TW201105669A - Compounds and compositions as Syk kinase inhibitors - Google Patents

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Bei Chen
Qiang Ding
Xue-Shi Hao
Xiao-Hui He
Songchun Jiang
qi-hui Jin
Yun-Ho Jin
Hong Liu
ya-hua Liu
Barun Okram
Tetsuo Uno
Xu Wu
Kun-Yong Yang
Xuefeng Zhu
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Description

201105669 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於蛋白質激酶抑制劑，及使用此種化合物之 方法。 【先前技術】
蛋白質激酶(PK)為具有高度地保守結構與催化功能之結 構上相關磷醯基轉移酶之一個大組合。蛋白質激酶為訊阜、 轉導途徑之酵素成份，其會催化末端磷酸鹽自Ατρ之轉移 至蛋白質之酪胺酸、絲胺酸及/或蘇胺酸殘基之羥基，且係 因此藉由其所磷酸化之受質被分類為數個族群：蛋白質酪 胺酸激酶(PTK)與蛋白質絲胺酸/蘇胺酸激酶。
蛋白質激酶係在控制細胞生長與分化上扮演一個關鍵角 色，且係負責控制極多種細胞訊息轉導過程，其中蛋白質 激酶為導致生長因子與細胞活素生產之細胞訊息之主要介 體。正常或突變蛋白質激酶之過度表現或不適當表現係在 許多疾病與病症之發展上扮演—個重要^，該疾病與病 症包括中樞神經系統病症，譬如阿耳滋海默氏症，炎性; 症’譬如關節炎’骨質疾病，譬如骨質疏鬆症，代謝病症 譬如糖尿病’血管增生病症’譬如血管生成，自身免疫; 病’譬如風濕性關節炎，眼部疾病、心血管疾病、動脈彳 瘤硬化、癌症、金检形成Λ it rK rf- 往办珉牛皮癬、再狹窄、精神分裂症 疼痛感覺、移植排斥，及傳毕+ 寻木性疾病，譬如病毒與真菌名 染。 蛋白 質-酪胺酸激酶之實例包括但 不限於 Irk、IGFR-1、 149359-1 201105669
Zap-70、Bmx、Btk、CHK (Csk 同系激酶）、CSK (C-末端 Src 激 酶）、Itk_l、Src(c-Src、Lyn、Fyn、Lck ' Hck、Yes、Blk ' Fgr 及 Frk)、Syk、Tec、Txk/Rlk、AW、EGFR(EGFR-l/ErbB-l、ErbB-2/ NEU/HER-2、ErbB-3 及 ErbB-4)、FAK、FGF1R (亦為 FGFR1 或 FGR-1)、FGF2R (亦為 FGR-2)、MET (亦為 Met-I 或 c-MET)、PDGFR (.a.與./3.)、Tie-1、Tie-2 (亦為 Tek-1 或 Tek)、VEGFR1 (亦為 FLT-1)、VEGFR2 (亦為 KDR)、FLT-3 ' FLT-4、c-KIT、JAK1、JAK2、 JAK3、TYK2、LOK、RET、TRKA、PYK2、ALK (淋巴退變 瘤激酶）、EPHA (1-8)、EPHB (1-6)、RON、Fes、Fer 或 EPHB4 (亦 為 EPHB4-1)。 蛋白質-絲胺酸/蘇胺酸激酶之實例包括但不限於Ark、 ATM (1-3)、CamK (1-IV)、CamKK、Chkl 與 2 (查核點激酶）、 CKI、CK2、Erk、IKK-I (亦為 IKK- α 或 CHUK)、IKK-2 (亦為11-/3)、Ilk、Jnk(l-3)、LimK(l 與 2)、MLK3Raf(A、Β 及 C)、CDK (1-10)、PKC (包括所有 PKC 亞型）、Plk (1-3)、NIK、Pak (1-3)、 PDK1、PKR、RhoK、RIP、RIP-2、GSK3 (.a 與./9.)、PKA、P38、 Erk (1-3)、PKB (包括所有 PKB 亞型）（亦為 AKT-1、AKT-2、AKT-3 或 AKT3-1)、IRAKI、FRK、SGK、TAK1 或 Tpl-2(亦為 COT)。 【發明内容】 本文中所提供者係為可作為Syk激酶抑制劑使用之化合 物及其醫藥組合物。 於一方面，本文中所提供者為具有式（I)結構之化合物， 及其藥學上可接受之鹽、藥學上可接受之溶劑合物（例如水 合物）、N-氧化物衍生物、個別立體異構物及立體異構物之 149359-1 201105669 混合物：
其中：
Rl^_跑7,含有1至2個獨立選自N、0及S之雜原子之料 員雜環烧基，或被⑴個獨立選自經基與經基-Cl_C6^ 土之取代基取代之含有丨至2個獨立選自N、〇及$之雜原 子之4-8員雜環烷基； R2係選自-NR8Ri〇、R"、_c(〇)Rl2、_(cr12r12)广、_cr12 = NOR 、q-Q烷基、C2_C6烯烴、苯基、&芳基、&芳 基、含有1至3個獨立選自N、〇及3之雜原子之5,6,9, ι〇 或14員雜芳基及含有1至2個獨立選自N'〇&S2雜原子 之4-8員雜環烷基， ◎或R2係選自CKC6烷基、c2-C6烯烴、苯基、c10芳基、C14芳 基、含有1至3個獨立選自N、〇及s之雜原子之5, 6, 9, 1〇 或14員雜芳基及含有丨至2個獨立選自N、〇&Si雜原子 之4-8員雜環烷基’其每一個係被1至3個取代基取代，取 代基獨立選自-OR1 2、_0Rl Q、_C(〇)〇Rl 2、_C(〇)Rl 0、_N(Rl 2 )2、 _(CR12R12)nRM、_Ci_C6 烷基及羥基 _Ci_C6 烷基； R4為Η、烷基、氘化Cl_c6烷基、_Cd3、Cl_c6_烷基、 C2-C6 烯烴、羥基 _Cl_C6烷基、r15、_(CR27R27)卜6Rl4 ' -(CR27R2 7)(CR2 7R2 5)r11_(cr27r27)(Cr27r25)r25_C(r2 7r25_ 149359-1 201105669 R25)或-(CR27R27)nRU ; 各R3與各R5係獨立選自H、_素及烷基； R6為 Η、苯基、C10 芳基、ρ ^ « r i〇万丞匕14方基、烷基、C3_C8環烷 基、R15、-S(0)2R13、_(CRl2pl2、 ol 0 人士 , R 、含有1至3個獨立 選自N、0及3之雜原子之5,6,9,10或14員雜芳基或含有i 至2個獨立選自N、〇及s之雜原子之‘8員雜環烷基， 或R6為苯基、Cl〇芳基、Ci4芳基、Ci_C6烧基、C3_C8環烧基、 含有1至3個獨立選自N、〇及s之雜原子之5, 6, 9, 1〇或14 員雜芳基或含有1至2個獨立選自N、0及8之雜原子之 4-8員雜環烧基，其每一個係被丨至3個取代基取代，取代 基獨立選自鹵素、羥基、_Cl_c6烷基、_Ci_c6鹵烷基、氘、 經基 A -C6 烷基、-〇Rl 2、Rl 0、Rl 5 ' _c(〇)Rl 0、_c(〇)Rl i、 -CXCORU、_C(0)R13、_c(〇)r15、_(CRl2Rl2)nRl4、_(cr12r12^_ R10、-(CR12Ri2)nC(0)Rl3、_(CRl2Rl2)nRl5、_(CRl2Rl2)n_ C(0)Ri〇、6Rl4、_〇(CRl2Rl2)nRl0、_(CRl2Rl2)n_ c(〇)n(r12)2、-ccomr^xcrur^u14、-c(r12r12ri4)、 -(CR12Ri2)nRll、_c(〇)(CRl2Rl2)i6Rl4、_c(〇)c(Rl2Rl2Rl4)、 -NR12R12 ' _s(〇)2Nr12(cr12r12)i 6r14、_s(〇)2Nr12r12、 -8(0)2^2 , c(0)C(R12R14)(C(R12R12))nR14 ^ -(CR12 R12 )n C(〇)-〇Rl2、-C(0)N(R12)(CR12R12)nRn、-(CR12R12)nC(0)R14、 -(CR1 2 Rl 2 )n c(Rl 2 R1 4 )(C(Rl 2 Rl 2 ))n Rl 4 及 _(CRl 2 R1 2 )n c(〇)NRl 2 _ (CR12R12V6Ri4 ; R7為 烷基； R8為H或（^-(：6烷基； 149359-1 -6- 201105669 R為苯基、C10芳基、Cm芳基、含有&個獨立選自n、 〇及3之雜原子之5,6,9，1〇或14員雜芳基、含有13個^雜 原子之56員雜^基之N-氧化物、含有1至2個獨立選自 N、Ο及S之雜原子之4_8員雜環烷基、c3-C8環烷基或 或R1Q為苯基、C10芳基、Cm芳基、含有】至3個獨立選自N、 ◦及呂之雜原子之^⑺或^員雜芳基〜含有“個^雜 ❹ 原子之5_6員雜芳基之N-氧化物、含有1至2個獨立選自 N ' Ο及S之雜原子之4-8員雜環烷基或c3-c8環烷基，其 每一個係被1至3個取代基取代’取代基獨立選自鹵素、 备基、-N02、-CN、-C! -C6 烧基、-C2 -C6 烯烴、-C! -C6 鹵院 基、羥基-Cj! -C：6烷基、被1至6個氘取代之羥基-C6烷 基、螺連接之(：3-(：8環烷基、C3-C8環烷基、R15、Rl 1、_〇R12、 -OR11、-C(0)R12、-C(0)0R12、-C(0)Ru、-C(0)R15、-N(R12)2、 -C(0)N(R12R12) ^ -C^NCR12 XOR12) ' -(CR12 R12 )n C^NiR12 -❹ R12)、-(CR12 R12 )n CCCOOR12、-CXR12 R12 R14)、-(CR12 R12 )n R14、 -0(CR12R12)hRM、_〇(CR12R12)nRll、气况心 6r14、 -(CR12^2)^(0)1^12^12^2^.^14 > -C(0)NR27(CR12R12)n-R11 、 -(CR12R12)nC(0)NR120R12 、 -(CR12R12)nC(R12R14)- (C(R12R12))nRi4 . -(CR12R12)nRn ^ -(CR12R12)nC(0)Rn ' -(CR12 R12 )n C^CCR12 R12)!. 6 R14 ' -C(0)C(R12 R14 )(0(Κ! 2 R12 ))n -R14、-C(R12R25R13)、-C(R12R25)(CR12R12)nR14、-CR12=CR12· (CR12R12)nRi4 , -CR27=N-OR27 ' -C(N(R27)2)=N-OR27 ' -CR27 = N-CKCR12 Ri2 )卜 6 R”、-C^OXCR12 R12 )卜 6 R14 及-QCOQR12 R12 - 149359-1 -Ί - 201105669 R14)； R為本基。芳基、Ci4芳基、含有個獨立選自N、 〇及8之雜原子之5,6,91〇或14員雜芳基^環燒 含有1至2個獨立選自N、〇及S之雜原子之4_8員雜^院 基， 70 或R為表基、C1()芳基、c14芳基、含有1至4個獨立選 咖之雜原子之⑻，寒_基、C3•㈣自^ 含有1至2個獨立選自N、〇及3之雜原子之4_8員雜環烷 基，其每一個係被1至3個取代基取代，取代基獨立選自 鹵素、羥基、-q-C：6烷基、鹵基取代之Ci_c6烷基、c3_c8 環烧基、羥基_Cl_C6烷基及_(CR12R12)nR14 ; 各R12係獨立選自Η、Cl-C：6烷基、羥基-Cl_C6烷基及c3_Cp^ 烷基，或各Ri2係獨立為^—仏烷基，其和彼等所連接之n 一起形成雜環烷基； R13為Η、q -C6烷基、鹵基取代之q _c6烷基或含有丨至2個 獨立選自N、〇及s之雜原子之4-8員雜環烧基； R14 為 Ή、鹵素、羥基、羥基 _Ci _c6 烷基、Rl 3、_〇Rl 3、_〇Rl 2、 -0(CR12Rl2)n〇R13、_c(〇)R13、_N(R12)2、_NRl2〇Rl3、_CN、 -C(0)N(R12)2、_s(0)2R13、-(CR12R12)n〇Ri3、_C(0)Rio、 -0C(0)R13 > -C(0)0R13 ^ -S(0)2 N(R! 2 )2 ' -N(R! 2 R10) > ^(R12 R11) 、-(CR12Rl2)nN(R12)2、_NR12C(〇)(R12)、_(CR12R12)nR13、 -N(R12)C(〇)(CR12R12)n〇R13、-N(R12)(CR12R12)n〇R13、-N(R12)-(CR12R12)nRi〇、_c(〇)N(R12)2、_N(R12)C(0)R13、-N(R12)C(0)-OR13、-(CR12R12)nR10 及 Ri5 ; 149359-1 201105669
R20為Η、烷基 楚基-C1_C6烷基、-(CR12R12)16RM 或 Ο -(CRl2R12)nC(〇)R13 ； R2 5為Η、羥基、_Ci -C6烷基、-Ci -c6鹵烷基 或-(CR12Ri2)nRi4 ; R2 6為Η、鹵素或c! -C6烷基； 各R27係獨立選自11或（：1七6烷基，且 各π係獨立為0,12,3,4,5或6。 在此種式(I)化合物之某些具體實施例中，r^_nr6r7。 在此種式(I)化合物之其他具體實施例中，。 “在河文所提及式(I)化合物之某些具體實施例中，r^h、 苯基、c】-c6 炫基、c3 -c8 環院基、R15、_s(〇)2 RI3、_(CRl 2 Rl 2)“ · 尺^含有⑴個獨立選㈣^及^雜原子之认㈣或 Η員雜芳基或含有〗至2個獨立選自N、〇&s之雜原子之 4-8員雜環烷基’且各!!係獨立為m3或4，而在前文所提 及式（I)化合物之其他具體實施例中，R6為苯基、q _C6烷 基、q-C：8環烷基、含有1至3個獨立選自n、〇aS2雜原子 之5, 6, 9,〗0或14員雜芳基或含有〗至2個獨立選自n、〇及s 149359-1 201105669 之雜原子之4-8員雜環烷基，其每一個係被丨至3個取代基取 代，取代基獨立選自_素、羥基、_Ci %烷基、%鹵烷 基、氘、羥基-C! -C6 烷基、_〇Ri 2、Ri 〇、Rl 5、_c(〇)Rl 〇、_c(〇)Rl i、 -C(0)R1 2 ^ -CCOjR1 3 , _C(〇)Rl 5 . _(CR1 2 R1 2 )n R1 4 . _(CR1 2 R1 2 )n Rl 0 ^ -(CR12R12)nC(0)R13、_(CR12R12)nRl5、_(CRl2Rl2)nC(〇)Rl〇、 -〇(CR R 、_〇(CRl2Rl2)nRlG、（CRl2Rl2)nC(〇)N(Rl2)2、 -C(0)N(R12)(Q112R12)hR14、_c(r12r12r14)、_(CRl2Rl2)nRll、 -C(〇)(CRl2Rl2)卜6R14、-C(0)C(R12R12R14)、擺12尺12、_s(〇)2_ NRl2(CRl2Rl2)HR14、-S(0)2NR12Ri2、_s(〇)2Rl2、-(CRl2Rl2)n_ C(〇)OR^ ^ C(0)C(Ri2Ri4)(c(Rl2Rl2))nRl4 ^ .C(〇)N(Ri2)(CRl2. R12)nRU ' -(CR12Rl2)nC(〇)R14 , -(CR1 R12))nR14 及-(CRi2Rl2)nC(〇)NRl2(CRl2Rl2)i 6r14，且各n係獨 立為0，1，2，3或4。 在則文所提及式（I)化合物之某些具體實施例中，R6為 η 苯基、C1 -C6 烷基、c3 -C8 環烷基、R15 ' _s(〇)2 Rl 3、 (CR R )b6R10、含有1至3個獨立選自N、〇&s之雜原子 之5,6或9員雜芳基或含有丨至2個獨立選自n、〇及s之雜原 子之4_8員雜環烷基’且各n係獨立為0, 1, 2, 3或4，而在其他 具體實施例中，R6為苯基、μ烷基、C3_c8環烷基、含有 1至3個獨立選自N、〇&s之雜原子之5,6或9員雜芳基或含 有1至2個獨立選自N、〇及s之雜原子之4_8員雜環烷基， 個係視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自 齒素輕基、-Ci -C6烷基、-Ci -C6 _烷基、氘、羥基_Ci _c6 烷基-ORU、R1。、Rl5、_c(〇)Rl。、_c(〇)Rll、_(cr12r12)i 6Rl4、 149359-1 201105669 -(CR12R12)nR10 、-(CR121^2)^(0)1113 、-(CR12R12)nR15 、 -(CR12R12)nC(0)R10、-0(CR12R12)nR14 ' -0(CR12R12)nR10、 -(CR12R12)nC(0)N(R12)2、-C(0)N(R12)(CR12R12)b6R14、-(CR12-R12)nRu、-NR12R12、-S(0)2NR12(CR12R12)HR14、-S(0)2NR12-R12、-S(0)2R12、_(CR12R12)nC(0)NR12(CR12R12)HR14&-C(0)-N(R12)(CR12R12)nRn，且各 n 係獨立為 0,1，2,3 或4。
在前文所提及式⑴化合物之某些具體實施例中，R6為
(R17)〇-3
-(R17)〇-3
/^(R】7)〇-3 (R17), '0-2 -(R17)( 丨0-2 ^
(R17)〇-i N 'r20
'0-3 /~^>-(Rl7)〇-3 N
(R17), -N. (R'7)〇-2 0-3
其中
(R17),
-R20 0-3 (R17)〇-2 各R17係獨立選自鹵素、羥基、-CVC6烷基、-(VC6鹵烷基、 氘、羥基-C! -C6 烷基、-OR12、R10、R15、-CCCOR10、-CCCOR11、 -(CR12R12)nR14 ' -(CR12R12)nR10 ' -(CRl2R12)nC(0)R^ ' -(CR12R12)nR15、-(CR12R12)nC(0)R10、-0(CR12R12)hR14、 149359-1 -11 - 201105669 -0(CR1 2 Rl 2 )n R1 0 ^ _(CRl 2 Rl 2 )n C(〇)N(Ri 2 )2 . .C(〇)N(Rl 2 )(CRl 2 . R12)卜6R14、_(CR12R12)nR"、-NRi2Rl2、_s(〇)2NRl2(CRl2_ R12 )i - 6 R14 > -S(0)2 NR12 R1-S(0)2 Rl 2 . _(CRi 2 Ri 2 )n C(〇)NRl 2 _ (CRl 2 R12)卜 6 R14 及-QOMR12 XCR12 R12 )n Ri 1 ; R2G為 H、-CVq烷基、羥基-q-Q烷基或-(CR12R12)nRi。，且 各n係獨立為〇>l52,3或4。 在鈾文所提及式（I)化合物之某些具體實施例中，R6為
Ci -C：6院基或被丨至3個取代基取代之Ci _C6烷基，取代基獨立 選自_素、羥基、Cl-c6烷基、Cl-c6i烷基、羥基_Ci_C6烷 基、-R10、-OR12、_〇(CRl2Rl2)n〇Rl3、_c(〇)Rl3、_N(Rl2)2、 -NRl2〇Rl3、-CN、-C(0)N(R12)2、-S(0)2R13&RI3。 在前文所提及式（I)化合物之某些具體實施例中，Ri為含 有1至2個獨立選自n、Ο及S之雜原子之4-8員雜環烷基， 或被1至3個獨立選自羥基與羥基_Ci _C6烷基之取代基取代 之含有1至2個獨立選自N、0及S之雜原子之4-8員雜環烷 基。 在前文所提及式（I)化合物之某些具體實施例中，Ri係選 自 及 ，其 中各R16係獨立選自羥基與羥基_Cl_C6烷基。 在前文所提及式（I)化合物之某些具體實施例中，R2為 R15、-C(0)R12、-(CR12R12)nR14、_CR12=NOR12、CVQ 烷基、
CyC6烯烴，被1至3個取代基取代之(^-(：6烷基，取代基獨立 選自-OR12、_〇Ri〇、·〇ρ)〇κΐ2、_c(〇)Rl。、-N(Rl2)2、 149359-1 •12- 201105669 -(CR12R12)nRi4、-Cl_C6烷基及羥基_Ci_C6烷基，或被1至3個 取代基取代之C2-C6烯烴’取代基獨立選自-OR12、-OR10、 -C(0)0R12、_c(0)R10、-N(R12)2、_(CR12R12)nR14、-CrQ 烷基 及羥基-CVC6烷基。 在前文所提及式（I)化合物之某些具體實施例中，R2係選 自苯基、含有1至3個N雜原子之5, 6或9員雜芳基及含有1 Ο
至2個獨立選自Ν、Ο及S之雜原子之4-8員雜環烷基，且各 η係獨立為〇, 1，2, 3或4，而在其他具體實施例中，R2係選自 苯基、含有1至3個N雜原子之5, 6或9員雜芳基及含有丨至2 個獨立選自N、0及S之雜原子之4-8員雜環烷基，其每一個 係被1至3個取代基取代.’取代基獨立選自-0^ 2、〇、 -C_Ri2、-C(0)R1〇、婦12)2、·(αι12]ι12)ηΐι14、（a烷基 及羥基-Ci-C：6烷基，且各η係獨立為〇,丨，2,3或4。 在月il文所提及式（I)化合物之某些具體實施例中，r2係選灯、4〇(R'H(R〜 =5^(r、2 丨 ’
.NH ir(R1V 5-^v, 4<3(r%
-(R18)〇-2 - (R% 、R2i 或 ’其中各尺18係獨立選自-ORi2、-OR10、 -c 講(咖。、娜12)2、.(CRl2Rl2)nRi4'_CiC6 烧基 及經基_Cl &烧基；各R12係獨立選自Η、.C「賊基及c3_C8 環烧基；R“ 為.OR”，r21為 H、％烧基、_(cr12ru4 149359-1 •13· 201105669 或羥基-Cl七6烷基，且各η係獨立為〇, 1，2, 3或4。 在則文所提及式（I)化合物之某些具體實 ^/=jv(r,8)- 4^^(r18)o·3 ; /n=^(r\ L i係選
4(7(R，V ’其中各R18係獨立選自_0R12 ' _〇Rl〇、 -C(0)0R12、_C(〇)Rl〇、_N(Rl2)2、_(CRl2Rl2)nRl4、七广Q 烷基 及經基-Ci -C6烷基’且各n係獨立為0,1，2, 3或4。 在則文所提及式（I)化合物之某些具體實施例中，R2為 _NR8ri〇 0 ‘、’、 在如文所提及式（I)化合物之某些具體實施例中，Rl 〇為笨 基、含有1至3個N雜原子之5, 6或9員雜芳基、含有“個^^ 雜原子之5-6員雜芳基之N-氧化物、含有丄至2個獨立選自 N、0及S之雜原子之4-8員雜環烷基、c^c：8環烷基或 -(CR12Ri2)nRii，而在其他具體實施例中，Rl0為苯基、含有 1至3個N雜原子之5, 6或9員雜芳基、含有1_3個N雜原子之 5-6員雜芳基之N-氧化物、含有1至2個獨立選自n、〇及s 之雜原子之4-8員雜環烷基' Cg-C：8環烷基，其每一個係被1 至3個取代基取代’取代基獨立選自鹵素、經基、_nq2、_cn、 -Ci -C6烧基、-C2 -C6烯烴、-C6鹵烧基、經基-C6烧基、 被1至6個氘取代之羥基-C6烷基、螺連接之C3-C8環烷 基、c3 -C8 環烷基、R1 5、R11、-OR1 2、-0R11、-(:(0)111 2、-QOPR12、 -C(0)R11 . -C(0)R15 > -N(R12)2 ' -C(0)N(R12R12) ' -C(0)N(R12)-(OR12)、-(CR12R12)nC(0)N(R12R12)、-(CR^R12)/(0)01112、 -C(R12R12R14)、_(CR12R12)nR14、_(CR12R12)nC(0)NR120R12、 149359-1 -14- 201105669 -0(CR12R12)nR14、-0(CR12R12)nRn、-(CR3R3)hR14、-(CR12_ R12 )n C(0)NR12 (CR12 R12)!. 6 R14、-C(0)NR2 7 (CR12 R12 )n R11、 -(CR12R12)nC(R12R14)(C(R12R12))nR14、-(CR12R12)nRn、-(π12· R12 )n CXCOR11、-(CR12 R12 )n qOXCR12 R12 )卜 6 R14、-C(O)，QR12 R1 (C(R12R12))nR14、-C(R12R25R13)、-C(R12R25)-(CR12R12)nR14、 -CR12 =0112 (CR12 R12 )n R14、-CR2 7 =N-OR2 7、-C(N(R2 7 )2 )=N-〇R2 7、 -CR2 7 ^N.CXCR12 R12 )卜 6 R14、-QOXCR12 R12 h. 6 R14 及-qCOCXR12 -
O R12R14 在前文所提及式（I)化合物之某些具體實施例中，R10係選 ❹
-N
N—R22 R22 (R,9)〇.： -(R19)〇-3 '(R19)〇-3
N- n^^^(r19)〇_3
N
-N ίΓ
—^\^(Rl9)〇_3 L_/及 Ό( (R19)〇-3 ~(R19)b-3 <^(RI9>)-3 (R19)〇-3 +〇(心 、职 3V(R,V： R22 (Rl9)〇-3 (Rl9)〇-3
-(Rl9)0-3 ΟΘ
：N v° ㊉/ m ~N^(R19)〇-3
N (R%， jy^r(R〗\’3 ’其中各Rl9
'0-3 N A-C6烧基、七2_C6烯烴、 係獨立 C1-C6 選自鹵素、經基、-N〇2、-CN 鹵烧基、經基-Ci-Q烧基、被1至6個策取仲+ η之羥基_c 基、螺連接之c3-c〇f<烷基、（：3-〇:8環烷基、R15 6化 ' 1 ' -OR 1 2 -OR11、-0(0)1112、-C⑼OR12、-C(0)R"、.c(〇)Rl 5 、 -C(0)N(R12R12) ^ -C(0)N(R12)(0R12) ^ -(CR12R12 -Ν(^2)2 n )nC(〇)N(Rl 2ri 2、 149359-1 •15· 201105669 、-(CR12R12)nC(0)〇R12、-C(R12R12R14)、-(CR12R12)nR14、 -(CR12 R12 )n QCONR12 OR12、-CKCR12 R12 )n R14、-CKCR12 R12 )n R11、 -(C^R^i^R14 ' -(CR^R^^C^NR^CCR^R12)!^^4 ' -C(O)-NR27(CR12R12)nRn、-(CR12R12)nC(R12R14)(C(R12R12))nR14、 -(CR12R12)nRn > -(CR12R12)nC(0)Rn ^ -(CR12R12)nC(0)(CR12-R12：h-6R14、-C(0)C(R12R14)(C(R12R12))nR14、-C(R12R25R13)、 -C(R12R25)(CR12R12)nR14、-CR12=CR12(CR12R12)nR14、-CR27 = N-OR2 7、-C(N(R2 7 )2 )=N-OR2 7、-CR2 7 W-CKCR1 2 R1 2 )卜 4 R14、-C(O)- (CRUR12；^-^14及-C(0)C(R12R12R14); R22為 H、_Cl_C6烷基、 羥基 A -C6 烷基 ' -(:(0)1112、-0(0)1111、R11、-(:(0)1115、
-(CR12Ri2)nC(0)N(R12R12)、-(CR12R12)nC(0)NR12(CR12R12)H-R1 4 ' -CCC^qR1 2 R1 4 XCXR12 R1 2 ))n R14、-(CR1 2 R12 )n QC^NR12 OR12、 -(CRl2R12)nC(R12R14)(C(R12R12))nR14 , -(CR1 2 R1 2 )n C(〇)〇Rl 2 , -(CR12Ri2)nC(0)R"或-(CRUR^X^OXCRURUVAM，且各 n 係獨立為0, 1, 2, 3或4。 在前文所提及式（I)化合物之某些具體實施例中，Rl 〇為 -(CR12Ri2)nRii 〇 在前文所提及式（I)化合物之某些具體實施例中，RU為含 有1至2個獨立選自N、0及s之雜原子之4-8員雜環烧基， 或被1至3個取代基取代之含有1至2個獨立選自N、〇及3 之雜原子之4-8員雜環烷基，取代基獨立選自函素、經基、 -ci-c6烷基、c3_c8環烷基、羥基_Ci_C6烷基及_(cr12r1\r14， 149359-1 -16- 201105669 且各η係獨立為〇，1，2,3,4,5或6
1前^^提及式（I)化合物之某些具體實施例中，Rl 1係選自丁必，丄汾心.◊(气 X (R2V, (R23)〇·!
K ,R24
(R23), ΓΝ \ N—R24 ' νΛ (R23)〇-3 -N '0-3 爸厂）^迟)(M ~TN n^, 5 (R23^ N-R24 (R23)〇.3
(R23V3 ’其令各R23係獨立選自鹵素、羥基、_Ci_C6烧 基、c3-c8環烷基、羥基_Ci<：6烷基及_(CRl2Rl2)nRl4 ; r24為 Η、-(VQ 烷基、羥基 _Cl_C6 烷基或 _(cr12r12)i 4Rl4，且各 n 係獨立為0,1, 2, 3或4。
在可文所提及式（I)化合物之某些具體實施例中，Rl!為 A -C：8環烷基或被1至3個取代基取代之C3 _C8環烷基，取代基 獨立選自鹵素、羥基、-Cl<：6烷基、c3_c8環烷基、羥基_Ci_Q 烧基及-(CRiHR〗4,且各_獨立為UUUB。 在刖文所$及式（I)化合物之某些具體實施例中，Rl丨係 自-〇 、κ>23)'评、及以爲， -c6烷基、c3 _c8環烷 ，且各η係獨立為〇, n 其中各R23係獨立選自鹵素、羥基、 基、羥基-CrQ烷基及 3或4。 在前文所提及式（I)化合物之某些具體實施例中，r11為含 •17· 149359-1 201105669 有1至4個獨立選自N、0及S之雜原子之5,6或9員雜芳美， 或被1至3個取代基取代之含有丨至4個獨立選自n、〇ks 之雜原子之5,6或9員雜芳基，取代基獨立選自鹵素、經基、 -C! - A烷基、鹵基取代之Cl -A烷基、q _Cs環烷基、羥基七1七6 烷基及-(匚&12尺12)111114，且各11係獨立為〇，1，2,3,4,5或6。 6 在前文所提及式（I)化合物之某些具體實施例中，R1 i
V^r»23)〇-3 》 βΜ及 Ν-、·、㈣，其中4 R23係獨立選自幽素、經基、_Ci_Q烧基、_基取代之C〆 烷基、c3-c8環烷基、羥基_Ci_c6烷基及_(cr12r12 乂 r14 ; R2 為Η、烷基、羥基 _Ci<：6 烷基或_(cr12r12)i4R14，且4 η係獨立為1, 2, 3或4。 提及式（1)化合物之某些具體實施例中，Rl 1為 ，其中各圮3係獨立選自鹵素、羥基、-〇1_(：6烷 基、C3-C8環烷基、羥基_Ci_c6烷基及_(CRl2Rl2)nRl4，且各n 係獨立為〇,1，2, 3或4。 σ 在則文所提及式（I)化合物之某些具體實施例中，r1 *係選 149359-1 -18- 201105669 自Η、鹵素、羥基、羥基烷基、RU、-〇R13、_〇R12、 -0(CR12R12)n0R13、-C(0)R13、_N(R12)2、-NR12ORn、-CN、 -C(0)N(R12)2、-S(0)2R13、-C(0)R10、-C(0)0Ri3、_S(q)2n(r12)2、 -N(R12R10) ' -N(R12Rn) ' -(CR12R12)nR13 x -N(R12)(CR12R12)n-OR13、-C(0)N(R12)2 及 R15。 在前文所提及式（I)化合物之某些具體實施例中，R3、R5 及R26為Η。 〇 在前文所提及式⑴化合物之某些具體實施例中，R4為 Η、C! -C6炫基、說化C〗-C6烧基、C! -C6 _烧基、C2 -C6烯烴或 -CD3 ° 在前文所提及式（I)化合物之某些具體實施例中，R4為羥 基-Ci -Cg烧基。 在前文所提及式（I)化合物之某些具體實施例中，R4為 -(CR2 7 R2 7 )! - 6 R14、-(CR2 7 R2 7 )(CR2 7 R2 5 )R"、-(CR2 7 R2 7 )(CR2 7 R2 5 )-R25、-C(R27R25R25)或-(CRnR27；^11。 〇 在某些具體實施例中，式（I)化合物係選自：8-胺基-2-曱 基-6-(峨啶-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-嗱啶-1-酮；6-[(1-胺基-7-甲基 -8-嗣基-7,8-二氫-2,7-峰啶-3-基）胺基风啶-3-曱腈；6-[(1-胺基-7-甲基-8-酮基-7,8-二氫-2,7-喑咬-3-基）胺基风啶-3-羧醯胺；8-胺 基-2-甲基-6-(ρ比11 井-2-基胺基）-1，2-二氩-2,7-ρ奈咬-1-酮；8-胺基-2-爷基-6七比畊-2-基胺基）_1，2_二氫-2,7-嗉啶-1-酮；6-{3-曱基-1Η-峨。坐并[3,4七>比啶-5-基}-8-{[4-(嗎福啉-4-基）苯基]胺基}-1，2-二 氫-2,7-喑啶-1-酮；8-{[3-氟基-4-(2-曱基六氫吡啶-4-基）苯基]胺 基}-6-(嘧啶-5-基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-{[3-(4-乙基六氫毗 149359-1 -19- 201105669 畊-1-基）-1Η-啕唑_6_基]胺基丨_6_(嘧啶_5_基二氫-2,7•嗉啶小 酮；8-{[3-(4-乙基六氫吡畊小基）_m_吲唑各基]胺基}·6_(6_甲基 吡啶-3-基）-1，2-二氫_2,7_喑啶-1-酮；8_({3_[(4_乙基六氫吡畊+ 基）甲基]-1Η_吲唑-6-基}胺基）-6-(嘴啶_5_基）_丨，2·二氫_2,7_嗜啶 酮；8-({3-[(4-乙基六氫吡畊小基）甲基]_1Η_吲唑各基}胺基Η-(6-甲基吡啶-3-基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶小酮；8_({3_[(4_乙基六氫吡 畊-1-基）甲基HH-吲唑-6-基}胺基）-6_(2_甲氧基嘧啶_5_基η，2_ 二氫-2,7-峰咬-1-酮；3-[4-(2-甲基·4-{[3-(6-甲基叶匕。定-3-基）-8-酮基 -7,8-二氫-2,7-喑啶-1-基]胺基}苯基）六氫吡啶小基]丙腈；6_(6_ f) 甲基吡啶-3-基）-8-({1-[2-(嗎福啉-4-基）乙基]_旧_吡唑_4_基}胺 基）-1,2-二氫-2,7-咱·啶-1-酮；8-({4-[1-(2,3-二羥基丙基）六氫吡咬 -4-基]苯基}胺基）-6-(6-曱氧基吡畊-2-基）-1,2-二氫-2,7-嗜。定_ι_ 酮；3-[4-(4-{[3-(6-曱氧基吡畊-2-基）-8-酮基-7,8-二氫-2,7-哈咬-ΐ_ 基]胺基}-2-甲基苯基）六氫吡啶_ι_基]丙腈；8_{[4_(嗎福啉_4_基） 本基]胺基}-6-〇比ρ井-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-咱咬-1-酮；8-{[4-(嗎 福》林-4-基）苯基]胺基}-6-〇比啶-2-基胺基）_ι，2-二氫-2,7-嗉咬_ι_ 酮’ 6-[(3-曱基ρ比。定-2-基）胺基]-8-{[4-(嗎福4 -4-基）苯基]胺 I 基}-1，2-二氫-2,7-嗜。定-1-酮；6-[(5-甲基ρ比咬-2-基）胺基]-8-{[4-(嗎 福ρ林_4_基）苯基]胺基}-1，2_二氫_2,7·哈咬-Ι-g同；6-[(6-甲基Ρ比cr定 -2-基）胺基]-8-{[4-(嗎福ρ林-4-基）苯基]胺基}-i，2-二氫-2,7-峰咬_1_ 嗣，6-(6-曱氧基ρ比喷-2-基）-8-[(4-{2-[4-(丙-2-基）六氫ρ比ρ井-1-基] 乙基}苯基）胺基]-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-{[4-(2-{6,9-二氮螺 [4·5]癸-9-基}乙基）苯基]胺基}-6-(6-甲氧基吡畊-2-基）-1，2-二氫 -2,7-峰°定-1-酮；8-({4-[2-(4-曱氧基六氫？比咬-1-基）乙基]苯基}胺 149359-1 -20- 201105669 基）-6-(6-曱氧基p比畊-2-基)-l，2-二氫-2,7-嗜咬-1-酮；6-(6-曱氧基 p比 井-2-基）-8-({4-[2_(1Η-1，2,4-三唾-1-基）乙基]苯基}胺基）]，2_二 氫-2,7-喑啶-1-酮；6-(6-甲氧基吡畊-2-基）-8-({4-[3-(嗎福啉-4-基）-3-酉同基丙基]苯基}胺基)_ι，2_二氫_2,7-p奈咬_ι_酮；8-({4-[1-(3-甲氧 基丙醯基）六氫吡啶-4-基]苯基}胺基）_6_(6_甲氧基吡畊_2_基)_ 1,2-一氫-2,7-4啶-1-酮；8-[(4-{1-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙醯基]六 氫峨啶_4-基}苯基)胺基]_6-(6-甲氧基吡畊_2_基)-1,2-二氫-2,7-4 Q °定-1_剩；乙氧基乙醯基）六氫吡啶-4-基]苯基}胺基)_ 6-(6-甲氧基吡畊-2-基）·1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；2-{4-[(3-{咪唑并 [l，2-a]嘧啶-6-基}-8-酮基-7,8-二氫-2,7-喑啶-1-基）胺基]苯基}_Ν，2_ 二甲基丙醯胺；6十米唑并[i，2-a]嘧啶-6-基}-8-({4-[1-(2-甲氧基 乙基）六氫吡啶-4-基]-3-甲基苯基}胺基）_ι，2_二氫_2,7-嗉啶-1-酮；6-(2-胺基嘧啶-5-基）-2-甲基-8-[(1-甲基六氫吡啶_4_基）胺 基]-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；6-(2-胺基嘧啶-5-基）-2-(2-經乙基）-8-(丙-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-峰啶小酮；8-({3-氟基-4-[1-(3-甲氧 〇 基丙基）六氫吡啶-4-基]苯基}胺基）-6-(嘧啶-5-基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-{[3-氟基-4-(六氫吡啶冬基）苯基]胺基卜6_(嘧啶_5_ 基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-({3-氣基-4-[1-(3-甲氧基丙基）六氫 吡啶-4-基]苯基}胺基)-6-(2-曱氧基嘧啶_5-基)-1，2-二氫-2,7-ρ条啶 -1-酮；8-{[3-氟基-4-(六氫吡啶_4_基）苯基]胺基}_6_(2_甲氧基嘧 啶-5-基）-1，2-二氫-2,7-峰啶-1-酮；8-{[3-(4-乙基六氫吡畊-1-基） 1Η-喇唑-6-基]胺基}-6-{5-[(嗎福啉_4-基）幾基风啶_3_基卜1,2-二 氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-({3-[(4-乙基六氫吡畊小基）曱基]_m，唑_6_ 基}胺基）-6-{5-[(嗎福啉-4-基）幾基]ρ比啶_3-基丨_1，2_二氫-2,7-峰啶 149359-1 -21 · 201105669 -1-酮；8-{[4-(l-環丙基六氫吡啶冰基）_3_甲基苯基]胺基卜6_ {H(嗎福4 ·4_基）幾基 >比^定_3_基}_152_二氩_2,7_峰α定小酮；8_({3_ [(二甲胺基）甲基]-1Η-峭唑-6-基}胺基）-6-{5-[(嗎福啉_4_基）羰 基 >比啶-3-基}-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-({4-[2-(4-乙基-3-曱基六 氫峨0井-1-基）乙基]苯基}胺基）_6_(6_甲氧基吡畊·2_基二氫 -2,7-嗉咬-1-酮；6-(嘧啶-5-基）-8-({4-[2-(1沁1，2,4-三唑-1-基）乙基] 笨基}胺基）-1，2-二氫-2,7-峰。定-1-酮；6-(2-胺基喷。定-5-基）-8-(丙-2-基胺基）-1,2-一虱-2,7-啼咬-1-酮；6-(2-胺基》密咬-5-基）_2_甲基 -8-{|>(嗎福啉I基）乙基]胺基η，2-二氫_2,7_峰啶小酮；6_(2_胺 基吻α疋-5-基）-8-(環丙胺基）-2-乙基_ι，2-二氫-2,7-^1奈咬-1-酮；6-(2_ 胺基嘧啶-5-基）-8-(環丙胺基）_2_曱基-ΐ，2-二氫-2,7-喑啶-μ酮； 6-[(1-胺基-7-曱基-8-酮基-7,8-二氫-2,7-喑啶-3-基）胺基]|丙基 叶匕啶-3-羧酿胺；6-(3,6-二曱基吡畊-2-基）-8-{[4-(嗎福啉-4-基）苯 基]胺基}-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；6-(6-甲氧基吡畊_2·基）-8-({4-[3-(嗎福啉-4-基）丙基]苯基}胺基）_u_二氫_2,7•嗉啶小酮； 8-({4-[3-(4-乙基六氫吡畊小基）丙基]苯基}胺基）_6_(6_甲氧基吡 畊-2-基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；7-(6-曱氧基吡畊-2-基）-5-(3-曱 基-4-(l-(l，l-二酮基-環硫丙烷_3_基）六氫吡啶斗基）苯基胺基） 晚啶并[4,3-〇1]嘧啶-4(311)-酮；8-{[4-(—氮四圜-3-基）苯基]胺 基}-6-(σ密咬-5-基）-1，2-二氫-2,7-口奈咬-1-酮；8-{[4-(— 氮四圜 _3_基） 苯基]胺基}-6-(2-曱氧基嘧啶_5_基）-1,2-二氫-2,7-嗉啶-ΐ_酮； Μ[4-(—氮四圜-3-基）苯基]胺基}-6-(6-甲基吡啶-3-基）-l，2-二氫 -2,7-嗉啶-1-酮；8-({4-[1-(2-甲烷磺醯基乙基）六氫吡啶_4_基]_3_ 甲基苯基}胺基）-6-(6-曱氧基吡畊-2-基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1- 149359-1 -22- 201105669 酮；8-({4-[l-(3-曱氧基丙醢基）六氫？比π定_4-基]_3_甲基苯基）胺 基）-6-(6-甲氧基峨 _ -2-基）-1,2-二氫-2,7-p奈咬-1-酮；8-({4-[2- (4,4-二敗六氫p比π定-1-基）乙基]苯基}胺基）-6-(6-甲氧基p比p井·2_ 基）-1，2-二氫-2,7-嗱啶-1-酮；8-({4-[2-(4-乙醯基六氫吡畊-μ基） 乙基]苯基}胺基）-6-(6-曱氧基ρ比0井-2-基）-1，2-二氫-2,7-咱。定-1-酮；2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡畊-2-基)-8-酮基-7,8-二氫-2,7-嗉啶-1-基]胺基}-2-曱基苯基）六氫ρ比咬-1-基]乙腈；2-[4-(4-{[3-(6-曱氧 〇 基吡畊-2-基)-8-酮基-7,8-二氫-2,7-嗉啶-1-基]胺基}_2_甲基苯基） 六氫吡啶-1-基]乙醯胺；2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡畊-2-基）-8-酮基 -7,8-一氫-2,7-峰咬-1-基]胺基}-2-甲基苯基）六氫峨咬_ι_基]_ν_ 曱基乙醯胺；2-[4-(4-{[3-(6-曱氧基吡畊-2-基）-8-酮基-7,8-二氫 -2,7-嗉啶-1-基]胺基卜2-甲基苯基）六氫吡啶4_基]丙醯胺； 8-{[4-(1-乙基六氫吡咬_4_基）-3-甲基苯基]胺基ρ6_(6_曱氧基吼 畊-2-基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-{[4-(1-曱基一氮四圜_3_基） 苯基]胺基}-6-(嘧咬-5-基)-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；6-(2-甲氧基 〇 嘧啶-5-基）-8-{[4-(1-曱基一氮四圜-3-基）苯基]胺基丨4,2_二氫 -2,7-喑啶-1-酮；8-{[4-(1-甲基一氮四圜-3-基）苯基]胺基}-6-(6-曱 基ρ比咬-3-基）-1，2-二氫-2,7-咱。定-1-酮；6-[(5-氣基V»比咬-2-基）胺 基]-8-{[4-(嗎福淋-4-基）苯基]胺基}-ΐ,2-二氫_2,7_咱。定-1-酮； 8-{[4-(嗎福淋-4-基）苯基]胺基}-6-{[5-(三氟曱基）叶匕D定_2_基]胺 基}-1，2-二氫-2,7-峰淀-1-酮；6-[(1-{[4-(嗎福淋-4-基）苯基]胺 基}-8-酉同基-7,8-二氫-2,7-喑啶-3-基）胺基]1»比啶-3-曱腈；6-[(1-{[4-(嗎福啉-4-基）笨基]胺基}-8-酮基-7,8-二氫-2,7-喑啶-3-基）胺基] 峨咬-3-羧醯胺；8_{[4-(嗎福啉-4-基）苯基]胺基卜6_[(5_硝基吡啶 149359-1 -23- 201105669 -2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-唯啶-1-酮；8-({3_氟基_4_[i-(2-甲氧基乙 基）六氫吡啶-4-基]苯基}胺基）_6_(嘧啶_5_基）_ι，2-二氫-2,7-喑啶 -1-酮；8-{[3-(4-乙基六氫吡畊基）_1H-啕唑_6_基]胺基卜6_(6•曱 氧基吡畊-2-基）-1，2-二氫-2,7_峰啶-i-酮；8_{[4_(丨_環丙基六氫吡 啶-4-基）-3-曱基苯基]胺基}-6-(6-甲氧基吡啼·2_基）_ι,2-二氫_2,7_ 峰咬-1-酮；6-[(1-{[4-(嗎福啉-4-基）苯基]胺基卜8_酮基_7,8_二氫 -2,7-嗜。定-3-基）胺基]峨啶-3-羧酸乙酯；6_[(5_氣基吡啶_2_基）胺 基]-8-{[4_(嗎福啉-4-基）笨基]胺基}·ι,2_二氫-2,7-4啶-1-酮； 6-({5_[2-(嗎福v# _4_基）乙基]峨σ定_2_基丨胺基）_8_{[4_(嗎福啉_4_基） 苯基]胺基}-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；6-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-氟基 -8-{[4-(嗎福啉-4-基）笨基]胺基}·;ι,2_二氫_2,7_峰啶小酮；4_氟基 -8-{[4-(嗎福琳-4-基）苯基]胺基}_6-(嘧啶_5-基）-1,2-二氫-2,7-喑啶 -1-酮；4-氟基-6-(2-甲氧基嘧啶_5_基）_8_{[4_(嗎福啉_4_基）笨基] 胺基}-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；4-氟基-6-(6-甲基吡啶-3-基）-8-{[4-(嗎福啉-4-基）苯基]胺基卜ι，2-二氫_2,7-喑啶-1-酮；4-氟基 -6-(6-曱氧基吡畊-2-基>8-{[4-(嗎福啉-4-基）苯基]胺基卜丨,2-二氫 -2,7-0奈。定-1-酮；8-({4-[1-(3-甲氧基丙基）六氫说α定_4_基]_3_甲基 本基}胺基）-6-(6-曱氣基ρ比13井-2-基）-1,2-二氫-2,7-峰。定-1-酮； 8-({4-[1-(2-羥基-3-曱氧基丙基）六氫吡。定_4_基]_3_甲基苯基}胺 基）-6-(6-甲氧基吡畊-2-基）-l，2-二氫·2,7-峰啶-1，； 8·({4-[ΐ-(2-經 乙基）六虱叶b °定-4-基]-3-甲基苯基}胺基）_6-(6-甲氧基ρ比呼_2_ 基）-1，2-二氫-2J-嗉啶-1-酮；8-{[4-(1-乙醯基六氫吡啶斗基）_3_ 甲基本基]胺基}-6-(6-曱氧基ρ比ρ井-2-基）-1，2-二氫_2,7-咱咬-1· 酉同；8-{[4-(—氮四圜-3-基）苯基]胺基卜6-(6-曱氧基吡畊_2-基）- 149359-1 -24- 201105669 1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；6-(6-甲氧基吡畊-2-基）-8-{[4-(l-甲基一 氮四圜-3-基）苯基]胺基卜1，2-二氫_2,7_哈啶-1-酮；8-({4-[1-(3-氟 基丙基）六氫吡啶-4-基]-3-甲基苯基}胺基）_6_(6_甲基吡啶各 基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-({4-[1-(2-羥乙基）一氮四圜_3-基] 苯基}胺基）-6-(6-曱氧基吡畊_2_基）_ι,2_二氫_2,7_嗉啶_ι_酮； 8-({4-[1-(2-曱烷磺醯基乙基）一氮四圜_3_基]苯基}胺基）_6_(6_甲 氧基峨畊-2-基）-1，2-二氫-2,7-峰啶-1-酮；8-{[4-(1-環丙基六氫吡 〇 °定-4-基)-3-甲基苯基]胺基甲基吡啶_3_基Η》二氫_2,7』奈 啶-1-酮；8-({4-[1-(2-甲氧基乙基）六氫吡啶_4·基]_3_甲基苯基》 胺基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)-l，2-二氫_2,7_嗜啶-1-酮；6-[6-(環丙胺 基）p比畊-2-基]-8-{[4-(嗎福啉-4-基）苯基]胺基}_丨，二氫_2,7_峰啶 -1-酮；8-{[4-(1-乙醯基一氮四圜·3_基）苯基]胺基卜6_(6_甲氧基吡 畊-2-基）-1，2-二氫-2,7-峰啶-1-酮；8-({4-[1-(2-曱氧基乙基）一氮四 圜-3-基]苯基}胺基）_6·(6-曱氧基吡畊_2_基μ}二氫·2,7_嗜咬+ 酮；6-(2-曱氧基嘧啶·5_基)_8_({4_[2_(3_酮基六氫吡畊小基）乙基] 〇 苯基}胺基Η，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；6-(6-曱基吡啶-3-基）-8-({4-[2-(3-酮基六氫吡畊小基）乙基]苯基}胺基>：1,2_二氫_2,7_喑啶小 ’ ；3-[3-(4-{[3-(6-甲氧基吡畊 _2_ 基 >8_ 酮基 _7,8_二氫_2,7_嗓咬_1_ 基]胺基}苯基）一氮四園_丨_基]丙腈；3_[4_(4_{[3_(5_胺基_6_甲氧 基吡畊-2-基)-8-酮基-7,8-二氫-2,7-嗉啶-1-基]胺基}苯基）六氫吡 啶-1-基]丙腈；8-({4-[1-(2-甲氧基乙醯基）六氫吡啶_4_基]_3_甲基 苯基}胺基）-6-(6-曱氧基吡畊_2_基）_i，2_二氫_2,7·喑啶·ι·酮； 8-({4-[1-(2-乙氧基乙醯基）六氫吡啶_4_基]_3_曱基笨基）胺 基）-6-(6-曱氧基吡畊_2_基）_丨，2_二氫·2,7•鳴啶小酮；6_(2_胺基各 149359-1 -25- 201105669 曱基°密°定-4-基）-8-({4-[l-(3-甲氧基丙醯基）六氫p比咬_4_基]_3_曱 基苯基}胺基）-1,2-二氫-2,7-4啶-1-酮；8-( {4-[1-(2-胺基-2-甲基丙 S&基）六虱I»比咬-4-基]-3-甲基苯基}胺基）_6_(6_曱氧基峨_ _2_ 基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；6-(2-胺基嘧啶_4-基）-8-{[4-(嗎福啉-4- 基）苯基]胺基}-1，2-二氫-2,7-嗉啶小酮；6-(6-甲氧基吡畊-2-基）-8-({4_[2-(六氫吡畊-1-基）乙基]苯基}胺基）_丨,2_二氫_2,7_峰啶 -1’ ； 2-{4-[2-甲基-4-({3-[(5-甲基吡啶_2_基）胺基]-8-g同基-7,8-二 氫-2,7-唯咬-l-基}胺基）苯基]六氫p比啶小基}乙醯胺；8_({4_[2_(4_ 乙醯基六氫吡畊-1-基）乙基]苯基}胺基）_6_[(5_曱基吡啶_2_基） 月女基]-1,2- 一氫-2,7-峰咬-l-_ ; 6-(6-曱氧基p比p井-2-基）-8-{[4- (2-{八氫吡咯并[3,4-c；K咯-2-基}乙基）苯基]胺基h，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；6-(6-曱氧基吡畊_2_基）-8-({4-[2-(4-曱基-1，4-二氮七圜 烷-1-基）乙基]苯基}胺基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-({4-[2-(4-甲 基-1,4-二氮七圜烷-1-基）乙基]苯基}胺基）_6你_曱基吡啶_2_基） 胺基]-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-{[4-(1-環丙基六氫吡啶-4-基）-3-曱基苯基]胺基}-6-[1-(2-曱基丙基）-lH-吡唑-4-基]-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；6-(6-曱氧基吡畊-2-基）-8-{[3-曱基-4-(1-丙基六氫吡 啶_4_基）苯基]胺基}-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；6-(6-曱氧基吡畊-2-基）-8-({4-[4-(嗎福啉-4-基）環己基]苯基}胺基）_ι,2-二氫_2,7-喑啶 -1-酮；6-(6-曱氧基吡畊-2-基）-8-({4-[2_(3-酮基六氫吡畊-1-基）乙 基]苯基}胺基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；6-(6-曱氧基吡畊-2-基）-8-[(3-甲基-4-{l-[2-酮基-2-(四氫吡咯-1-基）乙基]六氫吡啶-4-基}苯基）胺基]-1，2-二氫-2,7-4。定-1-酮；2-[4-(4-{[3-(6-曱氧基外匕 畊-2-基）-8-酮基-7,8-二氫-2,7-喑啶-1-基]胺基卜2-曱基苯基）六氫 149359-1 -26- 201105669 吡啶-1-基]醋酸甲酯；3-[4-(4-{[3-(6-曱氧基吡畊_2_基）-8-酮基 -7,8-二氫-2,7-嗉啶-1-基]胺基卜2-甲基苯基）六氫吡啶小基]丙醯 胺；3-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡畊-2-基)各酮基_7,8_二氫_2,7_峰啶-1- 基]胺基}-2-甲基苯基）六氫吡啶小基]_N,N_二甲基丙醯胺； 6-[(5-甲基说啶-2-基）胺基]-8-{[4-(2-·(八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}乙基）苯基]胺基}-1,2-二氫-2,7-嗜咬-1-酮；8-({4-[2-(4-曱基 -M-二氮七圜烧-1-基）乙基]苯基}胺基）各(。密α定_5_基）_ι,2_二氫 Q 奈啶·1_酮；孓(2-甲氧基嘧啶-5-基）-8-({4-[2-(4-曱基-1,4-二氮 七圜烷-1-基）乙基]苯基}胺基）_1，2_二氫_2,7_嗉啶_ι_酮； 8-({4-[2-(4-曱基-1,4-二氮七圜烷-1-基）乙基]苯基）胺基）_6_(6·甲 基晚°定-3-基）-1,2-二氫-2,7-峰咬-1-酮；8-({4-[2-(4-乙基六氫ρ比畊 -1-基）乙基]苯基}胺基)-6-[(5·甲基吡啶_2·基）胺基]巧，2·二氫_2,7_ 4啶-1-酮；8-({4-[2-(4-乙基六氫吡畊-ΐ_基）乙基]苯基}胺基）_ 6-〇?比°定-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-嗓°定-1-酮；8-{[4-(1-環丙基六氫 峨啶-4-基）-3-曱基苯基]胺基}-6-[(5-甲基吡啶-2-基）胺基]_1，2_二 Ο 氫-2,7·喑啶-1-酮；6-[(5-氯基吡啶-2-基）胺基]-8-{[4-(1-環丙基六 氫吡啶-4-基）-3-曱基苯基]胺基}-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 8_{[4-(1 •環丙基六氫峨咬-4-基）-3-曱基苯基]胺基}-6-(2-曱基峨 咬-4-基）-ΐ，2-二氫-2,7-17奈咬-1-酮；3-[4-(4-{[3-(6-甲氧基 ρ比 ρ井 _2_基)_ 8-酮基-7,8-二氫-2,7-峰°定-1-基]胺基}-2-甲基苯基）六氫ρ比。定_ι_ 基]丙酸曱酯；3-[4-(4-{[3-(6-曱氧基吡畊-2-基）-8-酮基-7,8-二氫 _2,7-嗉啶-i-基]胺基}-2-甲基苯基）六氳吡啶-ΐ_基]·Ν•甲基丙酿 fe ’ 6-(6-曱氧基 ρ比 11井-2-基）-8-[(3-曱基-4-{1-[3-(嗎福淋 _4-基）-3_ 酮基丙基]六氫p比咬-4-基}苯基）胺基]-1，2-二氫-2,7-嗜。定_ι_ 149359-1 -27- 201105669 酮；3-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡畊-2-基）-8-酮基-7,8-二氫-2,7-4 咬-1-基]胺基卜2-曱基笨基）六氫吡啶-1-基]丙酸；8-{[4-(1-環丙基六 氫峨D定-4-基）-3-曱基苯基]胺基}-6-[(5-甲基ρ比p井-2-基）胺基]_1,2_ 二氫-2,7-咕11 定-1-酮，8-({4-[4-(嗎福ρ林-4-基）環己基]苯基}胺 基）-6-(°密 °定-5-基）-1,2-二鼠-2,7-峰 °定-1-酮；8-[(4-{l-[(2R)-2-曱氧基 丙酷基]六氫11比α定-4-基}-3-甲基苯基）胺基]-6-(6-甲氧基p比p井_2_ 基）-1，2-二氫-2,7-嗜。定-1-酮；8-[(4-{l-[(2S)-2-甲氧基丙醯基]六氫 叶匕咬-4-基}-3-甲基苯基）胺基]-6-(6-甲氧基p比p井-2-基）-l，2-二氫 -2,7-^ °定-1-酮；N-(2-曱氧基乙基）-4-{[3-(6-甲氧基p比ρ井-2-基）各 酮基-7,8-二氫-2,7-峰咬-1-基]胺基}苯甲醯胺；6-{[1-({4-[2-(4-乙 基六氫吡畊-1-基）乙基]苯基}胺基）-8-酮基-7,8-二氫-2,7-喑啶-3-基]胺基比咬-3-叛酿胺；6-{[1-({4-[2-(4-乙基六氮p比哨-1-基）乙 基]苯基}胺基）-8-@同基-7,8-二氫-2,7-峰α定-3-基]胺基}?比α定-3-甲 猜，6-[(5-氣基说α定-2-基）胺基]-8-({4-[2-(4-乙基六氫p比p井-1-基） 乙基]苯基}胺基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-({4-[2-(4-乙基六氫 吡畊-1-基）乙基]苯基}胺基）-4-氟基-6十密啶-5-基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-({4-[2-(4-乙基六氫吡畊-1-基）乙基]苯基}胺基）_4_ 氟基-6-(2-曱氧基嘧啶-5-基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-({4-[2-(4-乙基六氫吡畊-1-基）乙基]苯基}胺基）-4-氟基-6-(6-甲氧基吡畊 -2-基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-({4-[2-(4-乙基六氫吡畊-1-基） 乙基]苯基}胺基）-6-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）-1,2-二氳-2,7-喑啶-1-酮；8-({4-[2-(4-乙基六氫吡畊-1-基）乙基]苯基}胺基）-4-說基 -6-(1-曱基-1H_吡唑-4-基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-({4-[2-(4-乙基 六氫吡畊-1-基）乙基]苯基}胺基）-4-氟基-6-(6-甲基吡啶-3-基）- 149359-1 -28- 201105669 1，2-二氫-2,7_啼啶-1-酮；8-({4-[2-(4-乙基六氫吡畊-1-基）乙基;I苯 基}胺基）-6-[1-(2-曱基丙基）-1H-吡唑-4-基]-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-({4-[2-(4-乙基六氫吡畊-1-基）乙基]苯基}胺基）-4-氟基 -6-[l-(2-甲基丙基）-1Η-吡唑-4-基]-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-({4-[2-(4-乙基六氫吡畊-1-基）乙基]苯基}胺基）_6-[(5-氟基吡啶·2-基）胺基]-1，2-二氳-2,7-4啶-1-酮；8-({4-[2-(4-乙基六氫吡畊小 基）乙基]苯基}胺基)-6-{[5-(三氟曱基)吡啶-2-基]胺基}_ι,2-二氫 0 -2,7·喑啶小酮；6-{Π-({4-[2-(4-乙基六氫吡畊-1-基）乙基]笨基} 胺基）-8-酮基-7,8-二氫-2,7-峰咬-3-基]胺基}ρ比咬-3-繞酸；8-({3-甲基-4-[(2R)-2-曱基嗎福琳-4-基]苯基}胺基)-6-[(5_甲基ρ比咬_2_ 基）胺基]-1，2-二氫-2,7-咱·咬-1-酮；6-{[1-({3-曱基-4-[(2R)-2-曱基嗎 福啉-4-基]苯基}胺基）-8-酮基-7,8-二氫-2,7-峰啶-3-基]胺基}峨 啶-3-羧醯胺；6-{[1-({3-甲基-4-[(2R)-2-曱基嗎福啉-4-基]苯基} 胺基）-8-_基-7,8-二氫-2,7-嗜啶-3-基]胺基比啶_3_甲腈；8_({3_ 甲基-4-[(2R)-2-甲基嗎福啉-4-基]苯基}胺基）_6_{[5-(三氟曱基） ❹ 吡啶-2-基]胺基}-1，2-二氫-2,7-嗓啶-1-酮；8-[(4-{1-[(1-胺基環丙 基）叛基]六氫吡啶-4-基}-3-曱基苯基）胺基]_6_(6_甲氧基吡畊 -2-基）-1，2-二氫-2,7-喑啶小酮；8_(⑷二曱基丁基）六氫吡 啶-4-基]-3-曱基苯基}胺基)_6_(6_甲氧基吡畊_2_基)二氫_2,7_ 喑啶-1-酮；8-{[4-(1-環戊基六氫吡啶斗基）_3_曱基苯基]胺 基}-6-(6-曱氧基H2-基)-1，2_二氫_2,7_嗜咬小西同；8很{1_[2仁 曱胺基）乙基]六氫吡啶冰基}-3-甲基苯基）胺基]_6_(6_甲氧基 吡畊-2-基）-1，2-二氫-2,7-峰啶酮；8_({4_[(4_乙基六氫吡畊小 基）羰基]苯基}胺基）-6-(6-甲氧基吡畊_2-基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶 149359-1 -29- 201105669 -l-ig ； 3-[3-(4-{[3-(6-f Λ ^ .2^ ys_m ^ _7^ ^ ^ 小基]胺基}苯基）四氫^基]丙腈；3_{4_[2例3_(6_甲氧基 吡_-2-基）-8-網基_7,8_二氫_2,7+定基]胺基}苯幻乙基]六 氫吡呼-l-基}丙腈；3_[4例[3_(2_胺基。密咬_4_基）各嗣基I二 氫-2,7-喑啶小基]胺基卜2甲基苯基）六氫吡啶小基]丙腈； 3-{4-[4-({3-[6-(環丙胺基）吡畊冬基]各酮基_7,8_二氫_2,7·喑啶小 基}胺基）-2-甲基苯基]六氣峨。定小基}丙猜；6_(6_甲氧基口比。井 2基）8 ({3-甲基-4_[ι_(環氧丙烷_3_基）六氫吡啶冬基]苯基}胺 基）-1,2-二氫_2,7-嗉啶-1-酮；3·[4_(4_{[3_(6_胺基净甲基吡啶各 基）-8-酮基-7,8-二氫-2,7-喑啶-丨·基]胺基}_2_甲基苯基）六氫吡啶 -1-基]丙腈；6-(6-甲氧基吡畊_2_基）各({3_甲基冰[丨(丙_2基）六氫 叶匕咬冰基]苯基}胺基Η，2_:氫_2,7_峰啶小酮；3·[4_(4_旧私胺 基-6-甲基嘧啶-4-基）-8-_基-7,8-二氫-2,7-嗉啶小基]胺基卜2_甲 基苯基）六氫吡啶-1-基]丙腈；二羥基丙基）六氫吡 啶-4-基]-3-甲基苯基}胺基）_6_(6_甲氧基吡畊_2_基y，2_二氫_2,7_ 4。定-1-酮；2-[4·(4-{[3-(6-曱氧基吡畊_2·基）各酮基_7,8-二氫_2,7_ 喑啶-1-基]胺基}-2-甲基苯基）六氫吡啶小基]_Ν，Ν_二曱基乙醯 胺；6-(5-胺基-6-甲氧基吡畊_2_基）各{[3_甲基斗(六氫吡啶斗基） 苯基]胺基}-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；3-[4-(4-{[3-(5-胺基-6-甲氧基 吡嗜-2-基）-8-S同基-7,8-二氫-2,7-峰啶-1-基]胺基卜2-甲基苯基）六 虱p比咬-1-基]丙腈’ 6-[(1-{[4-(1-環丙基六氫p比咬_4_基）_3_曱基苯 基]胺基}-8-_基-7,8-二氫-2,7-咱啶-3-基）胺基风啶_3_羧醯胺； 8-{[4-(1-環丙基六氫吡啶_4_基）-3-曱基苯基]胺基}_6_(3,4_二曱 氧基苯基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-({3-[4-(2-甲氧基乙基）六氫 149359-1 •30- 201105669 叶匕_ -1-基]-1H-+坐-6-基}胺基）_6_([1密„定净基μ，].:氫_2,7_嗜啶 -1-嗣；8-({3-[4-(2-曱氧基乙基）六氫吡_小基]_1H，唑_6_基}胺 基）-6-(6-曱基吡啶-3-基)-1，2-二氫 _2,7-峰啶-1-酮；8-({3-[4-(2-甲氧 基乙基）六氫咐畊-1-基]-1H-吲唑-6-基}胺基）-6-(2-曱氧基嘧啶 -5-基）-1，2-二氫-2,7-4啶-1-酮；8_{[4_(1-環丙基六氫吡啶_4_基）各 甲基苯基]胺基}-6-[(4-曱基吡啶_2_基）胺基]-ΐ，2-二氫_2,7^奈唆 -1-酮；8-{[4-(1-環丙基六氫吡啶_4_基）_3_甲基苯基]胺基卜6_[(4_ 0 乙基吡啶_2_基）胺基Η，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-{[4-(1-環丙基六 氫峨咬-4-基>3-甲基苯基]胺基卜6-[(4-丙基吡啶-2-基）胺基]-1，2_ 一氫-2,7-峰咬-1-酮；8-{[4-(1-環丙基六氫ρ比σ定_4_基）-3_甲基苯 基]胺基}-6-{[4-(三氟甲基风啶_2-基]胺基}-ΐ,2-二氳-2,7-嗉啶-1-酮；8-{[4-(1-環丙基六氫吡啶_4_基）_3_甲基苯基]胺基卜6_[(4,6_ 二甲基吡啶-2-基)胺基]-1，2-二氫-2,7-啼啶-1-酮；6-[(1-{[4-(1-環丙 基六氫吡啶-4-基）-3-曱基苯基]胺基}各酮基-7,8_二氫_2,7_峰。定 -3-基）胺基风啶-3-磺醯胺；8-({3-甲基-4-[(2R)-2-甲基嗎福啉ΙΟ 基]苯基}胺基）-6-[(4-甲基峨咬-2-基）胺基]-1，2-二氫_2,7_嗜咬-ΐ_ 酮；8-({4-[2-(4-乙基六氫吡畊_ι_基）乙基;|苯基}胺基)_6_[(4_曱基 吡啶-2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-峰啶-1-酮；8-({4-[2-(4-乙基六氫吡 畊-1-基）乙基]苯基}胺基）-6-[(4-乙基吡啶-2-基）胺基]-ΐ，2_二氫 -2/7-峰啶-1-酮；8-({4-[2-(4_乙基六氫吡啡-1-基）乙基]苯基}胺 基）-6-{[4-(二氟曱基）p比η定_2-基]胺基}-ΐ，2-二氣_2,7-ρ奈。定-1-酮； 2-{[1-({4-[2-(4-乙基六氫吡畊_1_基）乙基]苯基}胺基)_8_鋼基_7,8_ 二氫-2,7-啥咬-3-基]胺基}ρ比咬-4-叛酸；6-[(4,6-二甲基ρ比咬_2_ 基）胺基]-8-({4-[2-(4-乙基六氫吡畊-1-基）乙基]苯基}胺基）_ls2_ 149359-1 •31 · 201105669 二氫-2,7-峰啶-1-酮；6-[(4-曱基吡啶·2_基）胺基]各{[4-(嗎福啉-4-基）苯基]胺基}-1，2-二氫-2,7-嗉。定-1-酮；6-(2-曱基嘧咬-5-基）-8-({4-[4-(嗎福ρ林-4-基）環己基]苯基丨胺基）_丨，2_二氫_2j_喑啶_1_ 酮；8-({4-[1-(2-甲氧基乙基）六氫吡啶_4_基]各曱基苯基}胺基）_ 6-(2-曱基嘧啶-5-基）-1,2-二氫-2,7-峰啶-1-酮；8-({4-[1-(3-氟基丙 基）六氫吡啶-4-基]-3-甲基苯基}胺基）_6_(2-甲基嘧啶基）_ι,2-二氫-2,7-峰啶-1-酮；3-[4-(2-甲基-4-{[3-(2-甲基嘧啶-5-基)-8-調基 -7,8-二氫-2,7-峰啶-1-基]胺基}苯基）六氫吡啶_丨·基]丙腈；ν_(2· 甲氧基乙基）-4-{[3-(2-曱基嘧啶-5-基）-8-酮基-7,8-二氫-2,7-4啶 -1-基]胺基}苯甲醯胺；6-(6-曱氧基吡畊-2-基）-8-[(3-曱基-4-{1-[(3-曱基環氧丙烧-3-基）羰基]六氫ρ比啶_4_基丨苯基）胺基]_丨，2_二 氫-2,7-嗉啶-1-酮；6-(6-曱氧基吡ν井-2-基）各({3-甲基-4-[1-(2-甲基 丁酿基）六氫吡啶-4-基]苯基}胺基）二氫_2,7_嗉啶小酮； 6-(6-曱氧基吡畊-2-基）-8-({3-甲基-4-[1-(氧伍圜-2-基曱基）六氫 p比啶-4_基]苯基}胺基）-1,2-二氫 喑啶-1. ; 8-[(4-{1-[(2,2-二氣 環丙基）曱基]六氫吡啶_4_基卜3_曱基苯基）胺基]_6_(6_甲氧基 口比喷-2-基）-1，2-二氫-2,7-峰啶-1-酮；8_({4-[1-(2-氟基乙基）六氫吡 。定-4-基]-3-甲基苯基}胺基）_6_(6_曱氧基吡畊_2_基二氫_2,7_ 嗜咬-1-酮；6-(6-甲氧基吡畊-2-基）_8_{[3_曱基斗(1_丙醯基六氫 口比唆-4-基）苯基]胺基}-i，2-二氫_2,7_喑啶-1-酮；8-({4-[1-(環丙基 曱基）六氫吡啶-4-基]-3-甲基苯基}胺基）-6-(6-甲氧基吡_ _2_ 基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；4-{[3-(6-曱氧基吡畊-2-基）各酮基 -7,8-—氫-2,7-峰咬-1-基]胺基丨抓[2-(四氫ρ比各-1-基）乙基]苯曱 醯胺；N-{[(2R)-1-乙基四氫吡咯_2·基]曱基丨_4-{[3-(6-甲氧基吡 149359-1 -32- 201105669 畊-2-基）-8-酮基-7,8-二氫-2,7-嗉啶-1-基]胺基}苯甲醯胺；6-(6-甲氧基吡畊-2-基）-8-[(3-甲基-4-{l-[2-甲基-2-(甲胺基）丙醯基]六 氫吡啶-4-基}苯基）胺基]-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-({4-[1-(2-乙 氧基乙基）六氫吡啶-4-基]-3-甲基苯基}胺基）-6-(6-甲氧基吡畊 -2-基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡畊-2-基）-8-酮基-7,8-二氫-2,7-嗱啶-1-基]胺基}-2-甲基笨基）六氫吡啶-1-基]-N，N-二曱基丙醯胺；3-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡咩-2-基）-8-酮基 Q -7,8-二氫-2,7-嗉啶-1-基]胺基}-2-甲基苯基）六氫吡啶小基]丁 ◎ 氯基吡啶_2_基）胺基]各(丙-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 6-[(4-氯基吡啶-2-基）胺基]各{[4-(1-環丙基六氫吡啶冬基）各曱 基苯基]胺基}-1，2-二氫-2,7-嗜啶-1-酮；8_{[4_(1_環丙基六氫吡啶 斗基>3-甲基苯基]胺基卜6_[6_(二曱胺基）吡啶各基]-以·二氫 腈；4-[4-(4-{[3-(6-曱氧基吡畊-2-基）-8-酮基-7,8-二氫-2,7-喑啶-1-基]胺基}-2-曱基苯基）六氫吡啶小基]丁腈；2-[4-(4-{[3-(6-曱氧 基P比畊-2-基）-8-酮基-7,8-二氫-2,7-嗉啶-1-基]胺基}-2-甲基苯基） 六氫吡啶-1-基]-N-曱基丙醯胺；6-[(4-乙基吡啶-2-基）胺 基]-8-(丙-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-峰啶-1-酮；2-{[8-酮基-1-(丙-2-基胺基）-7,8-二氫-2,7-嗜咬-3-基]胺基比咬_4_缓酸；6-[(4-曱基 峨咬-2-基）胺基]-8-(丙-2-基胺基）4,2-二氫_2,7_峰啶小酮；6_[(4_ 二氲-2Η-ρ瓜喃-4-基）-8-{[4-(嗎福啉-4-基）苯
-2,7-喑啶-1-酮；6-(3,6-二氳 _2H-p瓜 5 基]胺基}-1，2-二氫-2,7-p奈。定酮； 基}-6-(氧陸圜-4-基）-1，2_二氫_2 备 149359-1 •33· 201105669 外匕°定_4_基}苯基）胺基]-l，2-二氫-2,7-嗜啶-1-酮；8-({4-[l-(2-氣基 -3-甲氧基丙醯基）六氫吡啶_4_基]_3_曱基苯基}胺基）6 (6_甲氧 基p比喷-2-基）-1，2-二氫-2,7-嗜咬-1-酮；8-({4-[1-(1-甲氧基丙-2-基） 六氫峨。定-4-基]-3-甲基苯基}胺基）_6_(6·甲氧基< p井_2_基 二氫-2,7-嗉啶-1-酮；2-[4-(4-{[3·(6-曱氧基吡畊-2-基）-8-酮基-7,8- 二氫-2,7-峰唆-1-基]胺基卜2_甲基苯基）六氫吡啶小基]_Ν (丙_2_ 基）乙酿胺；Ν-甲氧基-2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡畊-2-基）-8-酮基 -7,8-二氫-2,7-喑啶-1-基]胺基卜2_曱基苯基）六氫吡啶小基]_Ν_ 甲基乙醯胺；4-(4-{[3-(6-曱氧基吡畊_2·基）-8-酮基-7,8-二氫-2,7- 嗜咬-1-基]胺基}-2-甲基苯基）_Ν，Ν^甲基六氫吡啶小羧醯 胺；3-[4-(4-{[3-(6-曱氧基吡畊_2_基）_8_酮基_7,8_二氫_2,7嗜咬+ 基]胺基}-2-甲基苯基）六氫吡啶+基]_2_曱基丙腈；N_乙基 -2-[4-(4-{[3-(6-曱氧基吡畊-2-基）-8-酮基 _7,8-二氫-2,7-喑啶-1-基] 月女基}-2-甲基笨基）六氫(7比。定·ι_基]乙醯胺；二乙基_2-[4_(4_ {[3-(6-曱氧基p比》井-2-基）-8-酮基-7,8-二氫-2J-喑啶-1-基]胺基}_2_ 甲基本基）/、氫p比咬-1-基]乙醯胺；6-(6-甲氧基ρ比_ _2-基）-8-[(3_ 甲基-4-{1-[(四虱p比洛-1-基）|i炭基]六氫峨。定斗基}苯基）胺基]_ 1,2-一氫-2,7-咱·。定-1-酮；6-(6-曱氧基吡畊_2_基）各[(3_甲基 [(2-酮基咪唑啉啶-1-基）羰基]六氫吡啶冰基丨苯基）胺基]^,2-二 氫-2/7-喑啶-1-酮；6-(6-甲氧基吡畊_2_基）_8_[(3_甲基斗{1_[(嗎福 啉-4-基）羰基]六氫吡啶-4-基}苯基）胺基二氫_2,7_嗉啶小 酮’ 2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基p比p井-2-基）_8-酮基_7,8-二氫_2,7-峰咬小 基]胺基}-2-甲基苯基）六氫吡啶_ι_基]丙酸曱酯；8_($[4_(2·曱 氧基乙基）六氫吡畊-1-基HH-吲唑各基}胺基）-6-(6-甲氧基吡 149359-1 -34- 201105669 畊-2-基）-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-{[4-(l-環丙基六氫吡啶-4-基）-3-甲基苯基]胺基}-6-[(4-甲氧基吡啶-2-基）胺基]-1，2-二氫 -2,7-喑啶-1-酮；8-{[4-(1-環丙基六氫吡啶_4_基）_3_甲基苯基]胺 基}-6-{[4-(羥曱基）P比啶-2-基]胺基}-l，2-二氫-2,7-嗜咬-1-酮； 8-{[4-(嗎福-4-基）苯基]胺基}-6-(六氫峨啶_4_基）_ι,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；6-[1-(2-甲氧基乙基）六氫吡啶-4-基]-8-{[4-(嗎福啉-4-基）苯基]胺基}-1，2-二氫-2,7-嗉啶小酮；8-{[4-(嗎福啉-4-基）苯 Q 基]胺基丙-2-基）六氫吡啶-4-基]-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 6-(2-胺基嘧啶-5-基）-2-[(2,2-二氟環丙基）甲基]各{[4-(嗎福啉-4-基）苯基]胺基}-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；6-乙醯基-8-({3-甲基 -4-[(2R)-2-曱基嗎福啉_4_基]苯基}胺基）_丨，2_二氫_2,7_嗉啶_ι_ 酮；8-[(4-{2,6-二氮螺[3.3]庚-2-基}苯基）胺基]-6-(6-甲氧基吡畊 -2-基）-1，2-二氫-2/7-喑啶-1-酮；2-[(1_{[4_(1_環丙基六氫吡啶斗 基）-3-曱基苯基]胺基}-8-g同基-7,8-二氫-2,7-喑啶-3-基）胺基风 咬-4-羧酸；8-({4-[1-(2-經基-3-曱基丁醯基）六氫吡啶斗基]-3-甲 〇 基苯基}胺棊）-6-(6-甲氧基吡畊-2-基）-1,2-二氫-2,7-喑啶小酮； 6-(6-甲氧基p比畊_2_基）-8-{[4-(2-·(八氫p比洛并[l，2-a]六氫p比p井-2-基}乙基）本基]胺基}-1，2-二氫奈。定-1-酮；6-乙酿基-8-{[4-(1_ 環丙基六氫吡啶-4-基>3-甲基苯基]胺基}-1,2-二氫-2,7-喑啶小 酮；8-({4-[1-(3-曱氧基_2,2_二甲基丙醯基）六氫吡啶_4_基]_3_曱 基苯基}胺基)-6-(6-曱氧基吡畊-2-基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-{[4-(1-環丙基六氫吡啶_4_基）_3_曱基笨基]胺基卜6_[(4,6-二曱 基叶定-2-基）胺基]_1，2_二氫_2,7_喑啶-1-酮；6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-8-(丙-2-基胺基)-i，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-({4-[4-(嗎福 149359-1 -35- 201105669 啉-4-基）環己基]苯基}胺基）_6七密啶_5基）_丨,2二氫_2,7峰啶小 酮；6-(2-甲基鳴咬-5-基)-8-({4-[4-(嗎福啉_4·基）環己基]苯基}胺 基）-1，2-二氫-2,7-峰咬-1-酮；6-(6-曱氧基吡畊_2-基)-8-({4-[4-(嗎福 淋-4-基）環己基]苯基}胺基）],2_二氫_2,7_嗓啶小酮；6_(2_乙氧 基乙基）-8-({3-曱基-4-[(2R)-2-甲基嗎福啉_4_基]苯基}胺基）-1,2-二氫-2,7-嗜啶-1-酮；8-{[4-(3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基）-3-甲基 苯基]胺基}-6-(6-甲氧基吡啩_2_基）-a二氫_2,7_嗉啶小酮；6_(6_ 曱氧基吡畊-2-基）-8-{[3-甲基-4-(l，2,3,6-四氫吡啶-4-基）苯基]胺 基}-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；8_{[4_(1_環丙基六氫吡啶_4_基）_3_ 甲基苯基]胺基}-6-[(Ζ)-2-乙氧基乙烯基]_丨,2-二氫—2,7-嗉啶-1-酮；6-(3,6-二氫-2Η-硫代哌喃冬基）_8-{[4-(嗎福啉-4-基）苯基]胺 基}-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-({3-曱基-4-[(2R)-2-曱基嗎福啉斗 基]苯基}胺基）-6-丙基-1,2-二氫-2,7-峰啶-1-酮；8-{[4-(嗎福啉_4-基）苯基]胺基}-6-(硫陸圜-4-基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-{[4-〇 環丙基六氫吡啶-4-基）-3-甲基苯基]胺基卜6-(2-乙氧基乙基）_ 1，2-二氫-2,7-喑啶小酮；8-{[4-(1-環丙基六氫吡啶-4-基）-3-甲基 苯基]胺基}-6-[(1Ε)-丙-1-烯-1-基]-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1，； 環丙基六氫吡啶-4-基）-3-曱基苯基]胺基}-6-(丙-1-烯-2-基）-1，2-一虱 _2,7-嗜咬-1-酵];2-[4-(4-{[3-(6-曱氧基 ρ比 ρ井-2-基）-8-_ 基_7,8_ 二氫-2,7-喑啶-1-基]胺基卜2_曱基苯基）六氫吡啶_丨_基]丙酸； 2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡畊_2_基）-8-g同基-7,8-二氫-2,7-嗉啶基] 胺基}-2-甲基苯基）六氫吡啶小基]丁酸曱酯；2_[4_(4_{[3_(6_曱氧 基说畊-2-基）-8-酮基-7,8-二氫-2,7-4啶-1-基]胺基}-2-曱基苯基） 六氫吡啶-1-基]丁酸；Ν_乙基_2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡畊_2_基）-8- 149359-1 -36- 201105669 綱基-7,8-二氫-2,7-峰啶小基]胺基}-2-甲基苯基）六氫吡啶小基] 丙酿胺；N-環丙基-2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡嗜_2-基）各酮基_7,8-一氫-2,7-峰咬-1-基]胺基}_2_甲基苯基）六氫吡啶小基]丙醯胺； N-(2-每乙基）_2·[4-(4-{[3-(6-甲氧基 I»比 p井-2-基）-8-酮基 _7,8-二氫 -2,7_略°定小基]胺基}-2-甲基苯基）六氫吡啶-1-基]丙醯胺；N_(2- 甲氧基乙基）-2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基p比畊-2-基）-8-酮基_7,8-二氫 -2,7-峰。疋-1-基]胺基}_2_曱基苯基）六氫p比咬小基]丙醢胺；2_[4_ 〇 (4_{[3_(6-甲氧基吡畊-2-基）各酮基-7,8-二氫-2,7-嗉啶小基]胺 基}-2-甲基苯基）六氫吡啶小基]-N-甲基丁醯胺；2_甲基_6,8_雙 [(4-甲基p比咬-2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-咱·咬-1-酮；8-(環丙胺基)_ 6-(p比咬-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-嗜咬-1-_ ; 8-(環丙胺基）_6-[(4_ 甲基峨咬-2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-峰咬-1-酮；6-[(4-氣基p比咬-2-基）胺基]-8-(環丙胺基)-1，2-二氫-2,7-峰咬-1-酮；8-(環丙胺基）-6-[(4-曱氧基p比。定-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-咕π定_ι_鲖；2_曱基_6_[(4· 甲基吡啶-2-基）胺基]-8-(丙-2-基胺基）-i，2-二氫-2,7-峰啶-1-酮； Ο 8_{[4_(1_{[H甲氧基曱基）環丙基]幾基}六氫吡啶-4-基）-3-甲基 苯基]胺基}-6-(6-甲氧基吡啡-2-基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-({6-[(2R，6S)-2,6-二曱基嗎福啉-4-基风啶-3-基}胺基）-6-(2-曱基 嘧咬-5-基）-1，2-二氩-2,7-咱：。定-1-酮；8-({6-[(211，68)-2,6-二曱基嗎 福α林-4-基]u比咬-3-基}胺基）-6-卜密咬-5·基）-1,2-二氫-2,7-嗜。定-1-酮；6-(5-胺基-6-甲基H2-基）-8-({6-[(2R，6S)-2,6c甲基嗎福啉 -4-基]峨啶-3-基}胺基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-{[4-(4-甲氧基 六氫p比唆-1-基）苯基]胺基}-6-(6-甲氧基p比畊-2-基)-1,2-二氫-2,7-嗱啶-1-酮；8-({3-曱基-4-[(2R)-2-曱基嗎福啉-4-基]苯基丨胺基）冬 149359-1 -37· 201105669 (丙-2-基）-l，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-{[4-(l-環丙基六氫吡啶-4-基）-3-甲基苯基]胺基}-6-丙基-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-{[4-(1-環丙基六氫吡啶-4-基）-3-曱基苯基]胺基丨-6-(丙-2-基）-1,2-二氫 -2,7-喑啶-1-酮；6-乙醯基-8-{[3-甲基-4-(六氫吡啶-4-基）苯基]胺 基}-1，2-二氫-2,7-哈啶4-酮；6-[(1Ε)-1-(甲氧亞胺基）乙基]-8-({3-甲基-4-[(2R)-2-甲基嗎福淋_4_基]苯基}胺基）-i，2-二氫-2,7-啥啶 -1-酮；8-(丁 -2-基胺基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-(丁-2-基胺基）-6七比淀_2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-鳴啶 -1-酮；8-( 丁-2-基胺基）-6-[(5-氟基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-S同；8-[(l-羥丙-2-基）胺基]-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-峰啶-1-酮；8-[(1-甲氧基丙_2_基）胺基]-6-[(4-曱基吡啶 -2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-{[(lR,2R)-2-羥基環戊基] 胺基}-6-[(4-曱基吡啶_2_基）胺基]_ι，2_二氫_2,7_哈啶-1-酮；8-[(3-曱基丁 -2-基）胺基]_6_[(4·甲基吡啶_2_基）胺基h，2_二氫_2,7_峰 。定-1-酮；6-(1-乙氧基乙基）各({3-曱基冬[(2R)_2_曱基嗎福啉-4-基]苯基}胺基）_1，2_二氫_2,7_喑啶-i_酮；6_[(1E)小(甲氧亞胺基） 乙基]-8-{[3-曱基_4-(六氫吡啶-4-基）笨基]胺基卜ι，2-二氫_2,7_峰 咬-1-酮；8-(環丙胺基）_6_{[4-(經曱基 >比啶_2_基]胺基H,2_二氮 -2,7-哈咬-1_酮；8_(環丙胺基）-6-[(4-乙基吡啶_2_基）胺基]-1,2-二 氫-2,7-峰咬_i_g同；8_(環丙胺基三氟甲基㈣啶_2_基]胺 基}-1，2-二氫_2,7_喑啶-1-酮；2-{[1-(環丙胺基）各酮基_7,8_二氫 -2,7-4咬-3-基]胺基}p比咬_4_羧醯胺；8_(環丙胺基）_2_曱基_6_[(4_ 甲基"比。定-2_基）胺基]-1，2-二氫-2,7-嗜啶4-酮；8-(乙胺基）-6-[(4-曱基说咬-2-基）胺基]_1，2-二氫-2,7-喑啶_1_酮；8-[(2-羥乙基）胺 149359-1 -38- 201105669 基]-6-[(4-甲基峨°定-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-嗜°定-1-酮；8-[(2-曱 氧基乙基）胺基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-l，2-二氫-2,7-喑啶 -1-酮；8-{[2-(二甲胺基）乙基]胺基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-咱 π定-1-酮；8-({[(2R)-l-乙基四氫p比洛-2-基]甲基} 胺基）-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-4啶-1-酮；8·[(1-曱基六氫吡啶-4-基）胺基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-1，2-二氫 -2,7-喑啶-1-酮；6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-8-({[4-(嗎福啉-4-基） 0 苯基]甲基}胺基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；6-[(4-曱基吡啶-2-基） 胺基]-8-{[(2R)-氧伍圜-2-基甲基]胺基}-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-( 丁基胺基）-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-喑啶小 酮；8-[(4-甲基戊烷-2-基）胺基]-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-8-(四氫吡咯-1-基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-{[(lS,2R)-2-羥基環戊基]胺基卜6_ [(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；6-[(4-甲基吡啶 -2-基）胺基]-8-(嗎福啉-4-基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；6-[(4-甲基 Ο 峨咬_2_基）胺基]-8-(氧伍圜-3-基胺基）-1,2-二氫-2,7-喑啶小酮； 8-[(1-羥丙-2-基）胺基]-6-(吡啶-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-喑啶小 酮；8-[(4-甲基戊烷-2-基）胺基]-6-(吡啶-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-4咬-1-酮；8-[(l-甲氧基丙-2-基）胺基]-6七比啶-2-基胺基）-1,2-二 氫_2,7-峰°定-1-酮；8-{[(lR，2R)-2-經基環戊基]胺基}-6-(叶匕咬-2-基 胺基）-1，2-二氳-2,7-嗉啶-1-酮；8-[(3-甲基丁 -2-基）胺基]-6-(吡咬 -2-基fe：基）_ι，2-二氫_2,7-峰σ定_ι_酮；6-(V比咬-2-基胺基）-8-(四氫u比 各1基）-1，2-一氫-2,7-峰α定-Ι-g同；8-{[(lS，2R)-2-經基環戊基]胺 基卜6·(吡啶-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-(嗎福啉斗基）_ 149359-1 •39· 201105669 ό-(ρ比咬-2-基胺基）-l，2-二氫-2,7-咱· °定-1-酮；§-(氧伍園_3_基胺 基）-6-(吡啶-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；6-(2-胺基》密咬_5_ 基）-8-[(1-甲氧基丙-2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-峰咬-1-酮；6-(2-胺基 嘧啶-5-基）-8-(四氫吡咯-1-基）-1，2-二氫-2,7-喑啶小酮；6-(2-胺基 嘧啶-5-基）-8-{[(lS,2R)-2-羥基環戊基]胺基}_ι，2-二氫_2,7_哈咬小 酮；8-(丙-2-基胺基）-6-[(4-丙基p比啶-2-基）胺基]-1,2-二氫_2,7_峰 啶-1-酮；8-[(1-爷基四氫峨α各_3·基）胺基]_6_[(4_甲基p比。定_2_基） 胺基]-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]_8_ {[(2S)-氧伍園-2-基曱基]胺基}-l,2-二氫-2,7-峰咬-1-酮；8-(環丁 基胺基）-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]_1，2_二氫_2,7-喑啶_ι_酮； 8-{[2-(3-氣苯基）-2-羥乙基]胺基}_6_[(4-甲基吡啶_2_基）胺基]_丨,2_ 二氫-2J-峰啶-1-酮；8-{[(2R)-2-羥丙基]胺基卜6-[(4-曱基吡啶_2_ 基）胺基]-1，2-二氫-2,7-峰啶-1-酮；8_{[(28)_2_經丙基]胺基}_6_[(4_ 曱基吡啶-2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-嗜啶-1-酮；6-(2-胺基嘧咬-5-基）-8-[(2♦乙基）胺基]-1，2-二氫-2,7-哈。定-1-酮；6-(2-胺基嘧。定_5_ 基）-8-[(2-甲氧基乙基）胺基]-i，2-二氫_2,7_喑啶_ι_酮；8-[(3-羥丙 基）胺基]-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基pa二氫_2,7_喑啶小酮； 6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]_8-[(六氫吡啶斗基曱基）胺基]_丨，2_二 氫-2,7-嗱啶-1-酮，8-({[(2S)-l-乙基四氫吡洛_2_基]曱基}胺 基）-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基H,2_二氫_2,7_嗉啶小酮；8_(苄胺 基）-6-[(4_曱基吡啶_2·基）胺基H，2-二氫-2,7-4啶小酮；6_[(4_曱 基吡啶-2-基）胺基]-8-[(2,2,2-三氟乙基）胺基]_i,2_二氫_2,7_喑啶 -1-酮；6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-[(1_羥丙_2_基）胺基二氫_2,7_ 喑啶-1-酮；8-(丙-2-基胺基）_6七比啩_2_基胺基卜以二氫_2,7_嗜啶 149359-1 •40- 201105669 -1-S同；6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-{[(lR，2R)-2-羥基環戊基]胺基卜1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；6-[(5-氯基吡啶-2-基）胺基]-8-(丙-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-{[4-(4-酮基環己基）苯基]胺基}-6-(嘧 啶-5-基）-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；6-{[8-酮基-1-(丙-2-基胺基）-7,8-二氫-2,7-喑啶-3-基]胺基}吡啶-3-曱腈；6-(2-胺基嘧啶-5-基ΜΙ氧伍圜 -3-基胺基 ）-1,2-二氫 -2,7-喑啶 -1-酮； 6-{[8-酮基 -1-( 丙 -2-基胺基）-7,8-二氫-2,7-4啶-3-基]胺基}吡啶-3-羧醯胺；8-[(3-甲 Q 氧基丙基）胺基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-喑啶 -1-酮；8-[(2-曱基丙基）胺基]_6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二氫 -2,7-嗉啶-1-酮；8-({4-[4-(二甲胺基）環己基]苯基}胺基）-6-(嘧啶 -5-基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-[(2S)-丁 -2-基胺基]-6-[(4-甲基吡 啶-2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺 基]-8-{[2-(吡啶-3-基）乙基]胺基}-ΐ，2-二氫-2,7-嗱啶-1-酮；8-[(環 丙基曱基）胺基]-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-喑啶 -1-酮；6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-[(2-曱基丙基）胺基]-1，2-二氫々π-Ο 嗉啶-1-酮；8-[(4-{4-[(2R)-2-甲基嗎福啉_4_基]環己基}苯基）胺 基]-6-(嘧啶-5-基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-[(2S)-丁 -2-基胺基]-1，2-二氫-2,7-崎。定-1-酮；6-(2-胺基嘯咬-5-基）-8-{[2-〇比啶-3-基）乙基]胺基二氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-{[4-(1-第 三-丁基-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）苯基]胺基丨_6_(嘧啶_5-基）-1，2-二 氫-2,7-喑啶-1-酮；6-(2-胺基嘧啶_5_基）-8-[(環丙基曱基）胺基]-1，2-二氫-2,7-峰啶-1-酮；8-[(3-甲氧基丙基）胺基]_6七比啶-2-基胺 基）-1，2-二氫-2,7-哈啶-1-酮；8-[(2-甲基丙基）胺基]-6-0比啶-2-基 胺基）-1，2-二氫-2,7-峰。定-1-酮；6-〇比咬-2-基胺基）-8-{[2-〇比咬-3- 149359-1 -41 - 201105669 基）乙基]胺基卜1，2-二氫_2,7_嗉啶小酮；6_(6_胺基_5_甲基吡啶各 基）_8-({4·[4_(嗎福啉斗基）環己基]苯基丨胺基）_i，2二氫嘧啶 小酮，6_(5_胺基_6_甲基吡畊-2-基）-8-({4-[4-(嗎福啉-4-基）環己基] 笨基}胺基H，2-二氫_2,7-喑啶-1-酮；6-(1-甲基-1H-吡唑_4·基）各 ({4-[4-(嗎福啉冰基）環己基]苯基}胺基）4,2_二氫_2,7_喑啶小 酮；6-(2-胺基冰曱基嘧啶·5_基>8_({4_[4_(嗎福啉斗基）環己基] 笨基}fe基）-1，2-二氫_2,7-喑啶小酮；6-(6-甲氧基吡啩_2-基）-8-{[10-(2,2,2-三氟乙醯基）_1〇_氮三環并[6 3丨〇Λ{2,7}]十二_2 4,6_三 烯-4-基]胺基}-1，2-二氫_2,7·嗉啶小酮；8_{1〇_氮三環并[6 3」〇Λ {2,7}]十二_2,4,6-三烯_4_基胺基}-6-(6-曱氧基吡畊-2-基）-1,2-二氫 -2,7-峰咬-l-酮；6十密啶_5_基）各{[1〇_(2,2,2·三氟乙醯基）_1〇_氣三 環并[6.3.1.0八{2,7}]十二_2,4,6_三稀冰基]胺基}_u_二氫_2,7_峰啶 -1-嗣；8-{10-氮三環并[63丄〇λ{2,7}]十二_2,46_三烯_4基胺基}_ 6十密咬-5-基）-1，2-二氫_2,7_峰啶-1-酮；8-{[4-(1-環丙基六氫吡啶 -4-基）-3-甲基苯基]胺基}_6_(3_甲氧基丙基）_丨,2_二氫_2,7喑啶小 酮；6-(3-曱氧基丙基）_8-({3·曱基冰[(2R)_2_曱基嗎福啉_4基]苯 基}胺基）-1，2-二氫_2,7-嗉啶-1-酮；6-(3-曱氧基丙基）-8-{[4-(嗎福 琳冰基）苯基]胺基卜以二氫_2,7_峰咬-U同；阳)_3 [丨_({6_[(2幻_2_ 曱基嗎福<»林-4-基]11比咬_3-基}胺基）-8-酮基-7,8-二氫-2,7-哈咬-3-基]丙-2-稀酸；8-[(2S)-丁 -2-基胺基]-6-(吡啶-2-基胺基）-1,2-二氫 -2,7-喑啶-1-酮；8_[(環丙基曱基）胺基]_6_((1比咬_2_基胺基 氫-2,7-嗉啶小酮；8-(環戊基胺基）-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺 基]-1，2-二氫-2,7-4啶-1-酮；6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-8-(氧陸 圜-4-基胺基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-{[(2S)-l-羥丙-2-基]胺 149359-1 •42· 201105669 基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-{[(2R)-l-羥丙-2-基]胺基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二氫 -2,7-嗉啶-1-酮；8-(環戊基胺基)-6-(吡啶-2-基胺基)-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-(氧陸圜-4-基胺基）-6-(吡啶-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-{[(2S)-l-羥丙-2-基]胺基}-6七比啶-2-基胺基）-1,2-二 氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-{[(2R)-l-羥丙-2-基]胺基}-6-(吡啶-2-基胺 基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-({4-[4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）環己 ❹ 基]苯基}胺基）-6-(嘧啶-5-基）-1,2-二氫-2,7-4啶-1-酮；6-(6-甲氧 基吡畊-2-基）-8-[(3-甲基-4-{1-[(氧陸圜-4-基）幾基]六氫吡啶-4· 基}苯基）胺基]-1,2-二氫-2,7-0奈咬-1-酮；6-[(4-曱基ρ比咬-2-基）胺 基]-8-{[2-(l-甲基四氫吡咯-2-基）乙基]胺基}-l,2-二氮_2,7_喑啶 -1-酮；8-{[(2S)-l-甲氧基丙-2-基]胺基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺 基]-1，2-二氫-2,7-味啶-1-酮；8-(第三-丁基胺基）-6-[(4-曱基吡咬 -2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-喑咬-1-酮；4-氟基-2-甲基-6-[(4-甲基p比 啶-2-基）胺基]-8-(丙-2-基胺基）-i，2-二氫-2,7-喑啶_ι__ ; 〇 (吗-3-(1-{[4-(嗎福'#-4-基）苯基]胺基丨_8-酮基_7,8-二氫-2,7-峰咬 -3-基）丙-2-烯酸乙酯；6-(2-乙氧基乙基）各{[4-(嗎福啉斗基）苯 ’基]胺基H，2-二氫-2,7-峰啶-1-酮；6-(2-羥乙基）-8-{[4-(嗎福啉_4_ 基）本基]胺基}-1，2· —鼠β定-1-酮；3_(1-{[4_(嗎福琳_4·基） 苯基]胺基}-8-酮基-7,8-二氫-2,7-喑啶-3-基）丙酸乙酯；8H 環丙基六氫吡啶-4-基）-3-甲基苯基]胺基經乙基^义二 氫_2,7-鳴咬-1-酮；6-{[4-(經甲基 >比啶_2_基]胺基}_8_(丙_2_基胺 基）-1，2-二氫·2,7-嗜啶-1-酮；2-{[8-酮基小(丙_2_基胺基）_7,8_二氣 -2,7-喑啶-3-基]胺基}吡啶-4-羧醯胺；8-[(2-曱基丁 _2_基）胺 149359-1 -43· 201105669 基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-l，2-二氫-2,7-峰啶-1-酮；8_[(ι_羥 基-2-甲基丙-2-基）胺基]-6-[(4-甲基p比咬-2-基）胺基]_ι，2-二氫-2,7-峰咬-1-酮；6-(3-經丙基）-8-{[4-(嗎福4 -4-基）苯基]胺基丨_ι，2_二 氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-(—氮四圜-3-基胺基）-6-[(4-曱基吡啶-2-基） 月女基]-1，2-一氫-2,7-峰咬-1-酮；6-[(4-甲基p比咬-2-基）胺基]-8-[(3R)_ 氧伍圜-3-基胺基]-1,2-二氫-2,7-峰啶-1-酮；6-[(4-曱基吡啶-2-基） 月女基]-8-[(3S)-氧伍圜-3-基胺基]-1，2-二氫-2,7-峰咬-1-酮；8_[(4_經 基環己基）胺基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]_i，2_二氫_2,7_喑啶 -1-酮；6-(2-胺基嘧啶_5_基）各{[卿小曱氧基丙_2_基]胺基H，2_ 0 二氫-2,7-喑啶-1-酮；6_(2_胺基嘧啶_5_基）_8_{[(2S)_2 (3氯苯基）2_ 經乙基]胺基}-1，2_二氫_2,7-咱咬-1-酮；6-(2-胺基η密咬_5_ 基）-8-[(2,2,2-二氟乙基）胺基]_ι，2_二氫_2,7_峰。定_ι·酮；6_(2_胺基 山疋 5 基）-8-{[(2S)-2-經丙基]胺基}-1，2-二氫—2,7-口奈 〇定 _ι_酮；6-(2_ 胺基嘧啶-5-基）_8-{[(2R)_2_羥丙基]胺基H，2_二氫_2,7_喑啶小 酮，8-{[(2S)-2-(3-氯苯基）-2-羧乙基]胺基卜6_[(4_甲基吡啶_2_基） 胺基]-1，2-二氫_2,7·喑啶小酮；8_[(3R)各羥基四氫吡咯小 基]-6-[(4-甲基吡啶冬基）胺基]4,2_二氫_2,7_喑啶_卜酮；ί) 8-[(3S)-3-(羥甲基）四氫吡咯小基]各[(4_曱基吡啶_2_基）胺 基H，2-二氫-2,7-嗜啶-1-酮；8-[(3R)-3-(經甲基）四氫吡咯小 基]_6-[(4-甲基P比啶冬基）胺基]_u_二氫_2,7_哈啶+明；6奋胺基 街定_5_基）-8-(環丁基胺基卜1，2·二氫_2,7-峰啶-l-鲖；6-(2-胺基， 啶-5-基）-8-[(2-甲基丁 _2_基）胺基]]，2_二氫 _2,7_峰啶 I酮；6_(2· 胺基嘧啶-5-基）各(第三-丁基胺基）-1，2-二氫-2,7-喑啶小酮；2_ 乙基-6-[(4-曱基吡啶_2_基）胺基]_8•(丙_2•基胺基Η,2_二氫嗜 149359-1 • 44· 201105669 啶-1-酮；2-乙基-6-[(4-乙基吡啶-2-基）胺基]冬(丙-2-基胺基）_ι，2_ 二氫-2,7-嗜啶-1-酮；6-[(4-氯基吡啶-2-基）胺基]-2-乙基-8-(丙-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；2-乙基-8-(丙-2-基胺基）-6-[(4-丙基p比咬-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-嗓咬-1-酮；2-乙基-8-(丙-2-基胺基）-6-(p比畊-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-峰。定-1-酮；2-甲基-6-[(4-甲基p比淀-2-基）胺基]-8-{[4-(六氫p比σ定_4_基）苯基]胺基卜ι，2_二 氫-2,7-鳴啶-1-酮；2-甲基-8-{[4-(1-曱基六氫吡啶_4_基）苯基]胺 〇 基卜6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-{[4-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基）苯基]胺基卜2_甲基_6-[(4-甲基吡啶_2_ 基）胺基]-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-({4·[1-(2-甲烷磺醯基乙基） 六氫吡啶-4-基]苯基}胺基）-2-甲基_6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺 基]-1，2-二氫 _2,7_嗜啶-1-酮；3_{4-[4·({7·甲基-34(4-甲基吡啶 _2_ 基）胺基]-8-酮基-7,8-二氫-2,7-嗉啶-l-基}胺基）苯基]六氫吡啶 -l-基}丙腈；2-(2-羥乙基）-6-[(4-甲基吡啶_2_基）胺基]_心(丙_2_基 胺基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；2-(2-曱氧基乙基）-6_[(4_曱基吡啶 〇 ·2_基）胺基]-8-(丙-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-咕啶-1-酮；6-[(4-甲基 吡啶-2-基）胺基]-2-[2-(嗎福味-4-基）乙基]各(丙-2-基胺基二 氫-2,7-峰啶-1-酮；Ν_乙基_2]6_[(4_曱基吡啶·2_基）胺基Η_嗣基 -8-(丙-2-基胺基）_ι，2-二氫-2,7-喑啶-2-基}乙醯胺；2_(2_羥乙 基）各(丙-2-基胺基)-6-(11比Ρ井-2-基胺基Η，2_二氫_2,7峰咬酮； 2-(2-曱氧基乙基）_8_(丙_2_基胺基）_6七比畊_2_基胺基卜^二氫 2,7-嗜啶-1-酮；2-[2-(嗎福啉-4-基）乙基]各(丙-2-基胺基）_6_(吡u井 2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-ρ条啶-1-酮；Ν-乙基-2-[1-酮基各(丙-2-基 胺基）-6七比啡-2-基胺基）-1，2-二氫·2,7-喑啶·2·基]乙醯胺； 149359-1 -45- 201105669 8-{[(2S)-l-羥丙-2-基]胺基}_2_曱基-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺 基]-1，2-二氫-2,7-嗉啶小_ ; 8-{[(is，2R)-2-羥基環戊基]胺基}-2_ 曱基_6·[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-峰啶-1-酮；2-曱基 -6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]·8_[(33)-氧伍圜-3-基胺基]-1,2-二氫 -2,7-峰咬-1-酮；8-[(4-經基環己基）胺基]-2-甲基-6-[(4-曱基吡啶 -2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-{[(2S)-l-羥丙-2-基]胺 基}-2-甲基-6-(吡畊-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 8-{[(lS，2R)_2-羥基環戊基]胺基卜2_曱基_6七比畊_2_基胺基}1,2_ 二氫-2/7-喑啶小酮；2-曱基-8-[(3S)-氧伍園-3-基胺基]-6-(吡畊-2-基胺基）·1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-[(4-羥基環己基）胺基]-2-曱基 -6-(吡畊-2-基胺基）-1,2-二氫_2,7_喑啶-1-酮；8-[(3-羥丙基）胺 基]-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2_基）胺基hj-二氫—2,7-嗉啶-1-酮； 2-曱基-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-8-[(2,2,2-三氟乙基）胺基]-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-(第三-丁基胺基）-2-曱基-6-[(4-曱基吡啶 -2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-[(1-羥基-2-曱基丙-2-基） 胺基]-2-曱基-6-[(4-甲基吡啶_2_基）胺基]-1,2-二氫-2,7-4啶-1-酮；8-(環丁基胺基）_2_甲基_6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二氫 -2,7-嗜啶小酮；2-曱基_6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-8-{[(2R)-氧伍 園-2-基甲基]胺基二氫·2,7-嗉啶-1-酮；8-{[(2R)-2-羥丙基] 胺基}-2-曱基-6-[(4-曱基吡啶_2_基）胺基二氫_2,7_喑啶小 酮；2-甲基-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-8-( {4-[(嗎福啉-4-基）羰基] 笨基}胺基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；N-[2-(二乙胺基）乙基]-4-({7-甲基-3-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]_8,基-7,8-二氫-2,7-喑啶-l-基} 胺基）苯曱醯胺；8-[(4·甲烷磺醯基苯基）胺基]-2-甲基-6-[(4-曱 149359-1 •46- 201105669 基吡啶-2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-嗜啶-1-酮；3-({7-甲基_3_[(4_甲基 吡啶-2-基）胺基]-8-酮基_7,8_二氫_2,7_嗉啶小基}胺基）苯_丨_績醯 胺；8-{[4-(2-乙氧基乙氧基）苯基]胺基}_2_甲基·6_[(4_甲基吡啶 -2-基）胺基]-1，2-二氫_2,7_峰咬小酮；8_{[3_(2_乙氧基乙氧基）苯 基]胺基}-2-甲基-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]_i，2_二氫_2,7_喑啶 -1-酮；8-[(4-甲烷磺醯基苯基）胺基]_2_甲基_6_(吡畊冬基胺 基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-{[3-(2-乙氧基乙氧基）苯基]胺 〇 基卜2·曱基各（吡畊_2_基胺基）-U-二氫-2,7-喑啶小酮； 8-({4-[4-(二曱胺基）環己基]苯基}胺基)各(2_甲基嘧啶；基)^ 二氫-2,7-峰啶-1-酮；5-(3-曱基-4-(l-(l，l-二酮基·環硫丙烷各基） 六氫吡啶-4-基）苯基胺基)-7-(2-甲基嘧啶基风啶并μ,3-d]嘧 。定-4(3H)-酮；8-({4-[4-(4_乙基六氫吡畊_1_基）環己基]苯基}胺 基）-6-(¾'咬-5-基）-1,2-二氫-2,7-嗜咬小_ ; 8-({4-[4-(4-甲基六氫 p比 畊-1-基）環己基]苯基}胺基）-6-(嘧咬-5-基）-1,2-二氫-2,7-鳴咬-1-酮；8-({4-[4-(二曱胺基)環己基]苯基}胺基)_6_(6_曱氧基吡畊·2_
G 基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；N-[2-(二乙胺基）乙基]_4_{[7_甲基-8-酮基-3-(p比畊-2-基胺基）-7,8-二氫-2,7-咱咬-1-基]胺基}苯甲醯 胺；3-{[7-甲基-8-酮基-3-0比畊-2-基胺基）-7,8-二氫-2,7-4啶-1-基]胺基}苯-1-磺醯胺；8-{[4-(2-乙氧基乙氧基）苯基]胺基卜2_ 曱基-6-(峨啡-2-基胺基)-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；2-甲基-8-{[4-(六 氫吡啶-4-基）苯基]胺基}-6-(吡畊-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-喑啶 -1-酮；N-甲基-4-({7-甲基-3-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-8-酮基-7,8-二氫-2,7-喑啶-l-基}胺基）苯曱醯胺；N-甲基-4-{[7-甲基-8-酮基 -3-(p比畊-2-基胺基）-7,8-二氫-2,7-喑咬-1-基]胺基}苯甲醯胺；2- 149359-1 -47· 201105669 甲基-8-{[4-(l-曱基六氫吡啶_4基）苯基]胺基卜6_(吡_ ·2_基胺 基）-1，2-二氫-2,7-嗜啶小鲖；8_{[4_(1_乙醯基六氫吡啶冰基）苯 基]胺基}-2-甲基_6七比畊_2·基胺基二氫_2,7_峰咬_丨嗣；2_ 甲基-8-({4-[1-(環氧丙烷各基）六氫吡啶_4基]笨基丨胺基）_6·(吡 井2基胺基）_ι，2·一虱-2,7-峰°定-1-酉同；2-甲基-8-(丙-2-基胺 基）-6-(吡畊-2-基胺基）_ι，2_二氫_2,7_嗉啶-1-酮；2-乙基_6-[(3-曱基 ρ比井-2-基）月女基]_8_(丙_2_基胺基）_ι，2·二氫_2,7_咱。定_1_酮；卜[(3_ 羥丙基）胺基]-2-甲基-6-(吡畊-2-基胺基）_ι，2_二氫_2,7_嗉啶-1-酮；2-甲基-6十比畊-2-基胺基）_8_[(2,2,2_三氟乙基）胺基Η,2_二氫〇 -2,7-嗜啶-1-_ ; 8_(第三·丁基胺基）_2_甲基_6_(吡畊_2-基胺 基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-[(1-羥基-2-曱基丙-2-基）胺基]_2_ 甲基-6-(?比畊-2-基胺基）_ι，2-二氫-2,7-喑咬-1-酮；8-(環丁基胺 基）-2-曱基-6-㈣畊-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-峰啶小酮；8_(第三_ 丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基;|_丨，2_二氫_2,7_ 喑啶-1-酮；8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）_6_(吡喑_2_基胺 基）-1，2-二氫-2,7-嗜啶-1-酮；8-[(1-經基-2-曱基丙_2_基）胺基]_2_(2_ 赵乙基）-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二氫_2,7-喑啶_i_g同； 8-[(1_羥基-2-曱基丙-2-基）胺基]-2-(2-羥乙基）_6_(吡_ _2_基胺 基—虱-2,7-哈咬-1-酮；N-曱基-4-({7-曱基-3-[(4-甲基(7比咬_2_ 基）!*基]-8-酮基-7,8-二氫-2,7-11奈咬-l-基}胺基）苯_ι_磺酿胺；n_ 甲基-4-{[7-甲基各酮基-3-(吡畊-2-基胺基）-7,8-二氫咬 基]胺基}苯-1-磺醯胺；8-[(4-曱烷磺醯基笨基）胺基]_2_甲基 -6-[(4-甲基p比咬-2-基）胺基]-1,2-二氮-2,7-p奈。定-1_嗣；2-乙其 -8-{[(2S)-l-經丙-2-基]胺基}-6-(ρ比 ρ井-2-基胺基）-ΐ，2-二氫 _2 7_tJ奈 σ定 149359-1 -48 - 201105669 -1-酮；2-乙基-8-{[(lS,2R)-2-羥基環戊基]胺基}_6_(吡畊_2_基胺 基）-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；2-乙基-8-[(3S)-氧伍圜-3-基胺基]-6-(吡畊-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；2-乙基-8-[(4-經基環己 基）胺基]-6-(峨17井-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-味σ定-1-酮；8-[(4-經基 環己基）胺基]-2-曱基-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]_ι，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-[(4-羥基環己基）胺基]_2_甲基_6七比畊_2_基胺 基）-1，2-二氳-2,7-喑啶-1-酮；2-乙基-8-{[(2S)-l-羥丙-2-基]胺基}-Q 6-[(4-甲基？比。定-2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-咕唆-1-酮；2-乙基 -8-{[(lS，2R)-2-經基環戊基]胺基卜6-[(4-甲基p比咬-2-基）胺基]-i，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；2-乙基-6-[(4- T基吡啶-2-基）胺基]_8_[(3S)-氧伍圜-3-基胺基]-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；2-乙基_8-[(4-羥基環 己基）胺基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]_ι，2·二氫_2,7-嗉啶小 酮；4-({7-曱基-3-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]冬酮基_7,8-二氫-2,7- 嗉啶-l-基}胺基)-N-丙基苯甲醯胺；8-[(4-甲氧苯基）胺基]_2_甲 基-6-[(4-甲基p比咬-2-基）胺基]-i，2-二氫_2,7-咕°定-1-酮；8-[(4-甲氧 Ο 苯基）胺基]_2_甲基各(吡畊-2-基胺基）-l，2-二氫-2,7-喑啶; 8-(第二-丁基胺基）_2_乙基_6_[(4_甲基p比咬_2_基）胺基]]，2_二氫 -2,7-嗉啶-1-酮；8-(第三-丁基胺基）_2_乙基_6_(吡畊_2_基胺 基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；2-乙基-8-[(1·經基-2-甲基丙_2_基）胺 基]冬[(4-甲基吡啶_2_基）胺基]以-二氫_2,7_嗜啶小酮；2_乙基 經基-2-甲基丙-2-基）胺基]-6七比畊_2·基胺基氫_2,7_ 嗉啶-1-酮；3-({7-甲基各[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-8-酮基·7,8-二 氯-2,7-嗜咬小基}胺基）苯曱醯胺；8_[⑴經基_2_曱基丙冬基）胺 基]-2-甲基_6-[(4-甲基吡啶_2-基）胺基]-ΐ，2-二氳-2,7-喑啶_丨__ ; 149359-1 -49· 201105669 8-(第三-丁基胺基）-2-甲基-6-(吡畊-2-基胺基）-i，2-二氫_2,7-峰咬 -1-酮；4-{[7-曱基-8-酮基-3-(吡畊-2-基胺基）-7,8-二氫-2,7-嗜唆-1-基]胺基}-N-丙基苯曱醯胺；2-(2-羥乙基）-8-{[(2S)-l-羥丙-2-基] 胺基}-6-[(4-甲基p比咬-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-峰。定-1-酮；2-(2_ 羥乙基）-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-8-[(3S)-氧伍園-3-基胺基]· 1,2-一虱-2,7-峰σ定-1-酮；8-{[(lS，2R)-2-經基環戊基]胺基卜2_(2_經 乙基）-6-[(4-曱基p比咬-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-嗜。定-1-酮；8-[(4_ 羥基環己基）胺基]-2-(2-羥乙基）-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]_1,2_ 二氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-[(3,4-二甲氧基苯基）胺基]_6_[(4_甲基吡啶 -2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-峰°定-1-酮；2-曱基-6-[(4-曱基p比咬-2-基） 胺基]-8-{[6-(氧陸圜-4-基）p比啶-3-基]胺基}-l，2-二氫-2,7-嗜咬-1-酮·’ 2-(2-羥乙基）-8-{[(2S)-l-羥丙-2-基]胺基卜6-(吡畊-2-基胺 基）-1，2-二氫-2,7-峰η定-1-酮；8-{[(lS，2R)_2-經基環戊基]胺基卜2-(2- 羥乙基）-6-(吡畊-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；2-(2-羥乙 基）-8-[(3S)-氧伍圜-3-基胺基]_6-(P比畊-2-基胺基）_ι,2-二氫_2,7_峰 啶-1-酮；8-[(4-羥基環己基）胺基]_2_(2_羥乙基）_6_(吡畊_2_基胺 基）-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；8_[(4-羥基環己基）胺基]_2_甲基 -6-(ρ比井-2-基胺基）-i，2-二氫_2,7_咱·咬-1-酮；8-[(4-經基環己基） 胺基]-2-甲基-6-[(4-曱基吡啶_2_基）胺基η，二氫·2,7_嗉啶·卜 酮；8-{[(2R)-2-經丙基]胺基卜2_甲基_6七比畊_2_基胺基氫 -2,7-峰咬-1-酮；2-曱基-8-{[(2R)_氧伍圜_2_基甲基]胺基}_6♦比畊 -2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶小酮；3-{[7-甲基-8-酮基-3-0比畊-2-基胺基）-7,8-二氫-2,7-嗉啶小基]胺基丨苯甲醯胺；4_{[7_甲基_8_ 酮基-3-(吡畊-2-基胺基）_7,8_二氫_2,7_喑啶小基]胺基}苯曱醯 149359-1 50- 201105669 胺；2-曱基-8-({4-[(嗎福啉-4-基）幾基]苯基}胺基）-6-(吡畊-2-基 胺基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；6-[(4-氣基吡啶-2-基）胺基]-8-[(4-羥基環己基）胺基]-2-甲基-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；N-乙基-4-( {7-甲基-3-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-8-_基-7,8-二氫-2,7-嗉啶- l-基} 胺基）苯甲醯胺；N-乙基-4-{[7-甲基-8-酮基-3-(吡畊-2-基胺 基)-7,8-二氫-2,7-嗉啶-1-基]胺基}苯甲醯胺；4-({3-[(4-氣基吡啶 -2-基）胺基]-7-曱基-8-酮基-7,8-二氫-2,7-峰啶- l-基}胺基）-N-乙基 Q 苯曱醯胺；6-[(4-氯基吡啶-2-基）胺基]-2-乙基-8-[(4-羥基環己 基）胺基]-1，2·二氫-2,7-喑啶-1-酮；6-[(4-氯基吡啶-2-基）胺 基]-8-[(4-羥基環己基）胺基]-2-(2-羥乙基）_1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；6-[(4-氣基吡啶-2-基）胺基]-8-[(4-經基環己基）胺基]·2·甲基 -1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；2-[2-(二甲胺基）乙基]_8_[(4_羥基環己 基）胺基]-6-[(4-曱基说。定-2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-峰'1定-1-酮； 2_[2_(二甲胺基）乙基]-8-[(4-經基環己基）胺基]-6-(ρ比畊-2-基胺 基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；6-[(4-氯基吡啶-2-基）胺基]_2-[2-(二 Ο 甲胺基）乙基]各[(4-羥基環己基）胺基]-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮，8-[(3-曱烧績醯基苯基）胺基]-2-甲基-6-[(4-甲基p比咬-2-基） 胺基]-1,2-二氫-2,7-峰咬-1-酮；8-[(3-曱烧續醯基苯基）胺基]_2_ 曱基-6-(ρ比ρ井-2-基胺基)-1,2-二氫-2,7-11奈咬-1-酮；8-[(4-經基環己 基）胺基]-2-(2-經乙基）-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]_1,2_二氫_2,7_ 峰°定-1-酮，2-乙基-8-[(4-經基環己基）胺基]-6-[(5-甲基ρ比ρ井_2_ 基）胺基]-1，2-二氫-2,7-17奈α定-1-酮，2-乙基-6-[(5-氟基-4-甲基ρ比咬 -2-基）胺基]-8-[(4-經基環己基）胺基]-1，2-二氫-2,7-咱σ定-1-酮；2· 乙基-8-{[(2S)-l-經丙-2-基]胺基}-6-[(5-曱基ρ比ρ井_2_基）胺基]_ι,2_ 149359-1 -51 - 201105669 二氫-2,7-喑啶-1-酮；2-乙基-6-[(5-氟基-4-曱基吡啶-2-基）胺 基]-8-{[(2S)-l-羥丙-2-基]胺基}-1，2-二氫-2,7-4 啶-1-酮；2-[2-(二 曱胺基）乙基]-8-[(4-甲烷磺醯基苯基）胺基]_6_[(4_曱基吡啶_2_ 基）胺基H，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；2-[2-(二甲胺基）乙基]-8-[(4-曱 烷磺醯基苯基）胺基]-6-(吡畊-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-{[(2S)-l-羥丙-2-基]胺基}_2_甲基-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺 基]-1，2-二氫-2,7-啼啶-1-酮；8-(環丙胺基）-2-甲基-6-0比畊-2-基胺 基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；6-[(4-氯基吡啶·2_基）胺基]-8-(環丙 胺基）-2-甲基-1，2-二氫-2,7-哈啶-1-酮；6-[(5-氯基-4-曱基吡啶-2-基）胺基]-8-(環丙胺基）_2_曱基-ΐ，2-二氫_2,7-峰啶-1-酮；8-(環丙 胺基）-6-[(5-說基-4-甲基吡啶-2-基）胺基]_2_甲基_i,2_二氫·2,7-4 啶-1-酮；6-[(4-氯基吡啶_2_基）胺基]-8_(環丁基胺基）_2_甲基_u_ 二氫_2,7_嗉啶小酮；8_(第三-丁基胺基）-2-甲基-6-(吡畊-2-基胺 基）-1，2-二氫-2,7-喑啶小酮；8_(第三_丁基胺基）_6_[(4_氯基吡啶 -2-基）胺基]-2-曱基·ι，2-二氫_2,7-嗉啶_1_酮；8_(第三_ 丁基胺 基）-6-[(5-氣基-4-甲基吡啶_2_基）胺基]_2_甲基_丨,2_二氫_2,7_嗉啶 -1-酮，8-(第二-丁基胺基）_6_[(5_氟基_4_曱基吡啶_2_基）胺基]_2_ 甲基-1，2-二氫-2,7-喑啶小酮；6_[(5_氯基斗甲基吡啶冬基）胺 基]各[(1-羥基-2-曱基丙冬基）胺基]_2_(2_羥乙基H，2_二氫乂7•喑 啶-1-酮；6-[(5-氟基斗甲基吡啶_2_基）胺基]_8_[(1_羥基_2_曱基丙 -2-基）胺基]-2-(2-羥乙基Η》二氫_2,7_嗉啶酮；8_[〇_羥基-2_ 甲基丙-2-基）胺基]_2_甲基各[(4_曱基吡啶_2_基）胺基Η}二氫 -2,7-喑啶-1-酮；6_[(5_氟基·4_甲基吡啶么基）胺基]各[(1_經基冬 曱基丙-2-基）胺基]·2_曱基_i，2_二氫_2,7·嗉啶小酮；2_甲基 149359· 1 -52- 201105669 -H[(2s)-氧伍圜_2_基甲基]胺基卜6七比，井_2·基胺基从2·:氫 -2,7-峰啶-1-酮；2-乙基-6-(峨畊-2-基胺基)-8-[(2,2,2-三氟乙基）胺 基]-1,2-二氫-2,7-峰啶-1-酮；8-(丙-2-基胺基）-6-{[4-(咐啶-3-基）峨 咬-2-基]胺基}-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；2-甲基-8-(丙-2-基胺 基）-6-{[4七比定-3-基）被。定-2-基]胺基pa二氫_2,7_嗜咬小酮；2_ 乙基-8-{[(2S)-l-羥基丁 -2-基]胺基}_6七比畊_2_基胺基）_i，2_二氫 -2,7-喑啶小酮；2-乙基-8-{[(2S)-l-經基-3-甲基丁 -2-基]胺基}_6_ 〇 [(4-甲基峨啶 _2_基）胺基]-1,2-二氫-2,7-4 啶-1-酮；2-乙基-8-{[(2S)-1-經基-3-曱基丁 -2-基]胺基}-6七比畊-2-基胺基)-i，2-二氫_2,7-4 °定-1-酮；8-{[(2S)-l-羥丙-2-基]胺基}_2_甲基-6-(吡畊_2_基胺 基)-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；6-[(4-氯基吡啶-2-基）胺基]-8-{[(2S)-l-經丙-2-基]胺基}-2-甲基-1，2-二氫_2,7-嗜°定-1-酮；2-(2-經乙基)-8-[(4-曱烷磺醯基苯基）胺基]_6_[(4_甲基吡啶_2_基）胺基]_ι，2-二氫 -2,7-嗉啶-1-酮；2-(2-羥乙基)-8-[(4-甲烷磺醯基苯基）胺基]-6十比 畊-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；2-乙基-8-{[(lS,2S)-2-羥基 〇 環己基]胺基}-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；2-乙基-8-{[(lS,2S)-2-羥基環己基]胺基}-6-(吡畊-2-基胺 基）-1,2-二氫-2,7-4啶-1-酮；2-乙基-8-{[(lS,2R)-2-羥基環己基]胺 基}-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；2-乙基 -8-{[(lS，2R)-2-羥基環己基]胺基卜6_(吡畊_2_基胺基）4,2-二氫 -2,7-嗉啶-1-酮；6-[(4-氣基吡啶-2-基）胺基]-2-曱基-8-{[(2S)-氧伍 園-2-基曱基]胺基}-l,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；2-乙基-8-({[(lS,3S)-3-羥基環戊基]甲基}胺基）-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-1，2-二氫 -2,7-喑啶-1-酮；2-乙基-8-({[(lS，3S)-3-羥基環戊基]甲基}胺基）-6- 149359-1 -53- 201105669 (吡畊-2-基胺基）_ι,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；2-乙基-8-({[(lR，3R)-3-羥基環戊基]甲基}胺基）-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二氫 -2,7-喑啶小酮；2-乙基-8-({[(lR,3R)-3-羥基環戊基]曱基}胺基）各 (吡畊-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；6-[(4-氣基吡啶-2-基） 胺基]-2-乙基-8-[(2,2,2-三氟乙基）胺基]-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 2-(2-經乙基）-6-(p比p井-2-基胺基）-8-[(2,2,2-三氟乙基）胺基]-1,2-二 氫-2,7-喑啶-1-酮；6-[(4-氣基吡啶-2-基）胺基]-2-(2-羥乙基）-8-[(2,2,2-二既乙基）胺基]-1，2-二鼠-2,7-嗜°定-1-嗣；6-[(4-苯基p比。定 基）fe 基]-8-(丙-2-基胺基）-1,2-二氮-2,7-峰。定-1-嗣；6-{[4-(1-曱 基-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-基]胺基}-8-(丙-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；2-曱基-6-{[4-(l-曱基-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-基]胺基}-8-(丙-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；2-乙基-8-{[(2S)-l-羥基 丁 -2-基]胺基}-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-喑啶小 酮；2-乙基-8-{[(2R)-l-羥基丁 -2-基]胺基}-6-[(4-曱基吡啶-2-基） 胺基]-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；2-乙基-8-{[(2R)-l-羥基丁 -2-基]胺 基}-6-(p比p井-2-基胺基）-1,2-二氮-2,7-咱 α定-1-嗣；2-(2-經乙基）_8_ [(1-甲基環丁基）胺基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；2-(2-羥乙基）-8-[(1-曱基環丁基）胺基]-6-(吡畊-2-基胺 基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；2-乙基-8-({[(lR,3S)-3-羥基-3-甲基環 戊基]甲基}胺基）-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-喑啶 -1-酮；2-乙基-8-({[(lR,3S)-3-羥基-3-曱基環戊基]甲基}胺基）_6_ (叶匕哨-2-基胺基）-1,2-二氮-2,7-峰。定-1-嗣，2-乙基-8-({[(lS，3R)-3_ 羥基-3-甲基環戊基]曱基}胺基）-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]_i，2_ 二氫-2,7-喑啶-1-酮；2-乙基-8-({[(lS，3R)-3-羥基-3-甲基環戊基] 149359-1 -54- 201105669 曱基}胺基）-6-(吡11 井-2-基胺基）-1,2-二氫_2,7-喑啶-1-酮；2-乙基 -8-{[(lR，2S)-2-經基環戊基]胺基卜6_[(4·曱基吡啶_2_基）胺基]-1，2-二氫-2,7-峰咬-1-酮；2-乙基-8-{[(lR，2S)-2-羥基環戊基]胺基}-6-(吡畊-2-基胺基）-l，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；2-乙基-8-{[(lS,2R)-2-羥 基環戊基]胺基}-6-[(4-甲基吡啶_2_基）胺基]-1，2-二氫-2,7-喑啶 小酮；2-乙基-8-{[(lS，2R)-2-羥基環戊基]胺基卜6_(P比畊_2-基胺 基）-1，2-二氫-2,7-嗜啶-1-酮；2-乙基-8-{[(lS,2S)-2-羥基環戊基]胺 〇 基卜6_[(4_甲基吡啶-2_基）胺基H,2-二氫-2,7-峰啶-1-酮；2-乙基 -8-{[(lS，2S)·2·羥基環戊基]胺基卜6_(吡畊_2_基胺基)_1，2_二氫-2,7-嗜咬-1-酮；2-乙基-8-{[(lS,3R)-3-羥基環戊基]胺基}_6-[(4-甲基吡 咬 基）胺基]-1,2-二氫-2,7-嗜啶-1-酮；2-乙基-8-{[(lS，3R)-3-羥基 環戊基]胺基}-6-㈣畊-2-基胺基)_ι，2-二氫-2,7-唯啶-1-酮；2-乙 基-8-{[(lR，3S)-3-羥基環戊基]胺基}_6_[(4_曱基吡啶_2_基）胺 基]-1，2-二氳-2J-啥啶小酮；2-乙基-8-{[(lR，3S)-3-羥基環戊基]胺 基}-6-(吡畊-2-基胺基）_i，2-二氫-2,7-嗉啶_1-酮；8-(第三-丁基胺 ◎ 基）各({4-[(3-羥基一氮四圜-1-基）甲基风啶-2-基}胺基）-2-(2-羥 乙基）-1，2-二氫-2,7-峰啶-1-酮；8-(第三-丁基胺基）-6-({4-[(3-經基 -3-甲基一氮四圜-1-基）甲基；]吡啶_2_基}胺基羥乙基Η，： 二氫-2,7-喑啶-1-酮；8_(第三-丁基胺基）_2_(2_羥乙基）_6_{[4_(2,2,2_ 三氟-1-經乙基Η啶-2-基]胺基二氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-(第 三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-6-{[4-(嗎福啉-4-基甲基）吡啶-2-基] 胺基}-1，2-二氫_2,7-嗉啶-1-酮；8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙 基）-6-{[4-(六氫吡啶_丨_基f基）吡啶_2_基]胺基卜丨，2_二氫_2,7_嗱 °定小鲷；8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-6-({4-[(環氧丙烷-3- 149359-1 -55- 201105669 基胺基）曱基风啶-2-基}胺基）_l，2-二氫-2,7-4啶小酮；8_(第三_ 丁基胺基）-2-(2-經乙基）_6-[(5_甲氧基p比咬_2_基）胺基]_丨,2_二氫 -2,7-嗉啶-1-酮，8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）_6_{[6_(經曱基） °密。定-4-基]胺基二氫-2,7-峰啶-1-酮；8-(第三-丁基胺基）_2_ (2-經乙基）-6-[(4-{[(2-羥乙基）胺基]甲基}p比啶_2_基）胺基H,2_二 氫-2,7-峰啶-1-酮；8-(第三-丁基胺基）-2-(2-經乙基）-6_{[4_(3_羥基 環氧丙炫 -3-基）ρ比。定-2-基]胺基}-l，2-二氫-2,7-嗜咬-1-酮；8_(第 二-丁基胺基）_6-({5-氟基-4-[(3-麵_基-3-甲基一氮四圜-1-基）甲 基]ϊ7比咬-2-基}胺基）-2-(2-經乙基）-1,2-二氫-2,7-ρ奈》定-1-酮；8-(第 二-丁基胺基）-6-({5-氟基-4-[(3-經基一氮四圜-1-基）甲基]?比D定 -2-基}胺基）-2-(2-經乙基）-1，2-二氫-2,7-嗉咬-1-酮；6-{[4-(2-胺基-1- 經乙基h比α定-2-基]胺基}-8-(第三-丁基胺基）-2-(2-經乙基）-1，2_ 二氫-2,7-峰咬-1-酮；2-[8-(第三-丁基胺基）-1-酮基_6-{[4-(2,2,2-三 氟-1-¾乙基）ρ比咬-2-基]胺基}-1，2-二氫-2,7-咱 °定-2-基]乙醯胺； 2-{8-[(1-甲基環丙基）胺基]-1-酮基-6-{[4-(2,2,2-三氟-1-羥乙基）吡 °定-2-基]胺基}-1，2-二氫-2,7-咬咬-2-基}乙酿胺；8-(第三-丁基胺 基）-6-{[4-(二氟甲基风啶-2-基]胺基}-2-(2-羥乙基）-1，2-二氫-2,7-ρ奈咬-1-酮，8-(第三-丁基胺基）-6-[(4-第三-丁基ρ比σ定_2_基）胺 基]-2-(2-羥乙基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；2-(6-{[4-(3-經基環氧丙 烧_3_基比Β定-2-基]胺基}-8-[(1-甲基環丙基）胺基]-1-闕基-1,2-二 鼠-2,7-11奈α定-2-基）乙臨胺，8-(第二-丁基胺基）-6-[(6-乙稀基鳴。定 -4-基）胺基]-2-(2-^乙基）-1,2-二氮-2,7-峰°定-1-S同；8-(第三-丁基 胺基）-6-[(6-乙基。密°定-4-基）胺基]-2-(2-¾乙基）-1，2-二氮-2,7-^。定 -1-酮；2-(6-{[6-(2-羥丙-2-基）鳴啶-4-基]胺基}-8-[(1-曱基環丙基） 149359-1 -56- 201105669 胺基]-1-酮基-1，2-二氫-2,7->»奈咬-2-基）乙醯胺；8-(第三-丁基胺 基）-2-(2-輕乙基）-6-({6-[(1Ε)-3-甲氧基丙小稀小基]唆。定_4_基}胺 基）-1，2-二氫-2,7-峰咬-1-酮；8-(第三-丁基胺基）_2_(2_經乙基）·6· {[6-(3-甲氧基丙基）嘧啶-4-基]胺基}_ι，2_二氫_2,7-喑啶_ι_酮； 8-(第三-丁基胺基）-6-{[6-(環己-1-烯-i-基）D密啶·4_基]胺基卜2_(2_ 經乙基）-1,2-二氫-2,7-鳴啶-1-酮；8-(第三-丁基胺基）·6_{[6-(3,4-二氫-2Η-哌喃-6-基）°密啶-4-基]胺基}-2-(2-羥乙基）-1,2-二氫-2,7-0 嗜啶酮；8-(第三-丁基胺基）-6-[(6-環己基嘲咬-4-基）胺基]-2-(2-經乙基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙 基）-6-{[6-(氧陸圜-2-基）嘴啶-4-基]胺基卜1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酉同；8-(第三-丁基胺基）-6-({6-[(1Ε)-4-羥基丁 -1-烯-1-基]喊啶斗 基}胺基）-2_(2-經乙基）-1，2-二氫-2,7-嗜咬-1-酮；8-(第三-丁基胺 基）-2-(2-羥乙基）-6-{[4-(1，1，1-三氟-2-羥丙-2-基风啶-2-基]胺 基}-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-(第三-丁基胺基)-6-{[6-(4-羥丁基） 喷啶-4-基]胺基}-2-(2-羥乙基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-(第三_ 〇 丁基胺基）-6_{[6-(3-羥基-3-甲基一氮四圜-1-基）哺啶-4-基]胺 基}-2-(2-經乙基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-(第三-丁基胺基）-6-{[6-(3-羥基一氮四圜_1_基）嘧啶_4_基]胺基}_2_(2_羥乙基）_ι，2-二 氫-2,7-喑啶-1-酮；8-(第三-丁基胺基)-2-(2-羥乙基)-6-{[6-(4-酮基 六氫吡啶-1-基密啶-4-基]胺基卜ι，2-二氫-2,7-4啶-1-酮；6-[(6-乙隨基嘧啶-4-基）胺基]各(第三_丁基胺基）_2_(2_羥乙基）-1，2-二 氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-(第三-丁基胺基)_2_(2-羥乙基）-6-{[6-(4-羥基 六氫吡啶-1-基）哺啶-4-基]胺基}-l，2-二氫-2,7-嗱啶-1-酮；8-(第 三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基(三氟曱基）411_吡唑斗基]嘧 149359-1 •57- 201105669 。疋-4_基基）-1，2-二氫_2,7_咕啶小酮；8_(第三-丁基胺基）_2_(2_ 羥乙基）-6-{[6-(l-甲基_1H-吡唑斗基）嘧啶斗基]胺基卜丨}二氫 -2,7-喑啶小酮；8_(第三_丁基胺基）_2_(2_經乙基甲氧基 嘧啶-5-基）嘧啶_4_基]胺基卜丨，2_二氫_2,7_喑啶小酮；8·(第三-丁 基胺基）-2-(2-羥乙基）_6·{[6_(六氫吡啶_4•基）嘧啶斗基]胺基}_ 1，2_二氳-2,7-喑啶小酮；8_(第三-丁基胺基）2_(2羥乙基）各{[6_ (1Η-吡唑-4-基）嘴啶斗基猶基}]，2_二氫-2,7嗉啶小酮；&(第三 -丁基胺基）-2-(2-羥乙基）各(斤化仏羥乙基）六氫吡啶_4基]嘧 定冰基}胺基）-ΐ，2-二氫_2,7_嗉啶_丨_酮；8_(第三-丁基胺基）冬 {[6-(2-羥基-2-甲基丙氧基）嘧啶_4_基]胺基}_2·(2_羥乙基-二 氫-2,7-峰啶_1_酮；8_(第三_丁基胺基）_2_[⑽_2,3_二羥基丙基]各 {[6-(2-羥乙氧基）嘧啶冰基]胺基卜丨，2-二氫_2,7_喑啶小酮；8_(第 —丁 基胺基）-2-[(2S)-2,3-_r·羥基丙基]_6_[(6-{[(2S)-l-經丙-2-基] 氧基}嘧啶_4_基）胺基Η，二氫_2,7_嗉啶小酮；8_(第三_丁基胺 基）-2-[(2S)-2,3c备基丙基]·6-{[6-(六氫吡啶_4_基氧基）嘲啶冰 基]胺基}-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8_(第三_丁基胺基）_2_(2_經乙 基）-6_{[6-(六氫吡啶斗基氧基）嘧啶斗基]胺基}_u_二氫_2,7_嗉 啶-1-酮；8-(第三-丁基胺基）_2_(2_經乙基）_6_[(6_{[μ(2·經乙基）六 氩吡啶-4-基]氧基}嘧啶斗基）胺基Η，2_二氫_2,7_喑啶小酮； 8-(第二-丁基胺基經乙基）各甲氧基乙基）六氫 匕疋4基]氧基}喊唆_4_基）胺基]_ι，2_二氫奈口定酉同；8_(第 三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-6_({6_[(1_曱基六氫吡啶_4_基）氧基] 哺°定-4-基}胺基）-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-(第三-丁基胺基）_2_ [(2S)-2,3-二輕基丙基]-6-({6-[(1-甲基六氫Ρ比咬冰基）氧基]嗜σ定 149359-1 -58- 201105669 -4-基}胺基）-l，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；2-(2-羥乙基）-8-({3-甲基 -4-[(嗎福〇林-4-基）裁基]苯基}胺基）_6_[(4-甲基(I比咬-2-基）胺基]_ 1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；N-(3-甲氧基丙基）具甲基_4-({7-甲基 -3-[(4-甲基p比咬-2-基）胺基]-8-嗣基_7,8-二氫-2,7-峰咬-l-基}胺 基）苯-1-石黃醯胺；N-(2-甲氧基乙基）-4-({7-甲基-3-[(4_甲基吡啶-2-基）胺基]-8-酮基-7,8-二氩-2,7-4啶- l-基}胺基）苯甲醯胺；2_甲 基-6-[(4-甲基p比咬-2-基）胺基]_8-({4-[2-(嗎福淋-4-基）乙氧基]苯 Q 基}胺基H，2·二氫-2,7-嗉啶-1-酮；2-甲基-5-({7-甲基-3-[(4-曱基 峨唆-2-基）胺.基]-8-酮基-7,8-二氫-2,7-嗜啶-l-基}胺基）苯小續醯 胺，2-(2-羥乙基）-8-[(2-曱基-2H-W唑-6-基)胺基]-6七比畊-2-基胺 基)-1，2-二氳-2,7-4 啶-1-酮；8-[(2,3-二曱基-2H-啕唑-6-基）胺基]-2-(2-羥乙基)-6-(吡畊-2-基胺基)-1，2-二氫_2,7-嗉啶-1-酮；6-[(4-羥 基環己基）胺基]-8-{[4-(嗎福啉-4-基）苯基]胺基卜ι,2_二氫_2,7·嗉 啶-1-酮；3-{[7-(2-羥乙基)-1-[(2-曱基_2H_w唑_5_基）胺基]_8酮基 -7,8-一氫-2,7-崎Ί3-基]胺基比鉼小醇化物；2_(2_經乙基）_8_ 〇 [(2-甲基_2H_吲唑-5-基）胺基]-6-0比畊-2-基胺基）-1，2-二氫-2,74 咬-1-¾ ; 2-[8-(第三-丁基胺基）小酮基各⑽畊_2_基胺基从^二 氫-2,7-嗜啶-2-基]丙醯胺；3-[8-(第三-丁基胺基）-1-_基_6七比畊 -2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-2-基]丙醯胺；2-[8-(第三-丁基胺 基）-1-酮基-6-K畊-2-基胺基）_ι，2-二氫_2,7-峰啶-2-基]乙醯胺； 2-[6-(2-胺基嘧啶-5-基）各(第三-丁基胺基）小酮基4,2_二氫_2,7_ 嗉啶-2-基]乙醯胺；8-(第三-丁基胺基）_2·(2,3·二羥基丙基）_6七比 ρ井-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-峰啶-1-酮；2-[6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-(第三-丁基胺基）-1-酮基_丨，2_二氫_2,7_嗉啶_2_基]丙醯胺；6_(2_ 149359-1 -59- 201105669 胺基嘧啶-5-基）-8-(第三-丁基胺基）-4-氣基-2-(2-羥乙基）-1,2-二 氫-2J-4啶-1-酮；2-[6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-(第三-丁基胺基）-1-嗣基-1,2-二氫-2,7-喑啶-2-基]醋酸；8-(第三-丁基胺基）-2-[(2S)-2,3-二羥基丙基]-6-(吡畊-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 8-(弟二-丁基胺基）-2-[(2R)-2,3-二經基丙基]-6-(p比吨-2-基胺基）_ 1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-[(2-環丙基丙-2-基）胺基]-2-(2-羥乙 基）-6-(吡畊-2-基胺基）-l，2-二氫-2,7-嗱啶-1-酮；6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-4-曱基-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；2-[8-(第三-丁基胺基）_ι_酮基七比畊_2_基胺基）-1,2-二氫 -2,7-喑啶-2-基]-2-曱基丙醯胺；2-[6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-(第三_ 丁基胺基）-1-酮基-1，2-二氫-2,7-4咬-2-基]-2-曱基丙醯胺；3-{[1-(第三-丁基胺基）-7-[(2S)-2,3-二羥基丙基]_8_酮基_7,8_二氫_2,7_ 喑啶-3-基]胺基}-1-p比鉼_1_醇化物；(第三_丁基胺基）·7_ [(2R)-2,3-二羥基丙基]-8-剩基-7,8_二氫_2,7_嗜啶_3_基]胺基}小峨 鉼-1-醇化物，8-(第二-丁基胺基）_2_[(2S)-2-經基-2-苯基乙基]-6_ (口比哨-2-基te基）-1，2-一虱-2,7-嗜咬-1-酮；8-(第三-丁基胺基）_2_ (2-羥基-3-甲氧基丙基）-6-(吡畊-2-基胺基二氫·2,7_嗉啶小 酮；6-(2-胺基。密咬-5-基）-8·(第三-丁基胺基）_2_[2_(嗎福啉斗基）_ 2-酮基乙基]-1，2-二氫-2,7-喑啶小酮；8_(第三_丁基胺基）_6七比畊 -2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-嗜啶-1-酮；2_{[1_(第三_丁基胺基）_7_(2_ 羥乙基）-8-闕基-7,8-二氫_2,7-喑啶-3-基]胺基卜比啶斗羧酸； 2-{[1-(第三-丁基胺基）-7-(2-羥乙基）各酮基_7,8_二氫_2,7_峰啶-3_ 基]胺基}吡啶-4-羧醯胺；2_{[1_(第三_丁基胺基）_7·(2_羥乙基）各 酮基-7,8-二氫-2,7-喑啶_3_基]胺基}_Ν_(2_甲氧基乙基风啶_4_羧 U9359-1 -60- 201105669 2-{[1-(第三-丁基胺基）_7_(2·羥乙基）各酮基_7,8_二氫_2,7_嗉啶 -3-基]胺基}-N-[2-(二曱胺基）乙基]p比啶_4·羧醯胺；6_[(4_乙醯基 峨咬-2-基）胺基]-8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）_1，2_二氫_2,7-嗉咬-1-酮；8-(第三-丁基胺基）-2-(2-經乙基）-6-({4-[(1Ε)-1-(羥亞 胺基）乙基]吡啶-2-基}胺基）-1,2-二氫-2,7-喑啶小酮；8-(第三-丁基胺基）-6-({4-[(1Ε)-1-{[2-(二曱胺基）乙氧基]亞胺基}乙基风 〇 咬·2_基}胺基）-2-(2-羥乙基）-1,2-二氫-2,7-峰啶-1-酮；2-{[1-(第三- 丁基胺基)-7-(2-羥乙基)各酮基_7,8_二氫_2,7』奈啶_3_基]胺基[N_ [2-(1Η-咪唑-4-基）乙基]P比啶_4_羧醯胺；8-(第三-丁基胺基）_2_(2_ 經乙基）-6-[(4-{[3-(羥甲基）六氫吡啶小基]羰基}吡啶_2_基）胺 基]-1，2-二氫-2,7-嗜啶-1-酮；8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-6- {[4-(1，2-5唾-5-基）吡啶_2_基]胺基卜ι，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-(第 三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-6-{[4-(1Η-吡唑-3-基）吡啶-2-基]胺 基}-1，2-二氫-2,7-峰。定-1-酮；6-{[4-(2-胺基嘧咬-4-基）p比咬-2-基] 〇 胺基[8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-1，2_二氫-2,7-喑啶小 酮；8-(第三-丁基胺基）_2_(2_羥乙基>6_(1，3嘧唑冬基胺基>;[，2_ 一氫-2,7'嗓咬-1-酮；8_(第三-丁基胺基）_2_(2·經乙基）_6_{[4_(經曱 基）峨°定-2-基]胺基卜ι，2-二氫-2,7-嗜咬-1-酮；8-(第三-丁基胺 基）-2-(2-羥乙基）各[(4_{[(2_甲氧基乙基）胺基]甲基风啶_2_基） 胺基]-1，2-二氫_2,7-嗉啶-1-酮；8-(第三-丁基胺基）-2-(2-經乙基）_ 6-({4-[(1EH-(曱氧亞胺基）乙基]p比啶_2_基}胺基Η》二氫_2,7_嗜 淀小鲷；8-(第三-丁基胺基）-6-[(5-氟基吡啶_2-基）胺基]_2·(2_羥 乙基）-1，2-二氫_2,7_嗉啶-1-酮；6-{[1-(第三-丁基胺基）-7-(2-羥乙 149359-1 -61 - 201105669 基）-8-酮基-7,8-二氫-2,7-喑啶-3-基]胺基}吡啶-3-曱腈；8-(第三_ 丁基胺基）-2-(2-經乙基）-6-{[4-(2-經丙-2-基）ρ比α定-2-基]胺基}_ι,2_ 二氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-(第三-丁基胺基）-2-(2-經乙基）-6-[(4-甲烷 確醯基吡啶-2-基）胺基]_1，2_二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-(第三-丁基 胺基）-2-(2-經乙基）-6-{[4-(1-羥乙基）Ρ比啶-2-基]胺基}_1，2_二氫 -2,7-喑啶-1-酮；2_乙基各[(1_羥基_2_曱基丙_2_基）胺基]各{[4_(2_ 說丙-2-基）峨啶-2-基]胺基}-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；2-乙基-6-{[4-(2-經丙-2-基）吡啶-2-基]胺基}-8-[(1-曱基環丁基）胺基^2-二氫-2/7-嗉啶-1-酮；2-乙基-8-{[1-(羥曱基）環丁基]胺基}_6_ {[4-(2-羥丙_2_基）吡啶_2_基]胺基}-1,2-二氫-2,7-喑啶小酮；2-(2-赵乙基）-6-{[4-(2-經丙-2-基）ρ比咬-2-基]胺基}-8-[(1-曱基環丁基） 月女基]-1,2-二氫-2,7-嗜咬-l-_ ; 2-(2-經乙基）-6-{[4-(2-經丙-2-基） 11比。疋-2-基]胺基}_8-(丙-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-峰咬-1-酮；8-[(4_ 說基環己基）胺基]-6-{[4-(2-羥丙-2-基）ρ比啶-2-基]胺基卜2-(丙-2-基）-1,2-二氫-2,7-4咬-1-酮；6-{[4-(胺基甲基）峨。定_2_基]胺 基卜8-(第三-丁基胺基）_2-(2-經乙基）-1,2-二氫_2,7-嗜咬-1-酮； 8-(第三•丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-6-{[4-(3-羥基戊烷-3-基）ρ比啶-2-基]胺基}-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-(第三-丁基胺基）_2_(2_經乙 基）-Μ[4-(曱氧基曱基）吡啶-2-基]胺基}-1，2_二氫_2,7_喑啶-1-明；8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-6-{[4-(1-羥丙基）吡啶-2-基] 胺基}-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；6-{[4-(2-胺基丙_2-基）ρ比啶-2-基] 胺基}-8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-1,2-二氫_2,7-喑啶-1-酮；6-{[4-(1-胺基乙基风啶-2-基]胺基}-8-(第三-丁基胺基）-2-(2-經乙基）-1，2_二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-(第三-丁基胺基）_2_(2_羥乙 149359-1 -62- 201105669 基）-6-(.{4-[(lR)-l-羥乙基]吡啶-2-基}胺基）-l，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-6-({4-[(lS)-l-羥乙基]吡啶 -2-基}胺基）-i，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-(第三-丁基胺基羥 乙基）-6-{[4-(1-羥乙基）鳴。定-2-基]胺基二氫-2,7-峰咬-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）-2-(2-經乙基）-6-{[6-(2-羥丙-2-基）哺啶-4-基] 胺基}-1，2-二氫-2,7-4啶-1-酮；8·(第三-丁基胺基）_6-{[5-氟基 -4-(2-羥丙-2-基）吡啶-2-基]胺基}-2-(2-羥乙基）-1,2-二氫-2,7-嗉啶 〇 -1·酮；2-(2-羥乙基）-6-{[4-(1-羥乙基风啶-2-基]胺基}-8-[(1-曱基 環丁基）胺基]-1,2-二氳-2,7-4啶-1-酮；8-(第三-丁基胺基）-2-(2-經乙基）-6-{[4-(1-羥乙基）P比啶-2-基]胺基}-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酉同；6-[6-胺基-5-(羥甲基）吡啶-3-基]-8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥 乙基）-1，2-二氫-2,7-哈咬-1-酮；2-(6-{[4-(1-經乙基）ι»比咬-2-基]胺 基}-8-[(1-甲基環丁基）胺基]-1-酮基-1,2-二氫-2,7-嗉啶-2-基）乙 酿胺；2-(6-{[4-(2-羥丙-2-基Η啶-2-基]胺基}-8-[(1-曱基環丁基） 胺基]-1-酮基-1,2-二氫-2,7-喑啶-2-基）乙醯胺；2-(6-{[4-(1-經乙基） 〇 峨°定-2-基]胺基}-8-[(1-曱基環丙基）胺基]-1-酮基_1,2_二氫_2,7_ 嗜咬-2-基）乙醯胺；2-(6-{[4-(2-經丙-2-基 >比啶-2-基]胺基}-8-[(1-甲基環丙基）胺基]-1-酮基-1,2-二氫-2,7-嗉啶-2-基）乙醯胺； 2-[8-(第三-丁基胺基羥乙基比啶_2_基]胺基卜丨，基 -1，2-二氫_2,7_峰啶-2-基]乙醯胺；2-[8-(第三-丁基胺基）-6-{[4-(2- 輕丙-2-基）峨咬-2-基]胺基}-1-酮基-1,2-二氫-2,7-咱。定-2-基]乙醯 胺；8-(第三-丁基胺基）_2_(2_羧乙基）_6-{[6·(1-羥乙基）喊啶斗基] 胺基}-1，2-二氫-2,7-4啶-1-酮；8-(第三-丁基胺基）-6-{[5-氯基 -4-(2-羥丙-2-基）ρ比啶-2-基]胺基}-2-(2-羥乙基）-1,2-二氫-2,7-鳴啶 149359-1 -63- 201105669 -1-酮；2-(2,3-二羥基丙基）-6-{[6-(2-羥丙-2-基）喂啶_4_基]胺基}_ 8-[(l-曱基環丙基）胺基]-1,2-二氩-2,7-嗜啶-1-酮；8-(第三_丁基胺 基）-2-(2,3-一赵基丙基）-6-{[6-(2-經丙-2-基）。密咬_4_基]胺基卜1 2 二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-(第三-丁基胺基）_2_(2_經基么甲基丙基）_ 6-{[6-(2-經丙-2-基）嘧啶斗基]胺基}_U_二氫_2,7_喑啶小酮； 2-(2,3-二羥基丙基）-6-{[6-(2-羥丙-2-基）嘧啶-4-基]胺基丨各仏甲 基％丁基）胺基]·1，2->一風-2,7-嗜η定-1-嗣；2-(2-¾基-2-曱基丙美） 6-{[6-(2-羥丙-2-基）嘧啶斗基]胺基}-8-[(1-甲基環丁基）胺基]·& 二氫-2,7-嗉啶-1-酮；8,(第三-丁基胺基）_6_{[6_(2_羥丙_2_基）σ密啶 -4-基]胺基}-2-(環氧丙烷·3_基）-ΐ，2-二氫-2,7-峰啶-1-酮；8-(第三- 丁基胺基）-2-(2-羥乙基）_6-[(6-甲氧基嘧啶_4_基）胺基]_丨,2·二氫 -2,7-峰咬-1-酮，8-(第三-丁基胺基）_2_(2-經乙基）_6_(σ密。定斗基胺 基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-(第三-丁基胺 基）-2-(2-甲烧石頁酿基乙基）·ι，2_二氫_2,7_嗜。定_ι_酉同；8_(第三_丁基 胺基）-2-(2-甲烷磺醯基乙基）_6_(吡畊_2_基胺基Η》二氫_2,7_嗉 啶-1-酮；8-(第三-丁基胺基）羥丙_2_基）嘧啶冰基]胺 基}-2-(2-曱烧績醯基乙基）_ι,2_二氫_2,7_嗜咬小酮；卜(第三_丁 基胺基）-2-[(2S)-2,3-二羥基丙基]_6_{[6-(2-羥丙-2-基）哺啶-4-基] 胺基}-1，2-二氫-2,7-峰咬-1，； 8_(第三-丁基胺基）_2_(1，3_二羥丙 -2-基）-6-{[6-(2-經丙-2-基）喷啶-4-基]胺基二氫-2,7-峰啶-1-酮；6-(2-胺基嘧啶-5-基）_8_(氧陸圜_4_基胺基）4,2-二氫_2,7_峰啶 -1-酮；8-胺基-6-(2-胺基嘧啶_5_基）_2_乙基_1，2_二氫_2,7-峰啶小 酮；N-[3-(2-胺基嘧啶_5_基）_7_乙基_8_酮基_7,8_二氫_2,7_峰啶小 基]甲烧項醯胺；N-[7-乙基-8-酮基-3-(吡畊-2-基胺基）-7,8-二氫 149359-1 -64 - 201105669 -2,7-喑啶-1-基]甲烷磺醯胺；2-[6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-{[3-(羥甲 基）環丁基]胺基}-1-酮基-1，2-二氫-2,7-喑啶-2-基]乙醯胺； 2-(8-{[3-(經曱基）環丁基]胺基}_ι_酮基_6-(p比畊_2-基胺基）-1，2-二 虱-2,7-嗜定-2-基）乙醯胺；6-(2-胺基"密咬-5-基）-2-乙基-8-{[3-(經 甲基）環丁基]胺基}-1，2-二氫-2,7-咱· °定-1-酮；6-(2-胺基β密咬_5· 基）-2-乙基-8-{[(lR)-3-氟基環戊基]胺基}-1，2-二氫-2,7-咱咬-1-酮；2-[6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-(氧陸圜-4_基胺基）-1-酮基-1，2_二氫 Q _2,7_喑啶-2-基]乙醯胺；2-[6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-(氧陸圜-4-基胺 基）-1-酮基-1，2-二氫-2,7-喑啶-2-基]乙腈；2-[8-(環戊基胺基）小 _基-6十比11井-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-峰咬-2-基]乙醯胺；2-[8-(環 戊基胺基)-1-@同基-6-(ρ比啡-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-峰咬-2-基]乙 月青；2-[8-(環丁基胺基）-1-酮基-6-(吡畊-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-2-基]乙醯胺；8-(環丁基胺基）-2-[(3-甲基環氧丙烷_3_基） 曱基]-6-(?比ρ井-2-基胺基）-1，2-二氮-2,7-嗜咬-1-嗣；2-[6-(2-胺基。密 °疋-5-基）-8-(環戍基胺基）-1-嗣基-1，2-二氮-2,7-ρ奈α定-2-基]乙腈； Ο 2-[6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-(環戊基胺基）-1-酮基-1，2-二氫-2,7-峰 啶-2-基]乙醯胺；6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-[(3,3-二氟環丁基）胺 基]-2-[(3-曱基環氧丙烷-3-基）甲基]-1，2-二氫-2,7-喑啶小酮； 2-[6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-[(3,3-二氟環丁基）胺基]-1-酮基_ι，2_二 氫-2,7-喑啶-2-基]乙醢胺；6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-(環戊基胺 基）-2-[(3-曱基環氧丙烷-3-基）甲基]-1，2-二氫-2,7-嗱啶小酮；6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-(環戊基胺基）-2-{[3-(羥甲基）環氧丙烷_3_基] 甲基Η，2-二氳-2,7-嗉啶-1-酮；8-(環戊基胺基)-2-[(3-甲基環氧 丙烧-3-基）曱基]-6-(^啡-2-基胺基）-1,2-二氮-2,7-峰咬-1-酮； 149359-1 -65- 201105669 8-(環戊基胺基）-2-{[3-(羥甲基）環氧丙烷各基]曱基}-6-(吡啡_2_ 基胺基H，2-二氫-2,7』奈啶小酮；8-[(3,3-二氟環丁基)胺基]_6七比 畊-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-[(3,3-二氟環丁基）胺 基]-2-[(3-曱基環氧丙烧-3-基）曱基]_6-(p比p井-2-基胺基）_ι，2_二氫 -2,7-嗉啶-1-酮；8-(環戊基胺基）-6-(吡畊-2-基胺基）-1,2-二氫_2,7_ 峰。疋-1-酮，8-(環丁基胺基）-6-〇比_-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-嗜咬 -1-S同；2-[(3-甲基環氧丙烷-3-基）甲基]_8_(氧陸園_4_基胺基 6十比p井-2-基胺基）-i，2-二氫-2,7-嗜啶-1-酮；6-(2-胺基嘧啶_5_基 2-[(3_曱基環氧丙烧-3-基）甲基]各(氧陸園-4-基胺基）_ι，2_二氫 -2,7-峰咬-1-酮；6_(2_胺基嘧啶_5_基）各(氧陸圜斗基胺基）_2_(環 氧丙烧-3-基）-1,2-二氫-2,7-峰啶-1-酮；6-(2-胺基嘧啶-5-基）_8_(環 丁基胺基）-2-[(3-曱基環氧丙烷_3_基）曱基H，2_二氫_2,7_嗉啶-μ 明；6-(2-胺基喷啶_5·基）·8·(環丁基胺基）_2_(環氧丙烷_3_基）]，2_ 二氫-2,7-峰啶小酮；6_(2_胺基嘧啶_5_基）_2_[(3_曱基環氧丙烷冬 基）甲基]-8-(環氧丙烷_3_基胺基Η，2_二氫_2,7_嗉啶小酮；6_(2_ 胺基嘧啶-5-基）-8-(環丁基胺基）_2-[(2S)-2,3-二羥基丙基]-；[，2·二 氮_2,7-嗜咬; 8_(環戊基胺基）-2_[(2幻-2,3-二羥基丙基]_6十比 井2基月女基）_ι，2_一氫_2,7_峰σ定小酮；6_(2_胺基嘴。定_5_基）_8_(環 戊基胺基）-2-[(2S)-2,3-二羥基丙基Η，2_二氫_2,7_喑啶小酮；6_[(5_ 氣基-4-曱基吡啶冬基）胺基]冬[(1·羥基·2_甲基丙冬基）胺基]么 曱基-1,2-二氫_2,7_嗉啶小酮；2_乙基_6_[(4_曱基吡啶_2_基）胺 基]各[(3,3,3-三氟冬羥丙基）胺基H,2_二氫_2J_喑啶小酮；孓乙 基-6-(吡畊-2-基胺基）各[(3,3,3_三氟_2_羥丙基）胺基^2-二氫 -2,7-嗜。疋小酮；2_乙基_6_[(4_甲基吡啶基）胺基]冬[(3,3,3_三氟 149359-1 -66- 201105669 丙基）胺基]-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；2-乙基-6-(吡畊-2-基胺基)各 [(3,3,3-三氟丙基）胺基]-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；2-乙基_8-[(4-羥 基-2-甲基丁 -2-基）胺基]-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；2-乙基-8-[(4-經基-2-曱基丁 -2-基）胺基]-6-(吡畊_2_ 基胺基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；4-氯基-8-[(4-羥基環己基）胺 基]-2-甲基-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-嗉啶小酮；
4-氯基-8-[(4-羥基環己基）胺基]_2_曱基-6-(p比p井-2-基胺基）_ι,2_ 一氫-2,7-峰咬-1-酮；6-[(4-氯基p比咬-2-基）胺基]-8-[(l-經基_2_曱 基丙-2-基)胺基]-2-f基-1,2-二氫-2 J-嗜啶-1-酮；2-乙基-8-{[1-(經 甲基）環戊基]胺基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-峰 啶-1-酮；2-乙基-8-{[1-(羥甲基）環戊基]胺基卜6_(吡畊_2_基胺 基）-1，2·二氫-2,7-崎啶-1-酮；2-乙基-8-{[(lS，3S)-3-(羥甲基）環戊 基]胺基}-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基>l，2-二氫·2,7·嗜啶_ι_酮；2_ 乙基-8-{[(lR，3R)-3-(經甲基）環戊基]胺基卜6-[(4-曱基？比α定_2_基） 胺基]-1，2-二氫-2,7-峰啶-1-酮；2-乙基-8-{[(lR，3R)-3-(經甲基）環戊 基]胺基}-6-(峨呼-2-基胺基μ;二氫_2,7_喑啶小酮；厶乙基 -8-{[(lS，3R)-3-(經甲基）環戊基]胺基卜6_[(4_曱基吡啶_2基）胺 基]-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；2_乙基各{[(1S，3R)_3·(羥甲基）環戊 基]胺基}-6-(吡畊-2-基胺基H，2_二氫_2,7_喑啶小酮；2_乙基 -8-{[(lR，3S)-3-(羥甲基)環戊基]胺基}·6_[(4_甲基吡啶_2-基）胺基] 1’2-二氫_2,7+定小阔；2_乙基各{[(1R，3S)_3_(經曱基)環戊基]胺 基}-6-(吡畊-2-基胺基）-1，2_二氫_2,7_喑啶+酮；孓乙基各(經 曱基）環丙基]胺基}-6|曱基,比咬_2_基）胺基R2_二氮办峰 咬-1.; 2-乙基經曱基）環丙基]胺基}姊比呼冬基胺 149359-1 -67- 201105669 基）-l，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-[(4-羥基環己基）胺基]-6-[(4-羥基 嘧啶-2-基）胺基]-2-甲基-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-[(4-經基環己 基）胺基]-6-[(4-羥基嘧啶-2-基）胺基]-2-甲基-1,2-二氫-2,7-4啶-1-酮；8-(環丁基胺基）-6-[(4-羥基嘧啶-2-基）胺基]-2-甲基-1，2-二氫 -2,7-峰咬-1-酮；8-胺基-2-乙基-6-[(4-甲基峨咬-2-基）胺基]-1,2-二 氫-2,7-喑啶-1-酮；8-胺基-2-乙基-6-⑽畊-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-胺基-2-乙基-6-[(4-經基嘧啶-2-基）胺基]-1,2-二氫 -2,7-峰啶-1-酮；4-({3-[(4-羥基嘧啶-2-基）胺基]-7-曱基-8-酮基-7,8-一虱-2/7-峰α定-l-基}胺基）苯甲臨胺；6-[(4-經基嘲咬-2-基）胺 基]-2-甲基-8-({4-[(嗎福啉-4-基）幾基]苯基}胺基）-以-二氫_2,7_ 嗉啶-1-酮；2-乙基-8-{[(25)-1-羥基-3,3-二甲基丁-2-基]胺基}-6-[(4-曱基p比咬-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-嗓咬-1-酮；2-乙基-8-{[(2S)-1-經基-3,3-二甲基丁 -2-基]胺基}-6-(吡畊-2-基胺基）-1,2-二 氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-[(1，3-二羥基-2-甲基丙-2-基）胺基]-2-乙基-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-[(1,3-二羥基 -2-甲基丙-2-基）胺基]-2-乙基-6-(p比畊-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-峰 咬-1-酮；2-乙基-8-{[1-(經甲基）環丁基；|胺基卜6_[(4_曱基吡啶_2_ 基）胺基]-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-胺基-2-(2-羥乙基）-6-d井-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-嗜咬-1-酮；8-胺基-2-(2-經乙基）-6-[(4-經基 °密咬-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-胺基-2-(2-羥乙基）-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]_1，2_二氫_2,7-嗉啶-1-酮；8_[(2,2-二曱 基丙基）胺基]-2-(2-羥乙基）_6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]_;ι，2_二氫 -2,7-喑啶-1-酮；8-[(2,2-二氟乙基）胺基;]_2-(2-羥乙基）_6_[(4_曱基 口比咬-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-[(2,2-二氟乙基）胺 149359-1 •68- 201105669 基]-2-(2-羥乙基）-6_(吡畊_2_基胺基Η》二氫·2,7_喑啶小酮； 丙胺基）_2_(2_羥乙基）-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二氫 -2,7_嗜咬+酮；8-(環丙胺基）-2-(2-羥乙基）-6-㈣畊-2-基胺基）-1,2-一氫_2,7_峰咬_1_酮；8_[(μ經基_2_甲基丙_2_基）胺基]_6_[(4_甲 基定-2-基）胺基]-2-(丙-2-基）-1,2-二氫-2,7-啼啶-1-酮；8-[(1-羥 基-2-甲基丙-2-基）胺基]_2_(丙_2_基）_6_(吡畊_2_基胺基）_ι，2-二氳 _2,7_喑啶小酮；8_(第三-丁基胺基）-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-〇 2-(丙基W，2-二氫-2,7-嗜啶-1-酮；8-(第三-丁基胺基）-2-(丙-2- 基）-6十比畊-2-基胺基）-l，2-二氫-2,7-嗜啶-1-酮；8-(第三-丁基胺 基Μ-氯基-2-(2-羥乙基）-6·〇比畊-2-基胺基）_ι，2·二氫_2,7·啥啶-1-酮’ 8-(環丙胺基）_2_甲基各㈣啩_2_基胺基)4,2-二氫_2,7_峰啶-1-酮；2-(2-羥乙基）-6十比畊-2-基胺基）各[(2,2,2-三氟乙基）胺基]-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-6-[(4-經基喷啶-2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；2-乙基-8-{[(lS，3S)-3-(經甲基）環戊基]胺基卜6_(吡_ _2_基胺基）_丨,2_二氫_2,7_喑啶 〇 -1_酮；8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-6-{[4-(吡啶-3-基）吡啶-2- 基]胺基}-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙 基）-6-[(4-笨基吡啶-2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-6-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-基] 胺基}-1，2-一氣-2,7-嗜咬-1-嗣，4-{[7-乙基-8-嗣基-3-(p比p井-2-基胺 基）-7,8-一氣-2,7-11奈。定-1-基]胺基}-N-(2-經己基）苯曱酿胺；2-乙 基-8-( {4-[(4-羥基六氫吡啶小基）幾基]苯基}胺基)_6-(吡畊-2-基 胺基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；2-乙基-8-({4-[(3-羥基四氫吡咯-1-基）&基.]苯基}胺基）-6-(ρ比哨 -2-基胺基）-1，2-二氮-2,7-嗜。定-1- 149359-1 -69- 201105669 酮；4-( {7-乙基-3-[(4-甲基吡咬-2-基）胺基]-8-酮基-7,8-二氫-2,7-喑啶-l-基}胺基）-N-(2-羥乙基）苯曱醯胺；2-乙基-8-({4-[(4-羥基 六氫p比β定-1-基）幾基]苯基}胺基）-6-[(4-甲基p比咬_2_基）胺基]_ 1，2-一虱-2,7-嗜咬-1-酮；2-乙基-8-({4-[(3-經基四氫ρ比略_ι_基）罗炭 基]笨基}胺基）-6-[(4-甲基ρ比咬-2-基）胺基]-l，2-二氫-2,7-峰。定-1-酮，8-(第三-丁基胺基）-5-氣基-2-(2-羥乙基）-6-〇比畊-2-基胺基）_ 1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；2-(2-羥乙基）-8-[(1-甲基環丙基）胺基]各 (峨畊-2-基胺基）-l，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-[(1-甲基環丙基）胺 基]-6-(ρ比ρ井-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-峰咬-1-酮；8-(第三-丁基胺 基）-2-(2-經乙基）_6-{[4-(1Η-吡唑-4-基）ρ比啶-2-基]胺基卜ι,2_二氫 -2,7-崎咬小_ ; 8_(第三-丁基胺基）_2_(2_經乙基>6_{[4七比啶_2_ 基）咐啶-2-基]胺基}-ΐ，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-(第三-丁基胺 基）-2-(2-起乙基）-6-{[4-㈣啶-4-基）ρ比啶-2-基]胺基卜ι,2_二氫_2,7_ 嗉啶-1-酮；8-(第三-丁基胺基）_2-(2_羥乙基）_6_({4_[4_(羥甲基）_ U-碟唑-2-基]吡啶_2-基}胺基）-1,2-二氫-2,7-喑啶小酮；2_{[1_(第 二-丁基胺基）-7-(2-羥乙基）-8-酮基-7,8-二氫-2,7-嗉啶-3-基]胺 基}吡啶-4-曱腈；8_(第三-丁基胺基）_2_(2_羥乙基）_6_({4_ [3_(羥甲 基）六氫吡啶小基 >比啶-2-基}胺基）_U_二氫_2,7_嗉啶小酮； 8-(第三-丁基胺基）_2_(2_羥乙基）各{[4_(4羥基六氫吡咬_丨_基风 啶-2-基]胺基}-l，2-二氫-2,7_喑啶小酮；8_(第三_丁基胺基）_2_(2_ 經乙基）-6-({4-[4-(羥甲基）六氫吡啶小基]吡啶_2_基丨胺基 二氫-2,7-峰啶-l_酮；8_(第三_丁基胺基）_2_(2_羥乙基）_6_{[4_(3_ 羥基六氫吡啶小基）吡啶·2·基]胺基}_丨，2_二氫_2,7_喑啶小酮； 2-[4-(2-{[1-(第三-丁 基胺基）_7·(2·羥乙基）·8·酮基 _7,8_二氫 _2,7_喑 149359-1 -70- 201105669 啶-3-基]胺基}吡啶_4_基）_1只_吡唑_丨_基]乙醯胺；8_(第三-丁基 胺基）-2-(2-經乙基）_6_{[4_(1KM丨唾_6基风咬_2基]胺基二 氫_2,7_峰啶-1-酮；8_(第三_丁基胺基）_2_(2_羥乙基）_6ΚΐΗ-ρ弓丨 坐5基）峨。定-2-基]胺基卜ι，2_二氫_2,7_<!奈咬_ι·酮；2-(2-經乙基）_ 6-{[4-(4-經基六氫吡啶小基）吡啶冬基]胺基}各(丙冬基胺基）_ 1,2-二氫-2,7-喑啶 _1_酮；8_(第三 _丁 基胺基）_2_(2_羥乙基)_6_{[4_(3_ 曱基吡啶-4-基Η啶_2_基]胺基卜丨,2_二氫_2,7峙啶七酮；8_(第 Ο 二-丁基胺基經乙基）-6-{[4-(2·甲基吡啶-4-基）吡啶-2-基] 胺基}-1，2-二氫-2,7-啼啶-ΐ_酮；8_(第三-丁基胺基）_2♦羥乙基）_ Η[4-(5-甲基-1Η-吡唑-4-基）Ρ比啶·2_基]胺基丨-丨/二氫_2,7_峰啶 1-酮，1-(2-{[1-(第三-丁基胺基）_7_(2_羥乙基）_8_g同基二氫 -2,7-嗜咬-3-基]胺基比啶_4_基）環丙烷_丨_羧酸；8_(第三_丁基胺 基）-2-(2-羥乙基）_6_{[4_(2_羥乙基）p比啶_2基]胺基H，2-二氫_2,7_ 嗉啶小酮；8-(第三-丁基胺基）_6_[(4_乙烯基吡啶_2_基）胺基]_2_ (2-羥乙基）-1，2-二氫_2,7_喑啶-1-酮；(第三_丁基胺基）_7_ 〇 (2_羥乙基）各嗣基-7,8-二氫-2,7-啥啶-3-基]胺基}吡啶斗基）環丙 烷-1-羧醯胺；8-(第三丁基胺基）_2_(2_經乙基外⑼·}(羥甲基） 環丙基Η咬-2-基}胺基）_1，2_二氫·2,7_峰啶小酮；2_(2_{[1_(第三_ 丁基胺基)-7-(2-羥乙基）-8-鲷基-7,8-二氫-2,7-鳴啶-3-基]胺基}吡 啶-4-基）-2-甲基丙酸；2_(2_{[1_(第三-丁基胺基>7_(2_羥乙基）_8_ 酮基-7,8-二氫-2,7-喑啶-3-基]胺基}ρ比啶-4-基）-2-甲基丙醯胺； 8 (第二-丁基胺基）-6-{[4-(1-經基-2-甲基丙-2-基）υ比咬_2_基]胺 基}-2-(2-經乙基）_丨，2_二氫_2,7_峰啶-1-酮；8-(第三-丁基胺基）_2_ (2-說乙基）-6-{[4-(1_經丙-2-基）ρ比咬-2-基]胺基卜ι，2·二氫_2,7_嗜 H9359-] -71 - 201105669 咬-1-酮；2-(2-{[1-(第三-丁基胺基）_7_(2_經乙基）·_基·7,8-二氫 -2,7-p奈咬-3-基]I*：基比咬-4-基）-2-甲基丙腈；8-(第三_丁基胺 基）-6-{[4-(2-羥乙氧基）P比啶_2_基]胺基}_2_(2_羥乙基）_丨，2_二氫 •2,7-嗉啶小酮；8-(第三-丁基胺基）_6_{[5_氟基冰(1_羥乙基）吡啶 -2-基]胺基}-2-(2-羥乙基）-1，2_二氫-2,7-峰啶-1-酮；8_(第三_丁基 胺基）-2-(2-羥乙基）-6-{[4-(1-曱氧基乙基）吡啶_2_基]胺基卜丨义二 氫-2,7-嗜咬-1-嗣；2-{[1-(第三-丁基胺基y7-(2-羥乙基）_8_酮基 -7,8-二氫-2,7-喑啶-3-基]胺基}-Ν，-經基吡啶_4_羧醯亞胺醯胺； 8-(第二-丁基胺基）-6-{[4-(1-經基環丁基）?比σ定_2_基]胺基卜2_(2_ 羥乙基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8_(第三_丁基胺基）-6_{[4_(u_ 二氟-2-羥乙基）P比啶-2-基]胺基}-2-(2-羥乙基）_;ι,2_二氫_2,7_崎啶 -1-酮，8-(第二-丁基胺基）_6-{[4-(1_氟基_2_羥乙基）p比啶_2_基]胺 基}-2-(2-羥乙基）-1，2-二氫-2,7-峰啶-1-酮；8-(第三•丁基胺基）_2_ (2-經乙基）-6-{[4-(5-甲基-1，2,4』号二唑-3-基）P比啶_2_基]胺基Η，2_ 二氫-2,7-喑啶-1-酮；8_(第三-丁基胺基）_6·{[4_(1山二氟乙基）?比 啶-2-基]胺基}-2-(2-經乙基R2-二氫_2,7_嗜。定;2香(第三_ 丁基胺基）-6-{[4-(經甲基）Ρ比啶_2_基]胺基}小酮基_u_二氫_2,7_ 喑啶-2-基]醋酸；8-(第三-丁基胺基）_6_{[5_氟基_4_(1_羥乙基风 啶-2-基]胺基}-2-(2-羥乙基）_i，2·二氫_2,7_嗜啶小酮；2识第三_ 丁基胺基）-6-{[5-氟基-4-(2-羥丙-2-基）吡啶_2_基]胺基卜1-酮基 -1,2-二氫-2,7-喑啶-2-基]乙醯胺；8_(第三_丁基胺基）_2_(2_羥乙 基）-6-{[4-(。密咬-2-基Η啶_2·基]胺基}]，2_二氫_2,7_峰啶小酮； 2-{[1-(第三-丁基胺基）_7_(2_經乙基）各酮基_7,8_二氫_2,7_峰啶-3_ 基]基}-Ν-輕基峨咬-4-緩醢胺；8-(第三-丁基胺基）_6-{[4-(2- 149359-1 -72· 201105669 羥基-2-甲基丙基）吡啶_2_基]胺基}_2_(2_羥乙基）^2-二氫_2,7_喑 咬小嗣；8_(第三-丁基胺基）-6-〇比_ -2-基胺基）-2-(1Η-1，2,3-三唑 -5-基甲基）-l，2-二氫_2,7-u奈啶_ι_酮；8-(第三-丁基胺基）-2-(丙_2_ 块小基）·6十比畊-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-峰啶小酮，· 8-(第三-丁 基胺基）-2-(2-羥基_2_甲基丙基）_6_(峨畊-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-口奈咬-1’，8-(第三-丁基胺基）_6十比_ _2_基胺基 四唑-5-基甲基）_ι，2_二氫_2,7_嗉啶小酮；8_(第三_丁基胺基）_2_ Ο (2,3_二經基丙基）-6_{[6-(2-甲氧基乙氧基）嘧啶-4-基]胺基}_1,2_ 二氫-2,7-唯啶小酮；8-(第三-丁基胺基)-2-(2-羥乙基)-6-[(6-曱基 嘴啶-4-基）胺基]_ι，2_二氫_2j_嗉啶小酮；8_(第三_丁基胺基）_2_ (2,3-二羥基丙基氧伍園_3_基甲氧基）嘧啶斗基]胺基卜 1，2-二氫-2,7-嗜唆-μ酮；M6_{[1_(第三_丁基胺基）_7_(2_經乙基）_8_ 酮基-7,8-二氫-2,7-嗉啶-3-基]胺基}嘧啶_4_基）_1H_吡唑斗羧酸； Η6-{[1-(第三-丁基胺基）_7_(2_經乙基>8·酮基_7,8_二氫_2,7哈啶 -3-基]胺基}嘧啶-4-基）_ih-吡唑_4_羧酸乙酯；8-(第三-丁基胺 〇 基）-2_[(2S)-2,3-二羥基丙基]-6-{[6-(1Η-吡唑-4-基氧基）嘧啶_4·基] 胺基}-1，2-二氫-2,7·峰咬小酮；8_(第三_丁基胺基⑼2,3_二羥基 丙基1-6-{[6-(氧伍圜-2-基甲氧基）嘴啶-4_基]胺基Η,2-二氫_2,7_ 嗉啶-1-酮；6-(2-胺基嘧啶_5_基）_2_(2_羥乙基）各(丙冬基胺基）_ 1，2-二氫·2,7-峰啶-ΐ_酮；6_(2_胺基嘧啶_5_基）各[(2_甲基丁 _2_基） 胺基]-1，2-二氫_2,7-峰啶小鋼；6_(2_胺基嘧啶_5_基）各(第三-丁基 胺基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶小酮；2·乙基各[(1_羥基_2_甲基丙_2_基） 胺基]-6-(吡畊-2-基胺基）+2-二氫_2,7_喑啶小酮；厶(2_羥乙 基）-8-[(1-曱基環丁基）胺基]_6_(吡畊_2_基胺基y，}二氫嗉 149359-1 •73- 201105669 。定-1-酿I ; 2-乙基-8-{[l-(羥曱基）環丁基]胺基卜6_(吡畊_2_基胺 基)-1，2-二氫-2,7-喑啶_1_酮；8_[(2,2_二甲基丙基）胺基]_2_(2_羥乙 基）-6-(H2-基胺基卜丨，二氫_2,7_崎啶小酮；6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-(第三-丁基胺基）_2_(2_羥乙基）_丨，2_二氫_2,7_喑啶小酮； 6-(6-胺基峨咬-3-基）冬(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-1,2-二氫 -2,7-喑啶-1-酮；8_(第三_丁基胺基）_2_(2_羥乙基）_6_{[4_(三氟曱 基）吡啶-2-基]胺基}_ι，2_二氫_2,7_呤啶_ι_酮；6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-[(1-輕_基-2-甲基丙_2_基）胺基]-2-(2-羥乙基）-1,2-二氫-2,7-哈 啶-1-酮；6-(2-胺基嘧啶_5_基）_2·(2_羥乙基經曱基）環丁 基]胺基}-1，2-二氫_2,7-嗜啶-1-酮；6-(2-胺基嘧。定-5-基）-2-乙基 -8-[(1-經基-2-曱基丙_2_基）胺基]],2_二氫_2,7_嗜啶小酮；6 (2胺 基。密咬-5-基）-2-乙基各{[1-(經曱基）環丁基]胺基}],2_二氫_2 7_ 喑啶-1-酮；6-(2-胺基嘧啶_5_基）_2-乙基-8-[(ΐ-甲基環丁基）胺 基]-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；6-(2-胺基嘧啶_5_基）-2-(2-羥乙 基）-8-[(1-甲基環丁基）胺基]_l52-二氫_2,7-ρ奈啶小酮；6_(2_胺基嘧 啶-5-基）-2-(2-羥乙基）_8_[(2_甲基丁 _2_基）胺基Η,2_二氫_2,7_嗓啶 -1-酮，6-(2-胺基嘴唆_5-基）-2-(2-經乙基）各(四氫ρ比略小基）_ι,2_ 二氣-2,7-哈咬-l-_ ; 6_(2_胺基權。定_5_基）各(第三_丁基胺基峰 (2-甲氧基乙基）-1，2-二氫-2,7-峰咬-1-酮；6-(2-胺基鳴。定-5-基）-8-[(2,2-一甲基丙基）胺基]_2·(2-經乙基二氫_2,7_峰咬_ι_ 酮；6-(2-胺基嘧啶-5-基）-2-(2-羥乙基）-8-{[(iS，3R)各(羥曱基）環戊 基]胺基}-1，2-二氫-2,7-啥。定-1-酮；6-(2-胺基。密唆_5_基）-2-乙基 -8-{[(lS，3R)-3-(羥曱基）環戊基]胺基卜丨}二氫_2,7_嗉啶小酮； 6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-(第三-丁基胺基）_2_丙基二氫_2,7_喑 149359-1 -74- 201105669 。定-1-鲷；6-(2-胺基咳唆基)各(第三丁基胺基)雖經丙基)_ 1，2-二氫-2J-嗉啶+酮；8_(第三丁基胺基）_2 (2_羥乙基）6_[2 (甲 胺基）密定-5-基]-i，2-二氫_2,7_嗜咬·_ ; 2_(2_經乙基)_8很甲基 丁 2基）月女基]比_ _2-基胺基）_!,2·二氫-2,7-哈口定酉同；6_(2_ 胺基嘧啶-5-基）冬(第三-丁基胺基）_2·(氧伍圜_2_基甲基）_丨,2-二 氫_2,7_嗉啶小鲖；6_(2-胺基嘧啶-5-基）-8-(第三-丁基胺基）_2_(氧 陸圜4-基甲基)-ΐ，2·二氫_2,7-4唆_1_酮；6_(2_胺基喂咬_5_基）冬 Ο (第二-丁基胺基）-2-(4-羥丁基）+2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；6-(2-胺基 嘧啶-5-基）-8-(第三-丁基胺基）_2_(環氧丙烷_3_基-二氫_2,7_ 嗉啶-1-酮；6-(2-胺基嘧啶_5·基）·8_(第三_丁基胺基）_2_(1，3-二羥 丙-2-基）-1,2-二氫-2,7-嗜啶-ΐ_酮；6_(2_胺基嘧啶·5_基）各(第三· 丁基胺基)-2-{[3-(羥甲基）環氧丙烷_3_基]曱基Η，2_二氫_2,7-嗉 啶-1-酮；6-(2-胺基嘧啶_5_基）各(第三-丁基胺基）_2_[(3_甲基環氧 丙烷-3-基）甲基]-l，2-二氫_2,7_嗉啶_ι_酮；6_(2_胺基嘧啶_5_基）_8_ {[2-(4-氟苯基）丙-2-基]胺基卜2_(2_羥乙基）_丨，2_二氫_2,7_喑啶-ρ 〇 酮；6-(2·胺基嘧唆-5_基）各(第三-丁基胺基）-2-(3,3,3-三氟-2-羥丙 基）-1，2-二氫-2,7-峰啶-1-酮；6-(2-胺基嘧啶·5_基）各(第三_丁基胺 基）-2-(2-經丙基）-1，2-二氫-2,7』奈啶-1-酮；6_(2_胺基嘧啶_5_基）_δ_ (第三-丁基胺基）-2-(2-羥基-2-曱基丙基;二氫_2,7_喑啶]_ 酮；6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-(第三-丁基胺基）_2_(2,3_二羥基丙 基）-1，2-二氫-2,7-峰啶-1-酮；6-(2-胺基嘧啶_5_基）_8_[(1_曱基環丁 基）fec基]-2-(氧陸圜-4-基曱基）-1，2-二氫_2,7-嗜咬-Ι-g同；6-(2-胺基 °密咬-5-基）-8-[(1-曱基環丁基）胺基]_2-(環氧丙烷_3•基）4,2_二氫 -2,7-喑啶-1-酮；6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-[(1_曱基環丁基）胺基]_2_ 149359-1 •75· 201105669 [(3-曱基環氧丙烷各基）曱基]_;ι，2_二氫_2,7-喑啶-1_酮；6-(2-胺基 喊咬-5-基）-2-{[3-(羥曱基）環氧丙烷-3-基]曱基卜8·[(1•甲基環丁 基）胺基]-1,2-一氣-2,7-峰咬-1-嗣，6-(2-胺基。密。定_5_基）-8-(第三_ 丁基 fe 基）-2-[(2S)-2,3-二輕基丙基]-1,2-二氫-2,7-嗜咬-1-酮；6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-(第三-丁基胺基）-2-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-1，2-一氫-2,7-峰咬-1-醐；6-(2-胺基鳴咬-5-基）-8-(第三-丁基胺基）_ 2-(1,3-一曱氧基丙-2-基）-1,2-二氫-2,7-p奈。定-1-酮；8-(第三-丁基胺 基）-2-(1,3-二甲氧基丙_2_基）-6-(吡畊-2-基胺基）_ι,2_二氫_2,7-4 咬-1-酮；2-乙基-8-{[(lS，2R)-2-羥基環戊基]胺基卜6_(吡畊_2_基胺 基）-1，2-二氫-2,7-峰咬-1-酮；2-乙基-8-{[(lR，2R)-2-經基環戊基] 月女基}-6-[(4-甲基p比咬-2-基）胺基]-l，2-二氫-2,7-11奈咬-1-_ ; 2-乙 基-8-{[(lR，2R)-2-經基環戊基]胺基}-6-〇比p井-2-基胺基）-1，2_二氫 -2,7-嗜咬-1-酮，2-乙基-8-{[(lR，2S)-2-(經甲基）環戊基]胺基丨_6_[(4_ 甲基p比啶-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-峰啶-1-酮；2-乙基-8-{[(lR，2S)- 2- (經曱基）環戊基]胺基}_6七比畊_2_基胺基）]>二氫_2,7_峰咬 -1-酮；8-[(4-羥基環己基）胺基]-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]_2·(丙 -2-基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-[(4-羥基環己基）胺基]_2•(丙_2_ 基）-6十比畊-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-咱咬-1-酮；2-乙基-8-{[(lS,3S)_ 3- 經基環戊基]胺基}-6-[(4-甲基吡啶_2_基）胺基]_；[，2_二氫_2,7_峰 啶-1-酮；2-乙基-8-{[(lS，3S)-3-羥基環戊基]胺基}_6_κ畊么基胺 基）-1，2-二氫-2,7-咬啶-1-酮；8-[(4-羥基環己基）胺基]_2_(3_羥丙 基）-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二氫_2,7-峰啶-1-酮；8_[(4_經 基環己基）胺基]-2-(3-羥丙基）-6-(吡畊-2-基胺基）-1,2-二氫_2,7_ 峰咬-1-酮；2-乙基-8-[(4-羥基環己基）胺基]_6_(ρ比畊_2_基胺基）_ 149359-1 -76- 201105669 1，2-—氣-2,7-峰定-1-酮；2-乙基-8-[(4-經基-4-甲基環己基）胺 基]-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；2-乙基-8-[(4-羥基-4-曱基環己基）胺基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]_1,2_二 氫-2,7-嗉啶-1-酮；2-乙基-8-[(4-羥基-4-曱基環己基）胺基](峨 畊-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；2-乙基-8-[(4-羥基-4-甲基 環己基）胺基]-6-0比畊-2-基胺基)-1，2-二氫-2,7-鳴啶-1-酮；2-乙基 -8-[(4-甲基環己-3-烯-1-基）胺基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]_i，2_ ❹ 二氫_2,7-嗉啶-1-酮；2-乙基-8-[(4-甲基環己-3-烯小基）胺基]·6· (吡畊-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；2-乙基-8-{[(lS,2S)-2-經 基％戊基]胺基}-6-[(4-輕基嘲咬-2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-'}奈。定 小酮；2-乙基-8-{[(lS，2R)-2-羥基環戊基]胺基卜6-[(4-羥基嘧啶_2_ 基）胺基]-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；2-乙基-8-{[(lR，3S)-3-經基環戊 基]胺基}-6-[(4-羥基嘧啶-2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；2-乙基-8-({[(lR,3R)-3-羥基環戊基]曱基}胺基）-6-[(4-羥基嘧啶_2-基）胺基]-1，2-二氳-2,7-嗉啶-1-酮；2-乙基-8-{[(lR，3R)-3-羥基環戊 〇 基]胺基}-6·[(4-羥基嘧啶-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；2- 乙基-8-{[(lS，3R)-3-羥基環戊基]胺基}-6-[(4-羥基嘧啶-2-基）胺 基]-1，2-二氫-2,7-嗉啶4-酮；2-乙基-8-{[(2R)-l-羥丙-2-基]胺基}_ 6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-嗱啶-1-酮；2-乙基各 {[(2R)-1-羥丙-2-基]胺基}-6-(吡畊-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-喑啶小 酮；8-[(4-羥基環己基)胺基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-2-(丙_2_ 基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-[(4-羥基環己基）胺基]-2-(丙-2-基）-6-(p比 ρ井-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-峰 °定-1-酮；8-{[(2S)-l-經丙-2_ 基]胺基}-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-2-(丙-2-基）-1，2-二氫-2,7-喑 149359-1 -77- 201105669 。定-1-酮·’ 8-{[(2S)-l-經丙-2-基]胺基}_2_(丙_2_基）_6-(P比p井_2-基胺 基）-1，2-二氫-2,7-崎咬-1-酮；2·乙基-6-[(4-曱基p比咬_2·基）胺 基]-8-{[(3R)-6-酮基六氫吡啶-3-基]胺基}_1，2_二氫_2,7-哈唆_1_ 酮；2-乙基-8-{[(3R)-6-酮基六氫吡啶-3-基]胺基}_6-(吡畊-2-基胺 基）-1，2-二氫-2,7-峰咬-1-酮；3-乙基-7-(4-甲基!I比咬-2-基）-5-(1,1-二酮基-四氫p塞吩-3·基胺基 >比咬并[4,3-d]嘧淀-4(3H)-S同；3-乙 基-7-0比畊-2-基）-5-(1,1-二酮基-四氫P基吩_3_基胺基）?比啶并[4,3_ d]»密咬-4(3H)-酮；2-乙基-8-[(3-經基環己基）胺基]_6_[(4_甲基吡啶 -2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；2-乙基-8-[(3-羥基環己基） 胺基]-6-( p比11井-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-咱咬-1-酮；3-(2-經乙 基）-7-(4-曱基峨咬-2-基）-5-(1,1-二_基_四氫ρ塞吩_3•基胺基风 °定并[4,3-d]嘧啶-4(3Η)-酮；3-(2-羥乙基）-7-(吡畊-2-基）-5-(1-1-二酮 基-四氫ρ塞吩-3-基胺基）ρ比咬并[4,3-d]喷咬-4(3Η)-酮；8-[(4-經基 環己基）胺基]-6-(吡畊-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 8-{[(lS，3R)-3-羥基環戊基]胺基卜6·[(4·曱基吡啶_2_基）胺基]_2_ (丙-2-基）-1，2-二氫-2,7-嗜啶-1-酮；8_{[(1S,3R)_3_羥基環戊基]胺 基}-2-(丙-2-基）-6-(吡畊-2-基胺基）_i，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 8-{[(lS，2R)-2-羥基環戊基]胺基卜6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-2-(丙-2-基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-{[(lS,2R)-2-羥基環戊基]胺 基}-2-(丙-2-基）-6-〇比畊-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-峰啶-1-酮；8-[(4-經基環己基）胺基]-6-(吡畊-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 8_[(4-經基環己基）胺基]_2_(2_甲烷磺醯基乙基）_6_(吡畊_2_基胺 基）-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-[(4-羥基環己基）胺基]-2-甲基 -6-[(4-甲基p比咬_2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-峰咬-1-酮；8-[(4-羥基環 149359-1 -78- 201105669 己基）胺基]-2-甲基-6-(吡畊-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-{[(lS,3R)-3-(羥甲基）環戊基]胺基卜2-曱基-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-{[(lS，3R)-3-(經甲基）環戊基] 胺基}-2-曱基-6-(吡畊-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 8-{[(lS，3R)-3-(羥甲基）環戊基]胺基}_6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-2-(丙-2-基）-1，2-二氫-2,7-4 啶-1-酮；8-{[(lS,3R)-3-(羥甲基）環戊 基]胺基}-2-(丙-2-基）-6-(吡畊-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-4啶-ΙΟ 酮；8-[(4-羥基環己基）胺基]-2-(2-羥乙基)-6-(吡畊_2_基胺基）-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1·酮；2-乙基-8-[(4-氫-4-羥基環己基）胺基]-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；2-乙基-8-[(4-氫Μ-ΐ% 基 己基）胺基]-6-(ρ 比 。井 -2-基胺基 ）-1,2-二氫 -2,7-峰 咬 -1-酮； 2-乙基-8-[(4-氫-4-羥基環己基）胺基]-6-(吡畊-2-基胺基）-1,2-二 氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-[(4-羥基環己基）胺基]-6-[(4-曱基吡啶-2-基） 胺基]-2-[2-(嗎福淋-4-基）乙基]-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-[(4-羥 基環己基）胺基]-2-[2-(嗎福淋-4-基）乙基]-6-(ρ比哨1 -2-基胺基）-1,2-〇 二氫_2,7_嗉啶小酮；8-{[(2S)-l-羥丙-2-基]胺基}-6-[(4-曱基吡啶 -2-基）胺基]-2-[2-(嗎福啉-4-基）乙基]-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 8-{[(2S)-l-羥丙-2-基]胺基}-2-[2-(嗎福啉-4-基）乙基]-6-0比畊-2-基 胺基）-1,2-二氫-2,7-啥啶-1-酮；8-(第三-丁基胺基）_6-[(4-甲基吡 σ疋-2-基）胺基]-2-[2-(嗎福淋-4-基）乙基]-1,2-二氫-2,7-哈σ定-Ι-g同； 8-(第三-丁基胺基）-2-[2-(嗎福琳-4-基）乙基]-6-(p比畊-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；2-(2-氟基乙基）-8-[(4-羥基環己基）胺基]_ 6-(吡畊-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；2-(2-氟基乙基）-8-{[(2S)-1-羥丙-2-基]胺基}-6十比畊-2-基胺基）_1，2_二氫_2,7-4啶-1- 149359-1 -79- 201105669 類I ; 8-(第三-丁基胺基）-2-(2-氟基乙基）-6-(吡畊-2-基胺基）-l，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；3-{8-[(4-羥基環己基）胺基]-1-酮基-6-(吡畊 -2-基胺基)_ι，2-二氫-2,7-嗱啶-2-基}丙腈；3-(8-{[(2S)-l-羥丙-2-基] 胺基}-1-酮基-6-(吡畊-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶-2-基）丙腈； 3-[8-(第三_丁基胺基）小酮基_6_(吡啡_2_基胺基）-丨,2-二氫-2,7-嗉 °定-2-基]丙腈；8-[(4-羥基環己基）胺基]-2-(2-甲氧基乙基)-6-(咐 11井-2-基胺基）-1,2-二氫_2,7-嗱啶-1-酮；8-(第三-丁基胺基）-2-(2-曱氧基乙基）-6-(p比11井-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-p奈咬-1-酮；8-[(4_ 輕基％己基）胺基]-2-[2-(嗎福p林-4-基）-2-1同基乙基]-6-(p比p井-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-(第三-丁基胺基）-2-[2-(嗎福 4 -4-基）-2-酮基乙基]-6-(吡畊-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；8-[(4-經基環己基）胺基]-2-(環氧丙烷！基）_6_(吡畊_2_基胺 基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；5-(4-羥基環己基胺基）-7-(吡畊-2-基）-3-(1，1-_一綱基-ί哀硫丙烧-3-基）p比咬并[4,3-(1]°¾。定-4(3H)-闕； 8-(第三-丁基胺基）_6-(吡畊-2-基胺基）_2-(3,3,3-三氟-2-羥丙基）_ 1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-[(4-羥基環己基）胺基]_6_(吡畊_2_基胺 基）-2-(3,3,3-三氟-2-經丙基）-1,2-二氫-2/7-咕。定-1-酮；8-(第三-丁 基胺基）-2-[2-(2-經乙氧基）乙基]-6七比畊-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；8-(第三-丁基胺基）_2-(環氧丙烷_3_基）-6-(吡畊-2-基 胺基）-1，2-二氫-2,7-+啶-1-酮；5-(第三-丁基胺基）_7七比畊_2_基 胺基）-3-(1,1-二酮基-環硫丙烧_3-基）p比咬并[4,3-d]^。定-4(3H)_ 酮；3-({l-[(4-羥基環己基）胺基]_8_酮基_7_(丙_2_基）-7,8-二氫-2,7-4啶-3-基}胺基）-1-峨鉼-1-醇化物；3-[(1-{[(is,3R)-3-羥基環戊 基]胺基}-8-酮基-7-(丙-2-基）-7,8-二氫·2,7-嗉啶-3-基）胺基]-14 149359-1 -80- 201105669 鉼-1-醇化物；3-[(l-{[(lS，3R>3-(經曱基）環戊基]胺基卜8_酮基 -7-(丙-2-基）-7,8-二氫-2,7-鳴啶-3-基）胺基]比鉼小醇化物； 8-(第三-丁基胺基）-6-〇比畊-2-基胺基）_2七比啶_4_基曱基）山2_二 氫-2,7_嗉啶小酮；8_(第三-丁基胺基）-6七比喷-2-基胺基）-2-(吡啶 -3-基甲基）-1,2-二氫-2,7-峰啶-1-酮；8-(第三-丁基胺基）_6-〇比畊 -2-基胺基）-2-〇比啶-2-基甲基）-1，2_二氫_2,7_嗜啶_1_酮；2-(2,2-二 氟乙基）-8-[(4-經基環己基）胺基]_6_(p比畊_2_基胺基）_丨，2_二氫 Ο -2,7·嗉啶小酮；8_(第三-丁基胺基）-2-(2,2_二氟乙基）_6_(吡，井-2- 基胺基)-1，2-二氫-2,7-峰啶-1-酮；8-[(4-羥基環己基）胺基]-6-0比 ρ井-2-基胺基）-2-(p比咬_4_基甲基）_1，2_二氫_2,7_嗜咬小酮；8_[(4_ 羥基環己基）胺基]-6-(吡畊-2-基胺基）-2-(2,2,2-三氟乙基）-1,2-二 氫-2,7-峰啶-1-酮；6-(2-胺基嘧啶-5-基)-8-[(4-羥基環己基）胺基]_ 2-甲基-1,2-二氫-2,7-峰啶-1-酮；6-(2-胺基嘧咬-5-基)-8-[(4-經基環 己基）胺基]-2-(丙-2-基)-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮；6-(2-胺基嘧啶-5-基）8-[(4-起基ί衣己基）胺基]_2_(2_經乙基）_ι，2_二氫_2,7_峰咬-ΙΟ 酮；6-(2·胺基嘴咬-5-基)-8-[(4-經基環己基）胺基]_2_[2_(嗎福啉斗 基）乙基]-1，2-二氫-2,7-咱咬-1-酮；6-(2-胺基哺咬-5-基）-8- {[(1S，3R)-H經曱基）環戊基]胺基Η-(丙_2-基Η，2-二氫-2,7-峰啶 -1-酮；6-(2-胺基嘧啶-5_基）各{[(1S，3R)_3_羥基環戊基]胺基} 2_ (丙-2-基）4,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；6-(2-胺基嘧啶基）_2_乙基 各[(4-經基環己基）胺基Η，2-二氫-2,7-嘧啶小酮；6-(2-胺基嘧啶 -5-基）-8-(第三-丁基胺基）_2_[2_(嗎福啉冬基）乙基]—a二氫_2,7_ 喑啶; 8-(第三-丁基胺基）-2-(3-羥丙基）_6七比啡冬基胺基）_ 1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮；6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-(環丙胺基）_2_(2_ 149359-1 -81 - 201105669 輕乙基）-l，2-二氫-2,7-哈。定-1-酮 6_(2•胺基嘧啶-5-基）-2-(2-羥乙 基）8 [(1-甲基ί衣丙基)胺基]-1,2-二氫_2,7_峰。定小嗣；6_(2_胺基口密 唆-5-基）-2-乙基各[(4_經基_2·甲基丁丨基）胺基R2_二氫_2,7_峰 。定-1-酮；6-(2-胺基錢_5_基）_2_乙基各{[1谁甲基）環丙基]胺 基}-1，2-二氫-2,7_喑啶小酮，及6_(2_胺基嘧啶丨基）_2_乙基各 {[(lS，3R)-3-經基環戊基]胺基卜1>2_二氫_2,7_喑啶小酮。 另一方面，本文中所提供者為關於治療Syk激酶所媒介疾 病之醫藥組合物，#包含治療上有效量之任何前文所提及 之式（I)化合物與藥學上可接受之賦形劑。 另一方面，本文中所提供者為關於治療妙激酶所媒介疾 病之藥劑，其中此藥劑包含治療上有效量之任何前文所提 及之式（I)化合物。 另一方面，本文中所提供者為前文所提及式（1)化合物之 任一種於藥劑製造上之用 、 、 及市剤係在有需要之病患中 治療Syk所媒介之疾病。 为一方面，本文 甲所提供者為一種抑制Syk激酶之方法 ?包括對有需要之系統或病患投予治療上有效量之前文; 提及式（I)化合物之任一種。 另一方面，本 斤提供者為—種治療秘所媒介疾病之 方法’其包括對有需要之病患投Η療上有效量 提及式（I)化合物之任一種。 又所 施例中，Syk激酶所媒介之疾病 細胞-增生疾病、自身免疫疾病 在此種方面之某些具體實 為炎性疾病、過敏性疾病、 或血細胞減少症。 149359-1 •82- 201105669 在此種方面之某些具體實施例中，Syk激酶所媒介之疾病 為過敏性氣喘、過敏性鼻炎、風濕性關節炎、多發性硬化、 狼瘡、系統性紅斑狼瘡、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、τ細胞淋 巴瘤、脊髓發育不良徵候簇、貧血、白血球減少症、嗜中 性白血球減少症、血小板減少症、粒性細胞過少症、全血 球減少症或原，發性血小板減少紫癜病。 另一方面，本文中所提供者為供使用於醫療處理之方法 〇 中之化合物，其中醫療處理之方法係關於治療Syk激酶所媒 介之疾病，其中疾病係選自過敏性氣喘、過敏性鼻炎、風 濕性關節炎、多發性硬化、狼瘡、系統性紅斑狼瘡、淋巴 瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、脊髓發育不良徵候簇、 貧血、白血球減少症、嗜中性白血球減少症、血小板減少 症、粒性細胞過少症、全血球減少症及原發性血小板減少 紫癜病，且其中該化合物為前文所提及式①化合物之任一 種0 發明詳述 定義 於本文中使用之”烯基"或"烯烴"術語，係指部份不飽和 分枝狀或直鏈烴’具有至少-個礙·礙雙鍵。環繞雙鍵取向 之原子係呈順式（Ζ)或反式（ε)構形。於本文中使用之” & 烯基’，、"C2-C5稀基”、”c2_c6烯基，，、，，c2_c7稀基”、烯 基 稀煙 ” _C5 埽烴 ’’、”c2 -c6 稀烴 ”、”c2 _c7 烯煙" 及C2-Cs烯烴”術語，係個別指含有至少2個，而至多糸5, 6,7 或8個碳原子之烯基。於本文中使用之烯基之非限制性實 149359-1 -83- 201105669 例，包括乙稀基、乙烧、丙稀基、内烯'稀丙基(2_丙烯基）、 2·丙浠、丁烯基、丁烯、戊稀基、戊烯 '己稀基、己稀、 庚稀基、庚烯、辛烯基、辛稀、壬歸基、壬稀、癸婦基、 癸烯等。 於本文令使用之，，烧基，，-詞，係指飽和分枝狀或直鍵 烴。於本文中使用之"C〆3烧基”、，，Ci_Q院基”、垸 基"、"CA院基”、”Cl-C7院基"及，，Ci_C8院基，，術語，係個 別指含有至少！個，而至多3,4,5,6,7或8個碳原子之烧基。 於本文中使用之烧基之非限制性實例包括甲基、乙基、正_ 丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、 正-戊基、異戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。 於本文中使用之”伸烧基”一詞，係指飽和分枝狀或直鍵 二價烴基，其中此基團係藉由自兩個碳原子之每一個移除 -個氫原子而衍生。於本文中使用之”Ci _c3伸烷基”、”Cl心 伸烷基”、”Cl-C5伸烷基”及”Ci_C6伸烷基”術語，係個別指 3有至V 1個’而至多3, 4, 5或6個碳原子之伸烷基。於本文 中使用之伸烧基之非限制性實例包括亞甲基、伸乙基、正_ :丙基、異伸丙基、正_伸丁基、異伸丁基、第二-伸丁基、 第伸丁基jE -伸戊基、異伸戍基 '伸己基等。 於本文中使用之*夬基，，—詞，係指部份不飽和分枝狀或 直鍵煙基，具有至少—個碳_碳參鍵。於本文中使用之” c2_c4 、、基 C2 C5块基 ”、，,C2-C6 块基 ”、”C2-C7快基”及” C2-C8炔 土种丁。口係個別指含有至少2個，而至多4, 5, 6, 7或8個碳 原子之快| ☆本文中使用之诀基之非限制性實例包括乙 149359-1 -84- 201105669 炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔 基、壬快基、癸炔基等。 於本文中使用之”烷氧基”一詞，係指基團-〇Ra，其中Ra 為如本文中定義之烧基。於本文中使用之nCi -C3烧氧基”、 Ti-Ct烷氧基"、”CrQ烷氧基”、"CVC6烷氧基”、"CVC7烷 氧基”及’'(^-(:8烷氧基”術語，係指烷氧基，其中烷基部份基 團含有至少1個，而至多3, 4, 5, 6, 7或8個碳原子。於本文中 0 使用之烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、第三-丁氧基、戊氧基、己 氧基、庚氧基等。 於本文中使用之”芳基”一詞，係指單環狀、雙環狀及三 環狀環系統，具有總共六至十四個環員，其中在此系統中 之至少一個環為芳族。於本文中使用之芳基之非限制性實 例包括苯基、萘基、苐基、茚基、奠基、蒽基等。芳基可 含有一或多個取代基，且因此可為”視情況經取代"。除非 〇 本文另有定義，否則在芳基之不飽和碳原子上之適當取代 基係通常選自鹵素；-R、-OR、-SR、-N02、-CN、-N(R)2、 -NRC(0)R、-NRC(S)R、-NRC(0)N(R)2、-NRC(S)N(R)2、-NRC02R、 -NRNRC(0)R、-NRNRC(0)N(R)2、-NRNRC02R、-C(0)C(0)R、 -C(0)CH2C(0)R、-C02R、-C(0)R。、-C(S)R、-C(0)N(R)2、-C(S)N(R)2、 -0C(0)N(R)2、-0C(0)R、-C(0)N(0R)R、-C(NOR)R、-S(0)2R、 -S(0)3R、-S02N(R)2、-S(0)R、-NRS02N(R)2、-NRS02R、-N(OR)R、 -C(=NH)-N(R)2、-P(0)2R、-PO(R)2、-OPO(R)2、_(CH2)0-2NHC(O)R、 視情況被R取代之苯基(Ph)、視情況被R取代之-O(Ph)、視情 149359-1 •85- 201105669 況被R取代之-(CH2) i _ 2 (Ph)或視情況被R取代之_CH=CH(ph)， 其中R之各獨立存在處係選自氫、視情況經取代之&(6烧 基、視情況經取代之Ci 烷氧基、未經取代之5-6員雜芳基、 苯基、·0(Ρ1ι)或_CH2(Ph) ’或在相同取代基或*同取代基上 之R之兩個獨立存在處和各尺所結合之原子—起採用，以形 成視情況經取代之3例鮮、部份不鮮或完全不飽和 單環狀或雙環狀環，具朴4個獨立選自氮、氧或硫之雜原 子。 如所使用之”伸若美” _叫 於立湖 團 3，係思明衍生自芳基之二價基 於本文中使用之”氰基” „詞，係指心㈣。 〇 於本文中使用之”壤烧基”一詞，係指飽和單環狀、稠合 雙環狀、稠合三環狀或橋接多環狀環組裝。於本文中使用 之”C3 -c5環烧基”、”c3 _c6環烧基，，、”c3 A環烧基”、％必 =基、”^9環貌基”及” c3_c1g環以”術語，係指環烧基， 部份不飽和、單環狀、稠合雙環狀或橋接多 含有至少3個，而至多5,6,7,8,9或1〇個碳原子。 其文 <吏用之環烧基之非限制性實例包 =戍r環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、 =文：已基、十氮審基，，一 或蛾:使用之”-素”-詞，係指_、_)、綱 :本：中用之”㈣”一 t" “素基團:氟細、 風基(-α)、溴基(-Br)及鐵基(-1)。 149359-1 -86- 201105669 於本文中使用之，，鹵烷基"或"鹵基取代之烷基”術語，係 指如本文定義之烷基’被至少一個豳基或其組合取代。於 本文中使用之此種分枝狀或直鏈齒烷基之非限制性實例， 包括被一或多個鹵基或其組合取代之甲基、乙基、丙基、 異丙基、異丁基及正-丁基’且包括但不限於三氟曱基、五 默1乙基等。 於本文中使用之"雜烷基"一詞，係指如本文定義之烷 Ο 基，其中一或多個碳原子係獨立被一或多個氧、硫、氮或 其組合置換。
於本文中使用之"雜芳基"一詞，係指單環狀、雙環狀及 二％狀環系統，具有總共五至十四個環員，其中在此系統 中之至少一個環為芳族，且在此系統中之至少一個環含有 一或多個選自氮、氧及硫之雜原子。於本文中使用之雜芳 基之非限制性實例包括苯并呋喃基、苯并呋咕基、苯并噚 唑基、苯并哌喃基、苯并嘍唑基、苯并噻吩基、苯并一氮 七圜烯基、苯并咪唑基、苯并硫代哌喃基、苯并[丨，〕]二氧伍 圜烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]嘧吩基、唓啉基、呋咕基、 呋喃基、呋喃并吡啶基、咪唑基、吲哚基、峭啩基、二氫 啕哚_2_酮、啕唑基、異吲哚基、異喳啉基、異嘮唑基、異 口塞嗤基、1,8_4絲、十坐基、氧心基、力二唾基、峨唾 基、吡咯基、呔畊基、喋啶基、嘌呤基、吡啶基、嗒畊基、 比井基嘧α疋基、喳喏啉基、喹啉基、喹唑啉基、4H_p查啡 基K基、4二唾基”塞吩基、三p井基、三哇基及四唾 基。除非於上文與本文中另有定義，否則在雜芳基之不飽 149359-1 -87- 201105669 和碳原子上之適當取代基係通常選自鹵素；-R、-OR、-SR、 -N02、-CN、-N(R)2、-NRC(0)R、-NRC(S)R ' -NRC(0)N(R)2、 -NRC(S)N(R)2、-NRC02R、-NRNRC(0)R、-NRNRC(0)N(R)2、 -NRNRC02R、-C(0)C(0)R、-C(0)CH2C(0)R、-C02R、-C(0)R0、 -C(S)R、-C(0)N(R)2、-C(S)N(R)2、-0C(0)N(R)2、-0C(0)R、 -C(0)N(0R)R、-C(NOR)R、-S(0)2R、-S(0)3R、-S02N(R)2、-S(0)R、 -NRS02N(R)2、-NRS02R、-N(OR)R、-C(=NH)-N(R)2、-P(0)2R、 -PO(R)2、-OPO⑻2、-(CH2)0_2NHC(O)R、視情況被R取代之苯 基（Ph)、視情況被R取代之-O(Ph)、視情況被r取代之 -(CH2 )】_2 (Ph)或視情況被R取代之-CH=CH(Ph)，其中R之各獨 立存在處係選自氫 '視情況經取代之q -C6烷基、視情況經 取代之Ci -C：6烷氧基、未經取代之5-6員雜芳基、苯基、-〇(ph) 或-CH2 (Ph)，或在相同取代基或不同取代基上之r之兩個獨 立存在處和各R所結合之原子一起採用，以形成視情況經 取代之3-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀或雙 環狀環’具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。 於本文中使用之”雜環烧基”一詞，係指具有總共三至十 個環員之單環狀環組合’或具有至高十個環員之雙環狀環 組合’其中環組合含有一至三個基團，選自-〇-、-N=、-NR-、 -C(O)-、-S-、-S(0)-或-S(0)2_，其中汉為氫或本文中所提供之 N取代基，其附帶條件是，該環未含有兩個相鄰〇或s原 子。於本文中使用之雜環烷基之非限制性實例，包括嗎福 啉基、四氫吡咯基、四氫吡咯基_2_酮、六氫吡畊基、六氫 吡啶基、六氫吡啶基酮、1，4_二氧_8_氮·螺[4.习癸各基、2H_吡 149359-1 -88 - 201105669 d各基、2-二氫p比洛基、3-二氫p比洛基、1，3-二氧伍圜基、2-二氫咪°坐基、四氫咪。坐基、2-二氫ρ比唾基、四氫p比嗤基、1，4-二氧陸圜基、1，4-二硫陸圜基、硫代嗎福ρ林基、一氮七園烧 基、六氫-1,4-二氮七圜烯基、四氳呋喃基、二氫呋喃基、四 氫Ρ塞吩基、四氫喊喃基、二氫喊喃基、四氫硫代辰喃基、 硫氧陸圜基、一氮四圜基、環氧丙烷基、環硫丙烷基、氧 七圜基、硫七圜基、1,2,3,6-四氫吡啶基、2Η-旅喃基、4Η-«派 q 喃基、二氧陸圜基、1，3-二氧伍圜基、二硫陸圜基、二硫伍 圜基、二氫哌喃基、二氫嘧吩基、二氫呋喃基、二氫咪唑 基、四氫咪唑基、3-氮雙環并Ρ.1.0]己烷基及3-氮雙環并[4丄〇] 庚院基。 於本文中使用之"雜原子"一詞，係指一或多個氧、硫、 氮、ί粦或硬。 於本文中使用之’’經基，’一詞’係指基團_〇Η。 於本文中使用之”經烧基''一詞’係指被至少一個經基取 () 代之如本文定義之烷基，羥基係如本文定義。於本文中使 用之分枝狀或直鏈-C：6羥烷基”之非限制性實例，包括獨 立被一或多個羥基取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、異 丁基及正-丁基。 於本文中使用之"異氰酸基”一詞，係指_N=c=〇基團。 於本文中使用之"異硫氰基"一詞’係指_N=C=S基團。 於本文中使用之•，硫醇基，，一詞，係指（燒基）s_基團。 於本文中使用之”視情況經取代，，—詞，係意謂所指稱之 基團可以或可以不被一或多個其他基團取代，該其他基團 149359-1 • 89· 201105669 個別且獨立地選自烧基、稀基、炔基、環烧基、芳基、雜 芳基、雜環烷基、羥基、烷氧基、硫醇基、氰基、鹵基、 羰基、硫代羰基、異氰酸基、氰硫基、異硫氰基、硝基、 全鹵烷基、全氟烷基，及胺基，包括單-與二取代之胺基， 及其經保護之衍生物。選用取代基之非限制性實例，包括 鹵基、-CN、-OR、-C(0)R、-0C(0)R、-C(0)0R、0C(0)NHR、 -C(0)N(R)2、-SR-、-S(=0)R、-S(=0)2R、-NHR、-N(R)2-、NHC(O)-、 NHC(0)0-、-C(0)NH-、S(=0)2NHR、-S(0)2N(R)2、-NHS(=0)2、 -NHS(0)2R、CrC6烷基、CVC6烷氧基、芳基、雜芳基、環烷 基、雜環烷基、il基取代之q -C6烷基、i基取代之q -C6 烷氧基，其中各R係獨立選自Η、鹵基、C! -C6烷基、q -C6 烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、iS基取代之 烷基、i基取代之（^-(：6烷氧基。 於本文中使用之”溶劑合物”一詞，係指藉由溶質（在本發 明中為式（I)化合物或其鹽）與溶劑所形成之可變化學計量 之複合物。為達本文中所提供目的之此種溶劑不可干擾溶 質之生物學活性。適當溶劑之非限制性實例包括水、丙酮、 曱醇、乙醇及醋酸。所使用之溶劑較佳為藥學上可接受之 溶劑。適當藥學上可接受溶劑之非限制性實例包括水、乙 醇及醋酸。 關於如本文中使用之配方、組合物或成份之π可接受”一 詞，係意謂未具有對被治療病患之一般健康狀態之持久不 利作用。 主題化合物之’’投藥'’或”投予”術語，係意謂對需要治療 149359-1 -90- 201105669 之病患提供本文中所提供之化合物及其前體藥物。 於本文中使用之，，骨質疾病，，一詞，係指—種骨頭疾病或 症狀，包括但不限於不適當之骨質改造、耗損或增進，骨 質缺乏、骨軟化症、骨纖維變性及柏哲德氏病。 於本文令使用之”心血管疾病，，一詞，係指影響心臟或血 管或兩者之疾病，包括但不限於：節律不齊；動脈粥瘤硬 化及其後遺症；絞痛；;錢梗塞；心、臟或血管
Ο 動脈瘤，·脈管炎、中風；肢體、器官或組織之末梢阻塞動 脈病；在腦部、心臟或其他器官或組織之絕血後之再灌注 損傷；内毒素、手術或外傷性休克；高血壓、瓣膜心臟病、 心臟衰竭、異常血壓；休克；血管緊縮（包括與偏頭痛有關 聯者受限於單一器官或組織之血管異常、發炎、 全。
於本文中使用之，，癌症”一詞，係指細胞之異常生長，兑 係傾向於以未經控制之方式增生，而在—些情況中轉移（擴 散）。癌症之類型包括但不限於固態腫瘤（譬如膀H 腦部、乳房、子宮内膜、心臟、腎 月贓肺贓、淋巴組織（淋 巴瘤）、即巢、胰臟或其他内分泌器官(甲狀腺)、前列腺、 皮膚（黑色素瘤）或血液學腫瘤（譬如白血病）者）。 於本文中使用之，，載劑，'一詞，係指有助於本文中所提供 之化合物摻入細胞或組織甲之化學化合物或作用叫。” …於本文中使用之”共同投藥”或”合併之投藥其類似 術§吾，係意欲涵蓋對單一病串投+ 立 丁早扃患技予經選擇之治療劑，且係 -欲包括其中藥劑未必藉由相同投藥途徑或同時投予之治 】49359-1 -91· 201105669 療服用法。 於本文中使用之”皮膚病症（dermatological disorder)” 一詞，係 才曰皮膚（skin)病症。此種皮膚病症包括但不限於皮膚之辦生 性或炎性病症，譬如異位性皮炎、大泡病症、成勝質病、 接觸性皮膚炎濕疹、Kawasaki疾病、酒渣鼻、Sj〇gren Larss〇 徵候簇及蓴麻疹。 於本文中使用之”稀釋劑”一詞，係指在傳輸之前用以稀 釋本文中所提供化合物之化學化合物。稀釋劑亦可用以使 本文中所提供之化合物安定化。 外丄匁双$ ..術語，係名 本文中所提供被投予化合物之足量，其係減輕被治療疾秀 ^症狀之〜❹種病徵達某種程度。其結果可為疾病之足 =、病徵或原因之降低及/或減輕，或生物系統之任何^ 變：例如，關於治療用途之”有效量”係為在㈣ ''提供臨床上顯著降低所需要之包含如本立由6 、一 化合物之組合物量。在任何 斤揭7r _ 7们別病例中之適當，'有# I，旦^ 用一些技術測定，譬如劑量逐步修正研究。 里 於本文中使用之丨，增強，，或，，加強，，術語 延續時間上增加或延長所要之作用门’、一在功效或 劑之作用，”加強”—詞係 因此’關於加強治痛 長其他治療劑於系統上作：或延續時間上增加或超 有效量”，係指足以增強―:::。於本文中使用之”加強 之量。 種治療劑在所要系統中之作用 於本文中使用之”纖維變性 或’’纖維化病症”術語 係指 H9359-1 •92· 201105669 在心f生或ί又ι±發炎後之症片大，且係與細胞及/或膠原之異常 畜積有關聯，及包括但不限於個別器官或組織之纖維變 ί·生吕如^臟、腎臟、關節、肺臟或皮膚，且包括譬如自 發性肺纖維變性與隱原纖維化肺胞炎之病症。 於本文中使用之"醫源性，，一言司，係意謂因醫學或手術治 療所造成或變得更壞之症狀、病症或疾病。 於本文中使用之"炎性病症”一詞，係指其特徵為疼痛（痛 〇 (dolor)，來自有毒物質之產生及神經之刺激）、熱(灼熱 (Cal〇r)，來自血官擴張）、發紅（redness)(發紅（rubor)，來自血 管擴張與經增加之血流量）、腫脹(腫瘤，來自流體之過量 流入或經限制之流出）及功能損失（fimcti〇化犯，其可為部份 或完全、暫時或永久）之„或多種跡象之疾病或症狀。發炎 係採取許多形式，且包括但不限於下列之—或多種之發 炎：急性、黏著性、萎縮、卡他性、慢性、硬變、擴散、 散佈性、滲出、纖維蛋白性、纖維化、局灶、肉芽腫、增 〇 生、肥大、組織間隙、轉移性、壞死、閉塞、實質性、可 塑性、生痰性、增生性、假膜性、膿性、硬化性、漿液成 形性、漿液性、單一性、特殊性、亞急性、化膿性、毒性、 外傷性及/或潰瘍性。炎性病症進一步包括而不受限於會影 響血管（多動脈炎、顳動脈炎）；關節（關節炎：結晶性、骨、 牛皮癬、反應性、風濕性、賴透氏）；胃腸道（疾病）；皮膚（皮 膚炎）；或多重器官與組織（系統性紅斑狼瘡）者。 於本文中使用之"調制”一詞，係意謂直接或間接與標的 交互作用，以改變標的之活性，僅舉例言之，係包括增強 149359-1 -93- 201105669 標的之活性、抑制標的夕、.不α , 之活性、限制標的之活性或擴大標 的之活性。 於本文中使用之”調制為丨" ...... q市』剎一詞，係指會直接或間接與標 的交互作用之分子。此亦 匕又互作用包括但不限於催動劑與拮 抗劑之交互作用。 於本文中使用之”砷經產生疾病，，或”神經系統病症”術 語，係指會改變腦部、脊髓或末梢神經系統之結構或功能 之症狀，包括但不限於阿耳滋海默氏病、大腦水腫、大腦 r 絕血、多發性硬化、神έ ρ, . . ^ 竹4病、巴金生氏病，在鈍性或手 外傷之後所發現者（包括丰分…么# | Μ 〖匕栝手術後認知機能障礙與脊髓或腦 幹損傷）’以及病症之神崚，忘 辟，Μ 开丄病方面，譬如變性盤疾病與坐 神經痛。頭字語”CNS”係扣占4r_ / 糸才曰中枢神經糸統病症（腦部與脊 髓）。 ^本文中使用之”眼部疾病”或”眼科疾病"術語，係指合 衫曰-或兩個眼睛以及潛在地為周圍組織之疾病。眼部^ 眼科疾病包括但不限於結膜炎 € 視網膑炎、鞏膜炎、葡葙 膜火、過敏性結膜炎、春李έ 蚕字結胲炎 '乳頭狀結膜炎。 於本文中使用之”藥學上可接受” _ β Θ 係指一種物質， 言如载劑或稀釋劑，其不會消 札组、. 矿沟除本文中所提供化合物之峰 子活性或性質。此種物質係被 望之生物學作用，或以有宝方式金不會造成不期 旁。万式與其中包含該物質之钽人 物之任何成份交互作用。 σ :本文中使用之”藥學上可接受之鹽”―詞，係指 肩予之生物體造成顯著刺激，且不會消除本文中所提 149359-1 -94- 201105669 i、化合物之生物學活性與性質之化合物配方β Ο Ο 於本文中使用之”醫藥組合，，一詞係意謂由於一種以上活 性成份之混合或合併所造成之產物，且包括該活性成份之 固疋與非固定組合兩者。”固定組合”一詞係意謂活性成 伤例如式1化合物，與共藥劑，係以單一實體或劑量形式 同時才又予病患。非固定組合"一詞係意謂活性成份，例如 式I化口物，與共藥劑，係以個別實體投予病患，同時、共 同或相繼’未具有特定時間限制，其中此種投藥係在病患 身體中提供該2種化合物之治療上有效含量。後者亦適用於 雞尾酒療法’例如3種或更多種活性成份之投藥。 於本文中使用之"醫藥組合物詞’係指本文中所提供 匕口物與其他化學成份之混合物，該其他成份譬如載 劑、安定劑、稀釋劑、公吟為丨 , 散幻、懸洋劑、增稠劑及/或賦形
月J 於本文中使用之”前體藥物"一 总4t a ;、
Jl- rk ^ Μ, - ^係私會在活體内被轉 化成母體樂物之藥劑。前體藥 ^ 求仍、，工吊疋有用的，因為在— 些狀況中，其可比母體筚物 耶” 更易於投樂。前體藥物係藉口 較％，人， 而母體則否。前體藥物係改良 面柰組合物中之溶解度，勝 入此， V隨樂物。本文中所提供仆 “勿之所體藥物之非限制性實 “匕 ..,B /u 你兩以酯投予之本文ψ 所耠供之化合物，其係接著以 性眚舻 士 射方式水解成羧酸，為活 實體，-旦在細胞内部時。前體 結合至酸其夕β & 力項貫例為經 至以之Μ肽，其中肽係經生物代 部份基團。 乂…貝現出活性 149359-1 •95· 201105669 於本文中使用之”呼吸道疾病”― π — 係指會影響涉及呼 吸斋g之疾病，該器官譬如鼻子、 、月i、喉部、彔替、姑 氣管及肺臟。呼吸道疾病包括但不限於5 a /、 難徵候簇與過敏性（外因性）氣喘 κ而成人呼吸困 山, 而非過敏性(内因性)氣 %、急性嚴重氣喘、慢性氣喘、臨 ' u 札而、仗間氣喘、過 破原所引致之氣喘、阿斯匹靈敏感 θ @ Λ丨王孔％、運動所引致之 虱而、4一氧化碳換氣過度、兒 ^七一 開虱喘、成人展開氣 *、咳漱變型氣喘、職業性氣喘、類固醇抗藥性氣喘、季 節性氣喘、季節性過敏性鼻炎、常年過敏性鼻炎，慢性阻 2肺病：包括慢性枝氣管炎或氣腫、肺高血壓、組織間隙 纖維變性及/或氣道發炎與膽囊纖維變性，及缺氧。 於本文中使用之”病患”或，，患者”㈣，係涵蓋哺乳動物 與非哺乳動物。哺乳動物之㈣包括但不㈣人m = '無尾猿、猴子、牛、馬、綿羊、山羊 '緒；兔子、狗、 1田大白执'老鼠、天竺鼠等。非哺乳動物之實例包括但 不限於烏類、魚等。 於本文中使用之”Syk抑制劑，，一詞，係指會抑制Syk受體 之化合物。 於本文中使用之”Syk所媒介之疾病”或”藉由不適當 /舌性所媒介之病症或疾病或症狀”術語，係指藉由Syk激酶 機制所媒介或調制之任何疾病狀態。此種疾病狀態包括但 不限於炎性疾病、過敏性疾病、細胞-增生疾病、自身免疫 疾病及血細胞減少症，僅舉例言之，譬如過敏性氣喘、過 敏性鼻炎' 風濕性關節炎、多發性硬化 '狼瘡、系統性紅 149359-1 •96- 201105669 斑狼瘡、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、τ細胞淋巴瘤、脊髓發育 不良徵候簇、貧血、白血球減少症、嗜中性白血球減少症、 血小板減少症、粒性細胞過少症、全血球減少症或原發性 血小板減少紫癜病。 於本文中使用之"治療上有效量”一詞，係指化合物之任 何量，當與未曹接受此種量之相應病患比較時，其會造成 疾病、病症或副作用之經改善治療、痊療、預防或改善， 〇 或降低疾病或病症之進展速率。此術語在其範圍内亦包括 有效加強正常生理學功能之量。 於本文中使用之”治療”、"進行治療”或”治療作業"術 語’係指以下之方法，減輕、消除或改善疾病或症狀病徵， 預防其他病徵’改善或預防病徵所從屬之代謝原因，抑制 疾病或症狀，遏制疾病或症狀之發展，減輕疾病或症狀， 造成疾病或症狀之退化，舒解因該疾病或症狀所造成之症 狀，或停止疾病或症狀之徵候，以預防方式及/或治療方式。 本文中所提供之化合物名稱係使用U也a 1()() (CambridgeSoft®)或 JChem 版本 5 2 2 (ChemAx〇n)獲得。 . 本文令所提供之方法與組合物之其他目的、特徵及優點 將自下文詳細說明而明瞭。但是，應明瞭的是，詳細說明 與特殊實例，雖然指出特殊具體實施例，但僅以說明方式 較佳具體實施例之描述 文中所提供者為化合物及其醫藥組， 激酶抑制劑。言认士〜^ · 亦於本文中所提供者為關於治療及/或預丨 149359-1 -97- 201105669 啡激酶所媒介疾病或症狀/病症之化合物、醫藥組合物及 方法’包括與異常或失調Syk激酶活性有關聯之疾 /病森。 a此队 本文中所提供之Syk激酶抑制劑為具有式⑴結構之化合 物’及其藥學上可接受之豳、雄與一 安又之孤柒學上可接受之溶劑合物（例 如水合物）、N-氧化物衍生物、個別立體異構物及立體異構 物之混合物： 〃
其中： R為-NR R7或雜環烷基，視情況被丨至3個取代基取代， 取代基獨立選自素、羥基、羥基_Ci &烷基、 -(CR9R9)n〇R9 . Rio , =N-〇H ' -(CR9R9)nSR9 ' -(CR9R9)n-0S(0)2N(R9)2、_(CR9R9)n〇s(〇)2N(R9)2、_(CR9R9)nN3、 -(CR9R9)nNR9R9、_(CR9R9)nC(〇)NR9R9、_(CR9R9)nC⑼〇R9 及-(CR9R9)nC(〇)R9 ; R2 係選自-NR8R10、R15、_C(〇)Rl2、_(CR12R12)nRi4、 _CR12=NOR12、Cl_c6烷基、C2_C6烯烴、芳基、雜芳基 及雜環烷基，其中R2之芳基、Cl-c6烷基、c2-c6烯烴、 雜芳基及雜環烷基係視情況被1至3個取代基取代， 取代基獨立選自-OR12、_〇Ri〇、-CCOPR12-(:(0)111 〇、 -N^12 )2、-(CRi 2 R! 2 )n Rl 4、_Ci % 烷基及羥基 & 烷基； 149359-1 -98* 201105669 R4為Η、C! -C6烷基、氣化C! -C6烷基、-CD3、q -C6鹵烷基、 C2-C6烯烴、羥基-Ci-Q烷基、-R15、-(crWrUUM、 -(CR27R2 7)(CR2 7R2 5)R11、_(CR2 7 R2 7 )(Cr2 7 R2 5 )r2 5、 -C(R27R25R25)或-(CR27R27)nRll 、 _(CR3R3)nR14 或 -(CR3R3)nRn ; 各R3與各R5係獨立選自H、鹵素及Ci-q烷基； R6為H、芳基、雜芳基、雜環烷基、Cl-C6烷基、C3-C8環 0 烷基、R15、-S(0)2 R13、-(CR12 R12 )n R14 或-(CR12 R12 )n Ri 〇， 其中R6之芳基、雜芳基、烷基、雜環烷基及C3-C8 環烷基係視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立 選自鹵素、羥基、-cvq烷基、-q-c^鹵烷基、氘、羥 基-Q-Q 烷基、-OR12、R10、R15、-C(0)R1()、-QCOR11、 -C(0)Ru、-C(〇)R13、-C(0)R15、_(CR12R12)nR14、 -(CR12R12)nR10、-(CR12R12)nC(0)R13、-(CR12R12)nR15、 -(CR12 R12 )n qC^R10、-0((¾12 R12 )n R14、-0(0112 R12 )n R10、 O -(CR12R12)nC(0)N(R12)2、-C(0)N(R12)(CR12R12)nR14、 -C(R12R12R14)、-(CR12R12)nRn、-C(0)(CR12R12)nR14、 -0(0)0(^2R12R14) ' -NR12R12 ' -S(0)2NR12(CR1 r14、-s(o)2nr12r12、-s(o)2r12、-c(o)c(r12r14)(c(r12- R12))nR14、-(CR12R12)nC(0)0R12、-C(0)N(R12)(CR12R12)n-R11 ' -(CR12R12)nC(0)R14 ' -(CR12R12)nC(R12R14)(C(R12-R12 ))n R14 及-(CR12 R12 )n CXCONR12 (CR12 R12 )n R14 ; R7為11或(：1-(：6烷基； R8為11或(：1-(：6烷基； 149359-1 -99- 201105669 各R9係獨立選自1^與(：1-(：6烷基； R1G為芳基、雜芳基、雜芳基N-氧化物、雜環烷基、c3-C8 環烷基或-(CR12R] IR11，其中Ri〇之芳基、雜芳基、 雜環烷基及C3 -C8環烷基係視情況被1至3個取代基取 代’取代基獨立選自i素、羥基、-N02、-CN、-C6 烧基、-C〗-Q _烧基、經基-C6炫基、被1至6個氘取 代之羥基-q-C：6烷基、螺連接之(：3-(：8環烷基、C3-C8環 烷基、-OR1 2、-CXC^R1 2、-CXOPR1 2、-C(〇)R"、-C(〇)Ri 5、 娜1 2 )2、-⑽耶12R1 2)、-。(。降12)(0Ri 2)、_(CRl 2Rl 2)n_ C(0)N(R12R12)、-(CR12R12)nC(0)〇Ri2、_c(r12r12r14)、 _(CR12R12)nR"、-CKCRURU4 ' -〇(CRi2Rl2)nRll、 -(C^I^hR14、-(CR12R12)nC(0)NR12(CR12R12)nR“、 C(0)NR27(CR12R12)nR"、-(CR12Ri2)nC(〇)NRl2〇Rl2、 -(CR12R12)nC(R12R14)(C(R12R12))nR14、-(crUru)^"、 -(CRURULC^R11、-(CR12R12)nC(0)(CR12Ri2)HRi4、 -C(0)C(R12R14)(C(R12R12))nR14 ' -C(Ri 2 R2 5 Ri 3} . _C(Rl2_ R25)(CR12R12)nR14、-CR12=CR12(CR12Ri2)nRi4、_cr27 = N-OR27 ' -C(N(R27)2)=N-OR27 ' -CR27=N-0(CR12R12^ R14、-(CR12R12)nC(0)R14、-C(0)C(Ri2Ri4)(c(Rl2Rl2))n R1 4、R1 5、R1 1、_C(〇)(CRl 2 R1 2 )n R1 4 及七(〇)c(Rl 2 Rl 2 Rl 4 ” R11為芳基、雜芳基、Cs-C8環烷基或雜環烷基，其中Rll 之芳基、雜芳基' C3 -Cs環烧基及雜環烧基係視情況 被1至3個取代基取代’取代基獨立選自_素、經基、 _Ci -Cs烧基、鹵基取代之Ci -Cg $元基、C3 -C8環烧基、罗识 149359-1 -100· 201105669 基-CVQ 烷基及-(CR12R12)nRM ; 各R12係獨立選自Η、Ci-q烷基、羥基_Ci_C6烷基及C3_q 環烷基，或各R12係獨立為q -C6烷基，其和彼等所連 接之N —起形成雜環烷基，或各ri 2係獨立為Cl _c6烷 基’其和彼等所連接之C 一起形成c3-C8環烷基；
R13為Η、Q -C6烷基、i基取代之q -c6烷基或雜環烷基； R1 4為Η、鹵素、瘦基、羥基-C6烧基、-OR1 3、-OR1 2、 -OCCR12 R12 )n OR13' -C(0)R13 ^ -NCR12 )2 - -NR12 OR13 ' -CN ' -C(0)N(R12)2 、 -S(0)2R13 、RU 、 -(CRi2Ri2)n〇Ri3 、 •C(0)R10、-0C(0)R13、-C(0)0R13、-S(0)2N(R12)2、 -N(R12R10)、-N(R12Ru)、-(CR12R12)nN(R12)2、-NR12C(O)-(R12)、-(CR12R12)nR13、-N(R12)C(0)(CR12R12)n0R13、 -N(R12)(CR12R12)nOR13 、 -N(R12)(CR12R12)nR10 、 -C(0)N(R12)2 、-N(R12)C(0)R13 > -N(Rl2)C(0)0R13 '
-(CR12R12)nR10及R15 ;
R20為 H、-CrC6烷基、羥基-Q-Q烷基、-(CR^R^VeR14 149359-1 -101- 201105669 或-(CR121^2)/(0)1113 ; R25為Η、羥基、-Q-C6烷基、_Cl_c6鹵烷基、羥基_Ci_c6 烷基或-(CR12R12)nR14 ; R26為Η、鹵素或CVQ烷基； 各R27係獨立選自Hiq-Q烷基，且 各η係獨立為〇, 1，2, 3,4, 5或6。 在此種式（I)化合物之某些具體實施例中： R1為-NR6R7，含有1至2個獨立選自Ν、〇及s之雜原子之 4-8員雜環烷基，或被丨至3個獨立選自羥基與羥基 -Ci -A烷基之取代基取代之含有丨至2個獨立選自n、 〇及S之雜原子之4-8員雜環烷基； R2 係選自-NR8R10、R15、_C(0)Ri2、_(cr12r12乂Rl4、 -cr12=nor12、Cl_C6烷基、C2_C6烯煙、苯基、^。芳基、 Cw芳基、含有1至3個獨立選自N、〇及8之雜原子之 5, 6, 9, 1〇或14員雜芳基及含有丨至2個獨立選自N、〇 及S之雜原子之4-8員雜環烷基， 或R2係選自q-Q烷基、c2_c6烯烴、笨基、Ciq芳基、k 芳基、含有1至3個獨立選自N、〇&s之雜原子之5,6, 9, 10或14員雜芳基及含有丨至2個獨立選自N、〇及§ 之雜原子之4-8員雜環烷基，其每—個係被丨至3個取 代基取代，取代基獨立選自_〇Rl 2、〇Rl Q、C(〇)〇Rl 2、 C(〇)R1〇、_N(R12)2、_(CRl2Rl2)nRi4、Cl·。烷基及羥基 _C1-C6烷基； R為Η、Q-Q烷基、氘化Ci_c6烧基、_Cd3、Ci_c6鹵烷基、 149359-1 -102- 201105669 C2 -C6 稀 fe、經基-C〗-〇6 烧基 ' R1 5、_(CR2 7 r2 7 ^ 6 Rl 4、 -(CR27R27)(CR27R25)Rn ' -(CR27R2 7)(CR2 7R2 5)R2 5 、 -C(R27R25R25)或-(CR27R27)nRu ; 各R3與各R5係獨立選自H、函素及烷基； R6為Η、苯基、C! 〇芳基、Q 4芳基、c〗-C6烧基、C3 -C8環 烷基、R15、-S(0)2RU、_(CRuRi2)卜6Rl0、含有 個 獨立選自N、0及S之雜原子之5, 6, 9, 10或14員雜芳基 〇 或含有1至2個獨立選自N、〇及S之雜原子之4-8員雜 環烧基， 或R6為苯基、Ci 〇芳基、C! 4芳基、q -c6烷基、C3 -C8環烷 基、含有1至3個獨立選自N、0及s之雜原子之5, 6, 9, 10或14員雜芳基或含有1至2個獨立選自n、〇及s之 雜原子之4-8員雜環烧基，其每一個係被1至3個取代 基取代，取代基獨立選自_素、經基、_c6烧基、 Ά-(：6 鹵烷基、氘、羥基-q-Q 烷基、-OR12、Rio、R15、 O -C(〇)R10、-C(0)Ru、-C(0)R12、-C(0)R13、_C(0)R15、 -(CR12R12)nR14 > -(CR12R12)nR10 > -(CR12)^(0)^3 ' -(CR12R12)nR15、_(CRi2Ri2)nC⑼Ri〇、_〇(cr12r12)i 6_ R14 ' -OCCR^R^^rio . -(CR12R12)nC(0)N(R12)2 ^ -C(〇)-N(R12)(CR12R12)hR14、-C(R12R12R14)、-(CR12R12)nR"、 -C(0)(CR12R12)hR14 ' -C(0)C(R12R12R14)、-NR12R12、 -S(0)2NR12(CR12R12)1.6r14 % -S(0)2NR12R12 > -S(0)2R12 ' 0(0)0(^^14)(0(^2^2))^14 . .(CR12 ^2)^(0)0^2 > -C(0)N(R12 )(CR12 R12 )n R11 、 -(CRl2Kl2)nC(0)R14 、 149359-1 103· 201105669 -(CR12Ri2)nC(Rl2Rl4)(c(Rl2Rl2))nRl4 及仰12尺12认叫 NR12(CRi2Ri2)卜6R14 ; R7為11或（：1-(：6烷基； R8為H或C! -C6烧基； R為苯基、Cl〇芳基、ci4芳基、含有1至3個獨立選自ν、 〇及S之雜原子之5, 6, 9, 10或14員雜芳基、含有丨_3個Ν 雜原子之5-6員雜芳基之Ν_氧化物、含有i至2個獨立 選自N、0及S之雜原子之4_8員雜環烷基、c3_C8環烷 基或-(CR12Ri2)nRu， 或R10為苯基、C10芳基、Cl4芳基、含有丨至3個獨立選自 N、〇及S之雜原子之5, 6, 9, 10或14員雜芳基 '含有U3 個N雜原子之5-6員雜芳基之N-氧化物、含有1至2個獨 立選自N、〇及S之雜原子之4-8員雜環烷基或(：3_(：8環 烷基，其每一個係被1至3個取代基取代，取代基獨 立選自i素、經基、-no2、-cn、烷基、-c2<：6 烯烴' -q-c：6鹵烷基、羥基_Cl_Q烷基、被1至6個氘取 代之羥基-q-C6烷基、螺連接之C3_C8環烷基、C3_C8環 烷基、R15、R11、-OR1 2、-ORi 1、_C(〇)Ri 2、_c(〇)〇Rl 2、 -C(0)R11 ' -C(0)R15 ' ^(R12 )2 ^ -C(0)N(R1 2 R1 2) -C(0)N(R12)(0R12) ^ -(CRi2Ri2)nC(〇)N(Rl2Rl2) λ _(cru R1 2 )n CXOPR12、-QR12 R12 Ri 4)、_(CRl 2 R1 2 )n Rl 4、_〇(CRl 2 R12)hR14、_0(CR12Rl2)nRll、_(cr3r3)hR14、似i2
Ri2)nC(0)NR12(CR12R12“Ri4、_c(〇)nr27(cr12ri、 Rii、-(CR12R12)nC(0)NRi2〇Rl2、_(CRl2Rl2)nC(Rl2Ri:) 149359-1 •104- 201105669 (C(R12R12))nR“、_(CRl2R12)nRll、_(CR12R12)nC(〇)Rii、 -(CR12R12)nC(0)(CR12R12)p6R14、-C(0)C(R12R14)(C(R12-
R12))nR14 > -C(R12R25R13) , -C(R12R25)(CRl2R12)nR14 N -CR12=CR12(CR12Ri2)nRi4 , -CR27=N-OR27 ^ -C(N(R27)2)= N-OR2 7、-CR2 7 =Ν-〇(。!^ 2 R12 )卜 6 R14、-QOXCR12 R12 h _ 6 Ri 4 及-C(0)C(R12R12Ri4); R11為苯基、（:10芳基、c14芳基、含有1至4個獨立選自n、 Ο 〇及S之雜原子之5,6,9，10或14員雜芳基、c3-c8環烷基 或含有1至2個獨立選自n、Ο及S之雜原子之4-8員雜 移烧基， 或R11為苯基、C10芳基、cM芳基、含有1至4個獨立選自 N、Ο及S之雜原子之5, 6, 9,1〇或14員雜芳基、（^(^環 烷基或含有1至2個獨立選自N、Ο及S之雜原子之4-8 員雜環烷基，其每一個係被1至3個取代基取代，取 代基獨立選自鹵素、羥基、_Ci_c6烷基、鹵基取代之 Ο
Ci-C：6烷基、C3-C8環烷基羥基烷基及-(CR12R12)n_ R14 ; 各R12係獨立選自Η、Cl-Q烷基、羥基_Ci_c6烷基及c3_c8 環烷基，或各R12係獨立為Ci_C6烷基，其和彼等所連 接之N—起形成雜環烷基； R為Η、CVC6烷基、画基取代之Ci_c6烷基或含有丨至2 個獨立選自N、〇及S之雜原子之4_8員雜環烷基； R14 為 Η、齒素、羥基、羥基 _Ci&烷基、Rl3、_〇r13、_〇r12、 _〇(CRl 2 Rl 2 )n 0R13、-CXCOR13、-N(Ri 2 )2、_NR12 〇Rl 3、_CN、 149359-1 -105- 201105669 R15為 -C(0)N(R12)2、-S(0)2R13、-(CR12R”)n〇Rl3、_c(〇)Rl0 ' -0C(0)R13、-C(0)0R13、_S(0)2N(Ri2)2、_n(r12r10)、 -N(R12Rn)、-(CR12R12)nN(R12)2、_NRl2C(〇)(Rl2)、 -(CR12R12)nR13 ^ ^12)€(0)(0^2^2)11〇1113 , _N(r12)_ (CR12R12)nOR13 ^ -NCR12 XCR12 , _C(〇)N(Ri2)2 , -NCR12 )(:(0)1113、-T^R12 )(:(0)01113、_(CR12 Rl 2 )n Rl 〇 及 Rl 5 ;" 4^i(R、.3
~^r(Rl4)〇-3 N—R20 KR14)〇.3
4{y4)
R20為 H、-q-Q 烷基、羥基-q-Q 烷基、_(CRl2Rl2)i 6Rl 或-(CR12R12)nC(0)R13 ; _ci -c6鹵烷基、羥基_Ci & R25為h、羥基' _Cl_c6烷基' 烷基或-(CR12R12)nR!4 ;
R26為H、鹵素或Cl-C6烷基； 各R27係獨立選自HSq-Q烷基，且 各11係獨立為〇，1，2,3,4,5或6。 在式⑴化合物之某些具體實施例中，μ 服』 文中所提供之某些Syk激酶抑制劑係為具有式⑼結構^
5物，及其藥學上可接受之鹽、藥學上可接受之溶齊H U Η水口物）、N-氧化物衍生物、個別立體異構物及」 異構物之混合物： 149359-1 -106- 201105669
式(II) 在此種式（I)與式（Π)化合物之某些具體實施例中，R7為 Η。在此種式（I)與式（II)化合物之某些具體實施例中，汉8為 Η。在此種式（I)與式（II)化合物之某些具體實施例中，R7與 R8 為 Η。 在本文中所提供具有式①與式（Π)結構之Syk激酶抑制劑 之某些具體實施例中，R6為芳基、雜芳基、雜環貌基、q -c6 烷基、C3-C8m烷基、R15、-(CR12R12)nR14 或-(CR12Ri2)nRl0， 其中R6之芳基、雜芳基、q -C6烧基、雜環烧基及c3 -C8環烧 基係視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自_素、 羥基、-C! -C6烷基、-C6鹵烷基、氘、羥基-C〗-C6烷基、 -OR12、R10、Ri5、_c(〇)R10、-C(0)R" ' -C(0)R12、-C(0)R13、 -QCOR15、-(CR12 R12 )n R14、-(CR12 R12 )n R10、-(CR12 R12 )n (:⑼尺13、 -(CR12R12)nR15、-(CR12R12)nC(0)R10、-0(CR12R12)p6R14、 -0(CR12R12)nR10、-(CR12R12)nC(0)N(R12)2、-C(0)N(R12)(CW^ R12)!.6R14' -C(R12R12R14) > -(CR12R12)nRn ' -C(0)(CR12R12)i-6-R14 ' -C(0)C(R12R12R14) ' -NR12R12 ' -S(0)2NR12(CR12R12)i-6-R14、-S(0)2 NR12 R12、-S(0)2 R12、CCCOQR12 R14 XQR12 R12 ))n R14、 -(CR12R12)nC(0)0R12、-C(0)N(R12)(CR12R12)nR"、-(CR12R12)n-QCOR14 ' -(CR12 R12 )n C(Ri2 R14 XQR12 R12 ))n R14 &-(CR12R12)n-C(0)NR12(CR12R12)hR14，且各n係獨立為 0, 1，2,3 或4。 149359-1 -107- 201105669 在本文中所提供具有式（I)與式（II)結構之Syk激酶抑制劑 之某些具體實施例中，R6為Η、笨基、q-C6烷基、C3-C8環 烷基、RB ' _s(〇)2Rl3、_(CRl2Rl2h6Rio、含有 1 至 3 個獨立 選自N、〇及S之雜原子之5,6,9，1〇或丨4員雜芳基或含有1至 2個獨立選自N、〇及S之雜原子之4-8員雜環烷基，且各n 係獨立為〇, 1，2, 3或4 ’而在前文所提及式（I)化合物之其他具 體實施例中，R6為苯基、Cl_C6烷基、q-C8環烷基、含有j 至3個獨立選自N、〇及s之雜原子之5, 6, 9,10或14員雜芳基 或含有1至2個獨立選自N、Ο及S之雜原子之4-8員雜環烧 基，其每一個係被1至3個取代基取代，取代基獨立選自鹵 素、羥基、-q -C6烷基、-C! -C6 _烷基、氛、羥基-C6烷基、 -OR12、R1 〇、R15、_c(〇)Rl 〇、_c(〇)Rl 】、_c(〇)Rl 2、_c(〇)Ri 3、 -C(0)R1 5、_(CRl 2 Rl 2 )n Rl 4、_(CRl 2 Rl 2 )n Rl 〇 (cr1 2 r1 2 允 c(〇)Ri 3、 _(CR12R12)nRi5、_(CRl2Rl2)nC(〇)Rl0、_〇(CRl2Rl2)i 6Rl4、 -〇(CR12R^)nRi〇 . -(CR^R^)nC(0)N(R^)2 > -C(0)N(Ri^)(CRl2_ R12)i-6R14' -CCR1 2Ri2R14} Λ -(CRl2R12)nRll N _C(〇)(CRi2Ri2)i 6_ R14 ' -0(0)0(^ 2 R1 2 R14) Λ -NR12R12 > -S(0)2NR12(CR12R12^ R14、-s(o)2nr12ru、_s(〇)2R12、_(CRl2Rl2)nC(〇)〇Rl2、c⑼ C(R12Ri4)(C(Ri2Ri2))nRi4 , -C(〇)N(R12)(CR12Ri2)nRU , _(CRl2_ R1 2 )n CXCOR1 4、_(CR1 2 Rl 2 )n c(Rl 2 Rl 4 )(c(Rl 2 Rl 2 队 Rl 4 及似i 2 R12以0)NRn(CR叫 2)1-6R14，且各讀、獨立為 〇，l52,3 或 4 在本文中所提供具有式（I)與式（II)結構之Syk激酶抑制劑 之其他具體實施例中，R6為芳基、雜芳基 '雜環烷基、 環烷基，其每一個係視情況被丨至3個取代基取代，取代基8 149359-1 -108- 201105669
-(XOMRUxCRURULRn，且 R14、-(CR12R12)nR1(>、-(CR12R12)n--(CR12R12)nC(〇)R10 > -〇(CR12R12)n-2)2、-C(0)N(R12)(CR12R12)nR14 及 且各n係獨立為〇，i,2,3或4。 在本文中所提供具有式（1)與式（Π)結構之Syk激酶抑制劑
Ο 烷基、Rl5、-S(0)2Rl3、含有 1 至3個獨立 選自N、0及S之雜原子之5,6或9員雜芳基或含有丨至2個獨 立選自N、0及S之雜原子之4_8員雜環烷基，且各n係獨立 為〇, 1，2,3或4，而在其他具體實施例中，R6為苯基、 院基、A -Cs環烷基、含有1至3個獨立選自n、〇及s之雜原 子之5,6或9員雜芳基或含有1至2個獨立選自n、〇及s之雜 原子之4-8員雜環烷基，其每一個係視情況被1至3個取代基 取代，取代基獨立選自鹵素、羥基、_Cl_c：6烷基、_Ci_c6鹵 〇 烷基、氘、羥基-(VC6 烷基、-OR12、Rio、R"、_q〇)Rl0、 ⑽尺13、-(CR12 R12 )n R15、-(CR12 R12 )n C(0)R1 ο、-0(CR12 R12 )n R14、 -0(CR12Ri2)nRi〇 . .(CRl2R12)nC(〇MRl2)2 . -C(0)N(Ri2)(CRi2_ R12)! - 6 R14、-(CR12 R12 )n R11、-NR12 R12、-S(0)2 NRi 2 (CRi 2 R12 ^ _ R14 ' -S(0)2NR12R12 > -S(0)2R12 ' -(CR12R12)nC(0)NR12(CRi2_ R12)卜6R14及-QOMruxcrUR12；^11，且各n係獨立為以 2 3或4。 在本文中所提供具有式（1)與式（Π)結構之Syk激酶抑制劑 149359-1 -109- 201105669
-(R17), 之某些具體實施例中，R6為 狀17)〇-3 \ ^(R17)〇-3
'0-3 丨0-3
N— /^>^(Rl7)〇-3
7)〇-3 N-
(R，7)〇-3 if 7)0-3 狀17、a w.
(R 丨\3 (R17), (R17)〇-3 ^R，7)〇-3 N—R2〇 §
'0-2
(R17> '0-3 或
7)〇-3 、R20
NH
(Rl7)〇-2 —R20 ’其中各R1 7係獨立選自_素、經 基、-C! -C6烧基、-C6鹵烧基、氣、經基_c〗_Q烧基、-OR1 2、
Rl 〇、Rl 5、·€(0)Κ1 ο、_c(〇)Rl 1、_(CRl 2 Rl 2、Rl 4、_(cRl 2 Rl 2 )n Rl 〇、 -(CR12R12)nC(0)R13 、-(CR12R12)nR15 、 _(CRi2Ri2)nC(〇)Rio 、 -CHCR12 R12 )】-6 R"、_0(CR12 Rl 2 )nRl o、_(CRl 2 Rl 2 )n c(〇)N(Rl 2 )2、 -C(0)N(R12)(CR12R12V6Ri4、_(CRi2Rl2)nRll、_NRl2Rl2、 -SCO^NR^CCR^R12)^^14 > -S(0)2NR12R12、-S(0)2R12、 -(CRURiqnCXCONRWCR12!^2^14 及-C(0)N(R12)(CR12R12)n- R11 ; R2G為H、羥基、烷基、羥基-Q-Q烷基、-〇Ri2、 Rl〇、Rl5、_C(〇)R10、_(CR12R12)nR14、_(CR12R12)nRl〇、 -(CR12 R12 )n C(0)R13 > -(CR12 R12 )n C(0)N(R12 )2 > -C(0)N(R12 )(CRi 2. R12)nR14、-C(0)N(R12)(CR〗2R】2)nRH 或 且各 n 係獨 立為0, 1，2, 3或4。 149359-1 -110- 201105669 在此種R6基團之某些具體實施例中，R20為Η、-心-仏烷 基、羥基-CVC6烷基或-(CR12R12)nR1()。 在本文中所提供具有式（1)與式（π)結構之Syk激酶抑制劑 之某些具體實施例中，R6為-(CR12R12)nR14。在本文中所提 供具有式（I)與式（II)結構之此種Syk激酶抑制劑之某些具體 實施例中，R14係選自鹵素、羥基、羥基-CVC6烷基、_〇R13、 -OCCRURULORn、_C(〇)R13、_N(R12)2、_NRl2〇Rl3、_CN、 Q -C(0)N(R12)2、-S(0)2R13 及 R13。 在前文所提及式（I)化合物之某些具體實施例中，R6為 Q -C6烧基或被1至3個取代基取代之C! -C6烧基，取代基獨立 選自鹵素、羥基、C「C6烷基、（VQ鹵烷基、羥基^-(^烷 基、-R10、-OR12、-〇(CR12R12)nOR13、-C(0)R13、-N(R12)2、 -NR12OR13、_CN、-C(0)N(R12)2、-S(0)2R13 及 R13。 在本文中所提供具有式（I)結構之Syk激酶抑制劑之某些 具體實施例中’ R1為雜環烷基，視情況被1至3個取代基取 〇 代’取代基獨立選自鹵素、經基、經基-C6烧基、 -(CR9R9)n〇R9、RlG、=N_〇H、-(CR9R9)nSR9、-(CR9R9)n_ OS(0)2N(R9)2、-(CR9R9)n〇s(〇)2N(R9)2、-(CR9R9)nN3、-(CR9R9)n-NR9R9、-(CR9R9)nC(〇)NR9R9、-(CR9R9)nC(0)0R9 及-(CR9R9)n- C(0)R9。在本文中所提供具有式①結構之Syk激酶抑制劑之 某些具體實施例中，ri為含有1至2個獨立選自N、〇及s之 雜原子之4-8員雜環烷基，或被丨至3個獨立選自羥基與羥基 -C! -C6烧基之取代基取代之含有1至2個獨立選自n、〇及s 之雜原子之4-8員雜環烷基。 149359-1 -11卜 201105669 在本文中所提供具有式⑴結構之Syk激酶抑制劑之盆他 及 其中 具體實施例中，ri係選自5 v_y 、》n\jt(Ri6u -|-n^>(Ri6)〇-3 各R16係獨立選自_素、羥基、羥基_C〗-c6烧基、 -(CR9R9)n〇R9、Rio ' =N_〇H、-(CR9R9)nSR9、_(cr9r9) 0S(0)2N(R9)2、-(CR9R9)n〇S(〇)2N(R9)2、_(CR9R9)nN3、_(CR9R9)n NR9R9、-(CR9R9)nC(0)NR9R9、-(CR9R9)nC(0)0R9 及 _(cr9r9) C(0)R9 ’且本文中所提供之Syk激酶抑制劑係為具有式饵^ 結構之化合物，及其藥學上可接受之鹽、藥學上可接受之 溶劑合物（例如水合物）、N-氧化物衍生物、個別異構物及 異構物之混合物：
式（ΠΙ) 在本文中所提供具有式①結構之Syk激酶抑制劑之其他 (Rl6)〇-3 具體實施例中，Rl係選自5 -^N/^V(R16)〇-3 —1__xt//AV'(RI6)〇-3
乂〆^ 及》’其中各R16俜猶frA 你獨立選自羥基與羥 基Ά-(：6烷基。 ' ^ 破姆抑制劑之 具體貫施例中’ R1為芳基或雜芳基，視情況被1至3個 基取代，取代基獨立選自鹵素、經基、 % -〇! -C6 恢 149359-1 112- 201105669 -(CR9R9)n〇R9、R10、-(CR9R9)nSR9、-(CR9R9)n〇S(0)2N(R9)2、 -(CR9R9)n〇S(0)2N(R9)2 、 -(CR9R9)nN3 、 -(CR9R9)nNR9R9 、 -(CR9R9)nC(0)NR9R9、-(CR9R9)nC(0)0R9 及-(CR9R9)nC(0)R9。 在本文中所提供具有式（I)、式（II)及式（III)結構之Syk激酶 抑制劑之某些具體實施例中，R2為ri 5、_c(〇)Ri2、_(CRi2Ri 2)n_ R14、-CR12=NOR12、Q-C6烷基、C2-C6烯烴，被1 至3個取代 基取代之C! -C6烧基，取代基獨立選自-〇Rl 2、-〇Rl ο、 〇 _C(〇)〇R12、-C(〇)R10、-N(R12)2、_(CR12Ri2)nRi4、_Ci_c6 烷基 及羥基-C6烷基，或被1至3個取代基取代之c2 _c6烯烴， 取代基獨立選自-OR1 2、-ORl。、_C(〇)〇Rl 2、_C(〇)Rl 0、_N(R1 2 )2、 -(CR12Ri2)nRi4、_Ci_c6 烷基及羥基-CiQ 烷基。 在本文中所提供具有式（I)、式（II)及式⑽結構之Syk激酶 抑制劑之某些具體實施例中，R2係選自芳基、雜芳基及雜 壞烷基，其每一個係視情況被丨至3個取代基取代，取代基 獨立選自 _0Rl 2、〇Rl。、-c(〇)〇Rl 2、_c(〇)Rl 〇、_N(Rl 2 )2、 O _(CR 2r12)hrI4、-Ci-C：6烷基及羥基-Ci-q烷基，且各η係獨立 為 〇, 1，2, 3 或 4。 在本文中所提供具有式①、式（11)及式（111)結構之Syk激酶 抑制劑之某些具體實施例令，R2係選自苯基、含有丨至3個 N雜原子之5, 6或9員雜芳基及含有1至2個獨立選自Ν、Ο 及S之雜原子之4_8員雜環烷基，且各η係獨立為〇, 1, 2, 3或 4，而在其他具體實施例中，R2係選自苯基、含有丨至3個Ν 雜原子之5,6或9員雜芳基及含有丨至2個獨立選自N、〇&s ”原子之4 8員雜環烧基，其每一個係被1至3個取代基取 149359-1 •113- 201105669 代，取代基獨立選自-OR1 2、-OR1 G、-CCCOOR12 '^(Ο)ΙΙ10、 -n(r12)2、-(crUru^r"、_Ci_C6烷基及羥基_Ci_C6烷基，且 各n係獨立為0，1，2, 3或4。 在本文中所提供具有式（I)、式（II)及式（III)結構之Syk激酶 抑制劑之某些具體實施例中，r2係選自
中各 R18 係獨立選自 _〇Ri 2、_〇Ri 〇、-CXOPR12、_c(0)Ri 〇、 -N(R12)2、-(CR12R12)nR14、_Cl_C6 烷基及羥基 _Cl_C6 烷基；r14 為-OR12 ’ R21為 h、Cl_c6 烷基、-(CRUR^mR14 或羥基 _Cl_c6 烧基，且各n係獨立為0,1,2,3或4。 j/^Y(R18)m 在本文中所提供具有式（I)、式（II)及式（III)結構之Syk激酶 ξ /^N^(R，8)0-3 抑制劑之某些具體實施例中，R2係選自一_/
各 Rl 8 係獨立選自-OR12、-OR1 G、-CCOPR12、-c(〇)Ri 〇、 -N(Rl2)2、-(CR12R12)nR14、-CVC6 烷基及羥基烷基，且 各n係獨立為0, 1,2,3或4。 在本文中所提供具有式（I)、式（Π)及式（III)結構之Syk激酶 抑制劑之某些具體實施例中，R2為-NR8 R1 〇，且本文中所提 149359-1 .Π4- 201105669 供之Syk激酶抑制劑係為具有式㈤、式（v)或式⑽結構之 化口物1其藥學上可接受之鹽、藥學上可接受之溶劑合 物(例如水合物）、N_氧化物衍生物 '個別立體異構物及立 體異構物之混合物：
在本文中所提供具有式（I)、式（n)、式（m)、式（IV)、式（v) 及式（VI)結構之Syk激酶抑制劑之某些具體實施例中，Ri 〇 為芳基、雜芳基、雜芳基N-氧化物、雜環烷基、c3 -C8環烷 基或-(CR12R12)nRn ’其中芳基、雜芳基、雜芳基协氧化物、 雜環烷基及A -C：8環烷基係各視情況被1至3個取代基取 代’取代基獨立選自鹵素、羥基、-N〇2、-CN、-C6烷基、 鹵烷基、羥基-q-Cg烷基、被1至6個氘取代之羥基 Ο <：丨-(：6烷基、螺連接之(：3-(：8環烷基、〇3-(：8環烷基、-OR12、 -C(0)R12 ' -C(0)0R12 ' -C(0)Rn ^ -C(0)R15 ' -N(R12)2 ' -C(0)N(R12R12)、-C(0)N(R12)(0R12)、-(CR12R12)nC(0)N(R12-R12)、-(CR12R12)nC(0)0R12、-C(R12R12R14)、-(CR12R12)nR14、 -0(CR12R12)i-6R14、-〇(CR12R12)nRn、-(CR3R3)!.6R14、 -(CR12R12)nC(0)NR12(CR12R12)nR14、^NR27(CR12R12)nRn、 -(CR12R12)nC(0)NR120R12 ' -(CR12R12)nC(R12R14)(C(R12R12))„-R14 ^ -(CR12R12)nRn ' -(CR12R12)nC(0)Rn ' -(CR12 R12 )n C(〇> (CR12 R12)!. 6R14 '-C^CCR12 R14)(^12R12))^14 '-CCR12R2 5 R13)' 149359-1 •115- 201105669 -C(R12R25)(CR12R12)nR14、_CRl2=CR12(CR12R12)nR14、CR2 7 = N-OR27、_c(n(R27)2)=N-OR27、-CR27=N-0(CR12R12)hR14、 -(CR1 2 Rl 2 )n C(〇)Rl 4 , .C(〇)C(Rl 2 R1 4 )(C(R1 2 R1 2 ))n R1 4 . R1 5 , R1 1 , -C^OXCR1 2 R_1 2 R1 4 及 _c(〇)c(Rl 2 Rl 2 Rl 4 )。 在本文中所提供具有式⑴、式（II)、式（m)、式（IV)、式（V) 及式（VI)結構之Syk激酶抑制劑之某些具體實施例中，Ri 0 為苯基、含有1至3個N雜原子之5,6或9員雜芳基、含有1-3 個N雜原子之5_6員雜芳基之N_氧化物、含有1至2個獨立選 自N、〇及S之雜原子之4_8員雜環烷基、環烷基或 -(CR R12 )nRi 1 ’而在其他具體實施例中，Rl 〇為苯基、含有 1至3個]^雜原子之5,6或9員雜芳基、含有1_3個]^雜原子之 5-6員雜芳基之N-氧化物、含有個獨立選自N、〇及§ 之雜原子之4_8員雜環烷基、（^<8環烷基，其每一個係被工 至3個取代基取代，取代基獨立選自_素、羥基、_n〇2、_cn、
Cl C6烷基、-c2 -c6烯-c6 _烷基、羥基_Ci _c6烷基' 被1至6個氘取代之羥基4夂烷基、螺連接之C3_C8環烷 基、c3 -C8 環烷基 ' R15、R11、_〇Ri 2、_〇Rl 1、_c(〇)Rl 2、2、 -C(0)R . -C(0)R15 ^ -N(R12)2 ^ -C^NCR12 R12) ' -C(0)N(R12)- (〇R )、-(。尺12!^2)…。)^12!^)、_(CRl2Ri2)nC(〇)〇Ri2、 -C(R R12R14)、_(CR12R12)nR14、_(CRl2R，nC(〇)NRl2〇Rl2、 -〇(CR12R12)nRl4、_〇(CR12R12)nRll、_(cr3r3)HRl4、_(CRl2_ R ^C^NR1 ^CR^R12)^^^ N -C(〇)NR27(CR12R12)nRu ^ ^ _(CR1 2 R1 2 )〇 R1 1 , _(CR1 2 . R )n CXCOR11、-(CR1 2 R12 )n CiPXCR1 2 Ri 2 ^ 6 Ri 4、_c(〇)c(Ri 2 R14 )_ 149359-1 -116- 201105669 (C(R12R12))nRl4、_C(R12R25R13)、_c(R12R25)(CR12RI2)nRM、 _Cr1 2 =CRl 2 (CR12 R12 )n R14、-CR2 7 =N-OR2 7、-C(N(R2 7 )2 )=N-OR2 7、 -CR2 7 ’-(XCR12 Rl 2 h 6 R1 4、_C(pxCRi 2 R1 2 h 6 R1 4 及-qpgR12 - R12R14) 〇 在本文中所提供具有式（I)、式（n)、式（III)、式（IV)、式（V) 及式（VI)結構之Syk激酶抑制劑之某些具體實施例中，R10
Ο ,及1\一/ ，其中各R19係獨立 選自鹵素、羥基、-Ν02、-CN、-C6烷基、-C2 -C6烯烴、-Q -C6 鹵烷基、羥基-C! -C6烷基、被1至6個氘取代之羥基-C6烷 基、螺連接之(：3-(：8環烷基、C3-C8環烷基、R15、R11、-OR12、 -OR11、-C(0)R12、-C(0)0R12、_C(0)Ru、-C(0)R15、-N(R12)2、 -C(0)N(R12R12) ^ -C(0)N(R12)(0R12) > -(CR12R12)nC(0)N(R12R12) 、-(CR12R12)nC(0)0R12、-C(R12R12R14)、-(CR12R12)nR14、 -(CR12 R1 2 )n 0(0_ 2 OR12、-CKCR12 R12 )n R14、-(XCR12 R12 )n R11、 -(CR3R3h-4R14、-(CRUR^qCONRWCRURUU14、-C(0> 149359*1 .117· 201105669 NR27(CR12R12)nRn、-(CR12R12)nC(R12R14)(C(R12R12))nR14、 -(CR12R12)nRn 、 -(CR12R12)nC(0)Rn、-(CR12R12)nC(0)(CR12-R12)p6R14、-C(0)C(R12R14)(C(R12R12))nR14、-C(R12R25R13)、 -C(R12R25)(CR12R12)nR14、-CR12=CR12(CR12R12)nR14、-CR27 = N-OR27、-C(N(R27)2)=N-OR27、-CR27=N-0(CR12R12：h-4R14、 -(：(0)(〇1121112)1.41114及-(：(0)(：(111211121114);1122為11、-(：1-(：6烷 基、羥基-Ci -C6 烷基、-qCOR12、-CCCOR11、R11、-QCOR15、 -(CRHrAhR11、-(CR^F^U14 ; R22為H、羥基、-q-Q 烷基、羥基-C〗-C6 烷基、-OR12、-(^(0)111 2、-(:(0)1111、-(3(0)111 5、 -(CR12R12)nC(0)N(R12R12)、-(CR12R12)nC(0)0R12、-C(R12R12-R14) 、_(CR12R12)nR14、_(CR12R12)nC(0)NR12(CR12R12)nR14、 -(CR12R12)nC(R12R14)(C(R12R12))nR14 ' -(CR12 R12 )n R11 ' -(CR12-R12)nC(0)Ru ' -(CR1 4 ' -C(0)C(R12R14)(C(R12R12))n-
Rl 4、R1 1、_C(〇)(CRl 2 R1 2 )nRl 4、_C(〇)C(Rl 2 Rl 2 R1 4 )及— ）， 且各n係獨立為〇, 1, 2, 3或4。 在此種R10基團之某些具體實施例中，R22為Η、烷I) 基、羥基-Ci -C6 烷基、-(3(0)1112、-QCOR11、R11、-0(0)1115、 p -(CR12R12)卜4RH、-(CRl2R12)丨·6r14、-HCX)、+0、 -(CR1. -(CR^R^^C^NR^CCR^R12)!^-R14 ' -0(0)0(^2^4)(^12^2^^4 N .(CR12R12)nC(0)NR120R12 、-(CR1 2 R1 2 )n QR1 2 Rl 4 )(C(R1 2 R1 2 ))n R1 4、_(CR1 2 R1 2 )n C(〇)〇Rl 2、 -(CR12 R12 )n CXCOR11 或 _(CRl 2 R1 2 )n C⑼(CR1 2 R12 )卜 6 R1 4。 在本文中所提供具有式（I)、式⑼、式（ΠΙ)、式（IV)、式（V) 149359-1 -118- 201105669 及式（VI)結構之Syk激酶抑制劑之某些具體實施例中，Rl 〇 為-(CRUR12；^11。 在本文中所提供具有式①、式（II)、式（m)、式（IV)、式（v) 及式（VI)結構之Syk激酶抑制劑之某些具體實施例中，Rii 為雜環烷基，視情況被1至3個取代基取代’取代基獨立選 自鹵素、羥基、-q-c：6烷基、C3_C8環烷基、羥基_Ci_C6烷基 及-仰121^)111114，且各11係獨立為〇,1,2,3,4,5或6。 〇 在本文中所提供具有式（I)、式（II)、式（III)、式（IV)、式（V) 及式（VI)結構之Syk激酶抑制劑之某些具體實施例中，R11 為含有1至2個獨立選自N、0及S之雜原子之4-8員雜環烷 基’或被1至3個取代基取代之含有1至2個獨立選自N、〇 及S之雜原子之4-8員雜環炫基，取代基獨立選自_素、經 基、-Ci-Q烷基、C3-C8環烷基、羥基烷基及-(CR12R12)n_ R14，且各η係獨立為〇，1，2,3,4,5或6。 在本文中所提供具有式（I)、式（II)、式（III)、式（IV)、式（V) 〇 及式（VI)結構之Syk激酶抑制劑之某些具體實施例中，Rl 1
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(心-3’其中各R23係獨立選自鹵素、羥基、_Ci_C6烷基、 C3-C8 環院基、羥基 _Ci_c6 烷基及 _(CRl2Rl2)nR14 ; R24為 Η、 -CrQ 烧基、C3-C8 環烷基、羥基 _Cl_C6 烷基或 _(CR12R12)nRl4 ’ 且各η係獨立為〇,丨，2, 3或4。 在本文中所提供具有式（I)、式（II)、式（III)、式（IV)、式（V) 及式（VI)結構之Syk激酶抑制劑之某些具體實施例中，係為 C3 -C8環烧基或被1至3個取代基取代之c3_C8環烷基，取代基 獨立選自_素、羥基、-烷基、c3-c8環烷基、羥基-q-Q 烧基及-(CR12Ri2)nRl4，且各n係獨立為〇,1 2,3 4 5或6。 在本文中所提供具有式①、式（11)、式（m)、式（IV)、式（ν) 及式（VI)結構之Syk激酶抑制劑之某些具體實施例中，Rll J__/^V(r23)〇-3 , 、 係選自 +〇(R23)。·3及4^一(栌)〇-3 ，其中各尺23係獨立選自鹵素、羥基、-烷基、c3-c8環 烷基、羥基-(VC6烷基及_(CR12Rl2)nRl4，且各“系獨立為0,1 2, 3 或 4。 在本文中所提供具有式（I)、式（II)、式（III)、式（IV)、式（V) 及式（VI)結構之Syk激酶抑制劑之某些具體實施例中，Rl! 為雜芳基’視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自 鹵素、羥基、-q-C：6烷基、c3-C8環烷基、羥基-Q-C6烷基及 (CR R )nRHnRi4，且各n係獨立為 〇, m 4,5 或6。
在础文所提及式（1)化合物之某些具體實施例中，R11為含 有1至4個獨立選自N、〇及S之雜原子之5,6或9員雜芳基， 或被1至3個取代基取代之含有1至4個獨立選自N、0及S 149359-1 •120· 201105669 之雜原子之5,6或9員雜芳基，取代基獨立選自鹵素、羥基、 _ci -C6烷基、i基取代之C〗-C6烷基、C3 -C8環烷基、羥基-C! -C6 烷基及-(〇112尺12)11尺14，且各11係獨立為0,1，2,3,4,5或6。 在本文中所提供具有式(I)、式（II)、式（III)、式（IV)、式（V) 及式（VI)結構之Syk激酶抑制劑之某些具體實施例中，R11
R23係獨立選自鹵素、羥基、-烷基、鹵基取代之CrG 烷基、C3-C8環烷基、羥基-CVQ烷基及-(CR12R12)nR14 ; R24 為Η、-(VQ烷基、C3-C8環烷基、羥基烷基或 -(CR12R12)nR14，且各η係獨立為 〇, 1，2,3 或4。 在本文中所提供具有式（I)、式（II)、式（III)、式（IV)、式（V) 及式（VI)結構之Syk激酶抑制劑之某些具體實施例中，R11 j/^r(R23)« 為，其中各R23係獨立選自鹵素、羥基、-C〗-C6 烷基、C3-C8環烷基、羥基Α-(：6烷基及_(CR12R12)nR14，立各 η係獨立為0,1,2,3或4。 在本文中所提供具有式(I)、式（II)、式(III)、式（IV)、式(ν) ^9359-1 121 201105669 及式（VI)結構之Syk激酶抑制劑之某些具體實施例中，y 4 係選自Η、鹵素、羥基、羥基_Ci_C6烷基、Rl3、_〇Rl3、_〇Rl2、 -0(CR R12)nOR13 ' -C(0)R13 . -N(R12)2 - -NR12 OR13 ' -CN ' -C(0)N(R1 2 )2 ' -S(0)2 R13 ^ -C(0)R! 0 x -C(〇)〇R13 n -S(0)2 N(R: 2 )2 ' -NCR^R^) ^ -NCR^RH) . -(CRi2Ri2)nRl3 , .N(Ri2)(CRi2Ri 2)〇. OR13、-C(0)N(R12)2及Ri5。在本文中所提供具有式①、式⑼、 式（in)、式（iv)、式（v)及式（VI)結構之Syk激酶抑制劑之某些 具體實施例中’ R3、R1R26為H。在本文中所提供具有^ (I)、式（II)、式（III)、式（Iv)、式⑺及式（VI)结構之Syk激酶 抑制劑之某些具體實施例中，R8為H。在本文中所提供具 有式（I)、式（II)、式㈣、式（IV)、式（V)及式⑽结構之Syk 激酶抑制劑之某些具體實施例中，R4為h、Ci_C6烷基、氛 化（VC6烷基、Cl-C：6鹵烷基、（^6烯烴或_CDr在本文中所 提供具有式①、式⑼、式⑽、式(IV) '式(v)及式(VI)結構 之Syk激酶抑制劑之某些具體實施例中，R4為羥基烷 基。在本文中所提供具有式（1)、式⑼、式（m)、式（ιν)、6: (V)及式（VI)結構《Syk激酶抑制冑之某些具體實施例中，圮 為-(CR27R2V6R"、_(cr27r27)(cr27r25)r11、_(cr27r27)(cr27 R25)R25、-C(R”R25m(CR27R27)nRll。 ' 本發明亦包括本文中所提供化合物或其藥學上可接受鹽 之所有適當同位素變型。本哀中所提供化合物或其藥學上 可接受鹽之同位素變型係被定義為其中至少一個原子係被 具有相同原子序但原子質量與通常在天,然上所發現之原子 質量不同之原子所置換者。可被併人本文中所提供化合物 149359-1 -122- 201105669 及其藥學上可接受豳中夕主 卜 皿中之同位素之實例，包括但不限於 虱、碳、氮及氧之同位素’譬如2H，3H，nc，13c，i4c，i5Ni7〇 J8q 35ο 18p 36ρι τύ 123τ ’ ’ ，， 。本文中所提供化合物及其藥學上 可接受鹽之某些同位素變型，例如其中放射性同位素譬如
3Η或14C係被併人者，係可用於藥物及/或受質组織分佈研 究中。在特定實例中，可使用巧與％同位素，因盆易於 製備與可_性。於其他實財，以同位素譬之取代 可提供由於較大代謝安定性所造成之某些治療利益，孽如 增加之活體内半生期或降低之劑量需要量。本文中所提供 化口物或其藥學上可接受鹽之同位素變型可通常藉習用程 序’使用適當試劑之適當同位素變型製成。 本文中所提供之化合物與組合物可用於治療或預防多種 病症，包括但不限於血細胞減少症、炎性疾病、過敏性疾 病、細胞-增生疾病及自身免疫疾病，包括但不限於過敏性 氣喘、過敏性鼻炎、風濕性關節炎、多發性硬化、狼瘡、 系統性紅斑狼瘡、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、τ細胞淋巴瘤、 脊髓發育不良徵候簇、貧血、白血球減少症、嗜中性白血 球減少症、血小板減少症、粒性細胞過少症、全血球減少 症或原發性血小板減少紫癜病。 式（I)化合物之某些具體實施例係可用於治療或預防多種 病症，包括但不限於心臟疾病、糖尿病、阿耳滋海默氏病、 免疫不全病症、炎性疾病、神經發炎、慢性關節炎發炎、 高企壓、呼吸道疾病、自身免疫疾病，破壞性骨質病症， 譬如骨質疏鬆症，增生病症、傳染性疾病、以免疫學方式 149359-1 -123- 201105669 所媒介之疾病及病毒疾病。該組合物亦可使用於關於預防 細胞死亡與増生之方法中，因此可用以治療或預防中風時 之再灌注/絕血、心臟病發作及器官缺氧。該組合物亦可使 :在關於預防凝血酶所引致之血小板聚集之方法中。該組 :物尤其可用於以下病症，譬如慢性骨髓性白血病陶、 急性鑛樣自血病（AML)、性前骨髓細μ & :ί'生關即炎、氣喘、骨關節炎、絕血、癌症(包括但不限於 月】歹]腺癌、即巢癌、乳癌及子宮内膜癌），肝病，包括肝絕 血’心臟疾病’譬如心肌梗塞與繁灰性心衰竭，涉及丁細 i活化作用之病理學免疫症狀，及神經變性病症。 藥理學與利用性 蛋白質激酶(PK)係在調節㉟多種細胞過程及在細胞功能 亡維持控制上扮演一項中樞角色。蛋白質激酶會催化及調 :碟酸化作用之過程，於是此激酶係以共價方式使碟酸根 土團連接至蛋白質或脂質標的1回應多種胞外訊息。此 種刺激之實例包括激素、神經遞質、i長與分化因子、細 胞循環事件、環境壓力及營養壓力。胞㈣激可影響一或 多種關於細胞生長、潛移'分化、激素之分泌'轉錄因子 之活化作用、R肉收縮作用、葡萄糖新陳代謝作用、蛋白 質合成之控制及細胞循環之調節之細胞回應。 許多疾病係與藉由蛋白質激酶所媒介之事件所觸發之異 常細胞回應有關聯。此等疾病包括但不限於自身免疫疾 病、炎性疾病、骨質疾广丙、代謝疾病、神經病與神經變性 疾病癌症、心血官疾病、呼吸道疾病、過敏反應與氣喘、 149359-1 -124- 201105669 阿耳滋海默氏病及激素相關疾病。 蛋白質激酶之實例包括但不限於， (a) 赂胺酸激酶’譬如 Irk、IGFR-l、Zap-70、Bmx、Btk、 CHK (Csk 同系激酶）、CSK (C-末端 Src 激酶）、Itk-1、Src (c-Src、Lyn、Fyn、Lck、Hck、Yes、Blk、Fgr 及 Frk)、 Syk、Tec、Txk/Rlk、AW、EGFR(EGFR-l/ErbB-卜 ErbB-2/NEU/ HER-2、ErbB-3 及 ErbB-4)、FAK、FGF1R (亦為 FGFR1 或 ◎ FGR-1)、FGF2R (亦為 FGR-2)、MET (亦為 Met-I 或 c-MET)、 PDGFR (. a.與· yS.)、Tie」、Tie-2 (亦為 Tek_l 或 Tek)、VEGFR1 (亦為 FLT-1)、VEGFR2 (亦為 KDR)、FLT-3、FLT-4、c-KIT、 JAiU、JAK2、JAK3、TYK2、LOK、RET、TRKA、PYK2、 ALK (淋巴退變瘤激酶）、EPHA (1-8)、EPHB (1-6)、RON、 Fes、Fer 或 EPHB4 (亦為 EPHB4-1)，與 (b) 絲胺酸/蘇胺酸激酶，譬如極光體、c-RAF、SGK、MAP 激酶（例如 MKK4、MKK6 等）、SAPK2a、SAPK2/3、Ark、 〇 ATM (1-3)、CamK (1-IV)、CamKK、Chkl 與 2 (查核點激 西每）、CKI、CK2、Erk、IKK-I(亦為 ΙΚΚ-α 或 CHUK)、IKK-2 (亦為 IKK-汾、Ilk、Jnk(l-3)、LimK(l 與 2)、MLK3Raf(A、 B 及 C)、CDK (1-10)、PKC (包括所有 PKC 亞型）、Plk (1-3)、NIK、Pak( 1-3)、PDK1、PKR、RhoK、RIP、RIP-2、 GSK3 (a 與 /3)、PKA、P38、Erk (1-3)、PKB (包括所有 PKB 亞型）（亦為 AKT-1、AKT-2、AKT-3 或 AKT3-1)、IRAKI、 FRK、SGK、TAK1 及 Tpl-2 (亦為 COT)。 填酸化作用係調制或調節多種細胞過程，譬如增生、生 149359-1 -125- 201105669 長、分化、新陳代謝作用、細胞凋零、能動性、轉錄、轉 厚及其他sil息傳遞過程。迷行或過度ρτκ活性已在，夕广、 病狀態中發現’該疾病狀態包括但不限於良性與惡性增生 病症、由於免疫系統之不適當活化作用所造成之疾病及由 於神經系統之不適當活化作用所造成之疾病。特定疾病盥 疾病狀態包括但不限於自身免疫病症、同種移植排斥、移 植物對宿主疾病、糖尿病患者之視網膜病、由於與老化有 關聯之斑點變性所致之脈絡膜新血管生成作用、皮癖、 關節炎、骨關節炎、風濕性關節《、於關節炎中之、、骨膜血 r侵入、多發性硬化、重症肌無力、糖尿病、糖：病患 之血官病、早產之視網膜病、幼兒血管瘤、非小細胞肺 臟、膀胱及頭部與頸部癌症、前列腺癌、乳癌m 胃與騰癌、牛皮癣、纖維變性、風濕性關節炎、動脈紅留 ^化、再狹窄、自身免疫疾病、過敏反應、呼吸道疾病、 乳喘、移植排斥、發炎、血栓形成、視網膜血管增生、炎 :生：疾病、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、骨質疾病：移植物 I月髓移植排斥、狼瘡、慢性胰腺炎、，€、病質、敗血性休 二=增生與分化皮膚疾病或病症、中枢神經系統疾病、 :變性疾病、與腦部或脊髓損傷後之神經傷害與轴幸退 =聯之病症或症狀、急性或慢性癌症、眼部疾病、病 :管炎：心蜮疾病、肺臟或肺部疾病或腎臟或腎病，及枝 憋胺酸激酶可概括地被分類為受體型（具有胞外、跨膜及 肊内功此部位)或非受體型(為完全胞内)蛋白質酪胺酸激 149359-1 •126- 201105669 酶。午夕此等激酶（迷行蛋白質赂胺酸激酶活性）例如藉由 认度表現或犬變之不適當或未經控制活化作用，會造成未 制之細胞生長。許多蛋白質酪胺酸激酶，無論是受體 或非受體赂胺酸激酶，已發現係涉及細胞訊息傳遞途徑， 其係涉及5午多致病症狀，包括但不限於免疫調制、發炎或 增生病症，譬如癌症。 本文中所提供之化合物為Syk激酶活性之抑制劑，且因此 〇本文中所提供之化合物與組合物可用於治療其中啉激酶 係助長與Syk激酶有關聯疾病或病症之病理學及/或徵候學 之疾病或病症。此種疾病或病症包括但不限於淋巴瘤（僅舉 例吕之，為B與T細胞淋巴瘤）、脊髓發育不良徵候鎮、自 身免疫疾病(僅舉例言之，為風濕性關節炎與多發性硬 化）、血細胞減少症（僅舉例言之，為貧血、白血球減少症、 嗜中性白血球減少症、血小板減少症、粒性細胞過少症、 i血球減少症及原發性血小板減少紫癜病）、狼瘡（舉例言 Q之，為系統性紅斑狼瘡^癌症及過敏性病症（僅舉例言之， 為過敏性氣喘與過敏性鼻炎）。 在某些具體實施例中，本文中所提供之化合物為一或多 種激酶之抑制劑，該激酶選自ZAP70、KDR、FMS、FLT3、 c-Klt、RET、TrkA、碰、職、igr]r、腿及〇_龍激酶， 且此種化合物可用於治療其中ZAp7〇、KDr、FMS、FLT3、 他、RET、TrkA、娜、獄、IGR1R、—及 ο·激酶 係助長疾病或病症之病理學及/或徵候學之疾病或病症。與 ZAP70 n KDR ' FMS ' FLT3 ' c-Kit ' RET ' TrkA > TrkB ' TrkC ' 149359-1 -127- 201105669 IGR-1R、Aik或c-FMS激酶有關聯疾病或病症之非限制性實 例，係於本文中提供，包括但不限於慢性阻塞肺病（c〇pD)、 成人呼吸困難徵候簇（ARDS)、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、 枝氣管炎、皮膚炎、牛皮癬、硬皮病、蓴麻疹、癌症、 癌、HIV、胰癌、乳頭曱狀_ 囊癌 _ - •一 ά '、、F ㈧燭、无 天性中胚層腎瘤、急性骨髓性白血病、轉移、癌症相關疼 、非小細胞肺癌、分泌乳房癌、先天性纖維肉瘤、先 痛、神經胚細胞瘤' 骨肉瘤、黑色素瘤，或乳房、腎、前 列腺、結腸直腸' 甲狀腺、卵巢、胰、神經元、肺臟、子 宮之腫瘤，或胃腸腫瘤。 受體酪胺酸激酶(RTK) 受體酪胺酸激酶（RTK)包括大族群之具有各種不同生物 活性之跨膜受體。許多不同RTK亞族群已被確認，包括但 不限於EGF受體族群、胰島素受體族群、pDGF受體族群、 FGF受體族群、VEGF受體族群、HGF受體族群、Trk受體族 群、EPH受體族群' AXL受體族群、LTK受體族群、Tffi受 體族群、ROR受體族群、DDR受體族群、肪了受體族群、klg 受體族群、RYK受體族群及MuSK受體族群 受體路胺酸激酶已被註實不僅為正常細胞過程之關鍵調 節劑’而且在許多癌症類型之發展與進展上具有關鍵角 色。受體酪胺酸激酶（RTK)族群係包括對於多種細胞類型之 生長與分化具決定性之受體。RTK所媒介訊息轉導之固有 功能係以下述方式引發，與特定生長因子(配位體)之胞外 交互作用，典型上接著為受體二聚合作用、固有蛋白質酪 149359-1 -128- 201105669 胺酸激酶活性之刺激及受體轉磷酸化作用。於是對胞内訊 息轉導分子產生結合位置，且導致與一範圍之胞體漿訊息 傳遞分子之複合物形成，該分子會幫助適當細胞回應，僅 舉例言之，譬如細胞分裂'分化、代謝作用及在胞外微環 境中之變化。 原肌球蛋白-受體-激酶(Trk)族群
Trk族群受體酷胺酸激酶，TrkA(NTRK1)、TrkB (Ntrk2)及 O TrkC(NTRX3)，係為會媒介神經營養素族群之肽激素之生物 學作用之訊息傳遞受體。Trk受體為細胞膜結合受體，其係 經過數種訊息級聯反應而控制神經元生長與存活，及腫瘤 細胞之分化、潛移及轉移。生長因子之神經營養素族群包 括神經生長因子(NGF)，腦部衍生之神經營養因子（BDNF)， 及兩種神經營養素(NT)，NT-3與NT-4。神經營養素對神經系 統之功能係為重要，且Trk受體藉由神經營養素結合之活化 作用會導致訊息級聯反應之活化作用，而造成促進細胞之 〇 生存及其他功能性調節。各類型之神經營養素針對其相應 之Trk受體具有不同結合親和力，且在神經營養素結合時， Trk受體係使本身及MAPK途徑之成員磷酸化。在藉由此等 不同類型受體所引發之訊息傳遞上之差異對於產生各種不 同生物回應係為重要。
Trk受體係牽涉癌症可能藉由該受體、其配位體(NGp)、 BDNF、NT-3及NT-4)或兩者之向上調節之發展與進展。在許 多情況中，高Trk表現係與強勢腫瘤行為、不良預後及轉移 有關聯。因此，與Trk受體有關聯之疾病與病症係由於以下 149359-1 -129- 201105669 所造成’ 1) Trk受體在正常情況下不會表現此種受體之細胞 中之表現；2) Trk受體藉由於正常情況下不會表現此種受體 之細胞之表現；3)導致不想要細胞增生之Trk受體之經增加 表現；4)導致黏連無關之細胞存活之Trk受體之經增加表 現；5)導致Trk受體之構成活化作用之突變；6)由於Trk受體 之異常高量或其中突變所致之Trk受體之過度刺激，及/或 7)由於Trk受體之異常高量或其中突變所致之Trk受體活性 之異常向量。 基因異韦，意即涉及表現TrkB與TrkC之兩種基因 變與染色體重排，已被發現於多種癌症類型中。在Kin〇me_ 廣泛研究途控以確認酪胺酸激酶中之點突變體上，於表現
TrkB與TrkC之基因中之突變型已被發現在細胞系與得自患 有結腸直腸癌病患之原始試樣中。此外，涉及表現砸與
TrkB之基因之染色體移位作用已被發現於數種不同腫瘤類 聖中及表現TrkA之基因及一組不同融合配對物（τρΜ3、 TPR TFG)之基因重排，係為乳頭狀甲狀腺癌症子集之正 字標記。再者，分泌乳癌、嬰兒纖维肉瘤及先天性中胚層 腎瘤已被証實係與會產±ETV6_N则融合基因之染色體； 排咖15)有關聯，該融合基因係㈣實在數種不同細胞系 中具有構成激酶活性與轉變可能性，包括成纖維細胞、造 也細胞及乳房上皮細胞。
TrkA對結合神經生長因子_)具有最高親和力。卿係 在局部與核兩種作用、 #浙夕、 3周即生長錐、能動性及使關於神經 ‘貝之生物合成酵素編碼 ，疋丞因表現上為重要的。感受傷 149359-1 -130- 201105669 害感覺神經元主要係表現trkA，而非trkB或trkC。
TrkB係充作關於BDNF與NT-4兩者之受體，且係被表現於 小腸與結腸中之神經内分泌型細胞中、胰臟之α細胞中、 淋巴節與脾臟之單細胞與巨噬細胞中及表皮之粒狀層中。 TrkB亦被表現於癌性前列腺細胞中，而非在正常細胞中。 BDNF之結合至TrkB受體會造成胞間級聯反應之活化作 用，其會調節神經元發展與成形性、長期增強作用及細胞 〇 凋务。BDNF係促進正常神經成份（譬如視網膜細胞與神經 膠質細胞）之增生、分化及生長與存活。此外，TrkB活化作 用為錨定無關細胞死亡（無所依附（anoikis》之有效與特定壓 抑劑，该細胞死亡係為因細胞失去連附至其基質所引致之 細胞凋零。舉例言之，磷脂醯肌醇_3激酶/蛋白質激酶B訊 息傳遞軸藉由TrkB之活化作用係促進未經轉 -元培養物中之生存，且誘發此等細胞在受到：疫= 之老鼠中之腫瘤形成與轉移。錨定無關之細胞存活係為— 〇種允許腫瘤細胞潛移經過系統循環及在遠距離器官上生長 之轉移性過程。TrkB之催動 致細胞死亡之失敗。因此，
TrkB之催動作用會造成藉由癌症治療所
僅牛例s之，譬如神經胚細胞瘤進展、％ 乳癌、胰癌、結腸癌、前列腺癌及肺癌。 貫係與阿耳滋海默氏疾病有關聯。 且係藉由自受感覺神
TrkC係藉由與NT-3結合而被活化， 149359-1 -131- 201105669 經元表現。此等自受感覺神經元之軸索係遠比會表現TrkA 之感受傷害感覺神經元者還厚。經過TrkC之訊息傳遞會導 致感測身體位置之自受神經元之細胞分化與發展。在表現 TrkC之此基因中之突變係與神經管胚細胞瘤、分泌乳房癌 及其他癌症有關聯。此外，TrkC之高表現為黑色素瘤之正 字標記，尤其是在具有腦部轉移之情況中。 式（I)化合物之某些具體實施例亦被使用於治療對於Trk 受體酪胺酸激酶（TrkA、TrkB及TrkC)之抑制有回應之疾病。 式（I)化合物之某些具體實施例係抑制Trk受體酪胺酸激酶 (TrkA、TrkB及TrkC)活性，因此適合用於治療疾病，譬如神 經胚細胞瘤、Wilm氏腫瘤、乳癌、騰癌、結腸癌、前列腺 癌及肺癌。 血小板所衍生之生長因子（PDGF)受體族群 PDGF (血小板所衍生之生長因子）係為極常出現之生長 因子，其係在正常生長以及病理學細胞增生兩者中扮演一 項重要角色，譬如係在致癌作用上，及在血管之平滑肌細 胞之疾病上，例如於動脈粥瘤硬化與灰栓形成上見及。 PDGF 生長因子族群係由 PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C 及 PDGF-D 所組成，其係形成同種-或異種二聚體（AA、AB、BB、CC、 DD)，其會結合至蛋白質酪胺酸激酶受體PDGFR-α與PDGFR-/3 。此生長因子之二聚合作用為關於激酶活化作用之先決條 件，因單體形式係為不活性。兩種受體異構重組物係在結 合時進行二聚合，而造成三種可能受體組合，PDGFR- α α、 PDGFR-/3；S及PDGFR-a:；S。生長因子ΑΑ係僅結合至-αα，生長 149359-1 -132- 201105669 因子BB可與_αα、泠及_α冷結合，生長因子cc舆ab係專 一性地與-αα及-0：^交互作用，及生長因子〇1)係結合至 PDGFR訊息傳遞之關鍵下游介體為Ras/有絲分裂原活化 蛋白質激酶（MAPK)、PI-3激酶及磷脂酶_ 7 (PLC 途徑。 MAPK族群成員係藉由標的分子（轉錄因子及其他激酶）之 磷酸化作用調節各種生物學功能，且因此有助於細胞過程 之調節，譬如增生、分化、細胞凋零及免疫回應。ρι_3激酶 Ο 活化作用係產生ριρ3，其係充作第二信使以活化下游酪胺 酸激酶Btk與Itk ' Ser/Thr激酶PDK1及Akt (PKB)。Akt活化作用 係涉及生存、增生及細胞生長。在活化作用之後，pu^會 水解其受質PtdInS(4,5)P2，且形成兩種二級信使，二醯基甘 油，與Ins(l，4,5)P3 ,其會刺激胞内過程，譬如增生、血管生 成及細胞能動性。PDGF-受體係在造血與非造血細胞之維 修、生長及發展上扮演一項重要角色。 PDGFR係被表現於早期幹細胞、肥大細胞、髓樣細胞、 〇 間葉細胞及平滑肌細胞上。只有PDGFR-/3係牽連髓樣白血 病-通常作為與Tel、亨丁素交互作用蛋白質（ΗΙρι)或尺此叩此5 之移位作用配對物。在PDGFR—α激酶功能部位中之活化作 用突變係與胃腸基質腫瘤（GIST)有關聯。 血管内皮生長因子(VEGF)受體族群 VEGF，亦稱為finS_相關酪胺酸激酶_丨（FLT1)，係為涉及脈 管發生（胚循環系統之形成）與灰管生成（來自先前存在血 管分佈之血管生長）兩者之重要訊息傳遞蛋白質。於結構 上’ VEGF係細屬於細胞活素_結頭生長因子之poop族群。 149359-1 -133- 201105669 生長因子之VEGF亞族群包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C及 VEGF-D。VEGF-A 係結合至受體 VEGFR-1 (Flt-1)及至 VEGFR-2 (KDR7Flk-l)。VEGF-C 與 VEGF-D 係結合至受體 VEGFR-3，且媒 介淋巴血管生成。VGFR受體係媒介血管生成過程，且係因 此涉及支撐癌症及其他涉及不適當血管形成疾病（例如，糖 尿病患者之視網膜病、由於與老化有關聯之斑點變性所致 之脈絡膜新血管生成作用、牛皮癬、關節炎、早產之視網 膜病及幼兒血管瘤）之進展。
Fms-狀酷胺酸激酶 fms-狀酪胺酸激酶-3 (FLT3)配位體（FLT3L)係為會影響多重 造血家系發展之細胞活素之一。此等作用係經過FLT3L之結 合至FLT3受體，亦被稱為胎兒肝臟激酶-2 (flk-2)，與STK-1 ( — 種被表現於造血幹與原始粒子細胞上之受體酪胺酸激酶 (RTK))而發生。FLT3係為類型III受體酪胺酸激酶(RTK)族群 之一個成員。對FLT3之配位體係藉由骨髓基質細胞及其他 細胞表現，且與其他生長因子產生增效作用，以刺激幹細 胞、原始粒子細胞、樹突細胞及天然殺傷細胞之增生。Flt3 係在造血與非造血細胞之維修、生長及發展上扮演一項重 要角色。 FLT3基因係使細胞膜結合之RTK編碼，其係在正常造血 期間之細胞之增生、分化及細胞凋零上扮演一項重要角 色。FLT3基因係主要藉由早期髓樣與淋巴樣原始粒子細胞 表現。造血病症為惡性前病症，且包括例如骨髓增生病症， 譬如jk小板增多症' 自發性血小板增加症（ET)、血管生成 149359-! -134- 201105669 髓樣化生、骨髓纖維變性（MF)、具有髓樣化生之骨髓纖維 變性（MMM)、慢性原發性骨髓纖維變性（IMF)及真性紅血球 增多症（PV)、血細胞減少症及惡性前脊髓發育不良徵候簇。 金液學惡性病症包括白血病、淋巴瘤（非霍奇金(n〇n_H〇dgkin) 氏淋巴瘤）、霍奇金(Hodgkin)氏疾病（亦稱為霍奇金田⑽块㈣ 氏淋巴瘤）及骨髓細胞瘤-例如急性淋巴球白血病（ALL)、急 性髓樣白血病（AML)、急性前骨髓細胞白血病、慢性 〇 淋巴球白血病（CLL)、慢性髓樣白血病（CML)、慢性嗜中性 白血球白血病（CNL)、急性未鑒別白血病（AUL)、大細胞淋 巴退變瘤（ALCL)、前淋巴球白血病（PML)、幼年骨髓單細胞 白血病（JMML)、成人T-細胞ALL、具有三家系脊髓發育不良 之AML (AML/TMDS)、混合家系白血病（mll)、脊髓發育不良 徵候族（MDS)、骨髓增生病症（mpd)、多發性骨髄瘤（mm)及 髓樣肉瘤。
Flt3基因之迷行表現已被記載於成人與童年白血病兩者 Ο 中，包括急性髓樣白血病（AML)、具有三家系脊髓發育不良 之AML (AML/TMDS)、急性淋巴胚細胞白血病（ALL)及脊髓發 育不良徵候簇（MDS)。Flt3受體之活化突變型已被發現於患 有急性骨髓胚細胞白血病（AML)之約35%病患中，且係與不 良預後有關聯。最常見突變型係涉及在近細胞膜功能部位 内之架構内複製，其中另外5-10%病患具有點突變在天冬素 835上。此兩種突變型係與Flt3之酪胺酸激酶活性之構成活 化作用有關聯，且於配位體不存在下造成增生與存活力訊 息。會表現該受體之突變形式之病患已被証實具有降低之 149359-1 •135· 201105669 治癒機會。因此，關於過度活化（經突變）Fk3激酶活性在人 類白也病與㈣發育不良徵候簇中之角色，有累積註據。 FLT-3與C-Kit係調節幹細胞/早期原始粒子庫之維修，以及 成熟淋巴樣與髓樣細胞之發展。兩種受體均含有固有激酶 功能部位，其係於該受體之配位體所媒介之二聚合作用時 被活化。在活化作用時，此激酶功能部位係誘發受體之自 磷酸化作用，以及各種細胞質蛋白質之磷酸化作用，該蛋 白質係幫助傳播會導致生長、分化及生存之活化作用訊息。 FLT-3與C-Kit受體訊息傳遞之一些下游調節劑包括pLc” 激酶Grb_2、SHIP及Src相關激酶。兩種受體酪胺酸激酶已 被証實係在多種造血與非造血惡性病症上扮演一項角色。 會誘發FLT-3與c-Kit之配位體無關活化作用之突變型已被牽 涉急性骨髓性白血病（AML)、急性淋巴球白血病（ALL)、著 色性蓴麻疹及胃腸基質腫瘤（GIST)。此等突變型包括激酶功 能部位或内部協力複製中之單一胺基酸改變，受體之近細 胞膜區域之點突變或架構内缺失。除了活化突變型以外， 過度表現野生型FLT-3或c_Kit之配位體依賴性（自分泌或副 分泌）刺激可助長惡性表現型。 c-Fms係使主要被表現於單細胞/巨噬細胞家系中之巨噬 細胞菌落刺激因子受體（M_CSF_1R)編碼。MCSF_1R及其配位 體係調節巨噬細胞家系生長與分化。就像其他族群成員一 樣，]ViCSF-lR含有固有激酶功能部位，其係在該受體之配位 體所引致之一聚合作用時被活化。MCSF_1R亦被表現於非造 血’”田胞中，包括乳腺上皮細胞與神經元。在此受體中之突 149359-1 -136- 201105669 •^型係潛在地連結至髓樣白血病，且其表現係與轉移性乳 房、卵巢及子宮内膜癌有關聯。關於MCSF-1R拮抗劑之另一 種可能適應徵為骨質疏鬆症。 式（I)化合物之某些具體實施例為FLT-3與c-kit之抑制劑， 且係用於治療對於FLT-3 c-kit受體之抑制有回應之疾病。 似胰島素生長因子1 (IGF-1)受體 似胰島素生長因子1 (IGF-1)受體為跨膜受體，其係藉由
〇 IGIM及藉由相關生長因子IGF-2所活化。IGF_1R係媒介IGIM 之作用，該IGF-1為在分子結構上類似胰島素之多肽蛋白質 激素。IGF-1係在有絲分裂反應潛能細胞中之生存與增生， 及組織譬如骨骼肌與心肌中之生長（肥大）上扮演一項重要 角色。IGFR訊息傳遞途徑係在懷孕與泌乳期間，於乳腺組 織之正《發展期間具有極端重要性。在懷孕期間，有會形 成導管與腺組織之上皮細胞之密集增生。在斷奶之後，細 胞係經歷細胞调零，且所有組織係被破壞。數種生長因子 與激素係涉及此整個過程，且咸認順w該細胞分化上 具有角色，及在抑制細胞〉周零直到斷奶完成為止上之—項 關鍵角色。 ' IGF-1R係牽連數種癌症，包括但不限於乳癌。於一些情 況中其抗細胞凋零性質係允許癌細胞抵抗化學治療藥物 或放射療法之細胞毒性性質。其係進一步牽連乳癌，藉由 增加最初腫瘤之轉料能性，藉由料促進血管形成之能 力。 RET受體族群 149359-1 -137- 201105669 RET原致癌基因係使關於胞外訊息傳遞分子之神經膠質 細胞系衍生神經營養因子（GDNF)族群成員之受體酪胺酸激 酶編碼。RET功能突變喪失係與布什斯普隆氏病之發展有 關聯，而功能突變之增進係與各種癌症類型之發展有關聯， 包括髓質曱狀腺癌瘤與多重内分泌贅瘤形成類型π與m。 RET係為關於胞外訊息傳遞分子（GFL)之神經膠質細胞系 衍生神經營養因子（GDNF)族群成員之受體。有三種不同異 構重組物，RET51、RET43及RET9，個別含有51、43及9個 胺基酸在其C-末端尾部上。reT訊息轉導對於正常腎臟與腸 神經系統之發展係為關鍵。 為活化RET，GFL首先必須形成與糖基磷脂酿肌醇 錨定共受體之複合物。此共受體本身係被分類為gdnf受體 a (GFRa)蛋白質族群之成員。GFRa族群（GFRa1GFR⑽）之 不同成員係針對特定GFL顯示專一性結合活性。於gfl_gfr α複合物形成時，此複合物係接著使RET之兩個分子合在 一起，在各RET分子之酪胺酸激酶功能部位内觸發特定酪 胺酸殘基之轉自磷酸化作用。在該激酶功能部位之活化作 用圈環（A-圈環）内之Tyr9〇〇與Tyr9〇5已藉由質量光譜法被証 實為自磷酸化作用位置。Tyr9〇5之磷酸化作用係使該激酶之 活性構形安定化，其依次會造成主要位於分子之C-末端尾 區域上之其他酪胺酸殘基之自磷酸化作用。 c-Kit受體 式（I)化合物之某些具體實施例係抑制涉及幹細胞因子 (SCF，亦稱為c_kit配位體或鋼因子）之細胞過程，譬如抑制 149359-1 •138- 201105669 MAPK激酶（有絲分裂原活化蛋白質激酶）之SCF受體（kit)自 磷酸化作用與SCF-刺激之活化作用。M07e細胞為人類原巨 核細胞白血病細胞系，其係依關於增生之SCF而定。 c-Kit對PDGF受體及對CSF-1受體（c-Fms)具有實質同系性。 對於各種紅細胞樣與髓樣細胞系之研究係顯示c-Kit基因在 分化之早期階段中之表現。某些腫瘤，譬如神經膠質母細 胞瘤細胞，係同樣地顯示c-Kit基因之顯著表現。 Q 淋巴退變瘤激酶(Ki-Ι或ALK) ALK係為具有推定跨膜功能部位與胞外功能部位之受體 蛋白質-酪胺酸激酶。ALK係在腦部發展上扮演一項重要角 色，且對神經系統中之特定神經元施加其作用。 淋巴退變瘤激酶(ALK)，為受體酪胺酸激酶之胰島素受體 超族群之一個成員，已牽連造血與非造血腫瘤中之腫瘤生 成。全長ALK受體蛋白質之迷行表現已被報告於神經胚細 胞瘤與神經膠質母細胞瘤中；且ALK融合蛋白質已發生在 〇 大細胞淋巴退變瘤中。 非受體酪胺酸激酶 非受體酪胺酸激酶表示缺乏胞外與跨膜順序之細胞酵素 之聚集。超過二十四種個別非受體酪胺酸激酶，包括十一 (11)種亞族群（Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、 Jak、Ack及LIMK)，已被確認。非受體酪胺酸激酶之Src亞族 群係包含最大數目之PTK，且包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、 Blk、Hck、Fgr及Yrk。酵素之Src亞族群已被連結至腫瘤生 成與免疫回應。 149359-1 -139- 201105669 激酶之Src族群係牽連癌症、免疫系統機能障礙、骨質石 化病及骨頭改造疾病，因此Src激酶係被認為是關於各種人 類疾病之潛在治療標的。Src表現係連結至癌症，譬如結 腸、乳房、肝及胰癌，某些B_細胞白血病及淋巴瘤。此外， 被表現在卵巢與結腸腫瘤細胞中之反有意義如係抑制腫 瘤生長。
Csk或C-末端Src激酶係磷酸化及藉以抑制細催化活性。 關即炎骨頭破壞之抑制已藉由Csk在風濕性滑膜細胞與破 骨細胞中之過度表現而達成。這意謂Src抑制可預防關節破f! 壞，其係為在患有風濕性關節炎之病患中之特徵。Src亦在 B型肝炎病毒之複製上扮演一項角色。以病毒方式編碼之 轉錄因子HBx係在病毒繁殖所需要之步驟中使加活化。 其他Src族群激酶亦為潛在治療標的。Lck係在 傳遞上扮演—項角色，而缺U«因之老鼠具有發展^ 細胞之不良能力。Lck作為T-細胞訊息傳遞之正活化劑之功 能係指出Lck抑制劑可用於治療自身免疫疾病，譬如風濕性 關節k。Hck、Fgr及Lyn為髓樣白血球中之整合素訊息傳遞 之重要介體。此等激酶介體之抑制可因此用於治療發炎。 脾臟酪胺酸激酶（Syk) 脾臟酪胺酸激酶（Syk)與Zap_7〇為酪胺酸激酶之Syk族群之 成員。此等非受體細胞質酪胺酸激酶係被一個羧基末端激 酶功能部位及一個藉由連結基功能部位所分離之雙SH2功 月匕。卩位共有一個特徵。Syk為非受體連結之蛋白質酪胺酸激 酶’其係在免疫受體訊息傳遞之介體中，力炎性細胞包括 149359-1 •140- 201105669 肥大細胞、Β-細胞、巨噬細胞及嗜中性白血球之宿主中， 扮演一項重要角色。此等免疫受體，包括FC受體（譬如Fc ε RI)與Β-細胞受體’對於過敏性疾病與抗體所媒介之自身免 疫疾病兩者係為重要。Syk亦在Fc eRI所媒介之肥大細胞去 顆粒化作用與嗜伊紅體活化作用上扮演一項角色。因此， Syk激酶係牽連各種過敏性病症，特別是氣喘。
Ο 嗜伊紅體細胞凋零之抑制已被提出作為關於在氣喘上發 展血液與組織嗜伊紅血球過多之主要機制。正_5與gm-CSF 係在氣喘中向上調節，且係被提出會藉由抑制嗜伊紅體細 胞凋零而造成血液與組織嗜伊紅血球過多。嗜伊紅體細胞 凋令之抑制已被&出作為關於在氣喘上發展血液與組織嗜 伊紅血球過多之關鍵機制。Syk激酶係為嗜伊紅體細胞凋零 藉由細胞活素之預防所需要。 雖然Syk與Zap-70係主要被表現於造血組織中，但Syk亦被 表現於多種其他組織中。在個別細胞内，啡與ζ^·7〇 係傳送來自B-細胞受體與τ_細胞受體之訊息。係在傳送 來自多種細胞表面受體之訊息上扮演類似角色，該受體包 括CD74、Fc受體及整合素。
Syk之異常功能已牵連造血惡性病症之數種情況，包括涉 及Itk^Tel之移位作用。構成Syk活性可轉變b細胞。數種轉 變病毒含有，，免疫受體酪胺酸活化作用主體”（ΓΓΑΜ)，其會 冷致Syk之活化作用，包括Ερ—η如订病毒、牛白血病病毒 及老鼠乳房腫瘤病毒。 已知Syk激酶係在其他訊息傳遞級聯反應上扮演一個關 149359-1 201105669 鍵角色。例如，Syk激酶為B-細胞受體（BCR)訊息傳遞之效應 子，且係為嗜中性白血球中之整合素冷（1)、石（2)及石⑶ 息傳遞之一種必要成份。
Syk激酶在轉導與交聯pc £Rj (Fceri)及/或Fc (Fcerl)受體 有關聯之下游細胞訊息上係為重要，且係早期被定位在訊 息傳遞級聯反應中。於肥大細胞中，例如，在受體-IgE複 合物之過敏原交聯作用後之FceRI (Fcerl)訊息傳遞之早期順 序係首先涉及Lyn ( —種Src族群酪胺酸激酶），然後為Syk。 因此預期Syk活性之抑制劑係抑制所有下游訊息傳遞級聯 反應，藉以減輕經由釋出預發炎介體與痙攣素所引發之立 即過敏性回應與不利事件。 k敏〖生鼻义與軋％係為與涉及許多細胞類型之過敏性反
中，藉由過敏原之IgE受體交聯作用係導致 腳作用係導致包含組織胺之介 以及包含前列腺素與白三烯素 體自預成形之顆粒之釋出，以及自 之新s成脂質介體之合成與釋出。 風濕性關節炎（RA)為影響大約 1%個體群之自身免疫疾
149359-1 •142- 201105669 該疾病中之現行病理學係為中枢。 使用得自缺乏脾臟路胺酸激酶（Syk)之老鼠之細胞之研究 已証實此激酶在B細胞功能中之非多餘角色。缺乏Syk之特 徵為B細胞發展上之阻斷。此等研究，伴隨著在缺乏Syk之 成熟B細胞上之研究，証實Syk係為B細胞之分化與活化作 用所需要。因此，在RA病患中Syk之抑制係可能阻斷b細胞 功能，且藉以降低類風濕因子生產。除了 Syk在b細胞功能 〇 中之角色以外，對於治療RA之進一步關聯性係為在化受體 (FcR)訊息傳遞中關於Syk活性之要求條件。在ra中藉由免 疫複合物之FcR活化作用已被指出會助長多重預發炎介體 之釋出。
Syk亦在骨髓衍生之巨噬細胞中之&汴依賴性與無關回 應上扮演一項角色。Syk缺乏之巨噬細胞係在藉由FcrR所引 致之吞噬作用中有缺陷’但具有回應互補之正常吞噬作 用。氣溶膠化之Syk反有意義劑會壓抑syk表現及介體自巨 〇 噬細胞釋出。
Syk之損失已在童年pr〇-B細胞ALL中發現。Syk為乳癌細 胞生長與轉移之重要壓抑劑。Tel-Syk融合蛋白質已在患有 非典型脊知發育不良徵候族之病人中發現，且構成上活化 PI3-K/Akt、MAPK及Jak2無關之STAT5訊息傳遞。在老鼠中 Tel-Syk融合蛋白質之過度表現會造成B-細胞淋巴瘤（於pre_B_ 細胞中之分化缺陷）。ITK-Syk融合蛋白質已在患有非特定末 梢T-細胞淋巴瘤之17%病患中發現。Syk過度表現係與外膜 細胞淋巴瘤及Waldenstroem氏巨球蛋白血症有關聯。 149359-1 -143- 201105669 本文中所提供之化合物為Syk激酶活性之抑制劑，且在治 療與不適當syk活性有關聯之病症上，特別是在治療與預防 藉由Syk所媒介之疾病狀態上具有治療利益。此種疾病狀態 包括也細胞減少症、炎性疾病、過敏性疾病、細胞_增生疾 病及自身免疫疾病，包括但不限於過敏性氣喘、過敏性鼻 炎、風濕性關節i、多發,陡硬化、㈣、系、统性紅斑狼療、 淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、τ細胞淋巴瘤、脊髓發育不良徵候 族、貪血、白血球減少症、嗜中性白血球減少症、血小板 減少症、粒性細胞過少症、全血球減少症或原發性血小板 減少紫癜病。 再者，本文中所提供之化合物、組合物及方法係包括調 節且特別是抑制其中Syk係扮演一項角色之訊息轉導級聯 反應之方法。此方法一般而言係涉及使Syk依賴性受體或會 表現Syk依賴性受體之細胞，與一數量之有效調節或抑制訊 息轉導級聯反應之本文中所提供化合物，或本文中所提供 化合物之前體藥物，或其可接受之鹽' 水合物、溶劑合物、 N-氧化物及/或組合物接觸。此方法係用以調節且特別是抑 制藉由特定Syk依賴性訊息轉導級聯反應之活化作用所誘 之下游過私或細胞回應。此方法係被實施，以調節i中 Syk不為已知或後來發現扮演一項角色之任何訊息轉導級 聯反應。此方法係在活體外環境中或在活體内環境中實施， 作為一種針對治療或預防疾病之治療途徑，該疾病之特徵 為Syk依賴性訊息轉導級聯反應之活化作用、因其所造成咬 與其有關聯。此種疾病之非限制實例包括上文所提供者。 149359-1 201105669 本文中所提供之化合物與組合物係為Syk激酶抑制劑，因 此係調節且特別是抑制其中Syk係扮演一項角色之任何訊 息傳遞階式反應’譬如，Fc受體、職及整合素訊息傳遞 級如反應，以及經過此等訊息傳遞級聯反應所誘發之細胞 回應。所調節或抑制之特定細胞回應係部份依特定細胞類 型與受體訊息傳遞級聯反應而定。可以本文中所提供之化 合物調節或抑制之細胞回應之非限制性實例，包括呼吸道 〇破裂、細胞黏連、細胞去顆粒化作用、細胞擴展、細胞潛 移、吞噬作用（例如在巨噬細胞中）、鈣離子通量（例如在肥 大細胞、嗜鹼細胞、嗜中性白血球、嗜伊紅體及B_細胞中）、 血小板聚集及細胞成熟（例如在細胞中）。 C-鏈-有關聯之蛋白質激酶咒(从们的激酶 ZAP-70係在正常情況下被表現於τ細胞與天然殺傷細胞 中，且在引發丁-細胞訊息傳遞上具有關鍵角色。於Β細胞中 之ΖΑΡ-70係在確認慢性淋巴球白血病（CLL)之不同形式上作 〇 為預後標記物使用。 τ淋巴球係以下述方式被活化’ τ細胞受體以藉由專業抗 原呈現細胞（例如巨噬細胞、樹突細胞及B細胞）所呈現之 經處理抗原片段之銜接。在此活化作用時，酪胺酸激酶Lck 變得活化’且使CD3複合物（稱為ITAM)之胞内部份磷酸 化。CD3族群之最重要成員為ZAP-70所結合之CD3- ZAP-70 之協力SH2-功能部位係藉由CD3-(之經雙重填酸化ιτΑΜ銜 接，其係使ZAP-70定位以磷酸化跨膜蛋白質LAT (經活化τ 細胞之連結基）。經磷酸化之LAT係依次充作許多訊息傳遞 149359-1 -145- 201105669 蛋白質所結合之停泊位置。τ細胞活化作用之最後結果係 為允許τ細胞分化、增生及分泌許多細胞活素之數種基因 產物之轉錄。 式①化合物之某些具體實施例係為ΖΑΡ-70激酶活性之抑 制劑，且在治療與不適當ΖΑρ_7〇活性有關聯之病症上，特 別是在治療與預防藉由ΖΑΡ-70所媒介之疾病狀態上，係具 有治療利益。 根據前述，進一步於本文中提供者為在需要治療之病患 中預防或治療上文所提供任何疾病或病症之方法，此方法 包括對該病患投予治療上有效量（#鏢歹文"授痹輿磬濞愈 合场，之式（I)、式（11)、式（111)、式（IV)、式（ν)或式（VI)化合 物，或其藥學上可接受之鹽、藥學上可接受之溶劑合物（例 士水口物）、Ν-氧化物衍生物、個別異構物及異構物之混合 物。關於任何上述用途’所需要之劑量將依投藥模式、欲 被〜療之特定症狀及所要之作用而改變。 投藥與醫藥組合物 關於本文中所提供化合物之治療用途，包括式①_(VI”丨 合物或其藥學上可接受之鹽、藥學上可接受之溶劑合物㈠ 士艮σ物）、N-氧化物衍生物、個別異構物及異構物之混^ 物-此種化合物係以治療上有效量投予，單獨或作為醫参 組合物之-部份。因此，本文中所提供者為醫藥組合物 其包含至少一種本文中所提供之化合物，包括至少一種〕 (W化合物，或其藥學上可接受之鹽、藥學上可接受: 溶劑合物(例如水合物）、Ν„氧化物衍生物、個別異構物〃 149359-1 -146- 201105669 異構物之》匕合物’及一或多稽藥興/ 夕種樂學上可接受之载齊！、稀釋 劑、佐劑或賦形劑。此外，吐 , 此種化合物與組合物係單獨或 併用一或多種其他治療劑投予。 x r此種化合物與組合物之投 藥方：包括但不限於口服投藥、直腸投藥、非經腸、靜脈 内投樂、玻璃狀體内投藥、皮下投藥、肌内投藥、吸入、 :内投藥、真皮投樂、局部投藥、眼睛投藥或面頰投藥、 氣管投藥、枝氣管投藥、舌下投藥或耳投藥。
治療上有效量將依其中尤其是所顯示之疾病、疾病之嚴 重性' 病患之年齡與相對健康情況、所投予化合物之功效、 投藥模式及所要之治療而改變。在某些具體實施例中，式 (I)、式（II)、式（III)、式（IV)、式⑺或式（VI)化合物之日服劑 S，令人滿意之結果係經顯示以系統方式在日服劑量為每 體重約0.03至2.5毫克/公斤下獲得。在某些具體實施例中， 藉吸入投予之式（1)、式（π)、式m、式（IV)、式（V)或式（VI) 化合物之日服劑量係在每千克體重〇 〇5微克（微克/公斤）至 每千克體重100微克（微克/公斤）之範圍内。在其他具體實 施例中，以經口方式投予之式（1)、式⑼、式（111)、式（IV)、 式（V)或式（VI)化合物之日服劑量係在每千克體重〇 〇1微克 (微克/公斤）至每千克體重100毫克（毫克/公斤）之範圍内。 在較大哺乳動物例如人類中之所需要日服劑量係在約05 毫克至約100毫克式(I)、式(11)、式（111)、式(IV)、式(v)或式 (VI)化合物之範圍内，可合宜地例如以分離劑量投予，至高 達一天四次’或以受控釋出形式。在某些具體實施例中， 供口服投藥之單位劑型包含約1至50毫克之式（I)、式（11)、 149359-1 -147- 201105669 式（III)、式（IV)、式（v)或式（VI)化合物。 在某些具體實施例中，本文中所提供之化合物及其藥學 上可接受之鹽、藥學上可接受之溶劑合物（例如水合物 N-氧化物衍生物、個別異構物及異構物之混合物係以粗製 化學品投予，而在其他具體實施例中，本文中所提供之化 合物及其藥學上可接受之鹽、藥學上可接受之溶劑合物⑷ 如水合物）、N-氧化物衍生物、個別異構物及異構物之混合 物係以醫藥組合物投予。因&，本文中所提供者為醫藥組 合物，其包含至少一種式（1)、式（11)或式㈣化合物，其藥 學上可接受之鹽、藥學上可接受之溶劑合物(例如水合 物）、N-氧化物衍生物、個別異構物及異構物之混合物，及 -或多種藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。再者， 本文中所提供之另一方面係為一種製備此種醫藥組合物之 方法’其包括將本文中所提供之式(1)、式⑼、式_、式 (IV)、式(V)或式(VI)化合物及其藥學上可接*之鹽、藥 可接受之溶劑合物（例如水合物）、N_氧化物衍生物、個別 異構物及異構物之混合物，與—或多種藥學上可接受之載 劑、稀釋劑或賦形劑混合。包含呈自由態形式或呈藥學上
可接受鹽形式之本文中所提供之化合物，伴隨著至少一種 藥學上可接受之載劑或稀釋劑之醫藥組合物可以習用方式 經由混合、粒化或塗覆方法製造。此組合物可經滅菌及/ 或含有佐劑，譬如防腐、公6 、 Λ 疋化 '潤濕或乳化劍，溶解促 進劑、調節渗透塵之鹽及/或緩衝劑。 本文中所提供 之化合物及其藥學上可接受之鹽 藥學上 149359-1 -148- 201105669 可接受之溶劑合物（例如水合物 显構物及里错榀 氧化物付生物、個別 ”稱物及異構物之混合物可 投予，包括徊π 樂、，且5物藉任何習用途徑 匕括仁不限於靜脈内投 腸投藥、吸入、魯投華^ 腸）、口服投藥、直 本文中所接供μ人 奴樂目艮睛投藥或耳投藥。 个又甲所麩供之化合物係單獨投 ^ 配方投荦，句括徂 八戍係藉由已知醫樂 杈樂包括供口服投藥之 投華之拴劑， 勝囊或馳劑，供直腸 权樂之才王劑，供非經腸或肌内
供局部投藥之洗劑 、之'，、、囷洛液或懸浮液， ^錢膠、軟膏或乳膏等。 在某些具體實施例中，本申 合物）包括其中活性成份係以至：藥在配方（醫藥組 具體實施例中，本文中所提供之醫率二存二 括盆中活栂出於总 樂配方（邊樂組合物）包 m/i成份係以至少5重量％存 例中，本文中所提供 在某皂具體實施 斤k供之醤樂配方（醫藥組合物 性成份係以至少10重量％在 ）匕括，、中活 太η 存在者。在某些具體實施例中， 中所提供之醫藥配方(醫藥組合物)包括 係以至少20重量％存在者 /、中活性成份 存在者。在某些具體實施 所提供之醫藥配方（醫藥组合物 20 # # 4. )匕括其中活性成份係以至 ν2〇重里/〇存在者。在某些 ^ Μ ίώ ,： __ 1 J Τ 本文中所提佴 之邊樂配方（醫藥組合物）包括 旦〇/六> t ，在注成份係以至少40重 里存在者。在某些具體實施例中， 重 n? -ir i m ^ 本文中所提供之醫藥 =(醫樂組合物)包括其中活性成份係以至少5〇重量： 2即’醫藥组合物之活性成份對其他成份（舉例古 ’為佐劑、稀釋劑及載劑之 • 20:80、30:70、40··60或至少觸重量％。 149359-1 •】49· 201105669 口服劑型 在某些具體實施例中，含有至少一種式（I)、式（π)、式 (ΠΙ)、式（IV)、式（v)或式（VI)化合物之醫藥組合物係以經口 方式’以分立劑型投予，其中此種劑型包括但不限於膠囊、 明膠膠囊、小藥囊、片劑、可咀嚼片劑、粉末、顆粒、糖 聚、經橋味糖漿、在水性或非水性液體中之溶液或懸浮液、 可食用泡沫物或起泡奶油及油在水中型液體乳化液或水在 油中型液體乳化液。 用於口服投予至少一種式①、式（η)、式（111)、式（IV)、式 (V)或式（VI)化合物之膠囊、明膠膠囊、小藥囊、片劑、可 咀嚼片劑、粉末或顆粒係使用習用醫藥摻配技術，藉由將 至少一種式（I)、式（Π)、式（111)、式（IV)、式（v)或式（VI)化合 物（活性成份）與至少—種賦形劑一起混合而製成。用於本 文中所提供口服劑型之賦形劑之非限制性實例，包括但不 限於黏合劑、填料、崩解劑、潤滑劑、吸收劑、著色劑、 矯味劑、防腐劑及增甜劑。 此種黏合劑之非限制性實例包括但不限於玉米澱粉、g 鈐薯殿粉、殿粉糊、預膠化澱粉或其他殿粉、糖類、明勝 天然與合成膠質，譬如阿拉伯膠、海藻酸納、海萍酸」 :海物'西黃f樹膠、瓜爾膠，纖維素及其衍生⑽ 二列…為乙基纖維素、纖維素醋酸S旨、羧甲基纖維， 曰w Μ Υ基、減，准素、羥丙甲基纖維素及猎 曰日性纖維素）、矽酸鎂鋁、 承乙坤基四虱吡咯酮，及其組合 此種填料之非限制性實例包括但不限於滑石、碳酸仙歹 ^9359-1 -150- 201105669 如顆粒或粉末）、微晶性纖維素、粉末狀纖維素、右旋糖水 合物、高嶺土、甘露醇、石夕酸、花楸醇、殿粉、預勝化殿 粉，及其混合物。在某些具體實施例中，於本文所提供之 醫藥組合物中之黏合劑或填料係以醫藥組合物或劑型之約 50至約99重量百分比存在。 此種崩解劑之非限制性實例包括但不限於緩脂、海藻 酸、海藻酸鈉、碳酸鈣、碳酸鈉、微晶性纖維素、交聯羧 Ο甲基纖維素鈉、交聯波威酮（crospovidone)、波拉可利林 (polacriHn)鉀、殿粉經基乙酸納、馬鈐薯或木薯殿粉、預膠 化澱粉、其他殿粉、1占土、其他藻膠、其他纖維素、膠質， 及其組合。在某些具體實施例中，使用於本文所提供之醫 藥組合物中之崩解劑之量為約〇.5至約15重量百分比之崩 解劑’而在其他具體實施例中，此量為約1至約5重量百分 比之崩解劑。 〇 此種潤滑劑之非限制性實例包括但不限於硬脂酸納、硬 脂酸約、硬脂酸鎂、硬脂酸、礦油、輕質礦油、甘油、花 楸醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇類、月桂基硫酸納、 滑石、氫化植物油(僅舉例言之，為花生油、棉籽油、葵花 油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、硬脂酸鋅、油酸 納、油酸乙醋、月桂酸乙醋、凌脂、石夕石、膠態石夕膠（A刪正 ’由触讀e，雇‘之W.R.G麗公司所製造）、合成石夕石之
Plan" Tex· ^ ^ ^ t ) ^ CAB-0-SIL ( ^ 解一聽矽產物’由B〇St〇n，MaSS.之Cab〇t公司銷售)及其組 合。在某些具體實施例中，使用於本文所提供之醫藥組合 149359-1 -151 - 201105669 物中之潤滑劑之量係為醫藥組合物或劑型之小於約1重量 百分比之量。 此種稀釋劑之非限制性實例包括但不限於乳糖、右旋 糖、蔗糖、甘露醇、花楸醇、纖維素、甘胺酸或其組合。 在某些具體實施例中’片劑與膠囊係藉由均勻地將至少 一種式（I)、式（II)、式（III)、式（IV)、式（V)或式（VI)化合物（活 性成份）與液體載劑、細分固體載劑或兩者混合，然後若必
要，則使產物成形為所要之表現形式而製成。在某些具體 實施例中，片劑係藉由壓縮而製成。在其他具體實施例中， 片劑係错由模製而製成。 於某些具體實施例中’至少一種式⑴、式⑼、式㈣、 式（IV)、式（V)或式（VI)化合物係以受控釋出劑型經口投予。 此種劑型係用以提供一或多種式⑴、式⑼、式⑽、式（IV) 式(V)或式(VI)化合物之緩慢或受控釋出。受控釋出係使用 例如羥丙甲基纖維素、豆他平人邮 /、他聚合體基質、凝膠、可滲透
膜、滲透“、多層塗層、微粒子、微脂粒、微球體或 、口獲传纟某些具體貫施例中，受控釋出劑型係用以 大式（!）、式（II)、式（ΙΠ)、式（IV)、式 rv、斗、1 ’ ^ )式（v)或式（VI)化合物之 性、降低服藥頻率及增加病患順應性。 式（1)、式（II)、式（ΠΙ)、式（IV)、式 Λ,、^ u )式（V)或式（VI)化合物以
服流體之投藥，鐾如溶液、糖难艿U „如，合农糖桌及酏劑，係以單位劑型 成，以致溶液、糖漿或酏劑之特定 V, ,ττη』 竹疋里係含有式（I)、式（II) 式（ΠΙ)、式（IV)、式（V)或式（VI)化合 氺“人 ” °物之預定量。糖漿係 由使化合物溶於適當矯味水溶液中 我成，而酿劑係經由 149359*1 152- 201105669 用…'毋i·生醇性媒劑臬成。懸浮液係藉由使化合物分散在無 毒性媒劑中調配而成。以供口服投藥之口服流體使用之賦 形劑之非限制性實例，包括但不限於增溶劑、乳化劑、矯 味劑、防腐劑及著色劑。增溶劑與乳化劑之非限制性實例， 包括但不限於水'二醇類、油類、醇類、乙氧基化異硬脂 土醇類及ΛΚ氧化乙烯花楸醇醚類。防腐劑之非限制性實例， 包括但不限於苯甲酸納。橋味劑之非限制性實例，包括但 〇 *限於薄荷油或天，然增甜劑或糖精或其他人造增甜劑。 非經腸劑型 在某些具體實施例中’含有至少一種式⑴、式⑼、式 ㈣、式(IV) '式(V)或式(VIH匕合物之醫藥組合物係以非經 腸方式猎由各種途徑投予，包括但不限於皮下、靜脈内（包 括大丸劑注射）、肌内及動脈内。 此種非經腸劑型係以無菌或可滅菌可注射溶液、懸浮 液、預傷被溶解或懸浮於注射用藥學上可接受媒劑中之無 U水及/或經滚乾產物（可重配粉末）及乳化液之形式投予。使 用於此種劑型令之媒劑，包括但不限於注射用水，美國藥 典，水性媒劑，譬如但不限於氯化納注射液、林格氏注射 ''右》疋糖'主射液、右旋糖與氯化鈉注射液及經乳酸化之 林格氏注射液；水可溶混媒劑，譬如但不限於乙醇、聚乙 二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，譬如但不限於玉米油、 籽油才匕生油、芝麻油、油酸乙g旨、肉豆鐘酸異丙醋及 苯甲酸爷酯。 經皮劑型 149359-1 -153- 201105669 在某些具體貫施例中，含有至少_種式⑴、式（η)、式 (III)、式（IV)、式（V)或式（VI)化合物之醫藥組合物係以經皮 方式投藥。此種經皮劑型係包括”儲器類型，，或"基質類型" 貼藥，其係被塗敷至皮膚並穿戴著，歷經一段特定時間， 以允許浸透所要量之式（I)、式（11)、式（111)、式（IV)、式（ν) 或式（VI)化合物。僅舉例言之，此種經皮裝置係呈端帶形 式，其包含背襯構件，含有化合物之儲器，視情況伴隨著 載劑，視情況選用之一種速率控制障壁，以在受控且預定 速率下傳輸化合物至俏主之皮膚’歷經長期時間，及固定 此裝置至皮膚之設置。在其他具體實施例中，係使用基質 經皮配方。 供經皮傳輸式（I)、式（II)、式（III)、式（IV)、式（ν)或式（VI) 化合物之配方係包含有效量之式（I) '式（ΙΙ)、式、式（IV)、 式（V)或式（VI)化合物、載劑及選用之稀釋劑。載劑包括但 不限於可被吸收之藥理學上可接受之溶劑，以幫助通過宿 主之皮膚，譬如水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷 -1,3-一醇、肉豆無酸異丙酯、標摘酸異丙酯、礦油及其組合。 在某些具體實施例中’此種經皮傳輸系統包括穿透增強 劑，以幫助傳輸一或多種式（I)、式（II)、式（111)、式（IV)、式 (V)或式（VI)化合物至組織。此種穿透增強劑包括但不限於 丙綱；各種醇類’譬如乙醇、油基及四氫吱α南基；烧基亞 砜類’譬如二甲亞颯；二曱基乙醯胺；二甲基曱酿胺；聚 乙一醇，四氫？比17各酮類’譬如聚乙稀基四氫ρ比略|同；K〇uid〇n 等級（波威酮（Povidone)、聚乙烯酮（p〇iyvidone));尿素；及各 149359-1 -154- 201105669 種水溶性或不溶性糖酯類，譬如Tween 8〇 (聚花楸酸酯80)與
Span 60 (單硬脂酸花楸聚糖酯）。 在其他具體實施例中，此種經皮醫藥組合物或劑型或該 醫藥組合物或劑型所塗敷組織之pH值係經調整，以改進一 或多種式（I)、式（II)、式（111)、式（IV)、式（v)或式（VI)化合物 之傳輸。在其他具體實施例中，溶劑載劑之極性、其離子 強度或滲透性係經調整，以改進傳輸。在其他具體實施例 〇 中，係添加化合物，譬如硬脂酸鹽，以有利地改變一或多 種式（I)、式（II)、式（III)、式（IV)、式（V)或式（VI)化合物之親 水性或親脂性，以改進傳輸。在某些具體實施例中，此種 硬脂酸鹽係充作調配用之脂質媒劑，作為乳化劑或界面活 性劑，及作為傳輸加強或穿透加強劑。在其他具體實施例 中’式（I)、式（Π)、式（in)、式（IV)、式（v)或式（VI)化合物之 不同鹽、水合物或溶劑合物係用以進一步調整所形成組合 物之性質。 Ο 局部劑型
式（V)或式（VI)化合物， 少—種式(I)、式⑻、式(111)、式（IV)、 呈洗劑、凝膠、軟膏溶液、乳化液、
..w 13於眼睛投藥之配方為水溶 h容劑、安定劑、滲透性增強劑、 懸浮液或乳膏形式。 溶液、軟膏、乳膏或； 液。此種配方視情況含有增溶劑 緩衝劑及防腐劑。 149359-1 -155 - 201105669
標櫚酸異丙醋、礦油及其組合 在某些具體實施例中 ，此種局部配方包含穿透增強劑，
或式(VI)化合物至組織。此種穿透增強劑包括但不限於丙 酮；各種醇類，譬如乙醇、 、油基及四氫呋喃基；烷基亞颯
等級（波威酮（Povidone)、聚乙烯酮（Polyvid〇ne));尿素；及各 種水溶性或不溶性糖酯類，譬如Tween 8〇 (聚花楸酸酯8〇)與 Span 60 (單硬脂酸花楸聚糖醋）。
在某些具體實施例中，含有至少一種式⑴、式（π)、式 (ΙΠ)、式（IV)、式（V)或式（VI)化合物之醫藥組合物係藉吸入 投樂。供吸入投藥用之劑型係被調配成氣溶膠或乾粉。供 吸入投藥用之氣溶膠配方係包含至少一種式⑺、式（H)、式 (ΙΠ)、式（IV)、式（V)或式（VI)化合物之溶液或微細懸浮液， 在藥學上可接受之水性或非水性溶劑中。此外，此種醫藥 組合物視情況包含粉末基料，譬如乳糖、葡萄糖、海蕩糖、 甘露醇或澱粉’及視情況選用之一種性能改質劑，譬如L 白胺酸或另一種胺基酸，及/或硬脂酸之金屬鹽，譬如硬脂 酸鎮或4弓。 在某些具體實施例中，式（I)、式（II)、式（III)、式（IV)、式 149359-1 -156- 201105669 (V)或式（VI)化合物係藉吸入直接投予至肺臟，使用經計量 之劑量吸入器（"MDr)，其係利用濾毒罐’其含有適當低彿 點推進劑，例如二氣二氟甲烧、三氯氣甲烧、二氯四氣乙 烷、二氧化碳或其他適當氣體，或乾粉吸入器裝置， 其係使用氣體之發射，以在容器内部產生乾粉之雲霧，然 後，其係被病患吸入。在某些具體實施例中，供使用於吸 入器或吹入器之明膠之膠囊與藥筒係經調配而含有式（1)、 〇 式(11)、式（111)、式（以）、式（V)或式（VI)化合物與粉末基料譬 如乳糖或澱粉之粉末混合物。在某些具體實施例中，式①、 式（Π)、式（III)、式（IV)、式（v)或式化合物係使用液體噴 霧裝置被傳輸至肺臟，其十此種裝置係利用極端地小喷嘴 孔以使液體藥物配方氣溶膠化，其可接著直接地被吸入 肺臟中。在其他具體實施例中，式①、式⑼、式（111)、式（IV)、 式（V)或式（VI)化合物係使用霧化罐裝置被傳輸至肺臟，其 中務化罐係利用超音波能量產生液體藥物配方之氣溶膠， 〇 以形成可容易地被吸入之微細粒子。在其他具體實施例 中，式（I)、式（II)、式（III)、式(lv)、式⑺或式(VI)化合物係 使用電流體動力學（"EHD”）氣溶膠裝置被傳輸至肺臟，其中 此種EHD氣溶膠裝置係利用電能，以使液體藥物溶液或懸 浮液氣溶膠化。 在某些具體實施例中，含有至少一種本文中所提供之式 (1)、式（II)、式(III)、式（IV)、式⑺或式(VI)化合物或其藥學 上可接文鹽與溶劑合物之醫藥組合物亦含有一或多種吸收 增強劑。在某些具體實施例中，此種吸收增強劑包括但不 149359-1 •157· 201105669 限於甘胺膽酸鈉、癸酸鈉、N-月桂基-yS-D-麥芽哌喃糖苷、 EDTA及混合微胞。 在某些具體實施例中’含有至少一種式（I)、式（11)、式 (III)、式（IV)、式（v)或式（VI)化合物之醫藥組合物係以經鼻 方式投藥。供鼻投藥用之劑型係被調配成氣溶膠、溶液、 液滴、凝膠或乾粉。 在某些具體實施例中，含有至少一種式（I)、式（π)、式 (III)、式（IV)、式（ν)或式（VI)化合物之醫藥組合物係以直腸 方式，以栓劑、灌腸劑、軟膏、乳膏、直腸泡沫物或直腸f》 政膠升> 式投予。在某些具體實施例中，此種栓劑係製自脂 肪乳化液或懸浮液、可可豆脂或其他甘油酯。 在某些具體實施例中’含有至少一種式①、式（11)、式 (III)、式（IV)、式（V)或式（VI)化合物之醫藥組合物係以眼部 方式，以眼藥水投予。此種配方為視情況含有增溶劑'安 定劑、滲透性增強劑、緩衝劑及防腐劑之水溶液。 在某些具體實施例中，含有至少一種式（1)、式（11)、式 (III)、式（IV) '式（V)或式（VI)化合物之醫藥組合物係以經耳ii 方式，以滴耳藥投予。此種配方為視情況含有增溶劑、安 定劑、滲透性增強劑、緩衝劑及防腐劑之水溶液。 在某些具體實施例中，含有至少一種式⑴、式⑼、式 (即、式(!V)、式(V)或式⑽化合物之醫藥組合物係經調:己 成積貯製劑。此種長期作用配方係藉由植入（例如皮下方式 或肌内方式）或藉由肌内注射投藥。在某些具體實施例/， 此種配方包含聚合體或疏水性物質（例如作成在可接受油 149359-1 -158- 201105669 中之乳化液）或離子交換樹脂，或作成節制性地可溶之衍生 物，例如作成節制性地可溶之鹽。 在其他具體實施例中，本文中所提供之式（I)、式（II)、式 (III)、式（IV)、式（V)或式（VI)化合物或其藥學上可接受之鹽、 N-氧化物、異構物或溶劑合物，或含有此種式（I)、式（π)、 式（III)、式（IV)、式（V)或式（VI)化合物之醫藥組合物，係被 投予先前尚未接受或目前並未接受以另一種治療劑治療之 〇 病患。 在某些具體實施例中’含有至少一種式（I)、式（π)、式 (ΙΠ)、式（IV)、式（V)或式（VI)化合物之醫藥組合物係以微脂 粒傳輸系統形式投藥，譬如小單層狀泡囊、大單層狀泡囊 及多層狀泡囊。微脂粒係製自膽固醇、硬脂基胺或多種磷 脂類’譬如磷脂醯膽鹼。 本文中所提供者為式（I)、式（II)、式（III)、式（IV)、式（V) 或式（VI)化合物及其鹽、溶劑合物及醫藥組合物，供使用於 〇 調制syk活性，包括抑制Syk活性。本文中所提供者為式⑴、 式（II)、式（III)、式（1¥)、式（v)或式（VI)化合物及其鹽、溶劑 合物及醫藥組合物，供使用於治療因不適當Syk活性所媒介 之疾病與症狀。僅舉例言之，此不適當Syk活性為偏離特定 哺乳動物病患中所預期正常Syk活性之任何Syk活性。不適 當Syk活性可採取例如活性上之異常增加或在Syk活性之時 機及/或控制上之迷行之形式。此種不適當活性可於是例如 由於會導致不適當或未經控制活化作用之蛋白質激酶之過 度表現或突變所造成。 149359-1 •159- 201105669 於進一步具體實施例中，本發明係針對使用式（i)、式 (II)、式（III)、式（IV)、式（V)或式（VI)化合物或其藥學上可接 又之I或/合劑合物調節、調制或抑制Syk，以預防及/或治 療與未經調節之s yk活性有關聯病症之方法。 於進一步具體實施例中，本發明係提供—種治療患有藉 由_活性所媒介病症之哺乳動物之方法，其包括對該病患 投予有效量之式(I)、式⑼、式⑽、式(IV)、式(V)或式(VI)
化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或生理學上功 能性衍生物。 Λ 於進一步具體實施例中，本發明係提供式（1)、式⑼、式 ㈣、式（IV)、式（V)或式（VI)化合物或其藥學上可接受之鹽 或溶劑合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療藉： syk活性所媒介之疾病或症狀/病症。 3 於進一步具體實施例中，藉由不適tSyk活性所媒介之^ 病或症狀為風濕性關節炎。於進—步具體實施例中，藉$
不適田Syk活性所媒介之疾病或症狀為過敏性鼻炎。於進_ 步具體貫施例中，藉由不適當_活性所媒介之疾病或症肖 為風濕性關節炎。於進—步具體實施例巾，藉由不適當办 活性所媒介之疾病或症狀為氣喘或過敏性鼻炎。於進二 具體實施例中，藉由不適當Syk活性所媒介之或^ 淋巴瘤。 X屁狀2 於進-步具體實施例中’本發明係提供—種醫藥租人 物’其包含適合藉由π腔途徑投藥之至少—種式（ι) 式㈣、式dV)、式（V)或式（VI)化合物，以治療例如風渴性 149359-1 -160 - 201105669 關節炎。於進一步具體實施例中，本發明係提供一種醫藥 組合物，其包含適合藉由鼻途徑投藥之至少一種式（〗）、式 (II)、式⑽、式（IV)、式（V)或式（VI)化合物，以治療例如過 敏性鼻炎。於進一步具體實施例中，本發明係提供—種醫 藥組合物’其包含適合藉由吸入途徑投藥之至少—種式 (I)、式⑻、式㈣、式㈢、式（V)或式⑽化合物，以治^ 例如氣喘或過敏性鼻炎。 〇 組合療法 在某些具體實施例中，式①、式⑻、式⑽、式(IV)、式 ⑺或綱化合物編第二種治療齊卜以改善藉由蛋: 質激酶所媒介之症狀，譬如Syk所媒介之症狀。在某些且體 實施例中’本文中所提供之化合物係併用化學治療劑了以 治療細胞增生病症，包括但不限於淋巴瘤、骨肉瘤、黑色 素瘤，或乳房、腎、前列腺、結腸直腸、甲狀腺、/巢、 騰、神經元、肺臟、子宮之腫瘤，或胃腸腫瘤。在某些呈 體實施例中，本文中所提供之化合物係併用_種藥劑，= 治療呼吸道疾病。 Θ ^在某些具體實施例中，本發明之化合物，以及其鹽及其 洛劑合物’係單獨或併用其他治療劑（醫藥組合）投予，以 治療與不適當Syk活性有關聯之疾病與症狀。在某Μ :::中，本文中所提供之化合物與藥學上可接受之組合物 係共同地與—或多種其他所要之治療劑或醫療程序—起於 :。在其他具體實施例中，本文中所提供之化合物與華學又 可接文之組合物係於—或多種其他所要之治療劑或醫療 149359-1 -161- 201105669 本文中所提供之化 或多種其他所要之治 程序之前投予。在某些具體實施例中 合物與藥學上可#受之組合物係於一 療劑或醫療程序之後投予。
與本文中所提供之化合物合併使用以治療增生疾病 症之化學治療劑或其他抗增生劑，包括但不限於手術:、: ^療法（7_放射、中子束放射療法、電子束放射療法、質子 '、法 ' 近距療法及系統放射性同位素）、内分泌療法、生物 學回應改一變劑(干擾素、間白血球活素及腫瘤壞死因子 (TNF))、南熱與低溫療法、減弱任何不利作用之藥劑如 止吐藥）’及其他被許可之化學治療藥物，包括但不限於烷 基化藥物（氮芥、苯丁酸氮芥（chl〇rambudl)、環磷醯胺苯= =酸氮芬、依發斯醯胺（If〇sfamide))、抗代謝物（胺甲喋呤）、 嘌呤拮抗劑及嘧啶拮抗劑（6_巯基嘌呤、5_氟尿嘧啶、阿糖胞 苷、真西塔賓（Gemcitabine))、紡錘體毒劑（長春花鹼、長春新 鹼、威諾賓（Vin〇relbine)、培克里他索（paclitaxd))、鬼白脂素、 吾樹鹼、喜樹鹼類似物（衣托糖苷（Et〇p〇side)、伊利諾提肯 (Irmotecan)、拓波提肯（Topotecan))、抗生素（多克索紅菌素、 博來莓素、絲裂霉素）' 亞硝基脲類（亞硝基脲氮芥、環己 亞硝脲）、無機離子（順氣胺鉑、碳氯胺鉑）、酵素（天冬醯 胺酶）及激素（他摩西吩(Tamoxifen)、留普内酯（Leupr〇lide)、弗 如醯胺（Flutamide)及甲地孕酮）、GLEEVECTM、亞德里亞霉素 及地塞米松。 使用於本文中所提供之組合物與方法中之其他化學治療 劑，包括但不限於蒽環素、炫基化劑（例如絲裂霉素C) '炫 149359-1 -162- 201105669 基磺酸鹽、氮丙啶類、伸乙亞胺類、曱基三聚氰胺類、氮 芥類、亞硝基脲類、抗生素、抗代謝物、葉酸類似物（例如 二氫葉酸鹽還原酶抑制劑，譬如胺甲喋呤）、嗓吟類似物、 嘧啶類似物、酵素、鬼臼脂素、含鉑劑、干擾素及間白血 球活素。可使用於本文令所提供之組合物與方法中之已知 化學治療劑之特疋貫例，包括但不限於白血福恩（busuifan)、 因普洛硫烷（improsulfan)、哌醯硫烷、苯并地巴（benz〇depa)、 0 卡巴醌（carboquone)、雙二曱磷醯胺乙酯、尿烷亞胺、阿催塔 胺（altretamine)、三乙烯三聚氰胺、三乙烯磷醯胺、三乙烯硫 基構醯胺、二輕曱基二聚亂胺、苯丁酸氮芥（chl〇rambUcil)、 奈氮务、環構醯胺、雌It芬（estramustine)、依發斯醯胺 (ifosfamide)、氮芥、氮芥氧化物鹽酸鹽、苯丙胺酸氮芥、諾 維必清（novembichin)、膽甾醇苯乙酸氮芬、潑尼氮齐 (prednimustine)、氯乙環磷醯胺、尿嘧啶芥、亞硝基脲氮芬、 吡葡亞硝脲、弗提氮芥（fotemustine)、環己亞硝脲、尼氮齐 〇 (nimustine)、蘭尼氮芥（ranimustine)、氮烯咪胺、甘露醇氮芥、 米托布朗妥（mitobronitol)、絲裂乳酸莕酚（mitolactol)、雙溴丙 基喊p井、阿拉辛霉素（aclacinomycin)、放線菌素F(l)、安刷霉 素（anthramycin)、氮絲胺酸、博來霉素、卡提諾霉素 (cactinomycin)、卡紅菌素（cambicin)、嗜癌素、色霉素、達克 汀霉素、道諾紅菌素、道諾霉素、6-重氮基-5-酮基-1-正亮胺 酸、多克索紅菌素、表紅菌素、絲裂霉素C、黴菌酚酸、 諾加拉霉素、橄禮霉素、佩普羅霉素(peplomycin)、普利卡霉 素、甲基絲裂霉素、嘌呤霉素、鏈黑菌素、鏈霉亞硝基素、 149359-1 -163- 201105669 殺結核菌素、由节尼梅斯（ubenimex)、吉諾制菌素、。坐紅菌 素（zorubicin)、丹語嗓呤（denopterin)、胺曱嗓吟、蝶醯嗓呤、 胺三甲嗓吟(trimetrexate)、弗達拉賓（fludarabine)、6-魏基0票呤、 嘧米普林(thiamiprine)、硫基鳥嘌呤、安西塔賓（ancitabine)、氮 西替定（azacitidine)、6-氮脲嘧啶核：y：、卡莫呋(carmofiir)、阿糖 胞苷、二去氧脲嘧啶核苷、多西弗利叮（doxifluridine)、恩諾 西塔賓（enocitabine)、5-氟脫氧尿：y：、氟尿嘧啶、提佳弗 (tegaiUr)、L-天冬醯胺酶、普莫吉美（pulmozyme)、醋葡内酉旨 (aceglatone)、醛磷醯胺糖甞、胺基乙醯丙酸、阿姆薩素 (amsacrine)、貝斯他布西（bestrabucil)、雙安催（bisantrene)、碳氣 胺銘、順氣胺翻、迪發酿胺（defofamide)、秋水仙胺、迪阿濟 酉昆（diaziquone)、也佛尼辛（elfomithine)、耶律普寧（elliptinium)醋 酸鹽、乙環氧。定、衣托糖嘗（etoposide)、弗如醯胺（flutamide)、 石肖酸鎵、經基脲、干擾素-α、干擾素-/3、干擾素-7"、間白血 球活素-2、香兹糖、洛尼達胺（lonidamine)、絲裂脈月宗 (mitoguazone)、絲裂黃綱（mitoxantrone)、莫皮達莫（mopidamol)、 奈多可林（nitracrine)、戊托制菌素（pentostatin)、S分那美特 (phenamet)、皮拉紅菌素（pirarubicin)、鬼臼素酸、2-乙基酸肼、 曱基节肼、丙亞胺（razoxane)、西坐非蘭（sizofiran)、螺鍺、培 克里他索（paclitaxel)、他摩西吩（tamoxifen)、天尼甞（tenipo side)、 細交鍵孢菌g同酸、三環偶氮g昆（triaziquone)、2,2',2”-三氣三乙 胺、胺基曱酸醋、長春花驗、長春新驗及長春花素。 與本文中所提供之化合物合併使用之其他藥劑，包括但 不限於：關於阿耳滋海默氏病之治療藥品，譬如ARRICEPTtm 149359-1 -164- 201105669 與EXCELONTM ;關於巴金生氏病之治療藥品，譬如L-DOPA/ 卡比多巴、恩塔卡朋（entacapone)、洛賓若（ropinrole)、普拉米 佩索（pramipexole)、溴麥角環肽、伯郭内酯（pergolide)、三己吩 弟（trihexephendyl)及金剛胺；關於治療多發性硬化(MS)之藥劑 ，譬如 /3 干擾素（例如 AVONEXtm 與 REBIFtm)、COPAXONEtm 及絲裂黃酮（mitoxantrone);關於氣喘之治療藥品，譬如舒喘 寧（albuterol)與SINGULAIRTM ;關於治療精神分裂症之藥劑， q 譬如吉普瑞克沙（zyprexa)、利司伯達（risperdal)、色奎爾 (seroquel)及鹵喊啶酮；消炎劑，譬如皮質類固醇、TNF阻斷 劑、IL-1 RA、硝基脒唑硫嘌呤、環填醯胺及硫酸沙畊 (sulfasalazine);免疫調制與免疫壓抑劑，譬如環孢素、塔可 利馬斯(tacrolimus)、雷帕霉素、分枝酌·酸莫非替（myCOphenolate mofetil)、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硝基脒唑硫嗓 呤及硫酸沙畊（sulfasalazine);神經營養因子，譬如乙醯膽鹼 酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗搐搦劑、離子通道 〇 阻斷劑、利魯唑(riluzole)及抗巴金生氏病劑；關於治療心血 管疾病之藥劑，譬如/5-阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝 酸鹽、弼通道阻斷劑及制菌素；關於治療肝病之藥劑，譬 如皮質類固醇、消膽胺（cholestyramine)、干擾素及抗病毒劑； 關於治療血液病症之藥劑，譬如皮質類固醇、抗白血病劑 及生長因子；及關於治療免疫不全病症之藥劑，譬如γ球 蛋白。 當與該化合物合併使用時具有增效作用之其他藥劑，包 括但不限於免疫調制或消炎物質，例如環孢素、雷帕霉素 149359-1 -165- 201105669 或阿斯可霉素（ascomycin)，或其免疫壓抑類似物，例如環抱 素A(CsA)、環孢素G、FK-506、雷帕霉素或相當化合物、皮 質類固醇、環磷醯胺、硝基脒唑硫嘌呤、胺曱喋呤、布瑞 奎那（brequinar)、列弗諾醯胺（leflunomide)、米左利賓（mizoribine)、 黴菌盼酸、分枝盼酸莫非替（mycophenolate mofetil)、15-去氧史 伯加林（deoxyspergualin) ’免疫壓抑抗體，尤其是關於白血球 受體之單株抗體，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、 CD28、B7、CD45、CD58或其配位體，或其他免疫調制化合 物，譬如CTLA41g。在本文中所提供之化合物係搭配其他治 療劑投予之情況下’共同投予化合物之劑量係當然依所採 用共藥物之類型、依所採用之特定藥物、依被治療之症狀 等等而改變。 亦於本文中板供者為醫樂組合，例如一種套件，其包含 a)第一種藥劑，其係為如本文中所揭示之本文中所提供化 合物，呈自由態形式或呈藥學上可接受之鹽形式，與b)至 少一種兴藥劑。此套件可包含關於其投藥之說明書。 關於製造本發明化合物之方法 關於製備本文中所提供化合物之一般程序係提供於下文 實例中。在所提供之反應中，反應性官能基，例如羥基、 胺基、变胺基、硫基或緩基，在此等係為最後產物中所需 要之情況下，可被保護以避免其在反應中之不期望參與。 習用保護基可根據標準實務使用（參閱’例如T.W. Greene與R G. M. Wuts在π有機化學上之保護基"，John Wiley & Sons，1991 中）。 149359-1 •166- 201105669 在某些具體實施例中，本文中所提供之化合物係被製成 藥學上可接受之酸加成鹽，其方式是使化合物之自由態鹼 形式與藥學上可接受之無機或有機酸反應。在其他具體實 施例中’本文中所提供化合物之藥學上可接受之鹼加成鹽 係經由使化合物之自由態酸形式與藥學上可接受之無機或 有機驗反應而製成。或者，本文中所提供化合物之鹽形式 係使用起始物質或中間物之鹽製成。在某些具體實施例中， 〇 本文中所提供之化合物係呈其他鹽形式，包括但不限於草 酸鹽或三氟醋酸鹽。 藥學上可接受之酸加成鹽係藉由式①、式（II)、式（IH)、 式（IV)、式（V)或式（VI)化合物之自由態鹼形式與適當無機或 有機1之反應而形成，該無機或有機酸包括但不限於氫溴 酸、鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、順丁烯二酸、甲 酸、醋酸、丙酸、反丁烯二酸、擰檬酸、酒石酸、乳酸、 苯甲酸、柳酸、麵胺酸、天門冬胺酸、對_曱苯磺酸、苯磺 ◎ 酸、曱烷磺酸、乙烷磺酸’莕磺酸，譬如2-莕磺酸，或己 酸。式（I)化合物之藥學上可接受酸加成鹽可包括或係為例 如氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸 鹽、順丁稀一酸鹽、甲酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、反丁婦二 酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、苯曱酸鹽、柳酸鹽、 麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽、對-曱苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲烧 磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、莕磺酸鹽（例如2-莕磺酸鹽）或己酸鹽。 本文中所提供化合物之自由態酸或自由態驗形式可個別 製自其相應之鹼加成鹽或酸加成鹽形式。例如，呈酸加成 149359-1 -167- 201105669 鹽形式之本文令所提供化 化銨、、容诔、_ s π 初了 ι由以適當鹼（例如氫氧 化…夜風氧化鈉等）處理，而被韓彳卜+甘4 @ ώ丄 驗。呈驗加成鹽形式之本 心 . 斤棱供化合物可經由以適當 酸（例如鹽酸等）處理，而 、田 呈未氧化形式之本文中所=之自由態酸。 卜 斤美众化合物可經由以還原劑 (例如硫、二氧化硫、三苯 化磷、三溴化物或並類 乳 _八、），在適當惰性有機溶劑（例如 厂知、二氧陸圜水溶液或其類似物)中，於。至啊 下處理’製自本文中所提供化合物之N_氧化物。 二Γ斤提供化合物之前體藥物衍生物可藉-般熟諳此 勢者已知之方法製成（例如 迫步細即’可參閱
Saulmer 寺人，（1994)，Bi00rganic 耐
ChemiStry Letters，第 4 =夫t頁卜例如，適當前體藥物可經由使本文中所提 化之化合物與適當胺甲酿基化劑(例如碳氯叫 遊以旨、碳酸對·«苯醋或其類似物）反應而製成。
L 本文中所提供化合物之經保護衍生物可藉一般熟諸此藝 者所已知之方式製成 ..... 攻可應用於保護基之產生及其移除之 技術之祥細說明，可失明丁 ’ 了參閱T. W.Greene，"有機化學之保護基” 第 3 版，JohnWiiey&s〇ns 公司，1999。 ， 本發明化合物可合宜地在本文中所提供之方法期間被製 成或形成溶劑合物(例如水合物）。本發明化合物之水合物 可合宜地藉由自含水/有機溶劑混合物之再結晶作用，使用 有機冷劑譬如二氧陸圜、四氫呋喃或曱醇製成。 本文中所提供之化合物可被製成其個別立體異構物，其 149359-1 -168- 201105669 使之外消旋混合物與光學活性解析劑反應， 峨-對非對映異構物化合物，分離非對映異構物，及 :收：學上純對掌異構物。對掌異構物之解析可使用本文 所提供化合物之共價非對映異構衍生物，或利用可解離 =(:如結晶性非對映異構鹽)進行。非對映異構物具 有不《㈣⑽如㈣、_、溶解度、反應性等）， 且可谷易地經由利用此等相異 Ο Ο 可萨声析，m、 、’而破刀離。非對映異構物 了错層析4措由分離/解析技術，以溶解度 礎而被分離。然後，回收光學上純對掌異構物，伴隨 藉任何不會造成消旋作用之實用方式。可應用於化 :物之立體異構物自其外消旋混合物解析之技術之更詳細 述可參閱 Jean Jacques，Andre Collet, Samuel H. Wilen，” 對掌異構 物外4方疋物及解析”，J〇hn觀ey & s_公司，侧。 式(I)化合物係藉由本文中及實财所提供之方法製成。 在某些具體實施例中’式(1)化合物係以下述方式製成： ⑷視情況使本文中所提供之化合物轉化成藥學上可接 受之鹽； ⑹視情況使本文中所提供化合物之鹽形式轉化成非鹽 形式； ⑼視情況使本文中所提供化合物之未氧化形式轉化成 藥學上可接受之N-氧化物； (e)視情況使本文中所提供化合物之队氧化物形式轉化 成其未氧化形式； ⑺視情況使本文中所提供化合物之個別異構物自異構 149359-1 -169- 201105669 物之混合物解析； (g)視情況使本文中所提供未經衍化之化合物轉化成藥 學上可接受之前體藥物衍生物；及 ⑻視情況使本文中所提供化合物之前體藥物衍生物轉 化成其未經衍化形式。 熟諳此藝者將明瞭的是，上述轉變僅為關於製備本發明 化合物方法之代表例，而可同樣地使用其他習知方法。 關於合成式（I)化合物之某些方法係被提供於反應圖式 (I)-(XII)中，其中圖式（I)-(VI)係說明用以製造式（I)化合物之中 間物之合成，且圖式（νπ)-(χπ)係說明使用此等中間物以製 造某些式（I)化合物。 某些式（I)化合物之合成係示於圖式（I)、圖式（II)、圖式（III) 及圖式（IV)中。 圖式(I)
co2h tmsdm· OMe
-Ό〇2Μθ 、f\T'〇Me 4
149359-1 -170 - 201105669 Μ 4' (II)
(R 17)0-3 圖式m
(R 17)0-3 15B 12 13 NH2NH2 NH〇
149359-1 -171 - 201105669 囷式m
用於合成式（I)化合物之某些中間物之合成係示於圖式 (V)與圖式（VI)中。 + hnQ 95 〇C,
\ OMe /N气 7 OMe 19 20
某些式（I)化合物使用6,8-二氯-2,7-嗉啶-1(2H)-酮（24)中間化 合物之合成係示於圖式（VII)與圖式（VIII)中。 149359-1 -172 - X201105669 圖式（VII)
26 DIEA 加熱
26
26 .R6
26
Cl hnr8r10 加熱 h2nr10 黃磷（xantphos) Pd(0Ac)2 Cs2C0^ χ 90 °C, 14 h
(HO)2BR2 Pd(PhP3)4 90 °C, 14 h
蹰式（VIII)
28 hnr8r10 加熱
28 h2nr10 黃磷(xantphos) Pd(OAc)2 Cs2C0^ ^ 90°C, 14h
OHN^6
28
/R6 Ο HN
(HO)2BR2
Pd(PhP3)4
Na?CO^ 90 °C, 14 h 7及 R196
圖式⑴至（IV)及（VII)至（VIII)之 R2, R4, R6，R8，R10，R -173- 149359-1 201105669 均如本文定義。 【實施方式】 實例 步但並不限於藉由 本發明係進一 合物之製備之下述實 說明根據本發明式（I)化 例作為舉例。 實例1 (((甲氧基2,2-一甲基丙酿基)六氫峨咬-4-基)-3-f基苯 基胺基）6 (6-甲氧基吨啡_2_基)_2,7哈咬叫办網之製備
、。义
NH
實例la : 4-(4-(3-氯基-8-酮基_?，8_二氫_2,7_喑啶小基胺基）_2_ 甲基苯基）六氫吡啶小羧酸第三-丁酿
將6,8-一氯_2,7-鳴啶-l(2H)-酮（150毫克，〇·7〇毫莫耳）與4-(4- 胺基甲基苯基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（203毫克，0.70 耄莫耳）在1毫升2-丙醇中之懸浮液於17(rc下藉由微波照射 45么知。lc/MS顯示定量轉化，並過濾粗產物，及以1〇%醋 酸乙酯/己烷洗滌。將粗製褐色固體使用於下一反應步驟， 未進行任何進一步純化。]\4S m/z 469.19 (M+1)。 實侈"b : 4-(4-(3♦甲氧基吡畊-2-基)-8-酮基-7,8-二氫-2,7-峰唆 -1-基胺基)-2-甲基苯基）六氫p比咬_ι_幾酸第三_丁醋 ^49359-1 -174- 201105669
MeO.
將4-(4-(3-氯基-8-酮基-7,8-二氫-2,7-4啶-1-基胺基）-2-甲基苯 基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（1〇〇毫克，0.21毫莫耳）、2·甲 氧基-6-(三丁基錫烷基）吡畊（92.3毫克，0.23毫莫耳）、PdCl2 dppf (19毫克，0.021毫莫耳）在二甲基甲醯胺(DMF) (15毫升）中之 Ο 混合物以N2滌氣，並於135°C下藉由微波照射1小時。移除 DMF ’並將化合物藉矽膠管柱層析純化，使用15%醋酸乙酯 /己烷作為溶離劑。MS m/z 543.19 (M+1)。
Boc基團之去除保護係藉由將上述化合物以6N HC1⑴2毫 升）在1毫升二氯甲烷（DCM)中處理而進行。將混合物於60 C下再攪拌14小時。沉澱析出所要之化合物，過濾，及以 20% 醋酸乙酯 / 己烷洗滌。1 η nmr (4〇〇 MHz, DMSO-d6) 5 11.90 (s, 1H), 11.89 (brs, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), o 7.62 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.59-3.58 (m, 2H), 3.30-3.27 (m, 2H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.80 (brm, 4H) ; MS m/z 443.14 (M+l)。 實例lc : 8-(4-(1-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙醢基）六氫吡啶-4- 基)-3-甲基苯基胺基)冬(6-甲氧基吡畊-2-基)-2,7-4 咬-1(2H)-酮
149359-1 •175· 201105669 將DIEA (10微升）添加至3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸（6.5毫 克，0.048 mM)與 HATU (18 毫克，0.048 mM)在 DMF (0.5 毫升）中 之懸浮液内。將6-(6-甲氧基吡畊-2-基）-8-(3-甲基-4-(六氫吡啶 -4-基）苯基胺基）-2,7-嗉啶-1(2H)-酮（18毫克，0.04 mM)添加至上 述溶液中，並將反應混合物授拌4小時。移除DMF，且使殘 留物溶於DMSO中。使化合物藉製備型HPLC純化，而得標 題化合物’為 TFA 鹽。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 11.94 (s，1H), 11.88 (brs, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.59-3.58 (m, 2H), 3.30-3.27 (m, 2H), 3.14-3.06 (m, 2H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.39 (s，3H)，2.14 (m, 2H)，1.22 (s, 6H) ; MS m/z 557.1 (M+l)。 實例2 8-(4_((lr，4r)-4-嗎福啉基環己基）苯基胺基)_6_(嘧啶_5_基)_2,7_哈 啶-1(2H)-酮之製備 UOL 〇 實例2α : 6-氯基-8-(4-((lr，4r)-4-嗎福啉基環己基）苯基胺基）_ 2,7-喑啶-1(2H)-酮
〇° 將6,8-二氣-2,7-喑啶-1(2H)-酮（150毫克，0.70毫莫耳）與 149359-1 -176- 201105669 4_((lr，4r)斗嗎福啉基環己基）苯胺（1δ2毫克，毫莫耳）在1 毫升2丙％中之懸浮液於17(rc下藉由微波照射必分鐘。 LC/MS顯示定量轉化，並過濾粗產物，及以ι〇%醋酸乙酯/ 己烧絲。將粗製黃色固體使用於下—反應步驟，未進行 任何進一步純化。MS m/z 439.20 (M+1)。 實例2b ·· 8-(4-((1_4·嗎福淋基環&基）苯基胺基)冬(嘧咬 Ο 基)-2,7-峰口定-1(2H)-酮
Pd(PPh山 ---
將6-氯基-8-(4-((lr，4r)-4-嗎福淋基環己基）苯基胺基)_2,7^奈啶 -1(2Η)-_ (20毫克’ 0.045毫莫耳）、嘧啶_5_基二羥基硼烷（5 6 毫克，0.0.045毫莫耳）、Pd(PPh3)4 (4.6毫克，〇 〇〇4毫莫耳）及 Ο
Na2C〇3(24毫克’ 0.23莫耳）在二氧陸園（1_5毫升）與η2〇 (〇·5 毫升）之混合溶劑中之混合物以ν2滌氣，於9(rc下加熱16小 時，蒸發’以造成殘留物’將其以DMSO稀釋，以TFA酸化， 並接受HPLC純化’而得標題化合物之TFA鹽，1 η NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 11.97 (s, 1Η), 11.94 (brs, 1H), 9.45 (s, 2H), 9.28 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.27 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 3.96-3.95 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.21-3.10 (m, 2H), 2.27 (d, 2H), 1.98 (d, 2H), 1.98 (d, 2H), 1.71-1.63 (m,2H)，1.57-1,51 (m，2H); MS m/z 483.3 (M+l)。 實例3 3-(4-(4-(3-(6-甲氧基吡畊-2-基)-8-酮基-7,8-二氫-2,7-嗜啶-1-基胺 基)-2-甲基苯基)六氫！》比咬小基）丙腈之製備 149359-1 -177- 201105669 r nh
實例3a: 4-(4-(3-氯基-8-酮基-7-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲 基）-7,8-二氫-2,7-嗉啶-1-基胺基）-2-甲基苯基）六氣 峨啶-1-羧酸第三·丁醋
於 6,8-二氣-2,7-喑啶-1(2H)-酮（0.67 克，3.13 毫莫耳）與 DffiA
(817微升，4.69毫莫耳）在1〇毫升異丙醇中之溶液内，添加 4-(4-胺基-2-甲基苯基）六氫吡啶小羧酸第三_丁酯（1〇〇克，3衫 毫莫耳）。將混合物在150°C下照射1小時，接著添加2毫升 水。然後，將混合物於環境溫度下攪拌過夜。藉過濾收集 沉澱物，以提供4-(4-(3-氣基冬酮基_7,8_二氫_2,7_喑啶小基I
基）-2-甲基苯基）六氫吡啶小羧酸第三_丁酯。 於4-(4-(3-氯基各嗣基-7,8·二氫·2,7+定+基胺基沒甲基 基）六氫吡啶-1-羧酸第三·丁酯（100克，212毫莫耳）在汾毫 無水THF中之溶液内，添加励（637微升，426毫莫耳）與 甲基矽烷基乙氧基氯化甲烷(564微升，3·2〇毫莫耳卜將 合物於環境溫度下攪拌過夜’然後添加綱毫升醋酸乙 149359-1 * 178- 201105669 (EtOAc)。將有機層以水與鹽水溶液洗滌，以MgS〇4脫水乾 » 燥’過濾’及濃縮。使殘留物在矽膠上藉管柱層析純化 (EtOAc:己烷=6:1)，以提供4-(4-(3-氣基-8-酮基-7-((2-(三曱基矽 烷基）乙氧基）曱基）-7,8-二氫-2,7-嗉啶-1-基胺基）-2-甲基苯基） 六氳吡啶-1-羧酸第三-丁 酯。1H NMR (DMSO-d6) 6 1.50 (s，9H)， 1.60 (m, 2H), 1.76 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.93 (m, 3H), 4.23 (d, J =13.2 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, Q 1H)，7.29 (d，J = 7.2 Hz，1H)，7.49 (d, J = 2.0 Hz，1H)，7.65 (dd，J = 8.4 與 2.0 Hz, 1H)，11.77 (s，1H) ; ESI-MS m/z 600.2 (MH+)。 實例汕：4-(4-(3-(6-甲氧基吡畊-2-基)-8-酮基-7-((2-(三甲基石夕 烧基）乙氧基）甲基)-7,8-二氫-2,7-喑啶-1-基胺基)-2-甲基苯基）六氫p比咬-1-羧酸第三-丁醋
於4-(4-(3-氯基-8-酮基-7-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）甲 基）-7,8-二氫-2,7-哈。定-1-基胺基)-2-甲基苯基）六氫峨咬小叛酸 第三-丁酯（1.00克’ 1.67毫莫耳）在20毫升無水DMF中之溶液 内，添加2-甲氧基-6-(三丁基錫烷基）峨畊（799毫克，2.00毫莫 耳）與 PdCl2(dppf)2CH2Cl2(136 毫克，0.16 毫莫耳）。在 135t 下照 射1小時後，將反應混合物添加至1〇〇毫升EtOAc與100毫升 乙醚中’然後以100毫升鹽水溶液洗滌三次。使有機層以 149359-1 •179· 201105669
MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上藉管柱 層析純化（EtOAc :己烷=1:3)，以提供4-(4-(3-(6-甲氧基吡吨-2- 基）-8-酮基-7-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）甲基）_7,8_二氫奈 啶-1-基胺基）-2-甲基苯基）六氫吡啶_1_羧酸第三_丁酯^ ESI-MS m/z 673.2 (MH+) 〇 實例3c : 3-(4-(4-(3-(6-甲氧基吡哺-2-基)各酮基-7,8-二氫-2J-峰
咬-1-基胺基)-2-甲基苯基）六氫p比咬小基）丙腈 於4-(4-(3-(6-甲氧基吡畊-2-基）-8-酮基-7-((2-(三曱基矽烷基） 乙氧基）曱基）-7,8-二氫-2,7-喑啶-1-基胺基）_2_甲基苯基）六氫吡 咬-1-羧酸第三-丁酯（640毫克，〇_91毫莫耳）在10毫升曱醇 (MeOH)中之溶液内，添加1〇毫升6ΝΗα。將混合物在6〇β(：下 攪拌過夜’並藉迴轉式蒸發濃縮。將2〇毫升Me〇H添加至殘 留物中’及藉過遽、收集沉澱物，以提供6_(6_甲氧基p比畊_2_ 基）-8-(3-甲基-4-(六氫吡啶-4-基）苯基胺基）·2,7_喑啶_1(2H)_酮。 於6-(6-曱氧基p比呼-2-基）-8-(3-甲基-4-(六氫吨咬-4-基）苯基胺 基）-2,7-嗉啶-1(2H)-酮（20毫克，0.045毫莫耳）在2毫升EtOH中 之溶液内，添加DIEA (19.6微升，0.113毫莫耳）與丙稀腈（6.〇 微升，0.09毫莫耳）。在4CTC下攪拌過夜後’藉過濾收集沉 潘又物’以提供3-(4-(4-(3-(6-甲氧基口比_ _2_基）_8_酿]基-7,8-二氫-2,7- 149359-1 -180- 201105669 喑啶-1-基胺基）-2-曱基苯基）六氫吡啶小基）丙腈（21毫克， 93.9%產率），為帶黃色粉末。iHNMR(DMSO-d6) <5 1.98(s，3H)， 2.40 (s, 3H), 3.03 (bs, 1H), 3.17 (m, 4H), 3.48 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 10-8 Hz，2H)，4.09 (s, 3H), 6.68 (dd, J = 7.2 與 1.2 Hz, 1H)，7.20 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.48 (t，J = 6.4ΉΖ，1H)，7.70 (s，1H)，7.78 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.83 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 10.42 (bs, 1H), 11.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 11.98 (s, 1H) ; ESI-MSm/z496.2 (MH+)。 G 實例4 6-(2_胺基嘧啶_5_基)各(1_羥丙_2_基胺基)_2,7_哈啶_1(2H)酮 之製備
於6,8-二氯-2,7-喑啶-1(2H)-酮（400毫克，1.87毫莫耳）在20毫 升異丙醇中之溶液内，添加D正A (488微升，2.80毫莫耳）與 Q 2_胺丙醇（223微升，2.80毫莫耳）。將混合物在15〇。(：下照射1 小時，並以10毫升H2o處理。藉過濾收集沉澱物，以提供 6-乳基-8-(1-¾丙-2-基胺基）_2,7-p奈咬-1(2H)-酮。於6-氣基-8-(1- 經丙-2-基胺基）_2,7-喑啶-l(2H)-酮（20毫克，0.080毫莫耳）在2 毫升CHsCN中之溶液内，添加pd(pph3)4 (7 〇毫克，1〇0/〇莫 耳）、Na2C03(16毫克，0,199毫莫耳）及〇.7毫升H20。將混合 物在120°C下照射0.5小時，並於逆相c-18製備型HPLC上純 化’以乙腈（0,05% TFA)/水（0.0375% TFA)溶離。在凍乾後，獲 得6-(2-胺基嘧啶_5·基-羥丙_2_基胺基）_2,7_嗉啶·1(2H)_g同。 149359-1 •181- 201105669 ΧΗ NMR (DMSO-d6) <5 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.97 (m, 1H), 3.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.35 (d5 J = 6.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.17 (bs, 1H), 7.30 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.95 (s,2H)，9.55 (bs,lH)，11.41 (bs,lH); ESI-MSm/z 311。 實例5 8-(異丙基胺基)-6-(4-甲基p比咬-2-基胺基)-2,7-崎咬-1(2H)-酮 之製備
實例5a : 6-氯基-8-(異丙基胺基)-2,7-喑啶-1(2H)-酮
使6,8-二氣-2,7-喑啶-1(2H)-酮（1.0752克，5毫莫耳）、2-丙胺 (426微升’ 1.15當量）及DIEA (875微升，1.0當量）溶於2-丙醇 (3.0毫升）中。將混合物在150°C下以微波加熱30分鐘。在冷 卻下來後’過濾混合物。收集固體，以2-丙醇洗務數次， 及乾燥’而得6-氯基-8-(異丙基胺基）-2,7-嗜。定-1(2H)-酮。1Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 11.58 (s, 1Η), 9.48 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.2
Hz，1H)，6.63 (s，1H)，6·34 (d, J = 7.2 Hz，1H), 4.17 (七重峰，j = 6.4 Hz, 1H), 1.21(d,J = 6.4Hz,6H)； 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6) ： 5 163.05, 157.80, 151.53, 148.47, 134.28, 104.62, 103.51, 103.42, 41.64, 22.29 ； ESI-MS (m/z) 238.07 (MH+)。 貫例5b . 8-(異丙基胺基）-6-(4-甲基峨°定-2-基胺基）-2,7-峰。定 149359-1 -182- 201105669
將1.0毫升第三-丁醇添加至6-氣基-8-(異丙基胺基）_2,7-峰 啶-1(2H)-酮（19.0毫克，0.08毫莫耳）、4-甲基吡啶-2-胺（17.3毫 克，0.16 毫莫耳）、Pd2(DBA)3(3.6 毫克，5%)、黃磷(Xantph〇s) (6.8 〇 毫克，20%)、Cs2C03 (78.2毫克，300%)之混合物中。將混合 物在150°C下使用油浴加熱3小時。過滤混合物，並藉HPLC 純化，以獲得8-(異丙基胺基）-6-(4-曱基吡啶-2-基胺基）-2,7-喑 啶-1(2H)-酮。1H NMR (400 MHz，MeOD) : 5 8.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.39 (d, J = 6.8 Hz，1H)，6.18 (s，1H)，4.16 (七重峰，J = 6·4 Hz，1H)，2.50 (s，3H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 6H) ; ESI-MS (m/z) 310.16 (MH+)。
實例6 8-(異丙基胺基)-2-甲基-6-(4-甲基吡啶-2-基胺基)-2,7-哈啶-1(2H)- 酮之製備
實例6a : 6-氣基-8-(異丙基胺基)-2-甲基-2,7-嗉啶-1(2H)-酮
149359-1 -183- 201105669 使6,8-二氯-2-甲基-2,7-喑啶-1(2H)-明（183.3毫克，0.8毫莫 耳）、2-丙胺（78.4微升’ 1.15當量）及DIEA(138.7微升，1.0當量） 溶於2-丙醇（1.5毫升）中。將混合物在150。〇下以微波加熱3〇 分鐘，並於冷卻至室溫後過濾。收集固體，以2-丙醇洗滌 數次，及乾燥’而得6-氣基-8-(異丙基胺基）-2-曱基-2,7-嗉啶 -1(2H)-酮。1 HNMR (400 MHz, MeOD): <5 10.38 (s，lH)，8.47 (d，J = 7.2 Hz，1H)，7.43 (s，1H), 7.21 (d，J = 7.2 Hz, 1H)，4.25 (s, 3H)，3.91 (七重峰, J = 6.4 Hz, 1H)，2.01 (d，J = 6.4 Hz，6H) ; ESI-MS (m/z) 252.71 (MH+)。 實例6b : 8-(異丙基胺基）-2-甲基-6-(4-甲基吡啶-2-基胺基）— 2,7-嗉啶-1(2H)-酮
將1.0毫升第三-丁醇添加至6-氣基-8-(異丙基胺基）-2-曱基 -2,7-哈咬酮（20.1毫克’ 〇.〇8毫莫耳）、4-曱基ρ比咬-2-胺 (17.3 毫克，0.16 毫莫耳）、Pd2(DBA)3(3.6 毫克，5%)、黃鱗 υ (Xantphos) (6.8 毫克，20%)及 Cs2C03 (78.2 毫克，300%)之混合物 中。將混合物在150°C下使用油浴加熱3小時。過濾混合物， 並藉HPLC純化，以獲得8-(異丙基胺基）-2-曱基-6-(4-曱基吡啶 -2-基胺基）-2,7-喑啶-1(2H)-酮。1 H NMR (400 MHz，MeOD): 5 8.17 (d， J = 6.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H)，6.36 (d，J = 7.2 Hz，1H)，6.13 (s, 1H)，4.09 (七重峰，卜 6.4 Hz，1H), 3.48 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 6H) ； 13 C NMR (100 MHz, MeOD) ： (5 164.34,157.57, 154.40, 153.25,149.41,144.37, 138.80,119.48, 149359-1 -184· 201105669 114.56, 106.18, 100.82, 92.32, 44.29, 36.98, 22.85, 21.64 ; ESI-MS (m/z) 324.39 (MH+)。 實例7 8-(第三-丁基胺基)-2-(2-羥乙基)-6-㈣;畊-2-基胺基)-2,7_哈啶 1(2H)_酮之製備
將1.0毫升第三-丁醇添加至8-(第三-丁基胺基）-6-氯基-2-(2-羥乙基）-2,7-嗉啶-1(2H)-酮（23.7毫克，0.08毫莫耳）、2-胺基吡 11 井（15.2 毫克，0.16 毫莫耳）、Pd2(DBA)3(3.6 毫克，5%)、黃磷 (Xantphos) (6.8 毫克，20%)及 Cs2 C03 (78.2 毫克，300%)之混合物 中。將混合物在150°C下使用油浴加熱3小時。然後過濾混 合物，並藉HPLC純化，而得8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙 Ο 基）-6-(吡畊-2-基胺基）-2,7-喑啶-1(2H)-酮。1H NMR (400 MHz， MeOD) ： ά 8.51 (s, 1Η), 8.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.11 (t, J = 5.2 Hz，2H), 3.84 (t, J = 5.2 Hz，2H), 1.71 (s，9H); ESI-MS m/z 355.18 (MH+)。 實例8 (化合物編號600) 8·(第三-丁基胺基)-6-(4-((3_經基一氮四圜_l_基）甲基>»比啶-2-基 胺基)_2_(2_經乙基)-2,7-峰啶_1(2H)_酮之製備 149359-1 -185- 201105669
Pd2(dba)3, BINAP NaO'Bu, THF
NH2 80°C 步驟B
步驟A :將2-氯基異菸鹼醛（56.0毫克，0.4毫莫耳）、一氮 四圜-3-醇鹽酸鹽（38.0毫克，0.4毫莫耳）、DIEA(0.2毫升，1.2 毫莫耳）及Na(OAc)3BH (101.3毫克，0.48毫莫耳）在2.0毫升DCE 中之混合物於室溫下攪拌1小時。使反應混合物於DCM與 NH4C1之間作分液處理，並使已收集之有機萃液脫水乾燥 (Na2S04)，在真空中濃縮，接著層析（EtOAc/己烷：0-50%)， 而得1-((2-氯基吡啶-4-基）甲基）一氮四圜-3-醇。ESI-MS m/z 199.1 (MH+) 〇 步驟B :使1-((2-氯基吡啶-4-基）曱基）一氮四圜-3-醇（10.0毫 克，0.05毫莫耳）、6-胺基-8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-2,7-喑啶,1(2H)-酮（14.0 毫克，0.05 毫莫耳）、Pd2(dba)3 (5.0 毫克，0.005 毫莫耳）、BINAP (3.1毫克，0.005毫莫耳）及NaOBu (10·0毫克， 0.11毫莫耳）在0.5毫升THF中之混合物脫氣，並以Ν2滌氣， 然後在85°C下加熱45分鐘。使反應混合物於製備型HPLC上 純化，而得8-(第三-丁基胺基）-6-(4-((3-羥基一氮四園-1-基）曱 基）吡啶-2-基胺基）-2-(2-羥乙基）-2,7-喑啶-1(2H)-酮。ESI-MS m/z 439.2 (MH+)。 實例9 (化合物編號602) 8-(第三-丁基胺基）-2-(2-經乙基）·6-(4_(2,2,2-二氣-1-經乙基比咬 149359-1 -186- 201105669 -2-基胺基)-2,7-喊啶-1(2H)-酮之製備
1. TMSCF 2. TBAF F3Cv/OH TBAF 如 1丨
步驟A
Cl N
步驟C
Pd2(<jba)3,黃填(Xantophos) GS2CO3，t_BuOH MW 150°C
LHMDS,Pd2(dba)3 配位體，二氧陸園 6Q°C_^ 步驟B
步驟A:在氮氣下，於TMSCF3 (0.5N，在THF中，5.4毫升， 2.7毫莫耳）在10毫升THF中之溶液内，在0°C下，相繼添加 2-氯基異菸鹼醛（282.0毫克，2.0毫莫耳）與0.1毫升TBAF，並 將反應物在〇t下攪拌，直到起始物質完全消耗為止。添加 另外0.4毫升TBAF，且使反應物溫熱至室溫，並攪拌1小時。 以NH4C1使反應淬滅，並以EtOAc萃取。使合併之有機萃液 脫水乾燥（Na2S04)，在真空中濃縮，接著層析（EtOAc/己烷： 0-50%)，而得1-(2-氯基吡啶-4-基）-2,2,2-三氟乙醇。ESI-MS m/z 212.0 (MH+)。 步驟B:使1-(2-氯基吡啶-4-基）-2,2,2-三氟乙醇（80.0毫克，0.38 毫莫耳）、LHMDS (1.0N，在THF中，1.1毫升，1.1毫莫耳）、 Pd2 (dba)3 (17.4毫克，0.02毫莫耳）、聯苯-2-基(環庚基)(環己基） 膦（13.3毫克，0.04毫莫耳）在1.0毫升1，4-二氧陸圜中之混合物 脫氣，並以N2滌氣，然後於60°C下加熱過夜。使反應混合 物在EtOAc與鹽水之間作分液處理，使合併之有機萃液脫水 乾燥（Na2S04)，於真空中濃縮，接著層析（MeOH/DCM : 0— 10%)，而得 1-(2-胺基吡啶-4-基）-2,2,2-三氟乙醇。ESI-MS m/z 193.1 (MH+)。 149359-1 • 1S7- 201105669 步驟C:使1-(2-胺基吡啶-4-基）-2,2,2-三氟乙醇（51.1毫克，0.27 毫莫耳）、8-(第三-丁基胺基）-6-氯基-2-(2-羥乙基）-2,7-嗉啶 -1(2H)-酮（78.5 毫克，〇·27 毫莫耳）、Pd2(dba)3 (24.0 毫克，0.027 毫莫耳）、黃鱗(Xantophos) (15.4毫克，0.027毫莫耳）及Cs2C03 (259.0毫克’ 0.80毫莫耳）在2.0毫升t-BuOH中之混合物脫氣， 並以氮滌氣，將混合物於150t下在微波中加熱30分鐘。使 反應混合物於製備型HPLC上純化，而得8-(第三-丁基胺 基）-2-(2-羥乙基）-6-(4-(2,2,2-三氟-1-羥乙基）说啶-2-基胺基）-2,7-喑啶-1(2H)-酮。ESI-MSm/z452.2(MH+)。 實例10(化合物編號606) 8-(第三-丁基胺基)-2-(2-羥乙基)-6-(5-甲氧基吡啶-2-基胺 基）_2,7_峰啶-1(2H)-酮之製備
使2-溴基-5-曱氧基吡啶（11.2毫克，O.Og毫莫耳）、6_胺基 -8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-2,7-嗱啶-1(2H)-酮（16_0毫克， 0.06 毫莫耳）、Pd2(dba)3(5.4 毫克，0.006 毫莫耳）、BINAP (3,6 毫克，0.006毫莫耳）及NaC^Bu (12_2毫克，0.13毫莫耳）在0.5 毫升THF中之混合物脫氣，並以N2滌氣，然後在85°C下加熱 45分鐘。使反應混合物於製備型HPLC上純化，而得8_(第三 _丁基胺基）-2-(2-經乙基）-6-(5-曱氧基说。定-2-基胺基）-2,7-p奈。定 -1(2H)-酮。ESI-MSm/z 384.3 (MH+)。 實例11(化合物編號607) 149359-1 -188- 201105669 8-(第三-丁基胺基)_2_(2_經乙基)-6-(6-(超甲基）鳴咬_4·基胺 基)_2,7-峰啶-1(2Η)，之製備
步驟A :於6-胺基嘧啶-4-羧酸甲酯（3〇·〇毫克，〇.2毫莫耳） 〇 在0.5毫 升MeOH中之溶液内，添加NaBH4(38.0毫克，10毫莫 耳），並將反應物加熱至回流，歷經3小時。使反應混合物 濃縮，且將粗製物直接使用於步驟B中。 步驟B :使得自步驟A之粗製物8-(第三-丁基胺基）_6_氯基 -2-(2-羥乙基）-2,7-喑啶-1(2H)-酮（59.0 毫克，0.2 毫莫耳）、Pd2(dba)3 (24.0毫克，0.02毫莫耳）、黃石粦（Xantophos) (15.4毫克，0.02毫莫 耳）及Cs2 C03 (259.0毫克’ 0.80毫莫耳）在2.0毫升t-BuOH中之混 合物脫氣，並以氮滌氣，將混合物於150°C下在微波中加埶 〇 w 30分鐘。使反應混合物於製備型HPLC上純化，而得8-(第三 -丁基胺基）-2-(2-經乙基）-6-(6-(羥甲基）嘧啶-4-基胺基）-2,7-嗉啶 -1(2H)-酮。ESI-MSm/z385_2(MH+)。 實例12(化合物編號609) 8-(第三-丁基胺基)-2-(2-羥乙基)-6-(4-(3-羥基環氧丙烷-3-基)吡 啶-2-基胺基)-2,7·喑啶-1(2H)·酮之製備 149359-1 •189- 201105669
1.15毫莫耳）在5.0毫升THF中之溶液内，在_78°C下，慢慢添 加2.0毫升THF中之4-溴基-2-氯吡啶(o.u毫升，[ο毫莫耳）， 並搜拌2小時。於-78°C下’將環氧丙烷各酮（93.6毫克，1.3 毫莫耳）在2.0毫升THF中之溶液添加至反應物中，並於此溫 度下再攪拌30分鐘。藉由飽和Nh4C1水溶液使反應淬滅，且 以EtOAc萃取。使合併之有機萃液脫水乾燥（Na2S〇4)，在真 空中濃縮’接著層析（EtOAc/己烷：0-50%)，而得3-(2-氣基吡 咬-4-基）環氧丙烷·3—醇。ESI-MS m/z 186.0 (MH+)。 步驟A:在氮氣下，於n-BULi (2.5M，在THF中，0.46毫升， 步驟B:使3-(2-氯基吡啶-4-基）環氧丙烷-3-醇（1〇.〇毫克，〇.〇5 毫莫耳）、6-胺基-8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-2,7-喑啶 -1(2H)-酮（14.0 毫克，〇.〇5 毫莫耳）、pd2(dba)3(5.0 毫克，0.005 毫◎ 莫耳）、BINAP (3.1毫克，0.005毫莫耳）及NaC^Bu (10.0毫克， 0.11毫莫耳）在〇·5毫升THF中之混合物脫氣，並以n2滌氣， 然後在85 C下加熱45分鐘。使反應混合物於製備型HPLC上 純化’而得8-(第三-丁基胺基）_2-(2-羥乙基）-6-(4-(3-羥基環氧丙 烧-3-基）P比啶-2-基胺基喑啶-1(2H)-酮。ESI-MS m/z 426.2 (MH+) 〇 實例13 (化合物編號612) 149359-1 -190- 201105669 6-(4-(2胺基-1_羥乙基)峨啶·2-基胺基)-8-(第三-丁基胺基)-2-(2-羥乙基)-2,7-哈啶-1(2Η)-酮之製備
步驟A:在氮氣下’於LiOMe (1.0Ν，在MeOH中，0.25毫升’ 〇 0.25毫莫耳）在1〇毫升THF中之溶液内，添加TMSCN (0.8毫 升’ 6.0毫莫耳）’並將混合物在室溫下攪拌1〇分鐘。將2_ 漠基異於驗經（925.0毫克，5.0毫莫耳）添加至反應混合物 t，且將反應混合物於室溫下攪拌過夜。使反應物在Et〇Ac 與飽和NaHC〇3水溶液之間作分液處理，使已收集之有機萃 液脫水乾燥（Na2S04) ’於真空中濃縮，接著層析（Et〇Ac/己 烧：0-50%) ’而得2-(2-溴基吡啶-4-基）-2-經基乙腈。ESI-MS m/z 213.0 (MH+)。 〇 .. 步驟B:在氮氣下，於2-(2-漠·基吡啶-4-基)-2-羥基乙腈（50.0 毫克，0.24宅莫耳）在3.0毫升THF中之溶液内，在〇。〇下慢慢 添加LAH(2.0M，在THF中，0.47毫升，0.96毫莫耳）。將反應 物在此溫度下攪拌2小時。藉由i〇% Na〇H水溶液使反應淬 滅’並以EtOAc萃取。使合併之有機萃液脫水乾燥（>^23〇4)， 在真空中濃縮’且將粗製物直接使用於步驟C中。 步驟C :使2-胺基·1·(2·溴基吡啶_4•基）乙醇（1〇 〇毫克，〇 〇5 毫莫耳）、6-胺基-8-(乙胺基）-2-(2-羥乙基）_2,7-喑啶-1(2Η)-酮（14.0 毫克’ 0.05毫莫耳）、卩屯(dba)3 (5.0毫克，0.005毫莫耳）、binap 149359-1 -191 - 201105669 (3.1毫克，0.005毫莫耳）及Na〇tBn (10.0毫克，0.11毫莫耳）在 0.5毫升THF中之混合物脫氣，並以N2滌氣，然後在85°C下 加熱45分鐘。使反應混合物於製備型HPLC上純化，而得 6-(4-(2-胺基-1-羥乙基）吡啶-2-基胺基）-8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-2,7_喑啶-1(2H)-酮。ESI-MSm/z413.2(MH+)。 實例14(化合物編號618) 8-(第三-丁基胺基)·2·(2-羥乙基)-6-(6-乙烯基嘧啶斗基胺 基)-2,7·峰啶-1(2Η)-酮之製備 η2ν
(Ph3P)2PdCI2 Na2〇〇3， thf/h2o
步骅A
Pd2(dba}3l 黃磷(Xantophos) CS2CO3, t-BuOH MW150°C - 步驟B
步驟A :使6-氣基嘧啶-4-胺（260.0毫克，2.0毫莫耳）、二丁 基乙烯基二羥基硼烷酯（0.66毫升，3.0毫莫耳）、（Ph3p)2PdCl2 (70.2毫克，0.1毫莫耳）、Na2C03(1.48克，14毫莫耳）在8_〇毫 升THF與2.0毫升玛0中之混合物脫氣，並以氮滌氣，然後 在90°C下加熱過夜。使反應混合物於EtOAc與鹽水之間作分 液處理，使合併之有機萃液脫水乾燥（NaJO4)，在真空中濃 縮’接著層析（EtOAc/己烧：0-30%)，而得6-乙烯基《密咬_4-胺。 ESI-MSm/z 122.1 (MH+)。 步驟B :使6-乙烯基嘧啶-4-胺（51.1毫克，0.27毫莫耳）、8-(第 二-丁基胺基）-6-氯基-2-(2-輕乙基）-2,7-峰咬-1(2Η)-_ (78 5毫 克，0.27毫莫耳）、Pd2(dba)3(24.0毫克，0.027毫莫耳）、黃碟 149359-1 -192- 201105669 (Xantophos) (15.4 毫克，0.027 毫莫耳）及 Cs2C03 (259.0 毫克，0.80 毫莫耳）在2.0毫升t-Bu〇H中之混合物脫氣，並以氮滌氣，將 混合物於150 C下在微波中加熱30分鐘。使反應混合物於製 備型HPLC上純化，而得8-(第三-丁基胺基）-2-(2-經乙基）«6-乙稀基。密 〇定 _4_基胺基）-2,7-咱 σ定-1(2H)-嗣。ESI-MS m/z 381 2 (MH+) 〇 實例15(化合物編號619)
8-(第三-丁基胺基)-6-(6-乙基嘧啶-4-基胺基)-2-(2-羥乙基)-2,7- 嗉啶-1(2H)-網之製備
將8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-6-(6-乙烯基嘧啶-4-基胺 基）-2,7-嗉啶-1(2H)-酮（38.0 毫克，0.1 毫莫耳）、10% Pd-C (5.0 毫 克）在10毫升MeOH中之混合物抽真空，並以氫滌氣過夜。 過濾固體，並使濾液在真空中濃縮，而得8-(第三-丁基胺 基）-6-(6-乙基嘧啶-4-基胺基）-2-(2-經乙基）-2,7-喑啶-1(2H)-酮。 ESI-MS m/z 383.2 (MH+)。 實例16(化合物編號630) 8-(第三_丁基胺基)-6-(6-(3-羥基-3-甲基一氮四圓-1-基)痛啶-冬 基胺基)-2-(2-羥乙基)-2,7-哈啶-1(姐)-嗣之製備 149359-1 -193- 201105669 cr
rHN」HCI
HO^s
Cl 步驟A :將4,6-二氯嘧啶（149 0毫克，1〇毫莫耳）、3_甲基一 氮四圜-3-醇鹽酸鹽（147.6毫克，1.2毫莫耳）、Et3N (ο %毫升， 2.4毫莫耳）在3.0毫升2-丙醇中之混合物加熱至回流，歷經2 小時。使反應混合物在真空中濃縮，且將粗製物直接使用 於步驟B中。 步驟B :使1-(6-氯基嘧啶_4_基）_3_甲基一氮四圜_3_醇（8〇 〇毫 克，0.38 毫莫耳）、LHMDS (1·0Ν ,在 THF 中，1.1 毫升，1.1 毫 莫耳）、PA (dba)3 (17.4毫克，〇.02毫莫耳）、聯苯_2_基(環庚基）(環 己基）膦（13.3毫克，〇.〇4毫莫耳）在1O毫升14_二氧陸圜中之 混合物脫軋，並以務氣，然後於⑼艽下加熱過夜。使反 應混合物在EtOAc與鹽水之間作分液處理，使合併之有機萃 液脫水乾焯（Na2 SO#)，在真空中濃縮，接著層析（Me〇H/DCM : 0— 10%) ’而得1-(2-胺基吡啶_4_基）_3_甲基一氮四圜_3_醇。 步驟C :使1-(2-胺基吡啶_4_基）_3_曱基一氮四圜各醇（5U毫 克，0.27毫莫耳）、8-(第三-丁基胺基）_6_氯基_2-(2-羥乙基）_2,7_ 4 咬-1(2H)-酮（78.5 毫克，0.27 毫莫耳）、Pd2(dba)3(24.〇 毫克， 0.027毫莫耳）、黃磷（xantophos) (15 4毫克，〇 〇27毫莫耳）及 Css CO3 (259.0毫克，〇.8〇毫莫耳）在2.0毫升t_Bu〇H中之混合物 脫氣’並以氮滌氣，將混合物於15〇。〇下在微波中加熱3〇分 149359-1 -194- 201105669 鐘。使反應混合物於製備型HPLC上純化，而得8-(第三丁基 胺基）-6-(6-(3-羥基-3-甲基一氮四圜-1-基）嘧啶_4_基胺基 經乙基）-2,7-嗉啶-1(2H)-酮。ESI-MS m/z 440.2 (MH+)。 實例17(化合物編號633) 6-(6-乙醢基嘧啶_4_基胺基)各(第三_丁基胺基)_2_(2幾乙 基)-2,7-味啶-1(2H)·鲖之製備
Pd 2( db aJs，黃磷(Xa ntop hos) Cs2C03, t-BuOH MW 150°C
步驟A :使6-氯基嘧啶-4-胺（518.2毫克，4.0毫莫耳）、三丁 基（1-乙氧基乙烯基）錫烷（1_35毫升，4.0毫莫耳）及pd(Ph3p)4 (92.5毫克，0.08毫莫耳）在20毫升曱苯中之混合物脫氣，以 氮滌氣，並在ll〇°C下加熱過夜。使反應物於EtOAc與鹽水之 Q 間作分液處理’使合併之有機萃液脫水乾燥（Na2S04)，在真 空中濃縮，接著層析（MeOH/DCM : 0-10%)，而得6·(1_乙氧基 乙烯基）嘧啶-4-胺。ESI-MSm/zl66.1(MH+)。 步驟B :使6-(1-乙氧基乙烯基）嘧啶-4-胺（51.1毫克，0.27毫 莫耳）、8-(第三-丁基胺基）-6-氣基-2-(2-羥乙基）-2,7-咱 °定-1(2H)- 酮（78.5 毫克，0.27 毫莫耳）、Pd2(dba)3 (24.0 毫克，0.027 毫莫 耳）、黃磷(Xantophos) (15.4 毫克，0.027 毫莫耳）及 Cs2 C03 (259.0 毫克，0.80毫莫耳）在2.0毫升t-BuOH中之混合物脫氣，並以 氮蘇氣，將混合物於150°C下在微波中加熱30分鐘。使反應 149359-1 -195· 201105669 混合物於製備型肌c上純化，而得8_(第三·丁基胺基)邻仆 乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺基>2_(2_羥乙基)_2,7_喑啶綱_酮。 步驟C :將8-(第三-丁基胺基)峰〇_乙氧基乙稀基㈣咬冰 基胺基）-2-(2-經乙基）-2,7-嗜咬_1(2H>酮（188.2毫克，〇 44毫莫 耳）、1NHC1水溶液(2.2毫升，2.2毫莫耳）在3〇毫升Me〇H中 之混合物於至溫下攪拌過夜。使反應混合物在真空中濃 縮，以飽和NaHC〇3水溶液使所形成之粗製物中和，以Et〇Ac 萃取，然後藉由鹽水洗滌。使合併之有機萃液脫水乾燥 (Na2 S〇4) ’於真空中濃縮，而得6_(6_乙醯基嘧咬_4_基胺 基）-8-(第二-丁 基胺基）-2-(2-羥乙基）-2,7-喑咬-l(2H)-g同。ESI-MS m/z 397.2 (MH+) 〇 實例18 (化合物編號635) 8·(第三-丁基胺基)-2-(2·羥乙基)-6-(6-(3-(三氟甲基)-1Η-ρ比唾-4- 基）嘲啶-4-基胺基)-2,7-哈啶-1(2H)-酮之製備 h2n
+
H^cf3
(Ph3P)2PdCI2 Na2C03, THF/HgO
步騨A
Pd2(dba)3,黃峨(Xantophos) Cs2C03, t-BuOH MW150°C 步騍B
步驟A:使6-氣基嘧啶-4-胺（260.0毫克，2.0毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑（0.66毫 升，3.0 毫莫耳）、（Ph3P)2PdCl2(70.2 毫克，0.1 毫莫耳）、Na2C03 (1·48克，14毫莫耳）在8.0毫升THF與2.0毫升H20中之混合物 脫氣，並以氮滌氣，然後在90°C下加熱過夜。使反應混合 149359-1 » 196- 201105669 物於EtOAc與鹽水之間作分液處理，使合併之有機萃液脫水 乾燥（Na2S〇4)，在真空中濃縮，接著層析（EtOAc/己烷：
0 30X>)而传6-(3-(二氟曱基比唾-4-基）鳴咬-4-胺。ESI-MS m/z230.1 (MH+) 〇 步驟B .使6-(3-(二氟甲基）_出_?比。坐冰基）痛D定冰胺（5ι.ι毫 克，0.27毫莫耳）、8_(第三丁基胺基)_6_氣基_2_(2_羥乙基）_2,7_ 喑啶-1(2H)-酮（78.5 毫克，0.27 毫莫耳）、Pd2(dba)3(24.〇 毫克， ◎ 0·027毫莫耳）、黃磷（Xantophos) (15.4毫克，0.027毫莫耳）及
Cs! CO3 (259.0宅克，〇.8〇毫莫耳）在2.0毫升t-BuOH中之混合物 脫氣’並以氮滌氣’將混合物於15〇°C下在微波中加熱3〇分 鐘。使反應混合物於製備型HPLC上純化，而得8-(第三-丁基 胺基）-2-(2-羥乙基）-6-(6-(3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-4-基）嘴咬·4-基 胺基）-2,7-嗜 σ定-1(2Η)-酮。ESI-MS m/z 489.2 (ΜΗ+)。 實例19(化合物編號643) 8-(第二-丁 基胺基)-2-((S)-2,3-二經基丙基)-6-(6-((S)-l·經丙-2-基 Ο 氧基)嘧啶-4-基胺基)-2,7-哈啶-1(2H)-酮之製備
步驟A:在氮氣下，於NaH(127.2毫克，3.2毫莫耳）在10毫 升THF中之懸浮液内，在〇°C下’添加⑸-2-羥基丙酸異丙酯 149359-1 -197- 201105669 (422.4耄克’ 3.2毫莫耳）’並攪拌1〇分鐘。將4,6_二氣嘧啶(446 9 毫克，3.0毫莫耳）添加至反應物中，並使反應物溫熱至室 溫，且再攪拌2,0小時。使反應物於Et〇Ac與鹽水之間作分 液處理，使合併之有機萃液脫水乾燥（ν&2§〇4)，在真空中濃 縮，接著層析（EtOAc/己烷：0_30%)，而得⑸_2_(6_氯基嘧啶斗 基氧基）丙酸異丙酯。ESI-MS m/z 245.1 (MH+)。 步驟B :於⑸-2-(6-氯基嘧啶_4_基氧基）丙酸異丙酯（3〇 〇毫 克，0.2毫莫耳）在〇.5毫升Me〇H中之溶液内，添加NaBH4(38 〇 毫克，1，〇毫莫耳），並將反應物加熱至回流，歷經3小時， 而知（S)-2-(6-氯基嘧啶_4_基氧基）丙_丨_醇。ESI_MS 189 〇 (MH+)。 步驟C .將（S)-2-(6-氣基嘧啶_4-基氧基）丙-1-醇（188.0毫克， 1.0毫莫耳）在3毫升氫氧化銨中之混合物於1〇(rc下加熱過 夜。使反應物在真空中濃縮，且將（8)_2_(6_胺基嘧啶斗基氧 基）丙-1-醇之粗製混合物直接使用於下一步驟中。 步驟D:使（S)-2-(6-胺基嘧啶-4-基氧基）丙_ι_醇（51丨毫克，〇 27 毫莫耳）、（S)-8-(第三-丁基胺基）冬氣基_2_(2,3_二羥基丙基）_2,7_ 喑啶-1(2H)-酮（78·5 毫克，0.27 毫莫耳）、Pd2(dba)3(24.〇 毫克， 0.027毫莫耳）、黃磷（Xant〇ph〇s) (15 4毫克，〇 〇27毫莫耳）及 Cs2 CO3 (259.0毫克，〇_8〇毫莫耳）在2.〇毫升t_Bu〇H中之混合物 脫氣’並以氮滌氣’將混合物於15〇t下在微波中加熱3〇分 鐘。使反應混合物於製備型HPLC上純化，而得8-(第三_丁基 月女基）-2-((S)-2,3-_r_羥基丙基）_6-(6-((S)-l-經丙-2-基氧基）喊。定_4_ 基胺基）-2,7-峰啶-1(2H)-酮。ESI-MS m/z 459.2 (MH+)。 149359-1 -198- 201105669 實例20 (化合物編號645) 8-(第三-丁基胺基)-2-(2-經乙基)-6-(6-(六氮p比咬-4-基氧基）喊咬 _4_基胺基)-2,7-喊啶·1(2Η)·嗣之製備 ,Jk
步驟A:在氮氣下，於NaH(127.2毫克，3.2毫莫耳）在1〇毫 升THF中之懸浮液内，在〇°C下，添加4_羥基六氫吡啶綾 酸第三-丁酯（422.4毫克’ 3.2毫莫耳），並攪拌1〇分鐘。將4,6· 二氯°密咬(446.9毫克，3.0毫莫耳）添加至反應物中，且使反 ◎ 應物溫熱至室溫’及再攪拌2.0小時。使反應物於EtOAc與 鹽水之間作分液處理，使合併之有機萃液脫水乾燥（Na2 s〇4) ，在真空中濃縮，接著層析（Et〇Ac/己烷：〇_3〇〇/0)，而得4-(6- 氣基嘧啶-4-基氧基）六氫吡啶小羧酸第三_丁酯。ESI_MS 314.1 (MH+)。 步驟B :將4-(6-氯基嘧啶斗基氧基）六氫吡啶小羧酸第三_ 丁酯（188.0毫克，ΐ·〇毫莫耳）在3毫升氫氧化銨中之混合物於 100 C下加熱過夜。使反應物在真空中濃縮，而得4-(6-胺基 ‘山' 疋4基氧基），、氫？比η定小缓酸第三_丁酯。m/z 295.2 149359*1 -199- 201105669 (MH+)。 步驟C :使4-(6-胺基嘧啶斗基氧基）六氫吡啶小羧酸第三_ 丁酯（51.1毫克，0.27毫莫耳）、 8_(弟二-丁基胺基）-6-氣基-2-(2- 經乙基）-2,7-喑咬-1(2H)-酮（78·5 毫克，〇·27 毫莫耳）、Pd2(dba)3 (24.0宅克’ 〇_〇27宅莫耳）、黃磷(Xant〇ph〇s川5 4毫克，〇 〇27毫 莫耳）及Cs2C〇3(259.0毫克，〇.80毫莫耳）在2 〇毫升t_Bu〇H中之 混合物脫氣，並以氮滌氣，將混合物於15〇°c下在微波中加 熱30分鐘。使反應混合物於製備型HpLC上純化，而得 4-(6-(1-(第三-丁基胺基）-7-(2-羥乙基）各酮基_7,8_二氳_2,7_嗉啶 -3-基胺基）。密咬-4-基氧基）六氫吡啶羧酸第三_丁酯。esi-MS m/z 554.3 (MH+)。 步驟D :將4-(6-(1-(第三-丁基胺基）_7_(2_羥乙基）_8_酮基_7,8_ 二氫-2,7-峰啶-3-基胺基）鳴啶-4-基氧基）六氫吡啶小羧酸第三 -丁酯（27.0毫克’ 0.05毫莫耳）、1〇毫升在DCM中之1〇〇/〇 TFA 之混合物於室溫下攪拌5.0小時。使混合物在真空中濃縮’ 並於製備型HPLC上純化’而得8-(第三-丁基胺基）_2-(2-羥乙 基）-6-(6-(六氫吡咬-4-基氧基）。密啶-4-基胺基）_2,7-嗉啶-1(211)-酮0 ESI-MS m/z 454.3 (MH+ )。 實例21(化合物編號647) 8-(第三-丁基胺基)-2-(2-羥乙基)-6-(6-(1-(2-甲氧基乙基）六氫吡 啶-4-基氧基）嘧啶-4-基胺基)-2,7-喑啶-1(2H)-嗣之製備
將8-(第三-丁基胺基）-2-(2-經乙基）-6-(6-(六氫p比。定-4-基氧基） 149359-1 -200- 201105669 嘧啶-4-基胺基）-2,7-喑啶-1(2H)-酮（50·0毫克，0.11毫莫耳）、1-溴基-2-曱氡基乙烷(76.5毫克，0.55毫莫耳）在2毫升DMF中之 混合物於8(TC下加熱4.0小時。將混合物施加在製備型HPLC 上’而得8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-6-(6-(1-(2-甲氧基乙基） 六氫吡啶-4-基氧基）嘧啶-4-基胺基）-2,7-嗱啶-1(2H)-酮。ESI-MS m/z 512.3 (MH+) 〇 實例22 (化合物編號648)
8-(第三-丁基胺基)_2_(2_羥乙基)-6-(6-(1-甲基六氫吡啶-4-基氧 基)痛啶-4-基胺基)-2,7-略啶-1(2H)-網之製備
於8-(第三-丁基胺基）-2-(2-經乙基）-6-(6-(六氫吡啶-4-基氧基） 嘧啶-4-基胺基)-2,7-4啶-1(2H)-酮（62.5毫克，0.14毫莫耳）在2.0 毫升MeOH中之混合物内，相繼添加1滴AcOH與甲醛（37%， 在水中，17.0毫克，0.21毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌3〇 分鐘’接著添加Na(CN)BH3(12.0毫克，0.21毫莫耳），並再授 拌1.0小時。藉由飽和NH4 C1水溶液使反應淬滅，然後以 a〇Ac萃取。使合併之有機萃液脫水乾燥㈣叫，在真空 中濃縮’接著於製備型HPLC上純化，而得8-(第三-丁基胺 基）-2-(2-羥乙基）-6-(6-(1-甲基六氫ρ比咬-4-基氧基）喷咬-4-基胺 基）-2,7-嗜。定-1(2H)-酮。ESI-MS m/z468.3 (MH+)。 實例23 (化合物編號664) 8-(第二-丁基胺基)-2-(2,3-· —經基丙基)-6-(p比呼-2-基胺基)-2,7-p奈 149359-1 -201 - 201105669
啶-1(2H)-酮之合成
NH + CI^Y^OH OH
N，^Y^'oh 將8_(第三-丁基胺基）-6-氯基-2,7-嗉啶-1(2H)-酮（100毫克，0.4 毫莫耳）添加於Cs2C〇3(388毫克，1·2毫莫耳）在DMF(1.5毫升） 中之懸浮液内。將溶液攪拌30分鐘，並將3_氣丙烷_丨，2_二醇〇 (87·6毫克’ 〇·8毫莫耳）添力口至溶液中。持續攪拌30小時，然 後’將混合物倒入冰冷水中。將反應混合物以醋酸乙酯處 理’並藉矽膠管柱層析純化，利用DCM : MeOH (10:1)作為溶 離劑’而得8-(第三-丁基胺基）-6-氯基-2-(2,3-二羥基丙基）-2,7-嗉啶-1(2H)-酮。ESI-MS(m/z) 326.12 (MH+)。 將1.〇毫升二氧陸圜添加至8_(第三_丁基胺基）_6_氣基_2 (2,3_ 二輕基丙基）-2,7-p奈咬-1(2H)-酮（52毫克，0.16毫莫耳）、2-胺基 峨啩（30.4毫克，0.32毫莫耳）、Pd2OAc (3.5毫克，1〇%) '黃磷I1 (Xantphos) (13·6 毫克，20%)及 Cs2C03(156.4 毫克，0.48 毫莫耳） 之混合物中。將混合物在15〇°C下使用油浴加熱3小時。然 後過遽混合物，並藉HPLC純化，而得8-(第三-丁基胺基）·2_ (2,3-二經基丙基）-6-〇比51 井-2-基胺基）-2,7-峰。定-1(2Η)-酮。1 H NMR (MeOH-d4) δ 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 1.6, 2.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 149359-1 -202 - 201105669 1.75 (s，9H).ESI-MSm/z 385.2 (MH+)。 實例24(化合物編號668) (R)-8-(第三-丁基胺基)-2-(2,3-二經基丙基)-6-(?比呼-2-基胺 基)-2,7-峰啶-1(2H)·網之合成
將8-(第三-丁基胺基)-6-氣基-2,7-喑啶-1(2H)-酮（3克，12毫莫 耳）添加於Cs2C〇3(11.5克，36毫莫耳）在DMF (25毫升）中之懸 浮液内。將溶液攪拌30分鐘，並將⑸-3-氯丙烷-1，2-二醇（2.64 克，24毫莫耳）添加至溶液中。持續攪拌30小時，且倒入冰 冷水中。將反應混合物以醋酸乙酯處理，並藉矽膠管柱層 析純化’利用DCM: MeOH (10:1)作為溶離劑，以獲得（r)_8_(第 三-丁基胺基）-6-氯基-2-(2,3-二經基丙基）-2,7-嗜咬-l(2H)-g同。1 Η NMR (MeOH-d4) δ 9.70 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.2,1H), 6.84 (s, 1H), 6.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.31 (m，1H)，1.50 (s，9H)，ESI-MS (m/z) 326.12 (MH+)。 將10毫升二氧陸圜添加至（r)-8-(第三·丁基胺基）_6_氯基 -2-(2,3-二經基丙基)-2,7-哈唆-1(211)-酮（1克，3_0毫莫耳）、2-胺 基吡畊（304毫克’ 3.2毫莫耳）、Pd(OAc)2(67毫克，1〇%)、黃 磷(Xantphos) (260毫克，15%)及Cs2 C03 (2克，6毫莫耳）之混合 物中。使混合物於150°C下接受微波照射20分鐘。然後過濾 149359-1 -203- 201105669 混合物，並以醋酸乙酯重複洗務。將合併之有機溶劑以鹽 水，接著以水洗務，然後藉梦膠管柱層析純化，使用D〇y[/ MeOH (20:1)作為溶離劑’而得（R)_8·(第三_丁基胺基）_2_ (2,3_二 羥基丙基）-6-㈣畊-2-基胺基）-2,7-喑啶·1(2Η)_酮，接著，使其 自醋酸乙酯 / 己烧結晶。1H NMR (MeOH-d4) 5 8.92 (d, J = 1.6 Hz， 1H), 8.23 (dd, J = 1.6, 2.8 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 1.56 (s, 9H). ESI-MS m/z 385.2 (MH+) 實例25 (化合物編號685) (E)-8-(第三-丁基胺基)-2-(2-經乙基)-6-(4-(1-(經亞胺基）乙基)p比 啶-2-基胺基)-2,7-喑啶-1(2H)-酮之製備
將6-(4-乙酿基p比咬-2-基胺基）-8-(第三-丁基胺基）-2-(2-經乙 基）-2,7-喑啶-1(2H)-酮（25.0毫克，0.063毫莫耳）、羥胺鹽酸鹽（8.8 毫克，0.126毫莫耳）及NaOAc (15.5毫克，0.158毫莫耳）在MeOH (1毫升）中之混合物於60°C下加熱過夜，冷卻下來，以H20 使反應淬滅，及以EtO Ac萃取。使合併之有機層在減壓下蒸 發，並藉製備型LC/MS純化，以提供標題化合物；ESI-MS m/z 411.2 (MH+)。 實例26 (化合物編號690) 6-(4-(1H-p比唑-5-基比啶-2-基胺基）-8-(第三-丁基胺基）-2-(2·羥乙 201105669 基)·2,7-喊啶-1(2H)-萌之製備 HN 七 Y0
將6-(4-乙醯基吡啶_2·基胺基）各(第三_丁基胺基）_2_(2_羥乙 基）-2,7-嗓咬-ΐ(2Η)-酮（27.5毫克，〇.〇7毫莫耳）在Ν，Ν-二甲基甲 醯胺二甲基縮醛（〇.5毫升）中之溶液於8(TC下加熱過夜。在 減壓下移除溶劑後’使殘留物溶於Me〇H (〇 5毫升）中。添加 〇 肼單水合物（6.79微升，0.14毫莫耳）。將所形成之混合物在 80°C下加熱2小時，於減壓下蒸發，及藉製備型LC/MS純化， 以提供標題化合物；ESI-MS m/z 420.2 (MH+)。 實例27 (化合物編號698) 8-(第二-丁基胺基)_2_(2_經乙基)_6_(4_(2_超丙-2-基)?比唆_2_基胺 基)-2,7-哈啶-1(2Η)-_之製備
步驟A :於乾燥燒瓶中之MeMgC1溶液（3 〇M，在THF _，1〇 毫升’ 30毫莫耳）内’在0〇c下’逐滴添加厶胺基異菸鹼酸乙 酯（498.6毫克’ 3.0毫莫耳）在無水THF (10毫升）中之溶液。將 此合物在0 C下授拌30分鐘，然後溫熱至室溫。將混合物於 至溫下再擾拌30分鐘，倒入冷飽和nh4 C1水溶液（1〇〇毫升） 中’及以EtOAc (3 X 50毫升）萃取。使合併之有機層以MgS〇4 脫水乾燥’濃縮，並藉矽膠層析純化（溶離劑：Me〇H 在DCM中），以提供;2-(2-胺基p比咬-4-基）丙-2-醇，為黃色固體。 149359-1 -205- 201105669 步驟B :於8-(第三-丁基胺基）各氣基-2-(2-羥乙基）-2,7-4啶 -1(2H)-酮（29.6毫克，0.10毫莫耳）在ι，4-二氧陸圜（1毫升）中之 溶液内，添加2-(2-胺基吡啶-4-基）丙-2-醇（16.7毫克，0.11毫莫 耳）、Cs2CO3(130.3毫克，0.40毫莫耳）及催化量之pd(dba)3與黃 磷（Xantphos)。將反應混合物以N2滌氣，並於150°C下藉由微 波反應器加熱30分鐘。然後，使混合物冷卻，以h20使反 應淬滅，及以EtOAc萃取。使合併之有機層以MgS04脫水乾 燥，濃縮，並藉矽膠層析純化（溶離劑：0-10%MeOH在DCM 中），以提供8-(第三-丁基胺基）-2-(2-經乙基）-6-(4-(2-羥丙-2-基） 吡啶-2-基胺基）-2,7-嗉啶-1(2H)-酮，為黃色固體；1H NMR (CD3OD, 400 MHz) (5 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 5.6, 1.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.25 (d, J =7.2 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.53 (s, 6H) ; ESI-MS m/z 412.2 (MH+)。 實例28(化合物編號700) 8-(第三-丁基胺基)-2-(2-羥乙基)-6-(4-(2-羥丙-2-基）吡啶-2-基胺 基)-2,7-哈啶-1(2H)-酮之製備
步驟A:於2-胺基異菸鹼腈（119.1毫克，1.0毫莫耳）在Et20 (2 毫升）中之溶液内，在0°C下，逐滴添加MeMgBr溶液（3.0M， 在Et2 0中，2毫升，6·0毫莫耳）。使混合物回流過夜，冷卻 下來，以冷Η2 Ο使反應淬滅，於0°C下以濃HC1中和，及以 EtOAc萃取。使合併之有機層在減壓下蒸發，以提供粗製1-(2- 149359-1 -206- 201105669 胺基p比咬-4-基）乙_。 步驟B .於粗製1-(2-胺基p比咬-4-基）乙綱（估計1.〇毫莫耳） 在MeOH (5笔升）中之溶液内，添加NaBH4 (75.7毫克，2.0毫莫 耳）。將混合物於室溫下攪拌過夜，以冷H2〇使反應淬滅， 及以EtOAc萃取。使合併之有機層在減壓下蒸發，以提供粗 製1-(2-胺基峨咬-4-基）乙醇。 步驟C :於8-(第三-丁基胺基）_6_氣基_2_(2_羥乙基）_2,7_喑啶 Q _1(2H)-酮（29.6毫克，〇.i〇毫莫耳）在二氧陸圜（1毫升）中之 溶液内，添加粗製1-(2-胺基p比唆-4-基）乙醇（估計〇_2〇毫莫 耳）、Cs2 CO3 (130.3毫克，0.40毫莫耳）及催化量之pd(dba)3與黃 磷（Xantphos)。將反應混合物以n2滌氣，並於loot下加熱過 夜。然後，使混合物冷卻，以H20使反應淬滅，及以EtOAc 萃取。使合併之有機層濃縮，並藉製備型lc/ms純化，以提 供標題化合物；1 H NMR (CD3 OD，400 MHz) 5 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.59 (s, Ο 1H), 6.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.81 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.99 (t, J - 5.2 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ； ESI-MS m/z 398.2 (MH+) 〇 實例29(化合物編號711) 6-(4-(2-胺基丙-2-基 >比啶-2-基胺基)-8-(第三-丁基胺基)-2-(2-羥 乙基)-2,7_，奈啶-1(2H)-酮之製備
步驟A:於2-氯基異菸鹼腈（138.6毫克，1.0毫莫耳）在Et2 Ο (5 149359-1 •207- 201105669 毫升）中之溶液内，在〇°C下’慢慢添加MeMgCl溶液（3.0M， 在E1；2 Ο中’ 1宅升’ 3宅莫耳）。將混合物於室溫下擾拌％ 分鐘，然後添加TRCyPr)4(293微升，1.0毫莫耳）。使混合物回 流過夜’冷卻下來’以IN NaOH水溶液（1〇毫升）使反應淬 滅’及以Eh Ο (3 X 10毫升）萃取。使合併之有機層在減壓下 蒸發’以提供粗製2-(2-氣基p比咬-4-基）丙_2_胺，將其使用於 下一步驟，無需進一步純化。 步驟B :於6-胺基-8-(第三-丁基胺基）-2-(2-經乙基）_2,7_嗉咬 -1(2H)-酮（20.0毫克，0.072毫莫耳）在THF (1毫升）中之溶液 内，添加粗製2-(2-氣基ρ比π定-4-基）丙-2-胺（估計〇·3毫莫耳）、 NaC^Bn (13.9毫克，0.144毫莫耳）及催化量之吨㈣办與 BINAP。將反應混合物以N2滌氣，並在8〇°C下加熱一小時。 然後，使混合物冷卻，以ΗζΟ使反應淬滅，及以Et〇Ac萃取。 使合併之有機層在減壓下蒸發’並藉製備型LC/MS純化，以 提供6-(4-(2-胺基丙-2-基）吡啶-2-基胺基）-8-(第三-丁基胺 基）-2-(2-經乙基）-2,7-喑啶-1(2H)-酮；ESI-MSm/z 411.2 (MH+)。 實例30 (化合物編號712) 6-(4-(1-胺基乙基）吡啶_2_基胺基）_8_(第三_丁基胺基）_2_(2羥乙 基）-2,7-峰啶-1(2H)-酮之製備
於（E) 8 (弟—-丁基月女基）-2-(2-¾乙基）-6-(4-(1-(經亞胺基）乙 基 >比咬-2-基胺基）_2,7_喑啶-l(2H)-酮（5_0毫克，0.012毫莫耳） 在MeOH (0·5毫升）中之溶液内，添加HC1溶液（4N，在1，4-二氧 149359-1 -208- 201105669 陸圜中’ 1滴）與催化量之Pd/C。將反應混合物於氫氣瓶下 在室溫下攪拌過夜。在藉過濾移除Pd/C後，使濾液濃縮， 並藉製備型LC/MS純化，以提供6-(4-(1-胺基乙基）吡啶-2-基胺 基）_8_(第三-丁基胺基）-2-(2-經乙基）-2,7-嗉啶-1(2H)-酮；ESI-MS m/z 397.2 (MH+) 〇 實例31(化合物編號738) 8-(第三-丁基胺基)_2_(2_(甲基磺醢基）乙基)_6_㈣畊_2_基胺 〇 基)-2,7-嗓啶酮之製備
步驟A :將8-(第三-丁基胺基）-6-氣基-2,7-喑啶-1(2H)-酮（100,7 毫克’ 0.40毫莫耳）、曱基乙烯基颯(63.1微升，0.72毫莫耳） 及Cs2C〇3(260.7毫克，0.80毫莫耳）在DMF(2毫升）中之混合物 於室溫下攪拌過夜《將混合物以％ 0稀釋，並以EtOAc萃 取。使合併之有機層濃縮，並藉矽膠層析純化（溶離劑：〇_7〇0/。 EtOAc在己烷中），以提供8-(第三•丁基胺基)-6-氯基-2-(2-(甲基 磺酿基）乙基)-2,7-嗉啶-1(2H)-酮，為白色固體（116.5毫克，81% 產率）。 步驟B :於8-(第三-丁基胺基）-6-氣基-2-(2-(甲基磺醯基）乙 基）-2,7-喑啶-1(2H)-酮（50.0毫克，〇·14毫莫耳）在1，4-二氧陸圜（1 毫升）中之溶液内，添加胺基吡畊（14.6毫克，0.154毫莫耳）、 Nas CO; (59.4毫克’ 〇·56毫莫耳）及催化量之Pd(dba)3與黃碟 (Xantphos)。將反應混合物以N2滌氣，並在12(TC下加熱過夜， 冷卻’以H2〇使反應淬滅，及以EtOAc萃取。使合併之有機 149359-1 -209- 201105669 層以MgS04脫水乾燥，濃縮，並藉矽膠層析純化（溶離劑： 0-3% MeOH在DCM中），以提供8-(第三-丁基胺基）-2-(2-(甲基磺 醯基）乙基）-6-(吡畊-2-基胺基）-2,7-喑啶-1(2H)-酮，為白色固 體；1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz) (5 8.94 (s, 1H)，8.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H)， 8.03 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.56 (s，9H); ESI-MSm/z 417.2 (MH+)。 實例32(化合物編號744)
N-(3-(2-胺基嚷咬-5-基)-7-乙基-8-嗣基-7,8-二氮-2,7-哈咬-1-基）甲 烷磺醯胺
將6,8-二氯-2,7-喑啶-1(2H)-酮（203毫克，0.94毫莫耳）在曱醇 中之氣溶液（7N，4毫升）内之懸浮液，於微波下，在13〇。〇 C) 下照射30分鐘。將反應物以水（4毫升）稀釋。藉過濾收集固 體’以水洗滌，及乾燥。使用粗製物，無需進一步純化。 1H NMR (CD3 OD) (5 7.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.35 (d, J - 6.8 Hz，1H); ESI-MSm/z 196.0 (MH+)。 於至溫下’將8-胺基-6-氣基-2,7-峰°定-1(2H)-酮（140毫克，0.72 毫莫耳）與Cs2C〇3(440毫克，1·35毫莫耳）在DMF(3毫升）中一 起攪拌5分鐘。添加DMF (0.5毫升）中之碘化乙烷（147毫克， 149359-1 -210- 201105669 0.945毫莫耳）。在室溫下攪拌20分鐘後，以水（5毫升）使反 應淬滅。藉過濾收集沉澱物，以水洗滌，及乾燥，而得8-胺基-6-氣基-2-乙基-2,7-峰°定-1(2H)-酮，為淡黃色固體。1 HNMR (CDC13) 5 9.02 (br s, 1H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.60 (br s, 1H), 4.00 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI_MSm/z 224.0 (MH+)。 將8-胺基-6-氯基-2-乙基-2,7-嗉啶-1(2H)-酮（46毫克，0.21毫莫 0 耳）與NaH (10毫克’ 0.25毫莫耳，60%，在礦油中）在DMF (1 毫升）中之混合物於室溫下攪拌。在3分鐘後，添加Ms20(44 毫克，0.25毫莫耳）。將反應物於室溫下攪拌2小時。將另 外之NaH (10毫克，〇·25毫莫耳，60%，在礦油中）添加至反 應物中。在室溫下攪拌10分鐘後，添加Ms20 (40毫克）。繼 續反應過夜。以水（4毫升）使反應淬滅，以飽和NaHC〇3鹼 化。藉過濾收集沉澱物’以水洗蘇’及乾燥。使用粗製N_(3_ 氣基-7-乙基-8-酮基-7,8-二氫-2,7-咱。定-1-基）曱烧石黃醯胺，無需 Q 純化。ESI-MSm/z302.0(MH+)。 使N-(3-氣基-7-乙基-8-酮基-7,8-二氫-2,7-啥啶-1-基）甲烷磺醯 胺（15毫克，0.05毫莫耳）、5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼伍圜 -2-基）鳴啶-2-胺(22毫克，0.1毫莫耳）、Pd(pPh3 )4 (14毫克，〇 〇12 毫莫耳）及Na2C〇3(16毫克，0.15毫莫耳）在二氧陸園（丨毫升） 與水(0.2毫升）中之混合物藉由氬氣流脫氣。 將混合物在密 封小玻瓶中於微波下在17(rc下照射15分鐘。使反應混合物 藉HPLC純化。收集兩種溶離份。獲得第一種溶離份，為 N-(3-(2-胺基嘧啶_5_基）_7_乙基各酮基_7,8_二氫_2,7_嗉啶小基）甲 149359-1 -211 - 201105669 烷磺醯胺。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 5 9.09 (s，2H)，6·38 (d，J = 7.2
Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 1.37 (t，J = 7.2 Hz, 3H) ; ESI-MS m/z 361.0 (MH+)。獲得第二 個溶離份，為8-胺基-6-(2-胺基嘧啶-5-基）-2-乙基-2,7-喑啶 -1(2H)-酮（化合物 743)。1H NMR (CD3 OD) (5 8.73 (s，2H)，7.93 (d，J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.38 (t，J = 7.2 Hz, 3H) ; ESI-MS m/z 283.1 (MH+)。 實例33 (化合物編號773) 6-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-((3-甲基環氧丙烷-3-基）甲基)-8-(環氧丙
烷-3-基胺基)-2,7-喑啶-1(2H)-酮之製備
將M-二氣-2,7-喑啶-1(2H)-酮（1.00克，4.65毫莫耳）、環氧丙 烧-3-胺（0.51克’ 7.0毫莫耳）及三乙胺（1.28毫升，9.2毫莫耳） 在無水2-丙醇（7毫升）中之混合物於ii〇°C下攪拌1小時。將 反應物以水（7毫升）稀釋。藉過濾收集固體6-氯基_8_(環氧丙 烧-3-基胺基）-2,7-4啶-1(2H)-酮，以水洗滌，及乾燥^ 1H NMR (DMSO-d6) 5 11.73 (s, 1H), 9.95 (d5 J = 6.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J - 6.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.40 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.47 (t，J = 6.8 Hz，2H) ; ESI-MS m/z 252.1 (MH+)。 於6-氯基-8-(環氧丙烧-3-基胺基）_2,7_咕咬_i(2H)_g同（200毫 克’ 0.79毫莫耳）、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜_2_基）„密 啶-2-胺（263毫克，1.19毫莫耳）、Na2C03 (167毫克，1.58毫莫 149359-1 -212· 201105669 耳）在二氧陸園（3毫升）與水（〇 6毫升）中之混合物内，添加 Pd(PPh3)4(91毫克’ 〇.〇79毫莫耳）。使混合物脫氣，密封，並 於100 C下攪拌3·5小時。添加水（3毫升）。藉過濾收集沉澱 物以水洗滌，及乾燥。將粗製物以EtOAc (20毫升）研製，而 得6-(2-胺基嗜啶_5_基>8_(環氧丙烷各基胺基>2,7-嗜啶叩办 酮’為黃色固體。ESI-MSm/z 310.9 (MH+)。 將上述胺基嘧啶-5-基）-8-(環氧丙烷-3-基胺基）-2,7-喑啶 Ο _1(2H)-銅（62毫克’ 0.2毫莫耳）、Cs2CO3(130毫克，0_4毫莫耳）、 峨化鈉（50毫克）及3-(氯基甲基)-3-甲基環氧丙烷(48毫克，0.4 毫莫耳’ 2當量）在DMF (1毫升）中之混合物於5〇°C下攪拌1.5 小時。將反應物以水（15毫升）稀釋，以二氯曱烷(3x30毫升） 萃取’將二氯甲烷以鹽水（1〇毫升）洗滌，以Na2S〇4脫水乾 燥’及蒸發。使殘留物藉急驟式層析純化(Me0H ··二氯甲烷 /0-10%)，而得6-(2-胺基嘧啶-5-基）-2-((3-甲基環氧丙烧-3-基）甲 基）-8-(環氧丙炫-3-基胺基）-2,7-p奈σ定-1(2H)-酮，為白色固體。1 Η ¢) NMR (CDOD) δ 8.94 (s, 1Η), 7.88 (s, 1H), 7.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.07 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.81 (d, J =4.4 Hz, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.33 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 1.37 (s, 3H); ESI-MSm/z394.8 (MH+)。 實例34 (化合物編號779) 2-乙基-6-(p比畊-2-基胺基)-8_((3,3,3-三氟-2-羥丙基)胺基)-2,7-哈 啶-1(2H)-酮之合成 149359-1 -213- 201105669
將6-氯基-2-乙基-8-((3,3,3-三|^-2-經丙基）胺基）-2,7-峰'1定 -1(2H)-酮（1.0 當量）、4-甲基吡啶-2-胺（2.0 當量）、Pd2(DBA)3(5 莫耳。/〇)、黃磷（Xantphos) (20莫耳％)、Cs2 C03 (3.0當量）在第三-丁醇中之混合物’於微波小玻瓶中，在15〇。(：下以油浴加熱。 在3小時後，將反應混合物以DMSO稀釋，並藉製備型HPLC 純化。化合物係以 TFA 鹽單離。ESI-MS m/z 395.20 (MH+),1H NMR (MeOD-d4) (5 8.56 (s, 1H), 8.24 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.99 (q, J = 6.8 Hz, 2H)，3.79 (m, 1H)，1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。 實例35 (化合物編號789) 2-乙基-8-(((lS,3S)-3-(輕甲基)環戊基)胺基)-6-((4-甲基吡啶-2-基） 胺基)_2,7_哈啶-1(2H)-酮之合成
將6-氮基-2-乙基-8-(((lS，3S)-3-(經甲基）環戍基）胺基)-2,7-啥唆 -1(2H)-酮(1.0當量卜4-曱基吡啶-2-胺(2.0當量）、Pd2(DBA)3(5 莫耳％)、黃磷（Xantphos)(；2〇莫耳％)、Cs2 C03 (3.0當量）在第三-丁醇中之混合物，於微波小玻瓶中，在150。〇下以油浴加熱。 在3小時後’將反應混合物以DMS〇稀釋，並藉製備型HpLC 純化。化合物係以 TFA 鹽單離。ESI-MS m/z 394.30 (MH+),1H NMR 149359-1 »214- 201105669 (MeOD-d4) 5 8.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.01 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz，3H) 〇 實例36(化合物編號855) 8-(第三-丁基胺基)-2-(2-羥乙基)-6-((2，-甲基-[4,4，-聯吡啶]-2-基) 〇 胺基)-2,7-峰啶-1(2H)-酮
〇 步驟A :於4-溴基吡啶-2-胺（340毫克，1.95毫莫耳）在曱苯 (6毫升）中之混合物内’添加六丁基二錫烷（125克，2 15毫 莫耳）與Pd(PPh3)4(45毫克，0.039毫莫耳）。使所形成之混合 物脫氣，並於A下加熱至1〇5。(：，歷經72小時。在冷卻至室 溫後，首先，將混合物以飽和KF水溶液（10毫升）處理，然 後以EtOAc (3x25毫升）萃取。合併有機層，並以鹽水處理， 及以MgSG4脫水乾燥。在藉㈣移除乾燥劑後，使遽液濃 縮，並藉急驟式管柱層析純化(0〜8〇% Et〇Ac/己烷），以提供 4-(三丁基錫烷基）p比啶_2胺，為無色油。 步驟B.於4_(二丁基錫烷基)p比啶_2-胺（50毫克，0.13毫莫耳） 在甲苯（1笔升）中之溶液内，添加4_溴基_2_甲基吡啶⑺毫 克’ 0.16毫莫耳mPd(PPh3)4(14毫克，_毫莫耳）。使所形 成之混合物脫氣’並在&下加熱至赋，歷經16小時。於 149359-1 -215- 201105669 冷卻至室溫後，首先，將混合物以飽和kp水溶液（丨毫升） 處理’然後以EtOAc (3x3毫升）萃取。合併有機層，及濃縮。 使所形成之殘留物藉急驟式管柱層析純化（〇〜Me〇H/ DCM) ’以提供2'-曱基-[4,4’-聯峨咬]-2-胺，為無色固體。 步驟C :將1.0毫升第三-丁醇添加至_(第三-丁基胺基）_7_氯 基-3-(2-羥乙基）P比啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮（10.0毫克，0.034毫 莫耳）、2’-曱基-[4,4’_聯吡啶]-2-胺（15毫克，〇,〇8毫莫耳）、 Pd2 (dba)3 (3 毫克，10%)、黃碟(xantph〇s) (4 毫克，20%)、Cs2 C03 (40 毫克’ 0.12毫莫耳）之混合物中。將混合物於微波反應器中 在160°C下加熱30分鐘。然後，將混合物以飽和Nh4 C1水溶 液（3毫升）處理，並以EtOAc (3x3毫升）萃取。使合併之有機 層濃縮’並藉製備型LC/MS純化，以提供8-(第三-丁基胺 基）-2-(2-經乙基）-6-((2'-曱基-[4,4，-聯吡啶]-2-基）胺基）-2,7-嗉啶 -1(2H)-酮。ESI-MSm/z 445.2 (MH+)。 實例37 (化合物編號868)
5-(第二-丁基胺基)-7-((5-氟基-4-(1-經乙基)p比咬-2-基）胺基)-3-(2-羥乙基>比啶并[4,3-(1】嘧啶-4(311)-酮
步驟A :於5-(第三-丁基胺基）-7-氣基-3-(2-羥乙基）吡啶并 [4,3-d]喊啶-4(3H)-酮（150毫克，0.51毫莫耳）在無水二氧陸園（2 毫升）中之溶液内，添加Pd2 (dba)3 (23毫克，5%)與（2-聯苯基） 二環己基-膦（18毫克，10%)。然後，使反應混合物脫氣，並 添加LHMDS (1.52毫升，1.52毫莫耳，1.0N，在THF中）。在添 149359-1 -216- 201105669 加後，將混合物於N2下加熱至65°C，歷經14小時，接著冷 卻至室溫。將混合物以飽和NH4 C1水溶液（5毫升）處理，且 以EtOAc (3x10毫升）萃取。使合併之有機層濃縮，並藉急驟 式管柱層析純化（0〜5% MeOH/DCM)，以提供7-胺基-5-(第三-丁 基胺基）-3-(2-經乙基 >比啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮，為淡黃色固 體。 步驟B :於7-胺基-5-(第三-丁基胺基）-3-(2-經乙基）ρ比。定并 Q [4,3-d]嘧啶-4(3Η)-酮（20毫克，0.072毫莫耳）在無水THF (1毫升） 中之溶液内，添加Pd2 (dba)3 (7毫克，1〇〇/。）與binap (7毫克， 20%)、NaOtBu (14毫克’ 0.14毫莫耳）及ι_(2-溴基_5_氟基吡啶-4-基）乙醇（17 宅克，0.076 宅莫耳，如 财，2009, 50, 383-385中所報告製成）。然後’使反應混合物脫氣，並於 下加熱至70°C ’歷經3小時。在冷卻至室溫後，將混合物以 飽和NH4 C1水溶液（2毫升）處理，且以EtOAc (3x3毫升）萃取。 使合併之有機層濃縮，並藉製備型LC/MS純化，以提供5-(第 〇 二-丁基胺基）冬((5-氟基-4-(1-經乙基）P比咬-2-基）胺基）-3-(2-幾 乙基 >比啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮，為淡黃色固體。ESI-MS m/z 416.2 (MH+)。 實例38 (化合物編號871) 8-(第三-丁基胺基)-6-((4-(1-羥基環丁基)p比啶_2_基)胺基)_2_(2_經 乙基)_2,7_哈啶-1(2Η)-酮之製備
步驟A :於4-漠基-2-氣p比β定（193毫克，1毫莫耳）在無水THF 149359·! •217· 201105669 (3笔升）中之溶液内，在_78七下，經過注射器添加3 毫莫耳’ 0.52毫升’ 2.5M，在己烧中）。於添加後，將混合 物在-78 C下擾拌2小時，然後經過注射器逐滴添加環丁酮 (105耄克，1.5爱莫耳）。於添加後，使反應混合物慢慢溫熱 至室溫，並攪拌4小時。接著，將反應混合物倒入飽和ΝΗ4α >谷液（20毫升）中’且以Et〇Ac (3χ3〇毫升）萃取。使合併之有 機層濃縮，並藉急驟式管柱層析純化（〇〜6〇% Et〇Ac/己烷）， 以提供1-(2-氣基吡啶-4-基）環丁醇，為白色固體。
步驟B:標題化合物8-(第三-丁基胺基羥基環丁基） 吡啶-2-基）胺基）-2-(2-羥乙基）_2,7-喑啶-1(2H)-酮係按實例868步 驟B中所述’得自7-胺基-5-(第三-丁基胺基）_3_(2_羥乙基）吡啶 并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮與1-(2-氣基吡啶-4-基）環丁醇。1 H NMR (CDC13) δ 9.586 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.7.42 (s, 1H), 7.01 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.18 (b, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.79 (s5 1H), 6.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 1H), 1.56 (s, 9H). ESI-MS m/z424.2 (MH+) 實例39 (化合物900) 6-(2-胺基嘧啶基）各(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-2,7-峰啶 -1(2H)·酮之製備
149359-1 •218· 201105669 步驟A .將6,8-二氯·2,7·嗜咬_1(2H)酮(2 15克，1〇毫莫耳）、 第一 丁基胺（1.2毫升，12毫莫耳）、邮氏驗(2」毫升，η 毫莫耳）及2-丙醇（13毫升）之混合物於口此下微波2小時。 使反應混合物冷卻降至室溫，並處理，而得粗製8_(第三-丁 基胺基）-6-氯基-2,7+定]叫鲷，為微黃色固體。然後，將 8(弟一丁基版基）_6_氯基咱·咬_i(2h)_酮使用於步驟b 中，無需進一步純化。 〇 步驟B :將8_(第三-丁基胺基）-6-氯基-2,7-喑啶-1(2H)-酮（1.8 克，7.14毫莫耳）、2-溴基乙醇（〇 77毫升，1〇 8毫莫耳）、 CS2C〇3(3.51克，10.8毫莫耳）、DMF (Μ毫升）及砸⑽毫克） 之奶合物於60 C下攪拌24小時。使反應物冷卻降至室溫， 並將反應混合物倒入冰水中。藉真空過濾收集所形成之沉 澱物’以水洗滌，及乾燥，以獲得粗製8_(第三丁基胺基）_6_ 乳基-2-(2-起乙基）-2,7-嗜°定-1(2H)-酮，為稍微黃色固體。 步驟C :將8-(第三-丁基胺基）_6_氯基-2-(2-羥乙基）-2,7-喑。定 〇 心即)-酮（1.95克’ 6.59毫莫耳）、5-(4,4,5,5-四曱基4,3,2_二氧硼 伍圜-2-基）《>密咬-2-胺（1·61 克，7.25 毫莫耳）、pd(pph3)4(3〇5 毫 克 ’ 0.264 毫莫耳）' K2C03(2.75 克，19.77 毫莫耳）、2-丙醇（54 毫升）及1^0 (18毫升）之混合物於100°C下攪拌過夜。使反應 混合物冷卻降至室溫，並處理。使殘留物於石夕膠急驟式管 柱層析上純化（溶離劑：0-10%曱醇在二氣甲烷中），而得6_(2_ 胺基°密D定-5-基）-8-(第三-丁基胺基）-2-(2-經乙基）_2,7-p奈咬-酮，為白色固體。1H NMR (DMSO-d6) (5 9,68 (s，1H), 8.93 (s，2H)， 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 149359-2 -219· 201105669 4.88 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 1.52 (s, 9H). ESI-MS m/z 355.10 (MH+)。 實例40 (化合物922)與實例41 (化合物923) 6-(2-胺基嘧啶_5·基)-8-(第三-丁基胺基)·2-(環氧丙烷-3-基)-2,7-喑啶-1(2H)-酮與6-(2-胺基嘧啶-5-基)各(第三-丁基胺基)-2-(1，3_ 二羥丙_2_基)-2,7-喑啶-1(2H)_酮之製備 °°χχΝΗ 步驟A :將8-(第三-丁基胺基）-6-氣基-2,7-嗉啶-1(2Η)-酮（252 毫克’ 1耄莫耳）、5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基）〇密 啶-2-胺（244毫克，U毫莫耳）、Pd(Pph3)4(46毫克，〇 〇4毫莫 耳）、K2 C03 (414毫克，3毫莫耳）、2-丙醇（9毫升）及η2 Ο (3毫 升）之/見合物於100 C下撲拌過夜。使反應混合物冷卻降至 室溫，並處理。使殘留物於矽膠急驟式管柱層析上純化（溶 離劑：0-10%曱醇在二氣曱烷中）’而得6_(2_胺基嘧啶_5_基）_8_
(第三-丁基胺基）-2,7-喑啶-l(2H)-酮，為微黃色固體。i H NMR (DMSO-d6) (5 11.33 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 7.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H). ESI-MS m/z 311.10 (MH+)。 步驟B :將6-(2-胺基嘧啶_5_基）_8_(第三_丁基胺基）_2,7_嗉啶 -1(2H)-嗣（70毫克，0.226毫莫耳）、3_碘基環氧丙烷（84毫克’ 0.452毫莫耳）、CS2C〇3(148毫克，〇 452毫莫耳）、dmf (4毫升） 之混合物於60°C下攪拌過夜。使反應混合物冷卻降至室 溫，並處理。使殘留物於矽膠急驟式管桎層析上純化（溶離 149359-2 •220- 201105669 劑：0-10%甲醇在二氣甲烷中），而得6_(2_胺基嘧啶_5_基)_8乂第 三-丁基胺基）-2-(環氧丙烷_3_基）_2,7_嗉啶_1(2H)_酮，為微黃色 固體。NMR (DMSO-d6) (5 9.50 (s，1H)，8.93 (s, 2H)，7.68 (d，J = 7.6
Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.52 (m, 1H), 4.87 (m, 2H), 4.77 (m, 2H), 1.51 (s, 9H). ESI-MS m/z 367.10 (MH+) ° 步驟C :將6-(2-胺基嘧啶_5_基）_8_(第三_丁基胺基）_2_(環氧丙 院-3-基)-2,7-嗜啶-1(2H)-酮⑷毫克，〇]23毫莫耳）、LiOH⑷毫 0 克）' 2_丙醇（2毫升）及私〇 (2毫升）之混合物於ll(Tc下攪拌 過夜。使反應混合物冷卻降至室溫，並處理。使殘留物於 石夕朦急驟式官柱層析上純化（溶離劑：甲醇在二氣甲 烷中），而得6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-(第三-丁基胺基）_2_(1，3_二羥 丙-2-基）-2,7-嗉啶-1(2H)-酮’為微黃色固體。iHNMR(DMS〇_d6) 9.76 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.94-4.88 (m, 3H), 3.76-3.64 (m, 4H), 1.53 (s, 9H). ESI-MS m/z 385.10 (MH+)。 o 藉由重複上文實例中所提供之程序，使用適當起始物 質，獲得下列式I化合物，特別是如表1中所確認之式（1)化 合物。 149359-2 221 - 201105669 表i 化合物 編號 結構 物理數據 Wnmimoo MHz (CDCI3), HPLC 滯留時間 及/ 或 MS(m/z) Syk酵素 ICS0(_ 化合 物 編號 結構 物理數據 'HNMR400 MHz (CDCI3), HPLC 滯留時間 及/或 MS(m/z) Syk酵素 JCS0 (uM) 1 Η HN~i〇 cw^v_/° MS m/z 497.2 (M+ 1). IC5〇 (uM): 0.049 527 ΗΝ^ ESI-MS m/z 326.15 (MH+). IC50 (uM): 。.12〇 2 /——NH HN—^ HN-(\ /)-N 0 \ \/ MS mh 406.4 (M+ 1). IC5〇 (uM): 0.249 528 NH XliX0 N nh \ ESI-MS m/z 338.19 (MH+). IC50 (uM): 0.374 3 〇HNO^ MS m/z 448.2 (M+ 1). IC5〇 (uM): 0.202 529 H2N^Vnh 0 >^\ ^/-V W °wN vJ^NH / NH ESI-MS m/z 458.19 (MH+). IC50 (uM): 0.085 4 fVH' fVrN ϋ MS m/z 506.1 (M+ 1). IC5〇 (uM): 2.489 530 :^ςχΝΌ" hnJ 〇 ESI-MS m/z 340.17 (MH+). IC50 (uM): 0.097 5 / 0 )=\ N 乂 /N MS m/z 442.4 (M+ 1). IC5〇 (uM): 0.316 531 D r^rNH D 〇 HN-V ESI-MS m/z 359.20 (MH+). IC50 (uM): 0.296 149359-2 -222- 201105669
6 0 1 H 'HNMR (400 MHz, DMSO-^/ό) δ 12.02 (s, 1H), 9.01 (s，1H)， 8.40 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.65 (d，1H)， 7.48 (t, 1H), 7.24 {d, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.07 (s，3H)， 3.59- 3.58 (m, 2H), 3.30-3.27 (m, 2H), 3.14-3.06 (m, 2H), 2.82-2.76 (m， 1H), 2.72 (s, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 0.84 (dy 3H), 0.80 (d, 3H); MS m/z 543.1(M+ 1). IC5〇 (uM): 0.398 532 λ H HN v N OyU U ESI-MS m/z 324.17 (MH+). IC50 (uM): 0.25 7 H 'HNMR (400 MHz, DMSO~d6) δ 12.03 (s，1H)， 9.06 (s，1H)， 7.84 {d, 2H), 7.85 (s，1H)， 7-49(/, 1H), 7.36 (d, 2H), 6.69 (rf, 1H)S 4.08 (s, 3H), 3.43- 3.40 (m, 2H)，3.32-3.31 (m，1H)，3.09 (gy 2H), 2.50 (brs, 8H), 1.28 (m, 4H); MS w/z 498.4 (M+l). IC5〇 (uM): 0.053 533 ESI-MS m/z 429-20 (MH+). IC50 (uM): 0.382 149359-2 223 - 201105669
*HNMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 11.94 (s, 1H), 11.88 (brs, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.81 (s，1H)， 7.74 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.22 (d，1H), 6,67(c/，1H)， 4.07 (s, 3H), 3.59-3.58 (m, 2H), 3.30-3.27 (m,2H)，3.14-3.06 (m，2H)， 2.82- 2.76 (m, IH)，2.54(s, 2H), 2.39 (s, 3H) 2.14(ib， 2H), 1.22 (s, 6H); MS m/z 557.1 (M + l). IC5〇 (uM): 0.253 534
ESI-MS m/z 322.16 (MH+). IC50 (uM): 0.129
MS m/z 464.3 (M+l). IC50 (uM): 0.299 535
ESI-MS m/z 308.14 (MH+). IC50 (uM): 0.206 10
MS m/2 483.1 (M + l). IC50 (uM): 0.266 536
ESI-MS m/z 504.22 (MH+). IC50(uM): 0.398 11
MS w/z 497.4 (M+l). IC50 (uM): 0.652 537
1: ESI-MS m/z 375.17 (MH+). IC50 (uM): 0.502 12
MS m/z 458.2 (M+l). IC50 (uM): 3.426 538
nh2 ESI-MS m/z 486.22 (MH+). IC50 (uM): 0.361 149359-2 224- 201105669
13 HN \ hn^l^vvnh MS m/z 441.1 (M+ 1). IC50 (uM): 0.038 539 Cl ΗόάΝΐ^ H ESI-MS m/z 422.13 (MH+). IC50 (uM): 0.915 14 \ w MS m/z 421.5 (M+ 1). IC50 (uM): 0.809 540 丫 H HNTNTNY^]i ΟγΛγ-1 Ν^ΛγΝΗ2 ο ESI-MS m/z 339.15 (MH+). IC50 (uM): 0.206 15 HN HN-(\ /)-N 0 \ \_v MS m/z 423.2 (M+ 1). IC50 (uM): 0.702 541 /Νγ〇 XT ESI-MS m/z 498.25 (MH+). IC50 (uM): L124 16 H MS m/z 5552 (M+ 1). IC50 (uM): 0.099 542 αΥΊ ^yN D VN^vN ° 〇 ESI-MS m/z 361.15 (MH+). IC50 (uM): 0.83 17 fV hn"y^t N 0 V MS m/z 444.3 (M+ 1). IC50 (uM): 0.163 543 A / 0 HN 0 Huij0 ESI-MS m/z 324.14 (MH+). IC50 (uM): 0.266 18 I y a 会XJ- H MS m/z 4302 (M+ 1). IC50 (uM): 0.245 544 a n NH 0 u Cl ESI-MS m/z 356.12 (MH+). IC50 (uM): 0.81 149359-2 225- 201105669 19
MS m/z 459.1 (M+ 1). IC50 (uM): 0.222
ESI-MS m/z 429.20 (MH+). IC50 (uM): 3.85 20
MS m/z 459.2(M+ 1). IC50 (uM): 0.318 546
ESI-MS m/z 498.29 (MH+)‘ IC50(uM): 0.088 21
22
MS w/z 512.1 (M+ 1). IC50 (uM): 0.078
ESI-MS m/z 359.14 (MH+). IC50 (uM): 0.468 23
149359-2 226- 201105669
24 1 Η 'HNMR (400 ΜΗζ, OUSO~d6) δ 11.95 (s, 1Η), 11.92 (brs，lH)， 9.45 (s, 1Η), 7.80 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.46 (t, 1H), 7.29 (d, 2H), 6.66 (d, 1H), 4.48 (t，2H)， 3.12 (i, 2H); MS m/z 441.2 (M+ 1). IC50 (uM): 0.122 550 Φ 〇Xr"rr HN^ ESI-MS m/z 365.20 (MH+). IC50 (uM): 0.111 25 VP。 cv '-ΝΗ 'HNMR (400 MHz, DMSO-ί/ό) δ 11.95 (s, 1H), 11.87 (brs, 1H), 9.04 (s，1H)， 7.80-7.77 (m, 3H), 7.46 (/, 1H), 7.29 (d, 2H), 6.66 (d, lH)，4.08(s， 3H), 3.52- 3.50 (m, 2H), 2.82 (/, 2H), 2.64 (/, 2H), 2.54 (brs, 6H) MS m/z 487.2 (M + l). IC50 (uM): 0.024 551 A J 〇 H ESI-MS m/z 470.26 (MH+). IC50 (uM): 0.20 26 N^V^\ 〇 Η 'HNMR (400 MHz, DMSO-i/5) δ 11.94 (s, 1H), 11.87 (brs, 1H)， 9.01 (s，1H)， 8.40 (s，1H)， 7.79 (s, 1H), 7.74〇i，1H), 7.64 W1H), 7.45 〇, m)， 7.22 id, 1H), 6.64 {d, 1H), 4.03 (s，3H), 3.92 (s，3H), 3.72-3.30 (m, 2H), 3.59-3.58 (m，2H)，3.35 (s，3H)，3.30-3.27 (m，2H), 3.14-3.06 (m, 2H), 2.82-2.76 (m, 1H),2.72 (s, 3HX2.14 (m, 2H); MS m/z 515.5 (M+l). IC50 (uM): 0.072 552 ESI-MS m/z 484.27 (MH+). IC50 (uM): 0.39 149359-2 -227- 201105669 27 0 Η MS m/z 545.4 (M+ 1)· IC50 (uM): 0.044 553 /=N CT^ylfl ESI-MS m/z 427.22 (MH+). 1C50 (uM): 0.55 28 χρ 广九。ν Η MS m/z 515Λ (M+ 1). IC50 (uM): 0,115 554 9 h&nA H ESI-MS m/z 365.20 (MH+). IC50 (uM): 0.086 29 MS m/z 454.2 (M+ 1). IC50 (uM): 0.03 555 令b /^r-\ r~\ /-NH )^NH HN ~/ 0 ESI-MS m/z 482.26 (MH+). iC50(uM^ 0.393 1 ’ 30 rfj \ MS m/z 510.2 (M+ 1). IC50 (uM): 0.008 556 X^F ESI-MS m/z 538.25 (MH+). IC50 (uM): 0.631 31 γ 丫叫 ι^Τ^ί^ν /Ν-γ^γ^ 0 ΗΝ-γ-\ k^N\ MS m/z 366.1 (M+ 1). IC50 (uM): 1.766 557 弋 xTN 0 HN N O N H ESI-MS m/z 468.21 (MH+). IC50 (uM): 3.35 _£ i_ 32 fVNHi ，vV J 。Η丫 MS w/z 341.3 (M + 1). IC50 (uM): 0.14 558 nh2 ESI-MS m/z 498.25 (MH+). IC50 (uM): 0.489 33 > Λ- Η MS m/z 500.6 (M+ 1). IC50 (uM): 0.034 559 J> 〇 丫0 ΗΝόάΛ N ESI-MS m/z 337.13 (MH+). IC50 (uM): 0.292 228 - 149359-2 201105669
34 Η MS m/z 411.2 (M+l). IC50 (uM): 0.18 560 o=° Cl—(\ /T~NH / ESI-MS m/z 330.10 (MH+). IC50 (uM): 0.611 35 ΜΗ rrv^N HN tS^n 0 MS w/z 297.3 (M+l). IC50(uM): 0.086 561 yOH H&Ni^ H ESI-MS m/z 312.14 (MH+). IC50 (uM): 0.501 36 fVH' rfV^ -VYN 0 HN\ xo MS m/z 382.1 (M+l)· IC50 (uM): 0.428 562 /r-NH p=° y^NH λν ESI-MS m/z 379.22 (MH+). IC50 (uM): 0.288 37 rVNHi rrrVN rvV 1 0 HN\ V MS miz 323.1 (M+l). IC50 (uM): 0.069 563 r 口丫0 ^N^NH XT ESI-MS m/z 484.27 (MH+). IC50 (uM): 0.43 38 fVH! ^Ν'γΛγ-Ν 0 HN\ V MS m/z 309.2 (M+l). IC50 (uM): 0.062 564 n xrN ^ N ] HN N 0 M ESI-MS m/z 495.25 (MH+). IC50 (uM): 0.385 39 N—Λ MS m/z 428.2 (M+l). IC50 (uM): 1.96 565 KhK_ ^/=\W °x_/n_Vj/ NIH c^NH ESI-MS m/z 460.17 (MH+)_ IC50 (uM): 0.71 40 r~\ /-N 0 Ύ」 cv '-NH MS m/z 473.4 (M + l). IC50 (uM): 0.095 566 m?。 / V N N NH H k ESI-MS m/z 296.14 (MH+). IC50 (uM): 0.803 149359-2 229- 201105669 41 *HNMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 12.02 (s, 1 Η), 9.07 (s, 1Η), 7.82 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.85 (s,lH), 7.47 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 7.32 (d,2H,J = 8.8 Hz), 6.66 (d, 1H, 7=6.8 Hz), 4.07 (s, 3H), 3.43- 3.40 (m，2H)，3.32-3.31 (m，2H)， 3.08 (q, 2H), 2.52 (brs, 10H), 1.29 {t, 3H); MS m/z 500.2 (M+ 1). IC50 (uM): 0.042 567 丫 H ΗΝ^ΝγΝ^^/ 〇XT XT ESI-MSm/z 342.17 (MH+). IC50 (uM): 0.978 o 42 MS m/z 547.1 (M+ 1). IC50 (uM): 0.026 568 HN飞 。=0 0 ν"ην^>λ_ν^ 0 ESI-MSm/z 528.26 (MH+). IC50 (uM): 0.549 43 °^0Ν Η MS m/z 429.2 (M+ 1). IC50 (uM): 0.112 569 L· HN N 0 f|J ESI-MSm/z 373.17 (MH+). IC50(uM): 0.701 44 N^V^\ <^4~~ Η MS m/z 493.5 (M+ 1). IC50 (uM): 0.638 570 ^-NH M。 /=v^N^ N=~\\ π~NH ESI-MS rCj 321.14 (MH+). IC50(uM): 0.377 45 Ν^Τ^\ 1 ^<人 Η MS m/z 500.3 (M+ 1). IC50 (uM): 0.061 571 0 令 0 HN 1 N ESI-MS i-n/z 443.21 (MH+). IC50 (uM): 2.96 - 230- 149359-2 201105669
46 r^N Η MS w/z 486.1 (Μ+ 1). IC50 (uM): 0.037 572 αΝώδ^ H ESI-MS m/z 268.11 (MH+). IC50 (uM): 3.268 47 Ι^Ν Η MS m/z 484.3 (M+ 1). IC50 (uM): 0.012 573 Ύ N早， H ESI-MS m/z 293.11 (MH+). IC50 (uM): 3.867 48 4 π Ο ^ 0 ν/^ΝΗ ο=° MS m/z 456.2 (M+ 1). IC50 (uM): 0.083 574 H ESI-MS m/z 311.12 (MH+). IC50 (uM): 1.42 49 X1丨r人、 Η 'HNMR (400 MHz, DMSO-ί/ό) δ 11.94 (s, 1H)S 11.87 (brs, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.45 (t，lH)， 7.22 (d，1H)， 6.64 (d, 1H), 3.92 (s，3H)， 3.72-3.30 (m, 2H), 3.59-3.58 (m, 2H), 3.35 (s, 3H),3.30-3.27 (m, 2H), 3.14-3.06 (m, 2H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.72 (s，3H)，2.14 (τη, 2Η),1.97 (m,2H); MSm/z515.1 (M + 1). IC50 (uM): 0.075 575 / 、JUH2 J UUNJU 0 H ESI-MS m/z 353.16 (MH+). IC50 (uM): 2.61 50 °"〇Ν , Γ^Α/α^ Η MS w/2 529.2 (M+ 1). IC50 (uM): 0.075 576 F™f V-NH >=\ °wN VJ^NH / NH ESI-MS m/z 433.17 (MH+). IC50 (uM): 4.87 149359-2 -231 - 201105669 51 Η MS m/z 528.6 (M+ 1). IC50 (uM): 0.628 577 F N >=\ ESI-MS m/z 483.17 (MH+), IC50 (uM): 0.76 52 r^V^\ ο Η MS m/z 528.6 (M+ 1). IC50 (uM): 0.03 578 ^V^Vnh \=N )=v /=v NK3 °v_yN / NH ESI-MS m/z 487.20 (MH+). IC50 (uM): 0.186 53 ΗΝ_Λ〇 MS m/z 416.4 (M+ 1). IC50 (uM): 0.494 579 p xy^ H ESI-MS m/z 513.26 (MH+). IC50 (uMV 0.Π3 0 54 1 °>^Ν V Οη Η MS m/z 458.1 (M+ 1). 1C50 (uM): 0.064 580 /ΝγΟ pN 丫 NH ESI-MS m/z 488.25 (MH+). IC50(uM): 0.163 55 / 0 Υ~\ Ν Ν MS/n/z 485.2 (M + 1). IC50 (uM): 0.033 581 0 X^H 〜！ HN人〆 H ESI-MS m/z 514.25 (MH+). IC50 (uM): 0.016 56 / 0 )=\ MS m/z 513.1 (M+ 1). IC50 (uM): 0.358 582 人 XT 0 HN N 0 K Ci ESI-MS m/z 457.23 (MH+). IC50 (uM): 2.22 57 > i r人' H MS m/z 529.2 (M + 1). IC50 (uM): 0.047 583 Λ x^F O HN N 0 K ESI-MS m/z 511.20 (MH+). IC50 (uM): 8.44 - 232- 149359-2 201105669
58 > !。人' H !hnmr (400 MHz, DMSO-i/6) δ 11.90 (s, 1H), 11.88 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.40 (s，lH), 7.80 (s, 1H), 7.75 (brm, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.46 (UH), 7.31 (m, 1H), 7.23 (brs, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.58- 4.53 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.30-3.27 (m，2H)，3.14- 3.06 (m，2H)， 2.82-2.76 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.97 (m, 2H); 1.24 (d, 3H);MSm/z 529.2 (M+ 1). IC50 (uM): 0.04 584 〔丫 HN^ ESI-MS m/z 457.23 (MH+). IC50 (uM): 2.68 59 rr°" H MS m/z 447.3 (M+ 1). IC50 (uM): 0.168 585 ^ \ HN N 0 M ESI-MS m/z 484.27 (MH+). IC50 (uM): 0.081 60 〇 H ]HNMR (400 MHz, DMSO肩 5 11.92 (s，1H)， 11.87 (s，1H)， 9.06 (s, 1H), 8.42 (s，1H)， 7.92 (s，1H)， 7.74 (brm，1H)， 7.61 (s, 1H), 7.44 (UH), 7.32 (m, 1H), 7.22 (brs, 1H), 6.65 (d，1H)， 4.33 (brs，2H)， 4.09 (s，3H)， 3.06-3.01 (m， 2H), 2.40 (s, 3H), 2.14 (m, 2H)，1.97(m， 2H); 1.79-1.63 (m, 3H)S 1.25 (m,4H); MS m/z 526.1 (M+ 1). IC50 (uM): 0.155 586 HO^O JU ^ N HN N ESI-MS m/z 514.25 (MH+). IC50 (uM): 0.226 149359-2 -233 - 201105669 61 Η MS m/z 527.2 (M+ 1). IC50 (uM): 0.158 587 HO^Qi?0 广1 N义 ESI-MS m/z 340.13 (ΜΗ+). IC50 (uM): 0.226 62 ρ^°\ MS m/z 511.5 (M+ 1). IC50 (uM): 0.011 588 1 H O^XJ XT HN j ESI-MS m/z 339.19 (MH+). IC50 (uM): 1.96 63 Η MS m/z 514.3 (M+ 1). IC50 (uM): 0.033 589 a, H 」ΗΝγΝ 丫 〇τυ u ΗΝ-^ ESI-MS m/z 379.22 (MH+). IC50 (uM): 5·56 C) 64 {\^Γ Ch *HNMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 12.28 (s, 1H), 11.99 (s, 1HX 9.08 (s, 1H), 8.42 (s，1H), 7.94 (d, mi 7.91 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (/, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.15-3.13 (d, 2H), 2.50 (brm, 8H), 1.25 (t, 3H); MS m/z 486.2 (M+ 1). IC50 (uM): 0.035 590 Η 〇ru tx ESI-MS m/z 379.22 (MH+). IC50 (uM): 3.50 Cl 65 ryV^S MS m/z 468.1 (M+ 1). IC50 (uM): 0.03 591 9 0 ΗΝ 1 Η0άΛ ESI-MS m/z 358.16 (MH+). IC50 (uM): 5.68 66 会xr^ H MS m/z 511.2 (M + 1). IC50 (uM): 0.055 592 XI ΗΝ CI γ^Ν k ESI-MS m/z 398.09 (MH+). IC50 (uM): 0.962 -234- 149359-2 201105669
67 MS m/z 481.3 (M+l). IC50 (uM): 0.328 593 hA r^N s OH ESI-MS m/z 414.09 (MH+). IC50 (uM): 0.271 68 Y hV^n H MS m/z 521.4 (M+ 1). IC50 (uM): 0.089 594 & H ESI-MS m/z 372.17 (MH+). IC50 (uM): 2.225 69 MS m/z 494.1 (M+l). IC50 (uM): 0.028 595 一 w N H ESI-MS m/z 376.18 (MH+). IC50 (uM): 0.0879 70 H,v MS m/z 495.1 (M + l). IC50 (uM): 0.344 596 i|j 〇 ESI-MS m/z 392.20 (MH+). IC50 (uM): 0.141 71 r^N H MS /m/z 485.1 (M + l). IC50 (uM): 0.014 597 J〇L (X^〇H k ESI-MS m/z 368.20 (MH+). IC50 (uM): 0.081 72 N^N H MS m/z mi (M + l). IC50 (uM): 0.012 598 HN ^ ^ Λν / 〜。H ESI-MS m/z 368.20 (MH+). IC50 (uM): 0.518 149359-2 235 - 201105669 73 MS m/z 480.2 (Μ+ 1). IC50 (uM): 0.081 599 众 ESI-MSm/z 380.20 (MH+). IC50 (uM): 0.286 74 Η MS m/z 431.2 (M+ 1). IC50 (uM): 0.029 600 v .cr0H H ESI-MS m/z 439.2 (MH+). *HNMR (MeOD-i/4) δ 8.13 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.76 (s，1H)， 7.13 (d， J=7.2Hz, 1H), 6.94 (d, J=5.2Hz，1H), 6-59 (s,lH) 6.15 (d, fl J=7.2Hz，晴 3.89 (m,2H), 3.71 (m,2H), 2.56 (s, 1H), 1.46 (s,9H). IC50(uM): 0.0186 75 Η MS m/z SAX2 (M+ 1). IC50 (uM): 0.053 601 .OH h〇^n j〇L aX^° 人M 人 _ H十 ESI-MS m/z 452.6 (MH+). IC50 (uM):…-- 76 Η MS m/z 527.2 (M + 1). IC50 (uM): 0.225 602 ESI-MSm/z 452.2 (MHJ IC50 (uN^# 0.065 77 Η MS m/z 527.2 (M + 1). IC50 (uM): 0.015 603 V rN〇 N N ESI-MS m/z 453.6 (MH+). IC50 (uM): 0.056 78 Η MS m/z 533.1 (M+ 1). IC50 (uM): 0.129 604 v N N H ESI-MS m/z 451.3(MH+). IC50 (uM): 0.251 -236- 149359-2 201105669
Ο 79 Γ>-χ MS Wz 489.3 (M+ 1). IC50 (uM): 0.027 605 H ESI-MS m/z 439.3(MH+). IC50 (uM): 0.216 80 / ο Ν Ν MS/n/z 499.1 (M+ 1). IC50 (uM): 0.063 606 Η〇η^>ζΤ ESI-MS m/z 384.3(MH+). IC50 (uM): 0.793 81 Η MS/n/z 497.3 (M+ 1). IC50 (uM): 0.004 607 ESI-MS m/z 385,2_+). IC50 (uM): 0.029 82 1 ^χτ^° Η MS m/z 486.3 (M+ 1). IC50 (uM): 0.014 608 ESI-MS m/z 427.3(MH+). IC50 (uM): <0.00565 83 、严 。卜rH0 Γγ2τ Ch MS m/z 500.1 (M+ 1). IC50 (uM): 0.014 609 Η0^όίΝ^0Η Η ESI-MS m/z 426.2(MH+). IC50(uM): 0.012 84 H MS m/z 542.1 (M+ 1). IC50 (uM): 0.005 610 XJX< H ESI-MS m/z 471.2(MH+). IC50 (uM): 0.37 85 >丨Γ— H MS m/z 515.3 (M+ 1). IC50 (uM): 0.078 611 H ESI-MS m/z 457.2(MH+). IC50 (uM): 0.251 149359-2 237- 201105669 86 ην^Γ"ν·_^3>—Nv_/° MS m/z 405.2 (Μ+ 1). IC50 (uM): 0.096 612 N N ESI-MS m/z 413.2(MH+). IC50 (uM): 0.453 87 遂&「、. \ \_y MS m/z 407.1 (M+ 1). IC50 (uM): 0.058 613 Λ HO^/CFa H!Nr όά Λ ▽ N N ESI-MS m/z 465.2(MH+). 'H NMR (MeOD-dA) 5 9.47 (s, 1H), 8.13 (d, J=5.2Hz，1H)， 7.75 (s, 1H), 7.07 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, )=52 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.17 (d, >=7‘2Hz，1H) 4.95 (m, ΙηΛ 4.44 (s，1 H)，l ’ 1.45 (s，9H). IC50 (uM): 0.142 88 HN^i _/° MS m/z 404.2 (M+ 1). IC50 (uM): 0.051 614 HO^CFs HX & i) W N ESI-MS m/z 463.2(MH+). IC50 (uM): 0.066 89 〇 Η MS w/z 541.3 (M+ 1). IC50 (uM): 0.055 615 0 HN^C <?HF2 H〇^ia j6 ESI-MS m/z 404.2(MH+). IC50 (uM): 0.009 Ci 90 i α'Ύ^Ν 0 Η MS m/z 564.3 (M+ 1). IC50 (uM): 0.204 616 Η〇^ύίΝί H ESI-MS m/z 411C50 (uM): 0.3(MH+). IC50 (uM): 1.349 9] MS m/z 412.1 (M + 1). IC50 (uM): 0.40 617 H ESI-MS m/z 437.2(MH+). IC50 (uM): 0.064 238 - 149359-2 201105669
92 A—以 MS m/z 441.2 (M+ 1). IC50 (uM): 0.045 618 H ESI-MS m/z 381.2(MH+). IC50 (uM): 0.121 93 N^N ^^0 H 'HNMR (400 MHz, DMSO-J5) 6 11.94 (s，lH)， 11.91 (brs, 1H), 9.42 (s, 2H), 9.21 (s, 1H), 1.1S (d, 2H), 7.69 (s，1H)， 7.45 (/, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.53 (dt 1H), 3.91-3.92 (m, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.21-3.10 (m, 2H), 2.22 (d，2H)，1.91 (d,2U), 1.92 (d,2K% 1.71-1.63 (m，2H)， 1.57-1.51 (m, 5H); MS m/z 497.4 (M+l). IC50 (uM): 0.433 619 H ESI-MS m/z 383.2(]^). IC50(uM): 0.102 94 〈/飞 MS m/z 453.2 (M+l). IC50 (uM): 0.13 620 丫祕 Η ESI-MS m/z 424.2(MH+). IC50 (uM): 0.148 95 f^F xhT> '-N 'HNMR (400 MHz, DMSO~d6) δ 11.14 (s, 1H), 8.93 (s，1H), 8.34 (s，1H)， 7.79 (s, 1H), 7.67 (s，1H)， 7.49 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.38 (m, 1H)， 4.0 (s，3H)， 3.92 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.20 (brs, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.19 (d, 1H); MS m/z 523.2 (M+l). IC50 (uM): 2.368 621 1 Η ESI-MS m/z 425.2(MH+). 'H NMR (MeOD-d4) δ 8.50 (s, lH)，7.59(s， 1H), 7.19 (d, J=7.6Hz，1H)， 6.83 (dt, J=8.8Hz, 5.6 Hz, 1H), 6.75 (s，1H)，6.50 (dt，J=14 Hz， lH)，6.19(d, J=7.2 Hz, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.91 (m，2H)， 3.72 (τη, 2H), 3.32 (s，3H)， 1.48 (s，9H). IC50 (uM): 0.094 149359-2 -239- 201105669 96 1 °Ύ^ν Η !hnmr (400 MHz, DMSO-J6) (5 11.12 (s, 1Η), 8.93 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.79 (s，1H)， 7.67 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.42 (d，lH)， 7.38 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.2 (s, 3H), 3_39 (brs，2H)， 3.23 (m, 2H), 3.08 (dd, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.13 (d, 1H); MS m/z 427.1 (M + l). IC50 (uM): 1.655 622 ί^Ύ^Τ"ΝΗ 。⑽乂 ESI-MS m/z 427.2(MHVH NMR(MeOD-d4) δ 8.49 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.18 (d, J=7.2HzJH)， 6.68 (s，lH)， 6.18 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.91 (m，2H)，3.71 (m，2H)，3.33 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). IC50 (uM): 0.085 97 + Ο !hnmr (400 MHz, DMSO-i/5) δ 12.12 (s, 1H), 8.99 (s，1H), 8.89 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (s，1H)， 7.43 (d, 1H), 4.38 (brm, 1H), 3.94 (m，1H), 3.59 (m，1H), 3.43 (m, 2H), 3.18 (brs, 1H), 2.48 (m, 1H), 2A2(d, 1H); MS m/z 397.4 (M+ 1);MS m/z 493.1 (M+l). IC50 (uM): 2.496 623 N Θ ESI-MS m/z 435.2_VH NMR(MeOD-dA) 6 8.50 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.19 (d, J=7.2 Hz, ] H), 6.96 (s, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.21 (d, 1=12 Hz, 1H), 5.40 (sJH),3.91 (t, J=5.6Hz，2H), 3.72 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.34 〇ti, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.63 (m，2H), 1.47 (s,9H). 240- 149359-2 201105669
98 H ^NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 12.16 (s, 1Η), 8.99 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.78 (s，lH)， 7.66 (s，1H)， 7.50 (^,1H), 7.46 (s，1H)， 7.43 (d，1H)， 3.42 (brs, 2H)S 3,25 (m，2H)， 3.07 (dd, 2H), 2.23 (m，1H)， 2.11 (d, 1H); MS m/z 397.4 (M+ 1). IC50 (uM): 1.525 624 N ESI-MS m/z 437,2(MH+). IC50 (uM): 0.59 99 Λ v_/ v_/ 'HNMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 11.95 (s, 1H), 11.58 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7,92 (s，1H)， 7.81 (i/,2H), 7.31 (brs, 1H), 7.26 (d, 2H), 6.43 (d, 1H), 3.95 (s，3H)， 3.40 (d, 2H), 3,23-3.20 (m, 1H), 3.13-3.10 (m，2H)，2.51-2,50 (m, 1H), 2.27 (d, 2H), 1.98 (d，2H)， 1.71-1.63 (m， 2H)，1.59-1.55 (m, 2H); MS m/z 485.3 (M+ 1). IC50 (uM): 0.168 625 H ESI-MS m/z 437.2(MH+). IC50 (uM): 0.452 100 .....。〇0 MS m/z 511.4 (M+ 1). IC50 (uM): 1.193 626 N ESI-MS m/z 439.2(MH+). IC50 (uM): 0.756 101 /η· m/=χ λ-χ λλ Λ ν_ν MS m/z 512.6 (M+ 1). IC50 (uM): 0.668 627 H ESi-MS miz 425.2(MH+). IC50 (uM): 0.06 149359-2 •241 · 201105669 102 VT' N N m^ /-λ HN—A HN—~(\ ,}·· CH HC—0 MS m/z 512.3 (M + 1). IC50 (uM): 0.226 628 „ hoJ/CF3 H ESI-MS m!z 466.2(MH+). !H NMR(MeOD-i/4) 5 9.60 (s, 1H), 8.23 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.23 (d, )=12 Hz, 1H), 7.10 (d, J-5.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.26 (d, J=7.2 Hz，1H)， 4.00 (t, J=5.2 Hz，2H)，3,87 (t, J=5.2 Hz, 2H0, 1.73 (s, 3H), 1.55 (s, 9H). IC50 (uM): 0.131 103 \_y 'W !hnmr (400 MHz, DMSO-州 5 11.97 (s, 1H), 11.94 (s，1H)， 9,45 (s，2H)， 9.28 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (t，lH)， 7.27 (d, 2H), 6.54(^ 1H)， 3.97 (brs，4H), 3.40 (d, 2H), 3.23-3.20 (m, 1H), 3.13-3.10 (m, 2H),2.51-2.50 (m，4H), 2.27 (d，2H)， 1.98 (d，2H)， 1.7M.63 (m, 2H)，1.57-1.51 (m,2H); MS m/z 496.2 (M + 1). IC50 (uM): 0.059 629 ESI-MS miz 427.2(MH+). IC50 (uM): 0.062 il 104 //^N MS m/z 496.2 (M + 1). IC50 (uM): 0.031 630 V^H N N H ESI-MS miz 440.2(MH+). IC50 (uM): 0.204 242- 149359-2 201105669
105 Η MS m/z 555.1 (M+ 1). IC50 (uM): 0.177 631 N ESI-MS m/z 426.2(MH+). ^NMR (MeOD-d4) 9.80 (s, 1H)， 7.16((1,1=7.2 Hz，1H)， 6.62(m, 1H), 6.35 (s，1H)， 6.14(d，J=7.2 Hz，1H)，4.61 (m，1H)，4.21 (m, 2H), 3.89 (t, J=5.2 Hz， 2H)，3_77 (m， 2H)，3.71 (t， J=5.2Hz, 2H), 1.48 (s，9H). IC50 (uM): 0.233 106 hnVt"n 一 1 1 MS m/z 455.2 (M+ 1). IC50 (uM): 0.067 632 H ESI-MS m/z 452.2(MH+). IC50 (uM): 0.117 107 A MS m/z 531.2 (M+ 1). IC50 (uM): 0.117 633 H ESI-MS m/z 397.2(MH+). IC50 (uM): 0.273 108 'hnmr (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 11.92 (s, 1H), 9.46 (s, 2H), 9.23 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.25 (d, 2H), 6.51 (d, 1H), 3.98 (m，3H), 3.42 (m, 2H), 3.21-3.19 (m, 1H)，3.13-3.10 (m, 2H), 2.51-2.50 (m, 4H), 2.27 (d, 2H), 1.98 (d, 2H), 1.71-1,63 (m, 2H), 1.57-1.51 (m，2H)，1.04 (ds 3H); MS m/z 510.4 (M+ 1). IC50 (uM): 0.116 634 Η〇^〇άΛ H ESI-MS m/z 454.3(MH+). IC50 (uM): 0.161 149359-2 -243- 201105669 109 MS m/z 471.2 (M+ 1). IC50 (uM): 0.031 635 ^滞 H ESI-MS m/z 489.2(MH+). lHNMR (MeOD-d4) 9.51 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.46 (s，1H)， 7.18 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H),6.21 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.90 (t, d=5.2 Hz, 2HX 3.72 (t, 3=5.2 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H). IC50 (uM): 0.314 110 ΗΝ~Λ Hr^V^TCWHC'^NV^0 MS m/z 513.2 (M+ 1). 636 \ H ESI-MS m/z^% 435.2(MH+)% ® IC50 (uM): 0.237 111 p HN~i HN\_/……c\_f Nv^° ^NMR (400 MHz, DMSO-rfd) (5 11.97 (s, 1H), 11.94 (brs, 1H), 9.45 (s, 2H), 9.28 (s，lH)， 7.76 (d, 2H), 7.64 (s, IH), 7.47 (t, 1H), 7.27 (d, 2H), 6.55 (d, IH), 3.96-3.95 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.21-3.10 (m, 2H), 2.27 (d, 2H), 1.98 (d，2H)，1.98 (d, 2H), 1.71-1.63 (m，2H)， 1.57-1.51 (m, 2H); MS m/z 483.3 (M+ 1). IC50 (uM): 0.19 637 vp H ESI-MS m/z 463.2(MH+). IC50 (uM): 0.06 | 8 \宰 244- 149359-2 201105669
112 r?〇 v N^; 〇Me 0/ ff \ / 〇 ESI-MS m/z 570.2 (MH+). IC50 (uM): 0.049 638 Η ESI-MS m/z 438_3_+). IC50 (uM): 0.096 113 ^>N \ OMe N〆 ESI-MS m/z 540.2 (MH+). IC50 (uM): 2.317 639 \ HN-N H ESI-MS m/z 421.2(MH+). IC50 (uM): 0.285 114 r^NH 6 〇^H 1HNMR (DMSO-d6) δ 1.17(bs，4H), I. 62 (m，4H)， 2.40 (s，3H)， 2.97 (dd, J- 12.8 與 25.2 Hz， 2H), 3.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (t，J = 7·6 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.11(8, 1H), 6.68 (d, J =6.8 Hz, 1H), 7.2 l(s, 1H), 7.48 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 7.67 (d，J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d，J = 8.4與2.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 11.92 (d, J=5.2 Hz, 1H), II. 96 (s, 1H); ESI-MS m/z 555.2 (MH+). IC50 (uM): 0.174 640 I^^OH H N ESI-MS m/z 482.3(MH+), IC50 (uM): 0.116 149359-2 -245. 201105669 115 r^NH ^ Λ 6 *HNMR (DMSO-d6) 5 1.17 (bs, 4H), 1.62 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.88 (t, J= 12.0 Hz, 3H)，3.16 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.59 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.74 (d，J = 13.2Hz，2H), 4.07 (s, 3H), 6.67 (dd，J = I. 2與7.2 Hz, lH)，6.24(d，J = 3.2 Hz, 1H), 7.46 (t，J = 6.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, lH)，7.76(dd，J =8.4與2.0 Hz， 1H), 7.80 (s, 1H)，8.41 (s， lH)，9.07(s， 1H), 11.89 (d, J=5.6Hz，1H)， II. 95 (s, 1H); ESI-MS m/z 556.2 (MH+). IC50 (uM): 0.181 641 HO-s^Z H ESI-MS m/z 443.2(MH+). IC50 (uM): 0.056 o 116 r^NH XY^0 人 NH V Λ OMe 0 V 1 Λτ0 〇 ^NMR (DMSO-d6) ^ 1.56 (d，J = 7.2 Hz，3H)，ZOO (m, 4H), 2.40 (s, 3H),3.06-3.60 (m,5H), 3.84 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 4.40 (d, J-5.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J == 6.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.80 (dd, J =8_4與2.0 Hz， lH)，8.43(s， 1H), 9.09 (s, 1H), 9.88 (bs, 1H)，11.92 (d， J=5.6Hz，1H)， 11.99 (s，1H); ESI-MS m/z 529.2 (MH+). IC50 (uM): 0.184 642 N ESI-MS m/z 445.2(MH+). lH NMR(MeOD-d4) . 9.64 (s, lH)，8.27(s， 1H), 7.18 (d, J-7.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.64(s, 1H)# , 6.18(d，J=7^| Hz, 1H), 4.28 (t, J=5.2 Hz, 2H)，4.12(dd， J=4.0Hz，116 Hz, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.78 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.64 (dd, J=4.0 Hz, 13.6 Hz, 1H), 3,45 (m, 2H), 1.47 (s, 9H). IC50(uM): 0.029 246- 149359-2 201105669
rV〇Ma N^7 117 ESI-MS m/z 515.2 (MH+). IC50 (uM): 0.022 643 H ESI-MS m/z 459.2(MH+). IC50 (uM): 0.009 118 r^NH ^ Λ 〇 ^ 1 rV !hnmr (DMSO-d6) <5 0.95 (t，J = 7.2 Hz, 3H), 2.00 (m，4H)，2.38 (s，3H)，3.04-3.70 (m, 5H), 3.86 (s，3H)， 4.05 (s, 3H), 4.15 (dd, J = 8‘8與4.0取 1H), 6.61 (d, J = 6.4Hz，lH)， 7.19 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.70 (dd,J =19.2 與 2.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H),8.37 (s, 1H), 9.02 (s, 1H)，10.13 (bs, 1H)，11.88 (d, J= 6.0 Hzs 1H), 11.95 (s, 1H); ESI-MS m/z 543.2 (MH+). IC50 (uM): 0.346 644 V X)H ESI-MS m/z 483.3(Mir). IC50 (uM): 0.004 119 广NH ^ Λ 0 rYH 'HNMR (DMSO-d6) <5 0.99 (t，J = 7.2 Hz, 3H), 2.00 (m, 4H), 2.39 (s，3H)，3.05- 3.70 (τη, 5H)， 4.05 (s, 3H), 6.68 (dd, J = 7.2與1.2取 1H), 7.23 (bs, 1H), 7.48 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.80 (d，J = 6.8 Hz, 1H), 7.83 (s,lH),8.41 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.94 (bs, 1H), 11.92 (d, J=5.6Hz, 1H), 11.98 (s, 1H); ESI-MS m/z 529.2 (MH+). IC50 (uM): 0.005 645 H ESI-MS m/z 554.3(MH+). IC50 (uM): 0.005 149359-2 -247- 201105669 120 fV〇Me ESI-MS m/z 542.2 (MH+). IC50 (uM): 0.023 646 W x° 〜。H ho^uunj6 H ESI-MS m/z 498.3(MH+). IC50 (uM): 0.009 121 ην-〇νΛ>^νΛ fV〇Me ESI-MS m/z 554.2 (MH+). IC50 (uM): 0.183 647 户〜。、 ho^〇5ij6 N N ESI-MS m/z 512.3(MH+). IC50 (uM): 0.014 122 ηΓ V^0Me ESI-MS m/z 558.2 (MH+). IC50 (uM): 0.092 648 H0^&KJ〇 ESI-MS m/z 468.3(MH+#^ IC50(uM): 0.006 123 \ 〇 _Κλ-Η>〇 NV〇Me ESI-MS m/z 572_2 _+). IC50 (uM): 0.15 649 ^ύί/f H ESI-MS m/z 498.3(MH+). IC50(uM): 0.006 124 / 」 HN fV〇Me ESI-MS m/z 542.2 (MH+). IC50 (uM): 0.108 650 O^Xh 0 从必〜。H ESI-MS m/z 515.4 (MH+). IC50 (uM):l ) 0.186 1 125 T^w/N'^_^N^CN \ ESI-MS m/z 579.2 _+). IC50 (uM): 0.094 651 χτ 1 ESI-MS m/z 523.2 (MH+). 2.405 126 S3 > ESI-MS m/z 432.2 (MH+). IC50 (uM): 0.10 652 1 XT 0 ESI-MS m/z 459.3 (MH+). IC50(uM): 0.66 -248 - 149359-2 201105669
Ο 127 i>〇Me ESI-MS m/z 503.2 (MH+), IC50 (uM): 0.007 653 n 〇 众於 Η ESI-MS m/z 487.1 (ΜΗ+). IC50 (uM): 0.333 128 广ΝΗ t Λ 0 *HNMR (DMSO-d6) δ 1.98 (s，3H), 2.40 (s, 3H), 3.03 (bs, 1H), 3.17 (m, 4H)S 3.48 (d，J = 4.8 Hz, 2H), 3.60 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 6.68 (dd, J = 7.2^ 1.2 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t，J= 6.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.07 (s，1H), 10.42 (bs，1H)， 11.92 (d,J= 5.6 Hz, 1H), 11.98 (s, 1H); ESI-MS m/z 496.2 _+)· IC50 (uM): 0.079 654 o=s=o 也。 Η ESI-MS mlz 451.4 (MH+). IC50 (uM): 0.25 129 N^7 ESI-MS m/z 371.2 (MH+). IC50 (uM): 0.109 655 Ni〇LNH 〇 广！！ Η ESI-MS m/z 421.1 (MH+). IC50 (uM): 0.139 130 hn-/hn^)k〇nh u /° ESI-MS m/z 401.2 (MH' 1C50 (uM): 0.057 656 Η 0 Η ESI-MS m/z 443.1 (MU% IC50 (uM): 0.168 131 q ESI-MS m/z 384.2 IC50 (uM): 0.111 657 0 ΗΟηΝώόΗ Η ESI-MS m/z 436.5 (MPT). IC50 (uM): 0.152 149359-2 -249- 201105669 132 0 s /S〇2 *HNMR (DMSO-d6) δ I. 68 (m，4H)， 2.10(dd，J = II. 2與8.8 Hz， 1H)，（s，3H), 2_36(s，3H)， 2.67 (bs，1H)， 2.75 (t，J = 6.8 Hz，2H)，3.03 (d,J=il.2 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.31 (d, J =6.8 Hz，2H)， 3.34 (s，3H)， 4.08 (s，3H)， 6.67 (d，J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 (d，J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (dd，J = 8.4 與 2.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 11.87(bs，1H)， 11.94 (s, 1H); ESI-MS m/z 549.2 (MH+). IC50 (uM): 0.115 658 -N》NH。 f〜0H H ESI-MS m/z 445.2 (ΜΗ+). IC50 (uM): 0.099 Ο 133 fV〇Me ESI-MS m/z 482.2 (MH+). IC50 (uM): 0.13 659 _N^X。 广"VS〜。H Η ESI-MS m/z 429.1 (ΜΗ+). IC50 (uM): 0.103 134 」 h2n fV〇Me ESI-MS m/z 500.2 (MH+). IC50 (uM): 0.04 660 认 O I αΝϋ々Η2 Η ESI-MS m/O 382.2 (MH+). IC50 (uM): 0.013 135 fV〇Me N^7 ESI-MS m/z 514.2 (MH+). IC50 (uM): 0.048 661 认 Ο Ο αΝώό^ΝΗ2 Η ESI-MS m/z 382.1 (MH+). IC50 (uM): 0.01 250· 149359-2 201105669
136 r^NH ^ Λ 0 Α^νη2 〇 ^NMR (DMSO-d6) δ I. 11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.70 (bs, 4H), 2.23 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.40 (m，1H)，2.67 (m, 1H)，2.86 (d,J = 10.8Hz, 1H), 2.90 (d, J =11.2 Hz, 1H), 3.05 (dd,J = 13.6與6.8 Hz， 1H)，4·09 (s， 3H), 6.67 (d, J = 6.8Hz，1H)， 7.03 (s，lH)， 7.29 (s，1H)， 7.31 (s，lH)， 7.46 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H)，7.77 (dd，J =8.4與2.4 Hz， 1H), 7.81 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 11.89 (bs，1H), II. 94 (s, 1H); ESI-MS m/z 514.2 (MH+). IC50 (uM): 0.046 662 认 •^"NH 0 丫2 H ESI-MS τη/ζ 368.1 (MH+). IC50 (uM): 0.017 137 f V〇Me ESI-MS m/z 471.2 (MH+). IC50 (uM): 0.01 663 认 ^ 丫2 ESI-MS m/z 368.2 (MH+). IC50 (uM): 0.043 138 hn^JN^C^Cn - i-N ESI-MS m/z 385.2 (MH+). IC50 (uM): 0.026 664 认 0 广Ϊ 〇Η ESI-MS m/z 385.2 (MH^. 'HNMR (MeOH-d4) δ 8.11 (d, J=1.6Hz, 1H)5 7.45 (dd,J=L6, 2.8Hz, 1H), 7.21 (d， J=2.8Hz，1H)， 6.45 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.05 (s，1H)， 5.46 (d, J=7.6Hz, 1H), 3.40 (m，1H), 3.16(m, 1H), 2.91 (m, 1H)， 2.75 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 1.75 (s，9H). IC50 (uM): 0.007 149359-2 -251 - 201105669 139 ESI-MS m/z 415.2 (MH+). IC50 (uM): 0.034 665 0 I η2νΊ ESI-MS m/z 382.2 (MH+). IC50 (uM): 0.005 140 % ESI-MS m/z 398.2 (MH+). IC50 (uM): 0.027 666 0 h2n n ESI-MS m/z 389.1 (MH+). 1C50 (uM): 0.028 141 广NH Λ Q i !hnmr (DMSO-d6) 5 1.99(m，6H), 2.40 (s, 3H), 3.11 (m，5H), 3.27(s, 3H), 3.42 (t，J = 6,0 Hz, 2H), 3.58 (d，J= 11.2 Hz， 2H)，4.08 (s， 3H), 6.68 (d，J = 6.8 Hz, 1H), 7.21 (d，J = 8_0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J -2.0Hzs 1H), 7.76 (dd, J -8.0 與 2.0 Hz， 1H), 7.83 (s, 1H)，8.41 (s， 1H), 9.08 (s, 1H)， 10.17 (bs, 1H), 11.93 (d, J ~ 5.6 Hz, IH)，11.98 (s， 1H); ESI-MS m/z 515.2 (MH+). IC50 (uM): 0.007 667 〜力丫 h2n 人 J Cl ESI-MS m/z , 369.1 (MH+). IC50(uM); 0.023 1 ] 252 - 149359-2 201105669
142 fV〇Me ESI-MS m/z 531.2 (MH+). IC50 (uM): 0.007 668 0 N ||'n/V^N'0H OH ]HNMR (MeOH-d4) 8,92 (d， J=1.6Hz，1Η)， 8.23 (dd，J= 1.6， 2.8Hz，1H)，8.0 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.84 (s，1H)， 6.26 (d， J=7.6Hz, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.97 (m，1H), 3.71 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 1.56 (s, 9H). ESI-MS m/z 385.2 (MH+). IC50 (uM); 0.007 143 fV〇Me ESI-MS m/z 487.2 (MH+). IC50 (uM): 0.005 669 认 /^H 0 广ϊ οη ESI-MS m/z 385.2 (MH+). IC50 (uM): 0.006 144 TVoMe ESI-MS m/z 485.2 (MH+). IC50 (uM): 0.092 670 I 广ΝΗ Ο ο iVS〜。Η Η ESI-MS m/z 381.2 (MiT). IC50 (uM): 0.089 145 f V〇Me N^7 ESI-MS m/z 401.2 (MH+). IC50 (uM): 0.006 671 认 0 Ν人/Ν〜〇Η χΥ°9 Η2Ν Ν ESI-MS m/z 369.2 (MH+). IC50 (uM): 0.013 146 TVoMe ESI-MS m/z 415.2 (MH+). IC50 (uM); 0.004 672 0 .. α,ίό^1 Η ESI-MS m/z 396.2 (MH+). 'HMMR (MeOH- d4) 58.75 (m, 1H), 8.18(dd, J-1.2, 2.8Hz，1H)， 7.95 (d，J=2.8 Hz, 1H), 7.32 (d，J=6.8 Hz， 1H),7.04 (s, 1H), 6.63 (d, J=7.2Hz，1H)， 1.52 (s, 9H), 1.42 (s，6H). IC50 (uM): 0.034 149359-3 -253 - 201105669
147 hn^hn-<Q^-^n^0 气 K Vo Me N^7 ESI-MS m/z 445.2 (MH+). IC50 (uM): 0.004 673 认 NJfcNV H2N 人N 丁 ESI-MS m/z 396.2.2 (MH+). IC50 (uM): 0.057 148 hn-^J^hG>_^Cn^ 2 fV〇Me ESI-MS m/z 507.2 (MH+). IC50 (uM): 0.022 674 0 广ϊ 八^〇h oh ESI-MS m/z 401.2 (MH+). IC50 (uM): 0.007 149 hn-^n_^J^On^〇 f V〇Me Ν=^ ESI-MS m/z 443.2 (MH+). IC50 (uM): 0.024 675 认 /^NH Ο 广ϊ ?VS产丫"〇h OH ESI-MS m/z 401.2 (MH+). IC50 (uM): 0.006 150 hS f V〇Me ESI-MS m/z 459.2 (MH+). IC50 (uM): 0.083 676 (Γ^ι £ ^ H ESI-MS m/崖） 431.2 (MH+). 'HNMR (MeOH- d4) δ 8.8 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.91 (d, J=1.6Hz, 1H)， 7.35 (d, }=12 Hz, 2H), 7.26 (t, J=6.8 Hz, 2H),7.19(m, lH)，7.05(d, J=7.2Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.11 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 1.48 (s,9H). IC50(uM):| , 0.12 \J 254- 149359-3 201105669
151 r^NH MeO 人 〇 ESI-MS m/z 472.2(^111^. IC50 (uM): 0.201 677 ^"NH 0 广 ϊ Ϊ 7 八丫 oh ESI-MS m/z 399.2 (MH+). *HNMR (MeOH- d4) δ 8.12 (d, J-1.6Hz, 1H), 7.36 (dd,J= 1.6， 2.8Hz, 1H), 7.11 (d, J-2.8Hz, 1H), 6.35 (d， J=7.6Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.40 (d, J=7.6Hz，1H)， 3.42 (m, 1H)， 3.35 (s, 3H), 3.11 (m，1H)， 2.92 (m, 1H), 2.70 (m，2H)， 2.53 (τη, 1H), 1.57 (s，9H). IC50 (uM): 0.012 152 r^NH ESI-MS m/z 455.2 (MPT). IC50 (uM): 0.117 678 η2νΊ ESI-MS m/z 438.2 (MH^. IC50 (uM): 0.078 153 fV〇Me 'HNMR (DMSO-d6) δ 2.55 (t，J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 (t，J = 6.8Hz， 2H), 3.15 (t,J = 6.4 Hz，2H)， 3.67 (m, 3H), 4.08 (s，3H)， 6.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.83 (s，2H)， 7.86 (s，1H)， 8.42 (s, 1H)} 9.07 (s, 1H), 11.87(bs，1H)， 12.01 (s, 1H); ESI-MS m/z 454.2 _+)· IC50 (uM): 0.032 679 0 ΐ^νν H ESI-MS m/z 311.2 (MH+). 丨 HNMR (MeOH·山）δ 8.8 (m, 1H), 8.16(dd，J=l_2， 2,4Hz，1H)， 7.91 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J-7.2 Hz, 1H), 6.76 (s, lH)，6_18(d， J=7.2Hz，1H)， 1.45 (s，9H). IC50 (uM): 0.012 154 ^^-OMe nh2 ESI-MS m/z 497.2 (MH+). IC50 (uM): 0.02 680 O HN^ COOH H ESI-MS m/z 398.2 (MH+). 1C50 (uM): 0.643 149359-3 -255- 201105669 155 r^NH ⑽《ν0ΝΗ ESI-MSm/z 472‘2 (MH+). IC50 (uM): 0.055 681 O CONH2 H ESI-MSm/z 397.2 (ΜΗ+). IC50(uM): 0.082 156 fVoMe N=/ ESI-MSm/z 554.2 (MH+). IC50 (uM): 0.041 682 Ο HN 七0 Η ESI-MS m/z 455.2 (ΜΗ+). IC50(uM): 0.329 157 fV〇Me ESI-MS m/z 515.2 (MH+). IC50 (uM): 0.099 683 Ο HN^< °γΝ·^-Ν- H0^0isj6 ' ESI-MSm/z 468.3 (MH+). IC50 (uM): 。·595 0 158 / nh2 f V〇Me Ν=^ ESI-MS m/z 514.2 (MH+). IC50 (uM): 0.024 684 Ο HN 七0丫 Η0^Ν0&ΝΧ) Η ESI-MSm/z 396.2 (MH+). IC50(uM): 0.051 159 fV〇Me N^7 ESI-MS m/z 542.2 (MH+). IC50 (uM): 0.038 685 ι OH Ο ΗΝ"^ Ν^Ν Η ESI-MS m/z 411.2 (MH+). IC50(uM): 0.062 160 / 7〇Me 〈/ V〇Me N^7 ESI-MS m/z 529.2 (MH十)· IC50 (uM): 0.081 686 1 ?〜上、 Ο ΗΝ^< ^ ESI-MS m/z 482.3 _+). IC50(uM):| | 0.246 %-i 161 / NHMe TVoMe ESI-MS m/z 528.2 (MH+). IC50 (uM): 0.018 687 。HN 七。 ΝΗ ESI-MSm/z 491.2 (MH+). IC50 (uM): 0.248 162 f V〇Me ESI-MS m/z 584.2 (MH+). IC50 (uM): 0.032 688 。ΗΝ 七。丫 ESI-MSm/z 495.3 (MH+). 1C50 (uM): 0.866 256- 149359-3 201105669
163 \ OMe ESI-MS m/z 515.2 (MH+)· IC50 (uM): 0.007 689 ο ηΛ 9 H〇^0&n^) H ESI-MS m/z 421.2 (ΜΗ+). IC50 (uM): 0.151 164 HN-/ HN^i^3N_<0O f V〇Me ESI-MS m/z 499.2 (MH+). IC50 (uM): 0.287 690 。ηΛ， Η ESi-MS m/z 42IC50 (uM): 0.2 (MH+). IC50 (uM): 0.067 165 hn-^hn^C^OK fVoMe ESI-MS m/z 485.2 (MH，. IC50 (uM): 0.003 691 。ηΑ QNH2 Η ESI-MS m/z 447.2 (MH+). IC50 (uM): 0.059 166 >H>°H fVoMe ESI-MS m/z 517.2 (MH+). IC50 (uM): 0.003 692 0 ΗΝ^ Η0^όάΝχ> Η ESI-MS m/z 36IC50 (uM): 0.1 (MH+). IC50 (uM): 1.017 167 rV〇Me N=^ ESI-MS m/z 528.2 (MH+). IC50 (uM): 0.091 693 ο ηιΛ Γ0Η Η0^όάΝ^ Η ESI-MS m/z 384.2 (MH+). IC50 (uM): 0.042 168 hn-^HNhC^3nh nh2 ESI-MS m/z 458.2 (MH+). IC50 (uM): 0.004 694 0 ΗΝ 七 rNv^OMe ESI-MS m/z 441.3 (MH+). IC50 (uM): 0.237 149359-3 257- 201105669 169 nh2 ESI-MS m/z 511.2 (MH+). IC50 (uM): 0.029 695 j OMe 0 HN 欠 H0^0iNj〇 H 丨 HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.33 (d, J = 6.0Hz，1H)， 7.61 (dj = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (d，J = 6.0 Hz， 1H), 7.37 (s, 1H), 6.45 (d, J = 7.2 Hz，1H)， 6.20 (s，1H)， 4.09 (U = 5.2 Hz, 2H)，4.06 (s，3H)，3.84(t， J = 5.2 Hz，2H)， 2.24 (s，3H)， 1-71 (s, 9H); ESI-MS m/z 425.2 (MH+). IC50 (uM): 0.431 170 fVoMe ESI-MS m/z 542.2 (MH+). IC50 (uM): 0.006 696 O H〇^0iNjCrF H f) ESI-MS m/z 372.2 _+). IC50 (uM): 0.328 171 f V〇Me ESI-MS m/z 510.2 (MH+). IC50 (uM): 0.16 697 u 0 〜6iNJCrCN H ESI-MS m/z 379.2 (MH+). 1C50 (uM); 0.208 172 f V〇Me N^7 ESI-MS m/z 510.2 (MH+). IC50 (uM): 0.019 698 。ηγΛ 十^ 〜乂) Η 'HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.16 (d, J-5.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J - 1.6 Hz, 1H), 7.22 (d,J-7.2I| 1 1H), 7.03 (dM =5.6, 1.6 Hz, 1H)，6.83 (s， 1H), 6.25 (d,J =12 Hz, 1H), 3.98 (tJ-5.2 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.53 (s, 6H); ESI-MS m/z 412.2 (MH+). IC50 (uM): 0.131 258 - 149359-3 201105669
173 174 175 176 177 149359-3
OMe ESI-MS m/z 528.2 (MH+). IC50 (uM): 0.011
Ο HN
S02Me ESI-MS m/z 432.2 (MH+). IC50 (uM): 0.099
-〇Me
」 MeQ
ESI-MS m/z 515.2 (MiT). IC50 (uM): 0.014 ESI-MS m/z 556.2 (MIT). IC50 (uM): 0.144 ESI-MS m/z 544.2 (MH+). IC50 (uM): 0.041 ESI-MS m/z 514.2 (MH，. IC50 (uM): 0.496 259- 700 701 702 703
Ο HN
/OH 'HNMR (CDjOD, 400 MHz) δ 8.16 (d， J = 5.6Hz，1H)， 7.69 (s，1H)， 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H),6.59 (s, 1H), 6.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.81 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.57 (s，9H)， 1.45 (d，J = 6.4 Hz, 3H); ESI-MS m/z 398.2 (MH+). IC50 (uM): 0.012
O HN
ESI-MS m/z 412.2 (MH+). IC50 (uM): 0.069 ESI-MS m/z 408.2 (MH^. IC50 (uM): 0.085 ESI-MS m/z 424.2 (MH+). IC50 (uM): 0.085 201105669 178 f V〇Me N^7 ESI-MS m/z 510.2 (MH+). IC50 (uM): 0.061 704 0 HN^ \ η〇^νΛ^4ν J H /OH ) lHNMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.31 (d, J = 6.0Hz，lH)， 7.56 (d，J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (s，lH)，7,31(d， J = 6.0Hz，lH)， 6.42 (d，J = 7.2 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H),4.09 (t, J = 5.2 Hz，2H)， 3.84 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 2.12(m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.55 (s, 6H); ESI-MS m/z 424.2 (MH+), IC50 (uM): 0.045 179 fVoMe N^7 ESI-MS m/z 528.2 (MH+). IC50 (uM): 0.08 705 O 、 η〇^νΛΑν . Η /OH !) ESI-MS m/z 398.2 (MH+). IC50 (uM): 0.014 180 广NH χγ^° H2N 人 y OMe ESI-MS m/z 327.2 (MH+). IC50 (uM): 0.115 706 OH 1 Ο HN^^\ H /OH ) ESI-MS m/z 452.3 (MH+). IC50 (uM): 0.055 181 r^NH h2n n ESI-MS m/z 309.2 (MH+). IC50 (uM): 1.015 707 O rNH2 h〇^n06nj6 H ESI-MS m/y ^ 383.2 (ΜΗ%,/ IC50 (uM): 0.059 182 r^NH h2n^n^ (^Toh ESI-MS m/z 339.2 (MH+). IC50 (uM): 0.03 708 。HN 大>+〇H Η〇^ύάΝύ H ESI-MS m/z 44IC50 (uM): 0.3 (MH+). IC50 (uM): 0.595 260- 149359-3 201105669
183 广NH Η2Ν人入ι OH *HNMR (DMSO- d6) δ 1.16(d,J = 6.0 Hz, 3H), 3.47 (dd，J = 13.2^6.8 Hz, 1H),3.68 (dd,J =13‘6與3.6 Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 6.43 (d, J = 6.8Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.46 (s,lH), 7.89 (bs，1H)，8.97 (s，2H)，11.81 (bs, 1H); ESI-MS m/z 313.2 (MH+). IC50 (uM): 0,203 709 0 ΗίΛ 广 H ESI-MS m/z 398.2 (MH+). IC50 (uM): 0.011 184 r^NH H2N N ESI-MS m/z 339.2 (MH+). IC50 (uM): 0.59 710 O HN^<EtY〇H H ESI-MS m/z 412.2 (Mlt). IC50 (uM): 0.037 185 广NH ίχ^0 H2N人〆 ^ L〇 ESI-MS m/z 325.2 (MH^. IC50 (uM): 0.145 711 0 HN七十H2 H ESI-MS m/z 411.2 IC50 (uM): 0.197 186 广NH ίχ° 人NH H2N 义 hP lsy^ 'HNMR (DMSO- de) 5 0.98(d,J = 6.4 Hz, 6H), I. 97 (m, 1H), 3.39 (t，J = 6.0 Hz, 2H), 3.35 (d，J = 6.0 Hz， lH)，7.09(s， 1H), 7.17 (bs，lH)，730(t， J = 6.4 Hz, 1H), 8.95 (s，2H)， 9.55 (bs，1H)， II. 41 (bs, 1H); ESI-MS m/z 311.2 (MH+), IC50 (uM): 0.178 712 O HN^ YNH2 Η ESI-MS m/z 397.2 (MH+). IC50 (uM): 0.053 187 I^NH H2N N 〇''N ESI-MS m/z 311.2 (MH+). IC50 (uM): 0.301 713 0 HN^ H〇^N6iN<) Η ESI-MS m/z 398.2 (MH+). 1C50 (uM): 0.003 149359-3 261 - 201105669 188 广NH η2ν^"ν^ 、 6 ESI-MS m/z 360.2 (MH+). IC50 (uM): 0.093 714 0 hA、.'、0H Η ESI-MS m/z 398.2 (ΜΗ+). IC50 (uM): 0.013 189 广ΝΗ rS^° 人 ΝΗ Η2Ν人〆 ESI-MS m/z 309,2 (MH+)‘ IC50 (uM): 1.384 715 〇 hA Υ0Η Η ESI-MS m/z 399.2 (MH+). IC50 (uM): 0.679 190 r^NH ζ1ΝΙ^° N N N nh H 7 ^^OMe *HNMR (MeOD-d4) δ 2.08(m，2H)， 3.35 (s, 3H), 3.60 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.19 (s, lH)，6.40(d，J =12 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), ,7.33 (d,J = 6.8Hzs 1H), 8.08 (m, 1H), 8.37 (m, 1H); ESI-MS m/z 326.2 (MH+). IC50 (uM): 0.286 716 0 ΗΝ^ ^ η〇χ^νΑΑν ^ Η κ〇Η lHNMR (CD3OD，400 MHz) δ 8.64 (d， J=1.2 Hz, 1H), 7-69 (d,J=U. Hz，丨 H)，7.3| | (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 632 (dj =12 Hz, 1H), 4.01 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 5.2 Hz， 2H), 1.57 (s, 9H), 1.52 (s, 6H); ESI-MS m/z 413.2 (MH+). IC50(uM): 0.035 191 ^Ν1?° N N N NH H 人 ^NMR (DMSO- d6) δ 1.24 (t，J = 7.2Hz, 3H), 1.36 (d，J = 6.4 Hz, 6H), 2.44 (s，lH),3.92(q, J = 7.2 Hz，2H)， 4.15 (m, 1H), 6.31 (s，1H)， 6.49 (d, J - 7.2 Hz, 1H), 7.12 (d，J = 6.0 Hz，1H)，7.35 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.6Hz，1H)， 8.31 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 10.04 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 11.62 (bs, 1H); ESI-MS m/z 338.2 (MH+). IC50 (uM): 0.187 717 0 、 η〇^-νΛΑν ^ Η /ΟΗ X i) ESI-MS m/z 43IC50 (uM): 0.2 (MH+). IC50 (uM): 0.018 262- 149359-3 201105669
192 X- ESI-MS m/z 454.2 (MH+) IC50 (uM): 0.263 718 0 HN^ Y〇H Η0^όάΝύ H ESI-MS m/z 41IC50 (uM): 0.2 (MH+). IC50 (uM): 0.011 193 IT F Hui〇 N ESI-MS m/z 430.2 (MiT) IC50 (uM): 0.043 719 ο ΗΝ^εγ0Η H0^06nX) Η ESI-MS miz 401.2 (MH+). IC50 (uM): 0.017 194 £Τ°Η 0 HN 人 HN 人(f^N OU^N N ESI-MS m/z 417.2 (Mif) IC50 (uM): 0.028 720 0 H0^n"V^n 〇h N NH2 'HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.68 (d, /=2.0 Hz, 1H), 8.31 (d, 7=2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, 7=7.2 H2, 1H), 6.96 (s, 1H)，6.43(d，/ = 7.2 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.05 (t, 7=5.2 Hz, 2H)，3.84 (t,/= 5.2 Hz, 2H), 1.60 (s, 9H); ESI-MS m/z 384.2 (MH+). IC50 (uM): 0.075 195 XX°H HN 人]f^N N 0 ESI-MS m/z 445.2 (MH+) IC50 (uM): 0.049 721 0 HN^ Y〇H Ηνό6Νώ H ESI-MS miz 423.2 (MiT). IC50 (uM): 0.018 196 N 0 ESI-MS m/z 519.2 (Ult) IC50 (uM): 0.059 722 O HN^ H2V0^nj〇 H ESI-MS miz 437.2 _+). IC50 (uM): 0.155 197 HN^^Y^N ESI-MS m/z 489.2 (MH+) IC50 (uM): 0.035 723 0 HN^ Y〇H hVn0^nj6 H ESI-MS miz 409.2 (MH+). IC50 (uM): 0.048 149359-3 263 · 201105669 198 r^N 〜〇、 0 HN 人 HN 人]f^N N ESI-MS m/z 475.2 _+) IC50 (uM): 0.031 724 V 0 HN〜\ Η2Τ0άΛ H /OH ) ESI-MS m/z 423.2 (MH+). IC50 (uM): 0.203 199 O rp^ 气 N MS m/z 468.1 (M+ 1). IC50 (uM): 0.020 725 0 HN^ Y〇H H2 丫 Oi 力 H ESI-MS miz 411.2 (MH+). IC50 (uM): 0.031 200 戶 o χχί HN〒N Nh MS w/z 481.2 (M+ 1). IC50 (uM): 0.056 726 0 H大\ H2V0i/ H /OH ESI-MS mlA- * 425.2 (MH+). IC50 (uM): 0.108 201 6 xxi 9呷人^ HN，>r^N ocy N OMe MS Wz 498.2 (M+ l). IC50 (uM): 0.070 727 0 HN^ Y〇H H0—n-V^n Λν H ESI-MS w/z 399.2 (MH+). IC50 (uM): 0.03 202 rC^ H&〇 N MS Wz 482.2 (M+ 1). IC50 (uM): 0.027 728 0 \ η〇^νΑΛν J- H /OH Xc， iJ ESI-MS w/z 446.2 (MH+). IC50 (uM): 0.283 203 rO^ H&a MS m/z 495.2 (M+ 1). IC50 (uM): 0.049 729 0 HN 又'、 H〇 丫、Άν ^ H〇J H ./OH ESI-MS w/z 441.2 (MH+). IC50(uM): 0.031 -264· 149359-3 201105669
149359-3 •265 - 201105669 209 Et Ο χχ^Ν MS m/z 498.2 (M + 1). IC50 (uM): 0.011 735 0 HN"^ OMe η〇^νΛ^Λν H 'HNMR (CD30D, 400 MHz) <5 8.37 (s, 1H), 7.27 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.62 (s，1H)， 6.27 ((3,7=7.2 Hz, 1H)，4.00 (t，7= 5.2 Hz， 2H)，3.94 (s, 3H), 3.81 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 1.56 (s, 9H); ESI-MS w/z 385.2 (MH+). IC50 (uM): 0.05 210 KA^^yOMe MS m/z 483.2 (M+ 1). IC50 (uM): 0.088 736 U" 0 HN"^ H〇、^N人〆广N kX^NXN^ H ESI-MS 355.2 (MH, J IC50 (uM): 0.09 211 ό°Λ IT HNl MS m/z 497.3 (M+ 1). IC50 (uM); 0.197 737 上 0 HN"^ Me〇2S^NXAN ^n^nh2 ESI-MS m/z 417.2 (MH+). IC50 (uM): 0.02 212 MS m/z 466.2 (M+ 1). IC50 (uM): 0.39 738 O —CxXx) H •hnmr (CD3OD, 4m, MHz) <5 8.9%J 1H), 8.27 (d,y = 2.8 Hz, 1H), 8.03 (d,J=2.8 Hz, 1H),7.32 (d,J=7.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.33 (t,y=6.8 Hz, 2H), 3.60 (tyJ= 6.8 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.56 (s, 9H); ESI-MS m/z 417.2 (MH+). IC50 (uM): 0.009 266 - 149359-3 201105669
213 ^^OMe MS W2 511.3 (M+ 1). IC50 (uM): 0.99 739 0 、 Me〇2Sv^N^AN ^ H /OH N ESI-MS miz 475.2 (MH+). IC50 (uM): 0.035 214 ^JDMe 0 o為 Ηίότ； MS m/z 498.2 (M+l). IC50 (uM): 0.017 740 〇 hA \ OH kJk^NXr H /OH *HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.64 (d, /= 1.2 Hz, 1H), 7.69 (d,J=1.2 Hz，1H)，7.30 (d,/= 7.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.33 (d,/ =12 Hz, 1H), 4.23 (dd,7= 13.6,4.0 Hz, 1H), 3.97 (m， 1H), 3.74 (dd,J = 13.6, 8.0 Hz, 1H), 3.55 (d,/ = 4.8Hz，2H)， 1.57 (s，9H)， 1.52 (s, 6H); ESI-MS miz 443.2 _勹， IC50 (uM): 0.054 215 0 。HX^N Η*α N ' MS m/z 511.2 (M+ 1). IC50 (uM): 0.067 741 H01 〇州七\ η〇^νΑΛν J 入 H xOH ;N ESI-MS miz 443.2 (MH% IC50 (uM): 0.022 216 ^J)Uq 0 Η&α N OMe MS m/z 528.2 (M+l). IC50 (uM): 0.037 742 广0 0 HN 人^ kAA^N N人 NH2 ESI-MS m/z 377.8 (MH4). IC50 (uM): 0.034 149359-3 • 267- 201105669 217 OMe 0 。肩 hna^n 〇\ MS m/z 528.3 (M+ 1). IC50 (uM): 0.029 743 0 nh2 ^n^nh2 'hnmr (CD30D) δ 8.73 (s，2H)， 7.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.67 (d, J = 7.2 Ηζ，1H)， 4.11 (q，J = 7.2 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI-MS m/z 283.1 (MH+)· IC50 (uM): 0.287 218 广A Λ° IT MS m/2 495.3 (M+ 1). IC50 (uM): 1.35 744 0 ΗνΊ〇 ^ΑΛγ^Ν 、人 nh2 MHz, CD30D) δ 9.09 (s，2H)， 6.38 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 (s，1H)，6.70 (d， J = 7.2 Hz, 4.08 (qJ = %J Hz, 2H), 3.50 (s，3H),1.37(t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI-MS m/z 361.0 (MH+). IC50 (uM): 0.202 219 Ο οα^ MS m/z 466.3 (M+ 1). IC50 (uM): 0.089 745 0 HN^O ^ΝϋΝχ) Η 'HNMR (CD3OD) δ 9.11 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.31 (dd, J - 1.6, 2.8 Hz, 1H), 7.47 (d，J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.52 (d, J =12 Hz, 1H), 4.01 (q，J = 7.2 Hz, 2H), 3.46 (s,3H),1.3f I J - 7.2 Hz, ESI-MS m/z 361.0 (MH+) IC50 (uM): 0.069 220 Λν^ IT HWT〇 MS m/z 393.2 (M+ 1). IC50 (uM): 0.807 746 OH 0 HN< h2n^ Y ^n^nh2 ESI-MS m/z 396.1 (MH+). IC50 (uM): 0.044 268 - 149359-3 201105669
OH 0 HN H2VtoNx) H 221 HuuT〇 MS w/z 417.2 (M+ 1). IC50 (uM): 0.253 747 ESI-MS m/z 396.1 (MH+). IC50 (uM): 0.017 222 MS m/z 423.2 (M+l). IC50 (uM): 1.243 748 OH 0 ^n^nh2 'HNMR (cd3od) δ 9.46 (d，J = 6.4 Hz, 1H), 8.96 (s，2H)，7.43 (d， J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 (s，1H)， 6.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.57 (m，1H)，3.99 (dd，J = 7.2， 14.4 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 6.0 Hz，2H)，2.62 (qd，J = 9.2,2,4 Hz, 2H)，2.34 (m, 1H), 1.75 (qd, 1 = 9.2,2.4 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI-MS m/z 367.1 (MH"). IC50 (uM): 0.007 223 xtnC? kX^〇Et MS m/z 396.2 (M+l). IC50 (uM): 0.149 749 F 。 ^νΛνη2 'HNMR (CD3OD) δ 8.99 (s，2H)， 7.62 (d, J-7.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.56 (d, J = 7.2Hz, 1H), 5.25 (td, J = 4.8, 53.2 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.52-2.25 (m, 2H), 2.22-1.90 (m,4H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI-MS m/z 367.1 (MH+). IC50 (uM): 0.045 224 Λ0 又ΗΙ HCwEt A MS m/z 423.2 (M+l). IC50 (uM): 0.297 750 广0 0 HN 人^ h2n^ ΛΛ 〇 、入 nh2 ESI-MS m/z 395.8 _+) IC50 (uM): 0.024 149359-3 -269- 201105669 225 叉τ HUJU. MS m/z 393.2 (Μ+ 1). IC50 (uM): 2.30 751 0 HN 人^ ι^ΑΛγ^Ν kN^NH2 ESI-MS m/z 377.9 (MH+). IC50 (uM): 0.07 226 η Η0δγ MS m/z 393.2 (M + 1). IC50 (uM): 1.744 752 0 H2Nr^X) H ESI-MS m/z 379.9 (MH+). IC50 (uM): 0.018 227 ΙΗ1 Ηύδ_0Η MS m/z 447.3 (M + 1). IC50 (uM): 0.398 753 0 HN H ESI-MS m/2|p^ 361.9 (MH+| | IC50 (uM): 0.027 228 Hux^ MS m/z 415.2 (M+ 1). IC50 (uM): 1.66 754 力 Ο HN H ESI-MS m/z 365.9 (MH+). IC50 (uM): 0.012 229 ΐτ HU〇y MS m/z 415.2 (M+ 1). IC50 (uM): 0.743 755 0 ^06nX[) H ESI-MS m/z 393.2 (MH+). IC50 (uM): 0.009 ◎ 230 兄ΗΝ人J hu5l^ MS m/z 417.3 (M+ 1). IC50 (uM): 0.556 756 0 N 人 NH2 ESI-MS m/z 362.1 (MH+). IC50 (uM): 0.117 231 ΗΝ^Ν OUy MS m/z 417.3 (M+ 1). IC50 (uM): 0.864 757 0 HN η2ν^ ΛΛ 〇 NH2 ESI-MSm/z 38IC50 (uM): 0.2 (MH+). IC50 (uM): 0.059 - 270 - 149359-3 201105669
232 Λ°Η Huur〇 MS m/z 377.2 (M+ 1). IC50 (uM): 0.242 758 0 HN V ^n^nh2 'HNMR (CD3OD) δ 9.09 (s, 2Η), 7.82 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.49 (s，1H)，7.46 (d， J = 6.8Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 1.2, 11.2Hz， 1H), 4.72 (d,J =1IC50 (uM): 0.8 Hz, 1H), 4.61 (m，1H), 4.49 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.25 (d,J-13.6 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 1.20 (s，3H); ESI-MS m/z 429.2 (MH4). IC50 (uM): 0.09 233 MS m/z 423.2 (M+l). IC50 (uM): 0.754 759 xfF 0 HN h2noV^ 〇 N 人 NH2 ESI-MS m/z 402.1 (MH+). IC50 (uM): 0.175 234 Λ厶 MS m/z 422.2 (M+l). IC50 (uM): 1.306 760 0 ^n^nh2 ESI-MS m/z 406.9 (MH+). IC50 (uM): 0.128 235 Λ°Η Λ ^^N、〇Me MS m/z 406.2 (M+l). IC50 (uM): 0.102 761 0 Ο Οϋ^Ν 八 NH2 ESI-MS m/z 423,2 (MH+). IC50 (uM): 0.066 236 ja HUJ^oh MS m/z 379.2 (M+l). IC50 (uM): 0.012 762 0 Η ESI-MS m/z 407.2 (MH+). IC50 (uM): 0.022 149359-3 -271 - 201105669 237 IT MS m/z 446.2 (M+ 1). IC50 (uM): 0.407 763 OH 0 HN ^N0tiX) H ES1-MS m/z 423.1 (MH+). IC50 (uM): 0.012 238 0 H0UL^〇Me MS m/z 447.3 (M+ 1). IC50 (uM): 1.288 764 xfF 0 HN H ESI-MSm/z 345.1 (MH+). IC50 (uM): 0.027 239 ΛνΓ^ HUiw〇Me MS m/2 423.2 (M+ 1). IC50 (uM): 2.224 765 F jzh 0 HN ^N6ixNx) H ESI-MSm/z 秦 429.2 (MHf) IC50 (uM):： 0.052 240 XJN〇 又T HUX^〇Me MS m/z 395.2 (M + 1). IC50 (uM): 0.356 766 0 HN·^^ HN 人人 N H ESI-MSm/z 323.2 (MH+). IC50 (uM): 0.007 241 Λ jCXn」 IT hOOc^〇h 〇 MS m/z 408.2 (M+ 1). IC50 (uM): 0.208 767 刀 0 HN HN人Άν kAANXNJ H ESi-MSm/z 309.1 (MH+). IC50(uM): 0.003 CJ 242 j〇tnC? HN^N 〇 MS m/z 421.2 (M+ 1). IC50 (uM): 0.332 广。 o H ESI-MS m/z 309.1 (MH+). IC50(uM): 0.045 272 - 149359-3 201105669
243 Λ hCuoy〇h 〇 MS m/z 410.2 (M+ 1). IC50 (uM): 0.307 769 广0 0 HN 人^ ^n^nh2 *HNMR (CDC13)6 9.41 (d, J = 7.2 Hz, lH)，9.00(s， 2H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.34 (d，J = 7.2 Hz, 1H), 5.25 (s,2H),4.77 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.4 (m，1H), 4.38 (d，J = 6.4 Hz, 2H), 4.14 (s，2H)，4.05 (dt，J= 12,0， 4.0 Hz, 2H), 3.63 (dt,J = 1.8,11.6 Hz, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.42 (s, 3H); ESI-MS m/z 423.1 (MH+). IC50 (uM): 0.066 244 HN γ^Ν MS m/z 367.2 (M+l). IC50 (uM): 0.031 770 0 wyN ESI-MS m/z 395.1 (MH+). IC50 (uM): 0.036 UU^0H N人 NH2 245 XT° HNW MS m/z 423.2 (M+l). IC50 (uM): 0.295 771 力 0 HN V N 又 NH2 ESI-MS m/z 393.2 (MH+). IC50 (uM): 0.075 〇 246 ΗκΧλ^ MS m/z 419.2 (M+l). IC50 (uM): 0.041 772 m O N NH2 ESI-MS m/z 365.1 (MH+). IC50 (uM): 0.025 149359-4 273 - 201105669 247 j〇r° η HUU_oh MS m/z 381.2 (M+ 1). IC50 (uM): 0.045 773 厂。 0 HN 人7 ς> ^n^nh2 丨 HNMR (CD3OD) δ 8.94 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.43 (d, J-4.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.49 (d, J = 4.8Hz,lH), 5.25 (m, 1H), 5.07 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.81 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.33 (d, J -4.4 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 1.37 (s,3H); ESI-MS m/z 394.8 (MH+). IC50 (uM); 0.067 248 0 HN hC&nxT Η MS m/z 482.3 (M+ 1). IC50 (υΜ): 2.02 774 力 0 HN oh 、γ/^νη2 lH NMR (CD3OD) δ 1 # 8.98 (s, 2H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.2 Hz, IH), 4.70(五重 峰,J = 8.0 Hz, 1H),4.29 (ddj =3.6, 13.2 Hz, 1H),4.00 (m, 1H), 3.79 (dd, J =8.0, 13.6 Hz, 1H), 3.57 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.86 (m, 2H); ESI-MS m/z 383.1 (MH+). IC50 (uM): 0.034 # \ 249 ^&Nrr Η MS m/z 481.3 (M + 1). IC50 (uM): 1.589 775 0 HN·^^ HO 八/ δπ ^ΛλνΧν3 H %J ESI-MS m/z 397.2 (MH+) IC50(uM): 0.01 274- 149359-4 201105669 o 〇 250
251 252
253
MS m/z 501.2 (M+ 1). IC50 (uM): 2.083 MS m/z 510.2 (M+ 1). IC50(uM): 0.058 MS Wz 481.3 (M+ 1). IC50 (uM): 0.032 MS m/z 495.3 (M + l). IC50 (uM): 0.033
ESI-MS m/z 391.20 (MH+). IC50 (uM): 0.137 ESI-MS m/z 408.20 (MH). IC50 (uM): 0.413 'HNMR (CD3OD) δ 8.99 (s，2H)， 7.42 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (s，1H)，6·46 (d， J = 7.6 Ηζ,Ι H), 4.54(五重峰，J = 6.4 Hz, 1H), 4.28 (dd,J = 3.6,13.6 Hz, lH)，4.99(m， 1H), 3.77 (dd,J = 8.0, 13.6 Hz, 1H), 3.57 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.72 (m? 2H), 1.63 (m, 2H); ESI-MS m/z 397.2 (MH+). IC50 (uM): 0.018 ESI-MS m/z 395.20 (MH+). lHNMR (MeOD-^0 δ 8.56 (s, 1H), 8.24 (m, 2H), 7.58 (d，J = 7,2 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.02 (m，1H)， 3.99 (q，J = 6,8 Hz, 2H), 3.79 (m, 1H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H). IC50 (uM): 0.145 149359-4 -275 · 201105669 254
MS m/z 509.3 (M+ 1)
780
NH O
ESI-MSm/z 392.20 (MH+). !hnmr (MeOD- d4) δ 8.13 (d，J = 6.8 Hz, 1H), 7.50 (d，J = 7.2 Hz， 1H), 7.16 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.23 (s，lH)，3.99(q， J = 6.8 Hz, 2H)， 3.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.53 (s，3H), 1.33 (t， J = 6.8 Hz, 3H). IC50 (uM): 0.862
ESI-MSm/z 382.30 (MH+). 'HNMR 256
H
MS m/z 495.3 (M + 1). IC50 (uM): 0.141 782
OH
(MeOD- dA) δ 8.24 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H)，7.11 (d，J =6.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.17 (s,lH),4.〇g I J-6.8Hz,^ 3.77 (t，J = 6.8 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.34 (t, J = 6.8 Hz, 3H). IC50 (uM): 0.217
149359-4 -276 - 201105669
258 Λ0’ HC&NCrs〇2NH2 Η MS m/z 546.2 (Μ+ 1). IC50 (uM): 0.061 784 \"^ΝΗ 0 r^N H 0, ESI-MSm/z 414.20 (MH+). lHNMR (MeOD- d4) δ 8.18(d，J = 6.0 Hz, 1H), 7.83 (s，1H)，7.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.42 (s, 1Η)，4·08(τη， 1H), 3.84 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.90 (m, 8H). IC50 (uM): 0.113 259 0 ΗΝ入 H0&AMe Η MS m/z 497.3 (M+ 1). IC50 (uM): 0.255 785 H。 \^^NH 0 〇 tW H Cl ESI-MS m/z 401.20 (MH+). IC50 (uM): 0.144 260 HuiN3a.〇H Η MS m/z 497.3 (M+ 1). IC50 (uM): 0.049 786 HO. /ΉΗ 0 D 〇 rr^N N^V^N^D H ESI-MS m/z 377.20 (MH+), IC50 (uM): 0.071 261 Η MS m/z 511.2 (M+ 1). IC50 (uM): 0.249 787 0¾3¾ H ESI-MS m/z 394.30 (MH+). 'HNMR (MeOD- d4) δ 8.16 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.16 (s,lH),4.01(q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.18 (ms 2H), 2.08 (m, 2H), 1.81 (m,4H), 1.33 (t,J = 6.8 Hz, 3H). IC50 (uM): 0.212 149359-4 •277- 201105669 262 1 广NH φιΝΐ^° Η Λ 1 (外消旋> 'HNMR (DMSO-d6) δ 0.98 (t, J - 7.2 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.68(m, 2H), 2.43 (s, 3H), 4.01 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.38 (d,J =6.8 Hz， 1H), 7.07 (d, J =5.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.34 (s，lH)，8.27(d， J = 6.0 Hz, 1H), 9.98 (bs，1H)， 11.05 (bsJH), 11.42 (bs, 1H); ESI-MS m/z 324.2 (MiT). IC50 (uM): 0.201 788 CXh0H0 H ESI-MS m/z 381.20 (MH+). 'HNMR (MeOD- d4) δ 8.47 (s, 1H), 8.32 (d，J = 2.8 Hz, 1H), 8.27 (d，J = 2.8Hz， lH)，7.64(d，J -7.2 Hz, 1H), 6.47 (d，J = 7.2 Hz, 1H), 6.39 (s，lH)，4.01(q， J = 6.8 Hz，2H)， 3.90 (s，3H)， 2.18 (m, 4H), 1.86 (m，4H)， 1.34 (t, J — 6.8 Hz, 3H). IC50 (uM): °.324 ❹ 263 r^NH QlnIX° Ν Ν Ν ΝΗ η Λ 1 (外消旋） ESI-MSm/z 310.2 (MH+). IC50 (uM): 0.756 789 H°^〇 0 rf^N 久 H ESI-MS m/z 394.30 (MH+). 'HNMR (MeOD-心）δ 8.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (dj = 6.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.40 (d，J = 7.2 Hz, 1H), 6.14 (s，1H)，4.33 (m, 1H), 4.01 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.33 (τη, 1H)，2‘03(，| 1H), 1.98 (ΛΜ 2H), 1.79(m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz，3H). IC50 (uM): 0.072 278 - 149359-4 201105669 Ο ❹ 264 广ΝΗ FXlNjy° N N N NH Η X 丨(外消ίΐ) ESI-MS m/z 328.2 (MH^. IC50 (uM): 0.423 790 '"...n 0 rf^N N^Y^N 久 H ESI-MS m/z 394.30 (MH+). *HNMR (MeOD- d4) δ 8.22 (d，J = 6.0 Hz, 1H), 7.52 (d，J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (d,J =6.0 Hz, 1H), 7.05 (s，1H)， 6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.14 (s，1H)，4.33 (m, 1H), 4.01 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.59 (m, 2H)，2.48 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H). IC50 (uM): 0.088 265 ζΐΝχ^° N N N μη H I Λ OH (外消旋） *HNMR (MeOD-d4) δ 1.34 (d，J = 6.4 Hz, 3H), 2.53 (s，3H)，3.61 (t， J = 2.8Hz，1H)， 3.62 (s，lH)， 4.13 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.38 (d,J = 6.8 Hz，1H)， 7.08 (s, 1H), 7.13(dd，J = 6.4與 1.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.2Hz，m)， 8.13 (d，J = 6.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z 326.2 (MH+). IC50 (uM): 0.018 791 '"...n x^nnh 0 Η ESI-MS m/z 381.20 (MH+). !hnmr (MeOD- dA) δ 8.57 (s, 1H)} 8.35 (d，J = 2.4 Hz, 1H), 8.30 (d，J = 2.4Hz， lH)，7.65(d，J = 7.2 Hz, 1H), 6_48(d，J = 7.2 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.33 (m, 1H),4.01 (q, J - 7.2 Hz, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.07 (m, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.34 (t,J = 7.2 Hz, 3H). IC50 (uM): 0.058 149359-4 279- 201105669 266 丨 广NH ςχΝχ^° N N N 、NH Η Λ OMe (外消旋} ]HNMR (DMSO-d6) δ I. 92 (m，2H)， 2.42 (s, 3H), 3.24 (s，3H)， 3.46 (d，J = 6.0 Hz, 2H), 3.60 (dd，J= 12.4與 6.4 Hz, 2H)， 6.29 (s, 1H), 6.35 (d，J = 6.8 Hz, 1H), 7.06(d, 5.6 Hz, lH)，7.28(t，J = 6.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 8.21 (d，J = 6.0 Hz, 1H), 9.95 (bs, 1H), II. 36 (bs, 1H); ESI-MS m/z 340.2 (MH+). IC50 (uM): 0.074 792 H〇\〇 ^""NH 0 r^N N^V^N 〜 H ESI-MS m/z 394.30 (MH+). 'HNMR (MeOD- dA) δ 9.51 (d, J = 6.8 Hz，1H)，8.04 (s,lH), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d，J = 6.8 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.23 (d, J = 7.2 Hz，1H)， 4.48 (m, 1H), 3.90 (q, J = 7.2 Hz，2H)，3.53 (m, 2H), 2.39 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.18(m, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.29(t，J = 7.2 Hz，3H). IC50 (uM#| 0.033 * 9 267 1 J^NH ςΐΝί^° N N N 、nh h rVH 1 | (外消旋） ESI-MS m/z 352.2 (MH+). IC50 (uM): 0.056 793 H0\〇 ^""NH 0 H ESI-MS m/z 381.20 (MH+). 'HNMR (MeOD- d4) δ 9.36 (s，1H)， 8.24 (d，J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J - 2.4 Hz, lH)，7-24(d，J = 7.2 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H),4.46 (m, 1H), 3.91 (q，J = 7.2Hz， 2H), 3.54 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.25 (m, lH)，2.15(m， 1H), 1.88 (if 1 1H), 1.67 (1-3^ 1H), 1.57 (m, 1H)，1.34(t，J = 7.2 Hz，3H). IC50 (uM): 0.018 280 - 149359-4 201105669
Ο 268 1 r^NH CiNjy° N N N 、nh H々 1 (外消旋〉 ESI-MS m/z 338.2 (MH+). IC50 (uM): 0.343 794 H0^n 0 r^N 久 H ESI-MS m/z 394.30 (MH+). 'HNMR (MeOD- d4) δ 8.06 (d，J = 6.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H)，7_00 (d，J =7.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.31 (d，J = 7.6 Hz, 1H), 6.05 (s，1H)，4,20 (m, 1H), 3.88 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.78(m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.44 (m5 1H), 1.34 (t,J = 7.2 Hz, 3H). IC50 (uM): 0.094 269 1 广NH ςιΝ^χ"° N N N Ν' H ESI-MS m/z 322.2 (MH+). IC50 (uM): 0.554 795 H0^n 0 H ESI-MS m/z 381.20 (MH+). 'HNMR (MeOD- d4) δ 8.58 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.29 (s, lH)，4.28(m, lH)，4.01(q，J =7.2 Hz，2H)， 3.58 (m, 2H), 2.56 (τη, 1H), 2.39 (m, 3H), 2.27 (m，1H)， 2.00 (m, 2H)， 1.67 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H). IC50 (uM): 0.051 270 I f^NH 〇.Ni^° N N N NH H 的消旋） ESI-MS m/z 352.2 (MH' IC50 (uM): 6.95 796 >Choho H ESI-MS m/z 366.20 (MiT). IC50 (uM): 0.216 149359-4 281 - 201105669 271 1 ι^ΝΗ 〇LNiX° N N N ^|s|H \_/ (外消旋） ESI-MS m/z 352.2 (MH+). IC50 (uM): 0.026 797 KThoho H ESI-MS m/z 353.20 (ΜΗ+). IC50 (υΜ): 0.106 272 I 广NH N N N k/〇 ESI-MS m/z 338.2 (MH+). IC50 (uM): 0.278 798 H。 0 HO人N人N人 Η ESI-MS m/z 383.20 (MH+). IC50 (uM): 0.028 273 丨 广NH 〇LNiX° N N N ^NH (外消旋） ESI-MS m/z 338.2 (MH+). IC50 (uM): 0.042 799 Η。 ^^、ΝΗ 0 广Ν H〇ANANAJk^ Η ESI-MS m/z 383.20 (MH+). IC50 (uM): 0,029 Ci 274 d n h n f λ 〇H (外消旋） ESI-MS m/z 3112 (MH+). IC50 (uM): 0.055 800 ^'"ΝΗ 0 HO 工 Η ESI-MS m/z 339.20 (MH+). IC50 (uM): 0.009 275 广NH ζλΝ1^° N N N ^NH I (外消旋） ESI-MS m/z 338.2 (MH+). IC50 (uM): 3.196 801 ΝΗ2 0 rf^N Η ESI-MS m/z 296.20 (MH+). IC50(uM): 1.9 276 r^NH 〇.Nj〇^° N M N f Λ OMe (外消旋） ESI-MS m/z 326.2 (MH+). IC50 (uM): 0.167 802 νη2 Ο rf^N 〜 Η ESI-MS m/z 283.20 (MH+). IC50(uPv| 1 1.18 277 j^NH Ol xx^° Sj 人 N人 nANH h Λ'、οη l (外消旋> ESI-MS m/z 338.2 (MH+). IC50 (uM): 0.86 803 ΝΗ2 0 ΗΟ 工 Η ESI-MS m/z 299.10 (MH+). IC50 (uM): 0.307 278 广NH Q.nj〇^° H 々 1 (外消旋） ESI-MS m/z 324.2 (MH+). IC50 (uM): 2.21 804 H2nXOl 广 Ν Η ESI-MS m/z 404.20 (MH+). IC50 (uM): 0.194 282 - 149359-4 201105669
279 ί^ΝΗ ςιΝιχχ Ν Ν Ν Η ESI-MS m/z 308.2 (ΜΗ+). IC50 (uM): 1.42 805 〇 ryVil 。J kANH 0 r^N H ESI-MS m/z 474.20 (MH+). IC50 (uM): 0.752 280 ζλΝΙ^° Ν Ν Ν ^ΝΗ \_/ (外消旋） ESI-MS m/z 338.2 (ΜΗ+). IC50 (uM): 0.062 806 ^>^NH 0 rj^N N^Y^N 久 Η ESI-MS m/z 396.30 (MH，. IC50 (uM): 0.568 281 1 广ΝΗ 〇lnI^° Ν Ν Ν νη Η ϊ ^^OMe ESI-MS m/z 340.2 (MH+). IC50 (uM): 0.087 807 HO. o rf^N H ESI-MS m/z 383.30 (MH^. IC50 (uM): 0.216 282 I [^·ΝΗ ςΐΝΐΧ° Ν Ν Ν ΝΗ Η [ V hnmr (MeOD-d4) δ 1.00 (d，J = 6.8 Hz，6H)，2.01 (m, 1H), 2.37 (s，3H),3.31(d， J = 6·8 Hz，2H)， 6.04 (s, 1H), 6.27 (d，J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.00 (dd，6.0與 1.2 Hz, 1H), 7.18 (d,J-7.2 Hz, 1H)，8.03 (d，J = 6.0 Hz， 1H); ESI-MS mlz 324.2 _+). IC50 (uM): 0.50 808 HO. ho-^nh O r^N H ESI-MS m/z 384.20 IC50 (uM): 0.081 283 1 广ΝΗ c>Njyo Ν Ν Ν νη Η [ '' i rs) ESI-MS m/z 324.2 (MH+). IC50 (uM): 0.443 809 HO. ho^nh O H ESI-MS m/z 371.20 (MH+). IC50 (uM): 0.153 284 1 ί^ΝΗ 〇iNjy° Ν Ν Ν μη Η 71 ν0 ESI-MS m/z 373.2 (MH+). IC50 (uM): 0.166 810 <XiOHo H ESI-MS m/z 38IC50 (uM): 0.20 (MH+). IC50 (uM): 0.07 149359-4 - 283 - 201105669 285 1 广'NH 〇.NiX° Ν Ν Ν ΝΗ Η [ V !hnmr (MeOD-d4) δ 0.45 (dt, J = 6.0 與4.8 Hz, 2H)， 0.68 (m，2H)， 1.32 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 3.50 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.18 (s, 1H), 6,39 (d, J- 6.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.13 (d, 6.0 Hz, 1H), 7.30 (d，J = 7.2 Hz, 1H), 8.18 (d，J = 6.0 Hz， 1H); ESI-MS mlz 322.2 (MH+). IC50 (uM): 0.201 811 NH2 0 广ϊ 〜0H H ESI-MS m/z 299.20 (MH+). IC50 (uM): 0.651 _ 286 r^NH QlnJX° Ν Ν Ν k/〇 ESI-MS mix 324.2 (MH+). IC50 (uM): 0.951 812 NH2 0 广 M N^Sr'N^^〇H H \ f ESI-MS m/z 315.20 (MH+). IC50 (uM): 0.359 287 ί^ΝΗ ζΐΝιχ° Ν Ν Ν ^ΝΗ (外消旋） ESI-MS m/z 324.2 (MH+). IC50 (uM): 0.148 813 NH2 0 N^V^N^^〇H H ESI-MS m/z 312.20 (MH+). 丨 HMMR (MeOD- ci4) δ 8.13 (d，J = 6.4 Hz, 1H), 7.45 (d，J = 7.2Hz， 1H), 7.12(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.18 (S，lH),4.05(t， J = 5.2Hz，2H)， 3.83 = f I Hz, 2H), (s,3H). IC50(uM): 1.055 284 - 149359-4 201105669 ❹
288 ζ1ΝΙ^° H 7 y !hnmr (DMSO-d6) δ 1.01 (d, J = 6.4 Hz，3H)，2.03 (m，1H),3.38 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 6.36 (s, 1H), 6.37 (d, J =6.8 Hz, 1H), 7.15 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 8.33 (dd, J- 5.2 與 1.2 Hz, 1H), 10.12 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 11.40 (bs, 1H); ESI-MS mlz 310.2 (MH+). IC50 (uM): 0.694 814 0 rf^N N^V^N^^〇H H ESI-MS m/z 382.30 IC50 (uM): 0.39 289 r^NH N N N nh H C 0 *HNMR (DMSO-d6) δ 3.13 (t，J = 6.8 Hz, 2H), 3.86 (dd,J= 12.8 與6.8 Hz，2H)， 6.30(d，J = 6_8 Hz, 1H), 6.50 (s,lH), 7.10 (t, J = 6.0Hz, 1H), 7.22 (t，J = 6.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, lH)，7.68(dd，J =8.0與5.6 Hz， 1H), 7.90 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 8.0 Hz，lH)，8.31 (dd，J=5.6 與 1.2Hz，lH)， 8.63(dd，J = 5.2與 1.2 Hz， lH)，8.69(s， 1H), 9.78 (s, 1H), 10.50 (bs, 1H), 11.31 (bs，lH)，11.25 (s, 1H); ESI-MS m/z 359.2 _+), IC50 (uM): 0.228 815 丫 NH 0 卜 n^y^n〜oh H ESI-MS m/z 376.20 (MH+). IC50 (uM): 0.117 149359-4 •285_ 201105669 290 f^NH CiNjy° N N N μη H 1 ''''Ί rs, 'HNMR (DMSO-d6) δ 0‘97(U= 10.0 與5.2 Hz，2H), I. 29 (d，J = 6.4 Hz, 3H), 1.68 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 6.33 (d,J- 6.4 Hz, 1H), 6.38 (s, lH)，7.09(s， lH)，7.26(s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.34 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 9.90 (bs, 1H), II. 31 (bs, 1H); ESI-MS m/z 310.2 _+). IC50 (uM): 0.271 816 丫 NH 0 H ESI-MS m/z 363.20 (MH+). IC50 (uM): 0.066 291 广NH ζλΝχΧ° N N N ΜΗ H t V *HNMR (DMSO-d6) δ 0.30 (dd，J = 7.6 Hz, 3H), 0.49 (m, 2H), 1.18 (m, 1H), 3.38(dd, J = 6.8與5.6 Hz, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.33 (d,J =6.8 Hz, lH)，7.13(t, J = 6.0 Hz, 1H), 7_27 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.29(dd，J = 5.6與0·8 Hz， 1H), 10.02 (s, 1H), 11.43 (s, 1H); ESI-MS m/z 308.2 (MH+). IC50 (uM): 0.312 817 A HN 0 rj^N H Ό ESI-MS m/z 352.20 (MH+). IC50 (uM): 0.108 ϋ 292 | 广NH ζ1ΝΙ^° N β N ΪΗ ό ESI-MS m/z 336.2 (MH+). IC50 (uM): 0.176 818 A HN 0 H ESI-MS m/z 339.20 (MH+). IC50 (uM): 0.027 293 1 ι^ΝΗ 《次。 N N 义η ό ESI-MS m/z 352.2 (MH+). IC50 (uM): 0.145 819 HO /^nh 0 I rT^N 人 H ESI-MS m/z 382.20 (MH+). IC50 (uM): 0.062 - 286 - 149359-4 201105669
G 294 1 广NH N N N nh H [ OH (S) ESI-MS mlz 326.2 (ΜίΓ). IC50 (uM): 0.101 820 HO. /"NH 0 I ff^N N^Y^N 人 H ESI-MS m/z 369.20 (MH+). IC50 (uM): 0.084 295 I 广NH 〇lnI^° N N N nH H i Λ OH (R) ESI-MS m/z 326.2 (MH+). IC50 (uM): 0.02 821 0 I H ESI-MS m/z 366.30 (MH+). IC50 (uM): 0.272 296 r^NH ζλΝΙ^° N N N NH H i 0 ESI-MS m/z 322.2 (MH+). IC50 (uM); 0.153 822 认 0 I rf^N N^Y^N 人 H ESI-MS m/z 353.20 (UU^. IC50 (uM): 0.165 297 ζΐΝιχ° N N N 、NH H I 0 ESI-MS m/z 338.2 (MH+). IC50 (uM): 0.335 823 认 ^NH 0 〜。H H ϊι ESI-MS m/z 389.20 (MH+). ]HNMR (MeOD- d4) δ 8.60 (s，lH)， 8.36 (s，1H)， 7.93 (s，1H)， 6.64 (s，1H)， 4.11 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.83 (t, J = 5.2 Hz, 2H)，1.69(s， 9H). IC50 (uM): 0.682 298 r^NH ζ1Ν1^° N N N NH H '[ OH (S) ESI-MS m/z 312.2 (MH+). IC50 (uM): 0.155 824 A HN 0 D D 〇 ? Wd H ESI-MS m/z 312.20 (MH+). IC50 (uM): 0.018 149359-4 287- 201105669
299 广NH ζ1Ν1^° Ν Ν Ν ΝΗ Η 1 Λ OH (R) *HNMR (DMSO-d6) δ I. 29 (d, J-6.8 Hz, 3Η), 3.60 (m, 2H), 4.12 (m, 1H)S 6.31 (s, 1H), 6.39 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.20 (t, 6.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (t，J = 7.6 Hz, 1H), 8.34 (dd，J = 5.6與 1.2 Hz, 1H), 10.05 (s, 1H), II. 15 (bs, 1H), 11.45 (s，1H); ESI-MS m/z 312.2 (MH+). IC50 (uM): 0.068 825 fXf ^NH 0 Pn N 人〆1 H ESI-MS m/z 381.20 (MH+). IC50 (uM): 0.022 o 300 I 广ΝΗ 〇,Νΐχ° Ν Ν Ν μη Η Λ Η ESI-MS m/z 323.2 (MH+). IC50 (uM): 1.544 826 O 〜。H H ESI-MS m/z 371.20 (MH+). 'HNMR (MeOD- d4) δ 7.96 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6,27(d, J = 7.2 Hz，1H)， 5.93 (d，J = 6.4 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 5.2 Hz, 2H)，3.81 (t，J = 5.2 Hz，2H)， 1.58 (s, 9H). IC50 (uM): 0.025 288 - 149359-4 201105669
301 I r^NH ςιΝΐ^° N N N μη H i (S uo m ESI-MS m/z 338.2 (MH+). IC50 (uM): 0.037 827 H0^〇 0 H ESI-MS m/z 381.20 (MH+). 丨 HNMR (MeOD- d4) δ 8.53 (s，1H)， 8.35 (d，J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67(d, J = 7.2 Hz，1H)， 6.48 (d，J = 7.2 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.01 (q，J = 7.2 Hz， 2H)，3.59 (m, 2H), 2.46 (m, 2H)，2.07 (m, 3H), 1.87 (m, 1H)，1.63(m， 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H). IC50 (uM): 0.012 302 I 广NH N N N 、NH H j (_*7 (S) ESI-MS m/z 338.2 (MH+). IC50 (uM): 0.083 828 认 0 N人〆''N〜ΌΗ ESI-MS m/z 431.20 (MiT). IC50 (uM): 0.072 303 I r^NH ςιΝι^° N N N 、nh H i Φ OH ESI-MS m/z 366.2 (MH+)· 829 /^H 〇 PN N人〆〜^〇H ESI-MS m/z 430.30 (MiT). IC50 (uM): 0.017 IC50 (uM): 0.271 289- 149359-4 201105669 304 ^ 广N〜 〇LNi^° N N N NH H 人 *HNMR (DMSO-d6) δ I. 24 (t,J = 7.6 Hz, 6H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.75 (q, J =6.8 Hz, 2H), 3.93 (q, J = 6.8 Hz，2H)，4.15 (m，1H)，6.29 (s，1H)，6.51 (d, J= 7.2 Hz, 1H)，7.18 (d，J = 6.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H)， 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.34 (d，J = 6.0 Hz， 1H), 10.07(d, J -6.8 Hz, 1H), II. 66 (bs, 1H); ESI-MS m/z 352.2 (MH+). IC50 (uM): 0.384 830 0 rf^N 〜0H ESI-MS m/z 434.30 (MH+). 1C50 (uM): 0.103 Cl 305 Cl 〜 〇lnj〇C^° H 人 ESI-MS m/z 358.2 (MH+). IC50 (uM): 0.257 831 NH 0 Η ESI-MS m/z 446.20 (MH+). 'HNMR (MeOD- dA) δ 8.93 (d, J = 7.6 Hz，lH)，8.24(s， 1H)，8.01 (s, 1H), 7.85 (d, J = 6.8 Hz，2H)， 7‘76(d,J = 6.8 Hz，2H)，7.15 (d，J = 7.6Hz， 1H), 7.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.37 (d，J = 7.2 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 6.8 Hz, 2H)，3.73(t，J = 5.2 Hz, 2H)|^ | 3.52 (qJ = 3^J Hz，2H)，1.36 (t, J = 6.8 Hz, 2H). 1C50 (uM): 0.213 306 N 广 ςιΝιχ〇 H 人 ESI-MS m/z 366.2 (MH+). IC50 (uM): 0.612 832 〇 Η ESI-MS m/z 486.30 (MH+). IC50 (uM): 1.13 290- 149359-4 201105669
❹ 307 N N N μη ^NMR (DMS0-d6) δ 1,23 (t，J= 7.2 Hz，3H)，1.32 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.90 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.22 (τη, 1H), 6·40 (d，J = 6.8 Hz, 1H),6.64 (s51H), 7.59 (d, J = 6.0Hz，1H), 8.19 (d,J= 1.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.91 (bs, 1H); ESI-MS m/z 325.2 (MH，. IC50 (uM): 0.06 833 0 h〇onYi H ESI-MS m/z 472.20 (ΜΗΓ). !hnmr (MeOD- d4) δ 8.64 (d，J = 23.6 Hz, 1H), 8.23 (s，1H)， 8.00 (s, 1H), 7.89 (d，J = 14.4 Hz, 2H), 7.52 (d，J = 14.4 Hz, 2H), 7.21 (d，J = 23.6 Hz, 1H), 7.16 (d，J = 7.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.2 Hz, lH)，4.48(m， 1H), 3.99 (qs J -7.2 Hzs 2H), 3.47-3.84 (m, 4H)，1.93-2-07 (m，2H)，1.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H). IC50 (uM): 0.263 308 /=rH ESI-MS m/z 441.2 (MH+). IC50 (uM): 0.007 834 O H ESI-MS m/z 459.20 (MH，. *HNMR (MeOD- d4) δ 7.89 (d，J= 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 6.0Hz，1H)， 7.45 (d，J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (s，1H)，6.97 (d, J = 6.0Hz，1H)， 6.48 (s, 1H), 6.37 (d，J = 7.2 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 6.8 Hz, 2H),3.77 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.57 = 4.8 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.36 (t, J = 6.8Hz,2H). IC50 (uM): 0.126 149359-4 291 - 201105669 309 NH Me-^N ^NMR (DMSO-d6) δ 2.04 (m，4H), 2.38 (s, 3H), 2.79 (d，J = 4.8 Hz, 6H), 2.88 (m，lH)，108 (m，2H), 3.50 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 6.53 (d, J =7.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (d，J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d，J = 8.0 Hz， 2H)，7.67 (d，J =12 Hz, 2H), 10.49 (bs，1H), 11.93 (s, 1H); ESI-MS mix 455.2 (MH+). IC50 (uM): 0.016 835 0 XiNJ00^ H ESI-MS τη/ζ 499.30 (ΜΗ+). IC50 (uM): 0.131 f) 310 NH ESI-MS m/z 483.2 (MH+). IC50 (uM): 0.763 836 〇 h〇oVi ^ NH O rf^N N^V^N 〜 Η ESI-MS m/z 485.20 (MH+). IC50(uM): 0.119 311 /=^H ESI-MS m/z 547.2 (MH+). IC50 (uM): 0.496 837 -^ΝΗ 0 O 〜0Η Η ΐι ESI-MS m/z 389.20 (MH+). IC50 (uM): 1.063 312 _r^H ESI-MS m/z 494.2 (MH+). IC50 (uM): 0.505 838 ^ΝΗ 0 广1ϊ 〜0Η Η ESI-MS m/z 353.20 (MH+). 'HNMR £ , (MeOD-^)^J 9.85 (d，J= 1.6 Hz, 1H), 9.60 (sJH), 8.17(s, lH)，8.03(d，J -1.6 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 3.2 Hz, lH)，3.96(t，J = 6.4 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H),1.50(s, 3H), IC50 (uM): 0.84 (m, 4H). IC50 (uM): 0.017 292 - 149359-4 201105669
313 1 ^NH 0 〜。H Η *HNMR (DMSO-d6) δ I. 36 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.45 (s, 3H), 3.65 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.96 (t, J=5.2 Hz, 2H), 4.15 (m, 1H), 6.28 (s，1H), 6.46 (d， J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.32 (d，J = 6.0Hz， 1H)，10.05 (d，J =6.4 Hz, 1H), II. 52 (bs, 1H); ESI-MS m/z 354.2 (MIT). IC50 (uM): 0.085 839 0 H ESI-MS m/z 309.20 (MH+). IC50 (uM): 0.008 314 1 乂ΝΗ 0 〜。、 Η ^NMR (MeOD-d4) δ 1.48 (d，J = 6.8 Hz, 6H), 2.50 (s，3H)，3.31 (m, 4H), 3.68 (t, J = 5.2 Hz, lH)，4.14(t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.12 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J =6.0 Hz, 1H); ESI-MS m/z 368.2 (MH^. IC50 (uM): 0,237 .840 N-NH 0 Η1Λ Y Η ESI-MS m/z 42IC50 (uM): 0.2 (MH+). IC50 (uM): 0.117 149359-4 293 - 201105669 315 1 乂NH 0 广。 Η ESI-MS m/z 423.2 (MH+). IC50 (uM): 0.381 841 ο ηΛ 0 ho^6&nj5 H *HNMR (MeOD) δ 8.79 (d，J=4.8Hz， 1H), 8.47 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.80 (m 2H), 7.63 (d, J=7.2Hz，1H), 7.59 (m, 1H), 6.47 (d，J= 7.2Hz, 1H)， 6.23 (s，lH)， 4.09 (m，2H), 3.84 (m, 2H), 1.73 (s, 9H). ESI-MS w/z 431.2 (MH+). IC50 (uM): 0.291 316 1 乂ΝΗ 0 Η Η !hnmr (MeOD-d4) δ 1.17 (t，J = 7.2 Hz，3H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.51 (s, 3H), 3.31 (m, 4H),4.16(m， 1H), 4.60 (s, 2H), 6.18(s, 1H), 6.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (s，1H)， 7.13 (dd, J = 6.0與 1.2 Hz, lH)，7.47(d，J =7.6 Hz, 1H), 8.21 (d，J = 6.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z 395.2 (MH+). IC50 (uM): 0.27 842 oh^O H 〇 ESI-MS m/z 431.2 (MH+). IC50 (uM): 0.051 _1 i 294- 149359-4 201105669
317 N P Η 'HNMR (DMSO-d6) δ 2_32 (s，3H)， 2.42 (d，J = 5.2 Hz，3H)，3.50 (s，3H)，6.51 (d， J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d，J = 5.2 Hz, 1H), 7.20 (s，lH)，7.32(s， 1H), 7.36 (q, J = 4.8Hz, 1H), 7.60 (d，J = 7.2 Hz, 1H), 7.72 (d，J=8.8Hz， lH)，8.04(d，J =8.4 Hz, 2H), 8.09 (d，J = 5.6 Hz, 1H), 10.13 (bs, 1H)，12.46 (s，1H); ESI-MS m/z 451.2 (MH+). IC50 (uM): 0.218 843 厂OH ο 夺 Η〇^0άΝύ Η 'HNMR (MeOD) δ 9.67 (s, 1H), 8.32 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.04 (s，1H)， 7_54(s，1H)， 7.40 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.2Hz，1H), 6.78 (s，1H)， 6.27 (d, J= 7.2Hz, 1H), 4.78 (s，2H)， 3.98 (m，2H), 3.82 (m，2H)， 1.54 (s，9H). ESI-MS m/z 467.2 (MIT). IC50 (uM): 0.082 318 ^NH 0 <X*iN 〜。H H *HNMR (DMSO-d6) δ 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.65 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.91 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.26 (m, 1H), 6.27 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.38 (d，J = 7.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.8Hz, 1H), 8.28 (dd,J =2.8 與 1.6 Hz, lH)，9.18(s, lH)，9.59(s， lH)，9.99(bs， 1H); ESI-MS m/z 341.2 (MH+). IC50 (uM): 0.052 844 U 0 ΗΝ^ CN 〜όά力 Η ESI-MS m/z 439.2 (MH+). IC50 (uM): 0.007 319 ^NH 0 〜。、 Η ESI-MS m/z 355.2 (MH+). IC50 (uM): 0.137 845 ju CT0H 0 HN^ N Η°^όά 力 Η ESI-MS m/z 467.3(MH+). IC50 (uM): 0.766 320 ^NH 0 (^0 Η ESI-MS m/z 410.2 (MH+). IC50 (uM): 0.20 846 OH H〇^n&nj0 Η ESI-MS m/z 453.3 (MiT). IC50 (uM): 0.216 149359-4 -295 - 201105669 321 -^ΝΗ Ο η c：Iinj06n^n^ Η ESI-MS m/z 382.2 (MH+). IC50 (uM): 0.177 847 0 N H HSI-MS m/z 467.3 (MH+). IC50 (uM): 0.5 322 变。 Η ESI-MS m/z 438.2 (MH+). IC50 (uM): 0.803 848 U" C J 0 N 力 Η ESI-MS mlz 453.3 (MH+). IC50 (uM): 0.615 323 H〇V"NH 0 HN人^ Nix . ESI-MS m/z 340.2 (MH+). IC50 (uM): 0.037 849 A 1 N-N NH2 0 HN^ V ESI-MS m/z 477.2 (MH+). IC50 (uM^ 0.102 1’ 324 cc°H HN 乂工^ (外消旋） ESI-MS m/z 366.2 (MH+). IC50 (uM): 0.098 850 /=N. H〇^0ulNJ〇 H ESI-MS m/z 47IC50 (uM): 0.2 (MH+). IC50 (uM): 0.559 325 ^NH〇 HN^CU Nix . *HNMR (DMSO-d6) δ 1.98 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.47 (s，3H)， 3.44 (s, 3H), 3.85 (m，4H)， 4.67 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17 (d，J = 6.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.2Hz，1H)， 8.36 (d，J = 6.4 Hz, 1H), 10.16 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 11.93 (bs, 1H); ESI-MS m/z 352.2 (MH+). IC50(uM): 0.057 851 hn-^n H0^toNj〇 H CJ ESI-MS mlz 47IC50 (uM): 0.2 (MH+). IC50 (uM): 0.222 296- 149359-4 201105669
326 H0X1 \^NH 0 HN人人^ ESI-MS m/z 380.2 (MH+). IC50 (υΜ): 0.032 852 OH Ο HN 人 H ESI-MS m/z 439.2 (ΜΗ+). IC50 (uM): 0.3 327 ho^"nh 0 HN人九^ Λ (S) *HNMR (DMSO-d6) δ 1.23 (t，J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.58 (m, 2H)，3.91 (q，J =7.2 Hz, 2H), 4.18 (bs, 1H), 6.43 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.66 (s，】H)，7.62(d， J = 6.4 Hz, 1H), 8.21 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (s，lH)，8_96(s， 1H), 10.15 (bs, 1H); ESI-MS m/z 327.2 (MH+).ESI-MS m/z 327.2 (MH+). IC50 (uM): 0.12 853 ο ηΛ 0-Η ESI-MS miz 445.2 (ΜίΤ). IC50 (uM): 0.111 328 cc°H 孙消旋） 'HNMR (DMSO-d6) δ 1.64 (m，4H)， 1.84 (m, 2H), 2.15 (s, 1H), 3.42 (s, 3H), 4.18 (s, 2H), 6.38 (s，lH), 6.62 (s，1H)， 7.58 (s, 1HX 8.19 (s, 1H), 8.29 (s，1H)， 8,99 (s，lH)， 10.25 (bs, 1H); ESI-MS m/z 353.2 (MH^. IC50 (uM): 0.039 854 Η0^ύ6Νιί Η ESI-MS miz 445.2 (MH，. IC50 (uM): 0.064 329 ^NH〇 HN 乂L ^N (S) ESI-MS m/z 339.2 (MH+). IC50 (uM): 0.063 855 1 Ν-ΝΗ 0 ΗΝ^ Υ~ Η ESI-MS miz 434.2 (MH+). IC50 (uM): 0.244 149359-4 .297- 201105669 330 Η〇Ό> 〇 ΗΝ人人^ Λ ESI-MS m/z 367.2 (ΜΗ+). IC50 (uM): 0.024 856 0 HN^ H0^N06Ni) H ESI-MS m/z 438.2 (MH+). IC50 (uM): 0.393 331 、 〇 Η 1 ^^Ί\ΙΗ 0 Η ESI-MS m/z 500.2 (ΜΗ+). IC50 (uM): 0.748 857 0 HN^ I^OH H0^toNj〇 H ESI-MS m/z 398.2 (MH+). IC50 (uM): 0.004 332 变。 Η 'hnmr (DMSO-d6) δ 2.36 (s，3H)， 3.22 (s，3H), 3.51 (s, 3H), 6.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 6.98 (s, 1H), 7.14 (bs, 1H),7.33 (s, 1H), 7.64 (d, J = 6.8 Hz，1H), 7.87 (d，J = 8.4 Hz, 2H), 8.07 (m, 3H), 12.53 (s, 1H); ESI-MS m/z 436.2 (MH+). IC50 (uM): 0.078 858 1/ 0 HN 八 H o ESI-MS m/z 48IC50 (uM): 0.2 (MH+). IC50(uM): 0.046 333 〇'S^^NH 0 Η ESI-MS m/z 437.2 (MH+). IC50 (uM): 0.294 859 i 〇 0 HN 人（y^NH2 H ESI-MS m/z 437.2 (MH+). IC50 (uK* | 0.17 " 334 产。〜 0 众；6> Η ESI-MS m/z 446.2 (MH+). IC50 (uM): 1.715 860 1 / OH H ESI-MS m/z 424.2 _+)‘ IC50 (uM): 0.028 335 Γ^Ι ^ο^〇^ΑΝΗ 〇 广Ν Η ESI-MS m/z 446.2 (MH+). IC50 (uM): 1.606 861 1 OH 0 HN^ ho^0&nj6 H ESI-MS mlz 44IC50 (uM): 0.2 (MH+). IC50 (uM); 0.169 298 - 149359-4 201105669
336 ΝΗ 0 Η 'HNMR (MeOD-d4) δ 3.15 (s，3H)， 3.51 (s，3H)， 6.41 (d，J = 6.4 Hz, 1H), 7.36 (s，lH)，7.38(s， lH)，7.87(s， lH)，7.89(s， 1H), 8.07 (m, 3H), 8.22(s, 1H), 8.58 (s, 1H); ESI-MS m/z 423.2 (MH+). IC50 (uM): 0.584 862 1 nh2 0 HN人入。 Η0^όάΝί Η ESI-MS m/z 439.2 (ΜΗ+). IC50 (uM): 0.579 337 ο 广N fi^ANAjU H ESI-MS m/z 433,2 (MiT). IC50 (uM): 2.13 863 Η0^όάΝί Η ESI-MS m/z 4262 (ΜΗ+). IC50 (uM): 0.301 338 、 0 H ^NHO H ESI-MS m/z 487.2 (MIT). IC50 (uM): 1.615 864 ]/ Ο ΗΝ^ '~η^ΟΗ Η ESI-MS m/z 412.2 (ΜίΤ). IC50 (uM): 0.002 339 9s^^nh 0 u协 H ESI-MS m/z 424.2 _+). IC50 (uM): 0.879 865 0 ΗΝ^< -fCN ho^06nj〇 Η ESI-MS m/z 421.2 (MH+). 340 产。〜Ογ^ 0 αΝχ)6Ν/ Η ESI-MS m/z 433.2 (MH+), IC50 (uM): 2.06 866 0 ΗΝ火0〜0Η Η ESI-MS m/z 414.2 (MH+). IC50 (uM): 0.011 341 ΙνΤ) ESI-MS m/z 428.2 (MH+). IC50 (uM): 0.112 867 0 ην^ γ0Η Ηα^Νόά 方 Η ESI-MS m/z 416.2 (MH，· 149359-4 299- 201105669 342 0 Η ESI-MS m/z 415.2 (ΜΗ+). IC50 (uM): 0.222 868 0 HN 火 H〇^e6Nj6 H *HNMR (CDC13) δ 9.66 (s，1Η)，8·23 (d, J=5.2Hz，丨 H), 7.59 (s, 1H)， 7.01 (d， J=7.2Hz, 1H)， 6.84 (d, J=5.2Hz，1H)， 6.51 (s, 1H), 6.19 (d, J= 12Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.43 (d,3H). ESI-MS m/z 412.2 (MH+). IC50 (uM): 0.016 343 0 Cl协 Η ESI-MS m/z 402.2 (ΜΗ+). IC50 (uM): 0.333 869 〇 hn^nYn Η0^ΝόάΝχ) H 〇 ESI-MS m/z 412.2 (MH+). 1C50 (uM): 0.006 344 Μ/Ν^τ^〇^3Ν'Μβ Η1ν ESI-MS m/z 442.2 (MH+). IC50 (uM): 0.045 870 J/ ΓΠ 0 1--OH H 'HNMR (CDCI3) δ 9.586 (s, 1H), 8.27 (d, J=5,2Hz, 1H), 7.7.42 (s, 1H), 7.01 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.18 (b, 1H), 7.00(m, 2H),, 6.79 (s，1H)， 6.22 (d, J=, 7.2Hz, 1H)4J 4.04 (m, 2HV 3.95 (m, 2H), 2.54 (m,2H), 2.38 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, lH),1.56(s, 9H). ESI-MS m/z 424.2 (MH+). IC50 (uM): 0.076 300· 149359-4 201105669
345 'Η NMR (DMSO-d6) δ 1.48 (m，1Η)， 1.59 (m，1 Η), 1.81 (t，J= 13.2 Ηζ，2Η)，2.59 (m，1Η)，2·77 (m, 1 Η), 3.14 (τη, 1 Η), 3.48 (s，3H)，3_93(d， J= 12.0Ηζ， 1Η)，4.54 (d，J = 11.2 Hz, 1H), 6.45 (d，J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (s，lH)，7.23(d， J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.74 (d，J = 8.8Hz， 2H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25 (s，1H)， 8.83 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 10.11 (s, 1H), 12.04 (s, 1H); ESI-MS m/z 470.2 (MH+). IC50 (uM): 1.222 871 0 HN^ F-Λ/^ΟΗ Η 'HNMR (MeOD) δ 8.30 (d, J=5.2Hz, 1Η)，7,97 (s, 1H), 7.22 (d, J=7.2Hz, 1H), 7,01 (d， J=5.2Hz，1H)， 6.59 (s, 1H), 6.24 (d，J= 7.2Hz, 1H), 3.98 (τη, 2H), 3.90 (t，J= 13.2Hz, 2H), 3.81 (m, 2H), 1.54 (s，9H). ESI-MS m/z 434.2 (MH+) IC50 (uM): <0.001269 346 ESI-MS m/z 484.2 (MH+). IC50 (uM): 0.387 872 0 HN^ F-^^OH H ESI-MS m/z 416.2 (MH+). IC50 (uM): <0.001165 347 ^NH 0 Cl协 Η ESI-MS m/z 311.2 (MH^. IC50 (uM): 0.057 873 。ηΛ ^ Η ESI-MS m/z 436.2 (MH+). IC50 (uM): 0.027 348 •^"νη 0 1 Η ESI-MS m/z 339.2 (MH+). IC50 (uM): 7.44 874 0 ΗΝ^ fA^ Η0^ύάΝύ Η ESI-MS m/z 418.2 IC50 (uM): 0.033 349 广Ν’ 立。 HIJ Ν、ΝΗ ΝΪ φ 〇2S、r ESI-MS m/z 451.2 (MH+). IC50 (uM): 0.414 875 0 ΗΝ火 Γ〇Η ΗνόάΝύ Η ESI-MS m/z 398.2 (MH+). IC50 (uM): 0.006 149359-4 -301 - 201105669 350
ESI-MS m/z 438.2 (MH+). IC50 (uM): 0.803 876
ESI-MS m/z 417.2 (MH+). IC50 (uM): 0.015 351
ESI-MS m/z 455.2 (MH+). IC50 (uM): 0.078 877
ESI-MS m/z 443.2 (MH+). IC50(uM): 0.094 352
2 2 OH S-N ESI-MS m/z 437.2 (MH，· IC50 (uM): 0.294 878 HO、
o ESI-MS mh 432.2 (MH+). IC50 (uM): 0.009 353 354 355
ESI-MS m/z 341.2 (MH+). IC50 (uM): 0.035 ESI-MS m/z 367.2 (MH+). IC50 (uM): 0.018 ESI-MS m/z 353.2 (MH+). IC50 (uM): 0.037 879 880 881
ESI-MS m/z 413.2 (MH+). IC50(uM): 0.026 ESI-MS m/z 426.2 (MH+). IC50 (uM): 0.074 g%， 'hnmr (MeOD)5 8.88 (s, 1H),8.22 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81 (b, 1H), 7.38 (d, J=5,2Hz, 1H)， 6.79 (b, 1H), 6.27 (d, J= 7.2Hz，1H)， 5‘17(s,2H)， 1.54 (s，9H). ESI-MS m/z 392.2 (MH+). IC50 (uM): 0.018 149359-4 302- 201105669
356 \^NH 0 i ίλώώ Η ESI-MS m/z 381.2 (ΜΗ+). IC50 (uM): 0.010 882 0 HN^' ^ύάΝι) H ESI-MS m/z 349.2 (MH+). IC50 (uM): 0.051 357 Ηα〇 Η ESI-MS m/z 380.2 (ΜΗ+)_ IC50 (uM): 0.041 883 0 HN^ χύά 乂 :〕 Η ESI-MS m/z 383.2 (MH+). IC50 (uM): 0.038 358 Ηα,α \^ΝΗ 0 Η *HNMR (DMSO-d6) δ 1.31 (m，4H)， L81 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.45(m，1H)， 3.82 (s, 1H)， 6.28 (d，J = 7.2 Hz, 1H), 6.50 (sJH), 7.47 (d, J = 6.8Hz，lH)， 8.12 (d，J = 2.4 Hz, 1H), 8.22 (dd，J = 2.8 與 1.6 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.71 (bs, 1H); ESI-MS m/z 367.2 (MH+). IC50 (uM): 0.049 884 Ο HN^ ΗΝΧ0άΝΐ) Η ESI-MS m/z 393.2 (MH+). IC50 (uM): 0.027 359 |H〇s^^NH 0 ι ζΐΝώό Η (S) ESI-MS m/z 354.2 (MiT). IC50 (uM): 0.025 885 0 ΗΝ 火 cr^^0、 ΗΟγ^Ν^γ4Ν H0J 工 y ESI-MS m/z 459.2 (ΜΐΓ). IC50 (uM): 0.078 360 α0Η 1 0 1 <λΝώ> Η (外消旋> ESI-MS m/z 380.2 (MH+). IC50 (uM): 0.067 886 J/ 0 HN^ | H〇^产 N 人rf^N H ESI-MS m/z 369.2 (MH+). IC50 (uM): 0.06 361 Ci 1 0 1 〇ίΝώώ Η (S) ESI-MS m/z 366.2 (MH+). IC50 (uM): 0.03 887 0 HN 火 HO丫、人/n Am H ESI-MS m/z 485.2 (MH^. IC50 (uM): 0.048 149359-5 •303 - 201105669 362 Η°Ό> ,0 ) Η ESI-MS τη/ζ 394.2 (ΜΗ+). IC50 (uM): 0.018 888 0 HN \ N 丄 H ESI-MS m/z 465.2 (MH+). IC50 (uM): 0.024 363 ^ΝΗ0 Η ESI-MS m/z 443.2 (ΜΗ+). IC50 (uM): 0.551 889 Q」 0 N ΗΟ'^^Ν 人Άν rj^N H ESI-MS m/2 493.2 (MH+). IC50 (uM): 2.185 364 / MeO-^\ ι 0 Η ^NMR (DMSO-d6) δ 3.40 (s，3H), 3.71 (s，3H), 6.37 (d，J = 7.2 Hz，6H)，6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (s， lH)，7.50(d，J = 7.2 Hzs 1H), 7.62 (d，J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.76 (d, J =1.6 Hz, 1H), 10.03 (s, 1H), 11.80 (s，1H); ESI-MS m/z 388.2 (MH+). IC50 (uM): 0.228 890 , 广NH 0 HN欠 0尤N HO^V^N 人Y^N Λν H o ESI-MS m/z 467.2 (MH+). IC50 (uM): 0.021 365 MeO-^^ ^ΝΗ 0 <χ协 Η ESI-MS m/z 375.2 (MH，. IC50 (uM): 0.361 891 0 HN 火 °^X〇) ：r^/j 'HNMR (CDC13)6 9.55 (b, lH),8.43(s, 1H), 7.23(^ | 1H), 7.08 (dM J=7.2Hz，1H), 6.92 (s，1H)， 6.49 (s, 1H), 6.26 (d，J= 7.2Hz, 1H), 4.45(m, 1H), 4.30(m, 2H), 4.00-4.10 (m, 2H)，3_92(m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.59 (b, 2H), 3.15(b, H), 1.90-2.10 (m, 3H), 1.75 (m, 1H)，1.54 (s, 9H). ESI-MS m/z 485.2 (MH+). IC50 (uM): 0.06 -304- 149359-5 201105669
366 0 〔〔>办 Η ESI-MS m/z 430.2 (MH+). IC50 (uM): 0.323 892 0 HN 上' Η0^ν^Λν In 人 h2 ESI-MS m/z 341.10 (MH^). IC50 (uM): 0.136 367 。f0H Η (S) ESI-MS m/z 370.2 (ΜΗ"). IC50 (uM): 0.013 893 〇 HNh HN II N 人 NH2 ESI-MS m/z 325.10 (MH+). IC50 (uM): 0.043 368 〇r0H 丨 0 r〇H αώό Η (外消旋) ESI-MS m/z 396.2 (MH+). IC50 (uM): 0.016 894 u 0 HN^V^N N NH2 ESI-MS m/z 311.10 (MH+). *HNMR (DMSO- d6) δ 11.33 (s, 1H), 9.59 (s，1H)， 8.92 (s, 2H), 7.25 (d，J = 6.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H),7.03 (s, 2H), 6.32 (d, J =6.8 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H). IC50 (uM): 0.005 369 i ^ΝΗ。f H (S) ESI-MS m/z 382.2 (MH"), IC50 (uM): 0.012 895 0 H 大0H ^όάΝχ) H ESI-MS m/z 354.80 (MH+). IC50 (uM): 0.027 370 HYl .^NH 0 r〇H H ESI-MS m/z 410.2 (MH+)· IC50 (uM): 0.026 896 〇 0 HN^ H ESI-MS m/z 366.80 (MH+). IC50 (uM): 0.011 371 OMe MeO^k Ληο ζλΝώ6ΝΗ Η ESI-MS m/z 404.2 (Mif). IC50 (uM): 0.233 897 0 hn^oh ^όάΝχ) H ESI-MS m/z 366.70 (MiT). IC50 (uM): 0.005 149359-5 - 305 - 201105669 372 I 0 Η *HNMR (MeOD-d4) δ 1.95 (m，4H), 2.52 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 3.60 (s，3H), 3.64 (τη, 2H), 4.12 (d,J = 10.8 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.15(d，J = 6.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.57 (d, J = 6.8Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72 (d，J = 8.0 Hz， 1H), 8.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.05 (s，1H); ESI-MS m/z 443.2 (MH+). IC50 (uM): 0.393 898 Ο HN 八丫^ Η0^όά：χ) H ESI-MS m/z 369.10 (MH+). IC50 (uM): 0.02 n 373 ho^nh ο r0H Η fS) ESI-MS m/z 357.2 (MH+). IC50 (uM): 0.027 899 U" 0 h〇^nAO,n N 人 NH2 ESI-MS m/z 355.10 (MH+). 'HNMR (DM SO- ί/6)δ 9.68 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 7.49 (d, J-7,2 Hz, 1H), 7.07 (sJH), 7.03 (s, 2H), 6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H)， 4.88 (t, J = 5.6 Hz, 1H),3.95 (m, 2H), 3.64 (m, 2H)，1.52 (s, 9H). IC50(uMk. °-017i) 374 α:。r H (外消旋) ESI-MS m/z 433.2 (MH+). IC50 (uM): 0.013 900 O HN^^^ η〇^νΛΑν N〆 NH2 ESI-MS m/z 354.10 (MH+). IC50 (uM): 1.024 375 ^ΝΗ 0 Γ〇Η ζιΝώό H (S) ESI-MS m/z 369.2 (MH+). IC50 (uM): 0.014 901 U" 0 HN^^^ CF3 H ESI-MS m/z 422.10 (MH+). IC50(uM): 0.231 306- 149359-5 201105669
376 "Ο-ΝΗ 0 r〇H ς\ώόΝ Η ESI-MS τη/ζ 397.2 (ΜΗ4). IC50 (υΜ): 0.006 902 〇 HN 於0H η〇^νΛΛν ESI-MS m/z 371.10 (MH+). IC50 (uM): 0.057 377 Η》 \^ΝΗ 0 D 〔〔λώώ、 Η "HNMR (DMSO-d6) δ 1.59 (τη, 2Η), 1.68 (m, 2Η), 1.78 (m,4H)， 3.69 (m, 1Η), 4.07 (m，1H)， 6.38 (d，J = 6.8 Hz，1H)，6.61 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.18 (d，J = 2.4 Hz, 1H), 8.30 (s，1H)，9.09 (s， 1H)，10.13 (bs， 1H); ESI-MS m/z 370.2 (MH+). IC50 (uM): 0.034 903 0 H又。H η〇^νΑΛν 、人 nh2 ESI-MS m/z 383.10 (MH^. !hnmr (DMSO-為）δ 9.60 (s, 1H), 8,89 (s，2H)， 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (s，1H)，7.02 (s， 2H), 6.36 (d?J =12 Hz, 1H), 4.94 (t，J = 5.6 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.95 (m, 2H)，3.79(d，J =5.6 Hz, 2H), 3.66 (m, 2H), 2.36-2.18 (m, 4H)，1.94-1.78 (m, 2H). IC50 (uM): 0.026 378 Η〇Ό> I 0 D ^ Η ESI-MS m/z 383.2 (MH+). IC50 (uM): 0,02 904 0 HN 於0H N NH2 ESI-MS m/z 355.10 (MH+). 'HNMR (DMSO- ί/6) δ 9.73 (s，1H)， 8.89 (s, 2H) 7.59(d，J=7‘2 Hz, 1H), 7.05 (s，lH)，7_03(s， 2H) 6.39 (d,J = 7.2 HzlH), 5.04 (t，J = 5.6 Hz，lH)，3.92 (q,J = 7.2 Hz, 2H),3.65(d，J =5.6 Hz，2H)， 1.44 (s, 6H), 1.23 (t，J = 7.2 Hz, 3H). IC50 (uM): 0.004 379 ΗΧχ ? τι. ESI-MS m/z 400.2 (MHT). 905 〇义。H ESI-MS m/z 367.10 (MH+). Η IC50 (uM): 0.036 ^n^nh2 <IC50 (uM): 0.001009 149359-5 307- 201105669 380 ^>ΝΗ 0 Η ESI-MS m/z 429.2 (ΜΗ+). IC50 (uM): 0.379 906 Q 0 N 人 NH2 ESI-MS m/z 351.10 (MH+). IC50 (uM): 0.029 381 产〜。 Η ESI-MS m/z 416.2 (ΜΗ+). IC50 (uM): 0.604 907 o 0 HN"^ η〇^-νΛΑν ocy N NH2 ESI-MS m/z 367.10 (MH+). 'hnmr (DMSO- d6) δ 9,59 (s，1H)， 8.93 (s, 2H), 7.50 (d，J = 7.2 Hz，lH)，7.08(s， lH)，7.03(s， 2H)，6.37 (d，J = 7.2H, 1H) 4.88 (s, 1H), 3.95 (m，2H), 3.65 (m, 2Hy\ 2.44-2.32 dl 2H), 2.18-2.08 (m, 2H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.62 (s, 3H). IC50 (uM): <0.000847 382 C丨'^ΝΗ〇 Η ESI-MS m/z 449,2 (MH+). IC50 (uM): 0.362 908 O HN^C- H0—nV^n N NH2 ESI-MS m/z 369.10 (MH+). lHNMR (DMSO- ί/6) δ 9.63 (s5 1H), 8.91 (s, 2H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (s,〗H)，7.03(s， 2H), 6.36 (d，J = 7.2 Hz, 1H), 4.89 (t,J = 5.6 Hz, lH),3.f | (τη, 2H), 3.6^ (m, 2H), 1.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H), IC50 (uM): 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H). IC50 (uM): 0.021 308 - 149359-5 201105669
383 HXx Cl0 Η 'HNMR (DMSO-d6) δ 1.36 (t，J = 7.2 Hz, 3Η), 1.80 (m,2H), 1.90 (m, 2H), 2.05 (m, 4H),3.90 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.51 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.17 (d,J= 1.6 Hz, 1H), 7.25 (dd，J = 6.0 與 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d，J = 7.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z 414.2 (MH+). IC50 (uM): 0.026 909 。0 h〇^n^4n 义 N h2 ESI-MS m/z 353.10 (ΜΗ+). IC50 (uM): 0.546 384 H°U α \^ΝΗ 0 ίχΝώό 〜。Η Η ESI-MS m/z 430.2 (MH+). IC50 (uM): 0.017 910 0 ^ν^νη2 ESI-MS m/z 369.10 (ΜίΤ). IC50 (uM): 0.03 385 Ηα,.α CI 0 <ιΝώύ^ Η lHNMR (DMSO-d6) δ 1.63 (m，4H)， 2.11 (τη, 2H), 2.32 (m, 2-H), 3.55 (s，3H)， 3.80 (m, 2H), 6.20 (s，1H)， 6.49 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (d，J=1.6Hz， 1H), 7.28 (dd, J = 5.6 與 1.6 Hz， lH)，7,66(d，J = 7.2 Hz, 1H), 8.32 (d，J = 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z 400.2 (MH^. IC50 (uM): 0.028 911 0 ΗΝ^τ< η〇^ν^Χν^ 、人 νη2 ESI-MS m/z 369.10 (MH+). IC50 (uM): 0.094 386 η〇π 1 1ο rN、 Η ESI-MS m/z 437.2 (MH+). IC50 (uM): 0.049 912 Γ>^0Η 0 η〇^.νΛΑν ^νΛνη2 ESI-MS m/z 397.10 (MH+). IC50 (uM): 0.002 149359-5 309- 201105669 387 ηοπ ' ο rN、 ζιΝώώ Η ESI-MS m/z 424.2 (MH+). IC50 (uM): 0.033 913 rv0H 0 HN 人^ N 人 NH2 ESI-MS m/z 381.10 (MH+). 'HNMR (DMSCW6) δ 9.50 (d，J = 6.4 Hz 1H), 8.94 (s, 2H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.02 (s, 2H)， 6.41(d, J = 7.2 Hz，1H)，4.55 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.44 (m, lH)，3.92(m， 2H), 3.37 (m, 2H), 2.34-2.24 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 1H), 1.56-1.42 (m, 2H), 1.23 (t^% 7.2Hz,3H),% # 1.20-1.14 (m, 1H). IC50 (uM): 0.005 Η0 丫Ί 1 IX Ν ESI-MS m/z 0 HN \ ESI-MS m/z 388 Cl \^ΝΗ 〇 f、 ι Λ Λ J 457.2 (MH+). 914 353.10 (MH+). IC50 (uM): IC50 (uM): 〔Ν 丄 0.042 0.108 Η N NH2 'HNMR (DMSO-d6) δ 2.52 (s，3H)， ESI-MS m/z 3.16 (s,3H), 369.10 (MH+). 3.60 (s, 3H), 'HNMR 6.48 (s，1H)， (DMSO-c/6)5 6.53 (d，J = 7.2 9.69 (s, 1H), Hz, 1H), 7.08 8.92 (s, 2Hg% Ϊ 2 (dd,J = 6.4 與 7.54 (d, J-W 1.6 Hz, 1H), Hz, 1H), 7.07 LJL ^ 7.14 (s, 1H), 八A人人 (s, 1H), 7.04 (s, 389 丨\^ΝΗ〇 7.45 (d，J = 6.8 915 HCT〜八j]^N 2H), 6.39 (d, J Hz, 1H), 7.58 = 1.2 Hz, 1H), L Jl J (d, J = 7.2 Hz, -ίΧ. 4.61 (t, J = 5.2 1H), 7.79 (d, J Hz, 1H),3.94 H = 8.0 Hz, 1H), (m, 2H), 3.42 7.87 (m，2H)， (m, 2H), 1.80 8.26 (t, J - 2.0 (m,2H), 1,52 Hz, 1H); (s, 9H). ESI-MS m/z IC50(uM): 400.2 (MH+). 0.026 IC50 (uM): 0.132 310- 149359-5 201105669
390 、S02 ^NH 0 Η ESI-MS m/z 423.2 (MH，. IC50 (uM): 0.751 916 0 HN^ η〇^νΛΑν L又N， H ESI-MS m/z 368.80 (MH+). 391 ΗΥι ,0 r^〇H H ESI-MS m/z 410.2 (MH，. IC50 (uM): 0.008 917 0 Η0^όώΧ) H ESI-MS m/z 369.20 (MH+). IC50 (uM): 0.041 392 H0〇 \^NH 〇 H ESI-MS m/z 395.2 (MH^. IC50 (uM): 0.193 918 0 HN^ cr0dvN \Anh2 ESI-MS m/z 395.10 (MH+). IC50 (uM): 0.035 393 HXx I \^NH 0 Ρ\λΝώ0^ H ESI-MS m/z 412.2 (MH+). IC50 (uM): 0.09 919 0 HN^' ^n^nh2 ESI-MS m/z 409.20 (ΜΗΓ"). 'HNMR (DMSO- d6) δ 9.66 (s，1H), 8.92 (s, 2H), 7.54 (d, J = 7.2 Ηζ，1Η)，7·07 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.37 (d, J = 7.2Hz，lH)， 3.94 (s，1H)， 3.83 (dm, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78 (dm, J = 7.2 Hz, 2H), 3.24 (m，2H)， 1.52 (s，9H)， 1.46 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.32-1.22 (m, 2H). IC50 (uM): 0.081 394 H〇\、丄NH 0 ΧιΝώύ^ H (S) ESI-MS m/z 355.2 (MH+). IC50 (uM): 0.384 ' 920 0 HN"^ η〇^χ^νΛΑν k_Xj^Y^N ^n^nh2 ESI-MS m/z 383.20 (MH+). IC50 (uM): 0.018 149359-5 -311 - 201105669 395 H (S) ESI-MS m/z 372.2 (ΜΗ+). IC50 (uM): 0.085 921 o 〜令 n^nh2 ESI-MS m/z 367.10 (MH+). 'HNMR (DMSO- de) δ 9.50 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 7.68 (d，J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (s，lH)，7.06(s, 2H), 6.49 (d, J =7.6 Hz, 1H), 5.52 (m, 1H), 4.87 (m, 2H), 4.77 (m, 2H), 1.51 (s} 9H). IC50 (uM): 0.021 396 〇2 ι 1 ο Η ESI-MS m/z 493.2 (MH+). IC50 (uM): 0.098 922 o hn 火 Η〇^λΝΛ0,Ν 、n^nh2 ESI-MS m/z 385.10 (MH+). *HNMR (DMSO- de) δ 9.76(s, 1H)#% 8.93 (sJH)，’ 7.54(d，J = 7_2 Hz，lH)，7.06(s， 1HX 7.03 (s, 2H), 6.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.94-4.88 (m, 3H), 3.76-3,64 (m,4H), 1.53 (s, 9H). IC50 (uM): 0.006 397 〇2 /ST1 1 1^=^ΝΗ Ο 厂Ν、 Η ESI-MS m/z 480.2 (MH+). IC50 (uM): 0,976 923 0 HN^ h〇〇〇n^St^n N 人 NH2 ESI-MS m/z 411.20 (MH+). lHNMR (DMSO- d6) δ 9.59 (s, 1H), 8.92 (s,2H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H),7.0S (s, lH),7.〇lJ 2H), 6.41 (dT = 7.6 Hz, 1H), 5.12 (t,J = 5.2 Hz, 1H)，4_49 (d, J = 6.4 Hz, 2HX4.25 (d, J =6.0 Hz, 2H), 4.16 (s,2H), 3.60 (d，J = 5.2 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H). IC50 (uM): 0.01 398 丨1"10、''丄ΝΗ 0 D η Η ⑸ ESI-MS m/z 343.2 (MH+). IC50 (uM): 0.046 924 U" 0 n^nh2 ESI-MS m/z 395.10 (MH+). 1C50 (uM): 0.013 -312· 149359-5 201105669
399 HO Ηόά力 Η ESI-MS τη/ζ 352.2 (ΜΗ+). IC50 (uM): 0.998 925 0 HN〜u ηο-^νΎ^ν N 人 NH2 ESI-MS m/z 449.20 (MH+). IC50 (uM): 0.145 400 HO 。0 , Η ESI-MS m/z 352.2 (ΜΗ+). IC50 (uM): 0.897 926 0 HN^ cf3 N 人 NH2 ESI-MS m/z 423.20 (Ult). IC50 (uM): 0.05 401 /0Η 。θ I Ηόά力 Η ESI-MS m/z 338,2 (MH+). IC50 (uM): 0.967 927 0 八 NH2 ESI-MS m/z 369.20 (MH+). 丨 HNMR (DMSO- d6) δ 9.68 (s, 1H), 8.93 (s，2H)， 7.47 (d，J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (s，1H), 7·03 (s， 2H)，6.35 (d，J = 7.2Hz，1H)， 4.89 (d, J-5.2 Hz, 1H), 4.00 (dd，13_2， 4.0 Hz, 1H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.57 (dd,J -13.2, 8.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.09 (d, J =6.4 Hz, 3H). IC50 (uM): 0.014 402 Η〇、、'丄ΝΗ 0 Η (S) *HNMR (DMSO-d6) δ 1.19 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 3.50 (m, 2H), 4.12 (s, 1H),6.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.50 (d，J = 6.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J-2.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.95 (bs, 1H); ESI-MS m/z 330.2 (MH+). IC50 (uM): 0.0457 928 0 HN^ 人N人NH2 ESI-MS m/z 383.20 (ΜΗ4*). IC50 (uM): 0.044 149359-5 313- 201105669 403 c”0''丄NH 0 H (S) ESI-MS m/z 363.2 (MH+). IC50 (uM): 0.0604 929 0 HN久 HO八γ^Ν人〆 〇H ^ν^νη2 ESI-MS m/z 385.10 (ΜΗ+). *HNMR (DMSO- ί/6) δ 9.69 (s, 1Η), 8.93 (s，2Η)， 7.46 (d，J = 7.2 Hz，1H)，7.06 (s, 1H), 7.03 (s, 2¾ 6.36 (d，J = 1.2 Hzf 1H), 4.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 6.0 Hz, lH)，4.24(dd，J -13.2,3.2 Hz, 1H),3.78 (τη, 1H),3.53 (dd,J =13.2, 8.8 Hz, 1H), 3.44-3.34 (m, 2H), 1.52 (s, 9H). IC50 0.008 * f 404 〇2 "XXNH 〇 〜。H H ESI-MS m/z 466.2 (MH+). IC50 (uM): 0.0634 930 Ο 0 ΗΝ*^ 〇CT00yN Ν 人 ΝΗ2 ESI-MS m/z 421.20 (MH+). IC50 (uM): 0.081 405 〇2 Ίο 〔）功〜。H Η ^NMR (MeOD-d4) δ 3.23 (s, 3H), 3.89 (t, J = 5.2 Hz, 2H),4.14 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 6.53 (d, J =7.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (s, lH),8.08(s， lH)，8.09(d，J= 8·8Ηζ，1H)， 8.19 (d，J = 2.8 Hz, 1H), 8.56 (s，1H); ESI-MS m/z 453.2 (MH+). IC50 (uM): 0.235 931 Ο m 〇 ην"^· 、Ανη2 ESI-MSm/f I 379.10 (Mt%/ IC50 (uM): 0.015 314- 149359-5 201105669
406 CT 1 \^NH 0 ίΧώόΤ H <外消旋） *HNMR (MeOD-d4) δ 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.42〜1·57 (m， 4H)，1.84 (bs， 2H)，2.10(m， 2H)，2.52 (s， 3H)，3.59 (m， 1H)，3.81 (m， 1H)，4.01 (q，J =7.2 Hz，2H)， 6.16 (s,lH), 6.42 (d, J-7.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H)，7.13 (dd，J = 6.4 與 1.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J-7.2 Hz’ 1H)，8.09 (d, J = 6.0Hz, 1H); ESI-MS m/z 394.2 IC50 (uM): 0.476 932 o o 、人h2 ESI-MS m/z 407.20 (MH+). IC50 (uM): 0.057 407 ^γ〇Η 〇 Η (外消旋） ESI-MS m/z 381.2 (MH+). IC50 (uM): 0.301 933 o O HN^' ΗΟ》<^Ν人〆 N 又 NH2 ESI-MS m/z 423.10 ]HNMR (DMSO- de) δ 9.50 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (s，lH)，7.04(s， 2H)，6.41 (d，J = 1.2 Hz, 1H), 5.12 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.4 Hz, 2H),4.25 (d,J =6.4 Hz, 2H), 4.16 (s，2H)， 3.60 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 2.42-2.32 (m, 2H), 2.18-2.10 (m，2H)， 1.98-1.80 (m, 2H), 1.62 (s, 3H). IC50 (uM): 0.025 149359-5 -315- 201105669 408 CC〇H 1Ο H (外消旋） *HNMR (MeOD-d4) δ 1.35 (t，J = 7.2 Hz, 3H), 1.50-1.92 (m, 8H), 2.50 (s, 3H), 4.01 (m, 3H), 4.28 (bs, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.43 (d, J =12 Hz, 1H), 7.05 (s，1H)， 7.12(dd，J = 6.4與 1.2 Hz, lH)，7.53(d，J =12 Hz, 1H), 8.14 (d，J = 6.0 Hz, 1H); ESI-MS m/z 394.2 (MH+). IC50 (uM): 0.324 934 0 η〇/^^νΑΛν OH 、入 nh2 ESI-MS m/z 385.10 (MH+). 'HNMR (DMSO-rf6) δ 9.69 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 7.46 (d，J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.95 (d, J - 6.0 Hz，1H)，4.75 (t, J = 6.0 Hz, 1H)，4.24 (dd，J =13.2,3.2 Hz, 1H), 3.78 (m, ]H)，3.53(dd，J = 13.2, 8.8 Hz, 1H), 3.44-3.34 (m, 2H), 1.52 (s, 9H). IC50 (uMi^ 0.009 U 409 cc〇H \^NH 〇 H (外消旋） 'HNMR (DMSO-d6) δ 1.23 (t，J = 7.2 Hz, 3H), 1.40 (m，2H)， 1.56〜1,76 (m, 6H), 3.91 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 6.40 (d，J = 5.6 Hz, 1H), 6.55 (s，1H)，7.61 (s， 1H), 8.21 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.04 (bs, 1H), 10.30 (bs5 1H); ESI-MS m/z 381.2 (MH+). IC50 (uM): 0.128 935 U" 0 HN^' HO^f^N 人 〇H I入h2 ESI-MS m/z 385.10 (MH+).]HNMR (DM SO-木）δ 9.69 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (s，1H), 7.03 (s， 2H), 6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.95 (d，J = 6.0 Hz, 1H)，4.75 (t, J = 6.0 Hz, lH)，4.24(dd，J =13.2, 3.2 Hz, 1H), 3.78 (m, lH),3.53(dd, J =13.2, 8.8 Hz, 1H), 3.44-3# | (m, 2H), 1.51^ (s, 9H). IC50 (uM): 0.008 316- 149359-5 201105669
410 411 412 413 149359-5
(1S.3S；
(1R，3R)
(1尺，3尺） !HNMR (MeOD-d4) δ 1.34 (t，J = 7.2 Hz, 3H), 1.42〜1.72 (m， 3H)， 1.93-2.17 (m, 3H)，2.50 (s, 3H), 2.72 (τη, 1H),3.58 (d, J =7.2 Hz, 2H), 4.02 (q，J = 7.2 Hz, 2H), 4.39 (m，1H)，6.17 (s，1H), 6.44 (d， J = 7.6Hz，1H)， 7.06 (s, 1H), 7.13(dd, J = 6.0與 1.2 Hz， 1H), 7.56 (d,J =7.2 Hz, 1H), 8.17 (d，J = 6.0 Hz, 1H); ESI-MS m/z 394.2 (MH+). IC50 (uM): 0.12 ESI-MS m/z 381.2 (MH+). IC50 (uM): 0.071 ESI-MS m/z 394.2 (MiT). IC50 (uM): 0.224 ESI-MS m/z 381.2 (MH^. IC50 (uM): 0.0462 317- 936 937 938 939
ESI-MS m/z 413.20 (MH+). IC50 (uM): 0.015 ESI-MS m/z 413.20 (MH+). IC50 (uM): 0.012 ESI-MS m/z 367.2 (MiT). IC50 (uM): 0.024 ESI-MS m/z 380.2 (MH+). IC50 (uM): 1.046 201105669 414 HO/,. A_7 nh 〇 nVn^ HN人又^ (1R.3S) *HNMR (MeOD-d4) δ 1.34 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.37 (s，3H)，1.63 〜 1.87 (m，4H)， 1.95-2.08 (m, 2H)，2.50 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 3.64 (d, J -7.6 Hz, 2H), 4.01 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.43 (d, 1 = 1.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.12(dd, J = 6.4與 1.6 Hz， lH),7.55(d，J =12 Hz, 1H), 8.19 (d，J = 6.0 Hz, 1H); ESI-MS m/z 408.2 (MH+). IC50 (uM): 0.287 940 >〇H rf VNH 0 Ο ίΎ广 H ESI-MS m/z 367.2 (ΜΗ+). IC50 (uM): 0.483 Ο 415 HO/,. A_7 nh 〇 ηνλ^λ^ f^N (1^,3S) ESI-MS m/z 395.2 (MH十). IC50 (uM): 0.172 941 、、、 V'NH 0 众ώίτ H ESI-MS m/z 394·2(ΜΗ 十） IC50(uM): 0.226 416 H〇^〇^NH 0 nVn^ HN人人^ (1St3R) ESI-MS m/z 408.2 (MH+). IC50 (uM): 0.176 942 cT〇H Η ESI-MS m/z 381.2 (MH4·). IC50 (uM): 0.087 i) 417 s〇\_y 〇 nVn^ hna人^ r^N (1S,3R) ESI-MS m/z 395.2 (MH+). IC50 (uM): 0.0956 943 Η。 \^^ΝΗ 0 I 众ώό Η ESI-MS m/z 408.2 (MH+). IC50 (uM); 0.039 318- 149359-5 201105669
418 O’ 1 T0 H (1^,2S) ESI-MS m/z 380.2 (ΜΗ"). IC50 (uM): 0.182 944 HO> 0 ι Ο H ESI-MS m/z 395.2 (MH^, ^NMR (MeOH- dA) δ 8.49 (d, 1=1.2 Hz, 1H), 8.35 (m, 2H), 8.81 (dd, J=7.2 與 7.6 Hz, 1H), 6.60 (t, J=6.0 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.23 (m, 1H), 3.90-4.07 (m, 2H)，1.79〜 2.22 (m，8H)， 1.42 (d, J=6.8 Hz, 6H). IC50 (uM): 0.032 419 、〇Η 0 ζιΝώύ^ Η (1R.2S) ESI-MS m/z 367.2 (MH^. IC50 (uM): 0.0944 945 H0-< J X^，/NH 0 rf^N H ESI-MS m/z 38IC50 (uM): 0.2 (MH+), *H NMR (MeOH-£/4) δ 8.35 (ds J=6.4 Hz，1H), 7.54 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.13 (d，J=6.4 Hz， 1H), 7.07 (s, 1H), 6.64((1, J=7.2 Hz, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.00 (q, J=7.2 Hz,2H), 2.51 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.34 (m, lH),2.20(m, 1H), L80(m, 2H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H). IC50 (uM): 0.023 420 α°；Η ι Τ0 Η (1S.2R) ESI-MS m/z 380.2 _+)· IC50 (uM): 0.011 946 H〇O，'nh 0 H ESI-MS m/z 367.2 (MH^ IC50 (uM): 0.017 421 α°；Η ΝΗ 〇 ίλώίτ Η (1S.2R) ESI-MS m/z 367.2 (MH+), IC50 (uM): 0.0236 947 、^NH 0 H ESI-MS m/z 424.2 (MH+) IC50 (uM): 0.019 149359-5 319- 201105669 422 (X: 1 〇 Η (1S.2S) ESI-MS m/z 380.2 (ΜΗ+). IC50 (uM): 0.0861 948 HXx 0 [f^N H ESI-MS m/z 411.2 (MH+), 'HNMR (MeOH- d4) δ 8.47 (s, 1H), 8,34 (m, 2H), 7.72 (d，J=7.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.32 (s, lH),4.12(t, J=6.8Hz，2H)， 3.94 (m, 2H), 3.63 (t, J=6.0 Hz，2H)，3.11 (m，2H)，1.79 〜 2.06 (m，10H). IC50 (uM): 0.018 423 α°；Η ΝΗ 〇 Η dS,2S) !hnmr (MeOD-d4) δ 1.25 (t，J = 7.2 Hz，3H)，1.68〜 2.05 (m, 5H), 2.33 (m, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 6.8 Hz, 1H)} 4.17 (q,J -5.6 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.42 (d，J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 (d，J = 7.6Hz， 1H), 8.23 (d,J = 2.8Hz，lH)， 8_29(dd，J = 2.8與 1.6 Hz， lH)，8.38(d,J =1.2 Hz，1H); ESI-MS m/z 367.2 (MH+). IC50 (uM): 0.0524 949 H〇v〇 ’加〇 H o ESI-MS m/z 381.2 _+). IC50(uM): 0.05 ti 320- 149359-5 201105669
424 HO 1 。 H (1S.3H) ESI-MS mlz 380.2 (MH+). IC50 (uM): 0.047 950 HO -n O rf^N N^V^N 〜 Η ESI-MS mix 408.2 (ΜΗ+). hnmr (MeOH- d4) δ 8.15(d,J=5.6 Hz, 1H), 7.57 (d, 5=7.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=1.2#6.0 HZ, 1H)，7,04 (s, 1H), 6.44 (d, J-7.6 Hz, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.01 (q5 J=7.2 Hz,2H), 3.85 (m, 1H), 2.49 (s，3H)，1.60 〜 2.09 (m, 8H), 1.34 (t, J-6.8 Hz，3H)，1.32 (s, 3H). IC50 (uM): 0.053 425 HO ^ΝΗ 〇 Η (1S,3R) ESI-MS m/z 367.2 (MH4). IC50 (uM): 0.0316 951 HO -η \^NH Ο Η ESI-MS m/z 408.2 (MH+). IC50 (uM): 0.092 426 HO 丨 Ο’Η 0 Η (1R.3S) ESI-MS m/z 380.2 (MH+). IC50 (uM): 0.0708 952 ΗΟ \^^ΝΗ 0 ESI-MS m/z 395.2 (MH^. IC50 (uM): 0.051 427 ΗΟ ΝΗ 〇 〔、\办 Η (1R3S) ESI-MS m/z 367.2 (MH+). IC50 (uM): 0.0486 953 ΗΟ ""Π '^^ΝΗ 0 Ο1 广 Η ESI-MS m/z 367.2 (MH^. IC50 (uM): 0.043 428 χτ〇 Ηνώνχ F kNANH2 ESI-MS m/z 434.17 (MH+). IC50 (uM): 0.108 954 ^ΝΗΟ r^N N^^Si^N 〜 Η ESI-MS m/z 390.2 (MH+). IC50 (uM): 0.754 149359-5 -321 - 201105669
429 Ο °wN_V^NH ESI-MS m/z 419.16 (MH+). IC50 (uM): 0.055 955 XX。 ο H ESI-MS m/z 377.2 (MH+). IC50 (uM): 0.376 430 j〇r〇 0 HN HN 人[f^N .9¾ N (j) ESI-MS m/z 449.17 (MH+). IC50 (uM): 0.12 956 、0H aNH0 f^N N<iST/^N 〜 H ESI-MS m/z 383.2 (MH+)_ IC50 (uM): 0.066 431 r? XT IT Hv^ ESI-MS m/z 432.18 (MH+). IC50 (uM): 0.287 957 /OH cc 0 |^N Ν，ί^γ^Ν^ HO人N人N H ESI-MS m/z 383.2 (MH+W 'HNMR (MeOH- d4) δ 8.12(d，J=6.8 Hz, 1H), 7.62 (d，J=7.6 Hz， IH)，6.44(d， J=7.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J=6A Hz, 1H), 6.27 (s，lH)，4.41(q， J=8.8 Hz, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.01 (q, ]=72 Hz，2H)，2.35 (m, 1H),2.11 (m, 1H), 1.97 (m，1H)，1.80 (m，3H)，1.34 (t, J=6.8 Hz, 3H). IC50 (uM): 0.015# ^ \ /Γ-Ν °处 ESI-MS m/z HO^CX -%J ESI-MS m/z 432 449.17 (MH+). 958 NH〇 产又A A 383.2 (MH+). Νλ>-( IC50 (uM): Γιι Ϊ 11 i IC50 (uM): '~〇 0.623 HO人N人N H 0.022 OH ESI-MS m/z 6 ESI-MS m/z 433 484.24 (MH+). 959 ~NH 0 397.2 (MH+). ^Γ^ν_ ^\3 IC50 (uM): 八义义八 IC50 (uM): 广丫、厂X 》~NH [NH hnwUn ° 0.051 广 N N^ΐ：Sf'N^^ 0.041 HO N -322 - 149359-5 201105669
434 ESI-MS m/z 486.25 (MH+). IC50 (uM): 0.037 960 H〇'"0>nh 0 HO人义N人 H ESI-MS m/z 383.2 (MH+), IC50 (uM): 0.061 435 V 〇 h ESI-MS m/z 456.24 (MH+). IC50 (uM): 0.086 961 H〇'' 0^nh 0 ESI-MS m/z 383.2 (MH+). IC50 (uM): 0.023 436 rd 气。 1 ESI-MS m/z 486.25 (MH+). IC50 (uM): 0.14 962 HO. 、、、人 NH 0 H ESI-MS m/z 354.2 _+)· IC50 (uM): 0.092 437 0 Κ ESI-MS m/z 469.26 (MH+). IC50 (uM): 0.102 963 HO. 、、、人NH Ό n^anaJU H ESI-MS m/z 341.2 (MH^. IC50 (uM): 0.147 438 0 Η ESI-MS m/z 474,23 _+)· IC50 (uM): 0.289 964 H〇X) 0 I r^N H ESI-MS m/z 408.2 (MH+). IC50 (uM): 0.051 439 0 κ ESI-MS m/z 504,24 (MH+). IC50 (uM): 0.474 965 HO VNH 0 1 〇 tVS人 H ESI-MS m/z 395.2 (MH+). IC50 (uM): 0.061 440 n 0 Μ ESI-MS m/z 504.24 (MH+). IC50 (uM): 0.343 966 HO. ^NH O | (f^N 人 JI^naJU H ESI-MS m/z 368.2 _+). IC50 (uM): 0.029 149359-5 -323 - 201105669 441 、，Ν、 Ο 厂^x=/ 0 ESI-MS m/z 458.26 (MH+). IC50 (uM): 0.058 967 HO. 0 | o fVS 人 H ESI-MS m/z 355.2 (MH+). lHNMR (DMSO-木）δ 9.83 (s, 1H), 9.68 (d, J=8.0 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.26 (dd，J=1.6與2.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J=2.8 Hz, 1H)，7.49(d， J=7.6Hz，lH)， 6.67 (s, 1H), 6.32 (d, J=7.2 Hz, 1H),5.08 (m, 1H),4.88 (t，J=4.8 Hz, 1H)，4.25 (m, 1H),3.53 (t, J=4.8 Hz, 2H)， 1.28 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.22^ (d，J=6.4H2| ! 3H). IC50 (uM): 0.017 442 〇 K ESI-MS m/z 476.25 (MH+). IC50 (uM): 0.107 968 0r^ hn-^nh 0 ΧΐΝώότ H ESI-MS m/z 393.2 (MH+). IC50 (uM): 0.059 443 〇 H ESI-MS m/z 487.25 (MH+). IC50 (uM): 0.419 969 hn-^nh 0 H ESI-MS tti/z 38IC50 (uM): 0.2 (MH+). IC50 (uM): 0.081 444 /~Λ _^O^n^"^nh 厂 VyN 0 ESI-MS m/z 500.31 (MH+). IC50 (uM): 0.122 970 0 H C) ESI-MS m/z 414.2 (MH+). IC50 (uM): 0.075 445 C^N H ESI-MS m/z 518.30 (MH+). IC50 (uM): 0.30 971 〇Λη ◦ Ο 广 ν^νΛ^Α^ Η ESI-MS m/z 401.2 (MH+). IC50(uM): 0.145 324- 149359-5 201105669
446 r~\ HN OH 0 ην^Λ^ΝΗ2 ESI-MS m/z 299.12 (MH+). IC50 (uM): 0.086 972 HO^^^NH 0 H ESI-MS mlz 394.2 (MfT). IC50 (uM): 0,059 447 x j N r H2N N 〇\ ESI-MS m/z 313.13 (MH+). IC50 (uM): 0.101 973 HO^^NH 0 Ο 广 Η ESI-MS m/z 381.2 (ΜίΓ). IC50 (uM): 0.026 448 入 NH h2n、n 〆、 /〇 ESI-MS τη/ζ 327.15 (MH^. IC50 (uM): 0.125 974 Ο^^ΝΗ 0 卜〜0Η XanaJU Η ESI-MS m/z 430.2 (MH+). IC50 (uM): 0.203 449 广NH N N N Cl H2nV H - ESI-MS m/z 409.11 (MH，. IC50 (uM): 0.384 975 〇Λη 0 Ο 〜0Η Η ESI-MS m/z 417.2 (ΜΗ4). IC50 (uM): 0.37 450 NH h2n n ESI-MS m/z 337.09 (MiT). IC50 (uM): 0.117 976 Ηα,α 0 ο Η ESI-MS m/z 353.2 (MH+). IC50 (uM): 0.005 451 N |jP N NH H2N、N OH ESI-MS m/z 313.13 (MiT). IC50 (uM): 0.088 977 rf^N 人 Η ESI-MS m/z 394.2 (MH+). IC50 (uM): 0.02 452 h2n、n OH ESI-MS m/z 313.13 _+). IC50 (uM): 0.14 978 Η0'..Ο、。丄 Η ESI-MS m/z 381.2 _+) IC50 (uM): 0.016 149359-5 -325 - 201105669 453 454
455
456
457
OH ESI-MS m/z 309.14 (MH+). IC50 (uM): 0.162 ESI-MS m/z 325.17 (MH+). IC50 (uM): 0.281 ESI-MS m/z 311.15 (MH+). IC50 (uM): 0.059 ESI-MS m/z 381.12 (MH+). IC50 (uM): 0.0215 ESI-MS m/z 355.18 (MH+). IC50 (uM): 0.302
ESI-MSm/z 394.2 (MH+). ESI-MS m/z 381.2 (MH+). IC50 (uM): 0.036 ESI-MS m/z 353.2 (MH+). IC50(uM); 0.015 ❹ ESI-MS m/z 459.2 (MH+). IC50 (uM): 0.022 ESI-MS m/z 383.2 (MH+). *HNMR (MeOH- dA) δ 8.17 (d, J-6.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.6 H# | 1H), 7.12((^/ J=6.0 Hz, 1H)， 7.06 (s, 1H), 7.63 (d，J=7.6 Hz, 1H), 6.18 (s，1H)，4.04 (bs, 1H),3.86 (m, 1H), 2.50 (s，3H)，1.85〜 2.09 (m，6H)， 1.76 (m, 1H). IC50 (uM): 0.051 149359-5 326- 201105669
458 (¾交 ESI-MS τη/ζ 367.18 (ΜΗ^. IC50 (uM): 0.0114 984 H。 VNH 0 D D H ESI-MS m/z 37IC50 (uM): 0.2 _+). IC50 (uM): 0.029 459 y〇H Ν〇χ?° κ Ν ΝΗ !ΗΝΜΚ(400 MHz, MeOD): δ 8.51 (ssl Η), 8.37 (d,/=3.2 Hz, 1H), 8.34 (d,/= 3.2 Hz, 1H), 7.68 (d,y = 7.2 Hz, 1H), 6.52 (d，/= 7.2 Hz, 1H), 6.32 (s，lH)，4.11(t， J-5.2 Hz, 2H), 3.84(t,J= 5.2 Hz, 2H), 1.71 (s, 9H); ESI-MS m/z 355.18 (MH+). IC50 (uM): 0.052 985 HO Γ-λ 3 V"NH O D 〇 (f^N N^V^N^D H ESI-MS m/z 383.2 (MH+). IC50 (uM): 0.041 460 Η及 Ν' !H NMR (400 MHz, MeOD): 8 8.57 (ss 1H), 8.34 (d,/-2.4 Hz, 1H), 8.30 (d,y= 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d,J =7.2 Hz, 1H), 6.43 (d，J= 7.2 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.40 (m, 1H),3.52 (s, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.07 (m，1H); ESI-MS m/z 323.15 (MH+). IC50 (uM): 0.016 986 ’'NH 0 D D ο ϊ Wd H ESI-MS m/z 370.2 (MH+). IC50 (uM): 0.009 461 rrrNH HNvVN 0 ESI-MS m/z 416.18 (MH+). IC50 (uM): 0.10 987 V ’'NH O | [f^N H ESI-MS m/z 408.2 (MH+), IC50 (uM): 0.06 149359-6 -327- 201105669 462 αχ?。 ^ N N NH H 人 ESI-MS m/z 297.14 (MH+). IC50 (uM): 0.03 988 HO、‘O 0 | H ESI-MS m/z 395.2 (ΜΗ+). IC50 (uM): 0.003 463 N^l ESI-MS m/z 325.17 (MH+). IC50 (uM): 0.054 989 HO〇 0 r; ^」N〜0H H ESI-MS m/z 397.2 (MH+). IC50 (uM): 0.015 464 Wn 广丫^γΝΗ /NVr"N 0 HN. F——F F ESI-MS m/z 351.11 (MH+). IC50 (uM): 0.081 990 HO DTl \^^NH 0 rf^N H ESI-MS m/z 395.2 (MH+)-^ IC50(uM% I 0.02 465 Wn ^ntVn O HN^/^ ESI-MS m/z 339.19 (MH+). IC50 (uM): 0.147 991 HQ D1fl \^*NH 〇 Ο ϊΥ广 Η ESI-MS m/z 382.2 (MH+). IC50 (uM): 0.029 466 ESI-MS m/z 325.17 (MH+). IC50 (uM): 0.12 992 HO °"Γλ \^^ΝΗ 〇 广ΐ 久 Η ESI-MS m/z 382.2 (MH+). IC50 (uM); _2ti 467 A. NH 0 D ΝαΝι5ό^ H ESI-MS m/z 312.16 (MH+). IC50 (uM): 0.049 993 ΗχχΗ Q r。 Xy60〜。 ESI-MS m/z 479.2 (MH+). IC50 (uM): 0.067 468 广广γΝΗ 〇 kJV/NH2 ESI-MS m/z 388.14 (MH+). IC50 (uM): 0.101 994 Η〇Ό 、ΝΗ ◦ 广。 ο rVS〜Ν」 Η ESI-MS m/z 466.2 (MH+). IC50 (uM): 0.108 - 328 - 149359-6 201105669
ESI-MS m/z 355.18 (MH+). IC50 (uM): 0.10 ESI-MS m/z 341.16 (MH+). IC50 (uM): 0.155 ESI-MS m/z 371.17 (MH+). IC50 (uM): 0.114 149359-6 ESI-MS m/z 328.19 (MH+). IC50 (uM): 0.097 995
ESI-MS m/z 439.2 (MH+). IC50 (uM): 0.053 !HNMR (400 MHz, MeOD): δ 8.48 (s，1H)， 8.33 (d,/= 2.1 Hz, 1H), 8.31 (d，J=2.1 Hz， 1H), 7.64 (d,J =7.6 Hz, 2H), 6.46(d,/= 7.6 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.73 (dd,J*-3.6Hz，/” = 3.6Hz，lH)， 3.57 (dd,r = 3.6Hz，《/” = 3.6 Hz, 1H), 3.56 (s，3H), 1.37 (d，/= 6.4 Hz, 3H); ESI-MS m/z 327.15 (MH+). IC50 (uM): 0.082 -329-
ESI-MS m/z 426.2 _，· IC50 (uM): 0.158 997
ESI-MS m/z 437.2 (Mif). IC50 (uM): 0.296
ESI-MS m/z 424.2 (MH+). IC50 (uM): 0.205
ESI-MS m/z 399.2 (MH+). IC50 (uM): 0.01 201105669 474 ESI-MS m/z 327.15 (MH+). IC50 (uM): 0.14 1000 HO. /^NH 〇 广？ ？人rN〜F ESI-MS m/z 359.2 (MH+). 1C50 (uM): 0.074 475 I Λ〆 HN ^ *HNMR(400 MHz, MeOD): 5 8.50 (s, 1H)S 8.32 (d,J= 1.2 Hz, 1H), 8.30 (dt 1.2 Hz, 1H)，7.63(d，/ =7.6 Hz, 2H), 6.45 (dsJ=7.6 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.27 (m, 1H)，3.84 (m, 1H), 3.78 (m, 1H),3.68 (m，1H), 3.65 (m, 1H),3.54 (s, 3H), 2.17 (m, 1H),2.01 (m，2H), 1.83 (m, 1H); ESI-MS m/z 353.16 (MH+). IC50 (uM): 0.139 1001 /^NH 〇 H ESI-MS m/z 357.2 (MH+). !hnmr (MeOH- d4) δ 8.51 (s，1H)， 8.37 (d, J=3.2 Hz, 1H), 8.34 (dd, J=1.2與2.8 Hz, 1H), 8.02 (dd,J=1.2 與 8.0 Hz, IC50 (u^ 0.5H)，7.67 If J=7.2 Hz, 1H), 7.47(t，J=7.6 Hz, IC50 (uM): 0.5H)，6.52(d， J=7.6 Hz，IH)， 4.79(t，J=4.8 Hz, 1H), 4.67 (t，J=4.8 Hz， lH)，4.36(t, J=4.8 Hz, 1H), 4.29 (t，J=4.8 Hz, 1H), 1.71 (s, 9H). IC50(uM): 0.049 476 Wn ι^γνΝΗ /NVr N 。ΗΌ ο *HNMR(400 MHz, MeOD): S8.50(s，1H), 8.17 (s，1H)， 7.87 (s, 1H), 7.78 (d,y=8.4 Hz, 2H), 7.66 (d，J=8.4Hz， 2H), 7.63 (d, J =12 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.53 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.74 (br，8H), 3.59 (s, 3H); ESI-MS m/z 458.18 (MH+). IC50 (uM): 0.35 1002 Ha〇 O H ti ESI-MS m/z 406.2 (MH+). IC50 (uM): 0.014 330 - 149359-6 201105669
477 〇=h ΗΝ-Υ) H2V/1> 0 N^7 !HNMR (400 MHz, MeOD): δ 8.32 (s，1H)， 8.25 (s, 1H), 8.04 (s，1H)， 7.79 (d, 7=7.2 Hz，2H)，7.75 (d, J= 8.0 Hz, 2H)，7.69 (s， 1H), 7.58 (t,y = 8.0 Hz，1H)， 7.50 (t，/= 7.6 Hz，1H), 6.75 (s, 1H), 6.40 (d, J= 1.6 Hz, lH)，3.53(s， 3H); ESI-MS m/z 388.14 (MH+). IC50 (uM): 0.58 1003 HO ^NH 0 M ESI-MS m/z 366.2 (MH+). IC50 (uM): 0.027 478 cr65x〕 H ESI-MS m/z 345.14 (MH+). IC50 (uM): 1.633 1004 H ESI-MS m/z 364·2 (MH，. lHNMR (DMSCW6) δ 9.75 (s，1H)， 9.66 (s，1H)， 8.88 (s, 1H), 8.26 (dd, J=1.6 與 2.8 Hz， 1H)，8.09 (d， J=2.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J-7.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.33 (d, J=7_6Hz，1H)， 4.10 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.96 (t, J=6.4 Hz, 2H , 1.50 (s, 9Η7. IC50 (uM): 0.019 479 H ESI-MS m/z 269.11 (MH+). IC50 (uM): 0.599 1005 H〇vQ 0 广 Ί1 〜〇、 ESI-MS m/z 411.2(MH+). IC50 (uM): 0.017 480 ^ /=χΝΚΛ °χ一〇^ΝΗ ESI-MS m/z 429.20 (MH+). IC50 (uM): 0.015 1006 产NH 0 广ΐ 〜〇、 ESI-MS m/z 369.2 IC50 (uM): 0.096 481 A 叉1 X Ηόαχι N ESI-MS m/z 328.09 (MH+). IC50 (uM): 0.122 1007 HO O 广。 0 H ESI-MS m/z 48IC50 (uM): 0.2 (MH+). IC50 (uM): 0.132 149359-6 -331 - 201105669 482 nh jaxi^0 ^ N N NH H 人 ESI-MS m/z 309.16 (MH+). IC50 (uM): 0.053 1008 认NH 〇 H ESI-MS m/z 438.2 (MH+)_ IC50 (uM); 0.238 483 Λ 0 HN N ESI-MS m/z 401.16 (MH+). IC50 (uM): 0.062 1009 Ha〇 '怖 0 /-n H ESI-MS m/z 409.2 (MH+). IC50 (uM): 0.019 484 XX^ Cl N N NH H 人 ESI-MS m/z 330.10 (MH+). IC50 (uM): 0.054 1010 Ha..a 〇 0 ^=〇 广 Ϊ fY^N H ESI-MS m/z 457.2 (MH+), IC50 (uM^r% 0.01 t 1 485 H ESI-MS m/z 322.16 (MH+). IC50 (uM): 0.045 1011 0 F F ^^TA,j,/VCf ν^ΛνΛ,Λ^ 〇h H ESI-MS m/z 423.2 (MH+). IC50 (uM): 0.459 486 XXXX0 N NH \ OH ESI-MS m/z 354.19 (MH+). IC50 (uM): 0.045 1012 Han ^NH 0 F p Ο oh H ESI-MS m/z 465.2 (MH+). 丨HNMR (MeOH- dA) δ 9.57 (d, J=7.6 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.16 (dd, J=1.2與2.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.8 Hz, lH),7.16(d| I J=7.6 Hz，l^r’ 6.38 (s, 1H), 6.17 (d, )=1.b Hz, 1H),4.42 (dd,J=3.2 與 13.6 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.12 (bs, 1H), 3.73 (bs, 1H), 3.56 (dd, J=9.6 與13.6他，出)， 1.61 〜1.82 (m, 8H). IC50 (uM): 0.056 487 Η〇Αόί力 Η ESI-MS m/z 368.20 (MH+). IC50 (uM): 0.102 1013 认 •^"ΝΗ 0 ESI-MS m/z 399.2 (MH+). IC50 (uM): 0.069 - 332 - 149359-6 201105669
488 0 HN \ I N ESI-MS m/z 340.17 (ΜΗ+). IC50 (\Μ): 0.021 1014 Γ ? ro j II j H ESI-MS m/z 367.2 (ΜΗ)· IC50 (uM): 0.12 489 ΗΝύ 0 y ESI-MS m/z 336.17 (ΜΗ+). IC50 (uM): 0.124 _ 1015 >L p ESI-MS m/z 415.2 (MIT). IC50 (uM): 0.138 490 X^。 / V N N NH H 人 ESI-MS m/z 310.16 (MH+). IC50 (uM): 0.032 1016 H〇vQ NH 0 | ό.ν：^ν/^Λ^ H ESI-MS m/z 411.2 (MH"). IC50 (uM): 0.105 491 Ν Ν Η ESI-MS m/z 324.17 (MH+). IC50 (uM): 0.063 1017 H0，'.O，'NH 0 i H ESI-MS m/z 397.2 (MH+). IC50 (uM): 0.025 492 广广yNH ^NVr Ν 0 η^οη ESI-MS m/z 368.20 (MH+). IC50 (uM): 0.054 1018 H0、'.O ^'"NH 0 | r^N N^Y^N 人 Η ESI-MS m/z 411.2 (MH，· 'HNMR (MeOH- d4) δ 9.47 (s, 1H), 8.11 (d, J-4.0 Hz, 1H), 7.74 (dd,J=1.6 與 4.0 Hz, 1H), 111 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.23 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.06 (m，1H), 4.35 (m, 1H), 3.45 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.33 (m，1H),2_08 〜 2.23 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.41-1.59 (m, 2H), 1.25 (d, J=6.S Hz, 6H). IC50 (uM): 0.013 149359-6 333 - 201105669 493 j6 HN N N^i O N ESI-MS m/z 364.13 (MH+). IC50 (uM): 0.214 1019 ’'''NH 0 H ESI-MS m/z 402.2 (MH+). IC50 (uM): 0.301 494 ΗΝϋΝΛ H ESI-MS m/z 324.17 (MH+)· IC50 (uM): 0.075 1020 产NH 0 H ESI-MS m/z 402.2 (MH+). IC50 (uM): 0.164 495 H0^0c^ xS n ESI-MS m/z 384.20 (MH+). IC50 (uM): 0.052 1021 /^H 0 cyt0T) ESI-MS m/z 402.2 (MH+). IC50(uM| ) 0.219 496 Cl C^y〇H H ESI-MS m/z 422.13 (MH+). IC50 (uM): 0.115 1022 HO ^^vNH 0 αΝώό^ρ H ESI-MS m/z 417.2 (MH+). 'hnmr (MeOH- ί/4) δ 8.62 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.02 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.47 (t, l-l.2 Hz, lH),6.52(d， J=7.6 Hz, 1H), 6.37 (t, J=4.0 Hz, IC50 (uM): 0.25H), 6.23 (t, J=4.0 Hz, IC50 (uM): 0.5H), 6.09 (t, J=4| | Hz, IC50 (ul^ 0.25H), 4.40 (dt，J=4.0與 14.0 Hz,2H), 3.99 (bs, 1H), 3.91 (m, 1H), 1.72-2,10 (m, 8H). IC50(uM): 0.011 497 C 0 HN \ h〇^0&nXXci H ESI-MS m/z 418.16 (MH+). IC50 (uM): 0.111 1023 认 0 αΝώό^ρ H ESI-MS m/z 375.2 (MH+). IC50(uM): 0.179 334 - 149359-6 201105669
498 c 0 HN \ H〇^0iNXXF H ESI-MS m/z 402.19 (MH+). IC50 (uM): 0.076 1024 HO 0 H ESI-MS m/z 444.2 (MH，， IC50 (uM): 0-174 499 XX XX0 N NH \0H ESI-MS m/z 354.19 (MH+)· IC50 (uM): 0.031 1025 HO O H ESI-MS m/z 435.2 (MH+). IC50 (uM): 0.016 500 Λ 0 HN N 0^f|J ESI-MS m/z 471.21 (MH+). IC50 (uM): 0.069 1026 H〇vCi η2ν^ν^ ESI-MS m/z 370.2 (MH+). IC50 (uM): 0.021 501 ΛΧ?。 / v N N NH H k/ 0H ESI-MS m/z 326.15 (MH+). IC50 (uM): 0.038 1027 H。 0 | Ν^γ^Ν 人 n^A^1 H2N人N」 ESI-MS m/z 395.2 (MH+). IC50 (uM): 0.032 502 H ESI-MS m/z 338.19 (MH+). IC50 (uM): 0.164 1028 H〇vQ 〜0H h2n人n」 ESI-MS m/z 397.2 (MiT). IC50 (uM): 0.014 503 j0 OH HN N ° ? ESI-MS m/z 340.17 (MH+). IC50 (uM): 0.084 1029 H〇n NH 0 f^O ν^ΑΛ^1 h2nV ESI-MS m/z 466.2 (MH+). IC50 (uM): 0.072 504 0 HN^^^OH ΗόάΝΧΧ H ESI-MS m/z 326.15 (MH+). IC50 (uM): 0.048 1030 Η0、‘.Ό V.'NH 〇 Ν^γ^Ν 人 H2N N ESI-MS m/z 395.2 (MH+). IC50 (uM): 0.048 149359-6 - 335 - 201105669 505 Η ESI-MS τη/ζ 352.17 (ΜΗ+). IC50 (uM): 0.063 1031 HO'-'\ 1 VNH 0 | Ν^γ^Ν 人 H2N 入 ESI-MS m/z 381.2 (MH+). IC50 (uM): 0.007 506 ΗΝύ ο rsi ESI-MS m/z 338.19 (ΜΗ+). IC50 (uM): 0.129 1032 H。 0 N^Y^N^ H2N人N」 ESI-MS m/z 381.2 (MH+). IC50 (uM): 0.046 507 xS 0丫叫ΗΝ人〆 Ο Γ|1 ESI-MS m/z 401,16 (MH+)_ IC50 (uM): 0.136 1033 •^NH 0 广 0 lY-0 h2n n #% ESI-MS m/zl’ 424.2 (MH+). IC50(uM): 0.06 508 jCXX?0 ^ ^ Ν Ν ΝΗ Η 人 ESI-MS m/z 324.17 (MH+). IC50 (uM): 0.153 1034 认 /^H 0 广"VS〜^0H H ESI-MS m/z 369.2 (MH+). IC50 (uM): 0.012 509 ςι rr^rNH ΗΝΥτ^Ν ESI-MS m/z 415.18 (MH+). IC50 (uM): 0.143 1035 A HN 0 N人〆〜0H h2n^n^ ESI-MSm/z 339.2 (MH+). IC50(UM〇 0.038 510 νη ηοΛ ΧΧ° V ν Ν Ν ΝΗ Η 人 ESI-MS m/z 326.15 (MH+). IC50 (uM): 0.034 1036 ^NH 0 〇H H2N人N」 ESI-MS m/z 353.2 (MH+). IC50(uM): 0.02 511 / ν Ν Ν ΝΗ Η V ΟΗ ESI-MS m/z 340.17 (MH+). IC50 (uM): 0.086 1037 OH "T^NH 0 η2ν^ν^ ESI-MS m/z 369.2 (MH+). IC50(uM); 0.014 - 336 - 149359-6 201105669 ❹
512 ESI-MS m/z 366.18 (MH+). IC50 (uM): 0.158 1038 >^ηοηο h2n^n^ ESI-MS m/z 353.2 (MH+). IC50 (uM): 0.024 513 XlX?° ^ ^ N N NH H V OH ESI-MS m/z 326.15 (MH+). IC50 (uM): 0.07 1039 H2N入N夕 ESI-MS m/z 367.2 (MH+). IC50 (uM): 0.012 514 h2N/> X?0 nx ESI-MS m/z 339.15 (MH+). IC50 (uM): 0.051 1040 or < HN 0、^=N 「价b~ ESI-MS m/z 380.1 (MH+) IC50 (uM): 0.084 515 X 0 K 0 ESI-MS m/z 440.17 (MH+). IC50 (uM): 0.301 1041 Y όν ESI-MS m/z 382.2 (MH， IC50 (uM): 0.158 516 F HNiW H ESI-MS m/z 350.12 (MH+). IC50 (uM): 0.152 1042 "n(〇h ^ ^ NH Ν' ESI-MS miz 355.2 (MH， IC50 (uM): 0.1Π 517 〇 hn^f^f huuXj N ESI-MS m/z 362.12 (MH+). IC50 (uM): 0.386 1043 〇 hn^^oh ^ ^ NH kX ESI-MS miz 369.2 (MH^ IC50 (uM): 0.122 149359-6 337- 201105669 518 〇 HN，广 ΗόάΛ Ν ESI-MSm/z 324.14 (MH+). IC50 (uM): 0.059 1044 F F--F OH〆 ▽ NH ESI-MS miz 365.1 (MH+) IC50 (uM): 0.11 519 C，^ 〇>c；an D 0 HN-._ V ESI-MSm/z 345.12 (MH+). IC50 (uM): 0.302 1045 HN ESI-MS miz 373.2 (MH+) IC50 (uM): 0.247 520 1 s 、吞 0 H ESI-MS m/z 538.25 (MH+). IC50 (uM): 0.183 1046 V HN 0. >=N - o ESI-MS m/z 387.1 (MH+) IC50 (uM): 0.113 521 0 HN/ 广 Ηόά Λ n ESI-MS m/z 322.16 (MH+). IC50 (uM): 0.131 1047 NH Νά ESI-MS m/z 357.3 (MH+) IC50 (uM): 0.0772 522 ηΛνΛ H ESI-MS m/z 352.17 (MH+). IC50 (uM): 0.083 1048 c〇 η O HN〆 V NH 11 ESI-MS m/z 356.2 (MH+) IC50 (uM): 0.164 523 °'^N V_/ NH (fNH ESI-MS m/z 428.20 (MH+). IC50 (uM); 0.447 1049 Dv° X HV ^ NH ψ. F ESI-MS Wz 375.2 (MH+) IC50 (uM): 0.0899 - 338 - 149359-6 201105669
檢測 本文中所提供實例與表1之化合物係經檢測，以度量其 抑制Syk激酶之能力。 本文中所提供實例與表1之化合物係利用Caliper生命科 學之專利LabChipTM技術，評估關於其抑制Syk激酶之能力。 晶片外培養移動性-移轉激酶檢測係利用微流體晶片，以度 量螢光肽受質之轉化成經磷酸化之產物。將得自微滴定板 井之反應混合物經過毛細啜吸器引進至晶片上，其中未經 磷酸化之受質與經磷酸化之產物係藉由電泳分離，且經由 雷射所引致之螢光偵測。螢光信號隨著時間之記號係顯現 出反應之程度。經磷酸化之產物係比未經磷酸化之受質更 快經過晶片潛移，且得自兩種形式之肽之信號係以獨特吸 收峰顯現。Caliper之數據分析軟體（HTSWA)係測定吸收峰高 149359-6 -339- 201105669 度，自其計算產物對吸收峰總之比例p/(p+s)與百分比（％)轉 化此數值係用以比較存在於板上之化合物井與對照井， 且藉以測定關於化合物之％抑制值。用以計算％抑制之公 式係如下述，其中Goo%為l〇〇Q/。活性井之平均％轉化，而c〇。/ 為〇%活性井之平均％轉化：（1_(試樣之％轉化_ = (Cl 0 〇 〇/0 -C0 % ))* 1 〇〇 〇 0 將化合物（在100%DMS〇中之10mM儲備液）稀釋至最後濃 度為5 _，供單點抑制實驗用，且施行10 ' 3、1、0.3、〇 !、 0.03、0_01、〇.003、〇.〇〇1、〇〇〇〇3、〇〇〇〇1 及 〇〇〇〇〇3 _之一系 〇 列稀釋’狀50敎。一般而言，係將含有經純化激酶（各 種量；不同供應商），1〇〇 HEPES, pH 7.5, 1 mM DTT (Calbiochem， 2333153)，10 mM MgCl2(Sigma, M-1028)或 l〇 mM MnCl2(Sigma， M-1787)(檢測專一）及〇.〇〇2%師_35 (Sigma，純糾）之u微升酵 素緩衝劑添加至各井_。允許將化合物與酵素預培養i5分 鐘。然後，將含有l〇〇mMHEPES，pH75，15 _經螢光素標識 之肽（對吾人感興趣之激酶專一），ATP (在表觀尺^^下，Sigma， A9187)及0.002% Brij-35之12微升肽/ATp緩衝劑添加至各井〇 中，以引發反應。DMSO在井中之最後濃度為4%。一般而 S，係將反應物於室溫下培養i至15小時，以獲得肽之適 當轉化成經磷酸化之產物，在反應之線性範圍中。反應係 以添加45微升終止緩衝劑（含有2〇 mM EDTA)終止。接著，將 板在LabChip 3000上，使用12_啜吸器LabChip讀取。％轉化值 與％抑制值係如所提供獲得，且化合物之1(：5〇曲線係使用
GraphPad Prism版本4或5.01或XLfit版本4.3.2產生。當使用 149359-6 - 340 · 201105669
GmPhPadPris„^f，使用s形劑量回應_可改變斜率吻合之非線 性曲線吻合係用以將IC5 〇曲線作圖，並測定％ 〇值與腿斜 率。當使用XLfit時，吻合模式2〇5(4_參數符號邏輯學模式） 係用以產生並吻合1(：5〇曲線。 於某些具體實施例中，在實例中及在表！中所示之式① 化合物，呈自由態形式或呈藥學上可接受之鹽形式，係顯 示有價值之藥理學性質，例如，如藉由本申請案中所提供 〇之活體外試驗顯示。-般而言，本文中所提供之化合物關 於Syk激酶抑制，具有值從lnM至。於一些實例中， 本文中所提供之化合物關於Syk激酶抑制，具有1(：5〇值從1 nM至5 _。於一些實例中，本文中所提供之化合物關於办让 激酶抑制，具有IC5〇值從i nM至3 _。於一些實例中，本 文中所提供之化合物關於Syk激酶抑制，具有IC5〇值從lnM 至2 μΜ。於一些實例中，本文中所提供之化合物關於Syk 激酶抑制’具有IC5 〇值從1 riM至1 μΜ。於一些實例中，本 〇 文中所提供之化合物關於Syk激酶抑制，具有IC5 〇值從1 ηΜ 至500ηΜ。於一些實例中，本文中所提供之化合物關於Syk 激酶抑制’具有IC5 〇值從1 nM至400 nM。於一班< 實例中，本 文中所提供之化合物關於Syk激酶抑制，具有忙5 〇值從1 ηΜ 至300 ηΜ。於一些實例中，本文中所提供之化合物關於Syk 激酶抑制’具有IC5 〇值從1 ηΜ至200 ηΜ。於一些實例中，本 文中所提供之化合物關於Syk激酶抑制，具有IC5 〇值從1 ηΜ 至100 ηΜ。於一些實例中，本文中所提供之化合物關於Syk 激扭抑制’具有IC5 〇值從1 ηΜ至50 ηΜ。於一些實例中，本 149359-6 -341 - 201105669 文中所提供之化合物關於Syk激酶抑制，具有IC5〇值從1 nM 至25 nM。於一些實例中，本文中所提供之化合物關於Syk 激酶抑制，具有IC5〇值從1 nM至10nM。在某些具體實施例 中，式（I)化合物係顯示百分比抑制大於50%，或在其他具 體實施例中，式⑴化合物係顯示百分比抑制大於約70%， 以抵抗Syk激酶。 僅舉例言之，關於藉由某些式（I)化合物之Syk抑制之IC50 係列示於表1中。 此外，本文中所提供實例與表1之化合物係經檢測，以 度量其抑制 ZAP70、KDR、FMS、FLT3、c-Kit、RET、TrkA、 TrkB、TrkC、IGR-1R、Aik 及 c-FMS 激酶之能力。 本文中所提供實例與表1之化合物係利用Caliper生命科 學之專利LabChipTM技術，評估其抑制ZAP70、KDR、FMS、 FLT3、c-Kit、RET、TrkA、TrkB、TrkC、IGR-1R、Aik 及 c-FMS 激酶之能力。晶片外培養移動性-移轉激酶檢測係利用微流 體晶片，以度量螢光肽受質之轉化成經磷酸化之產物。將 得自微滴定板井之反應混合物經過毛細啜吸器引進至晶片 上，其中未經鱗酸化之受質與經碟酸化之產物係藉由電泳 分離，且經由雷射所引致之螢光偵測。螢光信號隨著時間 之記號係顯現出反應之程度。經磷酸化之產物係比未經磷 酸化之受質更快經過晶片潛移，且得自兩種形式之肽之信 號係以獨特吸收峰顯現。Caliper之數據分析軟體（HTSWA)係 測定吸收峰高度，自其計算產物對吸收峰總之比例P/(P+S) 與百分比（％)轉化率。此數值係用以比較存在於板上之化合 149359-6 - 342- 201105669 物井與對照井，且藉以測定關於化合物之％抑制值。用以 計算％抑制之公式係如下述，其中Q 0 0 %為100%活性井之平 均轉化，而為0%活性井之平均％轉化：（1-(試樣之〇/〇 轉化-〇)%)/((：! 〇〇%-C〇% ))* 1〇〇。 將化合物（在1〇〇%DMSO中之1〇mM儲備液）稀釋至最後濃 度為5 _，供單點抑制實驗用，且施行10、3、1、0.3、0.1、 0.03、0.01、0.003、0 001、〇 〇〇〇3、〇 〇〇〇1、〇 〇〇〇〇3 _ 之一系 〇 列稀釋，供1C5()測定。一般而言，係將含有經純化激酶（各 種量；不同供應商）， mM HEPES, pH 7 5, !應 DTT (Ca脇chem， 2333153)，10 mM MgCl2 (Sigma, M-1028)或 10 mM MnCl2 (Sigma, M_1787)(檢測專一）及 _2% Brij-35 (Sigma，B4184)之 12 微升酵 素緩衝劑添加至各井中。允許將化合物與酵素預培養15分 鐘。然後，將含有l〇〇mMHEPES，pH75,15_經螢光素標識 之肽（對吾人感興趣之激酶專一），ATP (在表觀^下，Sigma， A9187)及0.002% Brij-35之12微升肽/ATP緩衝劑添加至各井 〇 中，以引發反應。DMSO在井中之最後濃度為4%。一般而 言，係將反應物於室溫下培養i至L5小時，以獲得肽之適 當轉化成經磷酸化之產物，在反應之線性範圍中。反應係 以添加45微升終止緩衝劑（含有2〇 mMEDTA)終止。接著，將 板在LabChip 3000上，使用12_啜吸器LabChip讀取。〇/0轉化值 與％抑制值係如所提供獲得，且化合物之ic5〇曲線係使用 GraphPad Prism版本4或5.01或XLfii版本4.3.2產生。當使用 GraphPad Prism時’使用s形劑量回應-可改變斜率吻合之非線 性曲線吻合係用以將IC50曲線作圖，並測定IC50值與Hm斜 149359-6 -343 - 201105669 率。當使用XLfit時，吻合模式2〇5 (4_參數符號邏輯學模式） 係用以產生並吻合IC5 〇曲線。 在某些具體實施例中，本文中所提供之式①化合物係顯 示經改良之藥物動力學參數，譬如生物利用率、經提高之 代》射安定ί±、半生期及化合物曝露，其係允許較低劑量， 且藉以降储在毒性_之風險。僅舉财之，化合物668 係顯示經改良之藥物動力學參數。在某些具體實施例中， 本文中所提供之式（1)化合物對於Syk激酶具有經顯著改良 勝過其他激酶，以及其他受體、酵素及輸送子。 僅舉例…化合物734係顯示經改良之Syk選擇性。 說==二:0文中所提供之實例與具體實施例係僅供 、 在明白後之各種修正或改變將Λ 1β 者所由^生，且係欲被包含在本此藝 隨文所附請求項之範圍内。於本文中^神與範圍及 利及專利申請案均據此針對所有目的併入:::公報、專 149359-6 344-

Claims (1)

  1. 201105669 七、申請專利範圍： ι_ 一種式（I)化合物、其藥學上可接受之鹽、藥學上可接受之 溶劑合物或N-氧化物：
    其中： 〇 R1為-NR6R7，含有1至2個獨立選自N、〇&s之雜原子之4_8 員雜環烷基，或被丨至3個獨立選自羥基與羥基_Ci_C6烷 基之取代基取代之含有丨至2個獨立選自N、〇及S之雜 原子之4-8員雜環烷基； R2 係選自-NR8Rl。、R15、_c(〇)R12、_(CR12R12)nR14、 _CRl2=NORl2、烷基、c2-c6烯烴、苯基、c10芳基' Q4芳基、含有1至3個獨立選自N、0及s之雜原子之5,6, 〇 9, 10或14員雜芳基及含有1至2個獨立選自N、0及s之 雜原子之4-8員雜環烷基， 或R2係選自cvq烷基、C2_C6烯烴、苯基、Ci〇芳基、c" 芳基、含有1至3個獨立選自n、〇及s之雜原子之5,6,9, ίο或μ員雜芳基及含有丨至2個獨立選自N、〇及3之雜 原子之4-8員雜環烷基，其每一個係被丨至3個取代基取 代’取代基獨立選自 _〇Ri 2、-0R1 〇、_c(〇pRl 2、_c(〇)Rl 0、 -N(R12)2、_(CR"Ri2)nRl4、_c厂c工基及經基（ΙΑ 烷基； R4為Η、q-Q烧基、氣化Ci_C6烧基、偶、^仏鹵炫基、 149359-6 201105669 C2-C6烯烴、羥基-q-Q烷基、R15、-(CR27!^、6r14、 -(CR27R27)(CR27R25)R11 > -(CR27R27)(CR27R25)R2 5 λ _c(r2 7. R25R25)或-(CR27R27)nRH ; 各R3與各R5係獨立選自H、齒素及烷基； R6為Η、苯基、C10芳基、Cl4芳基、Cl_C6烷基、C3_C8環烷 基、R15、-S(0)2R13、-(crUr^ui。、含有 i 至 3 個獨立 選自N、Ο及S之雜原子之5, 6, 9, 10或14員雜芳基或含有 1至2個獨立選自N ' 〇及S之雜原子之4-8員雜環烷基， 或R6為苯基、C1()芳基' C14芳基、烷基、C3-Cp_t烷基、❹ 含有1至3個獨立選自N、Ο及S之雜原子之5, 6, 9, 10或14 員雜芳基或含有1至2個獨立選自N、0及S之雜原子之 4-8員雜環烷基’其每一個係被1至3個取代基取代，取 代基獨立選自鹵素、羥基、_Cl _c6烷基、_Ci _c6鹵烷基、 亂、沒基-C! -C6 烧基、-OR1 2 ' R1。、Rl 5 ' _c(〇)Rl 0、_c(〇)Rl 1、 -C(0)R12、-C(0)R13、-C(0)R15、-(CR12R12)nRi4、_(CRi2Ri2)n- Rl〇、-(CRl2Rl2)nC(〇)R13、-(CR12R12)nR15、_(CR12R12)nC(0)-Rl °、-〇(CRl 2 Rl 2)卜 6 R14、-CXCR12 R12 )n Ri。、-(CR1 2 R12 )n c(0)- I N(R12)2、-C(0)N(R12)(CR12R12)WR14、_c(r12r12r14)、 -(CR1 2 R1 2 )n R"、-QOXCR1 2 R1 2 )卜 6 Ri 4、_C(0)C(R12 Ri 2 Ri 4)、 -NR12R12 > -S(0)2 NR1 2 (CR1 2 R1 2)!. 6 R1 4 . -S(0)2 NR12 R12 ' -S(0)2R12、c(0)C(R12R14)(C(R12R12))nRi4、_(CRi2Ri2)nC(〇)_ OR12 ' -C(0)N(R12)(CR12R12)nRn . -(CR1 2 R12 )n C^R14 > -(CR1 2 R1 2 )n QR1 2 R1 4 XQR1 2 R1 2 ))n R1 4 及 _(CRi 2 Ri 2 )n c(〇)_ NR12(CR12R12)hR14 ; 149359-6 -2- 201105669 R7為 烷基； R8為11或(：1-(：6烷基； R10為苯基、C10芳基、cI4芳基、含有丨至3個獨立選自N、 Ο及S之雜原子之5,6,9，1〇或14員雜芳基、含有1_3個1^雜 原子之5_6員雜芳基之N-氧化物、含有1至2個獨立選自 N ' Ο及S之雜原子之4_8員雜環烷基、C3_C8環烷基或 -(CR12R12)nRn， Q 或尺10為笨基、Ci〇芳基、ci4芳基、含有1至3個獨立選自N、 0及S之雜原子之5, 6, 9,10或14員雜芳基、含有ι_3個n雜 原子之5-6員雜芳基之N-氧化物、含有1至2個獨立選自 N、Ο及S之雜原子之4-8員雜環烷基或c3-C8環烷基，其 每一個係被1至3個取代基取代，取代基獨立選自鹵 素、羥基、-N02、-CN、烷基、-C2-C6烯烴、-q-Q 鹵烷基、羥基-C6烧基、被1至6個氘取代之羥基-C6 烷基、螺連接之(：3-(：8環烷基、（：3-(：8環烷基、Ri5、R11、 〇 -OR12 ' -OR11 ' -C(0)R12 ^ -C(0)0R12 > -C(0)Ru > -C(0)R15 ' -N(R12)2、-C(0)N(R12R12)、-C(0)N(R12)(0R12)、-(CR12R12)n-C(0)N(R12R12)、-(CR^R12)/(0)01112、-qRUR12R14)、 -(CR12R12)nR14、-0(CR12R12：h-6R14、-0(CR12R12)nRn、 -(CR3R3)hR14、_(CR12R12)nC(0)NR12(CR12R12)HR14、 -C(0)NR27(CR12R12)nRu 、-(CR12R12)nC(0)NR120R12 、 -(CR12R12)nC(R12R14)(C(R12R12))nR14、-(CR12R12)nRn、 -(CR12 R12 )n C^R11 ' -(CR12 R12 )n C(0)(CR12 R12 )j. 6 R14 ' -C(0)C(R2 2 R14 )(C(R12 R12 ))n R14 ' -CCR12 R2 5 R13) ' -CCR12 R2 5)- 149359-6 201105669 (CR12 R12 )n R14、-CR12 =0112 (CR12 R12 )n R14、-CR2 7 =N-OR2 7、 -C(N(R2 7 )2 )=N-0R2 7 > -CR2 7 =N-0(CR12 R12)!. 6 R14 ' -C(0)(CR12. R1 2 )卜 6 R14 及-。(。财1 2 Rl 2 Rl 4 ); R11為苯基、C10芳基、c14芳基、含有i至4個獨立選自n、 Ο及S之雜原子之5, 6, 9, 10或14員雜芳基、q-Q環烷基 或含有1至2個獨立選自n、〇及S之雜原子之4-8員雜環 烧基， 或R11為苯基、C10芳基、c14芳基、含有1至4個獨立選自N、 0及S之雜原子之5, 6, 9, 10或14員雜芳基、C3-C8環烷基❹ 或含有1至2個獨立選自n、Ο及S之雜原子之4-8員雜環 烧基’其每一個係被1至3個取代基取代，取代基獨立 選自_素、羥基、-q-Q烷基、i基取代iCi-Q烷基、 C3-C8環烷基、羥基_Ci_C6烷基及 _(CR12R12)nR14 ; 各R12係獨立選自Η ' CVC6烷基、羥基-CVC6烷基及c3-c8 環烧基’或各RU係獨立為^-^烷基，其和彼等所連接 之N—起形成雜環烷基； , 〇 Rl 3為H、Cl -C6烷基、鹵基取代之Ci -C6烷基或含有1至2個 獨立選自N、0及S之雜原子之4-8員雜環烷基； Rl4為Η、齒素、羥基、羥基_Cl_c6烷基、R13、_〇ri3、_〇Rl2、 -〇(CR12Rl2)n〇R13、_C(〇)R13、_N(R12)2、_NRl2〇Rl3、_CN、 -C(0)N(R12)2、-S(0)2R13、-(CR12R12)n〇Ri3、_C(〇)R1〇、 -〇C(0)R13 ' _C(0)〇Ri3、·δ(〇)2Ν(κΐ2)2、_n(r12r10)、_n(r12 R1 1 )、-(CR1 2 Rl 2 )nN(RI 2 )2、_NRl 2 C(〇)(rI 2 )、_(CRl 2 Rl 2 )nRl 3、 ^(R1 2 )C(0)(CRJ 2 R1 2 )n OR13' -NCR12 )(CR12 R1 2 )n 〇Ri 3. _N(Ri 2 y 149359-6 -4- 201105669 (CR12R12)nR10 > -C(0)N(R12)2 ' -NCR12 )0(0)^3 ' -N(R12)C(0)-OR13、-(CR12R12)nRi〇及 r” ；
    R20為 H、-q-Q 烷基、羥基-q-Q 烷基、-(CRUR^uR14 或 -(CR12R12)nC(0)R13 ; R25為H、羥基、-CVQ烷基、鹵烷基、羥基烷 基或-(CR12R12)nR14 ; R2 6為Η、鹵素或q -C6烧基； 各R27係獨立選自11或(^-(：6烷基，且 各11係獨立為〇,1，2,3,4,5或6。 2·如請求項1之化合物，其中Ri為_nr6 R7。 3. 如請求項1或2之化合物，其中R7與r8為η。 4. 如請求項1或2之化合物，其中： R6 為 Η、苯基、C〗-C6 烷基、C3 -C8 環烧基、R15、_s(〇)2 Ri 3、 -(CR^R^U10、含有1至3個獨立選自n、〇及S之雜 原子之5，6，9，10或14貝雜方基或含有1至2個獨立選自 N、0及S之雜原子之4-8員雜環烷基， 或R6為苯基、q -C6烧基、A -C：8環烧基、含有1至3個獨立 149359-6 201105669 選自N、〇及s之雜原子之5,6,9,10或14員雜芳基或含有 1至2個獨立選自N、◦及S之雜原子之4-8員雜環烷基， 其每一個係被1至3個取代基取代，取代基獨立選自鹵 素、羥基、-烷基、齒烷基、氘、羥基-cvq 烷基、-OR12、R1。、rb、_c(〇)Rl。、七⑼以、_c(〇)Rl2、 -C(〇)Rl3、_c(〇)Rl5、_(CRl2Rl2)nRl4、_(CRl2Rl2)nRl〇、 _(CRl2Rl2)nc(〇)R13 ' -(CR12R12)nRi5 , -(CR12R12)nC(0)R10 > _〇(CR12R12)hR14、-〇(CR12Rl2)nRlG、_(CRl2Rl2)nC(〇)_ N(Rl2)2、-C(0)N(R12)(CR12R12)p6Rl4、_C(R12R12R14)、 -(CRl2Rl2)nRl1、-C(〇)(CR12R12)hR14、_C(〇)C(Rl2R12R14) 、_NR12r12、_S(0)2NR12(CR12R12)r6R14、-S(〇)2NR12R12、 -S(0)2 R1 2 . _(CR1 2 R1 2 )n C(〇)〇Rl 2 Λ C(〇)C(Rl 2 R1 4 )(C(Ri 2 R1 2 ^ _ r14、-C(0)N(R12)(CR12R12)nRii、_(CR12Ri2)nC(〇)Rl4、 -(CR1 2 Rl 2 )n C(Rl 2 Rl 4 )(c(Rl 2 Rl 2 凡 Rl 4 及似】2 Ri 2 )n NR12(CR12R12)P6R14，且 各n係獨立為〇,丨，2,3或4。 5·如請求項1或2之化合物，其中： R6為 Η、笨基、Cl_c6烷基、C3_C8環烷基、Rl5、_s(〇)2Ri3、 -(CRl2Rl2)卜6R1Q、含有1至3個獨立選自N、0及S之雜 原子之5,6或9員雜方基或含有1至2個獨立選自n、〇及 s之雜原子之4-8員雜環烷基， 或R6為苯基、Cl-C6烷基、CpC8環烷基、含有丨至3個獨立 選自N、0及S之雜原子之5,6或9員雜芳基或含有丨至二 個獨立選自N、Ο及S之雜原子之4_8員雜環烷基，其每 149359-6 201105669 一個係視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自 鹵素、羥基、-Ci-q烷基、-cvq鹵烷基、氘、羥基_Cl_C6 烷基、-OR12、R1。、R15、-C(0)R10、-C(0)Ru、-(cr12r12)卜6_ R14、-(CR1 2 R1 2 )n Ri 〇、-(CR12 R12 )n CCCOR13、-(CR12 R12 )n R15、 -(CR12Rl2)nC(〇)Rl。、_〇(CR12R12)nRl4、_〇(CR12R12)nR10、 -(CR12Ri2)nC(〇)N(Ri2)2 Λ -C(0)N(R12 )^12 R12)!. 6 R14 > -(CR12Ri2)nRn Λ _NR12R12 . -SCO^NR12^12^2)!^^4 ' o -S(0)2NR12R12、-S(0)2R12、_(CR12R12)nC(0)NR12(CR12-R12)i-6R14A-C(0)N(R12)(CR12R12)nRU，i 各n係獨立為〇，i,2,3或4。 j/=^T(RI7V3 I /=3V(r17)« 6.如請求項i或2之化合物，其中r6為飞W
    '0-2 〇
    (R17),
    (R17)〇-2 R20 -r(R17)〇 N’N、R2。 (R17)〇-3 <3~(R17)〇.2 W 7)0*3
    '(R17)丨 '0-3 N-
    4^^(r、3 ;/^/(Rl7)〇-3 N_
    Ν' /^>^(Rl7)〇-3 O (R17)〇-2 '\3^(r17)〇'3
    '0-3
    (R17), IH 叫\2 、R20 <3& 4
    (R*\；
    (R17)〇-2 ^(?·17)〇-3 N—R20 或
    '0-3 (R17)丨 其中 各R17係獨立選自鹵素、羥基、-c! -c6烷基、-c6鹵烷基、 氘、羥基-C6 烷基、-OR12、R10、Ri 5、_C(0)R1〇、_C(0)R11、 149359-6 ·7· 201105669 -(CR12R12)nR14、-(CR12R12)nR10、_(CR12R12)nC(〇)Ri3、 -(CR12R12)nR15、_(CR12R12)nC(0)R10、-0(〇112尺12)卜6尺14、 -0(CR12R12)nR10、_(CR12R12)nC(0)N(R12)2、-C(〇)N(R12)- (cr12R12)卜6R14、-(CR12R12)nRn、-NR12R12、-S(〇)2NRi2_ (CR12R12)i-6R14 ' -S(〇)2NR12R12 ^ -S(0)2R12 ' -(CR12Ri2)n_ (：(0_ 2 (CR12 R12)卜 6 R14 及（(。輝12 XCR12 R12 )n R11 ; R20為 H、-C〗-C6 烷基、羥基-Ci-Q 烷基或-(CR12R12)nRi〇，且 各n係獨立為〇, 1, 2, 3或4。 7. 如請求項1或2之化合物，其中R6為q -C6烷基或被1至3個 取代基取代之q -C：6烷基，取代基獨立選自_素、羥基、 CVQ烷基、CrQ鹵烷基、羥基烷基、-R10、-〇Ri2、 -0(CR12R12)n0Ri3、-C(0)Rn、_N(R12)2、_NRl2〇Rl3、_CN、 -CXCON^1 2 )2、-S(0)2 R13 及 R13。 8. 如請求項1之化合物’其中Ri為含有1至2個獨立選自N、 〇及S之雜原子之4-8員雜環烷基，或被1至3個獨立選自經 基與羥基-C! -C：6烧基之取代基取代之含有1至2個獨立選自 N、0及S之雜原子之4-8員雜環烷基。 9. 如請求項8之化合物，其中Ri係選自 /~^r(R16)丨 Nw° Ό-3 Ό-3 -N 其中各R1 6係獨立選自羥基與羥基-CrQ烷基。 10. 如β月求項i或2之化合物，其中R2為Ri 5、_c(〇)Ri 2、_(CRl 2 Rl2)nR14、-CR】2=NORi2、Ci_c6烷基' c2_c6烯烴，被1 至3 個取代基取代之Cl _C6烷基，取代基獨立選自_〇Rl2、_〇Rl0、 149359-6 201105669 _C(0)0R12、_C(〇)R10、_N(R12)2、_(CRl2Rl2)nRl4、-Cl % 烷基 及羥基_C1 -C6烷基，或被1至3個取代基取代之C2 _c6烯烴， 取代基獨立選自-OR12、-〇R1()、-C(〇)〇Ri2、_c(〇)Rl()、 -N(R12)2、_(CRi2Ru)nRl4、_Ci_c6烷基及羥基_Ci夂烷基。 11.如請求項1或2之化合物，其中： R2係選自笨基、含有1至3個N雜原子之5,6或9員雜芳基及 含有1至2個獨立選自N、〇及5之雜原子之4_8員雜環烷 基， 、
    或尺2係選自苯基、含有1至3個N雜原子之5，0或9員雜芳基 及含有1至2個獨立選自N、0及S之雜原子之4-8員雜環 烷基，其每一個係被i至3個取代基取代，取代基獨立 9 K ' _〇R10、-C(0)0R12、-C(0)R10、-N(R12)2、 .rCR12T?12\ 0 14 n Ά -C6院基及經基-C6烧基，且 各n係獨立為〇, 1，2, 3或4。
    各Rl8係獨立選自、qr12 -N(R12)2 > -(CR12R^)qR14 、-OR10、-C(0)0R12、-C(0)R10、 烷基及羥基-Ci-Cg烷基； 149359-6 201105669 各R12係獨立選自Η、-Ci-q烷基及c3-c8環烷基； R14 為-OR12 ; R21為H、(VC6烷基、-(CR12R〗2)hRH或羥基_Ci_C6烷基，且 各η係獨立為〇, 1,2,3或4。 13. 如請求項1或2之化合物，其中R2為_NR8Ri〇。 14. 如請求項1或2之化合物，其中： R10為苯基、含有1至3個N雜原子之5, 6或9員雜芳基、含 有1-3個N雜原子之5-6員雜芳基之N-氧化物、含有1至2 個獨立選自N、Ο及S之雜原子之4-8員雜環烷基、c3 _C8 環烷基或-(CR12R12)nRn， 或R1G為苯基、含有1至3個N雜原子之5, 6或9員雜芳基、 含有1-3個N雜原子之5-6員雜芳基之N-氧化物、含有1至 2個獨立選自N、Ο及S之雜原子之4-8員雜環烷基、c3_c8 環烧基，其每一個係被1至3個取代基取代，取代基獨 立選自鹵素、羥基、-N02、-CN、-(^-(^烷基、七2-(：6烯 烴、-C：6鹵烷基、羥基-C6烷基、被丨至6個氘取代 之經基-(να烷基、螺連接之q-C8環烷基、eves環境 基 ' R15' R11、-OR12、_0R11、_c(0)Ri 2、_c(〇)〇Rl 2、_c(〇)Rl i、 -C(0)Ri5、_N(Rl2)2、_c(〇)n(ri2r12)、_c(〇)N(Rl2)(〇Rl2)、 -(CR12RU)nC(〇)N(Rl2Rl2)、_(CRl2Rl2)nC(〇)〇Rl2、-C(R12 R12R14)、-(CR12R12)nR14、-咖浚12以〇_12〇尺12、 -0(CRi2Ri2)nRl4、_〇(CRl2Rl2)nRll、_(cr3r3)hR14、 -(CR1 2 Rl 2 )n C(〇)NRl 2 (CRl 2 Rl 2 h 6 Rl 4、_c(〇)nr2 7 (CRl 2 Rl 2 \ R1 1、-(CR1 2 Rl 2 )n C(Rl 2 Rl 4 )(C(Rl 2 Rl 2 ))n Rl 4 ' _(CRl 2 Rl 2 )n R1 !、 149359-6 -10- 201105669 -(CR12 R12 )n 0(0)Κ! 1' -(CR12 R12 )n 0(0)^12 R12)!. 6 R14 ' -C(O)-C(R12R14)(C(R12R12))nR14、-C(R12R25R13)、-C(R12R25)-(CR12 R12 )n R14、-CR12 =0112 (CR12 R12 )n R14、-CR2 7 =N-OR2 7、 -C(N(R2 7 )2 )=N-0R2 7 ' -CR2 7 =N-0(CR12 R12)!. 6 R14 > -C(0)(CR12 -R12)hR14及-C(0)C(R12R12R14)。
    15,如請求項i或2之化合物，其中R10係選自
    /^>-(Rl9)〇-3 N
    各R19係獨立選自鹵素、羥基、-N〇2、-CN、-C6烷基、-C2-C6 烯烴、鹵烷基、羥基-q-Ce烷基、被1至6個氘取 代之羥基-q-Q烷基、螺連接之C3-C8環烷基、C3-C8環烷 基、R15、Rn、_0R12、_〇Rl 1、_C(〇)Rl 2、_C(〇)〇Rl 2、-C(〇)Rl 1、 -CCCORB、_N(R12)2、_C(〇)N(R12R12)、_C(〇)N(R12)(〇R12)、 -(CR12Rl2)nC(〇)N(R12R12)、_(CR12R12)nC(〇)〇R12、_C(R12_ R12R14)、-(CR12R12)nR14、-(CR12R12)nC(0)NR120R12、 -〇(CR12Rl2)nR14、_〇(CR12R12)nRll 、.(CR3R3)】 4r14、 149359-6 201105669 -(CR12 R12 )n C^NR12 (CR12 R12)!. 6 R14 ^ -C(0)NR2 7 (CR12 R12 )n -R11、-(CR12 R12 )n CXR12 R14 XCXR12 R12 ))n R14、-(CR12 R12 )n R11、 -(CR12R12)nC(0)Rn 、 -(CR^R'^nCCOXCR^R12)!^^4 > -C(0)C(R12R14)(C(R12R12))nR14、-C(R12R25R13)、-C(R12R25)-(CR1 2 R12 )n R14、-CR12 ^CR12 (CR12 R12 )n R14、-CR2 7 =N-OR2 7、 -C(N(R2 7 )2 )=N-OR2 7 ' -CR2 7 =N-0(CR! 2 R12)!. 4 R14 > -C^CCR12 -R12 - 4 R14 及-(:(0)(:(1112 R12 R14); R22為 H、-q-Q 烷基、羥基-Q-Q 烷基、-C(0)R12、-C(0)Ru、 R11 ' -C(0)R15 > -(CR1 > -(CR^R12)!^^4 >
    -(CR1 2 Ri 2 )n C(〇)NR1 2 (CR1 2 R1 2 . 6 R1 4 、 -C^CCR1 2 R14)_ (C(R12Rl2))nRM、-(CR12R12)nC(〇)NR12〇R12、_(CR12R12)n_ C(R12R")(C(Ri2Ri2))nRl4 、 -(CR12R12)nC(0)0R12 、 各n係獨立為〇, i，2,3或4。 16. 如清求項1或2之化合物，其中R1 0為-(CR12 R12 hR11。 17. 如请求項1或2之化合物，其中R11為含有1至2個獨立選自 N、0及S之雜原子之4-8員雜環烷基，或被1至3個取代基 取代之含有1至2個獨立選自N、Ο及S之雜原子之4-8員雜 環烷基，取代基獨立選自_素、羥基、_Ci_c6烷基、c3_C8 環烧基、羥基_Ci_C6烷基及_(CR12R12)nR14，且 各n係獨立為〇, 1，2, 3,4, 5或6。 18. 如請求項1或2之化合物，其中Ri 1係選自 149359-6 -12· 201105669 Ό1 ❹ 1nCRn-r24 (R23)<m (R23)(m /^W(RB)〇-3 N (R23)b-3 -N. /^(R23)( '0-3
    各R23係獨立選自鹵素、羥基、-烷基、（：3-(：8環烷基、 羥基-(VQ 烷基及-(CR12R12)nR14 ; R24為 Η烷基、羥基-CVQ 烷基或-(CR12R12)hR14，且 各η係獨立為0, 1,2,3或4。 19.如請求項1或2之化合物，其中R11為C3-C8環烷基或被1至3 個取代基取代之C3-C8環烷基，取代基獨立選自i素、羥 基、-cvq烷基、c3-c8環烷基、羥基烷基及 -(CR12R12)nR14，且 各η係獨立為0, 1, 2, 3, 4, 5或6。 20.如請求項19之化合物，其中R11係選自
    (R23)〇-3 及 其中， 各R23係獨立選自函素、羥基、-CVQ烷基、（：3-(：8環烷基、 羥基-(Vq 烷基及-(CR12R12)nR14，且 各η係獨立為0, 1, 2, 3或4。 149359-6 -13- 201105669 21.如請求項1或2之化合物苴 1〇及5之雜原子^有1至4個獨立選自 子之5,6或9貝雜芳基’或被1至3個取代 基取代之含有！至4個獨立選自N、〇及 9員雜芳基，取代基猸[壁白“ 午"子之5,6戈 A取托… 經基〜6炫基、齒 土 1-C6烷基' c3_c8環烷 -mu)，，且 &丞Q C6尻基及 各11係獨立為〇，1，2,3,4,5或6。 22.如5月求項21之化合物，其中R11係選自 /^N -N —i~YD23、 X/^r(R23)〇
    N^—(R23)〇.3 N** / 1' \ 1 O <1 N- •N 广 irR24 ，其中 各R23係獨立選自鹵素、羥基、_Ci_c6烷基、_基取代之Ci_C6 烷基、c3-cg烷基、羥基_Ci_C6烷基及_(CRl2Rl2)nRl4 ; R 為 H、-C1-C6 烷基、羥基-q-Q 烷基或-(CRUR’hRM，j„ 各η係獨立為或4。 23.如請求項1或2之化合物，其中ru為了，其中 各尺23係獨立選自鹵素、羥基、_Ci_C6烷基、C3_C8環烷基、 烷基及-(CR12Ri2)nRi4 ,且各n係獨立為〇，丨，2, 〇 149359-6 -14- 201105669 3或4。 24. 如請求項1或2之化合物，其中R14為Η、鹵素、羥基、羥 基 _Cl~C6 烷基、R13、-OR13、-OR12、-0(CR12R12)n0R13、 _C(〇)R13、-Ν(Ι^2 )2、-NR12 OR13、-CN、-CXOMR12 )2、-S(0)2 R13、 _C(0)Rl0、-C(0)0R13、-S(0)2N(R12)2、-N(R12R10)、-N(R12R")、 -(CR12Rl2)nRl3、_N(R12)(CR12R12)n〇Rl3、_c(〇)N(R12)2&Rl5。 25. 如請求項1或2之化合物，其中R3、R5及R26為H。 (3 26.如請求項1或2之化合物，其中R4為Η、CVQ烷基、氘化 Ci-c6烷基、Ci_C6i 烷基、C2_C6烯烴或_ce>3。 27. 如請求項1或2之化合物，其中R4為羥基_Ci_C6烷基。 28. 如請求項1或2之化合物，其中R4為_(CR27R27)i 6Rl4、 -(CR27R27)(CR27R25)R11、_(CR27R27)(CR27R25)R25、_C(R27R25_ R25)或-(crur27;^11。 29. 如請求項1之化合物，其係選自： 8-¾基-2-甲基-6-(11比咬-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-峰。定-1-酮； Ο 6-[(1-胺基-7-甲基-8-_基-7,8-二氫-2,7-嗜咬-3-基）胺基]11比咬 -3-甲腈； 6-[(1-胺基-7-曱基-8-酮基-7,8-二氫-2,7-峰咬-3-基）胺基]ρ比α定 -3-羧醯胺； 8-胺基-2-曱基-6-(>»比ρ井-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-咱咬-1-嗣； 8-胺基-2-爷基-6七比_ -2-基胺基)-1，2-二氫-2,7-咱咬-1-酮； 6-{3-甲基-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基}-8-{[4-(嗎福淋-4-基）苯 基]胺基二氫-2,7-峰淀-1-酮； 8-{[3-氟基-4-(2-曱基六氫吡啶-4-基）苯基]胺基卜6_(痛啶·5_ 149359-6 -15- 201105669 基）-1,2-二氫-2,7-嗜。定-1-酮； 8-{[3-(4-乙基六氫吡畊小基）_1H_吲唑_6_基]胺基丨_6 (嘧啶-5_ 基）-1,2-二氫-2,7-峰 π定-1-酮； 8-{[3-(4-乙基六氫？比畊_ι·基）_出_吲唾_6_基]胺基卜6-(6-曱基 比 α定-3-基）-1,2-二氫-2,7Ί定-Ι-g同； 8-({3-[(4-乙基六氫吡畊+基）甲基]_1H_吲唑_6基}胺基）6_ (σ密咬-5-基）-1,2-二氫-2,7-嗜咬-1-酮； 8-({3-[(4-乙基六氫吡畊小基）甲基]_1Η、丨唑_6基丨胺基）6_ (6-曱基吡啶各基）-1，2-二氫_2,7_峰啶-1-酮； 8-({3-[(4-乙基六氫吡畊士基）曱基]_1Η，唑各基}胺基）_6_ (2-曱氧基嘴。定-5-基）-1，2-二氫-2,7-峰咬_1_酮； 3-[4-(2-曱基-4-{[3-(6-曱基吡啶_3_基）各酮基_7,8_二氫_2,7_喑 咬-1-基]胺基}苯基）六氫吡啶_1_基]丙腈； 6-(6-曱基ρ比咬_3_基）-8-({1-[2-(嗎福啉-4-基）乙基]-1Η-吡唑-4-基}胺基）-1，2-二氫-2,7-峰咬-1-酮； 8-({4-[1-(2,3-二羥基丙基）六氫吡啶冰基]苯基丨胺基）_6_(6甲 氧基'^ 17井-2-基）-1，2-二氫_2,7_嗜咬-1-酮； 3-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡畊_2_基）-8-酮基_7,8_二氫_2,7_喑啶小 基]胺基}-2-甲基苯基）六氫吡啶小基]丙腈； 8-{[4-(嗎福啉_4_基）苯基]胺基}-6七比畊_2-基胺基）-1,2-二氫 -2,7-0奈咬-1-酮； 8_{[4-(嗎福琳-4-基）苯基]胺基}-6-(吡。定_2-基胺基）-1,2-二氫 -2,7-峰啶-1-酮； 6-[(3-甲基ρ比咬_2·基）胺基]各{[4-(嗎福啦_4_基）苯基]胺基}- 149359-6 -16- 201105669 1，2-二氮-2,7-峰咬-1-綱； 6-[(5-甲基'?比11定-2-基）胺基]-8-{[4-(嗎福'1林-4-基）苯基]胺基卜 1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 6-[(6-甲基吡啶-2-基）胺基]-8-{[4-(嗎福啉-4-基）苯基;1胺基卜 1,2-二氮-2,7-峰咬-1-酮； 6-(6-曱氧基p比p井-2-基）-8-[(4-{2-[4-(丙-2-基）六氯p比p井_ι_基] 乙基}苯基）胺基]-1,2-二氫-2,7-嗜σ定-1-1同； 0 8-{[4-(2-{6,9-二氮螺[4.5]癸-9-基}乙基）苯基]胺基}_6_(6_甲氧 基吡畊-2-基)-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 8-({4-[2-(4-甲氧基六氫吡啶4-基）乙基]苯基丨胺基）_6_(6_曱 氧基吡畊-2-基)-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 6-(6-甲氧基吡畊-2-基）-8-({4-[2-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）乙基]苯 基}胺基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 6-(6-曱氧基吡畊-2-基）-8-({4-[3-(嗎福淋-4-基）-3-酮基丙基] 苯基}胺基）-1,2-二氫-2,7』条π定-1-酮； 〇 曱氧基丙醯基）六氫ρ比啶-4-基]笨基}胺基）各(6- 甲氧基吡畊-2-基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-[(4-{1-[2-(2-曱氧基乙氧基）乙醯基]六氫吡啶_4_基}苯基） 胺基]-6-(6-甲氧基吡畊-2-基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 8-({4-[1-(2-乙氧基乙醯基）六氫ρ比咬_4_基]苯基}胺基）_6_(6_ 甲氧基吡畊-2-基）-1，2-二氫-2,7-嗓啶-1-酮； 2-{4-[(3-{咪唑并[1，2-&]嘧。定-6-基}-8-酮基-7,8-二氫-2,7-嗜咬 -1-基）胺基]苯基}-Ν,2-二曱基丙醯胺； 6十米唑并[l，2-a]嘧啶-6-基}-8-({4-[l-(2- f氧基乙基）六氫吡 149359-6 -17· 201105669 啶-4-基]-3-甲基苯基}胺基）-1,2-二氫-2,7-喑啶小酮； 6-(2-胺基嘧啶-5-基）-2-曱基-8-[(l-曱基六氫吡啶_4基）胺 基]二氫-2,7-峰咬-1-酮； 6-(2-胺基嘴咬-5-基）-2-(2-經乙基）-8-(丙-2-基胺基）_ι 2_二氮 -2,7』奈咬-1-酮； 8-({3-氟基-4-[l-(3-甲氧基丙基）六氫？比α定-4-基]苯基}胺 基）-6-(嘧啶-5-基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-{|>氟基-4-(六氫吡啶-4-基）苯基]胺基}_6_(嘧啶基）_ls2_ 二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 8-({3-氟基-4-[l-(3-甲氧基丙基）六氫P比咬_4_基]笨基}胺 基）-6-(2-甲氧基〇定-5-基）-1，2-二氫-2,7-ρ奈咬-1-酮； 8-{[3-氟基-4-(六氫吡啶-4-基）苯基]胺基丨_6-(2-甲氧基嘧啶 -5-基）-1，2-二氫-2,7-0奈。-1-酮； 8-{[3-(4-乙基六氫吡畊_1_基）-1Η-峭唑-6-基]胺基}-6-{5-[(嗎 福1# -4-基）幾基]ρ比咬_3-基}-1,2-二氫-2,7-嗜咬-1-酮； 8-({3-[(4-乙基六氫吡畊-ΐ_基）甲基]_m-啕唑_6_基}胺基）_6_ {5-[(嗎福淋-4-基）叛基]p比咬-3-基}-l,2-二氫-2,7-峰咬-1-酮； 8-{[4-(1-環丙基六氫吡啶-4-基）-3-曱基苯基]胺基}-6-{5-[(嗎 福π林-4-基）幾基]?比。定_3_基卜ι，2-二氫_2,7_嗓。定-1-酮； 8-({3-[(二甲胺基）甲基]_1Η-啕唑各基}胺基）_6_{5_[(嗎福啉 -4-基）幾基]ρ比咬-3-基}-1，2-二氳-2,7-4唆-1-酮； 8-({4-[2-(4-乙基-3-曱基六氫吡畊_1_基）乙基]笨基}胺基）_6_ (6-曱氧基吡畊-2-基）-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 6-(嘧啶-5-基）-8-({4-[2-(111-1,2,4-三唑-1-基）乙基]苯基}胺 149359-6 •18- 201105669 基）-l，2-二氫-2,7-峰啶 ; 6-(2-胺基喷π定·5·其、δ ^ 基）·8·(丙-2-基胺基）-1，2·二氫-2,7·嗉啶-1- 酮； 6-(2-胺基口密口定其、ο ®。r •0-2-曱基-8-{[2-(嗎福琳-4-基）乙基]胺 基}-1，2-二氫-2,7-嗉啶_丨_酮； 6-(2-胺基㈣·5_基)_8(環丙胺基)_2_乙基^二 氫-2,7-嗜淀 -1 -酉同， Ο 6分胺基°密咬·5-基>8-(環丙胺基>2-甲基-二氫-2,7-峰啶 -1-酮； 6-[(1-胺基-7-甲基冬酮基弋8_二氫_2,7_嗜啶冬基）胺基]_Ν-丙 基ρ比咬-3-缓酿胺； 6-(3,6-二甲基吡呼_2_基）各{[4 (嗎福啉斗基）苯基]胺基卜^ 二虱-2,7-咱 β定-Ι-g同； 6- (6-甲氧基叶-2-基）-8-({4-[3-(嗎福啉-4-基）丙基]苯基}胺 基）-1,2-二氫-2,7-1»奈咬-1-酮； 〇 8-({4-[3-(4-乙基六氫吡畊+基）丙基]苯基}胺基）6_(6_甲氧 基p比11 井-2-基）-1，2-二氫-2,7-嗜°定-1-酮； 7- (6-甲氧基吡畊-2-基）-5-(3-甲基-4-(1-(1,μ二酮基-環硫丙烷 -3-基）六氫吡啶-4-基）苯基胺基Η啶并[4,3_d]嘧啶_4(3Η)_酮； 8 {[4-( —氮四圜-3-基）本基]胺基}_6-(哺。定各基）],2_二ι -2,7-哈 β定 _1_酮； 8][4-(—氮四圜-3-基）苯基]胺基卜6-(2-曱氧基嘧啶_5_基）_ 1，2-二氫_2,7-喑啶_1_酮； 8_{[4-(—氮四圜I基）苯基]胺基卜6_(6_甲基吡啶-3基}1，2_ 149359-6 -19- 201105669 二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 8-({4-[l-(2-曱烧績醯基乙基）六氫p比。定_4_基]_3_曱基苯基} 胺基）-6-(6-曱氧基p比ρ井-2-基）-1,2-二氫-2,7-峰〇定-1_酮； 8-({4-[1-(3-甲氧基丙醯基）六氫ρ比咬_4_基]-3-甲基苯基}胺 基)-6-(6-甲氧基吡畊-2-基)-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-({4-[2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基）乙基]苯基丨胺基）_6_(6_甲氧 基吡畊-2-基）-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 8-({4-[2-(4-乙醯基六氫吡畊_1_基）乙基]苯基}胺基）_6_(6甲 氧基吡畊-2-基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡畊-2-基）-8-酮基-7,8-二氫-2,7-喑啶-1- 基]胺基}-2-甲基苯基）六氫ρ比咬小基]乙腈； 2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡畊-2-基）-8-酮基-7,8-二氫-2,7-喑啶-1- 基]胺基}-2-甲基苯基）六氫ρ比啶_丨_基]乙醯胺； 2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡畊_2-基）-8-酮基-7,8-二氫-2,7-嗉啶-1- 基]胺基}-2-甲基苯基）六氫吡啶小基]·Ν_甲基乙醯胺； 2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡畊 _2_基）-8_酮基 _7,8_二氫 _2,7_嗉啶 基]胺基}-2-甲基苯基）六氫吡啶小基]丙醯胺； 8-{[4-(1-乙基六氫ρ比啶_4_基）_3_甲基苯基]胺基丨_6_(6_甲氧 基ρ比ρ井-2-基）-1，2_二氫_2,7-嗜咬-1_酮； 8 {[4 (1甲基一氮四圜_3_基）苯基]胺基}各(鳴。定_5_基）_ι,2_ 二氫-2,7-ρ奈。定_1_酮； 6-(2-甲氧基。密咬_5_基）·8·{[4_(1_甲基一氮四圜各基）苯基]胺 基}-1，2-一 氣-2,7-嗜咬-1-酮； 8-{[4-(1-甲基一氮四圜_3_基）苯基]胺基}_6_(6_甲基？比σ定各 149359-6 -20- 201105669 基）-l，2-二風-2,7-哈。定-1-綱， 6-[(5-氟基峨°定-2-基）胺基]-8-{[4-(嗎福p林-4-基）笨基]胺 基}-1，2-二鼠-2,7-峰 °定-1-嗣； 8-{[4-(嗎福淋-4-基）苯基]胺基}-6-{[5-(三氟甲基）p比咬_2-基] 胺基}-1,2-二氫-2,7-4 啶-1-酮； 6-[(1-{[4-(嗎福淋-4-基）笨基]胺基}-8-_基-7,8-二氫·2,7-ρ奈σ定 -3-基）胺基]ρ比咬-3-曱腊； 6-[(1-{[4-(嗎福ρ林-4-基）苯基]胺基}-8-綱基-7,8-二氫-2,7-ρ奈。定 -3-基）胺基]吡啶-3-羧醯胺； M[4-(嗎福啉-4-基）苯基]胺基}-6-[(5-硝基吡啶_2_基）胺 基]-I，2·二氫-2,7-峰。定-1-酮； 8-({3-氟基-4-[1-(2-甲氧基乙基）六氫吡啶冬基]苯基}胺 基）-6-(嘧啶-5-基）-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 8 {[3-(4-乙基六虱ρ比tr井小基）_ιη·ι^1 β坐_6_基]胺基卜6-(6-曱氧 基吨畊-2-基）-1,2-二氫_2,7_嗱啶-1-酮； 8 {[4 (1環丙基六虱ρ比咬_4_基）_3_曱基苯基]胺基}_6_(6_甲 氧基ρ比啡-2-基）4,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 6-[(1-{[4-(嗎福啉冰基）苯基]胺基丨_8_酮基_7,8_二氫_2,7_嗜唆 -3-基）胺基]吡啶_3·羧酸乙酯； 6_[(5_氯基Ρ比啶-2-基）胺基]各{[4-(嗎福啉-4-基）苯基]胺 基}-1，2-二氫-2,7-嗜α定小酮； 6_({5_[2-(嗎福啉斗基）乙基]吡啶-2-基}胺基）-8-{[4-(嗎福啉 -4-基）苯基]胺基Κ2_二氫_2,7_峰啶小酮； 6-(2·胺基喷啶-5-基）-4-氟基-8-{[4_(嗎福啉-4-基）苯基]胺 149359-6 •21 - 201105669 基}-l，2-二氫-2,7-11奈π定小酮； 4-氟基-8-{[4-(嗎福啉-4-基）苯基]胺基卜6_(喷咬_5基）],2_二 氫-2,7-ρ奈咬-1-酮； 4-氟基-6-(2-曱氧基嘧啶_5_基>8_{[4_(嗎福啉斗基）苯基]胺 基}-1，2-二氫-2,7-峰。定-1-酮； 4-氟基-6-(6-甲基吡啶_3_基）冬{[4_(嗎福啉斗基）苯基]胺 基}-1，2-二氫-2,7-嗜咬-1-嗣； 4-氟基-6-(6-甲氧基吡畊_2_基）_8·{[4·(嗎福啉_4_基）苯基]胺 基}-1，2-二氫-2,7-嗜咬-1-酮； 8-({4-[1-(3-曱氧基丙基）六氫吡啶冬基]各甲基苯基}胺 基）-6-(6-曱氧基叶卜井_2_基）氫_2,7_嗜π定小酮； 8-({4-[1-(2-羥基-3-曱氧基丙基）六氫吡啶_4_基]_3_甲基苯 基}胺基）-6-(6-甲氧基吡喷_2_基Η，2_二氫·2,7_喑啶小酮； 8-({4-[1-(2-羥乙基）六氫吡啶_4•基]_3_甲基苯基丨胺基）6 (6_ 甲氧基峨ρ井-2-基）-1，2-二氫-2,7-嗜唆-1-嗣； 乙醯基六氫吡啶_4_基）各甲基苯基]胺基}_6普甲 氧基吡畊-2-基）-l，2-二氫_2,7-嗜啶-1-酮； 8_{[4-( —氮四園_3_基）笨基]胺基卜6_(6_甲氧基吡畊_2_ 基）-1，2-二氫-2,7-嗜咬-i-網； 6-(6-甲氧基吡畊_2_基）_8_{[4_(1_甲基一氮四園各基）苯基]胺 基}-1，2-一 氮嗜嗓-1-鋼； 8-({4-[1-(3-氟基丙基）六氫吡啶_4_基]_3_甲基苯基）胺 基）-6-(6- f基咐啶_3_基）_u_二氫_2,7_峰啶小酮； 8-({4-Π-(2-羥乙基）一氮四圜各基]苯基}胺基）·6_(6_甲氧基 149359^6 -22- 201105669 P比ρ井-2-基）-1,2-二氫-2,7-峰咬-1-酮； 8-({4-[1-(2-曱烷磺醯基乙基）一氮四圜_3_基]苯基}胺 基）-6-(6-曱氧基吡畊_2_基)-1，2-二氫-2,7-哈啶-1-酮； 8-{[4-(1-環丙基六氫吡啶冰基）_3_甲基苯基]胺基卜6_(6_甲 基吡啶-3-基）-1，2-二氫-2,7-鳴啶-1-酮； 8-({4-[1-(2-曱氧基乙基）六氫吡啶_4_基]_3_甲基苯基}胺 基)-6-(6-曱基吡啶-3-基)-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 〇 6·[6_(環丙胺基）吡畊-2-基]-8-{[4-(嗎福啉-4-基）苯基]胺 基}-1，2-二氫-2,7-峰咬小酮； 8-{[4-(1-乙醯基一氮四圜_3_基）苯基]胺基卜6_(6_甲氧基吡 井-2-基）-1，2-二氫-2,7-嗱啶-1-酮； 8-({4-[1-(2-甲氧基乙基）一氮四圜各基]苯基丨胺基）_6_(6_甲 氧基吡畊-2-基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 6-(2-甲氧基。密。定-5-基）-8-({4-[2-(3-酮基六氫ρ比ρ井_ι_基）乙基] 苯基}胺基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； ❹ 6-(6-曱基吡啶-3-基)-8-({4-[2-(3-酮基六氫吡畊-1-基）乙基]苯 基}胺基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 3-[3-(4-{[3-(6-甲氧基？比啡-2-基）-8-酮基-7,8-二氫-2,7-峰咬-1- 基]胺基}笨基）一氮四圜-1·基]丙腈； 3-[4-(4-{|>(5-胺基-6-曱氧基吡畊-2-基）-8-酮基 _7,8-二氮 _2,7_ ρ奈咬-1-基]胺基}苯基）六氫ρ比。定-1-基]丙腈； 8-({4-[1-(2-曱氧基乙醯基）六氫ρ比咬-4-基]-3-曱基苯基}胺 基)-6-(6-甲氧基吡畊-2-基）-1,2-二氫-2,7-喑啶小酮； 8-({4-[1-(2-乙氧基乙醯基）六氫ρ比咬-4-基]各甲基苯基j胺 149359-6 -23- 201105669 基）-6-(6-甲氧基吡畊-2-基)-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 6-(2-胺基-6-曱基嘧啶-4-基）-8-({4-[1-(3-甲氧基丙醯基）六氫 叶匕咬-4-基]-3-曱基苯基}胺基）·ι，2·二氫-2,7-啥咬-1-酮； 8-({4-[1-(2-胺基-2-甲基丙醯基）六氫吡啶_4-基]-3-甲基苯 基}胺基）-6-(6-甲氧基吡畊-2-基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 6-(2-胺基嘧啶斗基）各{[4-(嗎福啉-4-基）苯基]胺基卜1,2-二 氫-2,7-峰咬-1-酮； 6-(6-甲氧基吡畊-2-基）冬({4-[2-(六氫吡畊-1-基）乙基]苯基} 胺基）-1，2-二氫-2,7-咱·。定小_ ; 2-{4-[2-甲基-4-({3-[(5-甲基吡啶-2-基）胺基]-8-嗣基-7,8-二氫 -2,7-嗜"定-l-基}胺基）苯基]六氮叶匕α定小基}乙酿胺； 8-({4-[2-(4-乙醯基六氫吡畊_ι·基）乙基]苯基丨胺基）_6_[(5_甲 基?比°定-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-嗓咬-l-嗣； 6-(6-曱氧基吡畊-2-基）-8-{[4-(2-{八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}乙基）苯基]胺基}-1，2-二氫_2,7_喑啶-1-酮； 6-(6-甲氧基p比畊-2-基）-8-({4-[2-(4-甲基-l，4-二氮七圜烧-1-基）乙基]本基}胺基)-1，2-二氫-2,7-嗜咬-1-酮； 8-({4-[2-(4-曱基-1，4-二氮七園烷_1_基）乙基]苯基}胺基）_6_ [(5-甲基p比咬-2-基）胺基]-l，2-二氫-2,7-嗓咬-Ι-g同； 8-{[4-(1-環丙基六氫吡啶_4_基）-3-甲基苯基]胺基}·6_[ι·(2-甲基丙基）-1Η-吡唑-4-基]-1，2-二氫-2,7-嗜啶-1-酮； 6-(6-甲氧基吡畊-2-基）-8-{[3-曱基-4-(1-丙基六氫吡啶-4-基） 苯基]胺基}-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 6-(6-曱氧基吡畊-2-基）-8-({4-[4-(嗎福啉-4-基）環己基]苯基} 149359-6 -24- 201105669 胺基）-l，2-二氫·2,7-喑啶-1-酮； 6-(6-甲氧基吡_ _2_基）-8-({4-[2-(3-酮基六氫吡畊-1-基）乙基] 苯基}胺基）-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 6-(6-甲氧基吡畊_2_基）-8-[(3-甲基-4-{1-[2-酮基-2-(四氫吡咯 -1-基）乙基]六氫吡啶_4_基}笨基）胺基；μ)·二氫·2,7_喑啶小 酮； 2- [4-(4-{[3-(6-曱氧基吡畊-2-基）-8-酮基-7,8-二氫-2,7-喑啶-ΙΟ 基]胺基甲基苯基）六氫吡啶-1-基]醋酸甲酯； 3- [4-(4-{[3-(6-甲氧基吡畊-2-基）-8-酮基-7,8-二氫 _2,7-喑啶-1- 基]胺基}-2-甲基苯基）六氫吡啶_ι_基]丙醯胺； 3-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡畊-2-基）-8-酮基 _7,8-二氫-2,7-嗉啶-1- 基]胺基}-2-甲基苯基）六氫吡啶_丨_基]·Ν，Ν•二甲基丙醯胺； 6-[(5-甲基吡啶-2-基）胺基]各{[4-(2-{八氫吡咯并[3,4-c]吡咯 -2-基}乙基）苯基]胺基}-1，2_二氫_2,7_峰啶·ι·酮； 8-({4-[2-(4-曱基-1，4-二氮七圜烷小基）乙基]苯基）胺基）_6_ 〇 (°密 D定-5-基）-1，2-二氫-2,7-嗜。定-1-酮； 6-(2-甲氧基°密α定-5-基）-8-({4-[2-(4-曱基-1，4-二氮七圜烧-1-基）乙基]苯基}胺基)-1,2-二氫-2,7-嗜咬-1-酮； 8-({4-[2-(4-曱基-1，4-二氮七圜烷小基）乙基]苯基丨胺基）_6_(6_ 甲基f1比咬-3-基）-1,2-二氫-2,7-ρ奈咬-1-酮； 8-({4-[2-(4-乙基六氫吡畊基）乙基]苯基丨胺基）_6_[(5_甲基 峨π定-2-基)胺基]-1,2-二氫-2,7-峰σ定_ι_酮； 8-({4-[2-(4-乙基六氫吡畊_ι_基）乙基]苯基}胺基）_6_(吡啶_2_ 基胺基）-1，2_二氫-2,7·嗜σ定小嗣； 149359-6 -25- 201105669 8-{[4-(l-環丙基六氫吡啶_4_基）_3甲基苯基]胺基卜6_[(5_甲 基"比咬-2_基）胺基]-1,2-二氫-2,7-4啶-1-酮； 6-[(5-氯基吡啶_2_基）胺基]冬{[4_(1_環丙基六氫吡啶斗 基）-3-甲基苯基]胺基卜ι，2-二氫_2,7-喑咬-1-酮； 8-{[4-(1-環丙基六氳吡啶斗基）_3甲基苯基嫌基}_6_(2甲 基p比啶-4-基）-1，2_二氫_2,7-喑啶-μ酮； 3-[4-(4_{[3-(6-甲氧基吡_ _2_基）各酮基_7,8_二氫_2,7_嗱啶小 基]胺基}-2-甲基苯基）六氫吡啶_丨_基]丙酸甲酯； 3-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡畊_2_基）_8_酮基_7,8_二氫_2,7•喑啶小 基]胺基}-2-甲基苯基）六氫吡啶小基]_N_甲基丙醯胺； 6-(6-曱氧基吡畊_2_基）_8-[(3_甲基嗎福啉_4•基）_3_酮 基丙基]六氫吡啶-4-基}苯基）胺基]4,2·二氫_2J_喑啶小酮； 3 [4 (4 {[3-(6-甲乳基11比p井-2-基）_8_酮基_7,8_二氫_2j_峰σ定小 基]胺基}-2-曱基苯基）六氫吡啶小基]丙酸； 8-{[4-(1-環丙基六氫吡啶冰基）各甲基笨基]胺基丨_6_[(5_甲 基吡嗜-2-基）胺基]{2-二氫_2,7_嗉啶小酮； 8-({4-[4-(嗎福啉-4-基）環己基]苯基}胺基）_6_(嘧啶_5基）12_ 二氫-2,7-嗜。定-1-酮； 8-[(4-{l-[(2R)-2-曱氧基丙酿基]六氫吨。定_4_基卜3甲基苯基） 胺基]-6-(6-曱氧基吡畊_2-基Η，】—二氫_2,7_嗉啶小酮； 8-[(4-{l-[(2S)-2-曱氧基丙酸基]六氫p比咬基卜曱基苯基） 胺基]-6-(6-甲氧基吡畊_2-基）+2-二氫_2,7•嗉啶小酮； N-(2-曱氧基乙基）-4-{[3-(6-曱氧基吡畊_2_基）各嗣基_7,8_二 氫·2,7·ρ^ °定-1·基]胺基}苯曱酸胺； 149359-6 -26- 201105669 6-{[l-({4-[2-(4-乙基六氳吡畊-1-基）乙基]苯基}胺基)冬酮基 -7,8-二氫-2,7-嗉啶-3-基]胺基}吡啶-3-羧醯胺； 6-{[1-({4-[2-(4-乙基六氫吡畊-1-基）乙基]苯基}胺基）_8_酮基 -7,8-二氫-2,7-嗉啶-3-基]胺基} 比啶-3-甲腈； 6-[(5-氯基吡啶-2-基）胺基]-8-({4-[2-(4-乙基六氫吡畊-1-基） 乙基]苯基}胺基）-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 8-({4-[2-(4-乙基六氫吡畊_1_基）乙基]苯基}胺基）_4_氟基 〇 -6-(嘧啶-5-基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-({4-[2-(4-乙基六氫吡畊_1_基）乙基]苯基}胺基）_4氟基 -6-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-1,2-二氫-2,7-嗉咬.-1-酮； 8-({4-[2-(4-乙基六氫吡畊_1_基）乙基]苯基丨胺基）斗氟基 -6-(6-甲氧基吡畊-2-基）-1,2-二氫-2,7_喑啶-1-酮； 8-({4-[2-(4-乙基六氫吡畊_ι_基）乙基；|苯基丨胺基）_6_(丨_甲基 -m-p比唑-4-基）-1,2-二氫-2,7-咱咬-1-酮； 8-({4-[2-(4-乙基六氫吡畊_1_基；)乙基]苯基丨胺基）_4_氟基 Ο 各⑴曱基-IH-p比唑-4-基）-1，2-二氫-2,7-嗜淀-1-酮； 8-({4-[2-(4-乙基六氫吡畊_1_基）乙基]苯基}胺基）冰氟基 -6-(6-曱基p比咬-3-基）-1,2-二氫-2,7^奈咬-1-酮； 8-({4-[2-(4-乙基六氫吡畊基）乙基]苯基）胺基外屮仏曱 基丙基）-1Η-吡唑-4-基]-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-({4-[2-(4-乙基六氫吡畊小基）乙基]苯基}胺基）_4_氟基 -6-[l-(2-甲基丙基）-1Η-ρ比唾-4-基]-1，2-二氫-2,7-嗓咬-1-酮； 8-({4-[2-(4-乙基六氫吡畊基）乙基；]苯基}胺基）氟基 p比咬-2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-峰鳴-Ι-g同； 149359-6 -27- 201105669 8-({4-[2-(4-乙基六鼠说B井-1-基）乙基]苯基}胺基）-6-{[5-(三氟 甲基）p比σ定-2-基]胺基}-1，2-二氫-2,7-嗜。定-1-明； 6-{[1-({4-[2-(4·-乙基六氫ρ比ρ井_1·基）乙基]苯基}胺基）-8-S同基 -7,8-二氫-2,7-嗉啶-3-基]胺基}吡啶_3_羧酸； 8-({3_甲基-4-[(2R)-2-甲基嗎福啉-4-基]苯基}胺基）-6-[(5-甲 基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 6-{[1-({3-甲基-4-[(2R)-2-甲基嗎福啉-4-基]苯基}胺基）-8-酮 基-7,8-二氫-2,7-喑啶-3-基]胺基}吡啶-3-叛醯胺； 6-{[1-({3-甲基-4-[(2R)-2-曱基嗎福p林-4-基]苯基}胺基）-8-酮 基-7,8-二氫-2,7-峰。定-3-基]胺基比咬-3-甲腈； 8-({3-曱基-4-[(2R)-2-曱基嗎福啉-4-基]苯基}胺基）-6-{[5-(三 氣曱基）?比°定-2-基]胺基}-1，2-二氯-2,7-11奈咬-1-嗣； 8-[(4-{1-[(1-胺基環丙基）幾基]六氫p比咬-4-基}-3-曱基笨基） 胺基]-6-(6-曱氧基吡畊-2-基）-1,2-二氳-2,7-喑啶-1-酮； 8-({4-[1-(3,3-二甲基丁基）六氫P比唆-4-基]-3-甲基苯基}胺 基）-6-(6-曱氧基；?比口井-2-基）-1，2-二鼠-2,7-tI奈α定-1-嗣； 8-{[4-(1-環戊基六氫吡啶-4-基）-3-曱基苯基]胺基}_6_(6_曱 氧基吡畊-2-基)-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-[(4-{1-[2-(二甲胺基）乙基]六氫吡啶_4_基卜3-甲基苯基）胺 基]-6-(6-甲氧基吡畊-2-基）-1,2-二氫-2,7-4啶-1-酮； 8-({4-[(4-乙基六氫吡畊4-基）裁基；|苯基}胺基）_6_(6_甲氧基 吡畊-2-基)-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 3-[3-(4-{[3-(6-曱氧基？比畊-2-基）-8-酮基-7,8-二氫-2,7-峰咬-1- 基]胺基}苯基）四氫吡咯_1_基]丙腈； 149359-6 -28- 201105669 3-{4-[2-(4-{[3-(6-曱氧基吡畊-2-基）-8-_ 基 _7,8-二氫-2,7-峰咬 -1-基]胺基}苯基）乙基]六氫叶卜井小基丨丙腈； 3-[4-(4-{[3-(2-胺基咳唆-4-基）-8-酮基-7,8-二氫—2,7-峰咬-1-基] 胺基}-2-甲基苯基）六氫吡啶小基]丙腈； 3-{4-[4-({3-[6-(環丙胺基）11比畊_2-基]-8-酮基_7,8-二氫-2,7-咱· 咬-l-基}胺基）-2-甲基苯基]六氫吡啶_丨_基}丙腈； 6-(6-甲敦基咐畊_2-基）-8-({3-甲基-4-[1-(環氧丙烷_3_基）六氫 〇 ρ比唆-4-基]本基}胺基）_ι，2_二氫_2,7-p奈η定_ι_酮； 3-[4-(4-{[3-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基）-8-酮基_7,8-二氫-2,7-喑 咬-1-基]胺基}-2-甲基苯基）六氫吡啶+基]丙腈； 6-(6-甲氧基吡畊_2_基）-8-({3-甲基-4-[1-(丙-2-基）六氫吡啶-4-基]苯基}胺基)-1，2-二氫-2,7-嗱啶-1-酮； 3-[4-(4-{[3-(2-胺基-6-甲基嘧啶-4-基）-8-酮基-7,8-二氫-2,7-喑 °定-1-基]胺基}-2-甲基苯基）六氫吡啶_丨_基]丙腈； 8-({4-[1-(2,3-二羥基丙基）六氫吡啶_4_基]_3_甲基苯基》胺 〇 基）-6-(6-甲氧基吡畊-2-基）-1,2-二氫-2,7-峰啶-1-酮； 2- [4-(4-{[3-(6-甲氧基吡畊 _2-基）-8_酮基-7,8-二氫-2,7-嗉啶-1- 基]胺基}-2-曱基苯基）六氫吡啶小基]_N，N_:甲基乙醯胺； 6-(5-胺基-6-曱氧基吡畊_2_基）_8-{[3-曱基-4-(六氫吡啶-4-基） 苯基]胺基}-1，2-二氫-2,7-嗓嘴：小酮； 3- [4-(4-{[3-(5-胺基-6-甲氧基吡畊-2-基）-8-酮基-7,8-二氫-2,7-嗉啶-1-基]胺基}-2-甲基苯基）六氫吡啶_ι_基]丙腈； 6-[(1-{[4-(1-環丙基六氫吡啶-4-基）-3-曱基苯基]胺基}-8-酮 基-7,8-二氫-2,7-嗜啶-3-基）胺基]P比啶_3_羧醯胺； 149359-6 -29- 201105669 8-{[4-(l-環丙基六氫吡啶斗基）·3_甲基苯基]胺基}_6 (3,4_二 曱乳基本基）-1,2-一氣-2,7-σ奈。定_ι_酉同； 8-({3-[4-(2-甲氧基乙基）六氫吡畊小基]_1Η_ρ?丨唑各基）胺 基）-6-(°密咬 ’5-基）-1,2-一 虱-2,7-11 奈咬-1-酮； 8-({3-[4-(2-曱氧基乙基）六氫吡畊小基]_1Η-吲唑各基》胺 基）各(6-曱基吡啶-3-基）_1，2_二氫_2,7_嗉啶小酮； 8-({3-[4-(2-曱氧基乙基）六氫吡畊小基]丨唑_6基》胺 基）-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基Μ,二氫_2,7_嗉啶小酮； 8-{[4-(1-環丙基六氫吡啶冰基）_3_曱基苯基]胺基卜6_[(4甲 基峨咬-2-基）胺基]-1,2-二氫_2,7-p奈啶小酮； 8-{[4-(1-環丙基六氫峨啶冰基）_3_甲基苯基]胺基} 6 [(4乙 基p比咬-2-基）胺基]-1，2-二氫·2,7_峰啶小酮； 8-{[4-(1-環丙基六氫吡啶|基）_3_曱基苯基]胺基}_6_[(4_丙 基比咬-2-基）胺基]-1,2-二氫_2,7-嗜咬_ι_酮； 8-{[4-(1-環丙基六氫吡啶冰基）_3_甲基苯基]胺基卜6 {[4 (三 氟曱基风。定-2-基]胺基卜1,2-二氫_2,7-啥咬-1-酮； 8-{[4-(1-環丙基六氫吡啶_4-基）·3·曱基苯基]胺基卜6-[(4,6-二 甲基ρ比咬-2-基）胺基]-1，2-二氫_2,7-嗜。定-1-酮； 6-[(Η[4-(1-環丙基六氫吡啶_4_基）_3_曱基苯基]胺基}_8_酮 基-7,8_二氫-2,7』奈唆-3-基）胺基风啶-3-礦醯胺； 8-({3-甲基-4-[(2R)-2-曱基嗎福啦_4·基]苯基}胺基）_6-[(4-曱 基p比咬-2-基）胺基]-1，2-二氮-2,7-51奈α定-1-嗣； 8-({4-[2-(4-乙基六氫吡畊-1-基）乙基]苯基丨胺基）_6_|；(4-曱基 峨咬-2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-咱· α定小g同； 149359-6 -30- 201105669 8-({4-[2-(4-乙基六氫吡咩-1-基）乙基]苯基}胺基）-6-[(4-乙基 叶匕D定-2-基)胺基]-1,2-二氫-2,7-峰咬-1-酮； 8-({4-[2-(4-乙基六氫吡畊-1-基）乙基]苯基}胺基）_6-{[4-(三氟 甲基Η啶-2-基]胺基}-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 2- {[1-({4-[2-(4-乙基六氫吡畊_1_基）乙基]苯基丨胺基）各酮基 -7,8-二氫-2,7-峰α定-3-基]胺基}ρ比咬-4-叛酸； 6-[(4,6-一甲基ρ比咬-2-基）胺基]-8-({4-[2-(4-乙基六氫ρ比ρ井-ΙΟ 基）乙基]苯基 }胺基 ）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 6-[(4-甲基峨啶-2-基）胺基]_8-{[4-(嗎福啉-4-基）苯基]胺 基}-1，2-二氳-2,7-峰唆小_ ; 6-(2-甲基嘧啶-5-基)-8-({4-[4-(嗎福啉-4-基）環己基]苯基}胺 基)-1,2-二氫-2,7-味。定-1-_ ; 8-({4-[1-(2-曱氧基乙基）六氫吡啶_4_基]-3-甲基苯基}胺基）_ 6-(2-甲基嘧啶-5-基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-({4-[1-(3-氟基丙基）六氫吡啶_4_基]_3_甲基苯基丨胺基）_ 〇 6-(2-曱基嘧啶-5-基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 3- [4-(2-甲基-4-{[3-(2-曱基嘧啶_5-基）-8-酮基-7,8-二氫-2,7-喑 唆-1-基]胺基}苯基）六氫咐。定_1_基]丙腈； Ν-(2-甲氧基乙基）-4-{[3-(2-甲基喷咬_5_基）酮基_7,8·二氫 -2,7-喑啶-1-基]胺基}苯甲醯胺； 6-(6-甲氧基吡畊-2-基）-8-[(3-甲基-4-{1-[(3-曱基環氧丙烷各 基）叛基]/、氫ρ比°疋-4-基}苯基)胺基]_ι，2_二氫_2,7_4咬小酮； 6-(6-甲氧基吡畊-2-基）-8-({3-甲基-4-[ι_(2_甲基丁醯基）六氫 叶匕°疋-4·基]本基}胺基）-1,2-二氫·2,7·哈咬; 149359-6 -31- 201105669 6-(6-甲氧基吡畊·2-基）_8_({3-甲基-4-[l-(氧伍圜-2-基曱基）六 氫峨啶-4-基]苯基}胺基）_ι,2_二氫_2,7_嗜啶_1_酮； 8-[(4-{1-[(2,2-一氟環丙基）曱基]六氫p比η定-4-基}-3-甲基苯 基）胺基]-6-(6-曱氧基吡_ _2-基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-({4-[1-(2-氟基乙基）六氫吡啶斗基]_3_甲基苯基}胺 基H-(6-甲氧基吡啡_2-基)-1,2-二氫-2,7-嗜啶-1-酮； 6-(6-甲氧基峨畊_2-基）-8-{[3-曱基-4-(1-丙醯基六氫吡啶_4_ 基）本基]胺基}-1，2-二氫-2,7-嗜咬-l-_ ; 8-({4-[1-(環丙基曱基）六氫吡啶_4_基]_3_甲基苯基丨胺基）_6_ 〇 (6-曱氧基p比p井-2-基）-1，2_二氫_2,7-嗜。定-1-嗣； 4-{[3-(6-曱氧基吡畊_2_基）_8_酮基_7,8_二氫_2,7_喑啶小基]胺 基}-N-[2-(四氫吡咯_ι_基）乙基]苯甲醯胺； N-{[(2R)-1-乙基四氫吡咯_2_基]甲基卜4_{[3_(6_甲氧基吡畊 -2-基）-8-_基-7,8-二氫-2,7·喑啶-1-基]胺基}笨甲醯胺； 6-(6-曱氧基吡畊_2_基）各[(3_甲基_4_{1_[2_曱基_2_(甲胺基）丙 醯基]六氫吡啶斗基}苯基）胺基^,2-二氫_2,7_喑啶小酮； 8-({4-[1-(2-乙氧基乙基）六氫吡啶_4_基]_3_甲基苯基丨胺〇 基）-6-(6-曱氧基吡畊_2_基H，2_二氫_2,7_峰啶+酮； 2- [4-(4-{[3-(6-曱氧基吡畊_2_基）各酮基_7,8_二氫_2,7_喑啶_卜 基]胺基}-2-曱基苯基）六氫吡啶基]_凡队二甲基丙醯胺； 3- [4-(4-{[3-(6-曱氧基吡畊_2_基）_8_酮基_7,8_二氫_2,7_喑啶小 基]胺基}-2-曱基苯基）六氫吡啶小基]丁腈； 4- [4-(4-{[3-(6-曱氧基吡畊-2-基）冬酮基_7,8_二氫_2J_喑啶小 基]fe：基}_2~甲基苯基）六氫p比咬_ι_基]丁腈； 149359-6 -32· 201105669 2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡畊_2_基）各酮基_7 8二氫_2,7_嗉啶小 基]胺基卜2-甲基苯基）六氫吡啶小基]甲基丙醯胺； 6-[(4-乙基吡啶_2_基）胺基]_8_(丙_2_基胺基）12_二氫_2 7_峰 啶-1-酮； 2-{[8-酮基_1_(丙_2_基胺基）_7,8_二氫_2,7_喑啶_3_基]胺基}吡 啶-4-羧酸； 6-[(4-甲基吡啶_2-基）胺基]各(丙-2-基胺基）-1，2_二氫-2,7-嗉 Q α定-1-酮； 6-[(4-氯基吡啶_2·基）胺基]各(丙_2_基胺基）_丨，2_二氫·2,7_喑 啶-1-酮； 6-[(4-氯基吡啶-2-基）胺基]-8-{[4-(l-環丙基六氫吡啶斗 基)-3-甲基苯基]胺基}-l，2-二氫-2,7-峰咬-1-嗣； 8-{[4-(1-環丙基六氫吡啶-4-基）-3-甲基苯基]胺基二 曱胺基）峨啶-3-基]-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 6-(3,6-二氫-2Η-哌喃-4-基）-8-{[4-(嗎福啉-4-基）苯基]胺基}_ ϋ 1，2-二氫-2,7-嗜咬-1-酮； 8-{[4-(嗎福υ林-4-基）苯基]胺基}-6-(氧陸圜_4_基）-1，2-二氫 -2,7-喑啶-1-酮； 8-{[4-(嗎福'?林-4-基）苯基]胺基}-6-(1，2,3,6-四氮1!比〇定-4-基）-1,2-二氫-2,7-嗜咬-1-酮； 6-(6-甲氧基吡畊-2-基）-8-[(3-曱基-4-{1-[(氧伍圜-3-基）羰基] 六氫吡啶-4-基}苯基）胺基]-1,2-二氩·2,7-峰啶-1-酮； 8-({4-[1-(2-氯基-3-甲氧基丙醯基）六氫吡啶-4-基]-3-甲基苯 基}胺基）-6-(6-曱氧基ρ比ρ井-2-基）-1，2-二氫-2,7-4咬-1-酮； 149359-6 -33- 201105669 8-({4-[1-(1_甲氧基@ _2·基）六氫㈣冰基]_3甲基苯基）胺 基）-6-(6-甲氧基峨畊-2-基）-l，2-二氫-2,7-喑啶+酮； 2- [4-(4-{[3-(6-甲氧基吡畊_2_基）_8_酮基_7,8_二氫_2,7_喑啶小 基]胺基}-2-甲基苯基）六氫吡啶小基]_N_(丙_2_基）乙醯胺； N-甲氧基-2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡呼_2_基）各酮基_7,8_二氫 -2,7-峰啶-1-基]胺基}_2_曱基苯基）六氫吡啶小基]_N_甲基乙醯 胺； 4-(4-{[3-(6-甲氧基吡畊冬基）各酮基_7,8_二氫_2,7_嗉啶小基] 胺基}-2-甲基苯基）-Ν,Ν-二曱基六氫吡啶_丨_羧醯胺； 3- [4-(4-{[3-(6-曱氧基吡畊_2_基）各酮基_7,8_二氫_2J_咕咬小 基]胺基}-2-甲基苯基）六氫吡啶小基]_2_甲基丙腈； Ν-乙基-2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基 H2-基）-8-酮基·7,8-二氫-2,7- 峰啶-1-基]胺基}-2-曱基苯基）六氫吡啶小基]乙醯胺； Ν，Ν-二乙基-2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基 ρ比畊-2-基）-8-酮基 _7,8_二氫 _2,7-峰咬-1-基]胺基}-2-甲基苯基）六氫吡啶小基]乙醯胺； 6-(6-曱氧基Ρ比畊-2-基）-8-[(3-曱基-4-{1-[(四氫吡咯小基）羰 基]六氫峨咬-4-基}苯基）胺基]_ι，2_二氫_2,7-ρ奈。定_ι_酮； 6-(6-曱氧基ρ比啡-2-基）-8-[(3-曱基-4-{1-[(2-_基咪嗤淋咬小 基）幾基]六氫吡啶-4-基}苯基）胺基]_1,2_二氫-2,7-喑啶-1-酮； 6-(6-曱氧基ρ比ρ井-2-基）-8-[(3-曱基-4-{1-[(嗎福琳_4_基）叛基] 六氫ρ比咬-4-基}苯基）胺基]-ΐ，2-二氫-2J-峰咬-1-酮； 2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基？比_-2-基）-8-酮基-7,8-二氫-2,7-峰咬-1- 基]胺基}-2-曱基苯基）六氫ρ比咬_1_基]丙酸曱酯； 8-({3-[4-(2-曱氧基乙基）六氫ρ比畊_ι_基]-1Η-叫卜坐_6_基}胺 149359-6 -34- 201105669 基)-6-(6-甲氧基p比11 井-2-基)-1,2-二氯-2,7-p奈咬-1-晒； 8_{[4-(1-環丙基六氫吡啶-4-基）-3-甲基苯基]胺基}-6-[(4-甲 氧基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 8-{[4-(1-環丙基六氫吡。定-4-基）-3-甲基苯基]胺基}-6-{[4-(羥 曱基Η啶-2-基]胺基}-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-{[4-(嗎福ρ林-4·基）苯基]胺基}-6-(六氫ρ比咬-4-基）-l，2-二氫 -2,7-峰啶-1-酮； 0 6-[1-(2-曱氧基乙基）六氫吡啶-4-基]-8-{[4-(嗎福啉·4-基）苯 基]胺基}-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8_{[4-(嗎福ρ林-4-基）苯基]胺基}-6-[1-(丙-2-基）六氫p比唆-4· 基]-1，2-二氫-2,7-崎咬-1-嗣； 6-(2-胺基喷。定-5-基）-2-[(2,2-二氟環丙基）曱基]-8-{[4-(嗎福 淋-4-基）笨基]胺基}-1，2-二氣-2,7-峰咬-1-酮； 6-乙酿基-8-({3-甲基-4-[(2R)-2-曱基嗎福淋-4-基]苯基}胺 基）-1,2-二鼠-2,7-峰 n定-1-嗣； Ο 8-[(4-{2,6-二氮螺[3.3]庚-2-基}苯基）胺基]-6-(6-曱氧基p比p井 -2-基）-1,2-二鼠-2,7-Β奈咬-1-銅； 2-[(1-{[4-(1-環丙基六氫吡啶-4-基）-3-曱基苯基]胺基卜8_酮 基-7,8-二氫-2,7-峰。定-3-基）胺基]ρ比咬-4-叛酸； 8-({4-[1-(2-經基-3-曱基丁醯基）六氫ρ比。定_4_基]_3_曱基苯 基}胺基)-6-(6-甲氧基吡畊-2-基)-1,2-二氫-2,7_喑啶-1-酮； 6-(6-曱氧基ρ比畊-2-基）-8-{[4-(2-{八氫ρ比σ各并[i，2_a]六氫？比 p井-2-基}乙基）本基]fe基二氫-2,7-p奈咬-l-酉同； 6-乙醯基-8-{[4-(l-環丙基六氫p比啶_4-基）-3-甲基苯基]胺 149359-6 -35- 201105669 基}-l，2-二氫-2,7-p条咬-l-_ ; 8-({4-[l-(3-曱氧基-2,2-二曱基丙醯基）六氫吡啶_4_基]各曱 基苯基}胺基)-6-(6-曱氧基吡畊_2_基）-1，2-二氫-2,7-峰啶-1-酮； 8-{[4-(1-環丙基六氫吡啶斗基)_3•甲基苯基]胺基卜6_[(4 6_二 甲基'^匕°定-2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-咱咬-1-酮； 6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]各(丙-2-基胺基）_ι，2-二氫_2,7-嗉 啶-1-酮； 8-({4-[4-(嗎福啉-4-基）環己基]苯基）胺基）_6十密啶_5基μ，2_ 二氫-2,7-喑啶-1-酮； ◎ 6-(2-甲基嘧啶-5-基）-8-({4-[4-(嗎福啉_4_基）環己基]苯基}胺 基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 6-(6-甲氧基吡畊-2-基）-8-( {4-[4-(嗎福淋-4-基）環己基]苯基} 胺基）-1,2-二氫-2,7-嗓°定-1-酮； 6-(2-乙氧基乙基）-8-({3-曱基-4-[(2R)-2-曱基嗎福啉_4_基]苯 基}胺基H,2,二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-{[4-(3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基）_3_曱基苯基]胺基卜6_(6_❹ 甲氧基ρ比11 井-2-基）-1，2-二氫-2,7-鳴咬-1-_ ; 6-(6-曱氧基吡畊-2-基）-8-{[3-甲基-4-(l,2,3,6-四氫吡啶-4-基） 苯基]胺基}-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-{[4-(1-環丙基六氫峨啶_4_基）_3_曱基苯基]胺基丨_6_[(z)_2_ 乙氧基乙稀基]-1,2-二氫-2,7-t1条咬小酮； 6-(3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基）-8-{[4-(嗎福啉_4_基）笨基]胺 基二氫-2,7-嗜。定-1-酮； 8-({3-曱基-4-[(2R)-2-曱基嗎福啉_4_基]笨基}胺基）_6_丙基 149359-6 -36· 201105669 -1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 8-{[4-(嗎福琳-4-基）苯基]胺基卜6_(硫陸圜_4_基二氫 -2,7-喑啶-1-酮； 8-{[4-(1-ί哀丙基六氫p比咬-4-基）-3-曱基苯基]胺基卜6_(2_乙 氧基乙基)-1,2-二氫-2,7-11奈咬-1-_ ; 8-{[4-(1-環丙基六氫吡啶-4-基）_3_甲基笨基]胺基卜6_[(m)_ 丙-1-烯-1-基]-1,2-二氫-2,7-峰 °定-1-酮； Q 8Κ1-環丙基六氫吡啶_4_基）-3-甲基苯基]胺基卜6-(丙-1- 稀-2-基）-1，2-二氫-2,7-嗜咬-1-酮； 2-[4-(4-{[3-(6-曱氧基吡啡-2-基）-8-酮基-7,8-二氫-2,7_喑啶-1- 基]胺基}-2-甲基苯基）六氫峨咬·ι_基]丙酸； 2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡畊-2-基）各酮基-7,8-二氫-2,7-峰咬-1- 基]胺基}-2-甲基苯基）六氫此咬_1_基]丁酸甲g旨； 2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡畊-2-基）-8-酮基-7,8-二氫-2,7-嘧啶-1- 基]胺基}-2-甲基苯基）六氫p比咬小基]丁酸； Ο 队乙基-2_[4-(4-{[3-(6-曱氧基?比畊-2-基）-8-_基-7,8-二氫-2,7- 咱·咬-1-基]胺基}-2-甲基苯基）六氫p比咬小基]丙醯胺； N-環丙基-2-[4-(4-{[3-(6-曱氧基p比畊-2-基）-8-酮基-7,8-二氫 -2,7-哈α定-1-基]胺基}-2-甲基苯基）六氫p比咬_ι_基]丙醯胺； Ν-(2-羥乙基）-2-[4-(4-{[3-(6-甲氧基吡畊-2-基）各酮基-7,8-二 氫-2,7-喑啶-1-基]胺基}-2-曱基苯基）六氫吡啶_ι_基]丙酿胺； Ν-(2-曱氧基乙基）-2-[4-(4-{[3-(6-曱氧基吡畊-2-基）-8-酮基 _7,8_—風-2,7-咱〇疋-1-基]胺基}-2-曱基苯基）六氫ρ比α定-1-基]丙 醯胺； 149359-6 -37- 201105669 酮； 2縣{[3介甲氧基P比喷.2-基_基π二定 基]胺基}-2-曱基苯基)六氫―七基胸基丁醯胺； 2-甲基娘雙[(4-甲基__2•基）胺基似二氮_2,7 8·(環丙胺基>6七比咬_2_基胺基)_U-二氫-2,7+定-i-酮； 8·(環丙胺基）-6-[(4-甲K定-2-基）胺基H，2_二氫_2,7_嗓咬 -1-酉同； 6柳-氯基，比咬_2_基）胺基]各(環丙胺基）]，2二氫办峰啶 -1-酉同； 8-(環丙胺基）-6-[(4-甲氧基吡啶·2_基）胺基H,2二氫_2,7嗉 咬-1-¾ ; 2-曱基-6-[(4-曱基吡啶_2_基）胺基]_8_(丙_2基胺基）;1,2•二氫 -2,7-哈咬-1-酮； 8_{[4-(1-{[1-(甲氧基甲基）環丙基]羰基丨六氫吡啶_4_基）_3_ 甲基笨基]胺基}-6-(6-甲氧基p比畊_2_基）_ι，2_二氫—2,7-嗉啶_ι_ 酮； 8-({6-[(2R，6S)-2,6c甲基嗎福啉斗基风啶_3_基丨胺基）_6_(2_ 甲基嘴°定-5-基）-1,2-二氫-2,7-嗜咬-l-g同； 8-({6-[(2R，6S)-2,6-二甲基嗎福啉_4-基 >比啶-3-基}胺基）·6-(嘧 0疋-5-基）-1，2-二氫 ~2,7-峰咬-1-酮； 6-(5-胺基-6-甲基吡畊_2-基）_8-({6-[(2R，6S)-2,6-二甲基嗎福味 -4-基]咐啶-3-基}胺基)]，2_二氫_2,7_喑啶-1-酮； 8_{[4-(4-甲氧基六氫吡啶小基）苯基]胺基}-6-(6-曱氧基吡 畊-2-基）-1，2-二氫-2,7-嗜啶-1-酮； 149359-6 -38- 201105669 8-({3-甲基-4-[(2R)-2-甲基嗎福啉-4-基]苯基}胺基）-6-(丙-2-基）-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 8_{[4-(1-環丙基六氫吡啶-4-基）-3-甲基苯基]胺基}-6-丙基 -1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8_{[4-(1-環丙基六氫吡啶-4-基）-3-曱基苯基]胺基}-6-(丙-2-基)-1,2-二氳-2,7-4 啶-1-酮； 6-乙酸基-8-{[3-甲基-4-(六氳p比咬-4-基）苯基]胺基二 q 氫-2,7-喑啶-1-酮； 6-[(1Ε)-1-(曱氧亞胺基）乙基]-8-({3-甲基-4-[(2R)-2-曱基嗎福 啉-4-基]苯基}胺基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-(丁 -2-基胺基）-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-喑 π定-1-0¾ ; 8-(丁 -2-基胺基）-6-(ρ比咬-2-基胺基）-1,2-二氮-2,7-^ σ定-1-綱； 8-(丁 -2-基胺基）-6-[(5-鼠基被°定-2-基）胺基]-1，2-二氮-2,7-峰 σ定-1-酉同； 8-[(l-輕丙-2-基）胺基]-6-[(4-甲基ρ比σ定-2-基）胺基]-1，2-二氮 -2,7-嗉啶-1-酮； 8-[(1-甲氧基丙-2-基）胺基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基二 氫-2,7-嗱啶-1-酮； 8-{[(lR，2R)-2-羥基環戊基]胺基}-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺 基]-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 8-[(3-曱基丁 -2-基）胺基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二氫 -2,7-嗉啶-1-酮； 6-(1-乙氧基乙基）-8-({3-曱基-4-[(2R)-2-甲基嗎福啉-4-基]苯 149359-6 -39· 201105669 基^胺基）-U-二氫-2,7-4啶-1-酮； 6_[(1E)-i-(甲氧亞胺基）乙基]_8][3_曱基_4_(六氫吡啶_4_基） 笨基]胺基}-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 8~(環丙胺基）-6-{[4-(羥甲基）峨啶-2-基]胺基}-1，2-二氫-2,7-啼咬-Ι-g同； 8-(環丙胺基）-6-[(4-乙基吡啶-2-基）胺基]_1，2-二氫-2,7-峰啶 -1-酮； 8-(環丙胺基）-6-{[4-(三氟曱基）比啶-2-基]胺基}-1，2-二氫 -2/7•咱·咬 _ι_酮； 2_{[1-(環丙胺基）-8-酮基-7,8-二氫-2,7-喑啶-3-基]胺基}吡啶 -4-竣醯胺； 8-(環丙胺基）-2-曱基-6-[(4-曱基？比。定_2_基）胺基]-1，2-二氫 -2,7-嗉啶_ι_酮； 8-(乙胺基）-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-ΐ，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8_[(2-羥乙基）胺基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二氫-2 7-. 嗉啶-1-酮； 8-[(2-曱氧基乙基）胺基]-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二 氫-2,7-嗱啶-1-酮； 8-{[2-(二甲胺基）乙基]胺基}-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-({[(2R)-l-乙基四氫p比略-2-基]甲基}胺基）-6-[(4-曱基p比σ定 -2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-[(1-曱基六氫吡啶-4-基）胺基]-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺 149359-6 -40- 201105669 基]-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 6-[(4-甲基峨。定-2-基）胺基]-8-({[4-(嗎福淋-4-基）苯基]曱基} 胺基）-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 6-[(4-曱基p比α定-2-基）胺基]-8-{[(2R)-氧伍圜-2-基甲基]胺 基}-1，2-二氫-2,7-^ °定-1-酮； 8-(丁基胺基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-峰咬 -1-酮； q 8-[(4-甲基戊烷-2-基）胺基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基;μ;二 鼠-2,7-崎咬-1-嗣； 6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-8-(四氫吡咯小基）-1，2-二氫_2,7-嗉啶-1-酮； 8-{[(lS,2R)-2-羥基環戊基]胺基卜6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺 基]-1,2-二氫-2,7-峰唆-1-酮； 6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-8-(嗎福啉-4-基）-1，2-二氫-2,7-嗜 啶-1-酮； 〇 6-[(4_曱基吡啶-2-基）胺基]-8-(氧伍圜-3-基胺基）-1,2-二氫 -2,7-嗜°定-1-酉同； 8-[(1-羥丙-2-基）胺基]-6-(吡啶-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-喑啶 -1-酮； 8-[(4-曱基戊烷-2-基）胺基]_6_(吡啶-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-峰咬-1-酮； 8-[(1-甲氧基丙-2-基）胺基]_6_(吡啶_2_基胺基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-{[(lR，2R)-2-羥基環戊基]胺基}_6十比啶_2_基胺基)_丨，2_二氫 149359-6 -41 · 201105669 -2,7-嗉啶-1-酮； 8-[(3-甲基丁-2-基）胺基]-6-(吡啶_2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-喑 咬-1-酮； ό-(吡啶-2-基胺基）-8-(四氫吡咯小基）-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 8-{[(lS，2R)-2-羥基環戊基]胺基}-6-(吡啶-2-基胺基）-1，2-二氫 -2,7-咕咬-1-酮； 8-(嗎福ρ林-4-基）-6-(ρ比σ定-2-基胺基)-1,2-二氫_2,7-口奈α定-1-酮； 8-(氧伍圜-3-基胺基）-6-(吡啶-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-喑啶 -1-酮； 6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-[(1-曱氧基丙-2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-嗉。定-1-酮； 6-(2-胺基w密。定_5_基）-8-(四氮ρ比洛-1-基）-l，2-二氯-2,7-嗜咬小 酮； 6-(2-胺基嘧啶-5-基）_8-{[(1S，2R)-2-羥基環戊基]胺基Κ2_二 氫-2,7-峰咬-1-酮； 8-(丙-2-基胺基）-6-[(4-丙基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二氫_2,7·峰 °定-1-酉同； 8~[(1-苄基四氫ρ比洛-3-基）胺基]-6-[(4-甲基ρ比。定-2-基）胺基]_ 1，2-—氫-2,7-峰咬-Ι-g同； 6-[(4-甲基吡啶_2_基）胺基]-8-{[(2S)-氧伍圜_2_基甲基]胺基卜 1,2-—虱-2,7-0奈咬-1-酮； 8-(環丁基胺基）-6-[(4-曱基吡啶_2_基）胺基二氫_2,7_哈 σ 定-1·§同； 149359-6 •42· 201105669 8-{[2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺 基]-1,2-二氫-2,7-嗜。定-1-酮； 8-{[(2R)-2-羥丙基]胺基卜6_[(4_甲基吡啶_2_基）胺基]-1>二 氫-2,7-嗜咬-1-酮； 8-{[(2S)-2-羥丙基]胺基}-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-1，2-二氫 -2,7-喑啶-1-酮； 6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-[(2-羥乙基）胺基]-1，2-二氫-2,7-嗉啶-ΙΟ S同； 6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-[(2-曱氧基乙基）胺基]-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 8-[(3-羥丙基）胺基]-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-8-[(六氫吡啶-4-基甲基）胺基]-1，2-二氫-2,7-嗜°定-1-酮； 8-({[(2S)-l-乙基四氫吡咯-2-基]曱基}胺基）-6-[(4-甲基吡啶 Ο 基）胺基]-1，2-二氫-2,7-哈 α定-1-酮； 8-(苄胺基）-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-喑啶4_ 酮； 6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-8-[(2,2,2-三氟乙基）胺基]-1，2_二 虱-2,7-峰唆-1-酮； 6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-[(1-羥丙-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-嗉。定 -1-酮； 8-(丙-2-基胺基)-6-(吡畊-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶-l-綱； 6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-{[(lR,2R)-2-羥基環戊基]胺基二 149359-6 •43· 201105669 氫-2,7-嗉啶-1-酮； 6-[(5-氣基p比唆-2-基）胺基]各(丙_2_基胺基）4,2-二氫—2,7-嗜 σ定_ 1-嗣， 8-{[4-(4-酮基環己基）苯基]胺基}冬(嘴啶_5_基η,2_二氫_2,7_ 喑啶-1-酮； 6-{[8-酮基-1-(丙-2-基胺基）·7,8-二氫-2,7-鳴啶-3-基]胺基}峨 啶-3-甲腈； 6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-(氧伍圜·3_基胺基）-ΐ，2-二氫-2,7-喑啶 -1-酮； Ο 6-{[8-酮基-1-(丙-2-基胺基）-7,8-二氫-2,7-喑啶-3-基]胺基}吡 啶-3-羧醯胺； 8-[(3-曱氧基丙基）胺基]-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二 氫-2,7-嗉啶-1-酮； 8-[(2-曱基丙基）胺基]-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-l，2-二氫 -2,7-嗉啶-1-酮；
    8-({4-[4-(二曱胺基）環己基]苯基}胺基）·6_(嘧啶_5_基）_12_二 氫-2,7-喑咬-1-酮； 8-[(2S)-丁 -2-基胺基]-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二氫 _2,7- 11奈α定-1-酉同； 6-[(4-甲基ρ比π定_2_基）胺基]_8_{[2-(ρ比η定-3-基）乙基]胺基}_ι，2_ 二氫-2,7-峰唆-1-酮； 8-[(環丙基曱基）胺基]-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-1，2_二氫 -2,7-哈啶-1-酮； 6-(2-胺基嘧啶-5-基）冬[(2-甲基丙基）胺基]-1，2-二氫-2,7-峰 149359-6 -44 - 201105669 ΰ定-1-酮； 8-[(4-{4-[(2R)-2-曱基嗎福啉-4-基]環己基}苯基）胺基]_6_(。密 咬-5-基）-1,2-二氫-2,7-p奈咬-1-嗣； 6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8_[(2S)-丁 -2-基胺基H，2-二氫_2,7-嗉啶 -1-酮； 6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-{[2-(吡啶-3-基）乙基]胺基卜ι，2_二氫 -2,7-4 咬-1-酮； ◎ 8-{[4-(1-第三-丁基_1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）苯基]胺基}_6-(嘧 0定-5-基）-1,2-二氫-2,7-峰。定-1-酮； 6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-[(環丙基甲基）胺基η，二氫_2,7_嗉 υ定同； HP-曱氧基丙基）胺基]-6-(吡啶-2-基胺基)-1,2-二氩-2,7-4 淀-1-嗣； 8-[(2-曱基丙基）胺基]_6七比啶·2-基胺基）-i，2-二氫_2,7-嗜啶 -1-酮； 〇 6-(吡啶-2-基胺基）-8-{[2-(吡啶基）乙基]胺基卜1，2_二氫 -2,7-嗉啶-1-酮； 6-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基）-8-({4-[4-(嗎福啉-4-基）環己基] 苯基}胺基）-1,2-二氫-2,7-咱·咬小酮； 6-(5-胺基-6-曱基吡啩-2-基）-8-( {4-[4-(嗎福啉-4-基）環己基] 苯基}胺基)-1，2-二氫·2,7-峰咬-1-酮； 6-(1-甲基-1Η-吡唑-4-基）-8-({4-[4-(嗎福-4-基）環己基]苯 基}胺基)-1,2-二氫-2,7-嗜咬-l__ ; 6-(2-胺基-4-曱基嘧啶_5_基）各(丨4_[4_(嗎福啉斗基）環己基] 149359-6 -45. 201105669 笨基}胺基）-1,2-二氮-2,7-喑啶-1-酮； 6-(6-曱氧基吡啫-2-基）-8-{[10-(2,2,2-三氟乙醯基）-10-氮三環 并[6.3.1.〇a{2,7}]十二-2,4,6-三烯-4-基]胺基二氫-2,7-喑啶 _1_ 酮； 8-{1〇-氮三環并[6.3丄〇12,7}]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基}-6-(6_ 甲氧基吡畊-2-基)-1,2-二氫-2,7·嗉啶-1·酮； 6-(嘧啶-5-基）-8-{[1〇-(2,2,2-三氟乙醯基）_1〇_氮三環并 [6.3.1.0/>'{2,7}]十二-2,4,6-二婦-4-基]胺基}-1，2-二氫-2,7-峰咬-1_ 酮； 8-{10-氮三環并[6.3_1.0勹{2,7}]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基}_6_ (。密啶-5-基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8·{[4-(1-環丙基六氫吡啶-4-基）-3-曱基苯基]胺基曱 氧基丙基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 6-(3-甲氧基丙基）-8-({3-甲基-4-[(2R)-2-甲基嗎福啉斗基]苯 基}胺基）-1,2-二氫-2,7-喑咬-1-酮； 6-0-曱氧基丙基）-8-{[4-(嗎福琳_4_基）苯基]胺基卜丨,2_二氯 -2,7-嗜啶小酮； (2E)-3-[l-({6-[(2R)-2-甲基嗎福u林_4_基]p比咬_3_基！胺基）冬酌 基-7,8-二氫-2,7-嗉啶-3-基]丙-2-烯酸； 8-[(2S)-丁 -2-基胺基]-6-(吡啶-2-基胺基）_ι，2_二氫 _2,7-喑咬 _ι_ 酮； 8-[(環丙基甲基）胺基]-6-(吡啶_2_基胺基）_ι,2_二氫_2,7_喑啶 -1-酮； 8_(環戊基胺基）-6-[(4-甲基吡啶_2_基）胺基Η》二氫_2,7_喑 149359-6 -46- 201105669 。定-1-酉同； 6-[(4-甲基p比咬-2-基）胺基]-8-(氧陸圜-4-基胺基）-i，2-二氫 -2,7-峰 口定-1-酮； 8-{[(2S)-l-羥丙-2-基]胺基}-6-[(4-甲基吡啶_2_基）胺基]-1，2-二 氫-2,7-4 啶-1-酮； 8-{[(2R)-l-經丙-2-基]胺基}-6-[(4-甲基ρ比。定-2-基）胺基]-i，2-二 氫-2,7-喑啶-1-酮； 〇 8-(環戊基胺基)-6-〇比咬-2-基胺基)-1,2-二氫-2,7-峰咬-1-酮； 8-(氧陸圜-4-基胺基）-6-(吡啶-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-喑啶 -1-嗣； 8-{[(2S)-l-羥丙-2-基]胺基}-6-(吡啶-2-基胺基）4,2_二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8_{[(211)-1-羥丙-2-基]胺基}-6-(吡啶-2-基胺基）_1，2-二氫-2,7-哈啶-1-酮； 8-({4-[4-(4-甲基六氫吡畊-1·基）環己基]苯基丨胺基）_6_(嘧啶 〇 -5-基)-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 6-(6-甲氧基吡畊-2-基）-8-[(3-曱基-4-{1-[(氧陸圜_4_基）数基] 六氫吼啶-4-基}苯基）胺基]_1，2_二氫_2,7_喑啶小酮； 6_[(4-曱基吡啶_2_基）胺基]_8_{[2_(1-甲基四氫吡咯_2_基）乙 基]胺基}-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 8 曱氡基丙-2-基]胺基}-6-[(4-曱基p比咬-2-基）胺 基]-1，2-二氫-2,7-喑唆-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）_6_[(4_曱基吡啶_2_基）胺基卜^-二氫_2,7_ 喑啶-1-酮； 149359-6 -47- 201105669 4-氟基-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶_2_基）胺基]_8 (丙_2基胺 基）-1,2-二氫-2,7-p奈。定-1-酮； (2Ε)-3-(1-{[4-(嗎福啉-4-基）苯基]胺基}_8酮基 _7 8_二氫 _2,7_ 啥咬-3-基）丙-2-烯酸乙酯； 6-(2-乙氧基乙基）_8-{[4-(嗎福啉_4_基）苯基]胺基卜丨，2二氫 -2,7-咱·唆-1-酮； 6-(2-羥乙基）-8-{[4-(嗎福啉斗基）苯基]胺基卜a—二氫-2,7嗉 啶-1-酮； 3-(1-{[4-(嗎福淋-4-基）苯基]胺基卜8-酮基-7,8-二氫-2,7-峰啶〇 -3-基）丙酸乙酯； 8-{[4-(1-環丙基六氫吡啶斗基）_3_曱基苯基]胺基}_6_(2-羥 乙基）-1,2-二氫-2,7-咱· 〇定-1-酮； 6-{[4-(羥甲基）,比啶-2_基]胺基}各(丙_2基胺基）^2-二氫 -2,7-嗉啶-1-酮； 2-{[8-酮基-1-(丙_2-基胺基）-7,8-二氫-2,7-嗉啶-3-基]胺基}吡 咬-4-羧醯胺； 〇 8_[(2-曱基丁 -2-基）胺基]-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-1，2-二氫 奈啶 _1_酮； 8 [(1-#里基-2-甲基丙-2-基）胺基]-6-[(4-曱基p比咬-2-基）胺 基]-1,2-二氫-2,7-咱。定-1-酮； 6-(3-羥丙基）各{[4-(嗎福啉_4_基）苯基]胺基ha二氫_2,7_嗉 啶-1-酮； 8-(—氮四圜-3-基胺基）-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二氫 -2,7-喑啶小酮； 149359-6 -48- 201105669 6-[(4-甲基吡啶_2_基）胺基]_8-[(3R)-氧伍圜-3-基胺基]-1,2-二 氫-2,7-0奈α定-1-酮； 6-[(4-甲基峨啶_2_基）胺基]各[(3S)_氧伍圜_3_基胺基]4,2_二 氫-2,7-嗉啶-1-酮； 8_[(4_經基環己基）胺基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二 氫-2,7-嗜。定-1-_ ; 6-(2-胺基嘴啶_5_基外脱幻丄甲氧基丙_2_基]胺基}4,2_二 0 氫-2,7-峰咬-1-酮； 6_(2_胺基嘧啶-5-基）-8-{[(2S)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基}-1，2-二氫-2,7-嗉啶 _ι·酮； 6_(2胺基°密啶-5-基）-8-[(2,2,2·三氟乙基）胺基ha二氫-2,7_ 嗜啶-1-酮； 6-(2-胺基喷唆_5_基)_8_{[(2S)_2_羥丙基]胺基}4,2_二氫_2,7峰 啶-1-酮； 6 (2-胺基哺α定_5_基）_8][(2R)_2_羥丙基]胺基卜以，二氳_2,7_ 〇 咱咬-i-_ ; 8-{[(2S)-2-(3-氯笨基）_2_羥乙基]胺基}_6 [(4甲基吡啶·2·基） 胺基]-1,2-二氫_2,7-嗜啶_丨_酮； 8-[(3R)-3-經基四氫吡咯小基]_6_[(4_甲基吡啶_2·基）胺基]_ 1，2-二氫-2,7-哈啶_1,; 8_[(3S)-3-(羥甲基）四氫吡咯小基]-6-[(4-甲基吡啶_2_基）胺 基]-1，2-二氫-2,7-嗜啶小酮； 8_[(3R)-3-(經甲基）四氫吡咯-1-基]-6-[(4-甲基吡啶_2_基）胺 基 H，2-二氫-2,7-嗓。定 ； 149359-6 • 49· 201105669 6-(2-胺基嘧啶_5_基）_8_(環丁基胺基）_12·二氫_2,7_嗉啶小 酮； 6-(2-胺基嘧啶 基）-8-[(2-曱基丁 -2-基）胺基]-i，2-二氫-2,7-4 啶-1-酮； 6-(2-胺基嘧啶_5_基）各(第三-丁基胺基）-1,2-二氫-2,7-4啶 -1-酮； 2-乙基-6-[(4-甲基吡啶_2_基）胺基]_8-(丙-2-基胺基）-1，2-二氫 -2,7-嗉啶-1-酮； 2_乙基各[(4-乙基吡啶-2-基）胺基]-8-(丙-2-基胺基）-1,2-二氫 -2,7-ρ^ σ定-1-嗣； 6-[(4-氣基吡啶_2_基）胺基]-2-乙基-8-(丙-2-基胺基）-1，2-二氫 -2,7-喑啶-1-酮； 2-乙基-8-(丙-2-基胺基）-6-[(4-丙基吡啶-2-基）胺基]-1，2-二氫 -2,7-喑啶-1-酮； 2-乙基-8-(丙-2-基胺基）-6-(吡畊-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-嗉 。定-1 -嗣， 2-曱基-6-[(4-曱基吡啶_2-基）胺基]_8_{[4_(六氫吡啶_4-基）苯 基]胺基}-1，2-二氫-2,7-峰。定-1-酮； 2-甲基-8-{[4-(1-甲基六氫吡啶斗基）苯基]胺基卜6_[(4_曱基 吡啶-2-基）胺基]-1,2-二氫_2,7_喑啶-1-酮； 8-{[4-(1-乙醯基六氫吡啶_4_基）苯基]胺基}_2曱基_6_[(4甲 基叶b α定-2-基）胺基]_1，2_二氫_2,7-啥咬小酮； 8-({4-[1-(2-曱烷磺醯基乙基）六氫吡啶冬基]苯基丨胺基）_2_ 甲基-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]_丨，2_二氫_2,7_嗉啶-1-酮； 149359-6 -50- 201105669 3-{4-[4-({7-甲基-3-[(4-甲基p比咬-2-基）胺基]各酮基-7,8-二氣 -2,7-峰π定-l-基}胺基）苯基]六氫p比。定小基}丙腈； 2-(2-羥乙基）-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基>8-(丙-2-基胺基 二氳-2,7-哈啶-1-酮； 2-(2-甲氧基乙基）-6-[(4-甲基p比咬-2-基）胺基]_8-(丙_2-基胺 基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 6-[(4-甲基p比。定_2-基）胺基]-2-[2-(嗎福# -4-基）乙基]_8_(丙_2_ 〇 基胺基)-1,2-二氫-2,7-峰唆-1-酮； N-乙基-2-{6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-1-酮基各(丙_2_基胺 基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-2-基}乙醯胺； 2-(2-經乙基）-8-(丙-2-基胺基）-6-(ρ比p井-2-基胺基）_ι,2_二氫 -2,7-喑啶-1-酮； 2-(2-甲氧基乙基）-8-(丙-2-基胺基）-6-(p比p井-2-基胺基)_ι 2-二 氫-2,7-喑啶-1-酮； 2-[2-(嗎福啉-4-基）乙基]-8-(丙-2-基胺基）_6_(吡崎_2•基胺 ❹ 基）_1，2_二氫-2,7-峰唆-1-酬； N-乙基-2-[l-酮基-8-(丙-2-基胺基）-6-(吡畊_2_基胺基二 氫-2,7-峰°定-2-基]乙醯胺； 8-{[(2S)-l-羥丙-2-基]胺基}-2-曱基-6-[(4-曱基吡啶_2_基）胺 基]-1,2-二氫-2,7-峰咬-1-酮； 8-{[(lS，2R)-2-羥基環戊基]胺基}_2_曱基_6_[(4_曱基说咬冬 基）胺基]-1，2-二氫-2,7-唯咬-1-酮； 2-甲基-6-[(4-甲基吡《:定_2_基）胺基]-8-[(3S)-氧伍圜_3_基胺 基]_1，2-二虱酮； 149359-6 -51- 201105669 8-[(4-羥基環己基）胺基]_2_甲基各[(4-甲基吡啶_2_基）胺 基]-1,2-二氫-2,7-峰β定-1-酉同； 8-{[(2S)-l-羥丙-2-基]胺基卜2-曱基-6-0比畊-2-基胺基）-1,2-二 氮-2,7-哈淀·1-嗣； 8-{[(lS，2R)-2-經基環戊基]胺基}_2_甲基-6-(ρ比畊—2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 2-曱基-8-[(3S)-氧伍圜-3-基胺基]-6七比畊-2-基胺基）-1，2-二 氫-2,7-咱α定-1-_ ; 8-[(4-羥基環己基）胺基]·2_甲基_6-(吡畊-2-基胺基）-1,2-二氳 -2,7-哈。定-1-酮； 8-[(3-經丙基）胺基]-2-曱基-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二 氫-2,7-0奈0定-1-S同； 2-曱基-6-[(4-甲基吡咬-2-基）胺基]-8-[(2,2,2-三I乙基）胺 基]-1,2-二氮-2,7-峰 α定-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）-2-曱基-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-[(1-經基-2-曱基丙-2-基）胺基]-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-1，2-二鼠-2,7-峰α定-1-酬； 8-(環丁基胺基）-2-曱基-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二氫 -2,7-嗓咬-1-酮； 2-曱基-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]_8-{[(2R)-氧伍圜-2-基甲 基]胺基二氮-2,7-嗜咬-1-銅； 8-{[(2R)-2-羥丙基]胺基}-2-曱基-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]_ 1，2-二氮-2,7-咕咬-1-銅； 149359-6 -52- 201105669 2- 甲基-6-[(4-曱基吡啶_2_基）胺基]_8_({4-[(嗎福啉-4-基）幾 基]苯基}胺基)-1，2-二氫-2,7-嗜啶-1-酮； N-[2-(二乙胺基;|乙基]甲基曱基吡啶_2_基）胺 基]各酮基_7,8-二氫_2,7·喑啶基}胺基）苯曱醯胺； 8-[(4-甲烧磺醯基苯基）胺基]_2_甲基_6_[(4_甲基吡啶_2_基） 胺基]-1，2-二氫-2,7-嗜唆-1-酮； 3- ({7-曱基-3-[(4-甲基吡啶_2_基）胺基]冬酮基_7,8_二氫_2,7_ q 咱^定-l-基}胺基）苯-1_續醯胺； 8-{[4-(2-乙氧基乙氧基）苯基]胺基卜2_曱基_6_[(4_甲基吡啶 -2-基)胺基]-1,2-二氫-2,7-。奈咬-1-_ ; 8-{[3-(2-乙氧基乙氧基）苯基]胺基卜2_曱基_6_[(4_甲基吡啶 -2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-崎咬-1-酮； 8-[(4-甲烷磺醯基苯基）胺基]_2•曱基_6_(吡畊_2_基胺基 二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-{[3-(2-乙氧基乙氧基）苯基]胺基卜2_甲基_6_(吡畊_2_基胺 〇 基）-1,2-二氫-2,7-嗱啶-1-酮； 8-({4-[4-(二甲胺基）環己基]苯基丨胺基）各(2_甲基嘧啶_5_ 基）-1,2-二氫-2,7-峰咬-1-酮； 5-(3-甲基-4-(l-(l，l-二酮基-環硫丙烷_3_基）六氫吡啶_4_基） 苯基胺基)-7-(2-曱基嘧啶-5-基)p比啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮； 8-({4-[4-(4-乙基六氫吡畊-1-基）環己基]苯基）胺基）各(嘧啶 -5-基)-1,2-二氫-2,7-11 奈唆-1-酮； 8-({4-[4-(4-曱基六氫吡畊-1-基）環己基]苯基丨胺基)_6_(嘧啶 5-基）-1，2-二氫-2,7-峰 °定-1-酮； 149359-6 •53· 201105669 8-({4-[4-(二曱胺基）環己基]苯基}胺基）_6普甲氧基吡畊_2_ 基）-1，2-二氫-2,7-哈唆-1-酮； N-[2-(二乙胺基）乙基]_4_{[7_曱基各酮基_3_(吡畊·2_基胺 基）_7,8_二氫_2,7-喑啶-1-基]胺基}苯曱醯胺； M[7-甲基-8-酮基-3-(吡p井_2·基胺基）·7,8·二氫-2,7-喑啶-1-基]胺基}苯-1-續醯胺； 8-{[4-(2-乙氧基乙氧基）苯基]胺基卜2_甲基_6七比畊_2_基胺 基— 氣 _2,7-峰。定-i-g同； 2-甲基-8-{[4-(六氫吡啶_4_基）苯基]胺基}_6七比畊_2_基胺 基）-1，2-二氫-2,7-4。定-1-酮； N-曱基-4-( {7-曱基各[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-8-酮基-7,8-二 氫-2,7-喑啶-l-基}胺基）苯甲醯胺； N-曱基-4-{[7-甲基-8-酮基-3-(吡畊-2-基胺基）-7,8-二氫-2,7-嗜咬-1-基]胺基}苯甲醯胺； 2-曱基-8-{[4-(l-曱基六氫吡啶_4-基）苯基]胺基}_6-(吡畊_2_ 基胺基）-1，2-二氫-2,7-峰咬-1-酮； 8 {[4-(1-乙S&基六氮p比咬_4_基）苯基]胺基丨_2_曱基_6_(p比p井 -2-基胺基）_1，2_二氫_2,7_嗉啶小酮； 2-甲基-8-({4-[1-(環氧丙烧-3-基）六氫峨咬_4·基]苯基}胺 基）-6-(吡畊-2-基胺基）4,2-二氳-2,7-喑啶-1-酮； 2-甲基-8-(丙-2-基胺基）_6-(吡畊-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-嗉 啶_1_酮； 2-乙基-6-[(3-甲基吡畊_2_基）胺基]-8-(丙-2-基胺基）-1,2-二氫 -2,7-喑啶_1_酮； 149359-6 -54- 201105669 8-[(3-羥丙基）胺基]-2-曱基-6-(吡畊-2-基胺基）-l，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 2-曱基-6-0比畊-2-基胺基)-8-[(2,2,2-三氟乙基）胺基]-i，2-二氫 -2,7-嗉啶-i_酮； 8-(第三-丁基胺基）_2_曱基_6七比畊-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-[(1-髮基-2-甲基丙-2-基）胺基]-2·甲基-6-(17比p井-2-基胺 〇 基）-1，2-二氫-2,7-峰啶-1-酮； 8_(環丁基胺基）-2-曱基-6-(>比畊-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-喑 °定-1-酮； 8·(第二_ 丁基胺基）-2-(2-經乙基）-6-[(4-甲基p比咬-2-基）胺 基]-1，2-二氫-2,7-嗜 °定-1-酮； (第二-丁基胺基）-2-(2-經乙基）-6-(p比畊-2-基胺基二 氧-2,7-嗜υ定酮； 〇 8-[(1_备基_2_甲基丙_2_基）胺基]·2_(2_經乙基）_6-[(4_甲基p比 °疋-2-基）胺基]_1,2_二氫_2,7_喑啶-1-酮； 8-[(1_羥基-2-甲基丙-2-基）胺基]-2-(2-羥乙基）_6_(吡畊_2_基 胺基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； Ν-曱基_4_({7_甲基_3_[(4_甲基吡啶_2_基）胺基]_8_g同基_7,8_二 氣_2,7~喑啶-1-基}胺基）苯-1-磺醯胺； N•甲基-4-{〇甲基-8-酮基-3-(p比畊-2-基胺基）-7,8-二氫-2,7- '?奈°定-1-基]胺基}苯-1-磺醯胺； 8-[(4-甲烷磺醯基苯基）胺基]_2_甲基_6_[(4_甲基吡啶冬基） 月女基]-1，2-二氫_2,7-唯σ定-1-酮； 149359-6 -55- 201105669 2-乙基-8-{[(2S)-l-經丙-2-基]胺基}_6七比畊_2_基胺基 氫-2,7-嗉啶-1-酮； 2-乙基-8-{[(lS，2R)-2-羥基環戊基]胺基卜6_(吡畊_2_基胺基 1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 2-乙基-8-[(3S)-氧伍園-3-基胺基]_6-(吡畊-2-基胺基）-1,2-二 氫-2,7-峰。定小酮； 2-乙基-8-[(4-羥基環己基）胺基]_6_(吡畊_2_基胺基）+2-二氫 -2,7-喑啶-1-酮； 8-[(4-經基環己基）胺基]_2_曱基_6_[(4_曱基p比σ定·2_基）胺 基]-1,2-二氫-2,7-0奈咬-1-酮； 8-[(4-羥基環己基）胺基]_2-曱基-6-(吡畊-2-基胺基）-1,2-二氳 -2,7-嗜。定-1-酮； 2-乙基-8-{[(2S)-l-羥丙-2-基]胺基卜6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺 基]-1，2-二氫-2,7-p奈唆-1-酮； 2-乙基-8-{[(lS，2R)-2-經基環戊基]胺基卜6-[(4-曱基ρ比咬_2_ 基）胺基Η，2-二氫-2,7-嗜。定-1-酮； 2-乙基-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-8-[(3S)-氧伍園-3-基胺 基]-1，2-二氫-2,7-嗜。定-1-酮； 2-乙基-8-[(4-經基環己基）胺基]-6-[(4-曱基p比啶-2-基）胺 基]-1,2-二氫-2,7-4 啶-1-酮； 4-({7-甲基-3-[(4-甲基？比咬-2-基）胺基]-8-酮基-7,8-二氫-2,7_ 峰唆小基}胺基）-N-丙基苯曱酿胺； 8-[(4-甲氧苯基）胺基]-2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]_!,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 149359-6 -56- 201105669 8·[(4-曱氧笨基）胺基]_2_甲基_6_(吡畊_2_基胺基-二氫 -2,7-嗜。定_1_酮； 8-(第二-丁基胺基）_2_乙基_6_[(4_曱基吡啶_2基）胺基] 二氣-2,7-4°定-1-酮； 8-(第二-丁基胺基）_2_乙基各(吡畊_2_基胺基）_丨，2-二氫_2,7_ 11条啶-1-酮； 2-乙基-8-[(l-羥基-2-甲基丙-2-基）胺基]_6-[(4-甲基吡啶-2-0 基）胺基]-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 2-乙基-8-[(1·羥基-2-甲基丙_2_基）胺基]_6七比畊_2_基胺基）_ 1，2-二氫-2,7-嗉咬-1-酮； 3_({7-曱基-3-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-8-_基-7,8-二氫-2,7-喑啶-l-基}胺基）苯甲醯胺； 8-[(1-羥基-2-甲基丙-2-基）胺基]_2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基）fec 基]-1，2-二氫-2,7-峰咬-l-嗣； 8-(第三-丁基胺基）-2-曱基-6-(吡畊-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-〇 p奈啶-1-酮； 4_{[7-甲基-8-酮基-3-(吡畊-2-基胺基）-7,8-二氫-2,7-喑啶-1-基]胺基}-Ν-丙基苯甲醯胺； 2-(2-羥乙基）-8-{[(2S)-l-羥丙-2-基]胺基}-6-[(4-甲基毗啶-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 2-(2-羥乙基)-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-8-[(3S)-氧伍圜-3-基 胺基]-1，2-二氫-2,7-咱咬-1-_ ; 8-{[(lS,2R)-2-羥基環戊基]胺基}-2-(2-羥乙基）-6-[(4-甲基吡 啶-2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1·酮； 149359-6 -57- 201105669 8-[(4-經基環己基）胺基]-2-(2-經乙基）-6-[(4-甲基p比。定_2-基） 胺基]-1，2-二氫-2,7-峰α定-1-酮； 8-[(3,4-二甲氧基苯基）胺基]-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]_ι，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 2-甲基-6-[(4-甲基？比°定-2-基）胺基]-8-{[6-(氧陸園-4-基）ρ比。定 -3-基]胺基二氳-2,7-嗜。定-1-酮； 2-(2-羥乙基）-8-{[(2S)-l-羥丙-2-基]胺基}-6-(吡畊-2-基胺 基）-1,2-二氯-2,7-峰 σ定-1-嗣； 8-{[(lS，2R)-2-羥基環戊基]胺基}-2-(2-經乙基）-6-(吡畊-2-基 胺基）-1,2-二氫-2,7-峰。定-1-酮； 2-(2-羥乙基）-8-[(3S)-氧伍圜-3-基胺基]-6-(吡嗜-2-基胺基）- 1.2- 二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-[(4-羥基環己基）胺基]-2-(2-羥乙基）-6-(吡畊-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-[(4-羥基環己基）胺基]-2,曱基-6-(吡畊-2-基胺基）-1，2-二氫 -2,7-喑啶-1-酮； 8-[(4-羥基環己基）胺基]-2-甲基-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺 基]-1,2-二氫-2,7-峰咬-1-酮； 8-{[(2R)-2-羥丙基]胺基}-2-甲基-6七比畊-2-基胺基）-1，2-二氫 -2,7-喑啶-1-酮； 2- 曱基-8-{[(2R)-氧伍園-2-基曱基]胺基}-6-(吡畊-2-基胺基）- 1.2- 二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 3- {[7-甲基-8-酮基-3-(吡畊-2-基胺基）-7,8-二氫-2,7-喑啶-1-基]胺基}苯甲醯胺； 149359-6 -58· 201105669 4-{[7-甲基-8-酮基-3-(吡畊-2-基胺基）_7,8_二氫·2,7_喑啶小 基]胺基}苯甲醯胺； 2-曱基-8-({4-[(嗎福啉-4-基）羰基]苯基}胺基）_6_(吡畊_2_基 胺基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 6-[(4-氣基吡啶-2-基）胺基]-8-[(4-羥基環己基）胺基]_2_曱基 -1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； Ν-乙基-4-({7-甲基-3-[(4-曱基吡啶·2_基）胺基；]各酮基_7,8_二 Q 氫-2,7-喑啶-l-基}胺基）苯甲醯胺； Ν-乙基-4-{[7-曱基-8-酮基-3-(吡畊-2-基胺基）-7,8-二氫-2,7- 喑啶-1-基]胺基}苯曱醯胺； 4-({3-[(4-氣基吡啶-2-基）胺基]-7-甲基冬酮基-7,8-二氫-2,7- 嗉啶-l-基}胺基)-Ν-乙基苯曱醯胺； 6-[(4-氯基峨啶-2-基）胺基]-2-乙基-8-[(4-羥基環己基）胺 基]-1，2-二氫-2,7-峰咬-1-_ ; 6-[(4-氣基吡啶-2-基）胺基]-8-[(4-羥基環己基）胺基]-2-(2-羥 〇 乙基）-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 6-[(4-氣基峨咬-2-基）胺基]-8-[(4-經基環己基）胺基]-2-甲基 -1，2-二氫-2,7-峰°定-1-酮； 2-[2-(二甲胺基）乙基]-8-[(4-羥基環己基）胺基]-6-[(4-甲基吡 σ定-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-峰°定-1-綱； 2-[2-(二甲胺基）乙基]_8-[(4-羥基環己基）胺基]-6-(吡畊-2-基 胺基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 6-[(4-氣基ρ比β定_2_基）胺基]_2-[2-(二甲胺基）乙基]-8-[(4-經基 環己基）胺基]-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 149359-6 •59- 201105669 8-[(3-甲烷磺醯基苯基）胺基]-2-甲基-6-[(4-甲基吡咬_2_基） 胺基]-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 8-[(3-甲烧磺醮基苯基）胺基]-2-甲基-6-0比11井-2-基胺基)_ι，2_ 二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-[(4-羥基環己基）胺基]-2-(2-羥乙基）-6-[(4-甲基吡咬_2·基） 胺基]-1,2-二氫-2,7-嗜唆-1-酮； 2-乙基-8-[(4-經基環己基）胺基]-6-[(5-甲基ρ比p井-2-基）胺基]_ 1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 2-乙基-6-[(5-氟基-4-曱基吡啶-2-基）胺基]-8-[(4-羥基環己 基）胺基]-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 2-乙基-8-{[(2S)-l-經丙-2-基]胺基}-6-[(5-甲基ρ比井-2-基）胺 基]-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 2-乙基-6-[(5-氟基-4-曱基吡啶-2-基）胺基]-8-{[(2S)-l-羥丙-2-基]胺基}-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-_ ; 2-[2-(二曱胺基）乙基]-8-[(4-甲烷磺醯基苯基）胺基]_6-[(4-曱 基p比咬-2-基）胺基]-1，2-二氮-2,7-嗜。定-Ι-g同； 2-[2-(二甲胺基）乙基]-8-[(4-甲烷磺醯基苯基）胺基；|_6_(吡畊 -2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-_ ; 8-{[(2S)-l-羥丙-2-基]胺基}-2-甲基-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺 基H,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-(環丙胺基）-2-甲基-6七比畊-2-基胺基）_ι，2-二氫-2,7-嗉啶 -1-酉同； 6-[(4-氯基吡啶-2-基）胺基]-8-(環丙胺基）_2-甲基-1,2-二氫 -2,7-嗜咬-1_酮； 149359-6 -60· 201105669 6-[(5-氯基-4-曱基峨咬-2-基）胺基]-8-(環丙胺基）-2-甲基_i，2_ 一氣-2,7-峰咬-1-嗣； 8-(環丙胺基）-6-[(5-|L基-4-甲基p比咬-2-基）胺基]-2-甲基_ι，2_ 二氫-2,7-喑啶-1-酮； 6_[(4-氯基吡啶-2-基）胺基]-8_(環丁基胺基）-2-曱基-1，2-二氫 -2,7-嗉啶-卜酮； 8-(第三-丁基胺基）-2-甲基-6七比畊-2-基胺基）-1,2-二氫·2,7_ q 哈啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）-6-[(4-氯基吡啶-2-基）胺基]-2-甲基_ι,2_ 一 H -2,7-條 °定-1-酮； 8_(第三-丁基胺基）-6-[(5-氯基-4-曱基ρ比咬-2-基）胺基]-2-甲 基-1，2-二氫-2,7-峰咬-1-_ ; 8-(第三-丁基胺基）-6-[(5-氟基-4-甲基ρ比咬-2-基）胺基]-2-甲 基-1，2-二氫-2,7-哈。定-1-酮； 6-[(5-氯基-4-甲基ρ比咬-2-基）胺基]經基_2_甲基丙_2_ 〇 基）胺基]-2_(2-經乙基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 6-[(5-氟基-4-甲基吡啶-2-基）胺基]各[(1-羥基_2_甲基丙_2_ 基）胺基]-2-(2-經乙基)-1，2-二氫-2,7-嗜。定-1-酮； 8-[(1-羥基-2-曱基丙-2-基）胺基]-2-曱基-6·[(4-曱基吡啶_2_ 基）胺基]-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 6-[(5-氟基-4-曱基吡啶-2-基）胺基]-8-[(1-羥基_2_曱基丙_2-基）胺基]-2-曱基-1,2-二氫-2,7-峰咬-1-_ ; 2-甲基-8-{[(2S)-氧伍園-2-基曱基]胺基卜6七比畊_2_基胺基）_ 1，2-二氮-2,7-峰。定-1-嗣； 149359-6 -61 - 201105669 2-乙基各㈣_ -2-基胺基)-8-[(2,2,2-三敗乙基）胺基]-i，2-二氫 -2,7-4 啶-1-酮； 8-(丙-2-基胺基）-6-{[4七比〇定-3-基）ρ比π定_2_基]胺基二氫 -2,7-喑啶-1-酮； 2-曱基-8-(丙-2-基胺基）-6-{[4-(ρ比。定-3-基）p比。定-2-基]胺 基}-1，2-二氫-2,7-咱咬-1-酮； 2-乙基-8-{[(2S)-l-經基丁 -2-基]胺基丨冬⑽_ _2_基胺基）-1，2_ 二氫-2,7-喑啶-1-酮； 2-乙基-8-{[(2S)-l-輕基-3-曱基丁 -2-基]胺基}-6-[(4-曱基p比唆❹ -2-基）胺基]-1,2-二氮-2,7-嗜咬-1-S同； 2-乙基-8-{[(2S)-l-經基-3-曱基丁 -2-基]胺基}_6七比η井-2-基胺 基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-{[(2S)-l-經丙-2-基]胺基}-2-甲基-6-(ρ比p井-2-基胺基）-1，2-二 氫-2,7-喑啶-1-酮； 6-[(4-氣基吡啶-2-基）胺基]-8-{[(2S)-l-羥丙-2-基]胺基}-2-曱 基-1,2-二鼠-2,7-ρ奈淀-1-嗣； 2-(2-經乙基）-8-[(4-曱烧石黃酿基苯基）胺基]_6_[(4_曱基p比咬 -2-基）胺基]-1,2-二鼠-2,7-嗜咬-1-嗣； 2-(2-經乙基）-8-[(4-甲燒磺醯基苯基）胺基]_6_(P比喷_2_基胺 基）-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-_ ; 2-乙基-8-{[(lS，2S)-2-|^基環己基]胺基}_6_[(4_曱基p比。定_2_ 基）胺基]-1，2-二氮-2,7-峰β定-1-嗣； 2-乙基-8-{[(lS，2S)-2-經基環己基]胺基卜6-(ρ比ρ井-2-基胺基）_ 149359-6 -62- 201105669 2-乙基-8-{[(lS，2R)-2-經基環己基]胺基丨各[(4_甲基吡啶_2_ 基）胺基]-1，2-二氯-2,7-啥淀小嗣； 2-乙基-8-{[(lS，2R)-2-羥基環己基]胺基卜6七比畊_2_基胺基)_ 1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 6-[(4-氯基吡啶-2-基）胺基]_2_甲基_8_{[(2s)_氧伍圜-2-基曱 基]胺基}-1，2-二氯-2,7-哈咬-1-嗣； 2-乙基-8-({[(lS，3S)-3-經基環戊基]甲基}胺基）_6_[(冬甲基吡 〇 啶-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 2-乙基-8-({[(lS,3S)-3-羥基環戊基]甲基丨胺基）_6_(p比畊_2_基 胺基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 2-乙基-8-({[(lR，3R)-3-經基環戊基]曱基}胺基）_6-[(4_甲基p比 α疋_2_基）胺基]-1，2-二氯-2,7-峰咬-1-嗣； 2-乙基-8-({[(lR，3R)-3-經基環戊基]曱基}胺基）_6十比p井_2_基 月女基）-1,2-二氮-2,7-11奈σ定-1-綱； 6-[(4-氯基ρ比11 定-2-基）胺基]-2-乙基-8-[(2,2,2-三氟乙基）胺 ^ 基]-1,2-二氳-2,7-喑啶-1-酮； 2-(2-經乙基）-6-( ρ比啡-2-基胺基）-8-[(2,2,2-三氟乙基）胺 基]-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 6-[(4-氯基吡啶-2-基）胺基]-2-(2-羥乙基）-8-[(2,2,2-三氟乙基） 胺基]-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 6-[(4-苯基吡啶-2-基）胺基]各(丙-2-基胺基）-1，2-二氫_2,7< 啶-1-酮； 6-{[4-(1-曱基-1Η-吡唑-4-基）吡啶-2-基]胺基}-8-(丙_2_基胺 基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； ^9359-6 -63- 201105669 2-甲基-6-{[4-(l-甲基-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-基]胺基}-8-(丙-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 2-乙基-8-{[(2S)-l-羥基丁 -2-基]胺基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺 基]-1，2-二氮-2,7-咱淀-1-嗣， 2-乙基-8-{[(2R)-l-經基丁 -2-基]胺基}-6-[(4-曱基p比。定-2-基） 胺基]-1，2-二氮-2,7-嗜°定-1-嗣， 2-乙基-8-{[(2R)-l-羥基丁 _2_基]胺基}-6-(吡畊-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-嗓咬-1-酮； 2-(2-羥乙基）-8-[(1-曱基環丁基）胺基]-6-[(4-曱基吡啶-2-基） 胺基]-1,2-二氮-2,7-哈α定-1-嗣； 2-(2-經乙基）-8-[(1-曱基環丁基）胺基]-6-(?比ρ井-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 2-乙基-8-({[(lR,3S)-3-羥基-3-曱基環戊基]曱基}胺基）·6-[(4-甲基ρ比咬-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-咱咬-1-酮； 2-乙基-8-({[(lR,3S)-3-羥基-3-曱基環戊基]曱基}胺基）_6_(吡 p井-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-峰咬-1-酮； 2-乙基-8-({[(lS，3R)-3-經基-3-曱基環戊基]曱基}胺基）-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二氫_2J-喑啶-1-酮； 2-乙基-8-({[(lS，3R)-3-羥基-3-曱基環戊基]曱基}胺基）_6_(吡 p井-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-Ί定小酮； 2-乙基-8-{[(lR，2S)-2-羥基環戊基]胺基卜6_[(4_曱基吡啶_2_ 基）胺基]-1,2-二氫-2,7-峰咬-1,; 2-乙基-8-{[(lR,2S)-2-羥基環戊基]胺基}_6_(吡u井_2_基胺 基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 149359-6 -64 - 201105669 2-乙基-8-{[(lS，2R)-2-羥基環戊基]胺基卜6-[(4-甲基'^比咬-2_ 基）胺基]-1，2-二鼠-2,7-咱'咬-1-綱； 2-乙基-8-{[(lS,2R)-2-羥基環戊基]胺基}-6-(毗畊_2_基胺 基）-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 2-乙基-8-{[(lS，2S)-2-羥基環戊基]胺基}-6-[(4-甲基说啶-2-基）胺基]-1，2-二鼠-2,7-p奈咬-1-¾ ; 2-乙基-8-{[(lS，2S)-2-羥基環戊基]胺基}-6-(吡畊-2-基胺基）-1，2-二氯-2,7-峰°定"：1-嗣， 2-乙基-8-{[(lS，3R)-3-羥基環戊基]胺基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-1，2-二氮-2,7-ιϊ奈α定-1-S同； 2-乙基-8-{[(lS,3R)-3-羥基環戊基]胺基}-6-(吡畊-2-基胺基)-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 2-乙基-8-{[(lR,3S)-3-羥基環戊基]胺基}-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二氮-2,7-咱π定-1-嗣； 2-乙基-8-{[(lR,3S)-3-經基環戊基]胺基}-6-(ρ比ρ井-2-基胺 〇 基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）-6-({4-[(3-羥基一氮四圜-1-基）曱基]ρ比啶 -2-基}胺基）-2-(2-經乙基）-1，2-二氫-2,7-喑啶小酮； 8-(第三-丁基胺基）-6-({4-[(3-經基-3-曱基一氮四圜_ι_基）甲 基]ρ比°定-2-基}胺基）-2-(2-經乙基）-1,2-二氮-2,7-ρ奈α定小_ ; 8-(第三-丁基胺基）-2-(2-經乙基）-6-{[4-(2,2,2-三I _1-經乙基） 吡啶-2-基]胺基二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）-2-(2-經乙基)-6-{[4-(嗎福琳_4-基甲基）ρ比 啶-2-基]胺基}-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 149359-6 -65 - 201105669 8-(第二-丁基胺基）-2-(2-經乙基）-6-{[4-(六氫p比α定·ι_基曱基） 叶匕啶-2-基]胺基}_ι，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-6-({4-[(環氧丙烷_3_基胺 基）甲基 >比啶-2-基}胺基)-1,2-二氫-2,7-喑啶_1_酮； 8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-6-[(5-曱氧基吡啶_2_基）胺 基]-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）-2-(2-經乙基）-6-{[6-(經曱基）嘴咬_4_基] 胺基}-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-6-[(4-{[(2-經乙基）胺基]曱 基}吡啶-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-喑啶-Ι-g同； 8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-6-{[4-(3-羥基環氧丙烷-3-基 >比啶-2-基]胺基}-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）_6-({5-氟基-4-[(3-羥基-3-甲基一氮四圜 小基）甲基K啶-2-基}胺基）-2-(2-羥乙基）·ι,2-二氫_2,7_嗉啶小 酮； 8-(第二-丁基胺基）_6-({5-氟基-4-[(3-經基一氮四圜_ι_基）甲 基 >比啶-2-基}胺基）-2-(2-經乙基）-1，2-二氫-2,7-嗜啶-1-酮； 6-{[4-(2-胺基-1-羥乙基）吡啶_2-基]胺基}_8_(第三_丁基胺 基）-2-(2-羥乙基）-1，2-二氫_2,7-喑啶小酮； 2-[8-(第三-丁基胺基）小酮基·6_{[4_(2,2,2_三氟小羥乙基）吡 °定-2-基]胺基}-1，2-二氫-2,7_,奈啶_2_基]乙醯胺； 2-{8-[(1-甲基環丙基）胺基]_1_酮基_6_如_(2,2,2_三氟小羥乙 基风啶-2-基]胺基}-1，2-二氫_2,7,峰啶-2-基}乙醯胺； 8-(第三-丁基胺基）_6-{[4-(二氣曱基）P比啶_2_基]胺基卜2-(2- 149359-6 -66- 201105669 經乙基）-1,2-二氫_2,7-嗱啶-1-酮； 8 (第二-丁基胺基）-6-[(4-第三-丁基p比咬_2_基）胺基]-2-(2-經 乙基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 2-(6-{[4-(3-經基環氧丙烷-3-基）峨啶-2-基]胺基}-8-[(1-甲基 環丙基）胺基]-1-酮基-1，2-二氫-2,7-嗉啶-2-基）乙醯胺； 8-(弟二-丁基胺基）-6-[(6-乙烯基喂。定-4-基）胺基]-2-(2-經乙 基)-1，2-二氫·2,7-嗉啶-1-酮； 〇 8_(苐二-丁基胺基）-6-[(6-乙基嘴唆-4-基）胺基]-2-(2-經乙 基)-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 2-(6-{[6-(2-羥丙-2-基）嘧啶斗基]胺基}·8-[(1-曱基環丙基）胺 基]-1，基-1,2-二氫-2,7-嗉啶-2-基）乙醯胺； 8-(第三-丁基胺基)-2-(2-羥乙基)-6-({6-[(1Ε)-3-曱氧基丙-1-烯 -1-基]嘴啶-4-基}胺基)-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-6-{[6-(3-曱氧基丙基）嘧啶 -4-基]胺基}-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； Ο 8-(第三·丁基胺基）-6-{[6-(環己-1-稀-1-基）鳴唆_4_基]胺 基}-2-(2-經乙基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1·酮； 8-(第三-丁基胺基）-6-{[6-(3,4-二氫-2Η-'派喃-6-基）嘴咬-4-基] 胺基}-2-(2-輕乙基）-1，2-二氳-2,7-'1奈°定-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）-6-[(6-環己基嘧啶-4-基）胺基]_2-(2-經乙 基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）-2-(2-經乙基）-6-{[6-(氧陸圜-2-基密啶斗 基]胺基}-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）-6-({6-[(1Ε)-4-羥基丁 -1-烯-1-基]。密啶冰 149359-6 -67- 201105669 基}胺基）-2-(2-羥乙基）-l，2-二氫·2,7_嗜啶酮； 8-(第二-丁基胺基）-2-(2-羥乙基RKn，〗三氟_2_羥丙_2_ 基）p比咬-2-基]胺基}-1，2-二氫_2,7-峰咬_ι_酮； 8-(第二-丁基胺基)_6_{(；6_(4_羥丁基密啶_4基]胺基卜2_(2_羥 乙基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）-6-{[6-(3-羥基各甲基一氮四圜小基）嘧 啶-4-基]胺基}-2-(2-經乙基）-1，2-二氫_2,7_嗉啶小酮； 8-(第二-丁基胺基）_6_{[6_(3_羥基—氮四圜小基）嘧啶斗基] 胺基}-2-(2-髮乙基）-l，2-二氫-2,7-嗓。定_ι_酮； 8-(第三-丁基胺基）_2_(2_羥乙基）_6_{[6 (4酮基六氫吡啶小 基）嘧啶斗基]胺基}-1，2-二氫-2/7-喑啶小酮； 6-[(6-乙醢基嘧啶斗基）胺基]_8_(第三_丁基胺基）_2普羥乙 基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）_2_(2_羥乙基）_6_{[6_(4_羥基六氫吡啶小 基密啶-4-基]胺基卜丨，二氫_2,7_嗉啶小酮； 8-(第三-丁基胺基）_2_(2_羥乙基）_6 (丨6 [3 (三氟曱基吡 。坐-4-基]喷咬_4_基}胺基）]>二氫_2,7_峰啶小酮； 8-(第三•丁基胺基）_2_(2_羥乙基）6 {[6_(1甲基_ih吡唑·4_ 基）嘲°定冰基]胺基二氫-2,7-峰啶氺酮； 8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）_6_{[6_(2_甲氧基嘧啶_5基） 。密咬-4-基]胺基H，2_二氫_2,7_嗜啶小酮； 8-(第三-丁基胺基）_2_(2_羥乙基）_6_{[6_(六氫吡啶_4_基鴻啶 -4-基]胺基卜1，2_二氫_2,7_嗉啶小酮； 8 (第二-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）_6_{[6_(1H_吡唑·4_基）嘧咬 149359-6 -68- 201105669 -4-基]胺基卜ι，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-6-({6-[1-(2-羥乙基）六氫吡 咬_4-基]哺啶-4-基}胺基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）_6-{[6-(2-羥基-2-曱基丙氧基）嘧啶_4_基] 胺基}-2-(2-經乙基）-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）_2-[(2S)-2,3-二羥基丙基]_6-{[6-(2-羥乙氧 基）喷啶-4-基]胺基}-1，2-二氫-2,7-4啶小酮； 〇 8_(第三-丁 基胺基）-2-[(2S)-2,3-二羥基丙基]-6-[(6-{[(2S)-l-經 丙-2-基]氧基}嘧啶_4_基）胺基]-i，2-二氫-2,7-4啶-1-酮； 8-(弟二-丁基胺基)-2-[(2S)-2,3·二經基丙基]-6-{[6-(六氫p比咬 -4-基氧基）哺啶-4-基]胺基}-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）-2-(2-¾乙基）-6-{[6-(六氫吡啶-4-基氧基） °密°定-4-基]胺基}_ι，2_二氫_2,7-4啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基；)_2-(2_經乙基）_6_[(6-{[1-(2-羥乙基）六氫吡 咬-4-基]氧基}哺啶_4_基）胺基]4,2-二氫_2,7_喑啶-1-酮； 〇 8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-6-[(6-{[1-(2-曱氧基乙基）六 氫峨啶-4-基]氧基}嘴啶斗基）胺基]-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）_2_(2_羥乙基）_6_({6_[(1_甲基六氫吡啶_4_ 基）氧基]嗜啶-4-基}胺基）_ι，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）_2_[(2S)_2,3_二羥基丙基]_6_(作_[(1_曱基六 氫?比咬_4-基）氧基]哺啶-4-基}胺基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 2-(2-羥乙基）_8_({3-曱基_4-[(嗎福啉-4-基）羰基]苯基}胺 基）-6-[(4-曱基吡啶_2_基）胺基]二氫_2,7_嗱啶小酮； N-(3_甲氧基丙基）-N-曱基-4-({7-曱基-3-[(4-甲基吡啶-2-基） 149359-6 •69- 201105669 胺基]-8,基-7,8-二氫-2,7-喑啶-l-基}胺基）苯-1-續醯胺； N-(2-甲氧基乙基）_4-({7_曱基_3_[(4_甲基吡啶_2·基）胺基]_8_ 酮基-7,8-二氫-2,7-喑啶-i-基}胺基）苯曱醯胺； 2-甲基-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]冬({4-[2-(嗎福啉-4-基）乙 氧基]苯基}胺基）-1,2-二氫_2,7-喑啶-1-酮； 2-曱基-5-({7-曱基-3-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-8-酮基_7,8_二 氫-2,7-峰咬-l-基}胺基）苯_1_續酿胺； 2- (2-經乙基）-8-[(2-甲基-2H-吲唑-6-基）胺基]-6-(吡畊-2-基胺 基）-1,2-二氫-2,7-峰 °定-l-_ ; C") 8-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基）胺基]-2-(2-羥乙基）-6七比畊-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-嗜咬-1-酮； 6-[(4-羥基環己基）胺基]_8_{[4_(嗎福啉斗基）苯基]胺基}4,2_ 二氫-2,7-喑啶-1-酮； 3- {[7-(2-經乙基）小[(2-曱基_2H-啕唑-5-基）胺基]-8-酮基-7,8- 一氫-2,7-嗜咬-3-基]胺基}-i_P比斜_ι_醇化物； 2-(2-經乙基）-8-[(2-曱基-2Η-⑻唑_5_基）胺基]_6_(吡畊_2_基胺◎ 基）-1，2-二氫-2,7-咱咬-1-酮； 2- [8-(第三-丁基胺基）_丨_蜩基_6 (吡畊_2_基胺基η,]-二氫 -2,7-喑啶-2-基]丙醯胺； 3- [8-(第三-丁基胺基）_丨，基_6_卜比畊_2_基胺基）+2-二氫 -2,7-峰°定-2-基]丙酸胺； 2-[8-(第三-丁基胺基）小酮基_6七比畊_2_基胺基）]>二氫 -2,7-喑啶-2-基]乙醯胺； 2-[6-(2-胺基喷咬_5-基）-8-(第三_丁基胺基）_丨_酮基二氫 149359-6 -70. 201105669 -2,7-嗉啶-2-基]乙醯胺； 8-(第三-丁基胺基）-2-(2,3-二羥基丙基）_6-(吡畊-2-基胺 基)-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 2-[6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-(第三-丁基胺基）小酮基_丨，2-二氫 -2,7-喑啶-2-基]丙醯胺； 6-(2-胺基嘧啶-5-基）_8-(第三-丁基胺基氯基-2-(2-羥乙 基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； Q 2-[6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-(第三-丁基胺基）小酮基-丨，二氫 -2,7-峰啶-2-基]醋酸； 8-(第三-丁基胺基）_2-[(2S)-2,3^羥基丙基]-6-0比畊-2-基胺 基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）_2-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-6-(吡畊-2-基胺 基）-1,2-二氫-2,7-咱。定-1-酮； 8-[(2-環丙基丙_2·基）胺基]_2-(2_經乙基）_6七比啡_2·基胺 基）-1,2-二氫-2,7-峰咬-1-酮； 〇 6_(2·胺基嘧啶-5-基）-8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-4-曱 基-1，2-二氫-2,7-嗜 α定 _1_酮； 2_[8_(第三-丁基胺基）-Μ同基-6七比畊-2-基胺基）-1，2-二氫 -2,7-峰咬-2-基]-2-曱基丙醯胺； 2-[6-(2-胺基嘧啶_5_基）各(第三-丁基胺基）_丨_酮基_丨,2_二氫 -2,7-峰啶-2-基]_2-甲基丙醯胺； 3_汀第三-丁基胺基）-7-[(2S)-2,3-二羥基丙基]-8-酮基-7,8-二氫_2,7_嗉啶-3-基]胺基}-1-峨鉼小醇化物； 3_{[1·(第三-丁基胺基）-7-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-8-酮基-7,8- 149359-6 -71 · 201105669 二氫-2,7-喑啶-3-基]胺基}-l-吡鉼-1-醇化物； 8-(第三-丁基胺基）_2七2S)-2-羥基-2-苯基乙基]-6-(吡畊-2-基 胺基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥基-3-曱氧基丙基）-6-(吡畊-2-基 胺基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 6-(2-胺基嘧啶_5_基）-8-(第三-丁基胺基）_2-[2-(嗎福啉斗 基）-2-酮基乙基]_ι，2-二氫-2,7-哈。定-Ι-g同； 8-(第三•丁基胺基）_6-(吡畊-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-4啶-1-酮； 2-{[1-(第三-丁基胺基）-7-(2-羥乙基）各酮基-7,8-二氫-2,7-喑 °定-3-基]胺基}P比唆_4_敌酸； 2-{[1-(第三-丁基胺基）_7-(2-羥乙基）_8-嗣基_7,8-二氫-2,7-嗉 咬-3-基]胺基}p比咬-4-叛酸胺； 2-{[1-(第三-丁基胺基）-7-(2-羥乙基）_8__基_7,8_二氫_2,7-嗜 °疋-3-基]胺基]·_Ν-(2-甲氧基乙基）p比咬_4_竣酸胺； 2-{[1-(第三-丁基胺基）_7-(2-經乙基）_8_酮基_7,8-二氫-2,7-喑 咬-3-基]胺基卜Ν-[2-(二甲胺基）乙基]Ρ比啶_4_羧醯胺； 6-[(4-乙醯基吡啶_2_基）胺基]_8_(第三_丁基胺基）_2_(2_羥乙 基）-1,2-二氫-2,7-嗜咬-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）_2_(2_羥乙基）各({4_[(1ΕΗ.亞胺基）乙 基]?比°疋-2-基}胺基）-1,2-二氫-2,7-咱 α定小酮； 8-(第二-丁基胺基)_6_({4-[(1Ε)-1-{[2仁甲胺基）乙氧基]亞胺 基}乙基]吡啶-2-基}胺基）-2-(2-羥乙基Η,:二氫_2,7_喑啶小 酮； 149359-6 -72- 201105669 2-{[1-(第三-丁基胺基）-7-(2-經乙基）_8__基_7,8_二氫_2,7_啼 啶-3-基]胺基}-Ν-[2-(1Η-咪唑-4-基）乙基]吡啶斗羧醯胺； 8-(第三-丁基胺基）-2-(2-經乙基;)_6_[(4_氾推曱基）六氫吡 °定-1-基]幾基}p比咬_2_基）胺基]_1，2_二氫_2,7_嗜α定小酮； 8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）_6_仍_(1,2_崎唑_5_基）比啶 •2-基]胺基卜1，2-二氫-2,7-啥·σ定; 8-(第二-丁基胺基）_2_(2_羥乙基χ[4_(1Η吡唑_3_基）比啶 _2-基]胺基}-l，2-二氫-2,7-ρ奈 °定-1-酮； 6-{[4-(2-胺基嘯啶-4-基）吡啶_2-基]胺基卜8_(第三_丁基胺 基）-2-(2-經乙基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 8-(第十-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）_6_(ι，3_Ρ塞唑_2_基胺基 一氣_2,7-嗜。定-1-酮； 8-(第二-丁基胺基）_2-(2-羥乙基）_6_{[4_(羥甲基）吡啶_2_基] 胺基}-1，2-二氫-2,7-嗜定-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）_6_[(4_{[(2-甲氧基乙基）胺 〇 基]甲基}吡啶-2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）_6·({4-[(1Ε)-1-(甲氧亞胺基） 乙基]ρ比。定-2-基}胺基）-1，2-二氫-2,7-嗜咬-1-酮； 8-(苐二-丁基胺基）_6-[(5_氟基ρ比咬_2_基）胺基]_2_(2_經乙 基）-1,2-二氫-2,7-峰咬-1-酮； 6-{[1-(第三-丁基胺基）_7-(2-羥乙基）_8-酮基_7,8-二氫-2,7-喑 。定-3-基]胺基}吡啶_3_曱腈； 8_(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-6-{[4-(2-羥丙-2-基）吡啶_2· 基]胺基Η，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 149359-6 -73- 201105669 8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-6-[(4-甲烷磺醯基吡啶-2-基）胺基H，2-二氫-2,7-峰咬-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-6-{[4-(1-羥乙基风啶-2-基] 胺基}-1，2-二氫-2,7-咱·唆-1-酮； 2-乙基各[(1-羥基_2_甲基丙_2_基）胺基]-6-{[4-(2-羥丙-2-基） 吡啶-2-基]胺基}-l，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 2-乙基-6-{[4-(2-羥丙-2-基）吡啶-2-基]胺基}-8-[(1-曱基環丁 基）胺基]-1，2-二氫-2,7-嗜。定-1-_ ; 2-乙基-8-{[1-(羥曱基）環丁基]胺基卜6-{[4-(2-羥丙-2-基）吡啶 -2-基]胺基}-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 2-(2-羥乙基）-6-{[4-(2-羥丙-2-基）吡啶-2-基]胺基}-8-[(1-甲基 環丁基）胺基]-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 2-(2-羥乙基）-6-{[4-(2-羥丙-2-基）吡啶-2-基]胺基}-8-(丙-2-基 胺基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-[(4-羥基環己基）胺基]_6-{[4-(2-羥丙-2-基）吡啶-2-基]胺 基}-2-(丙-2-基）-1,2-二氫-2,7-咱α定-1-酮； 6_{[4-(胺基曱基）吡啶-2-基]胺基}-8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-6-{[4-(3-羥基戊烷-3-基）峨 。疋基]胺基}-1,2-二氮-2,7-嗓1>定-1-嗣； 8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-6-{[4-(曱氧基曱基Η啶_2_ 基]胺基}-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-6-{[4-(1-羥丙基）峨啶-2-基] 胺基}_1，2_二氫-2,7-峰咬-1-酮； 149359-6 -74- 201105669 6-{[4-(2-胺基丙-2-基）p比咬-2-基]胺基卜8_(第三-丁基胺基）_2_ (2-羥乙基）-1,2-二氳-2,7-峰啶-1-酮； 6-{[4-(1-胺基乙基Η啶-2-基]胺基卜8_(第三汀基胺基）_2_(2_ 羥乙基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-6-({4-[(lR)_l_羥乙基]ρ比啶 -2-基}胺基)-1,2-二氫-2,7-0奈啶-1-酮； 8-(第二-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-6-({4-[(lS)-l-羥已基]ρ比啶 0 _2_基}胺基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-6-{[4_(ι·羥乙基辣啶·2_基] 胺基}-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-(第二-丁基胺基）_2-(2-羥乙基）_6-{[6-(2-羥丙-2-基）喊啶-4-基]知基}-1,2-二氫-2,7-峰咬-1-_ ; 8-(第三-丁基胺基）_6-{[5-氟基-4-(2-羥丙-2-基）峨啶-2-基]胺 基}-2-(2-經乙基）_1，2_二氫_2,7-喑啶-1-酮； 2_(2-羥乙基）-6-{[4-(1-羥乙基）吡啶-2-基]胺基卜8-[(1-曱基環 〇 丁基）胺基]-1,2-二氫-2,7-嗜啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）-2-(2-經乙基）-6-{[4-(1-經乙基风咬-2-基] 胺基}-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 6-[6-胺基-5-(羥曱基）吡啶_3_基]_8_(第三-丁基胺基）_2_(2_羥 乙基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 2_(6-{[4-(1-羥乙基）Ρ比啶_2_基]胺基}_8-[(1-曱基環丁基）胺 基]小鋼基-1，2·二氫-2,7-峰啶-2-基）乙醯胺； 2-(6-{[4-(2-羥丙-2-基）吡啶·2-基]胺基}-8-[(1-曱基環丁基）胺 基酮基-1，2-二氫-2,7-4啶-2-基）乙醯胺； 149359-6 -75- 201105669 2-(6_{[4-(l-羥乙基）P比啶_2_基]胺基卜8-[(l-甲基環丙基）胺 基]-1-酮基-1，2-二氫-2,7-啥啶-2-基）乙醯胺； 2-(6-{[4-(2-羥丙-2-基）吡啶-2-基]胺基}-8-[(1-曱基環丙基）胺 基]-1-酮基-1,2-二氫-2,7-喑啶-2-基）乙醯胺； 2-[8-(第三-丁基胺基）-6-{[4-(1-經乙基）P比咬-2-基]胺基}_ι_酮 基-1,2-二氫_2,7_喑啶-2-基]乙醯胺； 2-[8-(第三-丁基胺基）_6-{[4-(2-經丙-2-基）?比°定-2-基]胺基}_ι_ 酮基-1，2-二氫-2,7-嗉啶-2-基]乙醯胺； 8 (第二-丁基胺基）-2-(2-經乙基）-6-{[6-(1-經乙基）。密α定_4_基] 胺基}-l,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）_6-{[5-氣基-4-(2-羥丙-2-基）吡啶_2_基]胺 基經乙基）_l，2-二氫-2,7-喑啶-1-嗣； 2-(2,3-二經基丙基）_6_{[6-(2-經丙-2-基）嘧咬_4_基]胺基卜8_ [(1甲基％；_丙基）胺基]_1,2_二氫_2,7_嗜°定-i-g同； 8-(第三-丁基胺基）_2-(2,3-二羥基丙基）-6-{[6-(2-羥丙_2-基） 哺。定-4-基]胺基}-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 8_(第三-丁基胺基）-2-(2-羥基-2-曱基丙基）_6_{[6_(2_羥丙_2_❹ 基）喷啶-4-基]胺基}-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-_ ; 2-(2,3-二經基丙基）_6-{[6-(2-羥丙-2-基）嚷啶冬基]胺基卜8_ [G-甲基環丁基）胺基]-1,2-二氫-2,7-喑啶小_ ; 2-(2-·基-2-甲基丙基）-6-{[6-(2-經丙-2-基）α密咬_4_基]胺基卜 8-[(1-曱基環丁基）胺基]_ι，2-二氫-2,7-喑啶小酮； 8_(第二-丁基胺基）-6-{[6-(2-經丙-2-基）。密σ定冰基]胺基卜2_ (環氧丙烷-3-基）-1,2-二氫-2,7-嗱啶-1-SS); 149359-6 •76· 201105669 8 (弟二-丁基胺基）-12-(2-輕乙基）-6-[(6-甲氧基喊a定-4-基）胺 基]-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8_(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-6-(嘧啶-4-基胺基）-1,2-二 氫-2,7-嗉啶_ι_酮； 6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-(第三-丁基胺基）-2-(2-曱烷磺醯基乙 基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 8-(第三丁基胺基）-2-(2-甲烷磺醯基乙基）-6-(吡畊-2-基胺 〇 基H，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）_6-{[6-(2-羥丙-2-基）鳴啶-4-基]胺基}-2-(2-甲烧々醯基乙基)-1，2-二氫-2,7-峰咬-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）_2-[(2S)-2,3c羥基丙基]-6-{[6-(2-羥丙-2-基）。密啶-4-基]胺基丨-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）_2·(1，3-二羥丙-2-基）-6-{[6-(2-羥丙-2-基） °密α定-4-基]胺基}-i，2-二氫-2,7-咱咬-l-g同； 6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-(氧陸圜_4_基胺基）-1，2-二氫-2,7-喑啶 Ο -1-酮； 8-胺基-6-(2-胺基嘯。定-5-基）_2_乙基-1,2-二氫-2,7-峰唆-1-酮； Ν-[3-(2-胺基嘧啶-5-基）-7-乙基-8-酮基-7,8-二氫-2,7-喑啶-1-基]甲烷磺醯胺； Ν-[7-乙基-8-酮基-3-0比畊-2-基胺基）-7,8-二氫-2,7-喑啶-1-基] 曱烷磺醯胺； 2-[6-(2-胺基嘴啶-5-基）-8-{[3-(羥曱基）環丁基]胺基}_1_酮基 -1,2-二氫-2,7-11奈咬-2-基]乙醢胺； 2-(8-{[3-(經曱基）環丁基]胺基卜丨_酮基_6_(吡畊_2_基胺基）_ 149359-6 -77- 201105669 一風-2,7-鳴。定-2_基）乙酸胺； 6-(2-胺基嘧啶-5-基）-2-乙基_8_{[3_(羥甲基）環丁基]胺基}_ 1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 6-(2-胺基嘧啶-5-基）-2-乙基_8_爪1R)_3_氟基環戊基]胺基卜 1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 2-[6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-(氧陸圜-4-基胺基）_ι_酮基-丨，2_二 氫-2,7-嗜°定-2-基]乙酿胺； 2-[6-(2-胺基嘧啶_5_基）各(氧陸圜冬基胺基）_丨_酮基^―二 氫-2,7-嗉啶-2-基]乙腈； 2-[8-(環戊基胺基）小酮基_6_(吡畊_2_基胺基）_丨，2_二氫_2,7· 喑啶-2-基]乙醯胺； 2-[8-(環戊基胺基）-1_酮基_6_(吡畊_2_基胺基）_丨，2•二氫_2,7_ 喑啶-2-基]乙腈； 2-[8-(環丁基胺基）-1_酮基各(吡畊_2_基胺基-二氫_2,7· 峰°定-2-基]乙酿胺； 8-(環丁基胺基）-2-[(3-甲基環氧丙烷各基）甲基]_6_(吡畊冬 基胺基）-1,2-二氫-2,7-峰°定-1-酮； 2-[6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-(環戊基胺基）小酮基_丨,2_二氫_2,7_ 喑啶-2-基]乙腈； 2-[6-(2-胺基嘧啶-5-基）各(環戊基胺基）小酮基_丨,2_二氫_2,7_ 11条啶-2-基]乙醯胺； 6-(2-胺基嘧啶_5_基）-8-[(3,3-二氟環丁基）胺基]_2_[(3_曱基環 氧丙烷-3-基）甲基]-1,2-二氫-2,7-嗉啶小酮； 2-[6-(2-胺基嘧啶-5-基>8-[(3,3·二氟環丁基）胺基]小酮基％· 149359-6 -78- 201105669 二氫-2,7-喑啶-2-基]乙醯胺； 6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-(環戊基胺基）-2-[(3-甲基環氧丙烷-3-基）甲基]-1,2-二氫-2,7-峰°定-1-S同； 6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-(環戊基胺基)-2-{[3-(羥曱基）環氧丙 烧-3-基]甲基}-1,2-二氫-2,7-峰。定-1-酮； 8-(環戊基胺基）-2-[(3-甲基環氧丙烷-3-基）甲基]-6-(吡畊-2-基胺基)-1,2-二氫-2,7-嗓咬-1-酮； 0 8_(環戊基胺基）-2-{[3-(羥甲基）環氧丙烷-3-基]甲基}-6-(吡 畊-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-[(3,3-二氟環丁基）胺基]-6-(吡畊-2-基胺基)-1，2-二氫-2J-4 σ定-1-綢； 8-[(3,3-二氟環丁基）胺基]_2·[(3-曱基環氧丙烷-3-基）甲基]- 口井-2-基胺基)-ΐ，2-二氫-2,7->»奈· °定-1-_ ; 8-(¼戍基胺基）-6-(ρ比井-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-嗜α定-1-S同； 8-(ί辰丁基胺基)-6-(ρ比ρ井-2-基胺基）-1，2-二氮-2,7-峰°定-1-銅； Ο 2_[(3_曱基環氧丙烷-3-基）甲基]-8-(氧陸圜-4-基胺基）-6-0比 _ -2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-嗜。定-1-酮； 6-(2-胺基嘧啶_5_基）-2-[(3-甲基環氧丙烷-3-基）曱基]各(氧 陸圜-4-基胺基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 6-(2-胺基咳π定_5_基）-8-(氧陸圜-4-基胺基）-2-(環氧丙烧各 基）-1,2-二氫-2,7-峰咬-1-S同； 6-(2-胺基嘧啶_5-基）-8-(環丁基胺基）-2-[(3-甲基環氧丙烧_3_ 基）曱基]-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 6-(2-胺基嘧啶_5_基）-8-(環丁基胺基）-2-(環氧丙烷_3_基 149359-6 •79- 201105669 二氫-2,7-喑啶-1-酮； 6-(2-胺基嘧啶-5-基）-2-[(3-甲基環氧丙烷_3_基）甲基]_8_(琿 氧丙烧-3-基胺基）-1，2-二氫-2,7-咱咬-1-¾¾ ; 6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-(環丁基胺基）_2-[(2S)-2,3-二羥基丙 基]-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-(環戊基胺基）-2-[(2S)-2,3-_r·經基丙基]-6-(p比畊_2-基胺基）_ 1,2-二氫-2,7-嗜咬-1-酮； 6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-(環戊基胺基）-2-[(2S)-2,3-二羥基丙 基]-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 6-[(5-氣基-4-曱基吡啶-2-基）胺基]-8-[(l-羥基-2-曱基丙_2_ 基）胺基]-2-曱基-1，2-二氫-2,7-嗜。定-1-嗣； 2-乙基-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]各[(3,3,3-三氟-2-羥丙基） 胺基]-1,2-二氮-2,7-17奈咬-1-嗣； 2-乙基-6-(ρ比p井-2-基胺基）-8-[(3,3,3-三氟-2-經丙基）胺基]-1,2-二鼠-2,7-峰咬-1-嗣， 2-乙基-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-8-[(3,3,3-三氟丙基）胺 基]-1,2-二氮-2,7-11 奈 σ定-1-嗣， 2-乙基-6-(吡畊-2-基胺基）-8-[(3,3,3-三氟丙基）胺基]-1，2-二氫 -2,7-峰咬-1-酮； 2-乙基-8-[(4-羥基-2-曱基丁 -2-基）胺基]-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 2-乙基-8-[(4-羥基-2-甲基丁 -2-基）胺基]-6-(吡畊-2-基胺 基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 4-氯基-8-[(4-羥基環己基）胺基]-2-甲基-6-[(4-曱基说咬-2- 149359-6 80 - 201105669 基）胺基]-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 4-氯基-8-[(4-羥基環己基）胺基]·2-甲基·6-(吡畊-2-基胺基）_ 1，2_二氮_2,7-峰°定-1-嗣， 6-[(4-氯基吡啶-2-基）胺基]-8-[(1-經基-2-甲基丙-2-基）胺基]_ 2-甲基-1,2-二氫-2,7-嗉啶小綱； 2-乙基-8-{[1-(經甲基)壤戊基]胺基丨-6-[(4-甲基p比咬基）胺 基]-1，2-二氫-2,7-0奈咬-1-酮； 0 2-乙基_8-{[Κ經甲基）環戊基]胺基}-6·〇比畊-2-基胺基）_ι，2· 二氫-2,7-喑啶-1-酮； 2-乙基-8-{[(lS，3S)-3-(羥曱基）環戊基]胺基卜6-[(4-曱基ρ比咬 -2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 2-乙基-8-{[(lR，3R)-3-(羥甲基)環戊基]胺基卜6_[(4_甲基吡咬 -2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 2-乙基-8-{[(lR，3R)-3-(羥甲基）環戊基]胺基卜6_(吡畊冬基胺 基）-1,2-二氫-2,7-峰咬-1-酮； 〇 2_乙基-8-{[(lS，3R)-3-(經甲基）環戊基]胺基卜6_[(4_甲基吡啶 _2-基）胺基]-1,2-二氫_2,7_嗜咬小_ ; 2-乙基-8-{[(lS，3R)-3-(羥甲基）環戊基]胺基}_6_(吡畊_2_基胺 基）-1,2-二氫-2,7-嗜咬-1_酮； 2-乙基-8-{[(lR，3S)-3-(羥甲基）環戊基]胺基卜6_[(4_甲基吡啶 -2-基）胺基]-1，2-二氫_2,7_鳴啶小酮； 2-乙基-8-{[(lR，3S)-3-(經曱基）環戊基]胺基}各(吡畊么基胺 基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶 _1_酮； 2_乙基·8·{[1·(羥甲基）環丙基]胺基}各[(4-甲基吡啶_2_基）胺 149359-6 • 81 - 201105669 基]-1，2-二氮-^,7-p奈唆-1-嗣； 2-乙基-8-{[l-(羥曱基）環丙基]胺基卜6-(吡畊-2-基胺基）-l，2-二氫-2,7-峰。定-1-酮； 8-[(4-羥基環己基）胺基]-6-[(4-羥基嘧啶_2_基）胺基]_2_甲基 -1,2-二氫-2,7-嗜咬-1-酮； 8-[(4-羥基環己基）胺基]-6-[(4-羥基嘧啶_2_基）胺基]-2-甲基 _1，2-二氫-2,7-峰。定-1-酮； 8-(環丁基胺基)-6-[(4-經基。密咬_2_基）胺基]_2_曱基_ι，2_二氫 -2,7-嗓唆-1-酮； 8-胺基-2-乙基-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]_ι，2_二氫_2,7-峰啶 -1-酮； 8-胺基-2-乙基-6-(峨畊-2-基胺基）-ΐ，2-二氫_2,7_哈啶小酮； 8-胺基-2-乙基-6-[(4-羥基嘧啶-2-基）胺基ρ，2_二氫_2,7_峰啶 -1-酮； 4-({3-[(4-經基嘧啶_2_基）胺基]_7_曱基_8_酮基_7,8_二氫_2,7_ 喑啶-1-基}胺基）苯曱醯胺； 6-[(4-輕基〇密啶_2_基）胺基]_2_曱基_8_({4_[(嗎福〃林_4基）幾 基]本基}胺基）-1,2-二氫-2,7-咱·咬-1-酮； 2-乙基-8-{[(2S)-l-羥基-3,3-二甲基丁 _2_基]胺基}_6_[(4_甲基 ρ比咬-2-基）胺基]-l，2-二氫-2,7-峰唆-1-酮； 2-乙基-8-{[(2S)-l-經基-3,3-二曱基丁 _2_基]胺基}_6七比畊_2_ 基胺基）-1,2-二氫-2,7-咱 η定-1-酮； 8-[(1，3-二羥基-2-甲基丙-2-基）胺基]-2-乙基-6-[(4-曱基吡啶 -2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-峰咬-1-酮； 149359-6 •82· 201105669 8-[(l，3-二羥基_2_甲基丙_2_基）胺基]_2_乙基各(吡畊_2_基胺 基）-l，2-二氫-2,7-峰啶-1-酮； 2-乙基-8-{[u(羥曱基）環丁基]胺基}_6_[(4曱基吡啶_2基）胺 基]-1,2-二氫-2,7-4 啶-1-酮； 8-胺基-2-(2-羥乙基）_6-(吡畊-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1- 酮； 8-胺基-2-(2-羥乙基）_6-[(4-羥基嘧啶_2_基）胺基]-1，2-二氫-2,7- ^ 喑啶-1-酮； 0 8-胺基-2-(2-羥乙基)_6-[(4-甲基吡啶·2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7- 味。定-1-酮； 8'[(2,2_二甲基丙基）胺基]-2-(2-經乙基)-6-[(4-甲基吡啶-2-基） 胺基]_1，2-一氧-2,7-味σ定-1-綱； 8-[(2,2_二氟乙基）胺基]-2-(2-經乙基）-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺 基]-1，2-二氫-2,7-峰咬-1-嗣； 8_[(2,2-一氟乙基）胺基]-2-(2-經乙基）-6-(?比_ -2-基胺基）-1，2_ ❹ 二虱-2,7-峰咬-1-酮； 8-(環丙胺基）-2-(2-經乙基）-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二 氫-2,7-哈咬-1-酮； 8_(環丙胺基）-2-(2-經乙基）-6-(吡畊-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-11奈啶-1-酮； 8-[(1-羥基-2-曱基丙-2-基）胺基]-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-2-(丙-2-基）-l，2-二氯-2,7-口条。定-1-酉同； 8-[(1-羥基-2-曱基丙-2-基）胺基]-2-(丙-2-基）-6-(吡畊-2-基胺 基）-1，2-二氫 _2,7_嗜啶 同； 149359-6 •83- 201105669 8-(第三-丁基胺基）_6_[(4_甲基吡啶_2_基）胺基]_2 (丙_2_ 基）_1，2-—氮-2,7-^。定-1-嗣； 8-(弟二-丁基胺基）-2-(丙-2-基）-6-〇比p井-2-基胺基）_ι，2-二氫 -2,7-嗜。定 _ι_酮； 8(弟二·丁基胺基）-4-氣基-2-(2-經乙基）-6-( υ比ρ井-2-基胺 基)-1,2-二氫 _2,7-峰咬-l-g同； 8-(環丙胺基）-2-曱基-6七比畊-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-喑啶 -1-_ ; 2-(2-經乙基）_6_(吡畊_2_基胺基）冬[(2,2,2_三氟乙基）胺基]_ 1，2-二氫-2,7-峰咬-1-酮； 8-(第二-丁基胺基）_2_(2_經乙基）-6-[(4-經基。密咬_2_基）胺基]-1，2-二氫-2,7-嗜咬-1-酮； 2-乙基-8-{[(lS，3S)-3-(經甲基）環戊基]胺基}-6七比p井_2_基胺 基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）_2_(2_羥乙基）_6-{[4七比啶-3-基）p比啶-2-基]胺基}-1，2-二氫-2,7-0奈咬-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-6-[(4-苯基吡啶-2-基）胺 基]_1，2-二氯-2,7-p奈咬-1-嗣； 8-(第三-丁基胺基）_2-(2-羥乙基）_6-{[4-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）p比π定-2-基]胺基}-1，2-二氫-2,7Ί定-1-酮； 4-{[7-乙基-8-酮基-3-(吡畊-2-基胺基）-7,8-二氫-2,7-喑啶-1-基]胺基}-Ν-(2-羥乙基）苯甲醯胺； 2-乙基-8-({4-[(4-超基六氫吡啶小基條基;|苯基}胺基）_6七比 51井-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-喊°定-1-酮； 149359-6 -84- 201105669 2-乙基-8-({4-[(3-羥基四氫吡咯小基）羰基]苯基}胺基）-6-〇比 畊-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-4啶_1_酮； 4-({7-乙基-3-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-8-酮基-7,8-二氫-2,7-峰。定-l-基}胺基）-Ν-(2·經乙基）笨甲酿胺； 2-乙基-8-({4-[(4-羥基六氫吡啶基德基；]苯基丨胺基)_6-[(4-甲基ρ比咬-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-峰咬-1-酮； 2-乙基-8-({4-[(3-經基四氫吡咯小基）叛基]苯基}胺基)_6-[(4-曱基ρ比0定-2-基）胺基]-1，2-二氮-2,7-嗜α定_ι_嗣； 8-(第三-丁基胺基）-5-氯基-2-(2-羥乙基）-6-(吡畊-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-11奈咬-1-酮； 2-(2-羥乙基)-8-[(1-曱基環丙基)胺基]_6-⑽畊_2·基胺基）_ι,2-二氫-2,7-味α定-1-酮； 8-[(1-曱基環丙基）胺基]-6七比畊-2-基胺基）-l，2-二氫-2,7-嗉 0定-1-1同； 8-(第三-丁基胺基）_2·(2-羥乙基）_6-{[4-(1Η-吡唑-4-基Η啶 〇 -2-基]胺基}-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-(苐二-丁基胺基）-2-(2-經乙基）_6-{[4-(ρ比咬-2-基）ρ比唆-2-基]胺基}-1,2-二氫-2,7-哈。定-1-酮； 8-(第二-丁基胺基）·2-(2-經乙基卜石-仍-卜比咬-4-基）ρ比咬-2-基]胺基}-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）_2_(2_羥乙基）_6_({4_[4_(羥曱基）塞唑 -2-基]ρ比啶-2-基}胺基）_1,2_二氫-2,7-喑啶-ΐ_酮； 2-{[1-(第三-丁基胺基）_7_(2-經乙基）各酮基_7,8_二氫_2,7_口奈 啶-3-基]胺基}Ρ比咬_4-甲腈； 149359-6 -85 * 201105669 8-(第二-丁基胺基）·2_(2-經乙基）_6_({4_[3_(輕甲基）六氫吡啶 -1-基]p比咬_2-基}胺基)-1，2-二氫-2,7-峰咬-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）·2-(2-經乙基）各p_(4_羥基六氫吡啶+ 基 >比啶-2-基]胺基二氫-2,7-嗉啶小酮； 8-(第二-丁基胺基）·2-(2-羥乙基）_6_({4_[4-(經甲基）六氫吡啶 -1-基]p比咬-2-基}胺基)-1，2-二氫-2,7-哈咬-1-酮； 8-(第二-丁基胺基）_2-(2-羥乙基）_6_{[4-(3-羥基六氫吡啶-1-基Η啶-2-基]胺基}-1,2-二氫-2,7-嗉啶小酮； 2-[4-(2-{[1-(第三-丁基胺基）-7-(2-羥乙基）-8-酮基-7,8-二氳 -2,7-嗜啶-3-基]胺基}Ρ比啶-4-基>1Η-吡唑-1-基]乙醯胺； 8_(弟二-丁 基胺基）-：2-(2-羧乙基）-6-{[4-(1Η-θ1 °坐-6-基）ρ比咬 -2-基]胺基}-1,2-二氫-2,7-峰啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）-2-(2-經乙基）_6-{[4-(1Η-吲唑-5-基）ρ比啶 -2-基]胺基}-1，2-二氫-2,7-峰咬-1-酮； 2-(2-羥乙基）-6-{[4-(4-羥基六氫吡啶小基）吡啶_2_基]胺 基}-8-(丙-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-<1奈咬-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）-2-(2-經乙基）-6-{[4-(3-甲基吡啶-4-基风 。定-2-基]胺基}-1,2-二氫-2,7-咱·咬-1-_ ; 8-(第三-丁基胺基）-2-(2-經乙基）-6-{[4-(2-曱基吡啶-4-基）巧匕 啶-2-基]胺基}-1,2-二氫-2,7-哈咬-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-6-{[4-(5-曱基-1Η-吡唑-4-基Η啶-2-基]胺基}-1,2-二氫-2,7-4啶-1-酮； 1-(2-{[1-(第三-丁 基胺基）-7-(2-羥乙基）-8-酮基-7,8-二氫-2/7-喑啶-3-基]胺基}吡啶-4-基）環丙烷-1-叛酸； 149359-6 -86 - 201105669 8-(第三-丁基胺基）_2·(2-經乙基）_6_{[4-(2-羥.乙基 >比啶-2-基] 胺基}-1,2-二氫-2,7-»1奈咬-1-嗣； 8-(第三-丁基胺基）-6-[(4_乙烯基吡啶-2-基）胺基]-2-(2-羥乙 基Η，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 第三-丁基胺基）-7-(2-經乙基）-8-酮基-7,8-二氫-2,7-峰°定-3-基]胺基}吡啶_4_基）環丙烷小羧醯胺； 8-(第三-丁基胺基）_2·(2_羥乙基）_6_({4-[1·(羥甲基）環丙基] 〇 说°定_2_基}胺基Η,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 2-(2_{[1-(第三-丁 基胺基）-7-(2-羥乙基）-8-酮基-7,8-二氫-2,7-V、定-3-基]胺基}?比π定_4_基）_2_甲基丙酸； 2-(2-{[Η第三-丁基胺基）-7-(2-羥乙基）-8-酮基-7,8-二氫-2,7-4 °定-3-基]胺基}吡啶_4_基)-2-甲基丙醯胺； 8-(第三-丁基胺基）_6-{[4-(1_羥基_2_甲基丙_2_基）Ρ比啶_2·基] 胺基}-2-(2-羥乙基）-1，2-二氫-2,7-峰啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）_6-{[4-(1-羥丙-2-基）吡啶-2-基]胺基}·_1，2-二氮-2,7-嗜 σ定-1-S同； 2-(2_{[1-(第三-丁 基胺基）-7-(2-羥乙基）-8-酮基-7,8-二氫-2,7-4啶-3-基]胺基}Ρ比啶-4-基）-2-曱基丙烷腈； 8-(第三-丁基胺基）_6-{[4-(2-羥乙氧基）吡啶_2_基]胺基卜2-(2_ 羥乙基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）_6-{[5-氟基_4_(1_羥乙基）吡啶_2_基]胺 基}-2-(2-經乙基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）_6][4-⑴甲氧基乙基）峨啶 -2-基]胺基}-1，2-二氫-2,7-咱·。定-1-綱； 149359-6 -87- 201105669 2-{[1-(第三-丁基胺基）-7-(2-羥乙基）各酮基_7,8_二氫_2,7_喑 啶-3-基]胺基}-Ν'-經基吡啶-4-羧醯亞胺醯胺； 8-(第三-丁基胺基）-6-{[4-(1-羥基環丁基）吡啶_2_基]胺基卜 2-(2-經乙基）-1,2-二氫-2,7-哈啶-1-1 同； 8_(第二·丁基胺基二氟-2-經乙基）Ρ比。定_2_基]胺 基}-2-(2-輕乙基）-1，2-二氫-2,7-嗜咬小鯛； Η第三-丁基胺基）-6-{[4-(1_氟基_2_羥乙基）咐啶_2•基]胺 基}-2-(2-經乙基）-1,2-二氫-2,7-嗉啶_1_明； 8-(弟二-丁 基胺基）-2-(2-^ 乙基）_6_{[4-(5-曱基·ι,2,4-ρ号二。坐 -3-基）?比咬-2-基]胺基}-1，2-二氫-2,7-ρ奈。定-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）-6-{[4-(1，1_二敦乙基）ρ比啶·2·基]胺基}_ 2-(2-羥乙基）_1，2_二氫-2,7-喑啶-1-酮； 2-[8-(第三-丁基胺基）-6-{[4-(經曱基）吡啶_2_基]胺基η-酉同 基-1,2-二氫-2,7-喑啶-2-基]醋酸； 8-(第三-丁基胺基）-6-{[5-氟基-4-(1-羥乙基风啶_2_基嫌 基}-2-(2-羥乙基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 2-[8-(第三-丁基胺基）-6-{[5-氟基-4-(2-羥丙-2-基；)峨啶-2-基] 胺基}-1-酮基-1，2-二氫-2,7-喑啶-2-基]乙醯胺； 8-(第三-丁基胺基）-2-(2-羥乙基）-6-{[4-(嘧啶-2-基）P比啶-2-基]胺基}-1，2-二氮-2,7-嗜咬-1-嗣； 2_{[1-(弟二丁基胺基）-7-(2-經乙基）-8-嗣基-7,8-二氫-2,7-峰 α定-3-基]胺基}-N-經基p比咬-4-羧醯胺； 8-(第三-丁基胺基）-6-{[4-(2-羥基-2-曱基丙基）吡啶基]胺 基}-2-(2-羥乙基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 149359-6 -88- 201105669 8-(第三-丁基胺基）_6_(吡畊_2·基胺基三唑_5_基 曱基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8 (弟二-丁基胺基）_2_(丙_2_块-1-基）-6-(?比11 井-2-基胺基）-1,2_ 二氫-2,7-嗜咬_1_酮； 8-(第三-丁基胺基）_2_(2_羥基_2_曱基丙基）_6_(吡啩_2_基胺 基）-1,2-_ 氣-2,7-<»奈咬-1-_ ; 8-(第三-丁基胺基）·6_(吡畊_2_基胺基四唑_5_ 〇 基甲基H,2-二氫-2,7-4啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）_2_(2,3_二羥基丙基）·6_{[6_(2_甲氧基乙氧 基）°密°定·4-基]胺基}-1，2-二氫-2,7-峰啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）_2·(2_羥乙基）_6-[(6-曱基嘧啶-4-基）胺 基]-1,2-—鼠-2,7-峰 η定-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）_2_(2,3_二羥基丙基）_6-{[6-(氧伍圜_3_基 甲氧基）嘧啶-4-基]胺基}-ΐ，2-二氫-2,7-嗱啶-1-酮； ^^-^-(第三-丁基胺基^仏羥乙基丨各酮基：芥二氫-之，?-Ο 咱。定_3_基]胺基}嘴啶-4-基）-1Η-吡唑-4-羧酸； 1一(6-{[Η第三-丁基胺基）-7-(2-羥乙基）-8-酮基-7,8-二氫-2,7-嗜°疋_3_基]胺基}°密唆-4-基）-1Η-ρ比唾-4-缓酸乙酯； 8-(第三-丁基胺基）_2_[(2S)-2,3-二羥基丙基]-6-{[6·(1Η-吡唑 _4_基氧基）D密啶-4-基]胺基}-1,2-二氫-2,7·鳴啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）_2_(2,3-二羥基丙基）_6_{[6-(氧伍圜-2-基 甲氧基）°密啶-4-基]胺基}-1，2-二氫_2,7_啥啶-1-酮； 6-(2-胺基嘧啶_5_基）_2_(2·羥乙基）_8_(丙_2_基胺基Η,2•二氫 -2,7-嗉啶小酮； 149359-6 -89· 201105669 6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-[(2-甲基丁 -2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-嗉 啶-1-酮； 6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-(第三-丁基胺基）-1,2-二氫-2,7-嗉啶 -1-酮； 2-乙基-8·[(1-羥基_2_甲基丙_2·基）胺基]-6-(吡畊-2-基胺 基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 2-(2-經乙基）-8-[(1-甲基環丁基）胺基]_6_(吡畊冬基胺基）4,2_ 二氫-2,7-峰°定-1·自同； 2-乙基-8-{[1-(羥曱基）環丁基]胺基}_6_(吡畊_2基胺基）4,2_ 二氫-2,7-峰咬_1-§同； 8-[(2,2-二甲基丙基）胺基]_2_(2_羥乙基）_6_(吡畊_2_基胺 基）-1,2-二氫-2,7-峰咬小酮； 6-(2-胺基吻啶-5-基）-8-(第三-丁基胺基）_2_(2_羥乙基）_1，2_二 氫-2,7-嗉啶-1-酉同； 6-(6-胺基吡啶_3_基>8_(第三_丁基胺基）_2_(2_羥乙基Η，2 ^ 氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）_2_(2_羥乙基）各{[4•(三氟甲基）(?比啶_2_ 基]fee 基—氣 _2,7·嗜 17定·1_嗣； 6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-[(1-羥基_2_甲基丙冬基）胺基]_2 (2_羥 乙基）-1,2-二氫-2,7-峰唆_1_酮； 6-(2-胺基鳴。定_5_基）_2_(2_經〔基）_8_{[1_(經甲基）環丁基]胺 基}-1,2-二氫-2,7-ρ奈咬 _1_酮； 6-(2-胺基嘧啶·5_基）_2_乙基各[(1_羥基冬曱基丙冬基）胺 基]-1，2-二氫-2,7-嗜鳴-1-酮； 149359-6 •90- 201105669 6-(2-胺基嘧啶冰基）冬乙基各{[1_(羥甲基）環丁基]胺基卜 1，2-二氫-2,7-哈啶_丨_酮； 6-(2-胺基喷。定錢)_2_乙基_8_[(1甲基環丁基）胺基]二 氫-2,7-咱·。定-1-_，· 6-(2-胺基嘯咬絲)-2_(2_經乙斜8_[(1_甲基環丁基赚基]_ 1，2-二氫-2,7-4啶小酮； 6_(2_胺基嘴。定-5-基)-2-⑽乙基）各[(2-甲基丁 _2_基）胺基]_ Q 丨，2-二氫-2,7_嗜啶-1-酮； 6-(2-胺基H5·基)_2_㈣乙幻_8_(四氫㈣+基》，2_二 氫-2,7-咱·。定-1-_ ; 6-(2-胺基㈣·5_基)_8_(第三_丁基胺基)_2_(2_甲氧基乙基)_ 1，2-二氫-2,7-峰啶 _1_酮； 6 (2胺基喂。定_5_基)_8 [(2,2•二甲基丙基)胺基]卻·經乙基) 1，2-二氫-2,7-嗜。定小酮； 6-(2-胺基” _5_基）_2_(2·經乙基叫咖’卿·(經甲基博 〇 戊基]胺基}-1，2-二氫_2,7-喑啶小酮； 6·(2_胺基嘲°定胃5_基)-2—乙基-H[(is，m)-3-(經甲基）環戊基] 胺基}-1，2- — 虱-2,7-嗜咬·ι__ ; 6-(2-胺基嘴咬_5_基）_8_(第三_丁基胺基丙基^二氫 -2,7-喑啶-1-酮； ^ 6-㈣基μ ·5_基)_8_(第η胺基)_冲㈣基似二 氫-2,7-峰。定-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）_2_(2_羥乙基）各[2_(甲胺基）嘧啶冬基]-1，2-二氫-2,7-峰喷小酮； 149359-6 •91- 201105669 2-(2-羥乙基）-8-[(2-甲基丁 -2-基）胺基]-6-(吡畊-2-基胺基 二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 6-(2-胺基嘧啶-5_基）-8-(第三-丁基胺基）-2-(氧伍圜-2·基曱 基）-1，2-二氫-2,7-峰 π定-1-酮； 6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-(第三-丁基胺基）_2_(氧陸園斗基甲 基)-1，2-二氫-2,7-鳴咬小_; 6-(2-胺基嘧啶-5-基）各(第三-丁基胺基）_2_(4—羥丁基）_丨,2_二 氮_2,7-峰°定-1-嗣； 6-(2-胺基嘧啶_5_基）各（第三_丁基胺基）_2_(環氧丙烷各0 基）-1，2-二氫-2,7-峰。定-1·酮； 6-(2-胺基嘧啶_5_基）各（第三_丁基胺基）_2_(1，3_二羥丙_2· 基）-1,2-二氫-2,7-咱·唆小_ ; 6 (2胺基②疋5·基)各(第三_丁基胺基)_2_{[3_(經甲基)環氧 丙烷-3-基]甲基Η》二氳_2,7_喑啶小酮； 6-(2-胺基％咬_5_基）_8_(第三丁基胺基㈣3甲基環氧丙 烧各基）曱基]]，2·二氫-2,7-嗓。定_ι_酮； 6-(2-胺基哺咬_5-其、。^ 土）-8-{[2-(4-氟苯基）丙-2-基]胺基}_2_(2_羥 乙基）-1,2-二氫-2,7-嗜 „定 ; 6-(2-胺基嘴啶基）_8_(第 丙基）-1，2-二氫-2,7-嗓啶小酉同 6-(2-胺基喝啶_5_基）也(第 6-(2-胺基嘧啶；基 丞）弟三-丁基胺基）-2-(2-羥基-2-甲基丙 基Η，2-二氫-2,7|定七綱； -丁基胺基）-2-(3,3,3-三氟-2-羥 -丁基胺基）-2-(2-經丙基）_1,2_二 149359-6 -92 201105669 6-(2-胺基嘧啶·5_基）·8_(第三·丁基胺基）_2_(2 3_二羥基丙 基）_1，2·二氫-2,7-嗉啶小酮； 6-(2-胺基嘧啶_5•基）-8_[(1•甲基環丁基）胺基]冬(氧陸園冰 基甲基）-1,2-—氫-2,7-峰。定-1-酮； 6-(2-胺基嘧啶_5_基）_8_[(1_甲基環丁基）胺基]_2_(環氧丙烷 -3-基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 6-(2-胺基嘧啶_5_基）_8_[(1_甲基環丁基）胺基]_2 [(3甲基環 Ο 氧丙烧-3-基）甲基]-1，2-二氫-2,7-4咬_1_酮； 6-(2-胺基嘧啶_5_基>2_{[3_(羥甲基）環氧丙烷_3_基]甲 基}各[(1_甲基環丁基)胺基R2_二氣_2,7_峰m 6-(2-胺基嘧啶_5_基）·8_(第三_丁基胺基）_2_[(2s)_2,3_二羥基 丙基]-1，2-二氫-2,7-峰啶小酮； 6-(2•胺基嘧啶_5_基）_8_(第三_丁基胺基）_2_[(2R)_2,3_二羥基 丙基]-1,2-一氮-2,7-峰°定-Ι-g同； 6-(2-胺基嘧啶_5_基）各(第三_丁基胺基）2-(1，3-二曱氧基丙 Ο _2_基）-1，2-二氫-2,7-嗜咬 _1_酮； 8-(第三-丁基胺基）-2-(1，3-二曱氧基丙_2_基）_6_(吡畊_2_基胺 基)-1，2-二氫-2,7-哈咬-1-酮； 2-乙基-8-{[(lS，2R)-2-^_基環戊基]胺基}_6_(吡畊_2基胺基）_ 1，2-二氫-2,7-峰。定-1-酮； 2-乙基-8-{[(lR，2R)-2_羥基環戊基]胺基卜6_[(4_甲基吡啶么 基）胺基]-1,2-二氫-2,7-嗜咬小|同； 2-乙基-8-{[(lR，2R)-2-羥基環戊基]胺基卜6_(吡畊_2_基胺 基)-1，2-二氫奈变; 149359-6 •93· 201105669 2-乙基-8-{[(lR，2S)-2-(經曱基）環戊基]胺基}_6_[(4_甲基吡啶 -2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 2-乙基-8-{[(lR，2S)-2-(經甲基）環戊基]胺基卜6七比畊_2_基胺 基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-[(4-羥基環己基）胺基]·6-[(4-曱基吡啶_2_基）胺基]-2-(丙-2-基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-[(4-罗里基環己基)胺基]_2_(丙_2_基)_6-(ρ比口井_2_基胺基)_ι,2_ •一氫-2,7-嗜ί定-1-酮； 2-乙基-8-{[(lS，3S)-3-羥基環戊基]胺基卜6-[(4_甲基吡啶-2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-嗓。定-1-酮； 2-乙基-8-{[(lS，3S)-3-羥基環戊基]胺基}_6—(吡畊_2_基胺基）-1，2-二氫-2,7-嗜咬-1-酮； 8-[(4-羥基環己基）胺基]_2_(3·經丙基）_6_[(4_甲基吡咬_2_基） 月女基]-1,2-二氫-2,7-峰。定-1-酮； 8-[(4-羥基環己基）胺基]_2_(3_經丙基）_6_(P比p井_2_基胺基）_ι,2_ 二氫-2/7-嗜唆-1-酮； 2-乙基-8-[(4-經基環己基）胺基]_6七比畊_2_基胺基）_1,2_二氫 -2,7-嗜。定-1-酮； 2-乙基-8-[(4-羥基-4-曱基環己基）胺基]各[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-嗓啶-1-酮； 2-乙基-8-[(4-羥基-4-甲基環己基）胺基]_6_[(4_甲基吡啶_2_ 基）fe 基]-1,2-二氣-2,7-嗓咬-1-1 同； 2-乙基-8-[(4-羥基-4-甲基環己基）胺基]_6七比畊_2_基胺基）_ 1，2-二氫-2,7-峰咬-1-酮； 149359-6 -94- 201105669 2-乙基-8-[(4-羥基_4_曱基環己基）胺基]_6七比畊_2_基胺基）_ 1,2-二氫-2,7-峰咬-1-酮； 2-乙基-8-[(4-甲基環己_3_烯小基）胺基]_6_[(4_甲基吡啶_2_ 基）胺基]-1,2-二氫-2,7-峰咬-i-_ ; 2-乙基-8-[(4-甲基環己_3_烯·ι_基）胺基]_6七比畊·2·基胺基 1，2-二氫-2,7-鳴咬-1-酮； 2-乙基-8-{[(lS，2S)-2-經基環戊基]胺基丨_6_[(4-羥基嘧啶_2_ 0 基）胺基]-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 2-乙基-8-{[(lS，2R)-2-經基環戊基]胺基卜6-[(4-經基。密咬_2_ 基）胺基]-1，2-二氫-2,7-哈咬-1-酮； 2-乙基-8-{[(lR，3S)-3-羥基環戊基]胺基卜6-[(4-經基嘧啶-2-基）胺基]-1,2-二氫-2,7-嗜咬-1-_ ; 2-乙基-8-({[(lR，3R)-3-羥基環戊基]甲基}胺基）_6_[(4_經基嘧 °定-2-基）胺基]-1，2-二氫-2,7-«1奈咬-1-_; 2-乙基-8-{[(lR，3R)-3-經基環戊基]胺基卜6-[(4-經基哺σ定_2_ 〇 基）胺基]-1，2-二氫-2,7-嗉啶小酮； 2-乙基-8-{[(lS，3R)-3-經基環戊基]胺基}-6-[(4-經基d密咬_2_ 基）胺基]-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 2-乙基-8-{[(2R)-l-經丙-2-基]胺基}-6-[(4-曱基1?比。定-2-基）胺 基]-1，2-二氮-2,7-峰 α定-1-S同， 2-乙基-8-{[(2R)-l-經丙-2-基]胺基}-6-(?比ρ井-2-基胺基）-1,2-二 氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-[(4-羥基環己基）胺基]-6-[(4-曱基吡啶-2-基）胺基]-2-(丙-2-基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 149359-6 -95- 201105669 8-[(4-經基環己基）胺基]-2-(丙-2-基）-6-(p比井-2-基胺基）_ι 2_ 二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-{[(2S)-l-經丙-2-基]胺基}-6-[(4-甲基p比咬-2-基）胺基]_2-(丙 -2-基）·1，2·二風-2,7-峰淀 _1·酿| ; 8-{[(2S)-l-經丙-2-基]胺基}-2-(丙-2-基）-6-(p比p井_2_基胺 基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 2-乙基-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]-8-{[(3R)-6-酮基六氫吡。定 -3-基]胺基}-1,2-二氮-2,7-p奈 °定-Ι-g同； 2- 乙基-8-{[(3R)-6-酮基六氫p比啶-3-基]胺基卜6七比畊-2-基胺 基•鼠-2,7-峰 σ定-1-酉同； 3- 乙基-7-(4-甲基ρ比咬-2-基）-5-(1,1-二酮基_四氫Ρ塞吩_3_基胺 基）吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3Η)-酮； 3-乙基-7-(吡畊-2-基）-5-(1,1-二酮基-四氫嘧吩_3_基胺基）吡 啶并[4,3-d]嘧啶-4(3Η)-酮； 2-乙基-8-[(3-羥基環己基）胺基]_6-[(4_曱基吡啶_2_基）胺 基]-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 2- 乙基-8-[(3-羥基環己基）胺基]_6七比畊_2-基胺基）-1，2-二氫 -2,7-嗜啶-1-酮； 3- (2-羥乙基）-7-(4-甲基吡啶-2-基）-5-(1,1-二酮基-四氫嘧吩 -3-基胺基 >比啶并[4,3-d]嘧啶-4(3Η)-酮； 3-(2-羥乙基）-7-(吡畊-2-基）-5-(1-1-二酮基-四氫嘧吩_3_基胺 基 >比咬并[4,3-d]"密咬-4(3Η)-酮； 8-[(4-羥基環己基）胺基]_6_(ρ比畊_2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-峰 啶-1-酮； 149359-6 -96- 201105669 8-{[(lS，3R)-3-經基環戊基]胺基}-6-[(4-甲基?比淀‘2-基）胺基]-2-(丙-2-基）-1,2-二氮-2,7-1*奈变-1-綱； 8-{[(lS，3R)-3-羥基環戊基]胺基}-2-(丙·2·基）_6七比啡_2_基胺 基）-1，2-二氳-2,7-喑啶-1-酮； 8-{[(lS，2R)-2-經基環戊基]胺基卜6-[(4-甲基(I比咬_2_基）胺 基]-2-(丙-2-基）-1，2-二氫-2,7-峰。定-Ι-g同； 8-{[(lS，2R)-2-羥基環戊基]胺基}-2-(丙-2-基）-6-(>比_ -2-基胺 Q 基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-[(4-羥基環己基）胺基]-6七比畊-2·基胺基）_1,2_二氫_2,7_峰 啶-1-酮； 8-[(4-羥基環己基）胺基]-2-(2-甲院續醯基乙基）各(吡p井_2_ 基胺基）-1，2-二氯-2,7-哈咬-1-綱； 8-[(4-羥基環己基）胺基]-2-甲基-6-[(4-甲基p比咬_2_基）胺基]_ 1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 8-[(4-經基環己基）胺基]-2-曱基-6-0比畊-2-基胺基)_ι,2_二氫 Ο -2,7-峰咬-1-酮； 8-{[(lS，3R)-3-(羥曱基）環戊基]胺基}-2-曱基_6_[(4_甲基峨。定 基）胺基]-1,2-二氫-2,7-鳴咬-1-蒙）； 8-{[(lS，3R)-3-(經曱基）環戊基]胺基}-2-曱基-6-(!τ比啡_2_基胺 基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-{[(lS，3R)-3-(經曱基)環戍基]胺基}-6-[(4-曱基p比咬_2_基）胺 基]-2-(丙-2-基）-1，2-二鼠-2,7-^。定-1-嗣； 8-{[(lS，3R)-3-(羥曱基)環戊基]胺基卜2-(丙-2-基）-6-(吡畊-2-基 胺基）-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 149359-6 -97- 201105669 8-[(4-經基環己基）胺基]·2_(2_經乙基）-6-(吡畊-2-基胺基）-l,2-二氫-2,7-嗉啶-l-酮； 2-乙基-8-[(4-氫-4-羥基環己基）胺基]_6七4-甲基吡啶-2-基） 胺基]-1,2-二氫-2,7-嗜咬-1-酮； 2-乙基-8-[(4-氫-4-羥基環己基）胺基]_6_(吡畊_2_基胺基）4,2_ 二氫-2,7-喑啶-1-酮； 2-乙基-8-[(4-氫-4-羥基環己基）胺基;]_6七比畊_2_基胺基 二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-[(4-羥基環己基）胺基]-6-[(4-甲基吡啶_2_基）胺基]_2-[2-(嗎◎ 福淋_4_基）乙基]-ΐ，2-二氫-2,7-峰咬-1-酮； Η(4-經基環己基）胺基]-2-[2-(嗎福啉-4-基）乙基]_6七比畊-2-基胺基）-1,2-二氫-2,7-咱·咬-1-酮； 8_{[(2S)-1-羥丙-2-基]胺基}-6-[(4-曱基ρ比啶-2-基）胺基]-2-[2-(嗎福淋_4_基）乙基]-ΐ，2-二氫-2,7-嗜咬-1-酮； 8-{[(2S)-l-羥丙-2-基]胺基}-2-[2-(嗎福淋-4-基）乙基]-6七比畊 -2-基胺基）-i，2-二氫-2,7-咱咬-1-_ ; __ Q 8-(第三-丁基胺基）-6-[(4-甲基吡啶_2_基）胺基]_2_[2_(嗎福啉 -4-基）乙基]-1,2-二氫-2,7-咱·啶-1-酮； 8_(弟二-丁基胺基）_2-[2-(嗎福η林-4-基）乙基]_6-(p比p井_2_基胺 基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 2-(2-氟基乙基）-8-[(4-經基環己基）胺基]冬(p比畊_2_基胺 基）-1，2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 2-(2-氟基乙基）-8-{[(2S)-l-羥丙-2-基]胺基丨_6·(吡畊_2_基胺 基）-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 149359-6 •98· 201105669 8-(第三-丁基胺基）-2-(2-氟基乙基）-6-(吡畊-2-基胺基）-l，2-二氫-2,7-峰。定-l-_ ; 3-{8-[(4-羥基環己基）胺基]-1-酮基-6-(吡畊-2-基胺基）-l，2-二 氫-2,7-喑啶-2-基}丙腈； 3-(8_{[(2S)-l-羥丙-2-基]胺基}-1-酮基-6-(吡畊-2-基胺基）-1,2-二虱-2,7-p奈咬-2-基）丙腈； 3-[8-(第三-丁基胺基）-1_酮基_6_(吡畊_2_基胺基）-丨,2·二氫 q -2,7-喑啶_2_基]丙腈； 8-[(4-羥基環己基）胺基]-2-(2-甲氧基乙基）-6-(吡畊-2-基胺 基)-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）-2-(2-甲氧基乙基）-6-(吡畊-2-基胺基）-1，2-二氫-2,7-嗜啶-1-酮； 8_[(4-羥基環己基）胺基]_2-[2-(嗎福啉-4-基）-2-酮基乙基]-6-(吡畊-2-基胺基)-1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）-2-[2-(嗎福啉-4-基）-2-_基乙基]-6-(吡畊 C3 -2-基 fee 基）-1，2-二氮-2,7-唯。定-1-Sjsj ; 8_[(4-羥基環己基）胺基]_2-(環氧丙烷-3-基）-6-(吡畊-2-基胺 基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 5-(4-羥基環己基胺基）-7-(吡畊_2_基）-3-(1，1-二酮基-環硫丙 烷-3-基）p比啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮； 8-(第三-丁基胺基）_6_(吡畊_2_基胺基）-2-(3,3,3-三氟-2-羥丙 基）_1，2-—鼠-2,7-p奈。定-1-嗣； 8-[(4-羥基環己基）胺基]_6_(吡畊·2_基胺基）_2_(3,3,3_三氟_2_ 羥丙基）-1,2-二氫-2,7-嗉啶-1-酮； 149359-6 -99- 201105669 8-(第三-丁基胺基）_2_[2_(2_羥乙氧基）乙基]_6_(吡畊_2_基胺 基）-1,2-二氫-2,7-峰咬-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）_2-(環氧丙烷-3-基）-6-(吡畊-2-基胺 基）-1,2-二氫-2,7-峰咬-1-酮； 5-(第三-丁基胺基）_7_(吡畊_2_基胺基）-3-(1，1_二酮基_環硫 丙烷-3-基）p比啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮； 3-({1-[(4-羥基環己基）胺基]各酮基_7_(丙-2-基）-7,8-二氫-2,7-峰咬-3-基}胺基）-l-u比鉼_1_醇化物； H(H[(lS，3R)-3-羥基環戊基]胺基卜8-S同基-7-(丙-2-基）-7,8-二❹ 氮-2,7-峰。定-3-基）胺基]-l-p比斜_ι_醇化物； 3-[(l-{[(lS，3R)-3-(羥曱基）環戊基]胺基}-8-酮基_7-(丙_2_ 基）_7,8- —氮-2,7-p条σ定-3-基）胺基]-l-p比斜-1-醇化物； 8-(第三-丁基胺基）-6-(?比畊_2-基胺基）-2七比啶-4-基甲基）· 1.2- 二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）-6七比畊-2-基胺基）-2-(ρ比唆-3-基曱基）_ 1，2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； Q 8-(第三-丁基胺基）-6-〇比畊-2-基胺基）-2七比啶-2-基曱基）_ 1.2- 二氫-2,7-喑啶-1-酮； 2-(2,2-二氟乙基）-8-[(4-羥基環己基）胺基]-6-(吡畊-2-基胺 基）-1,2-二氫-2,7-喑啶-1-酮； 8-(第三-丁基胺基）-2-(2,2-二||11乙基）-6-(?比'1井-2-基胺基）_1,2_ 二氫-2,7-4 啶-1-酮； 8_[(4-羥基環己基）胺基]-6-(吡畊-2-基胺基）-2-(吡啶-4-基曱 基)-1,2-二氫-2,7-峰啶小酮； 149359-6 •100- 201105669 8-[(4-羥基環己基）胺基]-6-〇比畊_2_基胺基）_2_(2,2,2-三1乙 基）-1,2-二氫-2,7-嗜咬-1-酮； 6-(2-胺基嘧啶-5-基）-8-[(4-羥基環己基）胺基]_2_曱基彳/二 氫-2,7-嗉啶-1-S同； 6-(2-fe基。^咬-5-基)-8-[(4-經基環己基）胺基]_2_(丙_2_基）4,2_ 二氳-2,7-咱 °定-1-酮； 6-(2-胺基’咬_5-基）-8-[(4-經基環己基）胺基]_2_(2_經乙 ◎ 基）-1,2-二氫-2,7-峰咬-1-酮； 6-(2-胺基。密咬-5-基）-8-[(4-經基環己基）胺基]-2-[2-(嗎福啉 -4-基）乙基]-1,2-二氫-2,7-啼啶-1-酮； 6-(2-胺基喷啶-5-基）各{[(1S，3R)_3_(羥甲基）環戊基]胺基卜2_ (丙-2-基）-1,2-二氫·2,7-味咬-; ό-(2-胺基哺咬_5·基）_8-{[(lS，3R)-3-羥基環戊基]胺基}-2-(丙 -2-基）-1，2-二氫-2,7-嗜咬 _1_酮； 6-(2-胺基嘧啶-5-基）-2-乙基-8-[(4-羥基環己基）胺基]_1，2_二 〇 氫-2,7-嗉啶-1-酮； 6-(2-胺基嘧啶_5_基）-8-(第三-丁基胺基）_2-[2-(嗎福啉-4-基） 乙基]-1,2-二氫-2,7-p奈咬小_ ; 8-(第二··丁基胺基）_2_(3_經丙基）_6七比畊_2_基胺基）_ι，2-二 氫-2,7-嗉啶-1-嗣； 6-(2-胺基嘴啶_5_基）各(環丙胺基）_2_(2_羥乙基Η，：二氫_2,7_ 喑啶-1-酮； 6-(2-胺基。密咬_5_基）_2_(2_羥乙基）_8_[(1甲基環丙基）胺基]_ 1，2-二氫-2,7-峰咬小酮； 149359-6 • 101 · 201105669 基各[(4-羥基_2-甲基丁 _2_基）胺 基-8-{[1-(羥甲基）環丙基]胺基}_ 6-(2-胺基嘧啶_5_基）_2_乙 基]-1，2-二氫-2,7-鳴啶小嗣； 6-(2-胺基嘧啶_5_基）_2-乙 1，2-二氫-2,7-喑啶小酮，及 6-(2-胺基。密。金$其、，7 。 其m — （[(1S，叫3-經基環戊基]胺 基} 1，2-—虱-2,7-喑啶小酮。 3〇.:=藥組合物’其係用於治療狄激酶所媒介之疾病， -匕以療上有效量之如請求項i之式⑴化合物，與藥學 上可接受之賦形劑。 31. 一種藥劑’其係用於治療Syk激酶所媒介之疾病 藥劑包含治療上有效量之如請求項i之式（1)化合物。、 32. -種如請求項！之式(1)化合物於藥劑製造上之用途，該藥 劑係在有需要之病患中治療Syk所媒介之疾病。 種如π求項1之式⑺化合物於藥劑製造上之用途，該藥 劑係在有需要之病患中抑制Syk激酶。 从如請求項32之用途，其中疾病為炎性疾病、過敏性疾病、 、田胞乓生疾病、自身免疫疾病或血細胞減少症。 35·^請求項34之用途’纟中疾病為過敏性氣喘、過敏性鼻 炎、風濕性關節炎、多發性硬化、狼瘡、系統性紅斑狼瘡、 淋=瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、脊髓發育不良徵 候簇、貧血、白血球減少症、。耆中性白血球減少症、血小 板減少症、粒性細胞過少症、全血球減少症或原發性血小 板減少紫癜病。 36. —種化合物，其係供使用於醫療處理之方法中，其中該醫 H9359-6 -102- 201105669 療處理之方法係用於治療Syk激酶所媒介之疾病，立中疾 病係選自過敏性氣喘、過敏性鼻炎、風濕性關節炎、多發 性硬化、狼療、系、统性紅斑狼瘡、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、 τ細胞淋巴瘤、脊髓發育不良徵候簇、貧血、白血球減少 症、嗜中性白血球減少症、血小板減少症、粒性細胞過少 症、全jk球減少症及原發性血小板減少紫癒病，且其中該 化合物為如請求項1之式（I)化合物。 〇
    149359-6 103- 201105669 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： Ο R1
    149359-1
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