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Die vorliegende Erfindung betrifft eine medizinische Vorrichtung zur Erzeugung einer plasmaaktivierten Flüssigkeit, ein diese Vorrichtung aufweisendes System zur Erzeugung von plasmaaktivierten Flüssigkeiten, sowie ein Verfahren zur Erzeugung einer plasmaaktivierten Flüssigkeit. Sie betrifft außerdem ein Verfahren zur Prophylaxe und Behandlung von postoperativen Verwachsungen.
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Physikalisches Plasma bezeichnet ein Teilchengemisch auf atomar-molekularer Ebene. Plasma wurde erstmals in den 1920er Jahren von dem Chemiker Irving Langmuir beschrieben. Es besteht aus einem Teilchengemisch aus teilweise geladenen Komponenten, Ionen und Elektronen. Plasma kann künstlich erzeugt werden, bspw. indem ein neutrales Gas erhitzt oder einem starken elektromagnetischen Feld ausgesetzt wird, bis eine ionisierte gasförmige Substanz zunehmend elektrisch leitend wird.
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Nicht-thermisches oder Niedertemperaturplasma kann bei atmosphärischem Druck durch ein Elektrodensystem mittels einer sogen. dielektrische Barrierenentladung (englisch: dielectric barrier discharge) erzeugt werden. Es handelt sich hierbei um eine Wechselspannungs-Gasentladung, bei der mindestens eine der Elektroden vom Gasraum durch galvanische Trennung mittels eines Dielektrikums elektrisch isoliert ist. Ein gas- oder luftgefüllter Raum zwischen den isolierend umhüllten Elektroden kann dann ionisiert werden, bzw. gelangt in einen Plasmazustand, wenn eine Wechselspannung an den Elektroden ausreichende Feldstärken im Gasraum erzeugt. Die Wechselspannung zur Erzeugung eines Plasmas beträgt dabei einige Kilovolt, d.h. zur Erzeugung eines Plasmas wird eine Hochspannung benötigt. Für die Erzeugung eines Plasmas ist auch eine gepulste Anregung vorteilhaft, wobei Spannungspulse mit Amplituden im Kilovoltbereich mit Pulsdauern von wenigen Mikrosekunden bis hinunter zu einigen 10 Nanosekunden auf die Elektrodenanordnung gegeben werden.
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In einer Reihe von Studien konnten bemerkenswerte selektive Wirkungen von Niedertemperaturplasma auf biologische Systeme gezeigt werden. So wird beschrieben, dass Niedertemperaturplasma eine effiziente antiseptische Wirkung sowie einen positiven Einfluss auf chronische und akute Wunden ausübt. Auch ist beschrieben, dass eine Behandlung von Tumoren mit Niedertemperaturplasma zur Inaktivierung der Krebszellen durch Initiation der Apoptose führen kann.
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Für die beobachteten Wirkungen des Plasmas auf biologische Systeme werden die sogen. „biologisch reaktive Plasmafaktoren“ verantwortlich gemacht. Hierbei handelt es sich im Wesentlichen um reaktive Spezies, wie reaktive Stickstoffspezies (engl.: reactive nitrogen species, (RNS)), reaktive Sauerstoffspezies (engl.: reactive oxygen species (ROS)), freie Radikale, ionische Verbindungen wie NO2 -, NO3 -, ONOO-, elektromagnetische Strahlung, etc. und ggf. weitere bislang nicht näher charakterisierte Spezies.
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Zunehmend kommen auch sogen. plasmaaktivierte Medien oder Flüssigkeiten (engl.: plasma activated liquids, PAL; plasma-activated media, PAM) zur Anwendung. Die antiproliferative, antineoplastische und antientzündliche Wirkung von plasmaaktivierten Flüssigkeiten wurde jüngst durch unterschiedliche Studien gezeigt. Plasmaaktivierte Flüssigkeiten haben außerdem eine effiziente antiseptische Wirkung sowie einen positiven Einfluss auf chronische und akute Wunden. Mittels plasmaaktivierten Flüssigkeiten kann die Wundheilung signifikant verbessert werden, und auch die Schmerzempfindlichkeit kann herabgesetzt werden. Die Verwendung von plasmaaktivierte Flüssigkeiten erlaubt dabei im Gegensatz zu einem direkten Einsatz von physikalischem Plasma eine bessere Dosier- und Steuerbarkeit der aufzubringenden biologisch reaktiven Plasmafaktoren.
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Vorrichtungen zur Erzeugung von plasmaaktivierten Flüssigkeiten werden bspw. in folgenden Publikationen beschrieben: Adachi et al. (2015), Plasma-activated medium induces A549 cell injury via spiral apoptotic cascade involving the mitochondrial-nuclear network, Free Radical Biology and Medicine 79, S. 28-44; Kajiyama et al. (2017), Future perspective of Strategie non-thermal plasma therapy for cancer treatment, J. Clin. Biochem. Nutr. 60, S. 33-38; Nakamura et al. (2017), Novel intraperitoneal treatment with non-thermal plasma-activated medium inhibits metatstatic potential of ovarian cancer cells, Nature Scientific Reports 7:6085, S. 1-14; und Azzariti et al. (2019), Plasma-activated medium triggers cell death and the presentation of immune activating danger signals in melanoma and pancreatic cancer cells, Nature Scientific Reports 9:4099, S. 1-13.
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Mit den bekannten Vorrichtungen werden Flüssigkeiten durch eine Behandlung mit Plasma aktiviert. Die bekannten Vorrichtungen bedienen sich dabei externer Plasmageneratoren. Sie sind deshalb nur schlecht handhabbar und für einen unmittelbaren klinischen Einsatz durch einen Operateur wenig geeignet. Aus diesem Grunde werden die bislang eingesetzten Vorrichtungen zur Erzeugung von plasmaaktivierten Flüssigkeiten ausschließlich in experimentellen Systemen eingesetzt.
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Die derzeitigen Vorrichtungen erlauben außerdem keinen unmittelbaren Einsatz der plasmaaktivierten Flüssigkeit am Gewebe. Diese wird vielmehr zu einem ersten Zeitpunkt hergestellt und erst zu einem späteren Zeitpunkt am Gewebe eingesetzt. Im Stand der Technik werden plasmaaktivierte Flüssigkeiten sozusagen „auf Vorrat“ hergestellt. Allerdings sind die biologisch reaktiven Plasmafaktoren „flüchtig“, also nur für eine begrenzte Zeit stabil. Die derzeit hergestellten plasmaaktivierten Flüssigkeiten sind deshalb häufig von geringem therapeutischem Wert, da durch die Lagerung oft nur noch geringe Konzentrationen von biologisch reaktiven Plasmafaktoren vorhanden sind.
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Vor diesem Hintergrund liegt der Erfindung die Aufgabe zu Grunde, eine medizinische Vorrichtung zur Erzeugung einer plasmaaktivierten Flüssigkeit bereitzustellen, mit der die Nachteile der derzeitigen Vorrichtungen aus dem Stand der Technik vermieden oder zumindest vermindert werden können. Insbesondere soll eine solche medizinische Vorrichtung bereitgestellt werden, die von einem behandelnden Arzt leicht handhabbar und im industriellen Maßstab herstellbar ist. Sie soll ferner vorzugsweise eine Verwendung der plasmaaktivierten Flüssigkeit unmittelbar nach ihrer Erzeugung erlauben, ohne dass es zu längeren Lagerungen kommen muss.
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Diese Aufgabe wird durch eine medizinische Vorrichtung zur Erzeugung einer plasmaaktivierten Flüssigkeit gelöst, mit einem Plasmaentladungsraum und einem hieran unter Bildung einer Grenzfläche angrenzenden flüssigkeitsführenden Raum, wobei die Grenzfläche eine für biologisch reaktive Plasmafaktoren aus dem Plasmaentladungsraum durchlässige und für die Flüssigkeit aus dem flüssigkeitsführenden Raum undurchlässige semipermeable Membran aufweist.
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Durch die Trennung des Plasmaentladungsraums von dem flüssigkeitsführenden Raum durch eine semipermeable Membran werden auf vorteilhafte Art und Weise die konstruktiven Voraussetzungen für eine medizinische Vorrichtung geschaffen, die für den behandelnden Arzt einfach handhabbar ist und sich im Großmaßstab herstellen lässt.
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Der Plasmaentladungsraum ist für die Aufnahme eines Mediums, das zur Erzeugung eines physikalisches Plasmas geeignet ist, wie ein Gas, bspw. Argon, Helium, O2, N2, Raumluft oder andere geeignete Gase, ausgestaltet.
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Der flüssigkeitsführende Raum ist zur Aufnahme einer Flüssigkeit ausgestaltet, wie Wasser, Kochsalzlösung, biologische Puffer etc.
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Durch die semipermeable Membran, die bspw. durch eine konventionelle Dialysemembran realisierbar ist, lassen sich definierte, voneinander abgegrenzte Plasmaentladungs- und flüssigkeitsführenden Räume schaffen. Gleichzeitig ist sichergestellt, dass sich die biologisch reaktiven Plasmafaktoren in der Flüssigkeit anreichern, die aus dem Plasma durch die semipermeable Membran hindurch in die Flüssigkeit einwandern können.
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Erfindungsgemäß kann der Plasmaentladungsraum durch einen kontinuierlichen Hohlraum realisiert werden, wobei insbesondere bei einer röhren- oder schlauchförmigen Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Vorrichtung, bei der der Plasmaentladungsraum einen äußeren Röhren- bzw. Schlauchkörper bildet und der flüssigkeitsführende Raum einen inneren Röhren- bzw. Schlaukörper bildet oder alternativ in umgekehrter Anordnung, Abstandhalter vorgesehen werden können, die für eine Beabstandung des Plasmaentladungsraums von dem flüssigkeitsführenden Raum sorgen. Alternativ kann der Plasmaentladungsraum durch ein gasdurchlässiges Material geschaffen werden oder dieses aufweisen, wie bspw. Glasfasergewebe oder Kunststoff. Dies hat den Vorteil, dass sich die Anordnung der Plasmaentladungs- und flüssigkeitsführenden Räume auf flexible Art und Weise in Schichtbauweise realisieren lässt und das Vorsehen von Abstandshaltern entbehrlich ist.
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Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe wird hiermit vollkommen gelöst.
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Der Erfinder stellt erstmals eine gut handhabbare und herstellbare Vorrichtung zur Erzeugung von plasmaaktivierten Flüssigkeiten bereit, mit der sich auf vorteilhafte Art und Weise entzündliche, chronisch-entzündliche, neoplastische und onkologischen Erkrankungen intrakorporal behandeln lassen. Dabei kann die plasmaaktivierte Flüssigkeit unmittelbar nach ihrer Erzeugung am Gewebe zum Einsatz kommen, wodurch eine hohe Wirksamkeit gewährleistet ist.
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Die erfindungsgemäße Vorrichtung eignet sich auch hervorragend zur Prophylaxe und Behandlung von postoperativen, iatrogenen oder durch entzündliche Erkrankungen hervorgerufene Verwachsungen. Diese stellen bei chirurgischen bzw. endoskopischen/laparoskopischen Eingriffen große Herausforderungen für das Gesundheitssystem dar. Aufgrund der antiproliferativen, antientzündlichen und wundheilungssteigernden Eigenschaften von plasmaaktivierten Flüssigkeiten eignet sich der Einsatz der erfindungsgemäßen Vorrichtung als therapeutisches Routineverfahren während des Operationsabschlusses zur Vermeidung von postoperativen Verwachsungen.
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Seine Nichtinvasivität und Nichttoxizität prädestiniert die erfindungsgemäße Vorrichtung für die intrakorporale Anwendung. Im Vergleich zur lokalen Applikation von physikalischem Plasma ermöglicht die erfindungsgemäße medizinische Vorrichtung eine großflächige und gleichmäßige Behandlung von Körperhöhlen, wie z.B. dem Bauch- oder Vaginalraum, die Mund- und Rachenhöhle, den Thorax, Gastrointestinalraum, Gelenkspalte etc.
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In einer Ausgestaltungsvariante können durch Vorsehen oder Anschließen einer geeigneten Vorrichtung die Druckverhältnisse im Plasmaentladungsspalt gezielt geregelt werden. So kann bspw. in dem Plasmaentladungsspalt ein Niederdruck oder sogar Vakuum oder „Beinahevakuum“ vorherrschen. Diese Maßnahme hat den Vorteil, dass die notwendige Energie und Spannung für die Plasmaerzeugung deutlich reduziert würde und ein homogeneres Plasma erzeugt werden könnte.
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In einer Ausführungsform der erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtung grenzt an den Plasmaentladungsraum an einer der Grenzfläche gegenüberliegenden Seite eine mit einem Dielektrikum isolierte Positivelektrode an.
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Durch diese Maßnahme werden die konstruktiven Voraussetzungen für die Erzeugung von Plasma durch dielektrische Barrierenentladung geschaffen.
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Die Struktur der Positivelektrode kann ring-, gitter-, spindel-, mäander- oder wabenförmig sein. Diese Ausgestaltungen schaffen eine gleichmäßige Verteilung der Elektrodenstruktur, die eine sehr homogene Plasmaerzeugung in dem Plasmaentladungsraum sicherstellt. Auch ermöglichen sie eine vorteilhafte Flexibilität bzw. Formanpassungsfähigkeit der Elektrodenstruktur.
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Das Dielektrikum kann aus Glas, Keramik oder Kunststoff, beispielsweise Silikon, gebildet sein. Insbesondere wenn das Dielektrikum aus einem weichen Kunststoff wie Silikon gebildet ist, kann es eine bei der Anwendung vorteilhafte Flexibilität, d.h. Biegsamkeit, aufweisen.
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In einer alternativen Ausgestaltung ist die Elektrodenstruktur zum Plasmaentladungsraum hin nicht mit einem Dielektrikum isoliert, wobei hierdurch eine Entladung z.B. in Form ähnlich einer Koronaentladung ermöglicht wird.
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In einer weiteren Ausführungsform der erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtung ist in dem Plasmaentladungsraum auf und/oder in der Nähe der Grenzfläche eine Masseelektrode angeordnet. Dabei kann die Masseelektrode in die Grenzfläche integriert sein.
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Die Masseelektrode stellt bei dieser Ausführungsform die Gegenelektrode zur Positivelektrode dar, wodurch die konstruktiven Voraussetzungen für die Erzeugung von Plasma durch dielektrische Barrierenentladung geschaffen werden.
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Die Struktur der Masseelektrode kann derjenigen der Positivelektrode entsprechen.
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Bei dieser Ausführungsform können die biologisch reaktiven Plasmafaktoren aufgrund der Brownschen Bewegung durch passive Diffusion aus dem Plasma durch die Membran hindurch in die Flüssigkeit einwandern. Dies sichert eine membranschonende Migration der biologisch reaktiven Plasmafaktoren. Dabei kann die Anreicherung der Flüssigkeit mit den reaktiven Plasmafaktoren durch das Volumen pro Zeit der durchströmenden Flüssigkeit oder den Energieeintrag des Plasmas reguliert und somit den klinischen Gegebenheiten angepasst werden.
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Die Beabstandung der Positivelektrode von der Masseelektrode wird dabei so gewählt, dass einerseits eine Wärmeentwicklung vermieden wird, sich andererseits ausreichend physikalisches Plasma zwischen der Positivelektrode und der Masseelektroden bilden kann. Dies kann durch die oben erwähnten Abstandshalter und/oder durch Gestaltung des Plasmaentladungsraums aus einem gasdurchlässigen Material mit ausreichender Dicke erreicht werden.
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In einer weiteren Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist innerhalb des flüssigkeitsführenden Raums eine Masseelektrode angeordnet.
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Die Anordnung der Masseelektrode „innerhalb“ des flüssigkeitsführenden Raums bedeutet erfindungsgemäß, dass die Masseelektrode so angeordnet ist, dass sie zumindest auf einer Seite, vorzugsweise auf beiden Seiten oder vollständig mit der Flüssigkeit in Kontakt kommen kann. Bei dieser Ausführungsform können die biologisch reaktiven Plasmafaktoren nicht nur aufgrund der Brownschen Bewegung sondern vielmehr ladungsgetrieben aus dem Plasma durch die Membran hindurch in die Flüssigkeit beschleunigt einwandern. Diese Anordnung sichert somit eine schnelle und starke Anreicherung der Flüssigkeit mit biologisch reaktiven Plasmafaktoren. Dabei kann die Anreicherung der Flüssigkeit mit den reaktiven Plasmafaktoren nicht nur durch das Volumen pro Zeit der durchströmenden Flüssigkeit sondern auch durch die angelegte Spannung reguliert und den klinischen Gegebenheiten angepasst werden.
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Auch bei dieser Ausführungsform wird die Beabstandung der Positivelektrode von der Masseelektrode dabei so gewählt, dass einerseits eine Wärmeentwicklung vermieden wird, sich andererseits ausreichend physikalisches Plasma zwischen der Positivelektrode und der Masseelektroden bilden kann. Dies kann, wie erwähnt, durch die oben diskutierten Abstandshalter und/oder durch Gestaltung des Plasmaentladungsaums aus einem gasdurchlässigen Material mit ausreichender Dicke erreicht werden.
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In einer weiteren Ausführungsform ist die erfindungsgemäße medizinische Vorrichtung röhren- und/oder schlauchförmig ausgestaltet.
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Diese Maßnahme hat den Vorteil, dass die Schlauch- und/oder Röhrenform auf einfache Art und Weise eine Abgrenzung der einzelnen Räume und Strukturen gegeneinander und eine elektrische Isolierung der Elektrodenstrukturen ermöglicht. Zudem vereinfacht eine Schlauch- und/oder Röhrenform der erfindungsgemäßen Vorrichtung die flexible und biegsame Ausgestaltung. Auch vereinfacht eine Schlauch- und/oder Röhrenform der erfindungsgemäßen Vorrichtung den Zugang in Körperhöhlen durch minimalinvasive Zugänge sowie die Anwendung in Körperhöhlen und/oder -öffnungen, die ebenfalls oft eine Schlauch- und/oder Röhrenform aufweisen. Erfindungsgemäß bedeutet „schlauch- und/oder röhrenförmig“, dass die verschiedenen Räume und Strukturen in Form von ineinander verschachtelten Röhren bzw. Schläuchen angeordnet sind. Diese Ausführungsform lässt sich besonders gut in bestehende Module, wie endoskopische Vorrichtungen, Hochdruckverneblungs- und/oder Sprüheinheit etc. integrieren.
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So befindet sich in einer ersten schlauch- und/oder röhrenförmigen Ausführungsform im Innersten der Vorrichtung der flüssigkeitsführende Raum, der nach außen durch die semipermeable Membran begrenzt ist, auf welcher auf der Außenseite wiederum die Massenelektrode angeordnet ist, welche außen über Abstandshalter von dem Plasmaentladungsraum begrenzt ist. Dieser wird nach außen von dem Dielektrikum und der sich daran anschließenden Positivelektrode begrenzt. Die Positivelektrode kann wiederum auf ihrer Außenseite eine Außenisolation aufweisen. Die alleräußerste Schicht kann durch ein Trägermaterial gebildet sein, das der Vorrichtung Struktur und ggf. Flexibilität verleiht.
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In einer weiteren schlauch- und/oder röhrenförmigen Ausführungsform befindet sind im Innersten der Vorrichtung die Massenelektrode, die von dem flüssigkeitsführenden Raum umgeben ist. Der flüssigkeitsführende Raum ist nach außen durch die semipermeable Membran begrenzt ist, welche auf ihrer Außenseite wiederum von dem Plasmaentladungsraum begrenzt ist. Dieser wird auf seiner Außenseite von dem Dielektrikum und der sich daran anschließenden Positivelektrode begrenzt. Die Positivelektrode kann wiederum auf ihrer Außenseite eine Außenisolation aufweisen. Die alleräußerste Schicht kann durch ein Trägermaterial gebildet sein, das der Vorrichtung Struktur und ggf. Flexibilität verleiht.
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In einer noch weiteren Ausführungsform befindet sich im Innersten der erfindungsgemäßen Vorrichtung die Positivelektrode. Um diese herum grenzt nach außen der Plasmaentladungsraum an, an dessen Außenseite wiederum der flüssigkeitsführende Raum vorgesehen ist. Der weitere Aufbau dieser noch weiteren Ausführungsform entspricht dem der vorhergenannten Ausführungsformen.
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In einer weiteren Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Vorrichtung kastenförmig ausgestaltet.
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Diese alternative Ausführungsform kann sich auf vorteilhafte Weise der Sandwichbauweise bedienen, wobei die - nun horizontale - Anordnung und Abfolge der Räume und Strukturen im Wesentlichen denjenigen entsprechen, die für die röhren- und/oder schlauchförmigen Ausgestaltungen beschrieben sind. Diese Ausgestaltung lässt sich ebenfalls gut in bestehende Module integrieren.
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In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung weist die medizinische Vorrichtung eine diese umschließende Trägerstruktur auf.
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Diese Maßnahme hat den Vorteil, dass eine Struktur geschaffen wird, die der Vorrichtung Struktur und, sofern erwünscht, Flexibilität oder auch Steifheit verleiht. Ferner stellt der Träger eine zusätzliche Barriere dar, um sicherzustellen, dass das generierte Plasma zielgerichtet auf das zu behandelnde Gewebe appliziert werden kann und andere Körperbereiche mit dem Plasma nicht in Kontakt kommen können. Der Träger kann bspw. aus Metall oder Kunststoff gebildet sein.
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In einer Ausführungsform weist die erfindungsgemäße medizinische Vorrichtung einen Gasanschluss auf, über den ein Trägergas in den Plasmaentladungsraum einleitbar und ggf. wieder ausleitbar ist.
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Durch diese Maßnahme kann ein Gas, bspw. Argongas, in den Plasmaentladungsraum geleitet werden, das sich gut für die Erzeugung eines Plasmas, bspw. durch dielektrische Barrierenentladung, eignet.
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In einer Ausführungsform weist die erfindungsgemäße medizinische Vorrichtung einen Anschluss für eine Hochdruckverneblungs- und/oder Sprüheinheit auf.
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Durch diese Maßnahme wird die erfindungsgemäße Vorrichtung in eine Apparatur integriert, die eine gezielte und ggf. flächige Aufbringung der plasmaaktivierten Flüssigkeit erlaubt. So ermöglicht der Anschluss der erfindungsgemäßen Vorrichtung an eine Hochdruckverneblungs- und/oder Sprüheinheit die zielgerichtete Behandlung von Tumorgewebe. Auch lassen sich bspw. durch Benebeln und/oder Besprühen von operativ behandelten Geweben mit der plasmaaktivierten Flüssigkeit postoperative Verwachsungen reduzieren oder vermeiden. Dies kann noch während oder direkt im Anschluss an den chirurgischen Eingriff erfolgen, so dass eine postoperative Nachbehandlung vorzugsweise vermieden werden kann.
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In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung weist die medizinische Vorrichtung einen Anschluss zur Verbindung mit einer endoskopischen Vorrichtung auf.
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Diese Maßnahme hat den Vorteil, dass die erfindungsgemäße Vorrichtung in endoskopische Operationen und in existierende endoskopische Systeme bzw. Trokare integrierbar ist und deren Einsatz unmittelbar während oder im Anschluss an den operativen Eingriff erlaubt.
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Nach einer Ausführungsform ist die erfindungsgemäße medizinische Vorrichtung zur intermittierenden und/oder kontinuierlichen Erzeugung einer plasmaaktivierenden Flüssigkeit ausgestaltet.
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Diese Ausführungsform kann bspw. durch den Anschluss einer Pumpe oder vergleichbaren Vorrichtung zur Förderung der Flüssigkeit realisiert werden, die diese wahlweise intermittierend und/oder kontinuierlich durch den flüssigkeitsführenden Raum fördert. Alternativ kann auch die Plasmaentladung durch intermittierende und/oder kontinuierliche Spannungsbeaufschlagung gesteuert werden. Diese Maßnahme erlaubt die Einstellung eines geeigneten Behandlungsmodus in Abhängigkeit des jeweiligen Einsatzzwecks.
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Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft ein System zur Erzeugung von plasmaaktivierten Flüssigkeiten mit der erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtung und mit einer Hochspannungsquelle, die mit der medizinischen Vorrichtung zum Beaufschlagen der Elektrode(n) mit Hochspannung verbindbar ist.
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Die Merkmale, Ausführungsformen und Vorteile der erfindungsgemäßen Vorrichtung gelten für das erfindungsgemäße System entsprechend.
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Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erzeugung einer plasmaaktivierten Flüssigkeit, das folgende Schritte aufweist:
- 1. Bereitstellen einer Vorrichtung mit einem Plasmaentladungsraum und einem hieran unter Bildung einer Grenzfläche angrenzenden flüssigkeitsführenden Raum, wobei die Grenzfläche eine für biologisch reaktive Plasmafaktoren aus dem Plasmaentladungsraum durchlässige und für die Flüssigkeit aus dem flüssigkeitsführenden Raum undurchlässige semipermeable Membran aufweist;
- 2. Durchströmen des Plasmaentladungsraum mit einem Gas,
- 3. Durchströmen des flüssigkeitsführenden Raums mit einer Flüssigkeit,
- 4. Erzeugen eines physikalischen Plasmas enthaltend biologisch reaktive Plasmafaktoren aus dem Gas in dem Plasmaentladungsraum,
- 5. Migrierenlassen der biologisch reaktiven Plasmafaktoren durch die semipermeable Membran in die Flüssigkeit.
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Die Merkmale, Ausführungsformen und Vorteile der erfindungsgemäßen Vorrichtung gelten für das erfindungsgemäße Verfahren entsprechend.
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Bei dem Gas kann es sich vorzugsweise um Argongas, Helium, O2, N2, Raumluft oder andere geeignete Gase, handeln.
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„Migrierenlassen‟ der biologisch reaktiven Plasmafaktoren bezeichnet allgemein die Bewegung der biologisch reaktiven Plasmafaktoren durch die semipermeable Membran. Es umfasst insbesondere die passive Diffusion der biologisch reaktiven Plasmafaktoren durch die semipermeable Membran aufgrund der Brownschen Bewegung sowie die ladungsgetriebene Bewegung Diffusion der biologisch reaktiven Plasmafaktoren durch die semipermeable Membran.
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In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird als Vorrichtung die erfindungsgemäße medizinische Vorrichtung vorgesehen.
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Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer plasmaaktivierten Flüssigkeit in der Prophylaxe und/oder Behandlung von postoperativen Verwachsungen.
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Vorzugsweise handelt es sich bei der plasmaaktivierten Flüssigkeit um eine solche, die mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung und/oder dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurde.
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Die Merkmale, Ausführungsformen und Vorteile der erfindungsgemäßen Vorrichtung und dem erfindungsgemäßen Verfahren gelten für die erfindungsgemäße Verwendung entsprechend.
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Weitere Vorteile und Merkmale ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen und den beigefügten Zeichnungen.
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Es versteht sich, dass die vorstehend genannten und nachstehend noch zu erläuternden Merkmale nicht nur in der jeweils angegebenen Kombination, sondern auch in anderen Kombinationen oder in Alleinstellung verwendbar sind, ohne den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verlassen.
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In den beiliegenden Zeichnungen zeigen:
- 1 eine erste (A) und zweite (B) Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung im Längsschnitt;
- 2 eine erste Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung (A) in aufgebrochener Draufsicht und (B) im Querschnitt;
- 3 eine zweite Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung (A) in aufgebrochener Draufsicht und (B) im Querschnitt;
- 4 zeigt eine dritte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung in aufgebrochener Draufsicht, und
- 5 zeigt schematisch den Einsatz der erfindungsgemäßen Vorrichtung während einer gynäkologischen Operation.
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Die 1A zeigt einen vergrößerten Längsschnitt durch eine mit dem allgemeinen Bezugszeichen 10 versehene medizinische Vorrichtung zur Erzeugung einer plasmaaktivierten Flüssigkeit. Die Vorrichtung 10 eignet sich für die intrakorporale Behandlung von entzündlichen, chronisch-entzündlichen, neoplastischen, und onkologischen Erkrankungen sowie zur postoperativen Adhäsionsprophylaxe. Die medizinische Vorrichtung 10 weist einen Plasmaentladungsraum 12 und einen hieran in der Darstellung an der Unterseite angrenzenden flüssigkeitsführenden Raum 14 auf. In dem Plasmaentladungsraum 12 lässt sich physikalisches Plasma 16, insbesondere Nieder- bzw. Raumtemperaturplasma unter normalem atmosphärischem Druck oder auch unter Niederdruckverhältnissen erzeugen. Der flüssigkeitsführenden Raum 14 wird intermittierend oder kontinuierlich von einer Flüssigkeit 18 durchströmt, wie bspw. Wasser, einer Puffer- oder physiologischen Kochsalzlösung.
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Der Plasmaentladungsraum 12 und der an der Unterseite angrenzende flüssigkeitsführende Raum 14 bilden eine Grenzfläche 20, die eine semipermeable Membran 22 aufweist. Die semipermeable Membran 22 ist für biologisch reaktive Plasmafaktoren aus dem Plasma 16, das in dem Plasmaentladungsraum 12 gebildet wird, durchlässig und für die Flüssigkeit 18 aus dem flüssigkeitsführenden Raum 14 undurchlässig.
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An der in der Darstellung gezeigten Oberseite des Plasmaentladungsraums 12 grenzt eine mit einem Dielektrikum 24 gegenüber dem Plasmaentladungsraum 12 isolierte Positivelektrode 26 an. An der semipermeablen Membran 22 liegt mit Orientierung zum Plasmaentladungsraum 12 hin eine ableitende Masseelektrode 28 an. Die Elektroden 26 und 28 können durch einen einzelnen Draht gebildet oder gitter-, spindel-, mäander-, oder wabenförmig ausgestaltet sein.
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Bei Beaufschlagung der Elektroden 26 und 28 mit Hochspannung wird im Plasmaentladungsraum 12 ein physikalisches Plasma 16 erzeugt. Die darin enthaltenen biologisch reaktiven Plasmafaktoren können aufgrund der Brownschen Bewegung durch die semipermeable Membran 22 hindurch in die Flüssigkeit 18 im flüssigkeitsführenden Raum 14 einwandern, was durch die geschlängelten Pfeile angedeutet wird.
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Die 1B zeigt eine zweite Ausführungsform, bei der die Strukturen und Merkmale, die denen den aus der 1A entsprechen, mit den gleichen Bezugszeichen dargestellt sind. Die in der 1B dargestellte Ausführungsform unterscheidet sich von der in der 1A dargestellten Ausführungsform darin, dass nunmehr die Masseelektrode 28 nicht mehr an der Oberseite der semipermeablen Membran 22 mit Orientierung zum Plasmaentladungsraum 12 hin anliegt, sondern im Inneren des flüssigkeitsführenden Raums 14 angeordnet ist. Bei Beaufschlagung der Elektroden 26 und 28 mit Hochspannung wandern die biologisch reaktiven Plasmafaktoren nun nicht mehr nur aufgrund der Brownschen Bewegung durch die semipermeable Membran 22 in flüssigkeitsführenden Raum 14 ein sondern werden ladungsgetrieben in diesen „hineingeschossen“.
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In der 2 ist die erfindungsgemäße medizinische Vorrichtung 10 nach erster Ausführungsform (entsprechend der in der 1A dargestellten Anordnung) gezeigt. Teilabbildung A zeigt die Vorrichtung 10 in einer aufgebrochenen Draufsicht, Teilabbildung B zeigt einen Querschnitt durch die Vorrichtung 10. Strukturen und Merkmale, die denen aus den 1A und 1B entsprechen, sind mit den gleichen Bezugszeichen dargestellt. Zusätzlich weist in dieser Darstellung die erfindungsgemäße Vorrichtung 10 eine Hochspannungsquelle 30 zur Beaufschlagung der Elektroden 26 und 28 mit Hochspannung, eine die Positivelektrode 26 nach außen isolierende Außenisolation 32 und einen diese Außenisolation umgebenden Träger 34 auf.
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In der 3 ist die erfindungsgemäße medizinische Vorrichtung 10 nach zweiter Ausführungsform (entsprechend der in der 1B dargestellten Anordnung) gezeigt. Teilabbildung A zeigt die Vorrichtung 10 in einer aufgebrochenen Draufsicht, Teilabbildung B zeigt einen Querschnitt durch die Vorrichtung 10. Strukturen und Merkmale, die denen aus der 2 entsprechen, sind mit den gleichen Bezugszeichen dargestellt.
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In der 4 ist die erfindungsgemäße medizinische Vorrichtung 10 in einer dritten Ausführungsform dargestellt, bei der die Strukturen und Räume sandwichartig in horizontaler Schichtung in einem Träger 34 mit kastenartiger Ausbildung angeordnet sind. Strukturen und Merkmale, die denen aus den 1, 2 und 3 entsprechen, sind mit den gleichen Bezugszeichen dargestellt.
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In der 5 ist schematisch der Einsatz der erfindungsgemäßen Vorrichtung 10 während einer gynäkologischen Operation gezeigt. Dargestellt sind ferner eine mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung verbundene Pumpe 36 zur Flüssigkeitszufuhr über einen Schlauch 38, ein(e) Hochspannungsquelle bzw. Hochspannungsgenerator 30 zur Beaufschlagung der Elektroden mit Hochspannung über ein Kabel 40, sowie einen Gasanschluss mit einer Gasquelle 42 und einer Gasleitung 44, über den ein Trägergas in Plasmaentladungsraum 12 einleitbar und ggf. wieder ausleitbar ist.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- Vorrichtungen zur Erzeugung von plasmaaktivierten Flüssigkeiten werden bspw. in folgenden Publikationen beschrieben: Adachi et al. (2015) [0007]
- Plasma-activated medium induces A549 cell injury via spiral apoptotic cascade involving the mitochondrial-nuclear network, Free Radical Biology and Medicine 79, S. 28-44; Kajiyama et al. (2017) [0007]
- Future perspective of Strategie non-thermal plasma therapy for cancer treatment, J. Clin. Biochem. Nutr. 60, S. 33-38; Nakamura et al. (2017) [0007]
- Novel intraperitoneal treatment with non-thermal plasma-activated medium inhibits metatstatic potential of ovarian cancer cells, Nature Scientific Reports 7:6085, S. 1-14; und Azzariti et al. (2019) [0007]