WO2021221456A1 - 시라 추출물을 유효성분으로 함유하는 골질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents

시라 추출물을 유효성분으로 함유하는 골질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDF

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extract
bone disease
shira
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하현일
장선아
김태수
황윤환
양현
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한국 한의학 연구원
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    • A23V2300/00—Processes
    • A23V2300/14—Extraction

Definitions

  • the present invention relates to a composition for the prevention, improvement or treatment of bone diseases containing an extract of Shira (Anethum graveolens) as an active ingredient.
  • Bone supports the soft tissue and body weight of the human body and surrounds the internal organs to protect the internal organs from external impact. In addition, it is one of the important parts of the human body that not only structurally supports muscles or organs, but also stores substances such as calcium and other essential minerals in the body, such as phosphorus and magnesium.
  • Bone is a very complex tissue composed of cells, collagenous matrix and mineral components. They not only protect organs, but also provide basic and diverse functions such as providing a microenvironment necessary for hematopoiesis. In addition, it is one of the important parts of the human body that not only structurally supports muscles or organs, but also stores substances such as calcium and other essential minerals in the body, such as phosphorus and magnesium.
  • Bone remodeling Adult bones that have completed growth do not stop, and the old bone is removed and replaced with new bone until the day of death. This is called bone remodeling.
  • Osteoblasts produce RANKL (receptor activator of nuclear factor- ⁇ B ligand) and its inducible receptor (decoy receptor) OPG (osteoprotegerin).
  • osteoclast progenitor cells When RANKL binds to receptor activator of nuclear factor- ⁇ B (RANK), a receptor on the surface of osteoclast progenitor cells, the osteoclast progenitor cells mature into giant multinucleated osteoclasts, and bone resorption occurs. .
  • OPG binds to RANKL
  • the binding between RANKL and RANK is blocked, suppressing the formation of osteoclasts and preventing excessive bone resorption.
  • the activity of these osteoclasts leads to resorption or destruction of old bone, which makes a hole in the bone and releases a small amount of calcium into the bloodstream, which is used to maintain body functions.
  • Shira Anethum graveolens
  • the qi is well-circulated; Gaewi ( ⁇ ) to open the stomach; acid cold ( ⁇ ) to get rid of cold sores ( ⁇ ); and onbishin, which warms the nasal and kidneys; is known, and is used for vomiting, abdominal pain, cold sores, stomach pain, cold sores in the scrotum, and sore flanks and sore throat.
  • Korean Patent Application Laid-Open No. 2004-0083466 discloses a composition for promoting bone growth and maintaining bone health
  • Korean Patent No. 1318210 discloses a treatment for osteoporosis containing fennel seed extract as an active ingredient.
  • a composition for prevention or treatment has been disclosed, there is no disclosure of a composition for preventing, improving or treating bone disease containing the Shira extract of the present invention as an active ingredient.
  • the present invention has been derived from the above needs, and the present invention provides a composition for preventing, improving or treating bone disease containing a Shira extract as an active ingredient, and the Shira extract has an inhibitory effect on the differentiation of osteoclasts, , the present invention was completed by confirming that there was an effect of increasing cancellous bone density and bone volume in an ovariectomized animal model without reducing the survival rate of osteoclast progenitor cells.
  • the present invention provides a health functional food composition for the prevention or improvement of bone diseases containing the extract of Shira ( Anethum graveolens ) as an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of bone diseases containing an extract of Shira ( Anethum graveolens ) as an active ingredient.
  • the present invention relates to a composition for the prevention, improvement or treatment of bone diseases containing a Shira extract as an active ingredient, wherein the Shira extract has an inhibitory effect on the differentiation of osteoclasts and does not reduce the survival rate of osteoclast progenitors, It has the effect of increasing cancellous bone density and bone volume in an ovariectomized animal model.
  • Figure 2 is the result of confirming the cell viability of osteoclast progenitor cells according to the treatment concentration of Shiraja hot water extract (A) and Shiraja 70% ethanol extract (B). ** indicates that the cell viability of the experimental group treated with the Shiraja extract was statistically significantly increased compared to the control group not treated with the Shiraja extract of the present invention, p ⁇ 0.01.
  • the present invention relates to a health functional food composition for the prevention or improvement of bone diseases containing an extract of Shira (Anethum graveolens) as an active ingredient.
  • the Shira extract may be prepared by a method comprising the following steps, but is not limited thereto:
  • step (3) Concentrating the filtered extract of step (2) under reduced pressure and drying to prepare an extract.
  • the extraction solvent in step (1) is preferably selected from water, C 1 to C 4 lower alcohols or mixtures thereof, more preferably water or ethanol, and still more preferably water, but is not limited thereto.
  • the extraction method may use all conventional methods known in the art, such as filtration, hot water extraction, immersion extraction, reflux cooling extraction, and ultrasonic extraction.
  • the extraction solvent is preferably added by 1 to 20 times the weight of the dried Syrah for extraction, more preferably 5 to 15 times.
  • the extraction temperature is preferably 20 ⁇ 110 °C, but is not limited thereto.
  • the extraction time is preferably 0.5 to 10 hours, more preferably 0.5 to 5 hours, but is not limited thereto.
  • the vacuum concentration in step (3) is preferably, but not limited to, a vacuum vacuum concentrator or a vacuum rotary evaporator.
  • drying under reduced pressure, vacuum drying, boiling drying, spray drying or freeze drying is preferable, but is not limited thereto.
  • the Shira extract is preferably an extract of Shira fruit (Siraja), but is not limited thereto.
  • the Shira extract has a characteristic of inhibiting the differentiation of osteoclasts, and the bone disease may be caused by bone loss, and the bone disease is osteoporosis, osteoporotic fracture, bone loss, bone defect, nonunion fracture, osteogenesis imperfecta.
  • osteomalacia, osteomalacia fracture, bone dysplasia, tumor-induced bone destruction (Neoplastic bone destruction), periodontal disease (Periodontal diseaes), and degenerative bone disease is preferably any one selected from the group consisting of, but not limited to.
  • composition is preferably prepared in any one formulation selected from powder, granules, pills, tablets, capsules, candy, syrup, and beverages, but is not limited thereto.
  • the Shira extract When the health functional food composition of the present invention is used as a food additive, the Shira extract may be added as it is or used together with other foods or food ingredients, and may be appropriately used according to a conventional method.
  • the mixing amount of the active ingredient may be suitably determined according to the purpose of its use (prophylactic, health or therapeutic treatment).
  • the composition of the present invention is added in an amount of 15 parts by weight or less, preferably 10 parts by weight or less, based on the raw material.
  • the amount may be less than the above range, and since there is no problem in terms of safety, the active ingredient may be used in an amount above the above range.
  • Examples of foods to which the extract can be added include meat, sausage, bread, chocolate, candy, snacks, confectionery, pizza, ramen, other noodles, gums, dairy products including ice cream, various soups, beverages, tea, drinks, There are alcoholic beverages and vitamin complexes, and includes all health functional foods in the ordinary sense.
  • composition of the present invention When used as a health drink, it may contain various flavoring agents or natural carbohydrates as an additional component like a conventional drink.
  • natural carbohydrates are monosaccharides such as glucose and fructose, disaccharides such as maltose and sucrose, polysaccharides such as dextrin and cyclotenstrin, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol and erythritol.
  • sweetener natural sweeteners such as taumarin and stevia extract, synthetic sweeteners such as saccharin or aspartame, and the like can be used.
  • the proportion of the natural carbohydrate is generally about 0.01 to 0.04 g, preferably about 0.02 to 0.03 g per 100 g of the composition of the present invention.
  • the composition of the present invention includes various nutrients, vitamins, electrolytes, flavoring agents, coloring agents, pectic acid and its salts, alginic acid and its salts, organic acids, protective colloidal agents, pH regulators, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohol, carbonic acid It may contain a carbonation agent used in beverages, and the like.
  • the composition of the present invention may contain the pulp for the production of natural fruit juice, fruit juice beverage, and vegetable beverage. These components may be used independently or in combination. The proportion of these additives is not very important, but the composition of the present invention is generally selected in the range of 0.01 to 0.1 parts by weight per 100 parts by weight.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of bone diseases containing an extract of Shira ( Anethum graveolens ) as an active ingredient.
  • composition of the present invention may further include a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent in addition to the active ingredient, and may be in various oral or parenteral formulations.
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as commonly used fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, and surfactants.
  • Solid preparations for oral administration include capsules, powders, granules, tablets, pills, etc., and such solid preparations include at least one excipient in one or more compounds, for example, starch, calcium carbonate, sucrose or lactose ( lactose), gelatin, etc.
  • Liquid formulations for oral administration include suspensions, emulsions, syrups, aerosols, etc., and various excipients such as wetting agents, sweetening agents, fragrances, preservatives, etc. in addition to water and liquid paraffin, which are commonly used simple diluents, may be included.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilisates, and suppositories.
  • non-aqueous solvent and the suspending solvent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate may be used.
  • a base of the suppository witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin, glycero gelatin, and the like can be used.
  • parenteral administration it is preferable to select external or intraperitoneal, rectal, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine dural or intracerebrovascular injection.
  • composition according to the present invention is administered in a pharmaceutically effective amount.
  • pharmaceutically effective amount means an amount sufficient to treat a disease at a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment, and the level of the effective amount is determined by the type, severity, and drug activity of the patient. , sensitivity to drugs, administration time, administration route and excretion rate, treatment period, factors including concurrent drugs, and other factors well known in the medical field.
  • the composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents, and may be administered single or multiple. In consideration of all of the above factors, it is important to administer an amount that can obtain the maximum effect with a minimum amount without side effects, which can be easily determined by those skilled in the art.
  • the dosage of the composition of the present invention varies depending on the patient's weight, age, sex, health status, diet, administration time, administration method, excretion rate, and severity of disease.
  • the composition of the present invention may be used alone or in combination with methods using surgery, radiation therapy, hormone therapy, chemotherapy, and biological response modifiers.
  • Shira Anethum graveolens ) fruit (Siraja) extract was prepared in the following way.
  • Shiraja hot water extract 500 g was added to 3.5 liters of distilled water, extracted under reflux (heating mantle) for 3 hours, filtered through a qualitative filter paper (Qualitative Filter Paper, ⁇ 185mm), and freeze-dried.
  • a qualitative filter paper Quantalitative Filter Paper, ⁇ 185mm
  • the Shiraja hot water extract dissolved in distilled water was filtered through a 0.22 ⁇ l filter and then used for the experiment.
  • the freeze-dried extract was dissolved in sterile distilled water and used.
  • Shiraja For the ethanol extract of Shiraja, 500g of Shiraja is put in 3.5l of 70% (v/v) ethanol, extracted under reflux for 3 hours (Heating mantle), filtered with Qualitative Filter Paper ( ⁇ 185mm), and then filtered with a rotary evaporator. was concentrated and then freeze-dried. After dissolving in dimethyl sulfoxide, Shiraja ethanol extract was used for the experiment.
  • the purpose of this study was to determine whether Shiraja extract inhibits the differentiation of osteoclast precursor cells into osteoclasts.
  • the osteoclast progenitor cells were treated with Shiraja hot water extract and Shiraja ethanol extract by concentration, and the number of osteoclasts was analyzed accordingly.
  • bone marrow cells of mice were cultured in ⁇ -MEM medium containing M-CSF (60 ng/ml) and 10% FBS for 3 days to obtain bone marrow cell-derived macrophages (BMM), which were then transformed into osteoclast progenitors. was used.
  • BMM bone marrow cell-derived macrophages
  • 1 ⁇ 10 4 BMM obtained above per well of a 96-well plate was put, and then cultured in a medium containing M-CSF (60 ng/ml) and RANKL (50 ng/ml) for 4 days.
  • BMM was treated with 11.1, 33.3, 100, 200 ⁇ g/ml Shiraja hot water extract and 11.1, 33.3, 100 ⁇ g/ml ethanol extract under the same culture conditions.
  • TRAP Temporal-resistant acid phosphatase
  • osteoclast differentiation inhibitory effect was statistically significant by treatment with 11.1, 33.3, 100, and 200 ⁇ g/ml Shiraja hot water extract, and osteoclast differentiation was also inhibited by 100 ⁇ g/ml Shiraja ethanol extract treatment.
  • the effect was statistically significant (Fig. 1).
  • the purpose of this study was to determine whether Shiraja extract inhibits the survival of osteoclast progenitor cells.
  • the bone marrow cell-derived macrophages (BMM) of Example 2 were put in 2 ⁇ 10 4 per well of a 96-well plate, and then Shiraja at various concentrations for 1 day in a medium containing M-CSF (60 ng/ml).
  • a sample of hot water extract or Shiraja ethanol extract was added and cultured. Cell viability was confirmed by measuring absorbance at 450 nm using a cell counting kit-8 (Cell counting Kit-8, Dojindo Inc.).
  • Bone mineral density (BMD) and bone volume (bone volume/total volume, BV/TV) of cancellous femur following oral administration of Shiraja hot water extract to ovariectomized mice were analyzed.
  • mice 24 6-week-old female C57BL/6J mice (Central Experimental Animal, Seoul) were acclimatized for 1 week, and bilateral ovariectomy (OVX, 18 mice) and provisional surgery (Sham, 6 mice) were performed on 7-week-old mice. did. After 1 week, they were allowed to freely ingest a low-fat feed (D12450B, Research diet), and among the bilateral ovariectomy (OVX) mice, 6 mice were optionally given 0.1 g of Shiraja hot water extract dissolved in sterile distilled water 5 per kg of mouse. It was orally administered once daily for a week, and 0.3 g/kg of Shiraja hot water extract dissolved in sterile distilled water was orally administered to the other 6 mice once daily for 5 weeks. Meanwhile, the provisional surgery (Sham, 6 mice) group and the remaining bilateral ovariectomy (OVX) control group (6 mice) were orally administered with sterile distilled water once daily for 5 weeks.
  • OVX bilateral ovariectomy
  • micro-computed tomography (micro-CT, SkyScan 1276, Bruker) of the femur, bone mineral density (BMD) and bone volume (BV/TV) of trabecular bone were analyzed.
  • the bone density (BMD) and bone volume (BV/TV) of the ovariectomized (OVX) control group were statistically significantly decreased compared to the non-ovariectomized (Sham) group, and 0.1 and 0.3 g compared to the ovariectomized control group.
  • Bone density (BMD) and bone volume (BV/TV) of cancellous bone in the group administered with /kg of Shiraja hot water extract were statistically significantly increased ( FIG. 3 ).

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Abstract

본 발명은 시라 추출물을 유효성분으로 함유하는 골질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 시라 추출물은 파골세포의 분화 억제효과가 있으며, 파골세포의 전구세포의 생존율을 감소시키지 않고, 난소절제 동물모델에서 해면골 골밀도 및 골체적을 증가시키는 효과가 있는 것이다. 따라서 본 발명의 시라 추출물은 골질환의 예방, 개선 또는 치료용 건강기능식품 또는 의약품으로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

시라 추출물을 유효성분으로 함유하는 골질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
본 발명은 시라( Anethum graveolens) 추출물을 유효성분으로 함유하는 골질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
뼈(bone)는 인체의 연조직과 체중을 지탱해주고 내부기관을 둘러싸서 내부 장기를 외부의 충격으로부터 보호한다. 또한, 근육이나 장기를 구조적으로 지탱할 뿐만 아니라 체내의 칼슘이나 다른 필수 무기질 즉 인이나 마그네슘과 같은 물질을 저장하는 인체의 중요한 부분 중 하나이다.
뼈(bone)는 세포, 콜라겐성 기질 및 무기질 성분으로 구성된 매우 복잡한 조직이다. 이들은 장기의 보호뿐만 아니라, 조혈화에 필요한 미세 환경제공과 같은 기본적이며 다양한 기능을 제공하여 준다. 또한, 근육이나 장기를 구조적으로 지탱할 뿐만 아니라 체내의 칼슘이나 다른 필수 무기질 즉, 인이나 마그네슘과 같은 물질을 저장하는 인체의 중요한 부분 중 하나이다.
성장이 끝난 성인의 뼈는 멈추지 않고 죽는 날까지 오래된 뼈는 제거하고 새로운 뼈로 대체하는 생성과 흡수 과정을 매우 역동적이고, 지속적으로 반복 재생하면서 균형을 유지하게 된다. 이를 골재형성(bone remodeling)이라고 한다.
오래된 뼈는 제거하고 새로운 뼈로 대체하는 순환(turnover)은 성장과 스트레스에 의해서 일어나는 뼈의 미세한 손상을 회복시키고 적절히 뼈의 기능을 유지하는데 필수적이다. 골재형성은 크게 두 종류의 세포가 관여하는 것으로 알려졌다. 두 세포 중 하나는 뼈를 생성하는 조골세포(osteoblast)이고, 다른 하나는 뼈를 파괴하는 파골세포(osteoclast)이다. 조골세포는 RANKL(receptor activator of nuclear factor-κB ligand)과 이것의 유도 수용체(decoy receptor)인 OPG(osteoprotegerin)를 생성한다. RANKL이 파골 전구세포(osteoclast progenitor cells) 표면에 있는 수용체인 RANK(receptor activator of nuclear factor-κB)에 결합하면 파골 전구세포가 거대 다핵 파골세포로 성숙화(maturation)되어 골 흡수(bone resorption)가 일어난다. 그러나 OPG가 RANKL과 결합하면 RANKL과 RANK 사이의 결합이 차단되어 파골세포의 형성이 억제되고 필요 이상의 골 흡수가 일어나지 않게 된다. 이러한 파골세포의 활성으로 오래된 뼈의 흡수 또는 파괴가 이루어지며 이는 뼈에 구멍을 내어 적은 양의 칼슘이 혈류로 방출되어 신체기능을 유지하는데 사용된다.
한편, 시라( Anethum graveolens)는 산형과(Apiaceae)에 속하며, 약용부위는 열매이다. 시라의 효능으로, 기를 잘 돌게 하는 행기(行氣); 위를 열어주는 개위(開胃); 한사(寒邪)를 없애는 산한(散寒); 및 비(脾)와 신(腎)을 따뜻하게 하는 온비신;이 알려졌으며, 구토, 복증냉통, 식소, 음낭이 차고 아픈 한산, 옆구리가 뻐근하고 아픈 협륵창통에 사용되는 것이다.
골질환 관련 선행기술로, 한국공개특허 제2004-0083466호에 골 성장의 촉진 및 골 건강의 유지용 조성물이 개시되어 있고, 한국등록특허 제1318210호에 소회향 종자 추출물을 유효성분으로 함유하는 골다공증의 예방 또는 치료용 조성물이 개시되어 있으나, 본 발명의 시라 추출물을 유효성분으로 함유하는 골질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 대해 개시된 바 없다.
본 발명은 상기와 같은 요구에 의해 도출된 것으로서, 본 발명은 시라 추출물을 유효성분으로 함유하는 골질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하고, 상기 시라 추출물이 파골세포의 분화 억제효과가 있으며, 파골세포의 전구세포의 생존율을 감소시키지 않고, 난소절제 동물모델에서 해면골 골밀도 및 골체적을 증가시키는 효과가 있다는 것을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 시라( Anethum graveolens) 추출물을 유효성분으로 함유하는 골질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 시라( Anethum graveolens) 추출물을 유효성분으로 함유하는 골질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 시라 추출물을 유효성분으로 함유하는 골질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 상기 시라 추출물은 파골세포의 분화 억제효과가 있으며, 파골세포의 전구세포의 생존율을 감소시키지 않고, 난소절제 동물모델에서 해면골 골밀도 및 골체적을 증가시키는 효과가 있는 것이다.
도 1은 시라자 열수 추출물(A) 및 시라자 70% 에탄올 추출물(B)의 처리 농도에 따른 파골세포 형성 억제효과를 확인한 결과이다. **은 본 발명의 시라자 추출물을 처리하지 않은 대조군 대비 시라자 추출물을 처리한 실험군의 파골세포 수가 통계적으로 유의미하게 감소하였다는 것으로, p<0.01이다.
도 2는 시라자 열수 추출물(A) 및 시라자 70% 에탄올 추출물(B)의 처리 농도에 따른 파골세포 전구세포의 세포생존율을 확인한 결과이다. **은 본 발명의 시라자 추출물을 처리하지 않은 대조군 대비 시라자 추출물을 처리한 실험군의 세포생존율이 통계적으로 유의미하게 증가하였다는 것으로, p<0.01이다.
도 3은 난소절제(OVX) 마우스 모델에서 시라자 열수 추출물의 경구 투여에 따른 대퇴 해면골의 골밀도(BMD)(A) 및 골체적(BV/TV)(B) 변화를 확인한 결과이다. ##는 난소를 절제하지 않은 정상 마우스군(Sham) 대비 난소를 절제한 마우스 군(OVX)의 대퇴 해면골의 골밀도(BMD) 및 골체적(BV/TV)이 통계적으로 유의미하게 감소하였다는 것으로, p<0.01이고, **은 난소절제 마우스군(OVX) 대비 난소절제 후 0.1 및 0.3g/kg의 시라자 열수 추출물을 투여한 군의 해면골 골밀도 또는 골체적이 통계적으로 유의미하게 증가하였다는 것으로, p<0.01이다.
본 발명은 시라( Anethum graveolens) 추출물을 유효성분으로 함유하는 골질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
상기 시라 추출물은 하기의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있으나, 이에 한정하지 않는다:
(1) 시라에 추출용매를 가하여 추출하는 단계;
(2) 단계 (1)의 추출물을 여과하는 단계; 및
(3) 단계 (2)의 여과한 추출물을 감압 농축하고 건조하여 추출물을 제조하는 단계.
상기 단계 (1)에서 추출용매는 물, C 1~C 4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물 중에서 선택하는 것이 바람직하며, 더 바람직하게는 물 또는 에탄올이고, 더욱더 바람직하게는 물이지만 이에 한정하지 않는다.
상기 제조방법에 있어서, 추출방법은 여과법, 열수 추출, 침지 추출, 환류 냉각 추출 및 초음파 추출 등의 당 업계에 공지된 모든 통상적인 방법을 이용할 수 있다. 상기 추출용매는 건조된 시라 중량의 1~20배 첨가하여 추출하는 것이 바람직하며, 더 바람직하게는 5~15배 첨가하는 것이다. 추출온도는 20~110℃인 것이 바람직하지만 이에 한정하지 않는다. 또한, 추출시간은 0.5~10시간인 것이 바람직하며, 0.5~5시간이 더욱 바람직하지만 이에 한정하지 않는다. 상기 방법에 있어서, 단계 (3)의 감압농축은 진공 감압 농축기 또는 진공회전증발기를 이용하는 것이 바람직하지만, 이에 한정하지 않는다. 또한, 건조는 감압건조, 진공건조, 비등건조, 분무 건조 또는 동결 건조하는 것이 바람직하지만 이에 한정하지 않는다.
상기 시라 추출물은 시라 열매(시라자)를 추출한 것이 바람직하지만 이에 제한하는 것은 아니다.
상기 시라 추출물은 파골세포의 분화를 억제하는 특징이 있고, 상기 골질환은 골소실에 의해 야기될 수 있으며, 상기 골질환은 골다공증, 골다공증성 골절, 골소실증, 골결손, 불유합골절, 골형성 부전증, 골연화증, 골연화증성 골절, 골형성 장애, 종양에 의한 골파괴(Neoplastic bone destruction), 치주질환(Periodontal diseaes)에 의한 골파괴 및 퇴행성 골질환 중에서 선택된 어느 하나인 것이 바람직하지만 이에 제한하는 것은 아니다.
상기 조성물은 분말, 과립, 환, 정제, 캡슐, 캔디, 시럽 및 음료 중에서 선택된 어느 하나의 제형으로 제조되는 것이 바람직하지만 이에 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 건강기능식품 조성물을 식품첨가물로 사용하는 경우, 상기 시라 추출물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합 양은 그의 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 15 중량부 이하, 바람직하게는 10 중량부 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취인 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 추출물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 수프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합체 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명의 조성물을 건강 음료로 사용할 경우, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 텍스트린, 사이클로텐스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마린, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린 또는 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100g당 일반적으로 약 0.01~0.04g, 바람직하게는 약 0.02~0.03g이다. 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 중점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물은 100중량부 당 0.01~0.1중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명은 시라( Anethum graveolens) 추출물을 유효성분으로 함유하는 골질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 상기 유효성분 이외에 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있으며, 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 캡슐제, 산제, 과립제, 정제, 환제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁액, 에멀전, 시럽, 에어로졸 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조제, 좌제가 포함된다. 비수성 용제 및 현탁 용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로 젤라틴 등이 사용될 수 있다. 비경구 투여 시 피부 외용 또는 복강 내, 직장, 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사 방식을 선택하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효량의 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 조성물은 단독으로 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
이하, 실시예를 이용하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되지 않는다는 것은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 자명한 것이다.
실시예 1. 시라 추출물 제조
시라( Anethum graveolens) 열매(시라자) 추출물을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
시라자 열수 추출물은 시라자 500g을 증류수 3.5ℓ에 넣고 3시간 동안 환류추출(Heating mantle) 후 정성여과지(Qualitative Filter Paper, Ø185mm)로 여과하여 동결 건조하였다. 세포 실험에서는 증류수로 녹인 시라자 열수 추출물을 0.22㎕ 필터로 여과 후 실험에 사용하였다. 동물 실험에서는 동결 건조된 추출물을 멸균증류수로 녹여 사용하였다.
시라자의 에탄올 추출물은 시라자 500g을 70%(v/v) 에탄올 3.5ℓ에 넣고 3시간 동안 환류추출(Heating mantle) 후 정성여과지(Qualitative Filter Paper, Ø185mm)로 여과한 후 회전 농축기(Rotary evaporator)로 농축한 다음 동결 건조하였다. 디메틸술폭시드(dimethyl sulfoxide)로 녹인 후 시라자 에탄올 추출물을 실험에 사용하였다.
실시예 2. 시라자 추출물의 파골세포 분화에 대한 효과 분석
시라자 추출물이 파골세포의 전구세포가 파골세포로 분화하는 것을 억제하는지 여부를 확인하고자 하였다. 파골세포 전구세포에 시라자 열수 추출물과 시라자 에탄올 추출물을 농도별로 처리하고 이에 따른 파골세포 수를 분석하였다.
구체적으로, 마우스의 골수 세포를 M-CSF(60ng/㎖)와 10% FBS를 함유한 α-MEM 배지에 3일 동안 배양하여 골수세포 유래 대식세포(BMM)를 수득하여 이를 파골세포 전구세포로 사용하였다. 파골세포를 생성하기 위해, 96-웰 플레이트의 웰당 상기 수득한 1×10 4개의 BMM을 넣은 후 M-CSF(60ng/㎖) 및 RANKL(50ng/㎖)을 포함하는 배지에 4일 동안 배양하였고, 같은 배양조건에서 BMM에 11.1, 33.3, 100, 200㎍/㎖의 시라자 열수 추출물 및 11.1, 33.3, 100㎍/㎖에탄올 추출물을 처리하였다. 세포를 10% 포르말린으로 고정한 후 나프톨 AS-MS 포스페이트 및 패스트 레드 바이올렛 LB 염(Fast red violet LB salt)을 이용하여 TRAP(Tartrate-resistant acid phosphatase) 염색 하였고, 핵이 3개 이상인 TRAP 양성세포(파골세포, osteoclast)를 계수하였다.
그 결과, 11.1, 33.3, 100 및 200㎍/㎖의 시라자 열수 추출물 처리에 의해 파골세포 분화 억제 효과가 통계적으로 유의미하게 나타났고, 100㎍/㎖의 시라자 에탄올 추출물 처리에 의해서도 파골세포 분화 억제 효과가 통계적으로 유의미하게 나타났다(도 1).
실시예 3. 시라자 추출물의 세포 생존에 대한 효과 분석
시라자 추출물의 파골세포의 전구세포의 생존을 억제하는지 여부를 확인하고자 하였다. 구체적으로, 상기 실시예 2의 골수세포 유래 대식세포(BMM)를 96웰 플레이트의 웰당 2×10 4개 넣은 후 M-CSF(60ng/㎖)를 함유하는 배지에 1일 동안 다양한 농도의 시라자 열수 추출물 또는 시라자 에탄올 추출물 시료를 첨가하여 배양하였다. 세포 계수 키트-8(Cell counting Kit-8, Dojindo Inc.)을 이용하여 450nm에서 흡광도를 측정하여 세포 생존율(Cell viability)을 확인하였다.
그 결과, 시라자 열수 추출물 11.1, 33.3, 100 및 200 ㎍/㎖ 처리에 의해서 파골세포의 전구세포 생존율이 증가하였다(도 2A).
또한, 시라자 에탄올 추출물 11.1, 33.3 및 100 ㎍/㎖ 처리에 의해서 파골세포의 전구세포 생존율에 영향이 없었다(도 2B).
실시예 4. 시라자 열수 추출물의 골 소실에 대한 영향 분석
난소 절제 마우스에 시라자 열수 추출물의 경구투여에 따른 대퇴 해면골의 골밀도(bone mineral density, BMD) 및 골체적(bone volume/total volume, BV/TV)을 분석하였다.
구체적으로, 6주령의 암컷 C57BL/6J 마우스 24마리(중앙실험동물, 서울)를 1주 순화 후, 7주령 마우스를 양측난소절제(OVX, 18마리) 및 가수술(Sham, 6마리)을 실시하였다. 1주일 후 저지방사료(D12450B, Research diet사)를 자유롭게 섭취하게 하고, 상기 양측난소절제(OVX) 마우스 중에서, 임의 선택적으로 6마리에게는 멸균증류수에 녹인 시라자 열수 추출물을 마우스 kg당 0.1g씩 5주 동안 매일 1회 경구 투여하였고, 다른 6마리에게는 멸균증류수에 녹인 시라자 열수 추출물을 마우스 kg당 0.3g을 5주 동안 매일 1회 경구 투여하였다. 한편, 가수술(Sham, 6마리)군과 나머지 양측난소절제(OVX) 대조군(6마리)은 멸균증류수를 5주 동안 매일 1회 경구 투여하였다.
이후, 대퇴골을 적출하고 10% 중성 포르말린으로 고정하였다. 대퇴골의 마이크로 컴퓨터단층촬영(micro-CT, SkyScan 1276, Bruker) 후, 해면골(trabecular bone)의 골밀도(bone mineral density, BMD) 및 골체적(bone volume/total volume, BV/TV)을 분석하였다.
그 결과, 난소 절제를 하지 않은 가수술(Sham)군 대비 난소절제(OVX) 대조군의 골밀도(BMD) 및 골체적(BV/TV)가 통계적으로 유의미하게 감소하였고, 난소절제 대조군 대비 0.1 및 0.3g/kg의 시라자 열수 추출물을 투여한 군의 해면골 골밀도(BMD) 및 골체적(BV/TV)이 통계적으로 유의미하게 증가하였다(도 3).
[통계처리]
본 발명의 실시예 2 및 3에서 획득한 데이터는 평균±표준편차로 나타냈으며, 실시예 4에서 획득한 데이터는 평균±표준오차로 나타냈다. 통계분석은 던네트 테스트를 수반하는 일원배치 분산분석으로 계산하였다.

Claims (9)

  1. 시라( Anethum graveolens) 추출물을 유효성분으로 함유하는 골질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 시라 추출물의 추출용매는 물, C 1~C 4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 골질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 시라 추출물은 시라 열매 추출물인 것을 특징으로 하는 골질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 시라 추출물은 파골세포의 분화를 억제하는 것을 특징으로 하는 골질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 골질환은 골소실에 의해 야기되는 것을 특징으로 하는 골질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 골질환은 골다공증, 골다공증성 골절, 골소실증, 골결손, 불유합골절, 골형성 부전증, 골연화증, 골연화증성 골절, 골형성 장애, 종양에 의한 골파괴(Neoplastic bone destruction), 치주질환(Periodontal diseaes)에 의한 골파괴 및 퇴행성 골질환 중에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 골질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 분말, 과립, 환, 정제, 캡슐, 캔디, 시럽 및 음료 중에서 선택된 어느 하나의 제형으로 제조되는 것을 특징으로 하는 골질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  8. 시라( Anethum graveolens) 추출물을 유효성분으로 함유하는 골질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 유효성분 이외에 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 골질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
PCT/KR2021/005360 2020-04-29 2021-04-28 시라 추출물을 유효성분으로 함유하는 골질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 WO2021221456A1 (ko)

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