WO2022096195A1 - Verwendung von dihydromyricetin als epigenetischer wirkstoff zur kosmetischen oder dermatologischen hautpflege - Google Patents

Verwendung von dihydromyricetin als epigenetischer wirkstoff zur kosmetischen oder dermatologischen hautpflege Download PDF

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WO2022096195A1
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WO
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dihydromyricetin
cosmetic
epigenetic
skin
dna
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PCT/EP2021/076510
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Marc Winnefeld
Elke GRÖNNIGER
Boris Kristof
Cassandra FALCKENHAYN
Nicholas Holzscheck
Jörn SÖHLE
Sascha Baumann
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Beiersdorf Ag
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Definitions

  • dihydromyricetin as an epigenetic active substance for cosmetic or dermatological skin care
  • the present invention relates to cosmetic or dermatological preparations containing active ingredients for the care and protection of the skin, in particular sensitive skin and, particularly, skin aged or aging due to intrinsic and/or extrinsic factors, and the use of such active ingredients and combinations such active ingredients in the field of cosmetic and dermatological skin care.
  • the invention relates to the use of such agents and combinations of such agents as epigenetic agents. In particular, their use to partially or completely restore the juvenile epigenome.
  • epigenetics All processes in a cell that are considered “additional" to the contents and processes of genetics are epigenetic.
  • epigenetics was (first) defined as the branch of biology which studies the causal interactions between genes and their products which bring the phenotype into being Interactions between genes and their products that bring about the phenotype are examined”).
  • Cosmetic skin care is primarily understood to mean that the natural function of the skin as a barrier against environmental influences (e.g. dirt, chemicals, microorganisms) and against the loss of endogenous substances (e.g. water, natural fats, electrolytes) strengthened or restored.
  • environmental influences e.g. dirt, chemicals, microorganisms
  • endogenous substances e.g. water, natural fats, electrolytes
  • Another aim of skin care is to compensate for the loss of fat and water from the skin caused by daily washing. This is particularly important when the natural ability to regenerate is not sufficient.
  • skin care products should protect against environmental influences, especially sun and wind, and delay skin aging.
  • the chronological skin aging is z. B. caused by endogenous, genetically determined factors.
  • the following structural damage and functional disorders occur in the epidermis and dermis as a result of aging, which can also come under the term "senile xerosis”: a) dryness, roughness and the formation of dryness wrinkles, b) itching and c) reduced lipid replenishment by sebaceous glands (e.g . after washing).
  • Exogenous factors such as UV light and chemical noxae can have a cumulative effect and, for example, accelerate or supplement the endogenous aging processes.
  • exogenous factors in particular lead to the following structural damage and functional disorders in the skin, which go beyond the extent and quality of the damage associated with chronological aging: d) Visible vascular dilation (telangiectasia, cuperosis); e) slackness and formation of wrinkles; f) local hyper-, hypo- and incorrect pigmentation (e.g. age spots) and g) increased susceptibility to mechanical stress (e.g. cracking).
  • the present invention relates in particular to products for the care of naturally aged skin and for the treatment of the consequential damage of photoaging, in particular the phenomena listed under a) to g).
  • Products for the care of aged skin are known per se. They contain e.g. B. retinoids (vitamin A acid and / or its derivatives) or vitamin A and / or its derivatives.
  • B. retinoids vitamin A acid and / or its derivatives
  • vitamin A and / or its derivatives are known per se. They contain e.g. B. retinoids (vitamin A acid and / or its derivatives) or vitamin A and / or its derivatives.
  • B. retinoids vitamin A acid and / or its derivatives
  • vitamin A and / or its derivatives vitamin A and / or its derivatives
  • Epigenetics is a relatively young field of research in the life sciences that has attracted a lot of attention in recent years. This is not surprising, since epigenetics examines how environmental factors affect our bodies. It is less a matter of further descriptive analysis of the morphological changes described above, but rather of understanding the underlying molecular-biological regulatory mechanisms. In contrast to classical genetics, epigenetics does not deal with changes in the primary sequence of the DNA, but with the mechanisms of gene regulation. Epigenetics acts as a link between the environment and the genome.
  • DNA methylation is a modification of the DNA, which in mammals usually takes place symmetrically on both DNA strands at the C5 position of cytosine nucleotides if these are located in the 5′ direction next to guanosine nucleotides (CpG) [Bird , 202],
  • CpG guanosine nucleotides
  • the high mutation potential of the methylated cytosine nucleotides means that the proportion of CpG dinucleotides in relation to the entire genome is very low.
  • the hydrolytic deamination of the methylated cytosine leads spontaneously to the formation of thymine, resulting in TG misbase pairing.
  • CpG islands CG-rich stretches of DNA in the genome. These short DNA sections are defined as 0.5-4 kb long regions whose ratio of actual to expected CG content is greater than 0.65 [Takai and Jones, 2002], about 70% of all promoters in the human genome become associated with such CpG islands [Saxonov et al., 2006], where they are usually unmethylated, which correlates with the transcriptional expression of the corresponding gene.
  • CpG islands CG-rich stretches of DNA in the genome.
  • Some biological processes are also known in which the methylation of a CpG island leads to the silencing of specific genes. Examples include inactivation of the X chromosome, germline and tissue specific genes [Bird, 2002, Avner and Heard, 2001, Bird, 1986], highlighting the fundamental role of DNA methylation in regulating gene expression and determining cell identity .
  • the methylation can be found in regions far from the promoter, such as in repetitive sequences or in parasitic sequences, where the methylation prevents the transcription of these sequences and thus contributes to the integrity of the genome [Yoder et al., 1997, Walsh et al. , 1998], Overall, about 3 - 5% of the cytosines in the genomic DNA are methylated, which ultimately means that about 80% of the entire CpG loci of the genome are methylated [Ehrlich et al., 1982, Gama- Sosa et al., 1983],
  • epigenetics is just as important for the development of a healthy organism as DNA itself.
  • the scientific investigations also made it clear that the epigenome - the entirety of all epigenetic modifications - is external influences can be changed much more easily than the genes themselves.
  • Epigenetically effective molecules act as mediators between the environment and genetic material. It has been clearly demonstrated that external factors can switch genes on or off and thus trigger phenotypic changes and/or diseases (Jaenisch & Bird, 2003, Bird et al. 2007; Reik, 2007; Feinberg, 2008).
  • New studies have also been able to show that epigenetic changes - in particular the DNA methylation pattern - also occur during aging (Fraga et al. 2005; Esteller et al. 2012; Winnefeld & Lyko 2012).
  • the substance dihydromyricetin surprisingly showed an inhibitory effect on DNA methyltransferase 1.
  • This enzyme is responsible for the methylation of the CpGs in the genome and thus for maintaining the specific methylation pattern of the cell.
  • the derived epigenetic activity of the active ingredient could be demonstrated in the modification of the methylation pattern in skin samples after dihydromyricetin treatment (EPIC analysis).
  • EIC analysis could through the use of dihydromyricetin an increase in the expression of age-dependent hypermethylated genes can be achieved (shown for 16 genes, see Fig. 3).
  • Dihydromyricetin (or (+)-dihydromyricetin; ampelopsin; (2R,3R)-3,5,7-trihydroxy-2-(3,4,5-trihydroxyphenyl)chroman-4-one) is characterized by the following structure:
  • JP 63316711 it is known from JP 63316711 to use dihydromyricetin as a skin lightening agent. It is also known from FR 2868701 to use dihydromyricetin as an active ingredient against cellulite, since it affects fat storage in fat cells. Furthermore, DE 10 2009 055 916 describes the use of dihydromyricetin to increase dermal collagen synthesis and to treat and prevent the symptoms of intrinsic and/or extrinsic skin aging.
  • the solution to the problems on which the invention was based consists in using dihydromyricetin as a demethylating agent.
  • Cosmetic or dermatological preparations according to the invention preferably contain 0.001-10% by weight, particularly preferably 0.01-1% by weight, of dihydromyricetin, based on the total composition of the preparations.
  • Emulsions are advantageous forms of administration for the purposes of the present invention, e.g. B. in the form of a cream, a lotion, a cosmetic milk are advantageous and contain z.
  • Medicinal topical compositions within the meaning of the present invention usually contain one or more medicaments in an effective concentration.
  • the cosmetic or dermatological preparation in the sense of the present invention is a solution or emulsion or dispersion, the following can be used as solvents:
  • Oils such as triglycerides of capric or caprylic acid, but preferably castor oil;
  • Fats, waxes and other natural and synthetic fatty substances preferably esters of fatty acids with low carbon alcohols, e.g. B. with isopropanol, propylene glycol or glycerol, or esters of fatty alcohols with alkanoic acids with a low carbon number or with fatty acids;
  • Alcohols, diols or polyols with a low carbon number, and their ethers preferably ethanol, isopropanol, propylene glycol, glycerol, ethylene glycol, ethylene glycol monoethyl or monobutyl ether, propylene glycol monomethyl, monoethyl or monobutyl ether, diethylene glycol monomethyl or monoethyl ether and analogous products.
  • mixtures of the aforementioned solvents are used.
  • water can also be an additional component.
  • the oil phase of the emulsions, oleogels or hydrodispersions or lipodispersions in the for the purposes of the present invention, it is advantageously selected from the group of esters of saturated and/or unsaturated, branched and/or unbranched alkanecarboxylic acids with a chain length of 3 to 30 carbon atoms and saturated and/or unsaturated, branched and/or unbranched alcohols with a chain length of 3 to 30 carbon atoms, from the group of esters of aromatic carboxylic acids and saturated and/or unsaturated, branched and/or unbranched alcohols with a chain length of 3 to 30 carbon atoms.
  • ester oils can then advantageously be selected from the group consisting of isopropyl myristate, isopropyl palmitate, isopropyl stearate, isopropyl oleate, n-butyl stearate, n-hexyl laurate, n-decyl oleate, isooctyl stearate, isononyl stearate, isononyl isononanoate, 2-ethylhexyl palmitate, 2-ethylhexyl laurate, 2-hexyl decyl stearate, 2-octyldodecyl palmitate, oleyl oleate, oleyl lerucate, erucyl oleate, erucyl erucate and synthetic, semi-synthetic and natural mixtures of such esters, e.g. B. Jojoba oil.
  • the oil phase can advantageously be selected from the group of branched and unbranched hydrocarbons and waxes, silicone oils, dialkyl ethers, the group of saturated or unsaturated, branched or unbranched alcohols, and fatty acid triglycerides, namely the triglycerol esters of saturated and/or unsaturated branched and/or unbranched alkanecarboxylic acids with a chain length of 8 to 24, in particular 12-18 carbon atoms.
  • the fatty acid triglycerides can, for example, advantageously be selected from the group consisting of synthetic, semi-synthetic and natural oils, e.g. B. olive oil, sunflower oil, soybean oil, peanut oil, rapeseed oil, almond oil, palm oil, coconut oil, palm kernel oil and the like more.
  • Alcohols, diols or polyols with a low carbon number, and their ethers preferably ethanol, isopropanol, propylene glycol, glycerol, ethylene glycol, ethylene glycol monoethyl or monobutyl ether, propylene glycol monomethyl, monoethyl or monobutyl ether, diethylene glycol monomethyl or monoethyl ether and analogous products Alcohols with a low carbon number, e.g. B.
  • ethanol isopropanol, 1, 2-propanediol, glycerol and in particular one or more thickeners, which or which can be advantageously selected from the group consisting of silicon dioxide, aluminum silicates, polysaccharides and derivatives thereof, z.
  • thickeners which or which can be advantageously selected from the group consisting of silicon dioxide, aluminum silicates, polysaccharides and derivatives thereof, z.
  • B. hyaluronic acid, xanthan gum, Hydroxypropylmethylcellulose particularly advantageously from the group of polyacrylates, preferably a polyacrylate from the group of so-called Carbopols, for example Carbopol types 980, 981, 1382, 2984, 5984, each individually or in combination.
  • Gels used according to the invention usually contain alcohols with a low carbon number, e.g. ethanol, isopropanol, 1,2-propanediol, glycerol and water or an above-mentioned oil in the presence of a thickener, which in the case of oily-alcoholic gels is preferably silicon dioxide or an aluminum silicate, in the case of aqueous - alcohol or alcoholic gels is preferably a polyacrylate.
  • alcohols with a low carbon number e.g. ethanol, isopropanol, 1,2-propanediol, glycerol and water or an above-mentioned oil in the presence of a thickener, which in the case of oily-alcoholic gels is preferably silicon dioxide or an aluminum silicate, in the case of aqueous - alcohol or alcoholic gels is preferably a polyacrylate.
  • Solid pins contain e.g. B. natural or synthetic waxes, fatty alcohols or fatty acid esters.
  • Common base materials which are suitable for use as cosmetic sticks in the context of the present invention are liquid oils (e.g. paraffin oils, castor oil, isopropyl myristate), semi-solid components (e.g. vaseline, lanolin), solid components (e.g. beeswax , ceresin and microcrystalline waxes or ozokerite) as well as high-melting waxes (e.g. carnauba wax, candelilla wax).
  • liquid oils e.g. paraffin oils, castor oil, isopropyl myristate
  • semi-solid components e.g. vaseline, lanolin
  • solid components e.g. beeswax , ceresin and microcrystalline waxes or ozokerite
  • high-melting waxes e.g. carnauba wax, candelilla wax
  • Suitable propellants for cosmetic and/or dermatological preparations that can be sprayed from aerosol containers according to the present invention are the customary, readily volatile, liquefied propellants, for example hydrocarbons (propane, butane, isobutane), which can be used alone or mixed with one another. Compressed air is also advantageous to use.
  • DNMT1 DNA methyltransferase 1
  • DNMT Activity/Inhibition Assay Active Motif, Belgium
  • the concentration-dependent inhibition of the recombinant DNMT1 enzyme could be shown (Fig. 1).
  • the assay manufacturer's standard protocol was used.
  • the verum-treated area showed methylation changes in 16,389 CpGs compared to the non-irradiated control, whereas the vehicle-treated area showed no significant methylation changes. It was thus possible to prove that dihydromyricetin is an epigenetic modulator (Fig. 2).

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Abstract

Verwendung von Dihydromyricetin als epigenetischer Wirkstoff zur kosmetischen oder dermatologischen Hautpflege.

Description

Beschreibung
Verwendung von Dihydromyricetin als epigenetischer Wirkstoff zur kosmetischen oder dermatologischen Hautpflege
Die vorliegende Erfindung betrifft kosmetische bzw. dermatologische Zubereitungen, enthaltend Wirkstoffe zur Pflege und zum Schutze der Haut, insbesondere der empfindlichen Haut wie auch ganz besonders im Vordergründe stehend der durch intrinsische und/oder extrinsische Faktoren gealterten oder alternden Haut sowie die Verwendung solcher Wirkstoffe und Kombinationen solcher Wirkstoffe auf dem Gebiete der kosmetischen und dermatologischen Hautpflege.
Im spezielleren Sinne betrifft die Erfindung die Verwendung solcher Wirkstoffe und Kombinationen solcher Wirkstoffe als epigenetische Wirkstoffe. Insbesondere deren Verwendung zur partiellen oder vollständigen Wiederherstellung des jugendlichen Epigenoms.
Epigenetisch sind alle Prozesse in einer Zelle, die als „zusätzlich“ zu den Inhalten und Vorgängen der Genetik gelten. Im Jahr 1942, als die Struktur der DNA noch unbekannt war, wurde die Epigenetik (erstmals) als the branch of biology which studies the causal interactions between genes and their products which bring the phenotype into being („der Zweig der Biologie, der die kausalen Wechselwirkungen zwischen Genen und ihren Produkten, die den Phänotyp hervorbringen, untersucht“) bezeichnet.
Zur Abgrenzung vom allgemeineren Konzept der Genregulation sind heutige Definitionen meist spezieller, zum Beispiel: „Der Begriff 'Epigenetik' definiert alle meiotisch und mitotisch vererbbaren Veränderungen in der Genexpression, die nicht in der DNA-Sequenz selbst codiert sind. Epigenetische Vorgänge können in der Blockierung einer Genexpression bestehen. Das blockierte Gen ist bei der Zellteilung bzw. Vererbung nicht verloren, sondern lediglich inaktiv und kann unter Zuhilfenahme geeigneter Hilfsmittel reaktiviert werden.
Unter kosmetischer Hautpflege ist in erster Linie zu verstehen, dass die natürliche Funktion der Haut als Barriere gegen Umwelteinflüsse (z. B. Schmutz, Chemikalien, Mikroorganismen) und gegen den Verlust von körpereigenen Stoffen (z. B. Wasser, natürliche Fette, Elektrolyte) gestärkt oder wiederhergestellt wird.
Wird diese Funktion gestört, kann es zu verstärkter Resorption toxischer oder allergener Stoffe oder zum Befall von Mikroorganismen und als Folge zu toxischen oder allergischen Hautreaktionen kommen.
Ziel der Hautpflege ist es ferner, den durch tägliches Waschen verursachten Fett- und Wasserverlust der Haut auszugleichen. Dies ist gerade dann wichtig, wenn das natürliche Regenerationsvermögen nicht ausreicht. Außerdem sollen Hautpflegeprodukte vor Umwelteinflüssen, insbesondere vor Sonne und Wind, schützen und die Hautalterung verzögern.
Die chronologische Hautalterung wird z. B. durch endogene, genetisch determinierte Faktoren verursacht. In Epidermis und Dermis kommt es alterungsbedingt z.B. zu folgenden Strukturschäden und Funktionsstörungen, die auch unter den Begriff „Senile Xerosis“ fallen können: a) Trockenheit, Rauhigkeit und Ausbildung von Trockenheitsfältchen, b) Juckreiz und c) verminderte Rückfettung durch Talgdrüsen (z. B. nach Waschen).
Exogene Faktoren, wie UV-Licht und chemische Noxen, können kumulativ wirksam sein und z.B. die endogenen Alterungsprozesse beschleunigen bzw. sie ergänzen. In Epidermis und Dermis kommt es insbesondere durch exogene Faktoren z.B. zu folgenden Strukturschäden- und Funktionsstörungen in der Haut, die über Maß und Qualität der Schäden bei chronologischer Alterung hinausgehen: d) Sichtbare Gefäßerweiterungen (Teleangiektasien, Cuperosis); e) Schlaffheit und Ausbildung von Falten; f) lokale Hyper-, Hypo- und Fehlpigmentierungen (z. B. Altersflecken) und g) vergrößerte Anfälligkeit gegenüber mechanischem Stress (z. B. Rissigkeit).
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Produkte zur Pflege der auf natürliche Weise gealterten Haut, sowie zur Behandlung der Folgeschäden der Lichtalterung, insbesondere der unter a) bis g) aufgeführten Phänomene.
Produkte zur Pflege gealterter Haut sind an sich bekannt. Sie enthalten z. B. Retinoide (Vitamin A-Säure und/oder deren Derivate) bzw. Vitamin A und/oder dessen Derivate. Ihre Wirkung auf die Strukturschäden ist allerdings umfangsmäßig begrenzt. Darüber hinaus gibt es bei der Produktentwicklung erhebliche Schwierigkeiten, die Wirkstoffe in ausreichendem Maße gegen oxidativen Zerfall zu stabilisieren. Die Verwendung Vitamin A-Säure-haltiger Produkte bedingt darüber hinaus oft starke erythematöse Hautreizungen. Retinoide sind daher nur in geringen Konzentrationen einsetzbar.
Die Epigenetik ist ein noch relativ junges Forschungsfeld im Life Science Bereich, das in den letzten Jahren eine große Aufmerksamkeit auf sich gezogen hat. Dies ist nicht weiter verwunderlich, denn die Epigenetik untersucht, wie sich Umweltfaktoren auf unseren Körper auswirken. Dabei geht es weniger darum, die oben beschriebenen morphologischen Veränderungen weiter deskriptiv zu analysieren, sondern vielmehr darum, die zugrundeliegenden molekularbiologischen Regulationsmechanismen zu verstehen. Im Gegensatz zur klassischen Genetik beschäftigt sich die Epigenetik nicht mit Veränderungen der Primärsequenz der DNA, sondern mit den Mechanismen der Genregulation. Dabei fungiert die Epigenetik als Bindeglied zwischen Umwelt und Genom.
Eine der am besten beschriebenen Komponenten der Epigenetik ist die sogenannte DNA- Methylierung. Bei der DNA-Methylierung handelt es sich um eine Modifizierung der DNA, welche in Säugetieren in der Regel symmetrisch auf beiden DNA-Strängen an der C5 Position von Cytosinnukleotiden stattfindet, wenn sich diese in 5'-Richtung neben Guanosinnukleotiden befinden (CpG) [Bird, 202], Das hohe Mutationspotenzial der methylierten Cytosinnukleotide führt dazu, dass der Anteil der CpG-Dinukleotide bezogen auf das gesamte Genom sehr gering ist. Die hydrolytische Deaminierung des methylierten Cytosins führt spontan zu der Entstehung von Thymin, wobei es zu einer TG- Fehlbasenpaarung kommt. Im Vergleich dazu findet die Deaminierung eines unmethylierten Cytosins zu Uracil wesentlich langsamer statt und die Reparatur der entstehenden UG- Fehlbasenpaarung ist wesentlich effizienter, da es sich bei Uracil nicht um eine natürlich vorkommende Base der DNA handelt [Coulondre et a., 1978; Jurkowska et al., 2010],
Trotz der hohen Mutationsrate gibt es einige CG-reiche DNA Abschnitte im Genom, die als CpG-lnseln bezeichnet werden. Diese kurzen DNA-Abschnitte werden definiert als 0,5 -4 kb lange Regionen, deren Verhältnis von tatsächlichem zu erwartetem CG-Gehalt größer als 0,65 ist [Takai and Jones, 2002], Ca. 70 % aller Promotoren des humanen Genoms werden mit solchen CpG-lnseln in Verbindung gebracht [Saxonov et al., 2006], Dort liegen sie in der Regel unmethyliert vor, was mit der transkriptionellen Expression des korrespondierenden Gens korreliert. Es sind jedoch auch einige biologische Prozesse bekannt, bei denen die Methylierung einer CpG-lnsel zu der Stilllegung spezifischer Gene führt. Beispiele hierfür sind die Inaktivierung des X-Chromosoms sowie Keimbahn- und gewebespezifischer Gene [Bird, 2002, Avner and Heard, 2001, Bird, 1986], Dies verdeutlicht die fundamentale Rolle der DNA-Methylierung für die Regulation der Genexpression und die Festlegung der Zellidentität.
Weitaus häufiger lässt sich jedoch die Methylierung in promotorfernen Bereichen, wie z.B. in repetitiven Sequenzen oder in parasitären Sequenzen, finden, wo die Methylierung die Transkription dieser Sequenzen verhindert und somit zur Integrität des Genoms beiträgt [Yoder et al., 1997, Walsh et al., 1998], Insgesamt weisen ca. 3 - 5 % der Cytosine in der genomischen DNA eine Methylierung auf, was letztlich bedeutet, dass ca. 80 % der gesamten CpG-Loci des Genoms methyliert sind [Ehrlich et al., 1982, Gama-Sosa et al., 1983],
Im Vergleich zu der DNA-Methylierung in gesunden Zellen konnte eine Vielzahl von Studienergebnissen belegen, dass das DNA-Methylierungsmuster in entarteten Krebszellen häufig verändert vorliegt. So wurde im Krebsgewebe vermehrt eine globale Methylierungsabnahme des Genoms festgestellt (Hypomethylierung), die vor allem durch eine Verminderung des Methylierungslevels in repetitiven Elementen entsteht [Ehrlich, 2002], Diese Hypomethylierung kann die Reaktivierung dieser transponierenden Elemente verursachen [Yoder et al., 1997, Wash et al., 1998] und wirkt sich somit negativ auf die genomische Integrität aus [Gaudet, 2003], Parallel zu der globalen Hypomethylierung konnte ebenso eine Hypermethylierung von CpG-lnseln beobachtet werden, die mit dem Promotorbereich von Genen assoziiert sind [Herman and Baylin, 2000, Jones and Baylin, 2007], Diese Hypermethylierung geht häufig mit der transkriptionellen Inaktivierung des Gens einher. Da unter anderem Tumorsuppressorgene von dieser Hypermethylierung betroffen sind, kommt es zu einer Fehlregulation wichtiger zellulärer Mechanismen. Um solche epigenetischen Veränderungen von klassischen genetischen Mutationen zu unterschieden, werden sie als „Epimutationen“ bezeichnet [Jeggo and Holliday, 1986],
Auch über die Krebsforschung hinaus wurde in den vergangenen Jahren immer klarer, dass die Epigenetik für die Entwicklung eines gesunden Organismus ebenso wichtig ist, wie die DNA selbst. Deutlich wurde bei den wissenschaftlichen Untersuchungen auch, dass das Epigenom - die Gesamtheit aller epigenetischen Modifikationen - durch äußere Einflüsse viel leichter verändert werden kann als die Gene selbst. Epigenetisch wirksame Moleküle treten dabei als die Mittler zwischen Umwelt und Erbgut in Aktion. Es konnte eindeutig nachgewiesen werden, dass äußere Faktoren Gene an- oder abschalten können und so phänotypische Veränderungen und/oder Krankheiten auslösen (Jaenisch & Bird, 2003, Bird et al. 2007; Reik, 2007; Feinberg, 2008). Neue Studien konnten außerdem zeigen, dass epigenetische Veränderungen - insbesondere des DNA-Methylierungsmusters - auch während der Alterung auftreten (Fraga et al. 2005; Esteller et al. 2012; Winnefeld & Lyko 2012).
Es konnte zudem gezeigt werden, dass epigenetische Veränderungen (Hypermethylierungen) auch während der Hautalterung zu beobachten sind (Grönniger et al., 2010), was zu einer "Stilllegung" von hautrelevanten Genen führt.
Um eine Verbesserung des Hautzustandes zu erreichen, ist es daher wünschenswert, epigenetische Veränderungen - die entweder im Alter oder bei bestimmten Hautzuständen auftreten - rückgängig zu machen, um so die hautrelevanten Gene zu reaktivieren.
Bis dato ist allerdings nur eine begrenzte Anzahl an Substanzen bekannt, die eine DNA- demethylierende Aktivität besitzen.
In diesem Zusammenhang zeigte überraschenderweise die Substanz Dihydromyricetin eine inhibierende Wirkung auf die DNA-Methyltransferase 1. Dieses Enzym ist für die Methylierung der CpGs im Genom verantwortlich und somit für den Erhalt des spezifischen Methylierungsmusters der Zelle. Die daraus abzuleitende epigenetische Aktivität des Wirkstoffes konnte in der Modifikation des Methylierungsmusters in Hautproben nach eine Dihydromyricetin-Behandlung nachgewiesen werden (EPIC-Analyse). Darüber hinaus konnte durch den Einsatz von Dihydromyricetin eine Expressionssteigerung von altersabhängig hypermethylierten Genen erreicht werden (gezeigt für 16 Gene, siehe Abb.3).
Dihydromyricetin (oder (+)-Dihydromyricetin; Ampelopsin; (2R,3R)-3,5,7-Trihydroxy-2-(3,4,5- trihydroxyphenyl)chroman-4-on ) ist durch folgende Struktur gekennzeichnet:
Figure imgf000007_0001
Es ist aus JP 63316711 bekannt, Dihydromyricetin als hautaufhellenden Wirkstoff zu verwenden. Ferner ist aus der FR 2868701 bekannt, Dihydromyricetin als Wirkstoff gegen Cellulite zu verwenden, da dieser die Fettspeicherung in Fettzellen beeinflusst. Weiteres beschreibt die DE 10 2009 055 916 die Verwendung von Dihydromyricetin zur Steigerung der dermalen Collagensynthese sowie zur Behandlung und Prophylaxe der Symptome der intrinsischen und/oder extrinsischen Hautalterung.
Dennoch konnte der Stand der Technik nicht den Weg zur vorliegenden Erfindung weisen.
Die Lösung der Aufgaben, die der Erfindung zugrunde lagen, besteht folglich in der Verwendung von Dihydromyricetin als demethylierendes Agens.
Vorteilhaft wird diese Verwendung in topischen Zubereitungen, insbesondere kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen verwirklicht.
Bevorzugt enthalten kosmetische oder dermatologische Zubereitungen gemäß der Erfindung 0,001 - 10 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,01 - 1 Gew -% Dihydromyricetin, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung der Zubereitungen. Emulsionen sind vorteilhafte Darreichungsformen im Sinne der vorliegenden Erfindung, z. B. in Form einer Creme, einer Lotion, einer kosmetischen Milch sind vorteilhaft und enthalten z. B. Fette, Öle, Wachse und/oder andere Fettkörper, sowie Wasser und einen oder mehrere Emulgatoren, wie sie üblicherweise für einen solchen Typ der Formulierung verwendet werden.
Medizinische topische Zusammensetzungen im Sinne der vorliegenden Erfindung enthalten in der Regel ein oder mehrere Medikamente in wirksamer Konzentration. Der Einfachheit halber wird zur sauberen Unterscheidung zwischen kosmetischer und medizinischer Anwendung und entsprechenden Produkten auf die gesetzlichen Bestimmungen der Bundesrepublik Deutschland verwiesen (z. B. Kosmetikverordnung, Lebensmittel- und Arzneimittelgesetz).
Es ist dabei ebenfalls von Vorteil, den erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoff als Zusatzstoff zu Zubereitungen zu geben, die bereits andere Wirkstoffe für andere Zwecke enthalten.
Sofern die kosmetische oder dermatologische Zubereitung im Sinne der vorliegenden Erfindung eine Lösung oder Emulsion oder Dispersion darstellt, können als Lösungsmittel verwendet werden:
Wasser oder wässrige Lösungen
Öle, wie Triglyceride der Caprin- oder der Caprylsäure, vorzugsweise aber Rizinusöl;
Fette, Wachse und andere natürliche und synthetische Fettkörper, vorzugsweise Ester von Fettsäuren mit Alkoholen niedriger C-Zahl, z. B. mit Isopropanol, Propylenglykol oder Glycerin, oder Ester von Fettalkoholen mit Alkansäuren niedriger C-Zahl oder mit Fettsäuren;
Alkohole, Diole oder Polyole niedriger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerin, Ethylenglykol, Ethylenglykolmonoethyl- oder -monobutylether, Propylenglykolmonomethyl, -monoethyl- oder -monobutylether, Diethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether und analoge Produkte.
Insbesondere werden Gemische der vorstehend genannten Lösungsmittel verwendet. Bei alkoholischen Lösungsmitteln kann Wasser ein weiterer Bestandteil sein.
Die Ölphase der Emulsionen, Oleogele bzw. Hydrodispersionen oder Lipodispersionen im Sinne der vorliegenden Erfindung wird vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Ester aus gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen, aus der Gruppe der Ester aus aromatischen Carbonsäuren und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen. Solche Esteröle können dann vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Isopropyloleat, n-Butylstearat, n- Hexyllaurat, n-Decyloleat, Isooctylstearat, Isononylstearat, Isononylisononanoat, 2- Ethylhexylpalmitat, 2-Ethylhexyllaurat, 2- Hexyl decyl stearat, 2-Octyldodecylpalmitat, Oleyloleat, Oleylerucat, Erucyloleat, Erucylerucat sowie synthetische, halbsynthetische und natürliche Gemische solcher Ester, z. B. Jojobaöl.
Ferner kann die Ölphase vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der verzweigten und unverzweigten Kohlenwasserstoffe und -wachse, der Silkonöle, der Dialkylether, der Gruppe der gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Alkohole, sowie der Fettsäuretriglyceride, namentlich der Triglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 - 18 C-Atomen. Die Fettsäuretriglyceride können beispielsweise vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der synthetischen, halbsynthetischen und natürlichen Öle, z. B. Olivenöl, Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erdnussöl, Rapsöl, Mandelöl, Palmöl, Kokosöl, Palmkernöl und dergleichen mehr.
Auch beliebige Abmischungen solcher Öl- und Wachskomponenten sind vorteilhaft im
Die wässrige Phase der erfindungsgemäßen Zubereitungen enthält gegebenenfalls vorteilhaft
Alkohole, Diole oder Polyole niedriger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerin, Ethylenglykol, Ethylenglykolmonoethyl- oder -monobutylether, Propylenglykolmonomethyl, -monoethyl- oder -monobutylether, Diethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether und analoge Produkte, ferner Alkohole niedriger C-Zahl, z. B. Ethanol, Isopropanol, 1 ,2-Propandiol, Glycerin sowie insbesondere ein oder mehrere Verdickungsmittel, welches oder welche vorteilhaft gewählt werden können aus der Gruppe Siliciumdioxid, Aluminiumsilikate, Polysaccharide bzw. deren Derivate, z. B. Hyaluronsäure, Xanthangummi, Hydroxypropylmethylcellulose, besonders vorteilhaft aus der Gruppe der Polyacrylate, bevorzugt ein Polyacrylat aus der Gruppe der sogenannten Carbopole, beispielsweise Carbopole der Typen 980, 981 , 1382, 2984, 5984, jeweils einzeln oder in Kombination.
Erfindungsgemäß verwendete Gele enthalten üblicherweise Alkohole niedriger C-Zahl, z.B. Ethanol, Isopropanol, 1 ,2-Propandiol, Glycerin und Wasser bzw. ein vorstehend genanntes Öl in Gegenwart eines Verdickungsmittels, das bei ölig-alkoholischen Gelen vorzugsweise Siliciumdioxid oder ein Aluminiumsilikat, bei wässrig-alkoholischen oder alkoholischen Gelen vorzugweise ein Polyacrylat ist.
Feste Stifte enthalten z. B. natürliche oder synthetische Wachse, Fettalkohole oder Fettsäureester.
Übliche Grundstoffe, welche für die Verwendung als kosmetische Stifte im Sinne der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind flüssige Öle (z.B. Paraffinöle, Rizinusöl, Isopropylmyristat), halbfeste Bestandteile (z. B. Vaseline, Lanolin), feste Bestandteile (z. B. Bienenwachs, Ceresin und Mikrokristalline Wachse bzw. Ozokerit) sowie hochschmelzende Wachse (z. B. Carnaubawachs, Candelillawachs).
Als Treibmittel für aus Aerosolbehältern versprühbare kosmetische und/oder dermatologische Zubereitungen im Sinne der vorliegenden Erfindung sind die üblichen bekannten leichtflüchtigen, verflüssigten Treibmittel, beispielsweise Kohlenwasserstoffe (Propan, Butan, Isobutan) geeignet, die allein oder in Mischung miteinander eingesetzt werden können. Auch Druckluft ist vorteilhaft zu verwenden.
Die erfindungsgemäße Wirkung des Dihydromyricetins wird nachfolgend demonstriert:
Die inhibierende Eigenschaft der DNA-M ethyltransferase 1 (DNMT1) durch Dihydromyricetin wurde zunächst in einem zellfreien Aktivitätsassay nachgewiesen (DNMT Activity/Inhibition Assay, Active Motif, Belgien). Es konnte die konzentrationsabhängige Inhibierung des rekombinanten DNMT1 Enzyms gezeigt werden (Abb. 1). Hierbei wurde das Standardprotokoll des Assay-Herstellers angewendet.
Die epigenetische Modulation durch Dihydromyricetin in der Haut wurden in einer in vivo Studie nachgewiesen. Dazu wurden Probandinnen (n=32) für zwei Wochen auf dem unteren Rücken mit einem Vehikel und einem Verum inkl. Dehydromyricetin eingecremt. Nach der zweiwöchigen Behandlungsperiode wurden die Probandinnen an drei aufeinanderfolgenden Tagen mit UV (0,8 MED) bestrahlt, um einen altersrelevanten Umwelteinfluss zu imitieren. 24 Stunden nach der letzten UV Bestrahlung wurden Saugblasen gezogen und die Epidermis gewonnen. Die DNA wurde aus der Epidermis isoliert und der Status der DNA-Methylierung von 850.000 CpGs mittels der EPIC Technologie von Illumina bestimmt.
Das Verum-behandelte Areal wies im Vergleich zur unbestrahlten Kontrolle an 16,389 CpGs Methylierungsveränderungen auf, an denen das Vehikel-behandelte Areal keine signifikanten Methylierungsveränderungen zeigte. Somit konnte nachgewiesen werden, dass Dihydromyricetin ein epigenetischer Modulator ist (Abb.2).
In einer weiteren in vivo Studie wurde die aus der Demethylierung abzuleitende Reaktivierung von Genen in der Haut nachgewiesen. Dazu haben sich 19 Probandinnen (50 - 65 Jahre) über einen Zeitraum von acht Wochen mit einem Vehikel und einem Verum inkl. Dihydromyricetin am inneren Unterarm eingecremt. Anschließend wurden Saugblasen gezogen und die Epidermis gewonnen. Aus den Epidermisproben wurde die RNA isoliert (RNeasy Fibrous Tissue Kit, Qiagen, Hilden) und die Expression von 45 Genen (+ 3 endogene Kontrollgene) mit Hilfe des Taqman-Systems analysiert (7900HT Fast Real-Time PCR System, Applied Biosystems). Für 16 Gene konnte eine signifikante Expressionserhöhung im Vergleich zu den Vehikel-behandelten Kontrollproben nachgewiesen werden (Abb. 3). Die Expressionsveränderungen wurden mit Hilfe der AACt-Methode berechnet.
Das nachfolgende Beispiel soll die vorliegende Erfindung verdeutlichen. Die Zahlenwerte beziehen sich, falls nicht anders angegeben, auf Gewichtsprozente.
Beispiel 1
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Claims

Patentansprüche Verwendung von Dihydromyricetin als epigenetischer Wirkstoff zur kosmetischen oder dermatologischen Hautpflege. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die epigenetische Wirkung des Dihydromyri- cetins darin besteht, dass dieses als die DNA demethylierendes Agens auftritt. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die epigenetische Wirkung des Dihydromyri- cetins darin besteht, dass dieses eine Reaktivierung von im Alter hypermethylierten Genen bewirkt. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 in topischen Zubereitungen, insbesondere kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche in kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen mit einem Gehalt von 0,001 - 10 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,01 - 1 Gew -% Dihydromyricetin, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung der Zubereitungen.
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