WO2022080798A1 - 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 방출 조절 제형 및 이의 제조방법 - Google Patents

나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 방출 조절 제형 및 이의 제조방법 Download PDF

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sustained
tablet
release
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
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한신영
윤형영
김주은
현창근
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뉴지랩테라퓨틱스 주식회사
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Definitions

  • It relates to a controlled-release formulation containing nafamostat or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a method for preparing the same.
  • Nafamostat mesilate is a serine protease inhibitor. It has a very short half-life of 5 to 8 minutes, and a low molecular weight of 539.6 Da, so that it can be easily excreted from the body through extracorporeal circulation. Since it acts on factors IX, X, XIIa and VIIa and exhibits anticoagulant effects, it is widely used as a thrombosis treatment or anticoagulant (Shuji Mori et al. J. Pharmacol. Sci. 92:420-423, 2003).
  • Napamostat mesylate has been developed and marketed only as an injection formulation so far, and is used by dissolving it in a solvent immediately before use and administering it intravenously.
  • an intravenous administration method may have a risk of contamination or infection in the dissolution process or administration process prior to use, and is a suitable method for obtaining a fast-acting effect.
  • the pKa value of nafamostat mesylate is 11.32
  • the solubility is 9.979 mg/mL at pH 1.0, and 14.786 mg/mL at pH 4.0, but at pH 5.0 or higher, it is about 0.01 mg/mL, strongly acidic at pH 1.0 to 2.0 in the gastrointestinal tract.
  • the maximum solubility is shown in the stomach, which is an environment, and the solubility is very low in the small intestine, which is an environment with a pH of about 5 to 7, so that the dissolved drug may be precipitated again. Accordingly, it is necessary to develop a sustained-release formulation to increase the gastric residence time of nafamostat to increase the drug absorption rate and to overcome the short half-life.
  • the gastro-retentive drug delivery system has known technologies such as a floating system, an expansion system, a bioadhesive system, and a high density system.
  • the floating system is a system that allows the drug to remain in the stomach for a long period of time by using the property of the formulation to float in gastric juice due to the decrease in density due to bubbles generated using the foaming agent. It is a system that prevents the drug from passing through the pylorus of the stomach, allowing the drug to stay in the stomach for a long time.
  • the adsorption system is a system that adsorbs a drug to the stomach wall using an adhesive polymer, and a high-density system uses a high-density excipient or compresses the drug at high density to prevent the drug from passing through the pylorus, or an adsorption system or high-density system
  • the system has a disadvantage that it may not be able to exhibit the intended sustained-release effect depending on the amount of mucus, consistency, etc. of an individual.
  • the inventors of the present application developed a formulation that maximizes drug absorption by increasing the gastric residence time of napamostat, and a controlled-release formulation that can be used effectively for the prevention or treatment of coronavirus infection-19 (COVID-19) manufactured to complete the present invention.
  • COVID-19 coronavirus infection-19
  • One aspect is nafamostat or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And to provide a sustained-release tablet comprising a water-soluble polymer.
  • Another aspect is a direct tableting method, dry granulation method or wet granulation method nafamostat (nafamostat) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And to provide a method for producing a sustained-release tablet comprising the step of preparing a sustained-release tablet containing a water-soluble polymer.
  • Another aspect is to provide a method for preventing or treating coronavirus infection (COVID-19) in an individual, comprising orally administering the sustained-release tablet to an individual in need thereof.
  • COVID-19 coronavirus infection
  • One aspect is nafamostat or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And it provides a sustained-release tablet comprising a water-soluble polymer.
  • nafamostat refers to "6-[amino(imino)methyl]-2-naphthyl 4- ⁇ [amino(imino)methyl]amino ⁇ benzoate", It may be a compound represented by the following formula (1).
  • the napamostat may be commercially available or directly synthesized.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” refers to conventional acid addition salts used in the pharmaceutical field, for example, derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, sulfamic acid, phosphoric acid or nitric acid.
  • the salts also include conventional metal salt forms, for example salts derived from metals such as lithium, sodium, potassium, magnesium, or calcium.
  • the acid addition salt or metal salt may be prepared according to a conventional method.
  • the pharmaceutically acceptable salt of nafamostat may be nafamostat mesilate salt.
  • the nafamostat mesylate salt may be a compound represented by the following formula (2).
  • the sustained-release tablet may include a stereoisomer, a solvate, or a tautomer of nafamostat.
  • stereoisomer may refer to a compound of the present invention or a salt thereof having the same chemical formula or molecular formula but optically or sterically different, and specifically, a diastereomer, enantiomer, geometric isomer, or It may be a conformational isomer.
  • solvate may refer to a compound of the present invention or a salt thereof comprising a stoichiometric or non-stoichiometric amount of a solvent bound by non-covalent intermolecular forces.
  • Preferred solvents therefor may be solvents that are volatile, non-toxic, and/or suitable for administration to humans, for example, the solvate may be a hydrate.
  • tautomer is a type of structural isomer that has the same chemical formula or molecular formula but has a different connection method of members, for example, keto-enol (keto-enol) structure, such as It may mean that the structure changes by continuing to cycle between both isomers.
  • the sustained-release tablet may include napamostat, a pharmaceutically acceptable salt, stereoisogel, solvate or tautomer thereof in a pharmaceutically effective amount as an active ingredient.
  • the term "active ingredient” or “pharmaceutically effective amount” refers to a disease, disorder, condition or condition, or one or more symptoms thereof, sufficient for alleviating, inhibiting the progression, or preventing in the course of practicing the invention provided herein. It may mean any amount of the composition employed.
  • the effective amount (or dosage) is 0.0001 mg to 10,000 mg, 0.001 mg to 1,000 mg, 0.01 mg to 1,000 mg, 0.01 mg to 500 mg, 0.01 mg to 100 mg, 0.1 mg to 1,000 mg, 0.1 mg to 500 mg per day.
  • Coronavirus disease 2019 is a coronavirus, its official name is SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2: SARS-CoV-2), It refers to a disease with symptoms such as fever, cough, fatigue, shortness of breath, loss of sense of smell and loss of taste.
  • SARS-CoV-2 severe acute respiratory syndrome coronavirus 2
  • the sustained-release purification may exhibit antiviral activity by decomposing the TMPRSS2 enzyme protein, which helps the corona virus bind to ACE2 when it enters the host cell.
  • the nafamostat, a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or tautomer thereof is 0.001 wt% to 95 wt%, for example, 0.01 wt% to 80 wt%, 0.01 wt% based on the total weight of the sustained-release tablet % to 60 wt%, 0.01 wt% to 40 wt%, 0.01 wt% to 30 wt%, 0.01 wt% to 20 wt%, 0.01 wt% to 10 wt%, 0.01 wt% to 5 wt%, 0.05 wt% to 60% by weight, 0.05% to 40% by weight, 0.05% to 30% by weight, 0.05% to 20% by weight, 0.05% to 10% by weight, 0.05% to 5% by weight, 0.1% to 60% by weight %, 0.1 wt% to 40 wt%, 0.1 wt% to 30 wt%, 0.1 wt% to 20 wt%,
  • the nafamostat, a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or tautomer thereof may be included in the sustained-release tablet in an amount of 20 to 500 mg, for example, 20 to 400 mg, 20 to 300 mg, 20 to 250 mg, 50 to 500 mg, 50 to 400 mg, 50 to 300 mg, 50 to 250 mg, 100 to 500 mg, 100 to 400 mg, 100 to 300 mg, 100 to 250 mg, 20 mg, 30 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, or 250 mg.
  • the nafamostat, a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or tautomer thereof may have a particle size of 1 to 250 microns, 1 to 100 microns, or 1 to 10 microns in the sustained-release tablet. there is.
  • the water-soluble polymer included in the sustained-release tablet may be a swellable polymer or a sustained-release polymer, for example, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, Any one or more selected from the group consisting of methyl cellulose, ethyl cellulose, polyethylene oxide, povidone, carrageenan, natural gum, guar gum, tragacanth, acacia gum, locust bean gum, xanthan gum, alginate, polyvinyl alcohol, and carbomer can, but is not limited thereto. More specifically, the water-soluble polymer may include hydroxypropylmethylcellulose and polyethylene oxide.
  • the swellable polymer absorbs an aqueous medium such as body fluid and gastric juice, and the polymer particles are coagulated and cross-linked to rapidly change to a gel phase and swell, thereby inhibiting the passage of the sustained-release composition through the gastric pylorus, thereby allowing the composition to enter the lower gastrointestinal tract. It prevents it from going down.
  • the swellable polymer converted to the gel phase controls the initial rapid release of the drug and allows it to be slowly eroded by gastric juice to control the release of the drug.
  • hydroxypropylmethylcellulose is also called hypromellose, and may have a viscosity of 100,000 cps to 150,000 cps.
  • the sustained-release tablet may contain 10 to 70% by weight, or 20 to 70% by weight of hydroxypropylmethylcellulose based on the total weight of the tablet.
  • polyethylene oxide may have an average molecular weight of 100 kDa to 7,000 kDa.
  • the sustained-release tablet may include 5 to 50% by weight, 5 to 40% by weight, 10 to 50% by weight, or 10 to 40% by weight of polyethylene oxide based on the total weight of the tablet.
  • the sustained-release tablet may further include a floating aid.
  • the sustained-release tablet may further include any one or more floating aids selected from the group consisting of crospovidone, sodium starch glycolate and croscarmellose sodium.
  • the sustained-release tablet may contain 2.5 to 25% by weight, 2.5 to 20% by weight, 5 to 25% by weight, or 5 to 20% by weight of a floating aid based on the total weight of the tablet.
  • the sustained-release tablet may further include a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
  • the diluent may be any one or more selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, lactose, pregelatinized starch, mannitol, and dicalcium phosphate.
  • the carrier may be an excipient, a disintegrant, a binder, a lubricant, a glidant, or a combination thereof.
  • the excipient may be microcrystalline cellulose, lactose, low-substituted hydroxycellulose, or a combination thereof.
  • the disintegrant may be any one or more selected from the group consisting of sodium starch glycolate, croscarmellose sodium, and combinations thereof.
  • the disintegrant may be included in the tablet in an amount of 2.5 to 25% by weight based on the weight of the tablet.
  • the binder may be povidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, or a combination thereof.
  • the lubricant may be magnesium stearate, silicon dioxide, talc, or a combination thereof.
  • the glidant may be colloidal silicon dioxide.
  • the glidant may be included in the tablet in an amount of 1 to 10% by weight based on the weight of the tablet.
  • the diluent or carrier such as a glidant or disintegrant, may have a particle size of 1 to 250 microns, 1 to 100 microns, or 1 to 10 microns.
  • the sustained-release tablet may further include a surfactant.
  • the surfactant may be at least one selected from the group consisting of sodium lauryl sulfate and Poloxamer 188.
  • the sodium lauryl sulfate may be included in the tablet in an amount of 0.5 to 1.5% by weight based on the weight of the tablet.
  • the sustained-release tablet may further include a lubricant.
  • the lubricant may be at least one selected from the group consisting of magnesium stearate and talc.
  • the magnesium stearate may be included in the tablet in an amount of 0.5 to 2.5% by weight based on the weight of the tablet.
  • the sustained-release tablet may be formulated as a single-layer tablet, a multi-layer tablet such as double or triple tablets, or a core tablet.
  • a diluent or excipient such as a water-soluble sustained-release polymer, a filler, a binder, a wetting agent, a surfactant, etc. which are generally used together with a floating aid and drug.
  • the sustained-release tablet may include a core layer comprising napamostat or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and an outer layer comprising a swellable polymer.
  • the core layer may further include hydroxypropylmethylcellulose, and the swellable polymer may include polyethylene oxide.
  • the sustained-release tablet includes: a sustained-release layer comprising 65 to 85% by weight of nafamostat or a pharmaceutically acceptable salt thereof, based on the total weight of the tablet, and a water-soluble sustained-release polymer; And it may be a sustained-release double tablet, which is composed of an immediate-release layer comprising 15 to 35% by weight of napamostat or a pharmaceutically acceptable salt thereof based on the total weight of the tablet.
  • the sustained-release tablet may include: a drug layer comprising napamostat or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a water-soluble sustained-release polymer; and a barrier layer containing a water-soluble sustained-release polymer may be a sustained-release double tablet.
  • the sustained-release tablet includes a sustained-release core layer comprising 65 to 85% by weight of nafamostat or a pharmaceutically acceptable salt thereof, based on the total weight of the tablet, and a water-soluble sustained-release polymer; and an immediate-release outer layer comprising 15 to 35% by weight of napamostat or a pharmaceutically acceptable salt thereof based on the total weight of the tablet, it may be a sustained-release core-coated tablet.
  • sustained-release tablet 50 wt% or less of the drug of the nafamostat content is released within 2 hours after the start of dissolution, and 80 wt% or more of the drug is released within 6 hours to 24 hours after the start of dissolution. there is.
  • the sustained-release tablet may be suspended within 30 minutes after the start of dissolution, and may be maintained in a suspended state up to 6 hours or more after the start of dissolution.
  • the sustained-release tablet may have an average diameter of 10 mm or more when in contact with water.
  • Another aspect is a direct tableting method, dry granulation method or wet granulation method nafamostat (nafamostat) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And it provides a method for producing a sustained-release tablet comprising the step of preparing a sustained-release tablet containing a water-soluble polymer.
  • nafamostat a pharmaceutically acceptable salt thereof, a water-soluble polymer, and a sustained-release tablet are as described above.
  • the direct tableting method may be a process of tableting a mixture obtained by mixing napamostat or a pharmaceutically acceptable salt thereof, at least one water-soluble polymer, and a pharmaceutically acceptable additive.
  • the dry granulation method napamostat or a pharmaceutically acceptable salt thereof, one or more water-soluble polymers, and pharmaceutically acceptable additives are mixed and struck, and the obtained granulate is again mixed with one or more water-soluble polymers and a pharmaceutically acceptable additive.
  • It may be a process of tableting the mixture obtained by mixing with acceptable additives. More specifically, the water-soluble polymer in the banging process may be hydroxypropylmethylcellulose, and the water-soluble polymer after the banging process may be polyethylene oxide.
  • the wet granulation method comprises the steps of (a) granulating a mixture of napamostat or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one water-soluble polymer; and (b) mixing the granules obtained in step (a) with one or more water-soluble polymers and pharmaceutically acceptable additives, and tabletting the obtained mixture.
  • the granulating step may be performed using a binding solution. More specifically, the water-soluble polymer in step (a) may be hydroxypropylmethylcellulose, and the water-soluble polymer in step (b) may be polyethylene oxide.
  • Another aspect provides a method for preventing or treating coronavirus infection (COVID-19) in an individual, comprising orally administering the sustained-release tablet to an individual in need thereof.
  • COVID-19 coronavirus infection
  • the sustained-release tablet and corona virus infection are as described above.
  • the subject may be a mammal, such as a human, cow, horse, pig, dog, sheep, goat, or cat.
  • the subject may be an individual in need of prevention or treatment of coronavirus infection.
  • the administration is 0.0001 mg to 10,000 mg, 0.001 mg to 1,000 mg, 0.01 mg to 1,000 mg, 0.01 mg to 500 mg, 0.01 mg to 100 mg, 0.1 mg to 1,000 mg, 0.1 mg to 500 mg, 0.1 mg to 100 mg, 0.1 mg to 50 mg, 0.1 mg to 25 mg, 1 mg to 1,000 mg, 1 mg to 500 mg, 1 mg to 100 mg, 1 mg to 50 mg, 1 mg to 25 mg , 5 mg to 1,000 mg, 5 mg to 500 mg, 5 mg to 100 mg, 5 mg to 50 mg, 5 mg to 25 mg, 10 mg to 1,000 mg, 10 mg to 500 mg, 10 mg to 100 mg, 10 It may be administered in mg to 50 mg, or 10 mg to 25 mg.
  • the dosage may be prescribed in various ways depending on factors such as formulation method, administration method, patient's age, weight, sex, pathological condition, food, administration time, administration route, excretion rate and reaction sensitivity, and those skilled in the art
  • the dosage may be appropriately adjusted in consideration of these factors.
  • the number of administration may be once a day or twice or more within the range of clinically acceptable side effects, and may be administered to one or two or more places for the site of administration, and total daily or at intervals of 2 to 5 days
  • the number of days of administration may range from 1 to 30 days per treatment. If necessary, the same treatment can be repeated after a titration period.
  • the dose is the same as that of a human per kg, or the above dose is converted, for example, by the volume ratio (for example, average value) of the target animal and the organ (heart, etc.) of the human One dose can be administered.
  • the sustained-release tablet may be administered together with other drugs to effectively prevent or treat coronavirus infection.
  • the other drug may be another drug that is effective in preventing or treating coronavirus infection.
  • the administration may be sequential, simultaneous, or individually administered to the subject.
  • the sustained-release tablet according to an aspect uses a single controlled-release system or a combined controlled-release system so that swelling and floating occur at the same time in the stomach, so that the drug can pass through the pylorus between the stomach and small intestine before it is all released from the tablet Since the possibility can be almost excluded, it is possible to stably reduce the number of doses.
  • the sustained-release tablet according to an aspect overcomes the short half-life of napamostat and maximizes the drug absorption rate, thereby greatly improving the patient's convenience in taking it, preventing or treating coronavirus infection (COVID-19) It can be usefully used as a drug.
  • Napamostat mesylate, hydroxypropylmethyl cellulose (Anhui Sunhere, HPMC-K100M), and hydroxypropyl cellulose (Nippon soda, HPC-L) were weighed and mixed according to the composition of Table 1 below, and after sieving , polyethylene oxide (Dupont, Polyox-WSR 303), crospovidone (BASF, Kollidon CL), and microcrystalline cellulose were added and mixed. Magnesium stearate was added to the mixture and finally mixed, and then tableted on the basis of the theoretical weight per tablet of each example using a single-shot tableting machine.
  • Example 1 Example 2
  • Example 3 Napamostat mesylate 200 200 200 Hydroxypropylmethylcellulose 360 510 360 Hydroxypropyl Cellulose 20 20 20 20 polyethylene oxide 100 100 150 200 crospovidone 50 50 50 50 50 Microcrystalline Cellulose 20 20 20 20 magnesium stearate 10 10 10 10
  • nafamostat mesylate, hydroxypropylmethylcellulose, and hydroxypropylcellulose were weighed, mixed, sieved, and then struck. After sieving the pounded water through 20 mesh, polyethylene oxide, crospovidone, and microcrystalline cellulose were added and mixed. Magnesium stearate was added to the mixture, and after final mixing, tableting was performed based on the theoretical weight per tablet of each example using a single-shot tableting machine.
  • Example 5 Ingredient name Weight mg per tablet Example 5
  • Example 6 Example 7
  • Example 8 granules (core layer) Napamostat mesylate 200 200 200 Hydroxypropylmethylcellulose 200 300 200 200 Hydroxypropyl Cellulose 20 20 20 20 20 post-mix (outer floor) polyethylene oxide 100 100 150 200 crospovidone 50 50 50 50 50 Microcrystalline Cellulose 20 20 20 20 20 magnesium stearate 10 10 10 10
  • Example 10 Ingredient name Weight mg per tablet Example 9
  • Example 10 Example 11
  • Example 12 Example 13
  • Example 14 Example 15
  • Example 16 granules (core layer) Napamostat mesylate 200 200 200 200 200 200 200 200 200 200 200 200 Hydroxypropylmethylcellulose 120 200 350 450 200 200 200 200 200 Hydroxypropyl Cellulose 20 20 20 20 20 20 20 20 20 post-mix (outer floor) polyethylene oxide 100 100 100 100 60 200 300 100 crospovidone 50 50 50 50 50 50 50 50 100 Microcrystalline Cellulose 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 post-mix (outer floor) polyethylene oxide 100 100 100 100 100 60 200 300 100 crospovidone 50 50 50 50 50 50 50 50 100 Microcrystalline Cellulose 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 magnesium stearate 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
  • An in vitro dissolution test was performed on the test drugs prepared as described in Examples 1 to 16 according to the second method of the dissolution test method of the Korean Pharmacopoeia. Specifically, 900 mL of a test solution having a pH of 1.2 was used, and the test was performed at 37.5° C. and 50 rpm, and the eluate was taken 2 hours and 24 hours after the start of the test to measure the concentration of napamostat. In addition, the time taken to float, the time to keep the float, and the size of the expanded tablets were measured.
  • the tablets prepared according to the manufacturing method of the present invention had a dissolution rate of 80% or more between 6 hours and 24 hours, all floated within 30 minutes, and expanded to 10 mm or more.
  • the drug release rate and the swelling ability of the formulation could be controlled depending on hydroxypropylmethylcellulose and polyethylene oxide, and it was also confirmed that the floating ability could be controlled depending on the ratio of crospovidone used as a floating aid.
  • the formulations of Examples 1 to 16 are release-controlled formulations of nafamostat mesylate using a gastric retention drug delivery system, and have swelling and floating ability, thereby exhibiting sustained-release effects. It can be seen that it is a successful sustained-release formulation.

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Abstract

나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 방출 조절 제형 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 일 양상에 따른 서방성 정제는 단일 방출 조절 시스템 또는 복합 방출 조절 시스템을 이용하여 위 내에서 팽윤 및 부유가 동시에 일어나도록 하여, 약물이 정제에서 모두 방출되기 전에 위와 소장 사이에 있는 유문을 통과할 수 있는 가능성을 거의 배제시킬 수 있는 바, 안정적으로 복용 횟수를 줄일 수 있다. 또한, 일 양상에 따른 서방성 정제는 나파모스타트의 짧은 반감기를 극복하고, 약물 흡수율을 극대화하여 환자의 복용 편의성을 크게 개선시킨 것인 바, 코로나 바이러스 감염증(COVID-19)에 대한 예방 또는 치료 약제로서 유용하게 활용될 수 있다.

Description

나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 방출 조절 제형 및 이의 제조방법
나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 방출 조절 제형 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
나파모스타트 메실레이트(nafamostat mesilate: NM)는 세린 프로테아제 저해제로서, 반감기가 5~8분으로 매우 짧고, 분자량이 539.6 Da로 낮아서 체외 순환을 통해 신체로부터 쉽게 배출될 수 있다는 특징이 있으며, 혈액응고인자 IX, X, XIIa 및 VIIa에 작용하여 항 응고 효과를 나타내므로 혈전증 치료제 또는 항 응고제로 광범위하게 사용되고 있다(Shuji Mori et al. J. Pharmacol. Sci. 92:420-423, 2003).
나파모스타트 메실레이트는 현재까지 주사용 제제로만 개발되어 시판되고 있으며, 사용 직전에 용매에 용해시켜 정맥 내로 투여하는 방식으로 사용되고 있다. 그러나, 이같은 정맥 투여 방식은 사용 전 용해 과정 또는 투여 과정에 있어 오염 또는 감염의 위험이 있을 수 있고, 속효성 효과를 얻고자 하는 경우에 적합한 방식인 바, 최근 보고되고 있거나 향후 밝혀질 수 있는 나파모스타트의 새로운 적응증에 사용하기 위한 다양한 투여 제형 개발의 필요성이 있다. 특히 나파모스타트 메실레이트의 pKa 값은 11.32, 용해도는 pH 1.0에서 9.979 mg/mL, pH 4.0에서 14.786 mg/mL이나, pH 5.0 이상에서는 약 0.01 mg/mL로, 위장관 중 pH 1.0 내지 2.0의 강산성 환경인 위에서 최대 용해도를 나타내고, pH 약 5~7 사이의 환경인 소장에서는 용해도가 매우 낮아, 용해되었던 약물이 다시 석출될 수 있다. 이에, 나파모스타트의 위체류 시간을 증가시켜 약물 흡수율을 증가시키고 짧은 반감기를 극복하기 위한 서방성 제제의 개발이 필요하다.
위체류 약물전달시스템(Gastro-retentive Drug Delivery System: GRDDS)은 부유시스템(Floating system), 팽창시스템(Expansion system), 흡착시스템(Bioadhesive system), 고밀도 시스템(High density system)등의 기술이 알려져 있다. 부유시스템은 기포발생제를 사용하여 발생되는 기포에 의한 밀도 저하로 제제가 위액 내에서 부유하는 성질을 이용하여 약물을 장기간 위장내 체류시키는 시스템이며, 팽창시스템은 팽윤성 폴리머를 이용하여 제제를 팽윤시켜 위의 유문을 통과하지 못하도록 하여 약물을 위장 내부에 장기간 체류시키는 시스템이다.
또한, 흡착시스템은 점착성 폴리머를 사용하여 위벽에 약물을 흡착시키는 시스템이고, 고밀도 시스템은 밀도가 높은 부형제를 사용하거나 약물을 고밀도로 압착하여 약물이 유문을 통과하지 못하게 하는 시스템이나, 흡착시스템이나 고밀도 시스템은 개인의 점액량, 점조도 등에 따라 의도한 서방화 효과를 나타내지 못할 수 있는 단점이 있다.
이에, 본 출원의 발명자들은 나파모스타트의 위체류 시간을 증가시켜 약물 흡수율을 극대화시킨 제형을 개발하여 코로나 바이러스 감염증-19(COVID-19)의 예방 또는 치료에 효율적으로 사용할 수 있는 방출 조절 제형을 제조하여 본 발명을 완성하였다.
일 양상은 나파모스타트(nafamostat) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 수용성 고분자를 포함하는 서방성 정제를 제공하는 것이다.
다른 양상은 직접타정법, 건식과립법 또는 습식과립법으로 나파모스타트(nafamostat) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 수용성 고분자를 포함하는 서방성 정제를 제조하는 단계를 포함하는 서방성 정제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
다른 양상은 상기 서방성 정제를 이를 필요로 하는 개체에 경구로 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 코로나 바이러스 감염증(COVID-19)을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
일 양상은 나파모스타트(nafamostat) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 수용성 고분자를 포함하는 서방성 정제를 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "나파모스타트(nafamostat)"는 "6-[아미노(이미노)메틸]-2-나프틸 4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}벤조에이트"로, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2021013981-appb-I000001
.
상기 나파모스타트는 상업적으로 판매되는 것 또는 직접 합성한 것일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "약제학적으로 허용가능한 염"은, 약학 분야에서 사용되는 통상의 산 부가염, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 설팜산, 인산 또는 질산과 같은 무기산으로부터 유도된 염 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 시트르산, 말레산, 말론산, 메탄술폰산, 타르타르산, 말산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 옥살산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 상기 염은 통상의 금속 염 형태, 예를 들면 리튬, 소듐, 칼륨, 마그네슘, 또는 칼슘과 같은 금속으로부터 유도된 염을 포함한다. 상기 산 부가염 또는 금속염은 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다.
예를 들어, 상기 나파모스타트의 약제학적으로 허용가능한 염은 나파모스타트 메실레이트(nafamostat mesilate)염일 수 있다.
상기 나파모스타트 메실레이트염은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2021013981-appb-I000002
.
상기 서방성 정제는 나파모스타트의 입체 이성질체, 용매화물 또는 토토머를 포함하는 것일 수 있다.
본 명세서에서 용어, "입체 이성질체"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있고, 구체적으로, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 기하이성질체, 또는 형상이성질체일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 량의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들일 수 있고, 예를 들어, 상기 용매화물은 수화물일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "토토머(tautomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구성원자들의 연결방식이 다른 구조이성질체의 한 종류로서， 예를 들어， 케토-에놀 (keto-enol) 구조처럼 계속 양쪽 이성질체 사이를 왕복하며 그 구조가 변화는 것을 의미할 수 있다.
상기 서방성 정제는 나파모스타트, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성젤체, 용매화물 또는 토토머를 유효 성분으로서 약제학적 유효량으로 포함하는 것일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "유효 성분" 또는 "약제학적 유효량"은 질환, 장애, 상태 또는 병태, 또는 그의 하나 이상의 증상의 경감, 진행 억제 또는 예방에 충분한 본원에서 제공되는 발명을 실시하는 과정에서 이용되는 조성물의 임의의 양을 의미할 수 있다. 상기 유효량(또는 투여량)은 일당 0.0001 mg 내지 10,000 mg, 0.001 mg 내지 1,000 mg, 0.01 mg 내지 1,000 mg, 0.01 mg 내지 500 mg, 0.01 mg 내지 100 mg, 0.1 mg 내지 1,000 mg, 0.1 mg 내지 500 mg, 0.1 mg 내지 100 mg, 0.1 mg 내지 50 mg, 0.1 mg 내지 25 mg, 1 mg 내지 1,000 mg, 1 mg 내지 500 mg, 1 mg 내지 100 mg, 1 mg 내지 50 mg, 1 mg 내지 25 mg, 5 mg 내지 1,000 mg, 5 mg 내지 500 mg, 5 mg 내지 100 mg, 5 mg 내지 50 mg, 5 mg 내지 25 mg, 10 mg 내지 1,000 mg, 10 mg 내지 500 mg, 10 mg 내지 100 mg, 10 mg 내지 50 mg, 또는 10 mg 내지 25 mg일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "코로나 바이러스 감염증(Coronavirus disease 2019: COVID-19)"은 코로나 바이러스, 정식 명칭은 사스 코로나 바이러스-2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2: SARS-CoV-2), 감염에 의한 질환으로 발열, 기침, 피로, 호흡곤란, 후각 상실 및 미각 상실 등을 증상으로 하는 질환을 의미한다.
상기 서방성 정제는 코로나 바이러스가 숙주세포에 들어갈 때 ACE2와 결합하는 것을 돕는 TMPRSS2 효소 단백질을 분해함으로써, 항바이러스 활성을 나타내는 것일 수 있다.
상기 나파모스타트, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 토토머는 서방성 정제 총 중량에 대하여 0.001 중량% 내지 95 중량%, 예를 들면, 0.01 중량% 내지 80 중량%, 0.01 중량% 내지 60 중량%, 0.01 중량% 내지 40 중량%, 0.01 중량% 내지 30 중량%, 0.01 중량% 내지 20 중량%, 0.01 중량% 내지 10 중량%, 0.01 중량% 내지 5 중량%, 0.05 중량% 내지 60 중량%, 0.05 중량% 내지 40 중량%, 0.05 중량% 내지 30 중량%, 0.05 중량% 내지 20 중량%, 0.05 중량% 내지 10 중량%, 0.05 중량% 내지 5 중량%, 0.1 중량% 내지 60 중량%, 0.1 중량% 내지 40 중량%, 0.1 중량% 내지 30 중량%, 0.1 중량% 내지 20 중량%, 0.1 중량% 내지 10 중량%, 또는 0.1 중량% 내지 5 중량%로 포함될 수 있다.
상기 나파모스타트, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 토토머는 서방성 정제에 20 내지 500 mg으로 포함될 수 있고, 예를 들어, 20 내지 400 mg, 20 내지 300 mg, 20 내지 250 mg, 50 내지 500 mg, 50 내지 400 mg, 50 내지 300 mg, 50 내지 250 mg, 100 내지 500 mg, 100 내지 400 mg, 100 내지 300 mg, 100 내지 250 mg, 20 mg, 30 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 또는 250 mg으로 포함될 수 있다.
상기 나파모스타트, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 토토머는 상기 서방성 정제 내에서 입자 크기가 1 내지 250 마이크론, 1 내지 100 마이크론, 또는 1 내지 10 마이크론으로 포함되는 것일 수 있다.
상기 서방성 정제에 포함되는 수용성 고분자는 팽윤성 고분자 또는 서방성 고분자일 수 있고, 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 산화폴리에틸렌, 포비돈, 카라기난, 천연검, 구아검, 트라가칸타, 아카시아검, 로커스트빈검, 잔탄검, 알지네이트, 폴리비닐 알코올, 및 카보머로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 보다 구체적으로, 상기 수용성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 산화폴리에틸렌을 포함할 수 있다.
상기 팽윤성 고분자는 체액, 위액 등의 수성매질을 흡수하여 폴리머 입자들이 엉겨붙어 결합(cross-link)되어 겔 상으로 급속히 변하여 팽윤됨에 따라, 서방성 조성물의 위 유문 통과를 억제함으로써 조성물이 위장관 하부로 내려가는 것을 막는 역할을 한다. 또한, 겔 상으로 변환된 팽윤성 고분자는 약물의 초기 급속 방출을 제어하고, 위액에 의해 천천히 침식되도록 하여 약물의 방출을 제어한다.
상기 수용성 고분자 중 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 히프로멜로오스(hypromellose)라고도 불리우며, 100,000 cps 내지 150,000 cps의 점도를 가지는 것일 수 있다. 상기 서방성 정제는 정제 총 중량 기준으로 10 내지 70 중량%, 또는 20 내지 70 중량%의 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 것일 수 있다.
상기 수용성 고분자 중 산화폴리에틸렌은 평균 분자량이 100 kDa 내지 7,000 kDa인 것일 수 있다. 상기 서방성 정제는 정제 총 중량 기준으로 5 내지 50 중량%, 5 내지 40 중량%, 10 내지 50 중량%, 또는 10 내지 40 중량%의 산화폴리에틸렌을 포함하는 것일 수 있다.
상기 서방성 정제는 부유 보조제를 더 포함하는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 서방성 정제는 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨 및 크로스카멜로즈나트륨으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 부유 보조제를 더 포함하는 것일 수 있다. 상기 서방성 정제는 정제 총 중량 기준으로 2.5 내지 25 중량%, 2.5 내지 20 중량%, 5 내지 25 중량%, 또는 5 내지 20 중량%의 부유 보조제를 포함하는 것일 수 있다.
상기 서방성 정제는 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 상기 희석제는 미결정셀룰로오스, 락토즈, 전호화전분, 만니톨, 및 인산이칼슘으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 상기 담체는 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 활주제(Glidant) 또는 그 조합일 수 있다. 상기 부형제는 미결정셀룰로오스, 유당, 저치환도 히드록시셀룰로오스, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 붕해제는 전분글리콜산나트륨, 크로스카멜로즈나트륨 및 이들의 배합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 상기 붕해제는 정제 중량 대비 2.5 내지 25 중량%로 정제에 포함되는 것일 수 있다. 상기 결합제는 포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 활택제는 스테아르산마그네슘, 이산화규소, 탈크, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 활주제는 콜로이드성 이산화규소일 수 있다. 상기 활주제는 정제 중량 대비 1 내지 10 중량%로 정제에 포함되는 것일 수 있다. 상기 희석제 또는 담체, 예를 들어, 활주제 또는 붕해제는 그 입자 크기가 1 내지 250 마이크론, 1 내지 100 마이크론, 또는 1 내지 10 마이크론일 수 있다.
상기 서방성 정제는 계면활성제를 더 포함하는 것일 수 있다. 상기 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머(Poloxamer) 188로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 상기 나트륨 라우릴 설페이트는 정제 중량 대비 0.5 내지 1.5 중량%로 정제에 포함되는 것일 수 있다.
상기 서방성 정제는 윤활제(lubricant)를 더 포함하는 것일 수 있다. 상기 윤활제는 스테아르산마그네슘 및 활석으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 상기 스테아르산마그네슘은 정제 중량 대비 0.5 내지 2.5 중량%로 정제에 포함되는 것일 수 있다.
상기 서방성 정제는 단층정을 비롯하여 이중정 및 삼중정등의 다층정, 또는 핵정 등으로 제형화될 수 있다. 제제화할 경우에는 수용성 서방성 고분자, 부유 보조제와 약물과 함께 일반적으로 사용되는 충진제, 결합제, 습윤제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
상기 서방성 정제는 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 코어층; 및 팽윤성 고분자를 포함하는 외층으로 구성되는 것일 수 있다. 상기 코어층은 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 더 포함하는 것일 수 있고, 상기 팽윤성 고분자는 산화폴리에틸렌을 포함하는 것일 수 있다.
상기 서방성 정제는 정제 총 중량 기준으로 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 65 내지 85 중량%로 포함하고, 수용성 서방성 고분자를 포함하는 서방층; 및 정제 총 중량 기준으로 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 15 내지 35 중량%로 포함하는 속방층으로 구성되는 것인, 서방성 이중정제일 수 있다.
상기 서방성 정제는 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 수용성 서방성 고분자를 포함하는 약물층; 및 수용성 서방성 고분자를 포함하는 차단층으로 구성되는 것인, 서방성 이중정제일 수 있다.
상기 서방성 정제는 정제 총 중량 기준으로 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 65 내지 85 중량%로 포함하고, 수용성 서방성 고분자를 포함하는 서방성 코어층; 및 정제 총 중량 기준으로 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 15 내지 35 중량%로 포함하는 속방성 외층으로 구성되는 것인, 서방성 유핵정제일 수 있다.
상기 서방성 정제는 용출 개시 후 2시간 내에 나파모스타트 함량의 50 중량% 이하의 약물이 방출되고, 용출 개시 후 6시간 내지 24시간 내에 나파모스타트 함량의 80 중량% 이상의 약물이 방출되는 것일 수 있다.
상기 서방성 정제는 용출 개시 후 30분 안에 부유되고, 용출 개시 후 6시간 이상까지 부유 상태가 유지되는 것일 수 있다.
상기 서방성 정제는 물에 접촉 시 평균 직경이 10 mm 이상으로 확대되는 것일 수 있다.
다른 양상은 직접타정법, 건식과립법 또는 습식과립법으로 나파모스타트(nafamostat) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 수용성 고분자를 포함하는 서방성 정제를 제조하는 단계를 포함하는 서방성 정제를 제조하는 방법을 제공한다.
상기 나파모스타트, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수용성 고분자 및 서방성 정제는 상기한 바와 같다.
상기 직접타정법은 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 1종 이상의 수용성 고분자, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하여 얻어진 혼합물을 타정하는 공정일 수 있다.
상기 건식과립법은 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 1종 이상의 수용성 고분자, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하여 강타하고, 얻어진 과립물을 다시 1종 이상의 수용성 고분자 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제와 혼합하여 얻어진 혼합물을 타정하는 공정일 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 강타 공정에서의 수용성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스일 수 있고, 강타 공정 이후의 수용성 고분자는 산화폴리에틸렌일 수 있다.
상기 습식과립법은 (a) 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 1종 이상의 수용성 고분자의 혼합물을 과립화하는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 상기 과립을 1종 이상의 수용성 고분자 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제와 혼합하고, 얻어진 혼합물을 타정하는 단계를 포함하는 공정일 수 있다. 상기 과립화하는 단계는 결합액을 사용하여 수행될 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 단계 (a)에서의 수용성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스일 수 있고, 상기 단계 (b)에서의 수용성 고분자는 산화폴리에틸렌일 수 있다.
다른 양상은 상기 서방성 정제를 이를 필요로 하는 개체에 경구로 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 코로나 바이러스 감염증(COVID-19)을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
상기 서방성 정제 및 코로나 바이러스 감염증은 상기한 바와 같다.
상기 개체는 포유동물, 예를 들면, 사람, 소, 말, 돼지, 개, 양, 염소, 또는 고양이일 수 있다. 상기 개체는 코로나 바이러스 감염증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 개체일 수 있다.
상기 투여는 상기 서방성 정제를 개체당 일당 0.0001 mg 내지 10,000 mg, 0.001 mg 내지 1,000 mg, 0.01 mg 내지 1,000 mg, 0.01 mg 내지 500 mg, 0.01 mg 내지 100 mg, 0.1 mg 내지 1,000 mg, 0.1 mg 내지 500 mg, 0.1 mg 내지 100 mg, 0.1 mg 내지 50 mg, 0.1 mg 내지 25 mg, 1 mg 내지 1,000 mg, 1 mg 내지 500 mg, 1 mg 내지 100 mg, 1 mg 내지 50 mg, 1 mg 내지 25 mg, 5 mg 내지 1,000 mg, 5 mg 내지 500 mg, 5 mg 내지 100 mg, 5 mg 내지 50 mg, 5 mg 내지 25 mg, 10 mg 내지 1,000 mg, 10 mg 내지 500 mg, 10 mg 내지 100 mg, 10 mg 내지 50 mg, 또는 10 mg 내지 25 mg으로 투여하는 것일 수 있다. 다만, 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성별, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있고, 당업자라면 이러한 요인들을 고려하여 투여량을 적절히 조절할 수 있다. 투여 횟수는 1일 1회 또는 임상적으로 용인 가능한 부작용의 범위 내에서 2회 이상이 가능하고, 투여 부위에 대해서도 1개소 또는 2개소 이상에 투여할 수 있으며, 매일 또는 2 내지 5일 간격으로 총 투여 일수는 한번 치료 시 1일에서 30일까지 투여될 수 있다. 필요한 경우, 적정 시기 이후에 동일한 치료를 반복할 수 있다. 인간 이외의 동물에 대해서도, kg당 인간과 동일한 투여량으로 하거나, 또는 예를 들면 목적의 동물과 인간과의 기관(심장 등)의 용적비(예를 들면, 평균값) 등으로 상기의 투여량을 환산한 양을 투여할 수 있다.
상기 서방성 정제는 코로나 바이러스 감염증을 효율적으로 예방 또는 치료하기 위해 다른 약물과 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 다른 약물은 코로나 바이러스 감염증의 예방 또는 치료 효과가 있는 다른 약물일 수 있다. 상기 투여는 순차적, 동시적, 또는 개별적으로 개체에 투여되는 것일 수 있다.
일 양상에 따른 서방성 정제는 단일 방출 조절 시스템 또는 복합 방출 조절 시스템을 이용하여 위 내에서 팽윤 및 부유가 동시에 일어나도록 하여, 약물이 정제에서 모두 방출되기 전에 위와 소장 사이에 있는 유문을 통과할 수 있는 가능성을 거의 배제시킬 수 있는 바, 안정적으로 복용 횟수를 줄일 수 있다. 또한, 일 양상에 따른 서방성 정제는 나파모스타트의 짧은 반감기를 극복하고, 약물 흡수율을 극대화하여 환자의 복용 편의성을 크게 개선시킨 것인 바, 코로나 바이러스 감염증(COVID-19)에 대한 예방 또는 치료 약제로서 유용하게 활용될 수 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 4. 직접타정법에 의한 단일 방출 조절 시스템의 정제 제조
하기 표 1의 조성에 따라 나파모스타트 메실레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Anhui Sunhere社, HPMC-K100M), 히드록시프로필셀룰로오스(Nippon soda社, HPC-L)을 칭량하여 혼합하고, 체과한 후, 산화폴리에틸렌(Dupont社, Polyox-WSR 303), 크로스포비돈(BASF社, Kollidon CL), 미결정셀룰로오스를 넣어 혼합하였다. 혼합물에 스테아르산마그네슘을 넣어 최종 혼합한 후 단발타정기를 이용하여 각 실시예의 1정 당 이론 중량 기준으로 타정하였다.
성분명 1정 중 중량 mg
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4
나파모스타트 메실레이트 200 200 200 200
히드록시프로필메틸셀룰로오스 360 510 360 360
히드록시프로필셀룰로오스 20 20 20 20
산화폴리에틸렌 100 100 150 200
크로스포비돈 50 50 50 50
미결정셀룰로오스 20 20 20 20
스테아르산마그네슘 10 10 10 10
실시예 5 내지 8. 건식과립법에 의한 복합 방출 조절 시스템의 정제 제조
하기 표 2의 조성에 따라 나파모스타트 메실레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스을 칭량하여 혼합 및 체과한 후 강타하였다. 강타물을 20 mesh로 체과한 후 산화폴리에틸렌, 크로스포비돈, 미결정셀룰로오스를 넣어 혼합하였다. 혼합물에 스테아르산마그네슘을 넣어 최종 혼합한 후 단발타정기를 이용하여 각 실시예의 1정당 이론 중량 기준으로 타정하였다.
성분명 1정 중 중량 mg
실시예5 실시예6 실시예7 실시예8
과립
(코어층)		 나파모스타트 메실레이트 200 200 200 200
히드록시프로필메틸셀룰로오스 200 300 200 200
히드록시프로필셀룰로오스 20 20 20 20
후혼합
(바깥층)		 산화폴리에틸렌 100 100 150 200
크로스포비돈 50 50 50 50
미결정셀룰로오스 20 20 20 20
스테아르산마그네슘 10 10 10 10
실시예 9 내지 16. 습식과립법에 의한 복합 방출 조절 시스템의 정제 제조
하기 표 3의 조성에 따라 나파모스타트 메실레이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스을 혼합기에 넣은 후, 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 용해시켜 제조한 결합액으로 습식과립화한 것을 코어층으로 하였다. 제조한 과립물을 건조하고, 정립기로 정립한 과립물을 산화폴리에틸렌, 크로스포비돈, 미결정셀룰로오스와 혼합한 다음, 스테아르산마그네슘을 혼합한 뒤 타정하였다.
성분명 1정 중 중량 mg
실시예9 실시예10 실시예11 실시예12 실시예13 실시예14 실시예15 실시예16
과립
(코어층)		 나파모스타트 메실레이트 200 200 200 200 200 200 200 200
히드록시프로필메틸셀룰로오스 120 200 350 450 200 200 200 200
히드록시프로필셀룰로오스 20 20 20 20 20 20 20 20
후혼합
(바깥층)		 산화폴리에틸렌 100 100 100 100 60 200 300 100
크로스포비돈 50 50 50 50 50 50 50 100
미결정셀룰로오스 20 20 20 20 20 20 20 20
스테아르산마그네슘 10 10 10 10 10 10 10 10
시험예 1. 시험관 내 용출시험
상기 실시예 1 내지 16에 기재된 바에 따라 제조된 시험약에 대하여 대한약전 용출시험법 제2법에 따라 시험관 내 용출시험을 수행하였다. 구체적으로, pH 1.2인 시험액 900 mL를 사용하고, 37.5℃ 및 50 rpm 조건으로 시험하였고, 시험 시작 후 2시간 및 24시간 후의 용출액을 취하여 나파모스타트의 농도를 측정하였다. 또한, 부유에 걸리는 시간 및 부유 유지 시간과 팽창된 정제들의 크기 측정하였다.
시험약 평가항목
용출률 부유에 걸리는 시간 부유 유지시간 팽창 후 크기
(단축 기준)
2시간
(기준: 50%이하)		 24시간
(기준: 80%이상)
실시예 1 적합 적합 5분 > 12시간 12 mm
실시예 2 적합 적합 15분 > 12시간 15 mm
실시예 3 적합 적합 18분 > 12시간 14 mm
실시예 4 적합 적합 22분 > 12시간 16 mm
실시예 5 적합 적합 8분 > 12시간 13 mm
실시예 6 적합 적합 13분 > 12시간 16 mm
실시예 7 적합 적합 19분 > 12시간 16 mm
실시예 8 적합 적합 24분 > 12시간 18 mm
실시예 9 적합 적합 7분 > 12시간 13 mm
실시예 10 적합 적합 16분 > 12시간 16 mm
실시예 11 적합 적합 19분 > 12시간 18 mm
실시예 12 적합 적합 22분 > 12시간 20 mm
실시예 13 적합 적합 6분 > 12시간 12 mm
실시예 14 적합 적합 20분 > 12시간 16 mm
실시예 15 적합 적합 23분 > 12시간 18 mm
실시예 16 적합 적합 3분 > 12시간 16 mm
그 결과, 표 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 따라 제조한 정제는 6시간 이상 24 시간 사이에 용출률이 80% 이상이었고, 30분 내 모두 부유하였으며, 10 mm 이상으로 팽창하였다. 상기 결과에 따라, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 산화폴리에틸렌에 따라 약물 방출 속도 및 제제의 팽창 능력을 조절할 수 있음을 확인하였고, 부유 보조제로 사용된 크로스포비돈의 비율에 따라 부유 능력을 조절할 수 있음도 확인하였다. 이상의 모든 결과들을 종합적으로 고려해 볼 때, 상기 실시예 1 내지 16의 제제들은 위체류 약물전달시스템을 이용한 나파모스타트 메실레이트의 방출 조절 제형으로 팽윤 및 부유능을 가짐으로써 서방화 효과를 나타낼 수 있는 성공적인 서방성 제제임을 알 수 있다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (16)

  1. 나파모스타트(nafamostat) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 수용성 고분자를 포함하는 서방성 정제.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 수용성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 산화폴리에틸렌, 포비돈, 카라기난, 천연검, 구아검, 트라가칸타, 아카시아검, 로커스트빈검, 잔탄검, 알지네이트, 폴리비닐 알코올, 및 카보머로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 서방성 정제.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 수용성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 산화폴리에틸렌을 포함하는 것인, 서방성 정제.
  4. 청구항 3에 있어서, 정제 총 중량 기준으로 10 내지 70 중량%의 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 것인, 서방성 정제.
  5. 청구항 3에 있어서, 정제 총 중량 기준으로 5 내지 40 중량%의 산화폴리에틸렌을 포함하는 것인, 서방성 정제.
  6. 청구항 1에 있어서, 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨 및 크로스카멜로즈나트륨으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 부유 보조제를 더 포함하는 것인, 서방성 정제.
  7. 청구항 1에 있어서, 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 코어층; 및
    팽윤성 고분자를 포함하는 외층으로 구성되는 것인, 서방성 정제.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 코어층은 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 더 포함하는 것인, 서방성 정제.
  9. 청구항 7에 있어서, 상기 팽윤성 고분자는 산화폴리에틸렌을 포함하는 것인, 서방성 정제.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 서방성 정제는 서방성 이중정제이고,
    정제 총 중량 기준으로 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 65 내지 85 중량%로 포함하고, 수용성 서방성 고분자를 포함하는 서방층; 및
    정제 총 중량 기준으로 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 15 내지 35 중량%로 포함하는 속방층으로 구성되는 것인, 서방성 정제.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 서방성 정제는 서방성 이중정제이고,
    나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 수용성 서방성 고분자를 포함하는 약물층; 및
    수용성 서방성 고분자를 포함하는 차단층으로 구성되는 것인, 서방성 정제.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 서방성 정제는 서방성 유핵정제이고,
    정제 총 중량 기준으로 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 65 내지 85 중량%로 포함하고, 수용성 서방성 고분자를 포함하는 서방성 코어층; 및
    정제 총 중량 기준으로 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 15 내지 35 중량%로 포함하는 속방성 외층으로 구성되는 것인, 서방성 정제.
  13. 청구항 1에 있어서, 상기 정제는 용출 개시 후 2시간 내에 나파모스타트 함량의 50 중량% 이하의 약물이 방출되고, 용출 개시 후 6시간 내지 24시간 내에 나파모스타트 함량의 80 중량% 이상의 약물이 방출되는 것인, 서방성 정제.
  14. 청구항 1에 있어서, 상기 정제는 용출 개시 후 30분 안에 부유되고, 용출 개시 후 6시간 이상까지 부유 상태가 유지되는 것인, 서방성 정제.
  15. 청구항 1에 있어서, 상기 정제는 물에 접촉 시 평균 직경이 10 mm 이상으로 확대되는 것인, 서방성 정제.
  16. 직접타정법, 건식과립법 또는 습식과립법으로 나파모스타트(nafamostat) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 수용성 고분자를 포함하는 서방성 정제를 제조하는 단계를 포함하는 서방성 정제를 제조하는 방법.
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