ES2891137A1 - Complejos de rutenio - Google Patents
Complejos de rutenio Download PDFInfo
- Publication number
- ES2891137A1 ES2891137A1 ES202030718A ES202030718A ES2891137A1 ES 2891137 A1 ES2891137 A1 ES 2891137A1 ES 202030718 A ES202030718 A ES 202030718A ES 202030718 A ES202030718 A ES 202030718A ES 2891137 A1 ES2891137 A1 ES 2891137A1
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- ruthenium
- indenyl
- water
- ruthenium complex
- complex according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical class [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 150000003303 ruthenium Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 claims description 17
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000012327 Ruthenium complex Substances 0.000 claims description 14
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 9
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 claims description 7
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- -1 halide salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000005588 protonation Effects 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N triethylphosphine Chemical compound CCP(CC)CC RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KCTAHLRCZMOTKM-UHFFFAOYSA-N tripropylphosphane Chemical compound CCCP(CCC)CCC KCTAHLRCZMOTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SRGDVGLATSDYAV-UHFFFAOYSA-N P.C12CC3CC(CC(C1)C3)C2 Chemical compound P.C12CC3CC(CC(C1)C3)C2 SRGDVGLATSDYAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 claims 1
- IFXORIIYQORRMJ-UHFFFAOYSA-N tribenzylphosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CP(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 IFXORIIYQORRMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- FXXRPTKTLVHPAR-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triaza-7-phosphaadamantane Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CP2C3 FXXRPTKTLVHPAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRGAZIDRYFYHIJ-UHFFFAOYSA-N 2,2':6',2''-terpyridine Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2N=CC=CC=2)=N1 DRGAZIDRYFYHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1ccc(C)cc1 Chemical compound CC(C)c1ccc(C)cc1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125650 NAMI-A Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 150000003304 ruthenium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXPOFKKXWXRASA-UHFFFAOYSA-N 3,7-dimethyl-1,3,7-triaza-5-phosphabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1N(C)CP2CN(C)CN1C2 FXPOFKKXWXRASA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWAVDNMRKUWLEI-UHFFFAOYSA-O CCN(C)CP1(CN(C)CNC1)[U] Chemical compound CCN(C)CP1(CN(C)CNC1)[U] PWAVDNMRKUWLEI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 239000005922 Phosphane Substances 0.000 description 1
- 229940125661 RAPTA-C Drugs 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical class [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000064 phosphane Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229940125657 ruthenium arene PTA Drugs 0.000 description 1
- NTUROZDXWLPVHB-UHFFFAOYSA-M sodium;3-diphenylphosphanylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NTUROZDXWLPVHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- MYAJTCUQMQREFZ-UHFFFAOYSA-K tppts Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC(P(C=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)=C1 MYAJTCUQMQREFZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical class CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0046—Ruthenium compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F17/00—Metallocenes
- C07F17/02—Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic System
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
Abstract
Complejos de rutenio. La presente invención se refiere a una nueva variedad de complejos de rutenio, que comprenden un derivado de Ru con indenilo y dmoPTA o HdmoPTA. Dichos complejos conjugan solubilidad en agua, elevada actividad y especificidad frente a diferentes biomoléculas, así como estabilidad al aire y fácil administración. Adicionalmente, los complejos presentan actividad específica frente a las biomoléculas, tanto en intensidad como en actividad, constituyendo la base de una serie de fármacos que pueden actuar específicamente frente a ciertas dianas y a las enfermedades en las que participan. La invención se refiere, asimismo, a diferentes procedimientos de obtención de los citados complejos de rutenio, así como a su uso como medicamentos o en el tratamiento del cáncer.
Description
DESCRIPCIÓN
COMPLEJOS DE RUTENIO
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se enmarca en el campo técnico de los compuestos con propiedades biológicas y, en particular, con actividad anticancerígena. Más concretamente, la invención se relaciona con complejos de rutenio, así como con su procedimiento de obtención y sus usos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El cáncer es una de las enfermedades que mayor impacto tiene actualmente en la sociedad moderna, siendo la primera razón de muerte en el mundo occidental. El número de fármacos útiles para el tratamiento del cáncer es muy limitado, a pesar de los esfuerzos realizados su investigación hasta la fecha. Uno de los fármacos conocidos que presenta actividad contra el cáncer es el cis-diamindicloroplatino(II), cuyas propiedades fueron descubiertas por B. Rosenberg en los años 60 del siglo XX (ver Rosenberg, B.; Van Camp, L.; Krigas, T.; Nature 1965, 205, 698). Tanto este compuesto como su derivado carbo-platino son de los fármacos anticancerígenos más utilizados en el ámbito clínico. No obstante, y a pesar de su utilidad, los complejos de platino (Pt) presentan graves inconvenientes para el paciente, por su alta toxicidad, y también poseen un coste elevado de obtención. Una alternativa a los complejos de Pt son los compuestos metálicos basados en otros metales, de entre los que destacan los complejos de rutenio (Ru).
Uno de los primeros compuestos de rutenio con estado de oxidación 2 (Ru(II)) estudiados es el cis-[Ru(bpy) 2 (NH 3 ) 2 ]2+ (bpy = 2,2-Bipiridina), análogo al cisplatino pero sin su elevada actividad anticancerígena. Otros ejemplos son el fac-[RuCh(NH 3 ) 2 ] (ver Clarke, M.J.; Zhu, F.; Frasca, D.R. Chem. Rev. 1999, 99, 2511-2534; y Clarke, M.J. Met. Ions Biol. Syst. 1980, 11, 231-283), el trans-[HIn][RuCl 4 (Ind) 2 ] (Ind = Indazol), merc-[Ru(terpy)Ch] (terpy = 2,2’-terpiridina), [Ru(chd-H 2 )Ch] (chd = 1,2-ciclohexanodiamintetraacetato), (ver Keppler, B.K.; Henn, M.; Juhl, U.M.; Berger, M.R.; Niebl, R.; Wagner, F.E. Prog. Clin. Biochem. Med. 1989, 10, 41-69; Navakova,O.; Kasparova, J.; Vrana, O.; Van Vliet, P.M.; Reedijk, J.; Brabec, V. Biochemistry 1995, 34, 12369-2378; Vilaplana, R.A.; González-Vílchez, F.; Gutiérrez-Puebla, E.; Ruíz-Valero, C. Inorg. Chim. Acta 1994,
224, 15-18; y Sava, G.; Gagliardi, R.; Bergamo, A.; Alessio, E.; Mestroni, G. Anticancer Res. 1999, 19, 969-972). De entre los complejos de distintos metales estudiados, los de Ru(II) se han probado más activos que los de Ru(III), si bien otros factores como la solubilidad en agua de los complejos, o su coeficiente de reparto (razón entre la solubilidad en ambientes lipofílicos y fóbicos), afectan también a la actividad antiproliferativa de los mismos.
La administración y el transporte de estos complejos a través de organismos vivos requiere que su solubilidad en agua sea la mayor posible. En este sentido, los complejos metálicos con mayor solubilidad en agua son aquellos con ligandos hidrosolubles. El mejor ejemplo de este tipo de compuestos lo constituye el trans-[RuCl 4 (DMSO)Im][ImH] (NAMI-A), que ha sido el compuesto de rutenio conocido que ha conseguido superar mayor número de ensayos clínicos (ver G. Sava, R.Gagliardi, A. Bergamo, E. Alessio, G. Mestroni, Anticancer Res. 1999, 19, 962-972; y M. Galanski, V. B. Arion, M. A. Jakupec, B. K. Keppler, Curr. Pharm. Des. 2003, 9, 2078-2089). A diferencia del cisplatino, el NAMI-A no inhibe el crecimiento del tumor primario, sino que su actividad principal implica la disminución de la velocidad a la que se produce la metástasis. (ver G. Sava, S. Zorzet, C. Turrin, F. Vita, M. Soranzo, G. Zabucchi, M. Cocchietto, A. Bergamo, S. DiGiovine, G. Pezzoni, L.Sartor, S. Garbisa, Clin. Cáncer Res. 2003, 9, 1898-1905).
Asimismo, los diferentes equilibrios hidrofílico y lipofílico son esenciales para el comportamiento in vivo y la eficacia de los complejos metálicos bajo condiciones fisiológicas. Así pues, éstos deben ser suficientemente solubles en agua (ya que es el principal componente de los fluidos fisiológicos), pero también en medios orgánicos, para pasar a través de la membrana celular. En este contexto, se ha observado que la combinación de ligandos fosfanos, arenos y arilos contribuyen, no sólo a optimizar este tipo de equilibrios en los complejos de metales que están principalmente en la 2a y 3a series de transición, sino también a regular las propiedades redox y los factores estéricos (ver C. Gaiddon, M.Pfeffer. Eur. J. Inorg. Chem. 2017, 1639-1654).
En el caso del Ru(II), se ha descrito una familia de compuestos de tipo RuCl(^ 6-areno)(lKP-PTA), conocidos genéricamente como RAPTA. Además de su baja citotoxicidad en comparación con el cisplatino, los estudios realizados con ADN comercial (de timo de ternera), sugieren que el RAPTA-C se enlaza a la molécula de ADN fijándola y aumentando el punto de fusión del aducto ADN - RAPTA-C. No obstante, a pesar de no mostrar un enlace selectivo frente a ADN in vitro, sí son capaces de interaccionar con las
histonas, así como con el ARN del medio intracelular (ver F. Scalambra, P. Lorenzo, I. de los Ríos, A. Romerosa. Eur. J. Inorg. Chem., 2019, 1529-1538).
Los compuestos de Ru(II) unidos a ligandos tales como PPh 3 , PTA y mPTA (ver Antonio M. Romerosa, Tatiana Campos Malpartida, Chaker Lidrissi, Mustapha Saoud, Manuel Serrano Ruíz, Mauricio Peruzzini, José Antonio Garrido Cárdenas, Federico García Maroto Inorg. Chem. 2006, 45, 1289-1298; y Antonio Romerosa, Mustapha Saoud, Tatiana Campos-Malpartida, Chaker Lidrissi, Manuel Serrano-Ruiz, Maurizio Peruzzini, Jose Antonio Garrido-Cárdenas, Federico García-Maroto, Eur. J. Inorg. Chem. 2007, 2803-2812) han demostrado que presentan una buena actividad frente a ADN, siendo además muy solubles en agua, lo que constituye una ventaja adicional para su uso como compuestos de partida para la síntesis de nuevos fármacos.
Si bien, como se ha descrito, el avance en la mejora de los complejos de rutenio frente al cáncer ha sido considerable en los últimos años, existen aún algunas limitaciones en los mismos que sería deseable superar. Por ejemplo, existe aún la necesidad, en el presente campo técnico, de obtener complejos mejorados que consigan estabilizar el estado de oxidación del átomo de Ru, proporcionando al mismo tiempo un balance hidrofílico/hidrofóbico adecuado en dichos complejos. También existe, en el citado campo, una necesidad de obtener complejos de Ru estables, fáciles de preparar y que posean una alta solubilidad en agua y en disolventes orgánicos, así como una alta liposolubilidad.
La presente invención está orientada a resolver dichas necesidades mediante unos novedosos complejos de rutenio, así como de sus procedimientos de obtención y usos correspondientes.
DESCRIPCIÓN BREVE DE LA INVENCIÓN
Según lo descrito en el apartado precedente, un primer objeto de la invención se refiere a una novedosa clase de complejos de Ru que presenta gran estabilidad, balance hidrofílico/hidrofóbico, facilidad de preparación, hidrosolubilidad y liposolubilidad. Dicho objeto se realiza mediante la combinación de dichos complejos con ligandos derivados del 1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano, conocido como PTA:
El PTA es, por lo general, un ligando que proporciona estabilidad y un buen balance hidrofílico/hidrofóbico adecuado al complejo que constituye. Asimismo, se ha encontrado que los derivados del PTA 3,7-dimetil-1,3,7-triaza-5-fosfabiciclo[3.3.1]nonano (denominado como dmoPTA) y 3,7-H-3,7-dimetil-1,3,7-triaza-5-fosfabiciclo[3.3.1]nonano (HdmoPTA) son excelentes ligandos, que estabilizan el estado de oxidación 2 en el átomo de Ru y que, además, son fáciles de preparar y solubles en agua y disolventes orgánicos. Ambos pueden, además, someterse con facilidad a procesos de protonización o desprotonización, respectivamente, en función del nivel de liposolubilidad que se desee obtener. Ambos ligandos se muestran a continuación:
Más concretamente, la presente invención propone el uso de compuestos de Ru con indenilo y HdmoPTA o dmoPTA, fosfinas liposolubles y/o hidrosolubles y haluros, de fórmula general I y II (ver a continuación) y que presentan actividad biológica, en particular frente a células cancerosas:
(I) (II)
donde Ru representa un átomo de rutenio y Q, X representan halógenos o fosfinas liposolubles y/o hidrosolubles.
Dichos complejos conjugan tanto solubilidad en agua, elevada actividad y especificidad frente a diferentes biomoléculas, como estabilidad al aire y fácil administración. Ventajosamente, la actividad biológica de estos compuestos es mayor o, al menos, diferente a la actividad biológica de sus partes. Asimismo, debido a la enorme variedad de compuestos que se pueden obtener mediante las fórmulas generales I y II, algunos de ellos pueden presentar actividad específica frente a las biomoléculas, tanto en intensidad como en actividad. Estos compuestos constituyen, pues, la base de una serie de fármacos que pueden actuar a la carta, específicamente frente a ciertas biomoléculas diana y a las enfermedades en las que participan.
Un segundo objeto de la presente invención es un procedimiento para la obtención de los complejos de rutenio de fórmula general I y II. Se definen, preferentemente, cuatro procedimientos diferentes para obtener dichos complejos:
a) Reacción del complejo [Ru(indenilo)Y 2 ] 2 (Y = halógeno) con dmPTA (CF 3 SO 3 ) 2 (dmPTA = dimetiladamantanofosfina), y posterior reacción con fosfinas solubles en agua o en disolventes orgánicos. Los complejos tipo I se obtendrían de los complejos tipo, II por desprotonación con una base fuerte o de mediana fortaleza, tal como NaOH, KOH, NH 3 .
b) Reacción directa de un haluro de rutenio (RuY 3 ; Y = F, Cl, Br, I) con indenilo, con dmPTA y posterior reacción con fosfinas solubles en agua o en disolventes orgánicos. Los complejos tipo I se obtendrían de los complejos tipo II, por desprotonación con una base fuerte o mediana, tal como NaOH, KOH, NH 3 .
c) Reacción directa de [Ru(indenilo)Cl 2 ] 2 con un halogenuro alcalino (AlcY; Y = F, Cl, Br, I), con HdmoPTA(CF 3 SO 3 ) (para II) y posterior reacción con fosfinas solubles en agua o en disolventes orgánicos. Los complejos tipo I se obtendrían del tipo II, por desprotonación con una base fuerte o mediana, tal como NaOH, KOH, NH 3 .
d) Reacción directa de [Ru(indenilo)Cl 2 ] 2 con un halogenuro alcalino, con dmoPTA (para obtener el tipo I) y posterior reacción con fosfinas solubles en agua o en disolventes orgánicos. Los complejos tipo II se obtienen por protonación de los complejos de tipo I con un ácido fuerte o mediano, tal como HCl, HCF 3 SO 3 , H 2 SO 4 , H 3 PO 4 , HClO4 o CH 3 CH 2 COOH.
Los compuestos anteriores, que se pueden obtener mediante las fórmulas I y II descritas, aúnan propiedades anticancerígenas incrementadas respecto a las partes que los componen, presentando mayor coeficiente de reparto (solubilidad en agua y en lípidos) que las partes de las que están compuestos y resistencia a su descomposición bajo aire. Los compuestos poseen una mejor forma de preparación, conservación y administración, así como una elevada actividad biológica acompañada de una alta especificidad frente a diferentes tumores. Asimismo, y según lo mencionado, la composición concreta del complejo determina su actividad y selectividad que, además, presenta una baja toxicidad frente al resto de células del organismo, típica de los complejos de Ru.
Otros objetos de la invención se refieren a los complejos de rutenio según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, para su uso como un medicamento, o para su uso en el tratamiento del cáncer.
Los diferentes objetos de la invención se describen, en conjunto, en las reivindicaciones que se adjuntan en el presente documento.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
El primer aspecto de la invención se refiere a complejos de rutenio solubles en agua, que comprenden derivados de dmoPTA (tipo I) y HdmoPTA (tipo II), con indenilo, haluros y fosfinas hidro y/o liposolubles:
En las fórmulas anteriores I y II, Ru representa un átomo de rutenio; y Q, X representan, por igual o por separado: halógenos, fosfinas liposolubles o hidrosolubles.
El átomo metálico de rutenio presenta una alta actividad biológica. Además, se ha observado que su actividad frente a biomoléculas se intensifica cuando se encuentra coordinado a la fosfina dmoPTA (complejos tipo I) y HdmoPTA (complejos tipo II). Se considera una realización preferida de la invención cualquier complejo de rutenio de
fórmula I y II en el que Q e X representan el mismo o diferente ligando: F, Cl, Br, I; las fosfinas liposolubles trifenilfosfina, trimetilfosfinas, trietilfosfina, tripropilfosfina, tributilfosfina; las fosfinas hidrosolubles PTA (adamantanofosfina), dmPTA (dimetiladamantanofosfina), mPTA (metiladamantanofosfina) y fosfinas con grupos sulfonato, fosfato, carbonato, amina, amonio, carboxilato, alcohol, aldehídos y sus mezclas. En este contexto, mezclas se refiere a fosfinas que poseen dos o más grupos funcionales de los anteriormente citados.
El segundo aspecto de la invención hace referencia a los diferentes procedimientos para la obtención de los complejos de rutenio de fórmula general I y II. En los procedimientos descritos a continuación, los componentes y sustituyentes poseen el mismo significado que el dado anteriormente al describir los complejos de rutenio de formula general I y II.
El primero de los procedimientos comprende:
i) Sustitución de un halógeno del complejo [Ru(indenilo)Y 2]2 (Y = F, Cl, Br, I) con dmPTA(CF 3 SO 3)2 para dar lugar al complejo tipo II, [Ru(indenilo)HdmoPTA(Y 2 )]. El ligando dmPTA se transforma en el HdmoPTA al reaccionar con el disolvente (MeOH, EtOH, y alcoholes superiores hasta decanol tanto lineales como ramificados). Los complejos tipo I se obtendrían de los complejos tipo II, por desprotonación con una base fuerte o mediana tal como NaOH, KOH, NH 3 u otras bases similares inorgánicas y orgánicas.
ii) Reacción de los complejos obtenidos en la etapa anterior i), una vez purificados, con fosfinas hidro y/o liposolubles.
Asimismo, los complejos de fórmula I y II, pueden obtenerse a través de un segundo procedimiento que comprende:
i) Reacción directa de una sal de rutenio (RuY 3 ) (Y = F, Cl, Br, I), con indenilo y, posteriormente, con dmPTA(CF 3 SO 3)2 para dar lugar al complejo tipo II, [Ru(indenilo)HdmoPTA(Y 2 )]. Como el procedimiento anterior, el compuesto tipo I se obtiene por desprotonación del compuesto de tipo I.
ii) Los complejos obtenidos en la etapa anterior, una vez purificados, se hacen reaccionar con fosfinas hidro y/o liposolubles.
El tercer procedimiento comprende:
i) Los complejos tipo II se obtienen por reacción de [Ru(indenilo)Cl 2]2 con un halogenuro alcalino (AlcY; Y = F, Cl, Br, I) y posteriormente con HdmoPTA(CF 3 SO 3 ). A pH básico, se obtiene el complejo de tipo I.
ii) Una vez purificados los complejos obtenidos en la etapa anterior, se hacen reaccionar con fosfinas hidro y/o liposolubles.
El cuarto procedimiento comprende la reacción de [Ru(indenilo)Cl 2]2 con un halogenuro alcalino (AlcY; Y = F, Cl, Br, I) con el ligando dmoPTA. La posterior reacción con fosfinas solubles en agua o en disolventes orgánicos da lugar a los complejos finales tipo I. Los complejos tipo II se obtienen al acidificar los complejos tipo I con ácidos fuertes, tales como HCl, HCF 3 SO 3 , H 2 SO 4 , H 3 PO 4 , HClO4, o intermedios como CH 3 CH 2 COOH.
Todos estos procedimientos se llevan a cabo en un medio de reacción que comprende, preferentemente, un disolvente o mezcla de disolventes seleccionados entre agua, etanol, metanol, acetato de etilo, isopropanol, terbutanol, etilenglicol, diglima (Bis(2-metoxietil)éter), glima (Glicol dimetil éter), cloroformo, diclorometano, benceno, tolueno, acetona, tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo. Es especialmente preferido el etanol, acetona y agua, y sus mezclas.
Los procedimientos anteriores pueden llevarse a cabo en condiciones de temperatura de entre -60° C a 150° C y entre 0.5 y 100 atmósferas de presión, con o sin agitación. Preferiblemente, las reacciones se llevan a cabo a un rango de temperaturas de 5°C a 60°C y con presiones entre 0.5 y 10 atmósferas.
Las sales de rutenio (RuY 3 ) usadas en el contexto de la presente invención se pueden seleccionar, preferentemente, de entre haluros de rutenio solubles.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición con actividad biológica que comprende algún complejo de rutenio de formula general I y/o II, combinado con cualquier compuesto adicional con actividad biológica.
Los siguientes ejemplos específicos que se proporcionan aquí sirven para ilustrar la naturaleza de la presente invención. Estos ejemplos se incluyen solamente con fines ilustrativos y no han de ser interpretados como limitaciones a la invención que aquí se reivindica.
Ejemplo 1
Usando el primer procedimiento: Bajo una atmósfera de nitrógeno, en un matraz aforado se hace reaccionar [Ru(indenilo)Cl2]2(CF3SO3) (300 mg) con dmPTA(CF 3 SO 3)2 (dmPTA = bismetil-1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano) (376 mg) en 20 mL de EtOH. A las 4 horas, bajo fuerte agitación a temperatura ambiente, se añaden 200 mg de PTA (adamantanofosfina) y el conjunto se refluye durante 2 horas. La solución obtenida se filtra y por enfriamiento de las aguas de filtrado se obtiene el complejo [Ru(indenilo)Cl(HdmoPTA)(PTA)](CF3SO3)2 como un precipitado que se aísla por filtración, se lava con EtOH frío y se seca bajo vacío.
Ejemplo 2
Usando el primer procedimiento: El complejo [Ru(indenilo)Cl(HdmoPTA)(PTA)](CF3SO3)2 (300 mg) se disuelve en una mezcla de 10 mL de EtOH/H 2 O (1:1). A temperatura ambiente, se añade KOH (30 mg). Por evaporación del disolvente bajo vacío a 5 mL el producto [Ru(indenilo)Cl(dmoPTA)(PTA)](CF 3 SO 3)2 precipita, el cual se filtra, se lava con acetona, con éter etílico y se seca a vacío.
Ejemplo 3
Usando el segundo procedimiento: En un balón de reacción se añade EtOH (30 mL) y, con fuerte agitación, RuCh (200 mg), indenilo (100 mg), y PTA (PTA = 1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano) (100 mg). La mezcla de reacción refluye durante 4 horas, se enfría y evapora a 5 mL. El sólido formado se filtra, se lava con acetona, éter etílico y se seca a vacío. El sólido se recristaliza en EtOH caliente, dando lugar a [Ru(indenilo)Cl(HdmoPTA)(PTA)](CF3SO3)2.
Ejemplo 4
Usando el tercer procedimiento: En un tubo de vidrio de 20 mm de diámetro se añade cloroformo (20 mL), [Ru(indenilo)Ch ]2 (400 mg), LiCl (40 mg) y HdmoPTA(CF 3 SO 3 ) (200 mg). A las 4 horas de reflujo se enfría y se añade NaTPPMS (NaPPh 2 PhSO 3 ) (600 mg). La suspensión se calienta a 50°C durante 3 horas, manteniendo la agitación y todo el sistema bajo atmósfera inerte. Al enfriar se forma un producto que se filtra y seca al aire. Dicho producto se disuelve en 10 mL de EtOH/agua (1:1) a 50°C. La disolución obtenida
se enfría y se evapora bajo presión reducida obteniéndose el complejo [Ru(indenilo)Cl(HdmoPTA)(TPPMS)](CF3SO3).
Ejemplo 5
Usando el cuarto procedimiento: En un balón de 100 mL con 80 mL de una mezcla CHCb/EtOH (2:1) se añaden [Ru(indenilo)Cl 2]2 (1000 mg), KBr (140 mg) y dmoPTA (400 mg). Después de 4 horas a reflujo, se enfría y añaden NaTPPTS (NaP(PhSO 3 ) 3 ) (2000 mg) y NaH (50 mg), calentándose la mezcla a reflujo. A las 4 horas, se enfría y la suspensión obtenida se filtra sobre una columna de 5 cm de altura y 3 cm de diámetro de zeolita, la cual se lava con dos porciones de 2 mL de agua. Por concentración de la disolución resultante, se obtiene el complejo [Ru(indenilo)Br(dmoPTA)(TPPTS)].
Ejemplo 6
Usando el cuarto procedimiento: En un balón de 250 mL se añade, con fuerte agitación, EtOH (40 mL), [Ru(indenilo)Cl 2]2 (300 mg), KI (70 mg), dmoPTA (100 mg) y PTA (110 mg). La suspensión se mantiene a reflujo durante 6 horas, manteniendo la agitación y bajo atmósfera inerte. La solución obtenida se enfría y se deja evaporar al aire, obteniéndose el complejo [Ru(indenilo)(I)(dmoPTA)(PTA)](I).
Claims (15)
3. - Complejo de rutenio según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde Q y/o X representa:
- una trifenil fosfina, tribenzilfosfina, trietilfosfina y tripropilfosfina;
- F, Cl, Br o I;
- una fosfina soluble en agua, seleccionada entre fosfinas de grupos sulfonato, fosfato, carbonato, amina, amonio, carboxilato, alcohol, aldehido o sus mezclas, adamantano fosfina (RTA) o sus derivados;
siendo Q y X iguales o diferentes entre sí.
4. - Procedimiento de obtención de un complejo de rutenio según la reivindicación 1, caracterizado por que comprende la realización de las siguientes etapas:
i) reacción de [Ru(indenilo)Cl 2]2 con un halogenuro alcalino AlcY, siendo Y = F, Cl, Br, I, con dmoPTA;
ii) sustitución de uno o dos haluros coordinados al metal por una fosfina soluble en agua y/o en disolventes orgánicos.
5. - Procedimiento de obtención de un complejo de rutenio según la reivindicación 2, caracterizado por que comprende la realización de las siguientes etapas:
i) sustitución de un haluro en [Ru(indenilo)Y 2 ] 2 (CF 3 SO 3 ), siendo Y = F, Cl, Br, I, por un ligando dmPTA que, una vez coordinado, se transforma en el ligando HdmoPTA;
ii) sustitución de uno o dos haluros coordinados al metal por una fosfina soluble en agua y/o en disolventes orgánicos.
6. - Procedimiento de obtención de un complejo de rutenio según la reivindicación 2, caracterizado por que comprende la realización de las siguientes etapas:
i) reacción directa de una sal de rutenio RuY 3 , siendo Y = F, Cl, Br, I, con indenilo y dmPTA que, una vez coordinado, se transforma en el ligando HdmoPTA;
ii) sustitución de uno o dos haluros coordinados al metal por una fosfina soluble en agua y/o en disolventes orgánicos.
7. - Procedimiento de obtención de un complejo de rutenio según la reivindicación 2, caracterizado por que comprende la realización de las siguientes etapas:
i) reacción de [Ru(indenilo)Ch ]2 con un halogenuro alcalino AlcY, siendo Y = F, Cl, Br, I, y HdmoPTA(CF3SO3);
ii) sustitución de uno o dos haluros coordinados al metal por una fosfina soluble en agua y/o en disolventes orgánicos.
8. - Procedimiento para obtener un complejo de rutenio según la reivindicación 1 por desprotonación con una base de un complejo según la reivindicación 2.
10. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4-9 que comprende el uso de uno o más disolventes que comprenden agua, etanol, metanol, acetato de etilo, isopropanol, terbutanol, etilenglicol, diglima (Bis(2-metoxietil) éter), glima (Glicol dimetil éter), cloroformo, diclorometano, benceno, tolueno, acetona, tetrahidrofurano, dioxano y/o acetonitrilo, y/o sus mezclas.
11. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4-10, donde al menos uno de sus pasos se lleva a cabo, parcial o totalmente, en un rango de temperaturas comprendido entre -60° C y 150° C con o sin agitación, y presión comprendida entre 0.5 y 10 atm.
13.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4-12, que comprende el uso de sales de haluros alcalinos desde fluoruros hasta ioduros.
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES202030718A ES2891137A1 (es) | 2020-07-13 | 2020-07-13 | Complejos de rutenio |
PCT/ES2021/070509 WO2022013467A1 (es) | 2020-07-13 | 2021-07-12 | Complejos de rutenio |
EP21842219.4A EP4180043A1 (en) | 2020-07-13 | 2021-07-12 | Ruthenium complexes |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES202030718A ES2891137A1 (es) | 2020-07-13 | 2020-07-13 | Complejos de rutenio |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2891137A1 true ES2891137A1 (es) | 2022-01-26 |
Family
ID=79555085
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES202030718A Pending ES2891137A1 (es) | 2020-07-13 | 2020-07-13 | Complejos de rutenio |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP4180043A1 (es) |
ES (1) | ES2891137A1 (es) |
WO (1) | WO2022013467A1 (es) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115227815B (zh) * | 2022-05-05 | 2024-02-09 | 深圳市龙华区妇幼保健院(深圳市龙华区妇幼保健计划生育服务中心、深圳市龙华区健康教育所) | 一种基于钯钌杂化纳米酶的纳米复合材料及其制备方法和应用 |
-
2020
- 2020-07-13 ES ES202030718A patent/ES2891137A1/es active Pending
-
2021
- 2021-07-12 WO PCT/ES2021/070509 patent/WO2022013467A1/es unknown
- 2021-07-12 EP EP21842219.4A patent/EP4180043A1/en active Pending
Non-Patent Citations (8)
Title |
---|
ALLADYCE, C.S. ET AL. . [Ru(¿6-p-cymene)Cl2(pta)] (pta = 1,3,5-triaza-7-phosphatricyclo-[3.3.1.1]decane): a water soluble compound that exhibits pH dependent DNA binding providing selectivity for diseased cells. Chemical Communications , 11.07.2001, Vol. 15, Páginas 1396-1597 1364-548X, (DOI: 10.1039/b104021a) Ver página 1396, resumen, columna 1 y figura 1. * |
ANG, W.H. ET AL. . Organometallic ruthenium-based antitumor compounds with novel modes of action. Journal of Organometallic Chemistry , 01.03.2011, Vol. 696, Páginas 989-998 [en línea][recuperado el 06.05.2021]. Recuperado de Internet (URL:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022328X1000700X ), 0022-328X; 1872-8561 (en línea), (DOI: 10.1016/j.jorganchem.2010.11.009) Ver página 989, resumen; página 991, figura 2 y esquema 1; página 4569, esquema 1; página 4570, tabla 1. * |
DORCIER, A. ET AL. . Binding of Organometallic Ruthenium(II) and Osmium(II) Complexes to an Oligonucleotide: A Combined Mass Spectrometric and Theoretical Study. Organometallics , 23.03.2005, Vol. 24, Páginas 2114-2123 0276-7333; 1520-6041 (en línea) , (DOI: 10.1021/om049022a) Ver página 2114, resumen; página 2116, cuadro 1; página 2121, sección experimental. * |
HORVÁTH, H. ET AL. . Water-soluble (¿6-arene)ruthenium(II)-phosphine complexes and their catalytic activity in the hydrogenation of bicarbonate in aqueous solution. Journal of Organometallic Chemistry , 15.03.2004, Vol. 689, Páginas 1036-1045 [en línea][recuperado el 10.05.2021]. Recuperado de Internet (URL:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022328X04000166), 0022-328X; 1872-8561 (en línea), (DOI: 10.1016/j.jorganchem.2003.11.036) Ver página 1036, resumen; página 1040, esquemas 2 y 3. * |
MENA-CRUZ. A. ET AL. . Synthesis of the Water Soluble Ligands dmPTA and dmoPTA and the Complex [RuClCp(HdmoPTA)(PPh3)](OSO2CF3) (dmPTA = N,N¿-Dimethyl-1,3,5-triaza-7-phosphaadamantane, dmoPTA = 3,7-Dimethyl-1,3,7-triaza-5-phosphabicyclo[3.3.1]nonane¿. Inorganic Chemistry , 2007, Vol. 46, Páginas 6120-6128 0020-1669; 1520-510X (en línea), (DOI: 10.1021/ic070168m) Ver página 6120, resumen; página 6125, esquema 4. * |
MENDOZA, Z. ET AL. . One Step Up in Antiproliferative Activity: The Ru-Zn Complex [RuCp(PPh3)2-¿-dmoPTA-1¿P:2¿2N,N¿-ZnCl2](CF3SO2)¿. . European Journal of Inorganic Chemistry , 10.10.2018, Vol. 43, Páginas 4684-4688 1434-1948; 1099-0682 (en línea) , (DOI: 10.1002/ejic.201800857) Ver página 4684, resumen; página 4685, esquema 1; página 4685, esquema 1; página 4686, tabla 1. * |
RÍOS-LUCI, C. ET AL. . Antiproliferative activity of dmoPTA-Ru(II) complexes against human solid tumor cells. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters , 12.06.2011, Vol. 21, Páginas 4568-4571 [en línea][recuperado el 05.05.2021]. Recuperado de Internet (URL:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960894X11007578?via%3Dihub), 0960-894X; 1464-3405 (en línea), (DOI: 10.1016/j.bmcl.2011.05.116) Ver página 4568, resumen; página 4568, columna 2, párrafo 2-página 4569, columna 1, párrafo 1; página 4569, esquema 1; página 4570, tabla 1. * |
SCALAMBRA, F. ET AL. . New Findings in Metal Complexes with Antiproliferative Activity Containing 1,3,5-Triaza-7-phosphaadamantane (PTA) and Derivative Ligands. European Journal of Inorganic Chemistry , 11.02.2019, Vol. 2019, Páginas 1529-1538 1434-1948; 1099-0682 (en línea), (DOI: 10.1002/ejic.201801426) Ver página 1529, resumen; página 1530, figura 2; página 1531, esquema 1; página 1533, esquema 9; página 1534, tabla 1; página 1536, esquema 10. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP4180043A1 (en) | 2023-05-17 |
WO2022013467A1 (es) | 2022-01-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0219936B1 (en) | Novel platinum complexes | |
US5624919A (en) | Trans platinum (IV) complexes | |
HU184922B (en) | Process for preparing platinum/iv./-diamine complexes and pharma ceutical compositions containing thereof | |
US7122668B2 (en) | Platinum complexes and their use in therapy | |
JPS637194B2 (es) | ||
ES2891137A1 (es) | Complejos de rutenio | |
WO1995007693A1 (en) | Bis(platinum) (iv) complexes as chemotherapeutic agents | |
EP0284197A1 (en) | Novel organic platinum complex and process for the preparation thereof | |
Rousselle et al. | Development of a novel highly anti-proliferative family of gold complexes: Au (i)-phosphonium-phosphines | |
JPS59222498A (ja) | 新規グリコ−ル酸系白金錯体および抗悪性腫瘍剤 | |
US5902826A (en) | Platinum (IV) complex and pharmaceutical composition comprising the same | |
ES2323523B1 (es) | Complejos de rutenio solubles en agua con fosfinas acuosolubles y bases puricas. | |
JPS6115892A (ja) | 抗腫瘍性白金化合物 | |
EP0041792B1 (en) | Platinum compounds having antitumor or antimicrobial activity, and pharmaceutical preparations containing them | |
US6011166A (en) | Trinuclear cationic platinum complexes having antitumor activity and pharmaceutial compositions containing them | |
Hoffmeister et al. | Bis‐and Tetrakis (carboxylato) platinum (IV) Complexes with Mixed Axial Ligands–Synthesis, Characterization, and Cytotoxicity | |
KR20100107015A (ko) | 백금 착체 화합물 및 그 이용 | |
US8703756B2 (en) | Synthetic procedure and cancer treatment with cisplatin derivatives | |
EP1473298A1 (en) | Supermolecular carboplatinum derivatives, their preparation and pharmaceutical composition containing them as active ingredient and applications of the compositions | |
CN103435586B (zh) | 含黄酮结构的多胺衍生物及其制备方法和应用 | |
ES2246150B1 (es) | Compuestos trans de platino (ii) de formula trans-(ptcl2(oxima)(amina)), con actividad antitumoral. | |
ES2214138B1 (es) | Compuestos trans de platino (iv) de formula trans, trans, trans - (ptcl2 (oh)2 (amina) (dimetilamina)) con actividad antitumoral. | |
ES2214137B1 (es) | Compuestos trans de platino (ii) de formula trans- (ptcl2 (amina) ( dimetilamina)), con actividad antitumoral. | |
ES2257178B1 (es) | Compuestos de platino de formula trans-(ptc12(isopropilamina)(4-(hidroximetil)-piridina)) y trans-(ptc12(isopropilamina)(3-hidroximetil)-piridina y su aplicacion como farmaco antitumoral. | |
AU2002326131B2 (en) | Platinum complexes and their uses in therapy |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BA2A | Patent application published |
Ref document number: 2891137 Country of ref document: ES Kind code of ref document: A1 Effective date: 20220126 |