WO2022014848A1 - 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 그의 제조방법 - Google Patents

프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 그의 제조방법 Download PDF

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pump inhibitor
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조혁준
김보식
임호택
김용일
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Definitions

  • It relates to a pharmaceutical combination preparation comprising a proton pump inhibitor and an antacid, and more particularly, it is possible to prevent decomposition of the proton pump inhibitor in the stomach and improve stability from gastric acid without enteric coating, while improving drug quality, physical stability, and It relates to a pharmaceutical combination formulation with improved productivity and a method for manufacturing the same.
  • Proton pump inhibitors are drugs that inhibit the proton pump (H+/K+-ATPase) of parietal cells to suppress the production of hydrochloric acid and weaken the acidity in the digestive system. It shows its medicinal effect in pharyngeal reflux disease or peptic ulcer disease.
  • a benzimidazole-based compound or a salt thereof is used as a treatment for peptic ulcer having a proton pump inhibitory action, and examples thereof include omeprazole, lansoprazole, rabeprazole, pantoprazole, esomeprazole, and the like.
  • proton pump inhibitors have a problem in that they are easily decomposed or deformed under acidic conditions.
  • lansoprazole is poorly soluble in water and is very unstable in acid, so it is easily decomposed in gastric juice, an acidic solution, and thus does not exhibit the desired pharmacological effect.
  • esomeprazole has a problem in that the physical properties and storage stability of the free base itself are not good, and in particular, stability in acidic and neutral environments is significantly lower than stability in alkaline environments. It is highly affected and has poor stability, especially in acidic environments.
  • Korean Patent Application Laid-Open No. 10-2008-0005575 proposes a method for stabilizing a benzimidazole-based proton pump inhibitor by coating it with an enteric polymer in order to improve the stability.
  • One aspect is to provide a pharmaceutical combination formulation comprising a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an antacid, with improved pharmaceutical quality, physical stability, and productivity.
  • Another aspect is to provide a method for preparing a pharmaceutical combination comprising a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an antacid.
  • One aspect is a first layer comprising a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a lubricant as an active ingredient; and a second layer comprising an antacid selected from magnesium hydroxide, magnesium oxide, and mixtures thereof as an active ingredient; provides a pharmaceutical combination formulation comprising.
  • Another aspect is to prepare a first layer mixture comprising a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a lubricant as an active ingredient;
  • Preparing a second layer mixture comprising an antacid selected from magnesium hydroxide, magnesium oxide, or a mixture thereof as an active ingredient;
  • It provides a method for manufacturing a pharmaceutical combination preparation comprising; tableting the first layer mixed powder and the second layer mixed powder.
  • the pharmaceutical combination formulation according to an aspect may improve tabletting disorders, improve drug quality and productivity, and improve physical stability.
  • the complex formulation can prevent the decomposition of the proton pump inhibitor by gastric acid without enteric coating, and the proton pump inhibitor is rapidly eluted and absorbed in the body, and the drug effect is not delayed.
  • the manufacturing method according to an aspect can increase manufacturing productivity by improving tableting disorder, quality, and stability of the composite formulation.
  • One aspect is a first layer comprising a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a lubricant as an active ingredient; and a second layer comprising an antacid selected from magnesium hydroxide, magnesium oxide, and mixtures thereof as an active ingredient; provides a pharmaceutical combination formulation comprising.
  • the pharmaceutical combination preparation is formulated in a certain shape by mixing and molding the active ingredient and the pharmaceutical additive.
  • the physicochemical properties of the active ingredient or the composition of the combined preparation including the active ingredient and the pharmaceutical additive depends on the quality of the drug. , physical stability, and productivity.
  • Tableting disorders that may occur during the manufacture of pharmaceutical combination formulations include sticking, capping, laminating, chipping, or picking. of course, it can cause a decrease in productivity as it makes continuous production work impossible.
  • a pharmaceutical composition including a binder in the first layer for the purpose of time lag release of PPI and antacid, that is, prior release of PPI
  • the occurrence of tableting disorders may increase.
  • the tableting disorder can be remarkably improved by granulating the first layer and controlling the content of the lubricant.
  • the physical stability can be remarkably improved by adjusting the length ratio of the long axis and the short axis of the combined preparation.
  • the term “sticking” refers to a phenomenon in which powder adheres to the surface of a punch in the manufacturing process and a groove is formed on the surface of the tablet. During tableting, the powder may adhere to the surface of the upper punch or lower punch, resulting in grooves on the tablet surface.
  • the term “capping” refers to a phenomenon in which the upper portion of the tablet is peeled off in the shape of a hat.
  • the term “laminating” refers to a phenomenon in which the tablet is peeled off in layers.
  • the term “picking” refers to a case in which uneven spots appear on the surface of the tablet.
  • Tableting disorders that may occur during manufacture of the combination formulation according to one embodiment may include sticking, capping, laminating, and picking.
  • the first layer may be prepared from a mixture containing a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a lubricant.
  • the mixture may further include other pharmaceutical additives.
  • the first layer may further include a binder.
  • the first layer may further include any one binder selected from hydroxypropyl cellulose, hypromellose, polyvinylpyrrolidone, pregelatinized starch, and any combination thereof.
  • the content of the binder included in the first layer of the composite formulation is about 55% or more for 60 minutes of dissolution test measurement, preventing the initial release of the proton pump inhibitor included in the first layer of the composite formulation to prevent acid degradation in the stomach
  • a proton pump inhibitor may be included in an amount sufficient to elute.
  • the content of the binder included in the first layer of the composite formulation may be included in an amount exceeding about 2 parts by weight and less than 6 parts by weight based on 1 part by weight of the disintegrant included in the first layer.
  • the binder included in the first layer of the combination formulation is about 2 to 5.5 parts by weight, such as about 2.5 to 5 parts by weight, or about 2 to 5 parts by weight, based on 1 part by weight of the disintegrant included in the first layer. may be included as a part.
  • the binder By including the binder in the above range, it is possible to secure the time lag release for each layer of the proton pump inhibitor and the antacid present in different layers in the combination formulation, so that the antacid in the combination formulation is released first, and then the proton pump inhibitor is released. , thereby preventing gastric acid degradation of the drug and obtaining a desired dissolution rate of the proton pump inhibitor.
  • the first layer including the proton pump inhibitor and the lubricant may be included in the form of granules.
  • the granules may be dry granules or wet granules, preferably dry granules.
  • the granules may be manufactured by a method of compacting.
  • the compacting may be manufactured using a roller compactor.
  • the compacting may be performed by pressing under conditions of a hydraulic pressure of about 1 to 7 MPa, a feeder speed of about 1 to 10 rpm, and a roller speed of about 0.5 to 5 rpm to form flakes.
  • granules can be obtained by pulverizing and sieving the prepared compact.
  • the sieve may be sieved with a sieve size of about 0.5 to 5 mm.
  • the pharmaceutical combination formulation includes the first layer in the form of granules, it is possible to significantly improve productivity by reducing tableting disorders that may occur during the manufacture of the composite formulation including sticking.
  • the term “glidant” refers to a substance used to provide slippage and reduce friction during formulation manufacturing.
  • the lubricant improves the fluidity of the powder and granular material to increase the filling ability into the die, which is the lower part of the tableting machine, and between the powder and granular material, and between the upper and lower punch-die of the tableting machine and the powder and granular material. Friction can be reduced to facilitate compression and release of the tablet.
  • the lubricant is sodium stearyl fumarate, stearic acid, stearate, talc, corn starch, carnauba wax, light anhydrous silicic acid, magnesium silicate, synthetic aluminum silicate, hydrogenated oil, white wax, titanium oxide, microcrystalline cellulose, macrogol 4000 and 6000, It may be one or more selected from the group consisting of isopropyl myristate, calcium hydrogen phosphate, talc, and any mixtures thereof, but is not limited thereto.
  • the lubricant included in the first layer of the combination formulation may be sodium stearyl fumarate, magnesium stearate, or any combination thereof.
  • the lubricant included in the first layer of the pharmaceutical combination formulation is about 1.5 to 7% by weight, specifically about 2 to 6.5% by weight, more specifically about It may be included in 3 to 6% by weight.
  • the lubricant may be included in an amount of about 3 to 5.5 wt%, about 3 to 5 wt%, or about 3.5 to 5.5 wt%, based on the total weight of the first layer.
  • the pharmaceutical combination formulation includes a lubricant in the above range, it is possible to significantly improve productivity by reducing tableting disorders that may occur during the manufacturing of the combination formulation including sticking.
  • the total weight of the second layer when the total weight of the first layer is 1 part by weight, the total weight of the second layer may be included in an amount of about 4 parts by weight or less, and more specifically, it may include about 3.5 parts by weight or less. .
  • the second layer of the composite formulation when the total weight of the first layer is 1 part by weight, the second layer of the composite formulation may be included in an amount of about 3.25 parts by weight or less.
  • the second layer may be about 1 to 4 parts by weight.
  • the first layer and the second layer of the pharmaceutical combination formulation may be included in a weight ratio of about 1:4 to 1:1 or about 1:3.5 to 1:1.
  • the weight ratio of the first layer to the second layer may be about 1:3.25 to 1:1.
  • the pharmaceutical combination formulation includes the weight or weight ratio of the first layer and the second layer in the above range, various tableting disorders including sticking are reduced, the formulation uniformity of the combination formulation is remarkably improved, and the quality of the drug and productivity can be improved. If it is out of the above weight ratio, the content uniformity may be reduced due to the difference in mass of each layer.
  • the combination preparation may be a tablet or capsule.
  • the composite formulation may be a multi-layered tablet such as a double-layered tablet or a three-layered tablet, or a double-layered tablet (nucleated tablet) form, preferably a double-layered tablet.
  • Such tablets may, for example, have a hardness of about 10 kP to about 20 kP.
  • the pharmaceutical combination preparation may be oval, circular, semi-circular, or square, preferably oval.
  • the pharmaceutical combination formulation according to one embodiment contains magnesium hydroxide or magnesium oxide used as an antacid as one of the active ingredients in a high ratio, tablet breakage is easy to occur.
  • a two-layer tablet consisting of an esomeprazole-containing layer and a magnesium hydroxide-containing layer is taken, the disintegration and release of the magnesium hydroxide-containing layer in the intragastric environment is greater. can do.
  • binders may be added to maintain the structure of the formulation and reduce breakage.
  • the use of a binder in the magnesium hydroxide-containing layer limits the prior release of the antacid, the antacid is released faster than the proton pump inhibitor, thereby neutralizing gastric acid, thereby achieving the purpose of preventing the decomposition of the proton pump inhibitor in the stomach. make it impossible Therefore, even if tablet breakage occurs, there is a limit to the use of a binder in the magnesium hydroxide-containing layer.
  • the present inventors studied the form of a formulation capable of improving the physical stability of a pharmaceutical formulation, and confirmed that it is possible to improve formulation stability and reduce breakage by controlling the ratio of the major axis and minor axis length.
  • long axis refers to the longest length of the combination preparation, such as a tablet, according to an embodiment when viewed from above.
  • Short refers to the shortest length when viewed from the top of the combination preparation, such as a tablet, according to an embodiment.
  • the composite formulation has two orthogonal axes of the same or different length when projected onto a flat surface, and the longer length may be the major axis and the shorter length may be the shorter length.
  • the lengths of the two orthogonal axes are the same, one may be the major axis and the other may be the short axis.
  • the pharmaceutical combination formulation according to one embodiment significantly improves the physical stability of the pharmaceutical formulation by controlling the length of the long axis and the minor axis, and reduces damage that may occur in the process of handling, transporting, or preserving the pharmaceutical product. It can improve quality and productivity.
  • the combination preparation may have the same length ratio of the major axis and the minor axis, or may have different forms.
  • the combination formulation may have a major axis:short axis length ratio of about 2.35:1 or less.
  • the length of the major axis of the combination formulation may not be greater than about 2.3 times the length of the minor axis.
  • the length of the major axis of the combination formulation may not be greater than about 2.25 times the length of the minor axis.
  • the combination formulation may have a length ratio of the long axis to the short axis of about 1:1 to 2.3:1.
  • the combination formulation may have a length ratio of the long axis: the short axis of about 1:1 to 2.25:1.
  • the combination preparation may be a double-layer tablet having a length ratio of the long axis to the short axis of about 1:1 to 2.3:1.
  • the combined formulation may have a major axis of about 14 to 16 mm, and a minor axis of about 7.2 to 8 mm.
  • the composite formulation having a long axis:short axis length ratio in the above range may have a breakage rate of about 10% or less.
  • the combination formulation according to one embodiment may have a breakage rate of about 0%.
  • failure rates may occur greater than about 10%, greater than about 15%, or about 15-50%.
  • a combination formulation having a length ratio of long axis: short axis of 2.36:1 may have a breakage rate of about 16.7%
  • a combination formulation having a length ratio of 2.5:1 may have a breakage rate of about 30%.
  • the breakage rate can be measured by a method of counting the number of broken tablets after placing 30 tablets of the composite formulation into a high-density polyethylene (HDPE) bottle and dropping 10 times from a height of 150 cm.
  • HDPE high-density polyethylene
  • the proton pump inhibitor may be any one selected from the group consisting of esomeprazole, omeprazole, lansoprazole, rabeprazole, pantoprazole, and any combination thereof.
  • the proton pump inhibitor included in the first layer of the pharmaceutical combination formulation may include about 5 to 25% by weight based on the total weight of the first layer.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the proton pump inhibitor is any pharmaceutically acceptable salt that can be conventionally used in the art, for example, magnesium (Mg) salt, strontium (Sr) salt, lithium salt, sodium A metal salt or ammonium salt such as salt, potassium salt, calcium salt, etc. may be used, but the present invention is not limited thereto.
  • the proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be provided in the form of an anhydride or a hydrate, such as a monohydrate, a dihydrate, or a trihydrate.
  • the antacid selected from magnesium hydroxide, magnesium oxide, and mixtures thereof included in the second layer of the pharmaceutical combination formulation may include about 50 to 90% by weight based on the total weight of the second layer. .
  • the first layer may further include any one selected from a diluent, a binder, a disintegrant, and any mixture thereof.
  • the second layer may further include any one selected from a diluent, a disintegrant, a fluidizing agent, a lubricant, and any mixture thereof.
  • the term “diluent” refers to a substance added to increase the dosage of a formulation. Unlike active pharmaceuticals, it is a substance used to increase safety while being safe, and is also referred to as an excipient.
  • the diluent may be at least one selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, lactose, dextrin, mannitol, sorbitol, starch, calcium hydrogen phosphate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, calcium carbonate, saccharides, and mixtures thereof, but is not limited thereto.
  • the diluent may be microcrystalline cellulose.
  • the diluent included in the first layer of the pharmaceutical combination formulation may include about 50 to 90% by weight based on the total weight of the first layer.
  • the diluent included in the second layer of the pharmaceutical combination formulation may include about 7 to 40% by weight based on the total weight of the second layer.
  • the term “binder” refers to a substance added to impart certain adsorption or solidification to a mixture.
  • the binder may be at least one selected from the group consisting of hydroxypropylcellulose, hypromellose (hydroxypropyl methylcellulose), polyvinylpyrrolidone, pregelatinized starch, and any mixtures thereof, limited thereto. it is not going to be
  • the binder may be hydroxypropyl cellulose.
  • the binder included in the first layer of the pharmaceutical combination formulation may include about 1 to 20% by weight based on the total weight of the first layer.
  • the term “disintegrant” refers to a substance added to expand the formulation so that the solid is disintegrated before it is absorbed.
  • the disintegrant may be at least one selected from the group consisting of crospovidone, sodium starch glycolate, and mixtures thereof, but is not limited thereto.
  • the disintegrant may be crospovidone.
  • the disintegrant included in the first layer of the pharmaceutical combination may be included in an amount of about 1 to 5% by weight based on the total weight of the first layer.
  • the content of the disintegrant included in the first layer of the composite formulation prevents acid decomposition in the stomach of the proton pump inhibitor included in the first layer of the composite formulation, and about 55% or more of the proton pump inhibitor is present in the dissolution test for 60 minutes. It may be included in an amount sufficient to elute.
  • the disintegrant included in the second layer of the pharmaceutical combination may be included in an amount of about 1 to 5% by weight based on the total weight of the second layer.
  • the term “glidant” refers to a substance that affects the flow of a formulation.
  • the fluidizing agent may be at least one selected from the group consisting of colloidal silicon dioxide, silicon dioxide, talc, and mixtures thereof, but is not limited thereto.
  • the glidant may be colloidal silicon dioxide.
  • the fluidizing agent included in the second layer of the pharmaceutical combination formulation may include about 1 to 5% by weight based on the total weight of the second layer.
  • the lubricant component included in the second layer of the composite formulation is the same as in the first layer.
  • all of the lubricants included in the first and second layers of the composite formulation may be sodium stearyl fumarate.
  • the lubricant included in the second layer of the pharmaceutical combination formulation may include about 0.1 to 3% by weight based on the total weight of the second layer.
  • any pharmaceutical additives that can be conventionally used in the art may be included in an appropriate amount.
  • one or more additives selected from the group consisting of surfactants, antioxidants, preservatives, stabilizers, flavoring agents, colorants, solubilizers, pH adjusting agents, coating agents, and any combination thereof may be further included, The present invention is not limited thereto.
  • the proton pump inhibitor and the antacid present in different layers may exhibit time-lag release for each layer.
  • the antacid present in the layer containing the antacid is first released to increase the pH in the stomach, and then the proton pump inhibitor present in the layer containing the proton pump inhibitor is released to neutralize the acidic environment in the stomach, It can prevent the breakdown of proton pump inhibitors by gastric acid.
  • the combination preparation is a pharmaceutical combination preparation containing a proton pump inhibitor and an antacid as an active ingredient, and the antacid rapidly neutralizes gastric acid. , and the proton pump inhibitor is quickly eluted and absorbed in the body, and the drug effect is not delayed.
  • the combination formulation is a mixture of 150 mL of 0.1N HCl and 450 mL of purified water at a rotation speed of 75 rpm and 37 ⁇ 0.5° C. according to the second method paddle method of the United States Pharmacopoeia (USP) dissolution test item.
  • the dissolution rate of the proton pump inhibitor for 60 minutes may be about 55% or more.
  • the dissolution rate of the combination formulation may be about 70% or more.
  • Another aspect is to prepare a first layer mixture comprising a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a lubricant as an active ingredient;
  • preparing a second layer mixture comprising an antacid selected from magnesium hydroxide, magnesium oxide, and a mixture thereof;
  • It provides a method for manufacturing a pharmaceutical combination preparation comprising the step of tableting the first layer mixed powder and the second layer mixed powder.
  • preparing the first layer mixture may include a granulation (compacting) process.
  • the compacting method is the same as described in the pharmaceutical combination formulation.
  • the numerical range indicated using the term “to” includes the range indicated by the lower limit and the upper limit of the numerical values described before and after the term “to”, respectively.
  • the expression "about”, or approximately”, etc., means that the referenced value may vary to some extent. For example, the value may be 10%, 5%, 2%, or 1
  • "about 5" is meant to include any value between 4.5 and 5.5, between 4.75 and 5.25, or between 4.9 and 5.1, or between 4.95 and 5.05. .
  • Esomeprazole, microcrystalline cellulose and hydroxypropyl cellulose, and crospovidone were taken and mixed for 10 minutes.
  • the mixture was compressed using a roller compactor (TF-1-A60, Freund vector) under the conditions of a hydraulic pressure of 2 MPa, a feeder speed of 5 rpm, and a roller speed of 1 rpm to form flakes. Then, it was established through a sieve of 1.0 mm sieve size.
  • sodium stearyl fumarate as a lubricant was added and mixed for 5 minutes to prepare a final mixture of the upper layer.
  • Magnesium hydroxide, microcrystalline cellulose, and crospovidone were taken and mixed for 10 minutes.
  • the mixture was compressed using a roller compactor (TF-1-A60, Freund vector) under the conditions of a hydraulic pressure of 5 MPa, a feeder speed of 5 rpm, and a roller speed of 1 rpm to form flakes. Then, it was established through a sieve of 2.0 mm sieve size. After adding colloidal silicon dioxide as a fluidizing agent to the sizing material and mixing for 5 minutes, sodium stearyl fumarate as a lubricant was added and mixed for 5 minutes to prepare a final mixed part of the lower layer.
  • Double-layer tablets (hardness of about 17 kp) were prepared by tableting with a tableting machine (Autotab-200TR, ichihashi seiki) and an oval punch with a width of 15.5 mm and a length of 7.5 mm with the final mixed powder of the upper layer and the final mixed powder of the lower layer.
  • a tableting machine Autotab-200TR, ichihashi seiki
  • compositions of the pharmaceutical combination formulations according to Examples 1 to 3 are shown in Table 1 below.
  • Examples 4 to 5 were produced by changing the punch used to produce a two-layer tablet with the same hardness as Example 1 of about 17 kp with the upper final mixed powder and the lower final mixed powder of Example 1.
  • Example 4 a double-layer tablet was prepared by tableting with an oval punch having a width of 14.0 mm and a length of 8.0 mm.
  • Example 5 a two-layer tablet was prepared by tableting with an oval punch having a width of 16.0 mm and a length of 7.2 mm.
  • Magnesium hydroxide, microcrystalline cellulose, and crospovidone were taken and mixed for 10 minutes.
  • the mixture was compressed using a roller compactor (TF-1-A60, Freund vector) under the conditions of a hydraulic pressure of 5 MPa, a feeder speed of 5 rpm, and a roller speed of 1 rpm to form flakes, followed by 2.0 mm It was established through a sieve the size of a sieve.
  • colloidal silicon dioxide as a fluidizing agent to the sizing material and mixing for 5 minutes
  • sodium stearyl fumarate as a lubricant was added and mixed for 5 minutes to prepare a final mixed part of the lower layer.
  • a double-layer tablet was prepared using a tableting machine (Autotab-200TR, ichihashi seiki) as in Example 1 using the uppermost mixed powder and the final mixed powder of the lower layer.
  • compositions of the pharmaceutical combination formulations according to Comparative Examples 1 to 6 are shown in Tables 2 and 3 below.
  • Test Example 1 Evaluation of tableting disorder, confirmation of occurrence of sticking
  • sodium stearyl fumarate was used as a lubricant.
  • the degree of tableting failure was determined based on the number of tablets produced up to the time of sticking.
  • the final mixture of the upper layer of Comparative Example 1 Bet 3 was a simple mixing process that did not go through granulation, followed by a direct pressing process to produce a two-layer tablet.
  • Comparative Example 4 In the case of Comparative Example 4 in which sodium stearyl fumarate was reduced to about 1.3 wt%, sticking occurred, but it was confirmed that it was improved compared to Comparative Examples 1 to 3 produced by the direct pressing process. Therefore, it can be confirmed that tableting disorders including sticking are improved when the compacting process is applied.
  • Test Example 2 Formulation uniformity test of esomeprazole
  • Example 1 Example 3, Example 3, and each of 10 double-layer tablets prepared in Comparative Examples 5 to 6 were subjected to a content uniformity test for formulation uniformity, and the results are shown in Table 5.
  • UV absorbance spectrometer (measurement wavelength 302 nm)
  • Two-layer tablets of Examples 1, 3, and Comparative Examples 5 to 6 were prepared using the final mixed part of the upper layer and the final mixed part of the lower layer having the same composition ratio, but the total content of the final mixed part of the upper layer was different.
  • the flowability of the final mixed portion of the upper layer is the same, and only the weight ratio of the upper layer and the lower layer is different. From the above results, it can be confirmed that the difference in content uniformity is due to the weight ratio of the upper layer and the lower layer.
  • Examples 1 and 3 in which the weight ratio of the upper layer: the lower layer was about 1:3.2 or less, had good content uniformity judgment values of 15 or less, but Comparative Examples 5 and 6 of 1:4 or more had an unsuitable judgment value of 15 or more. level was confirmed.
  • double-layer tablet tableting even if the total weight is constant, the mass deviation of the upper layer may be affected by the mass deviation of the lower layer containing the antacid. The result received has been confirmed.
  • the dissolution rate of esomeprazole from the formulations prepared in Examples 1 to 3 was evaluated under the following dissolution conditions and analysis conditions, and the results are shown in FIG. 1 .
  • Eluate Take 2 tablets (80 mg as esomeprazole) and test in a mixture of 75 mL of 0.1N HCl and 225 mL of purified water.
  • Dissolution time 5, 10, 15, 30, 45, 60 minutes
  • phosphate buffer (pH 7.3) is 1 L of 1 mol/L sodium dihydrogen phosphate by mixing 10.5 mL of sodium dihydrogen phosphate and 60.0 mL of 0.5 mol/L disodium hydrogen phosphate, then adding water.)
  • the eluate is a mixture of 0.1N HCl and purified water, and reproduces a mixture of gastric juice present in the stomach and water taken together for drug administration.
  • the eluate is to confirm the degree of decomposition of esomeprazole due to the low pH in the stomach and the antacid power of the antacid when the formulations prepared in Examples 1 to 3 are taken.

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Abstract

일 양상은 유효성분으로서 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 활택제를 포함하는 제1층; 및 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 제산제를 유효성분으로 포함하는 제2층;을 포함하는 약제학적 복합제제 및 그 제조방법을 제공한다.

Description

프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 그의 제조방법
프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 장용코팅이 없이도 프로톤 펌프 저해제의 위 내 분해를 방지하고 위산으로부터 안정성을 향상시킬 수 있으면서, 의약품 품질, 물리적 안정성, 및 생산성이 향상된 약제학적 복합제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
프로톤 펌프 저해제란 위벽세포(parietal cell)의 양성자 펌프(H+/K+-ATPase)를 억제하여 염산의 생성을 억제하고 소화기관 내의 산성의 강도를 약화시키는 약물로서, 소화불량, 위·식도 역류질환, 인·후두 역류질환 또는 소화성 궤양 질환 등에서 그 약효를 나타낸다. 특히 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그 염은 프로톤펌프 저해 작용을 가진 소화성 궤양 치료제로 사용되고 있는데, 이의 예로는 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸, 에스오메프라졸 등을 들 수 있다.
그런데, 이와 같은 프로톤 펌프 저해제는 산성 조건에서 분해되거나 변형되기 쉬운 문제점이 있다. 예를 들어, 란소프라졸은 물에 난용성이며, 산에 매우 불안정하여 산성용액인 위액에서 쉽게 분해되어 목적하는 약리효과를 나타내지 못한다. 또한, 에스오메프라졸은 유리 염기 자체의 물성과 저장 안정성이 좋지 않고 특히 산성 및 중성 환경에서의 안정성이 알칼리 환경에서의 안정성보다 상당히 떨어지는 문제점이 있으며, 에스오메프라졸 마그네슘염도 첨가제나 제조방법에 따라 약물 안정성에 영향을 많이 받고 특히 산성 환경에서의 안정성이 좋지 않다.
벤즈이미다졸계 프로톤 펌프 저해제의 안정성을 개선하기 위한 제형으로서, 장용성 코팅층의 도입에 의해 위에서 위산에 대한 노출을 방지하여 약물의 분해를 방지하고, 장에서 용출되어 흡수되도록 하기 위한 장용성 제제 등이 연구되었다. 예를 들어, 한국 공개특허 제10-2008-0005575호는 벤즈이미다졸계 프로톤 펌프 저해제의 안정성을 개선하기 위해 장용성 고분자로 제피하여 안정화하는 방법을 제시한다.
그러나 이러한 방법으로 약제를 제조하는 경우, 상대적으로 많은 양의 장용성 고분자 또는 과량의 첨가제가 필요하며, 장용 코팅층이 손실될 경우 위산에 약물이 쉽게 노출되어 분해를 방지할 수 없으며, 약효 발현 시간이 지연되는 단점이 있을 뿐만 아니라, 생산성도 좋지 못하다. 따라서 위산 환경에서 프로톤 펌프 저해제의 안정성을 향상시키고, 빠른 약효 발현을 제공함과 동시에, 의약품 품질, 물리적 안정성, 및 생산성을 개선할 수 있는 제제 개발이 요구된다.
일 양상은 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 제산제를 포함하는, 의약품 품질, 물리적 안정성, 및 생산성이 향상된 약제학적 복합제제를 제공하는 것이다.
복합제제에 포함되는 에스오메프라졸과 같은 프로톤 펌프 저해제 및 수산화마그네슘 또는 산화마그네슘과 같은 제산제의 특성상 발생하기 쉬운 문제점 예컨대 대량 제제화 과정이나, 제제화를 위한 충전 또는 타정 중에 발생하기 쉬운 제제균일성 저하, 타정 장애, 및 파손 등의 문제점을 해결할 수 있는 복합제제를 제공한다.
다른 일 양상은 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
일 양상은 유효성분으로서 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 활택제를 포함하는 제1층; 및 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 제산제를 유효성분으로 포함하는 제2층;을 포함하는 약제학적 복합제제를 제공한다.
다른 일 양상은 유효성분으로서 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 활택제를 포함하는 제1층 혼합분을 제조하는 단계;
수산화마그네슘, 산화마그네슘, 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 제산제를 유효성분으로 포함하는 제2층 혼합분을 제조하는 단계; 및
상기 제1층 혼합분 및 제2층 혼합분을 타정하는 단계;를 포함하는 약제학적 복합제제의 제조방법을 제공한다.
일 양상에 따른 약제학적 복합제제는 타정 장애를 개선하고, 의약품 품질 및 생상성을 향상시키며, 물리적 안정성을 개선할 수 있다. 상기 복합제제는 장용코팅 없이도 위산에 의한 프로톤 펌프 저해제의 분해를 방지할 수 있고, 프로톤 펌프 저해제가 체내 빠르게 용출 및 흡수되며 약효 발현이 지연되지 않는다.
일 양상에 따른 제조방법은 복합제제의 타정 장애, 품질, 및 안정성을 개선하여 제조 생산성을 높일 수 있다.
도 1은 실시예 1 내지 3 에서 제조한 복합제제에 대한 용출 시간(분)에 따른 에스오메프라졸의 용출률(%)을 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 명세서에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 관련 분야에서 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 명세서의 범주에 포함된다. 또한, 본 명세서에 기재된 수치는 명시하지 않아도 "약"의 의미를 포함하는 것으로 간주한다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
일 양상은 유효성분으로서 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 활택제를 포함하는 제1층; 및 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 제산제를 유효성분으로 포함하는 제2층;을 포함하는 약제학적 복합제제를 제공한다.
약제학적 복합제제는 유효 성분과 약학적 첨가제를 혼합 및 성형함으로써 일정한 형상으로 제형화 되는데, 이 때 유효 성분의 물리화학적인 성질 또는 유효 성분과 약학적 첨가제를 포함하는 복합제제의 조성이 의약품의 품질, 물리적 안정성, 및 생산성에 영향을 미칠 수 있다.
약제학적 복합제제의 제조 중 발생할 수 있는 타정 장애는 스티킹(Sticking), 캐핑(Capping), 라미네이팅(Laminating), 치핑(Chipping), 또는 피킹(Picking)을 포함하며, 이러한　타정　장애는 의약품의 품질에 영향을 미치는 것은 물론, 연속 생산작업을 불가능하게 하므로 생산성 저하의 원인이 될 수 있다.
더욱이, 체내 위액의 낮은 pH 환경에서 프로톤 펌프 저해제(PPI)의 산분해 방지 효과를 나타내기 위해서 PPI 와 제산제의 시간 차 방출 즉, PPI의 선방출을 목적으로 제1층에 결합제를 포함하여 약제학적 복합제제를 제조할 경우, 타정 장애 발생이 증가할 수 있다. 일 구체예에 따른 복합제제에서는 제1층의 과립화와 활택제의 함량 조절을 통해 이러한 타정 장애를 현저하게 개선할 수 있다.
또한, 복합제제에 포함되는 유효성분으로 수산화마그네슘 또는 산화마그네슘과 같은 제산제를 높은 비율로 포함할 경우 타정성이 더욱 좋지 않고, 경도가 낮아지게 되며, 이에 따라 정제의 파손이 발생하기 쉽다. 일 구체예에 따른 복합제제에서는 복합제제의 장축 및 단축의 길이비를 조절하여 물리적 안정성을 현저하게 개선할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 “스티킹(Sticking)”은 제조공정에서 펀치의 표면에 분말이 부착하여 정제표면에 홈이 생기는 현상을 말한다. 타정 시 상펀치 또는 하펀치의 표면에 분말이 부착하여 정제표면에 홈이 생길 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 “캐핑(Capping)”은 정제의 상부가 모자 모양으로 박리되는 현상을 말한다.　 본 명세서에서 사용된 용어 “라미네이팅(Laminating)”은 정제가 층상으로 박리되는 현상을 말한다. 본 명세서에서 사용된 용어 “피킹(Picking)”은 정제의 표면에 요철상의 반점이 나타나는 정도의 경우를 말한다.
일 구체예에 따른 복합제제의 제조 중 발생 가능한 타정 장애로는 스티킹, 캐핑, 라미네이팅, 및 피킹을 포함할 수 있다.
상기 복합제제에서 제1층은 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 활택제를 포함하는 혼합분으로부터 제조될 수 있다. 상기 혼합분은 다른 약학적 첨가제를 더 포함할 수 있다.
예를 들어, 상기 제1층은 결합제를 더 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 제1층은 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 폴리비닐피롤리돈, 프리젤라틴화 전분, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 어느 하나의 결합제를 더 포함할 수 있다. 상기 복합제제 중 제1층에 포함되는 결합제의 함량은, 복합제제 중 제1층에 포함되는 프로톤 펌프 저해제의 초기 방출을 방지하여 위내 산분해를 방지하고, 용출시험 측정 60분 동안 약 55% 이상의 프로톤 펌프 저해제가 용출되기에 충분한 양으로 포함될 수 있다. 또한, 상기 복합제제 중 제1층에 포함되는 결합제의 함량은 제1층에 포함되는 붕해제 1 중량부를 기준으로 약 2 중량부를 초과, 및 6 중량부 미만인 양으로 포함될 수 있다. 예를 들어, 상기 복합제제의 제1층에 포함되는 결합제는 제1층에 포함되는 붕해제 1 중량부를 기준으로 약 2 내지 5.5 중량부, 예컨대 약 2.5 내지 5 중량부, 또는 약 2 내지 5 중량부로 포함될 수 있다. 상기 범위로 결합제를 포함함에 따라, 복합제제 중 서로 다른 층에 존재하는 프로톤 펌프 저해제 및 제산제의 층별 시간차 방출을 확보하여, 복합제제 중 제산제가 먼저 방출되고, 이어서 프로톤 펌프 저해제가 방출되도록 조절할 수 있으며, 이에 따라 약물의 위산 분해를 방지하고, 원하는 프로톤 펌프 저해제의 용출률을 얻을 수 있다.
일 구체예에서, 상기 프로톤 펌프 저해제 및 활택제를 포함하는 제1층은 과립 형태로 포함될 수 있다. 상기 과립은 건식 과립 또는 습식 과립일 수 있으며, 바람직하게는 건식 과립일 수 있다.
예를 들어, 상기 과립은 컴팩팅(compacting)의 방법으로 제조될 수 있다. 상기 컴팩팅은 롤러 압축기를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 컴팩팅은 약 1 내지 7 MPa의 유압, 약 1 내지 10 rpm의 피더 스피드(feeder speed), 및 약 0.5 내지 5 rpm의 롤러 스피드(roller speed) 조건으로 압착하여 플레이크를 형성할 수 있다. 이에 따라, 제조된 압축괴(compact)를 분쇄하고 체질하여 과립을 얻을 수 있다. 예를 들어, 상기 체질은 약 0.5 내지 5 mm 체눈 크기의 체로 정립할 수 있다.
상기 약제학적 복합제제는 제1층을 상기 과립 형태로 포함함에 따라 스티킹을 비롯한 복합제제의 제조 중 발생 가능한 타정 장애를 감소시켜서 생산성을 현저하게 향상시킬 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 “활택제”는 제제 제조 시 미끄럼을 제공하고 마찰을 감소시키기 위해 사용되는 물질을 말한다. 상기 활택제는 분립체의 유동성을 향상시켜 타정기의 하부인 다이(die)로의 충진성을 증가시키고, 분립체 상호간, 및 타정기의 상부, 하부인 펀치(punch)-다이(die)와 분립체 간의 마찰을 감소시켜 정제의 압축 및 방출을 용이하게 할 수 있다.
상기 활택제는 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아린산, 스테아린산염, 탈크, 옥수수전분, 카나우바왁스, 경질무수규산, 규산마그네슘, 합성규산알루미늄, 경화유, 백납, 산화티탄,　미결정셀룰로오스, 마크로골 4000 및 6000, 미리스틴산이소프로필, 인산수소칼슘, 활석 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 복합제제의 제1층에 포함되는 활택제는 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아린산 마그네슘, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 약제학적 복합제제의 제1층에 포함된 활택제는 제1층의 총 중량을 기준으로 약 1.5 내지 7 중량%, 구체적으로 약 2 내지 6.5 중량%, 보다 구체적으로는 약 3 내지 6 중량%로 포함될 수 있다. 예를 들어, 상기 활택제는 제1층의 총 중량을 기준으로 약 3 내지 5.5 중량%, 약 3 내지 5 중량% 또는 약 3.5 내지 5.5 중량%로 포함될 수 있다.
상기 약제학적 복합제제는 활택제를 상기 범위로 포함함에 따라 스티킹을 비롯한 복합제제 제조 중 발생 가능한 타정 장애를 감소시켜서 생산성을 현저하게 향상시킬 수 있다.
일 구체예에서, 상기 제1층의 총 중량을 1 중량부로 할 때 상기 제2층의 총 중량은 약 4 중량부 이하로 포함될 수 있으며, 보다 구체적으로는 약 3.5 중량부 이하로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 제1층의 총 중량을 1 중량부로 할 때, 복합제제의 제2층은 약 3.25 중량부 이하로 포함될 수 있다. 예를 들어, 상기 복합제제의 제1층의 총 중량을 1 중량부로 할 때 상기 제2층은 약 1 내지 4 중량부일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 약제학적 복합제제의 제1층과 제2층은 약 1:4 내지 1:1 또는 약 1:3.5 내지 1:1의 중량비로 포함될 수 있다. 예를 들어, 상기 제1층과 제2층의 중량비는 약 1:3.25 내지 1:1일 수 있다.
상기 약제학적 복합제제는 제1층과 제2층의 중량 또는 중량비를 상기 범위로 포함함에 따라 스티킹을 비롯한 다양한 타정 장애를 감소시키고, 복합제제의 제제 균일성을 현저하게 향상시키며, 의약품의 품질과 생산성을 개선할 수 있다. 상기 중량비를 벗어날 경우, 각 층의 질량 차이로 인해 함량균일성이 감소될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 복합제제는 정제 또는 캡슐제일 수 있다. 예를 들어, 상기 복합제제는 이층정, 삼층정과 같은 다층정 또는 또는 이중정(유핵정) 형태의 정제일 수 있으며, 바람직하게는 이층정일 수 있다. 이러한 정제는 예컨대 약 10 kP 내지 약 20 kP의 경도를 갖는 것일 수 있다.
상기 약제학적 복합제제는 타원형, 원형, 반원형, 또는 사각형일 수 있으며, 바람직하게는 타원형일 수 있다.
의약품의 취급, 운반, 또는 보존 과정에서의 발생할 수 있는 파손을 방지하고, 의약품의 품질을 유지하기 위해서 약학적 제제의 물리적 안정성을 확보하는 것이 필요하다. 일 구체예에 따른 약제학적 복합제제는 유효 성분 중 하나로서 제산제로 사용되는 수산화마그네슘 또는 산화마그네슘을 높은 비율로 포함하므로, 정제 파손이 발생하기 쉽다. 또한, 에스오메프라졸 함유 층 및 수산화마그네슘 함유 층으로 이루어진 이층정제를 복용 시 위내 환경에서 수산화마그네슘 함유 층의 붕해 및 방출이 더 크기 때문에 이층정제를 이루는 두 층 간의 안정성 차이가 발생하고, 외부 충격에 취약할 수 있다.
일반적으로 제형의 구조를 유지하고 파손을 줄이기 위해서 결합제를 첨가할 수 있다. 그런데, 수산화마그네슘 함유 층에 결합제를 사용하는 것은 제산제의 선방출을 제한하게 되므로, 프로톤 펌프 저해제 보다 제산제가 먼저 빠르게 방출되어 위산을 중화시킴에 따라 프로톤 펌프 저해제의 위 내 분해를 방지하는 목적을 달성할 수 없게 한다. 따라서, 정제 파손이 발생하더라도 수산화마그네슘 함유 층에 결합제를 사용하는 것에는 제한이 따른다.
본 발명자들은 약제학적 제제의 물리적 안정성을 개선할 수 있는 제제의 형태를 연구하였으며, 장축 및 단축 길이비를 조절하여 제형 안정성을 향상시키고 파손을 줄일 수 있음을 확인하였다.
본 명세서에서 사용된 용어 “장축”은 일 구체예에 따른 복합제제 예컨대 정제를 위에서 봤을 때 가장 긴 길이를 의미한다. “단축”은 일 구체예에 따른 복합제제 예컨대 정제를 위에서 봤을 때 가장 짧은 길이를 의미한다.
상기 복합제제는 편평한 표면에 투영했을 때 같거나 다른 길이의 두 직교 축을 가지며, 이중 긴 길이를 장축, 짧은 길이를 단축으로 할 수 있다. 두 직교 축의 길이가 같을 경우, 어느 하나를 장축으로 하고 다른 하나를 단축으로 할 수 있다.
일 구체예에 따른 약제학적 복합제제는 장축 및 단축의 길이를 조절함에 따라 약제학적 제제의 물리적 안정성을 현저하게 향상시키고, 의약품의 취급, 운반, 또는 보존 과정에서 발생할 수 있는 파손을 감소시켜서 의약품의 품질과 생산성을 개선할 수 있다.
상기 복합제제는 장축 및 단축의 길이비가 같거나, 서로 다른 형태일 수 있다. 상기 복합제제는 약 2.35:1 이하의 장축:단축 길이비를 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 복합제제 장축의 길이는 단축의 길이의 약 2.3배 보다 크지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 복합제제 장축의 길이는 단축의 길이의 약 2.25배 보다 크지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 복합제제는 장축:단축의 길이비가 약 1:1 내지 2.3:1일 수 있다. 예를 들어, 상기 복합제제는 장축:단축의 길이비가 약 1:1 내지 2.25:1일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 복합제제는 장축:단축의 길이비가 약 1:1 내지 2.3:1인 이층정제일 수 있다. 예를 들어, 상기 복합제제는 장축이 약 14 내지 16 mm이고, 단축이 약 7.2 내지 8 mm일 수 있다.
일 구체예에 따른 상기 범위의 장축:단축 길이비를 갖는 복합제제는 파손율이 약 10% 이하일 수 있다. 예를 들어, 일 구체에예 따른 복합제제는 파손율이 약 0%일 수 있다.
이와 비교하여, 장축:단축의 길이 비가 약 2.35:1를 초과하는 복합제제에서는 물리적 안정성이 감소할 수 있다. 예컨대 파손율이 약 10% 초과, 약 15% 이상, 또는 약 15 내지 50%로 발생할 수 있다. 예를 들어, 장축:단축의 길이 비가 2.36: 1인 복합제제는 파손율이 약 16.7%이고, 상기 길이비가 2.5:1인 복합제제는 파손율이 약 30%일 수 있다.
상기 파손율은 복합제제 30정을 고밀도 폴리에틸렌 (High Density PolyEthylene: HDPE) 병에 넣고 150 cm 높이에서 10회 낙하시킨 후 파손된 정제의 수를 산정하는 방법에 의해 측정될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 프로톤 펌프 저해제는 에스오메프라졸, 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 예를 들어, 약제학적 복합제제의 제1층에 포함된 프로톤 펌프 저해제는 제1층의 총 중량을 기준으로 약 5 내지 25 중량%를 포함할 수 있다.
상기 프로톤 펌프 저해제의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 기술분야에서 통상적으로 사용될 수 있는 임의의 약학적으로 허용되는 염이며, 예를 들어 마그네슘(Mg)염, 스트론튬(Sr)염, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘 염 등의 금속염 또는 암모늄염이 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 무수물 또는 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물의 형태로 제공될 수 있다.
예를 들어, 약제학적 복합제제의 제2층에 포함된 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 제산제는 제2층의 총 중량을 기준으로 약 50 내지 90 중량%를 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 제1층은 희석제, 결합제, 붕해제, 및 이들의 임의의 혼합물 중에서 선택되는 어느 하나를 더 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 제2층은 희석제, 붕해제, 유동화제, 활택제, 또는 및 이들의 임의의 혼합물 중에서 선택되는 어느 하나를 더 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 “희석제”는 제제의 용량을 증가시키기 위해 첨가되는 물질을 말한다. 활성이 있는 의약품과 달리 안전하면서 안정성을 증가시키기 위해 사용되는 물질로서 부형제로도 지칭된다. 상기 희석제는 미결정셀룰로오스, 유당, 덱스트린, 만니톨, 소르비톨, 전분,　인산수소칼슘, 무수인산수소칼슘, 탄산칼슘, 당류 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 상기 희석제는 미결정셀룰로오스일 수 있다. 예를 들어, 약제학적 복합제제의 제1층에 포함된 희석제는 제1층의 총 중량을 기준으로 약 50 내지 90 중량%를 포함할 수 있다. 예를 들어, 약제학적 복합제제의 제2층에 포함된 희석제는 제2층의 총 중량을 기준으로 약 7 내지 40 중량%를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 “결합제”는 혼합물에 일정한 흡착 또는 고화를 부여하기 위해 첨가되는 물질을 말한다. 상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스 (히드록시프로필　메틸셀룰로오스), 폴리비닐피롤리돈, 프리젤라틴화 전분, 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스일 수 있다. 예를 들어, 약제학적 복합제제의 제1층에 포함된 결합제는 제1층의 총 중량을 기준으로 약 1 내지 20 중량%를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 “붕해제”는 고형제가 흡수되기 전에 분해되어지기 위해 제제를 확장시키기 위해 첨가되는 물질을 말한다. 상기 붕해제는 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 상기 붕해제는 크로스포비돈일 수 있다. 예를 들어, 약제학적 복합제제의 제1층에 포함된 붕해제는 제1층의 총 중량을 기준으로 약 1 내지 5 중량%로 포함될 수 있다. 상기 복합제제 중 제1층에 포함되는 붕해제의 함량은, 복합제제 중 제1층에 포함되는 프로톤 펌프 저해제의 위내 산분해를 방지하고, 용출시험 측정 60분 동안 약 55% 이상의 프로톤 펌프 저해제가 용출되기에 충분한 양으로 포함될 수 있다. 예를 들어, 약제학적 복합제제의 제2층에 포함된 붕해제는 제2층의 총 중량을 기준으로 약 1 내지 5 중량%로 포함될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 “유동화제”는 제제의 흐름에 영향을 주는 물질을 말한다. 상기 유동화제는 콜로이드성이산화규소, 이산화규소, 탈크, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 상기 유동화제는 콜로이드성이산화규소일 수 있다. 예를 들어, 약제학적 복합제제의 제2층에 포함된 유동화제는 제2층의 총 중량을 기준으로 약 1 내지 5 중량%를 포함할 수 있다.
상기 복합제제의 제2층에 포함되는 활택제 성분은 제1층에서와 같다. 예를 들어, 상기 복합제제의 제1층 및 제2층에 포함되는 활택제는 모두 푸마르산스테아릴나트륨일 수 있다. 상기 약제학적 복합제제의 제2층에 포함된 활택제는 제2층의 총 중량을 기준으로 약 0.1 내지 3 중량%를 포함할 수 있다.
추가적으로 당해 기술분야에서 통상적으로 사용될 수 있는 임의의 약학적 첨가제가 적절한 함량으로 포함될 수 있다. 예를 들어, 계면활성제, 항산화제, 방부제, 안정화제, 착향제, 착색제, 가용화제, pH 조절제, 코팅제, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 첨가제가 추가로 포함될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 복합제제에서 서로 다른 층에 존재하는 프로톤 펌프 저해제 및 제산제는 층별 시간차 방출을 보일 수 있다. 예컨대 상기 복합제제에서 제산제를 함유하는 층에 존재하는 제산제가 먼저 방출되어 위내 pH를 증가시키고, 그 후 프로톤 펌프 저해제를 함유하는 층에 존재하는 프로톤 펌프 저해제가 방출됨에 따라 위내 산성 환경을 중화시키고, 위산에 의한 프로톤 펌프 저해제의 분해를 방지할 수 있다.
상기 복합제제는 유효 성분으로 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제로서 제산제가 위산을 빠르게 중화시키므로, 시판중인 장용제제와 다르게 장용코팅이 없이도 프로톤 펌프 저해제의 분해가 방지되고, 위산으로부터 안정성을 향상시킬 수 있으며, 체내 빠르게 프로톤 펌프 저해제가 용출 및 흡수되며 약효 발현이 지연되지 않는다.
일 구체예에서, 상기 복합제제는 미국약전(USP) 용출시험 항목의 제2법 패들법에 따라 회전수 75 rpm, 37±0.5℃ 조건에서 0.1N HCl 150 mL와 정제수 450 mL을 혼화한 액에서 시험할 때, 60분 동안 프로톤펌프 저해제의 용출률이 약 55% 이상일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 복합제제의 용출률은 약 70% 이상일 수 있다.
다른 일 양상은 유효성분으로서 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 활택제를 포함하는 제1층 혼합분을 제조하는 단계;
수산화마그네슘, 산화마그네슘, 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 제산제를 포함하는 제2층 혼합분을 제조하는 단계; 및
상기 제1층 혼합분 및 제2층 혼합분을 타정하는 단계를 포함하는 약제학적 복합제제의 제조방법을 제공한다.
일 구체예에서, 상기 제1층 혼합분을 제조하는 단계는 과립화(컴팩팅) 공정을 포함할 수 있다. 컴팩팅(compacting) 방법은 약제학적 복합제제에서의 설명과 동일하다.
본 명세서에서 용어　"내지"를 이용하여 표시된 수치 범위는　용어　"내지" 전과 후에 기재되는 수치를 각각 하한 및 상한으로서 표시되는 범위를 포함한다. 용어, "약 (about)", 또는 대략 (approximately)" 등의 표현은 언급하는 값이 어느 정도 변할 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 상기 값은 10%, 5%, 2%, 또는 1%로 변할 수 있다. 예를 들어, "약 5 (about 5)"는 4.5 및 5.5 사이, 4.75 및 5.25 사이, 또는 4.9 및 5.1 사이, 또는 4.95 및 5.05 사이의 임의의 값을 포함하는 것을 의미한다.
용어, "가진다", "가질 수 있다", "포함한다", 또는 "포함할 수 있다" 등의 표현은 해당 특징(예: 수치, 또는 성분 등의 구성요소)의 존재를 가리키며, 추가적인 특징의 존재를 배제하지 않는다.
[실시예]
실시예 1 내지 3: 에스오메프라졸 및 수산화마그네슘을 포함하는 이층정제의 제조
하기 표 1에 기재된 조성에 따라 유효성분으로 에스오메프라졸(Esomeprazole) 및 제산제로서 수산화마그네슘(Magnesium hydroxide)을 포함하는 이층정제를 제조하였다.
에스오메프라졸, 미결정셀룰로오스(Microcrystalline cellulose) 및 히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropyl cellulose)와, 크로스포비돈(Crospovidone)을 취하여 10분간 혼합하였다. 혼합물을 롤러 압축기(TF-1-A60, Freund vector)를 이용하여 2 MPa의 유압, 5 rpm의 피더 스피드(feeder speed), 및 1 rpm의 롤러 스피드(roller speed) 조건으로 압착하여 플레이크를 형성한 후, 1.0 mm 체눈 크기의 체로 정립하였다. 여기에 활택제로서 푸마르산스테아릴나트륨(Sodium stearyl fumarate)을 첨가하고 5분간 혼합하여 상층부 최종혼합분을 제조하였다.
수산화마그네슘, 미결정셀룰로오스, 및 크로스포비돈을 취하여 10분간 혼합하였다. 혼합물을 롤러 압축기(TF-1-A60, Freund vector)를 이용하여 5 MPa의 유압, 5 rpm의 피더 스피드(feeder speed), 및 1 rpm의 롤러 스피드(roller speed) 조건으로 압착하여 플레이크를 형성한 후, 2.0 mm 체눈 크기의 체로 정립하였다. 정립물에 유동화제로서 콜로이드성이산화규소을 첨가하여 5분간 혼합한 후, 활택제로서 푸마르산스테아릴나트륨을 첨가하고 5분간 혼합하여 하층부 최종혼합부를 제조하였다.
상층부 최종혼합분과 하층부 최종혼합분으로 타정기(Autotab-200TR, ichihashi seiki)와 가로 15.5 mm, 세로 7.5 mm의 타원형 펀치로 타정하여 이층정제(경도 약 17kp)를 제조하였다.
실시예 1 내지 3에 따른 약제학적 복합제제의 조성을 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure PCTKR2021006381-appb-I000001
실시예 4 내지 5: 에스오메프라졸 및 수산화마그네슘을 포함하는 이층정제의 제조
실시예 4 내지 5는 실시예 1의 상층 최종혼합분과 하층 최종혼합분을 가지고 실시예 1과 동일한 경도인 약 17kp로 이층정제를 생산하되 사용하는 펀치를 변경하여서 생산하였다.
실시예 4에서는 가로 14.0 mm, 세로 8.0 mm의 타원형 펀치로 타정하여 이층정제를 제조하였다.
실시예 5에서는 가로 16.0 mm, 세로 7.2 mm의 타원형 펀치로 타정하여 이층정제를 제조하였다.
비교예
비교예 1 내지 6: 에스오메프라졸 및 수산화마그네슘을 포함하는 이층정제의 제조
하기 표 2 및 표 3에 기재된 조성에 따라 에스오메프라졸, 미결정셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스와, 크로스포비돈을 취하여 10분간 혼합하였다. 여기에 활택제로서 푸마르산스테아릴나트륨을 첨가하고 5분간 혼합하여 상층부 최종혼합분을 제조하였다. 비교예 1 내지 3의 상층부는 실시예 1과 달리, 혼합물의 과립화 공정(컴팩팅)을 거치지 않았다.
수산화마그네슘, 미결정셀룰로오스, 및 크로스포비돈을 취하여 10분간 혼합하였다. 혼합물을 롤러 압축기(TF-1-A60, Freund vector)를 이용하여 5 MPa의 유압, 5 rpm의 피더 스피드, 및 1 rpm의 롤러 스피드(roller speed) 조건으로 압착하여 플레이크를 형성한 후, 2.0 mm 체눈 크기의 체로 정립하였다. 정립물에 유동화제로서 콜로이드성이산화규소를 첨가하여 5분간 혼합한 후, 활택제로서 푸마르산스테아릴나트륨을 첨가하고 5분간 혼합하여 하층부 최종혼합부를 제조하였다.
상층부 최총혼합분과 하층부 최종혼합분을 이용하여 실시예 1에서와 같이 타정기(Autotab-200TR, ichihashi seiki)를 이용하여 이층정제를 제조하였다.
비교예 1 내지 6에 따른 약제학적 복합제제의 조성을 하기 표 2 및 표 3에 나타내었다.
[표 2]
Figure PCTKR2021006381-appb-I000002
[표 3]
Figure PCTKR2021006381-appb-I000003
시험예
시험예 1: 타정 장애 평가, 스티킹 (Sticking) 발생 확인
실시예 1 내지 2 및 비교예 1 내지 4의 이층정제 약 500정을 생산 시 타정 공정 중 발생하는 타정 장애를 확인하여 그 양상을 표 4에 나타내었다. 실시예 1 내지 2에서는 스티킹, 캐핑, 라미네이팅, 및 피킹 등의 타정 장애가 발생하지 않았다. 비교예 1 내지 4에서는 스티킹이 발생하였다.
[표 4]
Figure PCTKR2021006381-appb-I000004
활택제로는 푸마르산스테아릴나트륨을 사용하였다. 스티킹과 같은 타정 장애가 발생할 경우 정제의 연속 생산작업을 불가능하게 하므로, 스티킹 발생 시점까지 생산된 정제 수를 기준으로 타정 장애 정도를 판단하였다.
비교예 1 내기 3의 상층부 최종혼합분은 과립화를 거치지 않는 단순한 공정인 혼합 공정 이후 직타 공정으로 이층정제가 생산되었다. 비교예 1 내지 3은 타정시 상층부의 일부가 펀치에 붙는 스티킹이 발생하였고, 푸마르산스테아릴나트륨을 약 9 중량%까지 증량시켜 사용하더라도 타정 장애 개선을 보이지 않았다.
반면 컴팩팅 공정으로 생산한 실시예 1 내지 2는 약 500정 생산 시에도 스티킹을 비롯한 타정 장애가 발생하지 않아 생산성 개선이 확인되었다.
푸마르산스테아릴나트륨을 약 1.3 중량%까지 감량한 비교예 4의 경우 스티킹이 발생하였지만 직타 공정으로 생산한 비교예 1 내지 3보다 개선된 것을 확인하였다. 따라서 컴팩팅 공정을 적용하였을 때 스티킹을 비롯한 타정 장애가 개선됨을 확인할 수 있다.
시험예 2: 에스오메프라졸의 제제균일성 시험
실시예 1, 실시예 3, 및 비교예 5 내지 6에서 제조한 이층정제 각 10정을 가지고 제제균일성 항의 함량균일성 시험을 진행하고 그 결과를 표 5에 나타내었다.
<분석조건>
컬럼: Inertsil ODS-3V 150 mm x 4.6 mm, 5 μm
컬럼온도: 25℃ 부근의 일정온도
이동상 : 아세토니트릴:인산염완충액 (pH 7.3):물 = 350:500:150
(pH 7.3 인산염 완충액: 1.0 M 인산이수소나트륨 10.5 mL과 0.5 M 인산수소이나트륨 60.0 mL을 혼합한 후 정제수를 넣어 1000 mL로 한다.)
검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장 302 ㎚)
유속 : 1.0 mL/분
주입량: 20 μL
[표 5]
Figure PCTKR2021006381-appb-I000005
동일한 조성비의 상층부 최종혼합부 및 하층부 최종혼합부를 사용하여 실시예 1, 실시예 3 및 비교예 5 내지 6의 이층정제를 제조하되, 상층부 최종 혼합부의 총 함량을 달리하였다. 이에 따라 제조된 각 이층정제에서 상층부 최종혼합부의 흐름성은 동일하고, 상층 및 하층의 중량비만을 달리하므로, 상기 결과로부터 상층과 하층의 중량비에 의한 함량균일성 차이를 확인할 수 있다.
상층:하층의 중량비가 약 1:3.2 이하인 실시예 1과 실시예 3은 함량균일성 판정치가 15 이하로 양호하였지만, 1:4 이상인 비교예 5와 비교예 6은 판정치가 15 이상으로 부적합한 수준으로 확인되었다. 이층정 타정시 전체 중량은 일정하더라도 제산제가 포함된 하층부의 질량편차에 의해서 상층부의 질량편차가 영향을 받을 수 있고, 실제로 상층부에 포함된 에스오메프라졸의 함량균일성이 상층:하층의 중량비에 영향을 받는 결과가 확인되었다.
시험예 3: 물리적 안정성
제형의 물리적 안정성을 확인하기 위하여 실시예 1, 실시예 4, 및 실시예 5의 이층정제를 각각 30정씩 고밀도 폴리에틸렌 (High Density PolyEthylene: HDPE) 병에 넣고 150 cm 높이에서 10회 낙하시키고 정제의 파손여부를 확인하여 그 결과를 표 6에 나타내었다.
[표 6]
Figure PCTKR2021006381-appb-I000006
상기 표 6에서와 같이 정제의 장축:단축의 길이 비가 약 2.3:1 이하인 실시예 1, 실시예 4 및 실시예 5의 제제는 낙하 시험에서 정제 파손을 보이지 않았다.
이로부터 약 2.3:1 이하의 장축:단축 길이 비를 갖는 이층정제의 물리적 안정성이 우수함을 확인할 수 있었다.
시험예 4: 에스오메프라졸의 용출시험
하기 용출 조건 및 분석 조건 하에서, 실시예 1 내지 3에서 제조한 제제로부터 에스오메프라졸의 용출률을 평가하고, 그 결과를 도 1 에 나타내었다.
<용출 조건>
용출액 : 2정 (에스오메프라졸로서 80mg)을 가지고 0.1N HCl 75 mL와 정제수 225 mL을 혼화한 액에서 시험한다.
장치 : 미국약전(USP) 용출시험 항목의 제2법 패들법, 75 ±2 rpm
온도 : 37 ±0.5℃
용출시간 : 5, 10, 15, 30, 45, 60분
(채취한 용출액을 0.45um 멤브레인 필터를 통과 시킨 후 즉시 0.25M NaOH와 5:1 비율로 잘 혼합하여 검액으로 한다.)
<분석조건>
컬럼: Inertsil ODS-3V 150 mm x 4.6 mm, 5 μm (컬럼온도: 25℃)
이동상: 아세토니트릴:인산염완충액(pH 7.3):물 = 350:500:150
(상기 이동상 중 인산염완충액(pH 7.3)은 1 mol/L 인산이수소나트륨 10.5 mL와 0.5 mol/L 인산수소이나트륨 60.0 mL을 혼합한 후 물을 넣어 1 L로 한다.)
검출기: 자외부흡광광도계(측정파장 302 ㎚)
유속 : 1.0 mL/분
주입량: 20 μL
샘플온도: 25℃
상기 조건에서 용출액은 0.1N HCl과 정제수를 혼화한 액이며, 위 내에 존재하는 위액과 약제 복용을 위해 함께 섭취하는 물의 혼화액을 재연한다. 상기 용출액은 실시예 1 내지 3에서 제조한 제제를 복용하였을 때, 위 내 낮은 pH에 의한 에스오메프라졸의 분해정도와 제산제의 제산력을 확인하기 위함이다.
도 1은 실시예 1 내지 3 에서 제조한 복합제제에 대한 용출 시간(분)에 따른 에스오메프라졸의 용출률(%)을 나타내는 그래프이다.
도 1에서와 같이, 실시예 1 내지 3에서 60분 동안 약 70% 이상의 용출률을 가지는 것으로 확인되었다.
상기 결과로부터 실시예 1 내지 3의 제제는 충분한 용출률을 보이며, 위산에 의한 에스오메프라졸의 분해가 방지되어 안정성이 향상되고, 용출이 저해되지 않음을 알 수 있다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (15)

  1. 유효성분으로서 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 활택제를 포함하는 제1층; 및
    수산화마그네슘, 산화마그네슘, 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 제산제를 유효성분으로 포함하는 제2층;을 포함하는 약제학적 복합제제.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 프로톤 펌프 저해제 및 활택제를 포함하는 제1층은 과립 형태로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 활택제는 제1층의 총 중량을 기준으로 1.5 내지 7 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 제1층의 총 중량을 1 중량부로 할 때 상기 제2층의 총 중량은 4 중량부 이하로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 제1층과 제2층은 1:4 내지 1:1의 중량비로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 복합제제는 정제 또는 캡슐제인 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 복합제제의 장축:단축 길이비가 1:1 내지 2.3:1인 이층정제인 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 프로톤 펌프 저해제는 에스오메프라졸, 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸, 및 이들의 임의의 조합 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 제1층은 희석제, 결합제, 붕해제, 및 이들의 임의의 혼합물 중에서 선택되는 어느 하나를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 제2층은 희석제, 붕해제, 유동화제, 활택제, 및 이들의 임의의 혼합물 중에서 선택되는 어느 하나를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 활택제는 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아린산 마그네슘, 및 이들의 임의의 조합 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 제1층은 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 폴리비닐피롤리돈, 프리젤라틴화 전분, 및 이들의 임의의 조합 중에서 선택되는 어느 하나의 결합제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  13. 청구항 1에 있어서, 미국약전(USP) 용출시험 항목의 제2법 패들법에 따라 회전수 75 rpm, 37±0.5℃ 조건에서 0.1N HCl 150 mL와 정제수 450 mL을 혼화한 액에서 시험할 때, 60분 동안 프로톤펌프 저해제의 용출률이 55% 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  14. 유효성분으로서 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 활택제를 포함하는 제1층 혼합분을 제조하는 단계;
    수산화마그네슘, 산화마그네슘, 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 제산제를 유효성분으로 포함하는 제2층 혼합분을 제조하는 단계; 및
    상기 제1층 혼합분 및 제2층 혼합분을 타정하는 단계;를 포함하는 약제학적 복합제제의 제조방법.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 제1층 혼합분을 제조하는 단계는 과립화 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제의 제조방법.
PCT/KR2021/006381 2020-07-14 2021-05-21 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 그의 제조방법 WO2022014848A1 (ko)

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