CN102548992A - 作为syk激酶抑制剂的2,7-萘啶-1-酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
本文提供的是一个新类别的化合物、包含此类化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗或预防与异常或失调的Syk激酶活性相关的疾病或障碍的方法。
Description
发明领域
本发明涉及蛋白激酶抑制剂和使用该类化合物的方法。
发明背景
蛋白激酶(PK)是一大类的在结构上相关的磷酰基转移酶,其具有高度保守的结构和催化功能。蛋白激酶是催化末端磷酸酯由ATP转移到蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基的羟基的信号转导通路的酶组分,且由此通过它们磷酸化的底物被归类为以下家族:蛋白酪氨酸激酶(PTK)和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。
蛋白激酶在细胞生长和分化的控制中起关键作用,且负责控制众多细胞信号转导过程,其中蛋白激酶是导致生长因子和细胞因子生产的细胞信号的关键介质。正常或突变的蛋白激酶的超量表达或不当表达在许多疾病和障碍的发展中起到重要作用,所述疾病包括中枢神经系统障碍诸如阿尔茨海默病、炎症性障碍诸如关节炎、骨疾病诸如骨质疏松、代谢性疾病诸如糖尿病、血管增生性病症诸如血管生成、自身免疫性疾病诸如类风湿性关节炎、眼疾病、心血管疾病、动脉粥样硬化、癌症、血栓形成、银屑病、再狭窄、精神分裂症、痛觉、移植排斥和传染病诸如病毒和真菌感染。
蛋白酪氨酸激酶的实例包括但不限于Irk、IGFR-1、Zap-70、Bmx、Btk、CHK(Csk同源性激酶)、CSK(C-末端Src激酶)、Itk-1、Src(c-Src、Lyn、Fyn、Lck、Hck、Yes、Blk、Fgr和Frk)、Syk、Tec、Txk/Rlk、Abl、EGFR(EGFR-1/ErbB-1、ErbB-2/NEU/HER-2、ErbB-3和ErbB-4)、FAK、FGF1R(也称为FGFR1或FGR-1)、FGF2R(也称为FGR-2)、MET(也称为Met-I或c-MET)、PDGFR(α和β)、Tie-1、Tie-2(也称为Tek-1或Tek)、VEGFR1(也称为FLT-1)、VEGFR2(也称为KDR)、FLT-3、FLT-4、c-KIT、JAK1、JAK2、JAK3、TYK2、LOK、RET、TRKA、PYK2、ALK(退行发育淋巴瘤激酶)、EPHA(1-8)、EPHB(1-6)、RON、Fes、Fer或EPHB4(也称为EPHB4-1)。
蛋白-丝氨酸/苏氨酸激酶包括但不限于Ark、ATM(1-3)、CamK(1-IV)、CamKK、Chk1和2(检测点激酶)、CKI、CK2、Erk、IKK-I(也称为IKK-α或CHUK)、IKK-2(也称为IKK-β)、Ilk、Jnk(1-3)、LimK(1和2)、MLK3Raf(A、B和C)、CDK(1-10)、PKC(包括所有的PKC亚型)、Plk(1-3)、NIK、Pak(1-3)、PDK1、PKR、RhoK、RIP、RIP-2、GSK3(α和β)、PKA、P38、Erk(1-3)、PKB(包括所有的PKB亚型)(也称为AKT-1、AKT-2、AKT-3或AKT3-1)、IRAK1、FRK、SGK、TAK1或Tp1-2(也称为COT)。
发明概述
本发明提供了化合物及其药物组合物,其可用作Syk激酶抑制剂。
在一个方面,本发明提供了式(I)化合物及其可药用盐、可药用溶剂化物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、单一的立体异构体和其立体异构体的混合物:
式(I)
其中:
R1为-NR6R7、包含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环基、或被1至3个独立地选自羟基和羟基-C1-C6烷基取代的包含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基;
R2选自-NR8R10、R15、-C(O)R12、-(CR12R12)nR14、-CR12=NOR12、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、苯基、C10芳基、C14芳基、含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6、9、10或14元杂芳基,和含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,
或R2选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、苯基、C10芳基、C14芳基、含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6、9、10或14元杂芳基、和含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,其各自被1至3个独立地选自以下的取代基所取代:-OR12、-OR10、-C(O)OR12、-C(O)R10、-N(R12)2、-(CR12R12)nR14、-C1-C6烷基和羟基-C1-C6烷基;
R4为H、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、-CD3、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、羟基-C1-C6烷基、R15、-(CR27R27)1-6R14、-(CR27R27)(CR27R25)R11、-(CR27R27)(CR27R25)R25、-C(R27R25R25)或-(CR27R27)nR11;
每个R3和每个R5独立地选自H、卤素和C1-C6烷基;
R6是H、苯基、C10芳基、C14芳基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、R15、-S(O)2R13、-(CR12R12)1-6R10、含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6、9、10或14元杂芳基、或含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,
或R6是苯基、C10芳基、C14芳基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6、9、10或14元杂芳基、或含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,其各自被1至3个独立地选自以下的取代基取代:卤素、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、氘、羟基-C1-C6烷基、-OR12、R10、R15、-C(O)R10、-C(O)R11、-C(O)R12、-C(O)R13、-C(O)R15、-(CR12R12)nR14、-(CR12R12W)nR10、-(CR12R12)nC(O)R13、-(CR12R12)nR15、-(CR12R12)nC(O)R10、-O(CR12R12)1-6R14、-O(CR12R12)nR10、-(CR12R12)nC(O)N(R12)2、-C(O)N(R12)(CR12R12)1-6R14、-C(R12R12R14)、-(CR12R12)nR11、-C(O)(CR12R12)1-6R14、-C(O)C(R12R12R14)、-NR12R12、-S(O)2NR12(CR12R12)1-6R14、-S(O)2NR12R12、-S(O)2R12、C(O)C(R12R14)(C(R12R12))nR14、-(CR12R12)nC(O)OR12、-C(O)N(R12)(CR12R12)nR11、-(CR12R12)nC(O)R14、-(CR12R12)nC(R12R14)(C(R12R12))nR14和-(CR12R12)nC(O)NR12(CR12R12)1-6R14;
R7是H或C1-C6烷基;
R8是H或C1-C6烷基;
R10是苯基、C10芳基、C14芳基、含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6、9、10或14元杂芳基、含1-3个N杂原子的5-6元杂芳基的N-氧化物、含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基、C3-C8环烷基或-(CR12R12)nR11,
或R10是苯基、C10芳基、C14芳基、含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6、9、10或14元杂芳基、含1-3个N杂原子的5-6元杂芳基的N-氧化物、含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基、或C3-C8环烷基,其各自被1至3个独立地选自以下的取代基取代:卤素、羟基、-NO2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、-C1-C6卤代烷基、羟基-C1-C6烷基、被1至6个氘取代的羟基-C1-C6烷基、螺接的C3-C8环烷基、C3-C8环烷基、R15、R11、-OR12、-OR11、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)R11、-C(O)R15、-N(R12)2、-C(O)N(R12R12)、-C(O)N(R12)(OR12)、-(CR12R12)nC(O)N(R12R12)、-(CR12R12)nC(O)OR12、-C(R12R12R14)、-(CR12R12)nR14、-O(CR12R12)1-6R14、-O(CR12R12)nR11、-(CR3R3)1-6R14、-(CR12R12)nC(O)NR12(CR12R12)1-6R14、-C(O)NR27(CR12R12)nR11、-(CR12R12)nC(O)NR12OR12、-(CR12R12)nC(R12R14)(C(R12R12))nR14、-(CR12R12)nR11、-(CR12R12)nC(O)R11、-(CR12R12)nC(O)(CR12R12)1-6R14、-C(O)C(R12R14)(C(R12R12))nR14、-C(R12R25R13)、-C(R12R25)(CR12R12)nR14、-CR12=CR12(CR12R12)nR14、-CR27=N-OR27、-C(N(R27)2)=N-OR27、-CR27=N-O(CR12R12)1-6R14、-C(O)(CR12R12)1-6R14和-C(O)C(R12R12R14);
R11是苯基、C10芳基、C14芳基、含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6、9、10或14元杂芳基、C3-C8环烷基、或含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,
或R11是苯基、C10芳基、C14芳基、含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6、9、10或14元杂芳基、C3-C8环烷基、或含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,其各自被1至3个独立地选自以下的取代基取代:卤素、羟基、-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基-C1-C6烷基和-(CR12R12)nR14;
R12各自独立地选自H、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基和C3-C8环烷基,或
R12各自独立地是C1-C6烷基,其与它们连接的N构成杂环烷基;
R13是H、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基;
R14是H、卤素、羟基、羟基-C1-C6烷基、R13、-OR13、-OR12、-O(CR12R12)nOR13、-C(O)R13、-N(R12)2、-NR12OR13、-CN、-C(O)N(R12)2、-S(O)2R13、-(CR12R12)nOR13、-C(O)R10、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-(CR12R12)nN(R12)2、-NR12C(O)(R12)、-(CR12R12)nR13、-N(R12)C(O)(CR12R12)nOR13、-N(R12)(CR12R12)nOR13、-N(R12)(CR12R12)nR10、-C(O)N(R12)2、-N(R12)C(O)R13、-N(R12)C(O)OR13、-(CR12R12)nR10和R15;
R20是H、-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、-(CR12R12)1-6R14或-(CR12R12)nC(O)R13;
R25各自独立地选自H、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、羟基-C1-C6烷基和-(CR12R12)nR14;
R26是H、卤素或C1-C6烷基;
R27各自独立地选自H或C1-C6烷基,且
N各自独立地是0、1、2、3、4、5或6。
在式(I)化合物的某些实施方案中,R1是-NR6R7。在式(I)化合物的其他实施方案中,R7和R8为H。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中,R6是H、苯基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、R15、-S(O)2R13、-(CR12R12)1-6R10、含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6、9、10或14元杂芳基、或含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,每个n独立地是0、1、2、3或4,同时,在上述式(I)化合物的其他实施方案中,R6是苯基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6、9、10或14元杂芳基、或含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,其各自被1至3个独立地选自以下的取代基取代:卤素、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、氘、羟基-C1-C6烷基、-OR12、R10、R15、-C(O)R10、-C(O)R11、-C(O)R12、-C(O)R13、-C(O)R15、-(CR12R12)nR14、-(CR12R12)nR10、-(CR12R12)nC(O)R13、-(CR12R12)nR15、-(CR12R12)nC(O)R10、-O(CR12R12)1-6R14、-O(CR12R12)nR10、-(CR12R12)nC(O)N(R12)2、-C(O)N(R12)(CR12R12)1-6R14、-C(R12R12R14)、-(CR12R12)nR11、-C(O)(CR12R12)1-6R14、-C(O)C(R12R12R14)、-NR12R12、-S(O)2NR12(CR12R12)1-6R14、-S(O)2NR12R12、-S(O)2R12、-(CR12R12)nC(O)OR12、C(O)C(R12R14)(C(R12R12))nR14、-C(O)N(R12)(CR12R12)nR11、-(CR12R12)nC(O)R14、-(CR12R12)nC(R12R14)(C(R12R12))nR14和-(CR12R12)nC(O)NR12(CR12R12)1-6R14,且每个n立地是0、1、2、3或4。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中,R6是H、苯基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、R15、-S(O)2R13、-(CR12R12)1-6R10、包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6或9元杂芳基、或含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,且n各自独立地为0、1、2、3或4,同时,在其他实施方案中,R6是苯基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6或9元杂芳基、或含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,其各自任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代:卤素、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、氘、羟基-C1-C6烷基、-OR12、R10、R15、-C(O)R10、-C(O)R11、-(CR12R12)1-6R14、-(CR12R12)nR10、-(CR12R12)nC(O)R13、-(CR12R12)nR15、-(CR12R12)nC(O)R10、-O(CR12R12)nR14、-O(CR12R12)nR10、-(CR12R12)nC(O)N(R12)2、-C(O)N(R12)(CR12R12)1-6R14、-(CR12R12)nR11、-NR12R12、-S(O)2NR12(CR12R12)1-6R14、-S(O)2NR12R12、-S(O)2R12、-(CR12R12)nC(O)NR12(CR12R12)1-6R14和-C(O)N(R12)(CR12R12)nR11,且每个n独立地为0、1、2、3或4。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中,R6是 其中每个R17各自独立地选自卤素、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、氘、羟基-C1-C6烷基、-OR12、R10、R15、-C(O)R10、-C(O)R11、-(CR12R12)nR14、-(CR12R12)nR10、-(CR12R12)nC(O)R13、-(CR12R12)nR15、-(CR12R12)nC(O)R10、-O(CR12R12)1-6R14、-O(CR12R12)nR10、-(CR12R12)nC(O)N(R12)2、-C(O)N(R12)(CR12R12)1-6R14、-(CR12R12)nR11、-NR12R12、-S(O)2NR12(CR12R12)1-6R14、-S(O)2NR12R12、-S(O)2R12、-(CR12R12)nC(O)NR12(CR12R12)1-6R14和-C(O)N(R12)(CR12R12)nR11;
R20是H、-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或-(CR12R12)nR10,并且n各自独立地为0、1、2、3或4。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中,R6是C1-C6烷基或被1至3个独立地选自以下的取代基取代的C1-C6烷基:卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基-C1-C6烷基、-R10、-OR12、-O(CR12R12)nOR13、-C(O)R13、-N(R12)2、-NR12OR13、-CN、-C(O)N(R12)2、-S(O)2R13和R13。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中,R1是含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,或被1至3个独立地选自羟基和羟基-C1-C6烷基的取代基取代的含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中,R2是R15、-C(O)R12、-(CR12R12)nR14、-CR12=NOR12、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、被1至3个独立地选自以下的取代基取代的C1-C6烷基:-OR12、-OR10、-C(O)OR12、-C(O)R10、-N(R12)2、-(CR12R12)nR14、-C1-C6烷基和羟基-C1-C6烷基或被1至3个独立地选自以下的取代基取代的C2-C6链烯基:-OR12、-OR10、-C(O)OR12、-C(O)R10、-N(R12)2、-(CR12R12)nR14、-C1-C6烷基和羟基-C1-C6烷基。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中,R2选自苯基、含1至3个N杂原子的5、6或9元杂芳基、和含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,且n各自独立地为0、1、2、3或4;同时,在其他实施方案中,R2选自苯基、含1至3个N杂原子的5、6或9元杂芳基、和含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,其各自被1至3个独立地选自以下的取代基取代:-OR12、-OR10、-C(O)OR12、-C(O)R10、-N(R12)2、-(CR12R12)nR14、-C1-C6烷基和羟基-C1-C6烷基,且n各自独立地为0、1、2、3或4。
其中R18各自独立地选自-OR12、-OR10、-C(O)OR12、-C(O)R10、-N(R12)2、-(CR12R12)nR14、-C1-C6烷基和羟基-C1-C6烷基;R12各自独立地选自H、-C1-C6烷基和C3-C8环烷基;R14是-OR12,R21是H、C1-C6烷基、-(CR12R12)1-4R14或羟基-C1-C6烷基,且n各自独立地为0、1、2、3或4。
其中每个R18各自独立地选自-OR12、-OR10、-C(O)OR12、-C(O)R10、-N(R12)2、-(CR12R12)nR14、-C1-C6烷基和羟基-C1-C6烷基,且n各自独立地为0、1、2、3或4。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中,R2是-NR8R10。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中,R10是苯基、含1至3个N杂原子的5、6或9元杂芳基、含1-3个N杂原子的5-6元杂芳基的N-氧化物、含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基、C3-C8环烷基或-(CR12R12)nR11;同时,在其他实施方案中,R10是苯基、含1至3个N杂原子的5、6或9元杂芳基、含1-3个N杂原子的5-6元杂芳基的N-氧化物、含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基、C3-C8环烷基,其各自被1至3个独立地选自以下的取代基取代:卤素、羟基、-NO2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、-C1-C6卤代烷基、羟基-C1-C6烷基、被1至6个氘取代的羟基-C1-C6烷基、螺接的C3-C8环烷基、C3-C8环烷基、R15、R11、-OR12、-OR11、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)R11、-C(O)R15、-N(R12)2、-C(O)N(R12R12)、-C(O)N(R12)(OR12)、-(CR12R12)nC(O)N(R12R12)、-(CR12R12)nC(O)OR12、-C(R12R12R14)、-(CR12R12)nR14、-(CR12R12)nC(O)NR12OR12、-O(CR12R12)nR14、-O(CR12R12)nR11、-(CR3R3)1-6R14、-(CR12R12)nC(O)NR12(CR12R12)1-6R14、-C(O)NR27(CR12R12)nR11、-(CR12R12)nC(R12R14)(C(R12R12))nR14、-(CR12R12)nR11、-(CR12R12)nC(O)R11、-(CR12R12)nC(O)(CR12R12)1-6R14、-C(O)C(R12R14)(C(R12R12))nR14、-C(R12R25R13)、-C(R12R25)(CR12R12)nR14、-CR12=CR12(CR12R12)nR14、-CR27=N-OR27、-C(N(R27)2)=N-OR27、-CR27=N-O(CR12R12)1-6R14、-C(O)(CR12R12)1-6R14和-C(O)C(R12R12R14)。
其中R19各自独立地选自卤素、羟基、-NO2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、-C1-C6卤代烷基、羟基-C1-C6烷基、被1至6个氘取代的羟基-C1-C6烷基、螺接的C3-C8环烷基、C3-C8环烷基、R15、R11、-OR12、-OR11、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)R11、-C(O)R15、-N(R12)2、-C(O)N(R12R12)、-C(O)N(R12)(OR12)、-(CR12R12)nC(O)N(R12R12)、-(CR12R12)nC(O)OR12、-C(R12R12R14)、-(CR12R12)nR14、-(CR12R12)nC(O)NR12OR12、-O(CR12R12)nR14、-O(CR12R12)nR11、-(CR3R3)1-4R14、-(CR12R12)nC(O)NR12(CR12R12)1-6R14、-C(O)NR27(CR12R12)nR11、-(CR12R12)nC(R12R14)(C(R12R12))nR14、-(CR12R12)nR11、-(CR12R12)nC(O)R11、-(CR12R12)nC(O)(CR12R12)1-6R14、-C(O)C(R12R14)(C(R12R12))nR14、-C(R12R25R13)、-C(R12R25)(CR12R12)nR14、-CR12=CR12(CR12R12)nR14、-CR27=N-OR27、-C(N(R27)2)=N-OR27、-CR27=N-O(CR12R12)1-4R14、-C(O)(CR12R12)1-4R14和-C(O)C(R12R12R14);R22是H、-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、-C(O)R12、-C(O)R11、R11、-C(O)R15、-(CR12R12)1-4R11、-(CR12R12)1-6R14、-(CR12R12)nC(O)N(R12R12)、-(CR12R12)nC(O)NR12(CR12R12)1-6R14、-C(O)C(R12R14)(C(R12R12))nR14、-(CR12R12)nC(O)NR12OR12、-(CR12R12)nC(R12R14)(C(R12R12))nR14、-(CR12R12)nC(O)OR12、-(CR12R12)nC(O)R11或-(CR12R12)nC(O)(CR12R12)1-6R14,且每个n各自独立地为0、1、2、3或4。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中,R10是-(CR12R12)nR11。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中,R11是含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,或被1至3个独立地选自以下的取代基取代的含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基:卤素、羟基、-C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基-C1-C6烷基和-(CR12R12)nR14,且n各自独立地是0、1、2、3、4、5或6。
R23各自独立地选自卤素、羟基、-C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基-C1-C6烷基和-(CR12R12)nR14;R24是H、-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或-(CR12R12)1-4R14,且n各自独立地为0、1、2、3或4。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中,R11是C3-C8环烷基或被1至3个独立地选自以下的取代基取代的C3-C8环烷基:卤素、羟基、-C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基-C1-C6烷基和-(CR12R12)nR14,且n各自独立地为0、1、2、3、4、5或6。
R23各自独立地选自卤素、羟基、-C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基-C1-C6烷基和-(CR12R12)nR14,且n各自独立地为0、1、2、3或4。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中,R11是含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6或9元杂芳基,或被1至3个独立地选自以下的取代基取代的含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6或9元杂芳基:卤素、羟基、-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基-C1-C6烷基和-(CR12R12)nR14,且n各自独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中,R11选自
其中R23各自独立地选自卤素、羟基、-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基-C1-C6烷基和-(CR12R12)nR14;R24是H、-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或-(CR12R12)1-4R14,且每个n各自独立地为1、2、3或4。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中,R11是其中R23各自独立地选自卤素、羟基、-C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基-C1-C6烷基和-(CR12R12)nR14,且n各自独立地为0、1、2、3或4。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中,R14选自H、卤素、羟基、羟基-C1-C6烷基、R13、-OR13、-OR12、-O(CR12R12)nOR13、-C(O)R13、-N(R12)2、-NR12OR13、-CN、-C(O)N(R12)2、-S(O)2R13、-C(O)R10、-C(O)OR13、-S(O)2N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-(CR12R12)nR13、-N(R12)(CR12R12)nOR13、-C(O)N(R12)2和R15。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中,R3、R5和R26均为H。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中,R4是H、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基或-CD3。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中,R4是羟基-C1-C6烷基。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中,R4是-(CR27R27)1-6R14、-(CR27R27)(CR27R25)R11、-(CR27R27)(CR27R25)R25、-C(R27R25R25)或-(CR27R27)nR11。在上述式(I)化合物的某些实施方案中,R25各自独立地选自H、羟基和羟基-C1-C6烷基。
在某些实施方案中,式(I)化合物选自:
8-氨基-2-甲基-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(1-氨基-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基)氨基]吡啶-3-腈;6-[(1-氨基-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基)氨基]吡啶-3-甲酰胺;8-氨基-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-氨基-2-苄基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-{3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基}-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[3-氟-4-(2-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-6-基]氨基}-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-6-基]氨基}-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({3-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲唑-6-基}氨基)-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({3-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲唑-6-基}氨基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({3-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲唑-6-基}氨基)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;3-[4-(2-甲基-4-{[3-(6-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}苯基)哌啶-1-基]丙腈;6-(6-甲基吡啶-3-基)-8-({1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[1-(2,3-二羟基丙基)哌啶-4-基]苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;3-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]丙腈;8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(3-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(5-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-[(4-{2-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]乙基}苯基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(2-{6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基}乙基)苯基]氨基}-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基]苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-({4-[2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-({4-[3-(吗啉-4-基)-3-氧代丙基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-4-基]苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-{1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基]哌啶-4-基}苯基)氨基]-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[1-(2-乙氧基乙酰基)哌啶-4-基]苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-{4-[(3-{咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基)氨基]苯基}-N,2-二甲基丙酰胺;6-{咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}-8-({4-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-甲基-8-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-(2-羟基乙基)-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({3-氟-4-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]苯基}氨基)-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[3-氟-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({3-氟-4-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]苯基}氨基)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[3-氟-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-6-基]氨基}-6-{5-[(吗啉-4-基)羰基]吡啶-3-基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({3-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲唑-6-基}氨基)-6-{5-[(吗啉-4-基)羰基]吡啶-3-基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-{5-[(吗啉-4-基)羰基]吡啶-3-基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({3-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲唑-6-基}氨基)-6-{5-[(吗啉-4-基)羰基]吡啶-3-基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[2-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(嘧啶-5-基)-8-({4-[2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-甲基-8-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(环丙基氨基)-2-乙基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(环丙基氨基)-2-甲基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(1-氨基-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基)氨基]-N-丙基吡啶-3-甲酰胺;6-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-({4-[3-(吗啉-4-基)丙基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙基]苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;3-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]-1$l^{6}-硫杂环丁烷-1,1-二酮;8-{[4-(氮杂环丁-3-基)苯基]氨基}-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(氮杂环丁-3-基)苯基]氨基}-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(氮杂环丁-3-基)苯基]氨基}-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]乙腈;2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]乙酰胺;2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]-N-甲基乙酰胺;2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]丙酰胺;8-{[4-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(1-甲基氮杂环丁-3-基)苯基]氨基}-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8-{[4-(1-甲基氮杂环丁-3-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(1-甲基氮杂环丁-3-基)苯基]氨基}-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(1-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基)氨基]吡啶-3-腈;6-[(1-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基)氨基]吡啶-3-甲酰胺;8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-6-[(5-硝基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯基}氨基)-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-6-基]氨基}-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(1-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基)氨基]吡啶-3-甲酸乙酯;6-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-({5-[2-(吗啉-4-基)乙基]吡啶-2-基}氨基)-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-氟-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;4-氟-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;4-氟-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;4-氟-6-(6-甲基吡啶-3-基)-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;4-氟-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[1-(2-羟基-3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(氮杂环丁-3-基)苯基]氨基}-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-{[4-(1-甲基氮杂环丁-3-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[1-(3-氟丙基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[1-(2-羟基乙基)氮杂环丁-3-基]苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[1-(2-甲磺酰基乙基)氮杂环丁-3-基]苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[6-(环丙基氨基)吡嗪-2-基]-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(1-乙酰基氮杂环丁-3-基)苯基]氨基}-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁-3-基]苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8-({4-[2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(6-甲基吡啶-3-基)-8-({4-[2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;3-[3-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}苯基)氮杂环丁-1-基]丙腈;3-[4-(4-{[3-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}苯基)哌啶-1-基]丙腈;8-({4-[1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[1-(2-乙氧基乙酰基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-8-({4-[1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[1-(2-氨基-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-4-基)-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-({4-[2-(哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-{4-[2-甲基-4-({3-[(5-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基}氨基)苯基]哌啶-1-基}乙酰胺;8-({4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-6-[(5-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-{[4-(2-{八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}乙基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-({4-[2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基]苯基}氨基)-6-[(5-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-{[3-甲基-4-(1-丙基哌啶-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-({4-[4-(吗啉-4-基)环己基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-({4-[2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-[(3-甲基-4-{1-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]哌啶-4-基}苯基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]乙酸甲酯;3-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]丙酰胺;3-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]-N,N-二甲基丙酰胺;6-[(5-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-{[4-(2-{八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}乙基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基]苯基}氨基)-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8-({4-[2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基]苯基}氨基)-1,2-氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基]苯基}氨基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-6-[(5-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-[(5-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;3-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]丙酸甲酯;3-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]-N-甲基丙酰胺;6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-[(3-甲基-4-{1-[3-(吗啉-4-基)-3-氧代丙基]哌啶-4-基}苯基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;3-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]丙酸;8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[4-(吗啉-4-基)环己基]苯基}氨基)-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-{1-[(2R)-2-甲氧基丙酰基]哌啶-4-基}-3-甲基苯基)氨基]-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-{1-[(2S)-2-甲氧基丙酰基]哌啶-4-基}-3-甲基苯基)氨基]-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;N-(2-甲氧基乙基)-4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}苯甲酰胺;6-{[1-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺;6-{[1-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-3-腈;6-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-8-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-4-氟-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-4-氟-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-4-氟-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-4-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-4-氟-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-6-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-4-氟-6-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-6-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-{[1-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-3-甲酸;8-({3-甲基-4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]苯基}氨基)-6-[(5-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-{[1-({3-甲基-4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]苯基}氨基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺;6-{[1-({3-甲基-4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]苯基}氨基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-3-腈;8-({3-甲基-4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]苯基}氨基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-{1-[(1-氨基环丙基)羰基]哌啶-4-基}-3-甲基苯基)氨基]-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[1-(3,3-二甲基丁基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(1-环戊基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]哌啶-4-基}-3-甲基苯基)氨基]-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;3-[3-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}苯基)吡咯烷-1-基]丙腈;3-{4-[2-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}苯基)乙基]哌嗪-1-基}丙腈;3-[4-(4-{[3-(2-氨基嘧啶-4-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]丙腈;3-{4-[4-({3-[6-(环丙基氨基)吡嗪-2-基]-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基}氨基)-2-甲基苯基]哌啶-1-基}丙腈;6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-({3-甲基-4-[1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;3-[4-(4-{[3-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]丙腈;6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-({3-甲基-4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;3-[4-(4-{[3-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]丙腈,8-({4-[1-(2,3-二羟基丙基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]-N,N-二甲基乙酰胺;6-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-{[3-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;3-[4-(4-{[3-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]丙腈;6-[(1-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基)氨基]吡啶-3-甲酰胺;8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1H-吲唑-6-基}氨基)-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1H-吲唑-6-基}氨基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1H-吲唑-6-基}氨基)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-[(4-乙基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-[(4-丙基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(1-环丙基哌啶4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-[(4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(1-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基)氨基]吡啶-3-磺酰胺;8-({3-甲基-4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]苯基}氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-6-[(4-乙基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-{[1-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-4-甲酸;6-[(4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基]-8-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-甲基嘧啶-5-基)-8-({4-[4-(吗啉-4-基)环己基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[1-(3-氟丙基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;3-[4-(2-甲基-4-{[3-(2-甲基嘧啶-5-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}苯基)哌啶-1-基]丙腈;N-(2-甲氧基乙基)-4-{[3-(2-甲基嘧啶-5-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}苯甲酰胺;6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-[(3-甲基-4-{1-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)羰基]哌啶-4-基}苯基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-({3-甲基-4-[1-(2-甲基丁酰基)哌啶-4-基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-({3-甲基-4-[1-(四氢呋喃-2-基甲基)哌啶-4-基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-{1-[(2,2-二氟环丙基)甲基]哌啶-4-基}-3-甲基苯基)氨基]-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[1-(2-氟乙基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-{[3-甲基-4-(1-丙酰基哌啶-4-基)苯基]氨基}-1,2--二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯甲酰胺;N-{[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}苯甲酰胺;6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-[(3-甲基-4-{1-[2-甲基-2-(甲基氨基)丙酰基]哌啶-4-基}苯基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[1-(2-乙氧基乙基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]-N,N-二甲基丙酰胺;3-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]丁腈;4-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]丁腈;2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]-N-甲基丙酰胺;6-[(4-乙基吡啶-2-基)氨基]-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-{[8-氧代-1-(丙-2-基氨基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-4-甲酸;6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(4-氯吡啶-2-基)氨基]-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(4-氯吡啶-2-基)氨基]-8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-6-(噁烷-4-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-[(3-甲基-4-{1-[(四氢呋喃-3-基)羰基]哌啶-4-基}苯基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[1-(2-氯-3-甲氧基丙酰基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[1-(1-甲氧基丙-2-基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]-N-(丙-2-基)乙酰胺;N-甲氧基-2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]-N-甲基乙酰胺;4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;3-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]-2-甲基丙腈;N-乙基-2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]乙酰胺;N,N-二乙基-2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]乙酰胺;6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-[(3-甲基-4-{1-[(吡咯烷-1-基)羰基]哌啶-4-基}苯基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-[(3-甲基-4-{1-[(2-氧代咪唑烷-1-基)羰基]哌啶-4-基}苯基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-[(3-甲基-4-{1-[(吗啉-4-基)羰基]哌啶-4-基}苯基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]丙酸甲酯;8-({3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1H-吲唑-6-基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-[(4-甲氧基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-{[4-(羟基甲基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-6-(哌啶4-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-6-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-乙酰基-8-({3-甲基-4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-{2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}苯基)氨基]-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-[(1-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基)氨基]吡啶-4-甲酸;8-({4-[1-(2-羟基-3-甲基丁酰基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-{[4-(2-{八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基}乙基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-乙酰基-8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[1-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙酰基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-[(4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[4-(吗啉-4-基)环己基]苯基}氨基)-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-甲基嘧啶-5-基)-8-({4-[4-(吗啉-4-基)环己基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-({4-[4-(吗啉-4-基)环己基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-乙氧基乙基)-8-({3-甲基-4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-{[3-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({3-甲基-4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]苯基}氨基)-6-丙基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-6-(四氢噻喃-4-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-(2-乙氧基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-(丙-1-烯-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]丙酸;2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]丁酸甲酯;2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]丁酸;N-乙基-2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]丙酰胺;N-环丙基-2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]丙酰胺;N-(2-羟基乙基)-2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]丙酰胺;N-(2-甲氧基乙基)-2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]丙酰胺;2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]-N-甲基丁酰胺;2-甲基-6,8-双[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(环丙基氨基)-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(环丙基氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(4-氯吡啶-2-基)氨基]-8-(环丙基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(环丙基氨基)-6-[(4-甲氧基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(1-{[1-(甲氧基甲基)环丙基]羰基}哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]吡啶-3-基}氨基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]吡啶-3-基}氨基)-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(5-氨基-6-甲基吡嗪-2-基)-8-({6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]吡啶-3-基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯基]氨基}-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({3-甲基-4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]苯基}氨基)-6-(丙-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-丙基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-(丙-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-乙酰基-8-{[3-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(1E)-1-(甲氧基亚氨基)乙基]-8-({3-甲基-4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(丁-2-基氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(丁-2-基氨基)-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(丁-2-基氨基)-6-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(1-羟基丙-2-基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(1-甲氧基丙-2-基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[(1R,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(3-甲基丁-2-基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(1-乙氧基乙基)-8-({3-甲基-4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(1E)-1-(甲氧基亚氨基)乙基]-8-{[3-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(环丙基氨基)-6-{[4-(羟基甲基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(环丙基氨基)-6-[(4-乙基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(环丙基氨基)-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-{[1-(环丙基氨基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺;8-(环丙基氨基)-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(乙基氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(2-羟基乙基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(2-甲氧基乙基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-({[4-(吗啉-4-基)苯基]甲基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-{[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(丁基氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-甲基戊-2-基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-(吡咯烷-1-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[(1S,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-(吗啉-4-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-(四氢呋喃-3-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(1-羟基丙-2-基)氨基]-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-甲基戊-2-基)氨基]-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(1-甲氧基丙-2-基)氨基]-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[(1R,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(3-甲基丁-2-基)氨基]-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(吡啶-2-基氨基)-8-(吡咯烷-1-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[(1S,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(吗啉-4-基)-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(四氢呋喃-3-基氨基)-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(1-甲氧基丙-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(吡咯烷-1-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-{[(1S,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(丙-2-基氨基)-6-[(4-丙基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(1-苄基吡咯烷-3-基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-{[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(环丁基氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(2-羟基乙基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(2-甲氧基乙基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(3-羟基丙基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-[(哌啶-4-基甲基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(苄基氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(1-羟基丙-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(丙-2-基氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-{[(1R,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(4-氧代环己基)苯基]氨基}-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-{[8-氧代-1-(丙-2-基氨基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-3-腈;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(四氢呋喃-3-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-{[8-氧代-1-(丙-2-基氨基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺;8-[(3-甲氧基丙基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[4-(二甲基氨基)环己基]苯基}氨基)-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(2S)-丁-2-基氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-{[2-(吡啶-3-基)乙基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(环丙基甲基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-{4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]环己基}苯基)氨基]-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(2S)-丁-2-基氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-{[2-(吡啶-3-基)乙基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(1-叔丁基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基]氨基}-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(环丙基甲基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(3-甲氧基丙基)氨基]-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(吡啶-2-基氨基)-8-{[2-(吡啶-3-基)乙基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-8-({4-[4-(吗啉-4-基)环己基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(5-氨基-6-甲基吡嗪-2-基)-8-({4-[4-(吗啉-4-基)环己基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-({4-[4-(吗啉-4-基)环己基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基)-8-({4-[4-(吗啉-4-基)环己基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-{[10-(2,2,2-三氟乙酰基)-10-氮杂三环[6.3.1.0^{2,7}]十二-2,4,6-三烯-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{10-氮杂三环[6.3.1.0^{2,7}]十二-2,4,6-三烯-4-基氨基}-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(嘧啶-5-基)-8-{[10-(2,2,2-三氟乙酰基)-10-氮杂三环[6.3.1.0^{2,7}]十二-2,4,6-三烯-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{10-氮杂三环[6.3.1.0^{2,7}]十二-2,4,6-三烯-4-基氨基}-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-(3-甲氧基丙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(3-甲氧基丙基)-8-({3-甲基-4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(3-甲氧基丙基)-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;(2E)-3-[1-({6-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]吡啶-3-基}氨基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]丙-2-烯酸;8-[(2S)-丁-2-基氨基]-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(环丙基甲基)氨基]-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(环戊基氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-(噁烷-4-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[(2R)-1-羟基丙-2-基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(环戊基氨基)-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(噁烷-4-基氨基)-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基}-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[(2R)-1-羟基丙-2-基]氨基}-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]苯基}氨基)-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-[(3-甲基-4-{1-[(噁烷-4-基)羰基]哌啶-4-基}苯基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-{[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;4-氟-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;(2E)-3-(1-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基)丙-2-烯酸乙酯;6-(2-乙氧基乙基)-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-羟基乙基)-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;3-(1-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基)丙酸乙酯;8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-{[4-(羟基甲基)吡啶-2-基]氨基}-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-{[8-氧代-1-(丙-2-基氨基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺;8-[(2-甲基丁-2-基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(3-羟基丙基)-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(氮杂环丁-3-基氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-[(3R)-四氢呋喃-3-基氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-[(3S)-四氢呋喃-3-基氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-羟基环己基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-{[(2S)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[(2S)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(3S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(3R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(环丁基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(2-甲基丁-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-6-[(4-乙基吡啶-2-基)氨基]-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(4-氯吡啶-2-基)氨基]-2-乙基-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-(丙-2-基氨基)-6-[(4-丙基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-(丙-2-基氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-{[4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-甲基-8-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯基]氨基}-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基]苯基}氨基)-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;3-{4-[4-({7-甲基-3-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基}氨基)苯基]哌啶-1-基}丙腈;2-(2-羟基乙基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-(2-甲氧基乙基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-2-[2-(吗啉-4-基)乙基]-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;N-乙基-2-{6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1-氧代-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基}乙酰胺;2-(2-羟基乙基)-8-(丙-2-基氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-(2-甲氧基乙基)-8-(丙-2-基氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-[2-(吗啉-4-基)乙基]-8-(丙-2-基氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;N-乙基-2-[1-氧代-8-(丙-2-基氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]乙酰胺;8-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基}-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[(1S,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-[(3S)-四氢呋喃-3-基氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基}-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[(1S,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-甲基-8-[(3S)-四氢呋喃-3-基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(3-羟基丙基)氨基]-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(环丁基氨基)-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-{[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-({4-[(吗啉-4-基)羰基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-({7-甲基-3-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基}氨基)苯甲酰胺;8-[(4-甲磺酰基苯基)氨基]-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;3-({7-甲基-3-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基}氨基)苯-1-磺酰胺;8-{[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]氨基}-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[3-(2-乙氧基乙氧基)苯基]氨基}-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-甲磺酰基苯基)氨基]-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[3-(2-乙氧基乙氧基)苯基]氨基}-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[4-(二甲基氨基)环己基]苯基}氨基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;3-[4-(2-甲基-4-{[3-(2-甲基嘧啶-5-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}苯基)哌啶-1-基]-1$l^{6}-硫杂环丁烷-1,1-二酮;8-({4-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)环己基]苯基}氨基)-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]苯基}氨基)-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-({4-[4-(二甲基氨基)环己基]苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-{[7-甲基-8-氧代-3-(吡嗪-2-基氨基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}苯甲酰胺;3-{[7-甲基-8-氧代-3-(吡嗪-2-基氨基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}苯-1-磺酰胺;8-{[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]氨基}-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-甲基-8-{[4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;N-甲基-4-({7-甲基-3-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基}氨基)苯甲酰胺;N-甲基-4-{[7-甲基-8-氧代-3-(吡嗪-2-基氨基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}苯甲酰胺;2-甲基-8-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯基]氨基}-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-甲基-8-({4-[1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基]苯基}氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-甲基-8-(丙-2-基氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-6-[(3-甲基吡嗪-2-基)氨基]-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(3-羟基丙基)氨基]-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-8-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(环丁基氨基)-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;N-甲基-4-({7-甲基-3-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基}氨基)苯-1-磺酰胺;N-甲基-4-{[7-甲基-8-氧代-3-(吡嗪-2-基氨基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}苯-1-磺酰胺;8-[(4-甲磺酰基苯基)氨基]-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(1S,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-[(3S)-四氢呋喃-3-基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-[(4-羟基环己基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(1S,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-[(3S)-四氢呋喃-3-基氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-[(4-羟基环己基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;4-({7-甲基-3-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基}氨基)-N-丙基苯甲酰胺;8-[(4-甲氧基苯基)氨基]-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-甲氧基苯基)氨基]-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-乙基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-乙基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;3-({7-甲基-3-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基}氨基)苯甲酰胺;8-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;4-{[7-甲基-8-氧代-3-(吡嗪-2-基氨基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-N-丙基苯甲酰胺;2-(2-羟基乙基)-8-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-(2-羟基乙基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-[(3S)-四氢呋喃-3-基氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[(1S,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(3,4-二甲氧基苯基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-{[6-(噁烷-4-基)吡啶-3-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-(2-羟基乙基)-8-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[(1S,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-(2-羟基乙基)-8-[(3S)-四氢呋喃-3-基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-甲基-8-{[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;3-{[7-甲基-8-氧代-3-(吡嗪-2-基氨基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}苯甲酰胺;4-{[7-甲基-8-氧代-3-(吡嗪-2-基氨基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}苯甲酰胺;2-甲基-8-({4-[(吗啉-4-基)羰基]苯基}氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(4-氯吡啶-2-基)氨基]-8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-甲基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;N-乙基-4-({7-甲基-3-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基}氨基)苯甲酰胺;N-乙基-4-{[7-甲基-8-氧代-3-(吡嗪-2-基氨基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}苯甲酰胺;4-({3-[(4-氯吡啶-2-基)氨基]-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基}氨基)-N-乙基苯甲酰胺;6-[(4-氯吡啶-2-基)氨基]-2-乙基-8-[(4-羟基环己基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(4-氯吡啶-2-基)氨基]-8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(4-氯吡啶-2-基)氨基]-8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-甲基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-[2-(二甲基氨基)乙基]-8-[(4-羟基环己基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-[2-(二甲基氨基)乙基]-8-[(4-羟基环己基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(4-氯吡啶-2-基)氨基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-8-[(4-羟基环己基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(3-甲磺酰基苯基)氨基]-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(3-甲磺酰基苯基)氨基]-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-[(4-羟基环己基)氨基]-6-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-6-[(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-[(4-羟基环己基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基}-6-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-6-[(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-[2-(二甲基氨基)乙基]-8-[(4-甲磺酰基苯基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-[2-(二甲基氨基)乙基]-8-[(4-甲磺酰基苯基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基}-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(环丙基氨基)-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(4-氯吡啶-2-基)氨基]-8-(环丙基氨基)-2-甲基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(5-氯-4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-(环丙基氨基)-2-甲基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(环丙基氨基)-6-[(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基]-2-甲基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(4-氯吡啶-2-基)氨基]-8-(环丁基氨基)-2-甲基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-6-[(4-氯吡啶-2-基)氨基]-2-甲基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-6-[(5-氯-4-甲基吡啶-2-基)氨基]-2-甲基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-6-[(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基]-2-甲基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(5-氯-4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-2-甲基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-甲基-8-{[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-6-(吡嗪-2-基氨基)-8-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(丙-2-基氨基)-6-{[4-(吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-甲基-8-(丙-2-基氨基)-6-{[4-(吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(2S)-1-羟基丁-2-基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基}-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(4-氯吡啶-2-基)氨基]-8-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基}-2-甲基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-(2-羟基乙基)-8-[(4-甲磺酰基苯基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-(2-羟基乙基)-8-[(4-甲磺酰基苯基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(1S,2S)-2-羟基环己基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(1S,2S)-2-羟基环己基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(1S,2R)-2-羟基环己基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(1S,2R)-2-羟基环己基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(4-氯吡啶-2-基)氨基]-2-甲基-8-{[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-({[(1S,3S)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-({[(1S,3S)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-({[(1R,3R)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-({[(1R,3R)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(4-氯吡啶-2-基)氨基]-2-乙基-8-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-(2-羟基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-8-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(4-氯吡啶-2-基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-8-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(4-苯基吡啶-2-基)氨基]-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]氨基}-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-甲基-6-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]氨基}-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(2S)-1-羟基丁-2-基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(2R)-1-羟基丁-2-基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(2R)-1-羟基丁-2-基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-(2-羟基乙基)-8-[(1-甲基环丁基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-(2-羟基乙基)-8-[(1-甲基环丁基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-({[(1R,3S)-3-羟基-3-甲基环戊基]甲基}氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-({[(1R,3S)-3-羟基-3-甲基环戊基]甲基}氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-({[(1S,3R)-3-羟基-3-甲基环戊基]甲基}氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-({[(1S,3R)-3-羟基-3-甲基环戊基]甲基}氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(1R,2S)-2-羟基环戊基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(1R,2S)-2-羟基环戊基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(1S,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(1S,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(1S,2S)-2-羟基环戊基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(1S,2S)-2-羟基环戊基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(1S,3R)-3-羟基环戊基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(1S,3R)-3-羟基环戊基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(1R,3S)-3-羟基环戊基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(1R,3S)-3-羟基环戊基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-6-({4-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲基]吡啶-2-基}氨基)-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-6-({4-[(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)甲基]吡啶-2-基}氨基)-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-({4-[(氧杂环丁-3-基氨基)甲基]吡啶-2-基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[6-(羟基甲基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-[(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-6-({5-氟-4-[(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)甲基]吡啶-2-基}氨基)-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-6-({5-氟-4-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲基]吡啶-2-基}氨基)-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-{[4-(2-氨基-1-羟基乙基)吡啶-2-基]氨基}-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-[8-(叔丁基氨基)-1-氧代-6-{[4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]乙酰胺;2-{8-[(1-甲基环丙基)氨基]-1-氧代-6-{[4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基}乙酰胺;8-(叔丁基氨基)-6-{[4-(二氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-6-[(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-(6-{[4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)吡啶-2-基]氨基}-8-[(1-甲基环丙基)氨基]-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基)乙酰胺;8-(叔丁基氨基)-6-[(6-乙烯基嘧啶-4-基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-6-[(6-乙基嘧啶-4-基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-(6-{[6-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-8-[(1-甲基环丙基)氨基]-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基)乙酰胺;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-({6-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[6-(3-甲氧基丙基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-6-{[6-(环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-6-{[6-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)嘧啶-4-基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-6-[(6-环己基嘧啶-4-基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[6-(噁烷-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-6-({6-[(1E)-4-羟基丁-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}氨基)-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-6-{[6-(4-羟基丁基)嘧啶-4-基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-6-{[6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-6-{[6-(3-羟基氮杂环丁-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[6-(4-氧代哌啶-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(6-乙酰基嘧啶-4-基)氨基]-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[6-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-({6-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-4-基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[6-(哌啶-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[6-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-({6-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-6-{[6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)嘧啶-4-基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-6-{[6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-6-[(6-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氧基}嘧啶-4-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-6-{[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-[(6-{[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-[(6-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-({6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]嘧啶-4-基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-6-({6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]嘧啶-4-基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-(2-羟基乙基)-8-({3-甲基-4-[(吗啉-4-基)羰基]苯基}氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-4-({7-甲基-3-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基}氨基)苯-1-磺酰胺;N-(2-甲氧基乙基)-4-({7-甲基-3-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基}氨基)苯甲酰胺;2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-({4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-甲基-5-({7-甲基-3-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基}氨基)苯-1-磺酰胺;2-(2-羟基乙基)-8-[(2-甲基-2H-吲唑-6-基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(4-羟基环己基)氨基]-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;3-{[7-(2-羟基乙基)-1-[(2-甲基-2H-吲唑-5-基)氨基]-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡嗪-1--1-油酸盐;2-(2-羟基乙基)-8-[(2-甲基-2H-吲唑-5-基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-[8-(叔丁基氨基)-1-氧代-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]丙酰胺;3-[8-(叔丁基氨基)-1-氧代-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]丙酰胺;2-[8-(叔丁基氨基)-1-氧代-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]乙酰胺;2-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]乙酰胺;8-(叔丁基氨基)-2-(2,3-二羟基丙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]丙酰胺;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-4-氯-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]乙酸;8-(叔丁基氨基)-2-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮8-(叔丁基氨基)-2-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(2-环丙基丙-2-基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-4-甲基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-[8-(叔丁基氨基)-1-氧代-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]-2-甲基丙酰胺;2-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]-2-甲基丙酰胺;3-{[1-(叔丁基氨基)-7-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡嗪-1--1-油酸盐;3-{[1-(叔丁基氨基)-7-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡嗪-1--1-油酸盐;8-(叔丁基氨基)-2-[(2S)-2-羟基-2-苯基乙基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-{[1-(叔丁基氨基)-7-(2-羟基乙基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-4-甲酸;2-{[1-(叔丁基氨基)-7-(2-羟基乙基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺;2-{[1-(叔丁基氨基)-7-(2-羟基乙基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-4-甲酰胺;2-{[1-(叔丁基氨基)-7-(2-羟基乙基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]吡啶-4-甲酰胺;6-[(4-乙酰基吡啶-2-基)氨基]-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-({4-[(1E)-1-(羟基亚氨基)乙基]吡啶-2-基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-6-({4-[(1E)-1-{[2-(二甲基氨基)乙氧基]亚氨基}乙基]吡啶-2-基}氨基)-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-{[1-(叔丁基氨基)-7-(2-羟基乙基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]吡啶-4-甲酰胺;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-[(4-{[3-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(1,2-噁唑-5-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-{[4-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-2-基]氨基}-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-(1,3-噻唑-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(羟基甲基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-[(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-({4-[(1E)-1-(甲氧基亚氨基)乙基]吡啶-2-基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-6-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-{[1-(叔丁基氨基)-7-(2-羟基乙基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-3-腈;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-[(4-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-6-{[4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-6-{[4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-8-[(1-甲基环丁基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[1-(羟基甲基)环丁基]氨基}-6-{[4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-8-[(1-甲基环丁基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-羟基环己基)氨基]-6-{[4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-2-(丙-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-{[4-(氨基甲基)吡啶-2-基]氨基}-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(3-羟基戊-3-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(1-羟基丙基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-{[4-(2-氨基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-{[4-(1-氨基乙基)吡啶-2-基]氨基}-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-({4-[(1R)-1-羟基乙基]吡啶-2-基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-({4-[(1S)-1-羟基乙基]吡啶-2-基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(1-羟基乙基)嘧啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[6-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-6-{[5-氟-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]氨基}-8-[(1-甲基环丁基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[6-氨基-5-(羟基甲基)吡啶-3-基]-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-(6-{[4-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]氨基}-8-[(1-甲基环丁基)氨基]-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基)乙酰胺;2-(6-{[4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-8-[(1-甲基环丁基)氨基]-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基)乙酰胺;2-(6-{[4-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]氨基}-8-[(1-甲基环丙基)氨基]-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基)乙酰胺;2-(6-{[4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-8-[(1-甲基环丙基)氨基]-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基)乙酰胺;2-[8-(叔丁基氨基)-6-{[4-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]氨基}-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]乙酰胺;2-[8-(叔丁基氨基)-6-{[4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]乙酰胺;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[6-(1-羟基乙基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-6-{[5-氯-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-(2,3-二羟基丙基)-6-{[6-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-8-[(1-甲基环丙基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2,3-二羟基丙基)-6-{[6-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-{[6-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-(2,3-二羟基丙基)-6-{[6-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-8-[(1-甲基环丁基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-{[6-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-8-[(1-甲基环丁基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-6-{[6-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-2-(氧杂环丁-3-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-(嘧啶-4-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-(2-甲磺酰基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-甲磺酰基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-6-{[6-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-2-(2-甲磺酰基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-6-{[6-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(1,3-二羟基丙-2-基)-6-{[6-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(噁烷-4-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-氨基-6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-乙基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;N-[3-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-乙基-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]甲磺酰胺;N-[7-乙基-8-氧代-3-(吡嗪-2-基氨基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]甲磺酰胺;2-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-{[3-(羟基甲基)环丁基]氨基}-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]乙酰胺;2-(8-{[3-(羟基甲基)环丁基]氨基}-1-氧代-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基)乙酰胺;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-乙基-8-{[3-(羟基甲基)环丁基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-乙基-8-{[(1R)-3-氟环戊基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(噁烷-4-基氨基)-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]乙酰胺;2-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(噁烷-4-基氨基)-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]乙腈;2-[8-(环戊基氨基)-1-氧代-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]乙酰胺;2-[8-(环戊基氨基)-1-氧代-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]乙腈;2-[8-(环丁基氨基)-1-氧代-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]乙酰胺;8-(环丁基氨基)-2-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(环戊基氨基)-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]乙腈;2-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(环戊基氨基)-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]乙酰胺;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(3,3-二氟环丁基)氨基]-2-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(3,3-二氟环丁基)氨基]-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]乙酰胺;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(环戊基氨基)-2-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(环戊基氨基)-2-{[3-(羟基甲基)氧杂环丁-3-基]甲基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(环戊基氨基)-2-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(环戊基氨基)-2-{[3-(羟基甲基)氧杂环丁-3-基]甲基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(3,3-二氟环丁基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(3,3-二氟环丁基)氨基]-2-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(环戊基氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(环丁基氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基]-8-(噁烷-4-基氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基]-8-(噁烷-4-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(噁烷-4-基氨基)-2-(氧杂环丁-3-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(环丁基氨基)-2-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(环丁基氨基)-2-(氧杂环丁-3-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基]-8-(氧杂环丁-3-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(环丁基氨基)-2-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(环戊基氨基)-2-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(环戊基氨基)-2-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(5-氯-4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-2-甲基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-[(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-6-(吡嗪-2-基氨基)-8-[(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-6-(吡嗪-2-基氨基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-[(4-羟基-2-甲基丁-2-基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-[(4-羟基-2-甲基丁-2-基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;4-氯-8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;4-氯-8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-[(4-氯吡啶-2-基)氨基]-8-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-2-甲基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[1-(羟基甲基)环戊基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[1-(羟基甲基)环戊基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(1S,3S)-3-(羟基甲基)环戊基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(1R,3R)-3-(羟基甲基)环戊基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(1R,3R)-3-(羟基甲基)环戊基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(1S,3R)-3-(羟基甲基)环戊基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(1S,3R)-3-(羟基甲基)环戊基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(1R,3S)-3-(羟基甲基)环戊基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(1R,3S)-3-(羟基甲基)环戊基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[1-(羟基甲基)环丙基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[1-(羟基甲基)环丙基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-羟基环己基)氨基]-6-[(4-羟基嘧啶-2-基)氨基]-2-甲基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-羟基环己基)氨基]-6-[(4-羟基嘧啶-2-基)氨基]-2-甲基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(环丁基氨基)-6-[(4-羟基嘧啶-2-基)氨基]-2-甲基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-氨基-2-乙基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-氨基-2-乙基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-氨基-2-乙基-6-[(4-羟基嘧啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;4-({3-[(4-羟基嘧啶-2-基)氨基]-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基}氨基)苯甲酰胺;6-[(4-羟基嘧啶-2-基)氨基]-2-甲基-8-({4-[(吗啉-4-基)羰基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(2S)-1-羟基-3,3-二甲基丁-2-基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(2S)-1-羟基-3,3-二甲基丁-2-基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-2-乙基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-2-乙基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[1-(羟基甲基)环丁基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-氨基-2-(2-羟基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-氨基-2-(2-羟基乙基)-6-[(4-羟基嘧啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-氨基-2-(2-羟基乙基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(2,2-二甲基丙基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(2,2-二氟乙基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(2,2-二氟乙基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(环丙基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(环丙基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-2-(丙-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-2-(丙-2-基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-2-(丙-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(丙-2-基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-4-氯-2-(2-羟基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(环丙基氨基)-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-(2-羟基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-8-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-[(4-羟基嘧啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(1S,3S)-3-(羟基甲基)环戊基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-[(4-苯基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;4-{[7-乙基-8-氧代-3-(吡嗪-2-基氨基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺;2-乙基-8-({4-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]苯基}氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-({4-[(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基]苯基}氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;4-({7-乙基-3-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基}氨基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺;2-乙基-8-({4-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]苯基}氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-({4-[(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基]苯基}氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-5-氯-2-(2-羟基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-(2-羟基乙基)-8-[(1-甲基环丙基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(1-甲基环丙基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(吡啶-2-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(吡啶-4-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-({4-[4-(羟基甲基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-{[1-(叔丁基氨基)-7-(2-羟基乙基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-4-腈;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-({4-[3-(羟基甲基)哌啶-1-基]吡啶-2-基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-({4-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]吡啶-2-基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-[4-(2-{[1-(叔丁基氨基)-7-(2-羟基乙基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(1H-吲唑-6-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基]氨基}-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(3-甲基吡啶-4-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;1-(2-{[1-(叔丁基氨基)-7-(2-羟基乙基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酸;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(2-羟基乙基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-6-[(4-乙烯基吡啶-2-基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;1-(2-{[1-(叔丁基氨基)-7-(2-羟基乙基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-({4-[1-(羟基甲基)环丙基]吡啶-2-基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-(2-{[1-(叔丁基氨基)-7-(2-羟基乙基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-4-基)-2-甲基丙酸;2-(2-{[1-(叔丁基氨基)-7-(2-羟基乙基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-4-基)-2-甲基丙酰胺;8-(叔丁基氨基)-6-{[4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(1-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-(2-{[1-(叔丁基氨基)-7-(2-羟基乙基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-4-基)-2-甲基丙腈;8-(叔丁基氨基)-6-{[4-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-6-{[5-氟-4-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(1-甲氧基乙基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-{[1-(叔丁基氨基)-7-(2-羟基乙基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}-N′-羟基吡啶-4-甲脒;8-(叔丁基氨基)-6-{[4-(1-羟基环丁基)吡啶-2-基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-6-{[4-(1,1-二氟-2-羟基乙基)吡啶-2-基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-6-{[4-(1-氟-2-羟基乙基)吡啶-2-基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-6-{[4-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-[8-(叔丁基氨基)-6-{[4-(羟基甲基)吡啶-2-基]氨基}-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]乙酸;8-(叔丁基氨基)-6-{[5-氟-4-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-[8-(叔丁基氨基)-6-{[5-氟-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]乙酰胺;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-{[1-(叔丁基氨基)-7-(2-羟基乙基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}-N-羟基吡啶-4-甲酰胺;8-(叔丁基氨基)-6-{[4-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-2-基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-2-(1H-1,2,3-三唑-5-基甲基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(丙-2-炔-1-基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基甲基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2,3-二羟基丙基)-6-{[6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-[(6-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2,3-二羟基丙基)-6-{[6-(四氢呋喃-3-基甲氧基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;1-(6-{[1-(叔丁基氨基)-7-(2-羟基乙基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸;1-(6-{[1-(叔丁基氨基)-7-(2-羟基乙基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯;8-(叔丁基氨基)-2-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-6-{[6-(1H-吡唑-4-基氧基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2,3-二羟基丙基)-6-{[6-(四氢呋喃-2-基甲氧基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-(2-羟基乙基)-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(2-甲基丁-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-(2-羟基乙基)-8-[(1-甲基环丁基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[1-(羟基甲基)环丁基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(2,2-二甲基丙基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(6-氨基吡啶-3-基)-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-(2-羟基乙基)-8-{[1-(羟基甲基)环丁基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-乙基-8-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-乙基-8-{[1-(羟基甲基)环丁基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-乙基-8-[(1-甲基环丁基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-(2-羟基乙基)-8-[(1-甲基环丁基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-(2-羟基乙基)-8-[(2-甲基丁-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-(2-羟基乙基)-8-(吡咯烷-1-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-(2-甲氧基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(2,2-二甲基丙基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-(2-羟基乙基)-8-{[(1S,3R)-3-(羟基甲基)环戊基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-乙基-8-{[(1S,3R)-3-(羟基甲基)环戊基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-丙基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-(3-羟基丙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-[2-(甲基氨基)嘧啶-5-基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-(2-羟基乙基)-8-[(2-甲基丁-2-基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-(噁烷-4-基甲基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-(4-羟基丁基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-(氧杂环丁-3-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-(1,3-二羟基丙-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-{[3-(羟基甲基)氧杂环丁-3-基]甲基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-{[2-(4-氟苯基)丙-2-基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基丙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基-2-甲基丙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-(2,3-二羟基丙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(1-甲基环丁基)氨基]-2-(噁烷-4-基甲基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(1-甲基环丁基)氨基]-2-(氧杂环丁-3-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(1-甲基环丁基)氨基]-2-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-{[3-(羟基甲基)氧杂环丁-3-基]甲基}-8-[(1-甲基环丁基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(1S,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(1R,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(1R,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(1R,2S)-2-(羟基甲基)环戊基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(1R,2S)-2-(羟基甲基)环戊基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-羟基环己基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-2-(丙-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-(丙-2-基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(1S,3S)-3-羟基环戊基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(1S,3S)-3-羟基环戊基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-(3-羟基丙基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-(3-羟基丙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-[(4-羟基环己基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-[(4-羟基-4-甲基环己基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-[(4-羟基-4-甲基环己基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-[(4-羟基-4-甲基环己基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-[(4-羟基-4-甲基环己基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-[(4-甲基环己-3-烯-1-基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-[(4-甲基环己-3-烯-1-基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(1S,2S)-2-羟基环戊基]氨基}-6-[(4-羟基嘧啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(1S,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-6-[(4-羟基嘧啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(1R,3S)-3-羟基环戊基]氨基}-6-[(4-羟基嘧啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-({[(1R,3R)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-6-[(4-羟基嘧啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(1R,3R)-3-羟基环戊基]氨基}-6-[(4-羟基嘧啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(1S,3R)-3-羟基环戊基]氨基}-6-[(4-羟基嘧啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(2R)-1-羟基丙-2-基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(2R)-1-羟基丙-2-基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-羟基环己基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-2-(丙-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-(丙-2-基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-2-(丙-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基}-2-(丙-2-基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-{[(3R)-6-氧代哌啶-3-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-{[(3R)-6-氧代哌啶-3-基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;3-({7-乙基-3-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基}氨基)-1$l^{6}-四氢噻吩-1,1-二酮;3-{[7-乙基-8-氧代-3-(吡嗪-2-基氨基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-1$l^{6}-四氢噻吩-1,1-二酮;2-乙基-8-[(3-羟基环己基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-[(3-羟基环己基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;3-{[7-(2-羟基乙基)-3-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-1$l^{6}-四氢噻吩-1,1-二酮;3-{[7-(2-羟基乙基)-8-氧代-3-(吡嗪-2-基氨基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-1$l^{6}-四氢噻吩-1,1-二酮;8-[(4-羟基环己基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[(1S,3R)-3-羟基环戊基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-2-(丙-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[(1S,3R)-3-羟基环戊基]氨基}-2-(丙-2-基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[(1S,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-2-(丙-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[(1S,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-2-(丙-2-基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-羟基环己基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-(2-甲磺酰基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[(1S,3R)-3-(羟基甲基)环戊基]氨基}-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[(1S,3R)-3-(羟基甲基)环戊基]氨基}-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[(1S,3R)-3-(羟基甲基)环戊基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-2-(丙-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[(1S,3R)-3-(羟基甲基)环戊基]氨基}-2-(丙-2-基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-[(4-hydrogenio-4-羟基环己基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-[(4-hydrogenio-4-羟基环己基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-乙基-8-[(4-hydrogenio-4-羟基环己基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-羟基环己基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-2-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-[2-(吗啉-4-基)乙基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-2-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基}-2-[2-(吗啉-4-基)乙基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-2-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-[2-(吗啉-4-基)乙基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-(2-氟乙基)-8-[(4-羟基环己基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-(2-氟乙基)-8-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-氟乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;3-{8-[(4-羟基环己基)氨基]-1-氧代-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基}丙腈;3-(8-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基}-1-氧代-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基)丙腈;3-[8-(叔丁基氨基)-1-氧代-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]丙腈;8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-(2-甲氧基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-甲氧基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-(氧杂环丁-3-基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;3-{8-[(4-羟基环己基)氨基]-1-氧代-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基}-1$l^{6}-硫杂环丁烷-1,1-二酮;8-(叔丁基氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-2-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-羟基环己基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-2-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(氧杂环丁-3-基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;3-[8-(叔丁基氨基)-1-氧代-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]-1$l^{6}-硫杂环丁烷-1,1-二酮;3-({1-[(4-羟基环己基)氨基]-8-氧代-7-(丙-2-基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基}氨基)吡嗪-1--1-油酸盐;3-[(1-{[(1S,3R)-3-羟基环戊基]氨基}-8-氧代-7-(丙-2-基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基)氨基]吡嗪-1--1-油酸盐;3-[(1-{[(1S,3R)-3-(羟基甲基)环戊基]氨基}-8-氧代-7-(丙-2-基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基)氨基]吡嗪-1--1-油酸盐;8-(叔丁基氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-2-(吡啶-4-基甲基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-2-(吡啶-3-基甲基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-2-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;2-(2,2-二氟乙基)-8-[(4-羟基环己基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2,2-二氟乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-羟基环己基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-2-(吡啶-4-基甲基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-[(4-羟基环己基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-甲基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-(丙-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-{[(1S,3R)-3-(羟基甲基)环戊基]氨基}-2-(丙-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-{[(1S,3R)-3-羟基环戊基]氨基}-2-(丙-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-乙基-8-[(4-羟基环己基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(3-羟基丙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(环丙基氨基)-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-(2-羟基乙基)-8-[(1-甲基环丙基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-乙基-8-[(4-羟基-2-甲基丁-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-乙基-8-{[1-(羟基甲基)环丙基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮,和6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-乙基-8-{[(1S,3R)-3-羟基环戊基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮。
本文提供的另一方面是用于治疗Syk激酶介导的疾病的药物组合物,其包含治疗有效量的任意一种上述式(I)化合物及可药用赋形剂。
本文提供的另一方面是用于治疗Syk激酶介导的疾病的药物,其中所述药物包含治疗有效量的任意一种上述式(I)化合物。
本文提供的另一方面是上述式(I)化合物的任意一种在制备用于治疗需要其的个体中Syk介导的疾病的药物的用途。
本文提供的另一方面是用于抑制Syk激酶的方法,方法包括对需要其的系统或个体施用治疗有效量的任意一种上述式(I)化合物。
本文提供的另一方面是用于治疗Syk介导的疾病的方法,方法包括对需要其的个体施用治疗有效量的任意一种上述式(I)化合物。
在这些方面的某些实施方案中,所述Syk激酶介导的疾病是炎性疾病、变应性疾病、细胞增殖性疾病、自身免疫性疾病或血细胞减少症。
在这些方面的某些实施方案中,所述Syk激酶介导的疾病是变应性哮喘、变应性鼻炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、狼疮、系统性红斑狼疮、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、贫血、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、血小板减少症、粒细胞减少症、pancytoia或原发性血小板减少性紫癜。
本文提供的另一方面是用于药物治疗方法中的化合物,其中药物治疗方法是用于治疗Syk激酶介导的疾病,其中所述疾病选自变应性哮喘、变应性鼻炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、狼疮、系统性红斑狼疮、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、贫血、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、血小板减少症、粒细胞减少症、pancytoia和原发性血小板减少性紫癜,并且其中化合物是任何一种上述式(I)化合物。
发明详述
定义
用于本文的术语“链烯基”或“链烯”是指具有至少一个碳碳双键的部分不饱和的支链或直链烃。定位于双键上的原子为顺式(Z)或反式(E)构型。用于本文的术语“C2-C4链烯基”、“C2-C5链烯基”、“C2-C6链烯基”、“C2-C7链烯基”、“C2-C8链烯基”、“C2-C4链烯”、“C2-C5链烯”、“C2-C6链烯”、“C2-C7链烯”和“C2-C8链烯”是指分别包含至少2个和至多4、5、6、7或8个碳原子的链烯基。本文所述的链烯基的非限制性实例包括乙烯基、乙烯、丙烯基、丙烯、烯丙基(2-丙烯基)、2-丙烯、丁烯基、丁烯、戊烯基、戊烯、己烯基、己烯、庚烯基、庚烯、辛烯基、辛烯、壬烯基、壬烯、癸烯基、癸烯等。
用于本文的术语“烷基”是指饱和的支链或直链烃。用于本文的术语“C1-C3烷基”、“C1-C4烷基”、“C1-C5烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C7烷基”和“C1-C8烷基”是指分别包含至少1个和至多3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基。用于本文的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
用于本文的术语“亚烷基”是指饱和的支链或直链二价烃基,其中所述基团是由两个碳原子中的每一个上去掉一个氢原子得到的。用于本文的术语“C1-C3亚烷基”、“C1-C4亚烷基”、“C1-C5亚烷基”和“C1-C6亚烷基”是指分别包含至少1个和至多3、4、5或6个碳原子的亚烷基。用于本文的亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基、正亚丙基、异亚丙基、正亚丁基、异亚丁基、仲亚丁基、叔亚丁基、正亚戊基、异亚戊基、亚己基等。
用于本文的术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳叁键的部分不饱和的支链或直链烃基。用于本文的术语“C2-C4炔基”、“C2-C5炔基”、“C2-C6炔基”、“C2-C7炔基”和“C2-C8炔基”是指分别包含至少2个和至多4、5、6、7或8个碳原子的炔基。用于本文的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。
用于本文的术语“烷氧基”是指-ORa基团,其中Ra是如本文定义的烷基。用于本文的术语“C1-C3烷氧基”、“C1-C4烷氧基”、“C1-C5烷氧基”、“C1-C6烷氧基”、“C1-C7烷氧基”和“C1-C8烷氧基”是指其中的烷基包含至少1个和至多3、4、5、6、7或8个碳原子的烷氧基。用于本文的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基等。
用于本文的术语“芳基”是指具有总共6至14个环成员的单环、二环和三环的环系统,其中环系统中至少一个环是芳族的。用于本文的芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、芴基、茚基、薁基(azulenyl)、蒽基等。芳基可包含一个或多个取代基且由此可以是“任选地被取代的”。除非本文另有定义,在芳基的不饱和的碳原子上的适合的取代基通常选自:卤素;-R、-OR、-SR、-NO2、-CN、-N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(S)R、-NRC(O)N(R)2、-NRC(S)N(R)2、-NRCO2R、-NRNRC(O)R、-NRNRC(O)N(R)2、-NRNRCO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-CO2R、-C(O)Ro、-C(S)R、-C(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(OR)R、-C(NOR)R、-S(O)2R、-S(O)3R、-SO2N(R)2、-S(O)R、-NRSO2N(R)2、-NRSO2R、-N(OR)R、-C(=NH)-N(R)2、-P(O)2R、-PO(R)2、-OPO(R)2、-(CH2)0-2NHC(O)R、任选地被R取代的苯基(Ph)、任选地被R取代的-O(Ph)、任选地被R取代的-(CH2)1-2(Ph)或任选地被R取代的-CH=CH(Ph),其中每一个独立出现的R选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6烷氧基、未被取代的5-6元杂芳基、苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph),或者在相同的取代基或不同的取代基上的两个独立出现的R与R各自所键合的(各)原子一起形成任选地被取代的3-12元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环或二环,其具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
用于本文的术语“亚芳基”是指源自芳基的二价基团。
用于本文的术语“氰基”是指-CN基团。
用于本文的术语“环烷基”是指饱和的单环、稠合二环、稠合三环或桥联多环环集合。用于本文的术语“C3-C5环烷基”、“C3-C6环烷基”、“C3-C7环烷基”、“C3-C8环烷基”、“C3-C9环烷基”和“C3-C10环烷基”是指环烷基,其中单环、稠合二环或桥联的多环环集合包含至少3个和至多5、6、7、8、9或10个碳原子。用于本文的环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环戊基、环己基、十氢萘基、2,3,4,5,6,7-六氢-1H-茚基等。
用于本文的术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
用于本文的术语“卤代基”是指卤素基团:氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)和碘(-I)。
用于本文的术语“卤代烷基”或“卤素取代的烷基”是指被至少一个卤代基或其组合所取代的如本文所定义的烷基。所述用于本文的支链的或直链的卤代烷基的非限制性实例包括被一个或多个卤代基或其组合取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基和正丁基,其包括但不限于三氟甲基、五氟乙基等。
用于本文的术语“杂烷基”是指如本文所定义的烷基,其中一个或多个碳原子独立地被一个或多个氧、硫、氮或其组合所替代。
用于本文的术语“杂芳基”是指具有总共5至14个环成员的单环、二环和三环环系统,其中环系统中至少一个环是芳族的,环系统中至少一个环包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子。用于本文的杂芳基的非限制性实例包括苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并氮杂基、苯并咪唑基、苯并噻喃基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、噌啉基、呋咱基、呋喃基、呋喃并吡啶基、咪唑基、吲哚基、中氮茚基、二氢吲哚-2-酮、吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异噁唑基、异噻唑基、1,8-萘啶基、噁唑基、氧杂吲哚基(oxaindolyl)、噁二唑基、吡唑基、吡咯基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹喔啉基、喹啉基、喹唑啉基、4H-喹嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基和四唑基。除非上文和本文另有定义,杂芳基的不饱和的碳原子上的适合的取代基通常选自卤素;-R、-OR、-SR、-NO2、-CN、-N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(S)R、-NRC(O)N(R)2、-NRC(S)N(R)2、-NRCO2R、-NRNRC(O)R、-NRNRC(O)N(R)2、-NRNRCO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-CO2R、-C(O)Ro、-C(S)R、-C(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(OR)R、-C(NOR)R、-S(O)2R、-S(O)3R、-SO2N(R)2、-S(O)R、-NRSO2N(R)2、-NRSO2R、-N(OR)R、-C(=NH)-N(R)2、-P(O)2R、-PO(R)2、-OPO(R)2、-(CH2)0-2NHC(O)R、任选地被R取代的苯基(Ph)、任选地被R取代的-O(Ph)、任选地被取代的-(CH2)1-2(Ph)或任选地被R取代的-CH=CH(Ph),其中每一个独立出现的R选自氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6烷氧基、未被取代的5-6元杂芳基、苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph),或在相同的取代基或不同的取代基上的两个独立出现的R与R各自所键合的(各)原子一起形成任选地被取代的3-12元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环或二环,其具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。
用于本文的术语“杂环烷基”是指具有总计三至十个环成员的单环集合或具有最多十个环成员的双环集合,其中所述环集合包含一个至三个选自-O-、-N=、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的基团,其中R是氢或本文提供的N取代基,条件是所述基团的环不包含两个相邻的O或S原子。用于本文的杂环烷基的非限制性实例包括吗啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶基酮、1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、1,3-二氧戊环基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、1,4-二噁烷基、1,4-二噻烷基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、六氢-1,4-二氮杂基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、噻噁烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、噁庚烷基、噻庚烷基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基和3-氮杂双环[4.1.0]庚基。
用于本文的术语“杂原子”是指一个或多个氧、硫、氮、磷或硅。
用于本文的术语“羟基”是指-OH基团。
用于本文的术语“羟基烷基”是指被至少一个如本文所定义的羟基所取代的如本文所定义的烷基。用于本文的支链的或直链的“C1-C6羟基烷基”的非限制性实例包括独立地被一个或多个羟基所取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基和正丁基。
用于本文的术语“异氰酸基”是指-N=C=O基团。
用于本文的术语“异硫代氰酸基(isothiocyanato)”是指-N=C=S基团。
用于本文的术语“烷硫基(mercaptyl)”是指(烷基)S-基团。
用于本文的术语“任选地被取代的”是指提及的基团可能被或可能不被一个或多个另外的基团所取代,所述另外的基团单独地和独立地选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、卤代基、羰基、硫代羰基、异氰酸基、氰硫基、异硫代氰酸基、硝基、全卤代烷基、全氟代烷基和氨基,其包括单-和二-取代的氨基,及其被保护的衍生物。任选的取代基的非限制性实例包括卤代基、-CN、-OR、-C(O)R、-OC(O)R、-C(O)OR、OC(O)NHR、-C(O)N(R)2、-SR-、-S(=O)R、-S(=O)2R、-NHR、-N(R)2、-NHC(O)-、NHC(O)O-、-C(O)NH-、S(=O)2NHR、-S(O)2N(R)2、-NHS(=O)2、-NHS(O)2R、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素取代的C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷氧基,其中R各自独立地选自H、卤代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素取代的C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷氧基。
用于本文的术语“溶剂合物”是指通过溶质(在此发明中,式(I)化合物或其盐)和溶剂形成的具有可变的化学计量的复合物。为了本发明目的的这种溶剂可不干扰溶质的生物学活性。适合的溶剂的非限制性实例包括但不限于水、丙酮、甲醇、乙醇和乙酸。优选地所用的溶剂为可药用溶剂。适合的可药用溶剂的非限制性实例包括水、乙醇和乙酸。
本文所用的关于制剂、组合物或成分的术语“可接受的”指的是对所治疗的个体的整体健康没有持久的有害作用。
术语个体“施用”(administration)或“施用”(administering)化合物指的是向需要治疗的个体提供本发明的化合物及其前药。
用于本文的术语“骨病”是指骨的疾病或病症,其包括但不限于不适当的骨重建、骨丢失或获得、骨质减少、骨软化、骨纤维变性和佩吉特病。
用于本文的术语“心血管疾病”是指影响心脏或血管或这两者的疾病,其包括但不限于:心律失常;动脉粥样硬化及其后遗症;绞痛;心肌缺血;心肌梗死;心脏或血管动脉瘤;脉管炎、中风;四肢、器官或组织的外周梗阻动脉病;脑、心脏或其他器官或组织缺血后的再灌注损伤;内毒素、外科或外伤性休克;高血压、瓣膜性心脏病、心力衰竭、异常血压;休克;血管收缩(包括与偏头痛有关的血管收缩);血管异常、发炎、限于单个的器官或组织功能不全。
用于本文的术语“癌症”是指细胞的异常生长,所述细胞趋向于以不受控制的方式增殖,并且在一些情况下趋向于转移(扩散)。癌症的类型包括但不限于实体瘤(诸如膀胱、肠、脑、乳房、子宫内膜、心脏、肾、肺、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰或其他内分泌器官(甲状腺)、前列腺、皮肤(黑素瘤)的肿瘤或血液肿瘤(诸如白血病)。
用于本文的术语“载体”指的是有助于将本文所述的化合物引入细胞或组织的化学化合物或物质。
用于本文的术语“共同施用”或“联合施用”等意在包括向单个患者施用所选的各治疗剂,并且旨在包括治疗方案,在所述方案中治疗剂并非必需通过相同的施用途径或在相同的时间施用。
用于本文的术语“皮肤病学障碍”是指皮肤障碍。所述皮肤病学障碍包括但不限于皮肤的增生性或炎症性障碍诸如特应性皮炎、大疱性病症、胶原性疾病、接触性皮炎、湿疹、川崎病、酒渣鼻、舍-拉综合征和荨麻疹。
用于本文的术语“稀释剂”是指用于在递送前稀释本文所述的化合物的化学化合物。稀释剂还能被用于稳定本文所述的化合物。
用于本文的术语“有效量”或“治疗有效量”指的是所施用的本文所述的化合物的足够量,其将在一定程度上缓解所治疗的疾病或病症的一种或多种症状。该结果可以是疾病的病征、症状或病因的降低和/或减轻,或生物系统的任何其它所需的改变。例如,用于治疗用途的“有效量”是为了达到疾病症状的临床上显著的降低而所需的包含本文公开的化合物的组合物的量。在任何单个情况中适合的“有效”量可以应用技术(诸如剂量递增研究)来确定。
本文所用的术语“增强”指的是在所需作用的效力或所需作用的持续时间上的增加或延长。因此,就增强治疗剂的作用而言,术语“增强”指的是在效力或持续时间上增加或延长其它治疗剂对系统的作用的能力。本文所用的“增强-有效的量”指的是足以增强另外的治疗剂在预期的系统中的作用的量。
用于本文的术语“纤维变性”或“纤维性障碍”是指急性或慢性炎症之后的病症,且与细胞和/或胶原的异常累积有关,其包括但不限于单独器官或组织诸如心脏、肾、关节、肺或皮肤的纤维变性,且包括诸如特发性肺纤维变性和隐原性纤维化肺泡炎的障碍。
用于本文的术语“医源性的”是指由医药或外科治疗引起或加重的病症、障碍或疾病。
用于本文的术语“炎症性障碍”是指疾病或病症,其特征为一种或多种疼痛(来自有毒物质的产生和神经的刺激的痛)、热(来自血管扩张的引起热)、发红(由血管扩张和血流增加引起发红)、肿胀(由液体过度流入或受限制流出产生的肿瘤)和功能丧失(其可能是部分的或完全的、暂时的或永久的功能丧失)的症状。炎症有多种形式,其包括但不限于以下的一种或多种:急性炎症、粘连性炎症、萎缩性炎症、卡他性炎症、慢性炎症、硬变性炎症、弥散性炎症、播散性炎症、渗出性炎症、纤维蛋白性炎症、纤维性炎症、局灶性炎症、肉芽肿性炎症、增生性炎症、肥大性炎症、间质性炎症、转移性炎症、坏死性炎症、阻塞性炎症、实质性炎症、增生性炎症、假膜性炎症、化脓性炎症、硬化性炎症、浆液组织形成性炎症、浆液性炎症、单纯性炎症、特异性炎症、亚急性炎症、化脓性炎症、中毒性炎症、外伤性炎症和/或溃疡性炎症。炎症性障碍还包括但不限于侵犯血管(多动脉炎、颞动脉炎);关节(关节炎:结晶性关节炎、骨性关节炎、银屑病关节炎、反应性关节炎、类风湿性关节炎、莱特尔(Reiter)关节炎);胃肠道(疾病);皮肤(皮炎);或多种器官和组织(系统性红斑狼疮)的疾病。
用于本文的术语“调节”是指与靶标直接或间接相互作用以改变靶标的活性,其包括例如,增强靶标活性、抑制靶标活性、限制靶标活性或延长靶标活性。
用于本文的术语“调节剂”是指与靶标直接或间接相互作用的分子。相互作用包括但不限于激动剂和拮抗剂的相互作用。
用于本文的术语“神经变性疾病”或“神经系统障碍”是指改变大脑、脊髓或周围神经系统的结构或功能的病症,其包括但不限于阿尔茨海默病、脑水肿、脑缺血、多发性硬化、神经病、帕金森病、钝伤或外伤之后的那些病症(包括手术后的认知功能障碍和脊髓或脑干损伤),以及神经病学方面的障碍,诸如退行性椎间盘疾病和坐骨神经痛。缩写“CNS”是指中枢神经系统(大脑和脊髓)障碍。
用于本文的术语“眼部疾病”是指影响眼或双眼和潜在影响周围组织的疾病。眼部疾病包括但不限于结膜炎、视网膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎、变应性结膜炎、春季结膜炎、乳头性结膜炎。
本文所用的“可药用的”涉及诸如载体或稀释剂的物质,其不消除本文所述的化合物的生物活性或性质。该物质可以施用于个体而不引起不希望的生物作用或不以有害方式与组合物(包含其的组合物)的任何组分相互作用。
本文所用的术语“可药用盐”指的是对其所施用的生物体不引起显著刺激且不消除本文所述的化合物的生物活性或性质的化合物成分。
本文所用的术语“药物组合产品”指的是由多于一种活性成分混合或组合产生的产品,并且其既包括活性成分的固定组合又包括非固定组合。术语“固定组合”指的是将活性成分(例如式I化合物和共同活性剂)一起以单个实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”指的是将活性成分(例如式I化合物和共同活性剂)作为分开的实体同时、并存或依次而没有特别时间限制地共同施用于患者,其中此类施用在患者体内提供了这两种化合物的治疗有效水平。后者还应用于鸡尾酒疗法,例如施用三种或更多种活性成分。
本文所用的术语“药物组合物”指的是本文所述的化合物与其他化学组分的混合物,其他化学组分为诸如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或赋形剂。
本文所用的术语“前药”指的是在体内转化成母体药物的物质。前药通常是有用的,因为在一些情况下,其相对母体药物更易于施用。前药通过口服施用而可被生物利用,但母体药物则不能。相对于母体药物,前药改善在药物组合物中的溶解度。本文所述化合物的前药的非限制性实例是作为酯施用的本文所述的化合物,其进入细胞后水解代谢为羧酸——活性实体。前药的另一个实例是键合于酸基团的短肽,其中该肽代谢后暴露活性部分。
用于本文的术语“呼吸系统疾病”是指影响与呼吸相关的器官诸如鼻、咽、喉、气管、支气管和肺的疾病。呼吸系统疾病包括但不限于哮喘、成人型呼吸窘迫综合征和变应性(外源性)哮喘、非变应性(内源性)哮喘、急性重症哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜发性哮喘、变应原-诱导哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发哮喘、等二氧化碳过度通气、儿童时期发病的哮喘、成人时期发病的哮喘、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、季节性哮喘、季节性变应性鼻炎、常年性变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病,其包括慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高压、间质性肺纤维化和/或气道炎症和囊性纤维化以及缺氧。
用于本文的术语“个体”或“患者”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括:人、黑猩猩、猿类、猴类、牛、马、绵羊、山羊、猪、兔、狗、猫、大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟、鱼等。
用于本文的术语“Syk抑制剂”是指抑制Syk受体的化合物。
用于本文的术语“Syk介导的疾病”或“由不适当的Syk活性介导的障碍或疾病或病症”是指由Syk激酶机制介导或调节的疾病状态。所述疾病状态包括但不限于炎症性疾病、变应性疾病、细胞增殖性疾病、自身免疫性疾病和血细胞减少,例如变应性哮喘、变应性鼻炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、狼疮、系统性红斑狼疮、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、贫血、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、血小板减少症、粒细胞减少症、pancytoia或原发性血小板减少性紫癜。
用于本文的术语“治疗有效量”是指与没有接受该量的相应个体相比导致疾病、障碍或副作用的治疗改善、治愈、预防或改善或者导致疾病或障碍的进展速度降低的化合物的任何量。该术语还包括有效增强正常生理功能的量。
用于本文的术语“治疗”是指减轻、减少或改善疾病或病症症状,预防另外的症状,缓解或预防症状的潜在代谢性原因,抑制疾病或病症,阻止疾病或病症的发展,缓解疾病或病症,引起疾病或病症的消退,缓解由疾病或病症导致的状况,或预防性地或治疗性地停止疾病或病症的症状。
经以下详细描述后在本文描述的方法和组合物的其他目标、特征和优势将是显而易见的。然而,应理解详细描述和具体的实施例虽然指示了具体的实施方案,但其仅仅是以示例的方式给出的。
优选实施方案的描述
本发明提供了作为Syk激酶抑制剂的化合物及其药物组合物。本发明提供了化合物、药物组合物和方法,其用于治疗和/或预防Syk激酶介导的疾病或病症/障碍,其包括与异常的或失调的Syk激酶活性有关的疾病或病症/障碍。
本文提供的Syk激酶抑制剂是具有式(I)结构的化合物及其可药用盐、可药用溶剂合物(例如,水合物)、N-氧化物衍生物、单个立体异构体及立体异构体的混合物:
式(I)
其中:
R1是-NR6R7或杂环烷基,任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代:卤素、羟基、羟基-C1-C6烷基、-(CR9R9)nOR9、R10、=N-OH、-(CR9R9)nSR9、-(CR9R9)nOS(O)2N(R9)2、-(CR9R9)nOS(O)2N(R9)2、-(CR9R9)nN3、-(CR9R9)nNR9R9、-(CR9R9)nC(O)NR9R9、-(CR9R9)nC(O)OR9和-(CR9R9)nC(O)R9;
R2选自-NR8R10、R15、-C(O)R12、-(CR12R12)nR14、-CR12=NOR12、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、芳基、杂芳基和杂环烷基,其中R2的芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、杂芳基和杂环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代:-OR12、-OR10、-C(O)OR12-C(O)R10、-N(R12)2、-(CR12R12)nR14、-C1-C6烷基和羟基-C1-C6烷基;
R4是H、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、-CD3、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、羟基-C1-C6烷基、-R15、-(CR27R27)1-6R14、-(CR27R27)(CR27R25)R11、-(CR27R27)(CR27R25)R25、-C(R27R25R25)或-(CR27R27)nR11、-(CR3R3)nR14或-(CR3R3)nR11;
R3和R5各自独立地选自H、卤素和C1-C6烷基;
R6是H、芳基、杂芳基、杂环烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、R15、-S(O)2R13、-(CR12R12)nR14或-(CR12R12)nR10,其中R6的芳基、杂芳基、C1-C6烷基、杂环烷基和C3-C8环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代:卤素、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、氘、羟基-C1-C6烷基、-OR12、R10、R15、-C(O)R10、-C(O)R11、-C(O)R12、-C(O)R13、-C(O)R15、-(CR12R12)nR14、-(CR12R12)nR10、-(CR12R12)nC(O)R13、-(CR12R12)nR15、-(CR12R12)nC(O)R10、-O(CR12R12)nR14、-O(CR12R12)nR10、-(CR12R12)nC(O)N(R12)2、-C(O)N(R12)(CR12R12)nR14、-C(R12R12R14)、-(CR12R12)nR11、-C(O)(CR12R12)nR14、-C(O)C(R12R12R14)、-NR12R12、-S(O)2NR12(CR12R12)1-6R14、-S(O)2NR12R12、-S(O)2R12、-C(O)C(R12R14)(C(R12R12))nR14、-(CR12R12)nC(O)OR12、-C(O)N(R12)(CR12R12)nR11、-(CR12R12)nC(O)R14、-(CR12R12)nC(R12R14)(C(R12R12))nR14和-(CR12R12)nC(O)NR12(CR12R12)nR14;
R7是H或C1-C6烷基;
R8是H或C1-C6烷基;
R9各自独立地选自H和C1-C6烷基;
R10是芳基、杂芳基、杂芳基N-氧化物、杂环烷基、C3-C8环烷基或-(CR12R12)nR11,其中R10的芳基、杂芳基、杂环烷基和C3-C8环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代:卤素、羟基、-NO2、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、羟基-C1-C6烷基、被1至6个氘取代的羟基-C1-C6烷基、螺接的C3-C8环烷基、C3-C8环烷基、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)R11、-C(O)R15、-N(R12)2、-C(O)N(R12R12)、-C(O)N(R12)(OR12)、-(CR12R12)nC(O)N(R12R12)、-(CR12R12)nC(O)OR12、-C(R12R12R14)、-(CR12R12)nR14、-O(CR12R12)1-6R14、-O(CR12R12)nR11、-(CR3R3)1-6R14、-(CR12R12)nC(O)NR12(CR12R12)nR14、C(O)NR27(CR12R12)nR11、-(CR12R12)nC(O)NR12OR12、-(CR12R12)nC(R12R14)(C(R12R12))nR14、-(CR12R12)nR11、-(CR12R12)nC(O)R11、-(CR12R12)nC(O)(CR12R12)1-6R14、-C(O)C(R12R14)(C(R12R12))nR14、-C(R12R25R13)、-C(R12R25)(CR12R12)nR14、-CR12=CR12(CR12R12)nR14、-CR27=N-OR27、-C(N(R27)2)=N-OR27、-CR27=N-O(CR12R12)1-6R14、-(CR12R12)nC(O)R14、-C(O)C(R12R14)(C(R12R12))nR14、R15、R11、-C(O)(CR12R12)nR14和-C(O)C(R12R12R14);
R11是芳基、杂芳基、C3-C8环烷基或杂环烷基,其中R11的芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和杂环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代:卤素、羟基、-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基-C1-C6烷基和-(CR12R12)nR14;
R12各自独立地选自H、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基和C3-C8环烷基,或R12各自独立地是C1-C6烷基连同它们连接的N构成杂环烷基,或者R12各自独立地是C1-C6烷基连同它们连接的C构成C3-C8环烷基;
R13是H、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或杂环烷基;
R14是H、卤素、羟基、羟基-C1-C6烷基、-OR13、-OR12、-O(CR12R12)nOR13、-C(O)R13、-N(R12)2、-NR12OR13、-CN、-C(O)N(R12)2、-S(O)2R13、R13、-(CR12R12)nOR13、-C(O)R10、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-(CR12R12)nN(R12)2、-NR12C(O)(R12)、-(CR12R12)nR13、-N(R12)C(O)(CR12R12)nOR13、-N(R12)(CR12R12)nOR13、-N(R12)(CR12R12)nR10、-C(O)N(R12)2、-N(R12)C(O)R13、-N(R12)C(O)OR13、-(CR12R12)nR10和R15;
R20是H、-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、-(CR12R12)1-6R14或-(CR12R12)nC(O)R13;
R25各自独立地选自H、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、羟基-C1-C6烷基和-(CR12R12)nR14;
R26是H、卤素或C1-C6烷基;
R27各自独立地选自H或C1-C6烷基,且
n各自独立地是0、1、2、3、4、5或6。
在这些式(I)化合物的某些实施方案中:
R1是-NR6R7、含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,或被1至3个独立地选自羟基和羟基-C1-C6烷基的取代基取代的含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基;
R2选自-NR8R10、R15、-C(O)R12、-(CR12R12)nR14、-CR12=NOR12、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、苯基、C10芳基、C14芳基、含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6、9、10或14元杂芳基,和含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,
或R2选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、苯基、C10芳基、C14芳基、含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6、9、10或14元杂芳基、和含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,其每个被1至3个独立地选自以下的取代基取代:-OR12、-OR10、-C(O)OR12、-C(O)R10、-N(R12)2、-(CR12R12)nR14、-C1-C6烷基和羟基-C1-C6烷基;
R4是H、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、-CD3、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、羟基-C1-C6烷基、R15、-(CR27R27)1-6R14、-(CR27R27)(CR27R25)R11、-(CR27R27)(CR27R25)R25、-C(R27R25R25)或-(CR27R27)nR11;
R3和R5各自独立地选自H、卤素和C1-C6烷基;
R6是H、苯基、C10芳基、C14芳基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、R15、-S(O)2R13、-(CR12R12)1-6R10、含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6、9、10或14元杂芳基、或含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,
或R6是苯基、C10芳基、C14芳基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6、9、10或14元杂芳基、或含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,其被1至3个独立地选自以下的取代基取代:卤素、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、氘、羟基-C1-C6烷基、-OR12、R10、R15、-C(O)R10、-C(O)R11、-C(O)R12、-C(O)R13、-C(O)R15、-(CR12R12)nR14、-(CR12R12)nR10、-(CR12R12)nC(O)R13、-(CR12R12)nR15、-(CR12R12)nC(O)R10、-O(CR12R12)1-6R14、-O(CR12R12)nR10、-(CR12R12)nC(O)N(R12)2、-C(O)N(R12)(CR12R12)1-6R14、-C(R12R12R14)、-(CR12R12)nR11、-C(O)(CR12R12)1-6R14、-C(O)C(R12R12R14)、-NR12R12、-S(O)2NR12(CR12R12)1-6R14、-S(O)2NR12R12、-S(O)2R12、C(O)C(R12R14)(C(R12R12))nR14、-(CR12R12)nC(O)OR12、-C(O)N(R12)(CR12R12)nR11、-(CR12R12)nC(O)R14、-(CR12R12)nC(R12R14)(C(R12R12))nR14和-(CR12R12)nC(O)NR12(CR12R12)1-6R14;
R7是H或C1-C6烷基;
R8是H或C1-C6烷基;
R10是苯基、C10芳基、C14芳基、含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6、9、10或14元杂芳基、含1-3个N杂原子的5-6元杂芳基的N-氧化物、含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基、C3-C8环烷基或-(CR12R12)nR11,
或R10是苯基、C10芳基、C14芳基、含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6、9、10或14元杂芳基、含1-3个N杂原子的5-6元杂芳基的N-氧化物、含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基、或C3-C8环烷基,其每个被1至3个独立地选自以下的取代基取代:卤素、羟基、-NO2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、-C1-C6卤代烷基、羟基-C1-C6烷基、被1至6个氘取代的羟基-C1-C6烷基、螺接的C3-C8环烷基、C3-C8环烷基、R15、R11、-OR12、-OR11、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)R11、-C(O)R15、-N(R12)2、-C(O)N(R12R12)、-C(O)N(R12)(OR12)、-(CR12R12)nC(O)N(R12R12)、-(CR12R12)nC(O)OR12、-C(R12R12R14)、-(CR12R12)nR14、-O(CR12R12)1-6R14、-O(CR12R12)nR11、-(CR3R3)1-6R14、-(CR12R12)nC(O)NR12(CR12R12)1-6R14、-C(O)NR27(CR12R12)nR11、-(CR12R12)nC(O)NR12OR12、-(CR12R12)nC(R12R14)(C(R12R12))nR14、-(CR12R12)nR11、-(CR12R12)nC(O)R11、-(CR12R12)nC(O)(CR12R12)1-6R14、-C(O)C(R12R14)(C(R12R12))nR14、-C(R12R25R13)、-C(R12R25)(CR12R12)nR14、-CR12=CR12(CR12R12)nR14、-CR27=N-OR27、-C(N(R27)2)=N-OR27、-CR27=N-O(CR12R12)1-6R14、-C(O)(CR12R12)1-6R14和-C(O)C(R12R12R14);
R11是苯基、C10芳基、C14芳基、含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6、9、10或14元杂芳基、C3-C8环烷基、或含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,
或R11是苯基、C10芳基、C14芳基、含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6、9、10或14元杂芳基、C3-C8环烷基、或含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,其每个被1至3个独立地选自以下的取代基取代:卤素、羟基、-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基-C1-C6烷基和-(CR12R12)nR14;
R12各自独立地选自H、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基和C3-C8环烷基,或者R12各自独立地是C1-C6烷基连同它们连接的N构成杂环烷基;
R13是H、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基;
R14是H、卤素、羟基、羟基-C1-C6烷基、R13、-OR13、-OR12、-O(CR12R12)nOR13、-C(O)R13、-N(R12)2、-NR12OR13、-CN、-C(O)N(R12)2、-S(O)2R13、-(CR12R12)nOR13、-C(O)R10、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-(CR12R12)nN(R12)2、-NR12C(O)(R12)、-(CR12R12)nR13、-N(R12)C(O)(CR12R12)nOR13、-N(R12)(CR12R12)nOR13、-N(R12)(CR12R12)nR10、-C(O)N(R12)2、-N(R12)C(O)R13、-N(R12)C(O)OR13、-(CR12R12)nR10和R15;
R20是H、-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、-(CR12R12)1-6R14或-(CR12R12)nC(O)R13;
R25各自独立地选自H、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、羟基-C1-C6烷基和-(CR12R12)nR14;
R26是H、卤素或C1-C6烷基;
R27各自独立地选自H或C1-C6烷基,且
n各自独立地是0、1、2、3、4、5或6。
在式(I)化合物的某些实施方案中,R1是-NR6R7,本文提供的某些Syk激酶抑制剂是具有式(II)结构的化合物及其可药用盐、可药用溶剂合物
(例如,水合物)、N-氧化物衍生物、单个立体异构体及立体异构体的混合物:
式(II)
在这些式(I)和式(II)化合物的某些实施方案中,R7是H。在这些式(I)和式(II)化合物的某些实施方案中,R8是H。在这些式(I)和式(II)化合物的某些实施方案中,R7和R8是H。
在本文提供的具有式(I)和式(II)结构的Syk激酶抑制剂的某些实施方案中,R6是芳基、杂芳基、杂环烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、R15、-(CR12R12)nR14或-(CR12R12)nR10,其中R6的芳基、杂芳基、C1-C6烷基、杂环烷基和C3-C8环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代:卤素、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、氘、羟基-C1-C6烷基、-OR12、R10、R15、-C(O)R10、-C(O)R11、-C(O)R12、-C(O)R13、-C(O)R15、-(CR12R12)nR14、-(CR12R12)nR10、-(CR12R12)nC(O)R13、-(CR12R12)nR15、-(CR12R12)nC(O)R10、-O(CR12R12)1-6R14、-O(CR12R12)nR10、-(CR12R12)nC(O)N(R12)2、-C(O)N(R12)(CR12R12)1-6R14、-C(R12R12R14)、-(CR12R12)nR11、-C(O)(CR12R12)1-6R14、-C(O)C(R12R12R14)、-NR12R12、-S(O)2NR12(CR12R12)1-6R14、-S(O)2NR12R12、-S(O)2R12、C(O)C(R12R14)(C(R12R12))nR14、-(CR12R12)nC(O)OR12、-C(O)N(R12)(CR12R12)nR11、-(CR12R12)nC(O)R14、-(CR12R12)nC(R12R14)(C(R12R12))nR14和-(CR12R12)nC(O)NR12(CR12R12)1-6R14,且n各自独立地为0、1、2、3或4。
在本文提供的具有式(I)和式(II)结构的Syk激酶抑制剂的某些实施方案中,R6是H、苯基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、R15、-S(O)2R13、-(CR12R12)1-6R10、含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6、9、10或14元杂芳基、或含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,且n各自独立地为0、1、2、3或4;同时,在上述式(I)化合物的其他实施方案中,R6是苯基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6、9、10或14元杂芳基、或含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,其被1至3个独立地选自以下的取代基取代:卤素、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、氘、羟基-C1-C6烷基、-OR12、R10、R15、-C(O)R10、-C(O)R11、-C(O)R12、-C(O)R13、-C(O)R15、-(CR12R12)nR14、-(CR12R12)nR10、-(CR12R12)nC(O)R13、-(CR12R12)nR15、-(CR12R12)nC(O)R10、-O(CR12R12)1-6R14、-O(CR12R12)nR10、-(CR12R12)nC(O)N(R12)2、-C(O)N(R12)(CR12R12)1-6R14、-C(R12R12R14)、-(CR12R12)nR11、-C(O)(CR12R12)1-6R14、-C(O)C(R12R12R14)、-NR12R12、-S(O)2NR12(CR12R12)1-6R14、-S(O)2NR12R12、-S(O)2R12、-(CR12R12)nC(O)OR12、C(O)C(R12R14)(C(R12R12))nR14、-C(O)N(R12)(CR12R12)nR11、-(CR12R12)nC(O)R14、-(CR12R12)nC(R12R14)(C(R12R12))nR14和-(CR12R12)nC(O)NR12(CR12R12)1-6R14,且n各自独立地为0、1、2、3或4。
在本文提供的具有式(I)和式(II)结构的Syk激酶抑制剂的其他实施方案中,R6是芳基、杂芳基、杂环烷基、C3-C8环烷基,其各自任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代:羟基、-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、-OR12、R10、R15、-C(O)R10、-(CR12R12)nR14、-(CR12R12)nR10、-(CR12R12)nC(O)R13、-(CR12R12)nR15、-(CR12R12)nC(O)R10、-O(CR12R12)nR14、-(CR12R12)nC(O)N(R12)2、-C(O)N(R12)(CR12R12)nR14和-C(O)N(R12)(CR12R12)nR11,且n各自独立地为0、1、2、3或4。
在本文提供的具有式(I)和式(II)结构的Syk激酶抑制剂的某些实施方案中,R6是H、苯基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、R15、-S(O)2R13、-(CR12R12)1-6R10、包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6或9元杂芳基、或含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,且n各自独立地为0、1、2、3或4;同时,在其他实施方案中,R6是苯基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6或9元杂芳基、或含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,其各自任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代:卤素、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、氘、羟基-C1-C6烷基,-OR12、R10、R15、-C(O)R10、-C(O)R11、-(CR12R12)1-6R14、-(CR12R12)nR10、-(CR12R12)nC(O)R13、-(CR12R12)nR15、-(CR12R12)nC(O)R10、-O(CR12R12)nR14、-O(CR12R12)nR10、-(CR12R12)nC(O)N(R12)2、-C(O)N(R12)(CR12R12)1-6R14、-(CR12R12)nR11、-NR12R12、-S(O)2NR12(CR12R12)1-6R14、-S(O)2NR12R12、-S(O)2R12、-(CR12R12)nC(O)NR12(CR12R12)1-6R14和-C(O)N(R12)(CR12R12)nR11,且n各自独立地为0、1、2、3或4。
在本文提供的具有式(I)和式(II)结构的Syk激酶抑制剂的某些实施方案中,R6是 其中R17各自独立地选自卤素、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、氘、羟基-C1-C6烷基、-OR12、R10、R15、-C(O)R10、-C(O)R11、-(CR12R12)nR14、-(CR12R12)nR10、-(CR12R12)nC(O)R13、-(CR12R12)nR15、-(CR12R12)nC(O)R10、-O(CR12R12)1-6R14、-O(CR12R12)nR10、-(CR12R12)nC(O)N(R12)2、-C(O)N(R12)(CR12R12)1-6R14、-(CR12R12)nR11、-NR12R12、-S(O)2NR12(CR12R12)1-6R14、-S(O)2NR12R12、-S(O)2R12、-(CR12R12)nC(O)NR12(CR12R12)1-6R14和-C(O)N(R12)(CR12R12)nR11;R20是H、羟基、-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、-OR12、R10、R15、-C(O)R10、-(CR12R12)nR14、-(CR12R12)nR10、-(CR12R12)nC(O)R13、-(CR12R12)nC(O)N(R12)2、-C(O)N(R12)(CR12R12)nR14、-C(O)N(R12)(CR12R12)nR11或且n各自独立地为0、1、2、3或4。
在这些R6基团的某些实施方案中,R20是H、-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或-(CR12R12)nR10。
在本文提供的具有式(I)和式(II)结构的Syk激酶抑制剂的某些实施方案中,R6是-(CR12R12)nR14。在本文提供的具有式(I)和式(II)结构的Syk激酶抑制剂的某些实施方案中,R14选自卤素、羟基、羟基-C1-C6烷基、-OR13、-O(CR12R12)nOR13、-C(O)R13、-N(R12)2、-NR12OR13、-CN、-C(O)N(R12)2、-S(O)2R13和R13。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中,R6是C1-C6烷基或被1至3个独立地选自以下的取代基取代的C1-C6烷基:卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基-C1-C6烷基、-R10、-OR12、-O(CR12R12)nOR13、-C(O)R13、-N(R12)2、-NR12OR13、-CN、-C(O)N(R12)2、-S(O)2R13和R13。
在本文提供的具有式(I)结构的Syk激酶抑制剂的某些实施方案中,R1是杂环烷基,其任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代:卤素、羟基、羟基-C1-C6烷基、-(CR9R9)nOR9、R10、=N-OH、-(CR9R9)nSR9、-(CR9R9)nOS(O)2N(R9)2、-(CR9R9)nOS(O)2N(R9)2、-(CR9R9)nN3、-(CR9R9)nNR9R9、-(CR9R9)nC(O)NR9R9、-(CR9R9)nC(O)OR9和-(CR9R9)nC(O)R9。在本文提供的具有式(I)结构的Syk激酶抑制剂的某些实施方案中,R1是含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基、或含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,其被1至3个独立地选自羟基和羟基-C1-C6烷基的取代基取代。
在本文提供的具有式(I)结构的Syk激酶抑制剂的某些实施方案中,R1选自
R16各自独立地选自卤素、羟基、羟基-C1-C6烷基、-(CR9R9)nOR9、R10、=N-OH、-(CR9R9)nSR9、-(CR9R9)nOS(O)2N(R9)2、-(CR9R9)nOS(O)2N(R9)2、-(CR9R9)nN3、-(CR9R9)nNR9R9、-(CR9R9)nC(O)NR9R9、-(CR9R9)nC(O)OR9和-(CR9R9)nC(O)R9,且本文提供的Syk激酶抑制剂具有式(III)结构及其可药用盐、可药用溶剂合物(例如,水合物)、N-氧化物衍生物、单个立体异构体及立体异构体的混合物:
式(III)
在本文提供的具有式(I)结构的Syk激酶抑制剂的其他实施方案中,R1是芳基或杂芳基,其任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代:卤素、羟基、羟基-C1-C6烷基、-(CR9R9)nOR9、R10、-(CR9R9)nSR9、-(CR9R9)nOS(O)2N(R9)2、-(CR9R9)nOS(O)2N(R9)2、-(CR9R9)nN3、-(CR9R9)nNR9R9、-(CR9R9)nC(O)NR9R9、-(CR9R9)nC(O)OR9和-(CR9R9)nC(O)R9。
在本文提供的具有式(I)、式(II)和式(III)结构的Syk激酶抑制剂的某些实施方案中,R2是R15、-C(O)R12、-(CR12R12)nR14、-CR12=NOR12、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷基,其被1至3个独立地选自以下的取代基取代:-OR12、-OR10、-C(O)OR12、-C(O)R10、-N(R12)2、-(CR12R12)nR14、-C1-C6烷基和羟基-C1-C6烷基或C2-C6链烯基,其被1至3个独立地选自以下的取代基取代:-OR12、-OR10、-C(O)OR12、-C(O)R10、-N(R12)2、-(CR12R12)nR14、-C1-C6烷基和羟基-C1-C6烷基。
在本文提供的具有式(I)、式(II)和式(III)结构的Syk激酶抑制剂的某些实施方案中,R2选自芳基、杂芳基和杂环烷基,其各自任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代:-OR12、-OR10、-C(O)OR12、-C(O)R10、-N(R12)2、-(CR12R12)nR14、-C1-C6烷基和羟基-C1-C6烷基,且n各自独立地为0、1、2、3或4。
在本文提供的具有式(I)、式(II)和式(III)结构的Syk激酶抑制剂的某些实施方案中,R2选自苯基、含1至3个N杂原子的5、6、或9元杂芳基和含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,且n各自独立地为0、1、2、3或4;同时,在其他实施方案中,R2选自苯基、含1至3个N杂原子的5、6、或9元杂芳基、和含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,其各自被1至3个独立地选自以下的取代基取代:-OR12、-OR10、-C(O)OR12、-C(O)R10、-N(R12)2、-(CR12R12)nR14、-C1-C6烷基和羟基-C1-C6烷基,且n各自独立地为0、1、2、3或4。
在本文提供的具有式(I)、式(II)和式(III)结构的Syk激酶抑制剂的某些实施方案中,R2选自 其中R18各自独立地选自-OR12、-OR10、-C(O)OR12、-C(O)R10、-N(R12)2、-(CR12R12)nR14、-C1-C6烷基和羟基-C1-C6烷基;R14是-OR12,R21是H、C1-C6烷基、-(CR12R12)1-4R14或羟基-C1-C6烷基,且n各自独立地为0、1、2、3或4。
在本文提供的具有式(I)、式(II)和式(III)结构的Syk激酶抑制剂的某些实施方案中,R2选自 其中R18各自独立地选自-OR12、-OR10、-C(O)OR12、-C(O)R10、-N(R12)2、-(CR12R12)nR14、-C1-C6烷基和羟基-C1-C6烷基,且n各自独立地为0、1、2、3或4。
在本文提供的具有式(I)、式(II)和式(III)结构的Syk激酶抑制剂的某些实施方案中,R2是-NR8R10,且本文提供的Syk激酶抑制剂具有式(IV)、式(V)或式(VI)的结构及其可药用盐、可药用溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、单个立体异构体及立体异构体的混合物:
式(IV) 式(V) 式(VI)。
在本文提供的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)结构的Syk激酶抑制剂的某些实施方案中,R10是芳基、杂芳基、杂芳基N-氧化物、杂环烷基、C3-C8环烷基或-(CR12R12)nR11,其中所述的芳基、杂芳基、杂芳基N-氧化物、杂环烷基和C3-C8环烷基各自任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代:卤素、羟基、-NO2、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、羟基-C1-C6烷基、被1至6个氘取代的羟基-C1-C6烷基、螺接的C3-C8环烷基、C3-C8环烷基、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)R11、-C(O)R15、-N(R12)2、-C(O)N(R12R12)、-C(O)N(R12)(OR12)、-(CR12R12)nC(O)N(R12R12)、-(CR12R12)nC(O)OR12、-C(R12R12R14)、-(CR12R12)nR14、-O(CR12R12)1-6R14、-O(CR12R12)nR11、-(CR3R3)1-6R14、-(CR12R12)nC(O)NR12(CR12R12)nR14、C(O)NR27(CR12R12)nR11、-(CR12R12)nC(O)NR12OR12、-(CR12R12)nC(R12R14)(C(R12R12))nR14、-(CR12R12)nR11、-(CR12R12)nC(O)R11、-(CR12R12)nC(O)(CR12R12)1-6R14、-C(O)C(R12R14)(C(R12R12))nR14、-C(R12R25R13)、-C(R12R25)(CR12R12)nR14、-CR12=CR12(CR12R12)nR14、CR27=N-OR27、-C(N(R27)2)=N-OR27、-CR27=N-O(CR12R12)1-6R14、-(CR12R12)nC(O)R14、-C(O)C(R12R14)(C(R12R12))nR14、R15、R11、-C(O)(CR12R12)nR14和-C(O)C(R12R12R14)。
在本文提供的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)结构的Syk激酶抑制剂的某些实施方案中,R10是苯基、含1至3个N杂原子的5、6或9元杂芳基、含1-3个N杂原子的5-6元杂芳基的N-氧化物、含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基、C3-C8环烷基或-(CR12R12)nR11;同时,在其他实施方案中,R10是苯基、含1至3个N杂原子的5、6或9元杂芳基、含1-3个N杂原子的5-6元杂芳基的N-氧化物、含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基、C3-C8环烷基,其被1至3个独立地选自以下的取代基取代:卤素、羟基、-NO2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、-C1-C6卤代烷基、羟基-C1-C6烷基、被1至6个氘取代的羟基-C1-C6烷基、螺接的C3-C8环烷基、C3-C8环烷基、R15、R11、-OR12、-OR11、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)R11、-C(O)R15、-N(R12)2、-C(O)N(R12R12)、-C(O)N(R12)(OR12)、-(CR12R12)nC(O)N(R12R12)、-(CR12R12)nC(O)OR12、-C(R12R12R14)、-(CR12R12)nR14、-(CR12R12)nC(O)NR12OR12、-O(CR12R12)nR14、-O(CR12R12)nR11、-(CR3R3)1-6R14、-(CR12R12)nC(O)NR12(CR12R12)1-6R14、-C(O)NR27(CR12R12)nR11、-(CR12R12)nC(R12R14)(C(R12R12))nR14、-(CR12R12)nR11、-(CR12R12)nC(O)R11、-(CR12R12)nC(O)(CR12R12)1-6R14、-C(O)C(R12R14)(C(R12R12))nR14、-C(R12R25R13)、-C(R12R25)(CR12R12)nR14、-CR12=CR12(CR12R12)nR14、-CR27=N-OR27、-C(N(R27)2)=N-OR27、-CR27=N-O(CR12R12)1-6R14、-C(O)(CR12R12)1-6R14和-C(O)C(R12R12R14)。
在本文提供的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)结构的Syk激酶抑制剂的某些实施方案中,R10选自 其中R19各自独立地选自卤素、羟基、-NO2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、-C1-C6卤代烷基、羟基-C1-C6烷基、被1至6个氘取代的羟基-C1-C6烷基、螺接的C3-C8环烷基、C3-C8环烷基、R15、R11、-OR12、-OR11、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)R11、-C(O)R15、-N(R12)2、-C(O)N(R12R12)、-C(O)N(R12)(OR12)、-(CR12R12)nC(O)N(R12R12)、-(CR12R12)nC(O)OR12、-C(R12R12R14)、-(CR12R12)nR14、-(CR12R12)nC(O)NR12OR12、-O(CR12R12)nR14、-O(CR12R12)nR11、-(CR3R3)1-4R14、-(CR12R12)nC(O)NR12(CR12R12)1-6R14、-C(O)NR27(CR12R12)nR11、-(CR12R12)nC(R12R14)(C(R12R12))nR14、-(CR12R12)nR11、-(CR12R12)nC(O)R11、-(CR12R12)nC(O)(CR12R12)1-6R14、-C(O)C(R12R14)(C(R12R12))nR14、-C(R12R25R13)、-C(R12R25)(CR12R12)nR14、-CR12=CR12(CR12R12)nR14、-CR27=N-OR27、-C(N(R27)2)=N-OR27、-CR27=N-O(CR12R12)1-4R14、-C(O)(CR12R12)1-4R14和-C(O)C(R12R12R14);R22是H、-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、-C(O)R12、-C(O)R11、R11、-C(O)R15、-(CR12R12)1-4R11、-(CR12R12)1-6R14;R22是H、羟基、-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、-OR12、-C(O)R12、-C(O)R11、-C(O)R15、-(CR12R12)nC(O)N(R12R12)、-(CR12R12)nC(O)OR12、-C(R12R12R14)、-(CR12R12)nR14、-(CR12R12)nC(O)NR12(CR12R12)nR14、-(CR12R12)nC(R12R14)(C(R12R12))nR14、-(CR12R12)nR11、-(CR12R12)nC(O)R11、-(CR12R12)nC(O)R14、-C(O)C(R12R14)(C(R12R12))nR14、R11、-C(O)(CR12R12)nR14、-C(O)C(R12R12R14)和且n各自独立地为0、1、2、3或4。
在这些R10基团的某些实施方案中,R22是H、-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、-C(O)R12、-C(O)R11、R11、-C(O)R15、-(CR12R12)1-4R11、-(CR12R12)1-6R14、-(CR12R12)nC(O)N(R12R12)、-(CR12R12)nC(O)NR12(CR12R12)1-6R14、-C(O)C(R12R14)(C(R12R12))nR14、-(CR12R12)nC(O)NR12OR12、-(CR12R12)nC(R12R14)(C(R12R12))nR14、-(CR12R12)nC(O)OR12、-(CR12R12)nC(O)R11或-(CR12R12)nC(O)(CR12R12)1-6R14。
在本文提供的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)结构的Syk激酶抑制剂的某些实施方案中,R10是-(CR12R12)nR11。
在本文提供的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)结构的Syk激酶抑制剂的某些实施方案中,R11是杂环烷基,其任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代:卤素、羟基、-C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基-C1-C6烷基和-(CR12R12)nR14,且n各自独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在本文提供的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)结构的Syk激酶抑制剂的某些实施方案中,R11是含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,或被1至3个独立地选自以下的取代基取代的含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基:卤素、羟基、-C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基-C1-C6烷基和-(CR12R12)nR14,且n各自独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在本文提供的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)结构的Syk激酶抑制剂的某些实施方案中,R11选自
其中R23各自独立地选自卤素、羟基、-C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基-C1-C6烷基和-(CR12R12)nR14;R24是H、-C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基-C1-C6烷基或-(CR12R12)nR14,且n各自独立地为0、1、2、3或4。
在本文提供的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)结构的Syk激酶抑制剂的某些实施方案中,是C3-C8环烷基或被1至3个独立地选自以下的取代基取代的C3-C8环烷基:卤素、羟基、-C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基-C1-C6烷基和-(CR12R12)nR14,且n各自独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在本文提供的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)结构的Syk激酶抑制剂的某些实施方案中,R11选自其中R23各自独立地选自卤素、羟基、-C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基-C1-C6烷基和-(CR12R12)nR14,且n各自独立地为0、1、2、3或4。
在本文提供的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)结构的Syk激酶抑制剂的某些实施方案中,R11是任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基:卤素、羟基、-C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基-C1-C6烷基和-(CR12R12)nR14 nR14,且n各自独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在上述式(I)化合物的某些实施方案中,R11是含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6或9元杂芳基、或被1至3个独立地选自以下的取代基取代的含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6或9元杂芳基:卤素、羟基、-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基-C1-C6烷基和-(CR12R12)nR14,且n各自独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在本文提供的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)结构的Syk激酶抑制剂的某些实施方案中,R11选自
其中R23各自独立地选自卤素、羟基、-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基-C1-C6烷基和-(CR12R12)nR14;R24是H、-C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基-C1-C6烷基或-(CR12R12)nR14,且n各自独立地为0、1、2、3或4。
在本文提供的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)结构的Syk激酶抑制剂的某些实施方案中,R11是其中R23各自独立地选自卤素、羟基、-C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基-C1-C6烷基和-(CR12R12)nR14,且n各自独立地为0、1、2、3或4。
在本文提供的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)结构的Syk激酶抑制剂的某些实施方案中,R14选自H、卤素、羟基、羟基-C1-C6烷基、R13、-OR13、-OR12、-O(CR12R12)nOR13、-C(O)R13、-N(R12)2、-NR12OR13、-CN、-C(O)N(R12)2、-S(O)2R13、-C(O)R10、-C(O)OR13、-S(O)2N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-(CR12R12)nR13、-N(R12)(CR12R12)nOR13、-C(O)N(R12)2和R15。在本文提供的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)结构的Syk激酶抑制剂的某些实施方案中,R3、R5和R26是H。在本文提供的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)结构的Syk激酶抑制剂的某些实施方案中,R8是H。在本文提供的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)结构的Syk激酶抑制剂的某些实施方案中,R4是H、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基或-CD3。在本文提供的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)结构的Syk激酶抑制剂的某些实施方案中,R4是羟基-C1-C6烷基。在本文提供的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)结构的Syk激酶抑制剂的某些实施方案中,R4是-(CR27R27)1-6R14、-(CR27R27)(CR27R25)R11、-(CR27R27)(CR27R25)R25、-C(R27R25R25)或-(CR27R27)nR11。),在本文提供的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)结构的Syk激酶抑制剂的某些实施方案中,R25各自独立地选自H、羟基和羟基-C1-C6烷基。
本发明还包括本发明化合物或其可药用盐的所有适合的同位素变体。本发明化合物或其可药用盐的同位素变体定义为其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量与自然界中通常发现的原子质量不同的原子替代的物质。可被掺入到本发明化合物及其可药用盐的同位素的实例包括但不限于氢、碳、氮和氧的同位素,诸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、35S、18F、36Cl和123I。本发明化合物及其可药用盐的某些同位素变体,例如其中掺入放射性同位素诸如3H或14C的那些,可用于药物和/或底物组织分布研究。在特定的实例中,3H和14C同位素可因其容易制备和可检测性而被使用。在其它的实例中,用同位素诸如2H取代可因较大的代谢稳定性而提供特定的治疗益处,诸如体内半衰期增加或所需剂量降低。通常能通过常规方法使用适合试剂的适当同位素变体制备本发明化合物或其可药用盐的同位素变体。
本文提供的化合物和组合物可用于治疗或预防多种障碍,其包括但不限于血细胞减少症、炎性疾病、变应性疾病、细胞增殖性疾病和自身免疫性疾病,包括但不限于:变应性哮喘、变应性鼻炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、狼疮、系统性红斑狼疮、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、贫血、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、血小板减少症、粒细胞减少症、pancytoia或原发性血小板减少性紫癜。
式(I)化合物的某些实施方案可用于治疗或预防多种障碍,其包括但不限于心脏病、糖尿病、阿尔茨海默病、免疫缺陷性病症、炎性疾病、神经系统炎症、慢性关节炎炎症、高血压、呼吸系统疾病、自身免疫性疾病、破坏性骨病症诸如骨质疏松、增殖性障碍、传染病、免疫-介导的疾病和病毒性疾病。所述组合物还可用于预防细胞死亡和过度增生的方法,且因此可用于治疗或预防在中风中的再灌注/缺血、心脏病发作和器官缺氧。所述组合物还可用于预防凝血酶-诱导的血小板凝集的方法中。所述组合物尤其可用于障碍,诸如慢性髓性白血病(CML)、急性髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、类风湿性关节炎、哮喘、骨关节炎、缺血、癌症(其包括但不限于前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌和子宫内膜癌)、肝病(包括肝缺血)、心脏病诸如心肌梗死和充血性心力衰竭、牵涉于T细胞活化的病理学免疫病症和神经变性障碍。
药理学和功效
蛋白激酶(PK)在众多细胞进程的调节和细胞功能维持控制中起关键作用。蛋白激酶催化并调节磷酸化过程,因此激酶在响应多种细胞外信号时将磷酸基与蛋白质或脂质靶标共价连接。所述刺激的实例包括激素、神经递质、生长因子和分化因子、细胞周期事件、环境应激和营养性应激。细胞外刺激可影响一种或多种与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子的活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成的控制、细胞周期的调节有关的细胞应答。
多种疾病与蛋白激酶-介导事件所触发的异常细胞应答相关。这些疾病包括但不限于自身免疫性疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢性疾病、神经系统和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、呼吸系统疾病、变态反应和哮喘、阿尔茨海默病和激素-相关疾病。
蛋白激酶的实例包括但不限于:
(a)酪氨酸激酶诸如Irk、IGFR-1、Zap-70、Bmx、Btk、CHK(Csk同源激酶)、CSK(C-端Src激酶)、Itk-1、Src(c-Src、Lyn、Fyn、Lck、Hck、Yes、Blk、Fgr和Frk)、Syk、Tec、Txk/Rlk、Abl、EGFR(EGFR-1/ErbB-1、ErbB-2/NEU/HER-2、ErbB-3和ErbB-4)、FAK、FGF1R(也称为FGFR1或FGR-1)、FGF2R(也称为FGR-2)、MET(也称为Met-I或c-MET)、PDGFR(α和β)、Tie-1、Tie-2(也称为Tek-1或Tek)、VEGFR1(也称为FLT-1)、VEGFR2(也称为KDR)、FLT-3、FLT-4、c-KIT、JAK1、JAK2、JAK3、TYK2、LOK、RET、TRKA、PYK2、ALK(退行发育淋巴瘤激酶)、EPHA(1-8)、EPHB(1-6)、RON、Fes、Fer或EPHB4(也称为EPHB4-1),和
(b)丝氨酸/苏氨酸激酶诸如Aurora、c-RAF、SGK、MAP激酶(例如,MKK4、MKK6等)、SAPK2α、SAPK2β、Ark、ATM(1-3)、CamK(1-IV)、CamKK、Chk1和2(检测点激酶)、CKI、CK2、Erk、IKK-I(也称为IKK-α或CHUK)、IKK-2(也称为IKK-β)、Ilk、Jnk(1-3)、LimK(1和2)、MLK3Raf(A、B和C)、CDK(1-10)、PKC(包括所有的PKC亚型)、Plk(1-3)、NIK、Pak(1-3)、PDK1、PKR、RhoK、RIP、RIP-2、GSK3(α和β)、PKA、P38、Erk(1-3)、PKB(包括所有的PKB亚型)(也称为AKT-1、AKT-2、AKT-3或AKT3-1)、IRAK1、FRK、SGK、TAK1和Tp1-2(也称为COT)。
磷酸化作用调整或调节多种细胞进程诸如增殖、生长、分化、代谢、凋亡、移动、转录、翻译和其他信号传导过程。已在多种疾病状态中观测到异常的或过度的PTK活性,所述疾病状态包括但不限于良性和恶性增殖性障碍、由免疫系统不适当的活化导致的疾病和由神经系统不适当的活化导致的疾病。特定的疾病和病症包括但不限于自体免疫障碍、同种异体移植排斥、移植物抗宿主病、糖尿病性视网膜病、由于年龄相关性黄斑变性的脉络膜新血管生成、银屑病、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节炎中的滑膜血管翳侵入、多发性硬化、重症肌无力、糖尿病、糖尿病性血管症、早产儿视网膜病、婴儿型血管瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌和头和颈部癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌和胰腺癌、银屑病、纤维变性、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、再狭窄、自身免疫性疾病、变态反应、呼吸性疾病、哮喘、移植排斥、炎症、血栓形成、视网膜血管增殖、炎症性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、骨疾病、移植或骨髓移植排斥、狼疮、慢性胰腺炎、恶病质、败血症性休克、纤维增生和分化性皮肤疾病或障碍、中枢神经系统疾病、神经变性疾病、与神经损伤和脑或脊髓损伤之后的轴突变性有关的障碍或病症、急性或慢性癌症、眼疾病、病毒感染、心脏病、肺或肺部疾病或者肾或肾脏疾病和支气管炎。
酪氨酸激酶可被广义地分类为受体型(具有胞外域、跨膜域和胞内域)或非-受体型(全部是胞内的)蛋白酪氨酸激酶。许多这些激酶的不适当的或不受控制的活化(异常的蛋白酪氨酸激酶活性),例如由过度表达或突变造成,导致不受控制的细胞生长。已发现许多的蛋白酪氨酸激酶,无论是受体或非受体酪氨酸激酶,与涉及众多致病的状况的细胞信号通路相关,所述致病的状况包括但不限于免疫调节、炎症或增殖性障碍诸如癌症。
本文提供的化合物是Syk激酶活性抑制剂,像本文提供的化合物和组合物用于治疗Syk激酶对疾病或障碍的病理学和/或症状学有贡献的疾病或障碍或Syk激酶相关的疾病或障碍。这些疾病或障碍包括但不限于,淋巴瘤(例如,B和T细胞淋巴瘤)、骨髓增生异常综合征、自身免疫性疾病(例如,类风湿性关节炎和多发性硬化)、血细胞减少症(例如,贫血、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、血小板减少症、粒细胞减少症、pancytoia和原发性血小板减少紫癜)、狼疮(例如,系统性红斑狼疮)、癌症和变应性障碍(例如,变应性哮喘和变应性鼻炎)。
在某些实施方案中,本文提供的化合物是选自以下的一种或多种激酶的抑制剂:ZAP70、KDR、FMS、FLT3、c-Kit、RET、TrkA、TrkB、TrkC、IGR-1R、Alk和c-FMS激酶,且这些化合物被用于治疗以下激酶对疾病或障碍的病理学和/或症状学有贡献的疾病或障碍:ZAP70、KDR、FMS、FLT3、c-Kit、RET、TrkA、TrkB、TrkC、IGR-1R、Alk和c-FMS激酶。与ZAP70、KDR、FMS、FLT3、c-Kit、RET、TrkA、TrkB、TrkC、IGR-1R、Alk或c-FMS激酶相关的疾病或障碍相关的非限制性实例被提供于此,包括但不限于慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、溃疡性肠炎、克隆恩病、支气管炎、皮炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹、癌症、乳腺癌、HIV、胰腺癌、甲状腺乳头状癌、卵巢癌、人腺样囊性癌、非小细胞肺癌、分泌型乳腺癌、先天性纤维肉瘤、先天性中胚层肾瘤、急性粒细胞白血病、转移、癌症相关疼痛、神经母细胞瘤、骨肉瘤、黑色素瘤、或乳腺、肾、前列腺、结直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、神经元、肺、子宫或胃肠道肿瘤。
受体酪氨酸激酶(RTK)
受体酪氨酸激酶(RTK)包括具有不同生物活性的跨膜受体的一个大的家族。已鉴定了多种不同的RTK亚家族,其包括但不限于EGF受体家族、胰岛素受体家族、PDGF受体家族、FGF受体家族、VEGF受体家族、HGF受体家族、Trk受体家族)、EPH受体家族、AXL受体家族、LTK受体家族、TIE受体家族)、ROR受体家族、DDR受体家族、RET受体家族、KLG受体家族、RYK受体家族和MuSK受体家族。
已证实受体酪氨酸激酶不仅是正常细胞进程的关键调节剂而且在多种类型的癌症的发展和进展中也起关键作用。受体酪氨酸激酶(RTK)家族包括对多种细胞类型的生长和分化而言关键的受体。通过与特定生长因子(配体)的细胞外作用起始RTK介导的信号传导的内在功能,通常地随后发生受体的二聚、内在的蛋白酪氨酸激酶活性的刺激和受体转磷酸化。由此产生细胞内信号传导分子的结合位点,并导致与有助于恰当的细胞应答的一系列细胞质信号分子形成复合体,所述细胞应答例如细胞分裂、分化、代谢效应和细胞外微环境的变化。
原肌球蛋白-受体-激酶(Trk)家族
Trk家族受体酪氨酸激酶,TrkA(NTRK1)、TrkB(NTRK2)和TrkC(NTRK3)是介导神经营养蛋白家族的肽类激素的生物作用的信号传导受体。Trk受体是膜结合受体,其经由若干信号级联控制神经元生长和存活,及肿瘤细胞的分化、迁移和转移。生长因子的神经营养蛋白家族包括神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)和两个神经营养蛋白(NT),NT-3和NT-4。神经营养蛋白对神经系统的功能是关键的,且由神经营养蛋白结合导致的Trk受体的活化使得信号级联活化,其导致促进了细胞的存活和其他的功能的调节。每一个种类的神经营养蛋白对其相应的Trk受体均具有不同结合力,且一旦神经营养蛋白结合,Trk受体磷酸化其自身及MAPK通路的成员。由这些不同种类的受体起始的信号传导的区别对于产生不同的生物应答是重要的。
Trk受体牵涉于癌症的发展和进展,其可能是通过受体、它们的配体(NGF、BDNF、NT-3和NT-4)或这两者的向上调节。在许多情况下Trk的高表达与肿瘤侵袭行为、预后不良和转移相关。因此,与Trk受体相关的疾病和障碍来自1)Trk受体在正常下不表达该受体的细胞中的表达;2)由在正常下不表达Trk受体的细胞表达Trk受体;3)Trk受体的表达增加,其导致不希望的细胞增殖;4)Trk受体的表达增加,其导致不依赖粘附细胞存活;5)导致Trk受体组成性激活的突变;6)由于异常高的量的Trk受体或Trk受体中的突变导致的Trk受体的过度刺激,和/或7)由于异常高的量的Trk受体或Trk受体中的突变导致的异常高的Trk受体活性。
已在多种癌症类型中发现遗传变异,即涉及表达TrkB和TrkC的基因的点突变和染色体重排。使用鉴定酪氨酸激酶中的点突变体的全激酶组方法,在来自患有结直肠癌的患者的细胞系和原代样品中发现了表达TrkB和TrkC的基因中的突变。此外,已在几种不同类型的肿瘤中发现了涉及表达TrkA和TrkB的基因的染色体易位。涉及表达TrkA的基因的基因重排及和一组不同的融合伴侣(TPM3、TPR、TFG)是乳头状甲状腺癌的一个亚组的标志。而且,已证实乳腺分泌性癌症、婴儿纤维肉瘤和先天性中胚层肾瘤与染色体重排t(12;15)相关,其产生ETV6-NTRK3融合基因,所述基因已显示在几种不同的细胞系中具有组成性激酶活性和转化潜能,所述细胞系包括成纤维细胞、造血细胞和乳房上皮细胞。
TrkA与神经生长因子(NGF)结合的亲和力最高。NGF对于周围活动与核活动、调节生长锥、运动性以及编码神经递质的生物合成酶的基因的表达是重要的。感受伤害的感觉神经元大多数表达trkA而不是trkB或trkC。
TrkB是BDNF和NT-4的受体,且在以下细胞中有表达:在小肠和结肠的神经内分泌型细胞中、在胰腺的α细胞中、在淋巴结和脾脏的单核细胞和巨噬细胞中以及表皮颗粒层中。TrkB还在癌性的前列腺细胞中表达,但不在正常细胞中表达。
BDNF与TrkB受体结合引起细胞间级联的活化,所述级联调节神经元发育和可塑性、长时程增强效应和凋亡。BDNF促进正常神经组分诸如视网膜细胞和神经胶质细胞的增殖、分化和生长及存活。此外,TrkB活化是不依赖贴壁细胞死亡(失巢凋亡)的有效和特异的抑制因子,所述失巢凋亡是由细胞与其基质失去粘附而引起的凋亡。例如,TrkB对磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号轴的活化促进非-转化上皮细胞在三维培养条件下存活,并在无免疫应答的小鼠中诱导肿瘤形成和这些细胞的转移。不依赖贴壁细胞存活是一种使肿瘤细胞经由体循环移动并在远处的器官生长的转移过程。TrkB的激动导致癌症治疗诱导的细胞死亡失效。因此,TrkB调节是良性和恶性增殖性疾病尤其是肿瘤疾病治疗的标靶。
与TrkB受体相关的疾病和障碍包括但不限于癌症,例如成神经细胞瘤进展、肾母细胞瘤进展、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、前列腺癌和肺癌。TrkB受体已显示与阿尔茨海默病相关。
TrkC通过与NT-3结合活化,并通过本体感受性感觉神经元表达。这些本体感受性感觉神经元的轴突比表达TrkA的感受伤害的感觉神经元的那些轴突厚的多。经由TrkC的信号传导导致感觉身体位置的本体感受性神经元的细胞分化和发育。在表达TrkC的该基因的突变与成神经管细胞瘤、乳腺分泌性癌和其它癌症相关。此外,TrkC的高表达是黑素瘤的标志,尤其是在有脑转移的情况下。
式(I)化合物的某些实施方案还用于治疗对Trk受体酪氨酸激酶(TrkA、TrkB和TrkC)的抑制有响应的疾病。式(I)化合物的某些实施方案抑制Trk受体酪氨酸激酶(TrkA、TrkB和TrkC)活性,因此适于治疗诸如成神经细胞瘤、肾母细胞瘤、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、前列腺癌和肺癌的疾病。
血小板衍生生长因子(PDGF)受体家族
PDGF(血小板衍生生长因子)是一种非常普遍存在的生长因子,其在正常生长中起重要的作用,且还在病理性细胞增殖中起重要作用,诸如其在癌发生和血管平滑肌细胞的疾病、例如在动脉粥样硬化和血栓形成中被观测到。PDGF生长因子家族由PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C和PDGF-D组成,其形成结合于蛋白酪氨酸激酶受体PDGFR-α和PDGFR-β的同质二聚体或异二聚体(AA、AB、BB、CC、DD)。生长因子的二聚作用是所述激酶活化的必要条件,因为单体形式是无活性的。一旦结合,这两种受体亚型二聚产生三种可能的受体组合:PDGFR-αα、PDGFR-ββ和PDGFR-αβ。生长因子AA只与-αα生长因子结合,生长因子BB能与-αα、-ββ和-αβ结合,生长因子CC和AB特异地与-αα和-αβ相互作用,且生长因子DD与-ββ结合。
PDGFR信号传导的关键的下游介质是Ras/促分裂原-活化的蛋白激酶(MAPK)、PI-3激酶和磷脂酶-(PLCγ)通路。MAPK家族成员通过磷酸化靶分子(转录因子和其他激酶)调节多种生物功能,且因此参与细胞进程诸如增殖、分化、凋亡和免疫应答的调节。PI-3激酶活化产生PIP3,其功能为活化下游酪氨酸激酶Btk和Itk、Ser/Thr激酶PDK1和Akt(PKB)的第二信使。Akt活化与细胞存活、增殖和细胞生长有关。活化后,PLCγ水解其底物——PtdIns(4,5)P2,形成两种第二级信使——二酰甘油和Ins(1,4,5)P3,其刺激细胞内进程诸如增殖、血管生成和细胞运动。PDGF-受体在造血细胞和非造血细胞的维持、生长和发育中起重要作用。
PDGFR在早期干细胞、肥大细胞、髓系细胞、间充质细胞和平滑肌细胞中表达。只有PDGFR-β牵涉于髓性白血病——通常作为Tel、亨廷顿相互作用蛋白(HIP1)或Rabaptin 5的易位伴侣。PDGFR-α激酶域中的活化突变与胃肠道间质瘤(GIST)相关。
血管内皮生长因子(VEGF)受体家族
VEGF,也被称为fms-相关酪氨酸激酶-1(FLT1),是一种重要的涉及血管发生(胚胎循环系统形成)和血管生成(血管由预先形成的血管系统的生长)的信号蛋白。VEGF结构上属于细胞因子-节生长因子的PDGF家族。生长因子的VEGF亚家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C和VEGF-D。VEGF-A与受体VEGFR-1(Flt-1)和VEGFR-2(KDR/Flk-1)结合。VEGF-C和VEGF-D与受体VEGFR-3结合并介导淋巴管生成。VGFR受体介导生成血管的过程,因此其涉及支持癌症和其它的与不适当的血管形成有关的疾病(例如,糖尿病性视网膜病、由于年龄相关性黄斑变性导致的脉络膜新血管生成、银屑病、关节炎、早产儿视网膜病和婴儿型血管瘤)的进展。
fms-样酪氨酸激酶
fms-样酪氨酸激酶-3(FLT3)配体(FLT3L)是影响多种造血谱系发育的细胞因子之一。这些作用通过FLT3L对FLT3受体(也称为胎儿肝酪氨酸激酶2(flk-2))和STK-1(在造血干细胞和祖细胞上表达的受体酪氨酸激酶(RTK))的结合而发生。FLT3是III型受体酪氨酸激酶(RTK)家族成员。FLT3的配体由骨髓间质细胞和其它细胞表达,且与其他生长因子协同作用以刺激干细胞、祖细胞、树突细胞和天然杀伤细胞的增殖。Flt3在造血细胞和非造血细胞的维持、生长和发育中起重要作用。
FLT3基因编码在正常血细胞生成期间在细胞的增殖、分化和凋亡中起重要作用的膜结合型RTK。FLT3基因主要由早期骨髓祖细胞和淋巴祖细胞表达。造血功能障碍是恶化前病症,包括例如骨髓增生异常,诸如血小板增多、原发性血小板增多(ET)、特发性骨髓外化生、骨髓纤维化(MF)、伴骨髓外化生的骨髓纤维化(MMM)、慢性特发性骨髓纤维化(IMF)、真性红细胞增多症(PV)、血细胞减少和恶化前骨髓增生异常综合征。血液恶性肿瘤包括白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(亦称霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤——例如,急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性嗜中性粒细胞白血病(CNL)、急性未分化细胞白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞白血病(PML)、幼年型粒-单核细胞型白血病(JMML)、成人T细胞ALL、AML伴骨髓三系细胞异常增生(AML/TMDS)、混合谱系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增殖性疾病(MPD)、多发性骨髓瘤(MM)和髓样肉瘤。
已报道在成年人和儿童白血病中有Flt3基因的表达异常,所述白血病包括急性髓性白血病(AML)、AML伴骨髓三系细胞异常增生(AML/TMDS)、急性淋巴细胞白血病(ALL)和骨髓增生异常综合征(MDS)。已经在约35%的患有急性粒细胞白血病(AML)的患者中观察到Flt3受体的活化突变,并与不良预后相关。最常见的突变包括近膜结构域内的框内复制,还有5-10%的患者在835位天冬酰胺上具有点突变。这些突变均与FIt3的酪氨酸激酶活性的组成性活化相关,且在没有配体存在下产生增殖和存活力信号。已经显示,表达突变型受体的患者的治愈机会减少。因此,为过度活化的(突变的)Flt3激酶活性在人白血病和骨髓增生异常综合征中作用累积了证据。
FLT-3和c-Kit调节干细胞/早期祖细胞库的维持以及成熟淋巴和骨髓细胞的发育。这两个受体包含内在的激酶域,所述激酶域通过配体-介导的受体二聚化而活化。活化后,该激酶域诱导受体的自磷酸化以及多种细胞质蛋白质的磷酸化,这有助于传播导致生长、分化和存活的活化信号。FLT-3和c-Kit受体的一些下游调节剂包括PLCγ、PI3-激酶、Grb-2、SHIP和Src相关激酶。已显示这两种受体酪氨酸激酶在各种造血和非造血恶性肿瘤中起作用。诱导FLT-3和c-Kit不依赖于配体的活化的突变已经证明涉及急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、肥大细胞增生病和胃肠道间质瘤(GIST)。这些突变包括在激酶域或内部串联重复中的单个氨基酸变化、受体的近模区域的点突变或框内缺失。除活化突变外,过表达的野生型FLT-3或c-Kit的配体依赖性(自分泌或旁分泌)刺激也能促进恶性表型。
c-Fms为巨噬细胞集落刺激因子受体(M-CSF-1R)编码,该受体主要在单核细胞/巨噬细胞系中表达。MCSF-1R及其配体调节巨噬细胞系生长和分化。与家族其它成员一样,MCSF-1R包含内在的激酶域,它通过配体-诱导的受体二聚化而被活化。MCSF-1R还在包括乳腺上皮细胞和神经元在内的非造血细胞中表达。该受体中的突变与髓性白血病潜在地关联,且它的表达与转移的乳腺、卵巢和子宫内膜癌有关。MCSF-1R的拮抗剂的另一个可能的适应征是骨质疏松。
式(I)化合物的某些实施方案是FLT-3和c-kit的抑制剂,且用于治疗对FLT-3、c-kit受体的抑制有响应的疾病。
胰岛素样生长因子1(IGF-1)受体
胰岛素样生长因子1(IGF-1)受体是一个跨膜受体,其通过IGF-1和相关的生长因子IGF-2活化。IGF-1R介导IGF-1效应,IGF-1是一种分子结构与胰岛素相似的多肽类蛋白质激素。IGF-1在能够有丝分裂的细胞的存活和增殖中及在组织诸如骨骼肌和心肌的生长(肥大)中起重要作用。妊娠和哺乳期间,IGFR信号通路在乳腺组织正常发育期间极其重要。在妊娠期间,上皮细胞急剧增殖形成导管和腺体组织。断奶后,这些细胞经历凋亡且所有的组织都被破坏。几种生长因子和激素与所述的整个过程相关,且IGF-1R被认为在细胞的分化中起作用,且在断奶完成前对抑制凋亡起关键作用。
IGF-1R涉及几种癌症,包括但不限于乳腺癌。在一些情况下,其抗细胞凋亡的性质使得癌性细胞耐受化学治疗药物或放射疗法的细胞毒性质。其还通过增加原始肿瘤的转移可能性(通过其促血管形成能力而推断)而牵涉于乳腺癌。
RET受体家族
RET原癌基因编码受体酪氨酸激酶,其是细胞外信号分子的神经胶质细胞系源性神经营养因子(GDNF)家族成员的受体。RET丧失功能突变与希尔施普龙病的发展相关,而获得功能突变与多种类型的癌症的发展相关,包括甲状腺髓样癌和II型和III型多发性内分泌腺瘤。
RET是胞外信号分子的神经胶质细胞系源性神经营养因子(GDNF)家族(GFL)的成员的受体。有三种不同的亚型——RET51、RET43和RET9,在它们的C-端尾部分别包含51、43和9个氨基酸。RET信号传导是正常的肾和肠神经系统的发育的关键。
为了活化RET,GFL首先需要与糖基磷脂酰肌醇(GPI)-锚定共受体形成复合体。所述共受体自身被归类为GDNF受体-α(GFRα)蛋白家族的成员。GFRα家族的不同成员(GFRα1-GFRα4)对特定的GFL显示出特定的结合活性。GFL-GFRα复合体形成后,该复合体使两个分子的RET结合到一起,触发每个RET分子的酪氨酸激酶域内特定酪氨酸残基的转-自磷酸化(trans-autophosphorylation)。通过质谱已经显示激酶域活化环(A-环)内的Tyr900和Tyr905是自磷酸化位点。Tyr905的磷酸化稳定激酶的活性构象,这转而导致主要位于分子C端末端区域的其他酪氨酸残基的自磷酸化。
c-Kit受体
式(I)化合物的某些实施方案抑制涉及干细胞因子(SCF,也称为c-kit或青灰因子)的细胞进程,诸如抑制SCF受体(kit)自磷酸化作用和SCF-刺激的MAPK激酶(促分裂原-活化的蛋白激酶)的活化。MO7e细胞是人前巨核细胞型白血病细胞系,其依赖SCF而增殖。
c-Kit与PDGF受体和CSF-1受体(c-Fms)具有基本同源性。对多种红细胞系和骨髓细胞系的研究表明在分化早期有c-Kit基因的表达。某些肿瘤诸如成胶质细胞瘤细胞同样显示出c-Kit基因的明显表达。
退行发育淋巴瘤激酶(Ki-1或ALK)
ALK是一种受体蛋白-酪氨酸激酶,具有推定的跨膜域和胞外域。ALK在大脑的发育中起重要作用,且在神经系统中对特定神经元起作用。
退行发育淋巴瘤激酶(ALK),是受体酪氨酸激酶的胰岛素受体超家族的成员,已证实其牵涉于造血和非造血肿瘤中的肿瘤发生。已报道在成神经细胞瘤和成胶质细胞瘤中有全长ALK受体蛋白的异常表达;且ALK融合蛋白已在间变性大细胞淋巴瘤中出现。
非-受体酪氨酸激酶
非-受体酪氨酸激酶表示缺乏细胞外和跨膜序列的细胞酶类的集合。已鉴定超过24种单独的非-受体酪氨酸激酶,包括十一(11)个亚家族(Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack和LIMK)。非-受体酪氨酸激酶的Src超家族具有最大数量的PTK,且包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。已将Src超家族的酶与肿瘤发生和免疫应答相联系。
Src家族的激酶牵涉于癌症、免疫系统功能障碍、骨硬化症和骨重建疾病,且因此Src激酶被认为是多种人类疾病的潜在治疗靶点。Src表达与癌症有关,诸如结肠、乳腺、肝部和胰腺的癌、某些B-细胞白血病和淋巴瘤。此外,在卵巢和结肠肿瘤细胞中表达的反义Src抑制肿瘤生长。
Csk或C-端Src激酶磷酸化且由此抑制Src催化活性。通过在类风湿病滑膜细胞和破骨细胞中Csk的过度表达已实现了对关节炎骨组织破坏的抑制。这表示Src抑制可预防关节破坏,所述关节破坏是患有类风湿性关节炎的患者的特征。Src还在乙型肝炎病毒的复制中起作用。在病毒传播需要的步骤中,病毒编码的转录因子HBx活化Src。
其他的Src家族激酶也是潜在的治疗靶点。Lck在T-细胞信号传导中起作用,且缺乏Lck基因的小鼠发育胸腺细胞的能力差。Lck作为T-细胞信号传导正活化剂的功能表明Lck抑制剂可用于治疗自身免疫性疾病诸如类风湿性关节炎。Hck、Fgr和Lyn是骨髓白细胞中整联蛋白信号传导的重要介质。因此抑制这些激酶介质可用于治疗炎症。
脾酪氨酸激酶(Syk)
脾酪氨酸激酶(SYK)和Zap-70是酪氨酸激酶的Syk家族的成员。这些非受体细胞质酪氨酸激酶具有以下共同特征:由连接结构域分隔的羧基端激酶域和两个SH2结构域。Syk是非受体连接的蛋白酪氨酸激酶,其在炎症细胞宿主中的免疫受体信号传导的调节中起关键作用,所述炎症细胞包括肥大细胞、B-细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞。包括Fc受体(诸如FcεRI)和B-细胞受体在内的这些免疫受体对于变应性疾病和抗体-介导的自身免疫疾病是重要的。Syk还在FcεRI介导的肥大细胞脱颗粒和嗜酸性粒细胞活化中起作用。因此,Syk激酶牵涉于多种变应性疾病、特别是哮喘。
嗜酸性粒细胞凋亡的抑制已被认为是哮喘中血液和组织嗜酸性粒细胞增多的发展的关键机制。在哮喘中IL-5和GM-CSF被增量调节,并认为其通过抑制嗜酸性粒细胞凋亡而引起血液和组织嗜酸性粒细胞增多。嗜酸性粒细胞凋亡的抑制已被认为是哮喘中血液和组织嗜酸性粒细胞增多的发展的关键机制。Syk激酶是由细胞因子防止嗜酸性粒细胞凋亡所需要的。
虽然Syk和Zap-70主要在造血组织中表达,Syk还在多种其它组织表达。Syk和Zap-70分别在B和T细胞内从B-细胞受体和T-细胞受体传输信号。Syk在传输来自包括CD74、Fc受体和整联蛋白的多种细胞表面受体的信号中起相似的作用。
已证实Syk功能异常牵涉于造血恶性肿瘤的若干情况中,包括涉及Itk和Tel的易位。组成性Syk活性能转化B细胞。几种转化病毒包含“免疫受体酪氨酸活化基序”(ITAM),其导致Syk活化,其包括埃-巴二氏病毒、牛白血病病毒和小鼠乳腺肿瘤病毒。
已知Syk激酶在其它的信号级联中起关键作用。例如,Syk激酶是B-细胞受体(BCR)信号传导的效应器,且是嗜中性粒细胞中的整联蛋白β(1)、β(2)和β(3)信号传导的主要成分。
Syk激酶对于转导与交联FcεRI(Fcer1)和/或FcεRI(Fcer1)受体相关的下游细胞信号很重要,且在信号级联中处于前端。在肥大细胞中,例如,在变应原交联受体-IgE复合体之后的FcεRI(Fcer1)的早期序列的信号传导首先需要Lyn(一种Src家族酪氨酸激酶)然后需要Syk。因此可预期Syk活性的抑制剂抑制所有的下游信号级联,由此减轻由促炎介质和致痉物的释放引发的直接的变态反应和不良事件。
变应性鼻炎和哮喘是与涉及许多细胞类型的超敏反应和炎症性事件相关的疾病,所述细胞类型包括肥大细胞、嗜酸性粒细胞、T细胞和树突细胞。暴露于变应原后,IgE的高亲和性免疫球蛋白受体(FcεRI)和IgG的高亲和性免疫球蛋白受体(FcεRI)开始交联,并在肥大细胞和导致促炎介质和气道致痉物释放的其他细胞类型中活化下游进程。在肥大细胞中,例如,由变应原导致的IgE受体交联导致包括组胺在内的介质由预形成颗粒释放,以及合成并释放新合成的脂质介质,包括前列腺素和白三烯。
类风湿性关节炎(RA)是一种自身免疫疾病,其影响大约1%的人口。其特征为关节的炎症,导致骨和软骨的衰弱性破坏。靶向B细胞功能是自身免疫疾病诸如RA的一个治疗策略,所述自身免疫疾病中B细胞功能和自身抗体的产生对于该疾病之中的病理是关键的。
使用来自缺乏脾酪氨酸激酶(Syk)的小鼠的细胞的研究已经证实该激酶在B细胞功能中的必要的作用。Syk缺乏的特征是B细胞发育中的阻滞。这些研究与对缺乏Syk的成熟的B细胞的研究一起证明了B细胞的分化和活化需要Syk。因此,RA患者中Syk的抑制可能阻断B细胞功能,且由此减少类风湿因子产生。除了Syk在B细胞功能中的作用以及进一步与RA治疗相关的作用之外,在Fc受体(FcR)信号传导中也需要Syk活性。在RA中通过免疫复合体活化FcR已被认为促成多种促炎介质的释放。
Syk还在骨髓源性巨噬细胞的FcγR依赖和非依赖的应答中起作用。缺乏Syk的巨噬细胞在由FcγR诱导的吞噬作用中有缺陷,但响应于补体的吞噬作用是正常的。气雾化的Syk反义物抑制Syk表达和从巨噬细胞释放介质。
在儿童祖B细胞ALL中发现了Syk缺失。Syk是对乳腺癌细胞生长和转移的重要抑制剂。Tel-Syk融合蛋白在患有非典型骨髓增生异常综合征的患者中被发现,并组成性活化PI3-K/Akt、MAPK和Jak2非依赖的STAT5信号传导。Tel-Syk融合蛋白的过表达在小鼠中引起B-细胞淋巴瘤(前B细胞中的分化缺陷)。在17%的患有非特异性外周T-细胞淋巴瘤的患者中发现了ITK-Syk融合蛋白。Syk过度表达与套细胞淋巴瘤和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症相关。
本文提供的化合物是Syk激酶活性的抑制剂,且在与不适当的Syk活性相关的障碍的治疗中、特别是在由Syk介导的疾病状态的治疗和预防中具有治疗益处。所述疾病状态包括血细胞减少症、炎性疾病、变应性疾病、细胞增殖性疾病和自身免疫性疾病,包括但不限于变应性哮喘、变应性鼻炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、狼疮、系统性红斑狼疮、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、贫血、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、血小板减少症、粒细胞减少症、pancytoia或原发性血小板减少性紫癜。
此外,本发明的化合物、组合物和方法提供了调节、特别是抑制其中Syk发挥作用的信号传导级联的方法。所述方法通常包括将Syk-依赖性受体或表达Syk-依赖性受体的细胞与有效调节或抑制信号传导级联的量的本文所述的化合物或本文所述化合物的前药或者其可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物和/或组合物接触。所述方法用于调节、特别是抑制由特定Syk-依赖性信号传导级联的活化所引发的下游进程或细胞应答。实施所述方法以用于调节任何信号传导级联,其中Syk发挥作用是未知的或后来发现Syk发挥作用。在体外的情况或体内的情况实施所述方法,将其作为对于治疗或预防特征为Syk-依赖性信号传导级联的活化、由其引起或与其相关的疾病的治疗方法。所述疾病的非限制性实例包括上文所述的那些疾病。
本发明的化合物和组合物是Syk激酶的抑制剂,并因此调节、特别是抑制其中Syk发挥作用的任何信号级联(例如Fc受体、BCR和整联蛋白信号级联)以及由这些信号级联引发的细胞应答。所调节的或抑制的具体的细胞应答部分地取决于特定细胞类型和受体信号级联。可被本文所述的化合物调节或抑制的细胞应答的非限制性实例包括呼吸爆发、细胞粘附、细胞脱粒、细胞铺展、细胞迁移、吞噬作用(例如,在巨噬细胞中)、钙离子流(例如,在肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和B-细胞中)、血小板凝集和细胞成熟(例如,在B-细胞中)。
ζ-链-相关的蛋白激酶70(ZAP70)激酶
ZAP-70正常在T细胞和天然杀伤细胞中表达,且在引发T细胞信号传导中起关键作用。B细胞中的ZAP-70在不同形式的慢性淋巴细胞白血病(CLL)的鉴定中用作预测标志。
T淋巴细胞通过T细胞受体与由专职性抗原呈递细胞(例如巨噬细胞、树突细胞和B细胞)呈递的已处理的抗原片段结合而活化。所述活化后,酪氨酸激酶Lck变得活化,并磷酸化CD3复合体的细胞内部分(称为ITAM)。CD3家族最重要的成员是CD3-ζ,其与ZAP-70结合。由双磷酸化的CD3-ζ的ITAM招募ZAP-70的串联SH2-域,这使得ZAP-70磷酸化跨膜蛋白LAT(活化的T细胞的衔接蛋白)。磷酸化的LAT接着作为多个信号蛋白结合的停泊位点。T细胞活化的最终结果是若干基因产物的转录,这使得T细胞分化、增殖并分泌多种细胞因子。
式(I)化合物的某些实施方案是ZAP-70激酶活性的抑制剂,并在与不适当的ZAP-70活性相关的障碍治疗中、具体为在ZAP-70介导的疾病状态的治疗或预防中具有治疗益处。
依据前述,本发明还提供了用于在需要所述治疗的个体预防或治疗上文所述的任何疾病或障碍的方法,所述方法包括向所述个体施用治疗有效量(参见下文,“施用和药物组合物”)的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物或其可药用盐、可药用溶剂合物(例如,水合物)、N-氧化物衍生物、单个立体异构体及立体异构体的混合物。对于任何的以上的应用,所需剂量会依据施用模式、待治疗的具体病症和所需效果而变化。
施用和药物组合物
就本文提供的化合物、包括式(I)-式(VI)化合物或其可药用盐、可药用溶剂合物(例如,水合物)、N-氧化物衍生物、单个立体异构体及立体异构体的混合物的治疗用途而言,所述化合物以治疗有效量单独施用或作为药物组合物的一部分而施用。因此,本文提供了包含至少一种本文提供的化合物以及一种或多种可药用载体、稀释剂、辅助剂或赋形剂的药物组合物,所述化合物包括至少一种式(I)-式(VI)化合物、其可药用盐、可药用溶剂合物(例如,水合物)、N-氧化物衍生物、单个立体异构体及立体异构体的混合物。此外,所述化合物和组合物单独施用或与一种或多种其他的治疗剂组合施用。所述化合物和组合物施用的方法包括但不限于口服施用、直肠施用、胃肠外、静脉内施用、玻璃体内施用、皮下施用、肌内施用、吸入、经鼻施用、经皮施用、局部施用、眼部施用或口含施用、气管施用、支气管施用、舌下施用或耳部施用。
治疗有效量会依据尤其是所指示的疾病、疾病的严重性、个体的年龄和相关的健康、所施用化合物的功效、施用模式和所需要的治疗等而变化。在某些实施方案中,对于式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物的日剂量而言,以约0.03至2.5mg/kg体重的日剂量时表明大体上可获得令人满意的结果。在某些实施方案中,通过吸入施用的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物的日剂量在0.05微克/千克体重(μg/kg)至100微克/千克体重(μg/kg)的范围内。在另外的实施方案中,通过口服施用的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物日剂量在0.01微克/千克体重(μg/kg)至100毫克/千克体重(mg/kg)的范围内。在较大的哺乳动物例如人中,指示的日剂量在约0.5mg至约100mg式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物的范围内,该日剂量可以方便地例如以每天至多4次的分剂量施用或以控释形式施用。在某个实施方案中,对于口服施用而言的单位剂型包含约1至50mg的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物。
在某些实施方案中,本发明的化合物和其可药用盐、可药用溶剂合物(例如,水合物)、N-氧化物衍生物、单个立体异构体及立体异构体的混合物作为原始化学品施用,而在另外的实施方案中,本发明的化合物和其可药用盐、可药用溶剂合物(例如,水合物)、N-氧化物衍生物、单个立体异构体及立体异构体的混合物作为药物组合物施用。因此,本文提供了药物组合物,其包含至少一种式(I)、式(II)或式(III)化合物、其可药用盐、可药用溶剂合物(例如,水合物)、N-氧化物衍生物、单个立体异构体及立体异构体的混合物以及一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。此外,本文提供的另一个方面是制备所述药物组合物的方法,其包括将本文所述的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物及其可药用盐、可药用溶剂合物(例如,水合物)、N-氧化物衍生物、单个立体异构体及立体异构体的混合物与一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂混合。包含游离形式或可药用盐形式的本发明的化合物以及至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物能以常规方式通过混合、造粒或包衣方法而制备。所述组合物可被灭菌和/或包含辅助剂诸如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。
本发明的化合物和其可药用盐、可药用溶剂合物(例如,水合物)、N-氧化物衍生物、单个立体异构体及立体异构体的混合物能作为药物组合物通过任何常规的途径施用,其包括但不限于静脉内施用(肠胃外)、口服施用、直肠施用、吸入、经鼻施用、局部施用、眼部施用或耳部施用。
本文提供的化合物单独施用,或利用已知的药物制剂方式施用,包括用于口服施用的片剂、胶囊剂或酏剂、用于直肠施用的栓剂、用于胃肠外或肌内施用的灭菌溶液或混悬剂、用于局部施用的洗剂、凝胶剂、软膏剂或霜剂等。
在某些实施方案中,本文提供的药物制剂(药物组合物)包括其中活性成分至少为以重量计1%的那些。在某些实施方案中,本文提供的药物制剂(药物组合物)包括其中活性成分至少为以重量计5%的那些。在某些实施方案中,本文提供的药物制剂(药物组合物)包括其中活性成分至少为以重量计10%的那些。在某些实施方案中,本文提供的药物制剂(药物组合物)包括其中活性成分至少为以重量计20%的那些。在某些实施方案中,本文提供的药物制剂(药物组合物)包括其中活性成分至少为以重量计30%的那些。在某些实施方案中,本文提供的药物制剂(药物组合物)包括其中活性成分至少为以重量计40%的那些。在某些实施方案中,本文提供的药物制剂(药物组合物)包括其中活性成分至少为以重量计50%的那些。即,药物组合物的活性成分与其他组分(例如,加入的辅助剂、稀释剂和载体)的比率至少为以重量计1∶99、5∶95、10∶90、20∶80、30∶70、40∶60或至少50∶50。
口服剂型
在某些实施方案中,包含至少一种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物的药物组合物作为离散的剂型口服施用,其中所述剂型包括但不限于胶囊剂、明胶胶囊剂、胶囊形片剂、片剂、咀嚼片剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、矫味糖浆剂、水性或非水性液体的溶液剂或混悬剂、可食用的泡沫或甜食(whip)和水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
用于口服施用的至少一种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物的胶囊剂、明胶胶囊剂、胶囊形片剂、片剂、咀嚼片剂、散剂或颗粒剂通过将至少一种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物活性成份)与至少一种赋形剂一起使用常规药物配制技术而制备。用于本文所述的口服剂型的赋形剂的非限制性实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、吸收剂、着色剂、矫味剂、防腐剂和甜味剂。
所述粘合剂的非限制性实例包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉、淀粉糊、预胶化淀粉或其他淀粉、糖类、明胶、天然和合成树胶诸如阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其他藻酸盐、黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和微晶纤维素)、硅酸镁铝、聚乙烯吡咯烷酮及其组合。
所述填充剂的非限制性实例包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如,颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。在某些实施方案中,本文提供的药物组合物中粘合剂或填充剂占药物组合物或剂型的重量的约50%至约99%。
所述崩解剂的非限制性实例包括但不限于琼脂、藻酸、藻酸钠、碳酸钙、碳酸钠、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾、羟乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、预胶化淀粉、其他淀粉、粘土、其他藻胶、其他纤维素、树胶及其组合。在某些实施方案中,本文所提供的药物组合物中所使用的崩解剂的量是以重量计约0.5%至约15%的崩解剂,而在另外实施方案中崩解剂的量是以重量计约1%至约5%。
所述润滑剂的非限制性实例包括但不限于硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇类、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如,花生油、棉子油、葵花子油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油)、硬脂酸锌、油酸钠、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂、二氧化硅、Syloid硅胶(AEROSIL 200,由马里兰州巴尔的摩W.R.Grace公司生产)、合成二氧化硅的凝结气溶胶(由德克萨斯州Plano Degussa公司所售)、CAB-O-SIL(由马萨诸塞州波士顿Cabot公司销售的热解二氧化硅产品)及其组合。在某些实施方案中,本文所提供的药物组合物中所使用的润滑剂的量少于药物组合物或剂型重量的约1%。
所述稀释剂的非限制性实例包括但不限于乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘氨酸或其组合。
在某些实施方案中,片剂和胶囊剂通过以下所述方法来制备:将至少一种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物(活性成份)与液体载体、精细粉碎的固体载体或这两者均匀地混合,随后如果需要的话将产物成型为所需形式。在某些实施方案中,片剂通过压制而制备。在另外的实施方案中,片剂通过模压而制备。
在某些实施方案中,至少一种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物作为控释剂型口服施用。所述剂型用于缓释或控释一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物。控释使用,例如,羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球体或其组合而得到。在某些实施方案中,控释剂型用于延长式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物的活性、减少给药频率和增加患者依从性。
将作为口服液体诸如溶液剂、糖浆剂和酏剂施用的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物制备为单位剂型,以使给定量的溶液剂、糖浆剂或酏剂包含预设量的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物。糖浆剂通过将化合物溶于适当矫味的水性溶液中而制备,而酏剂通过使用无毒性含醇介质而制备。混悬剂通过将化合物分散于无毒性介质中而配制。用于口服施用的口服液体中所使用的赋形剂的非限制性实例包括但不限于增溶剂、乳化剂、矫味剂、防腐剂和着色剂。增溶剂和乳化剂的非限制性实例包括但不限于水、二醇类、油类、醇类、乙氧基化异硬脂醇类和聚氧乙烯山梨醇醚类。防腐剂的非限制性实例包括但不限于苯甲酸钠。矫味剂的非限制性实例包括但不限于薄荷油或天然甜味剂或糖精或其他人工甜味剂。
胃肠外剂型
在某些实施方案中,包含至少一种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物的药物组合物通过多种途径胃肠外施用,其包括但不限于皮下、静脉内(包括推注)、肌内和动脉内。
所述胃肠外剂型是以无菌或可灭菌注射溶液、混悬剂、易溶于或混悬于用于注射的可药用介质的干燥和/或冻干产物(可重新配制的粉末)和乳剂的形式施用。用于所述剂型的介质包括但不限于USP注射用水;水性介质,诸如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸盐林格注射液;水溶性介质诸如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇;和非水性介质,诸如但不限于玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄基酯。
透皮剂型
在某些实施方案中,将包含至少一种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物的药物组合物透皮施用。所述透皮剂型包括“贮库类型”或“基质类型”贴剂,可以将它们应用于皮肤,并携带特定时期以允许透入所需量的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物。例如,所述透皮吸收装置是一种包含背衬膜、含有所述化合物并任选地含有载体的贮库、任选地包含使所述化合物在延长的时期内以受控和预定速度释放到宿主皮肤的控速屏障、以及确保装置与皮肤接触的部件的绷带的形式。
在另外的实施方案中,使用基质透皮制剂。
用式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物透皮递送的制剂包含有效量的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物、载体和任选的稀释剂。载体包括但不限于有助于通过宿主皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂,诸如水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1,3-二醇、肉豆蔻酸异丙基酯、棕榈酸异丙基酯、矿物油及其组合。
在某些实施方案中,所述透皮递送系统包含有助于递送一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物至组织的渗透促进剂。所述渗透促进剂包括但不限于丙酮;各种醇类,诸如乙醇、油基和四氢呋喃基;烷基亚砜类,诸如二甲亚砜;二甲基乙酰胺;二甲基甲酰胺;聚乙二醇;吡咯烷酮类,诸如聚乙烯吡咯烷酮;Kollidon系列(聚维酮);脲;
和各种水溶性或不溶性糖酯类,例如吐温80(聚山梨酯80)和司盘60(脱水山梨醇单硬脂酸酯)。
在另外的实施方案中,调节所述透皮药物组合物或剂型的pH或者药物组合物或剂型所应用的组织的pH以改善一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物的递送。在另外的实施方案中,调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力以改善递送。在另外的实施方案中,加入化合物诸如硬脂酸酯/盐,以有利地改变一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物的亲水性或亲脂性,从而改善递送。在某些实施方案中,所述硬脂酸酯/盐可用作制剂的脂质载体,用作乳化剂或表面活性剂,以及用作递送促进剂或渗透促进剂。在另外的实施方案中,式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物的不同的盐、水合物或溶剂化物可用于进一步调节所得组合物的性质。
局部剂型
在某些实施方案中,至少一种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物通过局部应用包含至少一种式(I)式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物的药物组合物而施用,所述药物组合物为洗剂、凝胶剂、软膏剂、溶液剂、乳剂、混悬剂或霜剂形式。适合的用于局部应用于皮肤的制剂是水性溶液剂、软膏剂、霜剂或凝胶剂,而用于眼部施用的剂型是水性溶液剂。所述制剂任选地包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
所述局部制剂包含至少一种载体并任选地包含至少一种稀释剂。所述载体和稀释剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1,3-二醇、肉豆蔻酸异丙基酯、棕榈酸异丙基酯、矿物油及其组合。
在某些实施方案中,所述局部制剂包含渗透促进剂,以有助于递送一种或多种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物至组织。所述渗透促进剂包括但不限于丙酮;各种醇类,诸如乙醇、油基和四氢呋喃基;烷基亚砜类,诸如二甲亚砜;二甲基乙酰胺;二甲基甲酰胺;聚乙二醇;吡咯烷酮类,诸如聚乙烯吡咯烷酮;Kollidon系列(聚维酮);脲;和各种水溶性或不溶性糖酯类,例如吐温80(聚山梨酯80)和司盘60(脱水山梨醇单硬脂酸酯)。
在某些实施方案中,通过吸入施用包含至少一种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物的药物组合物。将用于吸入施用的剂型配制为气雾剂或干粉剂。用于吸入施用的气雾制剂包含至少一种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物在可药用水性或非水性溶剂中的溶液或精制的混悬液。此外,所述药物组合物任选地包含粉末基质诸如乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇或淀粉,并任选地包含性能调节剂,诸如L-亮氨酸或另一种氨基酸,和/或硬脂酸的金属盐诸如硬脂酸镁或硬脂酸钙。
在某些实施方案中,采用使用含有适宜的低沸点抛射剂(如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体)的容器的计量吸入器(“MDI”)将式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物通过吸入直接施用至肺,或者,采用干粉吸入器(DPI)装置,所述DPI使用爆发的气体以在容器内产生干粉雾,其然后可被患者吸入。在某些实施方案中,含有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物使用液体喷雾装置递送至肺,其中所述装置使用极小的喷嘴孔使液体药物制剂雾化,然后可以将其直接吸入肺中。在另外的实施方案中,使用喷雾器装置将式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物递送至肺,其中喷雾器通过使用超声能来形成易于被吸入的细颗粒来由液体药物制剂产生气雾剂。在另外的实施方案中,使用电流体动力学(“EHD”)气雾剂装置将式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物递送至肺,其中所述EHD气雾剂装置使用电能来雾化液体药物溶液或混悬液。
在某些实施方案中,包含至少一种本文所述的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物或其可药用盐和溶剂化物的药物组合物还包含一种或多种吸收促进剂。在某些实施方案中,所述吸收促进剂包括但不限于甘氨胆酸钠、癸酸钠、N-月桂基-β-D-吡喃麦芽糖苷、EDTA和混合微胶粒。
在某些实施方案中,经鼻施用包含至少一种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物的药物组合物。用于经鼻施用的剂型可配制为气雾剂、溶液剂、滴剂、凝胶剂或干粉剂。
在某些实施方案中,包含至少一种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物的药物组合物以栓剂、灌肠剂、软膏剂、霜剂、直肠泡沫剂或直肠凝胶剂的形式经直肠施用。在某些实施方案中所述栓剂由脂肪乳液或混悬剂、可可脂或其它甘油酯类制备。
在某些实施方案中,包含至少一种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物的药物组合物作为滴眼剂经眼施用。所述制剂为水性溶液剂,其任选地包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
在某些实施方案中,包含至少一种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物的药物组合物作为滴耳剂经耳施用。所述制剂为水性溶液剂,其任选地包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
在某些实施方案中,将包含至少一种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物的药物组合物配制为储库制剂。这种长效制剂通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射施用。在某些实施方案中,所述制剂包含聚合或疏水物质(例如,作为在可接受油中的乳剂)或离子交换树脂,或作为微溶衍生物,例如作为微溶盐。
在另外的实施方案中,本文所述的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物或者其可药用盐、N-氧化物、异构体或溶剂化物或者包含所述式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物的药物组合物施用于之前未经另一种治疗剂的治疗或现在未经另一种治疗剂的治疗的患者。
在某些实施方案中,包含至少一种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物的药物组合物以脂质体递送系统的形式施用,诸如小单室脂质体、大单室脂质体和多室脂质体。脂质体由胆固醇、硬脂酰胺或多种磷脂类诸如磷脂酰胆碱形成。
本发明提供了用于调节Syk活性(包括抑制Syk活性)的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物及其盐、溶剂化物和药物组合物。本发明提供了用于治疗由不适当的Syk活性介导的疾病或病症的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物及其盐、溶剂化物和药物组合物。例如,所述不适当的Syk活性是在特定的哺乳动物中偏离所预期的正常Syk活性的任何Syk活性。不适当的Syk活性可以是例如活性的异常增加、或者调节和/或控制Syk活性中的偏差。所述不适当的活性的原因可以是例如导致不适当或不受控制的活化的蛋白激酶的过度表达或突变。
在另一个实施方案中,本发明涉及使用式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物或者其可药用盐或溶剂化物调节、调整或抑制Syk的方法,其用于预防和/或治疗与失调的Syk活性相关的障碍。
在另一个实施方案中,本发明提供了治疗患有由Syk活性介导的障碍的哺乳动物的方法,其包括向所述个体施用有效量的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物或者其可药用盐、溶剂化物或生理学功能衍生物。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物或者其可药用盐或溶剂化物在制备用于治疗由Syk活性介导的疾病或病症/障碍的药物中的用途。
在另一个实施方案中,由不适当的Syk活性介导的疾病或病症是类风湿性关节炎。在另一个实施方案中,由不适当的Syk活性介导的疾病或病症是变应性鼻炎。在另一个实施方案中,由不适当的Syk活性介导的疾病或病症是类风湿性关节炎。在另一个实施方案中,由不适当的Syk活性介导的疾病或病症是哮喘或变应性鼻炎。在另一个实施方案中,由不适当的Syk活性介导的疾病或病症是淋巴瘤。
在另一个实施方案中,本发明提供了适于通过口服途径施用的包含至少一种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物的药物组合物,其用于治疗例如,类风湿性关节炎。在另一个实施方案中,本发明提供了适于通过经鼻途径施用的包含至少一种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物的药物组合物,其用于治疗例如,变应性鼻炎。在另一个实施方案中,本发明提供了适于通过经吸入途径施用的包含至少一种式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物的药物组合物,其用于治疗例如,哮喘或变应性鼻炎。
组合治疗
在某些实施方案中,式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物与第二种治疗剂组合使用以改善由蛋白激酶介导的病症诸如Syk-介导的病症。在某些实施方案中,本发明化合物与化学治疗剂组合使用以治疗细胞增殖性障碍,其包括但不限于淋巴瘤、骨肉瘤、黑素瘤或者乳腺、肾、前列腺、结直肠、甲状腺、卵巢、胰、神经元、肺、子宫的肿瘤或胃肠道肿瘤。在某些实施方案中,本发明化合物与治疗剂组合使用以治疗呼吸系统疾病。
在某些实施方案中,本发明化合物及其盐和溶剂化物单独施用或与其他的治疗剂组合施用(药物组合产品),用于治疗与不适当的Syk活性相关的疾病和病症。在某些实施方案中,本发明的化合物和可药用组合物与一种或多种其他的所需的疗法或医疗操作同时施用。在另外的实施方案中,本发明的化合物和可药用组合物在一种或多种其他的所需的疗法或医疗操作之前施用。在某些实施方案中,继一种或多种其他的所需的疗法或医疗操作之后施用本发明的化合物和可药用组合物。
用于与本发明化合物组合使用来治疗增殖性疾病和癌症的化学治疗剂或其他的抗增殖剂包括但不限于外科治疗、放射治疗(γ-辐射、中子束放疗、电子束放疗、质子疗法、近距离放射疗法和全身性放射性同位素治疗)、内分泌治疗、生物反应调节剂治疗(干扰素、白介素和肿瘤坏死因子(TNF))、热疗和冷冻治疗、缓解任何副作用的试剂(例如,止吐药)和其它批准的化学治疗药物,其包括但不限于烷基化药物(氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑、异环磷酰胺)、抗代谢物(氨甲喋呤)、嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨)、纺锤体毒剂(长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇)、鬼臼毒素类、喜树碱、喜树碱类似物(依托泊苷、伊立替康、托泊替康)、抗生素(多柔比星、博来霉素、丝裂霉素)、亚硝基脲类(卡莫司汀、洛莫司汀)、无机离子(顺铂、卡铂)、酶(门冬酰胺酶)和激素(他莫昔芬、亮丙瑞林、氟他胺和甲地孕酮)、格列卫TM、阿霉素和地塞米松。
用于本发明的组合物和方法中的其它的化学治疗剂包括但不限于:蒽环类、烷化剂(例如丝裂霉素C)、烷基磺酸酯、氮丙啶类、乙烯亚胺类、甲基蜜胺类、氮芥、亚硝基脲类、抗生素、抗代谢物、叶酸类似物(例如二氢叶酸还原酶抑制剂,如甲氨蝶呤)、嘌呤类似物、嘧啶类似物、酶类、鬼臼毒素类、含铂的药物、干扰素类和白介素类。可用于本发明的组合物和方法的已知化疗剂的具体实例包括但不限于:白消安、英丙舒凡、哌泊舒凡、苯佐替派、卡巴醌、美妥替哌、乌瑞替派、六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺、三羟甲蜜胺、苯丁酸氮芥、萘氮芥、环磷酰胺、雌莫司汀、异磷酰胺、氮芥、盐酸氧化氮芥、美法仑、新氮芥、苯芥胆甾醇、泼尼氮芥、曲磷胺、尿嘧啶氮芥、卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、达卡巴嗪、甘露莫司汀、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、哌泊溴烷、阿克拉霉素、放线菌素F(1)、安曲霉素、偶氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、卡柔比星、嗜癌霉素、色霉素、更生霉素、柔红霉素、道诺霉素、6-重氮基-5-氧代-1-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、丝裂霉素C、麦考酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、普卡霉素、泊非霉素、嘌罗霉素、链黑霉素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星、二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙、氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤、安西他滨、阿扎胞苷、6-阿扎尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷、氟尿嘧啶、替加氟、L-门冬酰胺酶、阿法链道酶、醋葡醛内酯、醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)、氨基酮戊酸、安吖啶、阿莫司汀(bestrabucil)、比生群、卡铂、顺铂、Defofamide、秋水仙胺、地吖醌、依氟鸟氨酸、依利醋铵、依托格鲁、依托泊苷、氟他胺、硝酸镓、羟基脲、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、白介素-2、香菇多糖、氯尼达明、米托胍腙、米托蒽醌、莫哌达醇、硝氨丙吖啶、喷司他丁、蛋氨氮芥、吡柔比星、鬼臼酸、2-乙基肼、丙卡巴肼、雷佐生、西佐喃、锗螺胺、紫杉醇、他莫昔芬、替尼泊苷、替奴佐酸、三亚胺醌、2,2′,2″-三氯三乙胺、乌拉坦、长春碱、长春新碱和长春地辛。
用于与本发明化合物组合使用的其他的治疗剂包括但不限于:用于阿尔茨海默病的治疗剂诸如ARRICEPTTM和EXCELONTM;用于帕金森病的治疗剂诸如L-DOPA/卡比多巴、恩他卡朋、罗吡尼洛、普拉克索、溴隐亭、丙基麦角灵、苯海索和金刚烷胺;用于治疗多发性硬化(MS)的治疗剂诸如β-干扰素(例如,AVONEXTM和REBIFTM)、C OPAXONETM和米托蒽醌;用于哮喘的治疗剂诸如沙丁胺醇和SINGULAIRTM;用于治疗精神分裂症的治疗剂诸如奥氮平、维思通、喹迪平和氟哌啶醇;抗炎剂诸如皮质甾类、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺吡啶;免疫调节和免疫抑制剂诸如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、麦考酚酸酯、干扰素类、皮质甾类、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶;神经营养因子诸如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑和抗帕金森病的治疗剂;用于治疗心脏血管疾病的治疗剂诸如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙通道阻滞剂和他汀类;用于治疗肝病的治疗剂诸如皮质甾类、消胆胺、干扰素和抗病毒剂;用于治疗血液障碍的治疗剂诸如皮质甾类、抗-白血病的治疗剂和生长因子;以及用于治疗免疫缺陷性障碍的治疗剂诸如γ球蛋白。
当与本发明化合物组合使用时具有协同作用的其他的治疗剂包括但不限于:免疫调节或抗炎物质,例如环孢菌素、雷帕霉素或子囊霉素,或其免疫抑制类似物,例如环孢菌素A(CsA)、环孢菌素G、FK-506、雷帕霉素或相当的化合物、糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、布喹那、来氟米特、咪唑立宾、麦考酚酸、吗替麦考酚酯、15-脱氧精胍菌素、免疫抑制抗体,特别是对白细胞受体的单克隆抗体,例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD45、CD58或它们的配体,或其它免疫调节化合物,例如CTLA41g。当本发明化合物与其它疗法联合施用时,共同施用的化合物的剂量将根据所用的共同药物的类型、所用的特定药物、所治疗的病症等而不同。
本发明还提供了药物组合产品,例如药盒,所述的药盒包含a)第一种治疗剂,其是游离形式或可药用盐形式的本文公开的本发明化合物,以及b)至少一种共同治疗剂。药盒可以包含用于其施用的说明书。
制备本发明化合物的方法
在下文的实施例中描述了制备本发明化合物的一般方法。在所述反应中,可以保护在终产物中所需的反应性官能团,例如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基,以避免它们不必要地参与反应。可按照标准操作使用常规的保护基团(参见例如,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)”、John Wiley and Sons、1991)。
在某些实施方案中,通过游离碱形式的化合物与可药用无机酸或有机酸反应将本发明的化合物制备为可药用酸加成盐。在另外的实施方案中,本发明化合物的可药用碱加成盐通过将游离酸形式的化合物与可药用无机或有机碱反应而制备。或者,本发明化合物的盐形式可使用原料的或中间体的盐而制备。在某些实施方案中,本发明化合物为其他盐形式,其包括但不限于草酸盐或三氟乙酸盐。
可药用酸加成盐通过将游离碱形式的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)化合物与适合的无机酸或有机酸的反应而形成,所述酸包括但不限于氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、甲酸、乙酸、丙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、天冬氨酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸诸如2-萘磺酸或己酸。式(I)化合物的可药用酸加成盐能包括或能为例如氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘磺酸盐(例如2-萘磺酸盐)或己酸盐。
游离酸或游离碱形式的本发明化合物可分别从相应的碱加成盐或酸加成盐制备。例如可通过用合适的碱(例如,氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)进行处理来将酸加成盐形式的本发明化合物转化为相应的游离碱。可通过用合适的酸(例如,盐酸等)进行处理来将碱加成盐形式的本发明化合物转化为相应的游离酸。
非氧化形式的本发明化合物可通过在适宜的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、二烷水溶液等)中,于0至80℃下,用还原剂(例如,硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)处理本发明化合物的N-氧化物而制备。
本发明化合物的前药衍生物可用本领域普通技术人员已知的方法(例如,详情见Saulnier等人(1994)、Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters、第4卷,第1985页)来进行制备。例如,合适的前药可通过将未衍生化的本发明化合物与适宜的氨基甲酰化试剂(例如,1,1-酰氧基烷基羰基氯(carbanochloridate)、对硝基苯基碳酸酯等)反应来制备。
本发明化合物的被保护衍生物可用本领域普通技术人员已知的方法进行制备。用于产生保护基团和除去保护基团的技术的详细描述可见于T.W.Greene,“有机化学中的保护基团(Protecting Groups in OrganicChemistry)”,第3版,John Wiley and Sons,Inc.,1999。
在本发明化合物的制备过程中,本发明化合物可方便地被制备为或形成溶剂化物(例如水合物)。本发明化合物的水合物可通过采用有机溶剂如二氧芑、四氢呋喃或甲醇,在水/有机溶剂混合物中重结晶来方便地制备。
本发明化合物可通过将化合物的外消旋混合物与光学活性的拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物、分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体来制备为单个的立体异构体。对映异构体的拆分可利用本发明化合物的共价非对映异构衍生物来进行,或者可以用易于解离的复合物(例如,结晶的非对映异构盐)来进行。非对映异构体具有不同的物理性质(例如,熔点、沸点、溶解度、反应性等)并且可以很容易地利用这些差异进行分离。非对映异构体可以通过色谱法分离,或者可以通过基于溶解度差异的分离/拆分技术进行分离。然后通过任何不会导致消旋化的操作方法回收光学纯的对映异构体与拆分剂。用于从外消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的技术的更详细描述可见于Jean Jacques、Andre Collet、Samuel H.Wilen、“对映异构体,外消旋体和拆分(Enantiomers,Racemates andResolutions)”,John Wiley And Sons,Inc.,1981。
式(I)化合物通过本文所述和实施例中的方法制备。在某些实施方案中,式(I)化合物通过以下方法制备:
(a)任选地将本发明化合物转化为可药用盐;
(c)任选地将盐形式的本发明化合物转化为非盐形式;
(d)任选地将非氧化形式的本发明化合物转化为可药用的N-氧化物;
(e)任选地将N-氧化物形式的本发明化合物转化为其非氧化物形式;
(f)任选地从异构体混合物拆分本发明化合物的单个异构体;
(g)任选地将未衍生化的本发明化合物转化为可药用的前药衍生物;
和
(h)任选地将本发明化合物的前药衍生物转化为其未衍生化的形式。
本领域技术人员将意识到,以上的转化仅仅是本发明化合物制备方法的代表,也可以类似地使用其它众所周知的方法。
某些式(I)化合物的合成在反应流程(I)-(XII)中提供,其中流程(I)-(VI)阐述了中间体的合成用于制备式(I)化合物,流程(VII)-(XII)阐述了使用这些中间体制备某些式(I)化合物。
某些式(I)化合物的合成在流程(I)、流程(II)、流程(III)和流程(IV)中进行了阐述。
流程(I)
流程(II)
流程(III)
流程(IV)
在流程(V)和流程(VI)中阐述了用于合成式(I)化合物的某些中间体的合成。
流程(V)
流程(VI)
使用6,8-二氯-2,7-萘啶-1(2H)-酮(24)中间化合物合成某些式(I)化合物在流程(VII)和流程(VIII)中进行了阐述。
流程(VII)
流程(VIII)
流程(I)至(IV)和(VII)至(VIII)中的R2、R4、R6、R8、R10、R17和R196如本文所定义。
实施例
本发明进一步通过以下实施例举例说明,阐述了根据本发明的式(I)化合物的制备,但不限于这些实施例。
实施例1
8-(4-(1-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙酰基)哌啶-4-基)-3-甲基苯基氨基)-6-(6-甲氧
基吡嗪-2-基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮的制备
实施例1a:4-(4-(3-氯-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基氨基)-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将6,8-二氯-2,7-萘啶-1(2H)-酮(150mg,0.70mmol)和4-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(203mg,0.70mmol)在1mL 2-丙醇中的混悬液在170℃下微波照射45分钟。LC/MS显示出定量转化,滤出粗品,并用10%乙酸乙酯/己烷洗涤。棕色的粗品固体未经进一步纯化用于下一步反应。MS m/z 469.19(M+1)。
实施例1b:4-(4-(3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基氨基)-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(4-(3-氯-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基氨基)-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.21mmol)、2-甲氧基-6-(三丁基锡烷基)吡嗪(92.3mg,0.23mmol)、PdCl2dppf(19mg,0.021mmol)在二甲基甲酰胺(DMF)(1.5mL)中的混合液通以N2,在135℃下微波照射1小时。去除DMF,并通过凝胶柱色谱使用15%乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂纯化化合物。MS m/z 543.19(M+1)。
通过用在1mL二氯甲烷(DCM)中的6N HCl(0.2mL)处理以上化合物进行Boc基团的脱保护。所述混合液在60℃下再搅拌14小时。将所需的化合物析出沉淀、滤出并用20%乙酸乙酯/己烷洗涤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),11.89(brs,1H),9.04(s,1H),8.42(s,1H),7.82(s,1H),7.73(dd,1H),7.62(s,1H),7.42(t,1H),7.19(d,1H),6.64(d,1H),4.06(s,3H),3.59-3.58(m,2H),3.30-3.27(m,2H),2.82-2.76(m,1H),2.39(s,3H)1.80(brm,4H);MS m/z 443.14(M+1)。
实施例1c:8-(4-(1-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙酰基)哌啶-4-基)-3-甲基苯基氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮
将DIEA(10uL)加至3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸(6.5mg,0.048mM)和HATU(18mg,0.048mM)在DMF(0.5mL)中的混悬液中。将6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-(3-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(18mg、0.04mM)加至上述溶液中,使反应混合液搅拌4小时。除去DMF,残余物溶于DMSO。化合物通过制备型HPLC纯化得到标题化合物的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),11.88(brs,1H),9.07(s,1H),8.40(s,1H),7.81(s,1H),7.74(dd,1H),7.65(s,1H),7.46(t,1H),7.22(d,1H),6.67(d,1H),4.07(s,3H),3.59-3.58(m,2H),3.30-3.27(m,2H),3.14-3.06(m,2H),2.82-2.76(m,1H),2.54(s,2H),2.39(s,3H)2.14(m,2H),1.22(s,6H);MSm/z557.1(M+1)。
实施例2
8-(4-((1r,4r)-4-吗啉代环己基)苯基氨基)-6-(嘧啶-5-基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮的
制备
实施例2a:6-氯-8-(4-((1r,4r)-4-吗啉代环己基)苯基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮
将6,8-二氯-2,7-萘啶-1(2H)-酮(150mg,0.70mmol)和4-((1r,4r)-4-吗啉代环己基)苯胺(182mg,0.70mmol)在1mL的2-丙醇中的混悬液在170℃下微波照射45分钟。LC/MS显示了定量转化,滤出粗品产物,并用10%乙酸乙酯/己烷洗涤。黄色粗品固体未经任何进一步纯化用于下一步反应。
MS m/z 439.20(M+1)。
实施例2b:8-(4-((1r,4r)-4-吗啉代环己基)苯基氨基)-6-(嘧啶-5-基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮
将6-氯-8-(4-((1r,4r)-4-吗啉代环己基)苯基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(20mg,0.045mmol)、嘧啶-5-基硼酸(5.6mg,0.0.045mmol)、Pd(PPh3)4(4.6mg,0.004mmol)和Na2CO3(24mg,0.23mol)在二烷(1.5mL)和H2O(0.5mL)的混合溶剂中的混合液通以N2,在90℃下加热16小时,蒸发得到残余物,将残余物用DMSO稀释,用TFA酸化,经过HPLC纯化得到标题化合物的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.97(s,1H),11.94(brs,1H),9.45(s,2H),9.28(s,1H),7.76(d,2H),7.64(s,1H),7.47(t,1H),7.27(d,2H),6.55(d,1H),3.96-3.95(m,4H),3.40(m,2H),3.21-3.10(m,2H),2.27(d,2H),1.98(d,2H),1.98(d,2H),1.71-1.63(m,2H),1.57-1.51(m,2H);MS m/z 483.3(M+1)。
实施例3
3-(4-(4-(3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基氨基)-2-甲基
苯基)哌啶-1-基)丙腈的制备
实施例3a:4-(4-(3-氯-8-氧代-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基氨基)-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向6,8-二氯-2,7-萘啶-1(2H)-酮(0.67g,3.13mmol)和DIEA(817μL,4.69mmol)在10mL异丙醇中的溶液中加入4-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g,3.45mmol)。混合液在150℃下照射1小时,然后加入2mL水。然后将混合液在环境温度下搅拌过夜。过滤收集沉淀,得到4-(4-(3-氯-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基氨基)-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
向4-(4-(3-氯-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基氨基)-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g,2.12mmol)在20mL的无水THF中的溶液中加入DBU(637μL,4.26mmol)和三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯(564μL,3.20mmol)。混合液在环境温度下搅拌过夜,然后加入100mL的乙酸乙酯(EtOAc)。用水和盐水溶液洗涤有机层,用MgSO4干燥,滤过并浓缩。残余物用硅胶柱色谱(EtOAc∶己烷=6∶1)纯化提供4-(4-(3-氯-8-氧代-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基氨基)-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(DMSO-d6)δ1.50(s,9H),1.60(m,2H),1.76(d,J=12.8Hz,2H),2.37(s,3H),2.93(m,3H),4.23(d,J=13.2Hz,2H),6.42(d,J=7.2Hz,1H),6.75(s,1H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),7.29(d,J=7.2Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.65(dd,J=8.4和2.0Hz,1H),11.77(s,1H);ESI-MS m/z 600.2(MH+)。
实施例3b:4-(4-(3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基氨基)-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(4-(3-氯-8-氧代-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基氨基)-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g,1.67mmol)在20mL的无水DMF中的溶液中加入2-甲氧基-6-(三丁基锡烷基)吡嗪(799mg,2.00mmol)和PdCl2(dppf)2CH2Cl2(136mg,0.16mmol)。在135℃下照射1小时,将反应混合物加至100mL的EtOAc和100mL的乙醚中,然后用100mL盐水溶液洗涤三次。有机层用MgSO4干燥,滤过并浓缩。残余物用硅胶柱色谱(EtOAC∶己烷=1∶3)纯化得到4-(4-(3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基氨基)-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。ESI-MS m/z 673.2(MH+)。
实施例3c:3-(4-(4-(3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基氨基)-2-甲基苯基)哌啶-1-基)丙腈
向4-(4-(3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基氨基)-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(640mg,0.91mmol)在10mL甲醇(MeOH)的溶液中加入10mL 6N HCl。
混合液在60℃下搅拌过夜,并通过旋转蒸发浓缩。向残余物中加入20mLMeOH,过滤收集沉淀,得到6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-(3-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮。向6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-(3-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(20mg,0.045mmol)在2mLEtOH中的溶液中加入DIEA(19.6μL,0.113mmol)和丙烯腈(6.0μL,0.09mmol)。在40℃下搅拌过夜,过滤收集沉淀,得到略带黄色粉末的3-(4-(4-(3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基氨基)-2-甲基苯基)哌啶-1-基)丙腈(21mg,93.9%收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.98(s,3H),2.40(s,3H),3.03(bs,1H),3.17(m,4H),3.48(d,J=4.8Hz,2H),3.60(d,J=10.8Hz,2H),4.09(s,3H),6.68(dd,J=7.2和1.2Hz,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.48(t,J=6.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.83(s,1H),8.41(s,1H),9.07(s,1H),10.42(bs,1H),11.92(d,J=5.6Hz,1H),11.98(s,1H);ESI-MS m/z 496.2(MH+)。
实施例4
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(1-羟基丙-2-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮的制备
向6,8-二氯-2,7-萘啶-1(2H)-酮(400mg,1.87mmol)在20mL异丙醇中的溶液中加入DIEA(488μL,2.80mmol)和2-氨基丙醇(223μL,2.80mmol)。混合液在150℃下照射1小时,并用10mL H2O处理。过滤收集沉淀得到6-氯-8-(1-羟基丙-2-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮。向6-氯-8-(1-羟基丙-2-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(20mg,0.080mmol)在2mL的CH3CN中的溶液中加入Pd(PPh3)4(7.0mg,10%mol)、Na2CO3(16mg,0.199mmol)和0.7mL H2O。混合液在120℃下照射0.5小时,反相C-18制备型HPLC、用乙腈(0.05%TFA)/水(0.0375%TFA)洗脱进行纯化。冻干后,得到6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(1-羟基丙-2-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮。1H NMR(DMSO-d6)δ0.98(d,J=6.4Hz,6H),1.97(m,1H),3.39(t,J=6.0Hz,2H),3.35(d,J=6.0Hz,1H),7.09(s,1H),7.17(bs,1H),7.30(t,J=6.4Hz,1H),8.95(s,2H),9.55(bs,1H),11.41(bs,1H);ESI-MS m/z311。
实施例5
8-(异丙基氨基)-6-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮的制备
实施例5a:6-氯-8-(异丙基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮
将6,8-二氯-2,7-萘啶-1(2H)-酮(1.0752g,5mmol)、2-丙胺(426μL,1.15当量)和DIEA(875μL,1.0当量)溶于2-丙醇(3.0mL)中。混合液在150℃下微波加热30分钟。冷却后滤过混合物。收集固体。用2-丙醇洗涤数次,干燥得到6-氯-8-(异丙基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.58(s,1H),9.48(s,1H),7.33(d,J=7.2Hz,1H),6.63(s,1H),6.34(d,J=7.2Hz,1H),4.17(hep,J=6.4Hz,1H),1.21(d,J=6.4Hz,6H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ163.05,157.80,151.53,148.47,134.28,104.62,103.51,103.42,41.64,22.29;
ESI-MS(m/z)238.07(MH+)。
实施例5b:8-(异丙基氨基)-6-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮
将1.0mL叔丁醇加至6-氯-8-(异丙基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(19.0mg,0.08mmol)、4-甲基吡啶-2-胺(17.3mg,0.16mmol)、Pd2(DBA)3(3.6mg,5%)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(6.8mg,20%)、Cs2CO3(78.2mg,300%)的混合物中。混合液使用油浴在150℃下加热3小时。将混合液滤过并用HPLC纯化得到8-(异丙基氨基)-6-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮。1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.21(d,J=6.0Hz,1H),7.31(d,J=6.8Hz,1H),7.12(d,J=6.0Hz,1H),7.07(s,1H),6.39(d,J=6.8Hz,1H),6.18(s,1H),4.16(hep,J=6.4Hz,1H),2.50(s,3H),1.46(d,J=6.4Hz,6H);ESI-MS(m/z)310.16(MH+)。
实施例6
8-(异丙基氨基)-2-甲基-6-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮的制备
实施例6a:6-氯-8-(异丙基氨基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮
将6,8-二氯-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(183.3mg,0.8mmol)、2-丙胺(78.4μL,1.15当量)和DIEA(138.7μL,1.0当量)溶于2-丙醇(1.5mL)中。混合液在150℃下微波加热30分钟,冷却至室温后滤过。收集固体,用2-丙醇洗涤数次并干燥得到6-氯-8-(异丙基氨基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮。1H NMR(400MHz,MeOD):δ10.38(s,1H),8.47(d,J=7.2Hz,1H),7.43(s,1H),7.21(d,J=7.2Hz,1H),4.25(s,3H),3.91(hep,J=6.4Hz,1H),2.01(d,J=6.4Hz,6H);ESI-MS(m/z)252.71(MH+)。
实施例6b:8-(异丙基氨基)-2-甲基-6-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮
将1.0mL叔丁醇加至6-氯-8-(异丙基氨基)-2-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(20.1mg,0.08mmol)、4-甲基吡啶-2-胺(17.3mg,0.16mmol)、Pd2(DBA)3(3.6mg,5%)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(6.8mg,20%)和Cs2CO3(78.2mg,300%)的混合物中。混合液使用油浴在150℃下加热3小时。将混合液滤过并用HPLC纯化得到8-(异丙基氨基)-2-甲基-6-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮。1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.17(d,J=6.0Hz,1H),7.48(d,J=7.2Hz,1H),7.10(d,J=6.0Hz,1H),7.05(s,1H),6.36(d,J=7.2Hz,1H),6.13(s,1H),4.09(hep,J=6.4Hz,1H),3.48(s,3H),2.48(s,3H),1.46(d,J=6.4Hz,6H);13C NMR(100MHz,MeOD):δ164.34,157.57,154.40,153.25,149.41,144.37,138.80,119.48,114.56,106.18,100.82,92.32,44.29,36.98,22.85,21.64;ESI-MS(m/z)324.39(MH+)。
实施例7
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮的制
备
将1.0mL叔丁醇加至8-(叔丁基氨基)-6-氯-2-(2-羟基乙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(23.7mg,0.08mmol)、2-氨基吡嗪(15.2mg,0.16mmol)、Pd2(DBA)3(3.6mg,5%)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(6.8mg,20%)和Cs2CO3(78.2mg,300%)的混合物中。混合液使用油浴在150℃下加热3小时。将混合液滤过并用HPLC纯化得到8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮。1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.51(s,1H),8.37(d,J=3.2Hz,1H),8.34(d,J=3.2Hz,1H),7.68(d,J=7.2Hz,1H),6.52(d,J=7.2Hz,1H),6.32(s,1H),4.11(t,J=5.2Hz,2H),3.84(t,J=5.2Hz,2H),1.71(s,9H);
ESI-MS m/z 355.18(MH+)。
实施例8(化合物编号600)
8-(叔丁基氨基)-6-(4-((3-羟基氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基)-2-(2-羟基
乙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮的制备
步骤A:将2-氯异烟醛(56.0mg,0.4mmol)、氮杂环丁-3-醇盐酸盐(38.0mg,0.4mmol)、DIEA(0.2mL,1.2mmol)和Na(OAc)3BH(101.3mg,0.48mmol)在2.0mL的DCE中的混合液在室温下搅拌1小时。将反应混合液在DCM和NH4Cl之间分配,将收集的有机萃取物干燥(Na2SO4),真空浓缩,色谱处理(EtOAc/己烷:0-50%)后得到1-((2-氯吡啶-4-基)甲基)氮杂环丁-3-醇。ESI-MSm/z199.1(MH+)。
步骤B:将1-((2-氯吡啶-4-基)甲基)氮杂环丁-3-醇(10.0mg,0.05mmol)、6-氨基-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(14.0mg,0.05mmol)、Pd2(dba)3(5.0mg,0.005mmol)、BINAP(3.1mg,0.005mmol)和NaOtBu(10.0mg,0.11mmol)在0.5mL的THF中的混合液脱气,通N2,然后在85℃下加热45分钟。将反应混合液在制备型HPLC上纯化得到8-(叔丁基氨基)-6-(4-((3-羟基氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶-2-基氨基)-2-(2-羟基乙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮。ESI-MSm/z 439.2(MH+)。
实施例9(化合物编号602)
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)吡啶-2-基氨
基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮的制备
步骤A:在0℃氮气下,向TMSCF3(0.5N在THF中,5.4mL,2.7mmol)在10mL THF中的溶液中顺序加入2-氯异烟醛(282.0mg,2.0mmol)和0.1mL TBAF,0℃下搅拌反应直至起始物料完全耗掉。再加入0.4mL的TBAF,将反应温热至室温并搅拌1小时。用NH4Cl终止反应,并用EtOAc萃取。干燥合并的有机萃取物(Na2SO4),真空浓缩,色谱处理(EtOAc/己烷:0-50%)后得到1-(2-氯吡啶-4-基)-2,2,2-三氟乙醇。ESI-MS m/z 212.0(MH+)。
步骤B:将1-(2-氯吡啶-4-基)-2,2,2-三氟乙醇(80.0mg,0.38mmol)、LHMDS(1.0N在THF中,1.1mL,1.1mmol)、Pd2(dba)3(17.4mg,0.02mmol)、联苯-2-基(环庚基)(环己基)膦(13.3mg,0.04mmol)在1.0mL的1,4-二烷中的混合液脱气,并通N2,然后在60℃加热过夜。反应混合物在EtOAc和盐水之间分配,干燥合并的有机萃取物(Na2SO4),真空浓缩,色谱处理(MeOH/DCM:0-10%)后得到1-(2-氨基吡啶-4-基)-2,2,2-三氟乙醇。ESI-MS m/z 193.1(MH+)。
步骤C:将1-(2-氨基吡啶-4-基)-2,2,2-三氟乙醇(51.1mg,0.27mmol)、8-(叔丁基氨基)-6-氯-2-(2-羟基乙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(78.5mg,0.27mmol)、Pd2(dba)3(24.0mg,0.027mmol)、Xantophos(15.4mg,0.027mmol)和Cs2CO3(259.0mg,0.80mmol)在2.0mL的t-BuOH中的混合液脱气,并通氮气,混合物在150℃微波加热30min。反应混合物在制备型HPLC上纯化得到8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)吡啶-2-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮。ESI-MS m/z 452.2(MH+)。
实施例10(化合物编号606)
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-(5-甲氧基吡啶-2-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-
酮的制备
将2-溴-5-甲氧基吡啶(11.2mg,0.0g mmol)、6-氨基-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(16.0mg,0.06mmol)、Pd2(dba)3(5.4mg,0.006mmol)、BINAP(3.6mg,0.006mmol)和NaOtBu(12.2mg,0.13mmol)在0.5mL的THF中的混合液脱气,并通N2,然后在85℃加热45分钟。反应混合液在制备型HPLC上纯化得到8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-(5-甲氧基吡啶-2-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮。ESI-MS m/z 384.3(MH+)。
实施例11(化合物编号607)
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-(6-(羟基甲基)嘧啶-4-基氨基)-2,7-萘啶
-1(2H)-酮的制备
步骤A:向6-氨基嘧啶-4-甲酸甲酯(30.0mg,0.2mmol)在0.5mLMeOH的溶液中加入NaBH4(38.0mg,1.0mmol),反应加热回流3小时。将反应混合液浓缩,粗品直接用于步骤B。
步骤B:将在2.0mL t-BuOH中的步骤A的粗品混合液、8-(叔丁基氨基)-6-氯-2-(2-羟基乙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(59.0mg,0.2mmol)、Pd2(dba)3(24.0mg,0.02mmol)、Xantophos(15.4mg,0.02mmol)和Cs2CO3(259.0mg,0.80mmol)脱气,并通氮气,将混合液在150℃微波加热30分钟。反应混合液在制备型HPLC上纯化得到8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-(6-(羟基甲基)嘧啶-4-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮。ESI-MS m/z 385.2(MH+)。
实施例12(化合物编号609)
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-(4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)吡啶-2-基氨
基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮的制备
步骤A:氮气氛下,在-78℃下向正BuLi(2.5M在THF中,0.46mL,1.15mmol)在5.0mL THF的溶液中,缓慢地加入在2.0mL THF中的4-溴-2-氯吡啶(0.11mL,1.0mmol),搅拌2小时。在-78℃向反应中加入在2.0mL THF中的氧杂环丁-3-酮(93.6mg,1.3mmol)溶液,在该温度下再搅拌30分钟。反应通过加饱和NH4Cl水溶液终止,并用EtOAc萃取。干燥合并的有机萃取物(Na2SO4),真空浓缩,色谱处理(EtOAC/己烷:0-50%)后得到3-(2-氯吡啶-4-基)氧杂环丁-3-醇。ESI-MSm/z186.0(MH+)。
步骤B:将3-(2-氯吡啶-4-基)氧杂环丁-3-醇(10.0mg,0.05mmol)、6-氨基-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(14.0mg,0.05mmol)、Pd2(dba)3(5.0mg,0.005mmol)、BINAP(3.1mg,0.005mmol)和NaOtBu(10.0mg,0.11mmol)在0.5mL THF中的混合液脱气,通N2,然后在85℃加热45分钟。反应混合液在制备型HPLC上纯化得到8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-(4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)吡啶-2-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮。ESI-MSm/z 426.2(MH+)。
实施例13(化合物编号612)
6-(4-(2-氨基-1-羟基乙基)吡啶-2-基氨基)-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙
基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮的制备
步骤A:在氮气下,向LiOMe(1.0N在MeOH中,0.25mL,0.25mmol)在10mL THF中的溶液中加入TMSCN(0.8mL,6.0mmol),混合液室温搅拌10分钟。向反应混合液中加入2-溴异烟醛(925.0mg,5.0mmol),反应混合液室温搅拌过夜。将反应在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配,干燥收集的有机萃取物(Na2SO4),真空浓缩,色谱处理(EtOAc/己烷:0-50%)后得到2-(2-溴吡啶-4-基)-2-羟基乙腈。ESI-MS m/z 213.0(MH+)。
步骤B:在0℃氮气下,向2-(2-溴吡啶-4-基)-2-羟基乙腈(50.0mg,0.24mmol)在3.0mL THF中的溶液中缓慢地加入LAH(2.0M在THF中、0.47mL,0.96mmol)。反应在此温度下搅拌2小时。用10%NaOH水溶液终止反应,并用EtOAc萃取。干燥合并的有机萃取物(Na2SO4),真空浓缩,粗品被直接用于步骤C。
步骤C:将2-氨基-1-(2-溴吡啶-4-基)乙醇(10.0mg,0.05mmol)、6-氨基-8-(乙基氨基)-2-(2-羟基乙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(14.0mg,0.05mmol)、Pd2(dba)3(5.0mg,0.005mmol)、BINAP(3.1mg,0.005mmol)和NaOtBu(10.0mg,0.11mmol)在0.5mL THF中的混合液脱气,通N2,然后在85℃加热45分钟。将反应混合液在制备型HPLC上纯化得到6-(4-(2-氨基-1-羟基乙基)吡啶-2-基氨基)-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮。ESI-MS m/z 413.2(MH+)。
实施例14(化合物编号618)
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-(6-乙烯基嘧啶-4-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-
酮的制备
步骤A:将6-氯嘧啶-4-胺(260.0mg,2.0mmol)、乙烯基硼酸二丁酯(0.66mL,3.0mmol)、(Ph3P)2PdCl2(70.2mg,0.1mmol)、Na2CO3(1.48g,14mmol)在8.0mL THF和2.0mL H2O混合溶剂中的混合液脱气,并通氮气,然后在90℃加热过夜。将反应混合液在EtOAc和盐水之间分配,干燥合并的有机萃取液(Na2SO4),真空浓缩,色谱处理(EtOAc/己烷:0-30%)后得到6-乙烯基嘧啶-4-胺。ESI-MS m/z 122.1(MH+)。
步骤B:将6-乙烯基嘧啶-4-胺(51.1mg,0.27mmol)、8-(叔丁基氨基)-6-氯-2-(2-羟基乙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(78.5mg,0.27mmol)、Pd2(dba)3(24.0mg,0.027mmol)、Xantophos(15.4mg,0.027mmol)和Cs2CO3(259.0mg,0.80mmol)在2.0mL的t-BuOH中的混合液脱气,并通氮气,混合液在150℃下微波加热30分钟。反应混合液在制备型HPLC上纯化得到8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-(6-乙烯基嘧啶-4-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮。
ESI-MS m/z381.2(MH+)。
实施例15(化合物编号619)
8-(叔丁基氨基)-6-(6-乙基嘧啶-4-基氨基)-2-(2-羟基乙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮
的制备
将8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-(6-乙烯基嘧啶-4-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(38.0mg,0.1mmol)、10%Pd-C(5.0mg)在10mL MeOH中的混合液抽真空,通氢气过夜。滤出固体,将滤液真空浓缩得到8-(叔丁基氨基)-6-(6-乙基嘧啶-4-基氨基)-2-(2-羟基乙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮。
ESI-MS m/z 383.2(MH+)。
实施例16(化合物编号630)
8-(叔丁基氨基)-6-(6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)嘧啶-4-基氨基)-2-(2-羟
基乙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮的制备
步骤A:将4,6-二氯嘧啶(149.0mg,1.0mmol)、3-甲基氮杂环丁-3-醇盐酸盐(147.6mg,1.2mmol)、Et3N(0.33mL,2.4mmol)在3.0mL的2-丙醇中的混合液加热回流2小时。反应混合液真空浓缩,将粗品直接用于步骤B。
步骤B:将1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁-3-醇(80.0mg,0.38mmol)、LHMDS(1.0N在THF中,1.1mL,1.1mmol)、Pd2(dba)3(17.4mg,0.02mmol)、联苯-2-基(环庚基)(环己基)膦(13.3mg,0.04mmol)在1.0mL的1,4-二烷中的混合液脱气,通N2,然后在60℃加热过夜。反应混合液在EtOAc和盐水之间分配,干燥合并的有机提取液(Na2SO4),真空浓缩,色谱处理(MeOH/DCM:0-10%)后得到1-(2-氨基吡啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁-3-醇。
步骤C:将1-(2-氨基吡啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁-3-醇(51.1mg,0.27mmol)、8-(叔丁基氨基)-6-氯-2-(2-羟基乙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(78.5mg,0.27mmol)、Pd2(dba)3(24.0mg,0.027mmol)、Xantophos(15.4mg,0.027mmol)和Cs2CO3(259.0mg,0.80mmol)在2.0mL t-BuOH中的混合液脱气并通氮气,混合液在150℃微波加热30min。反应混合液在制备型HPLC上纯化得到8-(叔丁基氨基)-6-(6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)嘧啶-4-基氨基)-2-(2-羟基乙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮。ESI-MS m/z 440.2(MH+)。
实施例17(化合物编号633)
6-(6-乙酰基嘧啶-4-基氨基)-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-2,7-萘啶-1(2H)-
酮的制备
步骤A:将6-氯嘧啶-4-胺(518.2mg,4.0mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.35mL,4.0mmol)和Pd(Ph3P)4(92.5mg,0.08mmol)在20mL甲苯中的混合液脱气,通氮气,并在110℃加热过夜。将反应在EtOAc和盐水之间分配,干燥合并的有机萃取液(Na2SO4),真空浓缩,色谱处理(MeOH/DCM:0-10%)后得到6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-胺。ESI-MSm/z166.1(MH+)。
步骤B:将6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-胺(51.1mg,0.27mmol)、8-(叔丁基氨基)-6-氯-2-(2-羟基乙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(78.5mg,0.27mmol)、Pd2(dba)3(24.0mg,0.027mmol)、Xantophos(15.4mg,0.027mmol)和Cs2CO3(259.0mg,0.80mmol)在2.0mL的t-BuOH中的混合液脱气,通氮气,混合液在150℃微波加热30分钟。反应混合液在制备型HPLC上纯化得到8-(叔丁基氨基)-6-(6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基氨基)-2-(2-羟基乙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮。
步骤C:将8-(叔丁基氨基)-6-(6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基氨基)-2-(2-羟基乙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(188.2mg,0.44mmol)、1N HCl(2.2mL,2.2mmol)水溶液在3.0mL的MeOH中的混合液室温搅拌过夜。真空浓缩反应混合液,将得到的粗品用NaHCO3饱和水溶液中和,用EtOAc萃取,然后用盐水洗涤。干燥合并的有机萃取物(Na2SO4),真空浓缩得到6-(6-乙酰基嘧啶-4-基氨基)-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮。ESI-MS m/z 397.2(MH+)。
实施例18(化合物编号635)
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-(6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基
氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮的制备
步骤A:将6-氯嘧啶-4-胺(260.0mg,2.0mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(0.66mL,3.0mmol)、(Ph3P)2PdCl2(70.2mg,0.1mmol)、Na2CO3(1.48g,14mmol)在8.0mLTHF和2.0mL H2O混合溶剂中的混合液脱气,通氮气,然后在90℃加热过夜。将反应混合液在EtOAc和盐水之间分配,干燥合并的有机提取液(Na2SO4),真空浓缩,色谱处理(EtOAc/己烷:0-30%)后得到6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺。ESI-MS m/z 230.1(MH+)。
步骤B:将6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(51.1mg,0.27mmol)、8-(叔丁基氨基)-6-氯-2-(2-羟基乙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(78.5mg,0.27mmol)、Pd2(dba)3(24.0mg,0.027mmol)、Xantophos(15.4mg,0.027mmol)和Cs2CO3(259.0mg,0.80mmol)在2.0mL的t-BuOH中的混合液脱气,并通氮气,混合液在150℃微波加热30分钟。反应混合液在制备型HPLC上纯化得到8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-(6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮。ESI-MS m/z 489.2(MH+)。
实施例19化合物编号643)
8-(叔丁基氨基)-2-((S)-2,3-二羟基丙基)-6-(6-((S)-1-羟基丙-2-基氧基)嘧啶
-4-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮的制备
步骤A:0℃氮气下,向NaH(127.2mg,3.2mmol)在10mL的THF中的混悬液中加入(S)-异丙基2-羟基丙酸酯(422.4mg,3.2mmol),搅拌10分钟。将4,6-二氯嘧啶(446.9mg,3.0mmol)加至反应中,将反应温热至室温,再搅拌2.0小时。将反应在EtOAc和盐水之间分配,干燥合并的有机提取液(Na2SO4),真空浓缩,色谱处理(EtOAc/己烷:0-30%)后得到(S)-异丙基2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)丙酸酯。ESI-MS m/z 245.1(MH+)。
步骤B:向(S)-异丙基2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)丙酸酯(30.0mg,0.2mmol)在0.5mL MeOH中的溶液中加入NaBH4(38.0mg,1.0mmol),反应加热回流3小时得到(S)-2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)丙-1-醇。ESI-MSm/z189.0(MH+)。
步骤C:(S)-2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)丙-1-醇(188.0mg,1.0mmol)在3mL氢氧化铵中的混合液在100℃加热过夜。将反应真空浓缩,将(S)-2-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)丙-1-醇粗品混合液直接用于下一步。
步骤D:将(S)-2-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)丙-1-醇(51.1mg,0.27mmol)、(S)-8-(叔丁基氨基)-6-氯-2-(2,3-二羟基丙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(78.5mg,0.27mmol)、Pd2(dba)3(24.0mg,0.027mmol)、Xantophos(15.4mg,0.027mmol)和Cs2CO3(259.0mg,0.80mmol)在2.0mL t-BuOH中混合液脱气,并通氮气,混合液在150℃微波加热30分钟。反应混合液在制备型HPLC上纯化得到8-(叔丁基氨基)-2-((S)-2,3-二羟基丙基)-6-(6-((S)-1-羟基丙-2-基氧基)嘧啶-4-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮。ESI-MSm/z 459.2(MH+)。
实施例20(化合物编号645)
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-(6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基氨基)-2,7-萘
啶-1(2H)-酮的制备
步骤A:0℃氮气下,向NaH(127.2mg,3.2mmol)在10mL THF中的混悬液中加入4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(422.4mg,3.2mmol),并搅拌10分钟。向反应中加入4,6-二氯嘧啶(446.9mg,3.0mmol),将反应温热至室温,再搅拌2.0小时。将反应在EtOAc和盐水之间分配,干燥合并的有机提取液(Na2SO4),真空浓缩,色谱处理(EtOAc/己烷:0-30%)后得到4-(6-氯嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。ESI-MSm/z314.1(MH+)。
步骤B:将4-(6-氯嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(188.0mg,1.0mmol)在3mL氢氧化铵中的混合液在100℃加热过夜。将反应真空浓缩得到4-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。ESI-MSm/z 295.2(MH+)。
步骤C:将4-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(51.1mg,0.27mmol)、8-(叔丁基氨基)-6-氯-2-(2-羟基乙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(78.5mg,0.27mmol)、Pd2(dba)3(24.0mg,0.027mmol)、Xantophos(15.4mg,0.027mmol)和Cs2CO3(259.0mg,0.80mmol)在2.0mL t-BuOH中的混合液脱气,通氮气,混合液在150℃微波加热30分钟。反应混合液在制备型HPLC上纯化得到4-(6-(1-(叔丁基氨基)-7-(2-羟基乙基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。ESI-MS m/z 554.3(MH+)。
步骤D:将4-(6-(1-(叔丁基氨基)-7-(2-羟基乙基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(27.0mg,0.05mmol)、10mL 10%TFA在DCM中的混合液室温搅拌5.0小时。将混合液真空浓缩,在制备型HPLC上纯化得到8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-(6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮。ESI-MS m/z 454.3(MH+)。
实施例21(化合物编号647)
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-(6-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基氧基)嘧啶
-4-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮的制备
将8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-(6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(50.0mg,0.11mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(76.5mg,0.55mmol)在2mL DMF中的混合液在80℃下加热4.0h。将混合液加至制备型HPLC得到8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-(6-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮。ESI-MS m/z 512.3(MH+)。
实施例22(化合物编号648)
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-(6-(1-甲基哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基氨
基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮的制备
向8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-(6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(62.5mg,0.14mmol)在2.0mL MeOH中的混合液中顺序加入1滴AcOH和甲醛(37%在水中,17.0mg,0.21mmol)。反应在室温下搅拌30分钟,接着加入Na(CN)BH3(12.0mg,0.21mmol),并再搅拌1.0小时。用NH4Cl饱和水溶液终止反应,然后用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4),真空浓缩,接着在制备型HPLC上纯化得到8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-(6-(1-甲基哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮。ESI-MS m/z468.3(MH+)。
实施例23(化合物编号664)
8-(叔丁基氨基)-2-(2,3-二羟基丙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮的
合成
将8-(叔丁基氨基)-6-氯-2,7-萘啶-1(2H)-酮(100mg,0.4mmol)加至Cs2CO3(388mg,1.2mmol)在DMF(1.5mL)中的混悬液中。将溶液搅拌30分钟,将3-氯丙烷-1,2-二醇(87.6mg,0.8mmol)加至溶液中。搅拌持续30小时,将混合液倾入冰水中。反应混合液用乙酸乙酯后处理,并用凝胶柱色谱使用DCM∶MeOH(10∶1)作为洗脱剂纯化得到8-(叔丁基氨基)-6-氯-2-(2,3-二羟基丙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮。ESI-MS(m/z)326.12(MH+)。
将1.0mL二烷加至8-(叔丁基氨基)-6-氯-2-(2,3-二羟基丙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(52mg,0.16mmol)、2-氨基吡嗪(30.4mg,0.32mmol)、Pd2OAc(3.5mg,10%)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(13.6mg,20%)和Cs2CO3(156.4mg,0.48mmol)混合物中。混合液使用油浴在150℃下加热3小时。然后滤过混合液并通过HPLC纯化得到8-(叔丁基氨基)-2-(2,3-二羟基丙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮。1H NMR(MeOH-d4)(d,J=1.6Hz,1H),7.45(dd,J=1.6,2.8Hz,1H),7.21(d,J=2.8Hz,1H),6.45(d,J=7.6Hz,1H),6.05(s,1H),5.46(d,J=7.6Hz,1H),3.40(m,1H),3.16(m,1H),2.91(m,1H),2.75(m,2H),2.51(m,1H),1.75(s,9H)。ESI-MS m/z 385.2(MH+)。
实施例24(化合物编号668)
(R)-8-(叔丁基氨基)-2-(2,3-二羟基丙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-
酮的合成
将8-(叔丁基氨基)-6-氯-2,7-萘啶-1(2H)-酮(3g,12mmol)加至Cs2CO3(11.5g,36mmol)在DMF(25mL)中的混悬液中。搅拌溶液30分钟,将(S)-3-氯丙烷-1,2-二醇(2.64g,24mmol)加至溶液中。搅拌持续30小时,并倾至冰冷的水中。反应混合液用乙酸乙酯后处理,并用硅胶柱色谱使用DCM∶MeOH(10∶1)作为洗脱剂纯化得到(R)-8-(叔丁基氨基)-6-氯-2-(2,3-二羟基丙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮。1H NMR(MeOH-d4)δ9.70(s,1H),7.40(d,J=7.2,1H),6.84(s,1H),6.30(d,J=7.2Hz,1H),4.28(m,1H),3.96(m,1H),3.73(m,1H),3.55(m,2H),3.31(m,1H),1.50(s,9H),ESI-MS(m/z)326.12(MH+)。
将10mL二烷加至(R)-8-(叔丁基氨基)-6-氯-2-(2,3-二羟基丙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(1g,3.0mmol)、2-氨基吡嗪(304mg,3.2mmol)、Pd(OAc)2(67mg,10%)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(260mg,15%)和Cs2CO3(2g,6mmol)的混合物中。混合液经150℃微波照射20分钟。然后滤过混合液,并重复用乙酸乙酯洗涤。合并的有机溶剂用盐水洗涤,然后用水洗涤,然后用硅胶柱色谱使用DCM/MeOH(20∶1)作为洗脱剂纯化得到(R)-8-(叔丁基氨基)-2-(2,3-二羟基丙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮,然后从乙基乙酸酯/己烷中重结晶。1HNMR(MeOH-d4)δ8.92(d,J=1.6Hz,1H),8.23(dd,J=1.6,2.8Hz,1H),8.0(d,J=2.8Hz,1H),7.25(d,J=7.6Hz,1H),6.84(s,1H),6.26(d,J=7.6Hz,1H),4.21(m,1H),3.97(m,1H),3.71(m,1H),3.55(m,2H),3.16(m,1H),1.56(s,9H)。ESI-MS m/z 385.2(MH+)。
实施例25(化合物编号685)
(E)-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-(4-(1-(羟基亚氨基)乙基)吡啶-2-基氨
基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮的制备
将6-(4-乙酰基吡啶-2-基氨基)-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(25.0mg,0.063mmol)、羟胺盐酸盐(8.8mg,0.126mmol)和NaOAc(15.5mg,0.158mmol)在MeOH(1mL)中的混悬液在60℃下加热过夜,冷却,用H2O终止反应,并用EtOAc萃取。减压蒸发合并的有机层并通过制备型LC/MS纯化得到标题化合物;ESI-MS m/z 411.2(MH+)。
实施例26(化合物编号690)
6-(4-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基氨基)-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-2,7-萘
啶-1(2H)-酮的制备
将6-(4-乙酰基吡啶-2-基氨基)-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(27.5mg,0.07mmol)在N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.5mL)中的溶液在80℃加热过夜。减压除去溶剂后,将残余物吸收至MeOH(0.5mL)中。加入肼一水合物(6.79μL,0.14mmol)。得到的混合物在80℃下加热2小时,减压蒸发并通过制备型LC/MS纯化得到标题化合物;ESI-MS m/z 420.2(MH+)。
实施例27化合物编号698)
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-(4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)-2,7-萘
啶-1(2H)-酮的制备
步骤A:在0℃下向在干燥的反应瓶中的MeMgCl溶液(3.0M在THF中,10mL,30mmol)中滴加2-氨基异烟酸乙酯(498.6mg,3.0mmol)在无水THF(10mL)中的溶液。0℃下将混合液搅拌30分钟,之后温热至室温。混合液室温再搅拌30分钟,倾至冷的饱和NH4Cl水溶液(100mL)中,用EtOAc(3x 50mL)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥,浓缩,并用硅胶色谱纯化(洗脱剂:0-10%MeOH在DCM中)得到黄色固体状的2-(2-氨基吡啶-4-基)丙-2-醇。
步骤B:向8-(叔丁基氨基)-6-氯-2-(2-羟基乙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(29.6mg,0.10mmol)在1,4-二烷(1mL)中的溶液中加入2-(2-氨基吡啶-4-基)丙-2-醇(16.7mg,0.11mmol)、Cs2CO3(130.3mg,0.40mmol)和催化剂量的Pd(dba)3和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)。反应混合物通N2,在150℃用微波反应器加热30分钟。然后将混合液冷却,用H2O终止反应,并用EtOAc萃取。合并的有机层用MgSO4干燥,浓缩,并通过硅胶色谱纯化(洗脱剂:0-10%MeOH在DCM中)得到黄色固体状的8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-(4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮;1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.16(d,J=5.6Hz,1H),7.49(d,J=1.6Hz,1H),7.22(d,J=7.2Hz,1H),7.03(dd,J=5.6,1.6Hz,1H),6.83(s,1H),6.25(d,J=7.2Hz,1H),3.98(t,J=5.2Hz,2H),3.81(t,J=5.2Hz,2H),1.55(s,9H),1.53(s,6H);ESI-MSm/z 412.2(MH+)。
实施例28(化合物编号700)
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-(4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)-2,7-萘
啶-1(2H)-酮的制备
步骤A:0℃下向2-氨基异烟腈(119.1mg,1.0mmol)在Et2O(2mL)中的溶液中滴加MeMgBr溶液(3.0M在Et2O中,2mL,6.0mmol)。混合液回流过夜,冷却,用冷H2O终止反应,在0℃用浓HCl中和,并用EtOAc萃取。合并的有机层减压蒸发得到粗品1-(2-氨基吡啶-4-基)乙酮。
步骤B:向粗品1-(2-氨基吡啶-4-基)乙酮(估计1.0mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入NaBH4(75.7mg,2.0mmol)。混合液室温下搅拌过夜,用冷H2O终止反应,并用EtOAc萃取。合并的有机层减压蒸发得到粗品1-(2-氨基吡啶-4-基)乙醇。
步骤C:向8-(叔丁基氨基)-6-氯-2-(2-羟基乙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(29.6mg,0.10mmol)在1,4-二烷(1mL)中的溶液中加入粗品1-(2-氨基吡啶-4-基)乙醇(估计0.20mmol)、Cs2CO3(130.3mg,0.40mmol)和催化量的Pd(dba)3和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)。反应混合液通N2,并在100℃下加热过夜。然后将混合液冷却,用H2O终止反应,用EtOAc萃取。将合并的有机层浓缩,并通过制备型LC/MS纯化得到标题化合物;1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.16(d,J=5.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.23(d,J=7.6Hz,1H),6.97(d,J=5.6Hz,1H),6.59(s,1H),6.24(d,J=7.6Hz,1H),4.81(q,J=6.4Hz,1H),3.99(t,J=5.2Hz,2H),3.81(t,J=5.2Hz,2H),1.57(s,9H),1.45(d,J=6.4Hz,3H);ESI-MS m/z398.2(MH+)。
实施例29(化合物编号711)
6-(4-(2-氨基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-2,7-萘
啶-1(2H)-酮的制备
步骤A:在0℃下向2-氯异烟腈(138.6mg,1.0mmol)在Et2O(5mL)中的溶液中缓慢加入MeMgCl溶液(3.0M在Et2O中,1mL,3mmol)。混合液在室温下搅拌30分钟,之后加入Ti(OiPr)4(293μL,1.0mmol)。将混合液回流过夜,冷却,用1N NaOH水溶液(10mL)终止反应,并用Et2O(3x 10mL)萃取。合并的有机层减压蒸发得到粗品2-(2-氯吡啶-4-基)丙-2-胺,其不经进一步纯化用于下一步。
步骤B:向6-氨基-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(20.0mg,0.072mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入粗品2-(2-氯吡啶-4-基)丙-2-胺(估计0.3mmol)、NaOtBu(13.9mg,0.144mmol)和催化量的Pd2(dba)3和BINAP。反应混合液通N2并在80℃加热1小时。然后将混合液冷却,用H2O终止反应,并用EtOAc萃取。将合并的有机层减压蒸发并用制备型LC/MS纯化得到6-(4-(2-氨基丙-2-基)吡啶-2-基氨基)-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮;ESI-MS m/z 411.2(MH+)。
实施例30(化合物编号712)
6-(4-(1-氨基乙基)吡啶-2-基氨基)-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-2,7-萘啶
-1(2H)-酮的制备
向(E)-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-(4-(1-(羟基亚氨基)乙基)吡啶-2-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(5.0mg,0.012mmol)在MeOH(0.5mL)中的溶液中加入HCl溶液(4N在1,4-二烷中,1滴)和催化量的Pd/C。反应混合液氢气球下室温搅拌过夜。过滤除去Pd/C,将滤液浓缩,通过制备型LC/MS纯化得到6-(4-(1-氨基乙基)吡啶-2-基氨基)-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮;ESI-MS m/z 397.2(MH+)。
实施例31(化合物编号738)
8-(叔丁基氨基)-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-
酮的制备
步骤A:将8-(叔丁基氨基)-6-氯-2,7-萘啶-1(2H)-酮(100.7mg,0.40mmol)、甲基乙烯基砜(63.1μL,0.72mmol)和Cs2CO3(260.7mg,0.80mmol)在DMF(2mL)中的混合液室温搅拌过夜。混合液用H2O稀释,并用EtOAc萃取。将合并的有机层浓缩,并通过硅胶色谱(洗脱剂:0-70%EtOAc在己烷中)纯化得到白色固体状的8-(叔丁基氨基)-6-氯-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(116.5mg,81%收率)。
步骤B:向8-(叔丁基氨基)-6-氯-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(50.0mg,0.14mmol)在1,4-二烷(1mL)中的溶液中加入氨基吡嗪(14.6mg,0.154mmol)、Na2CO3(59.4mg,0.56mmol)和催化量的Pd(dba)3和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)。反应混合液通N2,并在120℃加热过夜,冷却,用H2O终止反应并用EtOAc萃取。合并的有机层用MgSO4干燥,浓缩,并通过硅胶色谱纯化(洗脱剂:0-3%MeOH在DCM中)得到白色固体状的8-(叔丁基氨基)-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮;1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.94(s,1H),8.27(d,J=2.8Hz,1H),8.03(d,J=2.8Hz,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),6.87(s,1H),6.30(d,J=7.6Hz,1H),4.33(t,J=6.8Hz,2H),3.60(t,J=6.8Hz,2H),3.01(s,3H),1.56(s,9H);
ESI-MS m/z 417.2(MH+)。
实施例32(化合物编号744)
N-(3-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-乙基-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基)甲磺酰胺
将6,8-二氯-2,7-萘啶-1(2H)-酮(203mg,0.94mmol)在氨甲醇溶液(7N,4mL)中的混悬液在130℃微波照射30分钟。反应用水(4mL)稀释。过滤收集固体,用水洗涤并干燥。粗品不经进一步纯化使用。1H NMR(CD3OD)δ7.26(d,J=6.8Hz,1H),6.30(s,1H),6.35(d,J=6.8Hz,1H);
ESI-MS m/z 196.0(MH+)。
室温下8-氨基-6-氯-2,7-萘啶-1(2H)-酮(140mg,0.72mmol)与在DMF(3mL)中的Cs2CO3(440mg,1.35mmol)搅拌5分钟。加入在DMF(0.5mL)中的碘乙烷(147mg,0.945mmol)。室温搅拌20分钟后,反应用水(5mL)终止。过滤收集沉淀,用水洗涤并干燥得到淡黄色固体状的8-氨基-6-氯-2-乙基-2,7-萘啶-1(2H)-酮。1H NMR(CDCl3)δ9.02(br s,1H),7.19(d,J=7.2Hz,1H),6.57(s,1H),6.25(d,J=7.2Hz,1H),5.60(br s,1H),4.00(q,J=7.2Hz,2H),1.38(t,J=7.2Hz,3H);ESI-MS m/z 224.0(MH+)。
室温搅拌8-氨基-6-氯-2-乙基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(46mg,0.21mmol)和NaH(10mg,0.25mmol,60%在矿物油中)在DMF(1mL)中的混合液。3分钟后,加入Ms2O(44mg,0.25mmol)。反应室温搅拌2小时。将另外的NaH(10mg,0.25mmol,60%在矿物油中)加至反应中。室温搅拌10分钟后,加入Ms2O(40mg)。反应持续过夜。反应用水(4mL)终止,用饱和NaHCO3碱化。过滤收集沉淀,用水洗涤并干燥。粗品N-(3-氯-7-乙基-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基)甲磺酰胺不经纯化使用。ESI-MS m/z302.0(MH+)。
N-(3-氯-7-乙基-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基)甲磺酰胺(15mg,0.05mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-胺(22mg,0.1mmol)、Pd(PPh3)4(14mg,0.012mmol)和Na2CO3(16mg,0.15mmol)在二烷(1mL)和水(0.2mL)混合溶剂中的混合液用氩气流脱气。混合液在170℃下密封瓶中微波照射15分钟。反应混合液用HPLC纯化。收集两个组分。得到的第一级分为N-(3-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-乙基-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基)甲磺酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.09(s,2H),6.38(d,J=7.2Hz,1H),7.60(s,1H),6.70(d,J=7.2Hz,1H),4.08(q,J=7.6Hz,2H),3.50(s,3H),1.37(t,J=7.2Hz,3H);ESI-MS m/z361.0(MH+)。8-氨基-6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-乙基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(化合物743)作为第二级分获得。1H NMR(CD3OD)δ8.73(s,2H),7.93(d,J=7.2Hz,1H),7.15(s,1H),6.67(d,J=7.2Hz,1H),4.11(q,J=7.2Hz,2H),1.38(t,J=7.2Hz,3H);ESI-MS m/z 283.1(MH+)。
实施例33(化合物编号773)
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)-8-(氧杂环丁-3-基氨
基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮的制备
6,8-二氯-2,7-萘啶-1(2H)-酮(1.00g,4.65mmol)、氧杂环丁-3-胺(0.51g,7.0mmol)和三乙胺(1.28mL,9.2mmol)在无水2-丙醇(7mL)中的混合液在110℃搅拌1小时。反应用水(7mL)稀释。过滤收集固体6-氯-8-(氧杂环丁-3-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮,用水洗涤并干燥。1H NMR(DMSO-d6)δ11.73(s,1H),9.95(d,J=6.0Hz,1H),7.39(d,J=6.8Hz,1H),6.76(s,1H),6.40(d,J=6.8Hz,1H),5.00(m,1H),4.86(t,J=6.8Hz,2H)。4.47(t,J=6.8Hz,2H);ESI-MS m/z 252.1(MH+)。
向6-氯-8-(氧杂环丁-3-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(200mg,0.79mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-胺(263mg,1.19mmol)、Na2CO3(167mg,1.58mmol)在二烷(3mL)和水(0.6mL)中的混合液中加入Pd(PPh3)4(91mg,0.079mmol)。将混合液脱气,密封并在100℃下搅拌3.5小时。加水(3mL)。过滤收集沉淀,用水洗涤并干燥。粗品用EtOAc(20mL)研细得到黄色固体状的6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(氧杂环丁-3-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮。ESI-MS m/z 310.9(MH+)。
上述的6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(氧杂环丁-3-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(62mg,0.2mmol)、Cs2CO3(130mg,0.4mmol)、碘化钠(50mg)和3-(氯甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(48mg,0.4mmol,2当量)在DMF(1mL)中混合液在50℃搅拌1.5小时。反应用水(15mL)稀释,用二氯甲烷(3x30mL)萃取,二氯甲烷用盐水(10mL)洗涤,Na2SO4干燥并蒸发。残余物用快速色谱纯化(MeOH:二氯甲烷/0-10%)得到白色固体状的6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)-8-(氧杂环丁-3-基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮。1H NMR(CDOD)δ8.94(s,1H),7.88(s,1H),7.43(d,J=4.8Hz,1H),7.01(s,1H),6.49(d,J=4.8Hz,1H),5.25(m,1H),5.07(t,J=5.2Hz,2H),4.81(d,J=4.4Hz,2H),4.70(m,2H),4.33(d,J=4.4Hz,2H),4.18(s,2H),1.37(s,3H);ESI-MS m/z 394.8(MH+)。
实施例34(化合物编号779)
2-乙基-6-(吡嗪-2-基氨基)-8-((3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-
酮的合成
6-氯-2-乙基-8-((3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(1.0当量)、4-甲基吡啶-2-胺(2.0当量)、Pd2(DBA)3(5mol%)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(20mol%)、Cs2CO3(3.0当量)在叔丁醇中的混合液在微波瓶中用150℃油浴加热。3小时后,反应混合液用DMSO稀释,并通过制备型HPLC纯化。分离化合物为TFA盐形式。ESI-MS m/z395.20(MH+),1H NMR(MeOD-d4)δ8.56(s,1H),8.24(m,2H),7.58(d,J=7.2Hz,1H),6.45(s,1H),6.42(d,J=7.2Hz,1H),4.42(m,1H),4.02(m,1H),3.99(q,J=6.8Hz,2H),3.79(m,1H),1.33(t,J=6.8Hz,3H)。
实施例35(化合物编号789)
2-乙基-8-(((1S、3S)-3-(羟基甲基)环戊基)氨基)-6-((4-甲基吡啶-2-基)氨
基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮的合成
6-氯-2-乙基-8-(((1S,3S)-3-(羟基甲基)环戊基)氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(1.0当量)、4-甲基吡啶-2-胺(2.0当量)、Pd2(DBA)3(5mol%)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(20mol%)、Cs2CO3(3.0当量)在叔丁醇中的混合液在微波瓶中用150℃油浴加热。3小时后,反应混合液用DMSO稀释,用制备型HPLC纯化。分离出TFA盐形式的化合物。
ESI-MS m/z 394.30(MH+),1H NMR(MeOD-d4)δ8.22(d,J=6.0Hz,1H),7.52(d,J=7.2Hz,1H),7.10(d,J=6.0Hz,1H),7.05(s,1H),6.40(d,J=7.2Hz,1H),6.14(s,1H),4.33(m,1H),4.01(q,J=7.2Hz,2H),3.59(m,2H),2.48(s,3H),2.43(m,1H),2.33(m,1H),2.03(m,1H),1.98(m,2H),1.79(m,1H),1.60(m,1H),1.34(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例36(化合物编号855)
8-(叔丁基氮基)-2-(2-羟基乙基)-6-((2′-甲基-[4,4′-联吡啶]-2-基)氨基)-2,7-萘
啶-1(2H)-酮
步骤A:向4-溴吡啶-2-胺(340mg,1.95mmol)在甲苯(6mL)中的混合液中加入六丁基二锡烷(1.25g,2.15mmol)和Pd(PPh3)4(45mg,0.039mmol)。将得到的混合液脱气并在N2下加热至105℃持续72小时。冷却至室温后,混合液首先用饱和的KF水溶液(10mL)处理,然后用EtOAc(3x25mL)萃取。合并有机层,用盐水处理,用MgSO4干燥。过滤除去干燥剂后,将滤液浓缩,用快速柱色谱纯化(0~80%EtOAc/己烷)得到无色油状的4-(三丁基锡烷基)吡啶-2-胺。
步骤B:向4-(三丁基锡烷基)吡啶-2-胺(50mg,0.13mmol)在甲苯(1mL)中的溶液中加入4-溴-2-甲基吡啶(27mg,0.16mmol)和Pd(PPh3)4(14mg,0.012mmol)。将得到的混合液脱气,并在N2下加热至105℃持续16小时。冷却至室温后,混合液首先用饱和KF水溶液(1mL)处理,然后用EtOAc(3x3mL)萃取。合并有机层并浓缩。得到的残余物用快速柱色谱纯化(0~10%MeOH/DCM)得到无色固体状的2′-甲基-[4,4′-联吡啶]-2-胺。
步骤C:将1.0mL叔丁醇加至-(叔丁基氨基)-7-氯-3-(2-羟基乙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(10.0mg,0.034mmol)、2′-甲基-[4,4′-联吡啶]-2-胺(15mg,0.08mmol)、Pd2(dba)3(3mg,10%)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(4mg,20%)、Cs2CO3(40mg,0.12mmol)的混合物中。在微波反应器中将混合液在160℃加热30分钟。然后用饱和NH4Cl水溶液(3mL)处理混合液并用EtOAc(3x3mL)萃取。将合并的有机层浓缩,并用制备型LC/MS纯化得到8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-((2′-甲基-[4,4′-联吡啶]-2-基)氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮。ESI-MS m/z 445.2(MH+)。
实施例37(化合物编号868)
5-(叔丁基氨基)-7-((5-氟-4-(1-羟基乙基)吡啶-2-基)氨基)-3-(2-羟基乙基)吡
啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
步骤A:向5-(叔丁基氨基)-7-氯-3-(2-羟基乙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(150mg,0.51mmol)在无水二烷(2mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(23mg,5%)和(2-联苯)二环己基膦(18mg,10%)。然后将反应混合液脱气,加入LHMDS(1.52mL,1.52mmol,1.0N在THF中)。加入后,混合液在N2下加热至65℃持续14小时,然后冷却至室温。混合液用饱和NH4Cl水溶液(5mL)处理,并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层浓缩并用快速柱色谱纯化(0~5%MeOH/DCM)得到淡黄色固体状的7-氨基-5-(叔丁基氨基)-3-(2-羟基乙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
步骤B:向7-氨基-5-(叔丁基氨基)-3-(2-羟基乙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(20mg,0.072mmol)在无水THF(1mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(7mg,10%)和BINAP(7mg,20%)、NaOtBu(14mg,0.14mmol)和1-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)乙醇(17mg,0.076mmol。按照TetrahetronLetter,2009,50,383-385中报告的方法制备)。然后将反应混合液脱气,并在N2下加热至70℃持续3小时。冷却至室温后,混合液用饱和NH4Cl水溶液(2mL)处理,并用EtOAc(3x3mL)萃取。浓缩合并的有机层,并用制备型LC/MS纯化得到淡黄色固体状的5-(叔丁基氨基)-7-((5-氟-4-(1-羟基乙基)吡啶-2-基)氨基)-3-(2-羟基乙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
ESI-MSm/z 416.2(MH+)。
实施例38(化合物编号871)
8-(叔丁基氨基)-6-((4-(1-羟基环丁基)吡啶-2-基)氨基)-2-(2-羟基乙基)-2,7-萘
啶-1(2H)-酮的制备
步骤A:在-78℃下,向4-溴-2-氯吡啶(193mg,1mmol)在无水THF(3mL)中的溶液中通过注射器加入BuLi(1.3mmol,0.52mL 2.5M在己烷中)。加入后,混合液在-78℃下搅拌2小时,之后通过注射器滴加环丁酮(105mg,1.5mmol)。加入后,将反应混合液缓慢温热至室温,并搅拌4小时。将反应混合液倾至饱和NH4Cl溶液(20mL),并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层浓缩并用快速柱色谱纯化(0~60%EtOAc/己烷)得到白色固体状的1-(2-氯吡啶-4-基)环丁醇。
步骤B:标题化合物8-(叔丁基氮基)-6-((4-(1-羟基环丁基)吡啶-2-基)氨基)-2-(2-羟基乙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮是从7-氨基-5-(叔丁基氨基)-3-(2-羟基乙基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮和1-(2-氯吡啶-4-基)环丁醇按照实施例868步骤B中的描述得到。1H NMR(CDCl3)δ9.586(s,1H),8.27(d,J=5.2Hz,1H),7.7.42(s,1H),7.01(d,J=7.2Hz,1H),7.18(b,1H),7.00(m,2H),6.79(s,1H),6.22(d,J=7.2Hz,1H),4.04(m,2H),3.95(m,2H),2.54(m,2H),2.38(m,2H),2.05-2.15(m,1H),1.70-1.85(m,1H),1.56(s,9H)。ESI-MS m/z 424.2(MH+)。
实施例39(化合物900)
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮的制
备
步骤A:6,8-二氯-2,7-萘啶-1(2H)-酮(2.15g,10mmol)、叔丁胺(1.2mL,12mmol)、Hunig’s碱(2.1mL,12mmol)和2-丙醇(13mL)的混合液在170℃下微波2小时。将反应混合液冷却至室温,并后处理得到淡黄色固体状的粗品8-(叔丁基氨基)-6-氯-2,7-萘啶-1(2H)-酮。8-(叔丁基氨基)-6-氯-2,7-萘啶-1(2H)-酮不经进一步纯化被用于步骤B。
步骤B:8-(叔丁基氨基)-6-氯-2,7-萘啶-1(2H)-酮(1.8g,7.14mmol)、2-溴乙醇(0.77mL,10.8mmol)、Cs2CO3(3.51g,10.8mmol)、DMF(25mL)和NaI(135mg)的混合物在60℃搅拌24小时。将反应冷却至室温,将反应混合液倾至冰水中。通过真空过滤收集得到的沉淀,用水洗涤并干燥得到淡黄色固体状的8-(叔丁基氨基)-6-氯-2-(2-羟基乙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮。
步骤C:8-(叔丁基氨基)-6-氯-2-(2-羟基乙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(1.95g,6.59mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-胺(1.61g,7.25mmol)、Pd(PPh3)4(305mg,0.264mmol)、K2CO3(2.75g,19.77mmol)、2-丙醇(54mL)和H2O(18mL)的混合液在100℃下搅拌过夜。将反应混合液冷却至室温并后处理。残余物在硅胶快速柱色谱纯化(洗脱剂:0-10%甲醇在二氯甲烷中)得到白色固体状的6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮。1H NMR(DMSO-d6)δ9.68(s,1H),8.93(s,2H),7.49(d,J=7.2Hz,1H),7.07(s,1H),7.03(s,2H),6.36(d,J=7.2Hz,1H),4.88(t,J=5.6Hz,1H),3.95(m,2H),3.64(m,2H),1.52(s,9H)。ESI-MS m/z 355.10(MH+)。
实施例40(化合物922)和实施例41(化合物923)
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-(氧杂环丁-3-基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮
和6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-(1,3-二羟基丙-2-基)-2,7-萘啶
-1(2H)-酮的制备
步骤A:8-(叔丁基氨基)-6-氯-2,7-萘啶-1(2H)-酮(252mg,1mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-胺(244mg,1.1mmol)、Pd(PPh3)4(46mg,0.04mmol)、K2CO3(414mg,3mmol)、2-丙醇(9mL)和H2O(3mL)的混合液在100℃下搅拌过夜。将反应混合液冷却至室温并后处理。残余物在硅胶快速柱色谱上纯化(洗脱剂:0-10%甲醇在二氯甲烷中)得到淡黄色固体状的6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮。1H NMR(DMSO-d6)δ11.33(s,1H),9.59(s,1H),8.92(s,2H),7.25(d,J=6.8Hz,1H),7.07(s,1H),7.03(s,2H),6.32(d,J=6.8Hz,1H),1.51(s,9H)。ESI-MS m/z 311.10(MH+)。
步骤B:6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(70mg,0.226mmol)、3-碘氧杂环丁烷(84mg,0.452mmol)、Cs2CO3(148mg,0.452mmol)、DMF(4mL)的混合液在60℃下搅拌过夜。将反应混合液冷却至室温并后处理。残余物在硅胶快速柱色谱上纯化(洗脱剂:0-10%甲醇在二氯甲烷中)得到淡黄色固体状的6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-(氧杂环丁-3-基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮。1H NMR(DMSO-d6)δ9.50(s,1H),8.93(s,2H),7.68(d,J=7.6Hz,1H),7.12(s,1H),7.06(s,2H),6.49(d,J=7.6Hz,1H),5.52(m,1H),4.87(m,2H),4.77(m,2H),1.51(s,9H)。ESI-MS m/z 367.10(MH+)。
步骤C:6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-(氧杂环丁-3-基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮(45mg,0.123mmol)、LiOH(45mg)、2-丙醇(2mL)和H2O(2mL)的混合液在110℃下搅拌过夜。将反应混合液冷却至室温并后处理。残余物在硅胶快速柱色谱上纯化(洗脱剂:0-10%甲醇在二氯甲烷中)得到淡黄色固体状的6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-(1,3-二羟基丙-2-基)-2,7-萘啶-1(2H)-酮。1H NMR(DMSO-d6)δ9.76(s,1H),8.93(s,2H),7.54(d,J=7.2Hz,1H),7.06(s,1H),7.03(s,2H),6.38(d,J=7.2Hz,1H),4.94-4.88(m,3H),3.76-3.64(m,4H),1.53(s,9H)。ESI-MS m/z385.10(MH+)。
提供重复以上实施例中提供的方法,使用适当的起始物料,得到以下式I化合物,特别是表1中所鉴别的式(I)化合物。
表1
测试
测试本文提供的实施例和表1的化合物,以测定其抑制Syk激酶的能力。
使用Caliper Life Sciences专有的LabChipTM技术评价本文提供的实施例和表1的化合物抑制Syk激酶的能力。芯片外孵育迁移率激酶试验(off-chip incubation mobility-shift kinase assay)使用微流芯片来测定荧光肽底物向磷酸化产物的转变。将来自微量滴定板孔中的反应混合液通过毛细吸管引到芯片上,在此未磷酸化的底物和磷酸化产物通过电泳进行分离,并通过激光诱导的荧光进行检测。荧光信号相对时间的标记显示了反应进行的程度。磷酸化的产物迁移通过芯片比非磷酸化底物快,且来自这两种形式的肽的信号表现为不同的峰。Caliper数据分析软件(HTSWA)测定峰高,由此计算产物相对于峰总和P/(P+S)的比率以及转化百分比(%)。该值用于比较板上的化合物孔与对照孔,并由此确定化合物的%抑制值。用于计算%抑制的公式如下,其中C100%是100%活性孔的平均%转化,且C0%是0%活性孔的平均%转化:(1-(%样品转化-C0%)/(C100%-C0%))*100。
将化合物(在100%DMSO中的10mM储备液)稀释至5μM的最终浓度用于单个点抑制试验,并制备10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001、0.0003、0.0001、0.00003μM的系列稀释物用于IC50测定。通常,向各孔中加入12μL包含纯化的激酶(多个量;多个供应商)、100mMHEPES、pH 7.5、1mM DTT(Calbiochem,2333153)、10mM MgCl2(Sigma,M-1028)或10mM MnCl2(Sigma,M-1787)(试验专用)和0.002%Brij-35(Sigma,B4184)的酶缓冲液。将化合物和酶预孵育15分钟。然后向各孔中加入12μL的包含100mM HEPES、pH 7.5、1.5μM荧光素-标记的肽(对要试验的激酶特异)、ATP(在表观KM,Sigma,A9187)和0.002%Brij-35的肽/ATP缓冲液以启动试验。孔中DMSO的最终浓度为4%。通常,将反应混合物在室温孵育1至1.5小时以在反应的线性范围内获得肽向磷酸化产物的充分转化。通过加入45μL终止缓冲液(包含20mM EDTA)终止反应。然后在LabChip 3000使用12-吸管(sipper)LabChip读板。如上所述得到%转化值和%抑制值,并使用GraphPad Prism 4或5.01版或XLfit 4.3.2版得到化合物的IC50曲线。当使用GraphPad Prism时,使用S形剂量效应-可变斜率拟合的非线性曲线拟合描绘IC50曲线,并确定IC50值和希尔常数(hillslope)。当使用XLfit时,使用Fit Model 205(4-ParameterLogistic Model)产生并拟合IC50曲线。
在某些实施方案中,实施例与表1中给出的式(I)化合物,其游离形式或其可药用盐形式,呈现出例如本申请中提供的体外试验所显示的有价值的药理学性质。通常,本文提供的化合物对Syk激酶抑制作用具有1nM至8μM的IC50值。在一些实施例中,本文提供的化合物对Syk激酶抑制作用具有1nM至5μM的IC50值。在一些实施例中,本文提供的化合物对Syk激酶抑制作用具有1nM至3μM的IC50值。在一些实施例中,本文提供的化合物对Syk激酶抑制作用具有1nM至2μM的IC50值。在一些实施例中,本文提供的化合物对Syk激酶抑制作用具有1nM至1μM的IC50值。在一些实施例中,本文提供的化合物对Syk激酶抑制作用具有1nM至500nM的IC50值。在一些实施例中,本文提供的化合物对Syk激酶抑制作用具有1nM至400nM的IC50值。在一些实施例中,本文提供的化合物对Syk激酶抑制作用具有1nM至300nM的IC50值。在一些实施例中,本文提供的化合物对Syk激酶抑制作用具有1nM至200nM的IC50值。在一些实施例中,本文提供的化合物对Syk激酶抑制作用具有1nM至100nM的IC50值。在一些实施例中,本文提供的化合物对Syk激酶抑制作用具有1nM至50nM的IC50值。在一些实施例中,本文提供的化合物对Syk激酶抑制作用具有1nM至25nM的IC50值。在一些实施例中,本文提供的化合物对Syk激酶抑制作用具有1nM至10nM的IC50值。在某些实施方案中,式(I)化合物呈现出对抗Syk激酶大于50%的百分抑制作用,或在式(I)化合物的另一些实施方案中呈现出大于约70%的抑制作用。
仅以举例的方式,将式(I)的某些化合物对Syk抑制作用的IC50列于表1中。
此外,还测定了本文提供的实施例和表1的化合物抑制ZAP70、KDR、FMS、FLT3、c-Kit、RET、TrkA、TrkB、TrkC、IGR-1R、Alk和c-FMS激酶的能力。
使用Caliper Life Sciences专有的LabChipTM技术,测定了本文提供的实施例和表1的化合物抑制ZAP70、KDR、FMS、FLT3、c-Kit、RET、TrkA、TrkB、TrkC、IGR-1R、Alk和c-FMS激酶的能力。芯片外孵育迁移率激酶试验(off-chip incubation mobility-shift kinase assay)使用微流芯片来测定荧光肽底物向磷酸化产物的转变。将来自微量滴定板孔中的反应混合液通过毛细吸管引到芯片上,在此未磷酸化的底物和磷酸化产物通过电泳进行分离,并通过激光诱导的荧光进行检测。荧光信号相对时间的标记显示了反应进行的程度。磷酸化的产物迁移通过芯片比非磷酸化底物快,且来自这两种形式的肽的信号表现为不同的峰。Caliper数据分析软件(HTSWA)测定峰高,由此计算产物相对于峰总和P/(P+S)的比率以及转化百分比(%)。该值用于比较板上的化合物孔与对照孔,并由此确定化合物的%抑制值。用于计算%抑制的公式如下,其中C100%是100%活性孔的平均%转化,且C0%是0%活性孔的平均%转化:(1-(%样品转化-C0%)/(C100%-C0%))*100。
将化合物(在100%DMSO中的10mM储备液)稀释至5μM的最终浓度用于单个点抑制试验,并制备10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001、0.0003、0.0001、0.00003μM的系列稀释物用于IC50测定。通常,向各孔中加入12μL包含纯化的激酶(多个量;多个供应商)、100mM HEPES、pH 7.5、1mM DTT(Calbiochem,2333153)、10mM MgCl2(Sigma,M-1028)或10mM MnCl2(Sigma,M-1787)(试验专用)和0.002%Brij-35(Sigma,B4184)的酶缓冲液。将化合物和酶预孵育15分钟。然后向各孔中加入12μL的包含100mM HEPES、pH 7.5、1.5μM荧光素-标记的肽(对要试验的激酶特异)、ATP(在表观KM,Sigma,A9187)和0.002%Brij-35的肽/ATP缓冲液以启动试验。孔中DMSO的最终浓度为4%。通常,将反应混合物在室温孵育1至1.5小时以在反应的线性范围内获得肽向磷酸化产物的充分转化。通过加入45μL终止缓冲液(包含20mM EDTA)终止反应。然后在LabChip 3000使用12-吸管(sipper)LabChip读板。如上所述得到%转化值和%抑制值,并使用GraphPad Prism 4或5.01版或XLfit 4.3.2版得到化合物的IC50曲线。当使用GraphPad Prism时,使用S形剂量效应-可变斜率拟合的非线性曲线拟合描绘IC50曲线,并确定IC50值和希尔常数(hillslope)。当使用XLfit时,使用Fit Model 205(4-Parameter Logistic Model)产生并拟合IC50曲线。
在某些实施方案中,本文提供的式(I)化合物呈现出改善的药动学参数,例如生物利用度、改善的代谢稳定性、半衰期和化合物暴露,这些性质允许更低的剂量并因而降低了潜在毒性问题的危险。例如,化合物668呈现出改善的药动学参数。在某些实施方案中,本文提供的式(I)化合物对Syk激酶比其他激酶以及其他受体、酶和转运蛋白有更显著的改善的选择性。例如,化合物734呈现出改善的Syk选择性。
可以理解的是,本文所述的实施例和实施方案仅仅是出于举例说明的目的,本领域技术人员可以据此进行各种修饰或改变,并且这些修饰和改变均包括在本申请的主旨和范围内以及所附权利要求的保护范围之内。本文中引证的所有公开出版物、专利和专利申请的全部内容均引入本文作为参考,其用于所有目的。
Claims (37)
1.式(I)化合物、其可药用盐、可药用溶剂合物或N-氧化物:
式(I)
其中:
R1是-NR6R7、含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基或含被1至3个独立地选自羟基和羟基-C1-C6烷基的取代基取代的1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基;
R2选自-NR8R10、R15、-C(O)R12、-(CR12R12)nR14、-CR12=NOR12、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、苯基、C10芳基、C14芳基、含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6、9、10或14元杂芳基、和含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,或者R2选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、苯基、C10芳基、C14芳基、含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6、9、10或14元杂芳基、和含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,其各自被1至3个独立地选自以下的取代基取代:
-OR12、-OR10、-C(O)OR12、-C(O)R10、-N(R12)2、-(CR12R12)nR14、-C1-C6烷基和羟基-C1-C6烷基;
R4是H、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、-CD3、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、羟基-C1-C6烷基、R15、-(CR27R27)1-6R14、-(CR27R27)(CR27R25)R11、-(CR27R27)(CR27R25)R25、-C(R27R25R25)或-(CR27R27)nR11;
R3和R5各自独立地选自H、卤素和C1-C6烷基;
R6是H、苯基、C10芳基、C14芳基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、R15、-S(O)2R13、-(CR12R12)1-6R10、含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6、9、10或14元杂芳基、或含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,
或者R6是苯基、C10芳基、C14芳基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6、9、10或14元杂芳基、或者含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,其各自被1至3个独立地选自以下的取代基取代:
卤素、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、氘、羟基-C1-C6烷基、-OR12、R10、R15、-C(O)R10、-C(O)R11、-C(O)R12、-C(O)R13、-C(O)R15、-(CR12R12)nR14、-(CR12R12)nR10、-(CR12R12)nC(O)R13、-(CR12R12)nR15、-(CR12R12)nC(O)R10、-O(CR12R12)1-6R14、-O(CR12R12)nR10、-(CR12R12)nC(O)N(R12)2、-C(O)N(R12)(CR12R12)1-6R14、-C(R12R12R14)、-(CR12R12)nR11、-C(O)(CR12R12)1-6R14、-C(O)C(R12R12R14)、-NR12R12、-S(O)2NR12(CR12R12)1-6R14、-S(O)2NR12R12、-S(O)2R12、C(O)C(R12R14)(C(R12R12))nR14、-(CR12R12)nC(O)OR12、-C(O)N(R12)(CR12R12)nR11、-(CR12R12)nC(O)R14、-(CR12R12)nC(R12R14)(C(R12R12))nR14和-(CR12R12)nC(O)NR12(CR12R12)1-6R14;
R7是H或C1-C6烷基;
R8是H或C1-C6烷基;
R10是苯基、C10芳基、C14芳基、含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6、9、10或14元杂芳基、含1-3个N杂原子的5-6元杂芳基的N-氧化物、含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基、C3-C8环烷基或-(CR12R12)nR11,或者R10是苯基、C10芳基、C14芳基、含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6、9、10或14元杂芳基、含1-3个N杂原子的5-6元杂芳基的N-氧化物、含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基、或C3-C8环烷基,其各自被1至3个独立地选自以下的取代基取代:卤素、羟基、-NO2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、-C1-C6卤代烷基、羟基-C1-C6烷基、被1至6个氘取代的羟基-C1-C6烷基、螺接的C3-C8环烷基、C3-C8环烷基、R15、R11、-OR12、-OR11、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)R11、-C(O)R15、-N(R12)2、-C(O)N(R12R12)、-C(O)N(R12)(OR12)、-(CR12R12)nC(O)N(R12R12)、-(CR12R12)nC(O)OR12、-C(R12R12R14)、-(CR12R12)nR14、-O(CR12R12)1-6R14、-O(CR12R12)nR11、-(CR3R3)1-6R14、-(CR12R12)nC(O)NR12(CR12R12)1-6R14、-C(O)NR27(CR12R12)nR11、-(CR12R12)nC(O)NR12OR12、-(CR12R12)nC(R12R14)(C(R12R12))nR14、-(CR12R12)nR11、-(CR12R12)nC(O)R11、-(CR12R12)nC(O)(CR12R12)1-6R14、-C(O)C(R12R14)(C(R12R12))nR14、-C(R12R25R13)、-C(R12R25)(CR12R12)nR14、-CR12=CR12(CR12R12)nR14、-CR27=N-OR27、-C(N(R27)2)=N-OR27、-CR27=N-O(CR12R12)1-6R14、-C(O)(CR12R12)1-6R14和-C(O)C(R12R12R14);
R11是苯基、C10芳基、C14芳基、含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6、9、10或14元杂芳基、C3-C8环烷基、或含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,
或者R11是苯基、C10芳基、C14芳基、含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6、9、10或14元杂芳基、C3-C8环烷基、或含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,其各自被1至3个独立地选自以下的取代基取代:卤素、羟基、-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基-C1-C6烷基和-(CR12R12)nR14;
R12各自独立地选自H、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基和C3-C8环烷基,或者R12各自独立地是C1-C6烷基,连同它们连接的N构成杂环烷基;
R13是H、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基;
R14是H、卤素、羟基、羟基-C1-C6烷基、R13、-OR13、-OR12、-O(CR12R12)nOR13、-C(O)R13、-N(R12)2、-NR12OR13、-CN、-C(O)N(R12)2、-S(O)2R13、-(CR12R12)nOR13、-C(O)R10、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-(CR12R12)nN(R12)2、-NR12C(O)(R12)、-(CR12R12)nR13、-N(R12)C(O)(CR12R12)nOR13、-N(R12)(CR12R12)nOR13、-N(R12)(CR12R12)nR10、-C(O)N(R12)2、-N(R12)C(O)R13、-N(R12)C(O)OR13、-(CR12R12)nR10和R15;
R20是H、-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、-(CR12R12)1-6R14或-(CR12R12)nC(O)R13;
R25各自独立地选自H、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、羟基-C1-C6烷基和-(CR12R12)nR14;
R26是H、卤素或C1-C6烷基;
R27各自独立地选自H或C1-C6烷基,且
n各自独立地是0、1、2、3、4、5或6。
2.权利要求1的化合物,其中R1是-NR6R7。
3.权利要求1或权利要求2的化合物,其中R7和R8为H。
4.权利要求1至3的任意一项的化合物,其中:
R6是H、苯基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、R15、-S(O)2R13、-(CR12R12)1-6R10、含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6、9、10或14元杂芳基,或者含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,
或者R6是苯基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6、9、10或14元杂芳基、或者含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,其各自被1至3个独立地选自以下的取代基取代:卤素、羟基、-C1--C6烷基、-C1-C6卤代烷基、氘、羟基-C1-C6烷基、-OR12、R10、R15、-C(O)R10、-C(O)R11、-C(O)R12、-C(O)R13、-C(O)R15、-(CR12R12)nR14、-(CR12R12)nR10、-(CR12R12)nC(O)R13、-(CR12R12)nR15、-(CR12R12)nC(O)R10、-O(CR12R12)1-6R14、-O(CR12R12)nR10、-(CR12R12)nC(O)N(R12)2、-C(O)N(R12)(CR12R12)1-6R14、-C(R12R12R14)、-(CR12R12)nR11、-C(O)(CR12R12)1-6R14、-C(O)C(R12R12R14)、-NR12R12、-S(O)2NR12(CR12R12)1-6R14、-S(O)2NR12R12、-S(O)2R12、-(CR12R12)nC(O)OR12、C(O)C(R12R14)(C(R12R12))nR14、-C(O)N(R12)(CR12R12)nR11、-(CR12R12)nC(O)R14、-(CR12R12)nC(R12R14)(C(R12R12))nR14和-(CR12R12)nC(O)NR12(CR12R12)1-6R14,且n各自独立地为0、1、2、3或4。
5.权利要求1至3的任意一项的化合物,其中:
R6是H、苯基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、R15、-S(O)2R13、-(CR12R12)1-6R10、包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6或9元杂芳基、或含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,
或者R6是苯基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6、或9元杂芳基、或者含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,其各自任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代:卤素、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、氘、羟基-C1-C6烷基、-OR12、R10、R15、-C(O)R10、-C(O)R11、-(CR12R12)1-6R14、-(CR12R12)nR10、-(CR12R12)nC(O)R13、-(CR12R12)nR15、-(CR12R12)nC(O)R10、-O(CR12R12)nR14、-O(CR12R12)nR10、-(CR12R12)nC(O)N(R12)2、-C(O)N(R12)(CR12R12)1-6R14、-(CR12R12)nR11、-NR12R12、-S(O)2NR12(CR12R12)1-6R14、-S(O)2NR12R12、-S(O)2R12、-(CR12R12)nC(O)NR12(CR12R12)1-6R14和-C(O)N(R12)(CR12R12)nR11,且
n各自独立地为0、1、2、3或4。
R17各自独立地选自卤素、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、氘、羟基-C1-C6烷基、-OR12、R10、R15、-C(O)R10、-C(O)R11、-(CR12R12)nR14、-(CR12R12)nR10、-(CR12R12)nC(O)R13、-(CR12R12)nR15、-(CR12R12)nC(O)R10、-O(CR12R12)1-6R14、-O(CR12R12)nR10、-(CR12R12)nC(O)N(R12)2、-C(O)N(R12)(CR12R12)1-6R14、-(CR12R12)nR11、-NR12R12、-S(O)2NR12(CR12R12)1-6R14、-S(O)2NR12R12、-S(O)2R12、-(CR12R12)nC(O)NR12(CR12R12)1-6R14和-C(O)N(R12)(CR12R12)nR11;
R20是H、-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或-(CR12R12)nR10,且n各自独立地是0、1、2、3或4。
7.权利要求1至3的任意项的化合物,其中R6是C1-C6烷基或被1至3个独立地选自以下的取代基取代的C1-C6烷基:卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基-C1-C6烷基、-R10、-OR12、-O(CR12R12)nOR13、-C(O)R13、-N(R12)2、-NR12OR13、-CN、-C(O)N(R12)2、-S(O)2R13和R13。
8.权利要求1的化合物,其中R1是含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,或被1至3个独立地选自羟基和羟基-C1-C6烷基的取代基取代的含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基。
10.权利要求1-9的任意项的化合物,其中R2是R15、-C(O)R12、-(CR12R12)nR14、-CR12=NOR12、C1-C6烷基、C2-C6链烯基,被1至3个独立地选自以下的取代基取代的C1-C6烷基:-OR12、-OR10、-C(O)OR12、-C(O)R10、-N(R12)2、-(CR12R12)nR14、-C1-C6烷基和羟基-C1-C6烷基,或被1至3个独立地选自以下的取代基取代的C2-C6链烯基:-OR12、-OR10、-C(O)OR12、-C(O)R10、-N(R12)2、-(CR12R12)nR14、-C1-C6烷基和羟基-C1-C6烷基。
11.权利要求1-9的任意项的化合物,其中:R2选自苯基、含1至3个N杂原子的5、6或9元杂芳基、和含1至
2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,或者R2选自苯基、含1至3个N杂原子的5、6或9元杂芳基、和含
1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,其各自被1至3个独立地选自以下的取代基取代:-OR12、-OR10、-C(O)OR12、-C(O)R10、-N(R12)2、-(CR12R12)nR14、-C1-C6烷基和羟基-C1-C6烷基,且
n各自独立地为0、1、2、3或4。
13.权利要求1-9的任意项的化合物,其中R2是-NR8R10。
14.权利要求1-13的任意项的化合物,其中:
R10是苯基、含1至3个N杂原子的5、6或9元杂芳基、含1-3个N杂原子的5-6元杂芳基的N-氧化物、含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基、C3-C8环烷基或-(CR12R12)nR11,
或者R10是苯基、含1至3个N杂原子的5、6或9元杂芳基、含1-3个N杂原子的5-6元杂芳基的N-氧化物、含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基、C3-C8环烷基,其各自被1至3个独立地选自以下的取代基取代:卤素、羟基、-NO2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、-C1-C6卤代烷基、羟基-C1-C6烷基、被1至6个氘取代的羟基-C1-C6烷基、螺接的C3-C8环烷基、C3-C8环烷基、R15、R11、-OR12、-OR11、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)R11、-C(O)R15、-N(R12)2、-C(O)N(R12R12)、-C(O)N(R12)(OR12)、-(CR12R12)nC(O)N(R12R12)、-(CR12R12)nC(O)OR12、-C(R12R12R14)、-(CR12R12)nR14、-(CR12R12)nC(O)NR12OR12、-O(CR12R12)nR14、-O(CR12R12)nR11、-(CR3R3)1-6R14、-(CR12R12)nC(O)NR12(CR12R12)1-6R14、-C(O)NR27(CR12R12)nR11、-(CR12R12)nC(R12R14)(C(R12R12))nR14、-(CR12R12)nR11、-(CR12R12)nC(O)R11、-(CR12R12)nC(O)(CR12R12)1-6R14、-C(O)C(R12R14)(C(R12R12))nR14、-C(R12R25R13)、-C(R12R25)(CR12R12)nR14、-CR12=CR12(CR12R12)nR14、-CR27=N-OR27、-C(N(R27)2)=N-OR27、-CR27=N-O(CR12R12)1-6R14、-C(O)(CR12R12)1-6R14和-C(O)C(R12R12R14)。
R19各自独立地选自卤素、羟基、-NO2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、-C1-C6卤代烷基、羟基-C1-C6烷基、被1至6个氘取代的羟基-C1-C6烷基、螺接的C3-C8环烷基、C3-C8环烷基、R15、R11、-OR12、-OR11、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)R11、-C(O)R15、-N(R12)2、-C(O)N(R12R12)、-C(O)N(R12)(OR12)、-(CR12R12)nC(O)N(R12R12)、-(CR12R12)nC(O)OR12、-C(R12R12R14)、-(CR12R12)nR14、-(CR12R12)nC(O)NR12OR12、-O(CR12R12)nR14、-O(CR12R12)nR11、-(CR3R3)1-4R14、-(CR12R12)nC(O)NR12(CR12R12)1-6R14、-C(O)NR27(CR12R12)nR11、-(CR12R12)nC(R12R14)(C(R12R12))nR14、-(CR12R12)nR11、-(CR12R12)nC(O)R11、-(CR12R12)nC(O)(CR12R12)1-6R14、-C(O)C(R12R14)(C(R12R12))nR14、-C(R12R25R13)、-C(R12R25)(CR12R12)nR14、-CR12=CR12(CR12R12)nR14、-CR27=N-OR27、-C(N(R27)2)=N-OR27、-CR27=N-O(CR12R12)1-4R14、-C(O)(CR12R12)1-4R14和-C(O)C(R12R12R14);
R22是H、-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、-C(O)R12、-C(O)R11、R11、-C(O)R15、-(CR12R12)1-4R11、-(CR12R12)1-6R14、 -(CR12R12)nC(O)N(R12R12)、-(CR12R12)nC(O)NR12(CR12R12)1-6R14、-C(O)C(R12R14)(C(R12R12))nR14、-(CR12R12)nC(O)NR12OR12、-(CR12R12)nC(R12R14)(C(R12R12))nR14、-(CR12R12)nC(O)OR12、-(CR12R12)nC(O)R11或-(CR12R12)nC(O)(CR12R12)1-6R14,且n各自独立地为0、1、2、3或4。
16.权利要求1-14的任意项的化合物,其中R10是
-(CR12R12)nR11。
17.权利要求1-16的任意项的化合物,其中R11是含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,或含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元杂环烷基,其被1至3个独立地选自以下的取代基取代:卤素、羟基、-C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基-C1-C6烷基和-(CR12R12)nR14,且
n各自独立地是0、1、2、3、4、5或6。
19.权利要求1-16的任意项的化合物,其中R11是C3-C8环烷基或被1至3个独立地选自以下的取代基取代的C3-C8环烷基:卤素、羟基、-C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基-C1-C6烷基和-(CR12R12)nR14,且
n各自独立地是0、1、2、3、4、5或6。
21.权利要求1-16的任意项的化合物,其中R11是含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6或9元杂芳基,或被1至3个独立地选自以下的取代基取代的含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6或9元杂芳基:卤素、羟基、-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基-C1-C6烷基和-(CR12R12)nR14,且n各自独立地是0、1、2、3、4、5或6。
24.权利要求1-23的任意项的化合物,其中R14是H、卤素、羟基、羟基-C1-C6烷基、R13、-OR13、-OR12、-O(CR12R12)nOR13、-C(O)R13、-N(R12)2、-NR12OR13、-CN、-C(O)N(R12)2、-S(O)2R13、-C(O)R10、-C(O)OR13、-S(O)2N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R11)、-(CR12R12)nR13、-N(R12)(CR12R12)nOR13、-C(O)N(R12)2和R15。
25.权利要求1-24的任意项的化合物,其中R3、R5和R26为H。
26.权利要求1-25的任意项的化合物,其中R4是H、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基或-CD3。
27.权利要求1-25的任意项的化合物,其中R4是羟基-C1-C6烷基。
28.权利要求1-25的任意项的化合物,其中R4是-(CR27R27)1-6R14、-(CR27R27)(CR27R25)R11、-(CR27R27)(CR27R25)R25、-C(R27R25R25)或-(CR27R27)nR11。
29.权利要求1的化合物,其选自:
8-氨基-2-甲基-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(1-氨基-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基)氨基]吡啶-3-腈;
6-[(1-氨基-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基)氨基]吡啶-3-甲酰胺;
8-氨基-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-氨基-2-苄基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-{3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基}-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[3-氟-4-(2-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-6-基]氨基}-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-6-基]氨基}-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({3-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲唑-6-基}氨基)-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({3-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲唑-6-基}氨基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({3-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲唑-6-基}氨基)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
3-[4-(2-甲基-4-{[3-(6-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}苯基)哌啶-1-基]丙腈;
6-(6-甲基吡啶-3-基)-8-({1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[1-(2,3-二羟基丙基)哌啶-4-基]苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
3-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]丙腈;
8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(3-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(5-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-[(4-{2-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]乙基}苯基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(2-{6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基}乙基)苯基]氨基}-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基]苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-({4-[2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-({4-[3-(吗啉-4-基)-3-氧代丙基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-4-基]苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-{1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基]哌啶-4-基}苯基)氨基]-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[1-(2-乙氧基乙酰基)哌啶-4-基]苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-{4-[(3-{咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基)氨基]苯基}-N,2-二甲基丙酰胺;
6-{咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}-8-({4-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-甲基-8-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-(2-羟基乙基)-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({3-氟-4-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]苯基}氨基)-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[3-氟-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({3-氟-4-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]苯基}氨基)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[3-氟-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-6-基]氨基}-6-{5-[(吗啉-4-基)羰基]吡啶-3-基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({3-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲唑-6-基}氨基)-6-{5-[(吗啉-4-基)羰基]吡啶-3-基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-{5-[(吗啉-4-基)羰基]吡啶-3-基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({3-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲唑-6-基}氨基)-6-{5-[(吗啉-4-基)羰基]吡啶-3-基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[2-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(嘧啶-5-基)-8-({4-[2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-甲基-8-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(环丙基氨基)-2-乙基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(环丙基氨基)-2-甲基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(1-氨基-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基)氨基]-N-丙基吡啶-3-甲酰胺;
6-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-({4-[3-(吗啉-4-基)丙基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙基]苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
3-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]-1$l^{6}-硫杂环丁烷-1,1-二酮;
8-{[4-(氮杂环丁-3-基)苯基]氨基}-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(氮杂环丁-3-基)苯基]氨基}-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(氮杂环丁-3-基)苯基]氨基}-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]乙腈;
2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]乙酰胺;
2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]-N-甲基乙酰胺;
2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]丙酰胺;
8-{[4-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(1-甲基氮杂环丁-3-基)苯基]氨基}-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8-{[4-(1-甲基氮杂环丁-3-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(1-甲基氮杂环丁-3-基)苯基]氨基}-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(1-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基)氨基]吡啶-3-腈;
6-[(1-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基)氨基]吡啶-3-甲酰胺;
8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-6-[(5-硝基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯基}氨基)-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-6-基]氨基}-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(1-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基)氨基]吡啶-3-甲酸乙酯;
6-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-({5-[2-(吗啉-4-基)乙基]吡啶-2-基}氨基)-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-氟-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
4-氟-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
4-氟-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
4-氟-6-(6-甲基吡啶-3-基)-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
4-氟-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[1-(2-羟基-3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(氮杂环丁-3-基)苯基]氨基}-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-{[4-(1-甲基氮杂环丁-3-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[1-(3-氟丙基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[1-(2-羟基乙基)氮杂环丁-3-基]苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[1-(2-甲磺酰基乙基)氮杂环丁-3-基]苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[6-(环丙基氨基)吡嗪-2-基]-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(1-乙酰基氮杂环丁-3-基)苯基]氨基}-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁-3-基]苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8-({4-[2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(6-甲基吡啶-3-基)-8-({4-[2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
3-[3-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}苯基)氮杂环丁-1-基]丙腈;
3-[4-(4-{[3-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}苯基)哌啶-1-基]丙腈;
8-({4-[1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[1-(2-乙氧基乙酰基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-8-({4-[1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[1-(2-氨基-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-4-基)-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-({4-[2-(哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-{4-[2-甲基-4-({3-[(5-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基}氨基)苯基]哌啶-1-基}乙酰胺;
8-({4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-6-[(5-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-{[4-(2-{八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}乙基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-({4-[2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基]苯基}氨基)-6-[(5-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-{[3-甲基-4-(1-丙基哌啶-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-({4-[4-(吗啉-4-基)环己基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-({4-[2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-[(3-甲基-4-{1-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]哌啶-4-基}苯基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]乙酸甲酯;
3-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]丙酰胺;
3-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]-N,N-二甲基丙酰胺;
6-[(5-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-{[4-(2-{八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}乙基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基]苯基}氨基)-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8-({4-[2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基]苯基}氨基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-6-[(5-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-[(5-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
3-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]丙酸甲酯;
3-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]-N-甲基丙酰胺;
6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-[(3-甲基-4-{1-[3-(吗啉-4-基)-3-氧代丙基]哌啶-4-基}苯基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
3-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]丙酸;
8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[4-(吗啉-4-基)环己基]苯基}氨基)-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-{1-[(2R)-2-甲氧基丙酰基]哌啶-4-基}-3-甲基苯基)氨基]-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-{1-[(2S)-2-甲氧基丙酰基]哌啶-4-基}-3-甲基苯基)氨基]-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
N-(2-甲氧基乙基)-4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}苯甲酰胺;
6-{[1-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺;
6-{[1-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-3-腈;
6-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-8-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-4-氟-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-4-氟-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-4-氟-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-4-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-4-氟-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-6-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-4-氟-6-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-6-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-{[1-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-3-甲酸;
8-({3-甲基-4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]苯基}氨基)-6-[(5-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-{[1-({3-甲基-4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]苯基}氨基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺;
6-{[1-({3-甲基-4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]苯基}氨基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-3-腈;
8-({3-甲基-4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]苯基}氨基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-{1-[(1-氨基环丙基)羰基]哌啶-4-基}-3-甲基苯基)氨基]-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[1-(3,3-二甲基丁基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(1-环戊基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]哌啶-4-基}-3-甲基苯基)氨基]-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
3-[3-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}苯基)吡咯烷-1-基]丙腈;
3-{4-[2-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}苯基)乙基]哌嗪-1-基}丙腈;
3-[4-(4-{[3-(2-氨基嘧啶-4-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]丙腈;
3-{4-[4-({3-[6-(环丙基氨基)吡嗪-2-基]-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基}氨基)-2-甲基苯基]哌啶-1-基}丙腈;
6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-({3-甲基-4-[1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
3-[4-(4-{[3-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]丙腈;
6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-({3-甲基-4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
3-[4-(4-{[3-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]丙腈;
8-({4-[1-(2,3-二羟基丙基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]-N,N-二甲基乙酰胺;
6-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-{[3-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
3-[4-(4-{[3-(5-氨基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]丙腈;
6-[(1-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基)氨基]吡啶-3-甲酰胺;
8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1H-吲唑-6-基}氨基)-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1H-吲唑-6-基}氨基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1H-吲唑-6-基}氨基)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-[(4-乙基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-[(4-丙基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-[(4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(1-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基)氨基]吡啶-3-磺酰胺;
8-({3-甲基-4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]苯基}氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-6-[(4-乙基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-{[1-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-4-甲酸;
6-[(4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基]-8-({4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-甲基嘧啶-5-基)-8-({4-[4-(吗啉-4-基)环己基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[1-(3-氟丙基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
3-[4-(2-甲基-4-{[3-(2-甲基嘧啶-5-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}苯基)哌啶-1-基]丙腈;
N-(2-甲氧基乙基)-4-{[3-(2-甲基嘧啶-5-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}苯甲酰胺;
6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-[(3-甲基-4-{1-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)羰基]哌啶-4-基}苯基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-({3-甲基-4-[1-(2-甲基丁酰基)哌啶-4-基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-({3-甲基-4-[1-(四氢呋喃-2-基甲基)哌啶-4-基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-{1-[(2,2-二氟环丙基)甲基]哌啶-4-基}-3-甲基苯基)氨基]-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[1-(2-氟乙基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-{[3-甲基-4-(1-丙酰基哌啶-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯甲酰胺;
N-{[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}苯甲酰胺;
6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-[(3-甲基-4-{1-[2-甲基-2-(甲基氨基)丙酰基]哌啶-4-基}苯基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[1-(2-乙氧基乙基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]-N,N-二甲基丙酰胺;
3-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]丁腈;
4-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]丁腈;
2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]-N-甲基丙酰胺;
6-[(4-乙基吡啶-2-基)氨基]-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-{[8-氧代-1-(丙-2-基氨基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-4-甲酸;
6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(4-氯吡啶-2-基)氨基]-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(4-氯吡啶-2-基)氨基]-8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-6-(噁烷-4-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-[(3-甲基-4-{1-[(四氢呋喃-3-基)羰基]哌啶-4-基}苯基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[1-(2-氯-3-甲氧基丙酰基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[1-(1-甲氧基丙-2-基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]-N-(丙-2-基)乙酰胺;
N-甲氧基-2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]-N-甲基乙酰胺;
4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺;
3-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]-2-甲基丙腈;
N-乙基-2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]乙酰胺;
N,N-二乙基-2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]乙酰胺;
6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-[(3-甲基-4-{1-[(吡咯烷-1-基)羰基]哌啶-4-基}苯基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-[(3-甲基-4-{1-[(2-氧代咪唑烷-1-基)羰基]哌啶-4-基}苯基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-[(3-甲基-4-{1-[(吗啉-4-基)羰基]哌啶-4-基}苯基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]丙酸甲酯;
8-({3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1H-吲唑-6-基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-[(4-甲氧基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-{[4-(羟基甲基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-6-(哌啶-4-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-6-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-乙酰基-8-({3-甲基-4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-{2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}苯基)氨基]-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-[(1-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基)氨基]吡啶-4-甲酸;
8-({4-[1-(2-羟基-3-甲基丁酰基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-{[4-(2-{八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基}乙基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-乙酰基-8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[1-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙酰基)哌啶-4-基]-3-甲基苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-[(4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[4-(吗啉-4-基)环己基]苯基}氨基)-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-甲基嘧啶-5-基)-8-({4-[4-(吗啉-4-基)环己基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-({4-[4-(吗啉-4-基)环己基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-乙氧基乙基)-8-({3-甲基-4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-{[3-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({3-甲基-4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]苯基}氨基)-6-丙基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-6-(四氢噻喃-4-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-(2-乙氧基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-(丙-1-烯-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]丙酸;
2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]丁酸甲酯;
2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]丁酸;
N-乙基-2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]丙酰胺;
N-环丙基-2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]丙酰胺;
N-(2-羟基乙基)-2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]丙酰胺;
N-(2-甲氧基乙基)-2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]丙酰胺;
2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-2-甲基苯基)哌啶-1-基]-N-甲基丁酰胺;
2-甲基-6,8-双[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(环丙基氨基)-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(环丙基氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(4-氯吡啶-2-基)氨基]-8-(环丙基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(环丙基氨基)-6-[(4-甲氧基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(1-{[1-(甲氧基甲基)环丙基]羰基}哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]吡啶-3-基}氨基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]吡啶-3-基}氨基)-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(5-氨基-6-甲基吡嗪-2-基)-8-({6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]吡啶-3-基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯基]氨基}-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({3-甲基-4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]苯基}氨基)-6-(丙-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-丙基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-(丙-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-乙酰基-8-{[3-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(1E)-1-(甲氧基亚氨基)乙基]-8-({3-甲基-4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(丁-2-基氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(丁-2-基氨基)-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(丁-2-基氨基)-6-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(1-羟基丙-2-基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(1-甲氧基丙-2-基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[(1R,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(3-甲基丁-2-基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(1-乙氧基乙基)-8-({3-甲基-4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(1E)-1-(甲氧基亚氨基)乙基]-8-{[3-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(环丙基氨基)-6-{[4-(羟基甲基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(环丙基氨基)-6-[(4-乙基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(环丙基氨基)-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-{[1-(环丙基氨基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺;
8-(环丙基氨基)-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(乙基氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(2-羟基乙基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(2-甲氧基乙基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-({[4-(吗啉-4-基)苯基]甲基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-{[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(丁基氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-甲基戊-2-基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-(吡咯烷-1-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[(1S,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-(吗啉-4-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-(四氢呋喃-3-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(1-羟基丙-2-基)氨基]-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-甲基戊-2-基)氨基]-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(1-甲氧基丙-2-基)氨基]-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[(1R,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(3-甲基丁-2-基)氨基]-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(吡啶-2-基氨基)-8-(吡咯烷-1-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[(1S,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(吗啉-4-基)-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(四氢呋喃-3-基氨基)-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(1-甲氧基丙-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(吡咯烷-1-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-{[(1S,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(丙-2-基氨基)-6-[(4-丙基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(1-苄基吡咯烷-3-基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-{[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(环丁基氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(2-羟基乙基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(2-甲氧基乙基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(3-羟基丙基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-[(哌啶-4-基甲基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(苄基氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(1-羟基丙-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(丙-2-基氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-{[(1R,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(4-氧代环己基)苯基]氨基}-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-{[8-氧代-1-(丙-2-基氨基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-3-腈;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(四氢呋喃-3-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-{[8-氧代-1-(丙-2-基氨基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-3-甲酰胺;
8-[(3-甲氧基丙基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[4-(二甲基氨基)环己基]苯基}氨基)-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(2S)-丁-2-基氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-{[2-(吡啶-3-基)乙基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(环丙基甲基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-{4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]环己基}苯基)氨基]-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(2S)-丁-2-基氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-{[2-(吡啶-3-基)乙基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(1-叔丁基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基]氨基}-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(环丙基甲基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(3-甲氧基丙基)氨基]-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(吡啶-2-基氨基)-8-{[2-(吡啶-3-基)乙基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-8-({4-[4-(吗啉-4-基)环己基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(5-氨基-6-甲基吡嗪-2-基)-8-({4-[4-(吗啉-4-基)环己基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-({4-[4-(吗啉-4-基)环己基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基)-8-({4-[4-(吗啉-4-基)环己基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-{[10-(2,2,2-三氟乙酰基)-10-氮杂三环[6.3.1.0^{2,7}]十二-2,4,6-三烯-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{10-氮杂三环[6.3.1.0^{2,7}]十二-2,4,6-三烯-4-基氨基}-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(嘧啶-5-基)-8-{[10-(2,2,2-三氟乙酰基)-10-氮杂三环[6.3.1.0^{2,7}]十二-2,4,6-三烯-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{10-氮杂三环[6.3.1.0^{2,7}]十二-2,4,6-三烯-4-基氨基}-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-(3-甲氧基丙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(3-甲氧基丙基)-8-({3-甲基-4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(3-甲氧基丙基)-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
(2E)-3-[1-({6-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]吡啶-3-基}氨基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]丙-2-烯酸;
8-[(2S)-丁-2-基氨基]-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(环丙基甲基)氨基]-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(环戊基氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-(噁烷-4-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[(2R)-1-羟基丙-2-基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(环戊基氨基)-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(噁烷-4-基氨基)-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基}-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[(2R)-1-羟基丙-2-基]氨基}-6-(吡啶-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]苯基}氨基)-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-8-[(3-甲基-4-{1-[(噁烷-4-基)羰基]哌啶-4-基}苯基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-{[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
4-氟-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
(2E)-3-(1-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基)丙-2-烯酸乙酯;
6-(2-乙氧基乙基)-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-羟基乙基)-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
3-(1-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基)丙酸乙酯;
8-{[4-(1-环丙基哌啶-4-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-{[4-(羟基甲基)吡啶-2-基]氨基}-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-{[8-氧代-1-(丙-2-基氨基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺;
8-[(2-甲基丁-2-基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(3-羟基丙基)-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(氮杂环丁-3-基氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-[(3R)-四氢呋喃-3-基氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-[(3S)-四氢呋喃-3-基氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-羟基环己基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-{[(2S)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[(2S)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(3S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(3R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(环丁基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(2-甲基丁-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-6-[(4-乙基吡啶-2-基)氨基]-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(4-氯吡啶-2-基)氨基]-2-乙基-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-(丙-2-基氨基)-6-[(4-丙基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-(丙-2-基氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-{[4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-甲基-8-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯基]氨基}-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基]苯基}氨基)-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
3-{4-[4-({7-甲基-3-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基}氨基)苯基]哌啶-1-基}丙腈;
2-(2-羟基乙基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-(2-甲氧基乙基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-2-[2-(吗啉-4-基)乙基]-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
N-乙基-2-{6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1-氧代-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基}乙酰胺;
2-(2-羟基乙基)-8-(丙-2-基氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-(2-甲氧基乙基)-8-(丙-2-基氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-[2-(吗啉-4-基)乙基]-8-(丙-2-基氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
N-乙基-2-[1-氧代-8-(丙-2-基氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]乙酰胺;
8-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基}-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[(1S,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-[(3S)-四氢呋喃-3-基氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基}-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[(1S,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-甲基-8-[(3S)-四氢呋喃-3-基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(3-羟基丙基)氨基]-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(环丁基氨基)-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-{[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-({4-[(吗啉-4-基)羰基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-({7-甲基-3-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基}氨基)苯甲酰胺;
8-[(4-甲磺酰基苯基)氨基]-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
3-({7-甲基-3-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基}氨基)苯-1-磺酰胺;
8-{[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]氨基}-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[3-(2-乙氧基乙氧基)苯基]氨基}-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-甲磺酰基苯基)氨基]-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[3-(2-乙氧基乙氧基)苯基]氨基}-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[4-(二甲基氨基)环己基]苯基}氨基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
3-[4-(2-甲基-4-{[3-(2-甲基嘧啶-5-基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}苯基)哌啶-1-基]-1$l^{6}-硫杂环丁烷-1,1-二酮;
8-({4-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)环己基]苯基}氨基)-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]苯基}氨基)-6-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-({4-[4-(二甲基氨基)环己基]苯基}氨基)-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-{[7-甲基-8-氧代-3-(吡嗪-2-基氨基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}苯甲酰胺;
3-{[7-甲基-8-氧代-3-(吡嗪-2-基氨基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}苯-1-磺酰胺;
8-{[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]氨基}-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-甲基-8-{[4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
N-甲基-4-({7-甲基-3-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基}氨基)苯甲酰胺;
N-甲基-4-{[7-甲基-8-氧代-3-(吡嗪-2-基氨基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}苯甲酰胺;
2-甲基-8-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯基]氨基}-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-甲基-8-({4-[1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基]苯基}氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-甲基-8-(丙-2-基氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-6-[(3-甲基吡嗪-2-基)氨基]-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(3-羟基丙基)氨基]-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-8-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(环丁基氨基)-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
N-甲基-4-({7-甲基-3-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基}氨基)苯-1-磺酰胺;
N-甲基-4-{[7-甲基-8-氧代-3-(吡嗪-2-基氨基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}苯-1-磺酰胺;
8-[(4-甲磺酰基苯基)氨基]-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(1S,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-[(3S)-四氢呋喃-3-基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-[(4-羟基环己基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(1S,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-[(3S)-四氢呋喃-3-基氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-[(4-羟基环己基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
4-({7-甲基-3-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基}氨基)-N-丙基苯甲酰胺;
8-[(4-甲氧基苯基)氨基]-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-甲氧基苯基)氨基]-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-乙基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-乙基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
3-({7-甲基-3-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基}氨基)苯甲酰胺;
8-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
4-{[7-甲基-8-氧代-3-(吡嗪-2-基氨基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-N-丙基苯甲酰胺;
2-(2-羟基乙基)-8-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-(2-羟基乙基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-[(3S)-四氢呋喃-3-基氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[(1S,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(3,4-二甲氧基苯基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-{[6-(噁烷-4-基)吡啶-3-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-(2-羟基乙基)-8-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[(1S,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-(2-羟基乙基)-8-[(3S)-四氢呋喃-3-基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-甲基-8-{[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
3-{[7-甲基-8-氧代-3-(吡嗪-2-基氨基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}苯甲酰胺;
4-{[7-甲基-8-氧代-3-(吡嗪-2-基氨基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}苯甲酰胺;
2-甲基-8-({4-[(吗啉-4-基)羰基]苯基}氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(4-氯吡啶-2-基)氨基]-8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-甲基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
N-乙基-4-({7-甲基-3-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基}氨基)苯甲酰胺;
N-乙基-4-{[7-甲基-8-氧代-3-(吡嗪-2-基氨基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}苯甲酰胺;
4-({3-[(4-氯吡啶-2-基)氨基]-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基}氨基)-N-乙基苯甲酰胺;
6-[(4-氯吡啶-2-基)氨基]-2-乙基-8-[(4-羟基环己基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(4-氯吡啶-2-基)氨基]-8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(4-氯吡啶-2-基)氨基]-8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-甲基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-[2-(二甲基氨基)乙基]-8-[(4-羟基环己基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-[2-(二甲基氨基)乙基]-8-[(4-羟基环己基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(4-氯吡啶-2-基)氨基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-8-[(4-羟基环己基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(3-甲磺酰基苯基)氨基]-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(3-甲磺酰基苯基)氨基]-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-[(4-羟基环己基)氨基]-6-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-6-[(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-[(4-羟基环己基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基}-6-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-6-[(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-[2-(二甲基氨基)乙基]-8-[(4-甲磺酰基苯基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-[2-(二甲基氨基)乙基]-8-[(4-甲磺酰基苯基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基}-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(环丙基氨基)-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(4-氯吡啶-2-基)氨基]-8-(环丙基氨基)-2-甲基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(5-氯-4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-(环丙基氨基)-2-甲基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(环丙基氨基)-6-[(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基]-2-甲基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(4-氯吡啶-2-基)氨基]-8-(环丁基氨基)-2-甲基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-6-[(4-氯吡啶-2-基)氨基]-2-甲基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-6-[(5-氯-4-甲基吡啶-2-基)氨基]-2-甲基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-6-[(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基]-2-甲基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(5-氯-4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-2-甲基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-甲基-8-{[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-6-(吡嗪-2-基氨基)-8-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(丙-2-基氨基)-6-{[4-(吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-甲基-8-(丙-2-基氨基)-6-{[4-(吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(2S)-1-羟基丁-2-基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基}-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(4-氯吡啶-2-基)氨基]-8-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基}-2-甲基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-(2-羟基乙基)-8-[(4-甲磺酰基苯基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-(2-羟基乙基)-8-[(4-甲磺酰基苯基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(1S,2S)-2-羟基环己基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(1S,2S)-2-羟基环己基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(1S,2R)-2-羟基环己基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(1S,2R)-2-羟基环己基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(4-氯吡啶-2-基)氨基]-2-甲基-8-{[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-({[(1S,3S)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-({[(1S,3S)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-({[(1R,3R)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-({[(1R,3R)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(4-氯吡啶-2-基)氨基]-2-乙基-8-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-(2-羟基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-8-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(4-氯吡啶-2-基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-8-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(4-苯基吡啶-2-基)氨基]-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]氨基}-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-甲基-6-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]氨基}-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(2S)-1-羟基丁-2-基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(2R)-1-羟基丁-2-基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(2R)-1-羟基丁-2-基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-(2-羟基乙基)-8-[(1-甲基环丁基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-(2-羟基乙基)-8-[(1-甲基环丁基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-({[(1R,3S)-3-羟基-3-甲基环戊基]甲基}氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-({[(1R,3S)-3-羟基-3-甲基环戊基]甲基}氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-({[(1S,3R)-3-羟基-3-甲基环戊基]甲基}氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-({[(1S,3R)-3-羟基-3-甲基环戊基]甲基}氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(1R,2S)-2-羟基环戊基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(1R,2S)-2-羟基环戊基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(1S,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(1S,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(1S,2S)-2-羟基环戊基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(1S,2S)-2-羟基环戊基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(1S,3R)-3-羟基环戊基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(1S,3R)-3-羟基环戊基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(1R,3S)-3-羟基环戊基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(1R,3S)-3-羟基环戊基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-6-({4-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲基]吡啶-2-基}氨基)-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-6-({4-[(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)甲基]吡啶-2-基}氨基)-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-({4-[(氧杂环丁-3-基氨基)甲基]吡啶-2-基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[6-(羟基甲基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-[(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-6-({5-氟-4-[(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)甲基]吡啶-2-基}氨基)-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-6-({5-氟-4-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲基]吡啶-2-基}氨基)-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-{[4-(2-氨基-1-羟基乙基)吡啶-2-基]氨基}-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-[8-(叔丁基氨基)-1-氧代-6-{[4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]乙酰胺;
2-{8-[(1-甲基环丙基)氨基]-1-氧代-6-{[4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基}乙酰胺;
8-(叔丁基氨基)-6-{[4-(二氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-6-[(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-(6-{[4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)吡啶-2-基]氨基}-8-[(1-甲基环丙基)氨基]-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基)乙酰胺;
8-(叔丁基氨基)-6-[(6-乙烯基嘧啶-4-基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-6-[(6-乙基嘧啶-4-基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-(6-{[6-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-8-[(1-甲基环丙基)氨基]-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基)乙酰胺;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-({6-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[6-(3-甲氧基丙基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-6-{[6-(环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-6-{[6-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)嘧啶-4-基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-6-[(6-环己基嘧啶-4-基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[6-(噁烷-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-6-({6-[(1E)-4-羟基丁-1-烯-1-基]嘧啶-4-基}氨基)-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-6-{[6-(4-羟基丁基)嘧啶-4-基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-6-{[6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-6-{[6-(3-羟基氮杂环丁-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[6-(4-氧代哌啶-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(6-乙酰基嘧啶-4-基)氨基]-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[6-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-({6-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-4-基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[6-(哌啶-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[6-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-({6-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-6-{[6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)嘧啶-4-基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-6-{[6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-6-[(6-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氧基}嘧啶-4-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-6-{[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[6-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-[(6-{[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-[(6-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}嘧啶-4-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-({6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]嘧啶-4-基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-6-({6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]嘧啶-4-基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-(2-羟基乙基)-8-({3-甲基-4-[(吗啉-4-基)羰基]苯基}氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-4-({7-甲基-3-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基}氨基)苯-1-磺酰胺;
N-(2-甲氧基乙基)-4-({7-甲基-3-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基}氨基)苯甲酰胺;
2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-({4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-甲基-5-({7-甲基-3-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基}氨基)苯-1-磺酰胺;
2-(2-羟基乙基)-8-[(2-甲基-2H-吲唑-6-基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(4-羟基环己基)氨基]-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-(2-羟基乙基)-8-[(2-甲基-2H-吲唑-5-基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-[8-(叔丁基氨基)-1-氧代-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]丙酰胺;
3-[8-(叔丁基氨基)-1-氧代-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]丙酰胺;
2-[8-(叔丁基氨基)-1-氧代-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]乙酰胺;
2-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]乙酰胺;
8-(叔丁基氨基)-2-(2,3-二羟基丙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]丙酰胺;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-4-氯-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]乙酸;
8-(叔丁基氨基)-2-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(2-环丙基丙-2-基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-4-甲基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-[8-(叔丁基氨基)-1-氧代-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]-2-甲基丙酰胺;
2-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]-2-甲基丙酰胺;
8-(叔丁基氨基)-2-[(2S)-2-羟基-2-苯基乙基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-{[1-(叔丁基氨基)-7-(2-羟基乙基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-4-甲酸;
2-{[1-(叔丁基氨基)-7-(2-羟基乙基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺;
2-{[1-(叔丁基氨基)-7-(2-羟基乙基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-4-甲酰胺;
2-{[1-(叔丁基氨基)-7-(2-羟基乙基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]吡啶-4-甲酰胺;
6-[(4-乙酰基吡啶-2-基)氨基]-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-({4-[(1E)-1-(羟基亚氨基)乙基]吡啶-2-基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-6-({4-[(1E)-1-{[2-(二甲基氨基)乙氧基]亚氨基}乙基]吡啶-2-基}氨基)-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-{[1-(叔丁基氨基)-7-(2-羟基乙基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}-N-[2-(1H-咪唑并l-4-基)乙基]吡啶-4-甲酰胺;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-[(4-{[3-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(1,2-噁唑-5-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-{[4-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-2-基]氨基}-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-(1,3-噻唑-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(羟基甲基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-[(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-({4-[(1E)-1-(甲氧基亚氨基)乙基]吡啶-2-基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-6-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-{[1-(叔丁基氨基)-7-(2-羟基乙基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-3-腈;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-[(4-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-6-{[4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-6-{[4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-8-[(1-甲基环丁基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[1-(羟基甲基)环丁基]氨基}-6-{[4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-8-[(1-甲基环丁基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-羟基环己基)氨基]-6-{[4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-2-(丙-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-{[4-(氨基甲基)吡啶-2-基]氨基}-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(3-羟基戊-3-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(1-羟基丙基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-{[4-(2-氨基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-{[4-(1-氨基乙基)吡啶-2-基]氨基}-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-({4-[(1R)-1-羟基乙基]吡啶-2-基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-({4-[(1S)-1-羟基乙基]吡啶-2-基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(1-羟基乙基)嘧啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[6-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-6-{[5-氟-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]氨基}-8-[(1-甲基环丁基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[6-氨基-5-(羟基甲基)吡啶-3-基]-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-(6-{[4-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]氨基}-8-[(1-甲基环丁基)氨基]-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基)乙酰胺;
2-(6-{[4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-8-[(1-甲基环丁基)氨基]-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基)乙酰胺;
2-(6-{[4-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]氨基}-8-[(1-甲基环丙基)氨基]-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基)乙酰胺;
2-(6-{[4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-8-[(1-甲基环丙基)氨基]-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基)乙酰胺;
2-[8-(叔丁基氨基)-6-{[4-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]氨基}-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]乙酰胺;
2-[8-(叔丁基氨基)-6-{[4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]乙酰胺;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[6-(1-羟基乙基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-6-{[5-氯-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-(2,3-二羟基丙基)-6-{[6-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-8-[(1-甲基环丙基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2,3-二羟基丙基)-6-{[6-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-{[6-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-(2,3-二羟基丙基)-6-{[6-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-8-[(1-甲基环丁基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-{[6-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-8-[(1-甲基环丁基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-6-{[6-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-2-(氧杂环丁-3-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-(嘧啶-4-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-(2-甲磺酰基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-甲磺酰基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-6-{[6-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-2-(2-甲磺酰基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-6-{[6-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(1,3-二羟基丙-2-基)-6-{[6-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(噁烷-4-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-氨基-6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-乙基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
N-[3-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-乙基-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]甲磺酰胺;
N-[7-乙基-8-氧代-3-(吡嗪-2-基氨基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]甲磺酰胺;
2-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-{[3-(羟基甲基)环丁基]氨基}-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]乙酰胺;
2-(8-{[3-(羟基甲基)环丁基]氨基}-1-氧代-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基)乙酰胺;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-乙基-8-{[3-(羟基甲基)环丁基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-乙基-8-{[(1R)-3-氟环戊基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(噁烷-4-基氨基)-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]乙酰胺;
2-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(噁烷-4-基氨基)-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]乙腈;
2-[8-(环戊基氨基)-1-氧代-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]乙酰胺;
2-[8-(环戊基氨基)-1-氧代-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]乙腈;
2-[8-(环丁基氨基)-1-氧代-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]乙酰胺;
8-(环丁基氨基)-2-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(环戊基氨基)-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]乙腈;
2-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(环戊基氨基)-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]乙酰胺;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(3,3-二氟环丁基)氨基]-2-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(3,3-二氟环丁基)氨基]-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]乙酰胺;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(环戊基氨基)-2-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(环戊基氨基)-2-{[3-(羟基甲基)氧杂环丁-3-基]甲基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(环戊基氨基)-2-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(环戊基氨基)-2-{[3-(羟基甲基)氧杂环丁-3-基]甲基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(3,3-二氟环丁基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(3,3-二氟环丁基)氨基]-2-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(环戊基氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(环丁基氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基]-8-(噁烷-4-基氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基]-8-(噁烷-4-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(噁烷-4-基氨基)-2-(氧杂环丁-3-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(环丁基氨基)-2-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(环丁基氨基)-2-(氧杂环丁-3-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基]-8-(氧杂环丁-3-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(环丁基氨基)-2-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(环戊基氨基)-2-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(环戊基氨基)-2-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(5-氯-4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-2-甲基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-[(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-6-(吡嗪-2-基氨基)-8-[(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-6-(吡嗪-2-基氨基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-[(4-羟基-2-甲基丁-2-基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-[(4-羟基-2-甲基丁-2-基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
4-氯-8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
4-氯-8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-[(4-氯吡啶-2-基)氨基]-8-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-2-甲基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[1-(羟基甲基)环戊基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[1-(羟基甲基)环戊基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(1S,3S)-3-(羟基甲基)环戊基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(1R,3R)-3-(羟基甲基)环戊基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(1R,3R)-3-(羟基甲基)环戊基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(1S,3R)-3-(羟基甲基)环戊基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(1S,3R)-3-(羟基甲基)环戊基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(1R,3S)-3-(羟基甲基)环戊基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(1R,3S)-3-(羟基甲基)环戊基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[1-(羟基甲基)环丙基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[1-(羟基甲基)环丙基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-羟基环己基)氨基]-6-[(4-羟基嘧啶-2-基)氨基]-2-甲基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-羟基环己基)氨基]-6-[(4-羟基嘧啶-2-基)氨基]-2-甲基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(环丁基氨基)-6-[(4-羟基嘧啶-2-基)氨基]-2-甲基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-氨基-2-乙基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-氨基-2-乙基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-氨基-2-乙基-6-[(4-羟基嘧啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
4-({3-[(4-羟基嘧啶-2-基)氨基]-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基}氨基)苯甲酰胺;
6-[(4-羟基嘧啶-2-基)氨基]-2-甲基-8-({4-[(吗啉-4-基)羰基]苯基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(2S)-1-羟基-3,3-二甲基丁-2-基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(2S)-1-羟基-3,3-二甲基丁-2-基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-2-乙基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-2-乙基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[1-(羟基甲基)环丁基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-氨基-2-(2-羟基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-氨基-2-(2-羟基乙基)-6-[(4-羟基嘧啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-氨基-2-(2-羟基乙基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(2,2-二甲基丙基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(2,2-二氟乙基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(2,2-二氟乙基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(环丙基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(环丙基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-2-(丙-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-2-(丙-2-基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-2-(丙-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(丙-2-基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-4-氯-2-(2-羟基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(环丙基氨基)-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-(2-羟基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-8-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-[(4-羟基嘧啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(1S,3S)-3-(羟基甲基)环戊基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-[(4-苯基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
4-{[7-乙基-8-氧代-3-(吡嗪-2-基氨基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺;
2-乙基-8-({4-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]苯基}氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-({4-[(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基]苯基}氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
4-({7-乙基-3-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基}氨基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺;
2-乙基-8-({4-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]苯基}氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-({4-[(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基]苯基}氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-5-氯-2-(2-羟基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-(2-羟基乙基)-8-[(1-甲基环丙基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(1-甲基环丙基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(吡啶-2-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(吡啶-4-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-({4-[4-(羟基甲基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-{[1-(叔丁基氨基)-7-(2-羟基乙基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-4-腈;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-({4-[3-(羟基甲基)哌啶-1-基]吡啶-2-基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-({4-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]吡啶-2-基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-[4-(2-{[1-(叔丁基氨基)-7-(2-羟基乙基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(1H-吲唑-6-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基]氨基}-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(3-甲基吡啶-4-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
1-(2-{[1-(叔丁基氨基)-7-(2-羟基乙基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酸;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(2-羟基乙基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-6-[(4-乙烯基吡啶-2-基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
1-(2-{[1-(叔丁基氨基)-7-(2-羟基乙基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-({4-[1-(羟基甲基)环丙基]吡啶-2-基}氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-(2-{[1-(叔丁基氨基)-7-(2-羟基乙基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-4-基)-2-甲基丙酸;
2-(2-{[1-(叔丁基氨基)-7-(2-羟基乙基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-4-基)-2-甲基丙酰胺;
8-(叔丁基氨基)-6-{[4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(1-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-(2-{[1-(叔丁基氨基)-7-(2-羟基乙基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}吡啶-4-基)-2-甲基丙腈;
8-(叔丁基氨基)-6-{[4-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-6-{[5-氟-4-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(1-甲氧基乙基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-{[1-(叔丁基氨基)-7-(2-羟基乙基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}-N′-羟基吡啶-4-羰酰亚胺;
8-(叔丁基氨基)-6-{[4-(1-羟基环丁基)吡啶-2-基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-6-{[4-(1,1-二氟-2-羟基乙基)吡啶-2-基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-6-{[4-(1-氟-2-羟基乙基)吡啶-2-基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-6-{[4-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-[8-(叔丁基氨基)-6-{[4-(羟基甲基)吡啶-2-基]氨基}-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]乙酸;
8-(叔丁基氨基)-6-{[5-氟-4-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-[8-(叔丁基氨基)-6-{[5-氟-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]氨基}-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]乙酰胺;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-{[1-(叔丁基氨基)-7-(2-羟基乙基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}-N-羟基吡啶-4-甲酰胺;
8-(叔丁基氨基)-6-{[4-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-2-基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-2-(1H-1,2,3-三唑-5-基甲基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(丙-2-炔-1-基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基甲基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2,3-二羟基丙基)-6-{[6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-[(6-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2,3-二羟基丙基)-6-{[6-(四氢呋喃-3-基甲氧基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
1-(6-{[1-(叔丁基氨基)-7-(2-羟基乙基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸;
1-(6-{[1-(叔丁基氨基)-7-(2-羟基乙基)-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯;
8-(叔丁基氨基)-2-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-6-{[6-(1H-吡唑-4-基氧基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2,3-二羟基丙基)-6-{[6-(四氢呋喃-2-基甲氧基)嘧啶-4-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-(2-羟基乙基)-8-(丙-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(2-甲基丁-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-(2-羟基乙基)-8-[(1-甲基环丁基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[1-(羟基甲基)环丁基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(2,2-二甲基丙基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(6-氨基吡啶-3-基)-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-(2-羟基乙基)-8-{[1-(羟基甲基)环丁基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-乙基-8-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-乙基-8-{[1-(羟基甲基)环丁基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-乙基-8-[(1-甲基环丁基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-(2-羟基乙基)-8-[(1-甲基环丁基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-(2-羟基乙基)-8-[(2-甲基丁-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-(2-羟基乙基)-8-(吡咯烷-1-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-(2-甲氧基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(2,2-二甲基丙基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-(2-羟基乙基)-8-{[(1S,3R)-3-(羟基甲基)环戊基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-乙基-8-{[(1S,3R)-3-(羟基甲基)环戊基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-丙基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-(3-羟基丙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基乙基)-6-[2-(甲基氨基)嘧啶-5-基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-(2-羟基乙基)-8-[(2-甲基丁-2-基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-(噁烷-4-基甲基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-(4-羟基丁基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-(氧杂环丁-3-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-(1,3-二羟基丙-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-{[3-(羟基甲基)氧杂环丁-3-基]甲基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-{[2-(4-氟苯基)丙-2-基]氨基}-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基丙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-(2-羟基-2-甲基丙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-(2,3-二羟基丙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(1-甲基环丁基)氨基]-2-(噁烷-4-基甲基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(1-甲基环丁基)氨基]-2-(氧杂环丁-3-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(1-甲基环丁基)氨基]-2-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-{[3-(羟基甲基)氧杂环丁-3-基]甲基}-8-[(1-甲基环丁基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(1S,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(1R,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(1R,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(1R,2S)-2-(羟基甲基)环戊基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(1R,2S)-2-(羟基甲基)环戊基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-羟基环己基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-2-(丙-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-(丙-2-基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(1S,3S)-3-羟基环戊基]氨基}-6-[(4-甲基吡丈2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(1S,3S)-3-羟基环戊基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-(3-羟基丙基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-(3-羟基丙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-[(4-羟基环己基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-[(4-羟基-4-甲基环己基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-[(4-羟基-4-甲基环己基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-[(4-羟基-4-甲基环己基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-[(4-羟基-4-甲基环己基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-[(4-甲基环己-3-烯-1-基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-[(4-甲基环己-3-烯-1-基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(1S,2S)-2-羟基环戊基]氨基}-6-[(4-羟基嘧啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(1S,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-6-[(4-羟基嘧啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(1R,3S)-3-羟基环戊基]氨基}-6-[(4-羟基嘧啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-({[(1R,3R)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-6-[(4-羟基嘧啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(1R,3R)-3-羟基环戊基]氨基}-6-[(4-羟基嘧啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(1S,3R)-3-羟基环戊基]氨基}-6-[(4-羟基嘧啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(2R)-1-羟基丙-2-基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(2R)-1-羟基丙-2-基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-羟基环己基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-2-(丙-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-(丙-2-基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-2-(丙-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基}-2-(丙-2-基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-{[(3R)-6-氧代哌啶-3-基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-{[(3R)-6-氧代哌啶-3-基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
3-({7-乙基-3-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基}氨基)-1$l^{6}-四氢噻吩-1,1-二酮;
3-{[7-乙基-8-氧代-3-(吡嗪-2-基氨基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-1$l^{6}-四氢噻吩-1,1-二酮;
2-乙基-8-[(3-羟基环己基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-[(3-羟基环己基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
3-{[7-(2-羟基乙基)-3-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-8-氧代-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-1$l^{6}-四氢噻吩-1,1-二酮;
3-{[7-(2-羟基乙基)-8-氧代-3-(吡嗪-2-基氨基)-7,8-二氢-2,7-萘啶-1-基]氨基}-1$l^{6}-四氢噻吩-1,1-二酮;
8-[(4-羟基环己基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[(1S,3R)-3-羟基环戊基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-2-(丙-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[(1S,3R)-3-羟基环戊基]氨基}-2-(丙-2-基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[(1S,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-2-(丙-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[(1S,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-2-(丙-2-基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-羟基环己基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-(2-甲磺酰基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[(1S,3R)-3-(羟基甲基)环戊基]氨基}-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[(1S,3R)-3-(羟基甲基)环戊基]氨基}-2-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[(1S,3R)-3-(羟基甲基)环戊基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-2-(丙-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[(1S,3R)-3-(羟基甲基)环戊基]氨基}-2-(丙-2-基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-[(4-hydrogenio-4-羟基环己基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-[(4-hydrogenio-4-羟基环己基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-乙基-8-[(4-hydrogenio-4-羟基环己基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-羟基环己基)氨基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-2-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-[2-(吗啉-4-基)乙基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-2-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基}-2-[2-(吗啉-4-基)乙基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-2-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-[2-(吗啉-4-基)乙基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-(2-氟乙基)-8-[(4-羟基环己基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-(2-氟乙基)-8-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-氟乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
3-{8-[(4-羟基环己基)氨基]-1-氧代-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基}丙腈;
3-(8-{[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基}-1-氧代-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基)丙腈;
3-[8-(叔丁基氨基)-1-氧代-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]丙腈;
8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-(2-甲氧基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2-甲氧基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-(氧杂环丁-3-基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
3-{8-[(4-羟基环己基)氨基]-1-氧代-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基}-1$l^{6}-硫杂环丁烷-1,1-二酮;
8-(叔丁基氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-2-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-羟基环己基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-2-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(氧杂环丁-3-基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
3-[8-(叔丁基氨基)-1-氧代-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-2-基]-1$l^{6}-硫杂环丁烷-1,1-二酮;
8-(叔丁基氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-2-(吡啶-4-基甲基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-2-(吡啶-3-基甲基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-2-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
2-(2,2-二氟乙基)-8-[(4-羟基环己基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(2,2-二氟乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-羟基环己基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-2-(吡啶-4-基甲基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-[(4-羟基环己基)氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-甲基-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-(丙-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-[(4-羟基环己基)氨基]-2-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-{[(1S,3R)-3-(羟基甲基)环戊基]氨基}-2-(丙-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-{[(1S,3R)-3-羟基环戊基]氨基}-2-(丙-2-基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-乙基-8-[(4-羟基环己基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(叔丁基氨基)-2-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
8-(叔丁基氨基)-2-(3-羟基丙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(环丙基氨基)-2-(2-羟基乙基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-(2-羟基乙基)-8-[(1-甲基环丙基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-乙基-8-[(4-羟基-2-甲基丁-2-基)氨基]-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮;
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-乙基-8-{[1-(羟基甲基)环丙基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮,和
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-乙基-8-{[(1S,3R)-3-羟基环戊基]氨基}-1,2-二氢-2,7-萘啶-1-酮。
30.用于治疗Syk激酶介导的疾病的药物组合物,其包含治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物和可药用赋形剂。
31.用于治疗Syk激酶介导的疾病的药物,其中所述药物包含治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物。
32.权利要求1的式(I)化合物在制备用于治疗在需要其的个体中Syk激酶介导的疾病的药物中的用途。
33.用于抑制Syk激酶的方法,其包括对需要其的系统或个体施用治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物。
34.用于治疗Syk-介导的疾病的方法,其包括对需要其的个体施用治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物。
35.权利要求36的方法,其中所述疾病是炎性疾病、变应性疾病、细胞增殖性疾病、自身免疫性疾病或血细胞减少症。
36.权利要求37的方法,其中所述疾病是变应性哮喘、变异性鼻炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、狼疮、系统性红斑狼疮、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、贫血、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、血小板减少症、粒细胞减少症、pancytoia或原发性血小板减少性紫癜。
37.用于药物治疗方法中的化合物,其中所述的药物治疗方法是用于治疗Syk激酶介导的疾病,其中所述疾病选自变应性哮喘、变应性鼻炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、狼疮、系统性红斑狼疮、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、贫血、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、血小板减少症、粒细胞减少症、pancytoia或原发性血小板减少性紫癜,并且其中所述化合物是权利要求1的式(I)化合物。
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