WO2021261855A1 - 아연 트랜스포터 액티베이터 조성물 - Google Patents

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WO2021261855A1
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dwarfism
bone
protein
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박명규
최원희
이은주
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주식회사 메타센테라퓨틱스
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Definitions

  • the present invention relates to a composition for preventing, improving or treating osteoporosis, comprising uridine or a uridine derivative, and more particularly, by increasing Zip protein expression, BMP protein expression and citrate production in osteoblasts, osteoblast differentiation and It relates to a composition for preventing, improving or treating osteoporosis, characterized in that it promotes bone formation.
  • Bone is a dynamic tissue that is formed by osteoblasts and is destroyed and resorbed continuously and repeatedly by osteoclasts. Aged bone is removed and new tissue is formed through bone remodeling. Physiological bone remodeling occurs by the balanced action of bone formation and bone resorption. Diseases related to abnormal bone resorption in mammals including humans include bone degradation, malignant hypercalcemia, and metastatic bone disease, but the most common symptom of these diseases is osteoporosis.
  • Osteoporosis is a disease of the skeletal system in which bone strength is weakened and fractures easily occur. It is a disease caused by excessive bone resorption rather than bone formation as the balance between bone resorption and bone formation is disrupted. Bone strength is determined by the amount and quality of bone, and factors that affect bone quality include bone structure, replacement rate, mineralization, and micro-damage. Until now, there is no satisfactory indicator for overall evaluation of bone quality, so bone density is mainly used for diagnosing osteoporosis.
  • osteoporosis The causes of osteoporosis include aging, estrogen deficiency, hormonal changes, underweight, smoking, drugs, lack of exercise, and ovarian resection. Osteoporosis is particularly common in postmenopausal women. In addition, osteoporosis occurs due to diseases such as kidney, diabetes, hypertrophy of the thyroid gland, and early menopause. Osteoporosis is a problem with various fractures, especially femur fractures or vertebral fractures, which are easily caused by the weakening of bones rather than the symptoms themselves, and it makes long-term activities difficult, making it impossible to lead a healthy life. In addition, adolescent osteoporosis inhibits bone growth so that bone mass does not accumulate and the length of long bones (long bones) cannot grow, so height growth stops at an earlier age.
  • estrogen which is most often used as a treatment for osteoporosis, has the disadvantage of having to continue taking it for the rest of your life. Absorption of alendronate from the digestive tract is slow, and there is a problem of causing inflammation in the gastrointestinal tract and esophageal mucosa. Although calcium preparations are known to have excellent effects with few side effects, it has been reported that they are not effective enough, and they are more of a preventive agent than a therapeutic agent. Because osteoporosis is a chronic disease, it is generally considered to require long-term treatment. Therefore, there is a need to develop a new therapeutic agent for osteoporosis, which has less toxicity and side effects and is effective in preventing and treating osteoporosis.
  • Uridine is a component of ribonucleic acid, and has been known for its preventive and therapeutic effects on arthritis, disc (distal disc), skin aging and wrinkles, dry eye syndrome, atopic dermatitis and dry skin (Korea Patent No. 10). -0977475) There is no known effect of uridine in the prevention and treatment of osteoporosis.
  • Zip protein (Zrt/Irt-like protein) is a zinc transporter protein that regulates zinc inflow and outflow into the cytoplasm. In humans, there are 14 Zip protein families. Zinc is stored in most bones in the human body and is not only a component of bone, but also an essential cofactor for proteins involved in microstructural stability and bone remodeling. do. In addition, citrate is an intermediate in the metabolic process (TCA cycle) that consumes energy using glucose, and is known as an important factor in the synthesis of bone matrix in osteoblasts.
  • TCA cycle metabolic process
  • BMP protein (Bone morphogenetic protein) is a protein with bone induction ability, and is a protein having various activities such as not only bone formation, but also early axis formation, nervous system formation, apoptosis, and cell differentiation. At least 15 types of BMP proteins have been discovered so far, and they are involved in bone growth by inducing stem cells to differentiate into the bone-forming lineage.
  • uridine prevents and treats osteoporosis by increasing Zip protein expression, BMP protein expression, and citrate production in osteoblasts, thereby promoting osteoblast differentiation, bone formation, and growth of bone length, and Found that it is possible to grow the height, the present invention was completed.
  • Patent Document 1 Korean Patent Registration No. 10-0977475 (2010.08.23)
  • the present invention can prevent, treat or improve diseases such as osteoporosis and increase height by promoting osteoblast differentiation, bone formation and bone length growth by increasing Zip protein expression, BMP protein expression and citrate production in osteoblasts
  • An object of the present invention is to provide a composition with
  • the present invention includes uridine, a uridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, including osteoporosis, Paget's bone disease, rickets, osteomalacia, alveolar bone loss, osteopenia, renal osteodystrophy, short stature, It provides a pharmaceutical composition for preventing or treating at least one disease selected from the group consisting of dwarfism, dwarfism, and growth hormone deficiency.
  • the uridine derivative is uracil, uridine monophosphate, uridine diphosphate, triacetyl uridine, tribenzoyl uridine, 5-ethyl uridine, 2-deoxyuridine and isopropylidene uridine. It may be one or more selected from the group consisting of.
  • the composition may include one or more of zinc or aspartic acid.
  • the zinc and aspartic acid may be included in the form of a complex.
  • the composition may further comprise vitamin D.
  • the composition may promote expression of a Zip protein (Zrt/Irt-like protein) in osteoblasts, and the Zip protein may be a Zip1 protein or a Zip13 protein.
  • a Zip protein Zrt/Irt-like protein
  • the composition may promote the expression of a bone morphogenetic protein (BMP), and the BMP protein may be a BMP2 protein.
  • BMP bone morphogenetic protein
  • the composition may increase citrate production.
  • the present invention including zinc and aspartic acid, osteoporosis, Paget's bone disease, rickets, osteomalacia, alveolar bone loss, osteopenia, renal osteodystrophy, short stature, dwarfism, dwarfism, and selected from the group consisting of growth hormone deficiency
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating one or more diseases.
  • the composition may further comprise vitamin D.
  • the composition may promote expression of a Zip protein (Zrt/Irt-like protein) in osteoblasts, and the Zip protein may be a Zip1 protein or a Zip13 protein.
  • a Zip protein Zrt/Irt-like protein
  • the composition may promote the expression of a bone morphogenetic protein (BMP), and the BMP protein may be a BMP2 protein.
  • BMP bone morphogenetic protein
  • the composition may increase citrate production.
  • the present invention including uridine, uridine derivatives or salts thereof, osteoporosis, Paget's bone disease, rickets, osteomalacia, alveolar bone loss, osteopenia, renal osteodystrophy, short stature, dwarfism, dwarfism, and growth hormone deficiency It provides a food composition for preventing or improving one or more diseases selected from the group consisting of.
  • the uridine derivative is uracil, uridine monophosphate, uridine diphosphate, triacetyl uridine, tribenzoyl uridine, 5-ethyl uridine, 2-deoxyuridine and isopropylidene uridine. It may be one or more selected from the group consisting of.
  • the composition may include one or more of zinc or aspartic acid.
  • the zinc and aspartic acid may be included in the form of a complex.
  • the composition may further comprise vitamin D.
  • the present invention including uridine, uridine derivatives or salts thereof, osteoporosis, Paget's bone disease, rickets, osteomalacia, alveolar bone loss, osteopenia, renal osteodystrophy, short stature, dwarfism, dwarfism, and growth hormone deficiency It provides a feed composition for animals for preventing or improving one or more diseases selected from the group consisting of.
  • the uridine derivative is uracil, uridine monophosphate, uridine diphosphate, triacetyl uridine, tribenzoyl uridine, 5-ethyl uridine, 2-deoxyuridine and isopropylidene uridine. It may be one or more selected from the group consisting of.
  • the composition may include one or more of zinc or aspartic acid.
  • the zinc and aspartic acid may be included in the form of a complex.
  • the composition may further comprise vitamin D.
  • the present invention including zinc and aspartic acid, osteoporosis, Paget's bone disease, rickets, osteomalacia, alveolar bone loss, osteopenia, renal osteodystrophy, short stature, dwarfism, dwarfism, and selected from the group consisting of growth hormone deficiency It provides a food composition for preventing or ameliorating one or more diseases.
  • the present invention including zinc and aspartic acid, osteoporosis, Paget's bone disease, rickets, osteomalacia, alveolar bone loss, osteopenia, renal osteodystrophy, short stature, dwarfism, dwarfism, and selected from the group consisting of growth hormone deficiency It provides a feed composition for animals for preventing or improving one or more diseases.
  • the composition according to the present invention promotes osteoblast differentiation, bone formation and growth of bone length by increasing Zip protein expression, BMP protein expression, and citrate production in osteoblasts, and has the effect of preventing bone loss, It can be usefully used to prevent, improve or treat diseases such as jet bone disease, rickets, osteomalacia, alveolar bone loss, osteopenia, renal osteodystrophy, short stature, dwarfism, dwarfism and growth hormone.
  • diseases such as jet bone disease, rickets, osteomalacia, alveolar bone loss, osteopenia, renal osteodystrophy, short stature, dwarfism, dwarfism and growth hormone.
  • BV/TV cancellous bone volume
  • Tb. cancellous bone thickness
  • BMD bone density
  • the present invention relates to osteoporosis, Paget's bone disease, rickets, osteomalacia, alveolar bone loss, osteopenia, renal osteodystrophy, short stature, It relates to a composition for preventing, improving or treating at least one disease selected from the group consisting of dwarfism, dwarfism, and growth hormone deficiency.
  • the composition may be a pharmaceutical composition, a food composition, or a feed composition for animals.
  • the uridine derivative is uracil, uridine monophosphate, uridine diphosphate, triacetyl uridine, tribenzoyl uridine, 5-ethyl uridine, 2-deoxyuridine and isopropylidene uridine. It may be one or more selected from the group consisting of.
  • the composition may further include at least one of zinc and aspartic acid, and the zinc and aspartic acid may be included in the form of a complex.
  • the complex may be a simple mixture of zinc and aspartic acid, and in another embodiment, the complex may be in the form of a chelate of zinc and aspartic acid.
  • a method for preparing the chelate compound of zinc and aspartic acid is not particularly limited and may be prepared by a method known in the art. For example, it can be obtained by adding aspartic acid to the seaweed calcium dispersion, stirring it until it dissolves, adding zinc sulfate and reacting sufficiently, and then freeze-drying the supernatant obtained by centrifugation.
  • the composition may further comprise vitamin D.
  • Vitamin D is a fat-soluble vitamin that is a component of bones and teeth. Vitamin D is an essential element of calcium metabolism that helps the small intestine absorb calcium, accumulates calcium absorbed in the body in bones and teeth, promotes calcium reabsorption in the kidneys, and maintains adequate blood calcium concentration. It helps in the accumulation of height and is also involved in height growth. Vitamin D is incorporated in most calcium supplements, and deficiency can lead to rickets and osteoporosis.
  • the composition may promote Zrt/Irt-like protein (Zrt/Irt-like protein) expression and bone morphogenetic protein (BMP) expression or increase citrate production in osteoblasts.
  • Zrt/Irt-like protein Zrt/Irt-like protein
  • BMP bone morphogenetic protein
  • Osteoblasts are cells that appear during bone development or regeneration and are involved in the formation of the bone matrix. Bone matrix is composed of collagen fibers and an amorphous matrix occupying the interfiber. Osteoblasts line up around the bone being formed to create a bone matrix around the bone. Secondary calcium phosphate deposits in the bone matrix to form bone. Some of the osteoblasts are buried in the bone matrix created by themselves and become osteocytes. When bone growth is over, osteoblasts stop their activity and show a form indistinguishable from fibroblasts.
  • Zip protein Zirt/Irt-like protein
  • Zip protein is a zinc transporter protein that regulates zinc inflow and outflow into the cytoplasm of osteoblasts. It is an essential cofactor for the proteins involved.
  • Bone morphogenetic protein is a protein that has the ability to induce bone and grow bone length, and is involved in bone growth by inducing stem cells to differentiate into osteogenic lineages.
  • Citrate is an intermediate in the metabolic process (TCA cycle) that uses glucose to consume energy. Citrate accounts for 1-2% of bone weight, and the concentration of citrate in bone is 5 to 25 times higher than that of other tissues, which confer important properties such as stability, strength and resistance to bone. In addition, citrate is an important factor in the synthesis of bone matrix in osteoblasts.
  • salt refers to a salt that is pharmaceutically acceptable and retains the desired pharmacological activity of the parent compound.
  • the salt is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid, formic acid acetic acid, tartaric acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, methanesulfonic acid , benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, and the like can be used.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered parenterally or orally according to a desired method, and the dosage may vary depending on the patient's weight, age, sex, health condition, diet, administration time, administration method, excretion rate and severity of disease, etc. Its scope is diverse.
  • the therapeutically effective amount of the composition may vary depending on the method of administration, the target site, and the condition of the patient.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a powder, granules, tablets, soft or hard capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, etc. oral dosage forms, ointments, creams, etc., according to a conventional method, respectively.
  • suppositories, injections and sterile injection solutions, etc. may be formulated and used in any form suitable for pharmaceutical preparations.
  • Excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants, and diluents commonly used for the formulation may be further included.
  • excipients that may be included in the pharmaceutical composition of the present invention include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia gum, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate , cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, methyl hydroxy benzoate, propyl hydroxy benzoate, talc, magnesium stearate, mineral oil and the like may be used, but is not limited thereto.
  • lubricants such as magnesium stearate and talc may also be used.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, lyophilized formulations and suppositories.
  • Non-aqueous solvents and suspending agents include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate.
  • As the base of the suppository witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin, glycerogelatin and the like can be used.
  • the food composition of the present invention may be a health functional food
  • the "health functional food” means a food manufactured and processed using raw materials or ingredients useful for the human body
  • “functionality” means the structure and function of the human body It refers to ingestion for the purpose of obtaining useful effects for health purposes, such as regulating nutrients or physiological effects.
  • Food compositions can be manufactured and processed into health functional foods in the form of tea bags, leached teas, health drinks, etc., and can also be processed into other breads, confectionery, ice cream, noodles, and the like.
  • the above food composition may be a health supplement or a food additive, and whether or not it is suitable as a "food additive" is evaluated according to the general rules and general test methods of the Food Additives Code, etc. approved by the Ministry of Food and Drug Safety, unless otherwise specified. It is judged according to the relevant standards and standards.
  • Test group (OVX-Uridine): uridine 75mg/kg administered for 20 weeks after ovariectomy
  • the breeding room environment was maintained at a temperature of 22 ⁇ 2 °C and a humidity of 65 ⁇ 5%, and the light and dark was controlled in a 12-hour cycle (light: 06:00 to 18:00). Thereafter, Trabecular bone volume (BV/TV), Trabecular Thikness (Tb.Th), and Bone Mineral Density (BMD) were measured from the shin bone (Tibia) and shown in FIG. 1 .
  • BV/TV Trabecular bone volume
  • Tb.Th Trabecular Thikness
  • BMD Bone Mineral Density
  • the test group administered with uridine after ovariectomy showed superior effects in all of cancellous bone volume, thickness, and bone density compared to the ovariectomy group not administered with uridine. It was confirmed that the increase was even greater compared to the most operated group without resection.
  • uridine has an excellent effect of inhibiting bone loss as well as an effect of increasing bone formation and bone density.
  • differentiation medium (10% FBS, 1% penicillin, 1:1000 L-ascorbic acid (Sigma Aldrich), 1:100 ⁇ -glycerophosphate disodium salt hydrate (Sigma Aldrich) in DMEM
  • the sense strand primer and anti-sense strand primer of the target genes Zip1 mRNA, Zip13 mRNA, and BMP mRNA were put together, and real-time PCR (ViiA7, AB life techonolgies) was performed for each mRNA. After amplification for each cycle, the number of cycle repetitions was determined by observing the cycle corresponding to the effective concentration curve. Using the expression level of the GAPDH gene, osteoblasts (ND) and osteoblasts (OD) not treated with the test substance, The relative gene expression level of the target gene for the test substance treatment group was calculated and shown in Table 1 below.
  • uridine can promote the expression of Zip1 protein, Zip13 protein and BMP2 protein in osteoblasts to promote osteoblast differentiation, bone formation, and bone length growth. If you do, you can see that it rises even more.
  • citrate production was measured using a citrate assay kit (ab83396, Cambridge, Cambridgeshire, UK).
  • osteoblast MC3T3-E1 cells were treated with uridine and/or zinc-aspartic acid complex and cultured for 6 days, followed by cell lysis.
  • the assay buffer contained in the kit was added and pipetted to mix the cells and the buffer well, and centrifuged at 16,000 g x 5 min x 4 °C, and the supernatant was collected.
  • the measured values were corrected to values quantified using the Bradford protein assay method, and are shown in Table 2 below.
  • ND (osteoblasts) OD (osteoblasts) zinc-asp complex 5 ⁇ g/ml zinc-asp complex 10 ⁇ g/ml Uridine 5 ⁇ g/ml Uridine+ zinc-asp (1:1) complex 5 ⁇ g/ml citrate (nmol/mg protein) 0.52 ⁇ 0.02 ** 1.32 ⁇ 0.09 1.45 ⁇ 0.12 * 1.67 ⁇ 0.18 ** 1.42 ⁇ 0.11 * 1.81 ⁇ 0.13 ***
  • the uridine or zinc-aspartic acid (zinc-asp) complex treatment group significantly increased the amount of citrate compared to the OD, and the uridine and zinc-aspartic acid complexes were treated together. group had the highest production.
  • uridine can promote the production of citrate to increase osteoblast differentiation and bone formation, and it can be confirmed that these effects are further enhanced when uridine and zinc-aspartic acid complex are treated together.

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Abstract

본 발명은 우리딘을 포함하는 골다공증 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 조성물은 골아세포에서 Zip 단백질 발현, BMP 단백질 발현 및 시트르산염의 생성을 증가시켜 골아세포 분화, 골형성 및 골길이 성장을 촉진함으로써 골다공증을 예방, 개선 및 치료하고 키를 성장시킬 수 있는 것을 특징으로 한다. [대표도] 도 1

Description

아연 트랜스포터 액티베이터 조성물
본 발명은 우리딘 또는 우리딘 유도체를 포함하는 골다공증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 골아세포에서 Zip 단백질 발현, BMP 단백질 발현 및 시트르산염의 생성을 증가시켜 골아세포 분화와 골형성을 촉진하는 것을 특징으로 하는 골다공증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
뼈는 동적 조직의 하나로 조골세포에 의해 형성되고 파골세포에 의해 파괴, 흡수가 끊임없이 반복해서 일어나는 조직이다. 노화된 뼈는 제거되고, 뼈 재형성을 통해 새로운 조직이 되며 생리학적 뼈 재형성은 뼈 형성 및 뼈 재흡수의 균형적인 작용에 의해 일어난다. 사람을 포함하는 포유동물에서의 비정상적인 뼈 흡수와 관련된 질환에는 골 분해, 악성 고칼슘혈증 및 전이성 골질병 등이 있으나 이들 질환의 가장 보편적인 증상은 골다공증(Osteoporosis)이다.
골다공증은 뼈의 강도가 약해져서 쉽게 골절이 일어나게 되는 골격계 질환으로 골 흡수와 골 형성의 균형이 무너져 골 형성보다 과다하게 골 흡수가 진행됨으로써 유발되는 질환이다. 뼈의 강도는 뼈의 양과 뼈의 질에 의해서 결정되고 뼈의 질에 영향을 주는 요소로는 뼈의 구조, 교체율, 무기질화, 미세 손상 등이 있다. 현재까지는 뼈의 질을 전체적으로 평가할 만한 만족스러운 지표가 없기 때문에, 주로 골밀도를 이용하여 골다공증 진단에 사용한다.
이러한 골다공증을 유발하는 원인으로는 노화, 에스트로겐의 결핍, 호르몬 변화, 저체중, 흡연, 약물, 운동 부족, 난소 절제 등이 알려져있는데, 특히 폐경기 이후의 여성에게서 골다공증이 흔하게 나타난다. 그 외에 신장, 당뇨, 갑상선 등의 비대증, 조기 폐경 등 질병의 이유로 골다공증이 발생하기도 하며 평균 수명이 증가할수록 골다공증은 노년기의 대표적 질환으로 자리잡고 있다. 골다공증은 그 증세 자체보다는 골의 약화에 따라 용이하게 초래되는 각종 골절, 특히 대퇴골 골절 또는 척추골절 등이 문제되며 장기간 활동을 어렵게 만들어 건강한 생활을 영위할 수 없게 한다. 또한 청소년기 골다공증은 뼈의 성장을 저해하여 골량이 축적되지 않게 하고 장골(긴 뼈)의 길이가 자랄 수 없게 함으로써 보다 이른 나이에 키 성장이 멈추게 된다.
지금까지 여러 물질이 골다공증 치료에 적용하기 위해 개발되었으나, 치료 효과가 미미하여 현재까지도 골다공증의 근본적인 치료법으로 제시된 것은 없다. 골다공증 치료제로 가장 많이 사용되는 에스트로겐은 생애 동안 계속 복용해야 한다는 단점이 있고, 장기간 투여하는 경우 유방암이나 자궁암이 증가하는 부작용이 발생한다. 알렌드로네이트(alrendronate)는 소화관에서의 흡수가 더디며 위장과 식도점막에 염증을 유발하는 문제가 있다. 칼슘제제는 부작용이 적으면서도 효과가 우수한 것으로 알려져 있지만 효과가 충분하지 못함이 보고되었으며 치료제라기보다는 예방제에 가깝다. 골다공증은 만성 질환이기 때문에, 일반적으로 장기 치료가 필요한 것으로 여겨진다. 따라서, 독성 및 부작용이 적고 골다공증의 예방 및 치료에 효과가 우수한 새로운 골다공증 치료제의 개발이 필요한 실정이다.
우리딘(Uridine)은 리보핵산의 구성성분이며, 관절염, 디스크(추간판돌출증), 피부노화 및 주름살, 안구건조증, 아토피 피부염 및 건조피부 등의 예방 및 치료 효능이 알려진 바 있으나(한국등록특허 제10-0977475호 참조) 우리딘의 골다공증의 예방 및 치료 효과에 대해서는 알려진 바 없다.
Zip 단백질(Zrt/Irt-like protein)은 세포질 내로 아연 유입 및 유출을 조절하는 아연 수송체(transporter) 단백질로, 인간에게는 Zip 단백질 family가 14개 존재한다. 아연은 인체에서 대부분 뼈에 저장되고 뼈의 구성요소일 뿐 아니라 미세구조 안정성 및 골 재형성에 관여하는 단백질의 필수 보조 인자이며, 아연 수송체의 비정상적인 기능은 골 항상성 불균형을 초래해 골 질환을 유발한다. 또한, 시트르산염(citrate)은 포도당을 이용하여 에너지를 소비하는 대사 과정(TCA cycle)의 중간체이며, 골아세포의 뼈 기질(bone matrix) 합성에 중요한 요소로 알려져 있다.
BMP 단백질(Bone morphogenetic protein)은 뼈 유도 능력이 있는 단백질로, 뼈 형성뿐 아니라 발생초기 축 형성, 신경계 형성, 세포사멸, 세포분화 등의 다양한 활성을 가지는 단백질이다. BMP 단백질은 현재까지 최소한 15종류가 발견되었고, 줄기세포가 뼈 형성 계통으로 분화하도록 유도함으로써 뼈의 성장에 관여한다.
이와 관련하여, 본 발명의 발명자들은 우리딘이 골아세포에서 Zip 단백질 발현, BMP 단백질 발현 및 시트르산염 생성량을 증가시켜, 골아세포의 분화, 골형성 및 골길이 성장을 촉진시킴으로써 골다공증을 예방 및 치료하고 키를 성장시킬 수 있음을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) 한국 등록특허공보 제10-0977475호 (2010.08.23)
본 발명은 골아세포 내 Zip 단백질 발현, BMP 단백질 발현 및 시트르산염 생성을 증가시켜 골아세포의 분화, 골형성 및 골길이 성장을 촉진함으로써 골다공증 등의 질환을 예방, 치료 또는 개선하고 키를 성장시킬 수 있는 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 우리딘, 우리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 골다공증, 파제트 골질환, 구루병, 골연화증, 치조골소실, 골감소증, 신성골이영양증, 저신장증, 소인증, 왜소증, 및 성장호르몬 결핍증으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
일 실시태양에서, 상기 우리딘 유도체는 우라실, 우리딘모노포스페이트, 우리딘디포스페이트, 트라이아세틸 우리딘, 트라이벤조일 우리딘, 5-에틸 우리딘, 2-디옥시우리딘 및 이소프로필리덴 우리딘으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 조성물은 아연 또는 아스파르트산 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 또한, 상기 아연 및 아스파르트산이 복합물의 형태로 포함될 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 조성물은 비타민 D를 추가로 포함할 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 조성물은 골아세포에서 Zip 단백질(Zrt/Irt-like protein) 발현을 촉진시킬 수 있고, 상기 Zip 단백질은 Zip1 단백질 또는 Zip13 단백질일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 조성물은 BMP 단백질(Bone morphogenetic protein) 발현을 촉진시킬 수 있고, 상기 BMP 단백질은 BMP2 단백질일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 조성물은 시트르산염 생성량을 증가시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 아연 및 아스파르트산을 포함하는, 골다공증, 파제트 골질환, 구루병, 골연화증, 치조골소실, 골감소증, 신성골이영양증, 저신장증, 소인증, 왜소증, 및 성장호르몬 결핍증으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
일 실시태양에서, 상기 조성물은 비타민 D를 추가로 포함할 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 조성물은 골아세포에서 Zip 단백질(Zrt/Irt-like protein) 발현을 촉진시킬 수 있고, 상기 Zip 단백질은 Zip1 단백질 또는 Zip13 단백질일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 조성물은 BMP 단백질(Bone morphogenetic protein) 발현을 촉진시킬 수 있고, 상기 BMP 단백질은 BMP2 단백질일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 조성물은 시트르산염 생성량을 증가시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 우리딘, 우리딘 유도체 또는 이의 염을 포함하는, 골다공증, 파제트 골질환, 구루병, 골연화증, 치조골소실, 골감소증, 신성골이영양증, 저신장증, 소인증, 왜소증, 및 성장호르몬 결핍증으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
일 실시태양에서, 상기 우리딘 유도체는 우라실, 우리딘모노포스페이트, 우리딘디포스페이트, 트라이아세틸 우리딘, 트라이벤조일 우리딘, 5-에틸 우리딘, 2-디옥시우리딘 및 이소프로필리덴 우리딘으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 조성물은 아연 또는 아스파르트산 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 또한, 상기 아연 및 아스파르트산이 복합물의 형태로 포함될 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 조성물은 비타민 D를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 우리딘, 우리딘 유도체 또는 이의 염을 포함하는, 골다공증, 파제트 골질환, 구루병, 골연화증, 치조골소실, 골감소증, 신성골이영양증, 저신장증, 소인증, 왜소증, 및 성장호르몬 결핍증으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질환의 예방 또는 개선용 동물용 사료 조성물을 제공한다.
일 실시태양에서, 상기 우리딘 유도체는 우라실, 우리딘모노포스페이트, 우리딘디포스페이트, 트라이아세틸 우리딘, 트라이벤조일 우리딘, 5-에틸 우리딘, 2-디옥시우리딘 및 이소프로필리덴 우리딘으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 조성물은 아연 또는 아스파르트산 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 또한, 상기 아연 및 아스파르트산이 복합물의 형태로 포함될 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 조성물은 비타민 D를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 아연 및 아스파르트산을 포함하는, 골다공증, 파제트 골질환, 구루병, 골연화증, 치조골소실, 골감소증, 신성골이영양증, 저신장증, 소인증, 왜소증, 및 성장호르몬 결핍증으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 아연 및 아스파르트산을 포함하는, 골다공증, 파제트 골질환, 구루병, 골연화증, 치조골소실, 골감소증, 신성골이영양증, 저신장증, 소인증, 왜소증, 및 성장호르몬 결핍증으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질환의 예방 또는 개선용 동물용 사료 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 조성물은 골아세포 내 Zip 단백질 발현, BMP 단백질 발현 및 시트르산염 생성을 증가시켜 골아세포 분화, 골형성 및 골길이 성장을 촉진하고, 골손실을 방지하는 효과를 가지므로, 골다공증, 파제트 골질환, 구루병, 골연화증, 치조골손실, 골감소증, 신성골이영양증, 저신장증, 소인증, 왜소증 및 성장호르몬 등의 질환을 예방, 개선 또는 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 마우스 난소 미절제군(Sharm), 난소 절제군(OVX-Ctrl) 및 난소 절제 후 우리딘 투여군(OVX-Uridine)에 대하여 정강이 뼈의 해면골 부피(BV/TV), 해면골 두께 (Tb.Th), 골밀도(BMD)를 나타낸 것이다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원의 실시태양 및 실시예를 상세히 설명한다. 그러나 본원은 여러 가지 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시태양 및 실시예에 한정되지 않는다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 우리딘, 우리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 골다공증, 파제트 골질환, 구루병, 골연화증, 치조골손실, 골감소증, 신성골이영양증, 저신장증, 소인증, 왜소증, 및 성장호르몬 결핍증으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2021007745-appb-img-000001
상기 조성물은 약학 조성물, 식품 조성물, 또는 동물용 사료 조성물일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 우리딘 유도체는 우라실, 우리딘모노포스페이트, 우리딘디포스페이트, 트라이아세틸 우리딘, 트라이벤조일 우리딘, 5-에틸 우리딘, 2-디옥시우리딘 및 이소프로필리덴 우리딘으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 조성물은 아연 또는 아스파르트산 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있고, 상기 아연 및 아스파르트산이 복합물의 형태로 포함될 수 있다. 일 실시태양에서, 상기 복합물은 아연 및 아스파르트산의 단순 혼합물일 수 있고, 다른 실시태양에서, 상기 복합물은 아연 및 아스파르트산의 킬레이트 형태일 수 있다. 아연 및 아스파르트산의 킬레이트 화합물을 제조하는 방법은 특별히 제한되지 않고 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 해조칼슘 분산액에 아스파르트산을 넣어 녹을 때까지 교반한 뒤, 황산아연을 넣고 충분히 반응시킨 후 원심분리로 수득한 상등액을 동결건조함으로써 수득할 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 조성물은 비타민 D를 추가로 포함할 수 있다. 비타민 D는 지용성 비타민으로 뼈와 치아의 구성 성분이다. 비타민 D는 소장의 칼슘 흡수를 도와 체내에 흡수된 칼슘을 뼈와 치아에 축적시키고, 신장에서 칼슘이 재흡수되는 것을 촉진하며, 혈중 칼슘 농도가 적절하게 유지되도록 하는 칼슘 대사의 필수 요소로, 골량의 축적을 도와 키 성장에도 관여한다. 비타민 D는 대부분의 칼슘 보충제에 혼합되어 있으며, 결핍시엔 구루병, 골다공증 등을 유발한다.
일 실시태양에서, 상기 조성물은 골아세포에서 Zip 단백질(Zrt/Irt-like protein) 발현 및 BMP 단백질(Bone morphogenetic protein) 발현을 촉진시키거나 시트르산염 생성량을 증가시킬 수 있다.
골아세포(osteoblast)는 골의 발생이나 재생시에 나타나는 세포이고 골기질의 형성에 관여한다. 골기질은 교원섬유와 섬유간을 차지하는 무정형기질로 이루어지는데 골아세포는 교원섬유의 원료인 트로포 콜라겐과 무코다당체를 합성분비해서 골기질을 만든다. 형성되고 있는 골의 주위에는 골아세포가 일렬로 늘어서서 골의 둘레에 골기질을 만들어 낸다. 골기질에 2차적으로 인산칼슘이 침착해서 골이 된다. 골아세포의 일부는 스스로 만든 골기질 속에 묻혀서 골세포가 된다. 골의 성장이 끝나면 골아세포는 활동을 멈추고 섬유아세포와 구별할 수 없는 형태를 나타내고 골막이나 골내막에 존재하며 골절 등으로 골이 손상되면 다시 활발한 골아세포가 되어 골의 형성에 참여한다.
Zip 단백질(Zrt/Irt-like protein)은 골아세포 등의 세포질 내로 아연 유입 및 유출을 조절하는 아연 수송체(transporter) 단백질이고, 아연은 뼈의 구성요소일 뿐만 아니라 미세구조 안정성 및 골 재형성에 관여하는 단백질의 필수 보조 인자이다.
BMP 단백질(Bone morphogenetic protein)은 뼈 유도 및 골길이 성장 능력이 있는 단백질로, 줄기세포가 골 형성 계통으로 분화하도록 유도함으로써 뼈의 성장에 관여한다.
시트르산염(citrate)은 포도당을 이용하여 에너지를 소비하는 대사 과정(TCA cycle)의 중간체이다. 시트르산염은 뼈 중량의 1~2 %를 차지하며 뼈의 시트르산염 농도는 다른 조직에 비해 5 내지 25배 이상 높고 이는 뼈의 안정성, 강도 및 저항성과 같은 중요한 특성을 부여한다. 또한 시트르산염은 골아세포의 뼈 기질(bone matrix) 합성에 중요한 요소이다.
따라서 Zip 단백질 및 BMP 단백질의 발현 촉진과 시트르산염의 생성량 증가는, 골아세포 분화, 골형성 및 골길이 성장을 촉진시켜 골다공증의 예방 또는 치료와 키 성장에 효과를 가진다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능하고 모 화합물(parent compound)의 바람직한 약리 활성을 유지하는 염을 의미한다. 상기 염으로는 약학적으로 허용되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어 염산, 황산, 질산, 인산, 불화수소산, 브롬화수소산, 포름산 아세트산, 타르타르산, 젖산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 비경구투여 또는 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 또한 상기 조성물의 치료적으로 유효한 양은 투여방법, 목적부위, 환자의 상태에 따라 달라질 수 있으며, 인체에 사용시 투여량은 안전성 및 효율성을 함께 고려하여 적정량으로 결정되어야 한다.
일 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 연질 또는 경질 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 연고, 크림 등의 피부 외용제, 좌제, 주사제 및 멸균주사용액 등을 비롯하여 약제학적 제제에 적합한 어떠한 형태로든 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 제제화를 위해 통상 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제, 희석제 등의 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물에 포함될 수 있는 부형제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 건강기능식품일 수 있으며, 상기 "건강기능식품"은 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한　식품을 의미하며, "기능성"은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
식품 조성물은 티백제, 침출차, 건강 음료 등의 형태인 건강기능식품으로 제조 및 가공이 가능하며, 기타 빵류, 과자류, 아이스크림류, 면류 등으로의 가공도 가능하다. 아울러, 상기　식품　조성물은 건강보조식품　또는　식품첨가물일 수 있으며, "식품첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한　식품의약품안정처에 승인된　식품첨가물공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하나, 하기의 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이며 본원 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
[실시예 1] 해면골 부피, 두께 및 골밀도 개선 효과 확인
오리엔트바이오사(Seongnam, Korea)로부터 구입한 6주령의 암컷 흰쥐(Sprague-Dawley)를 사용하여 우리딘 처리에 따른 골다공증 예방, 개선 효과를 확인하였다.
흰쥐의 평균 체중이 약 150g이 되었을 때 하기와 같은 조건의 세 가지 실험군으로 나누어 실험을 수행하였다.
(i) 난소 절제를 실시하지 않은 가장 수술군(Sharm)
(ii) 난소 절제군(OVX-Ctrl)
(iii) 시험군(OVX-Uridine): 난소 절제 후 우리딘 75mg/kg를 20주간 투여
사육실 환경은 온도 22 ± 2℃ 습도 65 ± 5%로 유지했고, 명암은 12시간 주기로 (light: 06:00~18:00) 조절하였다. 이후 정강이 뼈(Tibia)에서 해면골 부피(Trabecular bone volume, BV/TV), 해면골 두께(Trabecular Thikness, Tb.Th), 골밀도(Bone Mineral Density, BMD)를 측정하여 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 난소 절제 후 우리딘을 투여한 시험군은 우리딘을 투여하지 않은 난소 절제군과 비교하여 해면골 부피, 두께 및 골밀도에서 모두 우수한 효과를 나타내었으며, 특히 해면골의 두께는 난소 절제를 실시하지 않은 가장 수술군과 비교하여도 더욱 증가한 것을 확인하였다.
따라서, 우리딘은 골형성 및 골밀도 증가 효과뿐만 아니라, 골손실을 억제하는 우수한 효과를 갖는 것을 확인할 수 있다.
[실시예 2] 골아세포 내 Zip1, Zip13 및 BMP2 mRNA 발현 촉진 확인
우리딘과 아연-아스파르트산 복합물 처리에 따른 골아세포(osteoblast) 내 Zip1 mRNA, Zip13 mRNA 및 BMP2 mRNA 발현촉진 효과를 확인하기 위한 실험을 하기와 같이 수행하였다.
10% FBS in DMEM 배지에서 조골전구세포 MC3T3-E1 Subclone 4(ATCC　 CRL-2593TM)를 6 well에 2 x 104 cells/well로 분주하였다. 세포 컨플루언스(confluence) 2일 후, 분화 배지(10% FBS, 1% 페니실린, 1:1000 L-아스코르브산(Sigma Aldrich), 1:100 β-glycerophosphate disodium salt hydrate(Sigma Aldrich) in DMEM)에서 우리딘, 아연-아스파르트산 복합물, 우리딘과 아연-아스파르트산 복합물을 1:1로 혼합한 화합물을 각각 처리하고 6일 동안 배지교환을 해주며 조골아세포(pre-osteoblast) 분화를 유도하였다. 이후 세포를 채집하고 NucleoSpin RNA Kit(MACHEREY-NAGEL, 740955.50)를 사용하여 RNA를 분리하였다. 분리한 RNA를 정량한 후 ReverTra Ace q PCR RT Master Mix(TOYOBO, FSQ-201)를 사용하여 cDNA로 전환하였다.
타겟 유전자인 Zip1 mRNA, Zip13 mRNA 및 BMP mRNA의 센스 가닥 프라이머와 안티 센스 가닥 프라이머를 함께 넣고 각각의 mRNA별로 real time PCR(ViiA7, AB life techonolgies)을 시행하였다. 각 사이클 별 증폭 후 유효 농도 곡선에 해당하는 사이클을 관찰하여 사이클 반복 수를 결정하였으며 GAPDH 유전자의 발현 정도를 활용하여, 시험물질을 처리하지 않은 조골아세포(ND)와 골아세포(OD), 및 상기 시험물질 처리군에 대하여 타겟 유전자의 상대적 유전자 발현 정도를 계산하고 하기 표 1에 나타냈다.
mRNA
(relative expression)		 ND
(조골아세포)		 OD
(골아세포)		 zinc-asp 복합물
5 μg/ml		 zinc-asp 복합물
10 μg/ml		 우리딘
5 μg/ml		 우리딘+
zinc-asp (1:1) 복합물
5 μg/ml
Zip1
 1.00 ± 0.21*** 1.22 ± 0.20 1.30 ± 0.19 1.55 ± 0.15*** 1.32 ± 0.17 1.62 ± 0.12***
Zip13 1.00 ± 0.02*** 3.00 ± 0.25 3.38 ± 0.015 3.99 ± 0.28*** 3.27 ± 0.11 3.86 ± 0.09***
BMP2 1.00 ± 0.21*** 1.91 ± 0.20 1.95 ± 0.05 3.25 ± 0.11*** 2.90 ± 0.14** 3.55 ± 0.13***
*<0.05, **<0.01, ***<0.001 vs OD (Osteogenic differentiation)
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 우리딘 또는 아연-아스파르트산(zinc-asp) 복합물 처리군은 OD와 비교하여 Zip1, Zip13 및 BMP2 mRNA의 발현이 유의하게 증가하였으며, 우리딘과 아연-아스파르트산 복합물을 함께 처리한 군은 각각을 동일한 양으로 처리한 군에 비하여 각 mRNA 발현량이 더욱 증가하였다.
따라서 우리딘은 골아세포에서 Zip1 단백질, Zip13 단백질 및 BMP2 단백질의 발현을 촉진하여 골아세포 분화, 골 형성 및 골길이 성장을 촉진시킬 수 있고, 이러한 효과는 우리딘과 아연-아스파르트산 복합물을 함께 처리하는 경우 더욱 상승하는 것을 확인할 수 있다.
[실시예 3] 골아세포 내 시트르산염 생성 촉진 확인
우리딘과 아연-아스파르트산 복합물 처리시 골아세포 내에서 시트르산염 생성이 촉진되는지 여부를 확인하기 위하여, citrate assay kit (ab83396, Cambridge, Cambridgeshire, UK)를 사용하여 시트르산염 생성량을 측정하였다.
분화 배지에서 조골전구세포 MC3T3-E1 cell에 우리딘 및/또는 아연-아스파르트산 복합물을 처리하며 6일간 배양한 후 세포를 파쇄 (cell lysis)시켰다. 이 때, kit에 들어있는 assay buffer를 넣어 피펫팅하여 세포와 buffer를 잘 섞어주었고, 16,000g x 5min x 4℃에서 원심분리한 뒤 상층액을 취하였다. 측정값은 Bradford protein assay 방법을 이용해 정량한 값으로 보정하여 하기 표 2에 나타냈다.
ND
(조골아세포)		 OD
(골아세포)		 zinc-asp 복합물
5 μg/ml		 zinc-asp 복합물
10 μg/ml		 우리딘
5 μg/ml		 우리딘+
zinc-asp (1:1) 복합물
5 μg/ml
시트르산염
(nmol/mg protein)		 0.52 ± 0.02** 1.32 ± 0.09 1.45 ± 0.12* 1.67 ± 0.18** 1.42 ± 0.11* 1.81 ± 0.13***
*<0.05, **<0.01, ***<0.001 vs OD (Osteogenic differentiation)
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 우리딘 또는 아연-아스파르트산(zinc-asp) 복합물 처리군은, OD와 비교하여 시트르산염의 생성량이 유의하게 증가하였으며, 우리딘과 아연-아스파르트산 복합물을 함께 처리한 군은 생성량이 가장 높았다.
따라서 우리딘은 시트르산염의 생성을 촉진하여 골아세포 분화 및 골 형성을 증가시킬 수 있고, 이러한 효과는 우리딘과 아연-아스파르트산 복합물을 함께 처리하는 경우 더욱 상승하는 것을 확인할 수 있다.

Claims (19)

  1. 우리딘, 우리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 골다공증, 파제트 골질환, 구루병, 골연화증, 치조골소실, 골감소증, 신성골이영양증, 저신장증, 소인증, 왜소증, 및 성장호르몬 결핍증으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 우리딘 유도체는 우라실, 우리딘모노포스페이트, 우리딘디포스페이트, 트라이아세틸 우리딘, 트라이벤조일 우리딘, 5-에틸 우리딘, 2-디옥시우리딘 및 이소프로필리덴 우리딘으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 아연 또는 아스파르트산 중 하나 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 비타민 D를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 골아세포에서 Zip 단백질(Zrt/Irt-like protein) 발현을 촉진시키는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 Zip 단백질이 Zip1 단백질 또는 Zip13 단백질인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 시트르산염의 생성을 증가시키는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 BMP2 단백질(Bone morphogenetic protein 2) 발현을 촉진시키는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  9. 아연 및 아스파르트산을 포함하는, 골다공증, 파제트 골질환, 구루병, 골연화증, 치조골소실, 골감소증, 신성골이영양증, 저신장증, 소인증, 왜소증, 및 성장호르몬 결핍증으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  10. 우리딘, 우리딘 유도체 또는 이의 염을 포함하는, 골다공증, 파제트 골질환, 구루병, 골연화증, 치조골소실, 골감소증, 신성골이영양증, 저신장증, 소인증, 왜소증, 및 성장호르몬 결핍증으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 우리딘 유도체는 우라실, 우리딘모노포스페이트, 우리딘디포스페이트, 트라이아세틸 우리딘, 트라이벤조일 우리딘, 5-에틸 우리딘, 2-디옥시우리딘 및 이소프로필리덴 우리딘으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 아연 또는 아스파르트산 중 하나 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 비타민 D를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.
  14. 우리딘, 우리딘 유도체 또는 이의 염을 포함하는, 골다공증, 파제트 골질환, 구루병, 골연화증, 치조골소실, 골감소증, 신성골이영양증, 저신장증, 소인증, 왜소증, 및 성장호르몬 결핍증으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질환의 예방 또는 개선용 동물용 사료 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 우리딘 유도체는 우라실, 우리딘모노포스페이트, 우리딘디포스페이트, 트라이아세틸 우리딘, 트라이벤조일 우리딘, 5-에틸 우리딘, 2-디옥시우리딘 및 이소프로필리덴 우리딘으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 동물용 사료 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 아연 또는 아스파르트산 중 하나 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 동물용 사료 조성물.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 비타민 D를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 동물용 사료 조성물.
  18. 아연 및 아스파르트산을 포함하는, 골다공증, 파제트 골질환, 구루병, 골연화증, 치조골소실, 골감소증, 신성골이영양증, 저신장증, 소인증, 왜소증, 및 성장호르몬 결핍증으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  19. 아연 및 아스파르트산을 포함하는, 골다공증, 파제트 골질환, 구루병, 골연화증, 치조골소실, 골감소증, 신성골이영양증, 저신장증, 소인증, 왜소증, 및 성장호르몬 결핍증으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질환의 예방 또는 개선용 동물용 사료 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115590198B (zh) * 2022-09-26 2024-06-18 黑龙江飞鹤乳业有限公司 核苷酸的用途、营养组合物、食品及其用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100318519B1 (ko) * 1993-09-27 2002-04-06 허일섭 우라실을 유효성분으로 함유하는 관절염치료제
US20050129710A1 (en) * 2003-10-08 2005-06-16 Renshaw Perry F. Methods of treating psychiatric substance abuse, and other disorders using combinations containing omega-3 fatty acids
US20150132402A1 (en) * 2007-06-06 2015-05-14 Novus International, Inc. Dietary supplements for promotion of growth, repair, and maintenance of bone and joints
US10130599B2 (en) * 2016-10-11 2018-11-20 Mikhail Lvovich Uchitel Agent for prevention and treatment of osteoporosis and its uses

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100977475B1 (ko) 2004-05-21 2010-08-23 주식회사 머젠스 히아루론산, 글리코사미노글리칸 및/또는 콜라겐의생합성을 촉진하는 우리딘 및 우리딘 유도체

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100318519B1 (ko) * 1993-09-27 2002-04-06 허일섭 우라실을 유효성분으로 함유하는 관절염치료제
US20050129710A1 (en) * 2003-10-08 2005-06-16 Renshaw Perry F. Methods of treating psychiatric substance abuse, and other disorders using combinations containing omega-3 fatty acids
US20150132402A1 (en) * 2007-06-06 2015-05-14 Novus International, Inc. Dietary supplements for promotion of growth, repair, and maintenance of bone and joints
US10130599B2 (en) * 2016-10-11 2018-11-20 Mikhail Lvovich Uchitel Agent for prevention and treatment of osteoporosis and its uses

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YAMAGUCHI, M. ET AL.: "Role of nutritional zinc in the prevention of osteoporosis", MOLECULAR AND CELLULAR BIOCHEMISTRY, vol. 338, 2010, pages 241 - 254, XP019793088 *

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