WO2022140825A1 - Processo de obtenção de composições nutracêuticas na forma de líquidos iônicos e composições nutracêuticas assim obtidas - Google Patents
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
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-
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- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
Definitions
- nutraceutical composition comprising IL of immunological value, with greater aqueous solubility, greater bioavailability and absorption, nutrient release system and feasibility of use in liquid foods or beverages , possibility of combinations of complementary immunological or antiviral bioactives or of synergistic action, simultaneous release of one or more bioactives in the body, composition containing new polymorphic structures of nutraceuticals with potential new physical and bioactive properties, instant soluble composition without the use of additives and alternatives of dosage to improve the functional action and reduce the cost of raw material, packaging and transport, administration alternatives as it is a liquid composition, such as enteral and topical administration, potential ease of swallowing, alternatives of gel composition without the need for additives, supplement fast action o, composition suitable for blends with water-soluble bioactives, crystallization process using sustainable solvents compatible with the food industry, and possibility of using nutraceuticals of natural origin and immunonutrients.
- IL of immunological value with greater aqueous solubility, greater bioavailability and absorption, nutrient release
- the PEA was first suspended in water at 600 rpm, using a magnetic stirrer, obtaining a supersaturated or saturated solution. Then the AR was added to the aqueous solution containing PEA, little by little. Then the mixture was stirred at 600 rpm using a magnetic stirrer for 24 hours at room temperature. Four stoichiometries (2:1, 1:1, 1:2 and 1:3; AR:PEA) were used. Then the solution containing the LI was subjected to high vacuum drying for 12 hours at 50 °C.
- the PEA was first suspended in water at 600 rpm, using a magnetic stirrer, obtaining a supersaturated or saturated solution of PEA.
- the hydrochloric acid (HCl) was diluted in water at 600 rpm, using a magnetic stirrer, obtaining a solution of HCl.
- the aqueous HCl solution was added to the aqueous solution containing PEA dropwise.
- the mixture was stirred at 600 rpm using a magnetic stirrer for 24 hours at room temperature. A stoichiometry of 1:1 was used.
- the solution containing the LI was subjected to drying by a rotary vacuum evaporator for 4 hours at 50 °C, followed by high vacuum drying for 4 hours at 50 °C.
- ILs showed increased aqueous solubility and bioavailability (Figure 8). Viscous aqueous solutions are obtained, providing partial aqueous solubilities. ILs showed superior aqueous solubility and bioavailability compared to nutraceutical or salt precursors, market peers such as AR, PEA and [Ca][PEA] 2 .
- the liquid composition comprising 1-ethylbutylamine L1 2-aminoethyl phosphate ( [EBA] [PEA] ) in a mixture with water was diluted in ethanol, homogenized at 600 rpm at room temperature, and stored at room temperature for two weeks in a flask. properly sealed.
- a composition comprising new structure or polymorphic form of PEA was obtained from L1 2-aminoethyl phosphate of butylamine ([BA][PEA]).
- BA was used as the cationic source instead of EBA, which was used in example 11.
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Abstract
A presente invenção se refere a um processo de obtenção de composições nutracêuticas na forma de líquidos iônicos (LIs) e composições nutracêuticas assim obtidas. A invenção tem aplicação na indústria de alimentos, especialmente na produção de nutracêuticos e de suplementos alimentícios ou nutricionais altamente solúveis, mais eficientes tecnologicamente e funcionalmente, mais saudáveis e de valor imunológico.
Description
PROCESSO DE OBTENÇÃO DE COMPOSIÇÕES NUTRACÊUTICAS NA FORMA DE LÍQUIDOS IÔNICOS E COMPOSIÇÕES NUTRACÊUTICAS
ASSIM OBTIDAS
Campo da invenção
[1] A presente invenção se refere a um processo de obtenção de composições nutracêuticas na forma de liquidos iônicos (LIs) e composições nutracêuticas assim obtidas.
[2] A invenção tem aplicação na indústria de alimentos, especialmente na produção de nutracêuticos e de suplementos alimentícios ou nutricionais altamente solúveis, mais eficientes tecnologicamente e funcionalmente, mais saudáveis e de valor imunológico.
Fundamentos da invenção
[3] Alguns dos principais problemas da indústria de suplementos alimentícios associado a nutracêuticos sólidos são a baixa solubilidade aquosa, baixa biodisponibilidade e absorção e aplicação limitada em alimentos liquidos ou bebidas. A dosagem oral se destaca por ter melhor custo- benefício e ser preferida pelos consumidores em relação a outras vias (ex. injetável) . Desta categoria, a forma líquida é a mais preferida e associada a maior biodisponibilidade, taxa de absorção, dosagem e facilidade de deglutição. No entanto, a baixa solubilidade aquosa de muitos nutracêuticos pode estar relacionada à baixa biodisponibilidade e absorção e, torna as aplicações em bebidas alimentícias ou refeições líquidas desafiadoras, uma vez que a maioria destas é baseada em soluções aquosas. Isso leva à adição de aditivos tais como
surfactantes não saudáveis, o que não é a melhor estratégia considerando a tendência de clean label do setor e busca por redução de custos.
[4] Além disso, suplementos sólidos insolúveis não são favoráveis para nutrição enteral. A baixa solubilidade também implica na necessidade de consumo de grandes volumes de produtos contendo baixa concentração de nutrientes, que o consumidor precisa comprar e transportar para ter os benefícios desejados (maior custo) .
[5] Durante a pandemia da COVID-19, às necessidades do consumidor foram acentuadas, uma vez que os suplementos podem ser considerados como complementos para melhorar o sistema imunológico. A situação atual demanda urgentemente suplementos mais eficientes, com maior biodisponibilidade e a taxa de absorção, multifuncionalidade e amplo espectro de uso em alimentos/bebidas, oferecendo uma melhor estratégia de prevenção e recuperação dos pacientes.
[6] As estratégias convencionais usadas pela indústria para combater as limitações de solubilidade de nutracêuticos são o uso de emulsões como sistema de entrega e a adição de excipientes. No entanto, estas apresentam muitos inconvenientes relacionados com a adição de mais aditivos, como por exemplo, carboidratos e óleos vegetais associados a altas calorias ou alergênicos no caso dos derivados da soja e leite. Além disso, isto vai contra ao clean label, uma das principais tendências do setor de alimentos e não favorece à redução de custos de
matéria prima. Um produto à base de emulsão exige processos adicionais, como homogeneização de alta pressão ou ultrassom de alta intensidade, o que pode implicar em maior custo de produção. Além disso, alimentos de base aquosa ou em emulsão contendo nutracêuticos pouco solúveis estão sujeitos à instabilidade termodinâmica ou separação de fases, prejudicando sua vida útil e aceitação pelo consumidor. Ademais, estas técnicas nem sempre permitem a liberação de um ou mais bioativos no organismo de maneira simultânea. A co-cristalização de nutracêuticos ou o uso de hidrótropos (também aditivos) tem sido uma das tentativas de aumentar a solubilidade, mas principalmente do ponto de vista farmacêutico, com foco nas vitaminas do complexo B e grande parte dos inconvenientes associados ao estado sólido permanece.
[7] 0 documento US 2017/0296560 descreve um processo para a criação de um suplemento dietético de vitaminas e minerais à base de aminoácidos e construtor de músculos com atividades terapêuticas, como um antioxidante e um regulador metabólico, um regulador de possíveis disfunções celulares, um adjuvante da vitalidade e bem-estar humano e redução de dor causada por diferentes doenças em que o di- hidrogenofosfato de 2-aminoetanol é sintetizado a partir de pentóxido de fósforo e/ou ácido fosfórico e/ou ácido ortofosfórico reagido como monoetanolamina e/ou dietanolamina e/ou trietanolamina . Apesar de o sistema descrito apresentar um suplemento a base de
fosfoetanolamina (PEA) , e sais derivados de PEA combinada com cálcio, magnésio e zinco, estes apresentam altas temperaturas de fusão e baixa solubilidade aquosa, propriedades fisicas relacionadas a desvantagens de atividade funcional, tais como baixa biodisponibilidade e absorção, e desvantagens tecnológicas, tais como dificuldade de uso em alimentos líquidos ou bebidas (a maioria são de base aquosa) por problemas de solubilidade e de separação (menor vida útil) , formulação sólida que se limita a uso em tabletes ou cápsulas por via oral, ajuste de dosagem limitado, necessidade de uso de aditivos e processos adicionais para contrapor problemas de solubilidade (contra tendência clean label e maior custo) , dificuldade de uso em administração enteral e tópica, e dificuldade de deglutição. Não são gerados liquidos iônicos (Lis) , definidos como sais com ponto de fusão (Tfus) , menor do que 100 °C, nem composição em gel, nem novas estruturas polimórficas da PEA, que poderiam ser soluções a estes problemas.
[8] O documento GB 2043441 A1 refere-se a um método para produzir composições farmacêuticas melhoradas possuindo uma atividade anti-secretora . Ainda mais particularmente, esta invenção refere-se a composições farmacêuticas melhoradas baseadas em anti-secreção do tipo pirenzepina que permitem uma melhor utilização da substância ativa, e a um método para obter as referidas composições. É apresentado um sal cristalino derivado de
PEA e pirenzepina para fins farmacêuticos. Não são apresentados LIs (Tfus<100 °C) , nem composição compreendendo LIs altamente solúveis e com maior biodisponibilidade, nem composição em gel compreendendo LIs, nem novas estruturas polimórficas da PEA. Diferentemente, a presente invenção apresenta processo e formulações inéditas para obtenção de composições nutracêuticas compreendendo LI de valor imunológico, com maior solubilidade aquosa, maior biodisponibilidade e absorção para aplicação em suplementos alimentícios, sistema de liberação de nutrientes e viabilização de uso em alimentos liquidos ou bebidas, possibilidade de combinações de bioativos imunológicos ou antivirais complementares ou de ação sinergética, composição contendo novas estruturas polimórficas de nutracêuticos com potenciais novas propriedades fisicas e bioativas, composição solúvel instantânea sem uso de aditivos e alternativas de dosagem para melhoria da ação funcional e redução de custo de matéria prima, embalagem e transporte, alternativas de administração por ser composição liquida, tais como administração enteral e tópica, potencial facilidade de deglutição, alternativas de composição em gel sem a necessidade de aditivos, suplementação de rápida ação, composição adequada para blendas com bioativos hidrossolúveis , processo de cristalização utilizando solventes sustentáveis e compatíveis com a indústria de alimentos, e possibilidade de uso de nutracêuticos de
origem natural e imunonutrientes .
[9] 0 artigo cientifico intitulado "Preparation and
Crystal Structures of 2-Aminoethyl Magnesium, Calcium, and Zinc" (2006) descreve estruturas do Ca (PEAK) 2 • 4H2O e Zn (PEAK) 2 · 4H2O (grupo espacial C2/c) monoclinico onde ambos contêm cadeias poliméricas com ions metálicos conectados por grupos fosfato em ponte. São apresentados sais (Tfus>100 °C) derivados de PEA como ânion e cálcio, zinco e magnésio (Tfus>>100 °C) , como cátions. Não são apresentados LIs (Tfus<100 °C) , nem composição compreendendo LIs altamente solúveis e com maior biodisponibilidade, nem composição em gel compreendendo LIs, nem novas estruturas polimórficas da PEA.
[10] O artigo cientifico intitulado "Preparation of amino functionalized TiO2 surfaces by binding of organophosphates" (2010) descreve análise elementar e NMR 31P, AEPH2 e AEPHNH4 que formam ligações quelantes covalentes bidentadas entre o grupo fosfato e o TiO2. Enquanto, os grupos amino permanecem acessíveis, criando superfície de TiO2 funcionalizada com amino uniforme totalmente ocupada por grupos AEP . A quantidade de grupos AEP no TiO2 foi limitada a 1, 5% em peso. Ressalta-se que no artigo é apresentado um sal (Tfus>>100 °C) derivado de PEA e amónia ( Tfus=241 , 700 C) , como precursor para modificação de superficies contendo TiO2. A amónia é tóxica para ingestão e não é compatível para alimentos. Não são apresentados LIs (Tfus<100 °C) , nem composição
compreendendo LIs altamente solúveis e com maior biodisponibilidade, nem composição em gel compreendendo LIs, nem novas estruturas polimórficas da PEA.
[11] Diante do exposto seria útil se a técnica dispusesse de um processo para obtenção de composição nutracêutica compreendendo LI de valor imunológico, com maior solubilidade aquosa, maior biodisponibilidade e absorção, sistema de liberação de nutrientes e viabilização de uso em alimentos líquidos ou bebidas, possibilidade de combinações de bioativos imunológicos ou antivirais complementares ou de ação sinergética, liberação simultânea de um ou mais bioativos no organismo, composição contendo novas estruturas polimórficas de nutracêuticos com potenciais novas propriedades fisicas e bioativas, composição solúvel instantânea sem uso de aditivos e alternativas de dosagem para melhoria da ação funcional e redução de custo de matéria prima, embalagem e transporte, alternativas de administração por ser composição liquida, tais como administração enteral e tópica, potencial facilidade de deglutição, alternativas de composição em gel sem a necessidade de aditivos, suplement ação de rápida ação, composição adequada para blends com bioativos hidrossolúveis , processo de cristalização utilizando solventes sustentáveis e compatíveis com a indústria de alimentos, e possibilidade de uso de nutracêuticos de origem natural e imunonutrientes .
Breve descrição da invenção
[12] A presente invenção se refere a um processo de obtenção de composições nutracêuticas na forma de liquidos iônicos (LIs) e composições nutracêuticas assim obtidas.
[13] 0 processo de obtenção de composições nutracêuticas é realizado por reação ácido-base e compreende as etapas: a) Preparar a fosfoetanolamina (PEA) : i) Suspender, gradativamente, fosfoetanolamina (PEA) em solvente polar, preferencialmente água ou solução aquosa, preferencialmente na concentração de PEA entre 0, 01 a 10 mol/L, e submeter a agitação, preferencialmente entre 60 a 1000 rpm; ou ii) Adicionar, gradativamente, fosfoetanolamina (PEA) , preferencialmente entre 0, 5 a 1000 mmol, em almofariz ou morteiro (mortar) ; b) Adicionar fonte aniônica ou catiônica na composição obtida em (a) , gradativamente, nas estequiometrias 3:1, 2:1, 1:1, 1:2 ou 1:3, preferencialmente 1:1 (fonte iônica:PEA) ; c) Homogeneizar a composição obtida em (b) : i) se etapa (a.i) for realizada, submeter à agitação, preferencialmente entre 60 rpm à 1000 rpm, por preferencialmente 0, 1 a 24 horas, a preferencialmente 10 a 40 °C; ou ii) se etapa (a.ii) for realizada moer por
preferencialmente 5 a 60 min, a preferencialmente 10 a 40 °C; d) Submeter a composição obtida em (c) a processo de secagem: i) Secagem próximo do total preferencialmente sob alto vácuo, por preferencialmente 1 a 24 horas, a preferencialmente 40 a 80 °C; ou ii) Secagem parcial preferencialmente sob vácuo, por preferencialmente 1 a 12 horas, a preferencialmente 40 a 80 °C; e) Obter composições nutracêuticas : i) Se a etapa (d.i) for realizada, obter composição nutracêutica compreendendo Liquido lônico (LI) , preferencialmente com solubilidade aquosa maior do que 638 mmol/L; (exemplos de 1 a 6 e 7) ; ou ii) Se a etapa (d.ii) for realizada, obter composição nutracêutica com aparência de gel, compreendendo solução de LI, preferencialmente solução aquosa de LI, preferencialmente na concentração entre 70% a 90% (pLI/ptotal) ; (exemplos 8 e 9) ; f) Homogeneizar composição obtida em (e) , preferencialmente sob solventes, tais como água, álcool, solução alcoólica ou solução aquosa- alcoólica, preferencialmente na concentração de
composição entre 0, 001% a 5% (pcomposição/ptotal) , preferencialmente entre 10 rpm à 1000 rpm, por preferencialmente 0, 01 a 1 horas, a preferencialmente 10 a 40 °C; g) Armazenar composição obtida em (f) a preferencialmente 10 a 40 °C em recipiente devidamente selado, por preferencialmente 5 a 20 dias; e h) Obter composições nutracêuticas compreendendo estruturas polimórficas de PEA, preferencialmente composições compreendendo mais de uma estrutura polimórficas de PEA (exemplos 10, 11 e 12) ; i) Extrair cristal da composição obtida em (h) e suspendê-lo na composição obtida em (f) ; j) Armazenar composição obtida em (i) , por preferencialmente entre 5 e 20 dias, a preferencialmente 10 a 40 °C em recipiente devidamente selado; e k) Obter composições nutracêuticas compreendendo estruturas polimórficas de PEA de valor imunológico, preferencialmente com maior concentração, maior seletividade ou composição compreendendo nova estrutura polimórfica de PEA (exemplos 13 e 14) .
[14] A composição nutracêutica obtida pelo processo na etapa (e.i) compreende liquido iônico (LI) , com
concentrações de água preferencialmente entre 0, 001% a 5% com estequiometrias de 1:1 e 2:1, preferencialmente 1:1 (fonte iônica:PEA) .
[15] A composição nutracêutica obtida pelo processo na etapa (e.ii) apresenta-se em gel e compreende liquido iônico (LI) em solução, preferencialmente em solução aquosa, na concentração de 50% a 95% (PLI/ptotal) preferencialmente na concentração entre 70% à 90% (pLI/ptotal) •
[16] A composição nutracêutica obtida pelo processo na etapa (h) compreende pelo menos uma estrutura polimórfica da PEA e solvente, preferencialmente água, etanol ou solução aquosa-etanólica, com concentrações de solvente entre 70% a 99, 99%, preferencialmente entre 95% a 99, 99% .
Breve descrição das figuras
[17] Na Figura 1 apresenta-se o espectro de infravermelho com transformada de Fourier (FT-IR) com destaque para a região de P=0 de [AR] [PEA] , [AR] 2 [PEA] , [AR] [PEA]2, [AR] [PEA]3, PEA, AR e a referência [Ca] [PEA]2.
[18] Na Figura 2 apresenta-se o espectro de ressonância magnética nuclear de próton pH RMN) de [AR] [PEA] , [AR] 2 [PEA] , [AR] [PEA] 2, [AR] [PEA] 3, PEA e AR.
[19] Na Figura 3 apresenta-se o espectro de infravermelho com transformada de Fourier (FT-IR) com destaque para a região de P=O de [Ch] [PEA] , [Ch]2 [PEA] , [Ch] [PEA] 2, PEA, [Ch] [OH] e a referência [Ca] [PEA]2.
[20] Na Figura 4 apresenta-se o espectro de infravermelho com transformada de Fourier (FT-IR) com destaque para a região de P=O de [TEA] [PEA] , [TBA]2 [PEA] , [TBA] [PEA]2, PEA, [TBA] [OH] e a referência [Ca] [PEA]2.
[21] Na Figura 5 apresenta-se o espectro de infravermelho com transformada de Fourier (FT-IR) com destaque para a região de P=O de [BA] [PEA] , [BA] 2 [PEA] , [BA] [PEA]2, PEA, BA e a referência [Ca] [PEA]2.
[22] Na Figura 6 apresenta-se o espectro de infravermelho com transformada de Fourier (FT-IR) com destaque para a região de P=O de [EBA] [PEA] , [EBA]2 [PEA] , [EBA] [PEA]2, PEA, EBA e a referência [Ca] [PEA]2.
[23] Na Figura 7 apresenta-se o espectro de infravermelho com transformada de Fourier (FT-IR) com destaque para a região de P=O de [PEA] Cl e PEA.
[24] Na Figura 8 apresenta-se a solubilidade aquosa de nutracêuticos (PEA e AR) e de nutracêuticos na forma de LI (ex. , [AR] [PEA] , [Ch] [PEA] , [TBA] [PEA] , [BA] [PEA] , [EBA] [PEA] ) e sal (ex. , [Ca] [PEA]2) . *Solubilidade aquosa parcial .
[25] Na Figura 9 apresenta-se a reação ácido-base entre PEA e AR em meio aquoso para formar o LI [AR] [PEA] com solubilidade aquosa melhorada (esquerda) , e composição aquosa compreendendo o LI [AR] [PEA] com aparência de gel ou liquido altamente viscoso (direita) . Onde: (A) 9, 5 mmol de PEA em 2 mL de água Dl, Solubilidade Aq. = 638, 01 mmol/L, PEA Sólida (fundo) ; (B) 9, 5 mmol de AR,
Solubilidade Aq. = 1061, 97 mmol/L; (C) 9, 5 mmol de [AR] [PEA] em 2 ml de água Dl, Solubilidade Aq. > 4757, 87 mmol/L, barra magnética no fundo e (D) após secagem parcial em alto vácuo, Solubilidade Aq. >> 4757, 87 mmol/L .
[26] Na Figura 10 apresenta-se a composição aquosa compreendendo o LI [BA] [PEA] com aparência de gel ou liquido altamente viscoso.
[27] Na Figura 11 apresenta-se a região expandida do difractograma obtido por difração de raio-X de pó (PXRD) e difração de raio-X de Monocristal (SCXRD) indicando a presença das formas polimórficas de PEA (Formas 1, 2 e 3) nas composições obtidas. As composições A, B e C apresentadas na figura representam as composições obtidas nos exemplos 10, 11 e 12, respectivamente.
[28] Na Figura 12 apresenta-se a região expandida do difractograma obtido por difração de raio-X de pó (PXRD) e difração de raio-X de Monocristal (SCXRD) indicando a presença da forma polimórfica de PEA (Forma 1) nas composições obtidas. As composições D e B apresentadas na figura representam as composições obtidas nos exemplos 13 e 11, respectivamente.
[29] Na Figura 13 apresenta-se a região expandida do difractograma obtido por difração de raio-X de pó (PXRD) e difração de raio-X de Monocristal (SCXRD) indicando a presença das formas polimórficas de PEA (Formas 3 e 1) nas composições obtidas. As composições E e A apresentadas na
figura representam as composições obtidas nos exemplos 14 e 10, respectivamente.
Descrição detalhada da invenção
[30] A presente invenção se refere a um processo de obtenção de composições nutracêuticas na forma de líquidos iônicos (LIs) e composições nutracêuticas assim obtidas.
[31] 0 processo de obtenção de composições nutracêuticas na forma de liquidos iônicos (LIs) com alta solubilidade aquosa e biodisponibilidade, através de reação ácido-base, compreende as seguintes etapas: a) Preparar a fosfoetanolamina (PEA) : i) i) Suspender, gradativamente, fosfoetanolamina (PEA) em solvente polar, preferencialmente água ou solução aquosa, preferencialmente na concentração de PEA entre 0, 01 a 10 mol/L, e submeter a agitação, preferencialmente entre 60 a 1000 rpm; ou ii) ii) Adicionar, gradativamente, fosfoetanolamina (PEA) , preferencialmente entre 0, 5 à 1000 mmol, em almofariz ou morteiro (mortar) ; b) Adicionar fonte aniônica ou catiônica na composição obtida em (a) , gradativamente, preferencialmente nas estequiometrias 3:1, 2:1, 1:1, 1:2 ou 1:3 (fonte iônica:PEA) ; c) Homogeneizar a composição obtida em (b) :
i) i) se etapa (a.i) for realizada, submeter à agitação, preferencialmente entre 60 rpm à 1000 rpm, por preferencialmente 0, 1 a 24 horas, a preferencialmente 10 a 40 °C; ou ii) ii) se etapa (a.ii) for realizada, moer por preferencialmente 5 a 60 min, a preferencialmente 10 a 40 °C; d) Submeter a composição obtida em (c) a processo de secagem: i) i) Secagem próximo do total preferencialmente sob alto vácuo, por preferencialmente 1 a 24 horas, a preferencialmente 40 a 80 °C; ou ii) ii) Secagem parcial preferencialmente sob vácuo, por preferencialmente 1 a 12 horas, a preferencialmente 40 a 80 °C; e) Obter composiçõneustracêuticas : i) Se a etapa (d.i) for realizada, obter composição nutracêutica compreendendo Liquido lônico (LI) , preferencialmente com solubilidade aquosa maior do que 638 mmol/L; (exemplos de 1 a 6 e 7) ; ou ii) Se a etapa (d.ii) for realizada, obter composição nutracêutica com aparência de gel, compreendendo solução de LI, preferencialmente solução aquosa de LI, preferencialmente na concentração entre 50%
e 95% (pLI/ptotal) preferencialmente na concentração entre 70% e 90% (PLI/ptotal) (exemplos 8 e 9) ; f) Homogeneizar composição obtida em (e) , preferencialmente sob solventes, tais como água, álcool, solução alcoólica ou solução aquosa- alcoólica, preferencialmente na concentração de composição entre 0, 001% a 5% (pcomposição/ptotal) , preferencialmente entre 10 rpm à 1000 rpm, por preferencialmente 0, 01 a 1 horas, a preferencialmente 10 a 40 °C; g) Armazenar composição obtida em (f) a preferencialmente 10 a 40 °C em recipiente devidamente selado, por preferencialmente 5 a 20 dias; e h) Obter composições nutracêuticas compreendendo estruturas polimórficas de PEA, preferencialmente compreendendo pelo menos uma estrutura polimórfica de PEA (exemplos 10, 11 e 12) ; i) Extrair cristal da composição obtida em (h) e suspendê-lo na composição obtida em (f) ; j) Armazenar composição obtida em (i) , por preferencialmente entre 5 e 20 dias, a preferencialmente 10 a 40 °C em recipiente devidamente selado; e k) Obter composição nutracêutica compreendendo
estruturas polimórficas de PEA de valor imunológico, preferencialmente com maior concentração, maior seletividade ou composição compreendendo nova estrutura polimórfica de PEA (exemplos 13 e 14) ;
[32] O liquido iônico (LI) ou misturas de líquidos iônicos (LIs) são obtidos ao combinar PEA como fonte aniônica ou catiônica com outros precursores, preferencialmente nas estequiometrias 3:1, 2:1, 1:1, 1:2 e 1:3 (fonte iônica:PEA) , selecionados dentre arginina, colina, tetrabutilamônio, butilamina, 1-etilbutilamina, hexilamina, octilamina, pentadecilamina, hidróxido de tetrabutilamônio, histidina, lisina, ornitina, citrulina, glutamina, leucina, piridoxina, tiamina, riboflavina, cloreto de colina, bitartarato de colina, hidróxido de colina, tartarato de colina, lactato de colina, citrato de colina, acetato de colina e prolina, como fonte catiônica, preferencialmente arginina, colina, tetrabutilamônio, butilamina e 1-etilbutilamina, e dentre ácidos clorídrico, ascórbico e cáprico como fontes aniônicas, preferencialmente ácido clorídrico.
[33] Dentre os LIs que podem ser utilizados na presente invenção estão os LIs derivados de PEA selecionados preferencialmente dentre 2-aminoetil fosfato de arginina ( [AR] [PEA] ) , 2-aminoetil fosfato de colina ( [Ch] [PEA] ) , 2-aminoetil fosfato de tetrabutilamônio
( [TBA] [PEA] ) 2-aminoetil fosfato de butilamina
( [BA] [PEA] ) , 2-aminoetil fosfato de 1-etilbutilamina ( [EBA] [PEA] ) e cloreto de 2-aminoetil dihidrogenofosfato ( [PEA] C1) .
[34] A composição nutracêutica obtida na etapa (e.i) do processo acima descrito compreende liquido iônico (LI) , com concentrações de água preferencialmente entre 0, 001% a 5%, com ponto de fusão menor do que 100 °C, quando utilizadas preferencialmente as estequiometrias 1:1 e 2:1 (fonte iônica:PEA) , preferencialmente 1:1 (fonte iônica : PEA) .
[35] A composição nutracêutica obtida na etapa (e.i) do processo acima descrito, compreendendo ao menos um LI, pode conter precursor em excesso, quando utilizadas preferencialmente as estequiometrias 3:1, 2:1, 1:2 e 1:3 (fonte iônica:PEA) .
[36] A composição nutracêutica obtida na etapa compreendendo LI (e.i) apresenta alta solubilidade aquosa, preferencialmente maior do que 638 mmol/L (exemplos 7 a 9) , alta biodisponibilidade, melhor liberação, dosagem, sinergia e uso em alimentos líquidos ou bebidas.
[37] A composição nutracêutica obtida na etapa (e.ii) se caracteriza por ter aspecto de gel, compreende solução de LI (exemplo 8 e 9) , preferencialmente solução aquosa de LI, na concentração de 50% a 95% (pLI/ptotal) , preferencialmente na concentração entre 70% a 90% (pLI/ptotal) •
[38] A composição contendo estruturas polimórficas de
nutracêuticos obtida na etapa (h) compreende pelo menos uma nova estrutura polimórfica da PEA, preferencialmente composições compreendendo pelo menos uma estrutura polimórfica de PEA (exemplo 10 a 12) , e solvente, preferencialmente água, etanol ou solução aquosa- etanólica, com concentrações de solvente entre 70% a 99, 99%, preferencialmente entre 95% a 99, 99%.
[39] A composição contendo estruturas polimórficas de nutracêuticos obtida na etapa (k) compreende pelo menos uma estrutura polimórfica da PEA (exemplo 13 e 14) em maior concentração, preferencialmente uma estrutura polimórfica de PEA (exemplo 13) , e solvente, preferencialmente água, etanol ou solução aquosa- etanólica, com concentrações de solvente entre 70% a 99, 99%, preferencialmente entre 95% à 99, 99%.
EXEMPLOS
[40] Os exemplos 1 a 6 ilustram exemplos de concretização de processos e combinações de precursores para obtenção de LIs derivados de PEA. (composição nutracêut ica compreendendo LI)
[41] Os exemplos 7 a 9 ilustram exemplos de concretização do aumento de solubilidade aquosa e biodisponibilidade de nutracêuticos na forma de LI, sendo que os exemplos 8 e 9 apresentam exemplos de processos e composições em que a formulação final adquire características de gel (Composição nutracêutica em gel) .
[42] Os exemplos 10 a 12 apresentam os melhores
processos e composições contendo novas estruturas polimórficas de nutracêutico, a partir de LIs.
[43] 0 exemplo 15 apresenta processo e composição para obtenção da única estrutura polimórfica da PEA conhecida até o presente momento e reportada na literatura .
[44] Os exemplos 13 e 14 apresentam processo e composições para obter estruturas polimórficas de nutracêutico de forma mais concentrada, com maior seletividade ou isoladamente, a partir de composições contendo dois ou mais tipos de estruturas polimórficas (composição nutracêutica com estruturas polimórficas de PEA de valor imunológico) .
[45] Os exemplos 16 a 17 apresentam exemplos de processos e composições que não geram estruturas polimórficas de PEA. Desta forma, demonstrando a não obviedade da matéria pleiteada.
EXEMPLO 1
[46] Este exemplo de concretização ilustra o emprego do processo descrito pelas etapas (a) a (e.i) para obtenção do LI 2-aminoetil fosfato de arginina ( [AR] [PEA] ) , sem, entretanto, restringir o escopo da presente invenção.
[47] A PEA foi primeiramente suspensa em água a 600 rpm, utilizando um agitador magnético, obtendo-se uma solução supersaturada ou saturada. Em seguida a AR foi adicionada na solução aquosa contendo PEA, pouco a pouco.
Em seguida a mistura foi agitada a 600 rpm utilizando um agitador magnético por 24 horas a temperatura ambiente. Foram utilizadas quatro estequiometrias (2:1, 1:1, 1:2 e 1:3; AR:PEA) . Em seguida a solução contendo o LI foi submetida a secagem a alto vácuo por 12 horas a 50 °C.
[48] Os resultados de FT-IR (Figura 1) demonstram que PEA foi desprotonada, pois a banda P=O se deslocou e a banda P-OH desapareceu. Os resultados de 1H RMN (Figura 2) confirmam as estruturas moleculares formadas e a estequiometrias entre os compostos envolvidos na reação.
[49] Obtém-se LI ( [AR] [PEA] ) multifuncional de valor imunológico com aparência amorfa a temperatura ambiente, e com temperatura de transição vitrea (Tg) de aproximadamente 48, 82 °C. 1H RMN (500 MHz, D2O) δ (ppm) = 3, 96 (q, 2H) , 3, 74 (t, 1H) , 3,23 (d, 2H) , 3,20 (q, 2H) , 1, 88 (q, 2H) , 1, 68 (m, 2H) . 13C RMN (125 MHz, D2O) δ (ppm) = 174, 43; 156, 75; 60, 16; 54, 16; 40, 52; 40, 38; 27, 49; 23, 79. 31P RMN (202, 5 MHz, D2O) δ (ppm) = 3, 66 (Figura 2) . EXEMPLO 2
[50] Este exemplo ilustra o emprego do processo descrito pelas etapas (a) a (e.i) para obtenção do LI 2- aminoetil fosfato de colina ( [Ch] [PEA] ) .
[51] A PEA foi primeiramente suspensa em água a 600 rpm, utilizando um agitador magnético, obtendo-se uma solução supersaturada ou saturada. Em seguida o hidróxido de colina (46% p/p em solução aquosa) foi adicionado na solução aquosa contendo PEA, gota a gota, em atmosfera
modificada com nitrogênio. Em seguida a mistura foi agitada a 600 rpm utilizando um agitador magnético por 24 horas a temperatura ambiente em atmosfera modificada com nitrogênio. Foram utilizadas três estequiometrias (1:2, 1:1 e 2:1; Ch:PEA) . Em seguida a solução contendo o LI foi submetida a secagem a alto vácuo por 12 horas a 50 °C.
[52] Os resultados de FT-IR (Figura 3) demonstram que PEA foi desprotonada pois a banda P=0 se deslocou e a banda P-OH desapareceu.
[53] Obtém-se LI ( [Ch] [PEA] ) multifuncional de valor imunológico e derivado de vitamina, com aparência de cera a temperatura ambiente, e com temperatura de transição vitrea (Tg) de -30, 52 °C, aproximadamente. 1H RMN (500 MHz, D2O) Õ (ppm) = 4, 06 (d,2H) , 3, 98 (q, 2H) , 3, 52 (t,
2H) , 3,22 (d, 2H) , 3,20 (s, 9H) . 13C RMN (125 MHz, D2O) õ
(ppm) = 67, 39; 60,24; 55, 56; 53, 84; 40, 58. 31P RMN (202, 5 MHz, D2O) Õ (ppm) = 3, 40.
EXEMPLO 3
[54] Este exemplo ilustra o emprego do processo descrito pelas etapas (a) a (e.i) para obtenção do LI 2- aminoetil fosfato de tetrabut ilamônio ( [TBA] [PEA] ) .
[55] A PEA foi primeiramente adicionada a um almofariz ou morteiro (mortar) . Em seguida o hidróxido de TBA (40% p/p em metanol) foi adicionado, gota a gota, no morteiro contendo a PEA e, a composição foi moida (ground) com pistilo por 15 min a temperatura ambiente. Foram utilizadas três estequiometrias (1:2, 1:1 e 2:1; TBA:PEA) .
Em seguida a composição foi submetida a secagem a alto vácuo por 12 horas a 50 °C.
[56] Os resultados de FT-IR (Figura 4) demonstram que PEA foi desprotonada pois a banda P=0 se deslocou e a banda P-OH desapareceu.
[57] Obtém-se LI ( [TBA] [PEA] ) multifuncional imunológico e antiviral, com aparência de liquido viscoso à temperatura ambiente, e com temperatura de transição vitrea (Tg) de -33, 89 °C, aproximadamente. 1H RMN (500 MHz, D2O) Õ (ppm) = 3, 98 (q,2H) , 3, 36 (t, 2H) , 3,21 (d, 8H) , 1, 64 (d, 8H) , 1, 36 (q, 8H) , 0, 96 (t, 12H) . 13C RMN (125 MHz, D2O) δ (ppm) = 60, 42; 58, 07; 40, 67; 23, 08; 19, 10; 12, 77. 31P RMN (202, 5 MHz, D2O) δ (ppm) = 3, 89.
EXEMPLO 4
[58] Este exemplo ilustra o emprego do processo descrito pelas etapas (a) a (e.i) para obtenção do LI 2- aminoetil fosfato de butilamina ( [BA] [PEA] ) .
[59] A PEA foi primeiramente suspensa em água a 600 rpm, utilizando um agitador magnético, obtendo-se uma solução supersaturada ou saturada. Em seguida, a BA, presente na lista de ingredientes alimentícios da EDA, foi adicionada na solução aquosa contendo PEA, gota a gota. Em seguida a mistura foi agitada a 600 rpm utilizando um agitador magnético por 24 horas a temperatura ambiente. Foram utilizadas três estequiometrias (2:1, 1:1, e 1:2;
BA:PEA) . Em seguida a solução contendo o LI foi submetida a secagem a alto vácuo por 12 horas a 50 °C.
[60] Os resultados de FT-IR (Figura 5) demonstram que
PEA foi desprotonada pois a banda P=O se deslocou e a banda P-OH desapareceu.
[61] Obtém-se LI ( [BA] [PEA] ) de valor imunológico, com aparência amorfa a temperatura ambiente, e com temperatura de transição vitrea (Tg) de aproximadamente -31, 39 °C. 3H RMN (500 MHz, D2O) δ (ppm) = 3, 97 (q, 2H) , 3,21 (t, 2H) , 2, 99 (t, 2H) , 1, 63 (m, 2H) , 1, 38 (m, 2H) , 0, 92 (t, 3H) . 13C RMN (125 MHz, D2O) δ (ppm) = 60, 13;
40, 55; 39, 13; 28, 68; 18, 90; 12, 64. 31P RMN (202, 5 MHz, D2O) δ (ppm) = 3, 60.
EXEMPLO 5
[62] De acordo com o processo descrito no exemplo 4, obteve-se o LI 2-aminoetil fosfato de 1-etilbutilamina ( [EBA] [PEA] ) . Neste exemplo, utilizou-se EBA como fonte catiônica ao invés da BA, a qual foi usada no exemplo 4.
[63] Os resultados de FT-IR (Figura 6) demonstram que PEA foi desprotonada pois a banda P=O se deslocou e a banda P-OH desapareceu.
[64] Obtém-se LI ( [EBA] [PEA] ) de valor imunológico, com aparência de cera a temperatura ambiente, e com temperatura de transição vitrea (Tg) de aproximadamente 58, 38 °C. 3H RMN (500 MHz, D2O) δ (ppm) = 3, 99 (q,2H) , 3,22 (t, 2H) , 3, 08 (t, 2H) , 3, 02 (q, 2H) , 1, 64 (q, 2H) , 1, 39 (q, 2H) , 1,27 (t, 3H) , 0, 92 (t, 3H) . 13C RMN (125 MHz, D2O) δ (ppm) = 60, 30; 46, 77; 42, 64; 40, 49; 27, 52; 19, 06; 12, 67; 10, 42. 31P RMN (202, 5 MHz, D2O) δ (ppm) = 3, 16.
EXEMPLO 6
[65] Este exemplo de concretização ilustra o emprego do processo descrito pelas etapas (a) a (e.i) para obtenção do LI cloreto de fosfoetanolamina ( [PEA]C1) . Este exemplo ilustra a aplicação da PEA como fonte catiônica quando usado a fonte aniônica adequada. Nos exemplos anteriores foram apresentados o uso da PEA como fonte aniônica quando usada a fonte catiônica adequada para obtenção de LI .
[66] A PEA foi primeiramente suspensa em água a 600 rpm, utilizando um agitador magnético, obtendo-se uma solução supersaturada ou saturada de PEA. O ácido clorídrico (HC1) foi diluido em água a 600 rpm, utilizando um agitador magnético, obtendo-se uma solução de HC1. Em seguida, a solução aquosa de HC1, foi adicionada na solução aquosa contendo PEA, gota a gota. Em seguida a mistura foi agitada a 600 rpm utilizando um agitador magnético por 24 horas a temperatura ambiente. Foi utilizada a estequiometrias de 1:1. Em seguida a solução contendo o LI foi submetida a secagem por um evaporador de rotação a vácuo por 4 horas a 50 °C, seguido por secagem a alto vácuo por 4 horas a 50 °C.
[67] Os resultados de FT-IR (Figura 7) demonstram que PEA foi protonada, pois a banda P=O se deslocou para a esquerda e o pico referente à banda P-OH ficou mais abrangente .
[68] Obtém-se LI ( [PEA] Cl) de valor imunológico com
aparência de líquido viscoso à temperatura ambiente. 1H
RMN (500 MHz, D2O) δ (ppm) = 4, 08 (q, 2H) , 3,24 (t, 2H) . EXEMPLO 7
[69] Este exemplo de concretização ilustra o aumento de solubilidade aquosa e biodisponibilidade dos LIs. São apresentadas as solubilidades parciais dos LIs em comparação com a solubilidade dos precursores e sais derivados de PEA, seus pares do mercado, sem, entretanto, restringir o escopo da presente invenção.
[70] A determinação de solubilidade aquosa foi realizada com base na separação de fases. O LI foi suspenso em água deionizada e agitado utilizando um agitador magnético por 24 horas a temperatura ambiente, num frasco devidamente selado. Em seguida as amostras foram estocadas por 12 horas com o objetivo de atingir equilíbrio de fases.
[71] Os LIs apresentaram aumento da solubilidade aquosa e biodisponibilidade (Figura 8) . Obtém-se soluções aquosas viscosas, proporcionando solubilidades aquosas parciais. Os LIs apresentaram solubilidade aquosa e biodisponibilidade superior em relação aos precursores nutracêuticos ou sal, pares do mercado, tais como AR, PEA e [Ca] [PEA] 2.
EXEMPLO 8
[72] Este exemplo de concretização ilustra o emprego de processo descrito de (a) a (e.ii) e aumento da solubilidade aquosa e biodisponibilidade do LI em que a
formulação adquire aparência de gel. Este exemplo, apresenta composição compreendendo o LI 2-aminoetil fosfato de arginina ( [AR] [PEA] ) em solução aquosa concentrada, sem, entretanto, restringir o escopo da presente invenção.
[73] A PEA foi primeiramente suspensa em água a 600 rpm, utilizando um agitador magnético, obtendo-se uma solução supersaturada . Em seguida a AR foi adicionada na solução aquosa contendo PEA, pouco a pouco. Em seguida a mistura foi agitada a 600 rpm utilizando um agitador magnético por 24 horas a temperatura ambiente. Foi utilizada a estequiometria de 1: 1. Obtém-se uma solução aquosa viscosa de LI [AR] [PEA] . Esta solução foi submetida ao processo de secagem parcial a alto vácuo por 3 horas, e estocada por 12 horas à temperatura ambiente, para indução de separação de fases ao obter maiores concentrações de LI (Figura 9) .
[74] Obtém-se uma composição aquosa transparente compreendendo LI com aparência de gel, indicando que a solubilidade aquosa do LI ainda é parcial, mesmo após secagem parcial utilizando alto vácuo. Isto significa que a solubilidade aquosa deste LI é muito maior (>>4757, 87 mmol/L) , do que a solubilidade parcial obtida no exemplo 7.
EXEMPLO 9
[75] Este exemplo ilustra o emprego do processo descrito nas etapas de (a) até (e.ii) para obtenção de
composição com aparência de gel compreendendo o LI 2- aminoetil fosfato de butilamina ( [BA] [PEA] ) .
[76] A PEA foi primeiramente suspensa em água a 600 rpm, utilizando um agitador magnético, obtendo-se uma solução supersaturada ou saturada. Em seguida, a BA, foi adicionada na solução aquosa contendo PEA, gota a gota. Em seguida a mistura foi agitada a 600 rpm utilizando um agitador magnético por 24 horas a temperatura ambiente. Foi utilizada a estequiometria 1:1 (BA:PEA) . Em seguida a solução contendo o LI foi submetida a secagem parcial à vácuo por 6 horas a 55 °C.
[77] Obtém-se uma composição aquosa transparente e com aparência de gel compreendendo [BA] [PEA] (-79%pLI/ptotal) , indicando que a solubilidade aquosa do LI ainda é parcial (Figura 10) , mesmo após secagem parcial utilizando alto vácuo, e esta é maior (>>4573,23 mmol/L) do que a solubilidade parcial obtida no exemplo 7. EXEMPLO 10
[78] Este exemplo de concretização ilustra a composição compreendendo novas estruturas ou formas polimórficas da PEA a partir de LIs utilizando processo e composições adequadas. Neste exemplo, é utilizado o LI 2- aminoetil fosfato de 1-etilbutilamina ( [EBA] [PEA] ) em solução aquosa obtido pelo processo descrito nas etapas (a) a (e.ii) submetido a processo de cristalização descrito nas etapas (f) a (h) , sem, entretanto, restringir o escopo da presente invenção.
[79] A PEA foi primeiramente suspensa em água a 600 rpm, utilizando um agitador magnético, obtendo-se uma solução supersaturada ou saturada. Em seguida, a EBA, foi adicionada na solução aquosa contendo PEA, gota a gota. Em seguida a mistura foi agitada a 600 rpm utilizando um agitador magnético por 24 horas a temperatura ambiente. Foi utilizada a estequiometria 1:1. Em seguida a solução contendo o LI foi submetida a secagem parcial utilizando equipamento de rotação a vácuo por 3 horas a 50 °C, proporcionando composição liquida parcialmente seca. A composição contendo água e LI foi homogeneizada a 10 rpm à temperatura ambiente, e estocada à temperatura ambiente por duas semanas em frasco de vidro devidamente selado.
[80] Obtém-se composição nutracêutica compreendendo duas novas estruturas polimórficas da PEA: Forma 2 (a=~6, 67; b=~7, 42; c=~ll,55; a=90; p=90; y=90; space group=P212121) , e Forma 3 (a=~8,51; b=~8, 66; c=~8, 06; a=90; β = 90 ; γ=90; space group=Pna21) . Esta composição também contém a única forma polimórfica, Forma 1 (a=~9; b=~7, 75; c=~8, 86; a=90; p = ~102, 5; y=90; space group=P21/c) , conhecida da PEA até o presente momento. O difractograma obtido por PXRD e SCXRD (Figura 11) indicam a presença da estrutura polimórfica Forma 3 (Figura 11A) , Forma 1 (Figura 11B) e Forma 2 (Figura 11C) , na composição obtida neste exemplo (Composição A, Figura 11) , ao comparar difractograma da composição obtido por PXRD com difractograma das estruturas polimórficas obtido pela
técnica de SCXRD utilizada para obter as células unitárias apresentadas neste exemplo. EXEMPLO 11
[81] Este exemplo de concretização ilustra a composição compreendendo novas estruturas ou formas polimórficas da PEA a partir de LIs utilizando processo e composições adequadas. Neste exemplo, é obtido o LI 2- aminoetil fosfato de 1-etilbutilamina ( [EBA] [PEA] ) em solução aquosa obtida pelo processo descrito nas etapas (a) a (e.ii) e submetido a processo de cristalização como descrito nas etapas (f) a (h) , sem, entretanto, restringir o escopo da presente invenção.
[82] A PEA foi primeiramente suspensa em água a 600 rpm, utilizando um agitador magnético, obtendo-se uma solução supersaturada ou saturada. Em seguida, a EBA foi adicionada na solução aquosa contendo PEA, gota a gota. Em seguida a mistura foi agitada a 600 rpm utilizando um agitador magnético por 24 horas a temperatura ambiente. Foi utilizada a estequiometria 1: 1 (EBA:PEA) . Em seguida a solução contendo o LI foi submetida a secagem parcial à alto vácuo por 6 horas a 55 °C. A composição liquida compreendendo o LI 2-aminoetil fosfato de 1-etilbutilamina ( [EBA] [PEA] ) em mistura com água, foi diluida em etanol, homogeneizada a 600 rpm à temperatura ambiente, e estocada à temperatura ambiente por duas semanas em frasco devidamente selado.
[83] Obtém-se composição nutracêutica compreendendo
duas novas estruturas polimórficas da PEA: Forma 2
(a=~6, 67; b=~7,42; c=~ll,55; a=90; β =90; Y=90; space group=P212121) , e Forma 3 (a=~8,51; b=~8,66; c=~8,06; a=90; β =90; Y=90; space group=Pna21) . Esta composição também contém a única forma polimórfica, Forma 1 (a=~9; b=~7,75; c=~8, 86; a=90; P=~102,5; Y=90; space group=P21/c) , conhecida da PEA até o presente momento. 0 difractograma obtido por PXRD e SCXRD (Figura 11) indicam a presença da estrutura polimórfica Forma 3 (Figura 11A) , Forma 1
(Figura 11B) e Forma 2 (Figura 11C) , na composição obtida neste exemplo (Composição B, Figura 11) , ao comparar difractograma da composição obtido por PXRD com difractograma das estruturas polimórf icas obtido pela técnica de SCXRD utilizada para obter as células unitárias apresentadas neste exemplo.
EXEMPLO 12
[84] De acordo com o processo descrito no exemplo 11, obteve-se composição compreendendo nova estrutura ou forma polimórfica da PEA a partir do LI 2-aminoetil fosfato de butilamina ( [BA] [PEA] ) . Neste exemplo, utilizou-se BA como fonte catiônica ao invés da EBA, a qual foi usada no exemplo 11.
[85] Obtém-se composição nutracêutica compreendendo nova estrutura polimórfica da PEA: Forma 3 (a=~8,51; b=~8, 66; c=~8, 06; a=90; β =90; Y=90; space group=Pna21) .
Esta composição também contém a única forma polimórfica,
Forma 1 (a=~9; b=~7,75; c=~8, 86; a=90; β =~102,5; Y=90;
space group=P21/c) , conhecida da PEA até o presente momento. O difractograma obtido por PXRD e SCXRD (Figura 11) indicam a presença da estrutura polimórfica Forma 3 (Figura 11A) e Forma 1 (Figura 11B) , na composição obtida neste exemplo (Composição C, Figura 11) , ao comparar difractograma da composição obtido por PXRD com difractograma das estruturas polimórficas obtido pela técnica de SCXRD utilizada para obter as células unitárias apresentadas neste exemplo.
EXEMPLO 13
[86] Este exemplo de concretização ilustra processo de cristalização como descrito nas etapas (i) a (k) para obtenção de composições contendo estruturas polimórficas de PEA isoladamente, em maior concentração ou para aprimorar o seu método de obtenção com maior seletividade.
[87] Neste exemplo, um único cristal foi extraido da composição final cristalizada obtida pelo processo de cristalização descrito no exemplo 11, e suspenso em composição aquosa compreendendo o LI 2-aminoetil fosfato de 1-etilbutilamina ( [EBA] [PEA] ) , fresca e ainda não estocada, obtida pelo processo descrito nas etapas (a) a (f) , também utilizado no exemplo 11. Esta nova composição contendo o cristal suspenso em meio liquido foi estocada em temperatura ambiente por duas semanas em frasco devidamente selado.
[88] Obtém-se composição nutracêutica compreendendo somente uma estrutura polimórfica da PEA (Forma 1) (figura
12) diferente da composição contendo três estruturas polimórficas obtidas no exemplo 11. 0 difractograma obtido por PXRD e SCXRD (Figura 12) indicam a presença da estrutura polimórfica Forma 1, na composição obtida neste exemplo (Composição D, Figura 12) , ao comparar difractograma da composição obtido por PXRD com difractograma da estrutura polimórfica Forma 1 obtido pela técnica de SCXRD.
EXEMPLO 14
[89] Este exemplo de concretização ilustra o processo de cristalização descrito nas etapas (i) a (k) para isolar as novas estruturas polimórficas de PEA ou aprimorar o seu método de obtenção com maior seletividade.
[90] Neste exemplo, um único cristal foi extraido da composição final cristalizada obtida pelo processo de cristalização descrito no exemplo 10, e suspenso em composição aquosa compreendendo o LI 2-aminoetil fosfato de 1-etilbutilamina ( [EBA] [PEA] ) , fresca e ainda não estocada, obtida pelo processo descrito de (a) a (f) , também utilizado no exemplo 10. Esta nova composição contendo o cristal suspenso em meio liquido foi estocada em temperatura ambiente por duas semanas em frasco devidamente selado.
[91] Obtém-se composição nutracêutica compreendendo duas estruturas polimórficas da PEA (Forma 1 e Forma 3, formas conhecida e nova, respectivamente) (Figura 13) , diferente da composição contendo três estruturas
polimórficas obtidas no exemplo 10. O difractograma obtido por PXRD e SCXRD (Figura 13) indicam a presença da estrutura polimórfica Forma 3 (Figura 13A) e Forma 1 (Figura 13B) , na composição obtida neste exemplo
(Composição E, Figura 13) , ao comparar difractograma da composição obtido por PXRD com difractograma das estruturas polimórficas obtido pela técnica de SCXRD. EXEMPLO 15
[92] Este exemplo ilustra o processo de recristalização da PEA reportado na literatura, o qual gera a única estrutura ou forma polimórfica da PEA conhecida até o presente momento.
[93] Neste processo, a PEA é suspensa em solução contendo água e etanol, a qual cristaliza na única forma polimórfica conhecida (Forma 1: a=~9; b=~7, 75; c=~8, 86; a=90; p=~102, 5; y=90; space group=P21/c) após armazenamento .
[94] Este processo não gera novas estruturas polimórficas e, portanto, demonstra a não obviedade da presente invenção. De fato, ainda não foi reportado processo de cristalização para obtenção de novas formas polimórficas da PEA.
EXEMPLO 16
[95] Este exemplo ilustra a tentativa de obtenção de novas estruturas polimórficas de PEA utilizando o LI 2- aminoetil fosfato de tetrabut ilamônio ( [TBA] [PEA] ) , empregando o processo descrito no exemplo 11.
[96] Este processo não gera estruturas polimórficas e, portanto, demonstra a não obviedade da presente invenção .
EXEMPLO 17
[97] Este exemplo ilustra a tentativa de obtenção de novas estruturas polimórficas de PEA utilizando o mesmo LI ( [EBA] [PEA] ) e processo descrito no exemplo 11, porém utilizando o solvente metanol ao invés do etanol. Este processo não gera estruturas polimórficas e, portanto, demonstra a não obviedade da presente invenção.
Claims
1. Processo de obtenção de composiçõneustracêuticas caracterizado por ser realizado por reação ácido-base e compreender as etapas: a) Preparar a fosfoetanolamina (PEA) : i) Suspender, gradativamente, fosfoetanolamina (PEA) em solvente polar, preferencialmente água ou solução aquosa, preferencialmente na concentração de PEA entre 0, 01 a 10 mol/L, e submeter a agitação, preferencialmente entre 60 a 1000 rpm; ou ii) Adicionar, gradativamente, fosfoetanolamina (PEA) , preferencialmente entre 0, 5 à 1000 mmol, em almofariz ou morteiro (mortar) ; b) Adicionar fonte aniônica ou catiônica na composição obtida em (a) , gradativamente, preferencialmente nas estequiometrias 3:1, 2:1,
1:1, 1:2 ou 1:3 (fonte iônica:PEA) ; c) Homogeneizar a composição obtida em (b) : i) se etapa (a.i) for realizada, submeter à agitação, preferencialmente entre 60 rpm à 1000 rpm, por preferencialmente 0, 1 a 24 horas, a preferencialmente 10 a 40 °C; ou ii) se etapa (a.ii) for realizada, moer por preferencialmente 5 a 60 min, a preferencialmente 10 a 40 °C; d) Submeter a composição obtida em (c) a processo de
secagem : i) Secagem próximo do total preferencialmente sob alto vácuo, por preferencialmente 1 a 24 horas, a preferencialmente 40 a 80 °C; ou ii) Secagem parcial preferencialmente sob vácuo, por preferencialmente 1 a 12 horas, a preferencialmente 40 a 80 °C; e) Obter composiçõneustracêuticas : i) Se a etapa (d.i) for realizada, obter composição nutracêutica compreendendo Liquido lônico (LI) , preferencialmente com solubilidade aquosa maior do que 638 mmol/L; ou ii) Se a etapa (d.ii) for realizada, obter composição nutracêutica com aparência de gel, compreendendo solução de LI, preferencialmente solução aquosa de LI, preferencialmente na concentração entre 50% e 95% (pLI/ptotal) , preferencialmente na concentração entre 70% e 90% (pLI/ptotal) ; f) Homogeneizar composição obtida em (e) , preferencialmente sob solventes, tais como água, álcool, solução alcoólica ou solução aquosa- alcoólica, preferencialmente na concentração de composição entre 0, 001% a 5% (pcomposição/ptotal) , preferencialmente entre 10 rpm à 1000 rpm, por preferencialmente 0, 01 a 1 horas, a
preferencialmente 10 a 40 °C; g) Armazenar composição obtida em (f) a preferencialmente 10 a 40 °C em recipiente devidamente selado, por preferencialmente 5 a 20 dias ; h) Obter composiçõneustracêuticas compreendendo estruturas polimórficas de PEA, preferencialmente compreendendo pelo menos uma estrutura polimórfica de PEA; i) Extrair cristal da composição obtida em (h) e suspendê-lo na composição obtida em (f) ; j) Armazenar composição obtida em (i) , por preferencialmente entre 5 e 20 dias, a preferencialmente 10 a 40 °C em recipiente devidamente selado; e k) Obter composição nutracêutica compreendendo uma estrutura polimórfica de PEA.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato da fonte aniônica ou catiônicas ser selecionadas dentre arginina, colina, tetrabutilamônio, butilamina, 1-etilbutilamina, hexilamina, octilamina, pentadecilamina, hidróxido de tetrabutilamônio, histidina, lisina, ornitina, citrulina, glutamina, leucina, piridoxina, tiamina, riboflavina, cloreto de colina, bitartarato de colina, hidróxido de colina, tartarato de colina, lactato de colina, citrato de colina, acetato de colina e prolina, como fonte catiônica, preferencialmente
arginina, colina, tetrabutilamônio, butilamina e 1- etilbutilamina, e dentre ácidos clorídrico, ascórbico e cáprico como fontes aniônicas, preferencialmente ácido clorídrico .
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do liquido iônico ser derivados de PEA selecionados preferencialmente dentre 2-aminoetil fosfato de arginina ( [AR] [PEA] ) , 2-aminoetil fosfato de colina ( [Ch] [PEA] ) , 2-aminoetil fosfato de tetrabutilamônio ( [TBA] [PEA] ) , 2-aminoetil fosfato de butilamina ( [BA] [PEA] ) , 2-aminoetil fosfato de 1-etilbutilamina ( [EBA] [PEA] ) e cloreto de 2-aminoetil dihidrogenofosfato ( [PEA] Cl) .
4. Composição nutracêutica caracterizado por ser obtida pelo processo descrito na reivindicação 1, etapa (e.i) , compreender liquido iônico (LI) , com concentrações de água preferencialmente entre 0, 001% a 5% com estequiometrias de 1:1 e 2:1, preferencialmente 1:1 (fonte iônica : PEA) .
5. Composição nutracêutica caracterizado por ser obtida pelo processo descrito na reivindicação 1, etapa (e.ii) , em gel e compreender liquido iônico (LI) em solução, preferencialmente em solução aquosa, na concentração de 50% a 95% (pLI/ptotal) , preferencialmente na concentração entre 70% a 90% (pLI/ptotai) •
6. Composição nutracêutica caracterizado por ser obtida pelo processo descrito na reivindicação 1, etapa (h)
e compreender pelo menos uma estrutura polimórfica da PEA e solvente, preferencialmente água, etanol ou solução aquosa- etanólica, com concentrações de solvente entre 70% a 99, 99%, preferencialmente entre 95% a 99, 99%.
7. Composição nutracêutica caracterizado por ser obtida pelo processo descrito na reivindicação 1, etapa (k) e compreender uma estrutura polimórfica da PEA.
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