WO2022077087A1 - Microssuspensão contra parasitas e método para sua obtenção - Google Patents

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microsuspension
against parasites
doramectin
albendazole sulfoxide
hydroxybenzoate
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Claudio MASCARO
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Ipanema Industria De Produtos Veterinarios Ltda
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Definitions

  • the present invention deals with a microsuspension against parasites in animals and its method of preparation, more particularly intended for the veterinary industry.
  • the benzoimidazoles have their structure characterized by being a bicycle composed of a benzene ring and an imidazole ring, as shown in Formula 1 below.
  • veterinary pharmaceutical formulations containing albendazole sulfoxide in the form of hydrochloride present stability problems, as it degrades over time, forming undesirable by-products, in addition to losing the potency of the active, especially if there is associated water. to the formulation (WU, 2009).
  • Cyclodextrins also appear as an aid to increase the solubility of ricobendazole, and these complexes and injectable formulations form the descriptions of patent W02006022562.
  • Doramectin (Formula 3) is a potent second-rate endectocide. generation of the avermectin family and has been used for the treatment of endoparasites, nematodes and ectoparasites of insects, lice and ticks in cattle (GOUDIE, 1993). In commercial formulations it has been widely used and used extensively in oral and pour-on forms.
  • Patent BR9406627 presents a composition of association of particulate albendazole sulfoxide or others, added to macrolactones, for oral administration, having casein and/or gelatin as a dispersant,
  • BR102013031277 represents a recent attempt to formulate the product combination ivermectin and albendazole sulfoxide.
  • this formulation comprises use of dimethyl sulfoxide as solvent, N-methyl-2-pyrrolidone carrier and ethyl alcohol as permeation agent.
  • This formulation does not disclose the use of a dispersing agent, suspending agent or surfactant.
  • the association of doramectin and albendazole sulfoxide is poorly studied and consists of an association that combines the action of albendazole sulfoxide against the main gastrointestinal and pulmonary verminoses (nematodes) that affect cattle, in addition to tapeworms (tapeworms) ), Cysticercus bovis (Taenia saginata embryo), Moniezia expansae trematode (adult fasciolae). It has action against the 3 phases of the life cycle of the parasites (adults, larvae - including hypobiotic and eggs).
  • Gastrointestinal nematodes Haemonchus spp., Trichostrongyius axei, Strongyioides spp., Cooperia spp., Oesophagostomum spp., Nematodirus spp., Chabertia spp., Bunostomum spp., Capillaria spp.
  • Lung nematodes Dictyocalus spp.
  • Cestodes Moniezia spp.
  • Trematodes Fasdoia hepatica
  • Cysticercus Cysticercus bovis (Taenia saginata embryo).
  • Doramectin targets the following parasites: Gastrointestinal nematodes (adults and L4 larvae): Ostertagia ostertagi (including inhibited larvae), Haemonchus placei, Tr ⁇ chostrongyius axei, Tcoiubriformis, Cooperia oncophora, C, pectinate, C.punctata, C.surnabada (syn. mcmasteri) ), Nematodirus spathigeg Bunostomum phlebotomum, Strongyioides papillosus, Oesophagostomum radiatum, Trichuris spp.
  • Lung nematodes (adults and L4 larvae): Dictyocauius viviparus. Eye nematodes (adults: Theiazia spp. Muscid larvae: (parasitic stages): Hypoderma bovis, H.lineatum. Sucking lice: Haematopinus eurysternus, Linognathus vitulio Solenopotes capHiatus. Scabies mites: Psoroptes bovis, Sarcoptes scabiei.
  • Nematodirus heivetianus biting lice (Damaiinia bovis), ticks (Rhipicephaius (Boophilus) microplus) and scabies mites Chorioptes bovis, Dermatobia hominis and Cochliomyia hominivorax larvae. of these two substances can be indicated as parasiticide in the treatment of cattle, sheep and goats.
  • the objective was to develop an invention that dealt with a composition of a macrocidic lactone and albendazole sulfoxide constituting an effective injectable veterinary dosage form, involving only a few exdpientes, but that had good resuspension, good viscosity, good syringeability , excellent stability and useful life, thus allowing greater anti-parasitic efficacy, being also commercially viable.
  • the present invention describes a simple and applicable method for preparing a stable microsuspended veterinary pharmaceutical form, comprising macrocid lactone and albendazole sulfoxide having an average particle size of D 50 ⁇ 250 ⁇ m.
  • This invention deals with a new veterinary product from the association of avermectin and benzoimidazole, more specifically, between doramectin and albendazole sulfoxide to combat parasites that attack animals.
  • This product is a stable injectable microsuspended pharmaceutical formulation.
  • the process of the present invention consists of preparing a specific organic solvent system at room temperature, dissolving in it the macrocidic lactone, preferably doramectin, and then adding the albendazole sulfoxide, under agitation with frequency between 150 to 600 r.p.m.
  • the present invention presents an easy and simple way to prepare the formulation, in which, as it is a stable microsuspension, it avoids precipitation of the active albendazole sulfoxide in the form of undesirable granules that could alter the resuspensibility and consequently interfere with the average dose injected into the animal.
  • This formulation also, being stable and micro-suspended, provides excellent syringeability, resulting in shorter handling time, absence of syringe clogging and less stress for the animals to be treated.
  • the present invention overcomes this obstacle by presenting a pharmaceutical form with slow release, using benzimidazole, at neutral pH, avoiding such problems described above. Furthermore, the present invention guarantees the chemical stability of doramectin, as it is known that macrocidic lactones can easily undergo hydrolysis, especially at acidic pH. Thus, this invention also solves the problem of macrolactone loss of potency over its shelf life.
  • the present invention solves the problem of incompatibility and chemical degradation of active principles (albendazole sulfoxide and doramectin) through the correct choice and association of excipients, in addition to providing a pharmaceutical form with safe and prolonged effective.
  • active principles albendazole sulfoxide and doramectin
  • the formulation is physically and chemically stable, excluding water, with a pH compatible with the tissue, allowing two actives to coexist with stability in different phases.
  • the parasiticide microsuspension according to the invention comprises, in mass in relation to the total mass of the composition, the components below:
  • the macrocidic lactones according to the invention can be chosen from the group comprising: doramectin, moxidectin, ivermectin, abamectin, eprinomectin and others, or even mixtures thereof. Preferably doramectin is used.
  • Solvents for preparing the formulation of this invention can be chosen from the group of hexylene glycol, acetone, isopropanol, methyl ester, N-dimethylacetamide, acetonitrile, dipropylene glycol monomethyl ether, butyrolactone, glycerolphoral, benzyl benzoate, N-methyl -2-pyrrolidone, triacetin.
  • glycerolformal and/or methyl ester are used.
  • the viscosity agents can be chosen from glycerin, gelatin, collagen, propylene glycol, ammonium lactate, butylene glycol and D-panthenol.
  • glycerin and/or propylene glycol are used.
  • the suspension stabilizing agents used in this invention can be selected from vinylpyrrolidone, sorbitol, carbopol, hydroxyethylcellulose, vinyl copolymers, macrogol derivatives, polyethylene glycol derivatives.
  • polyethylene glycol derivatives are used, more preferably PEG-400 and/or PEG-200 and/or sorbitol.
  • the preservatives contained in the formulation can be chosen from the class of parabens, particularly propyl and/or methyl p-hydroxybenzoate.
  • the present invention describes a simple and applicable method for preparing a stable microsuspension veterinary pharmaceutical form, where the macrocyclic lactone is in solution, the albendazole sulfoxide is in suspension having an average effective particle size of D 50 ⁇ 250 ⁇ m, preferably D 50 ⁇ 100 ⁇ m, more preferably D 50 ⁇ 50 ⁇ m and even more preferably D 50 25 ⁇ m.
  • the pharmaceutical form prepared has a viscosity between 10-100 cP, preferably 20 to 50cP.
  • the microsuspension formulation according to the Invention comprises, in mass in relation to the total mass of the composition, the following components:
  • polyethylene glycol preferably PEG-200
  • the microsuspension formulation according to the invention comprises, in mass in relation to the total mass of the composition, the following components:
  • the microsuspension according to the invention comprises, by mass in relation to the total mass of the composition, the following components:
  • polyethylene glycol preferably PEG-400
  • the microsuspension according to the invention comprises, by mass in relation to the total mass of the composition, the following components: - doramectin from 0.5 to 10.0%;
  • polyethylene glycol preferably PEG-400
  • ABZSO is an abbreviation for the name albendazole sulfoxide
  • Another aspect that pertains to this invention is the viscosity acceptability of the formulation. Obeying the preparation of the pharmaceutical formulation, it will present excellent syringability, which is the ability of a product to be successfully administered through an appropriate syringe and needle.
  • the optimal syringeability is dependent on the viscosity of the solution and the size of the particles, which are usually measured by laser diffraction, and are measured in micrometers or nanometers.
  • D 50 is the average particle diameter.
  • the prepared formulation is intended for the treatment and prevention of parasites caused by endo and ectoparasites, administered subcutaneously.
  • the average size of the particles must be less than 100 micrometers, and may vary between 1 to 50 micrometers.
  • the preparation process of the present invention consists of preparing a specific organic solvent system at room temperature, dissolving the doramectin in it and then adding the albendazole sulfoxide, under constant stirring.
  • the way of preparing the pharmaceutical formulation is simple and easy to perform. In order to obtain said formulation, it is necessary to subject the albendazole sulfoxide to micronization before carrying out the preparation of the formulation.
  • Such steps for the preparation of the injectable pharmaceutical formulation take place at room temperature and are described below: a) under agitation, one or more solvents, the viscosity agent and the suspension stabilizer are mixed. ; b) after filtering the solution obtained in the previous step, the preservatives are dissolved under stirring until complete dissolution; c) the macrocid lactone is then dissolved in the liquid mixture obtained in step c) with stirring until complete dissolution, followed by filtration; d) under constant stirring, sterilized micronised albendazole sulfoxide with particles of average size D 50 ⁇ 250 ⁇ m, preferably D 50 ⁇ 50 ⁇ m, is added, maintaining constant stirring until the final suspension is obtained.
  • the method of obtaining the microsuspension has the following steps: a) under agitation from 150 to 600 rpm, the solvent, the viscosity agent and the suspension stabilizer are mixed in a suitable reactor ; b) after filtering the solution obtained in the previous step, the preservatives are dissolved under stirring until complete dissolution; c) the doramectin is then dissolved in the liquid mixture obtained in step c) with stirring until complete dissolution, followed by filtration; d) under constant stirring, micronised albendazole sulfoxide is added with particles of average size D 50 ⁇ 250 ⁇ m, preferably D 50 ⁇ 50 ⁇ m, maintaining constant stirring until the final suspension is obtained.
  • formulations according to the invention are suitable for low injection volume, such as ImL for 50kg of animal body weight.
  • the formulation according to the invention proved to be effective against: Ostertagia ostertagi, Cooperia pectinata, Cooperia punctata, Trichostrongyius axei. Trichostrongyius coiubriformis, Oesophagostomum radiatum, Haemonchus piacei, Dictyocauius viviparus.e Moniezia expansa and doramectin which is effective against endoparasites: Ostertagia ostertagi, Cooperia pectinata, Cooperia punctata, Tridiostrongyius axei, Tridiostrongyius coiubriformis, Oesophagostomum radiatum, Haemonchus p/acei and Dictyocau/us viviparus and the edoparasites: Dermatobia hominis, larvae of Cochiiornyia hominivorax and Rhipicephaius (B
  • Phase I In a vessel under agitation with rotation of 300 r.p.m., 73.2 kg of glycerolformal were added; 31.08 kg of propylene glycol and 11.30 kg of PEG-400. Stirring was maintained at 300 r.p.m. for 30 minutes.
  • Phase III Under constant stirring at 300 rpm, 10.0 kg of sterile micronised albendazole sulfoxide with particle size D 50 ⁇ 3.3 ⁇ m were loaded onto Phase II. An additional 24.40 kg of the Phase I solution was charged. It was stirred at 300 rpm for 30 minutes, thus obtaining the final suspension.
  • Phase I In a vessel under agitation with a rotation of 300 r.p.m., 71.80 kg of glycerolformal were added; 23.5 kg of glycerin and 16.3 kg of Sorbitol. Stirring was maintained at 300 r.p.m. for 30 minutes.
  • Phase II 80 kg obtained in Phase I were filtered through a 0.2 ⁇ m filter and 100 g of methyl p-hydroxybenzoate and 10 g of propyl p-hydroxybenzoate were added, being stirred until complete dissolution. Then 1.06 kg of doramectin was added and stirred at 300 rpm until complete dissolution and filtration through a 0.2 ⁇ m filter.
  • Phase I In a vessel under agitation with rotation of 300 r.p.m., 50.20 kg of methyl ester were added; 23.5 kg of propylene glycol and 16.3 kg of sorbitol. Stirring was maintained at 300 r.p.m. for 30 minutes.
  • Phase II 80 kg obtained in Phase I were filtered through a 0.2 ⁇ m filter and 100 g of methyl p-hydroxybenzoate and 10 g of propyl p-hydroxybenzoate were added, being stirred until complete dissolution. Then 1.06 kg of doramectin was added and stirred at 300 r.p.m. until complete dissolution and filtration through a 0.2 ⁇ m filter.

Abstract

A presente invenção trata de uma microssuspensão contra parasitas em animais e seu método de preparação, mais particularmente destina-se à indústria veterinária, A microssupensão contra parasitas compreende; lactona macrocíclica e sulfóxido de aibendazol apresentando tamanho de partícula médio de D50 < 250 μm.

Description

MICROSSUSPENSÃO CONTRA PARASITAS E MÉTODO PARA SUA OBTENÇÃO CAMPO DE APLICAÇÃO
[001] A presente invenção trata de uma microssuspensão contra parasitas em animais e seu método de preparação, mais particularmente destina-se à indústria veterinária.
ESTADO DA TÉCNICA
[002] Os prejuízos econômicos causados pela infestação de vermes em animais é uma causa preocupante para os pecuaristas. Neste cenário, os pecuaristas bem como os governos buscam soluções eficazes para minimizar as perdas, bem como garantir manejo correto dos animais evitando estresse dos mesmos e garantindo exequibilidade de bom tratamento.
[003] Diante da necessidade de controle de parasitas, inúmeras moléculas parasiticidas foram desenvolvidas tais como imidotiazóis, avermectinas, benzoimidazóis, entre outras.
Com efeito, dentre os antiparasitários, um dos grupos de maior espectro de ação são os benzoimidazóis, pois são eficazes contra nematóides, cestóides e trematóides.
[004] Em destaque, os benzoimidazóis tem sua estrutura caracterizada por ser um biciclo composto por anel benzênico e um anel imidazol, conforme ilustra a Fórmula 1 abaixo.
Figure imgf000002_0001
Fórmula 1
[005] A presença do átomo de enxofre em derivados de benzoimidazóis foi amplamente estudado e são importantes drogas capazes de Inibir estágios larvais na maioria dos nematóides. Dentre esses derivados encontra-se o sulfóxido de albendazol caracterizado pela Fórmula 2, indicada abaixo:
Figure imgf000002_0002
Fórmula 2 [006] Este composto teve sua descrição sintética na patente US 3915986 e desde então sua aplicação tem sido muito explorada como um dos compostos anti-helmínticos de longo espectro de baixa toxicidade e alta segurança.
[007] Contudo, sua baixa solubilidade em água devido ao seu pka 7,8, geralmente limita formulação comercial a suspensões, pastas ou grânulos para administração oral, ou administração intraruminal a ruminantes.
[008] Para contornar essa limitação, contudo, uma solução injetável do cloridrato de sulfóxido de albendazol, que é o principal metabólito ativo do albendazol, foi desenvolvida desde meados de 1979, conforme descreve a patente GB2025223. Assim, a utilização do sulfóxido de albendazol na forma de seu cloridrato resolve boa parte do problema da solubilidade. Contudo, soluções injetáveis contendo este sal causam feridas no local da aplicação pela alta acidez da formulação requerida, além de ocasionar dor ao animal. Somado a estes fatos, as formulações farmacêuticas veterinárias contendo o sulfóxido de albendazol na forma de hidrocloreto apresentam problemas de estabilidade, pois o mesmo, ao longo do tempo se degrada formando subprodutos indesejáveis, além de perder a potência do ativo, principalmente se houver água associada à formulação (WU, 2009).
[009] Na patente de aplicação EP0919231 formulações injetáveis de benzimidazóis são descritas usando propilenoglicol na presença de HCI.
[0010] Ciclodextrinas também surgem como auxiliar para aumentar a solubilidade do ricobendazol, e estes complexos e formulações injetáveis formam as descrições da patente W02006022562.
[0011] Entre os anos 1980-1990, considerável avanço nas pesquisas para tratamento de antl-helmínticos foram conduzidos com lactonas macrocíclicas, especialmente a Ivermectina e sua comercialização revolucionou a indústria de saúde animal. A Ivermectina provou ser eficaz e segura contra parasitas artrópodes em baixa dosagem, mas que atualmente já encontra resistência helmíntica.
[0012] Assim, outras avermectinas e milbemicinas surgiram fruto de inúmeras pesquisas, e também encontram aplicações no mercado de saúde animal. Resta concluir, que as macrolactonas são largamente empregadas em mais de 60 países, inclusive no Brasil.
[0013] Não obstante, a Doramectina (Fórmula 3) é uma potente endectocida de segunda geração da família das avermectinas e tem sido usado para tratamento de endoparasitas nematóides e ectoparasita insetos, piolhos e carrapatos em gados (GOUDIE, 1993). Em formulações comerciais tem sido bastante empregada e usada extensiva mente em formas orais e pour-on.
Figure imgf000004_0001
Figura 3
[0014] Porém, tem sido um desafio a todos os criadores de animais e as próprias indústrias e pesquisadores, a resistência de helmínticos aos tratamentos e aos princípios ativos (TAYLOR, 2002).
[0015] Para solucionar este problema, surgiram as associações de ingredientes farmacologicamente ativos, que em combinação correta provaram ser ativos e eficazes no tratamento de várias classes de helmintos.
[0016] Pertinentemente, existe uma necessidade de se ter uma formulação capaz de incluir macrolactonas e sulfóxido de albendazol.
[0017] Notadamente, combinações de lactonas macrocídicas e benzimidazóis têm sido estudadas, em especial sulfóxido de albendazol e avermectinas. A patente BR9406627 apresenta composição de associação de particulado de sulfóxido de albendazol ou outros, somado a macrolactonas, para administração oral, tendo caseína e/ou gelatina como dispersante,
[0018] Uma abordagem para superar a distinta característica química de lactonas macrocídicas e sulfóxido de albendazol, é mantê-los separados na fórmula, onde um é suspenso e o outro solúvel.
[0019] A BR102013031277 representa uma tentativa recente para formular a combinação do produto ivermectina e sulfóxido de albendazol. Nesta formulação, um ingrediente ativo é dissolvido numa fase líquida orgânica, enquanto o outro permanece em suspensão. Esta formulação compreende uso de dimetilsulfóxido como solvente, veículo N-metil-2- pirrolidona e álcool etílico como agente de permeação. Esta formulação não divulga o uso de um agente dispersante, nem agente de suspensão ou surfactante.
[0020] Por outro lado, a associação de doramectina e sulfóxido de albendazol é pouco estudada e consiste em uma associação que combina a ação do sulfóxido de albendazol contra as principais verminoses gastrointestinais e pulmonares (nematódeos) que acometem bovinos, além dos cestódeos (tênias), Cysticercus bovis (embrião da Taenia sagínata), Moniezia expansae trematódeos (fasciolas adultas). Possui ação contra as 3 fases do ciclo de vida dos parasites (adultos, larvas - inclusive hipobióticas e ovos). Bovinos: Nematódeos gastrintestinais: Haemonchus spp., Tríchostrongyius axei, Strongyioides spp., Cooperia spp., Oesophagostomum spp., Nematodirus spp., Chabertia spp., Bunostomum spp., Capillaria spp. Nematódeos pulmonares: Dictyocalus spp., Cestódeos: Moniezia spp. Trematódeos: Fasdoia hepatica, Cysticercus: Cysticercus bovis (embrião da Taenia saginata). A doramectina atinge os seguintes parasites: Nematódeos gastrointestinais (adultos e larvas L4): Ostertagia ostertagi (incluindo larvas inibidas), Haemonchus placei, Tríchostrongyius axei, Tcoiubriformis, Cooperia oncophora, C, pectinate, C.punctata, C.surnabada (syn. mcmasteri), Nematodirus spathígeg Bunostomum phlebotomum, Strongyioides papillosus, Oesophagostomum radiatum, Trichuris spp. Nematódeos Pulmonares (adultos e larvas L4): Dictyocauius viviparus. Nematódeos oculares (adultos :. Theiazia spp. Larvas de Muscídeos: (estádios parasitários): Hypoderma bovis, H.lineatum. Piolhos sugadores: Haematopinus eurysternus, Linognathus vitulio Solenopotes capHiatus. Ácaros da sarna: Psoroptes bovis, Sarcoptes scabiei. O medicamento veterinário pode também ser administrado como auxiliar no controle de Nematodirus heivetianus, piolhos picadores (Damaiinia bovis), carrapatos (Rhipicephaius (Boophilus) microplus) e dos ácaros da sarna Chorioptes bovis, Dermatobia hominis e larvas de Cochliomyia hominivorax. [0021] Dessa forma, a associação dessas duas substâncias pode ser indicada como parasiticida no tratamento de bovinos, ovinos e caprinos.
OBJETIVOS DA INVENÇÃO
[0022] Nesse sentido, objetivou-se desenvolver uma invenção que tratasse de uma composição de uma lactona macrocídica e sulfóxido de albendazol constituindo uma forma de dosagem veterinária injetável eficaz, envolvendo apenas alguns exdpientes, mas que possuisse boa ressuspensão, boa viscosidade, boa seringabilidade, excelente estabilidade e vida útil, permitindo assim maior eficácia anti parasitária, sendo também comercialmente viável.
DESCRIÇÃO RESUMIDA
[0023] A presente invenção descreve um método simples e aplicável para preparo de uma forma farmacêutica veterinária microssuspensa estável, compreendendo lactona macrocídica e sulfóxido de albendazol apresentando tamanho de partícula médio de D50≤ 250 μm.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0024] Esta invenção trata de novo produto veterinário a partir da associação de avermectina e benzoimidazol, mais especifica mente, entre doramectina e sulfóxido de albendazol para combater parasitas que atacam os animais. Este produto é uma formulação farmacêutica microssuspensa injetável estável.
[0025] O processo da presente invenção consiste em preparar à temperatura ambiente um sistema orgânico específico de solventes, dissolver no mesmo a lactona macrocídica, preferencialmente doramectina e em seguida adicionar o sulfóxido de albendazol, sob agitação com frequência entre 150 a 600 r.p.m.
[0026] Dessa forma, neste processo inventivo, se obtêm uma formulação farmacêuticamente estável microssuspensa, mantidas as ações farmacológicas individuais da lactona macrocídica, partlcularmente a doramectina e do sulfóxido de albendazol.
[0027] Assim sendo, a presente invenção apresenta uma forma fácil e simples para preparo da formulação, na qual por ser uma microssuspensão estável, evita precipitações do ativo sulfóxido de albendazol na forma de grânulos indesejáveis que poderiam alterar a ressuspensabilidade e por conseqüência interferiria na dosagem média injetada no animal. [0028] Esta formulação também, por ser estável e microssuspensa provê excelente seringabilidade, refletindo em tempo menor de manejo, ausência de entupimento de seringa e menor estresse para os animais a serem tratados.
[0029] É do conhecimento do homem da técnica que injeções subcutâneas contendo hidrodoreto do sulfóxido de albendazol necessitam estar em pH baixo para sua solubilidade, porém devido ao pH baixo, causa dor no animal, mesmo promovendo absorção lenta e concentração plasmática sustentada pois ocorre precipitação da droga no local da injeção. Além desse fato, são observadas lesões no local, o que é bastante prejudicial tendo em vista problemas associados a inflamações ou infecções possíveis no local da injeção.
[0030] A presente invenção supera este obstáculo apresentando uma forma farmacêutica com liberação lenta, fazendo uso de benzimidazol, em pH neutro, evitando tais problemas descritos anteriormente. Além disso, a presente invenção, garante a estabilidade química da doramectina, pois sabe-se que lactonas macrocídicas podem sofrer hidrólise facilmente, especialmente em pH ácido. Assim, esta invenção vem solucionar também o problema da perda de potência da macrolactona ao longo de seu prazo de validade.
[0031] É também do conhecimento que devido à baixa solubilidade do sulfóxido de albendazol adota-se como tecnologia o emprego de solventes orgânicos de alta polaridade, tal como dimetiIsulfóxido e N-metl-2-pirrolidona, com constantes dielétricas (e) 48,9 e 32, respectiva mente. Sabe-se também que o coeficiente de solubilidade é aumentado com o acréscimo de temperatura. Contudo, o emprego desta estratégia físico-química soluciona o problema da solubilidade aparente, porém causa efeitos deletérios e irreversíveis na estrutura molecular do sulfóxido de albendazol, causando sua decomposição gradativa.
[0032] Baseado nestes conceitos químicos e farmacológicos, a presente invenção soluciona o problema da incompatibilidade e degradação química dos princípios ativos (sulfóxido de albendazol e doramectina) através da escolha e associação correta de excipientes, além de fornecer uma forma farmacêutica com ação segura e eficaz prolongada. A formulação é física e quimicamente estável, excludente de água, com pH compatível ao tecido, permitindo que dois ativos coexistam com estabilidade em diferentes fases.
[0033] A microssuspensão parasiticida segundo a invenção compreende em massa em relação à massa total da composição os componentes abaixo:
- 0,5 a 10,0% de lactona macrocíclica; - 5,0 a 15,0% de sulfóxido de albendazol;
- 50,0 a 80,0% de solvente;
- 15,0 a 45% de agente de viscosidade;
- 5,0 a 45,0% de agente estabilizador de suspensão;
- conservantes.
[0034] As lactonas macrocídicas segundo a invenção podem ser escolhidas dentre o grupo compreendendo: doramectina, moxidectina, ivermectina, abamectina, eprinomectina e outras, ou ainda suas misturas. Preferencial mente emprega-se doramectina.
[0035] Os solventes para a preparação da formulação desta invenção podem ser escolhidos dentre o grupo de hexilenoglicol, acetona, isopropanol, éster metílico, N-dimetilacetamida, acetonitrila, dipropilenoglicol monometil éter, butirolactona, glicerolfor al, benzoato de benzila, N-metil-2-pirrolidona, triacetina. Preferencial mente emprega-se glicerolformal e/ou éster metílico
[0036] Os agentes de viscosidade podem ser escolhidos dentre glicerina, gelatina, colágeno, propilenoglicol, lactato de amónio, butilenoglicol e D-pantenol. Preferencial mente emprega-se glicerina e/ou propilenoglicol.
[0037] Os agentes estabilizadores da suspensão usados nesta invenção podem ser selecionados entre vinilpirrolidona, sorbitol, carbopol, hidroxietilcelulose, copolímeros vinílicos, derivados de macrogol, derivados de polietilenoglicol. Preferencila ente emprega- se derivados de polietilenoglicol, mais preferencial mente PEG-400 e/ou PEG-200 e/ou sorbitol.
[0038] Os preservantes contidos na formulação podem ser escolhidos dentre a classe de parabenos, particularmente p-hidroxibenzoato de propila e/ou metila.
[0039] A presente invenção descreve um método simples e aplicável para preparo de uma forma farmacêutica veterinária microssuspensão estável, onde a lactona macrocíclica está em solução, o sulfóxido de albendazol encontra-se em suspensão possuindo tamanho de partícula efetivo médio de D50 ≤ 250 μm, preferencial mente D50 ≤ 100 μm, mais preferencial mente D50 ≤ 50 μm e ainda mais preferencial mente D50 25 μm.
[0040] Também faz parte do escopo inventivo que a forma farmacêutica preparada possua viscosidade entre 10-100 cP, preferencial mente 20 a 50cP. [0041] A formulação da microssuspensão segundo a Invenção compreende em massa em relação à massa total da composição, os seguintes componentes:
- doramectina de 0,5 a 10,0%;
- sulfóxido de albendazol de 5,0 a 15,0%;
- glicerolformal de 50,0 a 80,0%.
- propilenoglicol de 15,0 a 45,0%
- polietilenoglicol de 15 a 45%, preferencialmente PEG-200;
- p-hidroxibenzoato de propila de 0,005 a 0,015%;
- p-hidroxibenzoato de metila de 0,05 a 0,015%.
[0042] Segundo uma forma de realização da invenção, formulação da microssuspensão segundo a invenção compreende em massa em relação à massa total da composição, os seguintes componentes:
- doramectina de 0,5 a 10,0%;
- sulfóxido de albendazol de 5,0 a 15,0%;
- glícerolformal de 31,0 a 72,0%;
- glicerina de 23 a 38%;
- sorbitol de 16 a 44 %; e
- conservantes.
[0043] Segundo uma outra forma de realização a microssuspensão segundo a invenção, compreende em massa em relação à massa total da composição, os seguintes componentes:
- doramectina de 0,5 a 10,0%;
- sulfóxido de albendazol de 5,0 a 15,0%;
- glícerolformal de 50,0 a 80,0%;
- propilenoglicol de 15,0 a 45,0%;
- polietilenoglicol de 5,0 a 15,0%, preferencial mente PEG-400;
- p-hidroxibenzoato de metila de 0,05 a 0,015%;
- p-hidroxibenzoato de propila de 0,005 a 0,015%.
[0044] Segundo ainda uma outra forma de realização a microssuspensão segundo a invenção, compreende em massa em relação à massa total da composição, os seguintes componentes: - doramectina de 0,5 a 10,0%;
- sulfóxido de albendazol de 5,0 a 15,0%;
- éster metílico de 45,0 a 75,0%;
- propilenoglicol de 13,0 a 42%;
- polietilenoglicol de 5,0 a 15,0%, preferencial mente PEG-400;
- p-hidroxibenzoato de metila de 0,05 a 0,015%;
- p-hidroxibenzoato de propila de 0,005 a 0,015%.
[0045] Os componentes preferidos estão ilustrados na Tabela 1 abaixo (componente, variação de concentração e função dos mesmos na formulação), em massa em relação à massa total da mistura:
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TABELA 1
[0046] Considera-se estável uma formulação farmacêutica que é aprovada em testes de estabilidade sob condições a temperatura de 30°C ± 2°C a 65% RH ± 5%, (de acordo com a Zona Climática IV) em um período equivalente a 24 meses. Em testes acelerados, pode- se utilizar 40°C ± 2°C a 75% RH ± 5% por 6 meses ou ultra-acelerado a 50°C ± 2°C a 90% RH ± 5% por 03 meses.
[0047] Segundo a invenção, optou-se por realizar o teste de estabilidade usando 50°C ± 2°C a 90% RH ± 5% por 03 meses e os resultados estão ilustrados na Tabela 2 abaixo (dados de estabilidade das Formulações 01-03 sob condições 50°C ± 2°C a 90% RH ± 5%), demonstraram que os ativos na formulação se mantiveram estáveis dentro dos limites requeridos para aprovação do prazo de estabilidade.
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TABELA 2
Observação:
(1) a unidade de medida é (m/m) (%);
(2) ABZSO é abreviação para o nome sulfóxido de albendazol;
(3) Dora é abreviação do nome doramectina.
[0048] Outro aspecto que diz respeito à esta invenção é a aceitabilidade da viscosidade da formulação. Obedecendo o preparo da formulação farmacêutica, a mesma apresentará excelente seringabilidade, que é a habilidade de um produto em ser administrado com sucesso por meio de uma seringa e agulha apropriada.
[0049] Como consequência, a ótima seringabilidade é dependente da viscosidade da solução e do tamanho das partículas, que geralmente são medidas por difração a laser, e tem como medida a unidade micrometres ou nanometres. D50 é 0 diâmetro médio das partículas.
[0050] Em objetivo específico, a formulação preparada é destinada ao tratamento e prevenção de parasitoses causadas por endo e ectoparasitas, administrada subcutânea.
[0051] Em particular nesta invenção, o tamanho médio das partículas deve ser menor que 100 micrometres, podendo variar entre 1 a 50 micrometres.
[0052] Método de Preparação da Forma Farmacêutica
[0053] O processo de preparação da presente invenção consiste em preparar à temperatura ambiente um sistema orgânico específico de solventes, dissolver no mesmo a doramectina e em seguida adicionar o sulfóxido de albendazol, sob agitação constante.
[0054] Na presente invenção, a forma de preparo da formulação farmacêutica é simples e de fácil execução. Para se obter a dita formulação, é necessário submeter 0 sulfóxido de albendazol à micronização antes de realizar 0 preparo da formulação.
[0055] Tais etapas para a preparação da formulação farmacêutica injetável, segundo esta invenção, ocorrem à temperatura ambiente e estão descritas abaixo: a) sob agitação são misturados em reator apropriado: um ou mais solventes, 0 agente de viscosidade e 0 estabilizante de suspensão; b) após filtração da solução obtida na etapa anterior são dissolvidos os conservantes sob agitação até dissolução completa; c) a lactona macrocídica é então dissolvida na mistura líquida obtida na etapa c) com agitação até a completa dissolução, seguida de filtração; d) sob agitação constante é adicionado o sulfóxido de albendazol esterilizado micronizado com partículas de tamanho médio D50≤ 250 μm, preferencial mente D50 ≤ 50 μm, mantendo-se a agitação constante até obter-se a suspensão final.
[0056] Segundo uma forma de realização preferencial do método de obtenção da microssuspensão segundo a invenção apresenta as seguintes etapas: a) sob agitação de 150 a 600 r.p.m. são misturados em reator apropriado: 0 solvente, 0 agente de viscosidade e 0 estabilizante de suspensão; b) após filtração da solução obtida na etapa anterior são dissolvidos os conservantes sob agitação até dissolução completa; c) a doramectina é então dissolvida na mistura líquida obtida na etapa c) com agitação até a completa dissolução, seguida de filtração; d) sob agitação constante é adicionado 0 sulfóxido de albendazol micronizado com partículas de tamanho médio D50 ≤ 250 μm, preferencialmente D50 ≤ 50 μm, mantendo-se a agitação constante até obter-se a suspensão final.
[0057] As formulações foram exaustivamente testadas, e durante os estudos, foi encontrada uma formulação apropriada com ótima estabilidade, viscosidade ideal, condições essas desejadas comercialmente. Outra variável importante para boa aceitação da fórmula é ter boa ressuspensibilidade, que surpreendentemente foi conseguida fazendo 0 uso de agente estabilizador da suspensão. Ou seja, a formulação pôde ser facilmente ressuspensa apenas com moderada agitação, testadas em frascos de 50mL ou 500mL que continham a formulação.
[0058] As formulações de acordo com a invenção servem para baixo volume de injeção, tal como ImL para 50kg de peso corporal do animal.
[0059] A formulação conforme a invenção mostrou ser eficaz contra: Ostertagia ostertagi, Cooperia pectinata, Cooperia punctata, Trichostrongyius axei. Trichostrongyius coiubriformis, Oesophagostomum radiatum, Haemonchus piacei, Dictyocauius viviparus.e Moniezia expansa e doramectina que tem eficácia contra os endoparasites: Ostertagia ostertagi, Cooperia pectinata, Cooperia punctata, Tridiostrongyius axei, Tridiostrongyius coiubriformis, Oesophagostomum radiatum, Haemonchus p/acei e Dictyocau/us viviparus e os edoparasitos: Dermatobia hominis, iarvas de Cochiiornyia hominivorax e Rhipicephaius (Boophiius) micropius.
[0060] A seguir exemplos que servem para ilustrar o escopo da invenção não devendo ser empregados para fins limitativos da invenção.
[0061] EXEMPLO 1
[0062] Preparo de formulação injetável
[0063] Inicialmente o sulfóxido de albendazol foi micronizado até se obter um tamanho médio de partículas de partícula D50 = 3,3 μm.
[0064] Fase I. Em vaso sob agitação com rotação de 300 r.p.m., foram adicionados 73,2 kg de glicerolformal; 31,08 kg de propilenogllcol e 11,30 kg de PEG-400. Manteve-se a agitação de 300 r.p.m. por 30 minutos.
[0065] Fase II. 80kg obtidos na Fase I, foram filtrados em filtro = 0,2 μm e adicionou-se 100 g de p-hidroxibenzoato de metila e 10 g de p-hidroxibenzoato de propila, sendo agitada até dissolução completa. Em seguida adicionou-se 1,06 kg de doramectina e agitou-se a 300 r.p.m. até dissolução completa e filtração em filtro 0,2 μm.
[0066] Fase III. Sob agitação constante de 300 r.p.m., foram carregados 10,0kg de sulfóxido de albendazol micronizado estéril com tamanho de partícula D50 ~ 3,3 μm sobre a Fase II. Carregou-se mais 24,40kg da solução Fase I. Agitou-se a 300 r.p.m. por 30 minutos, obtendo-se assim a suspensão final.
[0067] EXEMPLO 2
[0068] Inicialmente 0 sulfóxido de albendazol foi micronizado até se obter um tamanho médio de partículas de partícula D50 = 3,3 μm.
[0069] Fase I. Em vaso sob agitação com rotação de 300 r.p.m., foram adicionados 71,80 kg de glicerolformal; 23,5 kg de glicerina e 16,3 kg de Sorbitol. Manteve-se a agitação de 300 r.p.m. por 30 minutos.
[0070] Fase II. 80kg obtidos na Fase I, foram filtrados em filtro 0,2 μm e adicionou-se 100 g de p-hidroxibenzoato de metila e 10 g de p-hidroxibenzoato de propila, sendo agitada até dissolução completa. Em seguida adicionou-se 1,06 kg de doramectina e agitou-se a 300 r.p.m. até dissolução completa e filtração em filtro 0,2 μm.
[0071] Fase III. Sob agitação constante de 300 r.p.m., foram carregados 10,0kg de sulfóxido de albendazol micronizado estéril com tamanho de partícula D50 = 3,3 μm sobre a Fase II. Carregou-se mais 24,47kg da solução Fase I. Agitou-se a 300 r.p.m. por 30 minutos, obtendo-se assim a suspensão final.
[0072] EXEMPLO 3
[0073] Fase I. Em vaso sob agitação com rotação de 300 r.p.m., foram adicionados 50,20 kg de éster metílico; 23,5 kg de propilenoglicol e 16,3 kg de sorbitol. Manteve-se a agitação de 300 r.p.m. por 30 minutos.
[0074] Fase II. 80kg obtidos na Fase I, foram filtrados em filtro 0,2 μm e adicionou-se 100 g de p-hidroxibenzoato de metlla e 10 g de p-hidroxibenzoato de propila, sendo agitada até dissolução completa. Em seguida adicionou-se 1,06 kg de doramectina e agitou-se a 300 r.p.m. até dissolução completa e filtragem em filtro 0,2 μm.
[0075] Fase III. Sob agitação constante de 300 r.p.m., foram carregados 10,0kg de sulfóxido de albendazol micronizado estéril com tamanho de partícula D50 = 3,3 μm sobre a Fase II. Carregou-se mais 24,47kg da solução Fase I. Agitou-se a 300 r.p.m. por 30 minutos, obtendo-se assim a suspensão final.
[0076] Os testes de seringabilidade foram conduzidos com a formulação obtida no exemplo 1 em seringa de 5mL com uma agulha (40x1, 2mm) ou (40x1, 6mm). Na Tabela 3 abaixo, observa-se que dos testes realizados nenhum apresentou nenhum entupimento.
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TABELA 3

Claims

Reivindicações
1. Microssuspensão contra parasitas, caracterizada por compreender lactona macrocíclica e sulfóxido de albendazol apresentando tamanho de partícula médio de D50 ≤ 250 pm.
2. Microssuspensão contra parasitas, segundo reivindicação 1, caracterizada por o sulfóxido de albendazol apresentar tamanho de partícula médio de Dso 50 pm.
3. Microssuspensão contra parasitas, segundo reivindicação 1, caracterizada por apresentar viscosidade entre 10 cP a 100 cP, preferencialmente 20 cP a 50 cP.
4. Microssuspensão contra parasitas, segundo reivindicação 1, caracterizada por na composição a lactona macrocíclica poder ser escolhida dentre o grupo compreendendo: doramectina, moxidectina, ivermectina, abamectina, eprinomectina e outras, ou ainda suas misturas.
5. Microssuspensão contra parasitas, segundo reivindicação 4, caracterizada por empregar doramectina.
6. Microssuspensão contra parasitas, segundo reivindicação 1, caracterizada por a composição ainda poder compreender solventes escolhidos dentre o grupo compreendendo: hexilenoglicol, acetona, isopropanol, éster metílico, N- dimetiacetamida, acetonitrila, glicerolformal, dipropilenoglicol monometil éter, butírolactona, benzoato de benzila, N-metil-2-pirrolidona, triacetina.
7. Microssuspensão contra parasitas, segundo reivindicação 6, caracterizada por empregar glicerolformal e/ou éster metílico.
8. Microssuspensão contra parasitas, segundo reivindicação 1, caracterizada por compreender ainda agentes de viscosidade que podem ser escolhidos dentre: glicerina, propilenoglicol, gelatina, colágeno, lactato de amónio, butilenoglicol, D- pantenol.
9. Microssuspensão contra parasitas, segundo reivindicação 8, caracterizada por empregar glicerina e/ou propilenoglicol.
10. Microssuspensão contra parasitas, segundo reivindicação 1, caracterizada por compreender ainda agentes estabilizadores de suspensão que podem ser selecionados entre: vinilpirrolidona, sorbitol, carbopol, hidroxietilcelulose, copolímeros vinílicos, derivados de macrogol, derivados de polietilenoglicol.
11. Microssuspensão contra parasitas, segundo reivindicação 10, caracterizada por empregar derivados de polietilenoglicol e/ou sorbitol.
12. Microssuspensão contra parasitas, segundo reivindicação 11, caracterizada por compreender PEG-400, PEG-200, e/ou sorbitol.
13. Microssuspensão contra parasitas, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por compreender em massa em relação à massa total da composição, os seguintes componentes:
- 0,5 a 10,0% de lactona macrocíclica;
- 5,0 a 15,0% de sulfóxido de albendazol;
- 50,0 a 80,0% de solvente;
- 15,0 a 45% de agente de viscosidade;
- 5,0 a 45,0% de agente estabilizador de suspensão;
- conservantes.
14. Microssuspensão contra parasitas, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por compreender em massa em relação à massa total da composição, os seguintes componentes:
- doramectina de 0,5 a 10,0%;
- sulfóxido de albendazol de 5,0 a 15,0%;
- glicerolformal de 50,0 a 80,0%;
- propilenoglicol de 15,0 a 45,0%;
- polietilenoglicol de 15 a 45%, preferencialmente PEG-200;
- p-hidroxibenzoato de propila de 0,005 a 0,015%;
- p-hidroxibenzoato de metila de 0,05 a 0,015.
15. Microssuspensão contra parasitas, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por compreender em massa em relação à massa total da composição, os seguintes componentes:
- doramectina de 0,5 a 10,0%;
- sulfóxido de albendazol de 5,0 a 15,0%;
- glicerolformal de 31,0 a 72,0%; - glicerina de 23 a 38%;
- sorbitol de 16 a 44 %; e
- conservantes.
16. Microssuspensão contra parasitas, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por compreender em massa em relação à massa total da composição, os seguintes componentes:
- doramectina de 0,5 a 10,0%;
- sulfóxido de albendazol de 5,0 a 15,0%;
- glicerolformal de 50,0 a 80,0%;
- propilenoglicol entre 15,0 a 45,0%;
- polietilenoglicol de 5,0 a 15,0%, preferencial mente PEG-400;
- p-hidroxibenzoato de metila de 0,05 a 0,015%;
- p-hidroxibenzoato de propila de 0,005 a 0,015%.
17. Microssuspensão contra parasitas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender em massa em relação à massa total da composição, os seguintes componentes:
- doramectina de 0,5 a 10,0%;
- sulfóxido de albendazol de 5,0 a 15,0%;
- éster metílico de 45,0 a 75,0%;
- propilenoglicol de 13,0 a 42%;
- polietilenoglicol de 5,0 a 15,0%, preferencial mente PEG-400;
- p-hidroxibenzoato de metila de 0,05 a 0,015%;
- p-hidroxibenzoato de propila de 0,005 a 0,015%.
18. Método de obtenção de microssupensão contra parasitas, descrita nas reivindicações 1 a 17, caracterizado por ocorrer à temperatura ambiente e apresentar as etapas descritas abaixo: a) sob agitação são misturados em reator apropriado: um ou mais solventes, o agente de viscosidade e o estabilizante de suspensão; b) após filtração da solução obtida na etapa anterior são dissolvidos os conservantes sob agitação até dissolução completa; c) a lactona macrocíclica é então dissolvida na mistura líquida obtida na etapa c) com agitação até a completa dissolução, seguida de filtração; d) sob agitação constante é adicionado o sulfóxido de albendazol micronizado com partículas de tamanho médio D50 ≤ 250 pm, preferencialmente D50 ≤ 50 pm, mantendo-se a agitação constante até obter-se a suspensão final.
19. Método de obtenção de microssupensão contra parasitas, segundo reivindicação 18, caracterizado por ocorrer à temperatura ambiente e apresentar as etapas descritas abaixo: a) sob agitação de 150 a 600 r.p.m. são misturados em reator apropriado: 0 solvente, 0 agente de viscosidade e 0 estabilizante de suspensão; b) após filtração da solução obtida na etapa anterior são dissolvidos os conservantes sob agitação até dissolução completa; c) a doramectina é então dissolvida na mistura líquida obtida na etapa c) com agitação até a completa dissolução, seguida de filtração; d) sob agitação constante é adicionado 0 sulfóxido de albendazol micronizado com partículas de tamanho médio D50 ≤ 250 pm, preferencialmente D50 ≤ 50 pm, mantendo-se a agitação constante até obter-se a suspensão final.
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