WO2022013467A1 - Complejos de rutenio - Google Patents

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WO2022013467A1
WO2022013467A1 PCT/ES2021/070509 ES2021070509W WO2022013467A1 WO 2022013467 A1 WO2022013467 A1 WO 2022013467A1 ES 2021070509 W ES2021070509 W ES 2021070509W WO 2022013467 A1 WO2022013467 A1 WO 2022013467A1
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cymene
ruthenium
ruthenium complex
water
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PCT/ES2021/070509
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Antonio Manuel Romerosa Nievas
Franco SCALAMBRA
Nazanin KORDESTANI MAHANI
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Universidad De Almería
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms

Definitions

  • the present invention falls within the technical field of compounds with biological properties and, in particular, with anticancer activity. More specifically, the invention is related to ruthenium complexes, as well as their production process and their uses.
  • Cancer is one of the diseases that currently has the greatest impact on modern society, being the first reason for death in the Western world.
  • the number of useful drugs for the treatment of cancer is very limited, despite the efforts made in their research to date.
  • One of the known drugs with anticancer activity is cis-diamindichloroplatinum(ll), whose properties were discovered by B. Rosenberg in the 1960s (see Rosenberg, B.; Van Camp, L; Krigas, T .; Nature 1965, 205, 698). Both this compound and its carboplatin derivative are among the most widely used anticancer drugs in the clinical setting.
  • Pt complexes have serious drawbacks for the patient, due to their high toxicity, and they also have a high cost of obtaining them.
  • An alternative to Pt complexes are metallic compounds based on other metals, among which ruthenium (Ru) complexes stand out.
  • NAMI-A does not inhibit primary tumor growth, but rather its main activity involves slowing the rate at which metastasis occurs, (see G. Sava, S. Zorzet, C. Turrin, F. Vita, M. Soranzo, G. Zabucchi, M. Cocchietto, A. Bergamo, S. DiGiovine, G. Pezzoni, L. Sartor, S. Garbisa, Clin. Cancer Res. 2003, 9, 1898-1905).
  • the different hydrophilic and lipophilic balances are essential for the in vivo behavior and efficacy of metal complexes under physiological conditions.
  • these must be sufficiently soluble in water (since it is the main component of physiological fluids), but also in organic media, to pass through the cell membrane.
  • phosphines ligands, arenes and aryls contribute not only to optimize such equilibria in metal complexes which are mainly in the 2 and 3 transition series, but also to regulate redox properties and steric factors (see C. Gaiddon, M.Pfeffer. Eur. J. Inorg. Chem. 2017, 1639-1654).
  • Ru(ll) a family of compounds of the RuCl ⁇ 6-arene)(1icP-PTA) type, known generically as RAPTA, has been described.
  • RAPTA-C binds to the DNA molecule, fixing it and increasing the fusion point of the DNA adduct -RAPTA- c.
  • they are capable of interacting with histones, as well as with the RNA of the intracellular medium (see F. Scalambra, P. Lorenzo, I. de los R ⁇ os, A. Romerosa. Eur.
  • Ru(ll) compounds bound to ligands such as PPhb, PTA, and mPTA (see Antonio M. Romerosa, Tatiana Campos Malpartida, Chaker Lidr ⁇ ssi, Mustapha Saoud, Manuel Serrano Ru ⁇ z, Mauricio Peruzzini, Carlos Antonio Garrido Cárdenas, Federico Garc ⁇ a Maroto Inorg Chem 2006, 45, 1289-1298 ;and Antonio Romerosa, Mustapha Saoud, Tatiana Campos-Malpartida, Chaker Lidr ⁇ ssi, Manuel Serrano-Ruiz, Maurizio Peruzzini, Jose Antonio Garrido-Cárdenas, Federico Garc ⁇ a-Maroto, Eur. J. Inorg Chem. 2007, 2803-2812) have shown that they have good activity against DNA, and are also very soluble in water, which constitutes an additional advantage for their use as starting compounds
  • the present invention is aimed at solving said needs by means of novel ruthenium complexes, as well as their procedures for obtaining and corresponding uses.
  • a first object of the invention relates to a novel class of Ru complexes that have great stability, hydrophilic/hydrophobic balance, ease of preparation, hydrosolubility and liposolubility. Said object is achieved by combining said complexes with ligands derived from 1,3,5-triaza-7-phosphaadamantane, known as PTA: PTA is, in general, a ligand that provides stability and a good hydrophilic/hydrophobic balance suitable for the complex it constitutes.
  • dmoPTA 3,7-dimethyl-1,3,7-triaza-5-phosphabicyclo[3.3.1]nonane
  • HdmoPTA 3,7-H-3,7-dimethyl -1,3,7-triaza-5-phosphabicyclo[3.3.1]nonane
  • a second object of the present invention is a process for obtaining ruthenium complexes of general formula I and II.
  • the procedures start either from the complex of ruthenium with p-cymene, or from a halogen of ruthenium.
  • substitution occurs with the dmPTA ligand, which opens during the reaction, giving rise to the HdmoPTA compound, or it starts directly from the reaction with that ligand, but deprotonated.
  • Type I complexes would be obtained from type II complexes, by deprotonation with a strong or medium base, such as NaOH, KOH, NH 3 .
  • the compounds have a better way of preparation, conservation and administration, as well as a high biological activity accompanied by a high specificity against different tumors.
  • the specific composition of the complex determines its activity and selectivity, which, in addition, presents a low toxicity against the rest of the cells of the organism, typical of Ru complexes.
  • the dmoPTA ligand is coordinated by the P atom to Ru, it can be coordinated again to another metal in a salt through the N atoms bearing the CH 3 groups.
  • This coordination allows bis-heterometallic products to be obtained, if the starting complex only has one dmoPTA (see diagram below, it reacts with a bivalent metal halide-MY 2 ), tris-heterometallic, if it has two dmoPTA, and tetra - heterometallic, if it has three dmoPTA.
  • the compounds obtained can react through the metals attached to the CH 3 N atoms to give rise to polyheterometallic systems.
  • Type I complexes would be obtained from type II complexes by deprotonation with a strong or medium-strength base, such as NaOH, KOH, NH 3 .
  • Type I complexes would be obtained from type II complexes, by deprotonation with a strong or medium base, such as NaOH, KOH, NH 3 .
  • Type I complexes would be obtained from type II, by deprotonation with a strong or medium base, such as NaOH, KOH, NH 3 .
  • Figure 4 shows a direct reaction of [Ru(p-cymene)Cl 2 ] 2 with an alkaline halide, with dmoPTA (to obtain type I) and subsequent reaction with phosphines soluble in water or in organic solvents, according to a preferred embodiment. of the invention.
  • Type II complexes are obtained by protonation of type I complexes with a strong or mild acid, such as HCI, HCF 3 SO 3 , H 2 S0 4 , H 3 P0 4 , HCI0 4 or CH 3 CH 2 COOH.
  • the first aspect of the invention relates to water-soluble ruthenium complexes, comprising derivatives of dmoPTA (type I) and HdmoPTA (type II), with p-cymene, hydro and/or liposoluble halides and phosphines:
  • Ru represents a ruthenium atom
  • the ruthenium metal atom exhibits high biological activity. Furthermore, it has been observed that its activity against biomolecules is intensified when it is coordinated to the phosphine dmoPTA (type I complexes) and HdmoPTA (type II complexes).
  • a preferred embodiment of the invention is considered to be any ruthenium complex of formula I and II in which Q and X represent the same or different ligand: F, Cl, Br, I; the fat-soluble phosphines triphenylphosphine, trimethylphosphines, triethylphosphine, tripropylphosphine, tributylphosphine; the water-soluble phosphines PTA (adamantanephosphine), dmPTA (dimethyladamantanephosphine), mPTA (methyladamantanephosphine) and phosphines with sulfonate, phosphate, carbonate, amine, ammonium, carboxylate, alcohol, aldehyde groups and mixtures thereof.
  • mixtures refer to phosphines that possess two or more of the aforementioned functional groups.
  • the second aspect of the invention refers to the different processes for obtaining ruthenium complexes of general formula I and II.
  • the components and substituents have the same meaning as given above when describing the ruthenium complexes of general formula I and II.
  • the procedures start either from the complex of ruthenium with p-cymene, or from a halogen of ruthenium.
  • substitution occurs with the dmPTA ligand, which opens during the reaction, giving rise to the HdmoPTA compound, or it starts directly from the reaction with that ligand, but deprotonated.
  • Type I complexes would be obtained from type II complexes, by deprotonation with a strong or medium base, such as NaOH, KOH, NH 3 ( Figure 2 herein).
  • Type II complexes are obtained by protonation of type I complexes with a strong or mild acid, such as HCl, HCF 3 SO 3 , H 2 SO 4 , H 3 PO 4 , HCIO 4 or CH 3 CH 2 COOH ( Figure 4 of this document).
  • a strong or mild acid such as HCl, HCF 3 SO 3 , H 2 SO 4 , H 3 PO 4 , HCIO 4 or CH 3 CH 2 COOH
  • Type I complexes would be obtained from type II complexes, by deprotonation with a strong or medium base such as NaOH, KOH, NH3 or other similar inorganic and organic bases.
  • a strong or medium base such as NaOH, KOH, NH3 or other similar inorganic and organic bases.
  • the type I compound is obtained by deprotonation of the type I compound.
  • the complexes obtained in the previous stage, once purified, are reacted
  • reaction medium that preferably comprises a solvent or mixture of solvents selected from water, ethanol, methanol, ethyl acetate, isopropanol, tertbutanol, ethylene glycol, diglyme (Bis(2-methoxyethyl) ether ), glyme (Glycol dimethyl ether), chloroform, dichloromethane, benzene, toluene, acetone, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile. Ethanol, acetone and water, and mixtures thereof, are especially preferred.
  • solvent or mixture of solvents selected from water, ethanol, methanol, ethyl acetate, isopropanol, tertbutanol, ethylene glycol, diglyme (Bis(2-methoxyethyl) ether ), glyme (Glycol dimethyl ether), chloroform, dichloromethane, benzene, toluen
  • the above procedures can be carried out under temperature conditions between -60° C to 150° C and between 0.5 and 100 atmospheres of pressure, with or without stirring.
  • the reactions are carried out at a temperature range of 5°C to 60°C and with pressures between 0.5 and 10 atmospheres.
  • the ruthenium salts (RL1Y3) used in the context of the present invention may preferably be selected from soluble ruthenium halides.
  • composition with biological activity that comprises a ruthenium complex of general formula I and/or II, combined with any additional compound with biological activity.
  • dmPTA bismethyl-1,3,5-triaza-7 -phosphaadamantane
  • Multimetallic compounds would be obtained from complexes with one, two or three HdmoPTA or dmoPTA, by reaction with metal salts.
  • the complex showed an antiproliferative activity indicated by the cell survival half-life factor (IC50) of 32.09 ⁇ 0.30 mM against that of cisplatin which, in the same experiment, was 45.6 ⁇ 8.08 mM.
  • IC50 cell survival half-life factor
  • Three examples of bi-heterometallic compounds that would be obtained from this compound show better activity as shown by their IC50: IC50 Ru-Zn: 9.07 ⁇ 0.27;

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Abstract

La presente invención se refiere a una nueva variedad de complejos de rutenio, que comprenden un derivado de Ru con p-cimeno y dmoPTA o HdmoPTA. Dichos complejos conjugan solubilidad en agua, elevada actividad y especificidad frente a diferentes biomoléculas, así como estabilidad al aire y fácil administración. Adicionalmente, los complejos presentan actividad específica frente a las biomoléculas, tanto en intensidad como en actividad, constituyendo la base de una serie de fármacos que pueden actuar específicamente frente a ciertas dianas y a las enfermedades en las que participan. La invención se refiere, asimismo, a diferentes procedimientos de obtención de los citados complejos de rutenio, así como a su uso como medicamentos o en el tratamiento del cáncer.

Description

DESCRIPCIÓN
COMPLEJOS DE RUTENIO
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se enmarca en el campo técnico de los compuestos con propiedades biológicas y, en particular, con actividad anticancerígena. Más concretamente, la invención se relaciona con complejos de rutenio, así como con su procedimiento de obtención y sus usos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El cáncer es una de las enfermedades que mayor impacto tiene actualmente en la sociedad moderna, siendo la primera razón de muerte en el mundo occidental. El número de fármacos útiles para el tratamiento del cáncer es muy limitado, a pesar de los esfuerzos realizados su investigación hasta la fecha. Uno de los fármacos conocidos que presenta actividad contra el cáncer es el cis-diamindicloroplatino(ll), cuyas propiedades fueron descubiertas por B. Rosenberg en los años 60 del siglo XX (ver Rosenberg, B.; Van Camp, L; Krigas, T.; Nature 1965, 205, 698). Tanto este compuesto como su derivado carbo- platino son de los fármacos anticancerígenos más utilizados en el ámbito clínico. No obstante, y a pesar de su utilidad, los complejos de platino (Pt) presentan graves inconvenientes para el paciente, por su alta toxicidad, y también poseen un coste elevado de obtención. Una alternativa a los complejos de Pt son los compuestos metálicos basados en otros metales, de entre los que destacan los complejos de rutenio (Ru).
Uno de los primeros compuestos de rutenio con estado de oxidación +2 (Ru(ll)) estudiados es el cis-[Ru(bpy)2(NH3)2]2+ (bpy = 2,2' bipiridina), análogo al cisplatino pero sin su elevada actividad anticancerígena. Otros ejemplos son el fac-[RuCl3(NH3)2] (ver Clarke, M.J.; Zhu, F.; Frasca, D.R. Chem. Rev. 1999, 99, 2511-2534 ; y Clarke, M.J. Met. lons Biol. Syst. 1980, 11, 231-283), el trans-[Hln][RuCL(lnd)2] (Ind = Indazol), merc-[Ru(terpy)Cl3] (terpy = 2,2’- terpiridina), [Ru(chd-H2)Cl2] (chd = 1 ,2-ciclohexanodiamin-tetraacetato), (ver Keppler, B.K.; Flenn, M.; Juhl, U.M.; Berger, M.R.; Niebl, R.; Wagner, F.E. Prog. Clin. Biochem. Med. 1989, 10, 41-69 ; Navakova,0.; Kasparova, J.; Vrana, O.; Van Vliet, P.M.; Reedijk, J.; Brabec, V. Biochemistry 1995, 34, 12369-2378 ; Vilaplana, R.A.; González-Vílchez, F.; Gutiérrez- Puebla, E.; Ruíz-Valero, C. Inorg. Chim. Acta 1994, 224, 15-18 ; y Sava, G.; Gagliardi, R.; Bergamo, A.; Alessio, £.; Mestroni, G. Anticancer Res. 1999, 19, 969-972). De entre los complejos de distintos metales estudiados, los de Ru(ll) se han probado más activos que los de Ru(lll), si bien otros factores como la solubilidad en agua de los complejos, o su coeficiente de reparto (razón entre la solubilidad en ambientes lipofílicos y fóbicos), afectan también a la actividad antiproliferativa de los mismos.
La administración y el transporte de estos complejos a través de organismos vivos requiere que su solubilidad en agua sea la mayor posible. En este sentido, los complejos metálicos con mayor solubilidad en agua son aquellos con ligandos hidrosolubles. El mejor ejemplo de este tipo de compuestos lo constituye el trans-[RuCÍ4(DMSO)lm][lmH] (NAMI-A), que ha sido el compuesto de rutenio conocido que ha conseguido superar mayor número de ensayos clínicos (ver G. Sava, R.Gagliardi, A. Bergamo, E. Alessio, G. Mestroni, Anticancer Res. 1999, 19, 962-972 ; y M. Galanski, V. B. Arion, M. A. Jakupec, B. K. Keppler, Curr. Pharm. Des. 2003, 9, 2078-2089). A diferencia del cisplatino, el NAMI-A no inhibe el crecimiento del tumor primario, sino que su actividad principal implica la disminución de la velocidad a la que se produce la metástasis, (ver G. Sava, S. Zorzet, C. Turrin, F. Vita, M. Soranzo, G. Zabucchi, M. Cocchietto, A. Bergamo, S. DiGiovine, G. Pezzoni, L.Sartor, S. Garbisa, Clin. Cáncer Res. 2003, 9, 1898 -1905).
Asimismo, los diferentes equilibrios hidrofílico y lipofílico son esenciales para el comportamiento in vivo y la eficacia de los complejos metálicos bajo condiciones fisiológicas. Así pues, éstos deben ser suficientemente solubles en agua (ya que es el principal componente de los fluidos fisiológicos), pero también en medios orgánicos, para pasar a través de la membrana celular. En este contexto, se ha observado que la combinación de ligandos fosfanos, árenos y arilos contribuyen, no sólo a optimizar este tipo de equilibrios en los complejos de metales que están principalmente en la 2a y 3a series de transición, sino también a regular las propiedades redox y los factores estéricos (ver C. Gaiddon, M.Pfeffer. Eur. J. Inorg. Chem. 2017, 1639-1654).
En el caso del Ru(ll), se ha descrito una familia de compuestos de tipo RuCI^6- areno)(1icP-PTA), conocidos genéricamente como RAPTA. Además de su baja citotoxicidad en comparación con el cisplatino, los estudios realizados con ADN comercial (de timo de ternera), sugieren que el RAPTA-C se enlaza a la molécula de ADN fijándola y aumentando el punto de fusión del aducto ADN - RAPTA-C. No obstante, a pesar de no mostrar un enlace selectivo frente a ADN in vitro, sí son capaces de interaccionar con las histonas, así como con el ARN del medio intracelular (ver F. Scalambra, P. Lorenzo, I. de los Ríos, A. Romerosa. Eur. J. Inorg. Chem., 2019, 1529-1538). Los compuestos de Ru(ll) unidos a ligandos tales como PPhb, PTA y mPTA (ver Antonio M. Romerosa, Tatiana Campos Malpartida, Chaker Lidríssi, Mustapha Saoud, Manuel Serrano Ruíz, Mauricio Peruzzini, José Antonio Garrido Cárdenas, Federico García Maroto Inorg. Chem. 2006, 45, 1289-1298 ; y Antonio Romerosa, Mustapha Saoud, Tatiana Campos-Malpartida, Chaker Lidríssi, Manuel Serrano-Ruiz, Maurizio Peruzzini, José Antonio Garrido-Cárdenas, Federico García-Maroto, Eur. J. Inorg. Chem. 2007, 2803-2812) han demostrado que presentan una buena actividad frente a ADN, siendo además muy solubles en agua, lo que constituye una ventaja adicional para su uso como compuestos de partida para la síntesis de nuevos fármacos.
Si bien, como se ha descrito, el avance en la mejora de los complejos de rutenio frente al cáncer ha sido considerable en los últimos años, existen aún algunas limitaciones en los mismos que sería deseable superar. Por ejemplo, existe aún la necesidad, en el presente campo técnico, de obtener complejos mejorados que consigan estabilizar el estado de oxidación del átomo de Ru, proporcionando al mismo tiempo un balance hidrofílico/hidrofóbico adecuado en dichos complejos. También existe, en el citado campo, una necesidad de obtener complejos de Ru estables, fáciles de preparar y que posean una alta solubilidad en agua y en disolventes orgánicos, así como una alta liposolubilidad.
La presente invención está orientada a resolver dichas necesidades mediante unos novedosos complejos de rutenio, así como de sus procedimientos de obtención y usos correspondientes.
DESCRIPCIÓN BREVE DE LA INVENCIÓN
Según lo descrito en el apartado precedente, un primer objeto de la invención se refiere a una novedosa clase de complejos de Ru que presenta gran estabilidad, balance hidrofílico/hidrofóbico, facilidad de preparación, hidrosolubilidad y liposolubilidad. Dicho objeto se realiza mediante la combinación de dichos complejos con ligandos derivados del 1 ,3,5-triaza-7-fosfaadamantano, conocido como PTA:
Figure imgf000004_0001
El PTA es, por lo general, un ligando que proporciona estabilidad y un buen balance hidrofílico/hidrofóbico adecuado al complejo que constituye. Asimismo, se ha encontrado que los derivados del PTA 3,7-dimetil-1 ,3,7-triaza-5-fosfabiciclo[3.3.1]nonano (denominado como dmoPTA) y 3,7-H-3,7-dimetil-1 ,3,7-triaza-5-fosfabiciclo[3.3.1]nonano (HdmoPTA) son excelentes ligandos, que estabilizan el estado de oxidación +2 en el átomo de Ru y que, además, son fáciles de preparar y solubles en agua y disolventes orgánicos. Ambos pueden, además, someterse con facilidad a procesos de protonización o desprotonización, respectivamente, en función del nivel de liposolubilidad que se desee obtener. Ambos ligandos se muestran a continuación:
Figure imgf000005_0001
Más concretamente, la presente invención propone el uso de compuestos de Ru con p- cimeno y HdmoPTA o dmoPTA, fosfinas liposolubles y/o hidrosolubles y haluros, de fórmula general I y II (ver a continuación) y que presentan actividad biológica, en particular frente a células cancerosas:
Figure imgf000005_0002
donde Ru representa un átomo de rutenio y Q, X representan halógenos o fosfinas liposolubles y/o hidrosolubles, la carga n = 0, 1, 2, 3; incluyendo el HdmoPTA y el dmoPTA.
Dichos complejos conjugan tanto solubilidad en agua, elevada actividad y especificidad frente a diferentes biomoléculas, como estabilidad al aire y fácil administración. Ventajosamente, la actividad biológica de estos compuestos es mayor o, al menos, diferente a la actividad biológica de sus partes. Asimismo, debido a la enorme variedad de compuestos que se pueden obtener mediante las fórmulas generales I y II, algunos de ellos pueden presentar actividad específica frente a las biomoléculas, tanto en intensidad como en actividad. Estos compuestos constituyen, pues, la base de una serie de fármacos que pueden actuar a la carta, específicamente frente a ciertas biomoléculas diana y a las enfermedades en las que participan.
Un segundo objeto de la presente invención es un procedimiento para la obtención de los complejos de rutenio de fórmula general I y II. Los procedimientos parten bien del complejo de rutenio con p-cimeno, o bien de un halógeno de rutenio. En el primer caso, se produce la sustitución con el ligando dmPTA, que durante la reacción se abre dando lugar al compuesto HdmoPTA, o bien se parte directamente de la reacción con ese ligando, pero desprotonado. La combinación de las diferentes posibilidades de obtención dan lugar a cuatro procedimientos diferentes para obtener dichos complejos: a) Reacción del complejo [Ru(p-cimeno)Y2]2 (Y = halógeno) con dmPTA (CF3SC>3)2 (dmPTA = dimetiladamantanofosfina), y posterior reacción con fosfinas solubles (Q) en agua o en disolventes orgánicos (Figura 1). Los complejos tipo I se obtendrían de los complejos tipo II por desprotonación con una base fuerte o de mediana fortaleza, tal como NaOH, KOH, NH3. b) Reacción directa de un haluro de rutenio (RUY3; Y = F, Cl, Br, I) con p-cimeno, con dmPTA y posterior reacción con fosfinas solubles en agua o en disolventes orgánicos (Figura 2). Los complejos tipo I se obtendrían de los complejos tipo II, por desprotonación con una base fuerte o mediana, tal como NaOH, KOH, NH3. c) Reacción directa de [Ru(p-cimeno)Cl2]2 con un halogenuro alcalino (AlcY; Y = F, Cl, Br, I), con HdmoPTA(CF3S03) (para II) y posterior reacción con fosfinas solubles en agua o en disolventes orgánicos (Figura 3). Los complejos tipo I se obtendrían del tipo II, por desprotonación con una base fuerte o mediana, tal como NaOH, KOH, NH3. d) Reacción directa de [Ru(p-cimeno)Cl2]2 con un halogenuro alcalino, con dmoPTA (para obtener el tipo I) y posterior reacción con fosfinas solubles en agua o en disolventes orgánicos (Figura 4). Los complejos tipo II se obtienen por protonación de los complejos de tipo I con un ácido fuerte o mediano, tal como HCI, HCF3SO3, H2SO4, H3PO4, HCIO4 o CH3CH2COOH. Los compuestos anteriores, que se definen mediante las fórmulas generales I y II descritas, aúnan propiedades anticancerígenas incrementadas respecto a las partes que los componen, presentando mayor coeficiente de reparto (solubilidad en agua y en lípidos) que las partes de las que están compuestos y resistencia a su descomposición bajo aire. Los compuestos poseen una mejor forma de preparación, conservación y administración, así como una elevada actividad biológica acompañada de una alta especificidad frente a diferentes tumores. Asimismo, y según lo mencionado, la composición concreta del complejo determina su actividad y selectividad que, además, presenta una baja toxicidad frente al resto de células del organismo, típica de los complejos de Ru.
Una vez coordinado el ligando dmoPTA por el átomo de P al Ru, puede coordinarse nuevamente a otro metal de una sal a través de los átomos de N que soportan los grupos CH3. Esta coordinación permite obtener productos bis-heterometálicos, si el complejo de partida sólo dispone de un dmoPTA (ver esquema a continuación, se reaciona con un haluro de metal bivalente-MY2), tris-heterometálicos, si dispone de dos dmoPTA, y tetra- heterometálicos, si dispone de tres dmoPTA.
Figure imgf000007_0001
Además, los compuestos obtenidos pueden reaccionar a través de los metales unidos a los átomos CH3N para dar lugar a sistemas poliheterometálicos.
Figure imgf000007_0002
Otros objetos de la invención se refieren a los complejos monometálicos de rutenio, multimetálicos y polimetálicos según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, para su uso como un medicamento, o para su uso en el tratamiento del cáncer.
Los diferentes objetos de la invención se describen, en conjunto, en las reivindicaciones que se adjuntan en el presente documento.
DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 muestra una reacción del complejo [Ru(p-cimeno)Y2]2 (Y = halógeno) con dmPTA (CF3S03)2 (dmPTA = dimetiladamantanofosfina), y posterior reacción con fosfinas solubles (Q) en agua o en disolventes orgánicos, según una realización preferente de la invención. Los complejos tipo I se obtendrían de los complejos tipo II por desprotonación con una base fuerte o de mediana fortaleza, tal como NaOH, KOH, NH3.
La Figura 2 muestra una reacción directa de un haluro de rutenio (RUY3; Y = F, Cl, Br, I) con p-cimeno, con dmPTA y posterior reacción con fosfinas solubles en agua o en disolventes orgánicos, según una realización preferente de la invención. Los complejos tipo I se obtendrían de los complejos tipo II, por desprotonación con una base fuerte o mediana, tal como NaOH, KOH, NH3.
La Figura 3 muestra una reacción directa de [Ru(p-cimeno)Cl2]2 con un halogenuro alcalino (AlcY; Y = F, Cl, Br, I), con HdmoPTA(CF3S03) (para II) y posterior reacción con fosfinas solubles en agua o en disolventes orgánicos, según una realización preferente de la invención. Los complejos tipo I se obtendrían del tipo II, por desprotonación con una base fuerte o mediana, tal como NaOH, KOH, NH3.
La Figura 4 muestra una reacción directa de [Ru(p-cimeno)Cl2]2 con un halogenuro alcalino, con dmoPTA (para obtener el tipo I) y posterior reacción con fosfinas solubles en agua o en disolventes orgánicos, según una realización preferente de la invención. Los complejos tipo II se obtienen por protonación de los complejos de tipo I con un ácido fuerte o mediano, tal como HCI, HCF3SO3, H2S04, H3P04, HCI04 o CH3CH2COOH.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
El primer aspecto de la invención se refiere a complejos de rutenio solubles en agua, que comprenden derivados de dmoPTA (tipo I) y HdmoPTA (tipo II), con p-cimeno, haluros y fosfinas hidro y/o liposolubles:
Figure imgf000009_0001
En las fórmulas anteriores I y II, Ru representa un átomo de rutenio; y Q, X representan, por igual o por separado: halógenos, fosfinas liposolubles o hidrosolubles; carga, n = 0, 1 , 2, 3.
El átomo metálico de rutenio presenta una alta actividad biológica. Además, se ha observado que su actividad frente a biomoléculas se intensifica cuando se encuentra coordinado a la fosfina dmoPTA (complejos tipo I) y HdmoPTA (complejos tipo II). Se considera una realización preferida de la invención cualquier complejo de rutenio de fórmula I y II en el que Q e X representan el mismo o diferente ligando: F, Cl, Br, I; las fosfinas liposolubles trifenilfosfina, trimetilfosfinas, trietilfosfina, tripropilfosfina, tributilfosfina; las fosfinas hidrosolubles PTA (adamantanofosfina), dmPTA (dimetiladamantanofosfina), mPTA (metiladamantanofosfina) y fosfinas con grupos sulfonato, fosfato, carbonato, amina, amonio, carboxilato, alcohol, aldehidos y sus mezclas. En este contexto, mezclas se refiere a fosfinas que poseen dos o más grupos funcionales de los anteriormente citados.
El segundo aspecto de la invención hace referencia a los diferentes procedimientos para la obtención de los complejos de rutenio de fórmula general I y II. En los procedimientos descritos a continuación, los componentes y sustituyentes poseen el mismo significado que el dado anteriormente al describir los complejos de rutenio de formula general I y II. Los procedimientos parten bien del complejo de rutenio con p-cimeno, o bien de un halógeno de rutenio. En el primer caso, se produce la sustitución con el ligando dmPTA, que durante la reacción se abre dando lugar al compuesto HdmoPTA, o bien se parte directamente de la reacción con ese ligando, pero desprotonado. La combinación de las diferentes posibilidades de obtención dan lugar a cuatro procedimientos diferentes principales para obtener dichos complejos: a) Reacción del complejo [Ru(p-cimeno)Y2]2 (Y = halógeno) con dmPTA (CF3SC>3)2 (dmPTA = dimetiladamantanofosfina), y posterior reacción con fosfinas solubles (Q) en agua o en disolventes orgánicos. Los complejos tipo I se obtendrían de los complejos tipo II por desprotonación con una base fuerte o de mediana fortaleza, tal como NaOH, KOH, NH3 (Figura 1 del presente documento). b) Reacción directa de un haluro de rutenio (RUY3; Y = F, Cl, Br, I) con p-cimeno, con dmPTA y posterior reacción con fosfinas solubles en agua o en disolventes orgánicos. Los complejos tipo I se obtendrían de los complejos tipo II, por desprotonación con una base fuerte o mediana, tal como NaOH, KOH, NH3 (Figura 2 del presente documento). c) Reacción directa de [Ru(p-cimeno)Cl2]2 con un halogenuro alcalino (AlcY; Y = F, Cl, Br, I), con HdmoPTA(CF3S03) (para II) y posterior reacción con fosfinas solubles en agua o en disolventes orgánicos. Los complejos tipo I se obtendrían del tipo II, por desprotonación con una base fuerte o mediana, tal como NaOH, KOH, NH3 (Figura 3 del presente documento). d) Reacción directa de [Ru(p-cimeno)Cl2]2 con un halogenuro alcalino, con dmoPTA (para obtener el tipo I) y posterior reacción con fosfinas solubles en agua o en disolventes orgánicos. Los complejos tipo II se obtienen por protonación de los complejos de tipo I con un ácido fuerte o mediano, tal como HCI, HCF3SO3, H2SO4, H3PO4, HCIO4 o CH3CH2COOH (Figura 4 del presente documento).
A título ilustrativo de los procedimientos anteriores, en una realización preferente de la invención se realizarían los siguientes pasos:: i) Sustitución de un halógeno del complejo [Ru(p-cimeno)Y2]2 (Y = F, Cl, Br, I) con dmPTA(CF3SC>3)2 para dar lugar al complejo tipo II, [Ru(p- cimeno)HdmoPTA(Y2)]. El ligando dmPTA se transforma en el HdmoPTA al reaccionar con el disolvente (MeOH, EtOH, y alcoholes superiores hasta decanol tanto lineales como ramificados). Los complejos tipo I se obtendrían de los complejos tipo II, por desprotonación con una base fuerte o mediana tal como NaOH, KOH, NH3 u otras bases similares inorgánicas y orgánicas. ii) Reacción de los complejos obtenidos en la etapa anterior i), una vez purificados, con fosfinas hidro y/o liposolubles. En una realización preferente alternativa de la invención, se realizarían los siguientes pasos: i) Reacción directa de una sal de rutenio (RUY3) (Y = F, Cl, Br, I), con p-cimeno y, posteriormente, con dmPTA(CF3SC>3)2 para dar lugar al complejo tipo II, [Ru(p-cimeno)HdmoPTA(Y2)]. Como el procedimiento anterior, el compuesto tipo I se obtiene por desprotonación del compuesto de tipo I. ii) Los complejos obtenidos en la etapa anterior, una vez purificados, se hacen reaccionar con fosfinas hidro y/o liposolubles.
En una realización preferente alternativa de la invención, se realizarían los siguientes pasos: i) Los complejos tipo II se obtienen por reacción de [Ru(p-cimeno)CÍ2]2 con un halogenuro alcalino (AlcY; Y = F, Cl, Br, I) y posteriormente con HdmoPTA(CF3SC>3). A pH básico, se obtiene el complejo de tipo I. ii) Una vez purificados los complejos obtenidos en la etapa anterior, se hacen reaccionar con fosfinas hidro y/o liposolubles.
En una realización preferente alternativa de la invención, se llevaría a cabo la reacción de [Ru(p-cimeno)CÍ2]2 con un halogenuro alcalino (AlcY; Y = F, Cl, Br, I) con el ligando dmoPTA. La posterior reacción con fosfinas solubles en agua o en disolventes orgánicos da lugar a los complejos finales tipo I. Los complejos tipo II se obtienen al acidificar los complejos tipo I con ácidos fuertes, tales como HCI, HCF3SO3, H2SO4, H3PO4, HCIO4, o intermedios como CH3CH2COOH.
Todos estos procedimientos se llevan a cabo en un medio de reacción que comprende, preferentemente, un disolvente o mezcla de disolventes seleccionados entre agua, etanol, metanol, acetato de etilo, isopropanol, terbutanol, etilenglicol, diglima (Bis(2- metoxietil)éter), glima (Glicol dimetil éter), cloroformo, diclorometano, benceno, tolueno, acetona, tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo. Es especialmente preferido el etanol, acetona y agua, y sus mezclas.
Los procedimientos anteriores pueden llevarse a cabo en condiciones de temperatura de entre -60° C a 150° C y entre 0.5 y 100 atmósferas de presión, con o sin agitación. Preferiblemente, las reacciones se llevan a cabo a un rango de temperaturas de 5°C a 60°C y con presiones entre 0.5 y 10 atmósferas. Las sales de rutenio (RL1Y3) usadas en el contexto de la presente invención se pueden seleccionar, preferentemente, de entre haluros de rutenio solubles.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición con actividad biológica que comprende algún complejo de rutenio de formula general I y/o II, combinado con cualquier compuesto adicional con actividad biológica.
Los siguientes ejemplos específicos que se proporcionan aquí sirven para ilustrar la naturaleza de la presente invención. Estos ejemplos se incluyen solamente con fines ilustrativos y no han de ser interpretados como limitaciones a la invención que aquí se reivindica.
Usando el primer procedimiento: Bajo una atmósfera de nitrógeno, en un matraz aforado se hace reaccionar [Ru(p-cimeno)CÍ2]2 (300 mg) con dmPTA(CF3SC>3)2 (dmPTA = bismetil- 1 ,3,5-triaza-7-fosfaadamantano) (376 mg) en 20 mL de EtOH. A las 4 horas, bajo fuerte agitación a temperatura ambiente, se añaden 200 mg de PTA (adamantanofosfina) y el conjunto se refluye durante 2 horas. La solución obtenida se filtra y por enfriamiento de las aguas de filtrado se obtiene el complejo [Ru(p-cimeno)CI(HdmoPTA)(PTA)](CF3SC>3)2 como un precipitado que se aísla por filtración, se lava con EtOH frío y se seca bajo vacío.
Usando el primer procedimiento: El complejo [Ru(p-cimeno)CI(HdmoPTA)(PTA)](CF3S03)2 (300 mg) se disuelve en una mezcla de 10 mL de EtOH/H20 (1:1). A temperatura ambiente, se añade KOH (30 mg). Por evaporación del disolvente bajo vacío a 5 mL el producto [Ru(p- cimeno)CI(dmoPTA)(PTA)](CF3S03)2 precipita, el cual se filtra, se lava con acetona, con éter etílico y se seca a vacío.
Usando el segundo procedimiento: En un balón de reacción se añade EtOH (30 mL) y, con fuerte agitación, RuCh (200 mg), p-cimeno (100 mg), y PTA (PTA = 1,3,5-triaza-7- fosfaadamantano) (100 mg). La mezcla de reacción refluye durante 4 horas, se enfría y evapora a 5 mL. El sólido formado se filtra, se lava con acetona, éter etílico y se seca a vacío. El sólido se recristaliza en EtOH caliente, dando lugar a [Ru(p- cimeno)CI(HdmoPTA)(PTA)](CF3S03)2.
Ejemplo 4
Usando el tercer procedimiento: En un tubo de vidrio de 20 mm de diámetro se añade cloroformo (20 mL), [Ru(p-cimeno)Cl2]2 (400 mg), LiCI (40 mg) y HdmoPTA(CF3SC>3) (200 mg). A las 4 horas de reflujo se enfría y se añade NaTPPMS (NaPPh2PhSC>3) (600 mg). La suspensión se calienta a 50°C durante 3 horas, manteniendo la agitación y todo el sistema bajo atmósfera inerte. Al enfriar se forma un producto que se filtra y seca al aire. Dicho producto se disuelve en 10 mL de EtOH/agua (1:1) a 50°C. La disolución obtenida se enfría y se evapora bajo presión reducida obteniéndose el complejo [Ru(p- cimeno)CI(HdmoPTA)(TPPMS)](CF3S03).
Ejemplo 5
Usando el cuarto procedimiento: En un balón de 100 mL con 80 mL de una mezcla CHCI3/EtOH (2:1) se añaden [Ru(p-cimeno)CI2]2 (1000 mg), KBr (140 mg) y dmoPTA (400 mg). Después de 4 horas a reflujo, se enfría y añaden Na3TPPTS (Na3P(PhSC>3)3) (2000 mg) y NaH (50 mg), calentándose la mezcla a reflujo. A las 4 horas, se enfría y la suspensión obtenida se filtra sobre una columna de 5 cm de altura y 3 cm de diámetro de zeolita, la cual se lava con dos porciones de 2 mL de agua. Por concentración de la disolución resultante se obtiene el complejo Na2[Ru(p-cimeno)Br(dmoPTA)(TPPTS)].
Ejemplo 6
Usando el cuarto procedimiento: En un balón de 250 mL se añade con fuerte agitación EtOH (40 mL), [Ru(p-cimeno)CI2]2 (300 mg), Kl (70 mg), dmoPTA (100 mg) y PTA (110 mg). La suspensión se mantiene a reflujo durante 6 horas, manteniendo la agitación y bajo atmósfera inerte. La solución obtenida se enfría y se deja evaporar al aire, obteniéndose el complejo [Ru(p-cimeno)(l)(dmoPTA)(PTA)](l).
Los complejos con dos ligandos y tres ligandos HdmoPTA y dmoPTA, se obtendrían de una forma similar pero cambiando la estequiometría de los reactivos.
Ejemplo 7 Según el primer procedimiento general de síntesis: bajo atmósfera inerte se hace reaccionar [Ru(p-cimeno)CÍ2]2 (300 mg) con dmPTA(CF3SC>3)2 (dmPTA = bismetil-1 ,3,5- triaza-7-fosfaadamantano) (752 mg) en 30 ml_ de EtOH. A las 6 horas se añaden 200 mg de PTA (adamantanofosfina) y el conjunto se refluye durante 4 horas. La solución obtenida se filtra y por enfriamiento de las aguas de filtrado se obtiene el complejo [Ru(p- cimeno)(HdmoPTA)2(PTA)](CF3SC>3)4 como un precipitado que se aísla por filtración, se lava con EtOH frío y se seca bajo vacío.
Usando el cuarto procedimiento general de síntesis: en un balón de 100 mL con 80 mL de una mezcla CHCh/EtOH (2:1) se añaden [Ru(p-cimeno)CÍ2]2 (1000 mg), KBr (140 mg) y dmoPTA (1200 mg). Después de 6 horas a reflujo se enfría la mezcla con agitación. La suspensión obtenida se filtra en una placa de vidrio sintetizado y el filtrado se lava con dos porciones de 10 mL de agua. Por concentración de la disolución resultante, se obtiene el complejo [Ru(p-cimeno)(dmoPTA)3]CÍ2.
Los compuestos multimetálicos se obtendrían a partir de los complejos con uno, dos o tres HdmoPTA o dmoPTA, por reacción con sales metálicas.
Una suspensión de [Ru(p-cimeno)(HdmoPTA)2(PTA)](CF3SC>3)4 (250 mg) se hace reaccionar con KOH (40 mg) y cuando el conjunto se disuelve completamente, se añade ZnCÍ2 (100 mg) en EtOH se refluye durante 6 horas. Por enfriamiento de la disolución resultante se obtienen en
Figure imgf000014_0001
forma de microcristales, los cuales se filtran bajo vacío, se lavan con dos porciones de 10 mL de EtOH, y se secan bajo vacío.
El complejo
Figure imgf000014_0002
(200 mg) suspendido en 50 mL de MeOH se hace reaccionar con CoBr2 (120 mg). El conjunto se refluye durante 6 horas y la disolución resultante se deja enfriar lentamente. El polvo blanco obtenido, el complejo [Ru(p-
Figure imgf000014_0003
se filtra bajo vacío, se lava con dos porciones de 10 mL de EtOH y 5 mL de Et20, y finalmente se seca bajo presión reducida. Los complejos multimetálicos se obtienen por reacción de los anteriores por reacción entre ellos o con otros complejos metálicos.
Ejemplo 11
Una suspensión de
Figure imgf000015_0001
(150 mg) se hace reaccionar con AgCF3SO3 (30 mg) en 30 mL de MeOH. Después de 5 horas de agitación a temperatura ambiente se filtra el precipitado blanco-negro formado, y se lava con tres porciones de 5 mL de EtOH a 50 °C. El conjunto de las aguas de filtrado se concentran hasta 2 mL y se añade 5 mL de Et2O El precipitado formado se filtra, y se recristaliza en 20 mL de CHCI3/acetona. El producto [Ru(p-cimeno)(PTA){(dmoPTA-
Figure imgf000015_0002
precipita como un polvo microcristalino, que se filtra en una placa de vidrio poroso, se lava con dos porciones de 5 mL de EtOH a 5 °C, y se seca bajo vacío.
Ejemplo de propiedades anticancerígenas de este tipo de compuestos
Como ejemplo ilustrativo de las propiedades anticancerígenas de los compuestos de la invención, el complejo
Figure imgf000015_0004
mostró una actividad antiproliferativa indicada por el factor de vida media de supervivencia de las células (IC50) de 32.09±0.30 mM frente al del cisplatino que, en el mismo experimento, fue de 45.6±8.08 mM. Tres ejemplos de compuestos bi-heterometálicos que se obtendrían a partir de ese compuesto presentan una mejor actividad como muestra su IC50: IC50 Ru-Zn: 9.07±0.27;
Figure imgf000015_0003

Claims

REIVINDICACIONES
1.- Complejo de rutenio caracterizado por que comprende un derivado de Ru con p-cimeno y dmoPTA, según la fórmula (I):
Figure imgf000016_0001
donde:
Ru representa un átomo de rutenio;
Q y X, que son iguales o diferentes entre sí y representan un halógeno, o una fosfina liposoluble o hidrosoluble; n = 0, 1, 2, 3; representa la carga del complejo.
2.- Complejo de rutenio según la reivindicación anterior, donde el dmoPTA está protonizado formando HdmoPTA, según la fórmula (II):
Figure imgf000016_0002
3.- Complejo de rutenio según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde Q y/o X representa:
- una trifenil fosfina, tribenzilfosfina, trietilfosfina y tripropilfosfina;
- F, Cl, Br o I;
- una fosfina soluble en agua, seleccionada entre fosfinas de grupos sulfonato, fosfato, carbonato, amina, amonio, carboxilato, alcohol, aldehido o sus mezclas, adamantano fosfina (PTA) o sus derivados; siendo Q y X iguales o diferentes entre sí.
4 - Procedimiento de obtención de un complejo de rutenio según la reivindicación
1, caracterizado por que comprende la realización de las siguientes etapas: i) reacción de [Ru(p-cimeno)Cl2]2 con un halogenuro alcalino AlcY, siendo Y = F, Cl, Br, I, con dmoPTA; ii) sustitución de uno o dos haluros coordinados al metal por una fosfina soluble en agua y/o en disolventes orgánicos.
5.- Procedimiento de obtención de un complejo de rutenio según la reivindicación
2, caracterizado por que comprende la realización de las siguientes etapas: i) sustitución de un haluro en [Ru(p-cimeno)Y2]2(CF3SC>3), siendo Y = F, Cl, Br, I, por un ligando dmPTA que, una vez coordinado, se transforma en el ligando HdmoPTA; ii) sustitución de uno o dos haluros coordinados al metal por una fosfina soluble en agua y/o en disolventes orgánicos.
6.- Procedimiento de obtención de un complejo de rutenio según la reivindicación 2, caracterizado por que comprende la realización de las siguientes etapas: i) reacción directa de una sal de rutenio RuY3, siendo Y = F, Cl, Br, I, con p-cimeno y dmPTA que, una vez coordinado, se transforma en el ligando HdmoPTA; ii) sustitución de uno o dos haluros coordinados al metal por una fosfina soluble en agua y/o en disolventes orgánicos.
7.- Procedimiento de obtención de un complejo de rutenio según la reivindicación 2, caracterizado por que comprende la realización de las siguientes etapas: i) reacción de [Ru(p-cimeno)Cl2]2 con un halogenuro alcalino AlcY, siendo Y = F, Cl, Br, I, y HdmoPTA(CF3S03); ii) sustitución de uno o dos haluros coordinados al metal por una fosfina soluble en agua y/o en disolventes orgánicos.
8.- Procedimiento para obtener un complejo de rutenio según la reivindicación 1 por desprotonación con una base de un complejo según la reivindicación 2.
9.- Procedimiento para obtener un complejo de rutenio según la reivindicación 2 por protonación con un ácido de un complejo según la reivindicación 1.
10.- Procedimiento para obtener complejos Ru-multimetálicos a partir de los complejos obtenidos por las reivindicaciones anteriores, por reacción de dichos complejos con sales de metales de transición con haluros, sulfato, nitrato, nitrito, fosfato, tiocianato, y cianuro, acetilacetonato y aminas.
11.- Procedimiento para obtener complejos polimetálicos a partir de los complejos obtenidos por las reivindicaciones anteriores, por reacción de dichos complejos con sales de plata y sales de metales de transición con haluros, sulfato, nitrato, nitrito, fosfato, tiocianato, y cianuro, acetilacetonato y aminas.
12.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4-11 que comprende el uso de uno o más disolventes que comprenden agua, etanol, metanol, acetato de etilo, isopropanol, terbutanol, etilenglicol, diglima (Bis(2-metoxietil) éter), glima (Glicol dimetil éter), cloroformo, diclorometano, benceno, tolueno, acetona, tetrahidrofurano, dioxano y/o acetonitrilo, y/o sus mezclas.
13.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4-12, donde al menos uno de sus pasos se lleva a cabo, parcial o totalmente, en un rango de temperaturas comprendido entre -60° C y 150° C con o sin agitación, y presión comprendida entre 0.5 y 10 atm.
14.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4-13, que comprende el uso de sales de rutenio RuY3, siendo Y = F, Cl, Br, I, para la síntesis del complejo de rutenio y/o para la síntesis del complejo de p-cimeno.
15.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4-14, que comprende el uso de sales de haluros alcalinos desde fluoruros hasta ioduros.
16.- Complejo de rutenio según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso como un medicamento.
17.- Complejo de rutenio según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento del cáncer.
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