WO2021165334A1 - Medizinische vorrichtung und verfahren zur erzeugung einer plasmaaktivierten flüssigkeit - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to a medical device for generating a plasma-activated liquid, a system having this device for generating plasma-activated liquids, and a method for generating a plasma-activated liquid. It also relates to a method for the prophylaxis and treatment of postoperative adhesions.
  • Plasma refers to a mixture of particles at the atomic-molecular level. Plasma was first described in the 1920s by the chemist Irving Langmuir. It consists of a particle mixture of partially charged components, ions and electrons. Plasma can be generated artificially, for example by heating a neutral gas or exposing it to a strong electromagnetic field until an ionized gaseous substance becomes increasingly electrically conductive.
  • Non-thermal or low-temperature plasma can be generated at atmospheric pressure by an electrode system by means of a so-called dielectric barrier discharge.
  • This is an alternating voltage gas discharge in which at least one of the electrodes passes through the gas space galvanic isolation is electrically isolated by means of a dielectric.
  • a gas- or air-filled space between the insulating encased electrodes can then be ionized or becomes plasma when an alternating voltage generates sufficient field strengths in the gas space at the electrodes.
  • the alternating voltage for generating a plasma is a few kilovolts, ie a high voltage is required to generate a plasma.
  • Pulsed excitation is also advantageous for generating a plasma, with voltage pulses with amplitudes in the kilovolt range with pulse durations of a few microseconds down to a few tens of nanoseconds being applied to the electrode arrangement.
  • Low temperature plasma can be demonstrated on biological systems. It is described that low-temperature plasma has an efficient antiseptic effect and a positive influence on chronic and acute wounds. It is also described that treatment of tumors with low-temperature plasma can lead to inactivation of the cancer cells by initiation of apoptosis.
  • biologically reactive plasma factors are held responsible for the observed effects of the plasma on biological systems. These are essentially reactive species, such as reactive nitrogen species (RNS), reactive oxygen species (ROS), free radicals, ionic compounds such as N0 2 , N0 3 , ONOO, electromagnetic radiation, etc. and possibly other so far not further characterized species.
  • RNS reactive nitrogen species
  • ROS reactive oxygen species
  • free radicals free radicals
  • ionic compounds such as N0 2 , N0 3 , ONOO, electromagnetic radiation, etc. and possibly other so far not further characterized species.
  • plasma-activated media or liquids plasma-activated liquids, PAL; plasma-activated media, PAM
  • PAL plasma-activated liquids
  • PAM plasma-activated media
  • the antiproliferative, antineoplastic and anti-inflammatory effects of plasma-activated fluids have recently been shown by various studies. Plasma-activated fluids also have an efficient antiseptic effect and a positive influence on chronic and acute wounds. Using plasma-activated fluids, wound healing can be significantly improved, and sensitivity to pain can also be reduced. In contrast to the direct use of physical plasma, the use of plasma-activated liquids allows a better metering and controllability of the biologically reactive plasma factors to be applied.
  • Plasma-activated medium induces A549 cell injury via spiral apoptotic Cascade involving the mitochondrial-nuclear network, Free Radical Biology and Medicine 79, pp. 28-44; Kajiyama et al. (2017), Future perspective of strategy non-thermal plasma therapy for cancer treatment, J. Clin. Biochem. Nutr. 60, pp. 33-38; Nakamura et al. (2017), Novel intraperitoneal treatment with non-thermal plasma-activated medium inhibits metatstatic potential of ovarian cancer cells, Nature Scientific Reports 7: 6085, pp. 1-14; and Azzariti et al. (2019), Plasma-activated medium triggers cell death and the presentation of immune activating danger Signals in melanoma and pancreatic cancer cells, Nature Scientific Reports 9: 4099, pp. 1-13.
  • liquids are activated by treatment with plasma.
  • the known devices make use of external plasma generators. They are therefore difficult to handle and are not very suitable for immediate clinical use by a surgeon. For this reason, the devices previously used for generating plasma-activated liquids are used exclusively in experimental systems.
  • the current devices also do not allow the plasma-activated liquid to be used directly on the tissue. Rather, this is made at a first point in time and only used on the tissue at a later point in time.
  • plasma-activated liquids are produced "in stock", so to speak.
  • the biologically reactive plasma factors are "volatile”, i.e. only stable for a limited time.
  • the plasma-activated fluids currently produced are therefore often of little therapeutic value, since storage often results in only low concentrations of biologically reactive plasma factors.
  • US 2008/0292497 discloses a large-scale device for disinfecting a liquid via plasma application.
  • a first gas-containing compartment ment is separated from a second compartment by a phase separator.
  • the phase separator can be a porous or non-porous membrane with holes, which is intended to allow gas to pass from the first into the second compartment.
  • the gas is pumped into the second compartment by applying positive pressure to the first compartment.
  • gas bubbles in the form of macro-bubbles form in the liquid in the second compartment.
  • This device is not only unsuitable for medical use because of its large scale. Because of the accumulation of gas bubbles, there is a risk that these will be washed into the blood system and cause embolisms.
  • Use in endoscopic interventions, such as hysteroscopy is also out of the question, as the gas bubbles formed make visibility difficult.
  • plasma-generated species are transferred from a discharge space into a working medium, which is located in an adjacent space.
  • the discharge space and the space containing the heating medium are separated by a membrane which is not further characterized.
  • This device is also unsuitable for the prophylaxis and treatment of postoperative adhesions.
  • the invention is based on the object of a medical
  • a device for generating a plasma-activated liquid with which the disadvantages of the current devices from the prior art can be avoided or at least reduced.
  • a medical device is to be provided which can be easily handled by a treating physician and can be produced on an industrial scale.
  • it should preferably allow the plasma-activated liquid to be used immediately after it has been generated, without the need for lengthy storage.
  • a medical device for generating a plasma-activated liquid with a plasma discharge space and a fluid-carrying space adjoining this to form an interface, the interface being one for biologically reactive plasma factors from the plasma discharge space has semipermeable membrane which is permeable and impermeable to the liquid from the liquid-carrying space.
  • the constructive prerequisites for a medical device are created in an advantageous manner, which is easy for the treating doctor to handle and can be produced on a large scale.
  • the plasma discharge space is designed to accommodate a medium that is suitable for generating a physical plasma, such as a gas, for example argon, helium, O 2 , N 2 , room air or other suitable gases.
  • a gas for example argon, helium, O 2 , N 2 , room air or other suitable gases.
  • the liquid-carrying space is designed to accommodate a liquid, such as water, saline, biological buffers, etc.
  • the semipermeable membrane which can be implemented, for example, by a conventional dialysis membrane, can be used to create defined, mutually delimited plasma discharge and fluid-carrying spaces. At the same time it is ensured that the biologically reactive plasma factors accumulate in the liquid, which can migrate from the plasma through the semipermeable membrane into the liquid.
  • the semipermeable membrane is designed such that the formation of gas bubbles, preferably macro-bubbles, more preferably macroscopically visible macro-bubbles, ie those with a diameter in the centimeter or millimeter range, is prevented in the liquid-carrying space .
  • gas bubbles preferably macro-bubbles, more preferably macroscopically visible macro-bubbles, ie those with a diameter in the centimeter or millimeter range
  • the person skilled in the art will adjust the pore diameter by suitable choice of the material of the semipermeable membrane so that essentially only the biologically reactive plasma factors are transferred from the plasma discharge space into the liquid-carrying space.
  • conventional dialysis membranes or conventional biologically symmetrical dialysis membranes such as cuprophane, hemophane, or cellulose triacetate, as well as other membranes based on the natural polymer cotton cellulose.
  • the average pore size dius of conventional dialysis membranes is 1.72 nm, which corresponds to a permeability limit of 1000, preferably 500 Dalton, ie larger molecules cannot penetrate the membrane; see Nowack et al. (2019), Dialysis and Nephrology for Specialists, 3rd Edition, Chapter 7, Structure of Dialysers, pp. 89-103.
  • the use of conventional dialysis membranes according to the invention thus prevents (gas) bubbles from forming in the liquid in the liquid-carrying space.
  • the semipermeable membrane has an average pore radius of ⁇ 5 nm, preferably of ⁇ 2 nm. This ensures that not only the formation of macro-bubbles in the liquid but also micro-bubbles is physically impossible.
  • the plasma discharge space can be realized by a continuous cavity, in particular in the case of a tubular or hose-shaped configuration of the device according to the invention, in which the plasma discharge space forms an outer tube or hose body and the liquid-carrying space forms an inner tube or hose body forms or alternatively in the reverse arrangement, spacers can be provided, which ensure a spacing of the plasma discharge space from the liquid-carrying space.
  • the plasma discharge space can be created by or have a gas-permeable material, such as, for example, glass fiber fabric or plastic. This has the advantage that the arrangement of the plasma discharge and liquid-carrying spaces can be implemented in a flexible manner in a layered construction and the provision of spacers is unnecessary.
  • the inventor provides an easily manageable and manufacturable device for generating plasma-activated liquids with which inflammatory, chronic inflammatory, neoplastic and oncological diseases can be treated intracorporeally in an advantageous manner.
  • the plasma-activated liquid can be used bar can be used after their creation on the tissue, which ensures a high level of effectiveness.
  • the device according to the invention is also outstandingly suitable for the prophylaxis and treatment of postoperative, iatrogenic or inflammatory diseases caused adhesions. These represent major challenges for the health system in surgical or endoscopic / laparoscopic interventions. Due to the anti-proliferative, anti-inflammatory and wound healing-enhancing properties of plasma-activated liquids, the use of the device according to the invention is suitable as a routine therapeutic method during the end of the operation to avoid postoperative adhesions.
  • the medical device according to the invention enables large-area and uniform treatment of body cavities, such as the abdominal or vaginal cavity, the oral cavity and pharynx, the thorax, gastrointestinal cavity, joint spaces, etc.
  • the pressure conditions in the plasma discharge gap can be controlled in a targeted manner by providing or connecting a suitable device.
  • a suitable device for example, a low pressure or even a vacuum or “near vacuum” can prevail in the plasma discharge gap. This measure has the advantage that the energy and voltage required for generating the plasma would be significantly reduced and a homogeneous plasma could be generated.
  • a positive electrode insulated with a dielectric adjoins the plasma discharge space on a side opposite the interface.
  • the structure of the positive electrode can be ring-shaped, lattice-shaped, spindle-shaped, meander-shaped or honeycomb-shaped. These configurations create a uniform distribution of the electrode structure, which ensures a very homogeneous plasma generation in the plasma discharge space. They also allow an advantageous flexibility or adaptability of the shape of the electrode structure.
  • the dielectric can be formed from glass, ceramic or plastic, for example silicone.
  • the dielectric is formed from a soft plastic such as silicone, it can exhibit flexibility, i.e. flexibility, which is advantageous in use.
  • the electrode structure is not insulated with a dielectric towards the plasma discharge space, which enables a discharge, for example in the form of a corona discharge.
  • a ground electrode is arranged in the plasma discharge space on and / or in the vicinity of the interface.
  • the ground electrode can be integrated into the interface.
  • the ground electrode is the counter electrode to the positive electrode, whereby the structural requirements for the generation of plasma by dielectric barrier discharge are created.
  • the structure of the ground electrode can correspond to that of the positive electrode.
  • the biologically reactive plasma factors can migrate due to Brownian motion by passive diffusion from the plasma through the membrane through into the liquid. This ensures a membrane-friendly migration of the biologically reactive plasma factors.
  • the enrichment of the liquid with the reactive plasma factors can be regulated by the volume per time of the flowing liquid or the energy input of the plasma and thus adapted to the clinical conditions.
  • the spacing of the positive electrode from the ground electrode is selected in such a way that, on the one hand, heat generation is avoided and, on the other hand, sufficient physical plasma can form between the positive electrode and the ground electrodes. This can be achieved by the above-mentioned spacers and / or by designing the plasma discharge space from a gas-permeable material of sufficient thickness.
  • a ground electrode is arranged within the liquid-carrying space.
  • the arrangement of the ground electrode "within" the liquid-carrying space means according to the invention that the ground electrode is arranged so that it can come into contact with the liquid at least on one side, preferably on both sides or completely.
  • the biologically reactive plasma factors can migrate accelerated from the plasma through the membrane into the liquid not only because of the Brownian motion but rather, driven by charge. This arrangement thus ensures rapid and strong enrichment of the liquid with biologically reactive plasma factors.
  • the enrichment of the liquid with the reactive plasma factors can be regulated not only by the volume per time of the flowing liquid but also by the applied voltage and adapted to the clinical conditions.
  • the spacing of the positive electrode from the ground electrode is chosen so that, on the one hand, heat generation is avoided and, on the other hand, sufficient physical plasma can form between the positive electrode and the ground electrode.
  • this can be achieved by the spacers discussed above and / or by designing the plasma discharge space from a gas-permeable material with sufficient thickness.
  • the medical device according to the invention is tubular and / or tubular.
  • hose and / or tube shape enables the individual spaces and structures to be delimited from one another in a simple manner and the electrode structures to be electrically insulated.
  • a hose and / or tube shape of the device according to the invention simplifies the flexible and pliable design.
  • a hose and / or tubular shape of the device according to the invention also simplifies access to body cavities through minimally invasive access and use in body cavities and / or openings, which also often have a hose and / or tubular shape.
  • tubular and / or tubular means that the various spaces and structures are arranged in the form of tubes or hoses that are nested in one another. This Aus save approximately form can be particularly well integrated into existing modules, such as endoscopic Vorrichtun conditions, high pressure nebulization and / or spray unit, etc.
  • So is in a first hose-shaped and / or tubular embodiment in the innermost part of the device of the liquid-carrying space, which is delimited to the outside by the semipermeable membrane, on which the ground electrode is arranged on the outside, which is outside via spacers from the plasma discharge space is limited. This is limited to the outside by the dielectric and the adjoining positive electrode.
  • the positive electrode can in turn have an external insulation on its outside.
  • the very outermost layer can be formed by a carrier material which gives the device structure and possibly flexibility.
  • the ground electrode which is surrounded by the fluid-carrying space, is located in the innermost part of the device.
  • the liquid-carrying space is delimited to the outside by the semipermeable membrane, which in turn is delimited on its outside by the plasma discharge space. This is bounded on its outside by the dielectric and the adjoining positive electrode.
  • the positive electrode can in turn have an external insulation on its outside.
  • the very outermost layer can be formed by a carrier material which gives the device structure and possibly flexibility.
  • the positive electrode is located in the innermost part of the device according to the invention. Around this, the plasma discharge area borders on the outside, on the outside of which in turn the liquid-carrying area is provided.
  • the device according to the invention is box-shaped.
  • This alternative embodiment can advantageously make use of sandwich construction, the - now horizontal - arrangement and sequence of the rooms and structures essentially corresponding to those that are described for the tubular and / or hose-shaped configurations. This configuration can also be easily integrated into existing modules.
  • the medical device has a support structure that surrounds it.
  • the carrier represents an additional barrier in order to ensure that the generated plasma can be applied in a targeted manner to the tissue to be treated and that other areas of the body cannot come into contact with the plasma.
  • the carrier can be made of metal or plastic, for example.
  • the medical device according to the invention has a gas connection via which a carrier gas can be introduced into the plasma discharge space and, if necessary, discharged again.
  • the medical device according to the invention has a connection for a high-pressure nebulization and / or spray unit.
  • the device according to the invention is integrated into an apparatus which allows the plasma-activated liquid to be applied in a targeted and possibly flat manner.
  • the connection of the device according to the invention to a high-pressure nebulization and / or spray unit enables the targeted treatment of tumor tissue.
  • Postoperative adhesions can also be reduced or avoided, for example, by misting and / or spraying surgically treated tissues with the plasma-activated liquid. This can take place during or directly after the surgical intervention, so that postoperative treatment can preferably be avoided.
  • the medical device has a connector for connection to an endoscopic device.
  • This measure has the advantage that the device according to the invention can be integrated into endoscopic operations and into existing endoscopic systems or trocars and allows their use immediately during or after the operative intervention.
  • the medical device according to the invention is designed for the intermittent and / or continuous generation of a plasma-activating liquid.
  • This embodiment can be implemented, for example, by connecting a pump or a comparable device for conveying the liquid, which optionally conveys it intermittently and / or continuously through the liquid-carrying space.
  • the plasma discharge can also be controlled by intermittent and / or continuous application of voltage. This measure allows the setting of a suitable treatment mode depending on the particular application.
  • Another object of the invention relates to a system for generating plasma-activated liquids with the medical device according to the invention and with a high voltage source which can be connected to the medical device for applying high voltage to the electrode (s).
  • Another object of the invention relates to a method for generating a plasma-activated liquid, which has the following steps:
  • the gas can preferably be argon gas, helium, O 2 , N 2 , room air or other suitable gases.
  • “Allowing the biologically reactive plasma factors to migrate” generally refers to the movement of the biologically reactive plasma factors through the semipermeable membrane. It includes in particular the passive diffusion of the biologically reactive plasma factors through the semipermeable membrane due to the Brownian movement and the charge-driven movement diffusion of the biologically reactive plasma factors through the semipermeable membrane.
  • the medical device according to the invention is provided as the device.
  • Another object of the present invention relates to the use of a plasma-activated liquid in the prophylaxis and / or treatment of postoperative adhesions.
  • the plasma-activated liquid is preferably one which was produced with the device according to the invention and / or the method according to the invention.
  • Fig. 1 shows a first (A) and second (B) embodiment of the device according to the invention in longitudinal section; 2 shows a first embodiment of the device according to the invention (A) in a broken plan view and (B) in cross section;
  • FIG. 3 shows a second embodiment of the device according to the invention (A) in a broken plan view and (B) in cross section;
  • FIG. 4 shows a third embodiment of the device according to the invention in a broken plan view
  • FIG. 5 shows schematically the use of the device according to the invention during a gynecological operation
  • PAL effects on mesothelial cells and fibroblasts a) PAL dose-dependent proliferation of human fibroblasts and mesothelial cells. PAL doses of 1: 2 lead to a specific inhibition of fibroblasts, with continued proliferation of mesothelial cells. b) Bright field microscopy of fibroblasts (upper field) and mesothelial cells (lower field) c) Hydroxypro- lin assay (left) and Sircol assay (right) for the quantification of extracellular insoluble collagen and procollagen. The PAL treatment results in a decreased amount of insoluble collagen with an increased amount of soluble procollagen. d) flow cytometry after PI staining.
  • a PAL dose of 1: 2 leads to a fibroblast-specific G1 cell cycle arrest.
  • a PAL dose of 1: 2 leads to a fibroblast-specific reduction in cell metabolism, which induces various cellular mechanisms, and to an increase in cell metabolism in mesothelial cells.
  • FIG. 1A shows an enlarged longitudinal section through one with the general
  • Reference numeral 10 provided medical device for generating a plasma-activated fourth liquid.
  • the device 10 is suitable for the intracorporeal treatment of inflammatory, chronic inflammatory, neoplastic and oncological diseases as well as for postoperative adhesion prophylaxis.
  • the medical device 10 has a plasma discharge space 12 and a fluid-carrying space 14 adjoining this on the underside in the illustration.
  • physical plasma 16 in particular low or room temperature plasma, can be generated under normal atmospheric pressure or under low pressure conditions.
  • the fluid-carrying space 14 is flowed through intermittently or continuously by a fluid 18, such as, for example, water, a buffer or physiological saline solution.
  • the plasma discharge space 12 and the liquid-carrying space 14 adjoining the underside form an interface 20 which has a semipermeable membrane 22.
  • the semipermeable membrane 22 is permeable to biologically reactive plasma factors from the plasma 16, which is formed in the plasma discharge space 12, and is impermeable to the liquid 18 from the fluid-carrying space 14.
  • Electrodes 26 and 28 can be formed by a single wire or be designed in the form of a grid, spindle, meander, or wafer.
  • Plasma discharge space 12 generates a physical plasma 16.
  • the biologically reactive plasma factors contained therein can migrate through the semipermeable membrane 22 into the liquid 18 in the liquid-carrying space 14 due to the Brownian movement, which is indicated by the serpentine arrows.
  • FIG. 1B shows a second embodiment in which the structures and features that correspond to those from FIG. 1A are represented by the same reference numerals.
  • the embodiment shown in FIG. 1B differs from the embodiment shown in FIG. 1A in that the ground electrode 28 no longer rests on the upper side of the semipermeable membrane 22 with orientation towards the plasma discharge space 12, but inside the liquid-carrying space 14 is arranged.
  • the biologically reactive plasma factors no longer migrate into the liquid-carrying space 14 due to Brownian motion through the semipermeable membrane 22, but are "shot" into the liquid-carrying space 14, driven by charge.
  • FIG. 2 shows the medical device 10 according to the invention according to the first embodiment (corresponding to the arrangement shown in FIG. 1A).
  • Partial illustration A shows the device 10 in a broken plan view
  • partial illustration B shows a cross section through the device 10. Structures and features corresponding to those from FIGS. 1A and 1B are shown with the same reference numerals.
  • the device 10 according to the invention has a high voltage source 30 for applying high voltage to the electrodes 26 and 28, an external insulation 32 that insulates the positive electrode 26 from the outside, and a carrier 34 surrounding this external insulation.
  • FIG. 3 shows the medical device 10 according to the invention according to the second embodiment (corresponding to the arrangement shown in FIG. 1B).
  • Partial illustration A shows the device 10 in a broken plan view
  • partial illustration B shows a cross section through the device 10. Structures and features which correspond to those from FIG. 2 are shown with the same reference numerals.
  • FIG. 4 shows the medical device 10 according to the invention in a third embodiment in which the structures and spaces are arranged in a sandwich-like manner in a horizontal layering in a carrier 34 with a box-like design. Structures and features that correspond to those of FIGS. 1, 2 and 3 are shown with the same reference numerals.
  • FIG. 5 the use of the device 10 according to the invention is shown schematically during a gynecological operation.
  • a pump 36 connected to the device according to the invention for supplying liquid via a hose 38, a high-voltage source or high-voltage generator 30 for applying high voltage to the electrodes via a cable 40, and a gas connection with a gas source 42 and a gas line 44 , via which a carrier gas can be introduced into the plasma discharge space 12 and possibly discharged again.
  • Plasma-activated fluid enables specific inhibition of ECM-producing connective tissue cells for the prophylaxis of postoperative adhesions - experiments
  • PA postoperative adhesions
  • ECM extracellular matrix
  • Plasma activated fluid (PAL) could prevent PA by inhibiting the dysregulation and overproliferation of fibrin and ECM-producing connective tissue cells.
  • the dose-dependent PAL treatment of primary human mesothelial cells and fibroblasts with the device according to the invention showed a defined and reproducible therapeutic window (referred to here as 1: 2) (FIGS. 1a, b).
  • PAL concentration it was possible to significantly inhibit the excessive cellular proliferation of the ECM and fibrin-producing fibroblasts, while the physiological cell proliferation of the mesothelial cells did not change significantly.
  • the extracellular amounts of soluble procollagen (less cross-linked) were significantly increased after the PAL treatment, while insoluble (highly cross-linked) collagen decreased significantly.
  • the selective antiproliferative effect on primary fibroblasts was associated with a significant G2 cell cycle arrest and a significant decrease in cellular viability.
  • the same PAL dosage showed a significant increase in the viability of mesothelial cells.
  • the peritoneal PAL treatment by means of the device according to the invention accordingly offers a promising medical application to target the postoperative (over) proliferation of ECM- and fibrin-producing fibroblasts and the synthesis and cross-linking of functional ECM components such as collagen to reduce.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine medizinische Vorrichtung zur Erzeugung einer plasmaaktivierten Flüssigkeit, ein diese Vorrichtung aufweisendes System zur Erzeugung von plasmaaktivierten Flüssigkeiten, sowie ein Verfahren zur Erzeugung einer plasmaaktivierten Flüssigkeit. Sie betrifft außerdem ein Verfahren zur Prophylaxe und Behandlung von postoperativen Verwachsungen.

Description

Medizinische Vorrichtung und Verfahren zur Erzeugung einer plasmaaktivierten
Flüssigkeit
[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft eine medizinische Vorrichtung zur Erzeugung einer plasmaaktivierten Flüssigkeit, ein diese Vorrichtung aufweisendes System zur Erzeugung von plasmaaktivierten Flüssigkeiten, sowie ein Verfahren zur Erzeugung einer plasmaakti vierten Flüssigkeit. Sie betrifft außerdem ein Verfahren zur Prophylaxe und Behandlung von postoperativen Verwachsungen.
[0002] Physikalisches Plasma bezeichnet ein Teilchengemisch auf atomar-molekularer Ebene. Plasma wurde erstmals in den 1920er Jahren von dem Chemiker Irving Langmuir be schrieben. Es besteht aus einem Teilchengemisch aus teilweise geladenen Komponen ten, Ionen und Elektronen. Plasma kann künstlich erzeugt werden, bspw. indem ein neutrales Gas erhitzt oder einem starken elektromagnetischen Feld ausgesetzt wird, bis eine ionisierte gasförmige Substanz zunehmend elektrisch leitend wird.
[0003] Nicht-thermisches oder Niedertemperaturplasma kann bei atmosphärischem Druck durch ein Elektrodensystem mittels einer sogen dielektrische Barrierenentladung (englisch: dielectric barrier discharge) erzeugt werden. Es handelt sich hierbei um eine Wechsel- spannungs-Gasentladung, bei der mindestens eine der Elektroden vom Gasraum durch galvanische Trennung mittels eines Dielektrikums elektrisch isoliert ist. Ein gas- oder luftgefüllter Raum zwischen den isolierend umhüllten Elektroden kann dann ionisiert werden, bzw. gelangt in einen Plasmazustand, wenn eine Wechselspannung an den Elektroden ausreichende Feldstärken im Gasraum erzeugt. Die Wechselspannung zur Erzeugung eines Plasmas beträgt dabei einige Kilovolt, d.h. zur Erzeugung eines Plas mas wird eine Hochspannung benötigt. Für die Erzeugung eines Plasmas ist auch eine gepulste Anregung vorteilhaft, wobei Spannungspulse mit Amplituden im Kilovoltbereich mit Pulsdauern von wenigen Mikrosekunden bis hinunter zu einigen 10 Nanosekunden auf die Elektrodenanordnung gegeben werden.
[0004] In einer Reihe von Studien konnten bemerkenswerte selektive Wirkungen von
Niedertemperaturplasma auf biologische Systeme gezeigt werden. So wird beschrieben, dass Niedertemperaturplasma eine effiziente antiseptische Wirkung sowie einen positiven Einfluss auf chronische und akute Wunden ausübt. Auch ist beschrieben, dass eine Behandlung von Tumoren mit Niedertemperaturplasma zur Inaktivierung der Krebszellen durch Initiation der Apoptose führen kann.
[0005] Für die beobachteten Wirkungen des Plasmas auf biologische Systeme werden die sogen "biologisch reaktive Plasmafaktoren" verantwortlich gemacht. Hierbei handelt es sich im Wesentlichen um reaktive Spezies, wie reaktive Stickstoffspezies (engl.: reactive nitrogen species, (RNS)), reaktive Sauerstoffspezies (engl.: reactive oxygen species (ROS)), freie Radikale, ionische Verbindungen wie N02 , N03-, ONOO-, elektromagneti sche Strahlung, etc. und ggf. weitere bislang nicht näher charakterisierte Spezies.
[0006] Zunehmend kommen auch sogen plasmaaktivierte Medien oder Flüssigkeiten (engl.: plasma activated liquids, PAL; plasma-activated media, PAM) zur Anwendung. Die antiproliferative, antineoplastische und antientzündliche Wirkung von plasmaaktivierten Flüssigkeiten wurde jüngst durch unterschiedliche Studien gezeigt. Plasmaaktivierte Flüssigkeiten haben außerdem eine effiziente antiseptische Wirkung sowie einen positi ven Einfluss auf chronische und akute Wunden. Mittels plasmaaktivierten Flüssigkeiten kann die Wundheilung signifikant verbessert werden, und auch die Schmerzempfindlich keit kann herabgesetzt werden. Die Verwendung von plasmaaktivierte Flüssigkeiten erlaubt dabei im Gegensatz zu einem direkten Einsatz von physikalischem Plasma eine bessere Dosier- und Steuerbarkeit der aufzubringenden biologisch reaktiven Plasmafakto ren.
[0007] Vorrichtungen zur Erzeugung von plasmaaktivierten Flüssigkeiten werden bspw. in folgen den Publikationen beschrieben: Adachi et al. (2015), Plasma-activated medium induces A549 cell injury via spiral apoptotic Cascade involving the mitochondrial-nuclear network, Free Radical Biology and Medicine 79, S. 28-44; Kajiyama et al. (2017), Future perspec tive of Strategie non-thermal plasma therapy for cancer treatment, J. Clin. Biochem. Nutr. 60, S. 33-38; Nakamura et al. (2017), Novel intraperitoneal treatment with non-thermal plasma-activated medium inhibits metatstatic potential of ovarian cancer cells, Nature Sci entific Reports 7:6085, S. 1-14; und Azzariti et al. (2019), Plasma-activated medium trig- gers cell death and the presentation of immune activating danger Signals in melanoma and pancreatic cancer cells, Nature Scientific Reports 9:4099, S. 1-13.
[0008] Mit den bekannten Vorrichtungen werden Flüssigkeiten durch eine Behandlung mit Plas ma aktiviert. Die bekannten Vorrichtungen bedienen sich dabei externer Plasmagenerato ren. Sie sind deshalb nur schlecht handhabbar und für einen unmittelbaren klinischen Ein satz durch einen Operateur wenig geeignet. Aus diesem Grunde werden die bislang ein gesetzten Vorrichtungen zur Erzeugung von plasmaaktivierten Flüssigkeiten ausschließ lich in experimentellen Systemen eingesetzt.
[0009] Die derzeitigen Vorrichtungen erlauben außerdem keinen unmittelbaren Einsatz der plas maaktivierten Flüssigkeit am Gewebe. Diese wird vielmehr zu einem ersten Zeitpunkt her gestellt und erst zu einem späteren Zeitpunkt am Gewebe eingesetzt. Im Stand der Tech nik werden plasmaaktivierte Flüssigkeiten sozusagen "auf Vorrat" hergestellt. Allerdings sind die biologisch reaktiven Plasmafaktoren "flüchtig", also nur für eine begrenzte Zeit stabil. Die derzeit hergestellten plasmaaktivierten Flüssigkeiten sind deshalb häufig von geringem therapeutischem Wert, da durch die Lagerung oft nur noch geringe Konzentra tionen von biologisch reaktiven Plasmafaktoren vorhanden sind.
[0010] In der US 2008/0292497 wird eine großmaßstäbliche Vorrichtung zur Desinfektion einer Flüssigkeit über Plasmabeaufschlagung offenbart. Ein erstes gasenthaltendes Komparti- ment ist über einen Phasenseparator von einem zweiten Kompartiment getrennt. Der Phasenseparator kann eine poröse oder nicht-poröse Membran mit Löchern sein, die einen Gasübertritt vom ersten in das zweite Kompartiment ermöglichen soll. Das Gas wird in das zweite Kompartiment gepumpt, indem ein Überdruck an das erste Kompartiment angelegt wird. Dabei bilden sich in der Flüssigkeit im zweiten Kompartiment Gasblasen in Form von Makroblasen. Diese Vorrichtung ist nicht nur wegen ihres Großmaßstabes für eine medizinische Anwendung ungeeignet. So bestünde wegen der Gasblasenansamm lung die Gefahr, dass diese in das Blutsystem eingeschwemmt werden und Embolien verursachen. Auch der Einsatz im Rahmen endoskopischer Eingriffe, wie der Hysterosko pie, kommt nicht in Frage, da die gebildeten Gasblasen die Sichtverhältnisse erschweren.
[0011] In der DE 102014 105720 wird eine Wirkauflage zur Inaktivierung von Bakterien auf
Oberflächen oder zur biomedizinischen Anwendung offenbart. Dabei werden plasmagene rierte Spezies aus einem Entladungsraum in ein Wrkmedium überführt, das sich in einem hieran angrenzenden Raum befindet. Der Entladungsraum und der das Wrkmedium enthaltende Raum sind durch eine nicht näher charakterisierte Membran getrennt. Zur Prophylaxe und Behandlung von postoperativen Verwachsungen ist diese Vorrichtung ebenfalls ungeeignet.
[0012] Vor diesem Hintergrund liegt der Erfindung die Aufgabe zu Grunde, eine medizinische
Vorrichtung zur Erzeugung einer plasmaaktivierten Flüssigkeit bereitzustellen, mit der die Nachteile der derzeitigen Vorrichtungen aus dem Stand der Technik vermieden oder zumindest vermindert werden können. Insbesondere soll eine solche medizinische Vorrichtung bereitgestellt werden, die von einem behandelnden Arzt leicht handhabbar und im industriellen Maßstab herstellbar ist. Sie soll ferner vorzugsweise eine Verwen dung der plasmaaktivierten Flüssigkeit unmittelbar nach ihrer Erzeugung erlauben, ohne dass es zu längeren Lagerungen kommen muss.
[0013] Diese Aufgabe wird durch eine medizinische Vorrichtung zur Erzeugung einer plasmaaktivierten Flüssigkeit gelöst, mit einem Plasmaentladungsraum und einem hieran unter Bildung einer Grenzfläche angrenzenden flüssigkeitsführenden Raum, wobei die Grenzfläche eine für biologisch reaktive Plasmafaktoren aus dem Plasmaentladungsraum durchlässige und für die Flüssigkeit aus dem flüssigkeitsführenden Raum undurchlässige semipermeable Membran aufweist.
[0014] Durch die Trennung des Plasmaentladungsraums von dem flüssigkeitsführenden Raum durch eine semipermeable Membran werden auf vorteilhafte Art und Weise die konstrukti ven Voraussetzungen für eine medizinische Vorrichtung geschaffen, die für den behan delnden Arzt einfach handhabbar ist und sich im Großmaßstab hersteilen lässt.
[0015] Der Plasmaentladungsraum ist für die Aufnahme eines Mediums, das zur Erzeugung ei nes physikalisches Plasmas geeignet ist, wie ein Gas, bspw. Argon, Helium, 02, N2, Raumluft oder andere geeignete Gase, ausgestaltet.
[0016] Der flüssigkeitsführende Raum ist zur Aufnahme einer Flüssigkeit ausgestaltet, wie Was ser, Kochsalzlösung, biologische Puffer etc.
[0017] Durch die semipermeable Membran, die bspw. durch eine konventionelle Dialysemem bran realisierbar ist, lassen sich definierte, voneinander abgegrenzte Plasmaentladungs und flüssigkeitsführenden Räume schaffen. Gleichzeitig ist sichergestellt, dass sich die biologisch reaktiven Plasmafaktoren in der Flüssigkeit anreichern, die aus dem Plasma durch die semipermeable Membran hindurch in die Flüssigkeit einwandern können.
[0018] In einer Ausführungsform der Erfindung ist die semipermeable Membran derart ausgestal tet, dass in dem flüssigkeitsführenden Raum die Bildung von Gasblasen, vorzugsweise von Makroblasen, weiter vorzugsweise von makroskopisch sichtbaren Makroblasen, also solchen mit einem Durchmesser im Zentimeter- oder Millimeterbereich, verhindert wird. Der Fachmann wird nach dieser Ausführungsform den Porendurchmesser durch geeigne te Wahl des Materials der semipermeablen Membran so einstellen, dass im Wesentlichen nur die biologisch reaktiven Plasmafaktoren aus dem Plasmaentladungsraum in den flüs sigkeitsführenden Raum überführt werden. Dies ist bei konventionellen Dialysemembra nen bzw. konventionellen biologisch-symmetrischen Dialysemembranen der Fall, wie bspw. Cuprophan, Hemophan, oder Zellulosetriacetat, sowie weiteren Membranen, die auf dem natürlichen Polymer Baumwollzellulose basieren. Der durchschnittliche Porenra- dius der konventionellen Dialysemembranen beträgt 1,72 nm, was einer Durchlässigkeits schranke von 1000, vorzugsweise 500 Dalton entspricht, d.h. größere Moleküle können die Membran nicht durchdringen; vgl. Nowack et al. (2019), Dialyse und Nephrologie für Fachpersonal, 3. Auflage, Kapitel 7, Aufbau der Dialysatoren, S. 89-103. Durch die erfindungsgemäße Verwendung von konventionellen Dialysemembranen wird somit verhindert, dass sich (Gas-)Blasen in der Flüssigkeit des flüssigkeitsführenden Raums bilden.
[0019] In einerweiteren Ausführungsform der Erfindung weist die semipermeable Membran einen durchschnittlichen Porenradius von < 5 nm, vorzugsweise von < 2 nm auf. Damit wird sichergestellt, dass nicht nur die Bildung von Makroblasen in der Flüssigkeit sondern selbst von Mikroblasen physikalisch unmöglich ist.
[0020] Erfindungsgemäß kann der Plasmaentladungsraum durch einen kontinuierlichen Hohlraum realisiert werden, wobei insbesondere bei einer röhren- oder schlauchförmigen Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Vorrichtung, bei der der Plasmaentladungsraum einen äußeren Röhren- bzw. Schlauchkörper bildet und der flüssigkeitsführende Raum einen inneren Röhren- bzw. Schlaukörper bildet oder alternativ in umgekehrter Anord nung, Abstandhalter vorgesehen werden können, die für eine Beabstandung des Plasma entladungsraums von dem flüssigkeitsführenden Raum sorgen. Alternativ kann der Plasmaentladungsraum durch ein gasdurchlässiges Material geschaffen werden oder dieses aufweisen, wie bspw. Glasfasergewebe oder Kunststoff. Dies hat den Vorteil, dass sich die Anordnung der Plasmaentladungs- und flüssigkeitsführenden Räume auf flexible Art und Weise in Schichtbauweise realisieren lässt und das Vorsehen von Abstandshal tern entbehrlich ist.
[0021] Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe wird hiermit vollkommen gelöst.
[0022] Der Erfinder stellt erstmals eine gut handhabbare und herstellbare Vorrichtung zur Erzeugung von plasmaaktivierten Flüssigkeiten bereit, mit der sich auf vorteilhafte Art und Weise entzündliche, chronisch-entzündliche, neoplastische und onkologischen Erkrankun gen intrakorporal behandeln lassen. Dabei kann die plasmaaktivierte Flüssigkeit unmittel- bar nach ihrer Erzeugung am Gewebe zum Einsatz kommen, wodurch eine hohe Wirk samkeit gewährleistet ist.
[0023] Die erfindungsgemäße Vorrichtung eignet sich auch hervorragend zur Prophylaxe und Behandlung von postoperativen, iatrogenen oder durch entzündliche Erkrankungen her vorgerufene Verwachsungen. Diese stellen bei chirurgischen bzw. endoskopischen/lapa roskopischen Eingriffen große Herausforderungen für das Gesundheitssystem dar. Auf grund der antiproliferativen, antientzündlichen und wundheilungssteigernden Eigenschaf ten von plasmaaktivierten Flüssigkeiten eignet sich der Einsatz der erfindungsgemäßen Vorrichtung als therapeutisches Routineverfahren während des Operationsabschlusses zur Vermeidung von postoperativen Verwachsungen.
[0024] Seine Nichtinvasivität und Nichttoxizität prädestiniert die erfindungsgemäße Vorrichtung für die intrakorporale Anwendung. Im Vergleich zur lokalen Applikation von physikali schem Plasma ermöglicht die erfindungsgemäße medizinische Vorrichtung eine großflä chige und gleichmäßige Behandlung von Körperhöhlen, wie z.B. dem Bauch- oder Vagi nalraum, die Mund- und Rachenhöhle, den Thorax, Gastrointestinalraum, Gelenkspalte etc.
[0025] In einer Ausgestaltungsvariante können durch Vorsehen oder Anschließen einer geeigne ten Vorrichtung die Druckverhältnisse im Plasmaentladungsspalt gezielt geregelt werden. So kann bspw. in dem Plasmaentladungsspalt ein Niederdruck oder sogar Vakuum oder "Beinahevakuum" vorherrschen. Diese Maßnahme hat den Vorteil, dass die notwendige Energie und Spannung für die Plasmaerzeugung deutlich reduziert würde und ein homo generes Plasma erzeugt werden könnte.
[0026] In einer Ausführungsform der erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtung grenzt an den Plasmaentladungsraum an einer der Grenzfläche gegenüberliegenden Seite eine mit einem Dielektrikum isolierte Positivelektrode an.
[0027] Durch diese Maßnahme werden die konstruktiven Voraussetzungen für die Erzeugung von Plasma durch dielektrische Barrierenentladung geschaffen. [0028] Die Struktur der Positivelektrode kann ring-, gitter-, spindel-, mäander- oder wabenförmig sein. Diese Ausgestaltungen schaffen eine gleichmäßige Verteilung der Elektrodenstruk tur, die eine sehr homogene Plasmaerzeugung in dem Plasmaentladungsraum sicher stellt. Auch ermöglichen sie eine vorteilhafte Flexibilität bzw. Formanpassungsfähigkeit der Elektrodenstruktur.
[0029] Das Dielektrikum kann aus Glas, Keramik oder Kunststoff, beispielsweise Silikon, gebildet sein. Insbesondere wenn das Dielektrikum aus einem weichen Kunststoff wie Silikon ge bildet ist, kann es eine bei der Anwendung vorteilhafte Flexibilität, d.h. Biegsamkeit, auf weisen.
[0030] In einer alternativen Ausgestaltung ist die Elektrodenstruktur zum Plasmaentladungsraum hin nicht mit einem Dielektrikum isoliert, wobei hierdurch eine Entladung z.B. in Form ähn lich einer Koronaentladung ermöglicht wird.
[0031] In einerweiteren Ausführungsform der erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtung ist in dem Plasmaentladungsraum auf und/oder in der Nähe der Grenzfläche eine Masse elektrode angeordnet. Dabei kann die Masseelektrode in die Grenzfläche integriert sein.
[0032] Die Masseelektrode stellt bei dieser Ausführungsform die Gegenelektrode zur Positivelek trode dar, wodurch die konstruktiven Voraussetzungen für die Erzeugung von Plasma durch dielektrische Barrierenentladung geschaffen werden.
[0033] Die Struktur der Masseelektrode kann derjenigen der Positivelektrode entsprechen.
[0034] Bei dieser Ausführungsform können die biologisch reaktiven Plasmafaktoren aufgrund der Brownschen Bewegung durch passive Diffusion aus dem Plasma durch die Membran hin durch in die Flüssigkeit einwandern. Dies sichert eine membranschonende Migration der biologisch reaktiven Plasmafaktoren. Dabei kann die Anreicherung der Flüssigkeit mit den reaktiven Plasmafaktoren durch das Volumen pro Zeit der durchströmenden Flüssigkeit oder den Energieeintrag des Plasmas reguliert und somit den klinischen Gegebenheiten angepasst werden.
[0035] Die Beabstandung der Positivelektrode von der Masseelektrode wird dabei so gewählt, dass einerseits eine Wärmeentwicklung vermieden wird, sich andererseits ausreichend physikalisches Plasma zwischen der Positivelektrode und der Masseelektroden bilden kann. Dies kann durch die oben erwähnten Abstandshalter und/oder durch Gestaltung des Plasmaentladungsraums aus einem gasdurchlässigen Material mit ausreichender Di cke erreicht werden.
[0036] In einer weiteren Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist innerhalb des flüssigkeitsführenden Raums eine Masseelektrode angeordnet.
[0037] Die Anordnung der Masseelektrode "innerhalb" des flüssigkeitsführenden Raums bedeu tet erfindungsgemäß, dass die Masseelektrode so angeordnet ist, dass sie zumindest auf einer Seite, vorzugsweise auf beiden Seiten oder vollständig mit der Flüssigkeit in Kontakt kommen kann. Bei dieser Ausführungsform können die biologisch reaktiven Plasmafakto ren nicht nur aufgrund der Brownschen Bewegung sondern vielmehr ladungsgetrieben aus dem Plasma durch die Membran hindurch in die Flüssigkeit beschleunigt einwandern. Diese Anordnung sichert somit eine schnelle und starke Anreicherung der Flüssigkeit mit biologisch reaktiven Plasmafaktoren. Dabei kann die Anreicherung der Flüssigkeit mit den reaktiven Plasmafaktoren nicht nur durch das Volumen pro Zeit der durchströmenden Flüssigkeit sondern auch durch die angelegte Spannung reguliert und den klinischen Ge gebenheiten angepasst werden.
[0038] Auch bei dieser Ausführungsform wird die Beabstandung der Positivelektrode von der Masseelektrode dabei so gewählt, dass einerseits eine Wärmeentwicklung vermieden wird, sich andererseits ausreichend physikalisches Plasma zwischen der Positivelektrode und der Masseelektroden bilden kann. Dies kann, wie erwähnt, durch die oben diskutier ten Abstandshalter und/oder durch Gestaltung des Plasmaentladungsaums aus einem gasdurchlässigen Material mit ausreichender Dicke erreicht werden. [0039] In einerweiteren Ausführungsform ist die erfindungsgemäße medizinische Vorrichtung röhren- und/oder schlauchförmig ausgestaltet.
[0040] Diese Maßnahme hat den Vorteil, dass die Schlauch- und/oder Röhrenform auf einfache Art und Weise eine Abgrenzung der einzelnen Räume und Strukturen gegeneinander und eine elektrische Isolierung der Elektrodenstrukturen ermöglicht. Zudem vereinfacht eine Schlauch- und/oder Röhrenform der erfindungsgemäßen Vorrichtung die flexible und biegsame Ausgestaltung. Auch vereinfacht eine Schlauch- und/oder Röhrenform der erfindungsgemäßen Vorrichtung den Zugang in Körperhöhlen durch minimalinvasive Zugänge sowie die Anwendung in Körperhöhlen und/oder -Öffnungen, die ebenfalls oft eine Schlauch- und/oder Röhrenform aufweisen. Erfindungsgemäß bedeutet "schlauch- und/oder röhrenförmig", dass die verschiedenen Räume und Strukturen in Form von ineinander verschachtelten Röhren bzw. Schläuchen angeordnet sind. Diese Ausfüh rungsform lässt sich besonders gut in bestehende Module, wie endoskopische Vorrichtun gen, Hochdruckverneblungs- und/oder Sprüheinheit etc. integrieren.
[0041] So befindet sich in einer ersten schlauch- und/oder röhrenförmigen Ausführungsform im Innersten der Vorrichtung der flüssigkeitsführende Raum, der nach außen durch die semipermeable Membran begrenzt ist, auf welcher auf der Außenseite wiederum die Massenelektrode angeordnet ist, welche außen über Abstandshalter von dem Plasmaent ladungsraum begrenzt ist. Dieser wird nach außen von dem Dielektrikum und der sich daran anschließenden Positivelektrode begrenzt. Die Positivelektrode kann wiederum auf ihrer Außenseite eine Außenisolation aufweisen. Die alleräußerste Schicht kann durch ein Trägermaterial gebildet sein, das der Vorrichtung Struktur und ggf. Flexibilität verleiht.
[0042] In einerweiteren schlauch- und/oder röhrenförmigen Ausführungsform befindet sind im Innersten der Vorrichtung die Massenelektrode, die von dem flüssigkeitsführenden Raum umgeben ist. Der flüssigkeitsführende Raum ist nach außen durch die semipermeable Membran begrenzt ist, welche auf ihrer Außenseite wiederum von dem Plasmaentla dungsraum begrenzt ist. Dieser wird auf seiner Außenseite von dem Dielektrikum und der sich daran anschließenden Positivelektrode begrenzt. Die Positivelektrode kann wiederum auf ihrer Außenseite eine Außenisolation aufweisen. Die alleräußerste Schicht kann durch ein Trägermaterial gebildet sein, das der Vorrichtung Struktur und ggf. Flexibilität verleiht. [0043] In einer noch weiteren Ausführungsform befindet sich im Innersten der erfindungsgemä ßen Vorrichtung die Positivelektrode. Um diese herum grenzt nach außen der Plasmaent ladungsraum an, an dessen Außenseite wiederum der flüssigkeitsführende Raum vorge sehen ist. Der weitere Aufbau dieser noch weiteren Ausführungsform entspricht dem der vorhergenannten Ausführungsformen.
[0044] In einer weiteren Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Vorrichtung kastenförmig ausgestaltet.
[0045] Diese alternative Ausführungsform kann sich auf vorteilhafte Weise der Sandwichbau weise bedienen, wobei die - nun horizontale - Anordnung und Abfolge der Räume und Strukturen im Wesentlichen denjenigen entsprechen, die für die röhren- und/oder schlauchförmigen Ausgestaltungen beschrieben sind. Diese Ausgestaltung lässt sich ebenfalls gut in bestehende Module integrieren.
[0046] In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung weist die medizinische Vorrichtung eine diese umschließende Trägerstruktur auf.
[0047] Diese Maßnahme hat den Vorteil, dass eine Struktur geschaffen wird, die der Vorrichtung Struktur und, sofern erwünscht, Flexibilität oder auch Steifheit verleiht. Ferner stellt der Träger eine zusätzliche Barriere dar, um sicherzustellen, dass das generierte Plasma zielgerichtet auf das zu behandelnde Gewebe appliziert werden kann und andere Körper bereiche mit dem Plasma nicht in Kontakt kommen können. Der Träger kann bspw. aus Metall oder Kunststoff gebildet sein.
[0048] In einer Ausführungsform weist die erfindungsgemäße medizinische Vorrichtung einen Gasanschluss auf, über den ein Trägergas in den Plasmaentladungsraum einleitbar und ggf. wieder ausleitbar ist.
[0049] Durch diese Maßnahme kann ein Gas, bspw. Argongas, in den Plasmaentladungsraum geleitet werden, das sich gut für die Erzeugung eines Plasmas, bspw. durch dielektrische Barrierenentladung, eignet. [0050] In einer Ausführungsform weist die erfindungsgemäße medizinische Vorrichtung einen Anschluss für eine Hochdruckverneblungs- und/oder Sprüheinheit auf.
[0051] Durch diese Maßnahme wird die erfindungsgemäße Vorrichtung in eine Apparatur integriert, die eine gezielte und ggf. flächige Aufbringung der plasmaaktivierten Flüssigkeit erlaubt. So ermöglicht der Anschluss der erfindungsgemäßen Vorrichtung an eine Hoch druckverneblungs- und/oder Sprüheinheit die zielgerichtete Behandlung von Tumorgewe be. Auch lassen sich bspw. durch Benebeln und/oder Besprühen von operativ behandel ten Geweben mit der plasmaaktivierten Flüssigkeit postoperative Verwachsungen redu zieren oder vermeiden. Dies kann noch während oder direkt im Anschluss an den chirurgi schen Eingriff erfolgen, so dass eine postoperative Nachbehandlung vorzugsweise vermieden werden kann.
[0052] In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung weist die medizinische Vorrichtung einen Anschluss zur Verbindung mit einer endoskopischen Vorrichtung auf.
[0053] Diese Maßnahme hat den Vorteil, dass die erfindungsgemäße Vorrichtung in endoskopische Operationen und in existierende endoskopische Systeme bzw. Trokare integrierbar ist und deren Einsatz unmittelbar während oder im Anschluss an den operati ven Eingriff erlaubt.
[0054] Nach einer Ausführungsform ist die erfindungsgemäße medizinische Vorrichtung zur intermittierenden und/oder kontinuierlichen Erzeugung einer plasmaaktivierenden Flüssig keit ausgestaltet.
[0055] Diese Ausführungsform kann bspw. durch den Anschluss einer Pumpe oder vergleich baren Vorrichtung zur Förderung der Flüssigkeit realisiert werden, die diese wahlweise intermittierend und/oder kontinuierlich durch den flüssigkeitsführenden Raum fördert. Alternativ kann auch die Plasmaentladung durch intermittierende und/oder kontinuierliche Spannungsbeaufschlagung gesteuert werden. Diese Maßnahme erlaubt die Einstellung eines geeigneten Behandlungsmodus in Abhängigkeit des jeweiligen Einsatzzwecks. [0056] Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft ein System zur Erzeugung von plasmaaktivierten Flüssigkeiten mit der erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtung und mit einer Hochspannungsquelle, die mit der medizinischen Vorrichtung zum Beauf schlagen der Elektrode(n) mit Hochspannung verbindbar ist.
[0057] Die Merkmale, Ausführungsformen und Vorteile der erfindungsgemäßen Vorrichtung gel ten für das erfindungsgemäße System entsprechend.
[0058] Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erzeugung einer plas maaktivierten Flüssigkeit, das folgende Schritte aufweist:
1. Bereitstellen einer Vorrichtung mit einem Plasmaentladungsraum und einem hieran unter Bildung einer Grenzfläche angrenzenden flüssigkeitsführenden Raum, wobei die Grenzfläche eine für biologisch reaktive Plasmafaktoren aus dem Plas maentladungsraum durchlässige und für die Flüssigkeit aus dem flüssigkeitsfüh renden Raum undurchlässige semipermeable Membran aufweist;
2. Durchströmen des Plasmaentladungsraum mit einem Gas,
3. Durchströmen des flüssigkeitsführenden Raums mit einer Flüssigkeit,
4. Erzeugen eines physikalischen Plasmas enthaltend biologisch reaktive Plasmafak toren aus dem Gas in dem Plasmaentladungsraum,
5. Migrierenlassen der biologisch reaktiven Plasmafaktoren durch die semipermeable Membran in die Flüssigkeit.
[0059] Die Merkmale, Ausführungsformen und Vorteile der erfindungsgemäßen Vorrichtung gel ten für das erfindungsgemäße Verfahren entsprechend.
[0060] Bei dem Gas kann es sich vorzugsweise um Argongas, Helium, 02, N2, Raumluft oder an dere geeignete Gase, handeln.
[0061] "Migrierenlassen" der biologisch reaktiven Plasmafaktoren bezeichnet allgemein die Be wegung der biologisch reaktiven Plasmafaktoren durch die semipermeable Membran. Es umfasst insbesondere die passive Diffusion der biologisch reaktiven Plasmafaktoren durch die semipermeable Membran aufgrund der Brownschen Bewegung sowie die la dungsgetriebene Bewegung Diffusion der biologisch reaktiven Plasmafaktoren durch die semipermeable Membran.
[0062] In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird als Vorrichtung die erfindungsgemäße medizinische Vorrichtung vorgesehen.
[0063] Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer plasmaaktivierten Flüssigkeit in der Prophylaxe und/oder Behandlung von postoperativen Verwachsungen.
[0064] Vorzugsweise handelt es sich bei der plasmaaktivierten Flüssigkeit um eine solche, die mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung und/oder dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurde.
[0065] Die Merkmale, Ausführungsformen und Vorteile der erfindungsgemäßen Vorrichtung und dem erfindungsgemäßen Verfahren gelten für die erfindungsgemäße Verwendung entsprechend.
[0066] Weitere Vorteile und Merkmale ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen und den beigefügten Zeichnungen.
[0067] Es versteht sich, dass die vorstehend genannten und nachstehend noch zu erläuternden Merkmale nicht nur in der jeweils angegebenen Kombination, sondern auch in anderen Kombinationen oder in Alleinstellung verwendbar sind, ohne den Rahmen der vorliegen den Erfindung zu verlassen.
[0068] In den beiliegenden Zeichnungen zeigen:
Fig. 1 eine erste (A) und zweite (B) Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vor richtung im Längsschnitt; Fig. 2 eine erste Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung (A) in aufgebrochener Draufsicht und (B) im Querschnitt;
Fig. 3 eine zweite Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung (A) in auf gebrochener Draufsicht und (B) im Querschnitt;
Fig. 4 zeigt eine dritte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung in auf gebrochener Draufsicht;
Fig.5 zeigt schematisch den Einsatz der erfindungsgemäßen Vorrichtung während einer gynäkologischen Operation, und
Fig. 6 Selektive PAL-Effekte auf Mesothelzellen und Fibroblasten a) PAL-Dosis-ab- hängige Proliferation von menschlichen Fibroblasten und Mesothelzellen. PAL-Dosen von 1:2 führen zu einer spezifischen Hemmung von Fibroblasten, bei fortgesetzter Proliferation von Mesothelzellen. b) Hellfeldmikroskopie von Fibroblasten (oberes Feld) und Mesothelzellen (unteres Feld) c) Hydroxypro- lin-Assay (links) und Sircol-Assay (rechts) zur Quantifizierung von extrazellulä rem unlöslichem Kollagen und Prokollagen. Die PAL-Behandlung führt zu ei ner verminderten Menge an unlöslichem Kollagen mit einer erhöhten Menge an löslichem Prokollagen. d) Durchflusszytometrie nach Pl-Färbung. Eine PAL-Dosis von 1:2 führt zu einem Fibroblasten-spezifischen G1-Zellzyklus-Ar- rest. e) Zell-Lebensfähigkeits-Assay. Eine PAL-Dosis von 1:2 führt zu einer Fi broblasten-spezifischen Reduktion des Zellstoffwechsels, die verschiedene zelluläre Mechanismen induziert, und zu einem Anstieg des Zellstoffwechsels in Mesothelzellen.
1. Details zur erfindungsgemäßen Vorrichtung
[0069] Die Fig. 1A zeigt einen vergrößerten Längsschnitt durch eine mit dem allgemeinen
Bezugszeichen 10 versehene medizinische Vorrichtung zur Erzeugung einer plasmaakti vierten Flüssigkeit. Die Vorrichtung 10 eignet sich für die intrakorporale Behandlung von entzündlichen, chronisch-entzündlichen, neoplastischen, und onkologischen Erkrankun gen sowie zur postoperativen Adhäsionsprophylaxe. Die medizinische Vorrichtung 10 weist einen Plasmaentladungsraum 12 und einen hieran in der Darstellung an der Unter seite angrenzenden flüssigkeitsführenden Raum 14 auf. In dem Plasmaentladungsraum 12 lässt sich physikalisches Plasma 16, insbesondere Nieder- bzw. Raumtemperaturplas ma unter normalem atmosphärischem Druck oder auch unter Niederdruckverhältnissen erzeugen. Der flüssigkeitsführenden Raum 14 wird intermittierend oder kontinuierlich von einer Flüssigkeit 18 durchströmt, wie bspw. Wasser, einer Puffer- oder physiologischen Kochsalzlösung.
[0070] Der Plasmaentladungsraum 12 und der an der Unterseite angrenzende flüssigkeitsführende Raum 14 bilden eine Grenzfläche 20, die eine semipermeable Membran 22 aufweist. Die semipermeable Membran 22 ist für biologisch reaktive Plas mafaktoren aus dem Plasma 16, das in dem Plasmaentladungsraum 12 gebildet wird, durchlässig und für die Flüssigkeit 18 aus dem flüssigkeitsführenden Raum 14 undurch lässig.
[0071] An der in der Darstellung gezeigten Oberseite des Plasmaentladungsraums 12 grenzt ei ne mit einem Dielektrikum 24 gegenüber dem Plasmaentladungsraum 12 isolierte Positiv elektrode 26 an. An der semipermeablen Membran 22 liegt mit Orientierung zum Plasma entladungsraum 12 hin eine ableitende Masseelektrode 28 an. Die Elektroden 26 und 28 können durch einen einzelnen Draht gebildet oder gitter-, spindel-, mäander-, oder wa benförmig ausgestaltet sein.
[0072] Bei Beaufschlagung der Elektroden 26 und 28 mit Hochspannung wird im
Plasmaentladungsraum 12 ein physikalisches Plasma 16 erzeugt. Die darin enthaltenen biologisch reaktiven Plasmafaktoren können aufgrund der Brownschen Bewegung durch die semipermeable Membran 22 hindurch in die Flüssigkeit 18 im flüssigkeitsführenden Raum 14 einwandern, was durch die geschlängelten Pfeile angedeutet wird.
[0073] Die Fig. 1B zeigt eine zweite Ausführungsform, bei der die Strukturen und Merkmale, die denen den aus der Fig. 1A entsprechen, mit den gleichen Bezugszeichen dargestellt sind. Die in der Fig. 1B dargestellte Ausführungsform unterscheidet sich von der in der Fig. 1A dargestellten Ausführungsform darin, dass nunmehr die Masseelektrode 28 nicht mehr an der Oberseite der semipermeablen Membran 22 mit Orientierung zum Plasmaentladungs raum 12 hin anliegt, sondern im Inneren des flüssigkeitsführenden Raums 14 angeordnet ist. Bei Beaufschlagung der Elektroden 26 und 28 mit Hochspannung wandern die biolo gisch reaktiven Plasmafaktoren nun nicht mehr nur aufgrund der Brownschen Bewegung durch die semipermeable Membran 22 in flüssigkeitsführenden Raum 14 ein sondern werden ladungsgetrieben in diesen "hineingeschossen".
[0074] In der Fig. 2 ist die erfindungsgemäße medizinische Vorrichtung 10 nach erster Ausführungsform (entsprechend der in der Fig. 1A dargestellten Anordnung) gezeigt. Teilabbildung A zeigt die Vorrichtung 10 in einer aufgebrochenen Draufsicht, Teilabbil dung B zeigt einen Querschnitt durch die Vorrichtung 10. Strukturen und Merkmale, die denen aus den Fig. 1A und 1B entsprechen, sind mit den gleichen Bezugszeichen darge stellt. Zusätzlich weist in dieser Darstellung die erfindungsgemäße Vorrichtung 10 eine Hochspannungsquelle 30 zur Beaufschlagung der Elektroden 26 und 28 mit Hochspan nung, eine die Positivelektrode 26 nach außen isolierende Außenisolation 32 und einen diese Außenisolation umgebenden Träger 34 auf.
[0075] In der Fig. 3 ist die erfindungsgemäße medizinische Vorrichtung 10 nach zweiter Ausführungsform (entsprechend der in der Fig. 1B dargestellten Anordnung) gezeigt. Teilabbildung A zeigt die Vorrichtung 10 in einer aufgebrochenen Draufsicht, Teilabbil dung B zeigt einen Querschnitt durch die Vorrichtung 10. Strukturen und Merkmale, die denen aus der Fig. 2 entsprechen, sind mit den gleichen Bezugszeichen dargestellt.
[0076] In der Fig. 4 ist die erfindungsgemäße medizinische Vorrichtung 10 in einer dritten Ausführungsform dargestellt, bei der die Strukturen und Räume sandwichartig in horizon taler Schichtung in einem Träger 34 mit kastenartiger Ausbildung angeordnet sind. Strukturen und Merkmale, die denen aus den Fig. 1, 2 und 3 entsprechen, sind mit den gleichen Bezugszeichen dargestellt. [0077] In der Fig. 5 ist schematisch der Einsatz der erfindungsgemäßen Vorrichtung 10 während einer gynäkologischen Operation gezeigt. Dargestellt sind ferner eine mit der erfindungs gemäßen Vorrichtung verbundene Pumpe 36 zur Flüssigkeitszufuhr über einen Schlauch 38, ein(e) Hochspannungsquelle bzw. Hochspannungsgenerator 30 zur Beaufschlagung der Elektroden mit Hochspannung über ein Kabel 40, sowie einen Gasanschluss mit einer Gasquelle 42 und einer Gasleitung 44, über den ein Trägergas in Plasmaentladungsraum 12 einleitbar und ggf. wieder ausleitbar ist.
2. Plasma-aktivierte Flüssigkeit ermöglicht spezifische Hemmung von ECM-produzieren- den Bindegewebszellen zur Prophylaxe von postoperativen Adhäsionen - Experimente
[0078] Gynäkologische und allgemeine Operationen unterhalb des Colon transversum bergen ein besonders hohes Risiko für postoperative Adhäsionen (PA) und damit verbundene schwere Erkrankungen. Klinisch sind PA oft durch chronische starke Schmerzsyndrome im Bauch, in den Flanken oder im Rücken gekennzeichnet, die oft jahrelang fehldiagnosti ziert werden. PA sind auch für 15-20 % aller Fälle von sekundärer Unfruchtbarkeit und für 50-70 % aller mechanischen Ileus-Erkrankungen verantwortlich. PA verursachen Schät zungen zufolge enorme Kosten für die Gesundheitssysteme. Die Ursache für die Entste hung von PA liegt in einer übermäßigen Bildung von extrazellulärer Matrix (ECM) durch die Aktivierung von peritonealen Mesothelzellen, Fibroblasten und Immunzellen. Plas maaktivierte Flüssigkeit (PAL) könnte PA durch die Hemmung der Dysregulation und Überproliferation von Fibrin und ECM-produzierenden Bindegewebszellen verhindern.
[0079] Die dosisabhängige PAL-Behandlung von primären humanen Mesothelzellen und Fibro blasten mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung zeigte ein definiertes und reproduzierba res therapeutisches Fenster (hier als 1:2 bezeichnet) (Fig. 1a,b). Mit dieser PAL-Konzen- tration konnte die übermäßige zelluläre Proliferation der ECM- und Fibrin-produzierenden Fibroblasten signifikant gehemmt werden, während sich die physiologische Zellproliferati on der Mesothelzellen nicht signifikant veränderte. Die extrazellulären Mengen an lösli chem Prokollagen (weniger quervernetzt) waren nach der PAL-Behandlung signifikant er höht, während unlösliches (stark quervernetztes) Kollagen signifikant abnahm. Die selekti ve antiproliferative Wirkung auf primäre Fibroblasten war mit einem signifikanten G2-Zell- zyklus-Arrest und einer signifikanten Abnahme der zellulären Lebensfähigkeit verbunden. Interessanterweise zeigte die gleiche PAL-Dosierung einen signifikanten Anstieg der Le bensfähigkeit von Mesothelzellen.
[0080] Die peritoneale PAL-Behandlung mittels der erfindungsgemäßen Vorrichtung bietet demnach eine hoffnungsvolle medizinische Anwendung, um die postoperative (Über-)Pro- liferation von ECM- und Fibrin-produzierenden Fibroblasten sowie die Synthese und Vernetzung von funktionellen ECM-Komponenten wie Kollagen gezielt zu reduzieren.

Claims

Patentansprüche
1. Medizinische Vorrichtung (10) zur Erzeugung einer plasmaaktivierten Flüssigkeit mit einem Plasmaentladungsraum (12) und einem hieran unter Bildung einer Grenzfläche (20) angrenzenden flüssigkeitsführenden Raum (14), dadurch ge kennzeichnet, dass die Grenzfläche (20) eine für biologisch reaktive Plasmafakto ren aus dem Plasmaentladungsraum (12) durchlässige und für die Flüssigkeit (18) aus dem flüssigkeitsführenden Raum (14) undurchlässige semipermeable Mem bran (22) aufweist.
2. Medizinische Vorrichtung (10) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die semipermeable Membran (22) derart ausgestaltet ist, dass in dem flüssigkeits führenden Raum in der Flüssigkeit die Bildung von Gasblasen, vorzugsweise von Makroblasen, verhindert wird.
3. Medizinische Vorrichtung (10) nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die semipermeable Membran (22) einen durchschnittlichen Porenradius von ca. < 5 nm, vorzugsweise von ca. < 2 nm
4. Medizinische Vorrichtung (10) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass die semipermeable Membran (22) eine Ausschlussgrenze von ca. 1000 Dalton, vorzugsweise von ca. 500 Dalton aufweist.
5. Medizinische Vorrichtung (10) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass an den Plasmaentladungsraum (12) an einer der Grenzfläche (20) gegenüberliegenden Seite eine mit einem Dielektrikum (24) isolierte Positiv elektrode (26) angrenzt.
6. Medizinische Vorrichtung (10) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass in dem Plasmaentladungsraum (12) auf und/oder in der Nähe der Grenzfläche (20) eine Masseelektrode (28) angeordnet ist.
7. Medizinische Vorrichtung (10) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass innerhalb des flüssigkeitsführenden Raums (14) eine Mas seelektrode (28) angeordnet ist.
8. Medizinische Vorrichtung (10) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass diese röhren- und/oder schlauchförmig ausgestaltet ist.
9. Medizinische Vorrichtung (10) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass diese kastenförmig ausgestaltet ist.
10. Medizinische Vorrichtung (10) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass diese eine umschließende Trägerstruktur (34) aufweist.
11. Medizinische Vorrichtung (10) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass diese einen Gasanschluss (42, 44) aufweist, über den ein Trägergas in Plasmaentladungsraum (12) einleitbar und ggf. ausleitbar ist.
12. Medizinische Vorrichtung (10) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass diese einen Anschluss für eine Hochdruckverneblungs und/oder Sprüheinheit aufweist.
13. Medizinische Vorrichtung (10) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass diese einen Anschluss zur Verbindung mit einer endoskopi schen Vorrichtungen aufweist.
14. Medizinische Vorrichtung (10) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass diese zur intermittierenden und/oder kontinuierlichen Erzeu gung einer plasmaaktivierenden Flüssigkeit ausgestaltet ist.
15. System zur Erzeugung von plasmaaktivierten Flüssigkeiten, mit einer medizini schen Vorrichtung (10) nach einem der Ansprüche 5 bis 14, und mit einer Hoch- spannungsquelle (30), die mit der medizinischen Vorrichtung (10) zum Beaufschla gen der Elektrode(n) (26, 28) mit Hochspannung verbindbar ist.
16. Verfahren zur Erzeugung einer plasmaaktivierten Flüssigkeit, das folgende Schritte aufweist:
1. Bereitstellen einer Vorrichtung mit einem Plasmaentladungsraum und ei nem hieran unter Bildung einer Grenzfläche angrenzenden flüssigkeitsfüh renden Raum, wobei die Grenzfläche eine für biologisch reaktive Plas mafaktoren aus dem Plasmaentladungsraum durchlässige und für die Flüs sigkeit aus dem flüssigkeitsführenden Raum undurchlässige semipermea ble Membran aufweist;
2. Durchströmen des Plasmaentladungsraum mit einem Gas,
3. Durchströmen des flüssigkeitsführenden Raums mit einer Flüssigkeit,
4. Erzeugen eines physikalischen Plasmas enthaltend biologisch reaktive Plasmafaktoren aus dem Gas in dem Plasmaentladungsraum,
5. Migrierenlassen der biologisch reaktiven Plasmafaktoren durch die semi permeable Membran in die Flüssigkeit.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass als Vorrichtung die Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 vorsehen wird.
18. Plasmaaktivierte Flüssigkeit zur Verwendung in der Prophylaxe und/oder Behand lung von postoperativen Verwachsungen.
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