：将(S)-5-(5-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-2-(2-甲氧基乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(110mg，0.182mmol)溶解到二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(3mL)中，室温反应0.5小时。反应完毕，反应液浓缩，加入氨甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，经制备HPLC碱法(氨水)纯化得到(S)-2-甲氧基-1-(7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮(Z284，32mg，收率43.43％)。ES-API：[M+H] +＝405.2. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.34(d，J＝14.0Hz，1H)，8.49-8.40(m，1H)，8.13-8.02(m，1H)，7.81-7.71(m，1H)，7.41(d，J＝14.2Hz，1H)，7.26(s，1H)，4.76-4.63(m，2H)，4.21(d，J＝5.5Hz，3H)，3.90-3.52(m，3H)，3.35-3.25(m，3H)，3.15-3.05(m，1H)，3.00-2.72(m，3H)，2.31(d，J＝1.1Hz，3H)，2.25-2.10(m，1H)，1.88-1.70(m，2H)，1.48-1.38(m，1H).
实施例150化合物Z283的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000259
步骤一：向(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(30mg，0.069mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入4-甲基嘧啶-5-羧酸(11.5mg，0.083mmol)，1-丙基磷酸酐 (132.3mg，0.21mmol，50％的乙酸乙酯溶液)，三乙胺(21.01mg，0.21mmol)，在25℃下搅拌2小时。通过LCMS监测反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到产物(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基嘧啶-5-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(35mg，粗品)。ES-API：[M+H] +＝553.4。
步骤二：向化合物(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基嘧啶-5-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(35mg，0.063mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)加入三氟乙酸(0.5mL)，常温搅拌1小时。通过LCMS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩浓缩，得到粗品经制备HPLC纯化(色谱柱：Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相：A：纯化水(0.05％氨水)B：纯乙腈，流速：80ml/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)得到产物(S)-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(4-甲基嘧啶-5-基)甲酮(Z283，7.3mg，收率25％)，白色粉末。ES-API：[M+H] +＝453.3。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.16-9.12(m，1H)，8.99-8.80(m，1H)，8.56(s，1H)，8.50-8.45(m，1H)，8.03-7.98(m，1H)，7.85-7.57(m，1H)，7.32(s，1H)，7.08(s，1H)，5.41-4.90(m，1H)，4.82-4.36(m，1H)，4.19-3.85(m，1H)，3.57-3.31(m，2H)，3.19-2.98(m，2H)，2.95-2.82(m，2H)，2.60-2.45(m，3H)，2.43-2.34(m，1H)，2.34(s，3H)，2.13-1.90(m，3H).
实施例151化合物Z282的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000260
步骤一：向(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(30mg，0.069mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(11.7mg，0.083mmol)，1-丙基磷酸酐(132.3mg，0.21mmol，50％的乙酸乙酯溶液)，三乙胺(21.01mg，0.21mmol)，在25℃下搅拌2小时。通过LCMS监测反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到产物(S)-叔丁基2-(2-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(35mg，粗品)。ES-API：[M+H] +＝555.4。
步骤二：向化合物(S)-叔丁基2-(2-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(35mg，0.063mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，常温搅拌1小时。通过LCMS监测反应完全，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品通过制备HPLC纯化(色谱柱：Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相：A：纯化水(0.05％氨水)B：纯乙腈，流速：80mL/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)得到(S)-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(Z282，1.7mg，收率6％)，白色粉末。ES-API：[M+H] +＝455.3。
实施例152化合物Z281的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000261
步骤一：向(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(30mg，0.069mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-羧酸(11.7mg，0.083mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(39.89mg，0.21mmol)，三乙胺(21.01，0.21mmol)， 1-羟基 苯并三氮唑(14.06mg，0.11mmol)，混合液在25℃下搅拌2小时。LCMS监测反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到产物(S)-叔丁基2-(2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(40mg，粗品)。ES-API：[M+H] +＝571.4。
步骤二：向化合物(S)-叔丁基2-(2-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-yl)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(40mg，0.07mmol)的二氯甲烷(1mL)加入三氟乙酸(0.5mL)，常温搅拌1小时。通过LCMS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品通过制备HPLC纯化(色谱柱：UltimateXB-C18，50*250mm，10um，流动相：A：纯化水(0.05％氨水)B：纯乙腈，流速：80mL/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)得到(S)-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(Z281，4.8mg，收率：14.6％)白色粉末。ES-API：[M+H] +＝471.3。
实施例153化合物Z280的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000262
步骤一：向(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(30mg，0.069mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸(13.58mg，0.083mmol)，1-丙基磷酸酐(132.3mg，0.21mmol，50％的乙酸乙酯溶液)，三乙胺(21.01mg，0.21mmol)，反应液在25℃下搅拌2小时。通过LCMS监测反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到产物(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(30mg，粗品)。ES-API：[M+H] +＝578.3。
步骤二：向化合物(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(40mg，0.069mmol，)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，常温搅拌1小时。通过LCMS监测反应完全，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经制备HPLC纯化(色谱柱：UltimateXB-C18，50*250mm，10um，流动相：A：纯化水(0.05％氨水)B：纯乙腈，流速：80ml/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)得到(S)-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)甲酮(Z280，5.4mg，收率16.33％)，白色粉末。ES-API：[M+H] +＝478.2。
实施例154化合物Z271-1和Z271-2的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000263
步骤一：向(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.15mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入(S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(46.93mg，0.30mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(85.36mg，0.45mmol)，三乙胺(44.97mg，0.45mmol)，1-羟基-苯并三氮唑(60.17mg，0.45mmol)，混合液在25℃下搅拌2小时。LCMS监测反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到产物(S)-叔丁基-2-(6-氯-2-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70mg，粗品)。ES-API：[M+H-100] +＝377.1。
步骤二：向化合物(S)-叔丁基-2-(6-氯-2-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70mg，0.15mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液中加入钠氢(14.09mg，0.59mmol)，在0℃下搅拌0.5小时，然后向混合液加入碘甲烷(84.54mg，0.59mmmol)，混合液在25℃下搅拌1小时。LCMS监测反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化((流动相0-25％乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯/石油醚＝1/5，Rf＝0.6)得到产物(S)-叔丁基2-(6-氯-2-((S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(50mg，收率69.39％)ES-API：[M+H-100] +＝391.1。
步骤三：向化合物(S)-叔丁基2-(6-氯-2-((S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.10mmol)的二氧六环/水(2mL/0.5mL)溶液中加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(31.55mg，0.12mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(7.33mg，0.01mmmol)，碳酸钾(42.16mg，0.31mmmol)，在氮气保护下，混合物加热到110℃搅拌反应2小时。通过LCMS监测反应完全，用乙酸乙酯/水处理，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(0-10％甲醇/二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.6)得到产物(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-((S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(37mg，收率61.93％)。ES-API：[M+H-100] +＝587.4。
步骤四：向化合物(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-((S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(37mg，0.06mmol)的二氯甲烷(1mL)加入三氟乙酸(0.5mL)，常温搅拌1小时。通过LCMS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经制备HPLC纯化(色谱柱：Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相：A：纯化水(0.05％氨水)B：纯乙腈，流速：80mL/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)得到(S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-甲基-1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-((S)-吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-1-酮(Z271-1，6.3mg，20.53％)，白色粉末。ES-API：[M+H] +＝487.3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.73(s，1H)，8.49(d，J＝2.0Hz，1H)，8.03(d，J＝2.0Hz，1H)，7.74(d，J＝12.1Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.08(s，1H)，5.41-4.69(m，2H)，4.48-3.57(m，3H)，3.49-3.32(m，3H)，3.30-3.21(m，1H)，3.10-2.97(m，3H)，2.35(s，3H)，2.33-2.19(m，1H)，2.06-1.75(m，3H)，1.70(s，3H).
Figure PCTCN2022079153-appb-000264
步骤一：向(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(40mg，0.12mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入(R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(37.54mg，0.24mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(68.29mg，0.36mmol)，三乙胺35.98mg，0.36mmol)，1-羟基-苯并三氮唑(48.13mg，0.36mmol)，混合液在25℃下搅拌2小时。LCMS监测反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到产物(S)-叔丁基-2-(6-氯-2-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，粗品)。ES-API：[M+H-100] +＝377.1。
步骤二：向化合物(S)-叔丁基-2-(6-氯-2-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，0.13mmol，)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液加入钠氢(12.08mg，0.50mmol)，在0℃下搅拌0.5小时，然后向混合液加入碘甲烷(72.74mg，0.50mmmol)，混合液在25℃下搅拌1小时。LCMS监测反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到产物(S)-叔丁基2-(6-氯-2-((R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，粗品)。ES-API：[M+H-100] +＝391.1。
步骤三：向化合物(S)-叔丁基2-(6-氯-2-((R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，0.12mmol)的二氧六环/水(2mL/0.5mL)溶液中加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(37.86mg，0.15mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(8.79mg，0.012mmmol)，碳酸钾(50.60mg，0.37mmmol)，在氮气保护下，将混合物加热到110摄氏度搅拌反应2小时。通过LCMS监测反应完全，用乙酸乙酯/水处理，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(0-10％甲醇/二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.6)得到产物(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-((R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(18mg，收率25.11％).ES-API：[M+H-100] +＝587.4。
步骤四：向化合物(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-((R)-3，3，3-三氟-2--甲氧基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(18mg，0.03mmol，)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，常温搅拌1小时。通过LCMS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无数硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经制备HPLC纯化(色谱柱：Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相：A：纯化水(0.05％氨水)B：纯乙腈，流速：80mL/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)得到(R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-甲基-1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-((S)-吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-1-酮(Z271-2，1.1mg，7.37％)白色粉末。ES-API：[M+H] +＝487.3。
实施例155化合物Z279的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000265
步骤一：将(S)-5-(5-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-甲基-1H-吡咯烷[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(30mg)溶于二氯甲烷(1mL)，依次加入2，6-二甲基异烟酸(13mg，0.08mmol)，三乙胺(0.04mL，0.28mmol)和50％1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(107mg，0.17mmol)，室温搅拌2小时。混合物用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭，二氯甲烷(10mLX3)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-7％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到(S)-5-(5-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-2-(2，6-二甲基异烟酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(15mg，收率40％)。ES-API：[M+H] +＝666.3。
步骤二：冰浴条件下，将三氟乙酸(0.1mL)滴加到(S)-5-(5-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-2-(2，6-二甲基异烟酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(15mg，23μmol)的二氯甲烷(0.2mL)溶液中，室温搅拌1小时。反应液浓缩并用制备HPLC(碳酸氢铵)纯化，得到(S)-(2，6-二甲基吡啶-4-基)(7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(Z279，2.5mg，纯度100％，收率24％)，白色固体。ES-API：[M+H] +＝466.3。
实施例156化合物Z240-1的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000266
步骤一：将硫酸镁(330mg，2.74mmol)和化合物6-溴异色烷-8-甲醛(300mg，1.24mmol)依次加入到二苯甲胺(228mg，1.24mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，室温搅拌过夜。反应液过滤浓缩得到(Z)-N-苯甲酰-1-(6-溴异色烷-8-基)甲苯胺(505mg，粗品)，不经纯化直接用于下一步反应。
步骤二：-65℃，氮气保护下，将1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(0.148mL)缓慢加入到(Z)-N-苯甲酰-1-(6-溴异色烷-8-基)甲苯胺(50mg，0.12mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中，搅拌0.5小时。然后将1，1-双(碘甲基)环丙烷(119mg，0.37mmol)快速加入到反应液中，搅拌1小时。随后反应液缓慢升温至室温，搅拌过夜。反应液用水(10mL)淬灭，二氯甲烷(10mLX3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。得到的残留物溶于丙酮(1mL)，并加入3M盐酸溶液(0.21mL)，室温搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8，二氯甲烷(10mLX3)萃取，浓缩，得到黄色油状物6-(6-溴异色满-8-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(40mg)。ES-API：[M+H] +＝308.0，310.1。
步骤三：氮气保护下，6-(6-溴异色满-8-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(40mg，0.13mmol)，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(30mg，0.12mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(10mg，14μmol)，2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯(5mg，12μmol)和碳酸钾(54mg，0.39mmol)的1，4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合溶液在120℃搅拌2小时。反应液倒入乙酸乙酯(10mL)，依次用饱和食盐水(5mL)和水(5mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用制备HPLC(碳酸氢铵)纯化，得到白色固体5-(8-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)异色满-6-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(Z240-1，0.7mg，纯度93％，收率1.4％)。ES-API：[M+H] +＝360.2。
实施例157化合物Z219-2，Z219-1的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000267
步骤一：向(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.29mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入(S)-四氢呋喃-3-羧酸(34.47mg，0.3mmol)，1-丙基磷酸酐(566mg，0.89mmol，50％的乙酸乙酯溶液)，三乙胺(89.95mg，0.89mmol)，在25℃下搅拌2小时。LCMS监测反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到产物(S)-叔丁基2-(6-氯-2-((S)-四氢呋喃-3-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(125mg，粗品)。ES-API：[M+H-100] +＝335.1。
步骤二：向化合物(S)-叔丁基2-(6-氯-2-((S)-四氢呋喃-3-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(125mg，0.28mmol，)的二氧六环/水(2mL/0.5mL)溶液中，加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(89.02mg，0.34mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(20.68mg，0.029mmmol)，碳酸钾(118.98mg，0.86mmmol)，在氮气保护下，混合物加热到110℃搅拌反应2小时。通过LCMS监测反应完全，用乙酸乙酯/水处理，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(0-10％甲醇/二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.6)得到产物(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-((S)-四氢呋喃-3-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(120mg，收率78.7％)，黄色粉末。ES-API：[M+H-100] +＝531.4。
步骤三：向化合物(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-((S)-四氢呋喃-3-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(130mg，0.24mmol，)的二氯甲烷(1mL)加入三氟乙酸(0.5mL)，常温搅拌1小时。通过LCMS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经制备HPLC纯化(色谱柱：Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相：A：纯化水(0.05％氨水)B：纯乙腈，流速：80ml/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)得到(S)-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)((S)-四氢呋喃-3-基)甲酮(Z219-2，30.3mg，收率28.7％)，白色粉末。ES-API：[M+H] +＝431.3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.11(s，1H)，8.50-8.47(m，1H)，8.04-8.00(m，1H)，7.77-7.63(m，1H)，7.33-7.27(m，1H)，7.10(s，1H)，5.11-4.60(m，2H)，4.39-4.21(m，1H)，4.15-4.04(m，1H)，4.00-3.80(m，4H)，3.80-3.74(m，1H)，3.47-3.20(m，2H)，3.11-2.92(m，3H)，2.35(s，3H)，2.33-2.08(m，2H)，2.17-2.07(m，1H)，2.02-1.83(m，2H)，1.69-1.54(m，1H).
Figure PCTCN2022079153-appb-000268
步骤一：向(S)-叔丁基2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，0.3mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入(R)-四氢呋喃-3-羧酸(34.47mg，0.3mmol)，1-丙基磷酸酐(566.4mg，0.9mmol，50％的乙酸乙酯溶液)，三乙胺(89.95mg，0.9mmol)，混合液在25℃下搅拌2小时。LCMS监测反应完全，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到产物(S)-叔丁基2-(6-氯-2-((R)-四氢呋喃-3-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(130mg，粗品)。ES-API：[M+H-100] +＝335.1。
步骤二：向化合物(S)-叔丁基2-(6-氯-2-((R)-四氢呋喃-3-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(130mg，0.3mmol)的二氧六环/水(3mL/0.6mL)溶液中加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(92.58mg，0.36mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2 -基)钯(II)(21.51mg，0.03mmol)，碳酸钾(123.74mg，0.9mmol)，在氮气保护下将混合物加热到110℃搅拌反应。通过LCMS监测反应完全，用乙酸乙酯/水处理，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(流动相0-10％甲醇/二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.6)得到产物(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-((R)-四氢呋喃-3-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(130mg，收率：81.97％).ES-API：[M+H] +＝531.3。
步骤三：向化合物(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-((R)-四氢呋喃-3-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(130mg，0.24mmol)的二氯甲烷(3mL)加入三氟乙酸(1.5mL)，常温搅拌1小时。通过LCMS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经制备HPLC纯化(色谱柱：Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相：A：纯化水(0.05％氨水)B：纯乙腈，流速：80ml/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)得到(S)-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)((R)-四氢呋喃-3-基)甲酮(Z219-1，38.5mg，收率36.5％)，白色粉末。ES-API：[M+H] +＝431.2。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.48(s，1H)，8.50(s，1H)，8.04(s，1H)，7.81-7.64(m，1H)，7.31(d，J＝11.3Hz，1H)，7.15-7.04(m，1H)，5.01-4.72(m，2H)，4.42-4.23(m，1H)，4.09(t，J＝8.3Hz，1H)，3.99-3.72(m，5H)，3.49-3.21(m，2H)，3.12-2.94(m，3H)，2.36(s，3H)，2.34-2.09(m，4H)，1.86-1.54(m，2H)。
实施例158化合物Z243的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000269
步骤一：在0℃下，向6-溴异色烷-8-甲醛(3.3g，13.69mmol)的氨甲醇溶液(7M，80mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基氰化物(2.04g，20.53mmol)，搅拌1小时后，移除冰浴并将混合物在40℃搅拌16小时。LCMS检测反应完全，真空旋干溶剂并通过快速硅胶柱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到黄色固体2-氨基-2-(6-溴异色满-8-基)乙腈(2.80g，产率76.58％)。ES-API：[M+H] +＝267.0/269.0。
步骤二：2-氨基-2-(6-溴异色满-8-基)乙腈(2.8g，10.48mmol)的25％盐酸水溶液(80mL)在100℃下搅拌16小时。将溶液冷却至室温，然后在0℃下搅拌1小时。LCMS检测反应完全，过滤，收集固体并干燥得2-氨基-2-(6-溴异色满-8-基)乙酸(2.50g，粗品)，呈棕色固体。ES-API：[M+H] +＝286.0/288.1。
步骤三：氮气保护下，硼氢化锂(251.24mg，11.53mmol)溶在四氢呋喃(10mL)溶液中，加入三甲基氯硅烷(2.85g，26.21mmol)和2-氨基-2-(6-溴异色满-8-基)乙酸(1.5g，5.24mmol)，将混合物在30℃搅拌16小时。LCMS检测反应完全，冰浴下缓慢加入甲醇，将所得黄色溶液浓缩并通过快速硅胶柱(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化，得到2-氨基-2-(6-溴异色满-8-基)乙醇(900.00mg，产率63.08％)，黄色油状物。ES-API：[M+H] +＝272.1/274.0。
步骤四：在0℃下，向2-氨基-2-(6-溴异色满-8-基)乙醇(0.4g，1.47mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入无水碳酸钾(243.77mg，1.76mmol)，然后加入溴化氰(155.69mg，1.47mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。移除冰浴并在30℃下继续搅拌16小时。LCMS检测反应完全，混合物加乙酸乙酯(50mL)稀释并用水(100mL)洗涤，水相用乙酸乙酯(100mL)反萃取。合并的有机层依次用水(50mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得到黄色油状物4-(6-溴异色满-8-基)-4，5-二氢噁唑-2-胺(300.00mg，产率54.95％)。ES-API：[M+H] +＝297.0/298.9。
步骤五：在氮气下，向4-(6-溴异色满-8-基)-4，5-二氢噁唑-2-胺(0.06g，201.92μmol)的1，4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(62.54mg，242.30μmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(14.53mg，20.19μmol)，碳酸钾(83.72mg，605.76μmol)，反应在100℃搅拌2小时。LCMS检测反应完全，将反应浓缩，得到粗品通过制备HPLC纯化(色谱柱：Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相：A：纯化水(0.05％氨水)B：纯乙腈，流速：80mL/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)，得到4-[6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基]-4，5-二氢噁唑-2-胺(Z243，5.17mg，产率7.28％)，为白色固体。ES-API：[M+H] +＝349.2。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.09(s，1H)，8.46(d，J＝2.0Hz，1H)，8.00(d，J＝2.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.29(s，1H)，7.04(s，1H)，5.22-5.16(m，1H)，4.93(d，J＝15.0Hz，1H)，4.72-4.62(m，2H)，4.08-3.95(m，3H)，3.00-2.93(m，2H)，2.29(s，3H).
实施例159化合物Z250的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000270
步骤一：向(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(30mg，0.069mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入异氰酸酯环丙烷(6.92mg，0.083mmol)，三乙胺(21.01mg，0.21mmol)，在0℃下搅拌0.2小时。通过LCMS监测反应完全能，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到产物(S)-叔丁基2-(2-(环丙基氨基甲酰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(30mg，粗品)。ES-API：[M+H] +＝516.3。
步骤二：向化合物(S)-叔丁基2-(2-(环丙基氨基甲酰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(30mg，0.058mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，常温搅拌1小时。通过LCMS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸干燥，过滤浓缩，得到粗品经制备HPLC纯化(色谱柱：Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相：A：纯化水(0.05％氨水)B：纯乙腈，流速：80ml/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)得到产物(S)N-环丙基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(Z250，4.4mg，收率18.2％)，白色粉末.ES-API：[M+H] +＝416.2。
实施例160化合物Z251的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000271
步骤一：向(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(30mg，0.069mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入环丙磺酰氯(11.7mg，0.083mmol)，三乙胺(21.01mg，0.21mmol)，在0℃下搅拌0.2小时。通过LCMS监测反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到产物(S)-叔丁基2-(2-(环丙基磺酰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(30mg，粗品)。ES-API：[M+H] +＝537.3。
步骤二：向化合物(S)-叔丁基2-(2-(环丙基磺酰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(30mg，0.056mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，常温搅拌1小时。通过LCMS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经制备HPLC纯化(色谱柱：Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相：A：纯化水(0.05％氨水)B：纯乙腈，流速：80ml/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)得到产物(S)-2-(环丙基磺酰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(Z251，2.1mg，收率8.61％)，白色粉末.ES-API：[M+H] +＝437.2。
实施例161化合物Z249的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000272
步骤一：向(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(30mg，0.069mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入2，2-二甲基-5-氧代四氢呋喃-3-羧酸(13.16mg，0.083mmol)，1-丙基磷酸酐(132.3mg，0.21mmol，50％的乙酸乙酯溶液)，三乙胺(21.01mg，0.21mmol)，在25℃下搅拌2小时。通过LCMS监测反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(0-6％甲醇/二氯甲烷)得到产物(2S)-叔丁基2-(2-(2，2-二甲基-5-氧代四氢呋喃-3-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(30mg，收率75.53％)。ES-API：[M+H] +＝573.4。
步骤二：向化合物(2S)-叔丁基2-(2-(2，2-二甲基-5-氧代四氢呋喃-3-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(30mg，0.052mmol，)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸 (0.5mL)，常温搅拌1小时。通过LCMS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经制备HPLC纯化(色谱柱：UltimateXB-C18，50*250mm，10um，流动相：A：纯化水(0.05％氨水)B：纯乙腈，流速：80mL/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)得到产物5，5-二甲基-4-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-((S)-吡咯烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)二氢呋喃-2(3H)-酮(Z249，8.3mg，收率33.53％)白色粉末。ES-API：[M+H] +＝473.3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.83(s，1H)，8.49-8.46(m，1H)，8.04-7.99(m，1H)，7.79-7.58(m，1H)，7.31(d，J＝13.8Hz，1H)，7.09(s，1H)，5.20-4.78(m，2H)，4.65-4.31(m，1H)，4.21-3.74(m，2H)，3.73-3.57(m，1H)，3.35-3.20(m，2H)，3.09-2.96(m，3H)，2.75-2.63(m，1H)，2.35(s，3H)，2.32-2.16(m，1H)，2.03-1.81(m，3H)，1.62-1.57(m，3H)，1.38-1.29(m，3H).
实施例162化合物Z139的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000273
步骤一：向250mL三口烧瓶中加入2-(2-溴-4-氯苯基)乙酸(10g，40.1mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(1mL)和四氢呋喃(70mL)，氮气保护条件下，0℃缓慢滴加草酰氯(6g，47.24mmol)，0℃条件下反应1小时。反应液旋干，溶解在二氯甲烷(30mL)，滴加到氨水(50mL)的二氯甲烷溶液中(50mL)，搅拌30分钟，缓慢倒入冰水中(500mL)，大量固体析出，过滤旋干得到目标产物2-(2-溴-4-氯苯基)乙酰胺(8.5g，收率：85％)。ES-API：[M+H] +＝247.8。
步骤二：向250mL单口圆底烧瓶中加入2-(2-溴-4-氯苯基)乙酰胺(9g，36.3mmol)和四氢呋喃(80mL)，氮气保护条件下，0℃缓慢滴加1M硼烷四氢呋喃溶液(220mL)，升至75℃反应过夜。反应液旋干，溶解在二氯甲烷(30mL)，滴加到氨水(50mL)的二氯甲烷溶液中(50mL)，搅拌30分钟，降至0℃，缓慢加入1M盐酸溶液(20mL)，75℃下搅拌1小时。加入乙酸乙酯(200mL)，用饱和食盐水(200mLx3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇∶二氯甲烷＝10∶100)得到目标产物2-(2-溴-4-氯苯基)乙胺-1-胺(7.7g，收率：90％)。ES-API：[M+H] +＝239.9。
步骤三：向250mL单口圆底烧瓶中加入2-(2-溴-4-氯苯基)乙胺-1-胺(8.1g，34.6mmol)、三乙胺(10.4g，103mmol)、三氟乙酸酐(7.23g，34.4mmol)和二氯甲烷(80mL)，室温条件下反应2小时。反应液加入二氯甲烷(200mL)，用饱和食盐水(200mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇∶二氯甲烷＝10∶100)得到目标产物N-(2-溴-4-氯苯乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(9.2g，收率：81％)。ES-API：[M+H] +＝330。
步骤四：向250mL单口圆底烧瓶中加入N-(2-溴-4-氯苯乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(4g，12.1mmol)和醋酸(50mL)，0℃下缓慢加入浓硫酸(40mL)，室温搅拌48小时。反应液缓慢倒入水(200mL)中，用二氯甲烷(200mLX3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝30∶100)得到目标产物1-(5-溴-7-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮(1.2g，收率：31％)。ES-API：[M+H] +＝341.9。
步骤五：向50mL单口圆底烧瓶中加入1-(5-溴-7-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮(1.2g，3.5mmol)、碳酸钾(485mg，3.5mmol)、乙醇(15mL)和水(3mL)，80℃条件下搅拌2小时。反应液缓慢倒入水(20mL)中，用二氯甲烷(20mLX3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙 酸乙酯∶石油醚＝30∶100)得到目标产物5-溴-7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉(860mg，收率：99％)。ES-API：[M+H] +＝245.9。
步骤六：向50mL单口圆底烧瓶中加入5-溴-7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉(492mg，2mmol)、三乙胺(606mg，6mmol)、和二氯甲烷(10mL)，0℃下缓慢加入乙酸酐(310mg，3mmol)，0℃条件下反应1小时。反应液加入二氯甲烷(20mL)，用饱和食盐水(20mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇∶二氯甲烷＝10∶100)得到目标产物1-(5-溴-7-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮(582mg，收率：100％)。ES-API：[M+H] +＝288.0.
步骤七：向25mL三口圆底烧瓶中加入1-(5-溴-7-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮(540mg，1.88mmol)，乙烯基氟硼酸钾(251mg，1.89mmol)，四三苯基膦钯(216mg，0.18mmol)，碳酸钾(776mg，5.6mmol)，二氧六环(10mL)和水(1mL)。体系用氮气置换三次，然后用氮气球保护，110℃条件下反应4小时。反应液加入乙酸乙酯(100mL)，用饱和食盐水(50mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝40∶100)得到目标产物1-(7-氯-5-乙烯基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮(470mg，粗品)。ES-API：[M+H] +＝236.1。
步骤八：向25mL单口圆底烧瓶中加入1-(7-氯-5-乙烯基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮(470mg，2mmol)，高碘酸钠(2.14g，10mmol)，四氢呋喃(10mL)和水(5mL)，冰水浴条件下分批加入二水合锇酸钾(147mg，0.4mmol)，然后0℃搅拌1小时。反应液加入乙酸乙酯(30mL)，用饱和食盐水(30mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝30∶100)得到目标产物2-乙酰基-7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲醛(200mg，收率：42％)。ES-API：[M+H] +＝238.0。
步骤九：向50mL单口圆底烧瓶中加入2-乙酰基-7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲醛(200mg，0.84mmol)和二氯甲烷(10mL)，冰水浴条件下加入(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(203mg，1.68mmol)和钛酸四乙酯(1mL)，室温搅拌3小时。反应液加入乙酸乙酯(30mL)，用饱和食盐水(30mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝20∶100)得到目标产物(S，E)-N-((2-乙酰基-7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(350mg，收率：83％)。ES-API：[M+H] +＝341.1。
步骤十：向5mL三口圆底烧瓶中加入(S，E)-N-((2-乙酰基-7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(200mg，0.56mmol)和无水四氢呋喃(3mL)，体系用氮气置换三次，然后用氮气球保护，-78℃条件下加入(2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基)溴化镁的四氢呋喃溶液(3.5mL，0.5M)，继续搅拌2小时。反应液加入饱和氯化铵(5mL)溶液淬灭，加入乙酸乙酯(30mL)，用饱和食盐水(30mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝20∶100)得到目标产物(S)-N-(1-(2-乙酰基-7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-3-(1，3-二噁烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(210mg，收率：78％)。ES-API：[M+H] +＝457.2。
步骤十一：向25mL单口圆底烧瓶中加入(S)-N-(1-(2-乙酰基-7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-3-(1，3-二噁烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(270mg，0.59mmol)，三氟乙酸(3mL)和水(0.15mL)，0℃条件下加入三甲基硅烷(687mg，5.9mmol)，搅拌18小时。反应液旋干后加入乙酸乙酯(30mL)，用饱和食盐水(30mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到目标产物粗品(S)-1-(7-氯-5-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮(160mg，收率：97％)。ES-API：[M+H] +＝279.1。
步骤十二：向25mL单口圆底烧瓶中加入(S)-1-(7-氯-5-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮(160mg，0.574mmol)，二碳酸二叔丁酯(1mL)，三乙胺(174mg，1.7mmol)和二氯甲烷(5mL)，室温搅拌1小时。反应加入二氯甲烷(20mL)，用饱和食盐水(20mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到目标产物(S)-2-(2-乙酰基-7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(80mg，收率：37％)。ES-API：[M+H] +＝379.2。
步骤十三：向25mL单口圆底烧瓶中加入(S)-2-(2-乙酰基-7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(80mg，0.21mmol)，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(81mg，0.32mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(15mg，0.02mmol)，碳酸钾(88mg，0.63mmol)，二氧六环(30ml)和水(4mL)。体系用氮气置换三次，然后用氮气球保护，110℃条件下微波反应50分钟。反应液加入乙酸乙酯(10mL)，用5mL饱和食盐水(5mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇∶二氯甲烷＝10∶100)得到目标产物(S)-2-(2-乙酰基-7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70mg，收率：70％)。ES-API：[M+H] +＝475.3。
步骤十四：向5mL单口圆底烧瓶中加入(S)-2-(2-乙酰基-7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70mg，0.15mmol)，三氟乙酸(3mL)和二氯甲烷(6mL)，室温搅拌反应30分钟。反应液旋干，粗品用制备HPLC(碳酸氢铵)纯化得到：(S)-1-(7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-5-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮(Z139，20mg，收率：36％)。ES-API：[M+H] +＝375.2。
实施例163化合物Z252的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000274
步骤一：将6-溴异色烷-8-甲醛(1.6g，6.67mmol)溶解到甲醇(20mL)中，冰水浴条件下缓慢加入硼氢化钠(760mg，19.99mmol)，搅拌反应1小时。反应完毕，加入水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mlx3)萃取，饱和食盐水(30mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到(6-溴异色满-8-基)甲醇(1.61g，粗品)。ES-API：[M+H] +＝243.0。
步骤二：将(6-溴异色满-8-基)甲醇(1.61g，粗品)溶解到四氢呋喃(30mL)中，冰水浴下，依次加入三乙胺(2.02g，20.0mmol)和甲磺酰氯(1.14g，10mmol)中，室温反应2小时。反应完毕，加入水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(20mlx3)萃取，饱和食盐水(30mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到(6-溴异色满-8-基)甲磺酸甲酯(1.8g，粗品)。ES-API：[M+H] +＝321.1。
步骤三；将(6-溴异色满-8-基)甲磺酸甲酯(1.5g，粗品)溶解在乙腈(30mL)中，依次加入三甲基氰硅烷(696mg，7.03mmol)和四丁基氟化铵(1.83g，7.03mmol)，室温反应2小时。加入水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(20mlx3)萃取，饱和食盐水(30mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)得到2-(6-溴异色满-8-基)乙腈(0.96g，3步收率57.3％)。ES-API：[M+H] +＝252.2。
步骤四：将2-(6-溴异色满-8-基)乙腈(250mg，1.0mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中，冰水浴，加入60％氢化钠(200mg，5mmol)，冰水浴条件下反应0.5小时，随后加入1，2-二溴乙烷(188mg，1mmol)，搅拌反应2小时。加入氯化铵水溶液(20mL)淬灭，乙酸乙酯(20mlx3)萃取，饱和食盐水(30mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)得到1-(6-溴异色满-8-基)环丙烷-1-甲腈(200mg，收率72.2％)。ES-API：[M+H] +＝278。
步骤五：将1-(6-溴异色满-8-基)环丙烷-1-甲腈(200mg，0.722mmol)溶解在乙醇(4mL)和水(4mL)中，加入氢氧化钠(144.4mg，3.61mmol)，100℃微波反应15小时。冷却至室温，加入稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯(20mlx3)萃取，饱和食盐水(30mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)得到1-(6-溴异色满-8-基)环丙烷-1-甲酸(160mg，收率74.8％)。ES-API：[M+H] +＝297。
步骤六：向1-(6-溴异色满-8-基)环丙烷-1-甲酸(90mg，0.303mmol)的烧瓶中加入甲苯(5mL)和苯甲醇(982.59mg，9.086mmol)，然后加入叠氮磷酸二苯酯(125.03mg，0.454mmol)和三乙胺(0.084mL，0.606mmol)，将混合物在110℃搅拌15小时。反应液用水稀释，用乙酸乙酯(30mLx3)萃取，饱和氯化钠溶液(30mLx1)洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)得到(1-(6-溴异色满-8-基)环丙基)氨基甲酸苄酯(110mg，收率90.5％)。ES-API：[M+H] +＝402.0。
步骤七：在冰水浴条件下，向氢化钠(29.83mg，0.746mmol)在四氢呋喃(5mL)的悬浮液中滴加(1-(6-溴异色满-8-基)环丙基)氨基甲酸苄酯(100mg，0.249mmol)，将混合物搅拌10分钟。然后加入碘甲烷(176.42mg，1.243mmol)，使反应混合物升至室温并搅拌3小时。倒入饱和氯化铵冰水溶液中，乙酸乙酯(30mL x3)萃取，饱和氯化钠溶液(30mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)得到N-甲基-(1-(6-溴异色满-8-基)环丙基)氨基甲酸苄酯(90mg，收率87％).ES-API：[M+H] +＝416.0。
步骤八：将N-甲基-(1-(6-溴异色满-8-基)环丙基)氨基甲酸苄酯(90mg，0.216mmol)、3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(111.51mg，0.432mmol)、甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(15.57mg，0.022mmol)和碳酸钾(89.64mg，0.649mmol)加入到1，4-二氧六环(3mL)和水(0.5mL)中，氮气置换，120℃微波反应0.5小时。反应完毕，加入乙酸乙酯(20mL)，依次用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，得到粗品经制备薄层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到N-甲基-(1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)环丙基)氨基甲酸苄酯(77mg，收率76.3％)。ES-API：[M+H] +＝468.2。
步骤九：将N-甲基-(1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)环丙基)氨基甲酸苄酯(77mg，0.164mmol)溶解到二氯甲烷(5mL)中，然后在0℃加入氯化钯(5.08mg，0.01mmol)、三乙胺(16.5mg，0.164mmol)和三乙基硅烷(76mg，0.656mmol)，将混合物在室温搅拌2小时。反应液过滤并浓缩，得到粗品经制备HPLC碱法(氨水)纯化得到N-甲基-1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-8-基)环丙烷-1-胺(Z252，2.8mg，收率5.1％)。ES-API：[M+H] +＝334.1。
实施例164化合物Z238的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000275
步骤一：向20mL微波管里加入3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧苯并呋喃-2-基)吡啶-2-胺(402mg，1.83mmol)，2-溴-1，3-噻唑(250mg，1.52mmol)，[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(111mg，0.15mmol)，碳酸钾(632mg，4.57mmol)，1，4-二氧六环(6mL)和水(1.5mL)，用氮气吹1分钟，110℃下在微波反应器中反应1小时。将反应冷却至室温，倒入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机层用饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩。得到粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-10％)得到目标产物3-(噻唑-2-基)吡啶-2-胺(210mg，收率77.7％)，灰白色固体。ES-API：[M+H] +＝178.1。
步骤二：3-(噻唑-2-基)吡啶-2-胺(185mg，1.04mmol)溶于四氢呋喃(15mL)在冰浴下加入 N-溴代丁 二酰亚胺(204mg，1.15mmol)，反应在冰浴下搅拌1小时。反应液加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和碳酸氢钠(20mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩。得到粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-5％)得到目标产物5-溴-3-(噻唑-2-基)吡啶-2-胺(230mg，收率86.0％)，淡黄色固体。ES-API：[M+H] +＝256.0，258.0。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ8.15(d，J＝2.5Hz，1H)，8.10(d，J＝2.5Hz，1H)，7.97(d，J＝3.5Hz，1H)，7.84(d，J＝3.5Hz，1H)，7.78(s，2H).
步骤三：向5mL微波管里加入5-溴-3-(噻唑-2-基)吡啶-2-胺(50mg，0.20mmol)，(S)-2-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)异色烷-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(101mg，0.24mmol)，2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基-联苯(4mg，0.01mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(14mg，0.02mmol)，碳酸钾(81mg，0.59mmol)，1，4-二氧六环(1.5mL)和水(0.3mL)。用氮气吹扫30秒，在110℃下微波反应器中反应45分钟。将反应冷却至室温，倒入水中(8mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机层用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩。得到粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-4％)得到目标产物(S)-2-(6-(6-氨基-5-(噻唑-2-基)吡啶-3-基)异色烷-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(55mg，收率58.9％)，淡黄色固体。ES-API：[M+H] +＝479.3。
步骤四：(S)-2-(6-(6-氨基-5-(噻唑-2-基)吡啶-3-基)异色烷-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(55mg，0.11mmol)溶于甲醇(1mL)中，加入4.0M氯化氢二氧六环溶液(2mL，8.0mmol)，反应在室温下反应1.5小时。反应液浓缩，加入7.0M氨甲醇溶液(5mL)，溶剂旋干，得到粗品用制备HPLC(甲酸)纯化得到目标产物(S)-5-(8-(吡咯烷-2-基)异色烷-6-基)-3-(噻唑-2-基)吡啶-2-胺(Z238，甲酸盐，31mg，收率63.5％)，淡黄色固体。ES-API：[M+H] +＝379.2(游离碱)。 1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ8.43(d.J＝2.5Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.14(d，J＝2.5Hz，1H)，7.97(d，J＝3.5Hz，1H)，7.81(d，J＝3.5Hz，1H)，7.76-7.68(m，2H)，7.65(s，1H)，7.36(s，1H)，4.88(d，J＝15.5Hz，1H)，4.76(d，J＝15.5Hz，1H)，4.20(t，J＝8.0Hz，1H)，3.91-3.83(m，2H)，3.24-3.18(m，1H)，3.07-2.98(m，1H)，2.96-2.82(m，2H)，2.25-2.14(m，1H)，1.98-1.79(m，2H)，1.69-1.57(m，1H).
实施例165化合物Z245的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000276
步骤一：向(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(30mg，0.069mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入1-甲氧基环丙烷羧酸(9.66mg，0.083mmol)，1-丙基磷酸酐(133.6mg，208.07μmol，50％的乙酸乙酯溶液)，三乙胺(21.01mg，208.07μmol)，在25℃下搅拌2小时。LCMS监测反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(0-6％甲醇/二氯甲烷)得到产物(S)-叔丁基2-(2-(1-甲氧基环丙烷羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(30mg，收率80％)。ES-API：[M+H] +＝531.4。
步骤二向化合物(S)-叔丁基2-(2-(1-甲氧基环丙烷羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(30mg，0.056mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，常温搅拌1小时。通过LCMS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经制备HPLC纯化(色谱柱：Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相：A：纯化水(0.05％氨水)B：纯乙腈，流速：80mL/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)，得到产物(S)-(1-甲氧基环丙基)(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(Z245，8.2mg，收率34％)白色粉末.ES-API：[M+H] +＝431.3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.87(s，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.04(d，J＝2.0Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.30(s，1H)，7.09(s，1H)，5.37-4.50(m，2H)，4.39-4.31(m，1H)，4.13-3.71(m，2H)，3.33(s，3H)，3.29-3.23(m，1H)，3.10-2.94(m，3H)，2.35(s，3H)，2.33-2.25(m，1H)，2.05-1.81(m，3H)，1.19-1.10(m，2H)，1.04-0.94(m，2H).
实施例166化合物Z75-1的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000277
步骤一：向500mL单口圆底烧瓶中加入2-(羧甲基)-4-硝基苯甲酸(9g，40mmol)、硼氢化钠(4.6g，121mmol)和四氢呋喃(100mL)，氮气保护条件下，0℃下缓慢滴加1M三氟化硼四氢呋喃溶液(19mL)，0℃条件下反应3小时。反应液加入乙酸乙酯(200mL)，用饱和食盐水(200mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇∶二氯甲烷＝10∶100)得到目标产物2-(2-(羟甲基)-5-硝基苯基)乙-1-醇(6.6g，收率：83％)。ES-API：[M+H-18] +＝180.0。
步骤二：向25mL单口圆底烧瓶中加入2-(2-(羟甲基)-5-硝基苯基)乙-1-醇(198g，1mmol)、对甲苯磺酸(384mg，2mmol)和甲苯(10mL)，120℃条件下反应过夜。反应液加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和食盐水洗涤(50mLX3)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇∶二氯甲烷＝10∶100)得到目标产物6-硝基异色烷(170g，收率：94％)。ES-API：[M+H] +＝180.0。
步骤三：向50mL单口圆底烧瓶中加入6-硝基异色烷(680mg，3.78mmol)、钯碳(70mg)和甲醇(10mL)，氢气条件下反应过夜。反应液过滤，旋干得到目标产物6-氨基异色烷(550mg，收率：97％)。ES-API：[M+H] +＝150.0。
步骤四：向50mL单口圆底烧瓶中加入6-氨基异色烷(550mg，3.67mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(594mg，3.3mmol)和乙腈(20mL)，0℃条件下搅拌1小时。反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mLX3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝30∶100)得到目标产物5-溴异色满6-胺(600mg，收率：71％)。ES-API：[M+H] +＝228.0。
步骤五：向50mL单口圆底烧瓶中加入5-溴异色满6-胺(600mg，2.63mmol)、N-氯代丁二酰亚胺(351mg，2.63mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，80℃条件下搅拌1小时。反应液倒入水(30mL)中，用30mL乙酸乙酯萃取3次，干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝30∶100)得到目标产物5-溴-7-氯异色满6-胺(420mg，收率：61％)。ES-API：[M+H] +＝262.0。
步骤六：向50mL单口圆底烧瓶中加入5-溴-7-氯异色满6-胺(400mg，1.52mmol)和次磷酸水溶液(40mL)，0℃下缓慢加入亚硝酸钠(316mg，4.58mmol)，0℃条件下反应2小时。反应液加入水(20mL)中，用碳酸氢钠溶液调pH至9-10，用乙酸乙酯(20mLX3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇∶二氯甲烷＝10∶100)得到目标产物5-溴-7-氯异色烷(320mg，收率：85％)。ES-API：[M+H] +＝247.0。
步骤七：向25mL三口圆底烧瓶中加入5-溴-7-氯异色烷(320mg，1.35mmol)，乙烯基氟硼酸钾(180mg，1.35mmol)，四三苯基膦钯(156mg，0.4mmol)，碳酸钾(558mg，4.1mmol)，二氧六环(10mL)和水(1mL)。体系用氮气置换三次，然后用氮气球保护，110℃条件下反应4小时。反应液加入乙酸乙酯(100mL)，用饱和食盐水(50mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝40∶100)得到目标产物7-氯-5-乙烯基异色烷(250mg，收率：93％)。ES-API：[M+H] +＝195.1。
步骤八：向25mL单口圆底烧瓶中加入7-氯-5-乙烯基异色烷(270mg，1.39mmol)，高碘酸钠(1.78g，8.3mmol)，四氢呋喃(10mL)和水(5mL)，冰水浴条件下分批加入二水合锇酸钾(102mg，0.27mmol)，然后0℃搅拌1小时。反应液加入乙酸乙酯(30mL)，用饱和食盐水(30mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝30∶100)得到目标产物7-氯异色烷-5-甲醛(110mg，收率：40％)。ES-API：[M+H] +＝197.0。
步骤九：向50mL单口圆底烧瓶中加入7-氯异色烷-5-甲醛(110mg，0.56mmol)和二氯甲烷(10mL)，冰水浴条件下加入(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(135.6mg，1.12mmol)和钛酸四乙酯(1mL)，室温搅拌3小时。反应液加入乙酸乙酯(30mL)，用饱和食盐水(30mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝20∶100)得到目标产物(S，E)-N-((7-氯异色满-5-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(155mg，收率：92％)。ES-API：[M+H] +＝286.1。
步骤十：向5mL三口圆底烧瓶中加入(S，E)-N-((7-氯异色满-5-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(155mg，0.56mmol)和无水四氢呋喃(3mL)，体系用氮气置换三次，然后用氮气球保护。-78℃条件下加入(2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基)溴化镁的四氢呋喃溶液(0.5M，3.1mL)，继续搅拌2小时。反应液加入饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，混合溶液加入乙酸乙酯(30mL)，用饱和食盐水(30mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝20∶100)得到目标产物(S)-N-(1-(7-氯异色满-5-基)-3-(1，3-二噁烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(180mg，收率：84％)。ES-API：[M+H] +＝416.2。
步骤十一：向25mL单口圆底烧瓶中加入(S)-N-(1-(7-氯异色满-5-基)-3-(1，3-二噁烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(180mg，0.43mmol)，三氟乙酸(3mL)和水(0.15mL)，0℃条件下加入三甲基硅烷(503mg，4.3mmol)，搅拌18小时。反应液旋干后加入乙酸乙酯(30mL)，用饱和食盐水(30mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到目标产物(S)-2-(7-氯异色满-5-基)吡咯烷(100mg，收率：97％)。ES-API：[M+H] +＝238.1。
步骤十二：向25mL单口圆底烧瓶中加入(S)-2-(7-氯异色满-5-基)吡咯烷(130mg，0.42mmol)，二碳酸二叔丁酯(1mL)，三乙胺(174mg，1.7mmol)和二氯甲烷(5mL)，搅拌1小时。反应加入二氯甲烷(20mL)，用饱和食盐水洗涤(20mLX3)次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到目标产物(S)-2-(7-氯异色满-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(130mg，收率：91％)。ES-API：[M+H] +＝338.2。
步骤十三：向25mL单口圆底烧瓶中加入(S)-2-(7-氯异色满-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(130mg，0.38mmol)，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(149mg，0.57mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(28mg，0.04mmol)，碳酸钾(160mg，1.15mmol)，二氧六环(20mL)和水(3mL)。体系用氮气置换三次，然后用氮气球保护，110℃条件下微波反应50分钟。反应液加入乙酸乙酯(10mL)，用饱和食盐水(5ml X3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇∶二氯甲烷＝10∶100)得到目标产物(S)-2-(7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(150mg，收率：90％)。ES-API：[M+H] +＝434.3。
步骤十四：向5mL单口圆底烧瓶中加入(S)-2-(7-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异色满-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.15mmol)，三氟乙酸(3mL)和二氯甲烷(6mL)，室温搅拌反应30分钟。反应液旋干，得到粗品用制备HPLC(碳酸氢铵)纯化得到(S)-3-甲基-5-(5-(吡咯-2-基)异色满-7-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(Z75-1，100mg，收率：65％)。ES-API：[M+H] +＝334.2。
实施例167化合物Z244的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000278
步骤一：向(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(30mg，0.069mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(39.89mg，0.21mmol)，4-羟基四氢吡喃-4-羧酸(12.16mg，0.083mmol)，1-羟基苯并三氮唑(14.06mg，0.1mmol)，在25℃下搅拌2小时。LCMS监测反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(0-6％甲醇/二氯甲烷)得到产物(S)-叔丁基2-(2-(2-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(20mg，51％)。ES-API：[M+H] +＝561.4
步骤二：向化合物(S)-叔丁基2-(2-(2-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(20mg，0.036mmol，)的二氯甲烷(1mL)加入三氟乙酸(0.5mL)，常温搅拌1小时。通过LCMS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经制备HPLC纯化(色谱柱：UltimateXB-C18，50*250mm，10um，流动相：A：纯化水(0.05％氨水)B：纯乙腈，流速：80ml/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)得到产物(S)-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(Z244，3.6mg，收率：22％)，白色粉末。ES-API：[M+H] +＝461.3。
实施例168化合物Z242的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000279
步骤一：向(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(20mg，0.0646mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入1-羟基环丙烷羧酸(5.66mg，0.055mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(26.59mg，0.14mmol)，1-羟基苯并三氮唑(18.74mg，0.14mmol)，在25℃下搅拌2小时。LCMS监测反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(0-6％甲醇/二氯甲烷)得到产物(S)-叔丁基2-(2-(1-羟基环丙烷羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(30mg，粗品)。ES-API：[M+H] +＝517.3。
步骤二：向化合物(S)-叔丁基2-(2-(1-羟基环丙烷羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(30mg，0.058mmol，)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，常温搅拌1小时。通过LCMS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无数硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经制备HPLC纯化(色谱柱：Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相体系：A：纯化水(0.05％氨水)B：纯乙腈，流速：80mL/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)得到产物(S)-(1-羟基环丙基)(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(Z242，6.5mg，收率27％)，白色粉末。ES-API：[M+H] +＝417.2。
实施例169化合物Z436的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000280
步骤一：将N-碘代丁二酰亚胺(879mg，3.91mmol)缓慢加入到3-氯-7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪(500mg，3.26mmol)的乙腈(20mL)溶液中，室温搅拌2小时。反应结束后，用硫代硫酸钠(20mL)溶液淬灭反应，乙酸乙酯(20mLX3)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-8％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到黄色固体3-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪(750mg，收率82％)。ES-API：[M+H] +＝280.0。
步骤二：氮气保护下，将三甲基铝的四氢呋喃溶液(5.37mL，1M)加入到3-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪(750mg，2.68mmol)，1，1′-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(98mg，0.13mmol)的四氢呋喃(20mL)混合液中，80℃搅拌过夜。反应液用1M的盐酸(20mL)淬灭，旋干，残留物用二氯甲烷(20mL)溶解，过滤，浓缩并用快速硅胶柱(0-8％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到黄色固体3-氯-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪(250mg，收率56％)。ES-API：[M+H] +＝168.1。
步骤三：将N，N-二异丙基乙胺(1.29mL，7.42mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(847mg，2.23mmol)依次加入到(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.48mmol)，(S)-2-三氟甲基-2-羟基丙酸(469mg，2.97mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，室温搅拌1小时。反应结束后，反应液浓缩并用快速硅胶柱(1-100％四氢呋喃/石油醚)纯化，得到透明油状物(S)-2-(6-氯-2-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(650mg，收率92％)。ES-API：[M+H-Boc] +＝377.2。
步骤四：氮气保护下，(S)-2-(6-氯-2-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(215mg，0.45mmol)，双联频哪醇棚酸酯(343mg，1.35mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(32mg，0.04mmol)和醋酸钾(133mg，1.35mmol)的1，4-二氧六环(5mL)混合物在120℃搅拌2小时。反应结束后，反应液过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-100％四氢呋喃/石油醚)纯化，得到透明油状物(S)-2-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-2-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(220mg，收率86％)。ES-API：[M+H-Boc] +＝469.2。
步骤五：氮气保护下，(S)-2-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-2-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.18mmol)，3-氯-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪(60mg，0.36mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(13mg，0.02mmol)和碳酸钾(73mg，0.53mmol)的1，4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合溶液在100℃搅拌2小时。反应液倒入乙酸乙酯(10mL)，依次用饱和食盐水(5mL)和水(5mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到透明油状液体(S)-2-(6-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-3-基)-2-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(50mg，收率50％)。ES-API：[M+H-Boc] +＝474.2。
步骤六：冰浴条件下，将三氟乙酸(0.5mL)滴加到(S)-2-(6-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-3-基)-2-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(50mg，87μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中，室温搅拌1小时。反应液浓缩，用7M胺甲醇(5mL)中和，浓缩并用制备HPLC(三氟乙酸)纯化，得到白色固体(S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-(6-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-3-基)-8-((S)-吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-1-酮三氟乙酸盐(Z436，2.5mg，纯度100％，收率5％)。ES-API：[M+H] +＝474.2。
实施例170化合物Z405的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000281
步骤一：取(S)-2-(6-氯-2-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(55mg，0.116mmol)，3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(96mg，0.34mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(8mg g，0.012mmol)，碳酸钾(48mg g，0.34mmol)溶于1，4-二氧六环(5ml)，110℃搅拌2小时。反应液减压浓缩至干，得到粗品通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/50)纯化，得到(S)-2-(6-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(35mg，收率：51％)。ES-API：[M+H] +＝593。
步骤二：取(S)-2-(6-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(35mg，0.06mmol)溶于无水二氯甲烷(0.5mL)，加入三氟乙酸(0.2mL)，室温反应2小时。LC-MS监测反应完全，反应液减压浓缩至干，加入氨甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，得到粗品经制备HPLC酸法(甲酸)纯化得到(S)-1-(6-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-((S)-吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙烷-1-酮(Z405，18.6mg，收率58％)ES-API：[M+H] +＝493。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ12.07(s，1H)，8.61(d，J＝1.6Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.12(s，1H)，7.79(s，1H)，7.73(s，1H)，7.48(s，1H)，5.25-5.15(m，1H)，4.87-4.75(m，1H)，4.32(s，1H)，4.17-4.07(m，1H)，3.87-3.83(m，1H)，3.63-3.60(m，1H)，3.20(s，2H)，3.01-2.93(m，3H)，2.27-2.17(m，1H)，1.89-1.88(m，2H)，1.59(s，3H).
实施例171化合物Z367-1的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000282
步骤一：取6-溴异苯并吡喃-8-甲醛(670mg，2.78mmol)溶于四氢呋喃(20mL)加入(S)-叔丁基亚磺酰胺(337mg，2.78mmol)，冰浴下加入钛酸四异丙酯(2.34g，8.34mmol)，室温搅拌3小时。LCMS监测反应完全，加入饱和食盐水(20mL)，抽滤，分相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到(S，E)-N-((6-溴异苯并吡喃-8-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(850mg，收率88％)。ES-API：[M+H] +＝344。
步骤二：取(S，E)-N-((6-溴异苯并吡喃-8-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(500mg，1.4mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，-78℃下加入烯丙基溴化镁(4.3mL，4.3mmol)，室温反应2小时。加入饱和氯化铵溶液(10mL)，加入乙酸乙酯(10mL X3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗(15mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/50)纯化，得到(S)-N-(1-(6-溴异苯并吡喃-8-基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(400mg，收率71％)。ES-API：[M+H] +＝386。
步骤三：取(S)-N-(1-(6-溴异苯并吡喃-8-基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙-2-磺酰胺(400mg，1mmol)溶于甲醇(10mL)，加入盐酸/1，4-二氧六环(0.7ml，3mmol)，室温反应16小时。反应结束后，反应液减压浓缩至干，加入水(10mL)，用饱和碳酸钠溶液调pH至9，乙酸乙酯萃取(10mLX3)，合并有机相，用饱和食盐水洗(15mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到1-(6-溴异苯并吡喃-8-基)丁-3-烯-1-胺(230mg，收率：78％)。 ES-API：[M+H] +＝282。
步骤四：取1-(6-溴异苯并吡喃-8-基)丁-3-烯-1-胺(230mg，0.8mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三乙胺(123mg，1.2mmol)，加入乙酸酐(91mg，0.9mmol)，室温反应16小时。反应液加入二氯甲烷(10mL)稀释，水(10mL)洗，饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得到N-(1-(6-溴异苯并吡喃-8-基)丁-3-烯-1-基)乙酰胺(230mg，收率：88％)。ES-API：[M+H] +＝324。
步骤五：取N-(1-(6-溴异苯并吡喃-8-基)丁-3-烯-1-基)乙酰胺(170mg，0.5mmol)溶于四氢呋喃/水(15mL)，加入碘(333mg，1.3mmol)，室温反应16小时。反应液加入饱和亚硫酸钠溶液(5mL)，饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，乙酸乙酯萃取(10mLX33)，水(10mL)洗，饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得到5-(6-溴异苯并吡喃-8-基)吡咯烷-3-基乙酸酯(140mg，收率：78％)。ES-API：[M+H] +＝340。
步骤六：取5-(6-溴异苯并吡喃-8-基)吡咯烷-3-基乙酸酯(556mg，1.6mmol)溶于二氯甲烷(15mL)加入三乙胺(247mg，2.4mmol)，加入碳酸二叔丁酯(356mg，1.6mmol)，室温反应16小时。反应液加入二氯甲烷(10mL)稀释，水(10mL)洗，饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得到4-乙酰氧基-2-(6-溴异苯并吡喃-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(633mg，收率88％)。ES-API：[M+H] +＝440。
步骤七：取4-乙酰氧基-2-(6-溴异苯并吡喃-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(600mg，1.3mmol)溶于甲醇(5mL)加入1N氢氧化钠溶液(1.5ml，1.5mmol)，室温反应16小时。反应液减压浓缩，加入二氯甲烷(10mL)稀释，水(10mL)洗，饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得到2-(6-溴异苯并吡喃-8-基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(440mg，收率81％)。ES-API：[M+H] +＝398。
步骤八：取2-(6-溴异苯并吡喃-8-基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.5mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，-78℃加入二乙胺基三氟化硫(161mg，1.0mmol)，室温反应16小时。反应液减压浓缩，加入二氯甲烷(10mL)稀释，加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，分相，有机相水(10mL)洗，饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到粗品通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝80/20)纯化，得到2-(6-溴异苯并吡喃-8-基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(160mg，收率80％)。ES-API：[M+H] +＝400。
步骤九：取2-(6-溴异苯并吡喃-8-基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(110mg，0.27mmol)，3-甲基-7-氮杂吲哚-5-硼酸频哪酯(212mg，0.82mmol)，碳酸钾(114mg，0.82mmol)溶于1，4-二氧六环/水中(3mL)，加入1，1-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(10mg)，氮气保护下110℃反应2小时，反应液减压浓缩，得到粗品通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/50)纯化，得到4-氟-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异苯并吡喃-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(90mg，收率72％)。ES-API：[M+H] +＝452。
步骤十：取4-氟-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异苯并吡喃-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(20mg，0.044mmol)溶于无水二氯甲烷(0.5mL)，加入三氟乙酸(0.2mL)，室温反应2小时。LC-MS监测反应完全，反应液减压浓缩至干，加入氨甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，得到粗品经制备HPLC酸法(甲酸)纯化得到5-(8-(4-氟吡咯烷-2-基)异苯并吡喃-6-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(Z367-1，10.6mg，收率56％)ES-API：[M+H] +＝352。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.32(s，1H)，8.46(d，J＝2.0Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.09(d，J＝2.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.37(s，1H)，7.25(s，1H)，5.42-5.39(m，1H)，5.27(s，1H)，4.91-4.87(m，1H)，4.78-4.74(m，1H)，4.32(dd，J＝10.0，6.0Hz，1H)，3.95-3.81(m，3H)，3.40-3.36(m，1H)，3.15-3.07(m，1H)，2.96-2.83(m，2H)，2.31(s，3H)，1.82-1.66(m，1H).
实施例172化合物Z362的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000283
步骤一：0℃，氮气保护下，向2，2-二甲基吗啉(200mg，1.74mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(350mg，3.47mmol)和(4-硝基苯基)碳酰氯(480mg，2.08mmol)，混合物升温至20℃并搅拌3小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10∶90)得到4-硝基苯基2，2-二甲基吗啉-4-羧酸盐(480mg，产率98.62％)，为黄色固体。ES-API：[M+1] +＝281.1。
步骤二：向(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70mg，0.21mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(1mL)溶液中加入4-硝基苯基2，2-二甲基吗啉-4-羧酸盐(87.36mg，0.31mmol)和碳酸钾(57.44mg，0.42mmol)，混合物升温至130℃并搅拌3小时。LCMS监测反应完全，反应用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的 有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到(S)-2-(6-氯-2-(2，2-二甲基吗啉-4-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70.00mg，产率70.47％)，为黄色油状物。ES-API：[M+1] +＝478.3。
步骤三：向(S)-2-(6-氯-2-(2，2-二甲基吗啉-4-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70mg，0.15mmol)的二氧六环/水(2mL/0.4mL)溶液中加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(45.36mg，0.18mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(10.54mg，14.64μmol)和碳酸钾(60.62mg，0.44mmol)，加热至100℃反应2小时。反应完成后，反应液旋干，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物(S)-叔丁基2-(2-(2，2-二甲基吗啉-4-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(60.00mg，产率71.42％)，为黄色油状物。ES-API：[M+1] +＝574.4。
步骤四：将(S)-叔丁基2-(2-(2，2-二甲基吗啉-4-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(60mg，0.11mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)中，加入三氟乙酸(1.0mL)。室温反应1小时。反应完成后，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝8/1)得到产物(S)-(2，2-二甲基吗啉)(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(Z362，14.5mg，产率29.28％)，为白色固体。ES-API：[M+1] +＝474.3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.36(s，1H)，8.50(s，1H)，7.98(s，1H)，7.76(s，1H)，7.29(s，1H)，7.08(s，1H)，4.64(d，J＝16.3Hz，1H)，4.55-4.38(m，2H)，3.84-3.73(m，2H)，3.61-3.33(m，3H)，3.32-3.25(m，2H)，3.21-310(m，3H)，3.05-2.90(m，2H)，2.34(s，3H)，2.32-2.26(m，1H)，2.12-1.78(m，3H)，1.27(s，6H).
实施例173化合物Z345的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000284
步骤一：向(S)-叔丁基2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，296.86μmol)的N-甲基吡咯烷酮(1mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(115.12mg，890.59μmol)、4-氯-2-(三氟甲基)吡啶(161.69mg，890.59μmol)，在130℃下反应15小时。LCMS监测反应完全，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(0-5％甲醇在二氯甲烷中)得到产物(S)-叔丁基2-(6-氯-2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(100mg，收率70％)。ES-API：[M+H] +＝483.2。
步骤二：将化合物(S)-叔丁基2-(6-氯-2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(100mg，207.58μmol)溶于二氧六环/水(2mL/0.4mL)中，加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(69.77mg，270.29mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(14.94mg，20.76μmol)和碳酸钾(85.94mg，622.74μmol)。加热至100℃反应2小时。反应液用二氯甲烷/水萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(79mg，收率66.6％)。ES-API：[M+H] +＝578.3。
步骤三：(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(79mg，136.76μmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应1小时。反应完成后，反应液旋干，二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液萃取，无水硫酸干燥，过滤旋干，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物(S)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(Z345，20.12mg，收率：31％)。ES-API：[M+1] +＝478.2。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.32(s，1H)，8.46(d，J＝2.0Hz，1H)，8.29(d，J＝6.0Hz，1H)，8.10(d，J＝2.0Hz，1H)，7.73(d，J＝2.0Hz，1H)，7.46-7.41(m，1H)，7.29(d，J＝2.4Hz，1H)，7.25-7.22(m，1H)，7.13-7.10(m，1H)，4.78-4.59(m，2H)，4.47-4.33(m，1H)，3.82-3.59(m，2H)，3.17-3.10(m，1H)，3.04-2.94(m，3H)，2.28(s，3H)，2.26-2.20(m，1H)，1.90-1.77(m，2H)，1.60-1.50(m，1H).
实施例174化合物Z359-1，Z359-2的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000285
步骤一：0℃，氮气保护下，向(S)-2-甲基吗啉(0.2g，1.98mmol)无水二氯甲烷(5mL)溶液中加入三乙胺(0.4g，3.95mmol)和(4-硝基苯基)碳酰氯(0.48g，2.37mmol)，混合物升温至20℃并搅拌3小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10∶90)得到(4-硝基苯基)(S)-2-甲基吗啉-4-羧酸盐(0.45g，产率85.48％)，为黄色固体。ES-API：[M+1] +＝267.1。
步骤二：向(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70mg，0.21mmol)N，N-二甲基乙酰胺(1mL)的溶液中加入(4-硝基苯基)(S)-2-甲基吗啉-4-羧酸盐(82.99mg，0.31mmol)和碳酸钾(57.44mg，0.42mmol)，混合物升温至150℃并搅拌3小时。LCMS监测反应完全，反应用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到(S)-2-[6-氯-2-[(S)-2-甲基吗啉-4-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(67.00mg，产率69.49％)，为黄色油状物。ES-API：[M+1] +＝464.3。
步骤三：向(S)-2-[6-氯-2-[(S)-2-甲基吗啉-4-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(67mg，0.14mmol)的二氧六环/水(4mL/0.8mL)溶液中，加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(44.73mg，0.17mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(10.4mg，14.44μmol)和碳酸钾(59.78mg，0.43mmol)，加热至100℃反应1小时。反应完成后，反应液旋干，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物叔丁基(S)-2-[2-[(S)-2-甲基吗啉-4-羰]-6-(3-甲基-1H-吡咯烷[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(64.50mg，产率79.81％)，为黄色油状物.ES-API：[M+1] +＝560.3。
步骤四：将叔丁基(S)-2-[2-[(S)-2-甲基吗啉-4-羰]-6-(3-甲基-1H-吡咯烷[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢-1H-异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(64.5mg，0.12mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)中，加入三氟乙酸(2.0mL)，室温反应1小时。反应完成后，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-((S)-吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)((S)-2-甲基吗啉)甲酮(Z359-1，23.40mg，产率44.18％)，为黄色固体。ES-API：[M+1] +＝460.3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.28(s，1H)，8.47(d，J＝2.0Hz，1H)，7.97(d，J＝2.0Hz，1H)，7.73(d，J＝1.4Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.10(s，1H)，4.61(d，J＝16.3Hz，1H)，4.53-4.40(m，2H)，3.88-3.83(m，1H)，3.67-3.51(m，5H)，3.49-3.31(m，2H)，3.21-2.84(m，4H)，2.73-2.66(m，1H)，2.33-2.25(m，4H)，2.08-2.01(m，1H)，1.97-1.88(m，1H)，1.84-1.76(m，1H)，1.17(d，J＝6.0Hz，3H).
Figure PCTCN2022079153-appb-000286
步骤一：将(R)-2-甲基吗啉(200.00mg，1.98mmol)在二氯甲烷(10mL)的溶液中冰浴冷却，然后依次加入三乙胺(400.17mg，3.95mmol)和(4-硝基苯基)碳酰氯(478.27mg，2.37mmol)，混合物升温至室温并搅拌3小时。旋干除去溶剂得到粗产物，通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到(4-硝基苯基)(R)-2-甲 基吗啉-4-羧酸盐(380mg，收率：72.74％)。ES-API：[M+H] +＝267.10。
步骤二：将(4-硝基苯基)(R)-2-甲基吗啉-4-羧酸酯(50mg，187.79μmol)在甲苯(2mL)的溶液中加入二异丙基乙基胺(97.08mg，751.18μmol)和(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(63.26mg，187.79μmol)，使所得混合物升温至100℃并搅拌48小时。旋干除去溶剂得到粗产物，通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到叔丁基(S)-2-[6-氯-2-[(R)-2-甲基吗啉-4-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(35mg，收率：36.15％)，为黄色油状物。ES-API：[M+H] +＝464.23。
步骤三：叔丁基(S)-2-[6-氯-2-[(2)-2-甲基吗啉-4-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(35.00mg，75.43μmol)，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(44.06mg，170.69μmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(10.24mg，14.22μmol)和碳酸钾(39.32mg，0.28mmol)溶于1，4-二氧六环溶液(1mL)和水(0.1mL)，升温至100℃反应2小时。反应完成后，反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经薄层析柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到白色固体叔丁基(S)-2-[2-[(R)-2-甲基吗啉-4-羰基]-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(40.00mg，收率：46.22％)。ES-API：[M+H] +＝560.32。
步骤四：叔丁基(S)-2-[2-[(R)-2-甲基吗啉-4-羰基]-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(25mg，44.67μmol)溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸溶液(2mL)，室温搅拌1小时。反应完成后，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品经薄层析柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝5/1)得到产物(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-((S)-吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)((R)-2-甲基吗啉)甲酮(Z359-2，5.00mg，收率23.87％)白色固体。ES-API：[M+H] +＝460.27。
实施例175化合物Z437的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000287
步骤一：将(S)-叔丁基2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(50mg，0.15mmol)溶于乙醇(0.5mL)，再加入1，6-二噁螺[2.5]辛烷(34mg，0.30mmol)和三乙胺(45mg，0.44mmol)，加热至75℃反应16小时。反应液旋干，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到产物(87mg，粗品)。ES-API：[M+H] +＝451.3。
步骤二：将(S)-叔丁基2-(6-氯-2-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(87mg，0.19mmol)溶于二氧六环/水(2mL/0.4mL)中，加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(60mg，0.23mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(14mg，0.019mmol)和碳酸钾(53mg，0.38mmol)，加热至100℃反应2小时。反应完成后，反应液旋干，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到产物(90mg，收率：85％)。ES-API：[M+1] +＝547.3。
步骤三：将(S)-叔丁基2-(2-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(90mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应1小时。反应完成后，反应液旋干，用二氯甲烷和饱和碳酸钠水溶液萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝8/1)得到产物(S)-4-((6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇(Z437，25.2mg，收率：34％)ES-API：[M+1] +＝447.3。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.33-11.27(m，1H)，8.42(d，J＝2.0Hz，1H)，8.05(d，J＝2.0Hz，1H)，7.67(d，J＝1.6Hz，1H)，7.29-7.25(m，1H)，7.24-7.20(m，1H)，4.32-4.21(m，1H)，4.17-4.10(m，1H)，3.88-3.81(m，1H)，3.72-3.55(m，6H)，3.14-3.09(m，1H)，2.92-2.82(m，4H)，2.80-2.74(m，1H)，2.28(s，3H)，2.21-2.09(m，1H)，1.87-1.71(m，2H)，1.65-1.56(m，2H)，1.47-1.39(m，3H).
实施例176化合物Z339的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000288
步骤一：向4-氯-2，6-二甲基-嘧啶(1g，7.01mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯(595.63mg，1.40mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(321.11mg，350.67μmol)，氰化锌(494.10mg，4.21mmol)，锌粉(91.17mg，1.40mmol)，混合物在25℃搅拌0.5小时，然后在90℃搅拌1小时。通过LCMS监测反应完全，反应液用乙酸乙酯/水处理，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(0-20％乙酸乙酯在石油醚中)，得到黄色固体产物2，6-二甲基嘧啶-4-甲腈(450.00mg，产率48.19％)。ES-API：[M+1] +＝134.1。
步骤二：向2，6-二甲基嘧啶-4-甲腈(350mg，2.63mmol)的乙醇(4mL)/水(2mL)溶液中加入氢氧化钠(1.05g，26.29mmol)，将混合物在90℃下搅拌2小时。LCMS监测反应完全，反应液用乙酸乙酯/水处理，然后除去水，冷冻干燥，得到黄色固体产物2，6-二甲基嘧啶-4-羧酸(400.00mg，粗品)。ES-API：[M+1] +＝153.1。
步骤三：将2，6-二甲基嘧啶-4-甲酸(400mg，2.63mmol)的(4M)盐酸/甲醇(10mL)溶液在25℃下搅拌2小时。通过LCMS监测反应完全，旋干除去溶剂，用乙酸乙酯/水处理，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(0-40％乙酸乙酯在石油醚中)，得到黄色固体状的产物2，6-二甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(280.00mg，产率64.09％)。ES-API：[M+1] +＝167.1。
步骤四：将2，6-二甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(280mg，1.68mmol)溶在四氢呋喃(2mL)/甲醇(1mL)/水(2mL)中，加入一水合氢氧化锂(353.6mg，8.42mmol)，在25℃下搅拌2小时。通过LCMS监测反应完全，旋干除去溶剂，用乙酸乙酯/水处理，然后除去水，冷冻干燥，得到黄色油状产物2，6-二甲基嘧啶-4-羧酸(256.00mg，粗品)，粗品经制备HPLC纯化(氨水)得(37mg，收率14.45％)，ES-API：[M+1] +＝153.1。
步骤五：向(S)-叔丁基2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(40mg，0.12mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入2，6-二甲基嘧啶-4-羧酸(36.13mg，0.24mmol)，1-丙基磷酸酐(229mg，0.36mmol，50％的乙酸乙酯溶液)，三乙胺(36.05mg，0.36mmol)，混合液在25℃下搅拌2小时。LCMS监测反应完全，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(流动相0-50％乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯/石油醚＝1/1，Rf＝0.3)得到产物(S)-2-(6-氯-2-(2，6-二甲基嘧啶-4-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(34mg，产率60.79％)。ES-API：[M+H-100] +＝471.3。
步骤六：向化合物(S)-2-(6-氯-2-(2，6-二甲基嘧啶-4-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(34mg，0.072mmol)的二氧六环/水(2mL/0.4mL的溶液中加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(22.36mg，0.087mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(5.19mg，0.007mmmol)，碳酸钾(29.89mg，0.22mmmol)，在氮气保护下将混合物加热110℃搅拌反应。通过LCMS监测反应完全，用乙酸乙酯/水处理，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(流动相0-10％甲醇/二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.6)得到产物(S)-叔丁基2-(2-(2，6-二甲基嘧啶-4-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(33mg，产率80.67％)。ES-API：[M+H] +＝567.4。
步骤七：向化合物(S)-叔丁基2-(2-(2，6-二甲基嘧啶-4-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(33mg，0.06mmol，)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)，常温搅拌1小时。通过LCMS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经制备HPLC纯化(色谱柱：Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相：A：纯化水(0.05％氨水)B：纯乙腈，流速：80mL/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)得到(S)-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(Z339，15.1mg，55.58％)，白色粉末。ES-API：[M+H] +＝467.3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.55-8.50(m，1H)，8.01-7.74(m，2H)，7.25-7.24(m，1H)，7.16-7.11(m，1H)，7.05(s，1H)，5.11-4.83(m，2H)，4.74-4.01(m，1H)，3.86- 3.08(m，4H)，3.07-2.80(m，2H)，2.76-2.72(m，3H)，2.59-2.54(m，3H)，2.31(s，3H)，2.25-1.93(m，4H).
实施例177化合物Z368的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000289
步骤一：将1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(47mg，0.37mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)，之后加入N，N-二异丙基乙胺(0.2mL)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(353mg，0.93mmol)，搅拌1分钟，加入(S)-2-(6-氯异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.1g，0.31mol)，室温搅拌12小时。反应完后，加入到冰水(5mL)中，用乙酸乙酯(5mLX3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到(S)-2-(6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.12g)，黄色油状物。ES-API：[M+H] +＝431.1。
步骤二：将(S)-2-(6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.12g，0.23mmol)溶于二氧六环(1mL)，加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(72mg，0.28mmol)，之后加入水(0.1mL)和碳酸钾(64mg，0.46mmol)，最后加入氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(17mg，0.02mmol)，加热搅拌12小时。反应完后，加入到冰水(5mL)中，用乙酸乙酯(5mLX3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到(S)-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.09g)，黄色油状物。ES-API：[M+H] +＝527.3。
步骤三：将(S)-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.1g)溶于乙酸乙酯(1mL)，加入盐酸乙酸乙酯(4.0mol/L，1.0mL)，室温搅拌12小时。反应完后，反应液浓缩，得到粗品用制备HPLC(盐酸)纯化得到(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-(吡咯烷-2-基)异吲哚啉-2-基)甲酮盐酸盐(Z368，25.76mg，收率31.8％)，白色固体。ES-API：[M+H] +＝427.3。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.46-8.50(m，1H)，8.29-8.22(m，2H)，8.04-8.03(m，1H)，7.72-7.71(m，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.19(s，1H)，5.28-5.21(m，2H)，5.05-5.02(m，2H)，4.27-4.23(m，1H)，4.00-3.98(m，3H)，3.29-3.27(m，1H)，3.24-3.05(m，1H)，2.37(s，3H)，2.35-2.33(m，1H)，2.04-1.98(m，3H).
实施例178化合物Z388的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000290
步骤一：0℃，氮气保护下，向3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.2g，1.35mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(0.55g，5.42mmol)和(4-硝基苯基)碳酰氯(0.33g，1.63mmol)，混合物升温至20℃并搅拌3小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10∶90)得到(4-硝基苯基)3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(0.3g，产率75.59％)，为黄色固体。ES-API：[M+1] +＝279.1。
步骤二：向(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70mg，0.21mmol)N，N-二甲基乙酰胺(1mL)的溶液中加入(4-硝基苯基)3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(86.74mg，0.31mmol)和碳酸钾(57.44mg，0.42mmol)，混合物升温至150℃并搅拌3小时。LCMS监测反应完全，反应用水稀释并用乙酸乙酯萃取，合并的有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到叔丁基(S)-2-[6-氯-2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(70.00mg，产率70.77％)，为黄色油状物。ES-API：[M+1] +＝476.3。
步骤三：向叔丁基(S)-2-[6-氯-2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(70mg，0.15mmol)的二氧六环/水(4mL/0.8mL)溶液中，加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(45.55mg，0.18mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(10.6mg，14.71μmol)和碳酸钾(60.88mg，0.44mmol)，加热至100℃反应1小时。反应完成后，反应液旋干，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物叔丁基(S)-2-[6-(3-甲基-1H-吡咯烷[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(70.00mg，产率83.26％)，为黄色油状物.ES-API：[M+1] +＝572.4。
步骤四：将叔丁基(S)-2-[6-(3-甲基-1H-吡咯烷[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(70mg，0.12mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)中，加入三氟乙酸(2.0mL)，室温反应1小时。反应完成后，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝8/1)得到产物(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-((S)-吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(Z388，16.30mg，产率28.23％)，为白色固体。ES-API：[M+1] +＝472.4 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.28(s，1H)，8.48(d，J＝2.0Hz，1H)，8.01(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72(d，J＝1.4Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.11(s，1H)，4.72(d，J＝16.4Hz，1H)，4.60(d，J＝16.4Hz，1H)，4.46-4.32(m，1H)，3.95(s，2H)，3.81(d，J＝10.7Hz，2H)，3.71-3.54(m，4H)，3.38-3.27(m，1H)，3.14-2.94(m，4H)，2.34(s，3H)，2.31-2.25(m，1H)，2.05-1.85(m，7H)，1.81-1.64(m，1H).
实施例179化合物Z389的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000291
步骤一：0℃，氮气保护下，向8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(0.2g，1.35mmol)的无水二氯甲烷(6mL)溶液中加入三乙胺(0.55g，5.42mmol)和(4-硝基苯基)碳酰氯(0.33g，1.63mmol)，混合物升温至20℃并搅拌3小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10∶90)得到(4-硝基苯基)8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸盐(0.3g，产率79.57％)，为黄色固体。ES-API：[M+1] +＝279.1。
步骤二：向(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70mg，0.21mmol)N，N-二甲基乙酰胺(1mL)的溶液中加入(4-硝基苯基)8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸盐(86.74mg，0.31mmol)和碳酸钾(57.44mg，0.42mmol)，混合物升温至150℃并搅拌3小时。LCMS监测反应完全，反应用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到叔丁基(2S)-2-[6-氯-2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(70.00mg，产率70.77％)，为黄色油状物。ES-API：[M+1] +＝476.3。
步骤三：向叔丁基(2S)-2-[6-氯-2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(70mg，0.15mmol)的二氧六环/水(4mL/0.8mL)溶液中，加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(45.55mg，0.18mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(10.6mg，14.71μmol)和碳酸钾(60.88mg，0.44mmol)，加热至100℃反应1小时。反应完成后，反应液旋干，得到的粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物叔丁基(S)-2-[6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(70.00mg，产率83.26％)，为黄色油状物.ES-API：[M+1] +＝572.5。
步骤四：将叔丁基(S)-2-[6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(70mg，0.12mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)中，加入三氟乙酸(2.0mL)。室温反应1小时。反应完成后，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝8/1)得到产物(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-((S)-吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(Z389，27.10mg，产率46.93％)，为白色固体。ES-API：[M+1] +＝472.4。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.77(s，1H)，8.42(s，1H)，7.78(s，2H)，7.00(s，2H)，4.93-4.86(m，1H)，4.53-4.25(m，4H)，3.79-3.72(m，1H)，3.63-3.37(m，4H)，3.32-3.20(m，2H)，3.12-3.04(m，1H)，2.92-2.76(m，1H)，2.64-2.55(m，1H)，2.50-2.29(m， 3H)，2.24(s，3H)，2.22-2.10(m，1H)，1.99-1.75(m，4H).
实施例180化合物Z357-1，Z357-2的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000292
步骤一：0℃，氮气保护下，向(S)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(0.25g，1.82mmol)无水二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(0.4g，3.64mmol)和(4-硝基苯基)碳酰氯(0.48g，2.18mmol)，混合物升温至20℃并搅拌3小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10∶90)得到(4-硝基苯基)(S)-3-甲氧基吡咯烷-1-羧酸盐(0.4g，产率82.59％)，为黄色固体。ES-API：[M+1] +＝267.0。
步骤二：向(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70mg，0.21mmol)N，N-二甲基乙酰胺(1mL)的溶液中加入(4-硝基苯基)(S)-3-甲氧基吡咯烷-1-羧酸盐(82.99mg，0.31mmol)和碳酸钾(57.44mg，0.42mmol)，混合物升温至150℃并搅拌3小时。LCMS监测反应完全，反应用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到(S)-2-(6-氯-2-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70.00mg，产率72.6％)，为黄色油状物。ES-API：[M+1] +＝464.3。
步骤三：向(S)-2-(6-氯-2-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70mg，0.15mmol)的二氧六环/水(4mL/0.8mL)溶液中，加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(46.73mg，0.18mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(10.9mg，15.09μmol)和碳酸钾(62.46mg，0.45mmol)，加热至100℃反应1小时。反应完成后，反应液旋干，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物叔丁基(S)-2-[2-[(S)-3-甲氧基吡咯烷-1-羰基]-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(45.00mg，产率53.29％)，为黄色油状物。ES-API：[M+1] +＝560.5。
步骤四：将叔丁基(S)-2-[2-[(S)-3-甲氧基吡咯烷-1-羰基]-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(45mg，80.40μmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)中，加入三氟乙酸(1.0mL)，室温反应1小时。反应完成后，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝8/1)得到产物((S)-3-甲氧基吡咯-1-基)(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-((S)-吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(Z357-1，10.30mg，产率27.88％)，为白色固体。ES-API：[M+1] +＝460.3
Figure PCTCN2022079153-appb-000293
步骤一：0℃，氮气保护下，(R)-3-甲氧基吡咯烷(0.2g，1.98mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中加入 三乙胺(0.4g，3.95mmol)和(4-硝基苯基)碳酰氯(0.48g，2.37mmol)。混合物升温至20℃并搅拌3小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10∶90)得到(R)-4-硝基苯基3-甲氧基吡咯烷-1-羧酸盐(0.4g，产率75.98％)，为黄色固体。ES-API：[M+1] +＝267.0。
步骤二：向(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70mg，0.21mmol)N，N-二甲基乙酰胺(1mL)的溶液中加入(R)-4-硝基苯基3-甲氧基吡咯烷-1-羧酸盐(82.99mg，0.31mmol)和碳酸钾(57.44mg，0.42mmol)，混合物升温至150℃并搅拌3小时。LCMS监测反应完全，反应用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到的粗品经制备薄层色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到(S)-2-(6-氯-2-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70.00mg，产率72.6％)，为黄色油状物。ES-API：[M+1] +＝464.4。
步骤三：向(S)-2-(6-氯-2-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70mg，0.15mmol)的二氧六环/水(2mL/0.4mL)溶液中，加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(46.73mg，0.18mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(10.86mg，15.09μmol)和碳酸钾(62.46mg，0.45mmol)，加热至100℃反应2小时。反应完成后，反应液旋干，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物(S)-叔丁基2-(2-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(55.00mg，产率65.14％)，为黄色油状物.ES-API：[M+1] +＝560.5。
步骤四：将(S)-叔丁基2-(2-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(55mg，0.10mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)中，加入三氟乙酸(1.0mL)，室温反应1小时。反应完成后，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝8/1)得到产物((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-((S)-吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(Z357-2，13.20mg，产率30.15％)，为白色固体。ES-API：[M+1] +＝460.4。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.09(s，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.02(d，J＝2.0Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.28(s，1H)，7.09(s，1H)，4.63(d，J＝16.3Hz，1H)，4.51-4.37(m，2H)，3.99-3.94(m，1H)，3.67-3.54(m，3H)，3.53-3.42(m，3H)，3.34(s，3H)，3.32-3.25(m，1H)，3.15-2.92(m，3H)，2.35(s，3H)，2.34-2.24(m，1H)，2.07-1.85(m，5H)，1.77-1.66(m，1H).
实施例181化合物Z358-2和化合物Z358-1的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000294
步骤一：0℃，氮气保护下，向(R)-3-甲基吗啉(0.2g，1.98mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(0.4g，3.95mmol)和(4-硝基苯基)碳酰氯(0.48g，2.37mmol)，混合物升温至20℃并搅拌3小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10∶90)得到(4-硝基苯基)(R)-3-甲基吗啉-4-羧酸酯(0.47g，产率89.28％)，为黄色固体。ES-API：[M+1] +＝267.0。
步骤二：向(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70mg，0.21mmol)N，N-二甲基乙酰胺(1mL)的溶液中加入(4-硝基苯基)(R)-3-甲基吗啉-4-羧酸酯(82.99mg，0.31mmol)和碳酸钾(57.44mg，0.42mmol)，混合物升温至130℃并搅拌3小时。LCMS监测反应完全，反应用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经制备薄层色谱柱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到叔丁基(S)-2-[6-氯-2-[(R)-3-甲基吗啉-4-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(70.00mg，产率72.6％)，为黄色油状物。ES-API：[M+1] +＝464.4。
步骤三：向叔丁基(S)-2-[6-氯-2-[(R)-3-甲基吗啉-4-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(70mg，0.15mmol)的二氧六环/水(2mL/0.4mL)溶液中，加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(46.73mg，0.18mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(10.86mg，15.09μmol)和碳酸钾(62.46mg，0.45mmol)，加热至100℃反应2小时。反应完成后，反应液旋干，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物叔丁基(S)-2-[2-[(R)-3-甲基吗啉-4-羰]-6-(3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(60.00mg，产率71.06％)，为黄 色油状物.ES-API：[M+1] +＝560.5。
步骤四：将叔丁基(S)-2-[2-[(R)-3-甲基吗啉-4-羰]-6-(3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(60mg，0.11mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)中，加入三氟乙酸(1.0mL)，室温反应1小时。反应完成后，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝8/1)得到产物(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-((S)-吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)((R)-3-甲基吗啉)甲酮(Z358-2，18.9mg，产率38.36％)，为白色固体。ES-API：[M+1] +＝460.4。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.55(s，1H)，8.48(d，J＝2.0Hz，1H)，8.01(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.28(s，1H)，7.10(s，1H)，4.67-4.43(m，2H)，4.44-4.33(m，1H)，3.87-3.78(m，2H)，3.73-3.67(m，1H)，3.67-3.52(m，3H)，3.49-3.39(m，1H)，3.39-3.26(m，3H)，3.13-2.94(m，3H)，2.35(s，3H)，2.33-2.24(m，1H)，2.05-1.84(m，2H)，1.79-1.68(m，1H)，1.32(d，J＝6.8Hz，3H).
Figure PCTCN2022079153-appb-000295
步骤一：0℃，氮气保护下，向(S)-3-甲基吗啉(0.2g，1.98mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(0.4g，3.95mmol)和(4-硝基苯基)碳酰氯(0.48g，2.37mmol)，混合物升温至20℃并搅拌3小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10∶90)得到(4-硝基苯基)(S)-3-甲基吗啉-4-羧酸酯(0.45g，产率85.48％)，为黄色固体。ES-API：[M+1] +＝267.0。
步骤二：向(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70mg，0.21mmol)N，N-二甲基乙酰胺(1mL)的溶液中加入(4-硝基苯基)(S)-3-甲基吗啉-4-羧酸酯(82.99mg，0.31mmol)和碳酸钾(57.44mg，0.42mmol)，混合物升温至150℃并搅拌3小时。LCMS监测反应完全，反应用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到叔丁基(S)-2-[6-氯-2-[(S)-3-甲基吗啉-4-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(60.00mg，产率62.23％)，为黄色油状物。ES-API：[M+1] +＝464.4。
步骤三：向叔丁基(S)-2-[6-氯-2-[(S)-3-甲基吗啉-4-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(60mg，0.13mmol)的二氧六环/水(4mL/0.8mL)溶液中，加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(40.05mg，0.16mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(9.31mg，12.93μmol)和碳酸钾(53.53mg，0.39mmol)，加热至100度反应1小时。反应完成后，反应液旋干，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物叔丁基(S)-2-[2-[(S)-3-甲基吗啉-4-羰]-6-(3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(60.00mg，产率82.90％)，为黄色油状物.ES-API：[M+1] +＝560.5。
步骤四：将叔丁基(S)-2-[2-[(S)-3-甲基吗啉-4-羰]-6-(3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(60mg，0.11mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)中，加入三氟乙酸(2.0mL)，室温反应1小时。反应完成后，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝8/1)得到产物(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-((S)-吡咯-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)((S)-3-甲基吗啉)甲酮(Z358-1，13.50mg，产率27.40％)，为白色固体。ES-API：[M+1] +＝460.4。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.96(s，1H)，8.48(d，J＝2.1Hz，1H)，8.02(d，J＝2.1Hz，1H)，7.72(d，J＝1.7Hz，1H)，7.28(d，J＝1.4Hz，1H)，7.12(s，1H)，4.61(d，J＝16.4Hz，1H)，4.49(d，J＝16.4Hz，1H)，4.38(t，J＝7.6Hz，1H)，3.86-3.78(m，2H)，3.73-3.69(m，1H)，3.66-3.48(m，4H)，3.41-3.26(m，3H)，3.13-2.98(m，3H)，2.35(s，3H)，2.32-2.25(m，1H)，2.04-1.86(m，2H)，1.78-1.67(m，1H)，1.32(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例182化合物Z361的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000296
步骤一：将(4-硝基苯基)碳酰氯(350.02mg，1.74mmol)在二氯甲烷(10mL)的溶液中冰浴冷却，然后依次加入三乙胺(351.43mg，3.47mmol)和3，3-二甲基吗啉(200mg，1.74mmol)，使所得混合物升温至室温并搅拌3小时。旋干除去溶剂得到粗产物，通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到4-硝基苯基3，3-二甲基吗啉-4-羧酸酯(280mg，收率：56.38％)。ES-API：[M+H] +＝281.11。
步骤二：(4-硝基苯基)3，3-二甲基吗啉-4-羧酸酯(52.63mg，187.78μmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液加入二异丙基乙基胺(97.07mg，751.12μmol)和(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(63.25mg，187.78μmol)，使所得混合物升温至130℃并搅拌5小时。旋干除去溶剂得到粗产物，通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/)纯化，得到黄色油状的叔丁基2-[6-氯-2-(3，3-二甲基吗啉-4-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(33mg，收率：33％)。ES-API：[M+H] +＝478.25。
步骤三：叔丁基2-[6-氯-2-(3，3-二甲基吗啉-4-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(36.06mg，75.43μmol)，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(44.06mg，170.69μmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(10.24mg，14.22μmol)和碳酸钾(39.32mg，0.28mmol)溶于1，4-二氧六环溶液(1mL)和水(0.1mL)，升温至100℃反应2小时。反应完成后，反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经薄层析柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物叔丁基(S)-2-[2-(3，3-二甲基吗啉-4-羰基)-6-(3-甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(30.00mg，收率：34.92％)。ES-API：[M+H] +＝574.34。
步骤四：叔丁基(S)-2-[2-(3，3-二甲基吗啉-4-羰基)-6-(3-甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢-1H-异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(30mg，49.68μmol)溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸溶液(2mL)，室温搅拌1小时。反应完成后，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品经薄层析柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝5/1)得到产物(S)-(3，3-二甲基吗啉[6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-[吡咯烷-2-基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]甲酮(Z361，8.20mg，16.97μmol，收率38.94％)白色固体。ES-API：[M+H] +＝474.29。
实施例183化合物Z343的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000297
步骤一：向(S)-叔丁基2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，296.86μmol)的二氧六环(1mL)溶液中加入2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯(27.12mg，59.37μmol)、甲磺酸(2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯基)(2-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(49.72mg，59.37μmol)、碳酸钾(123.12mg，890.59μmol)、4-溴-2，6-二甲基吡啶(165.69mg，890.59μmol)，在130℃下，反应15小时。LCMS监测反应完全，加水 淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(0-5％甲醇在二氯甲烷中)得到产物(S)-叔丁基2-(6-氯-2-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(95mg，产率65.2％)。ES-API：[M+H] +＝442.2。
步骤二：将化合物(S)-叔丁基2-(6-氯-2-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，226.24μmol)溶于二氧六环/水(2mL/0.4mL)中，加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(69.77mg，270.29mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(16.28mg，22.62μmol)和碳酸钾(93.67mg，678μmol)，加热至100℃反应2小时。反应液用二氯甲烷/水萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物(S)-叔丁基2-(2-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(90mg，产率66.6％)。ES-API：[M+H] +＝538.4。
步骤三：(S)-叔丁基2-(2-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(55mg，102.9μmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应1小时。反应完成后，反应液旋干，用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物(S)-2-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(Z343，12mg，收率：21.95％)。(Rf＝0.4，二氯甲烷/甲醇＝10/1)。ES-API：[M+1] +＝438.2。
实施例184化合物Z261的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000298
步骤一：将甲氧基乙酸(26.79mg，297.37umol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入N，N-二异丙基乙胺和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(306.23mg，805.38umol)，搅拌1分钟，之后加入(S)-2-(6-氯异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.08g，247.81umol)，室温搅拌12小时。反应完后，加入到冰水(5mL)中，用乙酸乙酯(5mLX3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到(S)-2-(6-氯-2-(2-甲氧基乙酰基)异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.09g)，黄色的油状物。ES-API：[M+H] +＝395.2。
步骤二：将(S)-2-(6-氯-2-(2-甲氧基乙酰基)异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.09g，227.91umol)溶于二氧六环(1mL)，加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(64.71mg，250.70umol)，加入0.1水(0.1mL)和碳酸钾(94.50mg，683.73umol)，最后加入氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(16.42mg，22.79umol)，加热搅拌12小时。反应完后，加入到冰水(5mL)中，之后用乙酸乙酯(5mLX3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到叔丁基(S)-2-(2-(2-甲氧基乙酰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.1g)，黄色的油状物。ES-API：[M+H] +＝491.3。
步骤三：将(S)-2-(2-(2-甲氧基乙酰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.1g)溶于乙酸乙酯(1mL)，加入盐酸乙酸乙酯(4.0M，1.0mL)，室温搅拌12小时。反应完后，反应液浓缩。得到粗品用制备HPLC(盐酸)得到(S)-2-甲氧基-1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-(吡咯烷-2-基)异吲哚啉-2-基)乙-1-酮盐酸盐(Z261，17.8mg，产率22.4％)白色固体。ES-API：[M+H] +＝391.2。
实施例185化合物Z262的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000299
步骤一：将5-氨基异吲哚啉-1，3-二酮(200g，1.23mmol)溶于的N，N-二甲基甲酰胺(350mL)和二氧六环(1000mL)，缓慢加入N-氯代的琥珀酰亚胺(164.12g，1.23mol)，室温搅拌16小时。反应完后，反应液慢慢的倒入冰水中，过滤，得到5-氨基-6-氯异吲哚啉-1，3-二酮(230g)，黄色固体。ES-API：[M+H+]＝197.1。
步骤二：将5-氨基-6-氯异吲哚啉-1，3-二酮(230g，1.17mol)溶于的N，N-二甲基甲酰胺(1200mL)，之后缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(249.88g，1.40mol)，室温搅拌2小时。反应完后，将反应液慢慢的倒入到冰水中，过滤，得到5-氨基-4-溴-6-氯异吲哚啉-1，3-二酮(280g)，黄色固体。ES-API：[M+H+]＝275.0，277.0。
步骤三：将5-氨基-4-溴-6-氯异吲哚啉-1，3-二酮(285g，1.03mol)加入到硫酸(57.47mL)中，温度控制在0-5℃，分批加入亚硝酸钠(214.13g，3.1mmol)，温度控制在0-5℃搅拌0.5小时，慢慢滴加亚磷酸(132.38g，50％水溶液，1.03mol)，0-5℃下搅拌2小时。反应结束后，将反应液慢慢的倒入冰水中，过滤，得到4-溴-6-氯异吲哚啉-1，3-二酮(170g)，黄色固体。ES-API：[M+H+]＝259.9。
步骤四：氮气保护下，将4-溴-6-氯异吲哚啉-1，3-二酮(66g，253.39mmol)加入到四氢呋喃(350mL)中，在0-10℃下滴加1M硼烷的四氢呋喃(1.52L)，加热至80℃搅拌36小时。反应完后，加入的甲醇(500mL)，浓缩，得到4-溴-6-氯-异吲哚啉(40g)。ES-API：[M+H] +＝231.8，233。
步骤五：将4-溴-6-氯-异吲哚啉(80g，344.08mmol)加入到四氢呋喃(560mL)溶液中，加入碳酸钾(237.77g，1.72mol)，降温至0℃后，慢慢加入氯乙酰(36.83mL，516.12mmol)，室温搅拌12小时。反应完后，慢慢加入到冰水(800mL)中，用乙酸乙酯(100mLX3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到1-(4-溴-6-氯-异吲哚啉)-2-乙酮(50g)。ES-API：[M+H] +＝276.0，274.0。
步骤六：将1-(4-溴-6-氯-异吲哚啉)-2-乙酮(50g，182.12mmol)和乙烯基三氟硼酸钾(48.79g，364.21mmol)加入到乙醇(350mL)溶液中，之后加入三乙胺(25.35mL，182.12mmol)，氮气置换三次，最后加入[1，1双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(7.44g，9.11mmol)，加热至80℃反应16个小时。反应完后，慢慢倒入冰水(800mL)中，用乙酸乙酯(200mLX3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经快速硅胶柱(0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到1-(6-氯-4-乙烯基-异吲哚啉)-2-乙酮(30g，收率74％)，黄色油状物。ES-API：[M+H] +＝222.1。
步骤七：将1-(6-氯-4-乙烯基-异吲哚啉)-2-乙酮(30g，135.33mmol)加入到四氢呋喃(90mL)和水(40mL)中，加入高碘酸钠(173.67g，811.97mmol)和锇酸钾二水合物(997.25mg，2.71mmol)，室温搅拌12个小时。反应完后，过滤，将液体慢慢倒入冰水(400mL)中，用乙酸乙酯(200mLx3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到2-乙酰-6-氯-异吲哚啉-4-甲醛(20g，收率66％)，黄色的固体。ES-API：[M+H] +＝224.1。
步骤八：将2-乙酰-6-氯-异吲哚啉-4-甲醛(20g，135.33mmol)溶于到二氯甲烷(140mL)，之后加S-(-)-2- 甲基-2-丙亚磺酰胺(13.01g，103.71mmol)和钛酸四乙酯(61.19g，2.68mmol)，室温搅拌12个小时。反应完后，过滤，慢慢加入到冰水(100mL)中，用二氯甲烷(500mLX3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到(E，S)-N-[(2-乙酰基-6-氯异吲哚啉-4-基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(21g)，黄色固体。ES-API：[M+H] +＝327.1。
步骤九：将(E，S)-N-[(2-乙酰基-6-氯异吲哚啉-4-基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(11g，33.66mmol)溶于四氢呋喃(75mL)，氮气置换三次，降温到-70℃，加入(1，3-二氧六环-2-乙基)溴化镁(0.5M，134.62mL)，搅拌2小时。反应完后，过滤，慢慢加入到氯化铵水溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(80mLx3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到(S)-N-((S)-1-(2-乙酰基-6-氯异吲哚啉-4-基)-3-(1，3-二噁烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(12.5g)，黄色固体。ES-API：[M+H] +＝443.1。
步骤十：将(S)-N-((S)-1-(2-乙酰基-6-氯异吲哚啉-4-基)-3-(1，3-二噁烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(12g，27.09mmol)溶于三氟乙酸(60mL)，加入水(3mL)，室温搅拌0.5小时后，加入三乙基硅烷(31.50g，270.88mmol)，室温搅拌12小时。反应完后，直接浓缩得到(S)-1-(6-氯-4-(吡咯烷-2-基)异吲哚-2-基)乙烷-1-酮(7.0g)，黄色油状物。ES-API：[M+H] +＝265.1。
步骤十一：将(S)-1-(6-氯-4-(吡咯烷-2-基)异吲哚-2-基)乙烷-1-酮(7.0g，27.09mmol)溶于四氢呋喃(14mL)，之后加入三乙胺(11mL)和二碳酸二叔丁酯(9.11mL)，室温搅拌12小时。反应完后，慢慢的加入到冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(30mLx3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到(S)-2-(2-乙酰基-6-氯异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(6.0g，收率62％。)，黄色油。ES-API：[M+H] +＝365.0。
步骤十二：将(S)-2-(2-乙酰基-6-氯异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.0g，5.48mmol)溶于乙醇(14mL)，之后加入10％氢氧化钠(3mL)，加热至95℃搅拌12小时。反应完后，反应液浓缩，之加入到冰水(20mL)中，用乙酸乙酯(15mLx3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到(S)-2-(6-氯异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.5g)，黄色的泡沫状固体。ES-API：[M+H] +＝322.9。
步骤十三：将2，6-二甲基异烟酸(93mg，0.60mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入N，N-二异丙基乙胺和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(306mg，0.8mmol)，搅拌1分钟，加入(S)-2-(6-氯异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.13g，0.4mmol)，室温搅拌12小时。反应完后，加入到冰水(5mL)中，用乙酸乙酯(5mLx3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到(S)-2-(6-氯-2-(2，6-二甲基异烟酰基)异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.18g)，黄色油状物。ES-API：[M+H] +＝456.2。
步骤十四：将(S)-2-(6-氯-2-(2，6-二甲基异烟酰基)异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.18g，0.39mmol)溶于二氧六环(1mL)，加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(112mg，0.4mmol)，加入水(0.1mL)和碳酸钾(164mg，1.18mmol)，最后加入氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(28.45mg，0.04mmol)，加热搅拌12小时。反应完后，加入到冰水(5mL)中，用乙酸乙酯(5mLX3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到(S)-2-(2-(2，6-二甲基异烟酰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.2g)，黄色的油状物。ES-API：[M+H] +＝552.3。
步骤十五：将(S)-2-(2-(2，6-二甲基异烟酰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.2g)溶于乙酸乙酯(1mL)，加入盐酸乙酸乙酯(4.0M，1.0mL)，室温搅拌12小时。反应完后，反应液浓缩，得到粗品用制备HPLC(盐酸)纯化得到(S)-(2，6-二甲基吡啶-4-基)(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-(吡咯烷-2-基)异吲哚啉-2-基)甲酮盐酸盐(Z262，59.48mg，收率36.3％)，白色固体。ES-API：[M+H] +＝452.1。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ9.08-9.06(m，1H)，8.82(s，1H)，8.12-8.06(m，1H)，7.96-7.80(m，3H)，7.55-7.54(m，1H)，5.28-5.14(m，2H)，5.02-4.99(m，1H)，4.87-4.83(m，1H)，4.65-4.64(m，1H)，3.71-3.47(m，2H)，2.87-2.86(6H)，2.53-2.51(m，1H)，2.49-2.48(m，3H)，2.46-2.13(m，3H).
实施例186化合物Z438的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000300
步骤一：将3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.0g，4.80mmol)溶解在乙腈(10mL)中并在室温下搅拌，向该溶液中加入2-碘丙烷(1.23g，7.21mmol)，随后加入碳酸钾(1.0g，7.21mmol)，反应混合物在80℃搅拌6小时。LCMS监测反应完全，加水淬灭反应并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经薄层色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到1-异丙基-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸乙酯(0.1g，产率8％)，为黄色油状物。ES-API：[M+1] +＝251.1。
步骤二：向1-异丙基-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸乙酯(0.1g，0.4mmol)在甲醇/水(6mL/1mL)中的溶液中加入氢氧化钠(79.92mg，2.00mmol)，混合物在20℃搅拌3小时。反应混合物浓缩，然后用水稀释，用1N盐酸调pH至3，形成沉淀物，过滤，固体干燥，得1-异丙基-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(70.00mg，粗品)，白色固体。ES-API：[M+1] +＝223.0。
步骤三：向(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70mg，0.21mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入1-异丙基-5-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(69.25mg，311.71μmol)，1-丙基磷酸酐(197mg，0.31mmol，50％的乙酸乙酯溶液，三乙胺(63.08mg，623.41μmol)，混合液在25℃下搅拌2小时。LCMS监测反应完全，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到产物叔丁基(S)-2-[6-氯-2-[1-异丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(60.00mg，产率53.37％)，为黄色油状物。ES-API：[M+1-100] +＝441.2。
步骤四：将叔丁基(S)-2-[6-氯-2-[1-异丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(60mg，0.11mmol)溶于二氧六环/水(4mL/0.8mL)中，加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(34.35mg，133.09μmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(7.99mg，11.09μmol)和碳酸钾(45.91mg，332.71μmol)，加热至100℃反应1小时。反应完成后，反应液旋干，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物叔丁基(S)-2-[2-[1-异丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羰基]-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(55.00mg，产率77.89％)，为黄色油状物.ES-API：[M+1] +＝637.4。
步骤五：将叔丁基(S)-2-[2-[1-异丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羰基]-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(55mg，86.38μmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)中，加入三氟乙酸(2.0mL)，室温反应1小时。反应完成后，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物(S)-[1-异丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-[吡咯烷-2-基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]甲酮(Z438，18.00mg，产率38.83％)，为黄色固体。ES-API：[M+1] +＝537.3  1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.61-9.38(m，1H)，8.55-8.49(m，1H)，8.02-7.98(m，1H)，7.84(s，1H)，7.61-7.59(m，1H)，7.23(s，1H)，7.09(s，1H)，5.05(d，J＝17.6Hz，1H)，4.89(d，J＝17.5Hz，1H)，4.73-4.65(m，2H)，4.45(t，J＝5.0Hz，1H)，4.19-3.98(m，1H)，3.63-3.53(m，1H)，3.41-3.33(m，1H)，3.21-2.85(m，3H)，2.34(s，3H)，2.12-1.98(m，1H)，1.94-1.87(m，1H)，1.81-1.68(m，1H)，1.55(d，J＝5.8Hz，6H).
实施例187化合物Z344的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000301
步骤一：向(S)-叔丁基2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，296.86μmol)的二氧六环(1mL)溶液中加入2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯(27.12mg，59.37μmol)、甲磺酸(2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯基)(2-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(49.72mg，59.37μmol)、碳酸钾(123.12mg，890.59μmol)、4-碘-2-甲氧基吡啶(209.31mg，890.59μmol)，在130℃下反应15小时。LCMS监测反应完全，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(0-5％甲醇在二氯甲烷中)得到产物(S)-叔丁基2-(6-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(90mg，收率61.5％)。ES-API：[M+H] +＝444.3。
步骤二：将化合物化合物(S)-叔丁基2-(6-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，225.24μmol)溶于二氧六环/水(2mL/0.4mL)中，加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(69.77mg，270.29mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(16.21mg，22.5μmol)和碳酸钾(96.7mg，675μmol)，加热至100℃反应2小时。用二氯甲烷/水萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物(S)-叔丁基2-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(90mg，收率68.1％)。ES-API：[M+H] +＝539.5。
步骤三：(S)-叔丁基2-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(75mg，139μmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应1小时。反应完成后，反应液旋干，加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物(S)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(Z344，20mg，收率：40.95％)。ES-API：[M+1] +＝440.3。
实施例188化合物Z348的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000302
步骤一：将3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.0g，4.80mmol)溶解在乙腈(10mL)中并在室温下搅拌，向该溶液中加入2-碘丙烷(1.23g，7.21mmol)，随后加入碳酸钾(1.0g，7.21mmol)，将反应混合物在80℃搅拌6小时。LCMS监测反应完全，加水淬灭并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到1-异丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.9g，产率75％)，白色 固体。ES-API：[M+1] +＝251.1。
步骤二：向1-异丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.9g，3.60mmol)的甲醇/水(6mL/1mL)溶液中加入氢氧化钠(0.72mg，17.98mmol)，混合物在20℃搅拌3小时。反应混合物浓缩，然后用水稀释，用1N盐酸调pH至3，形成沉淀物，过滤，固体干燥，得1-异丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(0.6g，粗产品)，白色固体。ES-API：[M+1] +＝223.1。
步骤三：向(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70mg，0.21mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入1-异丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(92.33mg，0.42mmol)，1-丙基磷酸酐(197mg，0.31mmol，50％的乙酸乙酯溶液)，三乙胺(63.08mg，0.62mmol)，混合液在25℃下搅拌2小时。LCMS监测反应完全，加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到产物叔丁基(S)-2-[6-氯-2-[1-异丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(90mg，产率80.05％)，为黄色油状物。ES-API：[M+1-100] +＝441.2。
步骤四：将叔丁基(S)-2-[6-氯-2-[1-异丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(90mg，0.17mmol)溶于二氧六环/水(4mL/0.8mL)中，加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(51.53mg，0.2mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(11.98mg，16.64μmol)和碳酸钾(68.87mg，0.5mmol)，加热至100℃反应1小时。反应完成后，反应液旋干，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物叔丁基(S)-2-[2-[1-异丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羰基]-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(90mg，产率84.97％)，为黄色油状物.ES-API：[M+1] +＝637.5。
步骤五：将叔丁基(S)-2-[2-[1-异丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羰基]-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(90mg，0.14mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)中，加入三氟乙酸(2.0mL)，室温反应1小时。反应完成后，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物(S)-[1-异丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-[6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-[吡咯烷-2-基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]甲酮(Z348，27.6mg，产率36.39％)，为黄色固体。ES-API：[M+1] +＝537.3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.32(s，1H)，8.48(s，1H)，8.02(s，1H)，7.84-7.59(m，2H)，7.27(s，1H)，7.12(s，1H)，5.21-4.61(m，2H)，4.61-4.51(m，1H)，4.46-3.46(m，3H)，3.36-2.45(m，6H)，2.34(s，3H)，2.04-1.60(m，3H)，1.53(d，J＝5.9Hz，6H).
实施例189化合物Z350的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000303
步骤一：将(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，178.12μmol)在二氯甲烷(2mL)的溶液中加入2-(三氟甲基)-嘧啶-5-羧酸(41.06mg，213.74μmol)，1-丙基磷酸酐(52.63mg，267.18μmol)，三乙胺(0.05mL)，混合物在20℃下搅拌2小时。反应液旋干除去溶剂得到粗产物，通过硅胶柱层析柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到叔丁基(S)-2-[6-氯-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯，为黄色油状物(65.00mg，收率：67.85％)。ES-API：[M+H] +＝511.17。
步骤二：将叔丁基(S)-2-[6-氯-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(55.00mg，0.11mmol)，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(44.06mg，0.17mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(10.24mg，0.014mmol)和碳酸钾(39.32mg，0.28mmol)溶于1，4-二氧六环溶液(1mL)和水(0.1mL)，升温至100℃反应2小时。反应完成后，反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经薄层析柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到白色固体叔丁基(S)-2-[6-(3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(60.00mg，收率：66.06％)。ES-API：[M+H] +＝607.26。
步骤三：叔丁基(S)-2-[6-(3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(60.00mg，93.96μmol)溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸溶液(2mL)，室温搅拌1 小时。反应完成后，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品经薄层析柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝5/1)得到产物淡黄色固体(S)-[6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-[吡咯烷-2-基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲酮(Z350，18.80mg，收率44.13％)。ES-API：[M+H] +＝507.21。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.83-9.49(m，1H)，9.09-8.95(m，2H)，8.52-8.33(m，1H)，8.04-7.56(m，2H)，7.18(s，1H)，7.08(s，1H)，5.18-4.84(m，2H)，4.22-3.97(m，1H)，3.65-3.44(m，2H)，3.35-3.23(m，1H)，3.15-2.75(m，3H)，2.44-2.35(m，1H)，2.32(s，3H)，2.22-2.12(m，1H)，2.07-2.01(m，1H)，1.94-1.81(m，1H).
实施例190化合物Z354的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000304
步骤一：将(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，178.12μmol)在二氯甲烷(2mL)的溶液中加入1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸(29.95mg，213.74μmol)，1-丙基磷酸酐(169.8mg，267.18μmol，50％的乙酸乙酯溶液)，三乙胺(0.05mL)，混合物在20℃下搅拌2小时。反应液旋干除去溶剂得到粗产物，通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到叔丁基(S)-2-[6-氯-2-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(60.00mg，收率：69.72％)，为黄色油状物。ES-API：[M+H] +＝459.2。
步骤二：叔丁基(S)-2-[6-氯-2-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(50.00mg，0.11mmol)，3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(28.12mg，0.11mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(7.84mg，0.011mmol)和碳酸钾(30.11mg，0.22mmol)溶于1，4-二氧六环溶液(1mL)和水(0.1mL)，升温至100℃反应2小时。反应完成后，反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经薄层析柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到叔丁基(2)-2-[2-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(45.00mg，65.75μmol，收率：70.75％)，白色固体。ES-API：[M+H] +＝555.31。
步骤三：叔丁基(S)-2-[2-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸酯(45.00mg，65.75μmol)溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸溶液(2mL)，室温搅拌1小时。反应完成后，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品经薄层析柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝5/1)得到产物淡黄色固体(S)-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-[吡咯烷-2-基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-甲酮(Z354，22.80mg，收率54.53％)。ES-API：[M+H] +＝455.26。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.71(s，1H)，8.52(s，1H)，8.09-7.71(m，2H)，7.14(s，1H)，7.06-6.96(m，1H)，6.55-6.39(m，1H)，5.50-4.51(m，2H)，4.68-4.50(m，1H)，4.20-3.95(m，1H)，3.82(s，3H)，3.77-3.48(m，2H)，3.43-3.17(m，1H)，3.02-2.78(m，2H)，2.41-2.33(m，1H)，2.32-2.27(m，6H)，2.21-2.08(m，1H)，2.05-1.80(m，2H).
实施例191化合物Z349的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000305
步骤一：向(S)-叔丁基2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(60mg，0.18mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入2-甲基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸(73.43mg，0.36mmol)，1-丙基磷酸酐(337mg，0.53mmol，50％的乙酸乙酯溶液)，三乙胺(54.07mg，0.53mmol)，混合液在25℃下搅拌2小时。LCMS监测反应完全，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(流动相0-50％乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯/石油醚＝1/1)得到产物(S)-叔丁基2-(6-氯-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(40mg，收率42.78％)。ES-API：[M+H-100] +＝425.2。
步骤二：向化合物(S)-叔丁基2-(6-氯-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(40mg，0.076mmol)的二氧六环/水(2mL/0.4mL)的溶液中加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(23.60mg，0.09mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(5.48mg，0.008mmmol)，碳酸钾(31.55mg，0.23mmmol)，在氮气保护下，混合物加热到110℃搅拌反应。通过LCMS监测反应完全，反应液用乙酸乙酯/水处理，干无水硫酸钠燥，过滤浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(流动相0-10％甲醇/二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.6)得到产物(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(40mg，收率84.58％).ES-API：[M+H] +＝621.4。
步骤三：向化合物(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(40mg，0.06mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，常温搅拌1小时。通过LCMS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经制备HPLC纯化(色谱柱：Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相：A：纯化水(0.05％氨水)B：纯乙腈，流速：80mL/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温。色谱条件)得到(S)-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(2-甲基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲酮(Z349，17.9mg，收率53.36％)，白色粉末。ES-API：[M+H] +＝521.3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.90(s，1H)，8.83-8.75(m，1H)，8.51-8.46(m，1H)，8.04-7.98(m，1H)，7.84(s，1H)，7.32(s，1H)，7.09(s，1H)，5.44-4.44(m，2H)，4.44-4.36(m，1H)，4.20-3.86(m，1H)，3.56-3.42(m，1H)，3.38-3.27(m，1H)，3.20-2.89(m，3H)，2.88(s，3H)，2.35(s，3H)，2.12-1.81(m，4H).
实施例192化合物Z351的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000306
步骤一：向(S)-叔丁基2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(60mg，0.18mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入2-环丙基嘧啶-5-羧酸(58.48mg，0.36mmol)，1-丙基磷酸酐(337.1mg，0.53mmol，50％的乙酸乙酯溶液)，三乙胺(54.07mg，0.53mmol)，混合液在25℃下搅拌2小时。LCMS监测反应完全，加水淬灭反应， 二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(流动相0-50％乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯/石油醚＝1/1，Rf＝0.4)得到产物(S)-叔丁基2-(6-氯-2-(2-环丙基嘧啶-5-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(45mg，收率52.31％)。ES-API：[M+H] +＝483.3。
步骤二：向化合物(S)-叔丁基2-(6-氯-2-(2-环丙基嘧啶-5-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(45mg，0.093mmol)的二氧六环/水(2mL/0.4mL)的溶液中加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(28.86mg，0.11mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(6.7mg，0.009mmmol)，碳酸钾(38.57mg，0.238mmmol)，在氮气保护下混合物加热到110℃搅拌反应。通过LCMS监测反应完全，用乙酸乙酯/水处理，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(流动相0-10％甲醇/二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.6)得到产物(S)-叔丁基2-(2-(2-环丙基嘧啶-5-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(45mg，收率83.46％)。ES-API：[M+H] +＝579.5。
步骤三：向化合物(S)-叔丁基2-(2-(2-环丙基嘧啶-5-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(45mg，0.08mmol，)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，常温搅拌1小时。通过LCMS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经制备HPLC纯化(色谱柱：Ultimate XB-C18，50*250mm，10um，流动相：A：纯化水(0.05％氨水)B：纯乙腈，流速：80mL/min，梯度：在50分钟内，B/A＝20％-90％，波长：214nm，柱温：室温)得到(S)-(2-环丙基嘧啶-5-基)(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(Z351，17.6mg，收率47.29％)，白色粉末。ES-API：[M+H] +＝479.3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.58(s，1H)，8.70(s，2H)，8.48(s，1H)，8.01(s，1H)，7.86-7.59(m，1H)，7.10(s，1H)，5.12-4.82(m，2H)，4.53-3.94(m，1H)，3.94-3.59(m，2H)，3.41-2.92(m，4H)，2.34(s，3H)，2.11-1.59(m，4H)，1.35-1.07(m，5H).
实施例193化合物Z376的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000307
步骤一：3-(2-乙酰基-6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(1.1g，2.79mmol)经过SFC拆分(柱型：IC：5μm，4.6*250mm，流动相：二氧化碳∶异丙醇＝70∶30，流速：3mL/min，柱温：40℃，柱压：常压)得到两个异构体，其中一个异构体结构任意指定为：(S)-3-(2-乙酰基-6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(406mg，收率：37％，保留时间：8.10min，纯度100％，ee值：100％)，ES-API：[M+H] +＝395.0；另一个异构体结构任意指定为(R)-3-(2-乙酰基-6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(471mg，收率：43％，保留时间：9.83min，纯度100％，ee值：100％)。ES-API：[M+H] +＝395.1。
步骤二：将化合物(R)-3-(2-乙酰基-6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(471mg，1.19mmol)和氢氧化钠(167mg，4.18mmol)的乙醇(5mL)和水(1mL)在80℃搅拌过夜。反应结束后，反应液浓缩，并加入乙酸乙酯(30mL)。有机相用水(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到(R)-3-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(260mg，粗品)，不经纯化直接用于下一步反应。ES-API：[M+H] +＝353.0.
步骤三：将(R)-3-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啡啉-4-羧酸叔丁酯(90mg，255umol)和异氰酸乙酯(22mg，306umol，24uL)溶于二氯甲烷(1mL)中，然后加入N，N-二异丙基乙胺(66mg，510umol，89uL)，室温搅拌 2小时。反应完后，加入到水(1mL)中，用二氯甲烷(1mLX3)萃取，有机相用饱和食盐水(1mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到(R)-3-[6-氯-2-(乙基氨基甲酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吗啉-4-羧酸叔丁酯(100mg)，棕色的油状物。ES-API：[M+H] +＝424.2。
步骤四：将(R)-3-[6-氯-2-(乙基氨基甲酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吗啉-4-羧酸叔丁酯(100mg，236umol)和3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(73mg，283umol)溶于二氧六环(1mL)和水(0.2mL)中，然后加入碳酸钾(65mg，472umol)，氮气条件下加入[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯钯；二环己基-[2-(2，6-二甲氧基苯基)苯基]磷(17.00mg，24umol)，120℃搅拌3小时。反应完后，加入到水(1mL)中，用乙酸乙酯(1mLX3)萃取，有机相用饱和食盐水(1mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到(R)-3-[2-(乙基氨甲酰)-6-(3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吗啡啉-4-羧酸叔丁酯(104mg)，棕色的油状物。ES-API：[M+H] +＝520.2。
步骤五：将(R)-3-[2-(乙基氨甲酰)-6-(3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吗啡啉-4-羧酸叔丁酯(104mg，200umol)溶于乙酸乙酯(2mL)中，然后加入盐酸乙酸乙酯(4M，1mL)，室温搅拌4小时。反应完后，反应液过滤，用制备HPLC(甲酸法)纯化得到(R)-N-乙基-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吗啉-3-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺甲酸盐(Z376，26.68mg，收率31.8％)灰色固体。ES-API：[M+H] +＝420.1。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ＝8.45(br s，1H)，8.43-8.38(m，1H)，8.22(d，J＝1.9Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.55(s，1H)，7.20(s，1H)，4.82(s，1H)，4.60(d，J＝16.3Hz，2H)，4.05(br d，J＝12.1Hz，2H)，3.74(s，2H)，3.65(t，J＝6.0Hz，2H)，3.42-3.34(m，1H)，3.26(d，J＝7.1Hz，3H)，3.01(br t，J＝5.9Hz，2H)，2.38(s，3H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例194化合物Z375的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000308
步骤一：将(R)-3-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.09g，255umol)和四氢吡喃-4-甲酸(66mg，0.51mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入N，N-二异丙基乙胺(98.9mg，765umol，133uL)和O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-YL)-N，N，N，N-四甲基脲六氟膦盐(194mg，510umol)，常温反应2小时。反应完后，加入到水(0.5mL)中，用乙酸乙酯(1mL)萃取，有机相用饱和食盐水(0.4mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到(R)-3-[6-氯-2-(四氢吡喃-4-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吗啉-4-羧酸叔丁酯(105mg)，棕色固体。ES-API：[M+H] +＝465.1。
步骤二：将(R)-3-[6-氯-2-(四氢吡喃-4-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吗啉-4-羧酸叔丁酯(105mg，226umol)溶于二氧六环(1mL)，加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(70mg，271umol)，加入水(0.2mL)和碳酸钾(62mg，452umol)，加入氯(2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]钯(II)(163mg，226umol)，氮气保护下加热120度搅拌12小时。反应完后，加入到冰水(2mL)中，用乙酸乙酯(5mL)萃取，有机相用饱和食盐水(1mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到(R)-3-(6-(3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(四氢吡喃-4-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(100mg)，黄色的油状物。ES-API：[M+H] +＝561.3。
步骤三：将(R)-3-(6-(3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(四氢吡喃-4-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉8-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(100mg，178umol)溶于乙酸乙酯(1mL)，加入盐酸乙酸乙酯(4.0M，1.0mL)，室温搅拌2小时。反应完后，反应液过滤，用乙酸乙酯(1mL)洗涤滤饼，滤饼旋干，通过制备HPLC(甲酸法)纯化得到(R)-(6-(3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)-8[吗啉-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2(1H)-基)-四氢吡喃-4-基]甲酮(Z375，甲酸盐，29.2mg，收率35.6％)，黑色固体。ES-API：[M+H] +＝461.1。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.45(s，1H)，8.22(s，1H)，7.75(s，1H)，7.57-7.53(d，J＝18.0Hz，1H)，7.21(s，1H)，5.02-4.98(d，J＝16.8Hz，2H)，4.79-4.74(d，J＝16.8Hz，1H)，4.47-4.45(d，J＝8.8Hz，1H)，4.05-3.98(m，4H)，3.90-3.89(d，J＝4.0Hz，2H)，3.85-3.78(m，1H)，3.73-3.67(m，1H)，3.59-3.56(d，J＝11.6Hz，2H)，3.35(s，2H)，3.13-3.09(m，2H)，2.38(s，3H)，1.86-1.80(m，2H)，1.70-1.67(d，J＝12.0Hz，2H).
实施例195化合物Z372的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000309
步骤一：将(R)-3-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啡啉-4-羧酸叔丁酯(90mg，255umol)和2-羟基-2-甲基丙酸(27mg，255umol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(66mg，510umol，89uL)和四甲基脲六氟磷酸酯(97mg，255umol)，室温搅拌2小时。反应完后，加入到水(1mL)中，用乙酸乙酯(1mLX3)萃取，有机相用饱和食盐水(1mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到(R)-3-[6-氯-2-(2-羟基-2-甲基丙酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吗啡啉-4-羧酸叔丁酯(100mg)，棕色的油状物。ES-API：[M+H] +＝439.2。
步骤二：将(R)-3-[6-氯-2-(2-羟基-2-甲基丙酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吗啡啉-4-羧酸叔丁酯(100mg，228umol)和3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼酸-2-基)-1H吡咯[2，3-b]吡啶(71mg，273umol)溶于二氧六环(1mL)和水(0.2mL)中，加入碳酸钾(63mg，456umol)，氮气条件下加入氯化(2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]钯(II)(16mg，23umol)，120℃搅拌3小时。反应完后，加入到水(1mL)中，用乙酸乙酯(1mLx3)萃取，有机相用饱和食盐水(1mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到(R)-3-[2-(2-羟基-2-甲基丙酰)-6-(3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吗啡啉-4-羧酸叔丁酯(110mg)，棕色的油状物。ES-API：[M+H] +＝535.3。
步骤三：将(R)-3-[2-(2-羟基-2-甲基丙酰)-6-(3-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吗啡啉-4-羧酸叔丁酯(110mg，206umol)溶于乙酸乙酯(2mL)中，然后加入盐酸乙酸乙酯溶液(4M，1mL)，室温搅拌4小时。反应完后，反应液过滤，用制备HPLC(甲酸法)纯化得到(R)-2-羟基-2-甲基-1-[6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-[吗啡-3-基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]丙-1-酮(Z372，甲酸盐，21.64mg，收率24.1％)，白色固体。ES-API：[M+H] +＝435.1。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ＝8.45(d，J＝1.9Hz，1H)，8.39(br s，1H)，8.22(d，J＝2.0Hz，1H)，7.74(d，J＝1.5Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.20(d，J＝0.9Hz，1H)，5.05-4.93(m，1H)，4.80(br d，J＝5.3Hz，1H)，4.51-4.41(m，1H)，4.36-4.16(m，1H)，4.05(br dd，J＝2.8，12.3Hz，2H)，3.83(br d，J＝1.6Hz，2H)，3.50-3.32(m，2H)，3.30-3.23(m，1H)，3.07(br s，2H)，2.38(d，J＝1.0Hz，3H)，1.56-1.43(m，6H).
实施例196化合物Z382的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000310
步骤一：将乳酸(25mg，0.28mmol)和(S)-2-(6-氯异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯溶于无水二氯甲烷(1.0mL)，加入N，N-二异丙基乙胺和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(306mg，0.81mmol)，室温搅拌12小时。反应完后，加入到冰水(5.0mL)中，用乙酸乙酯(5.0mLX3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到外消旋-(2R)-2-(6-氯-2-(2-羟基丙酰基)异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70mg)，黄色的油状物。ES-API：[M+H] +＝395.1。
步骤二：将外消旋-(2R)-2-(6-氯-2-(2-羟基丙酰基)异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70mg，0.18mmol)溶于二氧六环(1.0mL)，加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(69mg，0.27mmol)，加入水(1.0mL)和碳酸钾(73.5mg，0.68mmol)，最后加入氯化(2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]钯II)(13mg，0.018mmol)，加热120℃搅拌12小时。待反应完后，加入到冰水 (5.0mL)中，之后用乙酸乙酯(5.0mLx3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，顾虑浓缩，得到外消旋-(2R)-2-(2-(2-羟基丙酰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(80mg)，黄色的油状物。ES-API：[M+H] +＝491.2。
步骤三：将外消旋-(2R)-2-(2-(2-羟基丙酰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(80mg)溶于乙酸乙酯(1.0mL)，加入盐酸乙酸乙酯(4.0M，1.0mL)，室温搅拌12小时。反应完后，反应液浓缩，用制备HPLC(甲酸法)纯化得到外消旋-2-羟基-1-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-((R)-吡咯烷-2-基)异吲哚啉-2-基)丙-1-酮(Z382，甲酸盐，1.38mg，收率2.2％)。ES-API：[M+H] +＝391.2.
实施例197化合物Z443的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000311
步骤一：向(S)-叔丁基2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(70mg，0.21mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入5-甲基吡嗪-2-羧酸(57.41mg，0.42mmol)，1-丙基磷酸酐(394.3mg，0.62mmol，50％的乙酸乙酯溶液)，三乙胺(63.08mg，0.62mmol)，混合液在25℃下搅拌2小时。LCMS监测反应完全，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(0-50％乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯/石油醚＝1/1，Rf＝0.3)得到产物(S)-2-(6-氯-2-(5-甲基吡嗪-2-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(50mg，收率52.65％)。ES-API：[M+H-100] +＝357.2。
步骤二：向化合物(S)-2-(6-氯-2-(5-甲基吡嗪-2-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.11mmol)的二氧六环/水(2mL/0.4mL)溶液中加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(33.89mg，0.13mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(7.87mg，0.011mmol)，碳酸钾(45.30mg，0.33mmol)，在氮气保护下将混合物加热到110℃搅拌反应2小时。通过LCMS监测反应完全，用乙酸乙酯/水处理，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(0-10％甲醇/二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.6)得到产物(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(5-甲基吡嗪-2-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(35mg，收率57.88％)。ES-API：[M+H] +＝553.4。
步骤三：向化合物(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(5-甲基吡嗪-2-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(35mg，0.063mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，常温搅拌1小时。通过LCMS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝8/1)得到产物(S)-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(5-甲基吡嗪-2-基)甲酮(Z443，15.5mg，产率53.38％)，为白色固体。ES-API：[M+H] +＝453.3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.99(s，1H)，8.92-8.86(m，1H)，8.55-8.42(m，2H)，8.02-7.95(m，1H)，7.83-7.65(m，1H)，7.28-7.26(m，1H)，7.07(s，1H)，5.21-4.87(m，2H)，4.55-4.11(m，1H)，4.03-3.78(m，2H)，3.44-2.98(m，4H)，2.67-2.61(m，3H)，2.40-2.30(m，4H)，2.17-1.93(m，3H).
实施例198化合物Z404的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000312
步骤一：在氮气保护下，向悬浮在无水二氯甲烷(100mL)中的三氯化铝(6.77g，50.77mmol)的搅拌溶液中加入5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2g，10.15mmol)，反应溶液在25℃搅拌1小时，然后滴加乙酰氯(3.98g，50.75mmol)并将反应液搅拌5小时。将反应在冰浴中冷却至0℃并加甲醇小心淬灭直到溶液变得澄清。将反应液浓缩，加入水，滴加1N氢氧化钠调pH至4，将产物萃取到乙酸乙酯中，有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到产物1-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮(1.80g，粗品)，为黄色固体ES-API：[M+1] +＝239.0。
步骤二：向1-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮(7g，29.28mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液中，冰浴冷却下加入钠氢(1.29g，32.21mmol，60％纯度)，1小时后，滴加对甲苯磺酰氯(6.70g，35.14mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液，将混合物在25℃搅拌32小时。通过LCMS监测反应完全，混合物用乙酸乙酯和水萃取，无数硫酸钠干燥并过滤浓缩，残余物用石油醚/乙酸乙酯(5/1)打浆，得到1-[5-溴-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酮(9.00g，收率78.16％)，为黄色固体。ES-API：[M+1] +＝395.1。
步骤三：向1-[5-溴-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酮(900mg，2.29mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中，冰浴下滴加甲基溴化镁(1M，11.44mmol，11.44mL)，将所得混合物在0℃搅拌2小时。将混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯(10mLX3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩至干。将所得残余物通过硅胶柱层析纯化(0-30％乙酸乙酯在石油醚中)，得到产物2-[5-溴-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]丙-2-醇(560.00mg，产率59.78％)，为黄色固体。ES-API：[M+1] +＝411.0。
步骤四：2-[5-溴-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]丙-2-醇(500mg，1.22mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，在0℃下滴加三乙基硅氢(354.27mg，3.05mmol)和三氟乙酸(696.44mg，6.11mmol)。将所得混合物升温至25℃并搅拌16小时。将混合物倒入冰水中并用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至4-5，用二氯甲烷(3x10mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩至干。将所得残余物通过硅胶柱层析纯化(0-30％乙酸乙酯在石油醚中)，得到产物5-溴-3-异丙基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2，3-b]吡啶(380.00mg，产率79.09％)，为白色固体。ES-API：[M+1] +＝395.0。
步骤五：向5-溴-3-异丙基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2，3-b]吡啶(380mg，0.97mmol)的甲醇溶液中加入6N氢氧化钠(7.5ml)，加热回流搅拌2小时。反应液浓缩并将残余物倒入冰水中，加入柠檬酸的饱和溶液将混合物的pH值调至5，过滤，滤饼溶解在乙酸乙酯中，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩至干，得到5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(225.00mg，产率97.39％)，为黄色固体。ES-API：[M+1] +＝239.0。
步骤六：向5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(120mg，501.86μmol)的乙腈(1mL)溶液中加入双(频哪醇)二硼酸酯(165.67mg，652.42μmol)，1，1-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(36.42mg，50.19μmol)，醋酸钾(246.26mg，2.51mmol)，混合物在氮气氛下加热至90℃并搅拌过夜。反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液真空浓缩至干，所得残余物通过硅胶柱层析(5％至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化，得到(3-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)硼酸(60.00mg，产率41.78％)，为黄色固体。ES-API：[M+H] +＝205.1。
步骤七：向(S)-叔丁基2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(70mg，0.21mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入2-甲氧基乙酸(37.44mg，0.42mmol)，1-丙基磷酸酐(389.3mg，0.62mmol，50％的乙酸乙酯溶液)，三乙胺(63.08mg，0.62mmol)，混合液在25℃下搅拌2小时。LCMS监测反应完全，加水淬灭反应， 二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品通过硅胶柱层析纯化(0-50％乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯/石油醚＝1/1，Rf＝0.3)得到产物(S)-2-(6-氯-2-(2-甲氧基乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，收率70.61％)。ES-API：[M+H-100] +＝309.2。
步骤八：向化合物(S)-2-(6-氯-2-(2-甲氧基乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，0.15mmol)的二氧六环/水(2mL/0.4mL)的溶液中加入(3-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)硼酸(35.92mg，0.18mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(10.56mg，0.015mmol)，碳酸钾(60.75mg，0.45mmol)，在氮气保护下将混合物加热到110℃搅拌反应2小时。通过LCMS监测反应完全，用乙酸乙酯/水处理，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(0-10％甲醇/二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.6)得到产物(S)-叔丁基2-(6-(3-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2-甲氧基乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(25mg，收率31.99％)。ES-API：[M+H] +＝533.4。
步骤九：向化合物(S)-叔丁基2-(6-(3-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2-甲氧基乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(20mg，0.05mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，常温搅拌1小时。通过LCMS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝8/1)得到(S)-1-(6-(3-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H))-基)-2-甲氧基乙-1-酮(Z404，2.4mg，收率11.82％)，白色粉末。ES-API：[M+H] +＝433.3。
实施例199化合物Z387的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000313
步骤一：将3-氨基吡啶(0.15g，1.59mmol)溶于无水二氯甲烷(1.0mL)，之后加入N，N-二异丙基乙胺(830uL)，降温至0℃后加入三光气(0.39g，1.31mmol)，室温搅拌2小时。待反应完后，直接加入(S)-2-(6-氯异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.15g，0.46mmol)，加热至25℃搅拌12小时。反应完后，加入到冰水(5mL)中，用乙酸乙酯(5mLX3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到(S)-2-(6-氯-2-(吡啶-3-基氨基甲酰基)异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.1g)，黄色的油状物。ES-API：[M+H] +＝443.3。
步骤二：将(S)-2-(6-氯-2-(吡啶-3-基氨基甲酰基)异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.1g，0.23mmol)溶于二氧六环(1mL)，加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(64mg，0.27mmol)，之后加入水(0.1mL)和碳酸钾(95mg，0.69mmol)，最后加入氯(2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]钯(II)(16mg，0.02mmol)，加热120℃搅拌12小时。反应完后，加入到冰水(5mL)中，用乙酸乙酯(5mLX3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(吡啶-3-基氨基甲酰基)异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.05g)，黄色的油状物。ES-API：[M+H] +＝539.2。
步骤三：将(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(吡啶-3-基氨基甲酰基)异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.05g)溶于乙酸乙酯(1mL)，加入盐酸乙酸乙酯(4.0M，1.0mL)，室温搅拌12小时。反应完后，浓缩，得到粗品用制备HPLC(甲酸法)纯化得到(S)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(吡啶-3-基)-4-(吡咯烷-2-基)异二氢吲哚-2-甲酰胺(Z387，甲酸盐，1.38mg，收率3.4％)，白色固体。ES-API：[M+H] +＝439.2。
实施例200化合物Z385的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000314
步骤一：将4-硝基吡唑(5.0g，44.22mmol)和二碳酸二叔丁酯(10.62g，48.64mmol)溶于四氢呋喃(35mL)，之后加入N，N-二异丙基乙胺(8.47mL)和4-二甲氨基吡啶(540.21mg，4.42mmol)，室温搅拌12小时。反应完后，加入到冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(30mLX3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗品用石油醚(20mL)打浆得到4-硝基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(9.0g)，黄色的固体。ES-API：[M+H] +＝214.9。
步骤二：将4-硝基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(9.0g，44.22mmol)溶于乙醇(60mL)，之后加入湿钯碳(0.9g，10％)，加热至30℃搅拌12小时。反应完后，反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL)淋洗3到5次，浓缩。再用甲基叔丁基醚(20mL)打浆得到4-氨基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(5.0g)，黄色的固体。ES-API：[M+H +-56]＝128.0。
步骤三：将4-氨基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.2g，1.36mmol)和4-硝基苯酚氯甲酸酯(302.55mg，1.50mmol)溶于无水二氯甲烷(1.0mL)，之后加入N，N-二异丙基乙胺(1.19mL)，室温搅拌2小时。反应完后，反应液直接浓缩，得到4-(((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.3g)，黄色固体。
步骤四：将4-(((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(309.76ug，371.71umol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(1.0mL)，之后加入N，N-二异丙基乙胺(404.65uL)，搅拌1分钟，之后加入(S)-2-(6-氯异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.15g，464.64umol)，加热至80℃搅拌12小时。反应完后，加入到冰水(5mL)中，之后用乙酸乙酯(5mLx3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到(S)-4-(4-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-6-氯异二氢吲哚-2-甲酰胺基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.1g)，黄色的油状物。ES-API：[M+H +-200]＝331.9。
步骤五：将(S)-4-(4-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-6-氯异二氢吲哚-2-甲酰胺基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.1g，187.96umol)溶于二氧六环(1mL)，加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(48.52mg，187.96umol)，加入水(0.1mL)和碳酸钾(25.98mg，187.96umol)，最后加入氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(13.55mg，18.80umol)，加热120℃搅拌12小时。待反应完后，加入到冰水(5mL)中，之后用乙酸乙酯(5mLX3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到(S)-4-(4-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异二氢吲哚-2-甲酰胺)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.1g)，黄色的油状物。
步骤六：将(S)-4-(4-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)异二氢吲哚-2-甲酰胺)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.1g)溶于乙酸乙酯(1mL)，加入盐酸乙酸乙酯(4.0M，1.0mL)，室温搅拌12小时。反应完后，反应液浓缩。得到粗品用制备HPLC(甲酸法)得到(S)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(1H-吡唑-4-基)-4-(吡咯烷-2-基))异二氢吲哚-2-甲酰胺(Z385，甲酸盐，2.28g，收率3％)，白色固体。ES-API：[M+H] +＝428.2。
实施例201化合物Z386的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000315
步骤一：将2-氨基噻唑(0.1g，1.36mmol)和4-硝基苯酚氯甲酸酯(201mg，1mmol)溶于无水二氯甲烷(1.0mL)，加入N，N-二异丙基乙胺(870uL)，室温搅拌2小时。反应完后，反应液直接浓缩，得到4-硝基苯基噻唑-2-基氨基甲酸酯(0.15g)，黄色固体。
步骤二：将4-硝基苯基噻唑-2-基氨基甲酸酯(0.2g，0.75mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(1.0mL)，加入N，N-二异丙基乙胺(240uL)，搅拌1分钟，之后加入(S)-2-(6-氯异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(221mg，0.69mmol)，加热至80℃搅拌12小时。反应完后，加入到冰水(5mL)中，之后用乙酸乙酯(5mLX3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到(S)-2-(6-氯-2-(噻唑-2-基氨基甲酰基)异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.1g)，黄色的油状物。ES-API：[M-200] +＝449.1。
步骤三：将(S)-2-(6-氯-2-(噻唑-2-基氨基甲酰基)异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(107mg，0.24mmol)溶于二氧六环(1mL)，加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(74mg，0.29mmol)，之后加入水(0.1mL)和碳酸钾(99mg，0.72mmol)，最后加入氯(2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]钯(II)(17mg，0.02mmol)，加热120℃搅拌12小时。反应完后，加入到冰水(5mL)中，之后用乙酸乙酯(5mLx3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(噻唑-2-基氨基甲酰基)异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.05g)，黄色的油状物。ES-API：[M+H] +＝545.2。
步骤四：将(S)-2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(噻唑-2-基氨基甲酰基)异吲哚啉-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.1g)溶于乙酸乙酯(1mL)，加入盐酸乙酸乙酯(4.0M，1.0mL)，室温搅拌12小时。反应完后，反应液浓缩。得到粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法)得到(S)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-(吡咯烷-2-基)-N-(噻唑-2-基)异吲哚啉-2-甲酰胺(Z386，8.45mg，收率10.3％)，白色固体。ES-API：[M+H] +＝445.1.
实施例202化合物Z439的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000316
步骤一：将(S)-叔丁基2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(70mg，0.21mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，加入5-甲基吡啶甲酸(57mg，0.42mmol)，1-丙基磷酸酐(396mg，0.62mmol，50％的乙酸乙酯溶液)和三乙胺(63mg，0.62mmol)，在室温下反应16小时。反应完成后，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到产物(S)-叔丁基2-(6-氯-2-(5-甲基吡啶甲酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(90mg，收率：95％)。ES-API：[M+H] +＝456.2。
步骤二：将(S)-叔丁基2-(6-氯-2-(5-甲基吡啶甲酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(90mg，0.20mmol)溶于二氧六环/水(2mL/0.4mL)中，加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(61mg，0.24mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯 (II)(14mg，0.020mmol)和碳酸钾(54mg，0.39mmol)，加热至100℃反应2小时。反应完成后，反应液旋干，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到产物(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(5-甲基吡啶甲酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，收率：92％)。ES-API：[M+1] +＝552.3。
步骤三：将(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(5-甲基吡啶甲酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，0.18mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应2小时。反应完成后，反应液旋干，用二氯甲烷和饱和碳酸钠水溶液萃取，无数硫酸钠干燥，过滤旋干，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝8/1)得到产物(S)-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(5-甲基吡啶-2-基)甲酮(Z439，31.4mg，收率：38％)。ES-API：[M+1] +＝452.2。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.69(s，1H)，8.47(d，J＝14.4Hz，2H)，7.98(d，J＝14.7Hz，1H)，7.83-7.60(m，3H)，7.25-7.2(m，1H)，7.08(s，1H)，5.20-4.84(m，2H)，4.57-3.75(m，3H)，3.42-2.99(m，4H)，2.65-2.57(m，1H)，2.41-2.33(m，6H)，2.05-1.73(m，3H).
实施例203化合物Z440的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000317
步骤一：0℃，氮气保护下，向4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.2g，1.65mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液中加入三乙胺(0.5g，4.95mmol)和(4-硝基苯基)碳酰氯(0.49g，2.48mmol)。混合物升温至20℃并搅拌3小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10∶90)得到4-硝基苯基-4，4-二氟哌啶-1-羧酸酯(300.00mg，产率63.48％)，为黄色固体。ES-API：[M+1] +＝287.1。
步骤二：向(S)-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70mg，0.21mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(1mL)溶液中加入4-硝基苯基-4，4-二氟哌啶-1-羧酸酯(71.38mg，0.25mmol)和碳酸钾(86.16mg，0.62mmol)，混合物升温至150℃并搅拌3小时。LCMS监测反应完全，反应用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，得到叔丁基(S)-2-[6-氯-2-(4，4-二氟哌啶-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(77.00mg，产率76.56％)，为黄色油状物。ES-API：[M+1-100] +＝384.2。
步骤三：向叔丁基(S)-2-[6-氯-2-(4，4-二氟哌啶-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(77.00mg，0.16mmol)的二氧六环/水(4mL/0.8mL)溶液中，加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(49.28mg，0.19mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(11.46mg，15.91μmol)和碳酸钾(65.87mg，0.48mmol)，加热至100℃反应1小时。反应完成后，反应液旋干，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物叔丁基(S)-2-[2-(4，4-二氟哌啶-1-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(70.00mg，产率75.90％)，为黄色油状物。ES-API：[M+1] +＝580.4。
步骤四：将叔丁基(S)-2-[2-(4，4-二氟哌啶-1-羰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯烷[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸盐(70mg，0.12mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)中，加入三氟乙酸(2.0mL)，室温反应1小时。反应完成后，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物(S)-(4，4-二氟-1-哌啶基)-[6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-[吡咯烷-2-基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]甲酮(Z440，17.90mg，产率30.91％)，为白色固体。ES-API：[M+1] +＝480.3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.63(s，1H)，8.48(d，J＝2.4Hz，1H)，8.02(d，J＝2.0Hz，1H)，7.71(d，J＝1.6Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.11(s，1H)，4.64(d，J＝16.4Hz，1H)，4.50(d，J＝16.4Hz，1H)，4.34(t，J＝6.0Hz，1H)，3.57-3.50(m，2H)，3.46-3.39(m，4H)，3.36-3.25(m，1H)，3.13-3.05(m，1H)，3.04-2.99(m，2H)，2.35(s，3H)，2.31-2.24(m，1H)，2.08-1.95(m，5H)，1.94-1.85(m，1H)，1.81-1.65(m，1H).
实施例204化合物Z414的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000318
步骤一：2-肼基-5-溴吡啶(5.61g，30.00mmol)溶于乙醇(100mL)，在室温下加入2-丁酮(2.16g，30.00mmol)，回流搅拌反应2小时。LC-MS检测反应完全，将上述混合液旋干加入多聚磷酸(50.00g)，170℃油浴反应1小时。LC-MS检测反应完全，冷却至30℃，加入水(100mL)，将混合液降温至0℃，用4mol/L氢氧化钠溶液调pH至7-8，析出固体，过滤得滤饼，再用冰水(100mL)和混合溶液(150mL)(甲醇∶水＝1∶5)冲洗，风干，用混合溶液萃取(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)(150mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到产物5-溴-2，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(4.21g，收率：62％)，白色固体。ES-API：[M+H] +＝225.2。
步骤二：5-溴-2，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(300.0mg，1.33mmol)溶于二氧六环(4mL)，在室温下加入联硼酸频那醇酯(372.5mg，1.47mmol)，[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(93.7mg，0.13mmol)，醋酸钾(260.7mg，2.66mmol)，置换氮气保护，油浴100℃搅拌反应16小时。LC-MS检测反应完全，加入水(10mL)，用混合溶液萃取(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝3％-6％)得到产物(2，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)硼酸(210.3mg，收率：83％)。ES-API：[M+H] +＝191.2。
步骤三：叔丁基(S)-2-(6-氯-2-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(100mg，0.21mmol)溶于二氧六环(2mL)和水(0.5mL)，在室温下加入(2，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)硼酸(47.9mg，0.25mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(14.4mg，0.02mmol)，碳酸钾(57.9mg，0.42mmol)，氮气保护下，微波110℃搅拌反应2小时。反应液加入混合溶液(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)(10mL)萃取，依次加水(10mL)，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝3％-7％)得到产物叔丁基(S)-2-(6-(2，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(112.1mg，收率：91％)。ES-API：[M+H] +＝587.2。
步骤四：叔丁基(S)-2-(6-(2，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(112.1mg，0.19mmol)溶于二氯甲烷(4.0mL)，加入三氟乙酸(2.0mL)，在室温下反应2小时。反应液浓缩，加入7.0M氨甲醇溶液(5.0mL)，溶剂旋干，得到粗品用制备HPLC纯化(盐酸)得到目标产物(S)-1-(6-(2，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-((S)-吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙-1-酮(Z414，45.3mg，收率：49％)，白色固体。ES-API：[M+H]+＝487.2。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.97(s，1H)，10.00-9.70(m，1H)，9.60-9.20(m，1H)，8.68(s，1H)，8.57(s，1H)，8.03(s，1H)，7.68(s，1H)，7.50-6.90(m，1H)，5.02-4.80(m，1H)，4.79-4.68(m，2H)，4.24-4.14(s，2H)，4.12-4.00(m，2H)，3.60-3.30(m，2H)，3.02(s，2H)，2.39(s，3H)，2.27(s，3H)，2.21-1.97(m，3H)，1.61(s，3H).
实施例205化合物Z441的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000319
步骤一：向(S)-叔丁基2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(70mg，0.21mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入6-甲基烟酸(56.99mg，0.42mmol)，1-丙基磷酸酐(394.3mg，0.62mmol，50％的乙酸乙酯溶液)， 三乙胺(63.08mg，0.62mmol)，混合液在25℃下搅拌2小时。LCMS监测反应完全，加水淬灭，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(0-50％乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯/石油醚＝1/1，Rf＝0.3得到产物(S)-2-(6-氯-2-(6-甲基烟酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(65mg，收率68.60％)。ES-API：[M+H] +＝456.3。
步骤二：向化合物(S)-2-(6-氯-2-(6-甲基烟酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(65mg，0.14mmol)的二氧六环/水(2mL/0.4mL)的溶液中加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(44.15mg，0.17mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(10.26mg，0.014mmol)，碳酸钾(59.02mg，0.43mmol)，在氮气保护下，混合物加热到110℃搅拌反应2小时。通过LCMS监测反应完全，用乙酸乙酯/水处理，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(0-10％甲醇/二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.6)得到产物(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(6-甲基烟酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(60mg，收率76.29％)。ES-API：[M+H] +＝552.4。
步骤三：向化合物(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(6-甲基烟酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(60mg，0.06mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，常温搅拌1小时。通过LCMS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7，用二氯甲烷/水处理，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝8/1)得到产物(S)-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(6-甲基吡啶-3-基)甲酮(15.5mg，产率31.56％)，为白色固体。ES-API：[M+H] +＝452.3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.34(s，1H)，8.63(d，J＝1.8Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.02(s，1H)，7.88-7.61(m，2H)，7.31-7.26(m，1H)，7.24-7.21(m，1H)，7.10(s，1H)，5.14-4.73(m，2H)，4.54-3.60(m，3H)，3.42-2.82(m，4H)，2.62(s，3H)，2.35(s，3H)，2.18-1.98(m，4H).
实施例206化合物Z442的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000320
步骤一：向(S)-叔丁基2-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸酯(50mg，0.18mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入四氢-2H-吡喃-4-甲醛(18.64mg，0.16mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(29mg，0.24mmol)，混合液在25℃下搅拌2小时。LCMS监测反应完全，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，顾虑浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(流动相0-50％乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯/石油醚＝1/1，Rf＝0.4)得到产物(S)-2-(6-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(50mg，收率82％)。ES-API：[M+H] +＝435.3。
步骤二：向化合物(S)-2-(6-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.16mmol)的二氧六环/水(2mL/0.4mL)的溶液中加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(35.6mg，0.14mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(8.27mg，0.011mmol)，碳酸钾(47.57mg，0.344mmol)，在氮气保护下混合物加热到110℃搅拌反应2小时。通过LCMS监测反应完全，用乙酸乙酯/水萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化纯化(流动相0-10％甲醇/二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.6)得到产物(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(65mg，收率100％).ES-API：[M+H] +＝531.3。
步骤三：向化合物(S)-叔丁基2-(6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-羧酸盐(50mg，0.09mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，常温搅拌1小时。通过LCMS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7，用二氯甲烷/水萃取，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩，得到粗品通过制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝8/1)得到(S)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吡咯烷-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(10.5mg，收率25.88％)，黄色粉末。ES-API：[M+H] +＝431.3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.47(s，1H)，8.42(s，1H)，7.98(d，J＝2.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.21(s，1H)，7.08(s，1H)，4.37(t，J＝5.3Hz，1H)，4.02-3.95(m，2H)，3.79(d，J＝15.2Hz，1H)，3.62(d，J＝15.1Hz，1H)，3.47-3.38(m，2H)，3.38-3.28(m，1H)，3.19-3.09(m，1H)，3.00-2.93(m，2H)，2.73-2.63(m，2H)，2.43(d， J＝6.4Hz，2H)，2.34-2.31(m，3H)，2.28-2.21(m，1H)，2.05-1.88(m，3H)，1.78-1.69(m，3H)，1.47-1.11(m，2H).
实施例207化合物Z433的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000321
步骤一：将5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(94mg，0.4mmol)，联硼酸频那醇酯(200mg，0.8mmol)，乙酸钾(120mg，1.2mmol)溶于1，4-二氧六环中(3mL)，加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(20mg)，氮气保护110℃反应2小时。减压浓缩，得到粗品通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50％-60％)纯化，得到3-异丙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(80mg，收率70％)。ES-API：[M+H] +＝287.2。
步骤二：氮气保护下，(R)-3-(2-乙酰基-6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(70mg，0.17mmol)，3-异丙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(80mg，0.28mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(13mg，0.02mmol)和碳酸钾(74mg，0.54mmol)的1，4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)混合物在120℃搅拌2小时。反应结束后，向反应液加入乙酸乙酯(20mL)，并依次用饱和食盐水(10mL)和水(10mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到无色油状物(R)-3-(2-乙酰基-6-(3-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(70mg，收率76％)。ES-API：[M+H] +＝519.2.
步骤三：(R)-3-(2-乙酰基-6-(3-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯(70mg，0.14mmol)溶于乙醇(3.5mL)在室温下加入5.0mol/L氢氧化钠(2mL)溶液，封管85℃搅拌反应6小时。LC-MS检测反应完全，反应液加入二氯甲烷∶甲醇混合溶液(10∶1，10mL)萃取，依次加水(10mL)，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶含5‰氨的甲醇＝3％-5％)得到产物(R)-3-(6-(3-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯(55.3mg，收率：83％)。ES-API：[M+H] +＝477.2。
步骤四：1-羟基环丙烷-1-羧酸(11.9mg，0.11mmol)溶于二氯甲烷(1mL)在室温下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(21.1mg，0.11mmol)，1-羟基苯并三唑(14.9mg，0.11mmol)，常温下搅拌3分钟后，再加入(R)-3-(6-(3-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯(55.3mg，0.11mol)，常温搅拌反应2小时。LC-MS检测反应完全，加入水(5mL)，用二氯甲烷∶甲醇混合溶液萃取(10∶1，10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝3％-6％)得到产物(R)-3-(2-(1-羟基环丙烷-1-羰基)-6-(3-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基-吗啉-4-羧酸叔丁酯(43.2mg，收率：70％)。ES-API：[M+H] +＝561.2。
步骤五：(R)-3-(2-(1-羟基环丙烷-1-羰基)-6-(3-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基-吗啉-4-羧酸叔丁酯(43.2mg，0.08mmol)溶于二氯甲烷(4.0mL)，加入三氟乙酸(2.0mL)，反应在室温下反应2小时。反应液浓缩，加入7.0M氨甲醇溶液(5.0mL)，溶剂旋干，得到粗品用制备HPLC纯化(氨水)得到(R)-(1-羟基环丙基)(6-(3-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吗啉-3-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(Z433，15.6mg，收率：44％)，白色固体。ES-API：[M+H] +＝461.2。
实施例208化合物Z424-1的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000322
步骤一：将N，N-二异丙基乙胺(476mg，3.68mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(210mg，0.55mmol)依次加入到(R)-3-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(130mg，0.37mmol)和甲氧基乙酸(66mg，0.73mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中，室温搅拌2小时。反应结束后，用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-80％四氢呋喃/石油醚)纯化得到油状物(R)-3-(6-氯-2-(2-甲氧基乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(130mg，收率83％)。ES-API：[M+H] +＝425.1。
步骤二：氮气保护下，(R)-3-(6-氯-2-(2-甲氧基乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(80mg，0.19mmol)，联硼酸频哪醇酯(96mg，0.38mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(14mg，0.02mmol)和醋酸钾(55mg，0.57mmol)的1，4-二氧六环(2mL)混合物在110℃搅拌2小时。反应结束后，反应液过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-100％四氢呋喃/石油醚)纯化，得到无色油状物(R)-3-(2-(2-甲氧基乙酰基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(70mg，收率72％)。ES-API：[M+H] +＝517.3.
步骤三：氮气保护下，(R)-3-(2-(2-甲氧基乙酰基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(70mg，0.14mmol)，5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(32mg，0.14mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(10mg，0.01mmol)和碳酸钾(56mg，0.41mmol)的1，4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)混合物在110℃搅拌2小时。反应结束后，反应液溶于乙酸乙酯(20mL)，并依次用饱和食盐水(10mL)和水(10mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到无色油状物(R)-3-(6-(3-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2-甲氧基乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(55mg，收率74％)。ES-API：[M+H] +＝549.3.
步骤四：冰浴条件下，将三氟乙酸(0.5mL)滴加到(R)-3-(6-(3-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2-甲氧基乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(20mg，34μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中，室温搅拌1小时。反应液浓缩，用7M胺甲醇(5mL)中和，随后浓缩并用制备HPLC(碳酸氢胺)纯化，得到白色固体(R)-1-(6-(3-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吗啉-3-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H))-基)-2-甲氧基乙烷-1-酮(Z424-1，27.32mg，纯度100％，收率61％)。ES-API：[M+H] +＝449.3。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.42(s，1H)，8.62(d，J＝1.6Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.21-8.11(m，1H)，7.67(s，1H)，7.25(d，J＝1.6Hz，1H)，5.02-4.83(m，1H)，4.74-4.53(m，2H)，4.41-4.26(m，1H)，4.23(s，1H)，4.11-3.98(m，3H)，3.97-3.67(m，2H)，3.67-3.45(m，3H)，3.34(s，3H)，3.27-3.18(m，1H)，3.06-2.85(m，2H)，1.35(d，J＝3.2Hz，3H)，1.33(d，J＝3.2Hz，3H).
实施例209化合物Z418-1的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000323
步骤一：取(R)-3-(6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(35mg，0.1mmol)，2-羟基-2-甲基丙酸(10mg，0.1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(57mg，0.15mmol)，N，N-二异丙基乙胺(40mg，0.3mmol)，室温反应2小时。反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，减压浓缩至干，得到粗品通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/50)纯化，得到(R)-3-(6-氯-2-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(35mg，收率79％)。ES-API：[M+H] +＝439。
步骤二：取(R)-3-(6-氯-2-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(35mg，0.08mmol)，3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(68mg，0.24mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(8mg g，0.012mmol)，碳酸钾(48mg g，0.34mmol)溶于1，4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)，110℃搅拌2小时。减压浓缩至干，得到粗品通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/50)纯化，得到叔丁基(R)-3-(6-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸酯(22mg，收率51％)。ES-API：[M+H] +＝555。
步骤三：取叔丁基(R)-3-(6-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸酯(22mg，0.04mmol)溶于无水二氯甲烷(0.5mL)，加入三氟乙酸(0.2mL)，室温反应2h。LC-MS监测反应完全，减压浓缩至干，加入氨甲醇溶液(1mL)中和后，再次浓缩，经制备HPLC(碳酸氢铵)纯化得到(R)-1-(6-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-(吗啉-3-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H))-基)-2-甲基-2-羟基-丙-1-酮(Z418-1，8.8mg，收率45％)ES-API：[M+H] +＝455.1。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.33(s，1H)，8.45-8.24(m，1H)，8.08(s，1H)，7.79-7.72(m，1H)，7.36(s，1H)，5.31-5.26(m，1H)，4.91-4.72(m，1H)，4.25-4.18(m，1H)，4.09-4.04(m，1H)，3.97-3.85(m，2H)，3.75-3.71(m，1H)，3.53-3.48(m，1H)，3.28-3.22(m，1H)，3.11-2.93(m，2H)，1.77-1.67(m，2H)，1.63(s，6H).
实施例210化合物Z374的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000324
参照化合物的Z372合成步骤，不同点在于替换步骤一中的2-羟基-2-甲基丙酸为1-羟基环丙烷羧酸，最终获得化合物Z374。ES-API：[M+H] +＝433.2.
实施例211化合物Z419的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000325
参照化合物的Z372合成步骤，不同点在于替换3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼酸-2-基)-1H吡咯[2，3-b]吡啶为3-异丙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼酸-2-基)-1H吡咯[2，3-b]吡啶，最终获得化合物Z419。ES-API：[M+H] +＝463.3.
实施例212化合物Z422的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000326
参照化合物的Z372合成步骤，不同点在于替换步骤二中的3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼酸-2-基)-1H吡咯[2，3-b]吡啶为2-氯-3-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼酸-2-基)-1H吡咯[2，3-b]吡啶，最终获得化合物Z422。ES-API：[M+H] +＝483.2.
实施例213化合物Z425的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000327
参照化合物的Z424-1合成步骤，不同点在于替换步骤三种的5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶为5-溴-2-氯-3-乙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，最终获得化合物Z425。ES-API：[M+H] +＝469.2.
实施例214化合物Z428的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000328
参照化合物的Z376合成步骤，不同点在于替换步骤四中的3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶为2-氯-3-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼酸-2-基)-1H吡咯[2，3-b]吡啶，最终获得化合物Z428。ES-API：[M+H] +＝468.2.
实施例215化合物Z429的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000329
参照化合物的Z376合成步骤，不同点在于替换步骤四中的3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶为3-异丙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼酸-2-基)-1H吡咯[2，3-b]吡啶，最终获得化合物Z429。ES-API：[M+H] +＝448.3.
实施例216化合物Z430的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000330
参照化合物的Z376合成步骤，不同点在于替换步骤四中的3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶为3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼酸-2-基)-1H吡咯并[2，3-b]吡啶，最终获得化合物Z430。ES-API：[M+H] +＝440.2.
实施例217化合物Z435的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000331
参照化合物的Z433合成步骤，不同点在于替换步骤一中的5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶为5-溴-3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，最终获得化合物Z435。ES-API：[M+H] +＝453.2.
实施例218化合物Z410的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000332
参照化合物的Z424-1合成步骤，不同点在于替换步骤一中的甲氧基乙酸为(S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸，最终获得化合物Z410。ES-API：[M+H] +＝517.2.
实施例219化合物Z413的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000333
参照化合物的Z424-1合成步骤，不同点在于替换步骤三中的5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶为5-溴-2-氯-3-乙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，最终获得化合物Z413。ES-API：[M+H] +＝537.2.
实施例220化合物Z406的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000334
参照化合物的Z418-1合成步骤，不同点在于替换步骤一中的2-羟基-2-甲基丙酸为(S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸，最终获得化合物Z406。ES-API：[M+H] +＝509.2.
实施例221化合物Z373的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000335
参照化合物的Z372合成步骤，不同点在于替换步骤一中的2-羟基-2-甲基丙酸为1-甲氧基环丙烷-1-羧酸，最终获得化合物Z373。ES-API：[M+H] +＝447.2.
实施例222化合物Z444的合成
Figure PCTCN2022079153-appb-000336
步骤一：在0℃下，向5-(羟甲基)烟酸甲酯(1.0g，6.53mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入钠氢(313.42mg，13.06mmol)，搅拌1小时。之后加入碘甲烷(813μL，13.06mmol)，搅拌1小时。LCMS监测反应完全，加水淬灭应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1～1∶1)，得到产物5-(甲氧基甲基)烟酸甲酯(700mg，产率64.13％)。ES-API：[M+H] +＝182.1。
步骤二：向5-(甲氧基甲基)烟酸甲酯(0.7g，4.19mmol)的甲醇(12mL)和水(8mL)溶液中加入氢氧化钠(334.98mg，8.38mmol)。混合物在50℃搅拌2小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，加入1N盐酸水溶液得到固体，过滤，得到5-(甲氧基甲基)吡啶-3-羧酸(0.5g，粗产物)，白色固体。ES-API：[M+H] +＝168.0。
步骤三：向(S)-2-[6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.03g，69.36μmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液加入5-(甲氧基甲基)吡啶-3-羧酸(17.39mg，104.03μmol)，1-丙基磷酸酐(133.5mg，208.07μmol，50％的乙酸乙酯溶液)，三乙胺(21.01mg，208.07μmol)，常温搅拌2小时。通过LCMS监测反应完全，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7，用二氯甲烷/水萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到产物(S)-2-(2-(2-(甲氧基甲基)异烟酰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(17mg，产率42.14％)，黄色油状物。ES-API：[M+H] +＝582.3。
步骤四：向(S)-2-(2-(2-(甲氧基甲基)异烟酰基)-6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.014g，24.07μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，反应在30℃搅拌2小时。通过LCMS监测反应完全，将反应液浓缩，得到粗品通过制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到(S)-[2-(甲氧基甲基)-4-吡啶基]-[6-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-[吡咯烷-2-基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]甲酮(5.00mg，产率42.41％)，为白色固体。ES-API：[M+H] +＝482.2。
参照上述实施例的制备方法通过更改部分原料来制备表(A)所示化合物：
表(A)
Figure PCTCN2022079153-appb-000337
Figure PCTCN2022079153-appb-000338
参照上述实施例的制备方法通过更改部分原料来制备表(B)所示化合物：
表(B)
Figure PCTCN2022079153-appb-000339
Figure PCTCN2022079153-appb-000340
Figure PCTCN2022079153-appb-000341
Figure PCTCN2022079153-appb-000342
Figure PCTCN2022079153-appb-000343
Figure PCTCN2022079153-appb-000344
Figure PCTCN2022079153-appb-000345
Figure PCTCN2022079153-appb-000346
测试例1 SLP76磷酸化测定
RPMI-1640：购自Gibco；货号：11875-093；FBS：购自Gibco；货号：10099-141C；PS：购自Gibco；货号：15140-122；PBS：购自Hyclone；货号：SH30256.01；EDTA，0.5M，pH 8.0购自：absin；货号：abs9133；Dynabeads anti-human CD3：购自Thermo Fisher；货号：11151D；96well F-bottom TC plate：购自Corning；货号：3599；96well V-storage plate：购自Corning；货号：3894；Halt Protease Inhibitor Cocktail，EDTA-Free(100X)：购自Thermo Fisher；货号：78439；PathScan Phospho-SLP-76(Ser376)Sandwich ELISA Kit购自：CST；货号：78222CA；
通过对S376处的SLP76磷酸化的检测来测试细胞内的HPK1抑制活性，本试验使用的细胞是Jurkat，Clone E6-1，该细胞表达HPK1和SLP76。
细胞培养：Jurkat，Clone E6-1细胞(购于ATCC；货号：TIB-512；完全培养基：RPMI-1640+10％FBS+1％PS)，采用含10％胎牛血清和1％双抗(青链霉素混合液)的RPMI-1640完全培养基，置于37℃，5％CO 2的培养箱中进行培养，每周传代2-3次，维持培养密度为1×10 5/mL～1×10 6/mL。
1000×储存药板配制：配制1000×化合物储存板，将10mM或者5mM的化合物储存液用DMSO进行稀释，起始浓度10mM(5mM)，9个浓度梯度，3.162倍稀释。化合物储存板用封板膜密封，放入-20℃冰箱储存备用。
Beads wash buffer配制：100mL PBS中加入0.1mL FBS和0.4mL 0.5M EDTA(终浓度为2mM)，放入4℃冰箱储存备用。
5×蛋白裂解液配制：取10×Cell lysis buffer，用去离子水稀释至5×，并加入1/20总体积的100×Protease Inhibitor Cocktail，置于湿冰上保存备用，现用现配。
细胞接种和加药：取出1000×储存药板，室温避光融化。然后用新鲜RPMI-1640完全培养基配制10×中间药板，充分混匀。选取处于对数生长期的Jurkat细胞，收集细胞，离心后沉淀用新鲜完全培养基重悬，计数，调整细胞密度至2.22×10 6/mL，接种到96孔板中(每孔体积为90μL)，设置空白对照孔(不接种细胞，加入110μL培养基)。从10×中间药板中，转移10μL含药培养基(10×)到96孔细胞板中(DMSO终浓度为0.1％)，同时设置DMSO对照组(加入0.1％DMSO处理细胞)、刺激对照组(加入10μL培养基处理细胞)和未刺激组(加入10μL培养基处理细胞)，双复孔，轻拍混匀，然后放入37℃，5％CO 2培养箱中，培养1小时。
Anti-CD3磁珠刺激：取出Dynabeads anti-human CD3，震荡混匀60秒后吸取所需体积的磁珠，加入等体积或者不低于1mL的洗涤液洗涤一次，之后加入新鲜完全培养基重悬并调整磁珠密度为4×10 7/mL，置于冰上待用。药物预孵育结束后，取出细胞培养孔板，每孔加入10μL Dynabeads anti-human CD3处理细胞，未刺激组加入10μL培养基，2500rpm震荡10秒以充分混匀，然后放入37℃，5％CO 2培养箱中，继续培养20分钟。
p-SLP76蛋白水平检测：使用PathScan Phospho-SLP-76(Ser376)Sandwich ELISA Kit检测p-SLP76蛋白水平。Anti-CD3磁珠刺激结束后，取出细胞培养孔板，每孔加入27μL预冷的5×蛋白裂解液，置于冰上裂解30分钟。裂解结束后，4℃，400×g离心5分钟，每孔加入25μL样品和75μL样本稀释液，置于37℃，5％CO 2培养箱中孵育2小时，参照试剂盒说明书进行后续检测步骤，用酶标仪读取450nm处各孔的吸光度(OD值)。
数据分析处理：按下列公式计算p-SLP76蛋白水平抑制率：抑制率(Inhibition rate％)＝[1-(OD Compound-OD Blank control)/(OD DMSO control-OD Blank control)]×100％。其中OD Compound为细胞化合物处理孔的读值，OD Blank control为空白对照孔的读值，OD DMSO control为细胞DMSO对照孔的读值。使用XLfit 5.5.x软件采用“Dose response one site/f(x)205[fit＝(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))]”模型拟合药效抑制率曲线并计算药物的IC 50值。
从实验结果可知，本发明化合物对SLP76磷酸化具有较高的抑制活性，IC 50值小于5000nM(例如1nM至5000nM)；部分化合物的IC 50值甚至小于3000nM(例如1nM至3000nM)或小于1000nM(例如1nM至1000nM)。其中部分化合物的实验结果如表1所示。
表1
Figure PCTCN2022079153-appb-000347
Figure PCTCN2022079153-appb-000348
测试例2 HPK1激酶活性测定
ADP-GloTM Kinase Assay购自Promega；货号：V9102；HPK1购自Carna；货号：07-410；ATP购自Promega；BSA购自Sigma；货号：B2064-100G；MgCl2购自Shyuanye；货号：R21455；MBP购自Millipore；货号：13-110；Briji-35购自Sigma；货号：B4184-100ML；Tris-HCl购自Sigma；DTT购自Thermo Fisher；货号：R0861；V-storage plate购自corning；货号：3894；ProxiPlate-384-Plates购自PerkinElmer；货号：6008289。
缓冲液配制：使用无菌水配制1×反应缓冲液：40mM Tris-HCl，20mM MgCl 2，0.01％Brij35，50μM DTT，0.1mg/ml BSA，实验当天配制使用。
1000×储存药板配制：配制1000×化合物储存板，将10mM的化合物储存液用DMSO进行稀释，起始浓度1mM，10个浓度梯度，3.162倍稀释。化合物储存板用封板膜密封，放入-20℃冰箱储存备用。
化合物配制和加药：取出1000×储存药板，室温避光融化。然后用反应缓冲液配制5×中间药板，充分混匀。从5×中间药板中转移2μL到384孔板中，设置阴性对照孔和阳性对照孔(加入2μL含0.5％DMSO的反应缓冲液)，每个点重复两次。
反应液配制和孵育：HPK1蛋白使用反应缓冲液稀释成2.5×工作液，加4μL 2.5×HPK1蛋白分别到含有待测化合物的各孔和阳性对照孔中，阴性对照孔加入4μL不含HPK1蛋白的反应缓冲液。1000rpm离心1分钟，然后于20℃培养箱中孵育15分钟。使用反应缓冲液配制2.5×MBP蛋白和ATP混合工作液，浓度分别为0.5μg/μL和50μM，加4μL MBP和ATP混合工作液到各孔中，1000rpm离心1分钟，然后于20℃培养箱中孵育90分钟。
ADP-Glo检测和读板：加入10μL ADP-Glo到实验板各孔中，1000rpm离心1分钟，于20℃培养箱中孵育60分钟。然后从实验板中转移10μL孵育结束后的溶液到一块新的384孔板中，每孔加入10μL激酶检测试剂，400g离心1分钟，于20℃培养箱中孵育60分钟，用酶标仪读取化学发光信号。
数据分析处理：抑制率％＝(1-(实验孔-阴性对照孔)/(阳性对照孔-阴性对照孔))*100％；阴性对照孔：10μM  ATP+0.1μg/μL MBP+DMSO；阳性对照孔：1nM HPK1+10μM ATP+0.1μg/μL MBP+DMSO；实验孔：1nM HPK1+10μM ATP+0.1μg/μL MBP+化合物；使用Graphpad Prism 8.0.1分析数据，使用四参数法拟合药效抑制率曲线并计算药物的IC 50值。
从实验结果可知，本发明化合物对HPK1激酶具有较高的抑制活性，IC 50值小于500nM(例如0.1nM至500nM)；部分化合物的IC 50值甚至小于100nM(例如0.1nM至100nM)或小于50nM(例如0.1nM至50nM)，更甚至小于10nM(例如0.1nM至10nM)。其中部分化合物的实验结果如表2所示。
表2
Figure PCTCN2022079153-appb-000349
Figure PCTCN2022079153-appb-000350
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，根据已经公开的所有教导，本领域技术人员可以对本发明技术方案的细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (18)

  1. 式(IA)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药：
    Figure PCTCN2022079153-appb-100001
    式中，
    Y为CH或N；
    R 1为H、C 1-6烷基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-羧基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1- 6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1- 4烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c或-S(＝O) 2-NR aR b；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基各自独立地任选地被卤素、氘、氰基或羟基取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
    Z、L 1、R 4选自下组组合中的一种：
    (a)Z为N；-L 1-R 4不存在；
    (b)Z为C；
    L 1为一个键、-C 1-4烷基-、-C 3-6单环环烷基-、-O-、-S-、-NH-、-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O) 2-；
    R 4选自下组：H、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-羧基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-NR d-C(＝O)-R c、-NR d-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c、-NR d-S(＝O) 2-R c、-S(＝O) 2-NR aR b、-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-NR aR b、-OR c；所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基各自独立地任选地被卤素、氘、氰基或羟基取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
    Figure PCTCN2022079153-appb-100002
    为苯基或5或6元单环杂芳基；所述5或6元单环杂芳基含有1、2或3个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
    所述苯基或5或6元单环杂芳基各自独立地任选地被m1个R 2取代；m1为1、2、3或4；
    所述R 2为
    Figure PCTCN2022079153-appb-100003
    其中，
    R 2a为H、氘、C 1-6烷基、苯基或氘代C 1-6烷基和R 2b为H、氘、C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基；或者R 2a和R 2b与和它们连接的碳原子共同构成C 3-6单环环烷基；且R 2a与碳原子之间的键为单键；R 2c为H、氘、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 3-6单环环烷基或C 3-6单环环烷基；R 2d为H、氘、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 3-20环烷基或3到20元杂环基；
    或当R 2a和R 2d与和它们相连的氮原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基时，R 2c为H、氘、C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基；R 2b为H、氘、C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基且R 2a与碳原子之间的键为单键或R 2b为无且R 2a与碳原子之间的键为双键；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
    或当R 2c和R 2d与和它们相连的氮原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基时，R 2a为H、氘、C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基，R 2b为H、氘、C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基，且R 2a与碳原子之间的键为单键；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
    或所述R 2为
    Figure PCTCN2022079153-appb-100004
    为含有一个氮原子且通过该氮原子与分子其余部分连接的3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；
    Figure PCTCN2022079153-appb-100005
    还任选地含有1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
    Figure PCTCN2022079153-appb-100006
    为苯基或5或6元单环杂芳基；所述5或6元单环杂芳基、含有1、2或3个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；所述苯基、所述5或6元单环杂芳基各自独立地任选地被m2个R 3取代；
    m2为1、2、3或4；各个R 3各自独立地选自下组：H、氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1- 6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C 6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C 1- 4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-羧基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 1-4烷基-羟基、-C(＝O)-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C(＝O)-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-NR d-C(＝O)-R c、-NR d-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-Rc、-NR d-S(＝O) 2-R c、-S(＝O) 2-NR aR b、-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-NR aR b、-OR c、-C 1-4烷基-P(＝O)(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)(C 1-6烷基) 2；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自卤素、氘、氰基、5到6元杂环基和羟基取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
    或者
    Figure PCTCN2022079153-appb-100007
    为C 5-7单环环烷基或5、6或7元单环杂环基；所述5、6或7元杂环基各自独立地含有1、2或3个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；所述C 5-7单环环烷基、所述5、6或7元单环杂环基各自独立地任选地被m2个R 3取代；
    m2为1、2、3或4；各个R 3各自独立地选自下组：H、氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1- 6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C 6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C 1- 4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-羧基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 1-4烷基-羟基、-C(＝O)-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C(＝O)-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-NR d-C(＝O)-R c、-NR d-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c、-NR d-S(＝O) 2-R c、-S(＝O) 2-NR aR b、-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-NR aR b、-OR c、-C 1-4烷基-P(＝O)(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)(C 1-6烷基) 2、＝CR 3aR 3b；其中，2个R 3可以同时取代一个碳上的2个氢原子使得2个R 3和与它们相连的碳原子共同形成C 3-6单环环烷基或3到6元单环杂环基；或者2个R 3分别取代不同碳上的2个氢原子且2个R 3相连形成-CH 2-、-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自卤素、氘、氰基、5到6元杂环基和羟基取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；其中，R 3a、R 3b各自独立地为氢、卤素、氰基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 6-14芳基或5或6元单环杂芳基；所述C 6-14芳基或5或6元单环杂芳基任选地被1、2、3个选自卤素、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基的基团取代；或者R 3a、R 3b与相连的碳原子共同构成C 3-6单环环烷基或3到6元单环杂环基；所述C 3-6单环环烷基或3到6元单环杂环基任选地被1、2、3个选自卤素、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基的基团取代；
    上述各基团中，各个S1组的基团各自独立地选自下组：氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1- 6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C 6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C 3-20环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-C 6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1- 4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3至20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3至20元杂环基、-C 1- 4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-20环烷基、-S(＝O) 2-3至20元杂环基、-S(＝O) 2-5或6元单环杂芳基、-S(＝O) 2-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)O-3至20元杂环基、-C(＝O)O-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)O-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-NR a1R b1、-C(＝O)-NR a1R b1、-OR c1、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-3至20元杂环基、-C 1-4烷基-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR a1R b1、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR a1R b1、-C≡C-C(＝O)-NR a1R b1、-C≡C-C 1-4烷基-C(＝O)-NR a1R b1、-C 1-4烷基-OR c1、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-NR d1-C(＝O)-R c1、-C 1-4烷基-NR d1-C(＝O)-NR a1R b1、-C 1-4烷基-NR d1-S(＝O) 2-R c1、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR a1R b1、-C 1-4烷基-NR d1-S(＝O) 2-NR a1R b1、-NR d1-C(＝O)-R c1、-NR d1-C(＝O)- NR a1R b1、-NR d1-S(＝O) 2-R c1、-S(＝O) 2-NR a1R b1、-NR d1-S(＝O) 2-NR a1R b1；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基、所述C 2-6烯基、所述C 2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S3组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
    上述各基团中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1- 6烷基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-3到20元杂环基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3至20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3至20元杂环基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-20环烷基、-S(＝O) 2-3至20元杂环基、-S(＝O) 2-5或6元单环杂芳基、-S(＝O) 2-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)O-3至20元杂环基、-C(＝O)O-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)O-8至10元双环杂芳基、-NR a1R b1、-C(＝O)-NR a1R b1、-OR c1、-C 1-4烷基-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-NR a1R b1、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR a1R b1、-C≡C-C(＝O)-NR a1R b1、-C≡C-C 1-4烷基-C(＝O)-NR a1R b1、-C 1- 4烷基-OR c1、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-NR d1-C(＝O)-R c1、-C 1-4烷基-NR d1-C(＝O)-NR a1R b1、-C 1-4烷基-NR d1-S(＝O) 2-R c1、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR a1R b1、-C 1-4烷基-NR d1-S(＝O) 2-NR a1R b1、-NR d1-C(＝O)-R c1、-NR d1-C(＝O)-NR a1R b1、-NR d1-S(＝O) 2-R c1、-S(＝O) 2-NR a1R b1、-NR d1-S(＝O) 2-NR a1R b1；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基、所述C 2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S3组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
    上述各基团中，各个R a、各个R b、各个R a1、各个R b1各自独立地为H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1- 6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C 1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C 1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C 1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-6单环环烷基、-S(＝O) 2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基；其中，所述C 3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；或
    各个R a和R b与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；各个R a1和R b1与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；其中，所述3到20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1- 6烷氧基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；
    上述各基团中，各个R d、各个R d1各自独立地为H、C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基；
    上述各基团中，各个R c、各个R c1各自独立地为H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C 1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C 1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C 1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基；所述C 3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHC 1- 6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；
    上述各基团中，各个S3组的基团各自独立地选自下组：氧代(C＝O)、氰基、卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、3至6元单环杂环基；
    上述各基团中，所述-C 1-4烷基-或-C 3-6单环环烷基-为未取代的；或者-C 1-4烷基-上的氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、-CH 2-羟基、-CH 2-氰基、苯基的基团所取代或者C 1-4烷基上同一个碳原子的两个氢原子同时被-(CH 2) j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；-C 3-6单环环烷基-上的氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基的基团所取代。
  2. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中，所述化合物为式(IA-1)化合物；
    Figure PCTCN2022079153-appb-100008
    式中，R 1、Y、
    Figure PCTCN2022079153-appb-100009
    R 2、m1、
    Figure PCTCN2022079153-appb-100010
    R 3、m2定义同权利要求1；
    L 1为一个键、-C 1-4烷基-、-C 3-6单环环烷基-、-O-、-S-、-NH-、-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O) 2-；
    R 4选自下组：H、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-羧基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-NR d-C(＝O)-R c、-NR d-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c、-NR d-S(＝O) 2-R c、-S(＝O) 2-NR aR b、-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-NR aR b、-OR c；所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基各自独立地任选地被卤素、氘、氰基或羟基取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；其中，R a、R b、R c、R d、S1组各自定义同权利要求1。
  3. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中，所述化合物为式(IA1)化合物、式(IA2)化合物、式(IA3)化合物、式(IA4)化合物、式(IA5)化合物或式(IA6)化合物；
    Figure PCTCN2022079153-appb-100011
    Figure PCTCN2022079153-appb-100012
    各式中，Y、L 1、R 1、R 2、
    Figure PCTCN2022079153-appb-100013
    R 3、R 4、m2各自独立地定义同权利要求2。
  4. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中，所述化合物为式(IB)化合物；
    Figure PCTCN2022079153-appb-100014
    式中，R 1、
    Figure PCTCN2022079153-appb-100015
    R 2、m1、
    Figure PCTCN2022079153-appb-100016
    R 3、m2定义同权利要求1。
  5. 如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中，所述化合物为式(IB1)化合物、式(IB2)化合物、式(IB3)化合物、式(IB4)化合物、式(IB5)化合物或式(IB6)化合物；
    Figure PCTCN2022079153-appb-100017
    各式中，R 1、R 2、
    Figure PCTCN2022079153-appb-100018
    R 3、m2各自独立地定义同权利要求4。
  6. 如权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中，
    R 1为
    Figure PCTCN2022079153-appb-100019
    其中，R 1a为C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷氧基、或-C 1- 4烷基-氘代C 1-6烷氧基；R 1b为H、卤素、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、氘代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、或氘代C 1-3烷氧基；
    或者
    R 1为
    Figure PCTCN2022079153-appb-100020
    其中，R 1a为C 3-6单环环烷基、3到6元单环杂环基、苯基、5或6元单环杂芳基、或8至10元双环杂芳基；R 1b为H、卤素、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、氘代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、或氘代C 1-3烷氧基；其中，所述C 3-6单环环烷基、所述3到6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代。
  7. 式(IC)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药：
    Figure PCTCN2022079153-appb-100021
    式中，
    X为CR 5或N；Y为CH或N；且X和Y不能同时为N；R 5为H、C 1-6烷基或C 3-6单环环烷基；
    Figure PCTCN2022079153-appb-100022
    为苯基或5或6元单环杂芳基；所述5或6元单环杂芳基含有1、2或3个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；所述苯基或5或6元单环杂芳基各自独立地任选地被m1个R 2取代；m1为1、2、3或4；
    所述R 2为
    Figure PCTCN2022079153-appb-100023
    其中，
    R 2a为H、氘、C 1-6烷基、苯基或氘代C 1-6烷基和R 2b为H、氘、C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基或者R 2a和R 2b与和它们连接的碳原子共同构成C 3-6单环环烷基，且R 2a与碳原子之间的键为单键；R 2c为H、氘、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 3-6单环环烷基或C 3-6单环环烷基；R 2d为H、氘、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 3-20环烷基或3到20元杂环基；
    或当R 2a和R 2d与和它们相连的氮原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基时，R 2c为H、氘、C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基；R 2b为H、氘、C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基且R 2a与碳原子之间的键为单键或R 2b为无且R 2a与碳原子之间的键为双键；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
    或当R 2c和R 2d与和它们相连的氮原子共同构成3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基时，R 2a为H、氘、C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基；R 2b为H、氘、C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基；且R 2a与碳原子之间的键为单键；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有 一个氮原子和任选地1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；且所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
    或所述R 2为
    Figure PCTCN2022079153-appb-100024
    Figure PCTCN2022079153-appb-100025
    为含有一个氮原子且通过该氮原子与分子其余部分连接的3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；
    Figure PCTCN2022079153-appb-100026
    还任选地含有1或2个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；
    Figure PCTCN2022079153-appb-100027
    为苯基或5或6元单环杂芳基；所述5或6元单环杂芳基含有1、2或3个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；所述苯基、所述5或6元单环杂芳基各自独立地任选地被m2个R 3取代；
    m2为1、2、3或4；各个R 3各自独立地选自下组：H、氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1- 6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C 6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C 1- 4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-羧基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 1-4烷基-羟基、-C(＝O)-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C(＝O)-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-NR d-C(＝O)-R c、-NR d-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c、-NR d-S(＝O) 2-R c、-S(＝O) 2-NR aR b、-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-NR aR b、-OR c、-C 1-4烷基-P(＝O)(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)(C 1-6烷基) 2；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自卤素、氘、氰基、5到6元杂环基和羟基取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
    或者
    Figure PCTCN2022079153-appb-100028
    为C 5-7单环环烷基或5、6或7元单环杂环基；所述5、6或7元杂环基各自独立地含有1、2或3个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；所述C 5-7单环环烷基、所述5、6或7元单环杂环基各自独立地任选地被m2个R 3取代；
    m2为1、2、3或4；各个R 3各自独立地选自下组：H、氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1- 6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C 6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C 1- 4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-羧基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 1-4烷基-羟基、-C(＝O)-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C(＝O)-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、- C(＝O)-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-NR d-C(＝O)-R c、-NR d-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c、-NR d-S(＝O) 2-R c、-S(＝O) 2-NR aR b、-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-NR aR b、-OR c、-C 1-4烷基-P(＝O)(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)(C 1-6烷基) 2、＝CR 3aR 3b；其中，2个R 3可以同时取代一个碳上的2个氢原子使得2个R 3和与它们相连的碳原子共同形成C 3-6单环环烷基或3到6元单环杂环基；或者2个R 3分别取代不同碳上的2个氢原子且2个R 3相连形成-CH 2-、-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自卤素、氘、氰基、5到6元杂环基和羟基取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；其中，R 3a、R 3b各自独立地为氢、卤素、氰基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 6-14芳基或5或6元单环杂芳基；所述C 6-14芳基或5或6元单环杂芳基任选地被1、2、3个选自卤素、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基的基团取代；或者R 3a、R 3b与相连的碳原子共同构成C 3-6单环环烷基或3到6元单环杂环基；所述C 3-6单环环烷基或3到6元单环杂环基任选地被1、2、3个选自卤素、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基的基团取代；
    Figure PCTCN2022079153-appb-100029
    为5至7元杂芳环；其中，
    Figure PCTCN2022079153-appb-100030
    上m3个氢原子任选地被m3个R 4’取代；m3为1、2、3或4；R 4’选自下组：H、氧代(C＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C≡C-C 3-20环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-C 6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C(＝O)-NR aR b、-C≡C-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-羧基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-NR d-C(＝O)-R c、-NR d-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c、-NR d-S(＝O) 2-R c、-S(＝O) 2-NR aR b、-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-NR aR b、-OR c、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基、所述C 2-6烯基、所述C 2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
    或者
    Figure PCTCN2022079153-appb-100031
    为5至7元杂环；其中，
    Figure PCTCN2022079153-appb-100032
    上m3个氢原子任选地被m3个R 4’取代；m3为1、2、3或4；R 4’选自下组：H、氧代(C＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C≡C-C 3-20环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-C 6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C(＝O)-NR aR b、-C≡C-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-羧基、-C 1-4烷基-C 1- 6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C(＝O)-C 1-6烷 基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-NR d-C(＝O)-R c、-NR d-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c、-NR d-S(＝O) 2-R c、-S(＝O) 2-NR aR b、-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-NR aR b、-OR c、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基、所述C 2-6烯基、所述C 2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
    上述各基团中，各个S1组的基团各自独立地选自下组：氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1- 6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C 3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C 6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C 3-20环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-C 6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1- 4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3至20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3至20元杂环基、-C 1- 4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-20环烷基、-S(＝O) 2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-NR a1R b1、-C(＝O)-NR a1R b1、-OR c1、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-3至20元杂环基、-C 1-4烷基-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR a1R b1、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR a1R b1、-C≡C-C(＝O)-NR a1R b1、-C≡C-C 1- 4烷基-C(＝O)-NR a1R b1、-C 1-4烷基-OR c1、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-NR d1-C(＝O)-R c1、-C 1-4烷基-NR d1-C(＝O)-NR a1R b1、-C 1-4烷基-NR d1-S(＝O) 2-R c1、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR a1R b1、-C 1-4烷基-NR d1-S(＝O) 2-NR a1R b1、-NR d1-C(＝O)-R c1、-NR d1-C(＝O)-NR a1R b1、-NR d1-S(＝O) 2-R c1、-S(＝O) 2-NR a1R b1、-NR d1-S(＝O) 2-NR a1R b1；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基、所述C 2-6烯基、所述C 2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S3组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
    上述各基团中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氧代(＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1- 6烷基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-3到20元杂环基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3至20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3至20元杂环基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-20环烷基、-S(＝O) 2-3至20元杂环基、-S(＝O) 2-5或6元单环杂芳基、-S(＝O) 2-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C(＝O)O-3至20元杂环基、-C(＝O)O-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)O-8至10元双环杂芳基、-NR a1R b1、-C(＝O)-NR a1R b1、-OR c1、-C 1-4烷基-C(＝O)O-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C(＝O)O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-NR a1R b1、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR a1R b1、-C≡C-C(＝O)-NR a1R b1、-C≡C-C 1-4烷基-C(＝O)-NR a1R b1、-C 1- 4烷基-OR c1、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-NR d1-C(＝O)-R c1、-C 1-4烷基-NR d1-C(＝O)-NR a1R b1、-C 1-4烷基-NR d1-S(＝O) 2-R c1、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR a1R b1、-C 1-4烷基-NR d1-S(＝O) 2-NR a1R b1、-NR d1-C(＝O)-R c1、-NR d1-C(＝O)-NR a1R b1、-NR d1-S(＝O) 2-R c1、-S(＝O) 2-NR a1R b1、-NR d1-S(＝O) 2-NR a1R b1；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基、所述C 2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S3组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；
    上述各基团中，各个R a、各个R b、各个R a1、各个R b1各自独立地为H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代 C 1-6烷基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1- 6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C 1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C 1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C 1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O) 2-C 1-6烷基、-S(＝O) 2-C 3-6单环环烷基、-S(＝O) 2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基；其中，所述C 3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；或
    各个R a和R b与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；各个R a1和R b1与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；其中，所述3到20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1- 6烷氧基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；
    上述各基团中，各个R d、各个R d1各自独立地为H、C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基；
    上述各基团中，各个R c、各个R c1各自独立地为H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-氘代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C 1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C 1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C 1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基；所述C 3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHC 1- 6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；
    上述各基团中，各个S3组的基团各自独立地选自下组：氧代(C＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、3至6元单环杂环基；
    上述各基团中，所述-C 1-4烷基-或-C 3-6单环环烷基-为未取代的，或者-C 1-4烷基-上的氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、-CH 2-羟基、-CH 2-氰基、苯基的基团所取代或者C 1-4烷基上同一个碳原子的两个氢原子同时被-(CH 2) j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；-C 3-6单环环烷基-上的氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基的基团所取代。
  8. 如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中，所述化合物为式(IC1)化合物；
    Figure PCTCN2022079153-appb-100033
    式中，
    X、Y、
    Figure PCTCN2022079153-appb-100034
    R 2、m1、
    Figure PCTCN2022079153-appb-100035
    R 3、m2定义同权利要求7；
    B 1为CH或N；
    R 4’选自下组：H、氧代(C＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C≡C-C 3-20环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-C 6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C(＝O)-NR aR b、-C≡C-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-羧基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、 -C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-NR d-C(＝O)-R c、-NR d-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c、-NR d-S(＝O) 2-R c、-S(＝O) 2-NR aR b、-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-NR aR b、-OR c、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；其中，所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基、所述C 2-6烯基、所述C 2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；其中，R a、R b、R c、R d、S1组各自定义同权利要求7。
  9. 如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中，所述化合物为式(IC1a)化合物、式(IC1b)化合物、式(IC1c)化合物、式(IC1d)化合物、式(IC1e)化合物或式(IC1f)化合物；
    Figure PCTCN2022079153-appb-100036
    各式中，X、Y、R 2、
    Figure PCTCN2022079153-appb-100037
    R 3、m2、B 1和R 4’各自独立地定义同权利要求8。
  10. 如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中，所述化合物为式(IC3)化合物；
    Figure PCTCN2022079153-appb-100038
    式中，X、Y、
    Figure PCTCN2022079153-appb-100039
    R 2、m1、
    Figure PCTCN2022079153-appb-100040
    R 3、m2定义同权利要求7；B 2为N或CH；
    R 4’选自下组：H、氧代(C＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C≡C-C 3-20环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-C 6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C(＝O)-NR aR b、-C≡C-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-羧基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-NR d-C(＝O)-R c、-NR d-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c、-NR d-S(＝O) 2-R c、-S(＝O) 2-NR aR b、-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-NR aR b、-OR c、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基、所述C 2-6烯基、所述C 2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；其中，R a、R b、R c、R d、S1组各自定义同权利要求7。
  11. 如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中，所述化合物为式(IC3a)化合物、式(IC3b)化合物、式(IC3c)化合物、式(IC3d)化合物、式(IC3e)化合物或式(IC3f)化合物；
    Figure PCTCN2022079153-appb-100041
    各式中，X、Y、R 2、
    Figure PCTCN2022079153-appb-100042
    R 3、m2、B 2、R 4’各自独立地定义同权利要求10。
  12. 如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中，所述化合物为式(IC4)化合物；
    Figure PCTCN2022079153-appb-100043
    式中，X、Y、
    Figure PCTCN2022079153-appb-100044
    R 2、m1、
    Figure PCTCN2022079153-appb-100045
    R 3、m2定义同权利要求7；B 3为CHR 4”’、NR 4”’或O；
    R 4’、R 4”、R 4”’各自独立地选自下组：H、氧代(C＝O)、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-20环烷基、3到20元杂环基、C 6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C≡C-C 3-20环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-C 6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C(＝O)-NR aR b、-C≡C-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-羧基、-C 1-4烷基-C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-O-C 3-20环烷基、-C 1-4烷基-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-O-3到20元杂环基、-C 1-4烷基-C 6-14芳基、-C 1-4烷基-O-C 6-14芳基、-C 1- 4烷基-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C 1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-R c、-C 1-4烷基-NR d-C(＝O)-NR aR b、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-R c、-C 1-4烷基-S(＝O) 2-NR aR b、-C 1-4烷基-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-C(＝O)-C 1-6烷基、-C(＝O)-C 3-20环烷基、-C(＝O)-3到20元杂环基、-C(＝O)-C 6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-NR aR b、-NR d-C(＝O)-R c、-NR d-C(＝O)-NR aR b、-S(＝O) 2-R c、-NR d-S(＝O) 2-R c、-S(＝O) 2-NR aR b、-NR d-S(＝O) 2-NR aR b、-NR aR b、-OR c、-C 1-4烷基-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2、-P(＝O)-(C 1-6烷基) 2；所述C 1-6烷基、所述C 1-6烷氧基、所述C 2-6烯基、所述C 2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C 3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C 6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S1组的基团所取代；所述3到20元杂环基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地含有1、2、3或4个独立地选自N、O、S的杂原子作为环原子；或者
    R 4’、R 4”与和它们相连的碳原子共同形成羰基(C＝O)；
    其中，R a、R b、R c、R d、S1组各自定义同权利要求7。
  13. 如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中，所述化合物为式(IC4a)化合物、式(IC4b)化合物、式(IC4c)化合物、式(IC4d)化合物、式(IC4e)化合物或式(IC4f)化合物；
    Figure PCTCN2022079153-appb-100046
    各式中，X、Y、R 2、
    Figure PCTCN2022079153-appb-100047
    R 3、m2、B 3、R 4’、R 4”各自独立地定义同权利要求12。
  14. 如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中，所述化合物为选自下组：
    Figure PCTCN2022079153-appb-100048
    Figure PCTCN2022079153-appb-100049
    Figure PCTCN2022079153-appb-100050
    Figure PCTCN2022079153-appb-100051
    Figure PCTCN2022079153-appb-100052
    Figure PCTCN2022079153-appb-100053
    Figure PCTCN2022079153-appb-100054
    Figure PCTCN2022079153-appb-100055
    Figure PCTCN2022079153-appb-100056
  15. 根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药的制备方法，其包括以下步骤：
    Figure PCTCN2022079153-appb-100057
    其中，X、Y、R 2、R 3、R 4’、
    Figure PCTCN2022079153-appb-100058
    m1、m2、m3的定义同权利要求7；
    R 6、R 7为不同的基团，任选自-CHO、-COCH 2、-COOC 2H 5、-OCH 3、-CN、-NO 2、-F、-Cl、Br、硼酸基或硼酸酯基；
    所述式(IC)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药通过式(IC5)化合物上的R 6与式(IC6化合物)上的R 7在钯催化剂催化下经过铃木反应制备得到，或，通过不具有式(IC5)化合物中- R 4基团的化合物与不具有式(IC6)化合物中-R 2和/或-R 3基团的化合物通过铃木反应制备得到不含该些基团的中间体，再通过中间体与含该些基团的化合物取代反应得到。
  16. 一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1至14中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药；以及药学可接受的载体。
  17. 如权利要求1至14中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药或如权利要求16所述药物组合物在制备预防和/或治疗与HPK1活性相关的疾病或病症的药物中的用途。
  18. 如权利要求17所述的用途，其中，所述与HPK1活性相关的疾病或病症为癌症。
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