WO2022001767A1 - 一种杂环化合物及其应用 - Google Patents

一种杂环化合物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
WO2022001767A1
WO2022001767A1 PCT/CN2021/101715 CN2021101715W WO2022001767A1 WO 2022001767 A1 WO2022001767 A1 WO 2022001767A1 CN 2021101715 W CN2021101715 W CN 2021101715W WO 2022001767 A1 WO2022001767 A1 WO 2022001767A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
independently
alkyl
halogen
substituted
heteroatoms
Prior art date
Application number
PCT/CN2021/101715
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
李金平
郭晓丹
周锋
娄军
柳力
陈晓亚
张轶涵
陈永凯
王朝东
Original Assignee
武汉朗来科技发展有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 武汉朗来科技发展有限公司 filed Critical 武汉朗来科技发展有限公司
Priority to KR1020237002997A priority Critical patent/KR20230028522A/ko
Priority to AU2021302090A priority patent/AU2021302090B2/en
Priority to IL299623A priority patent/IL299623A/en
Priority to JP2023500085A priority patent/JP2023532577A/ja
Priority to CA3184594A priority patent/CA3184594A1/en
Priority to US18/014,143 priority patent/US20230257382A1/en
Priority to MX2023000222A priority patent/MX2023000222A/es
Priority to EP21833850.7A priority patent/EP4174069A1/en
Publication of WO2022001767A1 publication Critical patent/WO2022001767A1/zh
Priority to ZA2023/00779A priority patent/ZA202300779B/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a heterocyclic compound and its application.
  • ion channel proteins exist to regulate the flow of ions across cell membranes. Proper expression and function of ion channel proteins are important for the maintenance of cellular function as well as for intracellular communication. Many diseases are caused by abnormal regulation of membrane potential or abnormal calcium handling. Given the central importance of ion channels in regulating membrane potential and ion flux in cells, the identification of agents that promote or inhibit specific ion channels is of great interest as a research tool and as a possible therapeutic agent.
  • TRPC Transient Receptor Potential Canonical
  • TRPC1-7 Transient Receptor Potential Canonical
  • TRPC2 is a pseudogene and is not expressed in humans.
  • TRPCs can be divided into two subclasses: TRPC1, 4, and 5 belong to one subclass, and TRPC3, 6, and 7 belong to one subclass.
  • functional TRPC can be further divided into store-operated calcium channels and receptor-operated calcium channels. TRPC channels activated by both modes behave as nonspecific cation channels, which can mediate sodium and calcium influx and potassium efflux.
  • Cation channels such as transient receptor potential (TRP) cation channel subfamily C, member 5 (TRPC5), regulate the flow of calcium and sodium ions across cell membranes. Influx of sodium and calcium leads to depolarization of cells. This increases the likelihood that voltage-gated ion channels will reach the threshold required for activation. Thus, activation of nonselective cation channels increases electrical excitability and increases the frequency of voltage-dependent events. Voltage-dependent events include, but are not limited to, neuronal action potentials, cardiac action potentials, smooth muscle contractions, cardiac muscle contractions, and skeletal muscle contractions.
  • Non-selective cation channels such as TRPC5
  • Calcium influx through activation of non-selective cation channels such as TRPC5 also alters intracellular free calcium concentrations.
  • Calcium is a ubiquitous second messenger molecule in cells, and changes in intracellular calcium levels have profound effects on signaling and gene expression.
  • activation of non-selective cation channels such as TRPC5 can lead to changes in gene expression and cellular phenotype.
  • Gene expression events include, but are not limited to, the production of mRNA encoding cell surface receptors, ion channels, and kinases. These changes in gene expression can lead to hyperexcitability of the cell.
  • TRPC5 The homopolymeric TRPC5 ion channel is a signaling-gated, Ca2 + -transmissive channel that is predominantly expressed in neurons.
  • TRPC5 forms homomeric multi-subunit structures (such as tetramers (ie, TRPC5 homomultimers)) and heteromeric multi-subunit structures (such as tetramers (ie, TRPC5-TRPC1 heteromultimers)).
  • TRPC5 when the term TRPC5 is used herein (eg, when identifying modulators of TRPC5, such as TRPC5 antagonists), the term TRPC5 is used generically to include TRPC5 homomultimers or heteromultimers (eg TRPC5-TPRC1 or TRPC5-TRPC4 heteromultimers) or both.
  • TRPC5 in the literature include the following: Nature. 2008 Jan 3; 451(7174): 69-72; Mol Pharmacol. 2008 Jan; 73(1): 42-9; J Biol Chem. 2007 11 Jan 16;282(46):33868-78; Biochem BiophysRes Commun. 2008 Jan 11;365(2):239-45; J Biol Chem. 2006 Nov 3;281(44):33487 -96; Eur J Pharmacol. 2005 Mar 14; 510(3): 217-22; J Biol Chem. 2006 Feb 24; 281(8): 4977-82; Biochem Soc Trans. 2007 2 Jan; 35(Pt 1): 101-4; Handb Exp Pharmacol. 2007;(179): 109-23; J Biol Chem. 2005 Mar 25; 280(12): 10997-1006; Jan 15;570(Pt 2):219-35; and Nat Neurosci. (2003) 6:837-45.
  • Modulation of TRPC5 protein function provides methods for modulating calcium homeostasis, sodium homeostasis, membrane polarization, and/or intracellular calcium levels, and compounds that modulate TRPC5 function can be used in many ways, including but not limited to maintaining calcium homeostasis, regulating Intracellular calcium levels, modulation of membrane polarization, and treatment or prevention of diseases, disorders or conditions associated with calcium and/or sodium homeostasis or dyshomeostasis.
  • TRPC5 Compounds that inhibit ion channel-containing TRPC5 are, for example, suitable for use in homomultimeric forms by modulation and heteromultimeric forms with other ion channels such as TRPC1 or TRPC3 (ie, TRPC5-TRPC1 and TRPC1-TRPC3- Transient receptor potential cation channel subfamily C, member 5 (TRPC5) in the presence of TRPC5) to treat disorders.
  • TRPC1 or TRPC3 ie, TRPC5-TRPC1 and TRPC1-TRPC3- Transient receptor potential cation channel subfamily C, member 5 (TRPC5) in the presence of TRPC5
  • FSGS Focal segmental glomerulosclerosis
  • FSGS Focal segmental glomerulosclerosis
  • Foot process fusion or disappearance is characterized.
  • FSGS accounts for about 5% to 10% of adult nephrotic syndrome in my country, and the patients are more common in young and middle-aged men. More than 50% of patients with persistent nephrotic syndrome progress to end-stage renal disease within 5 to 10 years.
  • TRPC5 In healthy glomeruli, TRPC5 is sequestered in the cytoplasm and maintains normal filtration barriers, and when podocytes are injured, podocyte injury activates RAC1, causing TRPC5 to translocate from the cytoplasm to the cell membrane, which facilitates AT1 receptor-induced transduction of TRPC5 Channel calcium influx further promotes RAC1 activity, which induces actin reorganization and podocyte detachment from the glomerulus; podocyte loss disrupts the filtration barrier, allowing serum proteins to leak into the urine.
  • FSGS drugs are mainly hormones, immunosuppressants, CNIs and alkylating agents, all of which have serious side effects, and many need to be used in combination with other drugs to be effective, and are prone to recurrence.
  • the technical problem to be solved by the present invention is that the structure of the existing TRPC5 inhibitor is relatively single, and for this reason, the present invention provides a kind of heterocyclic compound and application thereof.
  • the compound has better inhibitory activity on TRPC5, better metabolic stability in liver microsomes, and better clinical pharmacokinetic properties.
  • the present invention provides a heterocyclic compound as described in formula I, its tautomer, its pharmaceutically acceptable salt, its solvate or its solvate of its pharmaceutically acceptable salt;
  • R 1-1 and R 1-2 are independently amino, C 1 -C 40 alkyl, C 2 -C 40 alkenyl, C 2 -C 40 alkynyl, C 1 -C 40 alkoxy , C 3 -C 20 cycloalkyl, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatom is selected from one or more of N, O and S.
  • 3-20-membered heterocycloalkyl ", C 6 -C 20 aryl group, C 6 -C 20 aryl group -C 1 -C 40 alkyl group, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatoms are selected from N, O A 5-20-membered heteroaryl group of one or more of S", or, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S. 5-20-membered heteroaryl "-C 1 -C 40 alkyl group;
  • R 1-3-1 and R 1-3-2 are independently C 1 -C 40 alkyl, C 1 -C 40 alkoxy, C 3 -C 20 cycloalkyl, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, the heteroatom is selected from one or more of N, O and S 3-20 membered heterocycloalkyl ", C 6 -C 20 aryl, or, "heteroatom The number is 1, 2 or 3, and the heteroatom is selected from one or more of N, O and S. 5-20-membered heteroaryl";
  • R 1-3-4 is independently hydrogen, R 1-3-4-1 , or, "R 1-3-4-2 substituted by one, two or more R 1-3-4-3 ";
  • R 1-3-4-1 and R 1-3-4-2 are independently C 1 -C 40 alkyl, C 2 -C 40 alkenyl, C 2 -C 40 alkynyl, C 1 - C 40 alkoxy, C 3 -C 20 cycloalkyl, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S 3- 20-membered heterocycloalkyl", C 6 -C 20 aryl, or, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S. 5-20-membered heteroaryl";
  • R 1-3-5 is independently hydrogen, R 1-3-5-1 , or, "R 1-3-5-2 substituted with one, two or more R 1-3-5-3 ";
  • R 1-3-5-1 and R 1-3-5-2 are independently C 1 -C 40 alkyl, C 2 -C 40 alkenyl, C 2 -C 40 alkynyl, C 3 - C 20 cycloalkyl, "3-20-membered heterocycloalkyl with 1, 2 or 3 heteroatoms, and heteroatoms selected from one or more of N, O and S", C 6 -C 20 aryl group, or, "a 5-20-membered heteroaryl group with 1, 2 or 3 heteroatoms selected from one or more of N, O and S";
  • R 2-1 and R 2-2 are independently amino, C 1 -C 40 alkyl, C 2 -C 40 alkenyl, C 2 -C 40 alkynyl, C 1 -C 40 alkoxy , C 3 -C 20 cycloalkyl, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatom is selected from one or more of N, O and S.
  • 3-20-membered heterocycloalkyl ", C 6 -C 20 aryl group, C 6 -C 20 aryl group -C 1 -C 40 alkyl group, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatoms are selected from N, O A 5-20-membered heteroaryl group of one or more of S", or, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S. 5-20-membered heteroaryl "-C 1 -C 40 alkyl group;
  • R 2-3-1 and R 2-3-2 are independently C 1 -C 40 alkyl, C 1 -C 40 alkoxy, C 3 -C 20 cycloalkyl, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, the heteroatom is selected from one or more of N, O and S 3-20 membered heterocycloalkyl ", C 6 -C 20 aryl, or, "heteroatom The number is 1, 2 or 3, and the heteroatom is selected from one or more of N, O and S. 5-20-membered heteroaryl";
  • R 2-3-4 is independently hydrogen, R 2-3-4-1 , or, "R 2-3-4-2 substituted by one, two or more R 2-3-4-3 ";
  • R 2-3-4-1 and R 2-3-4-2 are independently C 1 -C 40 alkyl, C 2 -C 40 alkenyl, C 2 -C 40 alkynyl, C 1 - C 40 alkoxy, C 3 -C 20 cycloalkyl, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S 3- 20-membered heterocycloalkyl", C 6 -C 20 aryl, or, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S. 5-20-membered heteroaryl";
  • R 2-3-5 is independently hydrogen, R 2-3-5-1 , or, "R 2-3-5-2 substituted by one, two or more R 2-3-5-3 ";
  • R 2-3-5-1 and R 2-3-5-2 are independently C 1 -C 40 alkyl, C 2 -C 40 alkenyl, C 2 -C 40 alkynyl, C 3 - C 20 cycloalkyl, "3-20-membered heterocycloalkyl with 1, 2 or 3 heteroatoms, and heteroatoms selected from one or more of N, O and S", C 6 -C 20 aryl group, or, "a 5-20-membered heteroaryl group with 1, 2 or 3 heteroatoms selected from one or more of N, O and S";
  • n 1 or 2;
  • R 3-1 and R 3-2 are independently amino, C 1 -C 40 alkyl, C 2 -C 40 alkenyl, C 2 -C 40 alkynyl, C 1 -C 40 alkoxy , C 3 -C 20 cycloalkyl, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatom is selected from one or more of N, O and S.
  • 3-20-membered heterocycloalkyl ", C 6 -C 20 aryl group, C 6 -C 20 aryl group -C 1 -C 40 alkyl group, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatoms are selected from N, O A 5-20-membered heteroaryl group of one or more of S", or, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S. 5-20-membered heteroaryl "-C 1 -C 40 alkyl group;
  • R 3-3-1 and R 3-3-2 are independently C 1 -C 40 alkyl, C 1 -C 40 alkoxy, C 3 -C 20 cycloalkyl, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, the heteroatom is selected from one or more of N, O and S 3-20 membered heterocycloalkyl ", C 6 -C 20 aryl, or, "heteroatom The number is 1, 2 or 3, and the heteroatom is selected from one or more of N, O and S. 5-20-membered heteroaryl";
  • R 3-3-4 is independently hydrogen, R 3-3-4-1 , or, "R 3-3-4-2 substituted with one, two or more R 3-3-4-3 ";
  • R 3-3-4-1 and R 3-3-4-2 are independently C 1 -C 40 alkyl, C 2 -C 40 alkenyl, C 2 -C 40 alkynyl, C 1 - C 40 alkoxy, C 3 -C 20 cycloalkyl, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S 3- 20-membered heterocycloalkyl", C 6 -C 20 aryl, or, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S. 5-20-membered heteroaryl";
  • R 3-3-5 is independently hydrogen, R 3-3-5-1 , or, "R 3-3-5-2 substituted with one, two or more R 3-3-5-3 ";
  • R 3-3-5-1 and R 3-3-5-2 are independently C 1 -C 40 alkyl, C 2 -C 40 alkenyl, C 2 -C 40 alkynyl, C 3 - C 20 cycloalkyl, "3-20-membered heterocycloalkyl with 1, 2 or 3 heteroatoms, and heteroatoms selected from one or more of N, O and S", C 6 -C 20 aryl group, or, "a 5-20-membered heteroaryl group with 1, 2 or 3 heteroatoms selected from one or more of N, O and S";
  • R 4-1 and R 4-2 are independently amino, C 1 -C 40 alkyl, C 2 -C 40 alkenyl, C 2 -C 40 alkynyl, C 1 -C 40 alkoxy , C 3 -C 20 cycloalkyl, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatom is selected from one or more of N, O and S.
  • 3-20-membered heterocycloalkyl ", C 6 -C 20 aryl group, C 6 -C 20 aryl group -C 1 -C 40 alkyl group, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatoms are selected from N, O A 5-20-membered heteroaryl group of one or more of S", or, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S. 5-20-membered heteroaryl "-C 1 -C 40 alkyl group;
  • R 4-3-1 and R 4-3-2 are independently C 1 -C 40 alkyl, C 1 -C 40 alkoxy, C 3 -C 20 cycloalkyl, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, the heteroatom is selected from one or more of N, O and S 3-20 membered heterocycloalkyl ", C 6 -C 20 aryl, or, "heteroatom The number is 1, 2 or 3, and the heteroatom is selected from one or more of N, O and S. 5-20-membered heteroaryl";
  • R 4-3-4 is independently hydrogen, R 4-3-4-1 , or, "R 4-3-4-2 substituted with one, two or more R 4-3-4-3 ";
  • R 4-3-4-1 and R 4-3-4-2 independently C 1 -C 40 alkyl is, C 2 -C 40 alkenyl is, C 2 -C 40 alkynyl group of, C 1 - C 40 alkoxy, C 3 -C 20 cycloalkyl, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S 3- 20-membered heterocycloalkyl", C 6 -C 20 aryl, or, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S. 5-20-membered heteroaryl";
  • R 4-3-5 is independently hydrogen, R 4-3-5-1 , or, "R 4-3-5-2 substituted by one, two or more R 4-3-5-3 ";
  • R 4-3-5-1 and R 4-3-5-2 are independently C 1 -C 40 alkyl, C 2 -C 40 alkenyl, C 2 -C 40 alkynyl, C 3 - C 20 cycloalkyl, "3-20-membered heterocycloalkyl with 1, 2 or 3 heteroatoms, and heteroatoms selected from one or more of N, O and S", C 6 -C 20 aryl group, or, "a 5-20-membered heteroaryl group with 1, 2 or 3 heteroatoms selected from one or more of N, O and S";
  • X is N or CH
  • R 6-1 is C 1 -C 4 alkyl;
  • R 7-1 is C 1 -C 4 alkyl;
  • R 8-1 is a C 1 -C 4 alkyl group;
  • p 1, 2 or 3;
  • R 5 is independently cyano, halogen, -OH, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, -NR 9 R 10 , C 3 -C 6 cycloalkyl, or, C 1 -C 4 alkyl substituted with one or more halogens;
  • R 9 and R 10 are independently H or C 1 -C 4 alkyl.
  • R 5 , R 6 and p are as described in any one of the schemes.
  • n 1 or 2;
  • A is independently -(CR 1 R 2 )-;
  • R 1 is independently hydrogen or R 1-1 ;
  • R 1-1 is independently a C 1 -C 40 alkyl group;
  • R 2 is hydrogen
  • n 2;
  • G is independently -(CR 3 R 4 )-;
  • R 3 is independently hydrogen, R 3-1 , "R 3-2 substituted with one, two or more R 3-3 "; R 3-1 and R 3-2 are independently C 1 -C The alkyl group of 40 ; R 3-3 is -OH;
  • R 4 is hydrogen
  • X is N and Z is CR 6 ; or X is CH and Z is N;
  • R 6-1 is C 1 -C 4 alkyl;
  • R 8 is hydrogen;
  • p 1 or 2;
  • R 5 is independently cyano, halogen, -OH, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, -NR 9 R 10 , C 3 -C 6 cycloalkyl, or, C 1 -C 4 alkyl substituted with one or more halogens;
  • R 9 and R 10 are independently C 1 -C 4 alkyl.
  • n 1 or 2;
  • A is independently -(CR 1 R 2 )-;
  • R 1 is independently hydrogen or R 1-1 ;
  • R 1-1 is independently a C 1 -C 40 alkyl group;
  • R 2 is hydrogen
  • n 2;
  • G is independently -(CR 3 R 4 )-;
  • R 3 is independently hydrogen, R 3-1 , "R 3-2 substituted with one, two or more R 3-3 "; R 3-1 and R 3-2 are independently C 1 -C The alkyl group of 40 ; R 3-3 is -OH;
  • R 4 is hydrogen
  • X is N, Z is CR 6 ;
  • R 6-1 is C 1 -C 4 alkyl;
  • Y is -NR 8 - or -CH 2 -; R 8 is hydrogen;
  • p 1 or 2;
  • R 5 is independently halogen, or substituted with one or more halogen C 1 -C 4 alkyl.
  • n 1 or 2;
  • A is -(CR 1 R 2 )-;
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is hydrogen
  • n 2;
  • G is -(CR 3 R 4 )-;
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen
  • X is N, Z is CR 6 ;
  • R 6-1 is C 1 -C 4 alkyl;
  • Y is -NR 8 - or -CH 2 -; R 8 is hydrogen;
  • p 1 or 2;
  • R 5 is independently halogen, or substituted with one or more halogen C 1 -C 4 alkyl.
  • n 1;
  • A is -(CR 1 R 2 )-;
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is hydrogen
  • n 2;
  • G is -(CR 3 R 4 )-;
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen
  • X is N, Z is CR 6 ;
  • R 6 is hydrogen
  • Y is -CH 2 -;
  • p 1 or 2;
  • R 5 is independently halogen, or substituted with one or more halogen C 1 -C 4 alkyl.
  • n 1 or 2;
  • A is -(CR 1 R 2 )-;
  • R 1 is independently hydrogen or R 1-1 ;
  • R 1-1 is independently a C 1 -C 40 alkyl group;
  • R 2 is hydrogen
  • n 2;
  • G is -(CR 3 R 4 )-;
  • R 3 is independently hydrogen, R 3-1 , "R 3-2 substituted with one, two or more R 3-3 "; R 3-1 and R 3-2 are independently C 1 -C Alkyl of 40 ; R 3-3 is -OH;
  • R 4 is hydrogen
  • X is N, Z is CR 6 ;
  • R 6-1 is C 1 -C 4 alkyl;
  • R 8 is hydrogen;
  • p 1 or 2;
  • R 5 is independently cyano, halogen, -OH, C 1 -C 4 alkoxy, -NR 9 R 10 , C 3 -C 6 cycloalkyl, or, C substituted with one or more halogens of 1 -C 4 alkyl group;
  • R 9 and R 10 are independently a C 1 -C 4 alkyl.
  • n 1 or 2;
  • A is -(CR 1 R 2 )-;
  • R 1 is independently hydrogen or R 1-1 ;
  • R 1-1 is independently methyl or ethyl;
  • R 2 is hydrogen
  • n 2;
  • G is -(CR 3 R 4 )-;
  • R 3 is independently hydrogen, R 3-1 , "R 3-2 substituted with one, two or more R 3-3 "; R 3-1 and R 3-2 are independently methyl or ethyl base; R 3-3 is -OH;
  • R 4 is hydrogen
  • X is N and Z is CR 6 ; or X is CH and Z is N;
  • R 6-1 is methyl or ethyl;
  • R 8 is hydrogen;
  • p 1 or 2;
  • R 5 is independently cyano, halogen, -OH, methoxy, ethoxy, -NR 9 R 10 , cyclopropyl, methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl; R 9 and R 10 are independently is methyl or ethyl.
  • n 1 or 2;
  • A is -(CR 1 R 2 )-;
  • R 1 is independently hydrogen or R 1-1 ;
  • R 1-1 is independently methyl or ethyl;
  • R 2 is hydrogen
  • n 2;
  • G is -(CR 3 R 4 )-;
  • R 3 is independently hydrogen, R 3-1 , "R 3-2 substituted with one, two or more R 3-3 "; R 3-1 and R 3-2 are independently methyl or ethyl base; R 3-3 is -OH;
  • R 4 is hydrogen
  • X is N, Z is CR 6 ;
  • R 6-1 is methyl or ethyl;
  • R 8 is hydrogen;
  • p 1 or 2;
  • R 5 is independently cyano, halogen, -OH, methoxy, ethoxy, -NR 9 R 10 , cyclopropyl, or, methyl substituted with one or more halogens;
  • R 9 and R 10 are independently is methyl or ethyl.
  • n 1;
  • A is -(CR 1 R 2 )-;
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is hydrogen
  • n 2;
  • G is -(CR 3 R 4 )-;
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen
  • X is N, Z is CR 6 ;
  • R 6 is hydrogen
  • p 1 or 2;
  • R 5 is independently halogen, cyano, -OH, or substituted by one or more halogen substituted C 1 -C 4 alkyl.
  • n 1;
  • A is -(CR 1 R 2 )-;
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is hydrogen
  • n 2;
  • G is -(CR 3 R 4 )-;
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen
  • X is N, Z is CR 6 ;
  • R 6 is hydrogen
  • p 1 or 2;
  • R 5 is independently halogen, cyano, -OH, or C 1 -C 4 alkyl substituted with one or more halogens; when p is 1, R 5 is C substituted with one or more halogens 1 -C 4 alkyl; and when p is 2, with one or more halogen of said C 1 -C 4 alkyl is substituted with three halogens C 1 -C 4 alkyl.
  • n 1;
  • A is -(CR 1 R 2 )-;
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is hydrogen
  • n 2;
  • G is -(CR 3 R 4 )-;
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen
  • X is N, Z is CR 6 ;
  • R 6 is hydrogen
  • p 1 or 2;
  • R 5 is independently halogen, cyano, or halo-substituted by one or more methyl
  • the R 5 is located at the ortho and para positions of the Y, and the methyl substituted by one or more halogens is the methyl substituted by 3 halogens;
  • R 5 is phenyl substituted with one or more halogen methyl.
  • n 1
  • A is -(CR 1 R 2 )-.
  • R 1 is independently hydrogen or R 1-1 ; R 1-1 is independently C 1 -C 40 alkyl.
  • R 1 is independently hydrogen or R 1-1 ; R 1-1 is independently methyl or ethyl.
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is hydrogen
  • n is 2.
  • G is - (CR 3 R 4) - .
  • R 3 is independently hydrogen, R 3-1, "substituted with one, two or more of the substituents R 3-3 R 3-2"; R 3-1 and R 3-2 independently R is a C 1 -C 40 alkyl group; R 3-3 is -OH.
  • R 3 is independently hydrogen, R 3-1, "substituted with one, two or more of the substituents R 3-3 R 3-2"; R 3-1 and R 3-2 independently is methyl or ethyl; R 3-3 is -OH.
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen
  • X is N
  • Z is CR 6
  • R 6-1 is C 1 -C 4 alkyl.
  • X is N
  • Z is CR 6
  • R 6 is hydrogen
  • X is CH and Z is N.
  • p is 1 or 2.
  • R 5 is independently cyano, halogen, -OH, C 1 -C 4 alkoxy, -NR 9 R 10 , C 3 -C 6 cycloalkyl, or, by one or Multiple halogen substituted C 1 -C 4 alkyl;
  • R 9 and R 10 are independently C 1 -C 4 alkyl.
  • R 5 is independently cyano, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, -NR 9 R 10 , C 3 -C 6 cycloalkyl, or, by one or more halogens substituted alkyl of C 1 -C 4.
  • R 5 is independently cyano, halo, -OH, methoxy, ethoxy, -N (CH 3) 2, cyclopropyl, methyl, difluoromethyl or a trifluoromethyl base.
  • R 5 is independently cyano, halogen, or substituted with one or more halogen C 1 -C 4 alkyl group is.
  • the carbon atoms to which R 1 and R 2 are attached can be R-configured carbon atoms and/or S-configured carbon atoms.
  • the C 1 -C 40 alkyl group may be a C 1 -C 4 alkyl group or a methyl group base or ethyl.
  • G is independently - (CR 3 R 4) -
  • the carbon atom to which R3 and R4 may be connected to the R configuration of the carbon atoms and / or S configuration of carbon atoms.
  • R 3-1 when R 3-1 is independently a C 1 -C 40 alkyl group, the C 1 -C 40 alkyl group may be a C 1 -C 4 alkyl group or a methyl group. base or ethyl.
  • the C 1 -C 40 alkyl group may be a C 1 -C 4 alkyl group or a methyl group base or ethyl.
  • R 3 when R 3 is independently " R 3-2 substituted with one R 3-3 ", the " R 3-2 substituted with one R 3-3 " may be hydroxymethyl .
  • the halogen when R 6 is halogen, can be fluorine, chlorine or bromine, and can also be bromine.
  • R 6-1 when R 6-1 is a C 1 -C 4 alkyl group, the C 1 -C 4 alkyl group can be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-propyl Butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and again methyl.
  • the R 5 can be independently located in the ortho, meta or para position of the Y.
  • the R 5 when p is 1, the R 5 can be located in the ortho position of the Y.
  • the R 5 when p is 2, the R 5 can be located in the ortho and para positions of the Y.
  • the R 5 when p is 2, can be located in the ortho and para positions of the Y, or can be located in the ortho and meta positions of the Y.
  • the halogen when R 5 is independently halogen, the halogen may be fluorine, chlorine or bromine, in turn fluorine or chlorine.
  • R 5 when R 5 is independently an alkyl group substituted with one or more halogen C 1 -C 4, said plurality may be two or three.
  • R 5 when R 5 is independently substituted with one or more halogen C 1 -C 4 alkyl group, and the halogen may be fluorine, chlorine or bromine, but also fluorine.
  • the C 1 -C 4 alkyl group may be methyl, ethyl, n- Propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and again methyl.
  • R 5 when R 5 is independently a C 1 -C 4 alkyl group substituted with multiple halogens, the C 1 -C 4 alkyl group substituted with multiple halogens may be difluoromethyl group or trifluoromethyl.
  • R 5 is independently a C 1 -C 4 alkoxy group
  • the C 1 -C 4 alkoxy group is methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropyl oxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy.
  • R 5 is independently a C 3 -C 6 cycloalkyl group
  • the C 3 -C 6 cycloalkyl is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • R 5 is independently a C 3 -C 6 cycloalkyl group
  • the C 3 -C 6 cycloalkyl is cyclopropyl
  • the said can be any organic compound.
  • the said can be any organic compound.
  • the said Can be 2-trifluoromethylphenyl, 2-trifluoromethyl-4-fluorophenyl, 2-difluoromethyl-4-fluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 2-chloro- 4-Fluorophenyl,
  • the said Can be 2-trifluoromethylphenyl, 2-trifluoromethyl-4-fluorophenyl, 2-difluoromethyl-4-fluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 2-chloro- 4-Fluorophenyl,
  • the said Can be 2-trifluoromethylphenyl, 2-trifluoromethyl-4-fluorophenyl, 2-chloro-4-fluorophenyl,
  • the said can be any organic compound.
  • the said can be any organic compound.
  • the said can be any organic compound.
  • the said can be any organic compound.
  • the said can be any organic compound.
  • the said can be any organic compound.
  • the said can be any organic compound.
  • the said can be any organic compound.
  • the said can be any organic compound.
  • the said can be any organic compound.
  • the said can be any organic compound.
  • the said can be any organic compound.
  • the heterocyclic compound of formula I in a certain scheme, its tautomer, its pharmaceutically acceptable salt, its solvate or its solvate of its pharmaceutically acceptable salt ;
  • R 1-1 and R 1-2 are independently amino, C 1 -C 40 alkyl, C 2 -C 40 alkenyl, C 2 -C 40 alkynyl, C 1 -C 40 alkoxy , C 3 -C 20 cycloalkyl, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatom is selected from one or more of N, O and S.
  • 3-20-membered heterocycloalkyl ", C 6 -C 20 aryl group, C 6 -C 20 aryl group -C 1 -C 40 alkyl group, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatoms are selected from N, O A 5-20-membered heteroaryl group of one or more of S", or, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S. 5-20-membered heteroaryl "-C 1 -C 40 alkyl group;
  • R 1-3-1 and R 1-3-2 are independently C 1 -C 40 alkyl, C 1 -C 40 alkoxy, C 3 -C 20 cycloalkyl, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, the heteroatom is selected from one or more of N, O and S 3-20 membered heterocycloalkyl ", C 6 -C 20 aryl, or, "heteroatom The number is 1, 2 or 3, and the heteroatom is selected from one or more of N, O and S. 5-20-membered heteroaryl";
  • R 1-3-4 is independently hydrogen, R 1-3-4-1 , or, "R 1-3-4-2 substituted by one, two or more R 1-3-4-3 ";
  • R 1-3-4-1 and R 1-3-4-2 are independently C 1 -C 40 alkyl, C 2 -C 40 alkenyl, C 2 -C 40 alkynyl, C 1 - C 40 alkoxy, C 3 -C 20 cycloalkyl, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S 3- 20-membered heterocycloalkyl", C 6 -C 20 aryl, or, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S. 5-20-membered heteroaryl";
  • R 1-3-5 is independently hydrogen, R 1-3-5-1 , or, "R 1-3-5-2 substituted with one, two or more R 1-3-5-3 ";
  • R 1-3-5-1 and R 1-3-5-2 are independently C 1 -C 40 alkyl, C 2 -C 40 alkenyl, C 2 -C 40 alkynyl, C 3 - C 20 cycloalkyl, "3-20-membered heterocycloalkyl with 1, 2 or 3 heteroatoms, and heteroatoms selected from one or more of N, O and S", C 6 -C 20 aryl group, or, "a 5-20-membered heteroaryl group with 1, 2 or 3 heteroatoms selected from one or more of N, O and S";
  • R 2-1 and R 2-2 are independently amino, C 1 -C 40 alkyl, C 2 -C 40 alkenyl, C 2 -C 40 alkynyl, C 1 -C 40 alkoxy , C 3 -C 20 cycloalkyl, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatom is selected from one or more of N, O and S.
  • 3-20-membered heterocycloalkyl ", C 6 -C 20 aryl group, C 6 -C 20 aryl group -C 1 -C 40 alkyl group, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatoms are selected from N, O A 5-20-membered heteroaryl group of one or more of S", or, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S. 5-20-membered heteroaryl "-C 1 -C 40 alkyl group;
  • R 2-3-1 and R 2-3-2 are independently C 1 -C 40 alkyl, C 1 -C 40 alkoxy, C 3 -C 20 cycloalkyl, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, the heteroatom is selected from one or more of N, O and S 3-20 membered heterocycloalkyl ", C 6 -C 20 aryl, or, "heteroatom The number is 1, 2 or 3, and the heteroatom is selected from one or more of N, O and S. 5-20-membered heteroaryl";
  • R 2-3-4 is independently hydrogen, R 2-3-4-1 , or, "R 2-3-4-2 substituted by one, two or more R 2-3-4-3 ";
  • R 2-3-4-1 and R 2-3-4-2 are independently C 1 -C 40 alkyl, C 2 -C 40 alkenyl, C 2 -C 40 alkynyl, C 1 - C 40 alkoxy, C 3 -C 20 cycloalkyl, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S 3- 20-membered heterocycloalkyl", C 6 -C 20 aryl, or, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S. 5-20-membered heteroaryl";
  • R 2-3-5 is independently hydrogen, R 2-3-5-1 , or, "R 2-3-5-2 substituted by one, two or more R 2-3-5-3 ";
  • R 2-2-5-1 and R 2-3-5-2 are independently C 1 -C 40 alkyl, C 2 -C 40 alkenyl, C 2 -C 40 alkynyl, C 3 - C 20 cycloalkyl, "3-20-membered heterocycloalkyl with 1, 2 or 3 heteroatoms, and heteroatoms selected from one or more of N, O and S", C 6 -C 20 aryl group, or, "a 5-20-membered heteroaryl group with 1, 2 or 3 heteroatoms selected from one or more of N, O and S";
  • n 1 or 2;
  • R 3-1 and R 3-2 are independently amino, C 1 -C 40 alkyl, C 2 -C 40 alkenyl, C 2 -C 40 alkynyl, C 1 -C 40 alkoxy , C 3 -C 20 cycloalkyl, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatom is selected from one or more of N, O and S.
  • 3-20-membered heterocycloalkyl ", C 6 -C 20 aryl group, C 6 -C 20 aryl group -C 1 -C 40 alkyl group, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatoms are selected from N, O A 5-20-membered heteroaryl group of one or more of S", or, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S. 5-20-membered heteroaryl "-C 1 -C 40 alkyl group;
  • R 3-3-1 and R 3-3-2 are independently C 1 -C 40 alkyl, C 1 -C 40 alkoxy, C 3 -C 20 cycloalkyl, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, the heteroatom is selected from one or more of N, O and S 3-20-membered heterocycloalkyl ", C 6 -C 20 aryl, or, "heteroatom The number is 1, 2 or 3, and the heteroatom is selected from one or more of N, O and S. 5-20-membered heteroaryl";
  • R 3-3-4 is independently hydrogen, R 3-3-4-1 , or, "R 3-3-4-2 substituted with one, two or more R 3-3-4-3 ";
  • R 3-3-4-1 and R 3-3-4-2 are independently C 1 -C 40 alkyl, C 2 -C 40 alkenyl, C 2 -C 40 alkynyl, C 1 - C 40 alkoxy, C 3 -C 20 cycloalkyl, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S 3- 20-membered heterocycloalkyl", C 6 -C 20 aryl, or, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S. 5-20-membered heteroaryl";
  • R 3-3-5 is independently hydrogen, R 3-3-5-1 , or, "R 3-3-5-2 substituted with one, two or more R 3-3-5-3 ";
  • R 3-3-5-1 and R 3-3-5-2 are independently C 1 -C 40 alkyl, C 2 -C 40 alkenyl, C 2 -C 40 alkynyl, C 3 - C 20 cycloalkyl, "3-20-membered heterocycloalkyl with 1, 2 or 3 heteroatoms, and heteroatoms selected from one or more of N, O and S", C 6 -C 20 aryl group, or, "a 5-20-membered heteroaryl group with 1, 2 or 3 heteroatoms selected from one or more of N, O and S";
  • R 4-1 and R 4-2 are independently amino, C 1 -C 40 alkyl, C 2 -C 40 alkenyl, C 2 -C 40 alkynyl, C 1 -C 40 alkoxy , C 3 -C 20 cycloalkyl, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatom is selected from one or more of N, O and S.
  • 3-20-membered heterocycloalkyl ", C 6 -C 20 aryl group, C 6 -C 20 aryl group -C 1 -C 40 alkyl group, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatoms are selected from N, O A 5-20-membered heteroaryl group of one or more of S", or, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S. 5-20-membered heteroaryl "-C 1 -C 40 alkyl group;
  • R 4-3-1 and R 4-3-2 are independently C 1 -C 40 alkyl, C 1 -C 40 alkoxy, C 3 -C 20 cycloalkyl, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, the heteroatom is selected from one or more of N, O and S 3-20-membered heterocycloalkyl ", C 6 -C 20 aryl, or, "heteroatom The number is 1, 2 or 3, and the heteroatom is selected from one or more of N, O and S. 5-20-membered heteroaryl";
  • R 4-3-4 is independently hydrogen, R 4-3-4-1 , or, "R 4-3-4-2 substituted with one, two or more R 4-3-4-3 ";
  • R 4-3-4-1 and R 4-3-4-2 independently C 1 -C 40 alkyl is, C 2 -C 40 alkenyl is, C 2 -C 40 alkynyl group of, C 1 - C 40 alkoxy, C 3 -C 20 cycloalkyl, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S 3- 20-membered heterocycloalkyl", C 6 -C 20 aryl, or, "the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S. 5-20-membered heteroaryl";
  • R 4-3-5 is independently hydrogen, R 4-3-5-1 , or, "R 4-3-5-2 substituted by one, two or more R 4-3-5-3 ";
  • R 4-3-5-1 and R 4-3-5-2 are independently C 1 -C 40 alkyl, C 2 -C 40 alkenyl, C 2 -C 40 alkynyl, C 3 - C 20 cycloalkyl, "3-20-membered heterocycloalkyl with 1, 2 or 3 heteroatoms, and heteroatoms selected from one or more of N, O and S", C 6 -C 20 aryl group, or, "a 5-20-membered heteroaryl group with 1, 2 or 3 heteroatoms selected from one or more of N, O and S";
  • X is N or CH
  • R 6-1 is C 1 -C 4 alkyl;
  • R 7-1 is C 1 -C 4 alkyl;
  • Y is -O-, -S-, -NR 8 - or -CH 2 -;
  • R 8-1 is C 1 -C 4 alkyl;
  • p 1, 2 or 3;
  • R 5 is independently cyano, halogen, C 1 -C 4 alkyl or, substituted with one or more halogen C 1 -C 4 alkyl.
  • the heterocyclic compound of formula I in a certain scheme, the heterocyclic compound of formula I, its tautomer, its pharmaceutically acceptable salt, its solvate or its solvate of its pharmaceutically acceptable salt
  • the definitions of some of the groups are as follows, and the definitions of groups not mentioned below are as described in any one of the schemes above (hereinafter referred to as "in a scheme"):
  • n 1 or 2;
  • A is independently -(CR 1 R 2 )-;
  • R 1 is independently hydrogen or R 1-1 ;
  • R 1-1 is independently a C 1 -C 40 alkyl group;
  • R 2 is hydrogen
  • n 2;
  • G is independently -(CR 3 R 4 )-;
  • R 3 is independently hydrogen, R 3-1 , "R 3-2 substituted with one, two or more R 3-3 "; R 3-1 and R 3-2 are independently C 1 -C The alkyl group of 40 ; R 3-3 is -OH;
  • R 4 is hydrogen
  • X is N, Z is CR 6 ;
  • R 6-1 is C 1 -C 4 alkyl;
  • Y is -NR 8 - or -CH 2 -; R 8 is hydrogen;
  • p 1 or 2;
  • R 5 is independently halogen, or substituted with one or more halogen C 1 -C 4 alkyl.
  • n 1 or 2;
  • A is -(CR 1 R 2 )-;
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is hydrogen
  • n 2;
  • G is -(CR 3 R 4 )-;
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen
  • X is N, Z is CR 6 ;
  • R 6-1 is C 1 -C 4 alkyl;
  • Y is -NR 8 - or -CH 2 -; R 8 is hydrogen;
  • p 1 or 2;
  • R 5 is independently halogen, or substituted with one or more halogen C 1 -C 4 alkyl.
  • n 1;
  • A is -(CR 1 R 2 )-;
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is hydrogen
  • n 2;
  • G is -(CR 3 R 4 )-;
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen
  • X is N, Z is CR 6 ;
  • R 6 is hydrogen
  • Y is -CH 2 -;
  • p 1 or 2;
  • R 5 is independently halogen, or substituted with one or more halogen C 1 -C 4 alkyl.
  • n 1
  • A is independently -(CR 1 R 2 )-.
  • R 1 is independently hydrogen or R 1-1 ; R 1-1 is independently C 1 -C 40 alkyl.
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is hydrogen
  • n is 2.
  • G is independently - (CR 3 R 4) - .
  • R 3 is independently hydrogen, R 3-1, "substituted with one, two or more of the substituents R 3-3 R 3-2"; R 3-1 and R 3-2 independently R is a C 1 -C 40 alkyl group; R 3-3 is -OH.
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen
  • X is N
  • Z is CR 6
  • R 6-1 is C 1 -C 4 alkyl.
  • X is N
  • Z is CR 6
  • R 6 is hydrogen
  • Y is -NR 8 - or -CH 2 -; R 8 is hydrogen.
  • Y is -CH 2 -.
  • p is 1 or 2.
  • R 5 is independently halogen, or substituted with one or more halogen C 1 -C 4 alkyl group is.
  • the carbon atoms to which R 1 and R 2 are attached can be R-configured carbon atoms and/or S-configured carbon atoms.
  • the C 1 -C 40 alkyl group may be a C 1 -C 4 alkyl group or a methyl group base or ethyl.
  • G is independently - (CR 3 R 4) -
  • the carbon atom to which R3 and R4 may be connected to the R configuration of the carbon atoms and / or S configuration of carbon atoms.
  • R 3-1 when R 3-1 is independently a C 1 -C 40 alkyl group, the C 1 -C 40 alkyl group may be a C 1 -C 4 alkyl group or a methyl group. base or ethyl.
  • the C 1 -C 40 alkyl group may be a C 1 -C 4 alkyl group or a methyl group base or ethyl.
  • R 3 when R 3 is independently " R 3-2 substituted with one R 3-3 ", the " R 3-2 substituted with one R 3-3 " may be hydroxymethyl .
  • the halogen when R 6 is halogen, can be fluorine, chlorine or bromine, and can also be bromine.
  • R 6-1 when R 6-1 is a C 1 -C 4 alkyl group, the C 1 -C 4 alkyl group can be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-propyl Butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and again methyl.
  • the R 5 can be independently located in the ortho, meta or para position of the Y.
  • the R 5 when p is 1, the R 5 can be located in the ortho position of the Y.
  • the R 5 when p is 2, the R 5 can be located in the ortho and para positions of the Y.
  • the halogen when R 5 is independently halogen, the halogen may be fluorine, chlorine or bromine, in turn fluorine or chlorine.
  • R 5 when R 5 is independently an alkyl group substituted with one or more halogen C 1 -C 4, said plurality may be two or three.
  • R 5 when R 5 is independently substituted with one or more halogen C 1 -C 4 alkyl group, and the halogen may be fluorine, chlorine or bromine, but also fluorine.
  • the C 1 -C 4 alkyl group may be methyl, ethyl, n- Propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and again methyl.
  • R 5 when R 5 is independently a C 1 -C 4 alkyl group substituted with multiple halogens, the C 1 -C 4 alkyl group substituted with multiple halogens may be difluoromethyl group or trifluoromethyl.
  • the said Can be 2-trifluoromethylphenyl, 2-trifluoromethyl-4-fluorophenyl, 2-difluoromethyl-4-fluorophenyl, 2,4-difluorophenyl or 2-chloro- 4-Fluorophenyl.
  • the heterocyclic compound of formula I is any of the following compounds:
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising substance Y and pharmaceutical excipients, wherein the substance Y is the above-mentioned heterocyclic compound as described in formula I, its tautomer, its pharmaceutically acceptable The salt, its solvate or the solvate of its pharmaceutically acceptable salt.
  • the present invention also provides the use of a substance Y in the preparation of a TRPC5 inhibitor, wherein the substance Y is the above-mentioned heterocyclic compound as described in formula I, its tautomer, and a pharmaceutically acceptable salt thereof , a solvate thereof or a solvate of a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides the application of a substance Y in the preparation of medicine, wherein the substance Y is the above-mentioned heterocyclic compound as described in formula I, its tautomer, its pharmaceutically acceptable salt, its A solvate or a solvate of a pharmaceutically acceptable salt thereof, the medicament is a medicament for treating and/or preventing TRPC5-mediated diseases.
  • the TRPC5-mediated disease may be a psychiatric disorder, a neurological disorder, a neurodegenerative disorder or a renal disease.
  • the psychiatric, neurological, or neurodegenerative disorder may be selected from disorders associated with dysregulated emotional processing (eg, borderline personality disorder or depression, such as major depressive disorder, major depressive disorder, psychotic depression, dysthymia and postpartum depression and bipolar disorder), anxiety and fear-related disorders (eg, post-traumatic stress disorder, panic disorder, agoraphobia, social phobia, generalized anxiety disorder, panic disorder, social anxiety disorder , Obsessive-Compulsive Disorder, and Separation Anxiety), memory disorders (eg, Alzheimer's disease, amnesia, aphasia, brain injury, brain tumor, chronic fatigue syndrome, Creutzfeldt-Jakob disease, dissociative amnesia, wandering amnesia) , Huntington's disease, learning disabilities, sleep disorders, multiple personality disorder, pain, post-traumatic stress disorder, schizophrenia, sports injuries, stroke, and Werder-Cotton syndrome), associated with impaired impulse control and addiction , Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease
  • the kidney disease may be focal segmental glomerulosclerosis (FSGS), minimal change nephropathy or diabetic nephropathy.
  • FGS focal segmental glomerulosclerosis
  • the present invention also provides the application of a substance Y in the preparation of medicine, wherein the substance Y is the above-mentioned heterocyclic compound as described in formula I, its tautomer, its pharmaceutically acceptable salt, its A solvate or a solvate of a pharmaceutically acceptable salt thereof, said medicament is a medicament for the treatment and/or prevention of psychiatric disorders, neurological disorders, neurodegenerative disorders or renal diseases.
  • said psychiatric disorder, neurological disorder or neurodegenerative disorder may be selected from disorders associated with dysregulated emotional processing (eg, borderline personality disorder or depression, such as major depressive disorder, severe depression, dysthymia, dysthymia and postpartum depression, and bipolar disorder), anxiety- and fear-related disorders (eg, post-traumatic stress disorder, panic disorder, agoraphobia, social phobia, generalized anxiety disorder) , panic disorder, social anxiety disorder, obsessive-compulsive disorder, and separation anxiety), memory disorders (eg, Alzheimer's disease, amnesia, aphasia, brain injury, brain tumor, chronic fatigue syndrome, Creutzfeldt-Jakob disease, dissociation amnesia, amnesia, Huntington's disease, learning disabilities, sleep disorders, multiple personality disorder, pain, post-traumatic stress disorder, schizophrenia, sports injuries, stroke of impulse control and addiction-related disorders, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral s
  • said kidney disease can be focal segmental glomerulosclerosis (FSGS), minimal change nephropathy or diabetic nephropathy.
  • FGS focal segmental glomerulosclerosis
  • the present invention also provides a method for treating and/or preventing TRPC5-mediated diseases, comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of substance Y;
  • the substance Y is the above-mentioned heterocyclic compound as described in formula I, Its tautomer, its pharmaceutically acceptable salt, its solvate or its solvate of pharmaceutically acceptable salt.
  • the TRPC5-mediated disease may be a psychiatric disorder, a neurological disorder, a neurodegenerative disorder or a renal disease.
  • the psychiatric, neurological, or neurodegenerative disorder may be selected from disorders associated with dysregulated emotional processing (eg, borderline personality disorder or depression, such as major depressive disorder, major depressive disorder, psychotic depression, dysthymia and postpartum depression and bipolar disorder), anxiety and fear-related disorders (eg, post-traumatic stress disorder, panic disorder, agoraphobia, social phobia, generalized anxiety disorder, panic disorder, social anxiety disorder , Obsessive-Compulsive Disorder, and Separation Anxiety), memory disorders (eg, Alzheimer's disease, amnesia, aphasia, brain injury, brain tumor, chronic fatigue syndrome, Creutzfeldt-Jakob disease, dissociative amnesia, wandering amnesia) , Huntington's disease, learning disabilities, sleep disorders, multiple personality disorder, pain, post-traumatic stress disorder, schizophrenia, sports injuries, stroke, and Werder-Cotton syndrome), associated with impaired impulse control and addiction , Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease
  • the kidney disease may be focal segmental glomerulosclerosis (FSGS), minimal change nephropathy or diabetic nephropathy.
  • FGS focal segmental glomerulosclerosis
  • the present invention also provides a method for treating and/or preventing psychiatric disorders, neurological disorders, neurodegenerative disorders or nephropathy, comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of Substance Y; the Substance Y is the above-mentioned formula I
  • the heterocyclic compound, its tautomer, its pharmaceutically acceptable salt, its solvate or its solvate of its pharmaceutically acceptable salt is the above-mentioned formula I.
  • the psychiatric, neurological or neurodegenerative disorder may be selected from disorders associated with dysregulated emotional processing (eg, borderline personality disorder or depression, such as major depressive disorder, severe depression, dysthymia, dysthymia and postpartum depression, and bipolar disorder), anxiety- and fear-related disorders (eg, post-traumatic stress disorder, panic disorder, agoraphobia, social phobia, generalized anxiety disorder) , panic disorder, social anxiety disorder, obsessive-compulsive disorder, and separation anxiety), memory disorders (eg, Alzheimer's disease, amnesia, aphasia, brain injury, brain tumor, chronic fatigue syndrome, Creutzfeldt-Jakob disease, dissociation amnesia, amnesia, Huntington's disease, learning disabilities, sleep disorders, multiple personality disorder, pain, post-traumatic stress disorder, schizophrenia, sports injuries, stroke of impulse control and addiction-related disorders, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis,
  • the kidney disease can be focal segmental glomerulosclerosis (FSGS), minimal change nephropathy, or diabetic nephropathy.
  • FGS focal segmental glomerulosclerosis
  • minimal change nephropathy or diabetic nephropathy.
  • pharmaceutically acceptable salts refers to salts of compounds of the present invention prepared with relatively non-toxic, pharmaceutically acceptable acids or bases.
  • base addition salts can be obtained by contacting the prototype of such compounds with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable base in neat solution or in a suitable inert solvent .
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include, but are not limited to, lithium, sodium, potassium, calcium, aluminum, magnesium, zinc, bismuth, ammonium, diethanolamine.
  • acids addition salts can be obtained by contacting the prototype of such compounds with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable acid in neat solution or in a suitable inert solvent .
  • the pharmaceutically acceptable acids include inorganic acids, including but not limited to: hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, carbonic acid, phosphoric acid, phosphorous acid, sulfuric acid, and the like.
  • Described pharmaceutically acceptable acid includes organic acid, described organic acid includes but is not limited to: acetic acid, propionic acid, oxalic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid , fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, salicylic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, isonicotinic acid, acid citric acid, oleic acid , tannic acid, pantothenic acid, hydrogen tartrate, ascorbic acid, gentisic acid, fumaric acid, gluc
  • solvate refers to a substance formed by combining a compound of the present invention with a stoichiometric or non-stoichiometric amount of a solvent.
  • Solvent molecules in solvates can exist in ordered or non-ordered arrangements.
  • the solvent includes, but is not limited to, water, methanol, ethanol, and the like.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” and “solvate” in the term “solvate of a pharmaceutically acceptable salt” are as described above and refer to Compound 1 of the present invention, and a relatively non-toxic, pharmaceutically acceptable 2.
  • Said “solvates of pharmaceutically acceptable salts” include, but are not limited to, hydrochloric acid monohydrates of the compounds of the present invention.
  • any variable eg R 1-3
  • the definition that appears at each position of the variable is independent of the definitions appearing at other positions, and their meanings are independent of each other and do not affect each other. Therefore, if a group is substituted with 1, 2 or 3 R 1-3 groups, that is, the group may be substituted with up to 3 R 1-3 groups, the definition of R 1-3 at this position The definitions of the remaining positions R 1-3 are independent of each other. Additionally, combinations of substituents and/or variables are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • alkyl refers to a saturated monovalent hydrocarbon radical straight or branched, having one to forty carbon atoms (e.g., C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 3 alkyl, etc.).
  • alkyl groups include, but are not limited to: methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-methyl-1-butyl, 2-butyl, 2-methyl- 2-propyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-Methyl-1-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl base, 3-methyl-3-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 2,3-dimethyl-2-butyl, 3,3-dimethyl-2-butyl, 1- Heptyl and 1-octyl.
  • alkenyl refers to having at least one carbon - a divalent hydrocarbon group (e.g., C 2 -C 6 alkenyl group, straight or branched carbon chain of sp 2 double bond of two to forty carbon atoms, and for example, C 2 - C 4 alkenyl), and includes groups having "cis” and “trans” orientations or "E” and “Z” orientations.
  • alkenyl groups include, but are not limited to, vinyl and allyl.
  • alkynyl refers to having at least one carbon - a divalent hydrocarbon group (e.g., C 2 -C 6 alkynyl group, straight or branched two to forty carbon, sp triple bond of carbon atoms, and C 2 -C e.g. 4 alkynyl).
  • alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl and propynyl.
  • alkoxy refers to an alkyl group attached through an oxygen bridge; said alkyl group is as defined above.
  • alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy and ethoxy.
  • cycloalkyl refers to a saturated group of cyclic hydrocarbon atoms having three to twenty carbon atoms, preferably 3 to 12 carbon atoms, more preferably 3 to 6 carbon atoms.
  • Examples of cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
  • heterocycloalkyl refers to a saturated cyclic group having 3 to 20 ring atoms, wherein at least one ring atom is a heteroatom independently selected from oxygen, sulfur, and nitrogen, and the remaining ring atoms are C.
  • the group may be a carbon group or a heteroatom group (ie it may be a C-attached or N-attached group, whenever possible).
  • heterocycloalkyl examples include, but are not limited to: pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl, morpholinyl, 4-thiomorpholinyl , thioxanyl and piperazinyl.
  • aryl refers to a monocyclic, bicyclic or polycyclic carbocyclic ring having six to twenty carbon atoms, at least one of which is aromatic. When one of the rings is a non-aromatic ring, the group can be attached to the other group through the aromatic or non-aromatic ring. Examples of aryl groups include, but are not limited to: phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, 2,3-indenyl, biphenyl, phenanthryl, anthracenyl, and acenaphthyl.
  • heteroaryl refers to a monocyclic, bicyclic or polycyclic ring system having from 3 to 20 ring atoms, wherein at least one ring atom is a heteroatom independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen and the remaining ring atoms are C, and at least one of the rings is aromatic.
  • the group may be a carbon group or a heteroatom group (ie it may be a C-attached or N-attached group, whenever possible). When one of the rings is a non-aromatic ring, the group can be attached to the other group through the aromatic or non-aromatic ring.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to: acridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, pyrazolyl, indolyl, benzotriazolyl, furyl, thienyl, benzothiophene radical, benzofuranyl, quinolyl, isoquinolyl, oxazolyl, isoxazolyl, indolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl and tetrahydroquinoline .
  • pharmaceutical excipients refers to the excipients and additives used in the production of pharmaceuticals and the formulation of prescriptions, and are all substances contained in pharmaceutical preparations other than active ingredients. See the Pharmacopoeia of the People's Republic of China (2020 edition) four, or, Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C Rowe, 2009 Sixth Edition).
  • treatment refers to therapeutic therapy.
  • treatment refers to: (1) ameliorating one or more biological manifestations of the disease or disorder, (2) interfering with (a) one or more points in the biological cascade leading to or causing the disorder or (b) ) one or more biological manifestations of the disorder, (3) amelioration of one or more symptoms, effects or side effects associated with the disorder, or one or more symptoms, effects or side effects associated with the disorder or its treatment, or (4) slowing the progression of the disorder or one or more biological manifestations of the disorder.
  • prevention refers to a reduced risk of acquiring or developing a disease or disorder.
  • patient refers to any animal, preferably a mammal, to whom the compound or composition is to be or has been administered according to embodiments of the present invention.
  • mammal includes any mammal. Examples of mammals include, but are not limited to, cows, horses, sheep, pigs, cats, dogs, mice, rats, rabbits, guinea pigs, monkeys, humans, etc., preferably humans.
  • terapéuticaally effective amount refers to an amount of a compound that, when administered to a patient, is sufficient to effectively treat the disease or disorder described herein.
  • a “therapeutically effective amount” will vary depending on the compound, the condition and its severity, and the age of the patient to be treated, and can be adjusted as needed by those skilled in the art.
  • the reagents and raw materials used in the present invention are all commercially available.
  • the positive improvement effect of the present invention is that the compound has better inhibitory activity on TRPC5, better metabolic stability in liver microsomes, and better clinical pharmacokinetic properties.
  • Figure 1 is a graph showing the distribution of plasma drug concentrations in the tissue of CD-1 mice administered by single intragastric administration.
  • NBS N-bromosuccinimide
  • DIEA N,N-diisopropylethylamine
  • EA ethyl acetate
  • DCM dichloromethane
  • DMF N,N-dimethylformamide
  • THF tetrahydrofuran
  • iv intravenous injection
  • po oral.
  • Example 1 Compound 4-chloro-5-(3-(2-(trifluoromethyl)benzyl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7(8H)-yl ) Preparation of pyridazin-3(2H) ketone (L001)
  • 2-Bromo-5-fluorotrifluorotoluene (7.47 g, 30.6 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (50 mL), and 2 mL of the solution was removed and added dropwise to a nitrogen atmosphere containing magnesium turnings (1.47 g, 61.2 mmol) and iodine (50 mg, 2 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL), heated with a hair dryer until the solution was clear and transparent, then the remaining 2-bromo-5-fluorotrifluorotoluene solution in tetrahydrofuran was added dropwise to the reaction system. The mixture was stirred at 70 °C for 1 h, after cooling to room temperature.
  • Example 4 Compound 4-chloro-5-(3-((4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine Preparation of -7(8H)-yl)pyridazin-3(2H)-one (L004)
  • reaction solution was poured into saturated ammonium chloride (200 mL), extracted with ethyl acetate (3*50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated.
  • the crude product was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to give brown solid N-(cyanomethyl)-4-methyl-N-(pyrazin-2-yl)benzenesulfonamide (L004-2, 3.5 g, yield 45%).
  • N-(cyanomethyl)-4-methyl-N-(pyrazin-2-yl)benzenesulfonamide (1.8 g, 6.20 mmol) was added to a mixture of trifluoroacetic acid (9.0 mL) and water (1.0 mL). In the mixed solvent, the mixture was heated to 40° C. and reacted for 2.5 hours.
  • N-(4-Fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-amine 150 mg, 0.50 mmol was dissolved in t-BuOH (40 mL) and added Pd/C (50 mg), stirred under hydrogen atmosphere for 72 h, filtered, and the filtrate was concentrated to give 150 mg of brown solid N-(4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl)-5,6,7,8- Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-3-amine (L004-5), crude.
  • LC-MS [M+H] + 300.9
  • N-(4-Fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-3-amine 140 mg, 0.46 mmol
  • 4,5-dichloro-2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)pyridazin-3(2H)-one 172 mg, 0.68 mmol
  • DIEA 178 mg, 1.40 mmol
  • Example 6 Compound 4-chloro-5-(3-(4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzyl)-5,6,8,9-tetrahydro-7H-imidazo[1,2 Preparation of -d][1,4]diazoheptan-7-yl)pyridazin-3(2H)-one (L006)
  • 2-Bromo-5-fluorotrifluorotoluene (2.00 g, 8.2 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (20 mL), and to the resulting solution was added N-Boc-aminopropyne (4.66 g, 32.8 mmol) , cuprous iodide (15 mg, 0.082 mmol), diisopropylamine (960 mg, 9.51 mmol), bistriphenylphosphine palladium dichloride (230 mg, 0.33 mmol) and 10% tri-tert-butylphosphine in n-hexane ( 960 mg, 0.48 mmol).
  • Example 13 Compound 4-chloro-5-(3-(5-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzyl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine-7 Preparation of (8H)-yl)pyridazin-3(2H)-one (L013)
  • Example 14 Compound 4-((7-(5-Chloro-6-carbonyl-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2- a] Preparation of pyrazin-3-yl)methyl)-3-(trifluoromethyl)benzonitrile (L014)
  • Example 15 Compound 4-chloro-5-(3-(4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzoyl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine-7 Preparation of (8H)-yl)pyridazin-3(2H)-one (L015)
  • L015-05 (150 mg, 0.28 mmol) was dissolved in a solution of hydrogen chloride in 1,4-dioxane (2 mL, 4 mol/L), and the mixture was stirred at 25°C for 1 hour. The crude product was obtained after the solvent was spin-dried, and the crude product was purified by high pressure liquid preparative chromatography to obtain 21.6 mg of compound L015.
  • Example 16 Compound 4-chloro-5-(3-(2-(trifluoromethyl)benzoyl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine-7(8H)- Preparation of yl)pyridazin-3(2H)-one (L016)
  • L016-02 500 mg, 1.68 mmol
  • L016-b 915.05 mg, 2.52 mmol
  • N,N-diisopropylethylamine 652 mg, 5.05 mol
  • dimethylsulfoxide 10 mL
  • L016-04 (200 mg, 0.39 mmol) was dissolved in a solution of hydrogen chloride in 1,4-dioxane (2 mL, 4 mol/L), and the mixture was stirred at 25°C for 1 hour. After the reaction was completed, the crude product was obtained after the solvent was spin-dried, and the crude product was purified by high pressure liquid preparative chromatography to obtain 16.1 mg of compound L016.
  • Example 17 Compound 4-chloro-5-(3-(4-chloro-2-(trifluoromethyl)benzoyl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine- Preparation of 7(8H)-yl)pyridazin-3(2H)-one (L017)
  • Example 18 Compound 4-chloro-5-(3-(5-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzoyl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine-7 (8H)-yl)pyridazin-3(2H)-one (L018A) and compound 4-chloro-5-(3-(2-fluoro-5-(trifluoromethyl)benzoyl)-5,6 - Preparation of dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7(8H)-yl)pyridazin-3(2H)-one (L018B)
  • L018-02A & L018-02B (230 mg, 0.73 mmol) and L016-b (291 mg, 0.80 mmol) were dissolved in dimethyl sulfoxide (6 mL), followed by N,N-diisopropylethylamine (283 mg, 2.19 mmol), reacted at 60 °C overnight, and the reaction was completed.
  • Example 20 Compound 4-chloro-5-(3-(4-methoxy-2-(trifluoromethyl)benzoyl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine Preparation of -7(8H)-yl)pyridazin-3(2H)-one (L020)
  • Example 21 Compound 4-chloro-5-(3-(4-hydroxy-2-(trifluoromethyl)benzoyl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine-7( Preparation of 8H)-yl)pyridin-3(2H)-one (L021)
  • the preparation of compound L021-03 refers to the preparation method of compound L020-03, and the raw material in step 20.3 is changed from compound L020-02 to compound L021-02. 500 mg of crude compound L021-03 were obtained.
  • Example 22 Compound 4-chloro-5-(3-(4-(dimethylamino)-2-(trifluoromethyl)benzoyl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-a] Preparation of Pyrazin-7(8H)-yl)pyridazin-3(2H)-one (L022)
  • Example 23 Compound 4-chloro-5-(3-((4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl)thio)-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyridine Preparation of oxazin-7(8H)-yl)pyridazin-3(2H)-one (L023)
  • Example 24 Compound 4-chloro-5-(3-((4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl)sulfoxide)-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyridine Preparation of oxazin-7(8H)-yl)pyridin-3(2H)-one (L024)
  • Example 25 Compound 4-chloro-5-(3-(2-(difluoromethyl)-4-fluorobenzoyl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine-7 Preparation of (8H)-yl)pyridazin-3(2H)-one (L025)
  • Example 26 Compound 4-chloro-5-(3-(4-methyl-2-(trifluoromethyl)benzoyl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine- Preparation of 7(8H)-yl)pyridazin-3(2H)-one (L026)
  • the preparation of compound L026-03 refers to the preparation method of compound L025-04, and the starting material in step 25.4 is replaced by compound L025-03 with compound L026-02, and compound L013-d with compound L016-b. 110 mg of compound L026-03 were obtained.
  • LC-MS [M+H] + 524.15.
  • the preparation of compound L026 refers to the preparation method of compound L025, and the starting material in step 25.6 is changed from compound L025 to compound L026. 15.4 mg of compound L026 were obtained.
  • the preparation of compound L027-01 refers to the preparation method of compound L006-2, the raw material in step 6.2 is changed from compound 2-bromo-5-fluorotrifluorotoluene to compound L027-a, and the catalyst is changed from bistriphenylphosphine di Palladium chloride was replaced by Pd(dppf)Cl 2 . 2.42 g of compound L027-01 were obtained.
  • the preparation of compound L027-02 refers to the preparation method of compound L006-3, and the raw material in step 6.3 is prepared from compound (3-(4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl)prop-2-yn-1 -yl) tert-butyl carbamate was replaced with compound L027-01. 80.0 mg of compound L027-02 were obtained.
  • the preparation of compound L027-03 refers to the preparation method of compound L006-4, and the raw material in step 6.4 is prepared from compound (3-(4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl)prop-2-yne-1 -yl) tert-butyl carbamate was replaced with compound L027-02, compound 5-methoxy-2,3,6,7-tetrahydro-1H-1,4-diazepine-1-carboxylic acid tertiary The butyl ester was replaced with compound L027-c. 60.0 mg of compound L027-03 were obtained.
  • the preparation of compound L027 refers to the preparation method of compound L006, and the raw material in step 6.7 is changed from compound 4-chloro-5-(3-(4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzyl)-5,6 , 8,9-Tetrahydro-7H-imidazo[1,2-d][1,4]diazoheptin-7-yl)-2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)
  • the pyridazin-3(2H)-one was replaced with compound L027-05, yielding 15.2 mg of compound L027.
  • LC-MS [M+H] + 478.00.
  • the preparation of compound L029-01 refers to the preparation method of compound L028-01, and the raw material in step 28.1 is changed from compound L028-a to compound L029-a to obtain 1.2 g of compound L029-01.
  • the preparation of compound L029-02 refers to the preparation method of compound L028-02, and the raw material in step 28.2 is changed from compound L028-01 to compound L029-01 to obtain 1.2 g of the crude product of compound L029-02, without purification, directly for the next step.
  • the preparation of compound L029-03 refers to the preparation method of compound L028-03, and the raw material in step 28.3 is changed from compound L028-02 to compound L029-02 to obtain 200 mg of compound L029-03.
  • LC-MS [M+H] + 297.8.
  • the preparation of compound L029-04 refers to the preparation method of compound L028-04, and the raw material in step 28.4 is changed from compound L028-03 to compound L029-03 to obtain 50 mg of compound L029-04.
  • LC-MS [M+H] + 301.8.
  • the preparation of compound L029-05 refers to the preparation method of compound L028-05, and the raw material in step 28.5 is changed from compound L028-04 to compound L029-04 to obtain 40 mg of compound L029-04.
  • LC-MS [M+H] + 513.6.
  • Example 30 Compound 4-chloro-5-(3-(2-(trifluoromethyl)benzyl)-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-yl ) Preparation of pyridazin-3(2H)-one (L030)
  • Compounds C001 and C002 are compounds disclosed in patent WO2019055966A2 as TRPC5 inhibitors.
  • TRPC5 is a kind of non-selective cation channel, which is permeable to calcium ions. Therefore, TRPC5 agonist Englerin A (EA) and TRPC5 inhibitor Pico145 were selected as positive controls in this experiment. HEK 293 intracellular Ca 2+ method to indirectly reflect the effect of compounds on TRPC5 channels.
  • Resuscitation fluid 100% DMEM high glucose
  • Selection medium DMEM high glucose+10%FBS+1%P/S+1%HEPES+Blasticidin (5 ⁇ g/mL)+Hygromycine (50 ⁇ g/mL)
  • Induction medium DMEM high glucose + 10% FBS + 1% P/S + 1% HEPES + doxycycline (Doxycycline, 1 ⁇ g/mL)
  • Recovery process Take it out of the liquid nitrogen tank, transfer it to a water bath in an ice box, dissolve it in a circle until it contains a small piece of ice, transfer the cryopreservation solution to the recovery solution, centrifuge at 1000 rpm for 5 minutes, discard the supernatant, and transfer to the selective culture culture medium in a CO 2 incubator (5% CO 2 , 95% humidity, 37° C.).
  • the external solution for TRPC5 calcium signal detection contains a final concentration of 4 ⁇ M Fluo-4 (containing 0.5% BSA)
  • the in vitro metabolic stability of the compounds of the present invention was determined using the body temperature incubation method of various hepatic microparticles.
  • liver microsomal reaction system (1 mg/mL liver microsomal protein, 25 U/mL 6-phosphate glucose dehydrogenase, 1 mM NADP, 6 mM D-6-phosphate glucose, 5 mM MgCl 2 )
  • an appropriate amount of the test compound was added and put into Incubate the reaction in a 37°C water bath to start the reaction, and at each time point, take 100 ⁇ L of the reaction solution and add it to 400 ⁇ L of 0°C pre-cooled internal standard working solution (containing 200 ng/mL dexamethasone, diclofenac, tolbutamide, and acetaminophen).
  • mice (Beijing Speifu Biotechnology Co., Ltd.) were fasted overnight (without water) after acclimation, and were given 3 mg/kg or 1 mg/kg of the compounds of the present invention by gavage and tail vein injection, respectively.
  • the mouse plasma was collected at a specific time point after administration, the compound concentration in the plasma was detected by LC-MS/MS (AB SCIEX Qtrap4500), and the PK parameters of each compound were statistically analyzed and calculated (WinNonlin V5.2, Pharsight), reflecting the compound of the present invention Pharmacokinetic properties in mice.
  • mice CD-1 mice, SPF grade, 9, male, weighing 18-22 g (source: Beijing Speifu Biotechnology Co., Ltd., certificate number: 110324200103036532).
  • Breeding conditions reared in an ordinary animal room, free food and water, 3 animals/cage, 12/12 hours light/dark cycle adjustment (7:00am/7:00pm), temperature 23 ⁇ 1°C.
  • Dosing After accurately weighing the compound L015, first add 20% solutol of the required volume, ultrasonicate for 20 minutes, stir for 1.5 hours, and then there are no obvious particles visible to the naked eye. , 2 parts from the bottom, 2 parts from the middle layer of the clear solution, each part accurately draws 100 ⁇ L to 1.5 mL of EP tubes, takes samples before administration, and stores them in a -80°C refrigerator after sampling. .
  • mice were randomly divided into 3 groups. Compound L015 was administered at 3 different time points, 3 mice in each group, male. All mice were given a single intragastric administration, and the administration volume was 10 mL/kg.
  • the specific grouping and administration conditions were as follows :
  • the abdominal cavity was quickly opened, the abdominal aorta and vein of the rat were cut open, and the blood was drained, and the rat heart, liver, spleen, lung, kidney, and brain were collected respectively.
  • the tissue was taken, the residual blood on the surface was immediately washed with normal saline, dried with filter paper, and the connective tissue was removed and weighed.
  • the homogenization tube was placed in an ice-water bath, and thoroughly homogenized with a high-speed homogenizer to prepare a tissue sample homogenate, which was sent for biological analysis. If same-day testing is not possible, samples should be stored at -80°C until testing (be careful not to thaw/freeze multiple times).
  • Ion source Ion Electrospray (ESI)
  • Ionization mode positive ion mode (Positive)
  • Mode Multiple Reaction Monitoring
  • Mobile phase A (Mobile Phase A): 0.1% formic acid in water
  • Sample pretreatment process take 3 ⁇ L working solution, add 57 ⁇ L blank matrix to a 1.5 mL centrifuge tube, add 240 ⁇ L acetonitrile containing 200 ng/mL tolbutamide and labetalol in 0.1% formic acid to precipitate proteins, and vortex to mix for 1 min, the samples were centrifuged in a centrifuge at 4°C for 15 min at 13000 rpm. Take 100 ⁇ L of the supernatant into another 96 deep-well plate, add 100 ⁇ L of methanol:water (1:3, v:v) solution containing 0.1% FA, shake and mix for 1 minute, and centrifuge at 3500rpm in a 96-well plate centrifuge Inject directly after 5 minutes.
  • the plasma and tissue concentrations of compound L015 were calculated at each time point and the data were analyzed.
  • compound L015 was administered to male CD-1 mice by a single gavage of 10 mg/kg: at 0.167h after gavage administration, compound L015 was found in liver (3260ng/g), kidney (1467ng/g) There was a larger amount of distribution (5.55 times and 2.50 times the plasma concentration, respectively), in which the brain drug concentration was less (706ng/g, 0.05 times the blood drug concentration); 1h and 10h after administration, compound L015 was still mainly It is distributed in the liver and kidney (4.53-5.05 times and 2.51-1.50 times the plasma concentration, respectively), and the concentration of compound L015 in the brain is 161ng/g and 25.9ng/g respectively (0.19-0.09 times the plasma concentration, respectively).
  • the compounds of the present invention are mainly distributed in the liver and target organs (kidneys), and the high distribution of the compounds in the target organs can reduce the administration dose and reduce the safety risk.

Abstract

公开一种如式（I）所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐。所述化合物对TRPC5的抑制活性较佳，在肝微粒体中代谢稳定性较好，具有较好的临床药代动力学性质。

Description

一种杂环化合物及其应用
本申请要求申请日为2020年7月3日的中国专利申请2020106363080和申请日为2020年12月11日的中国专利申请2020114601432的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种杂环化合物及其应用。
背景技术
存在多种离子通道蛋白质以调节通过细胞膜的离子流。离子通道蛋白质的适当表达和功能对于细胞功能的维持以及细胞内交流是重要的。许多疾病是由于膜电位的调控异常或异常的钙处理导致。考虑到离子通道在调控膜电位和细胞中离子流的核心重要性，鉴定可促进或抑制特定离子通道的药剂作为研究工具以及作为可能的治疗剂是受到极大关注的。
TRPC(Transient Receptor Potential Canonical)是TRP超家族中最重要的亚家族之一，包括TRPC1-7，其中TRPC2在人类是假基因而不表达。根据氨基酸序列同源性和结构特点，可将TRPCs分成两个亚类：TRPC1，4，5归为一亚类，TRPC3，6，7归为一亚类。根据激活方式，功能性TRPC又可分为钙库操控性钙通道和受体操控性钙通道。两种模式激活的TRPC通道均表现为非特异性阳离子通道，可介导钠、钙内流，钾外流。
阳离子通道(诸如瞬时型感受器电位(TRP)阳离子通道亚家族C，成员5(TRPC5))调节钙和钠离子通过细胞膜的流动。钠和钙的内流导致细胞的去极化。这增加了电压门控离子通道会达到对于激活所需的阈值的可能性。因此，非选择性阳离子通道的激活可增加电兴奋性，并增加电压依赖性事件的频率。电压依赖性事件包括但不限于神经元的动作电位、心动作电位、平滑肌收缩、心肌收缩和骨骼肌收缩。
通过非选择性阳离子通道(诸如TRPC5)的激活引起的钙内流还改变细胞内游离钙浓度。钙是细胞中普遍存在的第二信使分子，细胞内钙水平的改变对信号传导和基因表达具有深远的影响。因此，非选择性阳离子通道(诸如TRPC5)的激活可导致基因表达和细胞表型的变化。基因表达事件包括但不限于编码细胞表面受体、离子通道和激酶的mRNA的产生。基因表达中的这些变化可导致该细胞的超兴奋性。
同聚TRPC5离子通道是主要在神经元中表达的信号传导门控、Ca 2+可通过通道。TRPC5形成同聚多亚基结构(诸如四聚体(即TRPC5同源多聚体))和异聚多亚基结构(诸如 四聚体(即TRPC5-TRPC1异源多聚体))。除非明确另外说明，当在本文中使用术语TRPC5时(例如当鉴定TRPC5的调节剂，诸如TRPC5拮抗剂)，术语TRPC5是一般性地使用，以包括TRPC5同源多聚体或异源多聚体(例如TRPC5-TPRC1或TRPC5-TRPC4异源多聚体)中之一或二者。文献中TRPC5的实例包括以下：Nature.2008年1月3日；451(7174)：69-72；Mol Pharmacol.2008年1月；73(1)：42-9；J Biol Chem.2007年11月16日；282(46)：33868-78；Biochem BiophysRes Commun.2008年1月11日；365(2)：239-45；J Biol Chem.2006年11月3日；281(44)：33487-96；Eur J Pharmacol.2005年3月14日；510(3)：217-22；J Biol Chem.2006年2月24日；281(8)：4977-82；Biochem Soc Trans.2007年2月；35(Pt 1)：101-4；Handb ExpPharmacol.2007；(179)：109-23；J Biol Chem.2005年3月25日；280(12)：10997-1006；JPhysiol.2006年1月15日；570(Pt 2)：219-35；和Nat Neurosci.(2003)6：837-45。
调节TRPC5蛋白的功能提供调节钙稳态、钠稳态、膜极化和/或细胞内钙水平的方法，并且可调节TRPC5功能的化合物可用于许多方面，包括但不限于维持钙稳态、调节细胞内钙水平、调节膜极化，以及治疗或预防与钙和/或钠稳态或生理紊乱(dyshomeostasis)相关的疾病、病症或病况。
抑制含有离子通道的TRPC5的化合物例如适用于通过调节可呈同源多聚体形式及与其他离子通道(诸如TRPC1或TRPC3)呈异源多聚体形式(即，TRPC5-TRPC1及TRPC1-TRPC3-TRPC5)存在的瞬时型感受器电位阳离子通道亚家族C，成员5(TRPC5)的活性以治疗病症。
局灶节段性肾小球硬化(FSGS)是一种临床病理综合征，临床表现为大量蛋白尿或肾病综合征，病理以局灶节段分布的肾小球硬化病变及足细胞变性所致足突融合或消失为特征。FSGS约占我国成人肾病综合征的5％～10％，患者以青壮年男性多见。持续肾病综合征的患者，5～10年内50％以上进展至终末期肾病。
在健康肾小球中，TRPC5被隔离在细胞质中，维持正常过滤障碍，当足细胞损伤后，足细胞损伤激活RAC1，引起TRPC5从胞浆转移至细胞膜，这促进了AT1受体诱导的通过TRPC5通道钙离子内流，进一步促进RAC1活性，RAC1激活诱导肌动蛋白重组和足细胞从肾小球上脱离；足细胞的损失破坏了过滤屏障，使得血清蛋白漏到尿液里面。
目前临床使用的FSGS治疗药物主要为激素、免疫抑制剂、CNIs和烷化剂，都存在严重毒副作用，并且很多需要与其他药联合使用才有效，容易复发。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的TRPC5抑制剂的结构较为单一，为此，本发明 提供了一种杂环化合物及其应用。该化合物对TRPC5的抑制活性较佳，在肝微粒体中的代谢稳定性较好，具有更好的临床药代动力学性质。
本发明提供了一种如式I所述的杂环化合物、其互变异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物；
Figure PCTCN2021101715-appb-000001
其中，m为1或2；
A独立地为-(CR 1R 2)-或-(C＝O)-；
R 1独立地为氢、卤素、R 1-1、“被一个、两个或更多个R 1-3取代的R 1-2”、-(C＝O)NHR 1-4、-NH(C＝O)R 1-5、-(C＝O)OR 1-6、-S(＝O) 2R 1-7、或、-S(＝O)R 1-8；
R 1-1和R 1-2独立地为氨基、C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、C 6-C 20的芳基-C 1-C 40的烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”-C 1-C 40的烷基；
R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7和R 1-8独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、-COOH、-NO 2、-S(＝O) 2CH 3、-C(＝O)NHCH 2CH 3、氧代(＝O)、-NHC(＝O)R 1-3-4、-C(＝O)OR 1-3-5、R 1-3-1、或、“被一个、两个或更多个R 1-3-2取代的R 1-3-2”；
R 1-3-1和R 1-3-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
R 1-3-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(＝O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
R 1-3-4独立地为氢、R 1-3-4-1、或、“被一个、两个或更多个R 1-3-4-3取代的R 1-3-4-2”；
R 1-3-4-1和R 1-3-4-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
R 1-3-4-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(＝O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被 一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
R 1-3-5独立地为氢、R 1-3-5-1、或、“被一个、两个或更多个R 1-3-5-3取代的R 1-3-5-2”；
R 1-3-5-1和R 1-3-5-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
R 1-3-5-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(＝O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
R 2独立地为氢、卤素、R 2-1、“被一个、两个或更多个R 2-3取代的R 2-2”、-(C＝O)NHR 2-4、-NH(C＝O)R 2-5、-(C＝O)OR 2-6、-S(＝O) 2R 2-7、或、-S(＝O)R 2-8；
R 2-1和R 2-2独立地为氨基、C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、C 6-C 20的芳基-C 1-C 40的烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”-C 1-C 40的烷基；
R 2-3、R 2-4、R 2-5、R 2-6、R 2-7和R 2-8独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、-COOH、-NO 2、-S(＝O) 2CH 3、-C(＝O)NHCH 2CH 3、氧代(＝O)、-NHC(＝O)R 2-3-4、-C(＝O)OR 2-3-5、R 2-3-1、或、“被一个、两个或更多个R 2-3-3取代的R 2-3-2”；
R 2-3-1和R 2-3-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
R 2-3-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(＝O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
R 2-3-4独立地为氢、R 2-3-4-1、或、“被一个、两个或更多个R 2-3-4-3取代的R 2-3-4-2”；
R 2-3-4-1和R 2-3-4-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
R 2-3-4-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(＝O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被 一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
R 2-3-5独立地为氢、R 2-3-5-1、或、“被一个、两个或更多个R 2-3-5-3取代的R 2-3-5-2”；
R 2-3-5-1和R 2-3-5-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
R 2-2-5-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(＝O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
n为1或2；
G独立地为-(CR 3R 4)-或-(C＝O)-；
R 3独立地为氢、卤素、R 3-1、“被一个、两个或更多个R 3-3取代的R 3-2”、-(C＝O)NHR 3-4、-NH(C＝O)R 3-5、-(C＝O)OR 3-6、-S(＝O) 2R 3-7、或、-S(＝O)R 3-8；
R 3-1和R 3-2独立地为氨基、C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、C 6-C 20的芳基-C 1-C 40的烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”-C 1-C 40的烷基；
R 3-3、R 3-4、R 3-5、R 3-6、R 3-7和R 3-8独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、-COOH、-NO 2、-S(＝O) 2CH 3、-C(＝O)NHCH 2CH 3、氧代(＝O)、-NHC(＝O)R 3-3-4、-C(＝O)OR 3-3-5、R 3-3-1、或、“被一个、两个或更多个R 3-3-3取代的R 3-3-2”；
R 3-3-1和R 3-3-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
R 3-3-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(＝O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
R 3-3-4独立地为氢、R 3-3-4-1、或、“被一个、两个或更多个R 3-3-4-3取代的R 3-3-4-2”；
R 3-3-4-1和R 3-3-4-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O 和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
R 3-3-4-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(＝O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
R 3-3-5独立地为氢、R 3-3-5-1、或、“被一个、两个或更多个R 3-3-5-3取代的R 3-3-5-2”；
R 3-3-5-1和R 3-3-5-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
R 3-3-5-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(＝O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
R 4独立地为氢、卤素、R 4-1、“被一个、两个或更多个R 4-3取代的R 4-2”、-(C＝O)NHR 4-4、-NH(C＝O)R 4-5、-(C＝O)OR 4-6、-S(＝O) 2R 4-7、或、-S(＝O)R 4-8；
R 4-1和R 4-2独立地为氨基、C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、C 6-C 20的芳基-C 1-C 40的烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”-C 1-C 40的烷基；
R 4-3、R 4-4、R 4-5、R 4-6、R 4-7和R 4-8独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、-COOH、-NO 2、-S(＝O) 2CH 3、-C(＝O)NHCH 2CH 3、氧代(＝O)、-NHC(＝O)R 4-3-4、-C(＝O)OR 4-3-5、R 4-3-1、或、“被一个、两个或更多个R 4-3-3取代的R 4-3-2”；
R 4-3-1和R 4-3-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
R 4-3-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(＝O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
R 4-3-4独立地为氢、R 4-3-4-1、或、“被一个、两个或更多个R 4-3-4-3取代的R 4-3-4-2”；
R 4-3-4-1和R 4-3-4-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O 和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
R 4-3-4-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(＝O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
R 4-3-5独立地为氢、R 4-3-5-1、或、“被一个、两个或更多个R 4-3-5-3取代的R 4-3-5-2”；
R 4-3-5-1和R 4-3-5-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
R 4-3-5-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(＝O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
X为N或CH；
当X为N时，Z为CR 6；当X为CH时，Z为N或CR 7；
R 6为氢、卤素、氨基、被一个或多个R 6-2取代的C 1-C 4的烷基、C 1-C 4的烷氧基或-C(＝O)-NH-R 6-1；R 6-1为C 1-C 4的烷基；R 6-2独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(＝O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
R7为氢、卤素、氨基、被一个或多个R 7-2取代的C 1-C 4的烷基、C 1-C 4的烷氧基或-C(＝O)-NH-R 7-1；R 7-1为C 1-C 4的烷基；R 7-2独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(＝O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
Y为-O-、-S-、-NR 8-、-CH 2-、-C(＝O)-或-S(＝O)-；
R 8为氢、被一个或多个R 8-2取代的C 1-C 4的烷基、C 1-C 4的烷氧基或-C(＝O)-NH-R 8-1；R 8-1为C 1-C 4的烷基；R 8-2独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(＝O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
p为1、2或3；
R 5独立地为氰基、卤素、-OH、C 1-C 4的烷基、C 1-C 4的烷氧基、-NR 9R 10、C 3-C 6的环烷基、或、被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基；
R 9和R 10独立地为H或C 1-C 4的烷基。
在某一方案中，所述的如式I所述的杂环化合物如式II或式III所示：
Figure PCTCN2021101715-appb-000002
其中，A、X、Z、G、R 5、m、n和p的定义均如任一方案所述。
在某一方案中，所述的如式I所述的杂环化合物如式IV或式V所示：
Figure PCTCN2021101715-appb-000003
其中，A、G、R 5、R 6、m、n和p的定义均如任一方案所述。
在某一方案中，所述的如式I所述的杂环化合物如式VI或式VII所示：
Figure PCTCN2021101715-appb-000004
其中，R 5、R 6和p均如任一方案所述。
在某一方案中，所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐里的某些基团的定义如下所述，下述内容未涉及的基团的定义如上任一方案所述(以下简称为“在某一方案中”)：
m为1或2；
A独立地为-(CR 1R 2)-；
R 1独立地为氢或R 1-1；R 1-1独立地为C 1-C 40的烷基；
R 2为氢；
n为2；
G独立地为-(CR 3R 4)-；
R 3独立地为氢、R 3-1、“被一个、两个或更多个R 3-3取代的R 3-2”；R 3-1和R 3-2独立地为C 1-C 40的烷基；R 3-3为-OH；
R 4为氢；
X为N，Z为CR 6；或者X为CH，Z为N；
R 6为氢、卤素或-C(＝O)-NH-R 6-1；R 6-1为C 1-C 4的烷基；
Y为-O-、-S-、-NR 8-、-CH 2-、-C(＝O)-或-S(＝O)-；R 8为氢；
p为1或2；
R 5独立地为氰基、卤素、-OH、C 1-C 4的烷基、C 1-C 4的烷氧基、-NR 9R 10、C 3-C 6的环烷基、或、被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基；R 9和R 10独立地为C 1-C 4的烷基。
在某一方案中，
m为1或2；
A独立地为-(CR 1R 2)-；
R 1独立地为氢或R 1-1；R 1-1独立地为C 1-C 40的烷基；
R 2为氢；
n为2；
G独立地为-(CR 3R 4)-；
R 3独立地为氢、R 3-1、“被一个、两个或更多个R 3-3取代的R 3-2”；R 3-1和R 3-2独立地为C 1-C 40的烷基；R 3-3为-OH；
R 4为氢；
X为N，Z为CR 6；
R 6为氢、卤素或-C(＝O)-NH-R 6-1；R 6-1为C 1-C 4的烷基；
Y为-NR 8-或-CH 2-；R 8为氢；
p为1或2；
R 5独立地为卤素、或、被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基。
在某一方案中：
m为1或2；
A为-(CR 1R 2)-；
R 1为氢；
R 2为氢；
n为2；
G为-(CR 3R 4)-；
R 3为氢；
R 4为氢；
X为N，Z为CR 6；
R 6为氢、卤素或-C(＝O)-NH-R 6-1；R 6-1为C 1-C 4的烷基；
Y为-NR 8-或-CH 2-；R 8为氢；
p为1或2；
R 5独立地为卤素、或、被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基。
在某一方案中：
m为1；
A为-(CR 1R 2)-；
R 1为氢；
R 2为氢；
n为2；
G为-(CR 3R 4)-；
R 3为氢；
R 4为氢；
X为N，Z为CR 6；
R 6为氢；
Y为-CH 2-；
p为1或2；
R 5独立地为卤素、或、被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基。
在某一方案中：
m为1或2；
A为-(CR 1R 2)-；
R 1独立地为氢或R 1-1；R 1-1独立地为C 1-C 40的烷基；
R 2为氢；
n为2；
G为-(CR 3R 4)-；
R 3独立地为氢、R 3-1、“被一个、两个或更多个R 3-3取代的R 3-2”；R 3-1和R 3-2独立地为C 1-C 40的烷基；R 3-3为-OH；
R 4为氢；
X为N，Z为CR 6；
R 6为氢、卤素或-C(＝O)-NH-R 6-1；R 6-1为C 1-C 4的烷基；
Y为-NR 8-、-CH 2-、-C(＝O)-或-S(＝O)-；R 8为氢；
p为1或2；
R 5独立地为氰基、卤素、-OH、C 1-C 4的烷氧基、-NR 9R 10、C 3-C 6的环烷基、或、被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基；R 9和R 10独立地为C 1-C 4的烷基。
在某一方案中：
m为1或2；
A为-(CR 1R 2)-；
R 1独立地为氢或R 1-1；R 1-1独立地为甲基或乙基；
R 2为氢；
n为2；
G为-(CR 3R 4)-；
R 3独立地为氢、R 3-1、“被一个、两个或更多个R 3-3取代的R 3-2”；R 3-1和R 3-2独立地为甲基或乙基；R 3-3为-OH；
R 4为氢；
X为N，Z为CR 6；或者X为CH，Z为N；
R 6为氢、卤素或-C(＝O)-NH-R 6-1；R 6-1为甲基或乙基；
Y为-O-、-S-、-NR 8-、-CH 2-、-C(＝O)-或-S(＝O)-；R 8为氢；
p为1或2；
R 5独立地为氰基、卤素、-OH、甲氧基、乙氧基、-NR 9R 10、环丙基、甲基、二氟甲基或三氟甲基；R 9和R 10独立地为甲基或乙基。
在某一方案中：
m为1或2；
A为-(CR 1R 2)-；
R 1独立地为氢或R 1-1；R 1-1独立地为甲基或乙基；
R 2为氢；
n为2；
G为-(CR 3R 4)-；
R 3独立地为氢、R 3-1、“被一个、两个或更多个R 3-3取代的R 3-2”；R 3-1和R 3-2独立地为甲基或乙基；R 3-3为-OH；
R 4为氢；
X为N，Z为CR 6；
R 6为氢、卤素或-C(＝O)-NH-R 6-1；R 6-1为甲基或乙基；
Y为-NR 8-、-CH 2-、-C(＝O)-或-S(＝O)-；R 8为氢；
p为1或2；
R 5独立地为氰基、卤素、-OH、甲氧基、乙氧基、-NR 9R 10、环丙基、或、被一个或多个卤素取代的甲基；R 9和R 10独立地为甲基或乙基。
在某一方案中：
m为1；
A为-(CR 1R 2)-；
R 1为氢；
R 2为氢；
n为2；
G为-(CR 3R 4)-；
R 3为氢；
R 4为氢；
X为N，Z为CR 6；
R 6为氢；
Y为-CH 2-、-C(＝O)-或-S(＝O)-；
p为1或2；
R 5独立地为卤素、氰基、-OH、或、被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基。
在某一方案中：
m为1；
A为-(CR 1R 2)-；
R 1为氢；
R 2为氢；
n为2；
G为-(CR 3R 4)-；
R 3为氢；
R 4为氢；
X为N，Z为CR 6；
R 6为氢；
Y为-CH 2-、-C(＝O)-或-S(＝O)-；
p为1或2；
R 5独立地为卤素、氰基、-OH、或、被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基；当p为1时，R 5为被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基；当p为2时，所述的被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基为被3个卤素取代的C 1-C 4的烷基。
在某一方案中，
m为1；
A为-(CR 1R 2)-；
R 1为氢；
R 2为氢；
n为2；
G为-(CR 3R 4)-；
R 3为氢；
R 4为氢；
X为N，Z为CR 6；
R 6为氢；
Y为-CH 2-或-C(＝O)-；
p为1或2；
R 5独立地为卤素、氰基、或、被一个或多个卤素取代的甲基；
当p为2时，所述的R 5位于所述的Y的邻位和对位，所述的被一个或多个卤素取代的甲基为被3个卤素取代的甲基；
当Y为-CH 2-，p为1时，R 5为被一个或多个卤素取代的甲基。
在某一方案中，m为1。
在某一方案中，A为-(CR 1R 2)-。
在某一方案中，R 1独立地为氢或R 1-1；R 1-1独立地为C 1-C 40的烷基。
在某一方案中，R 1独立地为氢或R 1-1；R 1-1独立地为甲基或乙基。
在某一方案中，R 1为氢。
在某一方案中，R 2为氢。
在某一方案中，n为2。
在某一方案中，G为-(CR 3R 4)-。
在某一方案中，R 3独立地为氢、R 3-1、“被一个、两个或更多个R 3-3取代的R 3-2”；R 3-1和R 3-2独立地为C 1-C 40的烷基；R 3-3为-OH。
在某一方案中，R 3独立地为氢、R 3-1、“被一个、两个或更多个R 3-3取代的R 3-2”；R 3-1和R 3-2独立地为甲基或乙基；R 3-3为-OH。
在某一方案中，R 3为氢。
在某一方案中，R 4为氢。
在某一方案中，X为N，Z为CR 6；R 6为氢、卤素或-C(＝O)-NH-R 6-1；R 6-1为C 1-C 4的烷基。
在某一方案中，X为N，Z为CR 6；R 6为氢。
在某一方案中，X为CH，Z为N。
在某一方案中，Y为-O-、-S-、-NR 8-、-CH 2-、-C(＝O)-或-S(＝O)-；R 8为氢。
在某一方案中，Y为-NR 8-、-CH 2-、-C(＝O)-或-S(＝O)-；R 8为氢。
在某一方案中，Y为-CH 2-或-C(＝O)-。
在某一方案中，Y为-C(＝O)-。
在某一方案中，p为1或2。
在某一方案中，R 5独立地为氰基、卤素、-OH、C 1-C 4的烷氧基、-NR 9R 10、C 3-C 6的环烷基、或、被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基；R 9和R 10独立地为C 1-C 4的烷基。
在某一方案中，R 5独立地为氰基、卤素、C 1-C 4的烷氧基、-NR 9R 10、C 3-C 6的环烷基、或、被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基。
在某一方案中，R 5独立地为氰基、卤素、-OH、甲氧基、乙氧基、-N(CH 3) 2、环丙基、甲基、二氟甲基或三氟甲基。
在某一方案中，R 5独立地为氰基、卤素、或、被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基。
在某一方案中，当A独立地为-(CR 1R 2)-时，其中与R 1和R 2相连的碳原子可为R构型碳原子和/或S构型碳原子。
在某一方案中，当R 1-1独立地为C 1-C 40的烷基时，所述的C 1-C 40的烷基可为C 1-C 4的烷基，又可为甲基或乙基。
在某一方案中，当G独立地为-(CR 3R 4)-时，其中与R3和R4相连的碳原子可为R构型碳原子和/或S构型碳原子。
在某一方案中，当R 3-1独立地为C 1-C 40的烷基时，所述的C 1-C 40的烷基可为C 1-C 4的烷基，又可为甲基或乙基。
在某一方案中，当R 3-2独立地为C 1-C 40的烷基时，所述的C 1-C 40的烷基可为C 1-C 4的烷基，又可为甲基或乙基。
在某一方案中，当R 3独立地为“被一个R 3-3取代的R 3-2”时，所述的“被一个R 3-3取代的R 3-2”可为羟甲基。
在某一方案中，当R 6为卤素时，所述的卤素可为氟、氯或溴，又可为溴。
在某一方案中，当R 6-1为C 1-C 4的烷基时，所述的C 1-C 4的烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又可为甲基。
在某一方案中，所述的R 5可独立地位于所述的Y的邻位、间位或对位。
在某一方案中，当p为1时，所述的R 5可位于所述的Y的邻位。
在某一方案中，当p为2时，所述的R 5可位于所述的Y的邻位和对位。
在某一方案中，当p为2时，所述的R 5可位于所述的Y的邻位和对位、或者可位于所述的Y的邻位和间位。
在某一方案中，当R 5独立地为卤素时，所述的卤素可为氟、氯或溴，又可为氟或氯。
在某一方案中，当R 5独立地为被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基时，所述的多个可为2个或3个。
在某一方案中，当R 5独立地为被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基时，所述的卤素可为氟、氯或溴，又可为氟。
在某一方案中，当R 5独立地为被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基时，所述的C 1-C 4的烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又可为甲基。
在某一方案中，当R 5独立地为被多个卤素取代的C 1-C 4的烷基时，所述的被多个卤素取代的C 1-C 4的烷基可为二氟甲基或三氟甲基。
在某一方案中，当R 5独立地为C 1-C 4的烷氧基时，所述C 1-C 4的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
在某一方案中，当R 5独立地为C 3-C 6的环烷基时，所述C 3-C 6的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在某一方案中，当R 5独立地为C 3-C 6的环烷基时，所述C 3-C 6的环烷基为环丙基。
在某一方案中，所述的
Figure PCTCN2021101715-appb-000005
可为
Figure PCTCN2021101715-appb-000006
Figure PCTCN2021101715-appb-000007
在某一方案中，所述的
Figure PCTCN2021101715-appb-000008
可为2-三氟甲基苯基、2-三氟甲基-4-氟苯基、 2-二氟甲基-4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、
Figure PCTCN2021101715-appb-000009
Figure PCTCN2021101715-appb-000010
在某一方案中，所述的
Figure PCTCN2021101715-appb-000011
可为2-三氟甲基苯基、2-三氟甲基-4-氟苯基、2-二氟甲基-4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、
Figure PCTCN2021101715-appb-000012
在某一方案中，所述的
Figure PCTCN2021101715-appb-000013
可为2-三氟甲基苯基、2-三氟甲基-4-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、
Figure PCTCN2021101715-appb-000014
在某一方案中，所述的
Figure PCTCN2021101715-appb-000015
可为
Figure PCTCN2021101715-appb-000016
在某一方案中，所述的
Figure PCTCN2021101715-appb-000017
可为
Figure PCTCN2021101715-appb-000018
Figure PCTCN2021101715-appb-000019
Figure PCTCN2021101715-appb-000020
在某一方案中，所述的
Figure PCTCN2021101715-appb-000021
可为
Figure PCTCN2021101715-appb-000022
Figure PCTCN2021101715-appb-000023
在某一方案中，所述的
Figure PCTCN2021101715-appb-000024
可为
Figure PCTCN2021101715-appb-000025
Figure PCTCN2021101715-appb-000026
在某一方案中，所述的
Figure PCTCN2021101715-appb-000027
可为
Figure PCTCN2021101715-appb-000028
Figure PCTCN2021101715-appb-000029
在某一方案中，所述的
Figure PCTCN2021101715-appb-000030
可为
Figure PCTCN2021101715-appb-000031
Figure PCTCN2021101715-appb-000032
在某一方案中，所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物；
Figure PCTCN2021101715-appb-000033
其中，m为1或2；
A独立地为-(CR 1R 2)-或-(C＝O)-；
R 1独立地为氢、卤素、R 1-1、“被一个、两个或更多个R 1-3取代的R 1-2”、-(C＝O)NHR 1-4、-NH(C＝O)R 1-5、-(C＝O)OR 1-6、-S(＝O) 2R 1-7、或、-S(＝O)R 1-8；
R 1-1和R 1-2独立地为氨基、C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、C 6-C 20的芳基-C 1-C 40的烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”-C 1-C 40的烷基；
R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7和R 1-8独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、-COOH、-NO 2、-S(＝O) 2CH 3、-C(＝O)NHCH 2CH 3、氧代(＝O)、-NHC(＝O)R 1-3-4、-C(＝O)OR 1-3-5、R 1-3-1、或、“被一个、两个或更多个R 1-3-3取代的R 1-3-2”；
R 1-3-1和R 1-3-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
R 1-3-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被 一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
R 1-3-4独立地为氢、R 1-3-4-1、或、“被一个、两个或更多个R 1-3-4-3取代的R 1-3-4-2”；
R 1-3-4-1和R 1-3-4-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
R 1-3-4-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
R 1-3-5独立地为氢、R 1-3-5-1、或、“被一个、两个或更多个R 1-3-5-3取代的R 1-3-5-2”；
R 1-3-5-1和R 1-3-5-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
R 1-3-5-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
R 2独立地为氢、卤素、R 2-1、“被一个、两个或更多个R 2-3取代的R 2-2”、-(C＝O)NHR 2-4、-NH(C＝O)R 2-5、-(C＝O)OR 2-6、-S(＝O) 2R 2-7、或、-S(＝O)R 2-8；
R 2-1和R 2-2独立地为氨基、C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、C 6-C 20的芳基-C 1-C 40的烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”-C 1-C 40的烷基；
R 2-3、R 2-4、R 2-5、R 2-6、R 2-7和R 2-8独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、-COOH、-NO 2、-S(＝O) 2CH 3、-C(＝O)NHCH 2CH 3、氧代(＝O)、-NHC(＝O)R 2-3-4、-C(＝O)OR 2-3-5、R 2-3-1、或、“被一个、两个或更多个R 2-3-3取代的R 2-3-2”；
R 2-3-1和R 2-3-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
R 2-3-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被 一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
R 2-3-4独立地为氢、R 2-3-4-1、或、“被一个、两个或更多个R 2-3-4-3取代的R 2-3-4-2”；
R 2-3-4-1和R 2-3-4-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
R 2-3-4-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
R 2-3-5独立地为氢、R 2-3-5-1、或、“被一个、两个或更多个R 2-3-5-3取代的R 2-3-5-2”；
R 2-2-5-1和R 2-3-5-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
R 2-3-5-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
n为1或2；
G独立地为-(CR 3R 4)-或-(C＝O)-；
R 3独立地为氢、卤素、R 3-1、“被一个、两个或更多个R 3-3取代的R 3-2”、-(C＝O)NHR 3-4、-NH(C＝O)R 3-5、-(C＝O)OR 3-6、-S(＝O) 2R 3-7、或、-S(＝O)R 3-8；
R 3-1和R 3-2独立地为氨基、C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、C 6-C 20的芳基-C 1-C 40的烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”-C 1-C 40的烷基；
R 3-3、R 3-4、R 3-5、R 3-6、R 3-7和R 3-8独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、-COOH、-NO 2、-S(＝O) 2CH 3、-C(＝O)NHCH 2CH 3、氧代(＝O)、-NHC(＝O)R 3-3-4、-C(＝O)OR 3-3-5、R 3-3-1、或、“被一个、两个或更多个R 3-3-3取代的R 3-3-2”；
R 3-3-1和R 3-3-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、 或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
R 3-3-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
R 3-3-4独立地为氢、R 3-3-4-1、或、“被一个、两个或更多个R 3-3-4-3取代的R 3-3-4-2”；
R 3-3-4-1和R 3-3-4-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
R 3-3-4-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
R 3-3-5独立地为氢、R 3-3-5-1、或、“被一个、两个或更多个R 3-3-5-3取代的R 3-3-5-2”；
R 3-3-5-1和R 3-3-5-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
R 3-3-5-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
R 4独立地为氢、卤素、R 4-1、“被一个、两个或更多个R 4-3取代的R 4-2”、-(C＝O)NHR 4-4、-NH(C＝O)R 4-5、-(C＝O)OR 4-6、-S(＝O) 2R 4-7、或、-S(＝O)R 4-8；
R 4-1和R 4-2独立地为氨基、C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、C 6-C 20的芳基-C 1-C 40的烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”-C 1-C 40的烷基；
R 4-3、R 4-4、R 4-5、R 4-6、R 4-7和R 4-8独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、-COOH、-NO 2、-S(＝O) 2CH 3、-C(＝O)NHCH 2CH 3、氧代(＝O)、-NHC(＝O)R 4-3-4、-C(＝O)OR 4-3-5、R 4-3-2、或、“被一个、两个或更多个R 4-3-3取代的R 4-3-2”；
R 4-3-1和R 4-3-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、 或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
R 4-3-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
R 4-3-4独立地为氢、R 4-3-4-1、或、“被一个、两个或更多个R 4-3-4-3取代的R 4-3-4-2”；
R 4-3-4-1和R 4-3-4-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
R 4-3-4-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
R 4-3-5独立地为氢、R 4-3-5-1、或、“被一个、两个或更多个R 4-3-5-3取代的R 4-3-5-2”；
R 4-3-5-1和R 4-3-5-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
R 4-3-5-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
X为N或CH；
当X为N时，Z为CR 6；当X为CH时，Z为N或CR 7；
R 6为氢、卤素、氨基、被一个或多个R 6-2取代的C 1-C 4的烷基、C 1-C 4的烷氧基或-C(＝O)-NH-R 6-1；R 6-1为C 1-C 4的烷基；R 6-2独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
R 7为氢、卤素、氨基、被一个或多个R 7-2取代的C 1-C 4的烷基、C 1-C 4的烷氧基或-C(＝O)-NH-R 7-1；R 7-1为C 1-C 4的烷基；R 7-2独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
Y为-O-、-S-、-NR 8-或-CH 2-；
R 8为氢、被一个或多个R 8-2取代的C 1-C 4的烷基、C 1-C 4的烷氧基或-C(＝O)-NH-R 8-1； R 8-1为C 1-C 4的烷基；R 8-2独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
p为1、2或3；
R 5独立地为氰基、卤素、C 1-C 4的烷基、或、被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基。
在某一方案中，所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物里的某些基团的定义如下所述，下述内容未涉及的基团的定义如上任一方案所述(以下简称为“在某一方案中”)：
m为1或2；
A独立地为-(CR 1R 2)-；
R 1独立地为氢或R 1-1；R 1-1独立地为C 1-C 40的烷基；
R 2为氢；
n为2；
G独立地为-(CR 3R 4)-；
R 3独立地为氢、R 3-1、“被一个、两个或更多个R 3-3取代的R 3-2”；R 3-1和R 3-2独立地为C 1-C 40的烷基；R 3-3为-OH；
R 4为氢；
X为N，Z为CR 6；
R 6为氢、卤素或-C(＝O)-NH-R 6-1；R 6-1为C 1-C 4的烷基；
Y为-NR 8-或-CH 2-；R 8为氢；
p为1或2；
R 5独立地为卤素、或、被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基。
在某一方案中：
m为1或2；
A为-(CR 1R 2)-；
R 1为氢；
R 2为氢；
n为2；
G为-(CR 3R 4)-；
R 3为氢；
R 4为氢；
X为N，Z为CR 6；
R 6为氢、卤素或-C(＝O)-NH-R 6-1；R 6-1为C 1-C 4的烷基；
Y为-NR 8-或-CH 2-；R 8为氢；
p为1或2；
R 5独立地为卤素、或、被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基。
在某一方案中：
m为1；
A为-(CR 1R 2)-；
R 1为氢；
R 2为氢；
n为2；
G为-(CR 3R 4)-；
R 3为氢；
R 4为氢；
X为N，Z为CR 6；
R 6为氢；
Y为-CH 2-；
p为1或2；
R 5独立地为卤素、或、被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基。
在某一方案中，m为1。
在某一方案中，A独立地为-(CR 1R 2)-。
在某一方案中，R 1独立地为氢或R 1-1；R 1-1独立地为C 1-C 40的烷基。
在某一方案中，R 1为氢。
在某一方案中，R 2为氢。
在某一方案中，n为2。
在某一方案中，G独立地为-(CR 3R 4)-。
在某一方案中，R 3独立地为氢、R 3-1、“被一个、两个或更多个R 3-3取代的R 3-2”；R 3-1和R 3-2独立地为C 1-C 40的烷基；R 3-3为-OH。
在某一方案中，R 3为氢。
在某一方案中，R 4为氢。
在某一方案中，X为N，Z为CR 6；R 6为氢、卤素或-C(＝O)-NH-R 6-1；R 6-1为C 1-C 4的烷基。
在某一方案中，X为N，Z为CR 6；R 6为氢。
在某一方案中，Y为-NR 8-或-CH 2-；R 8为氢。
在某一方案中，Y为-CH 2-。
在某一方案中，p为1或2。
在某一方案中，R 5独立地为卤素、或、被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基。
在某一方案中，当A独立地为-(CR 1R 2)-时，其中与R 1和R 2相连的碳原子可为R构型碳原子和/或S构型碳原子。
在某一方案中，当R 1-1独立地为C 1-C 40的烷基时，所述的C 1-C 40的烷基可为C 1-C 4的烷基，又可为甲基或乙基。
在某一方案中，当G独立地为-(CR 3R 4)-时，其中与R3和R4相连的碳原子可为R构型碳原子和/或S构型碳原子。
在某一方案中，当R 3-1独立地为C 1-C 40的烷基时，所述的C 1-C 40的烷基可为C 1-C 4的烷基，又可为甲基或乙基。
在某一方案中，当R 3-2独立地为C 1-C 40的烷基时，所述的C 1-C 40的烷基可为C 1-C 4的烷基，又可为甲基或乙基。
在某一方案中，当R 3独立地为“被一个R 3-3取代的R 3-2”时，所述的“被一个R 3-3取代的R 3-2”可为羟甲基。
在某一方案中，当R 6为卤素时，所述的卤素可为氟、氯或溴，又可为溴。
在某一方案中，当R 6-1为C 1-C 4的烷基时，所述的C 1-C 4的烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又可为甲基。
在某一方案中，所述的R 5可独立地位于所述的Y的邻位、间位或对位。
在某一方案中，当p为1时，所述的R 5可位于所述的Y的邻位。
在某一方案中，当p为2时，所述的R 5可位于所述的Y的邻位和对位。
在某一方案中，当R 5独立地为卤素时，所述的卤素可为氟、氯或溴，又可为氟或氯。
在某一方案中，当R 5独立地为被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基时，所述的多个可为2个或3个。
在某一方案中，当R 5独立地为被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基时，所述的卤素可为氟、氯或溴，又可为氟。
在某一方案中，当R 5独立地为被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基时，所述的C 1-C 4的烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又可为甲基。
在某一方案中，当R 5独立地为被多个卤素取代的C 1-C 4的烷基时，所述的被多个卤素取代的C 1-C 4的烷基可为二氟甲基或三氟甲基。
在某一方案中，所述的
Figure PCTCN2021101715-appb-000034
可为2-三氟甲基苯基、2-三氟甲基-4-氟苯基、2-二氟甲基-4-氟苯基、2，4-二氟苯基或2-氯-4-氟苯基。
在某一方案中，所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物里，所述的如式I所述的杂环化合物为如下任一化合物：
Figure PCTCN2021101715-appb-000035
Figure PCTCN2021101715-appb-000036
Figure PCTCN2021101715-appb-000037
本发明还提供了一种药物组合物，其包含物质Y和药用辅料，所述的物质Y为上述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
本发明还提供了一种物质Y在制备TRPC5抑制剂中的应用，所述的物质Y为上述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
本发明还提供了一种物质Y在制备药物中的应用，所述的物质Y为上述的如式I所 述的杂环化合物、其互变异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，所述的药物为用于治疗和/或预防TRPC5介导的疾病的药物。
在所述的应用中，所述的TRPC5介导的疾病可为精神病症、神经病症、神经退行性病症或肾病。
所述的精神病症、神经病症或神经退行性病症可选自：与失调的情绪处理相关的疾病(例如，边缘型人格障碍或抑郁症，诸如重性抑郁症、严重抑郁障碍、精神抑郁症、心境恶劣和产后抑郁症以及双相障碍)、与焦虑及恐惧相关的病症(例如，创伤后应激障碍、惊恐病、广场恐怖症、社交恐惧症、广泛性焦虑症、惊恐病、社交焦虑症、强迫症及分离焦虑)、记忆障碍(例如，阿尔茨海默病、遗忘症、失语症、脑损伤、脑肿瘤、慢性疲劳综合征、克雅氏病、解离性遗忘症、神游遗忘症、亨廷顿病、学习障碍、睡眠障碍、多重人格障碍、疼痛、创伤后应激障碍、精神分裂症、运动损伤、中风及韦-科二氏综合征)、与受损的冲动控制及成瘾相关的病症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化、癫痫、以及、由创伤或包括衰老的其他损伤引起的其他脑部病症。
所述的肾病可为局灶节段性肾小球硬化(FSGS)、微小病变肾病或糖尿病肾病。
本发明还提供了一种物质Y在制备药物中的应用，所述的物质Y为上述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，所述的药物为用于治疗和/或预防精神病症、神经病症、神经退行性病症或肾病的药物。
在所述的应用中，所述的精神病症、神经病症或神经退行性病症可选自：与失调的情绪处理相关的疾病(例如，边缘型人格障碍或抑郁症，诸如重性抑郁症、严重抑郁障碍、精神抑郁症、心境恶劣和产后抑郁症以及双相障碍)、与焦虑及恐惧相关的病症(例如，创伤后应激障碍、惊恐病、广场恐怖症、社交恐惧症、广泛性焦虑症、惊恐病、社交焦虑症、强迫症及分离焦虑)、记忆障碍(例如，阿尔茨海默病、遗忘症、失语症、脑损伤、脑肿瘤、慢性疲劳综合征、克雅氏病、解离性遗忘症、神游遗忘症、亨廷顿病、学习障碍、睡眠障碍、多重人格障碍、疼痛、创伤后应激障碍、精神分裂症、运动损伤、中风及韦-科二氏综合征)、与受损的冲动控制及成瘾相关的病症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化、癫痫、以及、由创伤或包括衰老的其他损伤引起的其他脑部病症。
在所述的应用中，所述的肾病可为局灶节段性肾小球硬化(FSGS)、微小病变肾病或糖尿病肾病。
本发明还提供了一种治疗和/或预防TRPC5介导的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的物质Y；所述的物质Y为上述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体、 其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
在所述的方法中，所述的TRPC5介导的疾病可为精神病症、神经病症、神经退行性病症或肾病。
所述的精神病症、神经病症或神经退行性病症可选自：与失调的情绪处理相关的疾病(例如，边缘型人格障碍或抑郁症，诸如重性抑郁症、严重抑郁障碍、精神抑郁症、心境恶劣和产后抑郁症以及双相障碍)、与焦虑及恐惧相关的病症(例如，创伤后应激障碍、惊恐病、广场恐怖症、社交恐惧症、广泛性焦虑症、惊恐病、社交焦虑症、强迫症及分离焦虑)、记忆障碍(例如，阿尔茨海默病、遗忘症、失语症、脑损伤、脑肿瘤、慢性疲劳综合征、克雅氏病、解离性遗忘症、神游遗忘症、亨廷顿病、学习障碍、睡眠障碍、多重人格障碍、疼痛、创伤后应激障碍、精神分裂症、运动损伤、中风及韦-科二氏综合征)、与受损的冲动控制及成瘾相关的病症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化、癫痫、以及、由创伤或包括衰老的其他损伤引起的其他脑部病症。
所述的肾病可为局灶节段性肾小球硬化(FSGS)、微小病变肾病或糖尿病肾病。
本发明还提供了一种治疗和/或预防精神病症、神经病症、神经退行性病症或肾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的物质Y；所述的物质Y为上述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
在所述的方法中，所述的精神病症、神经病症或神经退行性病症可选自：与失调的情绪处理相关的疾病(例如，边缘型人格障碍或抑郁症，诸如重性抑郁症、严重抑郁障碍、精神抑郁症、心境恶劣和产后抑郁症以及双相障碍)、与焦虑及恐惧相关的病症(例如，创伤后应激障碍、惊恐病、广场恐怖症、社交恐惧症、广泛性焦虑症、惊恐病、社交焦虑症、强迫症及分离焦虑)、记忆障碍(例如，阿尔茨海默病、遗忘症、失语症、脑损伤、脑肿瘤、慢性疲劳综合征、克雅氏病、解离性遗忘症、神游遗忘症、亨廷顿病、学习障碍、睡眠障碍、多重人格障碍、疼痛、创伤后应激障碍、精神分裂症、运动损伤、中风及韦-科二氏综合征)、与受损的冲动控制及成瘾相关的病症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化、癫痫、以及、由创伤或包括衰老的其他损伤引起的其他脑部病症。
在所述的方法中，所述的肾病可为局灶节段性肾小球硬化(FSGS)、微小病变肾病或糖尿病肾病。
除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或 合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的原型接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的原型接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4，4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.，”Pharmaceutical Salts″，Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth，ed.，Wiley-VCH，2002)。
术语“溶剂合物”是指本发明化合物与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。溶剂合物中的溶剂分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇等。
术语“药学上可接受的盐的溶剂合物”中的“药学上可接受的盐”和“溶剂合物”如上所述，是指本发明化合物1、与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的，且2、与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。所述的“药学上可接受的盐的溶剂合物”包括但不限于本发明化合物的盐酸一水合物。
当任意变量(例如R 1-3)在化合物的定义中多次出现时，该变量每一位置出现的定义与其余位置出现的定义无关，它们的含义互相独立、互不影响。因此，若某基团被1个、2个或3个R 1-3基团取代，也就是说，该基团可能会被最多3个R 1-3取代，该位置R 1-3的定义与其余位置R 1-3的定义是互相独立的。另外，取代基及/或变量的组合只有在该组合产生稳定的化合物时才被允许。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”是指具有一个到四十个碳原子的饱和的直链或支链的一价烃基(例如C 1-C 6烷基、C 1-C 4烷基、C 1-C 3烷基等)。烷基的实例包括但不限于：甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、 2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基、3，3-二甲基-2-丁基、1-庚基和1-辛基。
术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳sp 2双键的二到四十个碳原子的直链或支链的一价烃基(例如C 2-C 6烯基，又例如C 2-C 4烯基)，并且包括具有“顺式”和“反式”取向或者“E”和“Z”取向的基团。烯基的实例包括但不限于乙烯基和烯丙基。
术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳sp三键的二到四十个碳原子的直链或支链的一价烃基(例如C 2-C 6炔基，又例如C 2-C 4炔基)。炔基的实例包括但不限于乙炔基和丙炔基。
术语“烷氧基”是指通过氧桥连接的烷基；所述的烷基的定义同上。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基和乙氧基。
术语“环烷基”是指具有三到二十个碳原子的饱和的环烃原子基团，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。环烷基的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“杂环烷基”是指具有3到20个环原子的饱和环状基团，其中至少一个环原子为独立地选自氧、硫和氮的杂原子，其余的环原子为C。该基团可为碳基团或杂原子基团(也即其可为C-连接的或N-连接的基团，只要其是可能的即可)。杂环烷基的实例包括但不限于：吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、4-硫代吗啉基、噻恶烷基和哌嗪基。
术语“芳基”是指具有六到二十个碳原子的单环、双环或多环碳环，其中至少一个环是芳香环。当其中一个环是非芳香环时，该基团可通过芳香环或非芳香环与其他基团连接。芳基的实例包括但不限于：苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基和苊基。
术语“杂芳基”是指具有3到20个环原子的单环、双环或多环环系，其中至少一个环原子为独立地选自氧、硫和氮的杂原子，其余的环原子为C，且其中至少一个环是芳香环。该基团可为碳基团或杂原子基团(也即其可为C-连接的或N-连接的基团，只要其是可能的即可)。当其中一个环是非芳香环时，该基团可通过芳香环或非芳香环与其他基团连接。杂芳基的实例包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基和四氢喹啉。
术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2020年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe，2009 Sixth Edition)。
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为优。
术语“治疗有效量”是指在给予患者时，足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，可由本领域技术人员根据需要进行调整。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：该化合物对TRPC5的抑制活性较佳，在肝微粒体中的代谢稳定性较好，具有更好的临床药代动力学性质。
附图说明
图1为单次灌胃给药CD-1小鼠组织中血药浓度分布图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
名词及代表试剂
在以下具体实验描述中使用的所述名词分别代表(除非另有说明)以下试剂：
NBS：N-溴代丁二酰亚胺；DIEA：N，N-二异丙基乙胺；EA：乙酸乙酯；DCM：二氯甲烷；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；THF：四氢呋喃；i.v.：静脉注射；p.o.：口服。
实施例1化合物4-氯-5-(3-(2-(三氟甲基)苄基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)酮(L001)的制备
Figure PCTCN2021101715-appb-000038
1.1化合物5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(L001-1)的制备
将5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪(700mg，5.68mmol)和K 2CO 3(1.57g，11.37mmol)加入单口瓶中，加入H 2O(8mL)和THF(8mL)，溶解完全后滴加(Boc) 2O，加完后室温反应过夜。TLC(DCM/MeOH＝10/1)显示反应完全。向反应液加入NaCl使其饱和，EA萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩得化合物L001-1(1.2g)，棕色固体。
1.2化合物3-溴-5，6-二氢咪唑[1，2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(L001-2)的制备
将5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(1.2g，5.37mmol)加入单口瓶中，加DMF(10mL)，溶解完全后缓慢加入NBS(1.15g，6.45mmol)，加完室温反应过夜。TLC(DCM/MeOH＝10/1)表明反应完全，反应液制备分离(MeCN，H 2O，0.05％TFA)得到化合物L001-2(700mg)，淡黄色固体。
1.3化合物3-(2-(三氟甲基)苄基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(L001-3)的制备
将邻溴三氟甲苯(791.1mg，3.31mmol)和Zn(8.27mmol)加入单口瓶中，加入无水THF(5mL)，氮气保护下室温反应过夜，将Pd 2(dba) 3(91.6mg)、三(邻甲基苯基)磷(50.3mg)和3-溴-5，6-二氢咪唑[1，2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(500mg，1.65mmol) 加入单口瓶中，氮气保护下70℃下反应2h，TLC纯(EA)表明反应完全，EA萃取，有机相用饱和食盐水洗后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得化合物L001-3(80mg)，无色液体。
1.4化合物3-(2-(三氟甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪(L001-4)的制备
将3-(2-(三氟甲基)苄基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(60mg，157.3μmol)溶于DCM(2mL)中，溶解完全后边搅拌边加入HCl/1，4-二氧六环(2mL，4N)，加完室温反应3h。TLC(纯EA加1滴氨水)表明反应完全。浓缩得化合物L001-4(45mg)白色固体。
1.5化合物4-氯-5-(3-(2-(三氟甲基)苄基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)酮(L001)的制备
将3-(2-(三氟甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪(43mg，152.9μmol)加入单口瓶中，加入4，5-二氯哒嗪-3(2H)-酮(211.1mg，1.28mmol)、DIEA(59.2mg，458.6μmol)和DMF(2mL)，氮气保护下100℃反应过夜。TLC(DCM/MeOH＝10/1)显示反应完全。粗品经制备HPLC(H 2O，MeCN，0.05％TFA)制备分离，冻干后得到化合物L001为黄色固体(6.1mg，纯度97.71％)。
LC-MS[M+H] +＝410.05。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ13.08(s，1H)，7.97(s，1H)，7.80(d，J＝7.9Hz，1H)，7.65(t，J＝7.7Hz，1H)，7.53(t，J＝7.6Hz，1H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，7.18(s，1H)，4.96(s，2H)，4.24(s，2H)，4.12(d，J＝4.9Hz，2H)，3.93(d，J＝5.0Hz，2H)。
实施例2化合物5-(2-溴-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-氯哒嗪-3(2H)-酮(L002)制备过程
Figure PCTCN2021101715-appb-000039
Figure PCTCN2021101715-appb-000040
2.1化合物咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-甲醛(L002-1)的制备
将氨基吡嗪(10.0g，0.11mol)溶于无水乙醇(100mL)中，加入2-溴丙二醛(15.8g，0.11mmol)，混合物在90℃下搅拌2h。反应结束后，冷却至室温，旋干溶剂得到黑色粘稠状物体，加入30mL氯化氢的1，4二氧六环溶液(4mmol/L)，25℃下搅拌12h，反应结束后，加入50mL水，用碳酸钠溶液调节pH值约为8，乙酸乙酯(50mL*4)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL*2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂后用乙酸乙酯重结晶三次后，得到黄色固体3.5g，收率22％。LC-MS[M+H] +＝148.0。
2.2化合物(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)(咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲醇(L002-2)的制备
将2-溴-5-氟三氟甲苯(7.47g，30.6mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，并取出2mL溶液滴加到氮气保护下含有镁屑(1.47g，61.2mmol)和碘(50mg，2mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，用吹风机加热至溶液澄清透明后，将剩余2-溴-5-氟三氟甲苯的四氢呋喃溶液逐滴加入到反应体系。将混合物在70℃下搅拌1h，冷却至室温后。在-70℃氮气保护下，将所得混合物再滴加到咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-甲醛(3.00g，20.4mmol)的四氢呋喃溶液中。将混合体系在-70℃下搅拌2小时。反应结束后，加入氯化铵溶液(50mL)，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后，粗品经硅胶柱层析分离(DCM/MeOH＝100/1)，得到黄色固体3.20g，收率41％。LC-MS[M+H] +＝312.07。
2.3化合物(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲醇(L002-3)的制备
将(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)(咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲醇(1.10g，3.50mmol)溶于四氢呋喃(25mL)中。加入湿Pd/C(10％，400mg)，在氢气气氛下室温搅拌12h。反应结束后，过滤，滤液旋干溶剂得到白色固体1.00g，收率90％，LC-MS[M+H] +＝316.2。
2.4化合物3-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)(羟基)甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(L002-4)的制备
将(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲醇(1.00g，3.16mmol)溶于四氢呋喃(10mL)/水(5mL)中，加入碳酸钠(1.00g，9.48mmol)，二碳酸二叔丁酯(0.83g，3.79mmol)，在25℃下搅拌2h。反应结束后，加入水(50mL)，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到黄色固体1.00g，收率71％。LC-MS[M+H] +＝416.4。
2.5化合物3-(乙酰氧基(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(L002-5)的制备
将3-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)(羟基)甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(1.00g，2.40mmol)溶于吡啶(10mL)中，并加入乙酸酐(300mg，2.89mmol)，在25℃下搅拌2小时。反应结束后，旋干溶剂，得到浅黄色油状物体1.10g(90％产物)，LC-MS[M+H] +＝457.9。
2.6化合物3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(L002-6)的制备
将3-(乙酰氧基(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(1.10g，2.40mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，并加入湿钯/碳(10％，100mg)。通入氢气，25℃下搅拌2小时。反应结束后，过滤钯/碳，旋干溶剂得到白色固体800mg，收率85％。
LC-MS[M+H] +＝400.1。
2.7化合物3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪盐酸盐(L002-7)的制备
将3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(500mg，1.25mmol)溶于氯化氢的1，4-二氧六环(4mmol/L，5mL)溶液，将混合物在25℃下搅拌2小时。反应结束后，旋干溶剂，得到浅黄色物体450mg，粗品。LC-MS[M+H] +＝300.1。
2.8化合物4-氯-5-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)- 基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(L002-8)的制备
将3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪盐酸盐(336mg，1.0mmol)溶于正丁醇(1.5mL)中，并加入4，5-二氯-2-(氧杂-2-基)哒嗪-3-酮(374mg，1.5mmol)和N，N二异丙基乙胺(388mg，3.0mmol)，氮气保护下，将混合物在120℃下搅拌3小时。反应结束后，旋干正丁醇溶剂，粗品经硅胶柱层析分离(DCM/MeOH＝30 ∶1)，得到黄色固体200mg。收率为71％，LC-MS[M+H] +＝512.1。
2.9化合物4-氯-5-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L002)的制备
将4-氯-5-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(200mg，0.39mmol)溶于氯化氢的1，4-二氧六环(2mL，4mmol/L)溶液中，25℃下搅拌1小时。反应结束后，旋干溶剂，残留物溶于二氯甲烷(40mL)，所得溶液用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品经制备色谱纯化得到白色固体94.0mg，收率57％。LC-MS[M+H] +＝427.9。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ13.13(s，1H)，7.99(s，1H)，7.73(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H)，7.57(td，J＝8.5，2.7Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.6，5.5Hz，1H)，7.22(s，1H)，5.00(s，2H)，4.23(s，2H)，4.17(d，J＝5.1Hz，2H)，3.96(d，J＝5.0Hz，2H)。
实施例3化合物7-(5-氯-6-羰基-1，6-二氢哒嗪-4-基)-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酰胺(L003)的制备
Figure PCTCN2021101715-appb-000041
Figure PCTCN2021101715-appb-000042
3.1化合物3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-2-碘-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(L003-1)的制备
将3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(L002-6，0.50g，1.25mmol)溶于二氯乙烷(6mL)中，加入N-碘代琥珀酰亚胺(0.42g，1.87mmol)。氮气保护下，将反应液在90℃下搅拌1小时。反应结束后，冷却至室温，加入硫代硫酸钠水溶液(10mL)搅拌五分钟后，二氯甲烷(10mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后的粗品经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝100 ∶1)，得到黄色油状物体200mg，收率27％。LC-MS[M+H] +＝525.8。
3.2化合物7-(叔丁氧羰基)-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2，7(8H)-2-羧酸甲酯(L003-2)的制备
将3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-2-碘-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(170mg，0.32mmol)，1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(24mg，0.032mmol)和三乙胺(162mg，1.6mmol)溶于甲醇/N，N-二甲基甲酰胺(3mL/3mL)中，氮气置换后，通入一氧化碳气体，70℃下搅拌16小时。将反应液过滤，滤液旋干。粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得到黄色固体产品126mg，收率85％。LC-MS[M+H] +＝458。
3.3化合物3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-2-(甲基氨基甲酰)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(L003-3)的制备
0℃下将甲胺(2M的THF溶液，0.75mL，1.5mmol)加入到三甲基铝(2M的己烷溶液，0.75mL，1.5mmol)中，反应0.25小时，然后将7-(叔丁氧羰基)-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2，7(8H)-2-羧酸甲酯(126mg，0.28mmol)加到上述反应液中，加毕，升至25℃，搅拌10小时。加入盐酸(1N)调节pH至中性，旋干，粗品经硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到黄色固体产品80mg，收率63％。
LC-MS[M+H] +＝457。
3.4化合物3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐(L003-4)的制备
将3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-2-(甲基氨基甲酰)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(80mg，0.175mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入氯化氢的1，4-二氧六环溶液(3mL，4N)，室温搅拌1h。反应液旋干，得到黄色固体70mg。LC-MS[M+H] +＝357。
3.5化合物7-(5-氯-6-羰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酰胺(L003-5)的制备
将3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐(70mg，0.175mmol)，4，5-二氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(50mg，0.192mmol)和N，N-二异丙基乙胺(68mg，0.525mmol)溶于正丁醇(1mL)中，反应液在120℃下搅拌4小时，反应完毕，旋干，粗品经薄层层析硅胶板纯化(流动相为乙酸乙酯)，得到白色固体60mg，收率59％。LC-MS[M+H] +＝569。
3.6化合物7-(5-氯-6-羰基-1，6-二氢哒嗪-4-基)-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酰胺(L003-6)的制备
将7-(5-氯-6-羰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酰胺(60mg，0.11mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入氯化氢的1，4-二氧六环溶液(2mL，4N)，室温搅拌1h。将反应液旋干，粗品溶于甲醇/二氯甲烷溶液(10mL，1/15)，加固体碳酸氢钠，搅拌5分钟，过滤，滤液旋干，粗品经薄层层析硅胶板纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/20)，得到白色固体30mg，收率59％。
LC-MS[M+H] +＝485。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.94(s，1H)，7.51(dd，J＝9.1，2.8Hz，1H)，7.25(t，J＝8.5Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.6，5.2Hz，1H)，4.75(s，2H)，4.67(s，2H)，3.87(d，J＝5.0Hz，2H)，3.83(d，J＝5.0Hz，2H)，2.87(s，3H)。
实施例4化合物4-氯-5-(3-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)氨基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L004)的制备
Figure PCTCN2021101715-appb-000043
4.1化合物4-甲基-N-(吡嗪-2-基)苯磺酰胺第一步4-甲基-N-(吡嗪-2-基)苯磺酰胺(L004-1)的制备
室温下，将吡嗪-2-胺(6.4g，67.30mmol)加入吡啶(100mL)中，加入对甲苯磺酰氯(15.4g，8.07mmol)，室温搅拌18h。减压浓缩，粗品用甲醇(30mL)洗涤，过滤，得到6.80g灰色固体4-甲基-N-(吡嗪-2-基)苯磺酰胺(L004-1)，收率36％。LC-MS[M+H] +＝249.9。
4.2化合物N-(氰甲基)-4-甲基-N-(吡嗪-2-基)苯磺酰胺(L004-2)的制备
将4-甲基-N-(吡嗪-2-基)苯磺酰胺(6.8g，27.20mmol)加到DMF(30mL)中，加入氢化钠(1.6g，40.80mmol，60％)，反应液在室温下搅拌30分钟，然后添加溴乙腈(4.9g，40.80mmol)继续搅拌30分钟后加热到60℃，反应3h。待恢复到室温，继续搅拌14小时。将反应液倒入到饱和氯化铵(200mL)，用乙酸乙酯(3*50mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯)，得到棕色固体N-(氰甲基)-4-甲基-N-(吡嗪-2-基)苯磺酰胺(L004-2，3.5g，收率45％)。
LC-MS[M+H] +＝288.9。
4.3化合物咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-胺(L004-3)的制备
将N-(氰甲基)-4-甲基-N-(吡嗪-2-基)苯磺酰胺(1.8g，6.20mmol)加入到三氟乙酸(9.0 mL)和水(1.0mL)的混合溶剂中，加热到40℃，反应2.5小时。减压浓缩，将浓缩后的固体加入到饱和醋酸钠(40mL)中，搅拌1小时，乙酸乙酯(30mL*6)萃取，合并有机相，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到0.5g黄色固体咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-胺(L004-3)，收率60％。LC-MS[M+H] +＝315.1。
4.4化合物N-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-胺(L004-4)的制备
将咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-胺(400mg，2.98mmol)，1-溴-4-氟-2-(三氟甲基)苯(1.45g，5.96mmol)，2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯(142mg，0.30mmol)和Cs 2CO 3(1.94g，5.96mmol)加入到1，4-二氧六环(20mL)中，氮气保护下，再加入三二亚苄基丙酮二钯(273mg，0.30mmol)，所得反应液加热至120℃，搅拌15小时。降至室温，加入30mL水淬灭，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯)纯化，得到250mg棕色固体N-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-胺(L004-4)，收率23％。LC-MS[M+H] +＝296.9。
4.5化合物N-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-胺(L004-5)的制备
将N-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)咪唑[1，2-a]吡嗪-3-胺(150mg，0.50mmol)溶于t-BuOH(40mL)中，加入Pd/C(50mg)，在氢气氛围下搅拌72h，过滤，浓缩滤液，得到150mg棕色固体N-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-胺(L004-5)，粗品。LC-MS[M+H] +＝300.9
4.6化合物4-氯-5-(3-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)氨基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(L004-6)的制备
将N-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-胺(140mg，0.46mmol)和4，5-二氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(172mg，0.68mmol)溶解在n-BuOH(0.7mL)中，加入DIEA(178mg，1.40mmol)，加热至120℃，反应3h。反应液冷却到室温，减压浓缩，粗品通过薄层层析硅胶板纯化(乙酸乙酯)，得到50mg棕色固体4-氯-5-(3-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)氨基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(L004-6)，收率21％。
LC-MS[M+H] +＝512.8。
4.7化合物4-氯-5-(3-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)氨基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L004)的制备
在室温下，将4-氯-5-(3-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)氨基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)酮(50mg，0.06mmol)加入到DCM(3mL)中，加入HCl的1，4-二氧六环(4N，1N)，搅拌3h。反应液减压浓缩，残留物溶于二氯 甲烷(30mL)，然后用饱和碳酸氢钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。粗品经制备色谱纯化，得到12.5mg白色固体4-氯-5-(3-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)氨基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L004)，收率47％。
LC-MS[M+H] +＝428.8。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)13.04(s，1H)，7.96(s，1H)，7.42(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)，7.29(d，J＝10.8Hz，2H)，6.83(s，1H)，6.60(dd，J＝9.1，4.6Hz，1H)，4.65(s，2H)，3.78(d，J＝5.4Hz，4H)。
实施例5化合物5-(2-溴-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-氯哒嗪-3(2H)-酮(L005)的制备
Figure PCTCN2021101715-appb-000044
5.1化合物2-溴-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(L005-1)的制备
将3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(L002-6)(800mg，1.92mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，氮气保护，在-70℃分批加入N-溴琥珀酰亚胺(513mg，2.88mmol)，将混合物在-70℃下搅拌1小时。反应结束后，加入水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL*4)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10 mL*2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。粗品经硅胶柱层析分离(DCM/EA＝8 ∶1)，得到黄色固体300mg。收率为32％，LC-MS[M+H] +＝478.5。
5.2化合物2-溴-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪盐酸盐(L005-2)的制备
将2-溴-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(300mg，0.63mmol)溶于HCl/1，4-二氧六环(3mL，4mmol/L)，所得溶液在25℃下搅拌2小时。反应结束后，减压浓缩，得到浅黄色固体粗产品260mg。LC-MS[M+H] +＝377.8。
5.3化合物5-(2-溴-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(L005-3)的制备
将2-溴-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪盐酸盐(207mg，0.50mmol)溶于正丁醇(1mL)中，并加入4，5-二氯-2-(氧杂-2-基)哒嗪-3-酮(187mg，0.70mmol)和N，N二异丙基乙胺(256mg，2.00mmol)，氮气保护下，反应液在120℃下搅拌3小时。反应结束后，减压浓缩。粗品经硅胶柱层析分离(DCM/MeOH＝30∶1)，得到黄色固体200mg，收率为67％，LC-MS[M+H] +＝590.4。
5.4化合物5-(2-溴-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-氯哒嗪-3(2H)-酮(L005-4)的制备
将5-(2-溴-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(150mg，0.25mmol)溶于HCl/1，4-二氧六环(2mL，4mmol/L)，25℃下搅拌1小时。减压浓缩后，加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL)，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。粗品经乙酸乙酯重结晶2次，得到白色固体33.8mg，收率25％。LC-MS[M+H] +＝505.7。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ13.05(s，1H)，7.94(s，1H)，7.68(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，7.48(td，J＝8.4，2.6Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.7，5.5Hz，1H)，4.66(s，2H)，4.10(s，2H)，3.86-3.77(m，4H)。
实施例6化合物4-氯-5-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5，6，8，9-四氢-7H-咪唑并[1，2-d][1，4]重氮基庚英-7-基)哒嗪-3(2H)-酮(L006)的制备
Figure PCTCN2021101715-appb-000045
Figure PCTCN2021101715-appb-000046
6.1化合物5-甲氧基-2，3，6，7-四氢-1H-1，4-二氮杂卓-1-羧酸叔丁酯(L006-1)的制备
将1-Boc-1，4-二氮杂-5-环庚酮(500mg，2.32mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，在0℃下加入三甲基氧鎓四氟硼酸(377mg，2.552mmol)，在氮气氛围下，将反应液在25℃下搅拌14h。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液(15mL)，乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相，用水(20mL*2)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，有机相过滤，滤液浓缩后，得到化合物L006-1的粗产品400mg，收率67.6％，无需纯化，直接用于下一步反应。
1H NMR(300MHz，CDCl 3)δ3.60(s，3H)，3.53-3.49(m，6H)，2.57-2.56(m，2H)，1.46(s，9H)。
6.2化合物(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(L006-2)的制备
将2-溴-5-氟三氟甲苯(2.00g，8.2mmol)溶于1，4-二氧六环(20mL)，向所得溶液加入N-Boc-氨基丙炔(4.66g，32.8mmol)、碘化亚铜(15mg，0.082mmol)、二异丙胺(960mg，9.51mmol)、双三苯基膦二氯化钯(230mg，0.33mmol)和10％三叔丁基膦的正己烷溶液(960mg，0.48mmol)。在氮气氛围下，反应液在45℃下搅拌15h。反应结束后，旋干溶剂，粗品经硅胶柱层析分离(PE/EA＝10∶1)，得到浅黄色固体1.2g，含杂质N-Boc-氨基丙炔(可在下一步除去)，纯度约30％，收率14.6％。LC-MS[M+H] +＝261.9。
6.3化合物3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-胺(L006-3)的制备
将(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，1.1mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，在0℃下加入HCl/1，4-二氧六环(4N，4.5mL)，在氮气保护下， 25℃下搅拌15h。反应结束后，旋干溶剂，得到粗产品，向粗产品中加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，用乙酸乙酯(10mL*2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，有机相过滤，滤液浓缩后得到浅黄色液体0.2g，收率72.7％。LC-MS[M+H] +＝218.0。
6.4化合物3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5，6，8，9-四氢-7H-咪唑并[1，2-d][1，4]二氮杂卓-7-羧酸叔丁酯(L006-4)的制备
将3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-胺(200mg，0.92mmol)溶于无水甲醇(4mL)，向所得溶液中加入5-甲氧基-2，3，6，7-四氢-1H-1，4-二氮杂卓-1-羧酸叔丁酯(316mg，1.38mmol)，在氮气保护下，将反应液在66℃下搅拌5h。反应结束后，旋干溶剂，粗品硅胶柱层析分离(DCM/MeOH＝50∶1)，得到浅黄色油状物200mg，收率44.5％。LC-MS[M+H] +＝414.0。
6.5化合物3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，2-d][1，4]二氮杂卓(L006-5)的制备
将3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5，6，8，9-四氢-7H-咪唑并[1，2-d][1，4]二氮杂卓-7-羧酸叔丁酯(200mg，0.48mmol)溶于DCM(3mL)，在0℃下加入HCl/1，4-二氧六环(4N，2mL)，在氮气保护下，将混合物在25℃下搅拌15h。减压浓缩，所得200mg粗品无需纯化，直接用于下一步反应。
LC-MS[M+H] +＝314.0。
6.6化合物4-氯-5-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5，6，8，9-四氢-7H-咪唑并[1，2-d][1，4]重氮基庚英-7-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(L006-6)的制备
将粗品3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，2-d][1，4]二氮杂卓(200mg，0.48mmol)溶于正丁醇(0.8mL)中，向所得溶液中加入4，5-二氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(142mg，0.57mmol)和N，N-二异丙基乙胺(186mg，1.44mmol)。在氮气保护下，将反应液在120℃下搅拌6h。反应结束后，旋干溶剂，粗品经制备TLC分离(DCM/MeOH＝20∶1)，得到黄色油状物75mg，收率31.8％。
LC-MS[M+H] +＝525.8。
6.7化合物4-氯-5-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5，6，8，9-四氢-7H-咪唑并[1，2-d][1，4]重氮基庚英-7-基)哒嗪-3(2H)-酮(L006)的制备
将4-氯-5-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5，6，8，9-四氢-7H-咪唑并[1，2-d][1，4]重氮基庚英-7-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(75mg，0.15mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，在0℃下加入HCl/1，4-二氧六环(4N，1mL)，在氮气保护下，将混合物在25℃下搅拌4h。旋干溶剂，用少量二氯甲烷和甲醇溶解粗品，加入碳酸氢钠固体中和，过滤，浓缩滤液，粗品经制备TLC分离(DCM/MeOH＝15∶1)，得到浅黄色固体25.5mg，收率37.9％。
LC-MS[M+H] +＝441.9。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.89(s，1H)，7.52(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.36-7.31(m，1H)，7.21(dd，J＝8.8，5.2Hz，1H)，6.53(s，1H)，4.16-4.13(m，4H)，3.70-3.65(m，4H)，3.28-3.25(m，2H)。
实施例7-12
参照实施例6的制备方法，制备下述化合物：
Figure PCTCN2021101715-appb-000047
Figure PCTCN2021101715-appb-000048
实施例13化合物4-氯-5-(3-(5-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L013)的制备
Figure PCTCN2021101715-appb-000049
13.1化合物L013-01的制备
将化合物L013-a(2.5g，10.2mmol)溶于1，4-二氧六环(25mL)中，加入化合物L013-b(4.66g，32.8mmol)，二(三苯基膦)二氯化钯(230mg，0.328mmol)，碘化亚铜(15.6mg，0.082mmol)，三乙胺(962mg，9.512mmol)和三叔丁基膦(10％)(1.20g，0.05mmol)。将混合物在氮气保护下，45℃下搅拌12小时，反应结束后，加入水(20mL)，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，饱和食盐水(10mL*2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，粗品经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到1.90g化合物L013-01。LC-MS[M-55]+＝262.1。
13.2化合物L013-02的制备
将化合物L013-01(1.90g，6.2mmol)溶于氯化氢的1，4-二氧六环溶液(10mL，4mol/L)中。将混合物在25℃下搅拌1小时。反应结束后，用碳酸钠水溶液(20mL)调节pH约为8，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，饱和食盐水(10mL*2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到450mg化合物L013-02。LC-MS[M+H] +＝218.0。
13.3化合物L013-03的制备
将化合物L013-02(450mg，2.06mmol)溶于无水甲醇(4.5mL)中，加入L013-c(567mg，2.48mmol)，将混合物在氮气保护下，在70℃搅拌2小时。反应结束后，浓缩，粗品经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝100/1)，得到160mg化合物L013-03。LC-MS[M+H] +＝399.8。
13.4化合物L013-04的制备
将化合物L013-03(160mg，0.324mmol)溶于氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4mol/L，2mL)。将混合物在25℃下搅拌1h，反应结束后，用碳酸钠水溶液(10mL)调节pH约为8，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，饱和食盐水(10mL*2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物L013-04(100mg)。
LC-MS[M+H] +＝299.7。
13.5化合物L013-05的制备
将化合物L013-04(100mg，0.33mmol)溶于正丁醇(0.5mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(129mg，0.1mmol)和化合物L013-d(100mg，0.40mmol)。将混合物在氮气保护下，120℃下搅拌3小时。反应结束后，浓缩，粗品经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到60mg的化合物L013-05。
LC-MS[M+H] +＝512.1。
13.6化合物4-氯-5-(3-(5-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L013)的制备
将化合物L013-05(40mg，0.078mmol)溶于氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4mmol/L，1mL)中。将混合物在25℃下搅拌1小时。反应结束后，旋干溶剂，粗产品通过高效液相 色谱法制备纯化(乙腈-水(0.1％甲酸))得到15.8mg的化合物L013。LC-MS[M+H] +＝427.7。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ7.95(s，1H)，7.85(dd，J＝8.8，5.6Hz，1H)，7.34(t，J＝6.8Hz，1H)，7.05(d，J＝9.5Hz，1H)，6.54(s，1H)，4.64(s，2H)，4.12(s，2H)，3.91(d，J＝5.1Hz，2H)，3.83(d，J＝5.0Hz，2H)。
实施例14化合物4-((7-(5-氯-6-羰基-1，6-二氢哒嗪-4-基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲腈(L014)的制备
Figure PCTCN2021101715-appb-000050
14.1化合物L014-01的制备
将化合物L014-a(3.0g，12.0mmol)溶于1，4二氧六环(30mL)中，加入化合物L013-b(6.82g，48mmol)，二(三苯基膦)二氯化钯(340mg，0.04mmol)、碘化亚铜(20mg，0.01mmol)、三乙胺(1.41g，13.9mmol)和三叔丁基膦(10％)(1.40g，0.06mmol)。将混合物在氮气保护下，45℃下搅拌12小时，反应结束后，加入水(20mL)，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，饱和食盐水(10mL*2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)分离，得到4.0g的化合物L014-01。
LC-MS[M-55] +＝269。
14.2化合物L014-02的制备
将化合物L014-01(1.90g，6.2mmol)溶于氯化氢的1，4-二氧六环溶液(20mL，4mol/L)中。将混合物在25℃下搅拌1小时。反应结束后，用碳酸钠水溶液(20mL)调节pH约为8，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，饱和食盐水(10mL*2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得1.0g的化合物L014-02。LC-MS[M+H] +＝225.0。
14.3化合物L014-03的制备
将化合物L014-02(1.0g，4.4mmol)溶于无水甲醇(10mL)中，加入化合物L013-c(1.21g，5.28mmol)，将混合物在氮气保护下，70℃搅拌2小时。反应结束后，浓缩，粗品经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝100/1)，得到500mg的化合物L014-03。LC-MS[M+H] +＝407.2。
14.4化合物L014-04的制备
将化合物L014-03(300mg，0.735mmol)溶于氯化氢的1，4二氧六环溶液(4mol/L，3mL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。反应结束后，用碳酸钠水溶液(20mL)调节pH约为8，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，饱和食盐水(10mL*2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到200mg的化合物L014-04。LC-MS[M+H] +＝306.8。
14.5化合物L014-05的制备
将化合物L014-04(100mg，0.325mmol)溶于正丁醇(0.5mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(126mg，0.976mmol)和化合物L13-d(97mg，0.390mmol)。将混合物在氮气保护下，120℃下搅拌3小时。反应结束后，浓缩，粗品经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到50mg的化合物L014-05。LC-MS[M+H] +＝519.2。
14.6化合物4-((7-(5-氯-6-羰基-1，6-二氢哒嗪-4-基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲腈(L014)的制备
将化合物L014-05(50mg，0.10mmol)溶于氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4mmol/L，1mL)中。将混合物在25℃下搅拌1小时。反应结束后，用碳酸钠水溶液(10mL)调节pH约为8，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，饱和食盐水(10mL*2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后，用乙酸乙酯洗涤粗产品，过滤，滤饼干燥后得到22mg的化合物L014。
LC-MS[M+H] +＝435.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ7.95(s，1H)，7.48(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.6，6.3Hz，1H)，7.20(td，J＝8.5，2.6Hz，1H)，6.52(s，1H)，4.62(s，2H)，4.01(s，2H)，3.96(t，J＝5.2Hz，2H)，3.82(t，J＝5.2Hz，2H)。
实施例15化合物4-氯-5-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L015)的制备
Figure PCTCN2021101715-appb-000051
15.1化合物L015-01的制备
将化合物L015-a(10.0g，0.11mol)溶于无水乙醇(100mL)中，加入化合物L015-b(15.8g，0.11mmol)，混合物在90℃下搅拌2小时。反应结束后，冷却至室温，旋干溶剂得到黑色粘稠状物，加入30mL的氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4mmol/L)，25℃下搅拌12h，反应结束后，加入50mL水，用碳酸钠溶液调节pH值约为8，乙酸乙酯(50mL*4)萃取，饱和食盐水(30mL*2)洗涤有机相，有机相再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂后用乙酸乙酯重结晶三次后，得到3.5g的化合物L015-01。
LC-MS[M+H] +＝148.0。
15.2化合物L015-02的制备
将化合物L015-c(7.47g，30.6mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，并取出2mL溶液滴加到氮气保护下含有镁屑(1.47g，61.2mmol)和碘(50mg，2mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，用吹风机加热至溶液澄清透明后，将剩余化合物L015-c的四氢呋喃溶液逐滴加入到反应体系。将混合物在70℃下搅拌1小时，冷却至室温后。在-70℃和氮气保护下，将混合物再滴加到化合物L015-01(3.00g，20.4mmol)的四氢呋喃溶液中。将混合体系在-70℃下搅拌2小时。反应结束后，加入氯化铵溶液(50mL)，乙酸乙酯(50 mL*3)萃取，饱和食盐水(30mL*2)洗涤有机相，有机相再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后的粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1)，分离得到3.20g的化合物L015-02。LC-MS[M+H] +＝312.07。
15.3化合物L015-03的制备
将化合物L015-02(1.10g，3.50mmol)溶于四氢呋喃(25mL)中。加入湿Pd/C(10％，400mg)，在氢气气氛下室温搅拌12小时。反应结束后，过滤，旋干滤液得到1.00g的化合物L015-03。LC-MS[M+H] +＝316.2。
15.4化合物L015-04的制备
将化合物L015-03(200mg，0.63mmol)溶于无水丁醇(1mL)中，加入L013-d(189mg，0.76mmol)和N，N-二异丙基乙胺(245mg，1.90mmol)，氮气保护下，将混合物在120℃下搅拌2小时。反应液浓缩，粗品经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝100/1)，得到160mg的化合物L015-04。
LC-MS[M+H] +＝528.2。
15.5化合物L015-05的制备
将L015-04(200mg，0.297mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，加入戴斯-马丁氧化剂(630mg，1.485mmol)。氮气保护下，将混合物在40℃下搅拌8小时。反应结束后，加入氢氧化钠溶液调节pH值约为9，二氯甲烷(10mL*3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。粗品经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝100/1)，得到150mg的化合物L015-05。
LC-MS[M+H] +＝526.2。
15.6化合物4-氯-5-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L015)的制备
将L015-05(150mg，0.28mmol)溶于氯化氢的1，4-二氧六环溶液(2mL，4mol/L)中，将混合物在25℃下搅拌1小时。旋干溶剂后得到粗产品，粗产品经高压液相制备色谱纯化得到21.6mg的化合物L015。
LC-MS[M+H] +＝441.8。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ13.08(s，1H)，8.02(s，1H)，7.85(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.5，5.5Hz，1H)，7.68(td，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.35(s，1H)，4.83(s，2H)，4.52(t，J＝5.2Hz，2H)，3.91(t，J＝5.3Hz，2H)。
实施例16化合物4-氯-5-(3-(2-(三氟甲基)苯甲酰基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L016)的制备
Figure PCTCN2021101715-appb-000052
16.1化合物L016-01的制备
将L016-a(2.55g，11.3mmol)溶于无水四氢呋喃(40mL)中，氮气置换3次，室温下向反应液中加入异丙基溴化镁(2.8M，8.09mL，22.65mmol)，所得反应液搅拌反应2小时。再向反应液加入L015-01(2.0g，13.6mmol)并升温至60℃搅拌反应2小时，反应完毕，反应液加饱和氯化钠水溶液(20mL)淬灭，再用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到650mg的化合物L016-01。
LC-MS[M+H] +＝294.0。
16.2化合物L016-02的制备
将化合物L016-01(600mg，2.05mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中。再加入钯碳(10％，60mg)，氢气氛围下于40℃下反应12小时，反应完毕。反应液过滤，滤液浓缩，得540mg的化合物L016-02。
LC-MS[M+H] +＝298.0。
16.3化合物L016-03的制备
将L016-02(500mg，1.68mmol)，L016-b(915.05mg，2.52mmol)，N，N-二异丙基乙 基胺(652mg，5.05mol)溶于二甲基亚砜(10mL)中，升温至60℃反应2小时，反应完毕。反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到510mg的化合物L016-03。LC-MS[M+H] +＝510.1。
16.4化合物L016-04的制备
将L016-03(500mg，0.98mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。再分批加入戴斯马丁试剂(831.8mg，1.96mmol)，室温搅拌1小时。反应完毕，反应液过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到210mg的化合物L016-04。
LC-MS[M+H] +＝508.0。
16.5化合物4-氯-5-(3-(2-(三氟甲基)苯甲酰基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L016)的制备
将L016-04(200mg，0.39mmol)溶于氯化氢的1，4-二氧六环溶液(2mL，4mol/L)中，混合物在25℃下搅拌1小时。反应完毕，旋干溶剂后得到粗产品，粗产品经高压液相制备色谱纯化得到16.1mg的化合物L016。
LC-MS[M+H] +＝424.0；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ13.05(s，1H)，8.00(s，1H)，7.90-7.86(m，1H)，7.82-7.74(m，2H)，7.67(d，J＝7.2Hz，1H)，7.25(s，1H)，4.81(s，2H)，4.51(t，J＝5.6Hz，2H)，3.92-3.88(m，2H)。
实施例17化合物4-氯-5-(3-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基)-5，6-地二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L017)的制备
Figure PCTCN2021101715-appb-000053
Figure PCTCN2021101715-appb-000054
17.1化合物L017-01的制备
称取化合物L017-a(4.36g，16.80mmol)加到无水四氢呋喃中(80mL)，置换氮气三次，在室温的条件下缓慢加入异丙基溴化镁(2.8M，5mL，14.00mmol)，滴加完毕在室温条件下反应2小时。再将L015-01(1.85g，12.60mmol)固体加入到反应体系中，升温到40℃，并在该温度下反应4小时，反应结束。向反应中缓慢加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，粗品硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到2.5g的化合物L017-01。
LC-MS[M+H] +＝328.0。
17.2化合物L017-02的制备
称取化合物L017-01(2.4g，7.32mmol)溶入四氢呋喃(30mL)，再加入钯/碳(10％，1.0g)并置换氢气三次，在氢气氛围内于40℃反应16小时。反应完毕，反应液过滤，滤液浓缩干，粗品用硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到1.0g的化合物L017-02。LC-MS[M+H] +＝332.0。
17.3化合物L017-03的制备
称取化合物L017-02(0.5g，1.06mmol)和化合物L016-b(0.54g，1.48mmol)溶于二甲基亚砜(5.0mL)，再向其中加入二异丙基乙胺(0.41g，3.17mmol)，反应液在80℃搅拌反应16小时，反应完毕。将反应液降至30℃后加入乙酸乙酯(30mL)和水(20mL)，搅拌后分液，水相用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到的粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)， 得到0.4g化合物F017-03。LC-MS[M+H]+＝544.0。
17.4化合物L017-04的制备
称取化合物L017-03(0.4g，734.81mmol)溶于二氯甲烷(8.0mL)中，再加入戴斯-马丁试剂(0.94g，2.2mol)，室温搅拌16小时。反应完毕。反应液过滤，滤液浓缩，粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到0.35g的化合物L017-04。
LC-MS[M+H] +＝542.0。
17.5化合物4-氯-5-(3-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L017)的制备
称取L017-04(0.35g，645.35，μmol)到反应瓶中，加入氯化氢的1，4-二氧六环(4M，4mL)并在室温条件下反应3小时。反应完毕。反应液浓缩，粗品经高压液相制备色谱纯化得到42.8mg的化合物L017。
LC-MS[M+H] +＝458.0；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ13.06(s，1H)，8.01(d，J＝3.4Hz，2H)，7.90(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(s，1H)，4.83(s，2H)，4.51(t，J＝5.2Hz，2H)，3.91(t，J＝5.2Hz，2H)，2.07(s，1H)。
实施例18化合物4-氯-5-(3-(5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L018A)和化合物4-氯-5-(3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L018B)的制备
Figure PCTCN2021101715-appb-000055
Figure PCTCN2021101715-appb-000056
18.1化合物L018-01A&L018-01B的制备
将化合物L013-a(1g，4.11mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，氮气置换后，降温至-78℃，加入2.5M正丁基锂的己烷溶液(1.8mL，4.52mmol)，-78℃反应一小时。往反应体系中加入化合物L015-01(605mg，4.11mmol)，加完后自然升至室温反应过夜，反应完毕后。将反应液慢慢加入水(80mL)稀释后，再用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50/1-15/1)纯化，得到化合物L018-01A&L018-01B(600mg)。LC-MS[M+H] +＝312.0。
18.2化合物L018-02A&L018-02B的制备
将化合物L018-01A&L018-01B(270mg，0.87mmol)溶于甲醇(20mL)，加入无水钯/碳(10％)，氢气置换后，反应在室温条件下搅拌3小时，反应完毕。将反应液过滤，再加甲醇(3mL)冲洗三次，滤液减压浓缩得到产品，不需要纯化，可直接进行下一步。得到化合物L018-02A&L018-02B(230mg)。LC-MS[M+H] +＝316.0。
18.3 L018-03A&L018-03B的制备
将L018-02A&L018-02B(230mg，0.73mmol)和L016-b(291mg，0.80mmol)溶于二甲基亚砜(6mL)中，再加入N，N-二异丙基乙胺(283mg，2.19mmol)，60℃反应过夜，反应完毕。将反应液倒入水(50mL)中，再用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。经硅胶柱层析分离(DCM/MeOH＝50/1-20/1)纯化，得到L018-03A&L018-03B(270mg)。LC-MS[M+H] +＝528.0。
18.4化合物L018-04A&L018-04B的制备
将L018-03A&L018-03B(270mg，0.51mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃下分 批加入戴斯-马丁氧化剂(434mg，1.02mmol)，升至室温反应30分钟。往反应液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液(30mL)，再用二氯甲烷(20mL*3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1-20/1)纯化，得到L018-04A&L018-04B(230mg)。LC-MS[M+H] +＝526.0。
18.5化合物4-氯-5-(3-(5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L018A)和化合物4-氯-5-(3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L018B)的制备
将化合物L018-04A&L018-04B(230mg，0.44mmol)置于25mL单口瓶中，加入4M氯化氢的二氧六环溶液(5mL)，室温条件下搅拌30分钟，反应完毕。将反应液减压浓缩得到粗品，粗品用水/乙腈体系经高压液相制备色谱柱层析分离纯化，冻干后得到化合物L018A(26.8mg)和化合物L018B(37.0mg)。
L018A：LC-MS[M+H] +＝442.0； 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ13.07(s，1H)，8.01(s，1H)，7.98(s，1H)，7.62(t，J＝8.4Hz，2H)，7.41(s，1H)，4.83(s，2H)，4.51(t，J＝5.2Hz，2H)，3.91(t，J＝5.2Hz，2H)。
L018B：LC-MS[M+H] +＝442.0； 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ13.07(s，1H)，8.10-7.90(m，3H)，7.64(t，J＝9.2Hz，1H)，7.55(s，1H)，4.83(s，2H)，4.52(t，J＝4.8Hz，2H)，3.91(t，J＝4.8Hz，2H)。
实施例19化合物4-(7-(5-氯-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-羰基)-3-(三氟甲基)苯甲腈(L019)的制备
Figure PCTCN2021101715-appb-000057
Figure PCTCN2021101715-appb-000058
19.1化合物L019-01的制备
将化合物L014-03(2g，4.92mmol)、醋酸(295.52mg，4.92mmol)和氯化亚铁四水合物(97.83mg，0.492mmol)溶于二甲基亚砜(20mL)中，氮气置换3次，反应在100℃反应24小时，反应完毕，反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/5)纯化，得到化合物L019-01(600mg)。
LC-MS[M+H] +＝421.10。
19.2化合物L019-02的制备
将L019-01(600mg，1.43mmol)溶于盐酸二氧六环(4M，10mL)中，室温条件下反应2小时。反应完毕，过滤得到滤饼为化合物L019-02(500mg)。LC-MS[M+H] +＝321.05。
19.3化合物L019-03的制备
将化合物L019-02(250mg，0.78mmol)、L013-d(233mg，0.94mmol)和N，N-二异丙基乙胺(504mg，3.9mmol)溶于二甲基亚砜(3mL)中。反应在80℃反应4小时，反应完毕。反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到化合物L019-03(200mg)。LC-MS[M+H] +＝533.10。
19.4化合物4-(7-(5-氯-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-羰基)-3-(三氟甲基)苯甲腈(L019)的制备
将L019-03(200mg，0.37mmol)溶于盐酸二氧六环(4M，10mL)中，室温条件下反应2小时，反应完毕。旋干溶剂后得到粗产品，经高压液相制备色谱纯化得到31mg 的化合物L019。LC-MS[M+H] +＝449.00；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ13.06(s，1H)，8.50(s，1H)，8.31(d，J＝8.0Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(s，1H)，4.83(s，2H)，4.52(t，J＝5.2Hz，2H)，3.92(t，J＝5.2Hz，2H)。
实施例20化合物4-氯-5-(3-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯甲酰基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L020)的制备
Figure PCTCN2021101715-appb-000059
20.1化合物L020-01的制备
将化合物L020-a(1.5g，6.22mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(30mL)，氮气保护下，0℃加入氢化钠(298mg，60％，7.46mmol)，反应液搅拌0.5小时，再加入碘甲烷(2.65g，18.7mmol)。加入完毕，缓慢升到室温继续搅拌2小时。反应完毕，反应液倒入水中(100mL)，乙酸乙酯萃取(50mL*3)，有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离(PE∶EA＝6∶1-2∶1)纯化得到1.2g的化合物L020-01。
20.2化合物L020-02的制备
将化合物L020-01(1.2g，4.71mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氮气保护下，于-78℃滴加正丁基锂(2.8mL，7.07mmol)，并在此温度下搅拌1小时，再加入化合物 L015-01(692mg，4.71mmol)。加入完毕，缓慢升到室温搅拌16小时。反应完毕，反应液用饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL*3)，有机相减压浓缩，粗品经硅胶层析柱分离纯化得到400mg的化合物L020-02。LC-MS[M+H] +＝324.05。
20.3化合物L020-03的制备
将化合物L020-02(400mg，1.24mmol)溶于甲醇(10mL)中，然后加入干钯碳(10％，50mg)，反应液在氢气(15Psi)中于40℃搅拌16小时。反应完毕，反应液过滤，滤液减压浓缩得到100mg化合物L020-03粗品。LC-MS[M+H] +＝328.10。
20.4化合物L020-04的制备
将化合物L020-03(100mg，0.306mmol)和化合物L016-b(91.4mg，0.367mmol)溶于二甲基亚砜(1mL)，再加入N，N-二异丙基乙基胺(78.9mg，0.367mmol)，100℃搅拌2小时。反应完毕，反应液倒入水中(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL*3)，有机相减压浓缩，粗品经薄层层析硅胶板分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到60mg的化合物L020-04。
20.5化合物L020-05的制备
将化合物L020-04(60mg，0.111mmol)分散于二氯甲烷(2mL)中，在25℃，向所得混悬液中分批加入戴斯马丁试剂(71mg，0.167mmol)，搅拌1小时。反应完毕，反应液用饱和亚硫酸钠水溶液淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL*3)，有机相减压浓缩，粗品经薄层层析硅胶板分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到30mg的化合物L020-05。
20.6化合物4-氯-5-(3-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯甲酰基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L020)的制备
将化合物L020-05(30mg，55.8μmol)溶于氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4M，2mL)，所得溶液在25℃搅拌1小时。反应完毕，反应液室温减压浓缩，用NaHCO 3水溶液调节其pH＝9，乙酸乙酯(5mL*3)萃取，有机相减压浓缩，粗品经高压液相制备色谱纯化得到3.3mg的化合物L020。
LC-MS[M+H] +＝454.05；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ13.04(br.s，1H)，8.01(s，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(d，J＝2.4Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，7.29(s，1H)，4.82(s，2H)，4.53-4.48(m，2H)，3.94-3.88(m，5H)。
实施例21化合物4-氯-5-(3-(4-羟基-2-(三氟甲基)苯甲酰基)-5，6-二氢咪唑[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶-3(2H)-酮(L021)的制备
Figure PCTCN2021101715-appb-000060
21.1化合物L021-01的制备
向反应瓶中依次加入化合物L020-a(2g，8.3mmol)，3，4-2H-二氢吡喃(1.4g，16.6mmol)，对甲苯磺酸吡啶鎓(41.6mg，0.83mmol)和二氯甲烷(20mL)，搅拌溶解，所得反应液室温搅拌反应4h。反应液减压浓缩，粗品用快速制备色谱(6％乙酸乙酯在石油醚)纯化得到2.7g的化合物L021-01。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.48-10.37(m，3H)，10.17-10.10(m，2H)，10.07-10.00(m，1H)，8.41-8.36(m，1H)，8.20-8.14(m，1H)，6.58(t，J＝3.0Hz，1H)，4.92(dd，J 1＝8.8，J 2＝3.2Hz，1H)，4.63(d，J＝3.2Hz，1H)，4.44(d，J＝8.8Hz，1H)。
21.2化合物L021-02的制备
化合物L021-02的制备参考化合物L020-02的制备方法，将其步骤20.2中的原料由化合物L020-01换成化合物L021-01。得到660mg的化合物L021-02。LC-MS[M+H]+＝394.10。
21.3化合物L021-03的制备
化合物L021-03的制备参考化合物L020-03的制备方法，将其步骤20.3中的原料由化合物L020-02换成化合物L021-02。得到500mg的化合物L021-03的粗品。
21.4化合物L021-04的制备
化合物L021-04的制备参考化合物L020-04的制备方法，将其步骤20.4中的原料由化合物L020-03换成化合物L021-03。得到380mg的化合物L021-04。LC-MS[M+H] +＝610.15。
21.5化合物L021-05的制备
将化合物L021-04(300mg，0.49mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，依次加入碳酸氢钠(50mg，0.59mmol)、溴化钠(2.53mg，0.024mmol)后反应液降至0℃。再加入2，2，6，6-四甲基哌啶-氮氧化物(0.7mg，0.005mmol)和次氯酸钠(366mg，0.49mmol，10％纯度)，反应液在室温下搅拌过夜。反应完毕，将反应液缓慢倒入碳酸氢钠水溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋干。采用快速制备色谱(80-100％乙酸乙酯在石油醚)纯化得到150mg化合物L021-05。LC-MS[M+H] +＝608.20。
21.6化合物4-氯-5-(3-(4-羟基-2-(三氟甲基)苯甲酰基)-5，6-二氢咪唑[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶-3(2H)-酮(L021)的制备
将L021-05(150mg，0.34mmol)置于单口瓶中，向反应中加入氯化氢的1，4-二氧六环溶液(3mL，4M)，反应液在室温下搅拌2小时。反应完毕，将反应液低温下旋干后缓慢倒入碳酸氢钠水溶液(20mL)中，用乙酸乙酯(10mL*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋干。采用制备型HPLC纯化得到37.5mg的化合物L021。
LC-MS[M+H] +＝440.05；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：δ8.01(s，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.19(d，J＝2.4Hz，1H)，7.10(dd，J 1＝8.4，J 2＝2.4Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.49(t，J＝5.2Hz，2H)，3.90(t，J＝5.2Hz，2H)。
实施例22化合物4-氯-5-(3-(4-(二甲氨基)-2-(三氟甲基)苯甲酰基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L022)的制备
Figure PCTCN2021101715-appb-000061
Figure PCTCN2021101715-appb-000062
将化合物L015(200mg，453μmol)、二甲胺盐酸盐(110mg，1.36mmol)、碳酸钾(250mg，1.81mmol)依次加入到N，N-二甲基甲酰胺中(3.0mL)，反应在100℃条件下搅拌2小时。将反应液冷却至室温，向滤液中加入乙酸乙酯(10mL)，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤2次(20mL*2)，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，薄层层析硅胶板纯化，得到的粗品送制备HPLC纯化(纯水体系)，冻干后得到化合物L022(68.7mg)。
LC-MS[M+H] +＝467.1；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：13.04(s，1H)，8.01(s，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.01(d，J＝2.4Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，4.48(t，J＝5.2Hz，2H)，3.89(t，J＝5.2Hz，2H)，3.32(s，2H)，3.05(s，6H)。
实施例23化合物4-氯-5-(3-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)硫代)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L023)的制备
Figure PCTCN2021101715-appb-000063
Figure PCTCN2021101715-appb-000064
23.1化合物L023-01的制备
将L001-2(1g，3.55mmol)和三苯基膦(2.8g，10.64mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，室温搅拌16小时。反应完毕，反应液加水(200mL)淬灭，乙酸乙酯(200mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶层析柱(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到450mg的化合物L023-01。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ7.85(dd，J 1＝8Hz，J 2＝4Hz，1H)，7.74(dd，J 1＝12Hz，J 2＝4Hz，1H)，7.64(td，J 1＝8Hz，J 2＝4Hz，1H)。
23.2化合物L023-02的制备
将化合物L023-01(400mg，2.02mmol)，L023-b(2.8g，10.64mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(186mg，0.21mmol)，2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯(190mg，0.41mmol)，碳酸铯(1.33g，4.04mmol)溶于二乙二醇二甲醚(5mL)中，氮气置换3次，反应在140℃反应5小时，反应完毕，反应液加水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶层析柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，粗品再经高压液相制备色谱纯化得到40mg的化合物L023-02。LC-MS[M+H] +＝418.05。
23.3化合物L023-03的制备
将化合物L023-02(40mg，0.10mmol)溶于4M的氯化氢的1，4-二氧六环溶液(2mL)中。再加入钯碳(10％，60mg)，反应液在室温条件下搅拌反应2小时，反应完毕。反应液浓缩，得到35mg化合物L023-03。
LC-MS[M+H] +＝318.05。
23.4化合物L23-04的制备
将化合物L023-03(30mg，0.094mmol)，L013-d(41mg，0.11mmol)和N，N-二异 丙基乙基胺(61mg，0.47mol)溶于二甲基亚砜(1mL)中，升温至60℃反应2小时，反应完毕。反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，得到40mg化合物L023-04的粗品。
23.5化合物4-氯-5-(3-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)硫代)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L023)的制备
将化合物L023-04(35mg，0.07mmol)溶于4M的氯化氢的1，4-二氧六环溶液(2mL)中。反应液在室温条件下反应2小时，反应完毕。反应液浓缩，经高压液相制备色谱纯化得到6mg的化合物L023。
LC-MS[M+H] +＝445.00。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ13.01(s，1H)，7.93(s，1H)，7.70(dd，J＝9.0，2.8Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.44(td，J＝8.5，2.8Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.9，5.1Hz，1H)，4.71(s，2H)，3.89-3.75(m，4H)。
实施例24化合物4-氯-5-(3-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)亚砜基)-5，6-二氢咪唑[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶-3(2H)-酮(L024)的制备
Figure PCTCN2021101715-appb-000065
将化合物L023(18mg，0.04mmol)溶于醋酸∶过氧化氢＝1∶1(4mL)中，反应液在室温条件下搅拌36小时。反应完毕，反应液加亚硫酸钠(10mL)淬灭，再用碳酸氢钠调节其pH＝8，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，经高压液相制备色谱纯化得到8.3mg化合物L024。
LC-MS[M+H] +＝462.00。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ13.06(s，1H)，8.42(dd，J 1＝8Hz，J 2＝4Hz，1H)，7.96-7.92(m，2H)，7.15(d，J＝52Hz，1H)，6.93(d，J＝20Hz，1H)，4.73(s，2H)，4.37-4.32(m，1H)，4.12-4.06(m，1H)，3.95-3.82(m，2H)。
实施例25化合物4-氯-5-(3-(2-(二氟甲基)-4-氟苯甲酰基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L025)的制备
Figure PCTCN2021101715-appb-000066
25.1化合物L025-01的制备
将化合物L025-a(10.00g，49.30mmol)和二乙胺基三氟化硫(15.90g，98.30mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，反应液在-10℃搅拌反应16小时。反应完毕，反应液减压浓缩得到粗品，粗品经硅胶层析柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到7g化合物L025-01。
25.2化合物L025-02的制备
将化合物L025-01(2.00g，8.89mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，氮气置换3次，在-78℃条件下加入正丁基锂(2.5M，3.91mL，9.78mmol)反应0.5小时。再向反应加入L015-01(1.44g，9.78mmol)并在-78℃条件下反应2小时，反应完毕，将反应液加 入到饱和氯化钠水溶液溶液(20mL)淬灭，再用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓，粗品经硅胶层析柱分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到1.1g化合物L025-02。
LC-MS[M+H] +＝294.05。
25.3化合物L025-03的制备
将化合物L025-02(244mg，0.85mmol)溶于甲醇(3mL)中。再加入二氧化铂(38.70mg，0.17mmol)，氢气氛围下于45℃下反应2小时，反应完毕。反应液过滤，滤液浓缩，得到300mg化合物L025-03。
25.4化合物L025-04的制备
将化合物L025-03(300mg，1.04mmol)、L013-d(300mg，1.30mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(250mg，2.00mmol)溶于二甲基亚砜(5mL)中，升温至80℃反应2小时，反应完毕。反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶层析柱(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到220mg化合物L025-04。LC-MS[M+H] +＝510.20。
25.5化合物L025-05的制备
将化合物L025-04(200mg，0.39mmol)、H 2O(0.5mL)、碳酸氢钠(49.40mg，0.59mmol)和溴化钠(2.00mg，0.02mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，并在0℃条件下加入2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物(2.00mg，0.01mmol)，并在该温度下滴加次氯酸钠(10％，30mg，0.40mmol)。再在0℃条件下搅拌1小时。反应完毕，反应液用饱和的硫代硫酸钠水溶液淬灭，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶层析柱(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到110mg的化合物L025-05。LC-MS[M+H] +＝508.05。
25.6化合物4-氯-5-(3-(2-(二氟甲基)-4-氟苯甲酰基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L025)的制备
将化合物L025-05(80mg，0.16mmol)溶于氯化氢的1，4-二氧六环溶液(3mL，4mol/L)中，混合物在25℃下搅拌1小时。反应完毕，旋干溶剂后得到粗产品，粗品经高压液相制备色谱纯化得到18.1mg的化合物L025。
LC-MS[M+H] +＝424.05；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ13.06(s，1H)，8.02(s，1H)，7.78-7.72(m，1H)，7.61-7.57(m，2H)，7.41(s，1H)，7.04(t，J＝56Hz，1H)，4.84(s，2H)，4.54(t，J＝8Hz，2H)，3.92(t，J＝8Hz，2H)。
实施例26化合物4-氯-5-(3-(4-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡 嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L026)的制备
Figure PCTCN2021101715-appb-000067
26.1化合物L026-01的制备
化合物L026-01的制备参考化合物L025-02的制备方法，将其步骤25.2中的原料由化合物L025-01换成化合物L026-a。得到130mg的化合物L026-01。LC-MS[M+H] +＝308.10。
26.2化合物L026-02的制备
化合物L026-02的制备参考化合物L025-03的制备方法，将其步骤25.3中的原料由化合物L025-02换成化合物L026-01。得到100mg的化合物L026-02。LC-MS[M+H] +＝312.10。
26.3化合物L026-03的制备
化合物L026-03的制备参考化合物L025-04的制备方法，将其步骤25.4中的原料由化合物L025-03换成化合物L026-02，化合物L013-d换成化合物L016-b。得到110mg化合物L026-03。LC-MS[M+H] +＝524.15。
26.4化合物L026-04的制备
将L026-03(100mg，0.19mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，0℃下分批加入戴斯-马丁氧化剂(122mg，0.29mmol)，升至室温反应30分钟。往反应液中加入饱和硫代硫 酸钠水溶液(30mL)，二氯甲烷(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。经薄层层析硅胶板(DCM/MeOH＝25/1)纯化，得到80mg化合物L026-04。LC-MS[M+H] +＝522.15。
26.5化合物4-氯-5-(3-(4-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L026)的制备
化合物L026的制备参考化合物L025的制备方法，将其步骤25.6中的原料由化合物L025换成化合物L026。得到15.4mg的化合物L026。
LC-MS[M+H] +＝438.05；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ13.05(s，1H)，8.00(s，1H)，7.72(s，1H)，7.68-7.62(m，2H)，7.30(s，1H)，4.81(s，2H)，4.54(t，J＝5.2Hz，2H)，3.90(t，J＝5.3Hz，2H)，2.35(s，3H)。
实施例27化合物5-(3-(2，4-双(三氟甲基)苄基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-氯吡嗪-3(2H)-酮(L027)的制备
Figure PCTCN2021101715-appb-000068
27.1化合物L027-01的制备
化合物L027-01的制备参考化合物L006-2的制备方法，将其步骤6.2中的原料由化合物2-溴-5-氟三氟甲苯换成化合物L027-a，将催化剂由双三苯基膦二氯化钯换成Pd(dppf)Cl 2。得到2.42g的化合物L027-01。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)8.05(d，J＝8.0Hz，2H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(t， J＝5.2Hz，1H)，4.04(d，J＝5.6Hz，2H)，1.40(s，9H)。
27.2化合物L027-02的制备
化合物L027-02的制备参考化合物L006-3的制备方法，将其步骤6.3中的原料由化合物(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯换成化合物L027-01。得到80.0mg的化合物L027-02。
LC-MS[M+H] +＝268.00。
27.3化合物L027-03的制备
化合物L027-03的制备参考化合物L006-4的制备方法，将其步骤6.4中的原料由化合物(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯换成化合物L027-02，将化合物5-甲氧基-2，3，6，7-四氢-1H-1，4-二氮杂卓-1-羧酸叔丁酯换成化合物L027-c。得到60.0mg的化合物L027-03。
LC-MS[M+H] +＝450.1。
27.4化合物L027-04的制备
化合物L027-04的制备参考化合物L006-5的制备方法，将其步骤6.5中的原料由化合物3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5，6，8，9-四氢-7H-咪唑并[1，2-d][1，4]二氮杂卓-7-羧酸叔丁酯换成化合物L027-03。得到45.0mg的化合物L027-04。LC-MS[M+H] +＝350.0。
27.5化合物L027-05的制备
化合物L027-05的制备参考化合物L006-6的制备方法，将其步骤6.6中的原料由化合物3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5，6，8，9-四氢-7H-咪唑并[1，2-d][1，4]二氮杂卓-7-羧酸叔丁酯换成化合物L027-03。得到40mg化合物L027-05。LC-MS[M+H] +＝562.10。
27.6化合物5-(3-(2，4-双(三氟甲基)苄基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-氯吡嗪-3(2H)-酮(L027)的制备
化合物L027的制备参考化合物L006的制备方法，将其步骤6.7中的原料由化合物4-氯-5-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)-5，6，8，9-四氢-7H-咪唑并[1，2-d][1，4]重氮基庚英-7-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮换成化合物L027-05，得到15.2mg化合物L027。LC-MS[M+H] +＝478.00。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：13.03(s，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，2H)，7.95(s，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(s，1H)，4.65(s，2H)，4.22(s，2H)，3.91(t，J＝5.2Hz，2H)，3.82(t，J＝5.2Hz，2H)。
实施例28化合物4-氯-5-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L028)的制备
Figure PCTCN2021101715-appb-000069
28.1化合物L028-01的制备
将化合物L028-a(2.2g，12.15mmol)溶于DMF(25mL)中，加入L028-b(2.63g，13.36mmol)和碳酸钾(3.36g，24.29mmol)。将混合物在氮气保护下，70℃下搅拌2小时，反应结束后，加入水(50mL)，乙酸乙酯(20mL*2)萃取，饱和食盐水(20mL*2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，粗品经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到2.5g化合物L028-01。
1H NMR(300MHz，CDCl 3)δ7.28(dd，J＝8.7，3.0Hz，1H)，7.21-7.14(m，1H)，6.96(dd，J＝9.0，3.9Hz，1H)，4.83(t，J＝5.4Hz，1H)，4.04(d，J＝5.1Hz，2H)，3.84-3.74(m，2H)，3.70-3.60(m，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，6H)。
28.2化合物L028-02的制备
将化合物L028-01(2.5g，8.41mmol)溶于THF(5mL)中，滴加浓盐酸(12.06mol/L，5mL)，将混合物在25℃下搅拌1小时。反应结束后，用碳酸钠溶液(20mL)调节pH约为8，二氯甲烷(20mL*3)萃取，饱和食盐水(10mL*2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到1.5g化合物L028-02。 1H NMR (300MHz，CDCl 3)δ9.86(s，1H)，7.35(dd，J＝8.1，3.0Hz，1H)，7.22-7.17(m，1H)，6.84(dd，J＝9.0，3.9Hz，1H)，4.62(d，J＝0.9Hz，2H)。
28.3化合物L028-03的制备
将化合物L028-02(600mg，2.68mmol)溶于氯仿(6mL)中，加入D-脯氨酸(62mg，0.54mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(359mg，2.69mmol)，将混合物在氮气保护下，0℃下搅拌30分钟，再将反应液升温至室温搅拌2小时。加入氨基吡嗪(256mg，2.69mmol)，继续在室温下搅拌1小时，旋干溶剂。加入正丁醇(4mL)，将混合物在氮气保护下，100℃下搅拌2小时。反应结束后，浓缩，粗品经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/乙酸乙酯＝2/1)得到180mg的化合物L028-03。LC-MS[M+H] +＝298.1。
28.4化合物L028-04的制备
将化合物L028-03(180mg，0.60mmol)溶于THF(3mL)，加入Pd/C(10％，32mg，0.30mmol)。将混合物在氢气氛围下，25℃下搅拌9h。反应结束后，经硅藻土过滤，滤液浓缩得到180mg的化合物L028-04。
LC-MS[M+H] +＝301.8。
28.5化合物L028-05的制备
将化合物L028-04(180mg，0.59mmol)溶于正丁醇(1.0mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(231mg，1.78mmol)和化合物L013-d(223mg，0.89mmol)。将混合物在氮气保护下，在120℃下搅拌3小时。反应结束后，混合物浓缩，粗品经薄层层析制备板分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到90mg的化合物L028-05。LC-MS[M+H] +＝514.2。
28.6化合物4-氯-5-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L028)的制备
将化合物L028-05(90mg，0.17mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入氯化氢的1，4-二氧六环的溶液(4mmol/L，2mL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。反应结束后，混合物浓缩，得到75.7mg的化合物L028。
LC-MS[M+H] +＝430.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ13.11(s，1H)，8.01(s，1H)，7.83(dd，J＝8.0，3.2Hz，1H)，7.71-7.65(m，1H)，7.52(dd，J＝9.2，4.4Hz，1H)，7.42(s，1H)，4.94(s，2H)，4.05(t，J＝4.8Hz，2H)，3.94(t，J＝5.2Hz，2H)。
实施例29化合物4-氯-5-(3-(5-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L029)的制备
Figure PCTCN2021101715-appb-000070
29.1化合物L029-01的制备
化合物L029-01的制备参考化合物L028-01的制备方法，将其步骤28.1中的原料由化合物L028-a换成化合物L029-a，得到1.2g的化合物L029-01。
1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)7.69(dd，J＝8.5，6.6Hz，1H)，7.28(d，J＝11.2Hz，1H)，6.95(s，1H)，4.82(t，J＝5.3Hz，1H)，4.11(d，J＝5.4Hz，2H)，3.64(dddd，J＝16.5，14.1，7.1，2.4Hz，4H)，1.13(t，J＝7.0Hz，6H)。
29.2化合物L029-02的制备
化合物L029-02的制备参考化合物L028-02的制备方法，将其步骤28.2中的原料由化合物L028-01换成化合物L029-01，得到1.2g化合物L029-02的粗产物，未经纯化，直接用于下一步。
29.3化合物L029-03的制备
化合物L029-03的制备参考化合物L028-03的制备方法，将其步骤28.3中的原料由化合物L028-02换成化合物L029-02，得到200mg的化合物L029-03。LC-MS[M+H] +＝297.8。
29.4化合物L029-04的制备
化合物L029-04的制备参考化合物L028-04的制备方法，将其步骤28.4中的原料由化合物L028-03换成化合物L029-03，得到50mg的化合物L029-04。LC-MS[M+H] +＝301.8。
29.5化合物L029-05的制备
化合物L029-05的制备参考化合物L028-05的制备方法，将其步骤28.5中的原料由化合物L028-04换成化合物L029-04，得到40mg的化合物L029-04。LC-MS[M+H] +＝513.6。
29.6化合物4-氯-5-(3-(5-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L029)的制备
化合物L029的制备参考化合物L028的制备方法，将其步骤28.6中的原料由化合物L028-05换成化合物L029-05，得到12.0mg的化合物029。
LC-MS[M+H] +＝429.6。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)：7.97(s，1H)，7.80(dd，J＝8.7，6.0Hz，1H)，7.10-7.04(m，1H)，7.01(dd，J＝9.8，2.1Hz，1H)，6.77(s，1H)，4.73(s，2H)，3.97(dd，J＝10.6，4.3Hz，4H)。
实施例30化合物4-氯-5-(3-(2-(三氟甲基)苄基)-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L030)的制备
Figure PCTCN2021101715-appb-000071
30.1化合物L030-01的制备
称取化合物L030-a(1.0g，9.17mmol)加到反应瓶中，再向反应瓶中依次加入化合物L030-b(1.87g，9.17mmol)，HATU(5.23g，13.7mmol)和DIPEA(3.55g，27.5mmol)，然后加入DMF(20mL)将上述反应物溶解，所得反应液在50℃搅拌2h。向反应液中加入EtOAc(50mL)和水(20mL)，搅拌后分液，水相用EtOAc(30mL)萃取2次，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱层析(PE∶EA＝4∶1至2∶1)纯化后浓缩得2.5g的化合物L030-01。
30.2化合物L030-02的制备
称取化合物L030-01(2.4g，8.13mmol)，加入POCl 3(20mL)将其溶解溶解，所得反应液在90℃搅拌2h。将反应液降温至20℃，向反应液缓慢滴加到冰水(30mL)中，加入EtOAc(50mL)，用0.5M的NaOH水溶液调节pH至7-8，搅拌后分液，水相用EtOAc(50mL)萃取2次，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱层析(PE∶EA＝3∶1至1∶1)纯化后浓缩得1.1g的化合物L030-02。LC-MS[M+H] +＝278.05。
30.3化合物L030-03的制备
称取化合物L030-02(500mg，1.8mmol)，加入Pd/C(50mg，10％)和MeOH(20mL)，置换氢气3次，在氢气氛围下于50℃搅拌16h。将反应液过滤，滤饼用MeOH(10mL)洗涤2次，合并滤液，45℃减压浓缩得440mg的化合物L030-03。LC-MS[M+H] +＝282.10。
30.4化合物4-氯-5-(3-(2-(三氟甲基)苄基)-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(L030)的制备
称取化合物L030-03(440mg，1.56mmol)和L030-c(284mg，1.7mmol)，再向其中加入DIPEA(600mg，4.7mmol)和DMF(10mL)，100℃搅拌16h。向反应液中加入EtOAc(50mL)和水(20mL)，搅拌后分液，水相用EtOAc(30mL)萃取2次，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经H 2O/乙腈体系制备纯化，制备液在45℃浓缩后冻干得到89mg的化合物L030。LC-MS[M+H] +＝410.00；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ13.13(s，1H)，7.95(s，1H)，7.85(d，J＝7.6Hz，1H)，7.71(t，J＝7.6Hz，1H)，7.61(t，J＝7.6Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.56(s，2H)，4.24(t，J＝5.4Hz，2H)，3.91(t，J＝5.4Hz，2H)。
对比例
化合物C001和C002为专利WO2019055966A2中公开的作为TRPC5抑制剂的化合物。
表1
Figure PCTCN2021101715-appb-000072
效果实施例1生物学活性测试试验
TRPC5是一类非选择性阳离子通道，对钙离子具有通透性，因此本实验选用TRPC5激动剂Englerin A(EA)、TRPC5抑制剂Pico145作为阳性对照，使用Fluo-4AM荧光染料检测化合物对TRPC5-HEK 293细胞内Ca 2+的方法来间接反映化合物对TRPC5通道的影响。
1.细胞培养
1.1 TRPC5复苏
复苏液：100％DMEM高糖
选择培养基：DMEM高糖+10％FBS+1％P/S+1％HEPES+稻瘟散(Blasticidin，5μg/mL)+潮霉素(Hygromycine，50μg/mL)
诱导培养基：DMEM高糖+10％FBS+1％P/S+1％HEPES+多西环素(Doxycycline，1μg/mL)
复苏过程：液氮罐中取出，于冰盒中转移至水浴锅，划圈溶解至含一小块冰时转移冻存液至复苏液中，1000rpm离心5min，弃去上清，转移至选择培养基中，CO 2培养箱中(5％C0 2，95％湿度，37℃)扩培。
1.2 TRPC5细胞接板
实时荧光实验前14h，PBS清洗细胞，TE消化细胞，诱导培养基稀释细胞至20万细胞/mL，接至已包被PDL(母液10mg/mL，终浓度10μg/mL，)的96孔黑壁底透板中，100μL/孔即2万细胞/孔。
2.缓冲液配制
500mL TRPC5钙信号检测用外液：4.0908g NaCl，0.1864g KCl，0.111CaCl 2，0.0476g MgCl 2，0.9 Glucose，1.1915 HEPES。
钙荧光染料：TRPC5钙信号检测用外液含终浓度4μM Fluo-4(含0.5％BSA)
3.化合物配制
激动剂：EnglerinA(EA)
浓度：由于EA激活TRPC5的EC 50大约在0.35nM，使用0.3nM EA
阳性抑制剂：Pico145(HC608)
浓度：100nM
待测化合物
常规配制，8×药液，每V底板孔60μL
4.数据处理
减水孔，去除基线(remove baseline)，AUC
结果见表2：
表2
化合物编号 TRPC5抑制，IC 50(nM)
L001 10.75
L002 6.52
L007 7.37
L009 39.43
L013 14.56
L014 18.23
L015 11.5
L019 24
效果实施例2肝微粒体半衰期试验
对本发明中化合物的体外代谢稳定性利用各种属肝微粒体温孵法进行测定。在肝微粒体反应体系中(1mg/mL肝微粒体蛋白，25U/mL 6-磷酸葡萄糖脱氢酶，1mM NADP，6mM D-6-磷酸葡萄糖，5mM MgCl 2)加入适量供试化合物，放入37℃水浴锅温孵启动反应，于各时间点取100μL反应液加入至含400μL 0℃预冷的内标工作液(含200ng/mL地塞米松、双氯酚酸、甲苯磺丁脲、拉贝洛尔的乙腈溶液)离心管中，终止反应，4℃离心机10000g离心10min，取上清液进LC-MS进行分析检测，获得供试化合物在各种属肝微粒体中的体外代谢半衰期。
结果见表3：
表3
Figure PCTCN2021101715-appb-000073
Figure PCTCN2021101715-appb-000074
表3中的数据显示本发明化合物在肝微粒体中的代谢稳定性较对比化合物C001和C002有显著提高，说明本发明化合物在肝微粒体中的代谢稳定性较好，具有更好的临床药代动力学性质。
效果实施例3本发明化合物的小鼠体内药代动力学研究
SPF级小鼠(北京斯贝福生物技术有限公司)在适应性驯养后禁食过夜(不禁水)，分别通过灌胃和尾静脉推注的方式给予3mg/kg或1mg/kg本发明化合物。给药后特定时间点采集小鼠血浆，通过LC-MS/MS(AB SCIEX Qtrap4500)检测血浆中化合物浓度，统计分析、计算各化合物的PK参数(WinNonlin V5.2，Pharsight)，体现本发明化合物的小鼠体内药代动力学性质。
针对本发明实施例化合物进行上述实验，结果表明本发明的化合物均具有较好小鼠体内药代动力学性质，在较低剂量时即可获得较高的体内暴露量以及较高的口服生物利用度，一些化合物口服生物利用度＞30％，一些化合物的口服生物利用度＞50％。下述表4为代表性化合物的实验数据。
表4：本发明化合物在小鼠体内的PK实验
Figure PCTCN2021101715-appb-000075
效果实施例4本发明化合物单次灌胃给药CD-1小鼠组织分布研究
实验方案：
1.1实验仪器
表5
名称 型号/规格 厂家
电子分析天平 MS105DU Mettler-Toledo
电子秤 YP2001 上海佑科仪器
高速冷冻离心机 STR16 Thermo Fisher Scientific
超细匀浆器 F6/10-8G 上海弗鲁克
1.2实验准备
小鼠：CD-1小鼠，SPF级，9只，雄性，体重18-22g(来源：北京斯贝福生物技术有限公司，合格证号：110324200103036532)。
饲养条件：普通级动物房饲养，自由饮食饮水，3只/笼饲养，12/12小时明/暗周期调节(7：00am/7：00pm)，温度23±1℃。
配药：将化合物L015精确称量后，先加入所需体积的20％solutol，超声20min后搅拌1.5h后至肉眼无明显可见颗粒，取中层药液用于给药；混悬液取上、中、下各2份，澄清溶液取中层2份，每份准确吸取100μL至1.5mL的EP管，在给药前取样，取样后置于-80℃冰箱保存，随血浆样品一起送样生物分析检测。
1.3给药方案
动物随机分成3组，化合物L015在3个不同时间点，每组3只，雄性，所有小鼠均采用单次灌胃给药，给药体积均为10mL/kg，具体分组和给药情况如下：
Figure PCTCN2021101715-appb-000076
备注：①动物合格证编号：110324200103036532，CD-1小鼠，北京斯贝福生物技术有限公司；②三组大鼠给药前通宵禁食不禁水；给药4小时后返还食物；③取组织时间点参考之前的1、3、10mpk小鼠PK结果：L015，10mg/kg灌胃给药小鼠后，0.167h为吸收相，受试物血药浓度在1h达峰；在10h左右位于消除相。
1.4样本的采集和制备
每组动物在给药结束后，分别于各自时间点提前5分钟，腹腔注射1％戊巴比妥钠麻醉(给药体积0.06mL/10g)，收集血液约0.3mL血液于抗凝EP管中(内含4μL EDTA-K2，375mg/mL，缓慢上下倒置3次，置于冰盒内保存(不超过30分钟)，在4℃下使用3500×g离心10分钟，移取上清液至标记的EP管中，送生物分析检测。如果无法当天检测，样本需储存在-80℃直到检测(注意勿进行多次冷冻/溶解的过程)。
取血后，迅速打开腹腔，剪开大鼠腹主动脉和静脉，放干血液后，分别取大鼠心、肝、脾、肺、肾、大脑。组织取完后，立刻用生理盐水洗干净表面残血，用滤纸吸干，剔除结缔组织，称重。匀浆管置入冰水浴中，用高速匀浆机彻底匀浆制成组织样品匀浆液，送生物分析检测。如果无法当天检测，样本需储存在-80℃直到检测(注意勿进行多次解冻/冰冻的过程)。
1.5样品分析方法
1.5.1实验仪器：
高效液相色谱泵(Pump)：Exion LC AD Pump，Sciex公司
自动进样器(Auto sampler：Exion LC AD Autosampler，Sciex公司
柱温箱(column Oven)：Exion LC AD Column Oven，Sciex公司
质谱仪(Mass spectrometer)：AB Sciex Qtrap 4500
高速冷冻离心机(centrifuge)：Thermo Fisher，ST16R，GG1206085-093
分析天平(Electronic balance)：Mettler Toledo，MS-105D，GG1206363
微型涡旋仪(Vortex)：上海沪西分析仪器厂，WH-2，GG1206487
1.5.2实验材料：小鼠血浆和组织
1.5.3分析物：L015
1.5.4内标：拉贝洛尔(Labetalol)
1.5.5分析方法：液质联用法
1.5.6质谱条件：
1.5.6.1质谱参数
离子源：Ion Electrospray(ESI)
离子化模式(Ionization mode)：正离子模式(Positive)
检测模式(Mode)：多反应监测(MRM)
电喷雾电压(Ion Spray Voltage)：5500
离子喷雾温度(Turbo Ion Spray Temp)：550℃
气帘气(Curtain Gas)：35
碰撞池气体(CAD Gas)：Medium
雾化气(Nebulizing Gas，Gas1)：55.00
辅助气(Auxiliary Gas，Gas 2)：55.00
1.5.6.2.检测离子对
Figure PCTCN2021101715-appb-000077
1.5.7液相方法：
色谱柱：Agilent poroshell 120 EC-C18(4.6×50mm，2.7μm)
流动相A(Mobile Phase A)：0.1％甲酸的水溶液
流动相B(Mobile Phase B)：0.1％甲酸的甲醇溶液
自动进样器清洗溶液(Rinse Port Wash Solution)甲醇∶水∶乙腈∶异丙醇＝1∶1∶1∶1
柱温箱温度(Column Temperature)：40℃
流速(Flow Rate)：0.8mL/min
自动进样器温度(Sample Tray Temp)：15℃
进样体积(Injection Volume)：10μL(L015)
压脚提升量(Needle Stroke)：49mm
自动进样器清洗设置(Rinse Pump Setting)：仅清洗进样口
自动进样器清洗模式(Rinse Mode)：吸入前清洗
自动进样器洗针体积(Rinse Volume)：500μL
进样针清洗时浸泡时间(Rinse Dip Time)：2秒
洗脱梯度：
Figure PCTCN2021101715-appb-000078
1.5.8前处理方法：
样品前处理过程：取3μL工作液，加入57μL空白基质于1.5mL离心管中，加入240μL含200ng/mL甲苯磺丁脲、拉贝洛尔混标的0.1％甲酸的乙腈沉淀蛋白，涡旋混合1分钟，样品于4℃的离心机中13000rpm离心15分钟。取上清液100μL于另一96深孔板中，加入100μL的含0.1％FA的甲醇∶水(1∶3，v∶v)溶液，振荡混合1分钟，于96孔板离心机中3500rpm离心5分钟后直接进样。
1.6数据分析
计算各时间点血浆和各组织中化合物L015的浓度，对数据进行分析。
1.7实验结论：
采用20％solutol作为溶媒，化合物L01510mg/kg单次灌胃给药雄性CD-1小鼠后：灌胃给药后0.167h时，化合物L015在肝脏(3260ng/g)、肾脏(1467ng/g)有较大量的分布(分别为血浆浓度的5.55倍、2.50倍)，其中大脑药物浓度较少(706ng/g，为血药浓度的0.05倍)；给药后1h和10h时，化合物L015仍主要在肝脏、肾脏分布(分别为血浆浓度的4.53-5.05倍、2.51-1.50倍)，其中在大脑中化合物L015的浓度分别为161ng/g、25.9ng/g(分别为血药浓度的0.19-0.09倍)，提示L015在10mg/kg较少在脑中分布，具体见图1。说明本发明化合物主要在肝脏和靶器官(肾脏)分布，化合物靶器官的高分布能够减少给药剂量，降低安全性风险。

Claims (20)

  1. 一种如式I所述的杂环化合物、其互变异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物；
    Figure PCTCN2021101715-appb-100001
    其中，m为1或2；
    A独立地为-(CR 1R 2)-或-(C＝O)-；
    R 1独立地为氢、卤素、R 1-1、“被一个、两个或更多个R 1-3取代的R 1-2”、-(C＝O)NHR 1-4、-NH(C＝O)R 1-5、-(C＝O)OR 1-6、-S(＝O) 2R 1-7、或、-S(＝O)R 1-8；
    R 1-1和R 1-2独立地为氨基、C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、C 6-C 20的芳基-C 1-C 40的烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”-C 1-C 40的烷基；
    R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7和R 1-8独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、-COOH、-NO 2、-S(＝O) 2CH 3、-C(＝O)NHCH 2CH 3、氧代(＝O)、-NHC(＝O)R 1-3-4、-C(＝O)OR 1-3-5、R 1-3-1、或、“被一个、两个或更多个R 1-3-3取代的R 1-3-2”；
    R 1-3-1和R 1-3-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
    R 1-3-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(＝O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
    R 1-3-4独立地为氢、R 1-3-4-1、或、“被一个、两个或更多个R 1-3-4-3取代的R 1-3-4-2”；
    R 1-3-4-1和R 1-3-4-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
    R 1-3-4-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(＝O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的 C 1-C 40的烷氧基”；
    R 1-3-5独立地为氢、R 1-3-5-1、或、“被一个、两个或更多个R 1-3-5-3取代的R 1-3-5-2”；
    R 1-3-5-1和R 1-3-5-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
    R 1-3-5-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(＝O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
    R 2独立地为氢、卤素、R 2-1、“被一个、两个或更多个R 2-3取代的R 2-2”、-(C＝O)NHR 2-4、-NH(C＝O)R 2-5、-(C＝O)OR 2-6、-S(＝O) 2R 2-7、或、-S(＝O)R 2-8；
    R 2-1和R 2-2独立地为氨基、C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、C 6-C 20的芳基-C 1-C 40的烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”-C 1-C 40的烷基；
    R 2-3、R 2-4、R 2-5、R 2-6、R 2-7和R 2-8独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、-COOH、-NO 2、-S(＝O) 2CH 3、-C(＝O)NHCH 2CH 3、氧代(＝O)、-NHC(＝O)R 2-3-4、-C(＝O)OR 2-3-5、R 2-3-1、或、“被一个、两个或更多个R 2-3-3取代的R 2-3-2”；
    R 2-3-1和R 2-3-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
    R 2-3-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(＝O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
    R 2-3-4独立地为氢、R 2-3-4-1、或、“被一个、两个或更多个R 2-3-4-3取代的R 2-3-4-2”；
    R 2-3-4-1和R 2-3-4-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
    R 2-3-4-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(＝O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的 C 1-C 40的烷氧基”；
    R 2-3-5独立地为氢、R 2-3-5-1、或、“被一个、两个或更多个R 2-3-5-3取代的R 2-3-5-2”；
    R 2-3-5-1和R 2-3-5-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
    R 2-3-5-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(＝O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
    n为1或2；
    G独立地为-(CR 3R 4)-或-(C＝O)-；
    R 3独立地为氢、卤素、R 3-1、“被一个、两个或更多个R 3-3取代的R 3-2”、-(C＝O)NHR 3-4、-NH(C＝O)R 3-5、-(C＝O)OR 3-6、-S(＝O) 2R 3-7、或、-S(＝O)R 3-8；
    R 3-1和R 3-2独立地为氨基、C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、C 6-C 20的芳基-C 1-C 40的烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”-C 1-C 40的烷基；
    R 3-3、R 3-4、R 3-5、R 3-6、R 3-7和R 3-8独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、-COOH、-NO 2、-S(＝O) 2CH 3、-C(＝O)NHCH 2CH 3、氧代(＝O)、-NHC(＝O)R 3-3-4、-C(＝O)OR 3-3-5、R 3-3-1、或、“被一个、两个或更多个R 3-3-3取代的R 3-3-2”；
    R 3-3-1和R 3-3-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
    R 3-3-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(＝O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
    R 3-3-4独立地为氢、R 3-3-4-1、或、“被一个、两个或更多个R 3-3-4-3取代的R 3-3-4-2”；
    R 3-3-4-1和R 3-3-4-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
    R 3-3-4-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(＝O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
    R 3-3-5独立地为氢、R 3-3-5-1、或、“被一个、两个或更多个R 3-3-5-3取代的R 3-3-5-2”；
    R 3-3-5-1和R 3-3-5-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
    R 3-3-5-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(＝O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
    R 4独立地为氢、卤素、R 4-1、“被一个、两个或更多个R 4-3取代的R 4-2”、-(C＝O)NHR 4-4、-NH(C＝O)R 4-5、-(C＝O)OR 4-6、-S(＝O) 2R 4-7、或、-S(＝O)R 4-8；
    R 4-1和R 4-2独立地为氨基、C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、C 6-C 20的芳基-C 1-C 40的烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”-C 1-C 40的烷基；
    R 4-3、R 4-4、R 4-5、R 4-6、R 4-7和R 4-8独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、-COOH、-NO 2、-S(＝O) 2CH 3、-C(＝O)NHCH 2CH 3、氧代(＝O)、-NHC(＝O)R 4-3-4、-C(＝O)OR 4-3-5、R 4-3-1、或、“被一个、两个或更多个R 4-3-3取代的R 4-3-2”；
    R 4-3-1和R 4-3-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
    R 4-3-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(＝O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
    R 4-3-4独立地为氢、R 4-3-4-1、或、“被一个、两个或更多个R 4-3-4-3取代的R 4-3-4-2”；
    R 4-3-4-1和R 4-3-4-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
    R 4-3-4-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(＝O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
    R 4-3-5独立地为氢、R 4-3-5-1、或、“被一个、两个或更多个R 4-3-5-3取代的R 4-3-5-2”；
    R 4-3-5-1和R 4-3-5-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
    R 4-3-5-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(＝O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
    X为N或CH；
    当X为N时，Z为CR 6；当X为CH时，Z为N或CR 7；
    R 6为氢、卤素、氨基、被一个或多个R 6-2取代的C 1-C 4的烷基、C 1-C 4的烷氧基或-C(＝O)-NH-R 6-1；R 6-1为C 1-C 4的烷基；R 6-2独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(＝O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
    R 7为氢、卤素、氨基、被一个或多个R 7-2取代的C 1-C 4的烷基、C 1-C 4的烷氧基或-C(＝O)-NH-R 7-1；R 7-1为C 1-C 4的烷基；R 7-2独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(＝O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
    Y为-O-、-S-、-NR 8-、-CH 2-、-C(＝O)-或-S(＝O)-；
    R 5为氢、被一个或多个R 8-2取代的C 1-C 4的烷基、C 1-C 4的烷氧基或-C(＝O)-NH-R 8-1；R 8-1为C 1-C 4的烷基；R 8-2独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(＝O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
    p为1、2或3；
    R 5独立地为氰基、卤素、-OH、C 1-C 4的烷基、C 1-C 4的烷氧基、-NR 9R 10、C 3-C 6的环烷基、或、被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基；R 9和R 10独立地为H或C 1-C 4的烷基。
  2. 如权利要求1所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，m为1或2；
    A独立地为-(CR 1R 2)-或-(C＝O)-；
    R 1独立地为氢、卤素、R 1-1、“被一个、两个或更多个R 1-3取代的R 1-2”、-(C＝O)NHR 1-4、-NH(C＝O)R 1-5、-(C＝O)OR 1-6、-S(＝O) 2R 1-7、或、-S(＝O)R 1-8；
    R 1-1和R 1-2独立地为氨基、C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、C 6-C 20的芳基-C 1-C 40的烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”-C 1-C 40的烷基；
    R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7和R 1-8独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、-COOH、-NO 2、-S(＝O) 2CH 3、-C(＝O)NHCH 2CH 3、氧代(＝O)、-NHC(＝O)R 1-3-4、-C(＝O)OR 1-3-5、R 1-3-1、或、“被一个、两个或更多个R 1-3-3取代的R 1-3-2”；
    R 1-3-1和R 1-3-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
    R 1-3-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
    R 1-3-4独立地为氢、R 1-3-4-1、或、“被一个、两个或更多个R 1-3-4-3取代的R 1-3-4-2”；
    R 1-3-4-1和R 1-3-4-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
    R 1-3-4-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
    R 1-3-5独立地为氢、R 1-3-5-1、或、“被一个、两个或更多个R 1-3-5-3取代的R 1-3-5-2”；
    R 1-3-5-1和R 1-3-5-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
    R 1-3-5-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的 C 1-C 40的烷氧基”；
    R 2独立地为氢、卤素、R 2-1、“被一个、两个或更多个R 2-3取代的R 2-2”、-(C＝O)NHR 2-4、-NH(C＝O)R 2-5、-(C＝O)OR 2-6、-S(＝O) 2R 2-7、或、-S(＝O)R 2-8；
    R 2-1和R 2-2独立地为氨基、C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、C 6-C 20的芳基-C 1-C 40的烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”-C 1-C 40的烷基；
    R 2-3、R 2-4、R 2-5、R 2-6、R 2-7和R 2-8独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、-COOH、-NO 2、-S(＝O) 2CH 3、-C(＝O)NHCH 2CH 3、氧代(＝O)、-NHC(＝O)R 2-3-4、-C(＝O)OR 2-3-5、R 2-3-1、或、“被一个、两个或更多个R 2-3-3取代的R 2-3-2”；
    R 2-3-1和R 2-3-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
    R 2-3-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
    R 2-3-4独立地为氢、R 2-3-4-1、或、“被一个、两个或更多个R 2-3-4-3取代的R 2-3-4-2”；
    R 2-3-4-1和R 2-3-4-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
    R 2-3-4-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
    R 2-3-5独立地为氢、R 2-3-5-1、或、“被一个、两个或更多个R 2-3-5-3取代的R 2-3-5-2”；
    R 2-3-5-1和R 2-3-5-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
    R 2-3-5-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的 C 1-C 40的烷氧基”；
    n为1或2；
    G独立地为-(CR 3R 4)-或-(C＝O)-；
    R 3独立地为氢、卤素、R 3-1、“被一个、两个或更多个R 3-3取代的R 3-2”、-(C＝O)NHR 3-4、-NH(C＝O)R 3-5、-(C＝O)OR 3-6、-S(＝O) 2R 3-7、或、-S(＝O)R 3-8；
    R 3-1和R 3-2独立地为氨基、C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、C 6-C 20的芳基-C 1-C 40的烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”-C 1-C 40的烷基；
    R 3-3、R 3-4、R 3-5、R 3-6、R 3-7和R 3-8独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、-COOH、-NO 2、-S(＝O) 2CH 3、-C(＝O)NHCH 2CH 3、氧代(＝O)、-NHC(＝O)R 3-3-4、-C(＝O)OR 3-3-5、R 3-3-1、或、“被一个、两个或更多个R 3-3-3取代的R 3-3-2”；
    R 3-3-1和R 3-3-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
    R 3-3-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
    R 3-3-4独立地为氢、R 3-3-4-1、或、“被一个、两个或更多个R 3-3-4-3取代的R 3-3-4-2”；
    R 3-3-4-1和R 3-3-4-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
    R 3-3-4-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
    R 3-3-5独立地为氢、R 3-3-5-1、或、“被一个、两个或更多个R 3-3-5-3取代的R 3-3-5-2”；
    R 3-3-5-1和R 3-3-5-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
    R 3-3-5-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
    R 4独立地为氢、卤素、R 4-1、“被一个、两个或更多个R 4-3取代的R 4-2”、-(C＝O)NHR 4-4、-NH(C＝O)R 4-5、-(C＝O)OR 4-6、-S(＝O) 2R 4-7、或、-S(＝O)R 4-8；
    R 4-1和R 4-2独立地为氨基、C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、C 6-C 20的芳基-C 1-C 40的烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”-C 1-C 40的烷基；
    R 4-3、R 4-4、R 4-5、R 4-6、R 4-7和R 4-8独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、-COOH、-NO 2、-S(＝O) 2CH 3、-C(＝O)NHCH 2CH 3、氧代(＝O)、-NHC(＝O)R 4-3-4、-C(＝O)OR 4-3-5、R 4-3-1、或、“被一个、两个或更多个R 4-3-3取代的R 4-3-2”；
    R 4-3-1和R 4-3-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
    R 4-3-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
    R 4-3-4独立地为氢、R 4-3-4-1、或、“被一个、两个或更多个R 4-3-4-3取代的R 4-3-4-2”；
    R 4-3-4-1和R 4-3-4-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 1-C 40的烷氧基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
    R 4-3-4-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
    R 4-3-5独立地为氢、R 4-3-5-1、或、“被一个、两个或更多个R 4-3-5-3取代的R 4-3-5-2”；
    R 4-3-5-1和R 4-3-5-2独立地为C 1-C 40的烷基、C 2-C 40的烯基、C 2-C 40的炔基、C 3-C 20的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的3-20元杂环烷基”、C 6-C 20的芳基、或、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5-20元杂芳基”；
    R 4-3-5-3独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
    X为N或CH；
    当X为N时，Z为CR 6；当X为CH时，Z为N或CR 7；
    R 6为氢、卤素、氨基、被一个或多个R 6-2取代的C 1-C 4的烷基、C 1-C 4的烷氧基或-C(＝O)-NH-R 6-1；R 6-1为C 1-C 4的烷基；R 6-2独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
    R 7为氢、卤素、氨基、被一个或多个R 7-2取代的C 1-C 4的烷基、C 1-C 4的烷氧基或-C(＝O)-NH-R 7-1；R 7-1为C 1-C 4的烷基；R 7-2独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
    Y为-O-、-S-、-NR 8-或-CH 2-；
    R 8为氢、被一个或多个R 8-2取代的C 1-C 4的烷基、C 1-C 4的烷氧基或-C(＝O)-NH-R 8-1；R 8-1为C 1-C 4的烷基；R 8-2独立地为-CN、卤素、-OH、-NH 2、氧代(＝O)、-S(O) 2CH 3、C 1-C 40的烷基、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷基”、C 1-C 40的烷氧基、或、“被一个或多个卤素取代的C 1-C 40的烷氧基”；
    p为1、2或3；
    R 5独立地为氰基、卤素、C 1-C 4的烷基、或、被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基。
  3. 如权利要求1所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，m为1；
    和/或，A为-(CR 1R 2)-；
    和/或，R 1独立地为氢或R 1-1；R 1-1独立地为C 1-C 40的烷基；
    和/或，R 2为氢；
    和/或，n为2；
    和/或，G独立地为-(CR 3R 4)-；
    和/或，R 3独立地为氢、R 3-1、“被一个、两个或更多个R 3-3取代的R 3-2”；R 3-1和R 3-2独立地为C 1-C 40的烷基；R 3-3为-OH；
    和/或，R 4为氢；
    和/或，X为N，Z为CR 6；R 6为氢、卤素或-C(＝O)-NH-R 6-1；R 6-1为C 1-C 4的烷基；
    和/或，Y为-NR 8-、-CH 2-、-C(＝O)-或-S(＝O)-；R 8为氢；
    和/或，p为1或2；
    和/或，R 5独立地为氰基、卤素、C 1-C 4的烷氧基、-NR 9R 10、C 3-C 6的环烷基、或、被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基；R 9和R 10独立地为H、甲基或乙基。
  4. 如权利要求3所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 1为氢；
    和/或，R 3为氢；
    和/或，X为N，Z为CR 6；R 6为氢；
    和/或，Y为-CH 2-或-C(＝O)-；
    和/或，R 5独立地为氰基、卤素、或、被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基。
  5. 如权利要求1所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    R 1独立地为氢或R 1-1；R 1-1独立地为甲基或乙基；
    和/或，R 3独立地为氢、R 3-1、“被一个、两个或更多个R 3-3取代的R 3-2”；R 3-1和R 3-2独立地为甲基或乙基；R 3-3为-OH；
    和/或，X为CH，Z为N；
    和/或，Y为-O-、-S-、-NR 8-、-CH 2-、-C(＝O)-或-S(＝O)-；R 8为氢；
    和/或，R 5独立地为氰基、卤素、-OH、C 1-C 4的烷氧基、-NR 9R 10、C 3-C 6的环烷基、或、被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基；R 9和R 10独立地为C 1-C 4的烷基；较佳地，R 5独立地为氰基、卤素、-OH、甲氧基、乙氧基、-N(CH 3) 2、环丙基、甲基、二氟甲基或三氟甲基。
  6. 如权利要求1所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其如下述任一方案所述：
    方案1：
    m为1或2；
    A独立地为-(CR 1R 2)-；
    R 1独立地为氢或R 1-1；R 1-1独立地为C 1-C 40的烷基；
    R 2为氢；
    n为2；
    G独立地为-(CR 3R 4)-；
    R 3独立地为氢、R 3-1、“被一个、两个或更多个R 3-3取代的R 3-2”；R 3-1和R 3-2独立地为C 1-C 40的烷基；R 3-3为-OH；
    R 4为氢；
    X为N，Z为CR 6；
    R 6为氢、卤素或-C(＝O)-NH-R 6-1；R 6-1为C 1-C 4的烷基；
    Y为-NR 8-或-CH 2-；R 8为氢；
    p为1或2；
    R 5独立地为卤素、或、被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基；
    方案2：
    m为1或2；
    A为-(CR 1R 2)-；
    R 1为氢；
    R 2为氢；
    n为2；
    G为-(CR 3R 4)-；
    R 3为氢；
    R 4为氢；
    X为N，Z为CR 6；
    R 6为氢、卤素或-C(＝O)-NH-R 6-1；R 6-1为C 1-C 4的烷基；
    Y为-NR 8-或-CH 2-；R 8为氢；
    p为1或2；
    R 5独立地为卤素、或、被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基；
    方案3：
    m为1；
    A为-(CR 1R 2)-；
    R 1为氢；
    R 2为氢；
    n为2；
    G为-(CR 3R 4)-；
    R 3为氢；
    R 4为氢；
    X为N，Z为CR 6；
    R 6为氢；
    Y为-CH 2-；
    p为1或2；
    R 5独立地为卤素、或、被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基；
    方案4：
    m为1或2；
    A为-(CR 1R 2)-；
    R 1独立地为氢或R 1-1；R 1-1独立地为C 1-C 40的烷基；
    R 2为氢；
    n为2；
    G为-(CR 3R 4)-；
    R 3独立地为氢、R 3-1、“被一个、两个或更多个R 3-3取代的R 3-2”；R 3-1和R 3-2独立地为C 1-C 40的烷基；R 3-3为-OH；
    R 4为氢；
    X为N，Z为CR 6；
    R 6为氢、卤素或-C(＝O)-NH-R 6-1；R 6-1为C 1-C 4的烷基；
    Y为-NR 8-、-CH 2-、-C(＝O)-或-S(＝O)-；R 8为氢；
    p为1或2；
    R 5独立地为氰基、卤素、-OH、C 1-C 4的烷氧基、-NR 9R 10、C 3-C 6的环烷基、或、被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基；R 9和R 10独立地为C 1-C 4的烷基；
    方案5：
    m为1或2；
    A为-(CR 1R 2)-；
    R 1独立地为氢或R 1-1；R 1-1独立地为甲基或乙基；
    R 2为氢；
    n为2；
    G为-(CR 3R 4)-；
    R 3独立地为氢、R 3-1、“被一个、两个或更多个R 3-3取代的R 3-2”；R 3-1和R 3-2独立地为甲基或乙基；R 3-3为-OH；
    R 4为氢；
    X为N，Z为CR 6；
    R 6为氢、卤素或-C(＝O)-NH-R 6-1；R 6-1为甲基或乙基；
    Y为-NR 8-、-CH 2-、-C(＝O)-或-S(＝O)-；R 8为氢；
    p为1或2；
    R 5独立地为氰基、卤素、-OH、甲氧基、乙氧基、-NR 9R 10、环丙基、或、被一个或多个卤素取代的甲基；R 9和R 10独立地为甲基或乙基；
    方案6：
    m为1；
    A为-(CR 1R 2)-；
    R 1为氢；
    R 2为氢；
    n为2；
    G为-(CR 3R 4)-；
    R 3为氢；
    R 4为氢；
    X为N，Z为CR 6；
    R 6为氢；
    Y为-CH 2-、-C(＝O)-或-S(＝O)-；
    p为1或2；
    R 5独立地为卤素、氰基、-OH、或、被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基；
    方案7：
    m为1；
    A为-(CR 1R 2)-；
    R 1为氢；
    R 2为氢；
    n为2；
    G为-(CR 3R 4)-；
    R 3为氢；
    R 4为氢；
    X为N，Z为CR 6；
    R 6为氢；
    Y为-CH 2-、-C(＝O)-或-S(＝O)-；
    p为1或2；
    R 5独立地为卤素、氰基、-OH、或、被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基；当p为1时，R 5为被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基；当p为2时，所述的被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基为被3个卤素取代的C 1-C 4的烷基；
    方案8：
    所述的如式I所示的结构为如式II或式III所示：
    Figure PCTCN2021101715-appb-100002
    方案9：
    所述的如式I所示的结构为如式IV或式V所示：
    Figure PCTCN2021101715-appb-100003
    方案10：
    所述的如式I所示的结构为如式VI或式VII所示：
    Figure PCTCN2021101715-appb-100004
    方案11：
    m为1或2；
    A独立地为-(CR 1R 2)-；
    R 1独立地为氢或R 1-1；R 1-1独立地为C 1-C 40的烷基；
    R 2为氢；
    n为2；
    G独立地为-(CR 3R 4)-；
    R 3独立地为氢、R 3-1、“被一个、两个或更多个R 3-3取代的R 3-2”；R 3-1和R 3-2独立地为C 1-C 40的烷基；R 3-3为-OH；
    R 4为氢；
    X为N，Z为CR 6；或者X为CH，Z为N；
    R 6为氢、卤素或-C(＝O)-NH-R 6-1；R 6-1为C 1-C 4的烷基；
    Y为-O-、-S-、-NR 8-、-CH 2-、-C(＝O)-或-S(＝O)-；R 8为氢；
    p为1或2；
    R 5独立地为氰基、卤素、-OH、C 1-C 4的烷基、C 1-C 4的烷氧基、-NR 9R 10、C 3-C 6的环烷基、或、被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基；R 9和R 10独立地为C 1-C 4的烷基；
    方案12：
    m为1或2；
    A为-(CR 1R 2)-；
    R 1独立地为氢或R 1-1；R 1-1独立地为甲基或乙基；
    R 2为氢；
    n为2；
    G为-(CR 3R 4)-；
    R 3独立地为氢、R 3-1、“被一个、两个或更多个R 3-3取代的R 3-2”；R 3-1和R 3-2独立地为甲基或乙基；R 3-3为-OH；
    R 4为氢；
    X为N，Z为CR 6；或者X为CH，Z为N；
    R 6为氢、卤素或-C(＝O)-NH-R 6-1；R 6-1为甲基或乙基；
    Y为-O-、-S-、-NR 8-、-CH 2-、-C(＝O)-或-S(＝O)-；R 8为氢；
    p为1或2；
    R 5独立地为氰基、卤素、-OH、甲氧基、乙氧基、-NR 9R 10、环丙基、甲基、二氟甲基或三氟甲基；R 9和R 10独立地为甲基或乙基；
    方案13：
    m为1；
    A为-(CR 1R 2)-；
    R 1为氢；
    R 2为氢；
    n为2；
    G为-(CR 3R 4)-；
    R 3为氢；
    R 4为氢；
    X为N，Z为CR 6；
    R 6为氢；
    Y为-CH 2-或-C(＝O)-；
    p为1或2；
    R 5独立地为卤素、氰基、或、被一个或多个卤素取代的甲基；
    当p为2时，所述的R 5位于所述的Y的邻位和对位，所述的被一个或多个卤素取代的甲基为被3个卤素取代的甲基；
    当Y为-CH 2-，p为1时，R 5为被一个或多个卤素取代的甲基。
  7. 如权利要求1-6中任一项所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，当A独立地为-(CR 1R 2)-时，其中与R 1和R 2相连的碳原子为R构型碳原子和/或S构型碳原子；
    和/或，当R 1-1独立地为C 1-C 40的烷基时，所述的C 1-C 40的烷基为C 1-C 4的烷基；
    和/或，当G独立地为-(CR 3R 4)-时，其中与R 3和R 4相连的碳原子为R构型碳原子和/或S构型碳原子；
    和/或，当R 3-1独立地为C 1-C 40的烷基时，所述的C 1-C 40的烷基为C 1-C 4的烷基；
    和/或，当R 3-2独立地为C 1-C 40的烷基时，所述的C 1-C 40的烷基为C 1-C 4的烷基；
    和/或，当R 6为卤素时，所述的卤素为氟、氯或溴；
    和/或，当R 6-1为C 1-C 4的烷基时，所述的C 1-C 4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，所述的R 5独立地位于所述的Y的邻位、间位或对位；
    和/或，当R 5独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯或溴；
    和/或，当R 5独立地为被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基时，所述的多个为2个或3个；
    和/或，当R 5独立地为被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基时，所述的卤素为氟、氯或溴；
    和/或，当R 5独立地为被一个或多个卤素取代的C 1-C 4的烷基时，所述的C 1-C 4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
  8. 如权利要求7所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R 1-1独立地为C 1-C 40的烷基时，所述的C 1-C 40的烷基为甲基或乙基；
    和/或，当R 3-1独立地为C 1-C 40的烷基时，所述的C 1-C 40的烷基为甲基或乙基；
    和/或，当R 3-2独立地为C 1-C 40的烷基时，所述的C 1-C 40的烷基为甲基或乙基；
    和/或，当R 6为卤素时，所述的卤素为溴；
    和/或，当R 6-1为C 1-C 4的烷基时，所述的C 1-C 4的烷基为甲基；
    和/或，当p为1时，所述的R 5位于所述的Y的邻位；
    和/或，当p为2时，所述的R 5位于所述的Y的邻位和对位；
    和/或，当R 5独立地为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
    和/或，当R 5独立地为被多个卤素取代的C 1-C 4的烷基时，所述的被多个卤素取代的C 1-C 4的烷基为二氟甲基或三氟甲基。
  9. 如权利要求8所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    当p为2时，所述的R 5位于所述的Y的邻位和对位、或者位于所述的Y的邻位和间位；
    和/或，所述的
    Figure PCTCN2021101715-appb-100005
    为
    Figure PCTCN2021101715-appb-100006
    Figure PCTCN2021101715-appb-100007
    和/或，所述的
    Figure PCTCN2021101715-appb-100008
    为
    Figure PCTCN2021101715-appb-100009
    Figure PCTCN2021101715-appb-100010
    Figure PCTCN2021101715-appb-100011
  10. 如权利要求9所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    所述的
    Figure PCTCN2021101715-appb-100012
    为
    Figure PCTCN2021101715-appb-100013
    和/或，所述的
    Figure PCTCN2021101715-appb-100014
    为
    Figure PCTCN2021101715-appb-100015
    Figure PCTCN2021101715-appb-100016
  11. 如权利要求8所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R 3独立地为“被一个R 3-3取代的R 3-2”时，所述的“被一个R 3-3取代的R 3-2”为羟甲基；
    和/或，当R 5独立地为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
    和/或，所述的
    Figure PCTCN2021101715-appb-100017
    为2-三氟甲基苯基、2-三氟甲基-4-氟苯基、2-二氟甲基-4-氟苯基、2，4-二氟苯基或2-氯-4-氟苯基、
    Figure PCTCN2021101715-appb-100018
    Figure PCTCN2021101715-appb-100019
    和/或，所述的
    Figure PCTCN2021101715-appb-100020
    为
    Figure PCTCN2021101715-appb-100021
    Figure PCTCN2021101715-appb-100022
  12. 如权利要求11所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述的
    Figure PCTCN2021101715-appb-100023
    为2-三氟甲基苯基、2-三氟甲基-4-氟苯基、2-二氟甲基-4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、
    Figure PCTCN2021101715-appb-100024
    和/或，所述的
    Figure PCTCN2021101715-appb-100025
    为
    Figure PCTCN2021101715-appb-100026
    Figure PCTCN2021101715-appb-100027
  13. 如权利要求12所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述的
    Figure PCTCN2021101715-appb-100028
    为2-三氟甲基苯基、2-三氟甲基-4-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、
    Figure PCTCN2021101715-appb-100029
    和/或，所述的
    Figure PCTCN2021101715-appb-100030
    为
    Figure PCTCN2021101715-appb-100031
    Figure PCTCN2021101715-appb-100032
  14. 如权利要求1所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述的如式I所述的杂环化合物为如下任一化合物：
    Figure PCTCN2021101715-appb-100033
    Figure PCTCN2021101715-appb-100034
    Figure PCTCN2021101715-appb-100035
  15. 一种药物组合物，其包含物质Y和药用辅料，所述的物质Y为如权利要求1-14中任一项所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
  16. 一种物质Y在制备TRPC5抑制剂中的应用，所述的物质Y为如权利要求1-14中任一项所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
  17. 一种物质Y在制备药物中的应用，所述的物质Y为如权利要求1-14中任一项所 述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，所述的药物为用于治疗和/或预防TRPC5介导的疾病的药物。
  18. 如权利要求17所述的应用，所述的TRPC5介导的疾病为精神病症、神经病症、神经退行性病症或肾病；
    所述的精神病症、神经病症或神经退行性病症可选自：与失调的情绪处理相关的疾病(例如，边缘型人格障碍或抑郁症，诸如重性抑郁症、严重抑郁障碍、精神抑郁症、心境恶劣和产后抑郁症以及双相障碍)、与焦虑及恐惧相关的病症(例如，创伤后应激障碍、惊恐病、广场恐怖症、社交恐惧症、广泛性焦虑症、惊恐病、社交焦虑症、强迫症及分离焦虑)、记忆障碍(例如，阿尔茨海默病、遗忘症、失语症、脑损伤、脑肿瘤、慢性疲劳综合征、克雅氏病、解离性遗忘症、神游遗忘症、亨廷顿病、学习障碍、睡眠障碍、多重人格障碍、疼痛、创伤后应激障碍、精神分裂症、运动损伤、中风及韦-科二氏综合征)、与受损的冲动控制及成瘾相关的病症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化、癫痫、以及、由创伤或包括衰老的其他损伤引起的其他脑部病症；
    所述的肾病可为局灶节段性肾小球硬化、微小病变肾病或糖尿病肾病。
  19. 一种物质Y在制备药物中的应用，所述的物质Y为如权利要求1-14中任一项所述的如式I所述的杂环化合物、其互变异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，所述的药物为用于治疗和/或预防精神病症、神经病症、神经退行性病症或肾病的药物。
  20. 如权利要求19所述的应用，所述的精神病症、神经病症或神经退行性病症选自：与失调的情绪处理相关的疾病(例如，边缘型人格障碍或抑郁症，诸如重性抑郁症、严重抑郁障碍、精神抑郁症、心境恶劣和产后抑郁症以及双相障碍)、与焦虑及恐惧相关的病症(例如，创伤后应激障碍、惊恐病、广场恐怖症、社交恐惧症、广泛性焦虑症、惊恐病、社交焦虑症、强迫症及分离焦虑)、记忆障碍(例如，阿尔茨海默病、遗忘症、失语症、脑损伤、脑肿瘤、慢性疲劳综合征、克雅氏病、解离性遗忘症、神游遗忘症、亨廷顿病、学习障碍、睡眠障碍、多重人格障碍、疼痛、创伤后应激障碍、精神分裂症、运动损伤、中风及韦-科二氏综合征)、与受损的冲动控制及成瘾相关的病症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化、癫痫、以及、由创伤或包括衰老的其他损伤引起的其他脑部病症；
    和/或，所述的肾病为局灶节段性肾小球硬化、微小病变肾病或糖尿病肾病。
PCT/CN2021/101715 2020-07-03 2021-06-23 一种杂环化合物及其应用 WO2022001767A1 (zh)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020237002997A KR20230028522A (ko) 2020-07-03 2021-06-23 헤테로고리 화합물 및 이의 용도
AU2021302090A AU2021302090B2 (en) 2020-07-03 2021-06-23 Heterocyclic compound and use thereof
IL299623A IL299623A (en) 2020-07-03 2021-06-23 Heterocyclic compound and its use
JP2023500085A JP2023532577A (ja) 2020-07-03 2021-06-23 複素環化合物及びその使用
CA3184594A CA3184594A1 (en) 2020-07-03 2021-06-23 Heterocyclic compound and use thereof
US18/014,143 US20230257382A1 (en) 2020-07-03 2021-06-23 Heterocyclic compound and use thereof
MX2023000222A MX2023000222A (es) 2020-07-03 2021-06-23 Compuesto heterociclico y uso del mismo.
EP21833850.7A EP4174069A1 (en) 2020-07-03 2021-06-23 Heterocyclic compound and use thereof
ZA2023/00779A ZA202300779B (en) 2020-07-03 2023-01-17 Heterocyclic compound and use thereof

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010636308 2020-07-03
CN202010636308.0 2020-07-03
CN202011460143 2020-12-11
CN202011460143.2 2020-12-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2022001767A1 true WO2022001767A1 (zh) 2022-01-06

Family

ID=79010283

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2021/101715 WO2022001767A1 (zh) 2020-07-03 2021-06-23 一种杂环化合物及其应用

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20230257382A1 (zh)
EP (1) EP4174069A1 (zh)
JP (1) JP2023532577A (zh)
KR (1) KR20230028522A (zh)
CN (1) CN113880843B (zh)
AU (1) AU2021302090B2 (zh)
CA (1) CA3184594A1 (zh)
IL (1) IL299623A (zh)
MX (1) MX2023000222A (zh)
TW (1) TW202202505A (zh)
WO (1) WO2022001767A1 (zh)
ZA (1) ZA202300779B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024027752A1 (zh) * 2022-08-05 2024-02-08 武汉朗来科技发展有限公司 包含杂环化合物的药物组合物及其制备方法和应用

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2022216707A1 (en) * 2021-02-07 2023-09-14 Wuhan Ll Science And Technology Development Co., Ltd. Heterocyclic compound, and intermediate thereof, preparation method therefor and use thereof
WO2023036312A1 (zh) * 2021-09-10 2023-03-16 南京明德新药研发有限公司 卤素取代的哒嗪酮类化合物及其应用
WO2023143316A1 (zh) * 2022-01-27 2023-08-03 武汉朗来科技发展有限公司 一种杂环化合物的应用
WO2024027751A1 (zh) * 2022-08-05 2024-02-08 武汉朗来科技发展有限公司 一种杂环化合物的晶型、其制备方法及其应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019055966A2 (en) 2017-09-18 2019-03-21 Goldfinch Bio, Inc. PYRIDAZINONES AND METHODS OF USE
WO2019212937A1 (en) * 2018-04-30 2019-11-07 Ribon Therapeutics Inc. Pyridazinones as parp7 inhibitors
WO2020061162A1 (en) * 2018-09-18 2020-03-26 Goldfinch Bio, Inc. Pyridazinones and methods of use thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2020240059A1 (en) * 2019-03-20 2021-10-28 Goldfinch Bio, Inc. Pyridazinones and methods of use thereof
WO2020206623A1 (en) * 2019-04-10 2020-10-15 Goldfinch Bio, Inc. Crystal forms

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019055966A2 (en) 2017-09-18 2019-03-21 Goldfinch Bio, Inc. PYRIDAZINONES AND METHODS OF USE
WO2019212937A1 (en) * 2018-04-30 2019-11-07 Ribon Therapeutics Inc. Pyridazinones as parp7 inhibitors
WO2020061162A1 (en) * 2018-09-18 2020-03-26 Goldfinch Bio, Inc. Pyridazinones and methods of use thereof

Non-Patent Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2009, article "Pharmacopoeia of the People's Republic of China"
"Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", 2002, WILEY-VCH
BERGE ET AL.: "Pharmaceutical Salts", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCE, vol. 66, 1977, pages 1 - 19, XP002675560, DOI: 10.1002/jps.2600660104
BIOCHEM BIOPHYS RES COMMUN., vol. 365, no. 2, 11 January 2008 (2008-01-11), pages 239 - 45
BIOCHEM SOC TRANS, vol. 35, February 2007 (2007-02-01), pages 101 - 4
EUR J PHARMACOL., vol. 510, no. 3, 14 March 2005 (2005-03-14), pages 217 - 22
HANDB EXP PHARMACOL., no. 179, 2007, pages 109 - 23
J BIOL CHEM., vol. 280, no. 12, 25 March 2005 (2005-03-25), pages 10997 - 1006
J BIOL CHEM., vol. 281, no. 44, 3 November 2006 (2006-11-03), pages 33487 - 96
J BIOL CHEM., vol. 281, no. 8, 24 February 2006 (2006-02-24), pages 4977 - 82
J BIOL CHEM., vol. 282, no. 46, 16 November 2007 (2007-11-16), pages 33868 - 78
J PHYSIOL., vol. 570, 15 January 2006 (2006-01-15), pages 219 - 35
MOL PHARMACOL., vol. 73, no. 1, January 2008 (2008-01-01), pages 42 - 9
NAT NEUROSCI., vol. 6, 2003, pages 837 - 45
NATURE, vol. 451, no. 7174, 3 January 2008 (2008-01-03), pages 69 - 72

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024027752A1 (zh) * 2022-08-05 2024-02-08 武汉朗来科技发展有限公司 包含杂环化合物的药物组合物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
JP2023532577A (ja) 2023-07-28
MX2023000222A (es) 2023-04-13
IL299623A (en) 2023-03-01
TW202202505A (zh) 2022-01-16
ZA202300779B (en) 2023-10-25
AU2021302090B2 (en) 2024-01-18
EP4174069A1 (en) 2023-05-03
CA3184594A1 (en) 2022-01-06
US20230257382A1 (en) 2023-08-17
CN113880843B (zh) 2023-03-10
CN113880843A (zh) 2022-01-04
KR20230028522A (ko) 2023-02-28
AU2021302090A1 (en) 2023-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2022001767A1 (zh) 一种杂环化合物及其应用
JP7023243B2 (ja) イソキノリン－３イル－カルボキサミドならびにその調製および使用の方法
TWI668221B (zh) 用作布魯頓酪氨酸激酶抑制劑的化合物及其製備方法和用途
WO2022166817A1 (zh) 一种杂环化合物、其中间体、其制备方法及其应用
JP2020536110A (ja) 化学化合物
TW201444805A (zh) 雜芳基化合物及其用途
TW201639851A (zh) 雙環咪唑衍生物
WO2020011246A1 (zh) 含苯环的化合物、其制备方法及应用
CN103476776B (zh) 作为FAK/Pyk2抑制剂的2,4-二氨基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3]嘧啶衍生物
CN104080784A (zh) 用作卵泡刺激素调节剂的苯甲酰胺衍生物
WO2019076336A1 (zh) 含吡唑基的三并环类衍生物、其制备方法和应用
TW201625587A (zh) 新穎化合物
CN113631557A (zh) Jak激酶抑制剂及其制备方法和在医药领域的应用
WO2020020377A1 (zh) 用作fgfr4抑制剂的稠环衍生物
WO2023246656A1 (zh) Sos1蛋白降解靶向嵌合体及其组合物、制剂和用途
WO2020259703A1 (zh) 一种吡唑酮并嘧啶类化合物、其制备方法及应用
CN115768757A (zh) Cd206调节剂及其用途和制备方法
CN112334462A (zh) Oga抑制剂化合物
TWI828489B (zh) 具有mat2a抑制活性的嘧啶-2(1h)-酮并二環類化合物及其用途
JP2020509044A (ja) ブロモドメイン阻害薬としてのピリジル誘導体
WO2018192445A1 (zh) 作为parp抑制活性的多环化合物及其用途
WO2018205938A1 (zh) Parp抑制剂、其药物组合物、制备方法和应用
TWI707853B (zh) 1,2-二氫-1,6-萘啶類衍生物、其製備方法、其藥物組合物及其在醫藥上的用途
WO2024002024A1 (zh) 三环类化合物及其用途
WO2022063050A1 (zh) 吡唑类化合物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 21833850

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3184594

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2023500085

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112023000057

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2021833850

Country of ref document: EP

Effective date: 20230126

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2021302090

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20210623

Kind code of ref document: A

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01E

Ref document number: 112023000057

Country of ref document: BR

Free format text: APRESENTAR, EM ATE 60 (SESSENTA) DIAS, TRADUCAO COMPLETA DO DOCUMENTO DE CESSAO ENVIADO NA PETICAO NO 870230000428 DE 03/01/2023, DE FORMA A IDENTIFICAR AS ASSINATURAS DO CEDENTE E CESSIONARIO, UMA VEZ QUE NAO FOI POSSIVEL IDENTIFICA-LAS COM BASE NA TRADUCAO APRESENTADA.

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01Y

Ref document number: 112023000057

Country of ref document: BR

Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 1.5 NA RPI NO 2724 DE 21/03/2023 POR TER SIDO INDEVIDA.

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01E

Ref document number: 112023000057

Country of ref document: BR

Free format text: APRESENTAR, EM ATE 60 (SESSENTA) DIAS, TRADUCAO COMPLETA DO DOCUMENTO DE CESSAO ENVIADO NA PETICAO NO 870230000428 DE 03/01/2023, UMA VEZ QUE O DOCUMENTO ENVIADO DEIXA DUVIDAS SOBRE SER UM DOCUMENTO BILINGUE, POIS A TRADUCAO ENVIADA INDICA TER UM TEXTO ANTERIOR NAO TRADUZIDO. OU IDENTIFICAR, NO DOCUMENTO TRADUZIDO, QUAIS SAO OS CAMPOS EQUIVALENTES AOS CAMPOS QUE FORAM PREENCHIDOS PELA AGENCIA AOS QUAIS SE REFERE O TEXTO E AS ASSINATURAS DO CEDENTES E CESSIONARIO NO DOCUMENTO ORIGINAL. CASO O DOCUMENTO ENVIADO NAO POSSUA ASSINATURA DO CEDENTE E DO CESSIONARIO, APENAS O NOME PREENCHIDO POR TERCEIRO, POR SE TRATAR DE UM DOCUMENTO EMITIDO PELA AGENCIA DE PROPRIEDADE INDUSTRIAL DO PAIS DE ORIGEM

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112023000057

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20230103