WO2022092771A1 - 하이드로젤 패치를 포함하는 추간판 탈출증 또는 이로 인한 통증의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

하이드로젤 패치를 포함하는 추간판 탈출증 또는 이로 인한 통증의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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hydrogel patch
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서지연
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주식회사 슈파인세라퓨틱스
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Definitions

  • composition for treating intervertebral disc herniation or pain resulting therefrom including a hydrogel patch.
  • Intervertebral discs are intervertebral tissues that exist between vertebrae of the spine in vertebrates, and are also called vertebral discs or intervertebral discs. Due to its structure, it has strong elasticity and expandability, and plays an important role in flexing and extending the spine or supporting the body centered on the spine. Each intervertebral disc is thickest in the middle.
  • the outer part of the disc has an annulus fibrosus composed of connective tissue and fibrous cartilage, and the inner center contains a group of chondrocytes and a soft fibrous cartilage nucleus (nucleus pulposus), which contains a large amount of water. .
  • intervertebral disc With age, the intervertebral disc inevitably undergoes degenerative changes, and these processes may appear from the late teens or early 20s. As the intervertebral disc degenerates, a fissure may occur in the annulus fibrous surrounding the edge of the intervertebral disc, and the nucleus pulposus inside the disc may prolapse beyond the boundaries of the vertebrae.
  • a disease in which an intervertebral disc protrudes and causes back pain and neurological symptoms is called a herniated intervertebral disc (hernia of intervertebral disc), a vertebral disc disease, a vertebral disc or a lumbar disc.
  • the prolapsed intervertebral disc stimulates the nerve root, causing sensory abnormalities in the leg where the nerve root is distributed.
  • sensory abnormality is complained on the inner dorsum of the foot
  • first spinal nerve root is stimulated
  • sensory abnormality is complained about on the outside of the dorsum of the foot. They usually complain of decreased sensation or numbness, but hyperalgesia can also occur.
  • the muscle strength is also weakened, and in the case of fifth nerve root disease, the extensor of the foot is weakened, and it becomes difficult to walk on the heel at this time. In rare cases, if the protruding nucleus pulposus is large and located in the center, urine and urine function or sexual dysfunction and paralysis of the lower extremities may occur.
  • Treatment of such disc herniation can be divided into conservative methods and surgical methods.
  • should be considered Surgical therapy is unbearable even after conservative treatment for 6 to 12 weeks, if there is unbearable pain, if it does not improve or progresses due to paralysis of the lower extremities, if it causes difficulty in urinating and urinating, if pain recurs frequently, making daily life difficult It is implemented when it is difficult and it interferes with the use of leisure.
  • the present inventors confirmed that, when a hydrogel patch containing fibrinogen, laminin and hyaluronic acid was applied to a canine disc model, it showed the effect of improving neurological grade, improving behavioral ability and restoring sensory ability.
  • the invention was completed.
  • Another object is to provide a pharmaceutical composition comprising a hydrogel or a hydrogel patch having an effect of preventing or treating intervertebral disc herniation or pain resulting therefrom.
  • fibrin and / or fibrinogen in one aspect, fibrin and / or fibrinogen; laminin or laminin-derived peptides or proteins; And/or provides a pharmaceutical composition for preventing or treating intervertebral disc herniation or pain resulting therefrom, comprising hyaluronic acid or a salt thereof as an active ingredient.
  • fibrin and/or fibrinogen is fibrin and/or fibrinogen; laminin or laminin-derived peptides or proteins; And/or provides a pharmaceutical composition for preventing or treating intervertebral disc herniation or pain resulting therefrom, comprising a hydrogel or hydrogel patch containing hyaluronic acid or a salt thereof as an active ingredient.
  • Another aspect provides a method of treating a herniated disc or pain resulting therefrom, comprising administering the hydrogel, hydrogel patch or pharmaceutical composition to a subject in a pharmaceutically effective amount.
  • Another aspect provides the use of the hydrogel, hydrogel patch or pharmaceutical composition for use in the manufacture of a therapeutic agent for a herniated disc or pain resulting therefrom.
  • the hydrogel, hydrogel patch or pharmaceutical composition comprises fibrin and/or fibrinogen; laminin or laminin-derived peptides or proteins; and/or hyaluronic acid or a salt thereof.
  • the hydrogel, hydrogel patch or pharmaceutical composition may contain fibrin or fibrinogen; laminin, or laminin-derived peptides or proteins; and hyaluronic acid or a salt thereof.
  • the hydrogel patch can be used as a composition for preventing or treating a herniated disc or pain resulting therefrom.
  • the disc herniation may include, but is not limited to, cervical or lumbar disc herniation.
  • the pain caused by the disc herniation may include one or more selected from the group consisting of neck pain, chronic neck pain, back pain, chronic back pain, radiating pain, and coccyx pain, but is not limited thereto.
  • there are cases in which pain occurs in a specific area from the waist to the feet but may include radiating pain radiating from the bottom of the knee to the tip of the toes as well as radiating pain in the lower extremities, which is caused by direct stimulation of nerve roots through the escape of an intervertebral disc.
  • pharmaceutically effective amount refers to an amount of a composition effective for preventing or treating a herniated disc or pain resulting therefrom, which is sufficient to treat a disease at a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment and is sufficient to not cause side effects. it means.
  • the level of the effective amount may be determined by the patient's health condition, disease type, severity, drug activity, drug sensitivity, administration method, administration time, administration route and excretion rate, treatment period, factors including the combination or concurrently used drugs; It may be determined according to factors well known in the medical field.
  • administering is used interchangeably and by a method or route that results in at least partial localization to a desired site of a patch or composition according to one embodiment.
  • the term “patch” may mean a means that has a certain shape and can be applied, attached, or contacted to a target site.
  • the hydrogel patch or composition may have intermediate properties between a solid and a liquid.
  • the hydrogel patch or composition may be amorphous, spherical, hemispherical, disc-shaped, or cylindrical.
  • the hydrogel patch may have a diameter of 0.05 mm to 10 cm, 0.1 mm to 5 cm, 0.1 mm to 3 cm, or 0.2 mm to 1.5 cm, and may be provided in such a size or shape.
  • the hydrogel patch may be applied, implanted, attached, or contacted to a target site (eg, a compressed spinal cord region), and the shape may be modified according to the shape of the applied site.
  • a target site eg, a compressed spinal cord region
  • the hydrogel patch or composition may be solid (including powder), semi-solid, or liquid.
  • the hydrogel patch or composition may undergo a reversible phase transition (eg, according to temperature change) to a solid (including powder), semi-solid, or liquid state. Since the hydrogel patch may undergo a reversible phase transition depending on ambient conditions such as temperature conditions, the hydrogel patch according to one embodiment is produced and provided in a solid (including powder) or liquid state, before administration to the target site, It may be converted into a hydrogel patch at the time of administration or after administration and used.
  • the hydrogel patch is provided in a sol state containing fibrinogen, laminin, and hyaluronic acid, so that a user can convert fibrinogen to fibrin (e.g., thrombin) by using,
  • a hydrogel patch according to one embodiment may be manufactured and used.
  • the hydrogel patch according to one embodiment comprises fibrin and/or fibrinogen; laminin; and/or a composition comprising hyaluronic acid, for example, in the form of a prodrug of a solid (powder), liquid (sol), or semi-solid composition.
  • a composition provided in the form of a prodrug may be prepared or modified as a hydrogel patch in vivo to act.
  • the hydrogel patch according to an embodiment may further include thrombin, or thrombin may be provided together as a kit.
  • the hydrogel patch or composition may be porous. Specifically, it may be one having porosity (micropores) on the surface of the hydrogel patch. Without being limited by a particular theory, the hydrogel patch according to an embodiment may have porosity, thereby enhancing the interaction between active materials.
  • the hydrogel, hydrogel patch or pharmaceutical composition may include fibrin and/or fibrinogen.
  • the final pharmacological substance acting in vivo includes fibrin, but fibrinogen may be used instead of fibrin in the form of a prodrug.
  • the hydrogel patch or composition according to an embodiment may contain some fibrinogen or thrombin. Accordingly, another aspect is fibrinogen; laminin; And/or a prodrug comprising hyaluronic acid may be additionally provided.
  • the fibrin or fibrinogen is 0.1 to 50 mg/ml, 0.1 to 25 mg/ml, 0.5 to 25 mg/ml, 1 to 25 mg/ml, 1 to 20 mg/ml, 5 to 20 mg/ml, 0.5 to 15 It may be included in a concentration of mg/ml, 1 to 15 mg/ml, 3 to 15 mg/ml, 5 to 15 mg/ml, 7 to 12 mg/ml or 8 to 12 mg/ml.
  • the fibrinogen glycoprotein is a hexamer composed of soluble ⁇ , ⁇ , and ⁇ subunits made in hepatocytes of the liver. Fibrinogen reacts with thrombin enzyme to undergo a phase change from soluble to insoluble fibrin polymer fiber.
  • the thrombin enzyme is a serine protease and is an enzyme that transforms soluble fibrinogen into insoluble fibrin.
  • the thrombin may serve to gel the sol-state hydrogel by changing fibrinogen to fibrin.
  • laminin is an extracellular matrix protein constituting the basal lamina, and may refer to a heterotrimeric protein consisting of ⁇ , ⁇ , and ⁇ subunits. Accordingly, the laminin may include not only the full-length laminin protein but also a laminin-derived peptide or protein.
  • the laminin is laminin-1, laminin-2, laminin-3, laminin-4, laminin-5A, laminin-5B, laminin-6, laminin-7, laminin-8, laminin-9, laminin-10 , laminin-11, laminin-12, laminin-14, or laminin-15.
  • the laminin-derived peptide may be an ⁇ chain, a ⁇ chain, or a ⁇ chain.
  • the laminin may be included at a concentration of 1 to 100 ⁇ g/ml, 2 to 80 ⁇ g/ml, 5 to 50 ⁇ g/ml, 10 to 70 ⁇ g/ml, 20 to 50 ⁇ g/ml, or 20 to 40 ⁇ g/ml there is.
  • the hyaluronic acid is a kind of glycosaminoglycan called hyaluronan, and D-glucuronic acid and N-acetyl-D-glucosamine are ⁇ -(1 ⁇ 4) and ⁇ It is a polysaccharide of disaccharide bonds composed of glycosidic bonds with a change of -(1 ⁇ 3), and has various molecular weights depending on the length of the disaccharide bond.
  • the molecular weight of hyaluronic acid may be 5,000 to 20,000,000 Da.
  • the molecular weight of hyaluronic acid may be 0.5 to 4.0 x 10 6 Da, 1.0 to 2.0 x 10 6 Da, or 1.5 to 1.8 x 10 6 Da.
  • the hyaluronic acid is 10 ⁇ g/ml to 10 mg/ml, 10 ⁇ g/ml to 5 mg/ml, 100 ⁇ g/ml to 3 mg/ml, 500 ⁇ g/ml to 5 mg/ml, 500 ⁇ g/ml to 8 mg/ml, 500 ⁇ g/ml to 4 mg/ml, 500 ⁇ g/ml to 3 mg/ml, 300 ⁇ g/ml to 3 mg/ml, 1 mg/ml to 8 mg/ml, 1 mg/ml to 5 mg/ml, or may be included in a concentration of 1 mg/ml to 3 mg/ml.
  • the hydrogel, hydrogel patch or composition may further include a cell growth factor.
  • the cell growth factor is a nerve cell growth factor, a vascular endothelial cell growth factor, a fibroblast growth factor, a bone morphogenetic protein, an epidermal growth factor, a hepatocyte growth factor, a transforming growth factor or their It can be a combination.
  • the growth factors include placental growth factor, macrophage colony stimulating factor, granulocyte macrophage colony stimulating factor, neuropilin, fibroblast growth factor (FGF)-1, FGF-2 (bFGF), FGF-3, FGF -4, FGF-5, FGF-6, erythropoietin, BMP-2, BMP-4, BMP-7, TGF-beta, IGF-1, osteopontin, pleiotropin, activin, endo Celin-1 and combinations thereof.
  • FGF fibroblast growth factor
  • FGF-2 bFGF
  • FGF-3 fibroblast growth factor
  • FGF-4 FGF-5
  • FGF-6 erythropoietin
  • BMP-2 erythropoietin
  • BMP-7 erythropoietin
  • TGF-beta IGF-1
  • osteopontin osteopontin
  • pleiotropin activin
  • endo Celin-1 and combinations thereof.
  • the nerve cell growth factor is BDNF (Brain-derived neurotropic factor), GDNF (Glial cell derived neurotropic factor), CNTF (Ciliary neurotropic factor), bFGF (basic fibroblast growth factor), cAMP (cyclic adenocyne monophosphate), NT (Neurotropin) , NT3 (Neurotropin-3), NT4 (Neurotropin-4), T3 (Triiodo-L-Thyronine), SHH (Sonic hedgehog), and PDGF (Platelet-derived growth factor) containing one or more selected from the group consisting of it could be
  • the vascular endothelial growth factor may include vascular endothelial growth factor (VEGF)-A, VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, or VEGF-E.
  • the cell growth factor may have different concentrations included in the hydrogel, hydrogel patch or composition depending on the type of growth factor, but is generally 1 ng/ml to 1,000 ng/ml or 0.1 ⁇ M to 100 ⁇ M. may be included.
  • the cell growth factor may serve to increase the protective or regenerative effect of a spinal nerve damaged by compression with a hydrogel patch comprising fibrin, laminin, and hyaluronic acid, or a disc of the composition.
  • the hydrogel, hydrogel patch or composition may or may not contain collagen.
  • the collagen may or may not be substantially included as a component of the hydrogel, hydrogel patch, or composition, but in one aspect, it may be more advantageous than the inclusion of not being included.
  • hydrogel, hydrogel patch or composition may be substantially free of cells.
  • substantially does not comprise means that collagen or cells are included or not included to such an extent that they do not affect the activity or pharmacological activity of the hydrogel, hydrogel patch or composition.
  • the hydrogel patch according to one embodiment may be distinguished from a cell therapy agent generally used for regeneration of damaged tissue by not including substantially cells.
  • the hydrogel, hydrogel patch or composition comprises fibrin and/or fibrinogen; laminin or laminin-derived peptides; and hyaluronic acid or a salt thereof.
  • one or more of the above-mentioned components may be additionally included and configured.
  • the hydrogel, hydrogel patch or composition may contain fibrin and/or fibrinogen; laminin or laminin-derived peptides; hyaluronic acid or a salt thereof; optionally thrombin; optionally collagen; and optionally cell growth factors.
  • the dosage of the composition according to one embodiment is 0.01 mg to 10,000 mg, 0.1 mg to 1000 mg, 1 mg to 100 mg, 0.01 mg to 1000 mg, 0.01 mg to 100 mg, 0.01 mg to 10 mg, or 0.01 mg to 1 mg.
  • the dosage may be prescribed in various ways depending on factors such as formulation method, administration method, patient's age, weight, sex, pathological condition, food, administration time, administration route, excretion rate and reaction sensitivity, and those skilled in the art The dosage may be appropriately adjusted in consideration of these factors.
  • the number of administration may be one time or two or more within the range of clinically acceptable side effects, and may be administered to one or two or more sites for the administration site.
  • the same dose as that of humans per kg or, for example, the above dose is converted by the volume ratio (for example, average value) of an organ (heart, etc.) between the target animal and human.
  • One dose can be administered. Possible routes of administration include oral, sublingual, parenteral (eg, subcutaneous, intramuscular, intraarterial, intraperitoneal, intrathecal, or intravenous), rectal, topical (including transdermal), inhalation, and injection, or implantable devices. or the insertion of a substance.
  • Examples of the animal to be treated according to one embodiment include humans and other target mammals, specifically humans, monkeys, mice, rats, rabbits, sheep, cattle, dogs, horses, pigs, etc. Included.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment may include a pharmaceutically acceptable carrier and/or additive.
  • a pharmaceutically acceptable carrier and/or additive for example, sterile water, physiological saline, conventional buffers (phosphoric acid, citric acid, other organic acids, etc.), stabilizers, salts, antioxidants (ascorbic acid, etc.), surfactants, suspending agents, isotonic acid, or preservatives, etc. can do.
  • organic materials such as biopolymers, inorganic materials such as hydroxyapatite, specifically collagen matrix, polylactic acid polymers or copolymers, polyethylene glycol polymers or copolymers and chemical derivatives thereof, etc. may also be combined for topical administration.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment may contain a suspending agent, a solubilizing agent, a stabilizer, an isotonic agent, a preservative, an adsorption inhibitor, a surfactant, a diluent, an excipient, a pH adjuster, an analgesic agent, Buffers, reducing agents, antioxidants and the like may be included as appropriate.
  • a suspending agent e.g., a solubilizing agent, a stabilizer, an isotonic agent, a preservative, an adsorption inhibitor, a surfactant, a diluent, an excipient, a pH adjuster, an analgesic agent, Buffers, reducing agents, antioxidants and the like may be included as appropriate.
  • Pharmaceutically acceptable carriers and agents suitable for the present invention including those exemplified above, are described in detail in Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., 1995.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment is formulated in a unit dosage form by using a pharmaceutically acceptable carrier and/or excipient according to a method that can be easily carried out by a person of ordinary skill in the art to which the present invention pertains. It may be prepared as or by putting it in a multi-dose container. In this case, the formulation may be in the form of a solution, suspension or emulsion in an oil or aqueous medium, or in the form of a powder, granules, tablets or capsules.
  • composition may be formulated as an oral or parenteral dosage form.
  • Oral dosage forms may be granules, powders, solutions, tablets, capsules, dry syrups, or a combination thereof.
  • the parenteral dosage form may be an injection or an external preparation for skin.
  • the external preparation for skin may be a cream, gel, ointment, skin emulsifier, skin suspension, transdermal patch, drug-containing bandage, lotion, or a combination thereof.
  • the external preparation for skin is a component used in external preparations for skin such as cosmetics, pharmaceuticals, and quasi-drugs, for example, water-based ingredients, oil-based ingredients, powder ingredients, alcohols, moisturizers, thickeners, UV absorbers, whitening agents, preservatives, antioxidants, surfactants , fragrance, colorant, various skin nutrients, or a combination thereof may be appropriately combined as needed.
  • the external preparation for skin includes metal-blocking agents such as disodium edetate, trisodium edetate, sodium citrate, sodium polyphosphate, sodium metaphosphate, and gluconic acid, caffeine, tannin, belapamil, licorice extract, glablidine, and kaline.
  • metal-blocking agents such as disodium edetate, trisodium edetate, sodium citrate, sodium polyphosphate, sodium metaphosphate, and gluconic acid, caffeine, tannin, belapamil, licorice extract, glablidine, and kaline.
  • Fruit hot water extracts, various herbal medicines, tocopherol acetate, glitylittic acid, tranexamic acid and derivatives or salts thereof, vitamin C, magnesium ascorbate phosphate, ascorbic acid glucoside, arbutin, kojic acid, glucose, fructose, Sugars, such as trehalose, etc. can be mix
  • the composition may be a quasi-drug composition.
  • quasi-drug refers to textiles, rubber products, or the like, which are used for the purpose of treating, alleviating, treating or preventing diseases of humans or animals, have weak action on the human body or do not directly act on the human body, and are not devices or machines. Items similar to those used for sterilization, insecticidal and similar purposes for the prevention of infection , refers to items other than machines or devices, and items used for the purpose of pharmacologically affecting the structure and function of humans or animals, other than instruments, machines, or devices, including external preparations for skin and personal care products.
  • the hydrogel, hydrogel patch or composition When the hydrogel, hydrogel patch or composition is added to a quasi-drug composition for the purpose of preventing or improving intervertebral disc herniation or pain due to it, the hydrogel, hydrogel patch or composition can be added as it is or used together with other quasi-drug ingredients. and can be appropriately used according to a conventional method.
  • the mixing amount of the active ingredient may be appropriately determined depending on the purpose of use (prophylactic, health or therapeutic treatment).
  • Another aspect is fibrinogen; laminin or laminin-derived peptides; And it provides a method of preparing a hydrogel patch by adding thrombin to a composition in a sol state comprising hyaluronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the method may further comprise the step of blending a cell growth factor to the composition in the sol state.
  • the method may also include the step of gelling by adding thrombin, followed by secondary gelation by adding thrombin again.
  • the gelation may be performed at 10 to 40° C. for 5 minutes to 3 hours.
  • the hydrogel patch may be manufactured in various shapes or sizes depending on the shape of the frame.
  • the method may also include cryopreserving or cryopreserving the hydrogel patch at 4 to -210°C in solution.
  • the solution may include dimethyl sulfoxide (DMSO), but any solution that does not substantially change the chemical or physical properties of the hydrogel patch may be used.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the hydrogel patch does not substantially change its shape or activity even when cryopreserved or cryopreserved.
  • Another aspect provides a method of cryopreserving or cryopreserving the hydrogel patch in solution (eg, DMSO) at 4 to -210°C.
  • solution eg, DMSO
  • hydrogel patch, fibrin and/or fibrinogen, laminin, hyaluronic acid or cell growth factor is the same as described above.
  • Redundant content is omitted in consideration of the complexity of the present specification, and terms not defined otherwise in the present specification have the meanings commonly used in the technical field to which the present invention pertains.
  • hydrogel patch or composition since there are effects such as improvement of neurological grade before/after surgery and improvement of behavioral ability before/after surgery in disc animal model, it can be usefully used for the treatment of intervertebral disc herniation or pain caused by it. there is an effect
  • hydrogel patch or composition for treating a disc promotes the recovery of paralyzed motor and sensory abilities of the disc patient, so it has a therapeutic effect for disc herniation, which is difficult to treat only with surgery.
  • FIG. 1 is a photograph of a hydrogel patch for disc treatment prepared according to an aspect.
  • FIG. 2 is a view of a Paw replacement Test (left), Back pain (middle), and Ambulatory test (right) as a result of performing a physical examination of the canine disc model case 1 according to an aspect.
  • FIG. 4 is a result of performing a physical examination of the canine disc model case 2 according to an aspect, and is a view related to a Paw replacement Test (left), Extensor Postural Thrust (middle), and Ambulatory test (right).
  • FIG. 5 is a photograph of applying a hydrogel patch for disc treatment prepared according to an aspect to the compressed spinal cord region of the canine disc model.
  • Paw replacement Test left
  • Extensor Postural Thrust right
  • Ambulatory test right
  • Fibrinogen (Sigma, F8630) 20 mg/ml, hyaluronic acid (Sigma, 53747) 5 mg/ml and thrombin 200 U/ml were each dissolved in PBS in a sol state. Thereafter, sol-state fibrinogen, laminin (Thermofisher, 23017-015) and hyaluronic acid were mixed at concentrations of 10 mg/ml, 30 ⁇ g/ml, and 1.5 mg/ml, respectively, to prepare a sol-state hydrogel.
  • thrombin Sigma, T4648
  • 200 ⁇ l of the sol hydrogel formulated in Example 1.1 was added to the circle. , and mixed with thrombin.
  • a hydrogel patch for disc treatment was prepared through a sol-gel phase transition of gelation reaction with a crosslinking agent at 37° C. for 1 hour ( FIG. 1 ).
  • the hindlimb pressure sensing ability was measured in the canine disc model of 4 cases as follows. Specifically, pressure was slowly applied to the hind foot of the canine disc model with the forceps attached to the load cell, and the pressure was measured through the computer program of the load cell, and pressure up to 5 kg was applied. When the canine disc model shows signs of pain while applying pressure up to 5 kg, the pressure was stopped and the pressure value at the time of stopping was measured to measure the compression sensing ability of the canine disc model. The pressure value was measured using forceps attached to a handle with a load cell (iLoad Mini, Loadstar Sensors) (see [Gorney A.M. et al., 2016, J Vet Intern Med]). As a result, as shown in Table 3 below, it was confirmed that the pressure sensing ability of the canine disc model was remarkably recovered by applying the hydrogel patch.
  • iLoad Mini, Loadstar Sensors see [Gorney A.M. et al., 2016, J Vet Intern Med
  • Case 1 Case 2 Case 3 Case 4 before treatment after treatment before treatment after treatment before treatment after treatment before treatment after treatment after treatment after treatment Maximum force (kg) 5.0 0.8 1.9 1.0 2.2 0.9 1.6 0.8
  • hydrogel patch prepared in Example 1 had a therapeutic effect on the disc and its pain through the recovery of the paralyzed motor and sensory abilities of the disc animal model.

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Abstract

하이드로젤 패치를 포함하는 추간판 탈출증 또는 이로 인한 통증의 치료용 조성물에 관한 것으로, 디스크 동물 모델에서 시술 전/후 신경학적 등급 개선, 시술 전/후 행동 능력 개선 및 감각 능력 회복의 효과를 나타내므로 최소한의 침습적인 방법으로 추간판 탈출증 또는 이로 인한 통증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있는 효과가 있다.

Description

하이드로젤 패치를 포함하는 추간판 탈출증 또는 이로 인한 통증의 예방 또는 치료용 조성물
하이드로젤 패치를 포함하는 추간판 탈출증 또는 이로 인한 통증의 치료용 조성물에 관한 것이다.
추간판은 척추동물에서 척추의 추골 사이에 존재하는 추간 조직으로, 척추 원반 또는 척추 디스크(intervertebral disc)라고도 한다. 그 구조상 강한 탄력성과 팽창성을 가지고 있으며, 척추의 굴신운동이나 척추를 중심으로 하는 몸의 지지에 중요한 역할을 하고 있다. 개개의 추간판은 중앙부가 가장 두껍다. 원판의 외측부는 결합 조직과 섬유성 연골로 되어 있는 섬유륜(annulus fibrosus)이 있고, 내부의 중앙은 연골세포군과 부드러운 섬유성 연골로 된 수핵(nucleus pulposus)이 있으며 여기에는 다량의 수분이 함유되어 있다.
한편, 나이가 들면서 추간판은 퇴행성 변화를 필연적으로 겪게 되고, 10대 후반이나 20대 초반부터 이런 과정들이 나타날 수 있다. 추간판이 퇴행됨에 따라 추간판의 가장자리를 둘러싸고 있는 섬유륜에 균열(fissure)이 발생하게 되고 추간판 내부의 수핵이 척추 뼈의 경계 넘어로 탈출될 수 있다. 이렇게 추간판이 돌출되어 요통 및 신경 증상을 유발하는 질환을 추간판 탈출증(herniated intervertebral disc, hernia of intervertebral disc), 척추 디스크 질환, 척추 디스크 또는 허리 디스크라고 한다.
요추부 추간판 탈출증 환자의 가장 두드러진 증상은 요통과 함께 다리가 아프고 저린 방사통이다. 탈출된 추간판이 신경근을 자극하게 되어 신경근이 분포하는 다리에 감각 이상이 초래된다. 제5 요추 신경근이 자극되면 안쪽 발등에 감각 이상을 호소하고, 제1 척추 신경근이 자극되면 발등의 외측에 감각 이상을 호소한다. 대개 감각 저하나 무감각을 호소하지만 통각 과민으로도 나타난다. 근력 또한 약해져서 제5 신경근 이환 때에는 족부 신전근이 쇠약해지고 이 때는 발뒤꿈치로 걷는 것이 어려워진다. 드문 경우이나, 돌출된 수핵이 크고 중앙에 위치한 경우 대소변 기능이나 성기능 장애 및 하지 마비가 올 수 있다.
이러한 추간판 탈출증의 치료는 보존적인 방법과 수술적인 방법으로 나눌 수 있으며, 치료 방법을 선택할 때는 증상이 지속된 기간, 통증의 강도, 재발의 횟수, 환자의 직업, 나이, 성별, 작업량 등 여러 가지 조건을 고려해야 한다. 수술적 요법은 6~12주 동안 보존적인 치료를 하여도 효과가 없는 참기 힘든 통증이 있거나, 하지 마비가 초래되어 호전되지 않거나 진행되는 경우, 대소변 장애가 초래되는 경우, 동통이 자주 재발하여 일상 생활이 어렵고 여가 선용에 지장이 있는 경우 시행한다.
하지만, 수술적인 치료 후에도 재발되는 경우가 많아 최소 침습적인 방법으로 지속적인 효과가 있는 추간판 탈출증 치료제의 개발이 요구되는 상황이다.
이에, 본 발명자들은 피브리노겐, 라미닌 및 히알루론산을 포함하는 하이드로젤 패치를 개과(canine) 디스크 모델에 도포한 경우에, 신경학적 등급 개선, 행동 능력 개선 및 감각 능력의 회복 효과를 나타내는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은, 최소한의 침습적인 방법으로 지속적인 효과가 있는 추간판 탈출증 또는 이로 인한 통증의 치료용 약학적 조성물을 제공하는데 있다.
다른 목적은, 추간판 탈출증 또는 이로 인한 통증의 예방 또는 치료 효과가 있는 하이드로젤 또는 하이드로젤 패치를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는데 있다.
일 양상은, 피브린 및/또는 피브리노겐; 라미닌 또는 라미닌 유래 펩티드 또는 단백질; 및/또는 히알루론산 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 추간판 탈출증 또는 이로 인한 통증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
다른 양상은, 피브린 및/또는 피브리노겐; 라미닌 또는 라미닌 유래 펩티드 또는 단백질; 및/또는 히알루론산 또는 그의 염을 포함하는 하이드로젤 또는 하이드로젤 패치를 유효성분으로 포함하는 추간판 탈출증 또는 이로 인한 통증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양상은, 상기 하이드로젤, 하이드로젤 패치 또는 약학적 조성물을 약학적 유효량으로 개체에 투여하는 단계를 포함하는 추간판 탈출증 또는 이로 인한 통증을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양상은, 상기 하이드로젤, 하이드로젤 패치 또는 약학적 조성물을 추간판 탈출증 또는 이로 인한 통증의 치료제의 제조에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
상기 하이드로젤, 하이드로젤 패치 또는 약학적 조성물은 피브린 및/또는 피브리노겐; 라미닌 또는 라미닌 유래 펩티드 또는 단백질; 및/또는 히알루론산 또는 그의 염을 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 하이드로젤, 하이드로젤 패치 또는 약학적 조성물은 피브린 또는 피브리노겐; 라미닌, 또는 라미닌 유래 펩티드 또는 단백질; 및 히알루론산 또는 그의 염을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 피브리노겐, 라미닌 및 히알루론산을 포함하는 하이드로젤 패치를 개과 디스크 동물 모델의 압박된 척수에 도포한 결과, 신경학적 등급 개선, 행동 능력 개선 및 감각 능력의 회복 효과를 나타낸 것을 확인할 수 있다. 따라서, 상기 하이드로젤 패치는 추간판 탈출증 또는 이로 인한 통증의 예방 또는 치료용 조성물로 사용될 수 있다.
상기 추간판 탈출증은 경추 또는 요추 추간판 탈출증을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 추간판 탈출증에 의한 통증은 목 통증, 만성 목 통증, 요통, 만성 요통, 방사통 및 미골통으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적으로, 허리에서부터 발까지 특정 부위에 통증이 발생하는 경우도 있으나 무릎 밑 발가락 끝까지 방사되는 방사통뿐만 아니라 추간판이 탈출하여 신경근을 직접 자극하여 나타나는 하지 방사통을 포함하는 것일 수 있다.
용어 "약학적 유효량"이란 추간판 탈출증 또는 이로 인한 통증을 예방 또는 치료하는데 유효한 조성물의 양으로서, 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미한다. 상기 유효량의 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
용어 "투여하는", "도포하는", "도입하는" 및 "이식하는"은 상호교환적으로 사용되고 일 구체예에 따른 패치 또는 조성물의 원하는 부위로의 적어도 부분적 국소화를 초래하는 방법 또는 경로에 의한 개체 내로의 일 구체예에 따른 패치 또는 조성물의 배치를 의미할 수 있다.
용어 "패치(patch)"는 일정 형상을 갖고, 목적 부위에 도포, 부착, 또는 접촉될 수 있는 수단을 의미할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 하이드로젤 패치 또는 조성물은 고체와 액체의 중간 성질을 갖는 것일 수 있다. 상기 하이드로젤 패치 또는 조성물은 무정형, 구형, 반구형, 원반형, 또는 원기둥형일 수 있다. 또한, 예를 들면, 상기 하이드로젤 패치의 직경은 0.05 mm 내지 10 cm, 0.1 mm 내지 5 cm, 0.1 mm 내지 3 cm, 또는 0.2 mm 내지 1.5 cm 일 수 있고, 그러한 크기 또는 형태로 제공될 수 있다. 또한, 상기 하이드로젤 패치는 목적 부위(예를 들면, 압박된 척수 부위)에 도포, 이식, 부착, 또는 접촉되어 도포된 부위의 형태에 맞추어 형태가 변형되는 것일 수 있다.
다른 구체예에 있어서, 상기 하이드로젤 패치 또는 조성물은 고체(파우더 포함), 반고체, 또는 액체일 수 있다. 또한, 예를 들면, 상기 하이드로젤 패치 또는 조성물은 고체(파우더 포함), 반고체, 또는 액체 상태로 가역적인 상전이(예를 들면, 온도 변화에 따라)가 일어날 수 있다. 상기 하이드로젤 패치는 온도 조건 등 주변 상황에 따라 가역적인 상전이가 일어날 수 있으므로, 일 구체예에 따른 하이드로젤 패치는 고체(파우더 포함), 또는 액체 상태로 생산, 제공된 후, 목적 부위에 투여 전, 투여 시, 또는 투여 후에 하이드로젤 패치로 전환되어 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 하이드로젤 패치는 피브리노겐, 라미닌, 및 히알루론산을 포함하는 졸(sol) 상태로 제공되어, 사용자가 피브리노겐을 피브린으로 전환시킨 수 있는 물질(예를 들면, 트롬빈)을 사용함으로써, 일 구체예에 따른 하이드로젤 패치를 제작하여 사용할 수 있다. 따라서, 일 구체예에 따른 하이드로젤 패치는 피브린 및/또는 피브리노겐; 라미닌; 및/또는 히알루론산을 포함하는 조성물, 예를 들면, 고체(파우더), 액체(졸), 또는 반고체 조성물의 전구 약물의 형태로 제공될 수 있다. 전구 약물의 형태로 제공된 조성물은 생체 내에서 하이드로젤 패치로 제조, 또는 변형되어 작용할 수 있다. 또한, 일 구체예에 따른 하이드로젤 패치는 트롬빈을 더 포함하거나, 트롬빈이 키트로서 함께 제공될 수 있다.
또 다른 구체예에 있어서, 하이드로젤 패치 또는 조성물은 다공성일 수 있다. 상세하게는 하이드로젤 패치의 표면에 다공성(미세공)을 갖는 것일 수 있다. 특정 이론에 제한됨이 없이, 일 구체예에 따른 하이드로젤 패치는 다공성을 가짐으로 인해, 활성 물질간의 상호 작용을 증진시킬 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 하이드로젤, 하이드로젤 패치 또는 약학적 조성물은 피브린 및/또는 피브리노겐을 포함할 수 있다. 생체 내에서 작용하는 최종 약리학적 물질에는 피브린을 포함하나, 전구 약물의 형태로서 피브리노겐을 피브린 대신 사용할 수 있다. 또한, 피브린을 피브리노겐으로 전환시키는 물질의 양에 따라, 일 구체예에 따른 상기 하이드로젤 패치 또는 조성물에는 피브리노겐 또는 트롬빈이 일부 포함될 수 있다. 따라서, 다른 양상은, 피브리노겐; 라미닌; 및/또는 히알루론산을 포함하는 전구 약물을 추가적으로 제공할 수 있다. 상기 피브린 또는 피브리노겐은 0.1 내지 50 mg/ml, 0.1 내지 25 mg/ml, 0.5 내지 25 mg/ml, 1 내지 25 mg/ml, 1 내지 20 mg/ml, 5 내지 20 mg/ml, 0.5 내지 15 mg/ml, 1 내지 15 mg/ml, 3 내지 15 mg/ml, 5 내지 15 mg/ml, 7 내지 12 mg/ml 또는 8 내지 12 mg/ml의 농도로 포함될 수 있다.
상기 피브리노겐(Fibrinogen) 당단백질은 간의 간세포에서 만들어지는 용해성의 α, β, 및 γ 서브유닛으로 이루어진 헥사머(hexamer)이다. 피브리노겐은 트롬빈(Thrombin) 효소와 반응하여 용해성에서 불용해성의 피브린(fibrin) 폴리머(polymer) 섬유질(fiber)로 상전이하게 된다.
상기 트롬빈(Thrombin) 효소는 세린 단백질 가수분해효소(Serine protease)이며 용해성 피브리노겐을 불용해성 피브린으로 형질변화 시켜주는 효소이다. 상기 트롬빈은 피브리노겐을 피브린으로 변화시켜서, 졸 상태의 하이드로젤을 젤화시키는 역할을 할 수 있다.
용어 "라미닌(laminin)"은 기저판(Basal lamina)을 구성하는 세포외기질 단백질로 α, β, 및 γ 서브유닛으로 이루어진 헤테로트라이메릭(Heterotrimeric) 단백질을 의미할 수 있다. 따라서, 상기 라미닌은 라미닌 전장 단백질뿐만 아니라 라미닌 유래 펩타이드 또는 단백질을 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 라미닌은 라미닌-1, 라미닌-2, 라미닌-3, 라미닌-4, 라미닌-5A, 라미닌-5B, 라미닌-6, 라미닌-7, 라미닌-8, 라미닌-9, 라미닌-10, 라미닌-11, 라미닌-12, 라미닌-14, 또는 라미닌-15일 수 있다. 또한, 상기 라미닌 유래 펩타이드는 α 사슬, γ 사슬, 또는 β 사슬일 수 있다. 상기 라미닌은 1 내지 100 μg/ml, 2 내지 80 μg/ml, 5 내지 50 μg/ml, 10 내지 70 μg/ml, 20 내지 50 μg/ml, 또는 20 내지 40 μg/ml의 농도로 포함될 수 있다.
상기 히알루론산(Hyaluronic acid)은 히알루로난(hyaluronan)이라고 불리는 글라이코스아미노글리칸(glycosaminoglycan)의 일종으로, D-glucuronic acid와 N-acetyl-D-glucosamine가 β-(1→4)와 β-(1→3)의 변화를 가지는 배당결합(glycosidic bonds)으로 이루어지는 이당 결합의 다당류이며, 이당 결합의 길이에 따라 다양한 분자량을 가지고 있다. 일 구체예에 있어서, 히알루론산의 분자량은 5,000 내지 20,000,000　Da 일 수 있다. 상세하게는, 히알루론산의 분자량은, 0.5 내지 4.0 x 106 Da, 1.0 내지 2.0 x 106 Da, 또는 1.5 내지 1.8 x 106 Da 일 수 있다. 상기 히알루론산은 10 μg/ml 내지 10 mg/ml, 10 μg/ml 내지 5 mg/ml, 100 μg/ml 내지 3 mg/ml, 500 μg/ml 내지 5 mg/ml, 500 μg/ml 내지 8 mg/ml, 500 μg/ml 내지 4 mg/ml, 500 μg/ml 내지 3 mg/ml, 300 μg/ml 내지 3 mg/ml, 1 mg/ml 내지 8 mg/ml, 1 mg/ml 내지 5 mg/ml, 또는 1 mg/ml 내지 3 mg/ml의 농도로 포함될 수 있다.
다른 구체예에 있어서, 상기 하이드로젤, 하이드로젤 패치 또는 조성물은 세포 성장인자를 더 포함할 수 있다. 상기 세포 성장인자는 신경세포 성장인자, 혈관내피세포 성장인자, 섬유아세포 성장인자, 골 형성 단백질(bone morphogenetic protein), 상피세포 성장인자(epidermal growth factor), 간세포 성장인자, 형질전환 성장인자 또는 그들의 조합일 수 있다. 더욱 상세하게는 상기 성장인자는 태반 성장 인자, 대식세포 콜로니 자극 인자, 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자, 뉴로필린, 섬유아세포 성장인자(FGF)-1, FGF-2 (bFGF), FGF-3, FGF-4, FGF-5, FGF-6, 에리쓰로포이에틴, BMP-2, BMP-4, BMP-7, TGF-베타, IGF-1, 오스테오폰틴, 플레이오트로핀, 액티빈, 엔도쎌린-1 및 그의 조합을 포함할 수 있다. 상기 신경세포 성장인자는 BDNF(Brain-derived neurotropic factor), GDNF(Glial cell derived neurotropic factor), CNTF(Ciliary neurotropic factor), bFGF(basic fibroblast growth factor), cAMP(cyclic adenocyne monophosphate), NT(Neurotropin), NT3(Neurotropin-3), NT4(Neurotropin-4), T3(Triiodo-L-Thyronine), SHH(Sonic hedgehog), 및 PDGF(Platelet-derived growth factor)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것일 수 있다. 상기 혈관내피세포 성장인자는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)-A, VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, 또는 VEGF-E를 포함할 수 있다. 상기 세포 성장인자는 성장인자의 종류에 따라 상기 하이드로젤, 하이드로젤 패치 또는 조성물에 포함되는 농도가 상이할 수 있으나, 일반적으로 1 ng/ml 내지 1,000 ng/ml 또는 0.1 μM 내지 100 μM 의 농도로 포함될 수 있다. 상기 세포 성장인자는 피브린, 라미닌, 및 히알루론산을 포함하는 하이드로젤 패치, 또는 조성물의 디스크로 압박되어 손상된 척수 신경의 보호 또는 재생 효과를 상승시키는 역할을 할 수 있다.
다른 구체예에 있어서, 상기 하이드로젤, 하이드로젤 패치 또는 조성물은 콜라겐을 포함하거나 실질적으로 포함하지 않을 수 있다. 특정 이론에 제한됨이 없이, 상기 콜라겐은 하이드로젤, 하이드로젤 패치 또는 조성물의 구성 성분으로 포함되거나 실질적으로 포함되지 않을 수 있으나, 포함되지 않는 것이 포함되는 것보다 일 측면에 따라서는 더 유리한 경우가 있을 수 있다.
또한, 상기 하이드로젤, 하이드로젤 패치 또는 조성물은 세포를 실질적으로 포함하지 않을 수 있다.
용어 "실질적으로 포함하지 않다(substantially does not comprise)"는 콜라겐 또는 세포가 하이드로젤, 하이드로젤 패치 또는 조성물의 활성, 또는 약리적 활성에 영향을 미치지 않을 정도로 포함되거나 전혀 포함되지 않는 것을 의미한다. 일 구체예에 따른 상기 하이드로젤 패치는 세포를 실질적으로 포함하지 않음으로써, 일반적으로 손상된 조직의 재생에 사용되는 세포치료제와는 구분된 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 하이드로젤, 하이드로젤 패치 또는 조성물은 피브린 및/또는 피브리노겐; 라미닌 또는 라미닌 유래 펩티드; 및 히알루론산 또는 그의 염으로 구성된 것일 수 있다. 또한 이외에도, 상기에서 언급된 성분 중 1종 이상이 추가적으로 포함되어 구성될 수 있다. 예를 들면, 상기 하이드로젤, 하이드로젤 패치 또는 조성물은 피브린 및/또는 피브리노겐; 라미닌 또는 라미닌 유래 펩티드; 히알루론산 또는 그의 염; 선택적으로 트롬빈; 선택적으로 콜라겐; 및 선택적으로 세포 성장인자로 구성된 것일 수 있다.
일 구체예에 따른 상기 조성물의 투여 용량은 0.01 mg 내지 10,000 mg, 0.1 mg 내지 1000 mg, 1 mg 내지 100 mg, 0.01 mg 내지 1000 mg, 0.01 mg 내지 100 mg, 0.01 mg 내지 10 mg, 또는 0.01 mg 내지 1 mg일 수 있다. 다만, 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성별, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있고, 당업자라면 이러한 요인들을 고려하여 투여량을 적절히 조절할 수 있다. 투여 횟수는 1회 또는 임상적으로 용인가능한 부작용의 범위 내에서 2회 이상이 가능하고, 투여 부위에 대해서도 1개소 또는 2개소 이상에 투여할 수 있다. 인간 이외의 동물에 대해서도, kg 당 인간과 동일한 투여량으로 하거나, 또는 예를 들면 목적의 동물과 인간과의 기관(심장 등)의 용적비(예를 들면, 평균값) 등으로 상기의 투여량을 환산한 양을 투여할 수 있다. 가능한 투여 경로에는 경구, 설하, 비경구 (예를 들어, 피하, 근육내, 동맥내, 복강내, 경막내, 또는 정맥내), 직장, 국소 (경피 포함), 흡입, 및 주사, 또는 이식성 장치 또는 물질의 삽입을 포함할 수 있다. 일 구체예에 따른 치료의 대상동물로서는, 인간 및 그 밖의 목적으로 하는 포유동물을 예로 들 수 있고, 구체적으로는 인간, 원숭이, 마우스, 래트, 토끼, 양, 소, 개, 말, 돼지 등이 포함된다.
일 구체예에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 첨가물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 멸균수, 생리식염수, 관용의 완충제(인산, 구연산, 그 밖의 유기산 등), 안정제, 염, 산화방지제(아스코르브산 등), 계면활성제, 현탁제, 등장화제, 또는 보존제 등을 포함할 수 있다. 국소 투여를 위해, 생체고분자(biopolymer) 등의 유기물, 하이드록시아파타이트 등의 무기물, 구체적으로는 콜라겐 매트릭스, 폴리락트산 중합체 또는 공중합체, 폴리에틸렌글리콜 중합체 또는 공중합체 및 그의 화학적 유도체 등과 조합시키는 것도 포함할 수 있다.
일 구체예에 따른 약학적 조성물은 그 투여방법이나 제형에 따라 필요한 경우, 현탁제, 용해보조제, 안정화제, 등장화제, 보존제, 흡착방지제, 계면활성화제, 희석제, 부형제, pH 조정제, 무통화제, 완충제, 환원제, 산화방지제 등을 적절히 포함할 수 있다. 상기에 예시된 것들을 비롯하여 본 발명에 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., 1995]에 상세히 기재되어 있다. 일 구체예에 따른 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질 중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 분말, 과립, 정제 또는 캡슐 형태일 수 있다.
상기 조성물은 경구 또는 비경구 투여 제형으로 제형화될 수 있다. 경구 투여 제형은 과립제, 산제, 액제, 정제, 캅셀제, 건조시럽제, 또는 그 조합일 수 있다. 비경구 투여 제형은 주사제, 또는 피부외용제일 수 있다.
피부외용제는 크림, 겔, 연고, 피부 유화제, 피부 현탁액, 경피전달성 패치, 약물 함유 붕대, 로션, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 피부외용제는 통상 화장품이나 의약품, 의약외품 등의 피부외용제에 사용되는 성분, 예를 들면 수성성분, 유성성분, 분말성분, 알코올류, 보습제, 증점제, 자외선흡수제, 미백제, 방부제, 산화방지제, 계면활성제, 향료, 색제, 각종 피부 영양제, 또는 이들의 조합과 필요에 따라서 적절하게 배합될 수 있다. 상기 피부외용제는, 에데트산이나트륨, 에데트산삼나트륨, 시트르산나트륨, 폴리인산나트륨, 메타인산나트륨, 글루콘산 등의 금속봉쇄제, 카페인, 탄닌, 벨라파밀, 감초추출물, 글라블리딘, 칼린의 과실의 열수추출물, 각종생약, 아세트산토코페롤, 글리틸리틴산, 트라넥삼산 및 그 유도체 또는 그 염등의 약제, 비타민 C, 아스코르브산인산마그네슘, 아스코르브산글루코시드, 알부틴, 코지산, 글루코스, 프룩토스, 트레할로스 등의 당류등도 적절하게 배합할 수 있다.
또한, 상기 조성물은 의약외품 조성물일 수 있다. 용어 "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 섬유, 고무제품 또는 이와 유사한 것, 인체에 대한 작용이 약하거나 인체에 직접 작용하지 아니며, 기구 또는 기계가 아닌 것과 이와 유사한 것, 감염 예방을 위하여 살균, 살충 및 이와 유사한 용도로 사용되는 제제 중 하나에 해당하는 물품으로서, 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것 및 사람이나 동물의 구조와 기능에 약리학적 영향을 줄 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것을 제외한 물품을 의미하며, 피부 외용제 및 개인 위생 용품도 포함할 수 있다. 상기 하이드로젤, 하이드로젤 패치 또는 조성물을 추간판 탈출증 또는 이로 인한 통증의 예방 또는 개선을 목적으로 의약외품 조성물에 첨가할 경우, 상기 하이드로젤, 하이드로젤 패치 또는 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적 (예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
또 다른 양상은, 피브리노겐; 라미닌 또는 라미닌 유래 펩타이드; 및 히알루론산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 졸(Sol) 상태의 조성물에 대하여 트롬빈을 첨가하여 하이드로젤 패치를 제조하는 방법을 제공한다.
상기 방법은 또한, 상기 졸 상태의 조성물에 세포 성장인자를 배합하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 방법은 또한, 트롬빈을 첨가하여 젤화시킨 후, 다시 트롬빈을 첨가하여 2차 젤화시키는 단계를 포함할 수 있다. 상기 젤화는 10 내지 40℃에서 5분 내지 3시간 동안 수행될 수 있다. 상기 하이드로젤 패치는 틀의 모양에 따라서 다양한 형태 또는 크기로 제작할 수 있다.
상기 방법은 또한, 하이드로젤 패치를 용액 내에서 4 내지 -210℃로 저온보존 또는 동결 보존하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 용액은 DMSO(Dimethyl sulfoxide)를 포함할 수 있으나, 하이드로젤 패치의 화학적 또는 물리적 성질을 실질적으로 변화시키지 않는 것이라면 어떠한 것이든 사용될 수 있다. 상기 하이드로젤 패치는 저온 보존 또는 동결 보존되어도 그 형태 또는 활성이 실질적으로 변하지 않는다.
또 다른 양상은 상기 하이드로젤 패치를 용액(예를 들면, DMSO)에서 4 내지 -210℃에서 저온보전 또는 동결보존하는 방법을 제공한다.
상기 하이드로젤 패치, 피브린 및/또는 피브리노겐, 라미닌, 히알루론산 또는 세포 성장인자에 대해서는 상기한 바와 같다.
중복되는 내용은 본 명세서의 복잡성을 고려하여 생략하며, 본 명세서에서 달리 정의되지 않은 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적으로 사용되는 의미를 갖는 것이다.
일 양상에 따른 하이드로젤 패치 또는 조성물에 의하면, 디스크 동물 모델에서 시술 전/후 신경학적 등급 개선, 시술 전/후 행동 능력 개선 등의 효과가 있으므로 추간판 탈출증 또는 이로 인한 통증의 치료에 유용하게 사용될 수 있는 효과가 있다.
또한, 일 양상에 따른 디스크 치료용 하이드로젤 패치 또는 조성물은 디스크 환자의 마비된 운동 능력 및 감각 능력의 회복을 촉진시키므로 수술만으로 치료가 어려운 추간판 탈출증의 치료 효과를 가지고 있다.
도 1은 일 양상에 의하여 제조한 디스크 치료용 하이드로젤 패치를 촬영한 사진이다.
도 2는 일 양상에 의하여 개과 디스크 모델 case 1의 신체 검사를 수행한 결과로서, Paw replacement Test(좌), Back pain(중간), Ambulatory test(우)에 관한 도면이다.
도 3은 일 양상에 의하여 개과 디스크 모델 case 2의 MRI를 촬영하여 디스크 발생 부위 및 중증도를 확인한 결과이다.
도 4는 일 양상에 의하여 개과 디스크 모델 case 2의 신체 검사를 수행한 결과로서, Paw replacement Test(좌), Extensor Postural Thrust(중간), Ambulatory test(우)에 관한 도면이다.
도 5는 일 양상에 의하여 제조한 디스크 치료용 하이드로젤 패치를 개과 디스크 모델의 압박된 척수 부위에 도포한 사진이다.
도 6은 일 양상에 의하여 개과 디스크 모델 case 1에 디스크 치료용 하이드로젤 패치를 도포한 후 신체 검사를 수행한 결과로서, Paw replacement Test(좌), Back pain(중간), Ambulatory test(우)에 관한 도면이다.
도 7은 일 양상에 의하여 개과 디스크 모델 case 2에 디스크 치료용 하이드로젤 패치를 도포한 후 신체 검사를 수행한 결과로서, Paw replacement Test(좌), Extensor Postural Thrust(중간), Ambulatory test(우)에 관한 도면이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1. 하이드로젤 패치의 제조
실시예 1.1 하이드로젤 배합
피브리노겐(Sigma, F8630) 20 mg/ml, 히알루론산(Sigma, 53747) 5 mg/ml 및 트롬빈 200 U/ml을 각각 PBS에 졸(sol) 상태로 용해하였다. 이후에, 졸 상태의 피브리노겐, 라미닌(Thermofisher, 23017-015) 및 히알루론산을 각각 10 mg/ml, 30 μg/ml, 1.5 mg/ml의 농도로 배합하여 졸 상태의 하이드로젤을 제작하였다.
실시예 1.2 하이드로젤 패치의 제조
멸균된 파라필름에 원형으로 0.3 내지 0.8 mm의 원틀을 찍어내고, 졸 상태의 13.3 U/ml의 트롬빈(Sigma, T4648)을 분주한 후 실시예 1.1에서 배합한 졸 상태의 하이드로젤 200 ㎕를 원틀에 맞추어 분주하고 트롬빈과 혼합하였다. 이후에, 1시간 동안 37℃에서 가교제 반응 젤화의 졸-젤 상전이를 통하여 디스크 치료용 하이드로젤 패치를 제작하였다(도 1).
실험예 1. 하이드로젤 패치의 디스크 치료 효과 확인
실시예 1에서 제조한 하이드로젤 패치의 디스크 치료 효과를 확인하기 위하여, 다음과 같은 4가지 케이스의 개과(Canine) 디스크 모델을 사용하였다.
Cases Breed Surgical site
(Degree of compression)		 Neurological grade (NG)
1 Dachshund T12-13 Type I
(Severe)		 5
2 French Bulldog L3-4, L4-5 Type I
(Severe)
L1-2, L2-3 Type II
(Moderate)		 4-5
3 Dachshund T13-L1 Type I
(Severe)		 4
4 Dachshund L1-2 Type I
(Severe)		 4
1번 케이스의 닥스훈트 디스크 모델의 신체 검사를 수행한 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, i) Paw replacement test에서 양발 모두 자세 반응이 나타나지 않았고, ii) 허리 통증을 나타냈으며, iii) Ambulatory test에서 양발 모두 보행이 불가한 부전마비 증상을 나타냈다.2번 케이스의 프렌치 불독 디스크 모델의 경우에는 MRI를 촬영하여 디스크 발생 부위 및 중증도를 확인한 결과, 도 3에 나타난 바와 같이, 요추(lumbar) 3-5에 Type I 디스크의 심한 척수 압박이 존재하고, 요추(lumbar) 1-3에 Type I 디스크의 중간 정도의 척수 압박이 존재하는 것을 확인하였다. 또한, 2번 케이스의 프렌치 불독 디스크 모델의 신체 검사를 수행한 결과, 도 4에 나타난 바와 같이, i) Paw replacement test에서 왼발 자세 반응이 나타나지 않았고, ii) Extensor Postural Thrust를 통하여 발이 내려가면서 지면에 닿는 순간까지 뒷다리가 쭉 펴지며 지면에 동시에 닿는지 여부와 다리가 지면에 닿은 후 자연스럽게 뒤로 가려는 뒷다리의 움직임, 속도, 간격 등을 평가하였는데, 뒷다리에서도 자세 반응이 나타나지 않았으며, iii) Ambulatory test에서 왼발의 보행이 불가한 부전마비 증상을 나타냈다.
다음으로, 도 5에 나타난 바와 같이, 4가지 케이스의 개과 디스크 모델에 각각 반쪽고리판절제술(Hemilaminectomy)을 수행하고 실시예 1에서 제조한 200 ㎕의 디스크 치료용 하이드로젤 패치를 압박된 척수 부위에 도포한 후, 신경학적 등급이 0이 되기까지 걸리는 기간(Recovery period, day)을 측정하였다. 그 결과는 하기 표 2에 기재된 바와 같다. 표 2에 기재된 바와 같이, 4가지 케이스의 개과 디스크 모델 모두 14일 이내에 신경학적 등급이 0이 되는 것을 통하여, 하이드로젤 패치의 도포가 디스크 치료 효과가 있음을 확인하였다.
Cases Breed Surgical site
(Degree of compression)		 Neurological grade (NG) Surgery Recovery period (day)
1 Dachshund T12-13 Type I
(Severe)		 5 Hemilaminectomy
410 μg/kg SGD101		 NG5 → NG1
5 Day
NG1 → NG0
9 Days
2 French Bulldog L3-4, L4-5 Type I
(Severe)
L1-2, L2-3 Type II
(Moderate)		 4-5 Hemilaminectomy
410 μg/kg SGD101		 NG4~5 → NG0
7 Days
3 Dachshund T13-L1 Type I
(Severe)		 4 Hemilaminectomy
410 μg/kg SGD101		 NG4 → NG2
7 Days
NG2 → NG0
7 Days
4 Dachshund L1-2 Type I
(Severe)		 4 Hemilaminectomy
410 μg/kg SGD101		 NG4 → NG0
14 Days
실시예 1에서 제조한 디스크 치료용 하이드로젤 패치를 도포한 후 14일 동안 1번 케이스의 닥스훈트 디스크 모델의 신체 검사를 수행한 결과, 도 6에 나타난 바와 같이, i) Paw replacement test에서 양발 모두 자세 반응이 나타났고, ii) 허리 촉각 통증이 완화되었으며, iii) Ambulatory test에서 양발 모두 보행이 가능한 것을 확인하였다. 또한, 실시예 1에서 제조한 디스크 치료용 하이드로젤 패치를 도포한 후 14일 동안 2번 케이스의 프렌치 불독 디스크 모델의 신체 검사를 수행한 결과, 도 7에 나타난 바와 같이, i) Paw replacement test에서 왼발 자세 반응이 나타났고, ii) Extensor Postural Thrust에서 발이 내려가면서 지면에 닿는 순간까지 뒷다리가 쭉 펴지며 지면에 동시에 닿은 후 자연스럽게 뒤로 가려는 뒷다리의 움직임이 나타났으며, iii) Ambulatory test에서 왼발의 보행이 가능한 것을 확인하였다.
추가로, 실시예 1에서 제조한 디스크 치료용 하이드로젤 패치를 도포한 지 14일 후에 4가지 케이스의 개과 디스크 모델에서 뒷다리 압박 센싱 능력을 다음과 같이 측정하였다. 구체적으로, 로드셀이 부착된 포셉으로 개과 디스크 모델의 뒷발에 천천히 압력을 가하며 로드셀의 컴퓨터 프로그램을 통하여 압력을 측정하여 최대 5 kg까지 압력을 가하였다. 5 kg까지 압력을 가하는 도중에 개과 디스크 모델에서 통증을 느끼는 조짐을 나타내는 경우에 압력을 중단하고, 중단 시의 압력 값을 측정하여 개과 디스크 모델의 압박 센싱 능력을 측정하였다. 압력 값은 로드셀(iLoad Mini, Loadstar Sensors)을 핸들에 부착한 포셉을 사용하여 포셉의 누르는 힘을 측정하였다([Gorney A.M. et al., 2016, J Vet Intern Med] 참조). 그 결과는 하기 표 3에 기재된 바와 같이, 하이드로젤 패치를 도포함으로써 개과 디스크 모델의 압박 센싱 능력이 현저하게 회복된 것을 확인하였다.
Case 1 Case 2 Case 3 Case 4
치료 전 치료 후 치료 전 치료 후 치료 전 치료 후 치료 전 치료 후
최대 힘(kg) 5.0 0.8 1.9 1.0 2.2 0.9 1.6 0.8
이를 통하여, 실시예 1에서 제조한 하이드로젤 패치는 디스크 동물 모델의 마비된 운동 능력 및 감각 능력의 회복을 통하여, 디스크 및 이로 인한 통증의 치료 효과가 있음을 알 수 있었다.

Claims (12)

  1. 피브린 또는, 피브린 및 피브리노겐;
    라미닌 또는, 라미닌 유래 펩티드 또는 단백질; 및
    히알루론산 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는, 추간판 탈출증 또는 이로 인한 통증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 조성물은 하이드로젤 또는 하이드로젤 패치인, 약학적 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 피브린 또는 피브리노겐을 0.1 내지 50 mg/ml의 농도로, 상기 라미닌을 1 내지 100 ㎍/ml의 농도로, 또는 상기 히알루론산을 10 ㎍/ml 내지 10 mg/ml의 농도로 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서,
    트롬빈을 추가로 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서,
    세포 성장인자를 더 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서,
    상기 세포 성장인자는 신경세포 성장인자, 혈관내피세포 성장인자, 섬유아세포 성장인자, 골 형성 단백질 (bone morphogenetic protein), 상피세포 성장인자 (epidermal growth factor), 간세포 성장인자, 형질전환 성장인자 또는 그들의 조합인 것인, 약학적 조성물.
  7. 청구항 2에 있어서,
    상기 하이드로젤 또는 하이드로젤 패치는 세포를 포함하지 않는 것인, 약학적 조성물.
  8. 청구항 2에 있어서,
    상기 하이드로젤 또는 하이드로젤 패치는 표면에 다공성을 갖는 것인, 약학적 조성물.
  9. 청구항 2에 있어서,
    상기 하이드로젤 또는 하이드로젤 패치는 온도에 따라 고체, 반고체, 또는 액체 상태로 가역적인 상전이가 일어나는 것인, 약학적 조성물.
  10. 청구항 1에 있어서,
    상기 추간판 탈출증은 경추 또는 요추 추간판 탈출증인, 약학적 조성물.
  11. 청구항 1에 있어서,
    상기 추간판 탈출증으로 인한 통증은 목 통증, 요통, 미골통 및 방사통으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인, 약학적 조성물.
  12. 피브린 또는, 피브린 및 피브리노겐;
    라미닌 또는, 라미닌 유래 펩티드 또는 단백질; 및
    히알루론산 또는 그의 염을 포함하는 하이드로젤 또는 하이드로젤 패치를 유효성분으로 포함하는, 추간판 탈출증 또는 이로 인한 통증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
PCT/KR2021/015118 2020-10-26 2021-10-26 하이드로젤 패치를 포함하는 추간판 탈출증 또는 이로 인한 통증의 예방 또는 치료용 조성물 WO2022092771A1 (ko)

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