WO2021115444A1 - 单环β-内酰胺化合物及其用途 - Google Patents

单环β-内酰胺化合物及其用途 Download PDF

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WO2021115444A1
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alkyl
alkylene
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吴予川
刘霄
陈曦
胡永韩
王文贵
钟起飞
李昕
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苏州信诺维医药科技股份有限公司
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    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicinal chemistry, and relates to a novel monocyclic-beta lactam compound and its use for treating bacterial infections.
  • ⁇ -lactamase is the main mechanism for the resistance of gram-negative bacteria to lactam antibiotics.
  • the bacteria produce inactivating enzymes or inactivating enzymes ( ⁇ -lactam hydrolase), and the antibiotics pass through the gram-negative bacteria through porin. After the outer membrane, the ⁇ -lactamase secreted by drug-resistant bacteria is hydrolyzed and inactivated, and cannot interact with the target penicillin binding protein PBP.
  • the ⁇ -lactamase produced by bacteria is divided into two categories, one is enzymes with serine residues in the active site, and the other is the enzymes with metal ions in the active site, called metal ⁇ -lactamases (metallo - ⁇ -lactamase, MBL), referred to as metalloenzyme.
  • MBL metal ⁇ -lactamases
  • the biggest feature of this group of enzymes is that they can hydrolyze carbapenems and other antibiotics, but have little effect on monocyclic ⁇ -lactam antibiotics (monobactam) such as aztreonam.
  • the active center of the enzyme requires the participation of metal zinc ions to exert its catalytic activity, so it is called metal ⁇ -lactamase.
  • the substrate is a large class of ⁇ -lactam antibiotics, including carbapenems, whose activity is not inhibited by common ⁇ -lactamase inhibitors such as clavulanic acid.
  • Metal ⁇ -lactamase can be mediated by chromosomes and plasmids, and can be used in Pseudomonas aeruginosa, Streptomonas maltophilia, Serratia marcescens, Enterobacter, Klebsiella pneumoniae, Aeromonas hydrophila
  • Such enzymes are detected in bacteria such as spores and Acinetobacter, Bacteroides fragilis, and Acinetobacter baumannii.
  • the bacteria are distributed in a wide range of genera and regions, and they are a hot spot of clinical concern.
  • IMP IMP
  • VIM vascular endometrial
  • SPM SPM
  • GIM GIM
  • SIM the most important of which are IMP and VIM, which are divided into many subtypes according to the difference in gene and translated amino acid sequence.
  • Metal ⁇ -lactamases are more and more expressed in drug-resistant strains, and no metalloenzyme inhibitors are currently on the market or are in mid- to late-stage clinical studies.
  • Monobactam (monobactam) is a single-ring ⁇ -lactam antibiotic. It has a bactericidal effect by inhibiting the synthesis of bacterial cell wall by having a high affinity with penicillin binding proteins (PBPs) on the cell membrane of gram-negative bacteria. Monobactam is stable to metallolactamases (type B enzymes) in ⁇ -lactamases, but the known drug aztreonam has no significant inhibitory effect on a variety of drug-resistant bacteria. Therefore, new antibacterial drugs are needed. In particular, antibacterial compounds that are effective against gram-negative drug-resistant bacteria. The present invention provides such compounds.
  • a monocyclic- ⁇ lactam compound represented by the general formula (I) is provided:
  • a pharmaceutical composition which comprises a compound represented by general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a method of treating bacterial infections which comprises administering a therapeutically effective amount of a compound represented by general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an individual in need , Or a pharmaceutical composition comprising a compound represented by general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • alkyl refers to a linear or branched saturated hydrocarbon having the indicated number of carbon atoms.
  • C 1 - 6 alkyl is meant to include, but not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec - butyl, tert - butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl , Hexyl, isohexyl and new hexyl.
  • Alkyl groups can be unsubstituted or optionally substituted with one or more substituents described herein.
  • alkylene refers to a divalent branched or unbranched alkane chain.
  • -C 1-4 alkylene- means including, for example, methylene (-CH 2 -), ethylene (-CH 2 CH 2 -), propylene isomers (for example, -CH 2 CH 2 CH 2 -and -CH(CH 3 )CH 2 -), butylene (for example, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH(CH 3 )CH 2 -, -CH(CH 3 )CH 2 CH 2 -and -C(CH 3 ) 2 CH 2 -).
  • Alkylene groups can be unsubstituted or optionally substituted with one or more substituents described herein.
  • hydroxyl refers to the group -OH.
  • alkoxy refers to the group R-O-, where R is an alkyl group as defined herein.
  • alkoxy groups include, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, sec-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, 1,2-dimethylbutoxy, etc.
  • cycloalkyl refers to a cycloalkyl group of 3-20, preferably 3-12, more preferably 4-8, and most preferably 3-6 carbon atoms having a single ring or multiple condensed rings, which Has a single ring or multiple condensed rings.
  • Such cycloalkyl groups include, for example, monocyclic structures, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclooctyl, etc., or polycyclic structures, such as adamantyl and bicyclo[2.2.1]heptane, Or a cycloalkyl group fused with an aryl group, such as indan, etc., if the point of attachment is through the cycloalkyl group.
  • aryl includes substituted or unsubstituted aromatic groups in which each ring atom is carbon.
  • the ring is a 6- to 14-membered ring, more preferably a 6-membered ring.
  • Aryl groups include, but are not limited to, phenyl.
  • aryl also includes “polycyclic groups” having two or more rings in which two or more atoms are two adjacent rings (for example, the ring is a "fused ring”) and A "polycyclic" system in which at least one of the rings is aromatic, for example, the other ring may be a cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, or aromatic ring.
  • the polycyclic ring has 2-3 rings. In certain preferred embodiments, the polycyclic ring system has two rings in which the two rings are aromatic. Each ring in the polycyclic ring may be substituted or unsubstituted. In certain embodiments, each ring in the polycyclic ring contains 3 to 10 carbon atoms in the ring, preferably 5 to 7 carbon atoms.
  • aryl groups include, but are not limited to, phenyl (benzene), tolyl, anthracenyl, fluorenyl, indenyl, azulenyl, and naphthyl, and benzo-fused carbocyclic moieties such as 5,6,7,8-tetra Hydronaphthyl and so on.
  • the aryl group is a monocyclic aromatic group.
  • the aryl group is a bicyclic aromatic group.
  • the aryl group is a tricyclic aromatic group.
  • heterocycloalkyl refers to a substituted or unsubstituted saturated or partially saturated non-aromatic of a 3 to 18 membered ring, preferably a 3 to 10 membered ring, more preferably a 3 to 6 membered ring
  • the ring structure includes at least one heteroatom, preferably one to three heteroatoms, more preferably one or two heteroatoms. In certain embodiments, the ring structure may have two rings.
  • two rings may have two or more atoms in common, for example, the ring is a "fused ring.”
  • Heterocycloalkyl groups include, for example, piperidine, piperazine, pyrrolidine, morpholine, lactones, lactams, and the like. Heterocycles are described in Paquette, Leo A.; “Principles of Modern Heterocycle Chemistry” (WA Benjamin, New York, 1968), especially chapters 1, 3, 4, 6, 7 and 9; “The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, New York, published in 1950), especially volumes 13, 14, 16, 19 and 28; and J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566.
  • heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, tetrahydrofuran, dihydrofuran, tetrahydrothiene (tetrahydrothiene), tetrahydropyran, dihydropyran, tetrahydrothiopyran, thiomorpholine, thiaoxane, homopiperazine , Azetidine, oxetane, thietane, homopiperidine, piperidine, piperazine, pyrrolidine, morpholine, oxepane, thiepane, nitroxide Dinitrogen Sulfur and Nitrogen 2-pyrroline, 3-pyrroline, indoline, 2H-pyran, 4H-pyran, dioxane, 1,3-dioxolane, pyrazoline, dithiane, dithiolane, Dihydropyran, dihydrothiophene, dihydrofuran, pyrazolidinimidazoline, imid
  • spiro ring part is also included in the scope of this definition.
  • heteroaryl refers to a substituted or unsubstituted aromatic ring structure including at least one heteroatom (for example, O, N, or S), preferably one to three, more preferably one or two heteroatoms
  • a monocyclic structure is preferably a 5- to 7-membered ring, more preferably a 5- to 6-membered ring.
  • heteroaryl also includes "polycyclic groups” having two or more rings in which two or more ring atoms are two adjacent rings (for example, the ring is a "fused ring").
  • the other rings can be cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, aryl, heteroaromatic and/or hetero ring.
  • the polycyclic heteroaryl group has 2-3 rings.
  • it is preferred that the polycyclic heteroaryl group has two rings in which the two rings are aromatic.
  • each ring in the polycyclic ring contains 3 to 10 atoms in the ring, preferably 5 to 6 atoms in the ring.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to, pyrrole, furan, thiophene, imidazole, oxazole, thiazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyridazine, quinoline, pyrimidine, indoleazine, indole, indazole, benzo Imidazole, benzothiazole, benzofuran, benzothiophene, cinnoline, phthalazine, quinazoline, carbazole, phenoxazine, quinoline, purine, etc.
  • the heteroaryl group is a monocyclic aromatic group.
  • the heteroaryl group is a bicyclic aromatic group.
  • amino refers to the group -NH 2.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • salts refers to a pharmaceutically acceptable organic or inorganic salt of the compound of the present invention.
  • Exemplary salts include, but are not limited to: sulfate, citrate, acetate, oxalate, chloride, bromide, iodide, nitrate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, isotonic Salt, lactate, salicylate, acid citrate, tartrate, oleate, tannate, pantothenate, bitartrate, ascorbate, succinate, maleate, dragon Cholate, fumarate, arginine, gluconate, glucuronate, saccharate, formate, benzoate, glutamate, methanesulfonate (methanesulfonate Acid salt), ethane sulfonate, benzene sulfonate, p-toluene sulfonate, and pamoate; or ammonium salt (
  • the term "pharmaceutically acceptable” means that the substance or composition must be chemically and/or toxicologically compatible with other ingredients comprising the formulation and/or mammals treated with it.
  • treatment refers to therapeutic treatment and preventive or preventive or preventive measures, wherein the purpose is to prevent or slow down (relieve) undesirable pathological changes or conditions.
  • beneficial or desired clinical results include, but are not limited to: reduction of symptoms, reduction of disease severity, delay or slowing of disease progression, improvement or alleviation of disease state, and relief (whether partial or complete), regardless of Is it detectable or undetectable.
  • the term "therapeutically effective amount” refers to the amount of the compound of the present invention that can: (i) treat or prevent the diseases or conditions described herein, (ii) improve or eliminate one or more diseases or conditions described herein , Or (iii) prevent or delay the onset of one or more symptoms of the diseases or conditions described herein.
  • the present invention provides a compound represented by formula (I):
  • R 1 and R 2 are each independently selected from H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl; or R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are connected form a C 3 -C 6 cycloalkane Group, or R 1 and R 2 together with the carbon atoms to which they are connected form a C 3 -C 6 heterocycloalkyl group; wherein the C 3 -C 6 cycloalkyl group, C 3 -C 6 heterocycloalkyl group are optionally C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, halogen, hydroxy substituted;
  • R 3 is selected from H, C 1 -C 6 alkyl, halogen, wherein the C 1 -C 6 alkyl is optionally substituted by halogen or hydroxy;
  • X is selected from 5-6 membered heteroaryl, 6-10 membered aryl, 4-8 membered cycloalkyl or 4-8 membered heterocycloalkyl; wherein said 5-6 membered heteroaryl or 4-8 membered
  • the heterocycloalkyl group contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O, S as ring atoms, and wherein the 5-6 membered heteroaryl group, 6-10 membered aryl group, 4-8 membered ring Alkyl or 4-8 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by P, P is selected from C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy, halogen, NR 4 R 4 ′ , Hydroxy, wherein the C 1-4 alkyl is optionally further substituted by hydroxy, C 1-4 alkoxy, NR 4 R 4 ';
  • Y does not exist or is selected from 5-6 membered heteroaryl, 6-10 membered aryl, 4-8 membered cycloalkyl or 4-8 membered heterocycloalkyl; wherein said 5-6 membered heteroaryl or 4
  • the -8 membered heterocycloalkyl group contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O, S as ring atoms, and the 5-6 membered heteroaryl, 6-10 membered aryl, 4-8
  • R 4 and R 4 ′ are each independently selected from H or C 1-4 alkyl
  • R 5 is selected from H or C 1-4 alkyl optionally substituted by -OR 6 , -NR 6 R 6 '; or two R 5 on the same N can be formed by cyclization, optionally by C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, hydroxy, amino or oxo substituted 4-6 membered heterocycloalkyl;
  • R 6 and R 6 ' is independently selected from H or optionally substituted by hydroxyl, C 1-4 alkoxy, NR 4 R 4' substituted with C 1-4 alkyl;
  • R 7 is selected from H, C 1-4 alkyl, -CH(-C 1-4 alkylene-N(R 5 ) 2 ) 2 ;
  • A is selected from H, M or -(CO)-M, where M is selected from Wherein R 8 is selected from H, C 1 -C 6 alkyl, hydroxyl, C 1-4 alkoxy; R 9 , R 10 , or R 11 are each independently selected from H, halogen, CN or OR 12 , R 12 Is H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkylcarbonyl or -C(O)-NH 2 ; R 14 and R 15 are each independently selected from: H, C 1-6 alkyl, halogen, cyano, OR 16 ; wherein R 16 is selected from H, C 1 -C 6 alkyl;
  • L 3 does not exist or is -O-;
  • Z is selected from N, CR 13 , wherein R 13 is selected from H or halogen;
  • the present invention provides compounds as shown below:
  • R 3 is selected from H, C 1 -C 6 alkyl, wherein said C 1 -C 6 alkyl is optionally substituted by halogen;
  • X is selected from 5-6 membered heteroaryl, 6-10 membered aryl, 4-8 membered cycloalkyl or 4-8 membered heterocycloalkyl; wherein said 5-6 membered heteroaryl or 4-8 membered At least one of the heteroatoms of the heterocycloalkyl group is a N atom, and wherein the 5-6 membered heteroaryl group, 6-10 membered aryl group, 4-8 membered cycloalkyl group or 4-8 membered heterocycloalkane
  • the group is optionally substituted by P, and P is selected from C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy, halogen, NR 4 R 4 ', hydroxy, wherein the C 1-4
  • the alkyl group is optionally further substituted with hydroxy, C 1-4 alkoxy, NR 4 R 4 ′; R 4 and R 4 ′ are each independently selected from H or C 1-4 alkyl.
  • R 3 is selected from H, C 1 -C 6 alkyl, wherein said C 1 -C 6 alkyl is optionally substituted by halogen;
  • X is selected from a 5-membered heteroaryl group or a phenyl group; wherein at least one of the heteroatoms of the 5-membered heteroaryl group is a N atom, and wherein the 5-membered heteroaryl group or phenyl group is optionally substituted by P , P is selected from C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy, halogen, NR 4 R 4 ', hydroxy, wherein the C 1-4 alkyl is optionally further Hydroxy, C 1-4 alkoxy, NR 4 R 4 'substitution; R 4 and R 4 ' are each independently selected from H or C 1-4 alkyl.
  • R 3 is selected from H, methyl, halomethyl
  • X is selected from oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, phenyl; these groups are optionally P substituted, P is selected from C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy, halogen, NR 4 R 4 ', hydroxy, wherein the C 1-4 alkyl is optionally Further substituted by hydroxy, C 1-4 alkoxy, NR 4 R 4 '; R 4 and R 4 'are each independently selected from H or C 1-4 alkyl.
  • R 1 and R 2 are each independently selected from H, methyl, halomethyl or R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached to form cyclopropane, cyclobutane or cyclopentane ; Wherein the cyclopropane, cyclobutane or cyclopentane is optionally substituted by C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, halogen, or hydroxy;
  • R 1 and R 2 are respectively methyl or R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are connected form cyclopropane, cyclobutane or cyclopentane; wherein said cyclopropane, cyclobutane Or cyclopentane is optionally substituted by C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, halogen, or hydroxy;
  • R 3 is selected from H, methyl, CH 2 F;
  • X is selected from oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, phenyl, these groups are optionally substituted by P, and P is selected from C 1-4 alkyl or NR 4 R 4 '; R 4 and R 4 ' Each independently selected from H or C 1-4 alkyl;
  • R 4 and R 4 ′ are each independently selected from H or C 1-4 alkyl
  • R 5 is selected from H or C 1-4 alkyl optionally substituted by -OR 6 , -NR 6 R 6 '; or two R 5 on the same N can be formed by cyclization, optionally by C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, hydroxy, amino or oxo substituted 4-6 membered heterocycloalkyl;
  • R 6 and R 6 ' is independently selected from H or optionally substituted by hydroxyl, C 1-4 alkoxy, NR 4 R 4' substituted with C 1-4 alkyl;
  • R 7 is selected from H, C 1-4 alkyl, -CH(-C 1-4 alkylene-N(R 5 ) 2 ) 2 .
  • X is selected from oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, phenyl, these groups are optionally substituted by P, and P is methyl;
  • R 4 and R 4 ′ are each independently selected from H or C 1-4 alkyl
  • R 5 is selected from H or C 1-4 alkyl optionally substituted by -OR 6 , -NR 6 R 6 '; or two R 5 on the same N can be formed by cyclization, optionally by C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, hydroxy, amino or oxo substituted 4-6 membered heterocycloalkyl;
  • R 6 and R 6 ' is independently selected from H or optionally substituted by hydroxyl, C 1-4 alkoxy, NR 4 R 4' substituted with C 1-4 alkyl;
  • R 7 is selected from H, C 1-4 alkyl, -CH(-C 1-4 alkylene-N(R 5 ) 2 ) 2 ;
  • A is selected from H, M or -(CO)-M, where M is selected from Wherein R 8 is a hydroxyl group; R 9 , R 10 , or R 11 are each independently selected from H and halogen; R 14 and R 15 are each independently selected from: H, C 1-3 alkyl, halogen, cyano, OR 16 ; wherein R 16 is selected from H, C 1 -C 3 alkyl.
  • R 1 and R 2 are respectively a methyl group or R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are connected form cyclopropane, cyclobutane, or cyclopentane;
  • R 3 is selected from H, methyl, CH 2 F;
  • L 1 is -NH-C(O)-
  • Y does not exist or is selected from Phenyl
  • A is selected from H, M or -(CO)-M, where M is selected from Wherein R 8 is a hydroxyl group; R 9 , R 10 , or R 11 are each independently selected from H and halogen; R 14 and R 15 are each independently selected from H, C 1-3 alkyl;
  • Z is CH, N, CCl.
  • R 1 and R 2 are respectively a methyl group or R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are connected form cyclopropane, cyclobutane, or cyclopentane;
  • R 3 is selected from H, methyl, CH 2 F;
  • L 1 is -NH-C(O)-
  • X is selected from
  • R 4 and R 4 ′ are each independently selected from H or C 1-4 alkyl
  • R 5 is selected from H or C 1-4 alkyl optionally substituted by -OR 6 , -NR 6 R 6 '; or two R 5 on the same N can be formed by cyclization, optionally by C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, hydroxy, amino or oxo substituted 4-6 membered heterocycloalkyl;
  • R 6 and R 6 ' is independently selected from H or optionally substituted by hydroxyl, C 1-4 alkoxy, NR 4 R 4' substituted with C 1-4 alkyl;
  • R 7 is selected from H, C 1-4 alkyl, -CH(-C 1-4 alkylene-N(R 5 ) 2 ) 2 ;
  • A is selected from H, M or -(CO)-M, where M is selected from
  • Z is CH, N, CCl.
  • R 1 and R 2 are each a methyl group or R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are connected form cyclopropane, cyclobutane, or cyclopentane;
  • R 3 is selected from H, methyl, CH 2 F;
  • L 1 is -NH-C(O)-
  • X is selected from
  • Y does not exist or is selected from the following groups:
  • A is selected from H, M or -(CO)-M, where M is selected from
  • Z is CH, N, CCl.
  • the compound of the present invention is selected from:
  • the present invention provides a pharmaceutical composition, which comprises a compound represented by formula (I) or an ester thereof, a stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention, and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutically acceptable carrier can be solid or liquid.
  • the solid carrier can be one or more of excipients, diluents, sweeteners, solubilizers, lubricants, binders, tablet disintegrating agents, stabilizers, preservatives or encapsulating materials. substance.
  • the liquid carrier can be a solvent or a liquid dispersion medium.
  • Suitable solid carriers include, but are not limited to, for example, cellulose, glucose, lactose, mannitol, magnesium stearate, magnesium carbonate, sodium carbonate, sodium saccharin, sucrose, dextrin, talc, starch, pectin, gelatin, tragacanth, Gum arabic, sodium alginate, parabens, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, low melting wax, cocoa butter, etc.
  • Suitable liquid carriers include, but are not limited to, water, ethanol, polyols (e.g., glycerol, propylene glycol, liquid polyethylene glycol, etc.), vegetable oils (e.g., peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil, and soybean oil) ), glycerides, agar, pyrogen-free water, isotonic saline, Ringer's solution and mixtures thereof.
  • polyols e.g., glycerol, propylene glycol, liquid polyethylene glycol, etc.
  • vegetable oils e.g., peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil, and soybean oil
  • glycerides e.g., agar, pyrogen-free water, isotonic saline, Ringer's solution and mixtures thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may additionally include one or more ⁇ -lactam antibiotics and ⁇ -lactamase inhibitors.
  • ⁇ -lactam antibiotics may include penicillin antibiotics, cephalosporin antibiotics, monolactam ring antibiotics, carbapenem antibiotics, penicillin enzyme inhibitors.
  • the ⁇ -lactam antibiotics may include penicillin, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin, flucloxacillin, ampicillin, pimicillin, amoxicillin, carbenicillin, furabicillin, sulfocillin Bencillin, ticarcillin, piperacillin, mecillin, cephalothin, ceftazidime, cefazolin, cefradine, cefuroxime, cefaclor, cefotaxime, ceftriaxone, ceftazidime, cefoperazone, cephalosporin Citin, imipenem, aztreonam, etc.
  • ⁇ -lactamase inhibitors can include a variety of ⁇ -lactamase inhibitors that have been reported or used in clinical practice, such as clavulanic acid, tazobactam, avibactam, diazaspirocyclo[bicyclo[ 3.2.1] Octane compounds.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered to patients or subjects in need of treatment in any suitable way of administration, including oral administration, parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous and intradermal) administration, Inhalation spray administration, topical administration, rectal administration, nasal administration, buccal administration, vaginal administration or via implanted reservoir.
  • the provided pharmaceutical composition is administrable intravenously and/or intraperitoneally.
  • the present invention provides the use of the compound represented by formula (I) of the present invention or its esters, stereoisomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof in the preparation of a medicament for the treatment and prevention of bacterial infections .
  • the present invention also provides a method for inhibiting bacteria or treating and/or preventing diseases caused by bacterial infections, comprising administering to a patient or subject in need a therapeutically and/or preventively effective amount of the formula (I) of the present invention )
  • the compound or its ester, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof comprising administering to a patient or subject in need a therapeutically and/or preventively effective amount of the formula (I) of the present invention )
  • the compound or its ester, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof comprising administering to a patient or subject in need a therapeutically and/or preventively effective amount of the formula (I) of the present invention )
  • the compound or its ester, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof comprising administering to a patient or subject in need a therapeutically and/or preventively effective amount of the formula (I) of the present invention )
  • the compound or its ester, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof comprising administering to a patient or subject in need
  • the bacterium is a gram-negative bacterium, and the gram-negative bacterium is selected from: Escherichia coli, Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae , Citrobacter, Citrobacter freundii, Proteus (including Proteus mirabilis), Shigella, Serratia marcescens, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, One or more of Campylobacter, Helicobacter pylori, Vibrio cholerae, Haemophilus influenzae, Mycobacterium, Bacteroides fragilis, Bacillus cereus, and Stenotrophomonas maltophilia.
  • the disease caused by the bacteria is selected from: respiratory tract infections (upper respiratory tract infections such as pharyngitis, lower respiratory tract infections including pneumonia caused by tracheitis, bronchitis, Enterobacter and Serratia marcescens, such as community acquired Pneumonia, ventilator-acquired pneumonia, hospital-acquired pneumonia, bronchiectasis), pulmonary tuberculosis and pulmonary fibrosis complicated by lung infections, urinary tract infections (including simple and complex pyelonephritis, recurrent cystitis, complex urethra Infections, simple urinary tract infections), central nervous system infections (encephalitis, meningitis, brain abscess), ear infections (otitis externa, otitis media), abdominal infections including peritonitis, cardiovascular infections (blood infections such as sepsis or bacteremia) , Endocarditis, myocarditis, pericarditis), skin or soft tissue infections, bone and joint infections (arthritis),
  • the compound or pharmaceutical composition of the present invention can be provided in a packaging or dispensing device containing one or more unit dosage forms.
  • the packaging may comprise metal or plastic foil or glass and a rubber stopper (e.g. in a vial).
  • the packaging or dispensing device may be accompanied by instructions for use of the medication.
  • the dosage depends on various factors, including the age, weight and condition of the patient, and the route of administration. The precise dose administered is determined based on the judgment of the treating physician. The actual dosage level and time course of the administration of the active ingredient in the pharmaceutical composition of the present invention can be varied so as to obtain the following amount of the active ingredient, which is effective for the specific patient, composition and mode of administration.
  • the treatment responds without toxicity to the patient.
  • the agent or pharmaceutical composition of the present invention is administered in an amount sufficient to reduce or eliminate the symptoms associated with bacterial infections.
  • Trifluoroacetic acid (3mL) was added dropwise to compound 7 (2.5g, 6.1mmol) in dichloromethane (6ml), stirred at room temperature overnight, a solid precipitated out, filtered to obtain a yellow solid and used directly in the next step.
  • m/z(ES + ),[M+H-56] + 251.
  • Trifluoroacetic acid (1ml) was added dropwise to compound 12 (60mg, 0.06mmol, 1.00eq) in dichloromethane (4mL) under zero degree conditions, the reaction mixture was stirred at zero degrees for 6 hours, dried with nitrogen, and diethyl ether Centrifugal washing four times, prepare the obtained solid (column: Xselect CSH OBD column 30*150mm 5um, n; mobile phase A:, mobile phase B: ACN; flow rate: 60mL/min; gradient: 1B to 15B in 7 minutes; 254/220nm;) to obtain off-white solid (26.9mg, 61.6%).
  • Aqueous sodium hydroxide solution (0.7 mL, 2M) was added to a solution of compound 4 (0.2 g, 1.36 mmol) in methanol (1 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The pH of the reaction mixture was adjusted to 7 with citric acid. A solid was precipitated, and the solid was purified by reverse phase to obtain a yellow solid compound 5 (0.15g, 81%).
  • Trifluoroacetic acid (2 mL) was added dropwise to compound 7 (10 mg, 0.047 mmol) in dichloromethane (2 mL) under nitrogen at 0 degrees, the reaction mixture was stirred at 0 degrees for 5 hours, and prepared by high pressure (column: Sun Fire C18OBD preparation column, 5 ⁇ m, 19mm X 250mm; mobile phase A: water (0.1% FA), mobile phase B: ACN; flow rate: 60mL/min; gradient: from 1B to 26B in 7 minutes; 254/220nm; RT1: 2.42, 6.30; RT2 :) A white compound (1.4mg, 19.1%) was obtained.
  • Trifluoroacetic acid (2mL) was added dropwise to compound 8 (50mg, 0.054mmol) in dichloromethane (2mL) under nitrogen at 0°C, and the reaction mixture was stirred at 0°C for 6 hours. The solution was blown dry with nitrogen. The solid was freeze-dried and prepared under high pressure to obtain a white solid product (13.9mg, 38.5%).
  • m/z (ES + ), [M] + 187.
  • Trifluoroacetic acid (2 mL) was added dropwise to compound 8 (50 mg, 0.058 mmol) in dichloromethane (2 mL) under nitrogen at 0 degrees. The reaction mixture was stirred at 0 degrees for 6 hours. The solution was blown dry, the solid was lyophilized, and purified by reverse phase column to obtain a white solid compound (10.4 mg, 29.8%).
  • N- dimethylformamide (10 mL) was added Compound 3 (800mg, 2.4mmol), the amine (1.4g, 7.14mmol), HATU ( 1.1g, 2.89mmol) and DIEA (1.44g, 10.89 mmol) .
  • the reaction mixture was reacted at room temperature for 2 hours.
  • reaction solution was stirred at room temperature under nitrogen protection for 2 hours, then quenched with dipotassium hydrogen phosphate solution (10 mL), extracted with ethyl acetate (10 mL x 3), and the organic phase was washed with saturated brine (20 mL), anhydrous sodium sulfate It was dried, concentrated, purified by reverse phase column, and lyophilized to obtain compound 2 (78 mg, 44.8%) as a white solid.
  • m/z(ES + ),[M] + 1167.
  • aqueous phase is then acetic acid Ethyl ester extraction (10mL).
  • the combined organic phase was washed with saturated brine (20mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the crude product obtained by rotary drying in vacuo was purified by reversed-phase column chromatography to obtain a white solid compound 2 (50mg, 19.7%) ).
  • 2-Chloro-3,4-dimethoxybenzaldehyde (20.06g, 100mmol) was dissolved in dioxane (300mL), sulfamic acid (21.36g, 220mmol) in water (200mL) solution and NaClO 2 ( 19.9 g, 220 mmol) in water (100 mL) were added dropwise to the reaction solution at 0 degrees. The reaction mixture was reacted at 0 degrees for 30 minutes. With an aqueous solution of sodium sulfite (45.8g, 440mmol) hydrogen (200mL) quenched the reaction.
  • SM1 1.2g, 4.27mmol, 1.00equiv
  • SM2 (1.83g, 4.27mmol, 1equiv) were added to DIPEA (1.65g, 12.81mmol, 3.00equiv)
  • HATU 2.6g, 6.83mmol, 1.6equiv
  • the solid was prepared by high pressure liquid phase (column: XSelect CSH preparative C18 OBD column, 19*250mm, 5um; mobile phase A : Water (0.1% FA), mobile phase B: ACN; flow rate: 25mL/min; 254/220nm; obtain off-white solid compound I-37 (4.5mg, 7.2%).
  • (ES+), [M+H]+ 814;.

Abstract

提供了一种通式(I)所示的单环-β内酰胺化合物或其酯、其立体异构体以及其药学上可接受的盐，还提供了包含通式(I)所示的单环-β内酰胺化合物或其酯、其立体异构体以及其药学上可接受的盐的药物组合物及其用于制备治疗细菌感染药物的用途

Description

单环β-内酰胺化合物及其用途 技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种新型的单环-β内酰胺化合物及其用于治疗细菌感染的用途。
背景技术
自1943年青霉素被广泛应用于治疗细菌感染，β-内酰胺类抗生素经过70余年的发展已经形成了一个完备的生产体系，成为世界医药行业的重要组成部分，并占据了全球420亿美金的抗生素市场中最大的份额。但随着抗生素新品种不断上市，滥用现象日趋严重，而细菌的耐药性是一种自然进化，滥用现象相当于对细菌耐药施加强大的选择性，加速耐药菌株的产生，并使部分细菌变异产生了耐药性极强的超级细菌，这种细菌对多种抗生素均具有耐药作用。目前，临床分离的菌株有70％是革兰阴性菌，在这类细菌中，鲍曼不动杆菌、肠杆菌、肺炎克雷伯菌等耐药菌株对人类的威胁最大，研发针对这类耐药菌有良好抗菌活性的药物是亟待解决的问题。
β-内酰胺酶是革兰阴性菌对内酰胺类抗生素耐药的主要机制，是细菌产生灭活酶或钝化酶(β-内酰胺水解酶)，抗生素通过孔蛋白穿过革兰阴性菌的外膜后，被耐药细菌分泌的β-内酰胺酶水解失活，而无法与靶点青霉素结合蛋白PBP作用。细菌产生的β-内酰胺酶分为两大类，一类是活性部位带丝氨酸残基的酶类，另一类是活性部位为金属离子的酶类，称为金属β-内酰胺酶(metallo-β-lactamase,MBL)，简称为金属酶。
该群酶最大特点是可以水解碳青霉烯类等抗生素，而对单环β-内酰胺类抗生素(monobactam)如氨曲南影响较小。酶活性中心需金属锌离子的参与而发挥催化活性，故称为金属β-内酰胺酶。底物为包括碳青霉烯类在内的一大类β-内酰胺抗生素，其活性不被常见的β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸等所抑制。金属β-内酰胺酶可由染色体和质粒介导，可在铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、粘质沙雷菌、肠杆菌属菌、肺炎克雷伯菌、嗜水气单胞菌和不动杆菌、脆弱类杆菌属、鲍曼不动杆菌等细菌 中检出此类酶，分布的菌属和地域广泛，是临床关注的热点。迄今为止发现的细菌的获得性金属酶有5类基因型：IMP、VIM、SPM和GIM、SIM，其中最主要的IMP和VIM，根据基因和翻译的氨基酸序列不同分为很多亚型，现已发展到IMP-22和VIM-12。金属β-内酰胺酶越来越多的在耐药菌株中表达，目前尚无金属酶抑制剂上市或处于临床中后期研究。
Monobactam(单巴坦)是单环β-内酰胺类抗生素，通过与革兰阴性菌细胞膜上青霉素结合蛋白(PBPs)高度亲和而抑制细菌细胞壁的合成而起杀菌作用。monobactam对β-内酰胺酶中的金属内酰胺酶(B类酶)是稳定的，但已知药物氨曲南对多种耐药细菌已无显著的抑制作用，因此，需要新的抗菌药，特别是能有效对抗革兰阴性耐药细菌的抗菌化合物，本发明提供了这样的化合物。
发明内容
一方面，在本发明的一个实施方案中，提供了通式(I)所示的单环-β内酰胺化合物：
Figure PCTCN2020135825-appb-000001
或其酯、其立体异构体以及其药学上可接受的盐，其中，变量R 1、R 2、R 3、L 1、L 2、L 3、X、Y、A、Z如本文中所定义。
在本发明的进一步的实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
在本发明的更进一步的实施方案中，提供了一种治疗细菌感染的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或包含通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
定义
如本发明的说明书中所用的，以下的词语和短语通常被认为具有如下阐明的含义，除非在使用这些词语或短语的上下文中另有指明。
如本文中使用的术语“烷基”是指具有所示数目的碳原子的直链或支链饱和烃。例如，C 1- 6烷基表示包括，但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基和新己基。烷基基团可以是未取代的或可选被一个或多个本文中所述的取代基取代。
术语“亚烷基”是指二价的支链或无支链的烷烃链。例如-C 1-4亚烷基-表示包括例如亚甲基(-CH 2-)、亚乙基(-CH 2CH 2-)、亚丙基异构体(例如，-CH 2CH 2CH 2-和-CH(CH 3)CH 2-)、亚丁基(例如，-CH 2CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CH(CH 3)CH 2-、-CH(CH 3)CH 2CH 2-和-C(CH 3) 2CH 2-)。亚烷基基团可以是未取代的或可选被一个或多个本文中所述的取代基取代。
术语“羟基”是指基团-OH。
术语“烷氧基”是指基团R-O-，其中R是如本文中所定义的烷基。在一些实施方案中，烷氧基基团包括，例如，甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、异丙氧基、n-丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、n-戊氧基、n-己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。
术语“环烷基”是指具有单环或多个稠环的3-20个，优选3-12个，更优选4-8、最优选3-6个碳原子的环烷基基团，其具有单环或多稠环。这样的环烷基基团包括例如单环结构，如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等，或多环结构，如金刚烷基和双环[2.2.1]庚烷，或与芳基基团稠合的环烷基基团，例如茚满等，如果连接点是通过环烷基基团。
术语“芳基”包括取代或未取代的芳族基团，其中每个环原子为碳。优选的是，所述环为6至14元环，更优选地为6元环。芳基包括但不限于苯基。术语“芳基”还包括具有其中两个或更多个原子为两个邻接环(例如，所述环为“稠环”)所共有的两个或更多个环的“多环基”和“多环”系统，其中所述环中的至少一者为芳族，例如，其他环可为环烷基、环烯基、环炔基或芳族环。在一些优选实施方案中，多环具有2-3个环。在某些优选实施方案中，多环系统具有其中两个环为芳族的两个环。所述多环中的每个环可为取代或未取代的。在某些实施方案中，所述多环中的每个环在环中含有3至10个碳原子，优选地5至7个碳原子。例如，芳基包括但不限于苯基(苯)、甲苯基、 蒽基、芴基、茚基、薁基和萘基、以及苯并稠合碳环部分诸如5,6,7,8-四氢萘基等等。在一些实施方案中，芳基为单环芳族基团。在一些实施方案中，芳基为二环芳族基团。在一些实施方案中，芳基为三环芳族基团。
如本文所用的术语“杂环烷基”是指3至18元环、优选地3至10元环、更优选地3至6元环的取代或未取代的饱和的或者部分饱和的非芳族环结构，其环结构包括至少一个杂原子、优选地一至三个杂原子、更优选地一个或两个杂原子。在某些实施方案中，所述环结构可具有两个环。在一些实施方案中，两个环可具有共同的两个或更多个原子，例如，所述环为“稠环”。杂环烷基包括例如哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺等等。杂环描述于Paquette,Leo A.；“Principles of Modern Heterocycle Chemistry”(W.A.Benjamin,New York,1968)，尤其第1、3、4、6、7和9章；“The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A series of Monographs”(John Wiley&Sons,New York,1950出版)，尤其第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566。杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃、二氢呋喃、四氢噻吩(tetrahydrothiene)、四氢吡喃、二氢吡喃、四氢硫吡喃、硫吗啉、噻噁烷、高哌嗪、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、高哌啶、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、氧杂环庚烷、硫杂环庚烷、氮氧
Figure PCTCN2020135825-appb-000002
二氮
Figure PCTCN2020135825-appb-000003
硫氮
Figure PCTCN2020135825-appb-000004
2-吡咯啉、3-吡咯啉、吲哚啉、2H-吡喃、4H-吡喃、二噁烷、1,3-二氧戊环、吡唑啉、二噻烷、二硫戊环、二氢吡喃、二氢噻吩、二氢呋喃、吡唑烷基咪唑啉、咪唑烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷和氮杂双环[2.2.2]己烷。螺环部分也包括在此定义的范畴内。环原子被氧代(＝O)部分取代的杂环基团的实例为嘧啶酮和1,1-二氧代-硫吗啉。
如本文所用的术语“杂芳基”是指环结构包括至少一个杂原子(例如，O、N或S)、优选一个至三个、更优选一个或两个杂原子的取代或未取代的芳族单环结构，优选地为5至7元环、更优选地为5至6元环。当两个或更多个杂原子存在于杂芳环中时，其可相同或不同。术语“杂芳基”还包括具有其中两个或更多个环原子为两个邻接环(例如，所述环为“稠环”)所共有的两个或更多个环的“多环基”和“多环”系统，其中所述环中的至少一者为杂芳族，例如，其他环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳族和/或杂环。在一些优选实施方案中，多环杂芳基具有2-3个环。在某些实施方案中，优选多环杂芳基具有其中两个环为芳族的两个环。在某些实施方案中，所述多环中的 每个环在环中含有3至10个原子，优选地在环中具有5至6个原子。例如，杂芳基包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、喹啉、嘧啶、吲哚嗪、吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、噌啉、酞嗪、喹唑啉、咔唑、吩噁嗪、喹啉、嘌呤等等。在一些实施方案中，杂芳基为单环芳族基团。在一些实施方案中，杂芳基为二环芳族基团。
术语“氨基”是指基团-NH 2。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的药学上可接受的有机或无机盐。示例性的盐包括但不限于：硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、精氨酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐，甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、和双羟萘酸盐；或者铵盐(例如伯胺盐、仲胺盐、叔胺盐、季铵盐)、金属盐(例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锰盐、铁盐、锌盐、铜盐、锂盐、铝盐)。
如本文所用，术语“药学上可接受的”表示该物质或组合物与包含制剂和/或用其处理的哺乳动物的其他成分必须化学和/或毒理学上兼容。
如本文所用，术语“治疗”是指治疗性治疗和预防性或防范性或阻止性措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不期望的病理变化或病症。对于本发明的目的，有益或期望的临床结果包括但不限于：症状的减轻，疾病程度的降低，延缓或减慢疾病进展，改善或缓和疾病状态，以及缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指本发明的化合物的量可以：(i)治疗或预防本文描述的疾病或病症，(ii)改善或消除本文描述的一种或多种疾病或病症，或者(iii)预防或延迟本文描述的疾病或病症的一种或多种症状的发作。
具体实施方式
在一个实施方案中，本发明提供式(I)所示化合物：
式(I)所示化合物：
Figure PCTCN2020135825-appb-000005
其中，R 1和R 2各自独立地选自H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基；或者R 1和R 2与其相连的碳原子一起形成C 3-C 6环烷基，或者R 1和R 2与其相连的碳原子一起形成C 3-C 6杂环烷基；其中所述C 3-C 6环烷基、C 3-C 6杂环烷基任选地被C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、卤素、羟基取代；
R 3选自H、C 1-C 6烷基、卤素，其中所述C 1-C 6烷基任选地被卤素或羟基取代；
L 1不存在或选自-O-T-、-O-C(＝O)-T-、-O-S(＝O) r-T-、-S(＝O)r-T-、-S-CH 2-C(O)-T-、-NH-C(＝O)-T-、-NH-S(O) r-T-、-NH-C(＝N-CN)-T、-NH-C(＝NH)-T-、-NH-T-、-(CH 2) p-S(O) r-T-、-(CH 2) p-C(O)-T-、-(CH 2) p-S-T-、-(CH 2) p-C(＝NH)-T-，所述T不存在或选自-(CH 2) p-、-(CH 2) p-NH-(CH 2) q-、-(CH 2) p-O-(CH 2) q-、-(CH 2) p-C(＝O)-NH-(CH 2) q-、-(CH 2) p-NH-C(＝O)-(CH 2) q-、-CH(CH 3)-NH-C(＝O)-(CH 2) q-、-(CH 2) p-NH-C(＝O)-NH-(CH 2) q-、-CH(CH 3)-NH-C(＝O)-NH-(CH 2) q-、-CH(CH 3)-NH-C(＝O)-NH-(CH 2) q-、-(CH 2) p-C(＝O)-(CH 2) q-
其中所述r为1或2；其中所述p、q为0、1或2；
X选自5-6元杂芳基、6-10元芳基、4-8元环烷基或4-8元杂环烷基；其中所述5-6元杂芳基或4-8元杂环烷基含有1、2或3个选自N、O、S的杂原子作为环上原子，并且其中所述5-6元杂芳基、6-10元芳基、4-8元环烷基或4-8元杂环烷基任选地被P取代，P选自C 1-4烷基、C 1-4卤代 烷基、C 1-4烷氧基、卤素、NR 4R 4’、羟基，其中所述C 1-4烷基任选地进一步被羟基、C 1-4烷氧基、NR 4R 4’取代；
Y不存在或选自5-6元杂芳基、6-10元芳基、4-8元环烷基或4-8元杂环烷基；其中所述5-6元杂芳基或4-8元杂环烷基含有1、2或3个选自N、O、S的杂原子作为环上原子，并且所述5-6元杂芳基、6-10元芳基、4-8元环烷基或4-8元杂环烷基任选地被Q取代，Q选自卤素、C 1-4烷基、NR 4R 4’、羟基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基、-C 1-4亚烷基-N(R 5) 2、-C 1-4亚烷基-NR 5-C(＝NR 5)-N(R 5) 2、-C 1-4亚烷基-NR 5-CR 5(＝NR 5)、-C 1-4亚烷基(C 1-4亚烷基-N(R 5)) 2、-C 1-4亚烷基-N +(R 7) 3，其中所述C 1-4烷基任选地被羟基、C 1-4烷氧基、NR 4R 4’取代；所述C 1-4亚烷基任选地被NR 4R 4’、羟基或卤素取代；
R 4和R 4’各自独立地选自H或C 1-4烷基；
R 5选自H或任选地被-OR 6、-NR 6R 6’取代的C 1-4烷基；或者在同一个N上的两个R 5可以通过环合形成任选地被C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、羟基、氨基或氧代取代的4-6元杂环烷基；
R 6和R 6’各自独立地选自H或任选地被羟基、C 1-4烷氧基、NR 4R 4’取代的C 1-4烷基；
R 7选自H、C 1-4烷基、-CH(-C 1-4亚烷基-N(R 5) 2) 2；
L 2不存在或选自-(NR 4) m-C 1-4亚烷基-(NR 4) n-、-(NR 4) m-C 1-4亚烷基-NR 4-C(＝NR 4)-NR 4-、-C 1-4亚烷基-NR 4-C 1-4亚烷基-；其中m为0或1、n为1或2；C 1-4亚烷基任选地被C 1-4烷基、NH 2、-C 1-4亚烷基-NH 2取代；
A选自H、M或-(CO)-M，其中M选自
Figure PCTCN2020135825-appb-000006
其中R 8选自H、C 1-C 6烷基、羟基、C 1-4烷氧基；R 9、R 10、或R 11各自独立地选自H、卤素、CN或OR 12，R 12为H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷基羰基或-C(O)-NH 2；R 14和R 15各自独立地选自：H、C 1-6烷基、卤素、氰基、OR 16；其中R 16选自H、C 1-C 6烷基；
L 3不存在或为-O-；
Z选自N、CR 13，其中R 13选自H、或卤素；
或其酯、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了如下所示的化合物：
Figure PCTCN2020135825-appb-000007
或其酯、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
在一个优选的实施方案中，R 3选自H、C 1-C 6烷基，其中所述C 1-C 6烷基任选地被卤素取代；
X选自5-6元杂芳基、6-10元芳基、4-8元环烷基或4-8元杂环烷基；其中所述5-6元杂芳基或4-8元杂环烷基的杂原子中的至少1个为N原子，并且其中所述5-6元杂芳基、6-10元芳基、4-8元环烷基或4-8元杂环烷基任选地被P取代，P选自C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基、卤素、NR 4R 4’、羟基，其中所述C 1-4烷基任选地进一步被羟基、C 1-4烷氧基、NR 4R 4’取代；R 4和R 4’各自独立地选自H或C 1-4烷基。
在一个优选的实施方案中，R 3选自H、C 1-C 6烷基，其中所述C 1-C 6烷基任选地被卤素取代；
X选自5元杂芳基或苯基；其中所述5元杂芳基的杂原子中的至少1个为N原子，并且其中所述5元杂芳基或苯基任选地被P取代，P选自 C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基、卤素、NR 4R 4’、羟基，其中所述C 1-4烷基任选地进一步被羟基、C 1-4烷氧基、NR 4R 4’取代；R 4和R 4’各自独立地选自H或C 1-4烷基。
在一个优选的实施方案中，R 3选自H、甲基、卤代甲基；
X选自噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯基；这些基团任选地被P取代，P选自C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基、卤素、NR 4R 4’、羟基，其中所述C 1-4烷基任选地进一步被羟基、C 1-4烷氧基、NR 4R 4’取代；R 4和R 4’各自独立地选自H或C 1-4烷基。
在一个优选的实施方案中，R 1和R 2各自独立地选自H、甲基、卤代甲基或者R 1和R 2与其相连的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷或环戊烷；其中所述环丙烷、环丁烷或环戊烷任选地被C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、卤素、羟基取代；
在一个优选的实施方案中，R 1和R 2分别为甲基或者R 1和R 2与其相连的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷或环戊烷；其中所述环丙烷、环丁烷或环戊烷任选地被C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、卤素、羟基取代；
R 3选自H、甲基、CH 2F；
X选自噁唑基、异噁唑基、噻唑基、苯基，这些基团任选地被P取代，P选自C 1-4烷基或NR 4R 4’；R 4和R 4’各自独立地选自H或C 1-4烷基；
Y不存在或选自5-6元杂芳基、苯基或4-6元杂环烷基；其中所述5-6元杂芳基或4-6元杂环烷基含有1或2个N原子作为环上原子，并且所述5-6元杂芳基、苯基或4-6元杂环烷基任选地被Q取代，Q选自卤素、C 1-4烷基、NR 4R 4’、羟基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基、-C 1-4亚烷基-N(R 5) 2、-C 1-4亚烷基-NR 5-C(＝NR 5)-N(R 5) 2、-C 1-4亚烷基-NR 5-CR 5(＝NR 5)、-C 1-4亚烷基(C 1-4亚烷基-N(R 5)) 2、-C 1-4亚烷基-N +(R 7) 3，其中所述C 1-4烷基任选地被羟基、C 1-4烷氧基、NR 4R 4’取代；所述C 1-4亚烷基任选地被NR 4R 4’、羟基或卤素取代；
R 4和R 4’各自独立地选自H或C 1-4烷基；
R 5选自H或任选地被-OR 6、-NR 6R 6’取代的C 1-4烷基；或者在同一个 N上的两个R 5可以通过环合形成任选地被C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、羟基、氨基或氧代取代的4-6元杂环烷基；
R 6和R 6’各自独立地选自H或任选被羟基、C 1-4烷氧基、NR 4R 4’取代的C 1-4烷基；
R 7选自H、C 1-4烷基、-CH(-C 1-4亚烷基-N(R 5) 2) 2。
在一个优选的实施方案中，X选自噁唑基、异噁唑基、噻唑基、苯基，这些基团任选地被P取代，P为甲基；
Y为不存在或选自吡唑基、吡啶基、吡咯基、氮杂环丁基、嘧啶基、苯基，所述基团任选地被Q取代，Q选自卤素、C 1-4烷基、NR 4R 4’、羟基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基、-C 1-4亚烷基-N(R 5) 2、-C 1-4亚烷基-NR 5-C(＝NR 5)-N(R 5) 2、-C 1-4亚烷基-NR 5-CR 5(＝NR 5)、-C 1-4亚烷基(C 1-4亚烷基-N(R 5)) 2、-C 1-4亚烷基-N +(R 7) 3，其中所述C 1-4烷基任选地被羟基、C 1-4烷氧基、NR 4R 4’取代；所述C 1-4亚烷基任选地被NR 4R 4’、羟基或卤素取代；
R 4和R 4’各自独立地选自H或C 1-4烷基；
R 5选自H或任选地被-OR 6、-NR 6R 6’取代的C 1-4烷基；或者在同一个N上的两个R 5可以通过环合形成任选地被C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、羟基、氨基或氧代取代的4-6元杂环烷基；
R 6和R 6’各自独立地选自H或任选被羟基、C 1-4烷氧基、NR 4R 4’取代的C 1-4烷基；
R 7选自H、C 1-4烷基、-CH(-C 1-4亚烷基-N(R 5) 2) 2；
A选自H、M或-(CO)-M，其中M选自
Figure PCTCN2020135825-appb-000008
其中R 8为羟基；R 9、R 10、或R 11各自独立地选自H、卤素；R 14和R 15各自独立地选自：H、C 1-3烷基、卤素、氰基、OR 16；其中R 16选自H、C 1-C 3烷基。
在一个优选的实施方案中，R 1和R 2分别为甲基或者R 1和R 2与其相连的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷、环戊烷；
R 3选自H、甲基、CH 2F；
L 1为-NH-C(O)-；
Y不存在或选自
Figure PCTCN2020135825-appb-000009
Figure PCTCN2020135825-appb-000010
苯基；
L 2不存在或选自-(NR 4) m-C 1-4亚烷基-(NR 4) n-、-(NR 4) m-C 1-4亚烷基-NR 4-C(＝NR 4)-NR 4-、-C 1-4亚烷基-NR 4-C 1-4亚烷基-；其中m为0或1、n为1或2；C 1-4亚烷基任选地被C 1-4烷基、NH 2、-C 1-4亚烷基-NH 2取代；
A选自H、M或-(CO)-M，其中M选自
Figure PCTCN2020135825-appb-000011
其中R 8为羟基；R 9、R 10、或R 11各自独立地选自H、卤素；R 14和R 15各自独立地选自H、C 1-3烷基；
L 3不存在；
Z为CH、N、CCl。
在一个优选的实施方案中，R 1和R 2分别为甲基或者R 1和R 2与其相连的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷、环戊烷；
R 3选自H、甲基、CH 2F；
L 1为-NH-C(O)-；
X选自
Figure PCTCN2020135825-appb-000012
Y不存在或选自吡唑基、吡啶基、吡咯基、氮杂环丁基、嘧啶基、苯基，所述基团任选地被Q取代，Q选自卤素、C 1-4烷基、NR 4R 4’、羟基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基、-C 1-4亚烷基-N(R 5) 2、-C 1-4亚烷基-NR 5-C(＝NR 5)-N(R 5) 2、-C 1-4亚烷基-NR 5-CR 5(＝NR 5)、-C 1-4亚烷基(C 1-4亚烷基-N(R 5)) 2、-C 1-4亚烷基-N +(R 7) 3，其中所述C 1-4烷基任选地被羟基、C 1-4烷氧基、NR 4R 4’取代；所述C 1-4亚烷基任选地被NR 4R 4’、羟基或卤素取代；
R 4和R 4’各自独立地选自H或C 1-4烷基；
R 5选自H或任选地被-OR 6、-NR 6R 6’取代的C 1-4烷基；或者在同一个N上的两个R 5可以通过环合形成任选地被C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、羟基、氨基或氧代取代的4-6元杂环烷基；
R 6和R 6’各自独立地选自H或任选被羟基、C 1-4烷氧基、NR 4R 4’取代的C 1-4烷基；
R 7选自H、C 1-4烷基、-CH(-C 1-4亚烷基-N(R 5) 2) 2；
L 2不存在或选自-(NH) m-C 1-4亚烷基-(NH) n-、-(NH) m-C 1-4亚烷基-NH-C(＝NH)-NH-、-C 1-4亚烷基-NH-C 1-4亚烷基-；其中m为0或1、n为1或2；C 1-4亚烷基任选地被C 1-4烷基、NH 2、-C 1-4亚烷基-NH 2取代；
A选自H、M或-(CO)-M，其中M选自
Figure PCTCN2020135825-appb-000013
Figure PCTCN2020135825-appb-000014
L 3不存在；
Z为CH、N、CCl。
在一个优选的实施方案中，其中：R 1和R 2分别为甲基或者R 1和R 2与其相连的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷、环戊烷；
R 3选自H、甲基、CH 2F；
L 1为-NH-C(O)-；
X选自
Figure PCTCN2020135825-appb-000015
Y不存在或选自以下基团：
Figure PCTCN2020135825-appb-000016
苯基；
L 2不存在或选自-C 1-4亚烷基-NH-、-C 1-4亚烷基-(NH) 2-、-NH-C 1-4亚烷基-NH-、-C 1-4亚烷基-NH-C(＝NH)-NH-、-C 1-4亚烷基-NH-C 1-4亚烷基-；其中C 1-4亚烷基任选地被NH 2、-CH 2-NH 2取代；
A选自H、M或-(CO)-M，其中M选自
Figure PCTCN2020135825-appb-000017
Figure PCTCN2020135825-appb-000018
L 3不存在；
Z为CH、N、CCl。
在一个优选的实施方案中，本发明的化合物选自：
Figure PCTCN2020135825-appb-000019
Figure PCTCN2020135825-appb-000020
Figure PCTCN2020135825-appb-000021
Figure PCTCN2020135825-appb-000022
Figure PCTCN2020135825-appb-000023
或其酯、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含根据本发明的式(I)所示的化合物或其酯、其立体异构体以及其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。药学上可接受的载体可以是固体或液体。其中，固体载体可以是用作赋形剂、稀释剂、甜味剂、增溶剂、润滑剂、粘合剂、片剂崩解剂、稳定剂、防腐剂或包封材料的一种或多种物质。液体载体可以是溶剂或液体分散介质。合适的固体载体包括但不限于例如纤维素、葡萄糖、乳糖、甘露醇、硬脂酸镁、碳酸镁、碳酸钠、糖精钠、蔗糖、糊精、滑石、淀粉、果胶、明胶、黄芪胶、阿拉伯胶、藻酸钠、对羟基苯甲酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。合适的液体载体包括但不限于水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油(例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、甘油酯、琼脂、无热原水、等渗盐水、林格溶液及其混合物。
本发明的药物组合物还可以额外包含一种或多种β-内酰胺类抗生素及β-内酰胺酶抑制剂。在本文中，β-内酰胺类抗生素可以包括青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素、单内酰胺环类抗生素、碳青霉烯类抗生素、青霉烯类酶抑制剂。具体而言，β-内酰胺类抗生素可以包括青霉素、苯 唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、氨苄西林、匹氨西林、阿莫西林、羧苄西林、呋苄西林、磺苄西林、替卡西林、哌拉西林、美西林、头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑啉、头孢拉定、头孢呋辛、头孢克洛、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮、头孢西丁、亚胺培南、氨曲南等。β-内酰胺酶抑制剂可以包括已有报道或用于临床的多种β-内酰胺酶抑制剂，例如克拉维酸、他唑巴坦、阿维巴坦，二氮杂螺环[双环[3.2.1]辛烷类化合物。
本发明的药物组合物可以以任何合适的给药方式施用于需要治疗的患者或者受试者，包括经口给药、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内以及真皮内)给药、通过吸入喷雾给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、经颊给药、阴道给药或者经由植入型储器给药。在一些实施例中，提供的药物组合物是可以静脉内给药的和/或腹膜内给药的。
再一方面，本发明提供了本发明的式(I)所示的化合物或其酯、其立体异构体以及其药学上可接受的盐在制备用于治疗和预防细菌感染的药物中的用途。
此外，本发明还提供了一种抑制细菌或治疗和/或预防细菌感染导致的疾病的方法，包括向有需要的患者或受试者施用治疗和/或预防有效量的本发明的式(I)所示的化合物或其酯、立体异构体或其药学上可接受的盐。
在一个优选的实施方案中，所述细菌为革兰氏阴性菌，所述革兰氏阴性菌选自：大肠杆菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、绿脓杆菌、阴沟肠杆菌、枸橼酸杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、变形杆菌(包括奇异变形杆菌)、志贺氏杆菌、粘质沙雷氏菌、黏膜炎莫拉菌、淋病奈瑟球菌、脑膜炎奈瑟球菌、弯曲杆菌、幽门螺杆菌、霍乱弧菌、流感嗜血杆菌、分支杆菌、脆弱拟杆菌、蜡样芽胞杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌中的一种或多种。
在一个实施方案中，所述细菌导致的疾病选自：呼吸道感染(上呼吸道感染比如咽炎、下呼吸道感染包含气管炎、支气管炎、肠杆菌属和黏质沙雷菌所致的肺炎如社区获得性肺炎、呼吸机获得性肺炎、医院获得 性肺炎、支气管扩张)、肺结核以及肺纤维化并发的肺部感染、尿道感染(包括单纯性和复杂性肾盂肾炎、反复发作性膀胱炎、复杂性尿道感染、单纯性尿道感染)、中枢神经系统感染(脑炎、脑膜炎、脑脓肿)、耳部感染(外耳炎、中耳炎)、腹腔感染包括腹膜炎、心血管感染(血液感染例如败血症或菌血症、心内膜炎、心肌炎、心包炎)、皮肤或软组织感染、骨与关节感染(关节炎、骨髓炎)、生殖器感染(生殖器溃疡、阴道炎、子宫颈炎)、眼部感染(结膜炎、角膜炎、眼内炎)、口腔感染(包括牙龈炎、牙周炎、牙髓炎)等。尤其可用于对氨曲南耐药菌的感染治疗。
在需要时，本发明的化合物或药物组合物可以用含有一个或一个以上单位剂型的包装或分配装置提供。例如，所述包装可包含金属或塑料箔或玻璃和橡皮塞(例如在小瓶中)。所述包装或分配装置可附有药物使用说明书。
剂量取决于各种因素，包括患者的年龄、体重和状态以及给药途径。施用的精确剂量基于治疗医生的判断确定。本发明的药物组合物中的活性成分的给予的实际剂量水平和时程可以变化，以便获得以下量的活性成分，该量对于具体患者、组合物和给药方式而言可有效地达到希望的治疗应答，而对该患者没有毒性。通常，以足以减少或消除与细菌感染相关的症状的量给予本发明的药剂或药物组合物。
以下通过具体实施例的方式对本发明做进一步的说明，但这并非是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明的教导可以做出各种修改或调整，其并不背离本发明的精神和范围。
制备例
实施例1化合物I-1的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000024
化合物3的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000025
在160ml N,N-二甲基甲酰胺中加入1H-吡唑-4-甲醛(20g,208.3mmol)，N-Boc-3-氨基丙基溴(49.56g,208.16mmol),碳酸铯(68g,208.16mmol)。反应混合物在室温下搅拌2.5小时。反应完的混合物用800ml乙酸乙酯稀释，用500ml氯化钠洗两次，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干有机相得到50g无色的油状物直接用于下一步.m/z(ES +),[M+H] +＝254.
化合物4的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000026
在400ml乙醇中加入化合物3(粗50g,208mmol),盐酸羟胺(20.84g,300mmol)和吡啶(47.44g,600mmol)，反应混合物在室温下搅拌4个小时。将反应混合物旋干直接过硅胶柱子(PE:EA＝0～50％)得到白色固体化合物4(40g,71.6％).m/z(ES +),[M+H] +＝269.
化合物6的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000027
在160ml叔丁醇和80ml水中，加入化合物4(20g,74.62mmol)和叔丁基丙炔酸酯(25.2g,200mmol)，然后分批加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(56g,133.32mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物加入800ml乙酸乙酯，用800ml水洗涤，有机相用600ml饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干有机相过硅胶柱子(PE:EA＝0～50％)，得到浅颜色的油状化合物6(3g,10.3％).m/z(ES +), [M+H] +＝393.
化合物7的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000028
化合物6加入到12ml的N,N-二甲基甲酰胺和6ml的碘甲烷中。反应混合物在微波80度下反应5个小时。反应完降温后有固体析出，过滤固体得到黄色化合物7(2.5g，80.6％).m/z(ES +),[M+H-56] +＝351.
化合物8的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000029
将三氟乙酸(3mL)滴加到化合物7(2.5g,6.1mmol)的二氯甲烷(6ml)中,室温搅拌过夜,有固体析出，过滤得到黄色固体直接用于下一步。m/z(ES +),[M+H-56] +＝251.
化合物9的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000030
化合物8(about 6.1mmol)加入到水(40mL)和四氢呋喃(20mL)的混合溶液中，然后用碳酸氢钠调节pH≈8.然后加入Boc酸酐(2.5g)，反应混合物在室温下搅拌4小时，旋干溶液，得到的固体用反相纯化得到白色的化合物9(1g,46.5％for 2steps).m/z(ES +),[M+H] +＝352.
化合物11的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000031
将化合物10(315mg,0.6mmol),和化合物9(252mg,0.72mmol)加到四氢呋喃(6mL)和N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，DMTMM(200mg,0.96mmol)加到反应液中.反应混合物在室温氮气条件下搅拌1.5小时。T过反相纯化得到白色固体化合物11(196mg,38％).M/z(ES+),[M+H]+＝860；酸,HPLC tR＝0.935min.
化合物12的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000032
将三氧化硫吡啶复合物(200mg,1.14mmol,5eq)加到化合物11(196mg,0.228mmol,1.00eq)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中。反应混合物在室温氮气条件下搅拌过夜。反应混合物过反相纯化得到白色固体化合物12(66mg,30.8％).M/z(ES+),[M]+＝939；酸,HPLC tR＝2.170min.
化合物I-1的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000033
将三氟乙酸(1ml)在零度条件下滴加到化合物12(60mg,0.06mmol,1.00eq)的二氯甲烷(4mL)中，反应混合物在零度下搅拌6个小时，氮气吹干，用乙醚离心洗涤四次，将得到的固体制备(柱:Xselect CSH OBD柱30*150mm 5um,n；流动相A:,流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:7分钟内1B至15B；254/220nm；)得到类白色固体(26.9mg,61.6％).M/z(ES+),[M+H]+＝683；酸,HPLC tR＝0.833min.1H NMR(D2O,400MHz):δ(ppm)1.39(s,6H),2.31(p,J＝7.7Hz,2H),2.96–3.17(m,2H),3.77(d,J＝6.4Hz,2H),4.15(s,3H),4.53-4.60(m,3H),5.31(t,1H),7.06(s, 1H),7.23(s,1H),8.73(s,1H),8.80(s,1H).
实施例2化合物I-2的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000034
化合物2的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000035
在二氧六环(50ml)和水(2.5ml)中加入 2-溴噻唑-5-甲酸甲酯(8g,36mmol,1eq), 4-吡唑硼酸频哪醇酯(8.389g,43mmol,1.2eq)，四三苯基膦钯(0.416g,0.36mmol,0.01eq)和碳酸钾(9.9g,72mmol,2eq)。反应混合物在氮气条件下回流反应2小时。反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干过硅胶柱子得到化合物2(3g,crude).M/z(ES+),[M+H]+＝210；酸,HPLC t R＝0.871min.
化合物3的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000036
在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中加入化合物2(3g,粗),N-Boc-3-氨基丙基溴(3.4g,0.014mmol,1eq)和碳酸铯(4.66g,0.014mmol,1eq)，反应混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，旋干有机相，用石油醚/乙酸乙酯过柱子得到化合物3(1.5g,两步11％).M/z(ES+),[M]+＝366.9；碱,HPLC t R＝0.227min.
化合物4的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000037
化合物3(0.5g,1.36mmol)加入到碘甲烷(1mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中.反应混合物在微波80度下反应3小时。旋干溶液，粗产品过反相得到化合物4(0.2g,38.6％).M/z(ES+),[M]+＝381；酸,HPLC tR＝0.737min.
化合物5的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000038
把氢氧化钠水溶液(0.7mL,2M)加入到化合物4(0.2g,1.36mmol)的甲醇(1mL)溶液中.反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用柠檬酸调pH＝7.有固体析出，固体用反相纯化得到黄色固体化合物5(0.15g,81％).M/z(ES+),[M]+＝367；酸,HPLC tR＝0.967min.
化合物6的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000039
将胺(400mg,0.76mmol)和化合物5(545mg,1.48mmol)加到四氢呋喃(8mL)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，氮气下加入DMTMM(545mg,1.97mmol).反应混合物在室温氮气下搅拌2个小时，过反相纯化得到白色固体化合物6T(20mg,3％).m/z(ES+),[M]+＝876；酸HPLC tR＝1.383min.
化合物7的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000040
将三氧化硫吡啶复合物(72mg,0.45mmol,20equiv)加入到化合物6(20mg,0.022mmol,1.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中,反应混合物在室温氮气下搅拌过夜。过反相纯化得到白色固体化合物7(10mg,50％)
m/z(ES+),[M]+＝956；酸,HPLC tR＝2.487min.
化合物I-2的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000041
将三氟乙酸(2mL)在0度氮气下滴加到化合物7(10mg,0.047mmol)的二氯甲烷(2mL)中，反应混合物在0度下搅拌5个小时，通过高压制备(柱:Sun Fire C18OBD制备柱,
Figure PCTCN2020135825-appb-000042
5μm,19mm X 250mm；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:7分钟内由1B至26B；254/220nm；RT1:2.42,6.30；RT2:)得到白色化合物(1.4mg,19.1％).1H NMR(D2O,400MHz):δ(ppm)1.43(d,J＝2.6Hz,6H),1.51(d,J＝4.1Hz,1H),2.40(p,J＝7.4Hz,2H),3.11–3.24(m,2H),3.64–3.86(m,1H),4.23(s,2H),4.57(q,J＝6.3Hz,1H),4.65(t,J＝7.5Hz,2H),5.35(d,J＝5.7Hz,1H),6.91(s,1H),8.22(s,1H),8.43(s,1H),8.87(d,J＝29.0Hz,2H).
实施例3化合物I-3的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000043
化合物2的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000044
吡啶(23.7g,0.3mol)加入到4-吡啶甲醛(10.7g,0.1mol)和盐酸羟胺(10.3g,0.15mol)的乙醇(70mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物过滤，固体用乙酸乙酯洗涤。白色固体干燥得到化合物2(12g,98.0mmol)，化合物2直接用于下一步不用纯化.m/z(ES+),[M+H]+＝123；酸,HPLC tR＝0.182min.
化合物4的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000045
化合物2(4.8g,39.3mmol)和丙炔酸叔丁酯(7.56g,60mmol)加入到四氢呋喃(80mL)和水(40mL)的混合物中，NaOCl水溶液(61mL)滴加到混合物中(滴加1小时)。反应混合物在室温下搅拌过夜。水(60mL)加入到混合物中，用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取.有机相用饱和食盐水(100mL x 3)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥，有机相旋干，过柱子(EA/PE＝1/4～1/1)得到白色固体化合物4(2g,21％)(ES+),[M+H]+＝247；酸,HPLC tR＝0.804min.
化合物6的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000046
2-溴乙胺氢溴酸盐加入到化合物4(1.8g,7.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)(氮气氛围).反应混合物在80度下搅拌22小时.反应混 合物降至室温，加入二氯甲烷(20mL)和甲基叔丁基醚(30mL)，有固体析出，过滤固体用甲基叔丁基醚(40mL)洗洗。得到浅棕色的粗品6.m/z(ES+),[M]+＝290；酸,HPLC tR＝1.326min.
化合物7的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000047
三氟乙酸(6mL)加入到化合物6(crude 3.8g,7.3mmol)的二氯甲烷(15mL)中，反应混合物在室温下反应过夜，甲基叔丁基醚(70mL)加入到反应液中，有固体析出，过滤固体得到棕色化合物7(3.0g).m/z(ES+),[M]+＝234；酸,HPLC tR＝0.366min.
化合物8的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000048
化合物7(crude 1.5g,3.65mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(36mL)中，0度氮气下三乙胺(5.06g,50mmol)和N,N-二-BOC-1H-1-胍基吡唑(2.03g,6.57mmol)加入到反应液中.反应混合物在室温下反应40小时。冷的NaH2PO4/NaCl(1:1,50mL)溶液加入到反应混合物中，有固体析出，固体过滤用MTBE/PE(1:1 100mL)洗涤得到黄色化合物8(1.39g,80％).m/z(ES+),[M]+＝476；酸,HPLC tR＝0.827min.1H NMR(甲醇-d4,300MHz):δ(ppm)1.28(s,9H),1.54(s,9H),3.36(s,2H),4.03(t,J＝5.3Hz,2H),7.46(s,1H),8.57(d,J＝6.5Hz,2H),9.13(d,J＝6.5Hz,2H).
化合物9的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000049
将胺(315mg,0.6mmol)和化合物8(342mg,0.72mmol)加入到四氢呋喃(5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中.DMTMM(166mg,0.6mmol)在氮气条件下加入到混合物中，反应混合物在室温下搅拌1个小时，反应混合物中加入冰的NaH2PO4(20mL),用乙酸乙酯(20mLx2)萃取,用水(40mL)洗有机相.水相在用乙酸乙酯(20mL)萃取.合并的乙酸乙酯相用饱和食盐水(40mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥，旋干有机相过反相纯化得到浅黄色固体化合物9(177mg,30％).m/z(ES-),[M-H]＝984；酸,HPLC tR＝1.191min.
化合物10的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000050
将三氧化硫吡啶复合物(200mg,1.14mmol,6.3eq)加到化合物9(177mg,0.18mmol,1.00eq)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应混合物在室温氮气条件下搅拌过夜，过反相纯化得到白色固体化合物10(60mg,31.4％).m/z(ES-),[M-H]＝1064；酸,HPLC tR＝1.383min.
化合物I-3的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000051
三氟乙酸(1mL)0度氮气下滴加到化合物10(60mg,0.056mmol,1.00eq)的二氯甲烷(4mL)中，反应混合物在0度下搅拌6个小时，用氮气吹干溶剂，乙醚(10mL)加到混合物中，离心洗涤4次,将得到的固体过高压制备(柱:Xselect CSH OBD柱30*150mm 5um,n；流动相A:,流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:在7分钟内由1B至15B；254/220nm；RT1:6.63；RT2:；注入体积:ml；进行数量:；)得到白色固体化合物(14.3mg).m/z(ES+),[M]+＝708；酸,HPLC tR＝0.952min.1H NMR(D2O,400MHz):δ(ppm)1.40(s,6H),3.72–3.91(m,4H),4.56(t,J＝6.1Hz,1H),4.79 (t,J＝5.5Hz,2H),5.31(d,J＝5.7Hz,1H),6.97(s,1H),7.59(s,1H),8.51(d,J＝6.5Hz,2H),8.96(d,J＝6.6Hz,2H).
实施例4化合物I-4的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000052
化合物2的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000053
将吡啶(23.7g,0.30mol)加到化合物1(10.7g,0.10mol)和盐酸羟胺(10.3g,0.15mol)的乙醇(70mL)中.反应混合物在室温下搅拌6个小时，将得到的固体过滤，用乙酸乙酯洗涤固体干燥得到白色固体化合物2(10g,82％yield)直接用于下一步.m/z(ES+),[M+H] +＝123； 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),8.94–8.86(m,2H),8.43(s,1H),8.20–8.09(m,2H).
化合物3的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000054
将双三氟乙酰碘苯(26.4g,82.0mmol)在0度下分批加入到化合物2(5g,41.0mmol)和丙炔酸叔丁酯(13g,102.5mmol)的甲醇(60mL)和水(30mL)中.反应混合物在室温下搅拌2个小时，将甲醇旋干，将水(30mL)加到溶液中，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取.用饱和食盐水(100mL x 2)洗涤,用无水硫酸钠干燥，旋干过硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝1/4～1/1)得到白色固体化合物3(2.3g,23％).m/z(ES +),[M+H] +＝247。
化合物4的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000055
将 2-溴乙胺氢溴酸盐(4.2g,20.5mmol)在氮气条件下加到化合物3(1.0g,4.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中.反应混合物在80度下搅拌32小时.反应混合物降至室温，将二氯甲烷(15mL)/甲基叔丁基醚(20mL)加到混合物中，有固体析出，用甲基叔丁基醚(40mL)洗涤得到浅棕色固体化合物4，直接用于下一步。
化合物5的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000056
将三氟乙酸(5mL)滴加到化合物4(1g,3.45mmol,粗品)的二氯甲烷(10mL)中，反应混合物在室温下搅拌过夜(氮气条件下)。旋干有机相，用二氯甲烷/甲醇结晶出固体化合物5(660mg,69.4％2步收率).m/z(ES +),[M] +＝234.
化合物6的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000057
将碳酸氢钠(438mg,5.21mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.27g,10.43mmol)在0度条件下加到化合物5(610mg,2.61mmol)的四氢呋喃/水(1:2,15mL)的混合物中。反应混合物在室温下搅拌2个小时，旋干溶剂过反相纯化得到白色固体化合物6(530mg,61％).m/z(ES +),[M] +＝334.
化合物7的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000058
将4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)(74.3mg,252μmol)加到化合物6(56mg,168μmol)和胺(88.2mg,168μmol)的四氢呋喃(2.5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中.反应混合物在氮气条件下室温搅拌2个小时。反应混合物加入冷的磷酸二氢钠(10mL)水溶液,用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取,用水(20mL)洗涤有机相.水相在用乙酸乙酯(10mL)反萃.合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥，旋干有机相过反相纯化得到白色固体化合物7(135mg,95％).m/z(ES +),[M] +＝842.
化合物8的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000059
将三氧化硫吡啶复合物(255mg,1.6mmol)加到化合物7(135mg,0.16mmol)的N,N-二甲基甲酰胺中.反应混合物在45度氮气条件下搅拌2个小时，过反相纯化得到白色固体化合物8(88mg,95％).m/z(ES +),[M+H] +＝924.
化合物I-4的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000060
将三氟乙酸(2mL)在0度氮气条件下滴加到化合物8(50mg,0.054mmol)的二氯甲烷(2mL)中，反应混合物在0度下搅拌6个小时.氮气吹干溶液，将固体冻干过高压制备得到白色固体产品(13.9mg,38.5％).m/z(ES +),[M+H] +＝667； 1H NMR(400MHz,D 2O)δ9.02(d,J＝7.0Hz,2H), 8.52(d,J＝6.8Hz,2H),7.59(s,1H),6.93(s,1H),5.30(d,J＝5.7Hz,1H),4.96(t,J＝6.3Hz,2H),4.56(d,J＝5.9Hz,1H),3.78(d,J＝6.7Hz,2H),3.66(q,J＝7.5,6.9Hz,2H),1.39(s,6H).
实施例5化合物I-5的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000061
化合物2的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000062
在N 2氛围，0℃下，将SO3·Py(24g，149.1mmol，3eq)和Et 3N(34mL，302.5mmol，6.5eq)依次加到(R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(10g，49.7)的DMSO(40mL)：DCM(20mL)混合溶液中。将反应混合物在室温搅拌2h。然后将混合物用NaHCO3(饱和水溶液，200mL)稀释并用乙醚(400mL x 2)萃取，合并的有机相依次用HCl(1mol/L)，NaHCO3(饱和水溶液)和NaCl(饱和水溶液)洗，然后减压旋蒸，除去有机相，得到粗产物化合物2(9.37g，粗品)。
化合物3的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000063
将化合物2(9.37g，0.045mol，1eq)，盐酸羟氨(4.68g，0.0678mol，1.5eq)，吡啶(10.7g，0.135mol，3eq)加入到乙醇(100mL)中。将反应混合物在室温搅拌过夜。旋除去溶剂，加水稀释，用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并旋蒸，得到粗产物。将粗品进一步使用硅胶柱纯化(石油醚和乙酸乙酯)，得到黄色油状化 合物3(8.5g，85％)。
M/z(ES-),[M-H]＝213；碱,HPLC tR＝1.069min.
化合物4的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000064
将化合物3(9g，42mmol，1eq)，丙炔酸甲酯(8.8g，105mmol，2.5eq)，吡啶(10.7g，0.135mol，3eq)加入到乙醇(100mL)中。将反应混合物在室温搅拌过夜。旋除去溶剂，加水稀释，用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并旋蒸，得到粗产物。将粗品进一步使用硅胶柱纯化(石油醚和乙酸乙酯)，得到棕色油状化合物4(7g，67.5％)。
M/z(ES+),[M+MeCN+Na]+＝360；酸,HPLC tR＝0.988min.
化合物A-11的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000065
将NaOH(0.81g，0.02mol，2eq)的水(8mL)溶液加入到化合物4(3g，0.01mol)的MeOH(20mL)溶液中。将得到的混合物在室温搅拌2h。将反应混合物用HCl酸化。除去溶剂，并将粗产物用乙腈和纯水通过反相柱纯化，得到黄色油状化合物A-11(1.36g，45.9％)
M/z(ES-),[M-H]-＝281；酸,HPLC tR＝0.967min.
化合物6的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000066
将A-11(0.174g，6.178mmol，1.3eq)和4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(0.210g，7.129mol，1.5eq)加入到叔丁基((((Z)-2-(((2R，3S)-2-(氨基甲基)-4-氧杂氮杂丁-3-基)氨基)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-甲基丙酸酯(0.25g，4.75mmol，1eq)的DMF：THF＝3：5混合溶液中，将得到的混合物在室温搅拌2h。将得到的溶液浓缩，并加入到冷的半饱和NaH 2PO 4溶液中，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并旋蒸。混合物通过硅胶色谱柱进一步纯化，得到黄色油状化合物6(0.3g，79％)。M/z(ES+),[M+H]+＝791；酸,HPLC tR＝1.130min.
化合物7的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000067
在氮气氛围下，将SO3·Py(0.25g，1.5mmol，6eq)加入到化合物6(0.2g，0.25mmol，1eq)的DMF(0.210g，7.129mol，1.5eq)溶液中，并将所得混合物在45℃下搅拌2h。将所得混合物用H2O&MeCN通过制备型-HPLC纯化，并将产物馏分直接冻干，得到标题化合物7(0.1g，40％)，为白色固体。M/z(ES-),[M-H] -＝869；碱,HPLC tR＝1.269min.
化合物I-5的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000068
在0℃下，将TFA(0.5mL)加入到化合物7(0.05g，40％)的DCM(1mL)溶液中。将混合物0℃下搅拌3h。用氮气流吹干溶剂，得到粗产物，并将粗品通过制备HPLC(Xselect CSH OBD柱,30*150mm)纯化，用水(含0.1％FA)和MeCN的混合物作为洗脱液。将含有所需化合物的馏分冻干，得到化合物I-5(4.8mg)，为灰白色固体。
M/z(ES+),[M+H]+＝615；酸,HPLC tR＝0.593min.1H NMR(400MHz,D2O)δ6.99(d,J＝15.2Hz,2H),5.35(d,J＝5.7Hz,1H),4.63(d,1H),3.81–3.66(m,4H),3.50–3.37(m,3H),2.47(dt,J＝13.7,7.0Hz,1H),2.18(dd,J＝13.5,7.6Hz,1H),1.42(s,6H).
实施例6化合物I-6的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000069
化合物2的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000070
将硼氢化钠(5.67g,0.149mol)在0度下分批加到N-BOC-3-羧酸氮杂环丁烷(10g,0.0497mol)的四氢呋喃(40mL)溶液中.反应混合物在0度搅拌30分钟，然后加入三氟化硼乙醚溶液(24mL)(滴加1个小时).在氮气条件下搅拌16个小时。反应混合物加入冰水淬灭，用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，旋干有机相，过硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝1/3-1/1)得到浅黄色油状物化合物2(2.5g,27％).m/z(ES +),[M] +＝187。
化合物3的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000071
将三氧化硫吡啶复合物(6.4g,0.04mol)和三乙胺(8.1g,0.08mol)在0度氮气条件下加到化合物2(2.5g,0.0134mol)的二氯甲烷/ 二甲基亚砜(5:1,60mL)中。反应混合物在室温下搅拌1个小时，反应混合物加入冰的碳酸氢钠水溶液，用乙醚(100mL x 3)萃取.有机相用1mol的盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水分别洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干有机相过柱子纯化得到浅黄色油状化合物3(1.5g,61％).m/z(ES +),[M] -＝184；
化合物4的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000072
将吡啶(2.61g,0.033mol)在0度条件下加到化合物3(2.1g,0.011mol)和盐酸羟胺(1.17g,0.017mol)的乙醇(20mL)溶液中.反应混合物在室温下搅拌6个小时。旋干溶剂，过硅胶柱纯化得到浅黄色固体化合物4(1.0g,45.5％),m/z(ES +),[M] -＝199.30.
化合物5的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000073
将双三氟乙酰碘苯(3.22g,10mmol)在0度条件下分批加到化合物4(1g,5mmol)和丙炔酸甲酯(1.05g,12.5mmol)的甲醇(10mL)和水(5mL)溶液中.反应混合物在室温下搅拌2个小时，浓缩有机相，加入水 (20mL)，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取.有机相用饱和食盐水(50mL x 2)洗涤,用无水硫酸钠干燥，旋干有机相过硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝1/4～1/1)纯化得到浅黄色固体化合物5(800mg,57％).m/z(ES +),[M+H] +＝283.
化合物6的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000074
将2mol的氢氧化钠水溶液(213mg,5.32mmol)在0度下加到化合物5(750mg,2.66mmol)的四氢呋喃/甲醇(9mL,2:1)中.反应混合物升至室温反应1小时，旋干溶剂，加入水，用1mol的盐酸调PH为5，将得到的固体过滤得到黄色固体化合物6(690mg,96％).m/z(ES +),[M+H] +＝269.
化合物7的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000075
将4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(300mg,1.017mmol)加到化合物6(200mg,0.746mmol)和胺(357mg,0.678mmol)的四氢呋喃(5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中.反应混合物在氮气条件下搅拌2个小时，反应混合物加到冰的磷酸二氢钠(10mL)水溶液中,用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取,有机相用水(20mL)洗涤.水相用乙酸乙酯(10mL)反萃.合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥，旋干有机相，过反相纯化得到白色固体化合物7(205mg,38.9％).m/z(ES +),[M+H] +＝777.
化合物8的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000076
将三氧化硫吡啶复合物(318mg,2.0mmol)加到化合物7(155mg,0.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中，反应混合物在45度氮气条件下搅拌2个小时。过反相纯化得到白色固体化合物8(88mg,95％)。m/z(ES +),[M+H] +＝857.
化合物I-6的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000077
将三氟乙酸(2mL)在0度氮气条件下滴加到化合物8(50mg,0.058mmol)的二氯甲烷(2mL)中。反应混合物在0度下搅拌6个小时。吹干溶液，冻干固体，经反相柱纯化得到白色固体化合物(10.4mg,29.8％)。
m/z(ES +),[M+H] +＝601. 1H NMR(400MHz,D 2O)δ6.99(d,J＝8.8Hz,2H),5.32(d,J＝5.7Hz,1H),4.42(s,1H),4.29-4.40(m,5H),3.84–3.73(m,2H),1.40(s,6H).
实施例7化合物I-7的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000078
化合物2的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000079
氯化苄(1.93g,15.3mmol滴加到3-苄氧基-4-吡啶酮-6-羧酸(1.5g,6.1mmol)和碳酸钾(2.07g,15mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中.反应混合物在80度下反应过夜。反应液降至室温，加入冰水，有固体析出，过滤固体，固体用硅胶柱纯化得到黄色油状的化合物2(4g crude)。
m/z(ES+),[M+H]+＝426；酸HPLC tR＝1.371min.
化合物3的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000080
1mol/L的氢氧化钾水溶液(11mL,11mmol)滴加到化合物2(3.7g,8.7mmol)的四氢呋喃(50mL)中.反应混合物在室温下反应3小时。水(100ml)加到反应液中，用1N的盐酸调PH＝2-3。有固体析出，过滤用水(3 x 25mL)洗，干燥得到白色固体化合物3。
m/z(ES+),[M+H]+＝336.4；酸HPLC tR＝0.773min.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.32(d,J＝1.8Hz,4H),7.47–7.29(m,7H),7.46(dd,J＝6.6,1.7Hz,3H),7.74(s,1H),8.35(s,1H),12.88(s,1H).
化合物4的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000081
在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中加入化合物3( 800mg, 2.4mmol),胺( 1.4g, 7.14mmol),HATU(1.1g,2.89mmol)和DIEA(1.44g,10.89 mmol)。反应混合物在室温下反应2小时.反应液中加入乙酸乙酯(20mL)/水(20mL).有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤,有机相浓缩过柱子(PE:EA＝0～50％)得到白色固体化合物4(910mg,79％).
m/z(ES+),[M+H]+＝514；酸HPLC tR＝1.476min.1H NMR(甲醇-d4,300MHz):δ(ppm)2.47–2.70(m,1H),2.80(dt,J＝12.3,6.1Hz,1H),4.02–4.33(m,3H),4.35(dd,J＝3.5,1.3Hz,3H),4.38–4.52(m,3H),5.45–5.86(m,4H),7.61(d,J＝17.4Hz,1H),7.72–8.03(m,10H),8.67(s,1H).
化合物5的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000082
0度下，m-CPBA(350mg,2mmol)溶在二氯甲烷(10mL)中滴加到化合物4( 510mg, 1mmol)的二氯甲烷(5mL)中，反应混合物在室温下反应2小时。二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸氢钠(20mL)加入到反应液中，有机相用氯化钠(20mL)洗涤,有机相浓缩爬大板(DCM:MeOH＝10:1)得到白色固体化合物5(320mg,61％).m/z(ES+),[M+H]+＝530；酸HPLC tR＝1.245min.
化合物6的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000083
氢氧化钠水溶液(4mL,2M)滴加到化合物5(310mg,0.58mmol)的甲醇(6mL)中.反应液室温反应1小时。旋干甲醇，水相用柠檬酸调pH 2.5.水相用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥旋干得到白色化合物6(280mg)。m/z(ES+),[M+H]+＝516；酸HPLC tR＝1.061min.
化合物7的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000084
将化合物6(110mg,0.21mmol)和胺(100mg,0.19mmol)加到四氢呋喃(1.6mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中,DMTMM(100mg,0.34mmol)在氮气条件下加到混合物中，反应混合物在室温下搅拌2个小时，过反相纯化得到白色固体化合物7(130mg,54.6％).m/z(ES+),[M]+＝1024；酸HPLC tR＝1.679min.
化合物8的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000085
将三氧化硫吡啶复合物(200mg,1.14mmol,11equiv)加到化合物7(108mg,0.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中,反应混合物在室温氮气条件下搅拌过夜，过反相纯化得到浅黄色化合物8(56mg,50％).m/z(ES+),[M]+＝1104；酸,HPLC tR＝1.579min.
化合物I-7的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000086
将三氯化硼(1ml，1mol/L的二氯甲烷溶液)在0度氮气下滴加到化合物8(92mg,0.083mmol)的二氯甲烷(7mL)中。反应混合物在0度下搅拌1小时，用氮气吹干溶剂，加入乙醚有固体析出，乙醚离心得到固体，将固体过高压制备得到白色固体12.7mg,19.85％).
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.43(s,3H),1.44(s,3H),2.16(dq,J＝20.4,6.8,5.7Hz,1H),2.42(ddd,J＝25.8,12.6,6.2Hz,1H),3.35–3.54(m,2H),3.54–3.88(m,5H),4.53-4.60(m,1H),5.37(t,J＝5.7Hz,1H),6.90–7.09(m,3H),7.87(d,J＝4.6Hz,1H).m/z(ES+),[M+H] +＝768；[M-H] -＝766；酸,HPLC tR＝1.391min.
实施例8化合物I-8的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000087
化合物1的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000088
在80℃下，向加热的六亚甲基四胺(2.2g，16mmol)的TFA(10ml)溶液中滴加1-氟-2,3-二甲氧基苯(1.20g，7.8mmol)的TFA(10ml)溶液。将混合物再加热1小时，然后真空浓缩。加入冰/水(30ml)直至混合物变浑浊，将混合物搅拌15分钟，然后用固体碳酸钠调至碱性，搅拌20分钟，然后萃取至乙酸乙酯中，用水洗涤，干燥并真空蒸发。用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯(0-50％)和石油醚溶液洗脱，得到为白色固体的化合物1(1.1g)。m/z(ES+),[M+H]+＝185；酸,HPLC tR＝1.040min.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.19(s,1H),7.59(dd,J＝8.8,7.3Hz,1H),6.80(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),3.95(d,J＝1.4Hz,6H).
化合物2的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000089
在0℃下，向2-氟-3,4-二甲氧基苯甲醛(1.6g，8.69mmol)的1,4-二恶烷(15mL)溶液中加入氨基磺酸(1.8g，19.1mmol)的水(7mL)溶液和NaClO2(1.72g，19.1mmol)的水(7mL)溶液。在0℃下搅拌30分钟后，将混合物用亚硫酸氢钠的水溶液(20mL)淬灭。将水层用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取液用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到2-氟-3,4-二甲氧基苯甲酸(1.9g，粗品)，为类白色固体。m/z(ES+),[M-H]+＝199；酸,HPLC tR＝0.917min.
化合物3的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000090
在0℃下，向2-氟-3,4-二甲氧基苯甲酸(1.9g，9.5mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中滴加BBr 3(5.9g，23.7mmol)。在室温下搅拌2小时后，将所得混合物缓慢倒入MeOH(270mL)中。在室温下搅拌2天后，向该混合物中加入冰水，然后真空旋蒸发甲醇。过滤收集所得沉淀的固体，用水洗涤并真空干燥，得到2-氟-3,4-二羟基苯甲酸酯(1.3g，80％)。[M-H]+＝185；酸,HPLC tR＝0.832min.
化合物4的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000091
向2-氟-3,4-二羟基苯甲酸甲酯(1g，5.3mmol)的DMF(5mL)溶液中加入K 2CO 3(1.85g，13mmol)，NaI(0.8g，5.3mmol)和PMBCl(1.9g，12mmol)。在50℃下搅拌3.5小时后，向该混合物中加入冰水。水层用乙酸乙酯萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，其用硅胶柱色谱进一步纯化，用乙酸乙酯(0-50％)和石油醚溶液洗脱，得到化合物4(1.6g，70％)，为白色固体。[M+Na]+＝449；酸,HPLC tR＝1.422min.
化合物5的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000092
向化合物4(1g，2.3mmol)的THF(5mL)∶MeOH(5mL)∶H 2O(5mL)混合溶液中加入NaOH(0.187g)，并将所得混合物回流搅拌1.5h。真空蒸发溶剂后，加入HCl(2mol/L)直至PH＝3～4，通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤并真空干燥，得到2-氟-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸(0.7g，73％)。
m/z(ES+),[M+Na]+＝435；酸,HPLC tR＝0.825min.
化合物6的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000093
向2-氟-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸(0.2g，0.485mmol)和(R)-3-(吡咯烷-3-基)异恶唑-5-羧酸甲酯盐酸盐(0.095g，2.33mmol)的THF(3mL)溶液中加入HOBt(0.13g，0.97mmol)，TEA(0.196g，1.94mmol)和EDC·HCl(0.186g，0.97mml)，在室温下搅拌3小时将得到的混合物用水和乙酸乙酯稀释。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取， 合并的萃取液用盐水洗涤，用无水MgSO 4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物进行硅胶色谱纯化，得到甲基(R)-3-(1-(2-氟-3,4-双((4-甲氧苄基)氧基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)异恶唑-5-羧酸甲酯(180mg，73％)为白色固体。
m/z(ES+),[M+H]+＝591；酸HPLC tR＝1.751min
化合物7的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000094
将LiOH(0.024g)添加到甲基(R)-3-(1-(2-氟-3,4-双((4-甲氧基苄基氧基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)异恶唑-5-羧酸甲酯(200mg，0.338mmol)的MeOH：THF：H2O＝0.5ml：0.5ml：0.5ml溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时。除去MeOH和THF，并将混合物用HCl(1mol/L)酸化至pH＝2.5，通过过滤收集所得沉淀的固体，用水洗涤并真空干燥，得到(R)-3-(1-(2-氟-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)异恶唑-5-羧酸(152mg，77.9％)，为白色固体。
m/z(ES+),[M+H]+＝577；碱,HPLC tR＝0.979min
化合物8的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000095
在10mL的圆底烧瓶中，放入(R)-3-(1-(2-氟-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基异恶唑-5-羧酸(109mg，0.019mmol)和2-((((Z)-2-((((2S，3R)-2-(氨基甲基)-4-氧杂氮杂丁-3- 基)氨基)-1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸酯(100mg，0.019mmol)的THF(0.8mL)和DMF(0.5mL)的溶液。在氮气下加入DMTMM(84mg，0.0285mmlol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将该混合物经Flash(MeCN和H 2O)纯化，得到2-(((((Z)-1-)-(2-((叔丁氧羰基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-((((2S)，3R)-2-(((3-((R)-1-(2-氟-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰基)吡咯烷基-3-基)异恶唑-5-甲酰胺基)甲基)-4-氧杂氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸酯(43mg，20.8％)，为白色固体。
m/z(ES+),[M]+＝1085；酸；HPLC tR＝0.977min.
化合物9的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000096
将化合物8(43mg；0.0396mmol)的DMF(1mL)溶液中，加入三氧化硫吡啶(62.6mg，0.396mmol，10eq)。将所得溶液在氮气下在45℃下搅拌3小时。残余物通过Flash(MeCN和H 2O)纯化，得到化合物9(35mg)，为白色固体。
m/z(ES+),[M]+＝1165；酸,HPLC tR＝1.518min.
化合物I-8的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000097
在0℃下，向化合物9(35mg)的二氯甲烷(2ml)中加入BrCl 3(0.4ml)。将得到的混合物在下0℃搅拌4小时。将溶液用氮气流吹干，并将固体用乙醚洗涤(3次)。粗产物通过制备型HPLC在以下条件下进一步纯化：柱：Xbridge shied RP18 OBD柱，19×250mm，10μm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：8分钟内从20B到35B；254/220nm；RT1：7.70；RT2：)得到2-(((((Z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((((2S，3R)-2-((3-((R)-1-(2-氟-3，4-二羟基苯甲酰基)吡咯烷-3-基)异唑-5-羧酰胺基)甲基)-4-氧代-1-磺基氮杂丁-3-基)氨基)-2-氧亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸(10.8mg)，为类白色固体。
m/z(ES+),[M+H]+＝769；酸,HPLC tR＝0.997min. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ6.94(d,J＝28.0Hz,1H),6.85–6.54(m,3H),5.18(dd,J＝5.7,4.6Hz,1H),4.17(s,1H),3.83(s,1H),3.70(s,1H),3.61(d,J＝12.6Hz,1H),3.58–3.40(m,4H),3.36(t,J＝6.7Hz,1H),2.39–2.21(m,1H),2.13–1.93(m,1H),1.46–1.35(m,6H).
实施例9化合物I-9的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000098
化合物A-2的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000099
化合物A-1(10g,56.5mmol),Boc2O(30.5g,143.5mmol)，Na2CO3(17.97g,169.5mmol)于二氧六环(150mL)/H2O(150mL)的混合溶剂中。反应体系在室温下搅拌10小时。反应液浓缩，用2N的盐酸水溶液调节PH＝3，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。得到粗品，没有再进一步纯化直接用于下一步。[M+H]+＝305；酸,HPLC tR＝1.315min.
化合物A-3的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000100
化合物A-2(来自步骤1的粗品)溶于150mL四氢呋喃中，在at 0℃下滴加BH3.THF(100mL,100mmol)，反应液在室温下搅拌5小时，然后过夜反应。反应液用H2O(50mL)淬灭并搅拌30min。反应液分液，有机相干燥，浓缩得到油状物粗品。粗品通过硅胶柱纯化得到无色油状物物A-3(4g,两步收率14.3％)。m/z(ES+),[M+H]+＝291；酸HPLC RT＝0.754min.1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ1.45(d,J＝2.7Hz,18H),3.09–3.43(m,2H),3.54(t,J＝12.6Hz,2H),3.69(dd,J＝2.9,11.6Hz,1H),5.02(d,J＝42.8Hz,2H).
化合物A-4的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000101
化合物A-3(4g,19.1mmol,1eq)溶于二氯甲烷(100mL)，在0℃滴加MsCl(2.8g,24.82mmol)。反应液搅拌5分钟，然后滴加三乙胺(5.4mL,38.2mmol)，反应液在0℃下搅拌2小时，TLC显示完全反应完。反应液用二氯甲烷稀释，并用饱和食盐水洗涤，有机相干燥，浓缩得到得到粗品，没有进一步纯化直接用于下一步。
化合物2的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000102
化合物1(2g,9.6mmol,1eq)溶于DMF(100mL)，然后分别加入Cs 2CO 3(6.24g,19mmol,2eq)，2,3-二((叔-叔丁酯基)氨基)丙基甲磺酸盐(7g,19mmol,2eq)。反应液在40℃搅拌4小时。加入水(50mL)，反应液 用乙酸乙酯100mL萃取3次。有机相减压蒸馏，剩余物用硅胶柱纯化得到黄色固体化合物2(2.1g,45.6％)。m/z(ES+),[M+1]+＝482.2；酸,HPLC tR＝1.343min.
化合物3的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000103
化合物2(2.1g,4.37mmol,1eq)溶于DMF(10mL)，加入MeI(6.2g,43.7mmol,10eq)，然后反应液在80℃微波管中搅拌1.5小时，最终反应液用C-18液相柱纯化(0-50％,0.5‰甲酸水溶液和乙腈)，得到黄色固体化合物3a和3b的混合物(900mg,41.6％)。m/z(ES+),[M]+＝496.2；酸,HPLC tR＝1.089min.Isomer 2:m/z(ES+),[M]+＝496.2；酸,HPLC tR＝1.089min. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.14(s,9H),1.40(s,9H),3.19(d,J＝7.0Hz,2H),3.88(s,3H),4.04(q,J＝7.6Hz,1H),4.25(s,3H),4.40(t,J＝13.0Hz,1H),4.76(d,J＝14.2Hz,1H),8.57(s,1H),9.34(s,1H),9.38(s,1H).
化合物4的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000104
混合物3(3a和3b，900mg,1.81mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃:水(10mL:5mL)，加入LiOH(435mg,18.1mmol,10eq)，室温下搅拌1小时，减压旋干得到黄色固体混合物4(4a和4b,1.2g,粗品)，固体没有经过进一步纯化直接使用。m/z(ES+),[M]+＝482.1；酸,HPLC tR＝1.058min.
化合物5的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000105
混合物4(4a和4b,454mg,0.860mmol,1eq)，反应物H(500mg,1.04mmol,1.2eq)和DMTMM(406mg,1.38mmol,1.6eq)溶于DMF/THF(8：5，10ml)，反应液室温下搅拌2小时，产品通过C-18液相柱纯化(0-60％,0.5‰甲酸水溶液和乙腈)，得到黄色固体化合物5(300mg,32％)m/z(ES+),[M-H]+＝990.4；碱,HPLC tR＝0.953min.
化合物6的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000106
混合物5(5a和5b,200mg,0.202mmol,1eq),SO3.Py(192mg,1.212mmol,6eq)溶于DMF(4mL)中，36℃下搅拌过夜。反应液用HCl(2M)调节PH到3.，产物用液相柱纯化(0-100％,0.5‰甲酸水溶液和乙腈)得到白色固体混合物6(6a和6b,80mg,37％)。m/z(ES+),[M]+＝1071.6；碱,HPLC tR＝1.210min.
化合物I-9和化合物I-13的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000107
在0℃下，TFA(2mL)滴入混合物6(6a和6b,80mg,0.035mmol)的DCM(4mL)溶液，反应液0℃下搅拌5h，反应完全后，反应液在氮气流下干燥，剩余物在乙醚中淬灭和离心。重复上一步3次。剩余物冻干并通过液相柱纯得到化合物I-9和I-13。
化合物I-9:m/z(ES+),[M] +＝715；酸HPLC RT＝3.301min. 1H NMR(300MHz,D 2O)δ1.43(s,6H),3.02(dd,J＝10.0,13.1Hz,1H),3.30(dd,J＝3.8,13.1Hz,1H),3.60(s,1H),3.78(d,J＝6.4Hz,2H),4.23(s,3H),4.48–4.63(m,2H),5.34(d,J＝5.6Hz,1H),6.96(s,1H),8.23(s,1H),8.86(s,1H),8.92(s,1H).
实施例10化合物I-10的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000108
化合物2的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000109
将碳酸铯(6g，19.12mmol)和2-溴乙烷-1-醇(3.58g，28.7mmol)加入到化合物1(2g，9.56mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中。 将反应混合物加热至50℃过夜，冷却至室温，加入冰水稀释后，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品经柱层析纯化得到黄色固体化合物2(1.1g)。m/z(ES +),[M+H] +＝254.
化合物3的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000110
在0℃氮气保护环境下将化合物2(2g，7.9mmol)，1,2-二氢偶氮二羧酸二叔丁酯(2.75g，11.8mmol)，三苯基膦(4.13g，15.8mmol)加入到四氢呋喃(15mL)中，再加入偶氮二甲酸二异丙酯(3.19g,15.8mmol)，将反应混合物在氮气下于室温搅拌2h。残余物通过柱层析纯化得到浅黄色油状化合物3(0.7g，20.9％)。M/z(ES +),[M+H] +＝468.
化合物4的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000111
向化合物3(0.6g，1.49mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中，加入碘甲烷(1.8g，12.6mmol)和碳酸钾(0.88g，7.23mmol)。将混合物微波加热至80℃反应4h。反应结束后，将混合物过滤并将滤液浓缩。得到的粗品用二氯甲烷洗涤得到黄色固体化合物4(50mg)。m/z(ES +),[M] +＝482.
化合物5的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000112
向化合物4(50mg，1.03mmol)的四氢呋喃(0.5ml)/甲醇(1ml)溶液中，加入氢氧化锂水溶液并在0℃下搅拌2h。反应结束后浓缩反应体系，得到粗品化合物5(90mg)。m/z(ES +),[M] +＝468.
化合物6的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000113
向化合物5(50mg，0.106mmol)的N,N-二甲基甲酰胺/四氢呋喃(0.5ml：0.7ml)溶液中，加入化合物H(112mg，0.213mmol)和4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)(62.8mg，0.213mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时。粗品经柱层析纯化得到无色油状化合物6(40mg)。m/z(ES+),[M]+＝976.
化合物7的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000114
向化合物6(40mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入三氧化硫吡啶络合物(60mg)，反应混合物在0℃搅拌4h。粗品通过柱层析纯化得到化合物7(15mg)。
化合物I-10的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000115
向化合物7(40mg，0.106mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入三氟乙酸(0.3ml)。将反应混合物在0℃下搅拌3h。反应液通过反相柱层析纯化得到化合物I-10(0.5mg)。m/z(ES+),[M+H] +＝701.
实施例11化合物I-11的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000116
化合物2的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000117
将化合物1(1g，2.62mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，缓慢滴加三氟乙酸(5mL)，反应液于室温下搅拌2小时，反应结束，浓缩，得到粗品黄色油状化合物2(1.51g)未经纯化直接用于下一步。化合物1包含两个构型，其中一个构型在第三步水解的过程中消失。可以在第二步分析中检测到两个构型的存在。m/z(ES+),[M] +＝281；酸HPLC RT＝0.174min.
化合物3的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000118
将化合物2(1.51g，2.69mmol)溶于乙腈，滴加三乙胺(1.09g，10.76mmol)，随后缓慢加入原料A(874mg，2.82mmol)，反应液在40℃下搅拌2小时，旋干，得到粗品黄色油状化合物3(3g)未经纯化直接用于下一步。m/z(ES+),[M] +＝523；酸HPLC RT＝1.104min. 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.52(d,J＝1.6Hz,18H),2.26(dt,J＝33.5,6.7,6.7Hz,2H),3.34–3.61(m,5H),4.00(s,2H),4.26(s,3H),7.77(d,J＝1.8Hz,1H), 8.27–8.31(m,1H),8.32(d,J＝0.8Hz,1H).
化合物4的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000119
将化合物3(3g，5.74mmol)溶于甲醇中，氢氧化锂(413mg，17.21mmol)溶于水(5mL)并缓慢滴加至上述甲醇溶液中，反应液在室温下搅拌2小时，浓缩后加入少量水，用盐酸(1M)调节PH值至3～4，冷冻干燥，得到粗品黄色固体状化合物4(2g)未经纯化直接用于下一步。在水解反应后处理的过程中，发现产物掉了一个Boc保护基。m/z(ES+),[M] +＝409；酸HPLC RT＝0.763min. 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.55(s,9H),2.36(d,J＝29.7Hz,2H),3.47-3.77(m,4H),4.32(s,3H),7.90(s,1H),8.20(s,1H),8.23(d,J＝1.3Hz,1H).
化合物5的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000120
将化合物4(1g，1.14mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺/四氢呋喃(6mL/9mL)中，缓慢加入原料B(500mg，0.95mmol)和DMTMM(560mg，1.9mmol)，反应液在室温下搅拌6小时，直接通过C18柱进行纯化，得到黄色固体状化合物5(200mg，产率40.6％)。m/z(ES+),[M] +＝917；碱HPLC RT＝2.055min. 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.49-1.57(m,33H),2.32(d,J＝8.4Hz,2H),3.49(t,J＝6.7,6.7Hz,2H),3.59(dd,J＝14.0,6.1Hz,1H),3.78(dd,J＝14.0,6.9Hz,1H),4.12(q,J＝6.4,6.3,6.3Hz,1H),4.27(s,3H),4.65(t,J＝7.4,7.4Hz,2H),5.23(dd,J＝5.8,2.9Hz,1H),7.39(d,J＝3.9Hz,1H),8.29(s,1H),9.01(s,1H),9.07(d,J＝14.1Hz,1H).
化合物6的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000121
将化合物5(200mg，0.218mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，缓慢加入三氧化硫吡啶络合物(345mg，2.18mmol)，反应液在40℃下搅拌过夜，直接通过C18柱进行纯化，得到黄色固体状化合物6(35mg，产率20.5％)。m/z(ES+),[M] +＝998；碱HPLC RT＝2.015min.
化合物I-11的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000122
将化合物8(35mg，0.035mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，置换氮气三次，在0℃和氮气保护的条件下缓慢滴加三氟乙酸(2mL)，反应液在0℃下搅拌7小时，反应结束，用氮气流将反应液吹干，剩余物用乙醚洗涤并离心，重复三次，粗品冷冻干燥，通过高压制备进行纯化，得到淡黄色固体状化合物I-11(7.7mg，产率29.6％)。m/z(ES+),[M] +＝741；酸HPLC RT＝5.916min. 1H NMR(400MHz,D2O)δ1.41(s,6H),2.22–2.32(m,2H),3.33(t,J＝6.7Hz,2H),3.80(d,J＝6.4Hz,2H),4.19(s,3H),4.60(t,J＝6.5Hz,3H),5.36(d,J＝5.7Hz,1H),6.97(s,1H),8.24(s,1H),8.82(d,J＝17.2Hz,2H).
实施例12化合物I-12的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000123
化合物2的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000124
化合物1(3.13g,15mmol,1.00eq)溶在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中, N-Boc-3-氨基丙基溴(3.6g,15mmol,1.00eq),碳酸钾(6g,15mmol,1eq)加到反应液中，反应混合物在室温下反应3小时.固体被过滤掉，有机相中加入100ml水,用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，旋干有机相得到浅颜色的油状化合物2(5g，Yield:91.2％).m/z(ES+),[M+H]+＝367；酸,HPLC tR＝0.986min.1H NMR(甲醇-d4,400MHz):δ(ppm)1.47(s,9H),2.08(dd,J＝13.9,7.1Hz,2H),3.11(t,J＝6.6Hz,2H),3.94(s,3H),4.28(t,J＝6.9Hz,2H),8.05(d,J＝0.8Hz,1H),8.34(d,J＝5.5Hz,2H).
化合物3的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000125
三氟乙酸(10mL)滴加到化合物2(2.4g,6.55mmol,1.00eq)的二氯甲烷(20mL)中,反应混合物在室温下反应2小时.浓缩反应液得到黄色油状的化合物3(4g crude).m/z(ES+),[M+H]+＝267；酸,HPLC tR＝0.833min.
化合物4的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000126
化合物3(4g粗,6.55mmol,1.00eq).HATU(3.7g,13.11mmol,2eq),酸(2.2g,6.55mmol,1.eq),DIEA(5.1g,40mmol,6eq)在0度下加入到 N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中.反应混合物在室温下反应2小时。50mL水加到反应液中,用乙酸乙酯(2x100mL)萃取.有机相旋干过柱子(PE/EA＝1/1-0/1).得到白色化合物4(2.5g,65.4％for 2steps).m/z(ES+),[M+H]+＝584；酸,HPLC tR＝1.069min.1H NMR(甲醇-d4,300MHz):δ(ppm)2.34(p,J＝6.5Hz,2H),3.60(t,J＝6.3Hz,2H),3.97(s,3H),4.42(t,J＝6.5Hz,2H),5.35(d,J＝5.1Hz,4H),7.37–7.67(m,10H),7.84(d,J＝1.8Hz,2H),8.05(d,J＝0.7Hz,1H),8.21(s,1H),8.32–8.43(m,1H).
化合物5的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000127
0度下m-CPBA(1g,5.8mmol,6eq)的二氯甲烷(20mL)溶液滴加到化合物4( 500mg, 0.86mmol)的二氯甲烷(5mL)中.反应混合物在室温下搅拌5小时后，升至45度继续反应2小时。反应混合物浓缩爬大板得到白色化合物5(160mg,31.2％).m/z(ES+),[M+H]+＝600；酸HPLC tR＝1.918min.
化合物6的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000128
化合物5(450mg,0.75mmol,1.00eq)加到N,N-二甲基甲酰胺(6mL)和碘甲烷(3mL)的混合溶液中，反应混合物在微波80度下反应2小时.反应混合物直接过反相纯化得到白色化合物6(130mg,28.2％).m/z(ES+),[M]+＝614；酸HPLC tR＝1.142min.
化合物7的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000129
氢氧化锂(50mg,1.78mmol,9eq)的水(2mL)溶液滴加到化合物6(130mg,0.21mmol)的甲醇(5mL)中,反应混合物在室温下反应2小时.旋干甲醇，用1N盐酸调pH 2.5，过滤得到固体，烘干得到白色化合物7(200mg crude)m/z(ES+),[M]+＝600；酸,HPLC tR＝1.490min.
化合物8的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000130
将化合物7(200mg crude,0.21mmol)和胺(110mg,0.21mmol)加到四氢呋喃(1.6mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中.DMTMM(100mg,0.34mmlol)在氮气条件下加到混合物中。反应混合物在室温下搅拌2个小时，过反相纯化得到白色固体化合物8(110mg,47.5％).m/z(ES-),[M-H]＝1108；酸HPLC tR＝2.375min,1H NMR(甲醇-d4,400MHz):δ(ppm)1.47(s,9H),1.52(d,J＝6.9Hz,16H),2.36(s,2H),3.51–3.69(m,3H),3.74(dd,J＝14.0,7.0Hz,1H),3.95–4.12(m,1H),4.26(s,3H),4.67(s,2H),5.19(d,J＝4.5Hz,1H),5.25(d,J＝10.9Hz,3H),7.32–7.55(m,10H),7.78(s,1H),8.08(s,1H),8.29(s,2H),8.89(s,1H),9.07(s,1H).
化合物9的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000131
将三氧化硫吡啶复合物(200mg,1.14mmol,11eq)加到化合物8(110mg,0.1mmol,1.00eq)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中,反应混合 物在室温氮气下搅拌过夜，过反相纯化得到浅黄色固体化合物9(30mg,25.4％).m/z(ES+),[M]+＝1189；酸,HPLC tR＝1.137min.
化合物I-12的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000132
将三氯化硼(0.25mL,10.00eq)在0度氮气条件下滴加到化合物9(30mg,0.025mmol,1.00equiv)的二氯甲烷(2mL)中,反应混合物在0度下搅拌4个小时。反应混合物用氮气吹干，加入乙醚有固体析出，离心用乙醚洗涤几次，将得到的固体过高压制备(:Atlantis制备型T3 OBD柱,,19*250mm 10u；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:25mL/min；梯度:12分钟内5B至33B；254/220nm)得到白色固体化合物I-12(7.6mg,35.3％).m/z(ES+),[M]+＝852；酸,HPLC tR＝0.557min.1H NMR(D2O,400MHz):δ(ppm)1.53(d,J＝3.8Hz,6H),2.43(s,2H),3.72(s,2H),3.89(s,2H),4.21(s,3H),4.30(d,J＝3.7Hz,3H),5.45(t,J＝4.8Hz,1H),7.07(d,J＝3.9Hz,1H),7.40(d,J＝4.6Hz,1H),7.76(d,J＝4.3Hz,1H),8.22(d,J＝4.3Hz,1H),8.83(d,J＝37.6Hz,2H).
实施例13化合物I-13的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000133
合成方法见实施例9。
化合物I-13:m/z(ES+),[M] +＝715；酸HPLC RT＝5.196min. 1H NMR(400MHz,D 2O)δ1.51(s,6H),3.24–3.50(m,2H),3.77(d,J＝9.4Hz,2H),4.17-4.18(m,4H),4.60-4.68(m,2H),4.70-4.77(m,1H),5.35(dd,J＝3.0,6.1Hz,1H),7.04(d,J＝4.0Hz,1H),8.28(d,J＝3.2Hz,1H),8.50(d,J＝3.9Hz,1H),8.65(s,1H).
实施例14化合物I-14的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000134
化合物2的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000135
将化合物1(100mg,0.149mmol)和化合物A(115mg,0.224mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，缓慢加入4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(88mg,0.298mmol)。反应液于室温和氮气保护下搅拌2小时后用磷酸氢二钾溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，通过反相柱纯化，冻干得到白色固体化合物2(78mg，44.8％)。m/z(ES +),[M] +＝1167.
化合物3的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000136
将化合物2(78mg,0.0668mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，缓慢加入三氧化硫吡啶络合物(106mg,0.668mmol)，反应混合物在45℃和氮气保护下搅拌2小时，通过反相柱纯化，冷冻干燥，得到白色固体化合物3(70mg，84％)。m/z(ES+),[M] +＝1247.
化合物I-14的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000137
将化合物3(70mg,0.056mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，在冰浴和氮气保护下缓慢滴加入三氯化硼的二氯甲烷溶液(1M，66mg,0.561mmol)，反应液于冰浴条件下搅拌4小时，反应结束后用氮气流将反应液吹干，反应残余物加入乙醚洗涤并离心，重复三次，所得粗品通过反相柱层析纯化，冻干得到化合物白色固体化合物化合物I-14(5.2mg，12.1％)。m/z(ES +),[M+H] +＝769. 1H NMR(400MHz,D 2O)δ7.85(d,J＝5.1Hz,1H),6.94(d,J＝7.8Hz,2H),5.32(s,1H),4.53(s,1H),3.97–3.89(m,1H),3.58-3.70(m,6H),3.41(s,1H),2.41(m,1H),2.11(m,1H),1.48(d,J＝3.6Hz,6H).
实施例15化合物I-15的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000138
化合物2的合成：
Figure PCTCN2020135825-appb-000139
将化合物1(150mg,0.224mmol)溶于四氢呋喃(2.5mL)，然后将溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)的化合物A(162mg,0.336mmol)以及4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(132mg,0.448mmol)在氮气保护下依次加入，并在室温下搅拌2小时。反应完毕后将旋蒸除去反应液，并加入饱和的磷酸二氢钠溶液(10mL),用乙酸乙酯萃取两次(10mL x 2),将有机相水洗(20mL).再将水相用乙酸乙酯萃取(10mL). 合并的有机相用饱和食盐水洗涤(20mL),无水硫酸钠干燥，真空旋干得到的粗产品用反相柱层析纯化得到白色固体化合物2(50mg,19.7％)。
化合物3的合成：
Figure PCTCN2020135825-appb-000140
将化合物2(50mg,0.0441mmol)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，然后加入三氧化硫吡啶络合物(70mg,0.441mmol)。反应液在氮气保护下45℃搅拌两个小时。反应完毕后将反应液直接用反相柱纯化得到白色固体化合物3(40mg,74.8％)。m/z(ES +),[M+H] +＝1214.
化合物I-15的合成：
Figure PCTCN2020135825-appb-000141
将化合物3(40mg,0.033mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，氮气保护0℃下逐滴加入三氟乙酸(2mL)，并在0℃下搅拌反应6小时.将反应液旋干冻干后得到的粗产品用反相柱层析纯化得到白色固体产物I-15(3.8mg,16.1％)。m/z(ES +),[M] +＝716； 1H NMR(400MHz,D 2O)δ8.86(s,1H),8.81(s,1H),8.15(s,1H),5.28(d,J＝5.5Hz,1H),4.52-4.41(m,3H),4.18(s,3H),3.83(dd,J＝14.3,6.5Hz,1H),3.57(dd,J＝14.3,6.9Hz,1H),3.50(s,1H),3.29–3.20(m,1H),2.99–2.89(m,1H),1.41(s,6H).
实施例16化合物I-16的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000142
化合物2的合成：
Figure PCTCN2020135825-appb-000143
将化合物1(210mg,0.314mmol)溶于四氢呋喃(5.0mL)，将溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)的化合物A(173mg,0.471mmol)以及4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(185mg,0.628mmol)在氮气保护下依次加入，并在室温下搅拌2小时。反应完毕后将反应液旋出，加入饱和的磷酸二氢钠溶液(10mL),再用乙酸乙酯萃取两次(10mL x 2)。用水洗涤有机相(20mL)，将水相再用乙酸乙酯萃取(10mL).合并的有机相用饱和食盐水洗涤(20mL),无水硫酸钠干燥，真空旋干得到粗产品，反相柱层析纯化后得到白色固体化合物2(53mg,16.6％)。m/z(ES +),[M-H] +＝1018.
化合物3的合成：
Figure PCTCN2020135825-appb-000144
将化合物2(50mg,0.0441mmol)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，然后加入三氧化硫吡啶络合物(78mg,0.49mmol)。将反应液氮气保护下在45℃反应两个小时。反应完毕后将反应液用反相柱纯化得到白色固体化合物3(25mg,46.5％)。m/z(ES +),[M-H] +＝1098.
化合物I-16的合成：
Figure PCTCN2020135825-appb-000145
将化合物3(25mg,0.023mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，氮气保护0℃逐滴加入三氟乙酸(2mL)，并在0℃下反应搅拌6小时.将反应液旋干冻干后得到粗产品，用反相柱层析纯化得到白色固体产物I-16(2.0mg,12.6％).m/z(ES +),[M+H] +＝701. 1H NMR(400MHz,D 2O)δ8.83(s,1H),8.76(s,1H),8.14(s,1H),5.28(d,J＝5.5Hz,1H),4.58(s,2H),4.50(s,1H),4.15(s,3H),3.82(dd,J＝14.3,6.6Hz,1H),3.57(dd,J＝14.3,6.9Hz,1H),3.14–3.06(m,2H),2.33(p,J＝7.6Hz,2H),1.40(s,6H).
实施例17化合物I-17的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000146
化合物1的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000147
在10mL圆底烧瓶中，在氮气保护下，向(R)-4,5-双(苄氧基)-2-(3-(5-羧基异恶唑-3-基)吡咯烷-1-羰基)吡啶1-氧化物(324mg，0.63mmol)和化合物A-1400mg，0.63mmol)的四氢呋喃(3.2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中，加入4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(278mg，0.945mmlol)。将反应混合物在室温搅拌2h。通过反相柱层析纯化混合物，得到白色固体化合物1(500mg，57％)。m/z(ES +),[M+H] +＝1132.
化合物2的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000148
在10mL圆底烧瓶中，向化合物1(500mg,0.442mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中,加入三氧化硫吡啶(600mg,3.8mmol)。将所得溶液在45℃下搅拌3小时。反应液通过反相柱层析纯化，得到浅黄色固体化合物2(350mg，65.4％)。
m/z(ES +),[M+H] +＝1212.
化合物I-17的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000149
在0℃下，向化合物2(340mg,0.28mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入三氯化硼(5ml,5mmol)，将得到的混合物在氮气保护下，0℃搅拌4小时。反应结束后溶液用N氮气流吹干，再将固体用乙醚洗三次，离心得粗品。粗产物通过反相柱层析纯化得到类白色固体I-17(61.8mg)。m/z(ES +),[M+H] +＝766. 1H NMR(400MHz，D 2O):δ(ppm)1.42(t,J＝10.1Hz,4H),2.20(ddd,J＝21.0,13.5,7.1Hz,1H),2.35–2.64(m,1H),3.33–4.15(m,7H),4.55–4.68(m,1H),5.41(t,J＝5.6Hz,1H),6.86–7.13(m,2H),7.16(d,J＝3.1Hz,1H),7.94(d,J＝5.3Hz,1H)
实施例18化合物I-18的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000150
化合物2的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000151
2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛(20.06g,100mmol)溶在二氧六环(300mL)中， 氨基磺酸(21.36g,220mmol)的水(200mL)溶液和NaClO 2(19.9g,220mmol)的水(100mL)溶液分别在0度下滴加到反应液中.反应混合物在0度下反应30分钟。用 亚硫酸氢钠(45.8g,440mmol)的水溶液(200mL)淬灭反应.反应液用乙酸乙酯萃取，有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得到化合物2(21.7g,100％).m/z(ES+),[M-H]+＝215；酸,HPLC tR＝0.673min.1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.04(br s,1H),7.63(d,J＝8.9Hz,1H),7.11(d,J＝8.9Hz,1H),3.89(s,3H),3.74(s,3H).
化合物3的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000152
三溴化硼(24mL,253mmol)在0度下滴加到化合物2(21.7g,100mmol)的二氯甲烷(180mL)中，反应混合物在室温下反应2小时。甲醇(270mL)慢慢加到反应液中，继续反应两天，冰水加入到反应液中，旋干甲醇，有固体析出，固体过滤烘干得到化合物3(18.9g,93％).[M+H]+＝203；酸,HPLC tR＝0.987min.1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.50(br s,1H),9.39(br s,1H),7.22(d,J＝8.5Hz,1H),6.78(d,J＝8.5Hz,1H),3.76(s,3H).
化合物5的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000153
碳酸钾(32.4g,23.4mmol),碘化钠(14g,93.5mmol)和 4-甲氧基氯 苄(33.5g,215mmol)加入到化合物3(18.9g,93.5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(140mL)中，反应混合物在50度下反应3.5小时,水(500mL)和IPE(200mL)加入到反应液中.有固体析出，固体过滤并溶解在四氢呋喃(230mL)和甲醇(180mL)中，2mol/L氢氧化钠(125mL,250mmol)加入到反应液中，反应混合物回流反应1.5小时。旋干溶剂，IPE和2mol/L盐酸(135mL,270mmol)加入到混合物中，有固体析出，过滤烘干得到化合物5(19.6g,48.5％).m/z(ES+),[M+Na]+＝451；酸,HPLC tR＝1.393min.
化合物6的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000154
化合物5(1g,2.33mmol)，胺(541mg，2.33mmol)，HOBt(630mg,4.66mmol),三乙胺(940mg,9.32mmol)和EDC·HCl(895mg,4.66mml)加到50ml四氢呋喃中，反应混合物在室温下反应3小时,水和乙酸乙酯加入到混合物中，水相分离用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干有机相过柱子纯化得到黄色油状的化合物6(720mg,52％).m/z(ES+),[M]+＝607；酸HPLC tR＝1.308min
化合物7的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000155
氢氧化锂的水溶液(4ml,2mol/L滴加到化合物6(440mg,0.73mmol)的甲醇(6ml)中.反应混合物在室温下反应2小时。旋干甲醇，水相用盐酸(1mol/L)调pH 2.5，水相用乙酸乙酯萃取，浓缩有机相得到白色化合物7(650mg,92.4％).m/z(ES+),[M]+＝593；酸HPLC tR＝1.654min
化合物8的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000156
将化合物7(323mg,0.54mmol)和化合物H-1(286mg,0.54mmol)加到四氢呋喃(1.6mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中.DMTMM(240mg,0.81mmlol)在氮气条件下加到混合物中。反应混合物室温下搅拌2个小时，过反相纯化得到白色固体化合物8(350mg,53.8％).m/z(ES+),[M]+＝1101；酸HPLC tR＝1.996min.
化合物9的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000157
将三氧化硫吡啶复合物(350mg,2.21mmol,7eq)加到化合物8(350mg,0.318mmol,1.00eq)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中,反应混合物中 在45度氮气条件下搅拌3个小时。过反相纯化得到浅黄色固体化合物9(270mg,72％).m/z(ES+),[M]+＝1181；酸,HPLC tR＝1.200min.
化合物I-18的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000158
将三氯化硼(0.63ml,0.63mmol)0度氮气条件下滴加到化合物9(50mg,0.042mmol,1.00eq)的二氯甲烷(2mL)中。反应混合物在0度下搅拌4个小时。用氮气吹干溶剂，加入乙醚离心三次，将固体过高压制备(XSelect CSH制备型C18 OBD柱,19*250mm,5um；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:25mL/min；梯度:10分钟内5B至30B；254/220nm；)得到白色固体I-18(7.0mg).m/z(ES+),[M]+＝785；酸,HPLC tR＝0.673min. 1H NMR(D2O,400MHz):δ(ppm)1.11–1.62(m,6H),2.00–2.48(m,2H),3.25–3.39(m,2H),3.54–3.95(m,5H),4.45–4.60(m,1H),5.33(t,J＝5.9Hz,1H),6.67–6.95(m,3H),6.98–7.08(m,1H).
实施例19化合物I-19的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000159
化合物2的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000160
磺酰氯(10.51g,77.8mmol)滴加到 3,4-二羟基苯甲酸(5g,32.46mmol)的醋酸(20mL)溶液中.反应混合物在50度下搅拌过夜。反应液降温用(乙酸乙酯/正己烷)结晶得到化合物2(2g,27％).[M]+＝223；酸,HPLC tR＝0.659min.
化合物3的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000161
4-甲氧基氯苄(5.6g,36mmol)加到化合物2(2g,9mmol)，碳酸钾(6.5g,47mmol),碘化钠(1.35g,9mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50ml)中.反应混合物在50度下搅拌6小时。水(50mL)加到反应液中，用乙酸乙酯(100ml)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干过柱子得到化合物3(4.88g,93％).[M+Na+ACN]+＝646；酸,HPLC tR＝2.274min.
化合物4的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000162
8ml的氢氧化钠(2mol/L,16mmol)滴加到化合物3(2.4g,4.12mmol)的四氢呋喃(8mL)和甲醇(6mL)溶液中.反应混合物回流反应1.5小时。旋干溶剂，IPE和2mol/L盐酸(8.5mL,17mmol)的溶液加 入到混合物中，过滤得到固体，烘干得到化合物4(1.57g,82.6％).m/z(ES+),[M+Na]+＝486；酸,HPLC tR＝1.505min.
化合物5的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000163
化合物4(462mg,1mmol)，胺(232mg，1mmol)，HOBt(275mg,2mmol),三乙胺(412mg,4mmol)和EDC·HCl(384mg,2mml)加到四氢呋喃(5ml)中,反应混合物在室温下反应3小时。水加到混合物中，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干有机相过柱子得到黄色油状化合物6(318mg,50％).m/z(ES+),[M+H]+＝641；酸HPLC tR＝1.955min
化合物6的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000164
氢氧化锂的水溶液(1ml,2mol/L)滴加到化合物6(318mg,0.5mmol)的甲醇(3ml)中.反应混合物在室温下反应2小时。旋干甲醇，水相用盐酸(1mol/L)调pH 2.5.水相用乙酸乙酯萃取，旋干有机相得到白色化合物7(276mg，88.7％)as a white solid.m/z(ES+),[M+H]+＝627；酸HPLC tR＝1.793min
化合物7的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000165
将化合物6(276mg,0.44mmol)和胺(232mg,0.44mmol)加到四氢呋喃(1.6mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中.将DMTMM(200mg,0.66mmlol)氮气条件下加到混合物中.反应混合物在室温下搅拌2个小时，过反相纯化得到白色化合物7(270mg,55％).m/z(ES+),[M]+＝1136；酸HPLC tR＝2.094min.
化合物8的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000166
将三氧化硫吡啶复合物(300mg,1.89mmol,8eq)加到化合物7(270mg,0.238mmol,1.00eq)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中,反应混合物在45段氮气条件下搅拌3个小时，过反相纯化得到浅黄色固体化合物8(200mg,69％).m/z(ES+),[M]+＝1216；酸,HPLC tR＝1.199min.
化合物I-19的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000167
将三氯化硼(0.63ml,0.63mmol)在0度氮气条件下滴加到化合物8(50mg,0.042mmol,1.00eq)的二氯甲烷(2mL)中.反应混合物在0度下搅 拌4个小时，用氮气吹干溶剂，用乙醚离心洗涤三次，将固体过高压制备(柱:XSelect CSH制备型C18 OBD柱,19*250mm,5um；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:25mL/min；梯度:10分钟内5B至30B；254/220nm；)得到白色固体化合物I-19(1.9mg).m/z(ES+),[M]+＝819；酸,HPLC tR＝0.740min. 1H NMR(D2O,400MHz):δ(ppm)1.31–1.62(m,6H),2.00–2.48(m,2H),3.25–3.95(m,7H),4.45–4.60(m,1H),5.33(t,J＝5.9Hz,1H),6.71–6.95(m,2H),6.98–7.08(m,1H)
实施例20化合物I-20的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000168
化合物2的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000169
将化合物1(2.1g，9mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(3.48g，27mmol)和N-Boc-溴乙胺(2.02g，9mmol)溶于乙腈(20mL)，反应液于60℃搅拌2小时，降至室温并旋干，通过硅胶板纯化，得到黄色油状化合物2(1.26g，产率41.2％)。m/z(ES+),[M+1]＝340；酸HPLC RT＝1.137min. 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.43(s,9H),1.90–2.08(m,1H),2.33(ddt,J＝6.7,9.8,13.2Hz,1H),2.55–2.85(m,5H),3.04(dd,J＝8.0,9.6Hz,1H),3.21(t,J＝6.8Hz,2H),3.47–3.66(m,1H),3.97(s,3H),7.09(s,1H).
化合物3的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000170
将化合物2(1.26g，3.71mmol)溶于甲醇(10mL)，氯化氢的甲醇溶液(4M，20mL)缓慢加入，反应液于室温下搅拌8小时，旋干，所得粗品棕色油状化合物3(1.19g)未经纯化直接用于下一步。m/z(ES+),[M+H]+＝240；酸HPLC RT＝0.523min.
化合物4的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000171
将原料A(1.85g，4.31mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，缓慢加入HATU(3.28g，8.62mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(2.22g，17.24mmol)和化合物3(1.19g，4.31mmol)，反应液于室温下搅拌3小时，水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤有机相三次，干燥，旋干，硅胶柱纯化，得到浅黄色固体状化合物4(1.75g，产率62.9％)。m/z(ES+),[M]+＝650；酸HPLC RT＝1.775min.
化合物5的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000172
将化合物4(1.5g，2.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，碘甲烷(327mg，2.3mmol)缓慢滴入该溶液中，反应液在80℃下搅拌4小时，直接通过C18柱进行纯化，冷冻干燥，得到黄色油状化合物5(860mg，产率56.2％)。m/z(ES+),[M] +＝665；酸HPLC RT＝1.557min.
化合物6的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000173
将化合物5(860mg，1.29mmol)溶于甲醇/四氢呋喃(5mL/5mL)，1M氢氧化钠水溶液(2.5mL，2.58mmol)缓慢滴入，反应液室温搅拌3小时，浓缩，加水溶解，该水溶液用1M盐酸调节PH值至3～4，冷冻干燥，得到粗品黄色固体状化合物6(850mg)未经纯化直接用于下一步。m/z(ES+),[M] +＝651；酸HPLC RT＝1.474min.
化合物7的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000174
将化合物6(850mg，1.31mmol)和化合物H-1(690mg，1.31mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺/四氢呋喃(6mL/9mL)，缓慢加入DMTMM(773mg，2.62mmol)，反应液于室温下搅拌2小时，直接通过C18柱纯化，冷冻干燥，得到黄色固体状化合物7(388mg，产率25.5％)。m/z(ES+),[M] +＝1159；酸HPLC RT＝2.217min.
化合物8的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000175
将化合物7(150mg，0.13mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，缓慢加入三氧化硫吡啶络合物(205mg，1.3mmol)，反应液于45℃ 下搅拌6小时，直接通过C18柱进行纯化，冷冻干燥，得到黄色固体状化合物8(60mg，产率37.5％)。m/z(ES+),[M] +＝1239；酸HPLC RT＝2.250min.
化合物I-20的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000176
将化合物8(60mg，0.048mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，置换氮气三次，在冰浴和氮气保护的条件下缓慢滴加三氯化硼的二氯甲烷溶液(1M，2mL)，反应液在冰浴下搅拌4小时，反应结束，用氮气流将反应液吹干，剩余物用乙醚洗涤并离心，重复三次，粗品冷冻干燥，通过高压制备进行纯化。得到类白色固体状化合物I-20(2mg，产率4.9％)。m/z(ES+),[M] +＝843；酸HPLC RT＝0.981min. 1H NMR(400MHz,D2O)δ1.47(d,J＝5.6Hz,6H),2.44-2.62(m,1H),2.82(d,J＝10.4Hz,1H),3.31(d,J＝13.3Hz,3H),3.72–4.00(m,9H),4.08–4.25(m,2H),4.52-4.67(m,1H),5.41(dd,J＝2.5,5.7Hz,1H),6.85–7.00(m,2H),7.00–7.08(m,2H).
实施例21化合物I-21的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000177
化合物3的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000178
4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(100mg,0.34mmol) 在氮气的保护下加入到化合物1(110mg,0.21mmol)和化合物H-1(100mg,0.19mmol)的THF(1.6mL)/DMF(1mL)的混合溶剂中，反应体系在室温下搅拌2个小时。反应混合物直接经反相柱纯化得到白色固体2(130mg,54.6％)。m/z(ES +),[M] +＝1024.
化合物4的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000179
SO3.Py(200mg,1.14mmol)在0℃下加入到化合物2(108mg,0.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应体系在室温下搅拌20小时，反应液直接用反相柱纯化，得到浅黄色固体3(56mg,50％)。m/z(ES +),[M] +＝1104.
化合物I-21的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000180
三氯化硼(1mol/l二氯甲烷溶液)在0℃氮气保护下加入到化合物4((92mg,0.083mmol)的二氯甲烷溶液(7mL)中，反应体系在0℃下搅拌1个小时。利用氮气吹干溶剂，加入乙醚，离心，移除上清液，固体用反相柱纯化，产品直接冻干，得到白的固体终产物I-21(12.7mg,19.85％)。 1H NMR(400MHz,D 2O)δ1.32–1.55(m,6H),2.16(dq,J＝20.4,6.8,5.7Hz,1H),2.42(ddd,J＝25.8,12.6,6.2Hz,1H),3.35–3.54(m,2H),3.54–3.88(m,5H),4.53-4.60(m,1H),5.37(t,J＝5.7Hz,1H),6.90–7.09(m,2H),7.01-7.04(m,1H),7.87(d,J＝4.6Hz,1H).m/z(ES +),[M+H] +＝768；[M-H] -＝766.
实施例22化合物I-22的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000181
化合物1的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000182
将原料1(140mg,0.27mmol)和化合物A(170mg,0.27mmol)加到四氢呋喃(3.2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中.将DMTMM(120mg,0.4mmlol)氮气条件下加到混合物中，反应混合物在室温下搅拌2个小时，过反相纯化得到白色化合物1(150mg,49％).m/z(ES+),[M]+＝1132；酸HPLC tR＝1.91min.
化合物2的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000183
将三氧化硫吡啶复合物(200mg,1.266mmol,9.7eq)加到化合物1(150mg,0.132mmol,1.00eq)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中,反应混合物在45度氮气条件下搅拌3个小时，过反相纯化得到浅黄色化合物2(120mg,78％)m/z(ES+),[M]+＝1212；酸,HPLC tR＝1.843min.
化合物I-22的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000184
将三氯化硼(1ml,1mmol).在0度氮气条件下滴加到化合物2(70mg,0.058mmol,1.00eq)的二氯甲烷(2mL)中，反应混合物在0度下搅拌4个小时，用氮气吹干溶剂，用乙醚离心洗涤固体三次，将固体过高压制备(柱:Atlantis制备型T3OBD柱,19*250mm 10u；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:25mL/min；梯度:10分钟内10B至25B；254/220nm；)得到白色化合物I-22(11.2mg).m/z(ES+),[M+H]+＝766；酸,HPLC tR＝0.869min. 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ(ppm)1.18–1.42(m,4H),2.06(d,J＝7.8Hz,1H),2.37(d,J＝7.7Hz,1H),3.44-3.46(m,3H),3.55-3.60(m,3H),3.85-3.90(m,1H),4.03–4.27(m,1H),5.19-5.25(m,1H),6.71–7.15(m,3H),7.95(s,1H).
实施例23化合物I-23的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000185
化合物2的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000186
将化合物1(428mg,1mmol)和原料1(232mg，1mmol)溶于四氢呋喃(5ml)然后依次加入HOBt(275mg,2mmol),三乙胺(412mg,4mmol)和EDC·HCl(384mg,2mml),并将反应液在室温条件下搅拌3小 时。反应完毕后将反应液分别用水和乙酸乙酯稀释，再用乙酸乙酯萃取，将有机相合并用饱和食盐水洗，用无水硫酸镁干燥，最后浓缩干燥，将得到的粗品用硅胶柱纯化得到终产物黄色油状物2(606mg,50％).m/z(ES+),[M]+＝607；酸HPLC tR＝1.180min
化合物3的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000187
将化合物2(303mg,0.5mmol)溶于甲醇(3.0ml)和四氢呋喃(3.0ml)中，然后加入氢氧化锂水溶液(1ml,2mol/L)，并将反应液在室温下搅拌2小时。反应完毕后将甲醇和四氢呋喃旋出，剩余的水溶液用洗盐酸(1mol/L)调节PH值至2.5。然后用乙酸乙酯萃取，将有机相旋干得到白色固体状终产物3(262mg，88.7％)。m/z(ES+),[M]+＝593；酸HPLC tR＝1.104min
化合物4的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000188
将化合物3(261mg,0.44mmol)和化合物A(279mg,0.44mmol)溶于四氢呋喃(1.6mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL).缓慢加入DMTMM(200mg,0.66mmol)后进行氮气保护.再将反应液在室温条件下搅拌2小时。反应完毕后将粗品用反相柱纯化得到白色固体状终产物4(293mg,55％)。m/z(ES+),[M+H]+＝1210；酸HPLC tR＝2.528min.
化合物5的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000189
将化合物4(288mg,0.238mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL),再将三氧化硫吡啶络合物(300mg,1.89mmol,8.0eq)缓慢加入，然后将反应液在.45℃条件下搅拌反应3小时。反应完毕后将粗品用反相柱纯化得到灰白色固体状终产物5(211mg,69％).m/z(ES+),[M+H]+＝1290；酸,HPLC tR＝1.275min.
化合物I-23的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000190
将化合物5(50mg,0.042mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(2mL)，反应瓶用氮气置换3次，三氯化硼的二氯甲烷溶液(0.63ml,0.63mmol)于冰浴和氮气保护下缓慢滴加，反应液于冰浴下搅拌4小时，用氮气流将反应液吹干，剩余物加入乙醚洗涤并离心，重复三次，所得粗品冷冻干燥，通过高压制备纯化，得到化合物浅灰色固体状化合物I-23(4.1mg)。m/z(ES+),[M]+＝783；酸,HPLC tR＝1.054min. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.60(s,1H),7.07–6.69(m,3H),6.64(dd,J＝8.2,5.0Hz,1H),5.21(t,J＝5.4Hz,1H),4.25–4.10(m,1H),3.50(s,5H),3.32–3.19(m,1H),2.40–2.24(m,1H),2.04(ddd,J＝19.8,12.4,7.3Hz,1H),1.52–1.04(m,4H).
实施例24化合物I-24的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000191
化合物2的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000192
将化合物1(1.9g，8.2mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(3.17g，24.6mmol)和N-Boc-溴乙胺(1.84g，8.2mmol)溶于乙腈(10mL)，反应液于60℃搅拌2小时，降至室温并旋干，通过硅胶板纯化，得到黄色油状化合物2(800mg，产率28.7％)。m/z(ES+),[M+1]＝340,酸HPLC RT＝0.803min. 1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ1.43(s,9H),1.98(ddd,J＝7.2,13.2,14.4Hz,1H),2.33(ddt,J＝6.7,9.8,13.2Hz,1H),2.54–2.81(m,5H),3.03(dd,J＝8.0,9.6Hz,1H),3.21(t,J＝6.8Hz,2H),3.55(ddt,J＝6.7,7.9,9.8Hz,1H),3.93(s,3H),7.09(s,1H).
化合物3的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000193
将化合物2(800mg，2.36mmol)溶于甲醇(5mL)，氯化氢的甲醇溶液(4M，10mL)缓慢加入，反应液于室温下搅拌8小时，旋干，所得粗品棕色半固体状化合物3(750mg)未经纯化直接用于下一步。m/z(ES+),[M+H]+＝240,酸HPLC RT＝0.506min. 1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ2.35(s,1H),2.65(s,1H),3.46(t,J＝7.0Hz,3H),3.68(t,J＝7.0Hz,3H),3.95(s,6H),7.25(s,1H).
化合物4的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000194
将原料A(750mg，2.72mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，HATU(2.07g，5.44mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(1.40g，10.88mmol)和化合物3(1.17g，2.72mmol)缓慢加入，反应液于室温下搅拌3小时，水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤有机相三次，干燥，旋干，硅胶柱纯化，得到浅黄色固体状化合物4(680mg，产率44.4％，ee值96.94％)。m/z(ES+),[M]+＝650,酸HPLC RT＝1.400min. 1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ1.90–2.09(m,1H),2.22–2.44(m,1H),2.69–2.96(m,5H),2.97–3.09(m,1H),3.54(dt,J＝7.5,13.4Hz,3H),3.77(s,3H),3.81(s,3H),3.89(s,3H),4.92(s,2H),5.11(s,2H),6.77–6.85(m,2H),6.92–6.98(m,2H),7.11(d,J＝9.9Hz,2H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),7.25–7.32(m,2H),7.36–7.44(m,2H).
化合物5的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000195
将化合物4(680mg，1.05mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，缓慢滴加碘甲烷(746mg，5.25mmol)，反应液于80℃下搅拌4小时，直接通过C18柱进行纯化，冷冻干燥，得到黄色油状化合物5(570mg，产率82％)。m/z(ES+),[M] +＝665,酸HPLC RT＝1.681min. 1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ2.51(dt,J＝7.7,14.5Hz,1H),2.81(dd,J＝7.7,14.7Hz,1H),3.34(d,J＝5.6Hz,3H),3.67–4.03(m,16H),4.08–4.29(m,2H),4.94(d,J＝2.5Hz,2H),5.12(s,2H),6.77–6.85(m,2H),6.91–6.99(m,2H),7.14(dd,J＝2.6,8.6Hz,1H),7.18–7.32(m,4H),7.40(d,J＝8.5Hz,2H).
化合物6的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000196
将化合物5(300mg，0.45mmol)溶于甲醇/四氢呋喃(2.5mL/2.5mL)，缓慢滴加1M氢氧化钠水溶液(1mL，0.92mmol)，反应液于室温下搅拌3小时，浓缩，剩余物加水溶解，水溶液用1M盐酸调节PH值至3～4，冷冻干燥，所得粗品黄色固体状化合物6(350mg)未经纯化直接用于下一步。m/z(ES+),[M] +＝651,酸HPLC RT＝1.100min.
化合物7的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000197
将化合物6(350mg，0.54mmol)和原料B(343mg，0.54mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺/四氢呋喃(2mL/3mL)，缓慢加入DMTMM(319mg，1.08mmol)，反应液于室温下搅拌两小时，通过C18柱进行纯化，冷冻干燥，得到黄色固体状化合物7(150mg，产率22％)。m/z(ES+),[M] +＝1267,酸HPLC RT＝1.275min. 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.40–1.64(m,13H),2.39(td,J＝7.1,14.0,14.5Hz,1H),2.61–2.84(m,1H),3.25(s,1H),3.42–3.54(m,1H),3.60–4.18(m,17H),4.93(d,J＝6.4Hz,2H),5.11(d,J＝6.6Hz,2H),5.26(dd,J＝4.8,8.3Hz,1H),6.74–6.83(m,2H),6.87(d,J＝4.4Hz,1H),6.94(dq,J＝2.6,3.1,9.7Hz,3H),7.13(dd,J＝6.5,8.6Hz,1H),7.17–7.48(m,16H),8.27(s,2H).
化合物8的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000198
将化合物7(150mg，0.12mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，缓慢加入三氧化硫吡啶络合物(380mg，2.4mmol)，反应液于45℃下搅拌6小时，通过C18柱进行纯化，得到黄色固体状化合物8(60mg，产率37.7％)。m/z(ES+),[M] +＝1347,酸HPLC RT＝2.236min.
化合物I-24的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000199
将化合物8(40mg，0.03mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，置换氮气三次，在0℃和氮气保护的条件下缓慢滴加三氯化硼的二氯甲烷溶液(1M，0.6mL)，反应液于冰浴下搅拌4小时，反应结束，用氮气流将反应液吹干，剩余物用乙醚洗涤并离心，重复三次，粗品冷冻干燥后通过高压制备进行纯化，得到类白色固体状化合物I-24(4.2mg，产率16.8％)。m/z(ES+),[M] +＝841,酸HPLC RT＝1.118min. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.26(d,J＝27.5Hz,4H),2.23–2.36(m,1H),2.62–2.71(m,1H),3.20(d,J＝2.0Hz,3H),3.37–3.44(m,1H),3.56–3.62(m,1H),3.62–3.69(m,3H),3.69–3.84(m,4H),4.11(ddd,J＝6.1,10.9,22.6Hz,3H),5.22(dd,J＝1.4,5.7Hz,1H),6.78(d,J＝7.5Hz,2H),6.83(s,1H),7.21(d,J＝17.6Hz,1H).
实施例25化合物I-25的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000200
化合物1的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000201
将化合物2(200mg,0.388mmol)和化合物A(246mg,0.388mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺/四氢呋喃(2mL/3.2mL)，缓慢加入4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(170mg,0.58mmol)。反应液于室温下搅拌2小时，通过反相柱层析纯化得到类白色固体化合物1(300mg,68.3％)。m/z(ES +),[M+H] +＝1133.
化合物2的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000202
将化合物1(150mg,0.132mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，缓慢加入三氧化硫吡啶络合物(200mg,1.266mmol)，反应液于45℃下搅拌3小时，通过反相柱层析纯化得到浅黄色固体化合物2(128mg，78％)。m/z(ES +),[M] +＝1212.60.
化合物I-25的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000203
将化合物2(70mg,0.058mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，在冰浴条件和氮气保护下缓慢滴加三氯化硼的二氯甲烷溶液(1M，1mL)，反应液于冰浴下搅拌4小时，用氮气流将反应溶剂吹干，剩余物加入乙醚洗涤并离心，重复三次，所得粗品通过反相柱层析纯化得到类白色固体状化合物I-25(2.8mg，6.3％)。m/z(ES +),[M+H] +＝766.25. 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ(ppm)1.18–1.42(m,4H),2.06(d,J＝7.8Hz,1H),2.37(d,J＝7.7Hz,1H),3.44–3.46(m,3H),3.55–3.60(m,3H),3.85-3.90(m,1H),4.03–4.27(m,1H),5.19-5.25(m,1H),6.85(d,J＝3.0Hz,1H),7.08–6.92(m,2H),7.95(s,1H).
实施例26化合物I-26的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000204
化合物1的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000205
N-氯代丁二酰亚胺(12.98g,97.24mmol)加到 2-(2(叔丁氧羰基)氨 基)噻唑-4-基-2-氧乙酸(22g,81mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(200ml)中，反应混合物在50度下反应3小时.降至室温，水加到反应液中，用乙酸乙酯萃取水相，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干有机相过硅胶柱子得到黄色油状的化合物1(16.1g,65％).m/z(ES+),[M+Na]+＝329；酸HPLC tR＝1.11min
化合物2的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000206
化合物1(1.93g,6.29mmol)加入到胺的(1g)的乙酸乙酯(20ml)中，反应混合物在室温搅拌2小时.旋干反应液过硅胶柱子得到黄色固体的化合物2(2.77g crude).m/z(ES+),[M+H]+＝464；酸HPLC tR＝1.442min.
化合物4的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000207
化合物2(2gcrude,3mmol)溶在二氯甲烷(18mL)和N,N-二甲基甲酰胺(9mL)的混合溶剂中,HOBt(434mg,3.2mmol)和DCC(661mg,3.2mmol)在0度(N2)下加到反应液中，反应混合物在0度下搅拌2小时。二氯甲烷(14mL)和三乙胺(1.072g,10mmol)在0度下加入到反应液中，胺(330mg,2.84mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在0度下滴入到反应混合物中，反应混合物反应过夜(0度至室温).NaH 2PO 4(100mL)加入到反应液中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干有机相过硅胶柱子得到白色固体的化合物4(1.63g,76％).m/z(ES+),[M]+＝562；酸HPLC tR＝1.712min.
化合物5的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000208
三乙胺(0.6g,6mmol)在0度(N 2)下滴加到化合物4(1.12g,2mmol)的二氯甲烷(15mL)中，MSCl(343mg,3mmol)在0度下滴加到反应液中，反应混合物在0度下反应30分钟。冰水(15mL)加到反应液中，有机相分离，有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干有机相得到棕色的固体化合物5.m/z(ES+),[M]+＝640；酸HPLC tR＝1.843min.
化合物6的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000209
TBAA(1.7g,6mmol)加到化合物5(1.3g,2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，反应混合物在62度N2下搅拌过夜。反应液用冷的4％NaHCO 3溶液(200mL)淬灭,水相用乙酸乙酯(150mL x 2)萃取.有机相用NaCl洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干有机相过硅胶柱子得到浅棕色的固体化合物6(561mg,48％).m/z(ES+),[M]+＝587；酸HPLC tR＝1.895min.
化合物7的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000210
Pd/C(60mg,0.566mmol)加到化合物6(561mg,0.96mmol)的四氢呋喃(20mL)中，反应混合物在H2下室温反应2小时，过滤掉Pd/C，旋干滤液得到白色固体化合物7(480mg,89.6％).m/z(ES+),[M]+＝561；酸HPLC tR＝1.514min.
化合物8的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000211
将化合物7(400mg,0.776mmol)和胺(430mg,0.767mmol)加到四氢呋喃(1.6ml)和N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,DMTMM(340mg,1.15mmlol)加到反应体系中，反应在室温氮气条件下搅拌2个小时，过反相纯化得倒白色固体化合物化合物8(368mg,45.3％)as a white solid.m/z(ES+),[M+Na+H]+＝1058；酸HPLC tR＝1.974min
化合物9的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000212
三氧化硫吡啶复合物(500mg,3.16mmol)加入到化合物7(368mg,0.348mmol,1.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中,反应混合物在45度氮气条件下搅拌4个小时，过反相纯化得到白色固体化合物8.m/z(ES+),[M]+＝1138；酸HPLC tR＝1.900min.
化合物I-26的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000213
将1mol/L的三氯化硼(0.5mL)二氯甲烷0度氮气下滴加到化合物 9(50mg,0.044mmol)的二氯甲烷(2.5mL)中，反应混合物在0度下反应1小时，吹干溶剂，加入乙醚洗涤离心，将离心得到的固体制备(C18柱:Atlantis制备型T3 OBD柱,19*250mm 10u；流动相A:水(0.1％甲酸),流动相B:ACN；流速:25mL/min；梯度:7分钟内25B至35B；254/220nm)得到白色固体产物I-26(3.8mg)m/z(ES+),[M]+＝802；酸HPLC tR＝0.676min. 1H NMR(D 2O,400MHz):δ(ppm)1.50(s,6H),2.11(ddd,J＝20.9,13.0,7.3Hz,1H),2.39(ddd,J＝25.0,12.1,5.8Hz,1H),3.43(dq,J＝18.5,6.1Hz,2H),3.55–3.80(m,4H),3.80–4.08(m,1H),4.52(t,J＝6.0Hz,1H),5.29(t,J＝5.5Hz,1H),6.80–7.06(m,2H),7.87(d,J＝2.1Hz,1H).
实施例27化合物I-27的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000214
化合物1的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000215
向2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸(1g，2.33mmol)和(R)-3-(吡咯烷-3-基)异恶唑-5-羧酸甲酯盐酸盐(541mg，2.33mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中，加入1-羟基苯并三唑(630mg，4.66mmol)，三乙胺(940mg，9.32mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(895mg，4.66mol)，并在室温下搅拌3小时。反应体系加入水和乙酸乙酯稀释。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗品经柱层析纯化得到黄色油状物化合物1(720mg，52％)。m/z(ES+),[M] +＝607.
化合物2的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000216
在化合物1(440mg，0.73mmol)的甲醇(6ml)溶液中加入氢氧化锂水溶液(4ml，2mol/L)。将反应混合物在室温搅拌2小时。浓缩反应体系除去甲醇，用盐酸溶液(1mol/L)酸化至pH＝2.5，并用乙酸乙酯萃取水相。合并的有机相浓缩得到白色固体化合物2(650mg，92.4％)。m/z(ES+),[M] +＝593。
化合物3的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000217
在10mL的圆底烧瓶中，加入化合物2(323mg，0.54mmol)和化合物H(286mg，0.54mmol)的四氢呋喃/N,N-二甲基甲酰胺溶液(1.6mL/1mL)。在氮气环境下加入4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(240mg，0.81mmlol)。将反应混合物在室温搅拌2h。反应结束后粗品通过柱层析纯化得到白色固体化合物3(350mg，53.8％)。m/z(ES +),[M] +＝1101.
化合物4的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000218
向化合物3(350mg，0.318mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中，加入三氧化硫吡啶络合物(350mg,2.21mmol)。反应体系在45℃下搅拌3小时。反应混合物通过反相柱层析纯化得到化合物4(270mg，72％)。
m/z(ES+),[M] +＝1181.
化合物I-27的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000219
向化合物4(780mg,0.66mmol)的二氯甲烷溶液中加入三氯化硼溶液(0.7ml)。反应混合物在氮气环境下在0℃搅拌4小时后溶剂用氮气流吹干。剩余的固体用乙醚洗(3次)并离心。粗产物通过反相柱层析纯化得到灰白色固体化合物I-27(149mg)。m/z(ES +),[M-H] +＝783.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.92(d,J＝31.5Hz,1H),6.84–6.71(m,2H),6.61(dd,J＝8.2,6.0Hz,1H),5.17(t,J＝5.5Hz,1H),4.20–4.10(m,1H),3.84–3.39(m,5H),3.34–3.10(m,2H),2.01(d,J＝16.8Hz,1H),1.39(dd,J＝6.5,4.9Hz,6H),1.12–1.02(m,1H).
实施例28化合物I-28的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000220
化合物1的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000221
化合物H(1g,3.56mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.367g,7.11mmol),1-羟基苯并三氮唑(0.961g,7.11mmol),三乙胺(1.438g,14.23mmol)，然后加入2-氯-3,4-二(4-甲氧苄基)苯甲酸(1.523g,3.56mmol)，反应液在室温下搅拌2小时，并经反相柱纯化得到白色固体化合物1(600mg,24.4％)。[M-H] +＝691.
化合物2的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000222
化合物1(200mg,0.289mmol)溶于四氢呋喃/水溶液(10mL)中，0℃下加入氢氧化锂(13.9mg,0.579mmol)，反应液在室温下搅拌1小时。旋蒸除去四氢呋喃，剩余物冻干得到白色固体化合物2(160mg,粗品)，粗品未经纯化直接用于下一步反应。m/z(ES +),[M-H] +＝677.
化合物3的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000223
化合物2(160mg,0.263mmol)，反应物A(180mg,0.284mmol)和4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(139mg,0.473mmol)在室温下溶于四氢呋喃/N,N-二甲基甲酰胺溶液(3.2mL:2mL)中。反应液在 室温下搅拌2小时，经反相柱层析纯化得到白色固体化合物3(40mg,13.1％)。m/z(ES +),[M+H] +＝1294.
化合物4的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000224
三氧化硫吡啶络合物(71mg,0.39mmol)加入到化合物3(50mg,0.039mmol)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中，反应体系在室温下搅拌20小时，粗品经反相柱层析纯化得到浅黄色固体化合物4(30mg,56.5％)。m/z(ES +),[M] +＝1374.
化合物I-28的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000225
在10mL圆底烧瓶中将化合物4(30mg,0.022mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中,0℃下滴加入三氯化硼溶液(0.22mL)。反应体系在0℃下搅拌4小时，反应结束后溶剂在氮气流下吹干，在剩余物中加入乙醚，离心得到固体粗品，经反相柱层析纯化得到白色固体化合物I-28(3.8mg,20.1％)。m/z(ES +),[M+H] +＝869. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.21(d,J＝26.6Hz,2H),8.23(s,1H),6.86(s,1H),6.80–6.73(m,2H),5.21(d,J＝5.6Hz,1H),4.54(t,J＝6.9Hz,2H),4.17(s,4H),3.30(t,J＝6.4Hz,2H),2.16(t,J＝6.8Hz,1H),2.16(t,J＝6.8Hz,1H),2.16(t,J＝6.8Hz,2H),1.32(d,J＝11.5Hz,4H).
实施例29化合物I-29的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000226
化合物1的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000227
将原料A(20g，0.06mol)溶于四氢呋喃(50mL)，于冰浴下缓慢滴加硼烷四氢呋喃溶液(300mL)，反应液于冰浴下搅拌4小时，将反应液缓慢滴入冰水中淬灭，乙酸乙酯萃取3次，收集有机相并用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得到类白色固体状化合物1(9.4g，产率49％)。m/z(ES+),[M+Na]+＝347,酸HPLC RT＝1.156min. 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ1.44(s,9H),3.14–3.41(m,2H),3.41–3.79(m,4H),4.94(s,1H),5.09(s,2H),5.37(d,J＝8.3Hz,1H),7.28–7.39(m,5H).
化合物2的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000228
将化合物1(2g，6.2mmol)和三乙胺(1.25g，12.4mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，甲基磺酰氯(1.07g，9.3mmol)于冰浴下缓慢滴加，反应液于冰浴下搅拌1小时，反应液用水淬灭，二氯甲烷萃取3次，收集有机相并用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，旋干，所得粗品黄色固体状化合物2(2.33g)未经纯化直接用于下一步。m/z(ES+),[M+Na]+＝425,酸HPLC RT＝1.242min.
化合物3的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000229
将原料B(500mg，2.15mmol)和三乙胺(1.3g，12.9mmol)溶于乙腈(10mL)中搅拌20分钟后，缓慢加入化合物2(1.73g，4.3mmol)，反应液于60℃下搅拌过夜，浓缩，通过硅胶板纯化得到黄色油状化合物3(360mg，产率33.3％)。m/z(ES+),[M+H]+＝503,酸HPLC RT＝1.522min.
化合物4的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000230
将化合物3(360mg，0.72mmol)溶于乙酸乙酯(3mL)，缓慢加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M，20mL)，反应液于室温下搅拌2小时，浓缩，冷冻干燥，所得粗品黄色固体状化合物4(400mg)未经纯化直接用于下一步。m/z(ES+),[M+H]+＝403,酸HPLC RT＝0.875min.
化合物5的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000231
将原料C(373mg，0.87mmol)，HATU(661mg，1.74mmol)和N,N-二异丙基乙胺(449mg，3.48mmol)溶于DMF(5mL)，然后缓慢加入化合物4(380mg，0.87mmol)，反应液于室温下搅拌3小时，水淬灭并用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，通过C18柱纯化，冷冻干燥，得到淡黄色固体状化合物5(320mg，产率45.3％，ee值100％)。m/z(ES+),[M]+＝813,酸HPLC  RT＝2.011min. 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ1.25(s,1H),1.93(s,1H),2.31(s,1H),2.71(s,4H),3.00(s,1H),3.55(s,2H),3.80(s,4H),3.83(s,3H),3.94(s,4H),4.94(s,2H),5.04–5.17(m,4H),6.79–6.87(m,3H),6.92(dd,J＝2.0,8.7Hz,3H),7.28–7.41(m,10H).
化合物6的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000232
将化合物5(300mg,0.37mmol)溶于甲醇/四氢呋喃(5mL/5mL)，缓慢滴加0.5M氢氧化锂水溶液(3mL，1.48mmol)，反应液于室温下搅拌3小时，浓缩，剩余物加水溶解，以1M盐酸调节PH值至3～4，冷冻干燥，所得粗品白色固体状化合物6(270mg)未经纯化直接用于下一步。m/z(ES+),[M]+＝799,酸HPLC RT＝1.753min.
化合物7的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000233
将化合物6(250mg，0.31mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺/四氢呋喃(2mL/3mL)，缓慢加入DMTMM(274mg，0.93mmol)，反应液于室温下搅拌2小时，通过C18柱进行纯化，冷冻干燥，得到白色固体状化合物7(190mg，产率46.4％)。m/z(ES+),[M]+＝1307,酸HPLC RT＝1.946min.
化合物8的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000234
将化合物7(180mg，0.14mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，缓慢加入三氧化硫吡啶络合物(442mg，2.8mmol)，反应液于45℃下搅拌3小时，通过C18柱纯化，冷冻干燥，得到黄色固体状化合物8(145mg，产率75.9％)。m/z(ES+),[M]+＝1387,酸HPLC RT＝3.419min.
化合物I-29的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000235
将化合物8(65mg，0.047mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，反应瓶用氮气置换3次，三氯化硼的二氯甲烷溶液(1M，0.5mL)于冰浴和氮气保护下缓慢滴加，反应液于冰浴下搅拌2小时，用氮气流将反应液吹干，剩余物加入乙醚洗涤并离心，重复三次，所得粗品冷冻干燥，通过高压制备纯化，得到化合物浅灰色固体状化合物I-29(3.1mg，产率7.7％)。m/z(ES+),[M]+＝857,酸HPLC RT＝0.928min. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.37(d,J＝6.0Hz,6H),1.74(s,1H),2.16–2.30(m,1H),2.55–2.65(m,2H),2.73(t,J＝11.4Hz,1H),2.86(d,J＝27.6Hz,2H),3.39(d,J＝25.0Hz,5H),3.61(s,2H),4.15(s,1H),5.15(d,J＝5.6Hz,1H),6.71–6.81(m,2H),6.85(d,J＝8.3Hz,1H),6.93(s,1H).
实施例30化合物I-30的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000236
化合物1的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000237
将原料A(5g,23.23mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，在冰浴条件分别缓慢加入三乙胺(4.69g,46.46mmol),氯甲酸异丁脂(3.8g,27.87mmol)，并在冰浴条件下搅拌20分钟。然后再加入氨水，最后将反应液在室温下搅拌2小时。反应完毕后将反应液用乙酸乙酯(30mL)稀释,然后饱和柠檬酸溶液洗涤两次(2x 20mL)，再用饱和碳酸钠溶液洗涤两次(2x 20mL).最后将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，旋干后得到黄色油状物粗品(2.39g,49％).MS(ESI):m/z＝214
化合物2的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000238
将化合物1(0.76g,3.55mmol)溶于干燥甲苯(20mL)，室温下加入劳森试剂(0.71g,1.77mmol)后氮气进行保护。将反应液在80℃条件下搅拌16小时过夜。反应完毕后将反应液用乙酸乙酯(30mL)稀释,然后分别用饱和碳酸钠溶液(2x 20mL)和饱和食盐水(2x 20mL)各洗涤两次.最后将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩、旋干，再将得到粗品用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝6:1)，得到最终棕色油状产物(230mg,28％)。MS(ESI):m/z＝231.
化合物3的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000239
将化合物2(360mg,0.1mmol)和原料B(150mg,0.1mmol)溶于甲苯(10mL)并将反应液在90℃条件下搅拌16小时.反应完毕后将反应液用乙酸乙酯(30mL)稀释,然后分别用水(2x 20mL)和饱和食盐水(2x 20mL)洗涤两次.最后将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩、旋干，将粗品用正相柱纯化得到棕色油状的最终产物(100mg,20％).MS(ESI):m/z＝326.
化合物4的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000240
将化合物3(326mg,1.0mmol)溶于乙酸乙酯(10.0ml)，然后冰浴条件下加入氯化氢(2.0ml,4.0M/L)，然后将反应液在室温下搅拌2小时。反应完毕后将有机相浓缩得到粗品4(200mg,88％)。MS(ESI):m/z＝227
化合物5的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000241
将化合物C(428mg,1mmol)和化合物4(226mg，1mmol)溶于DMF(5ml),然后将HOBt(275mg,2mmol),DIEA(516mg,4mmol)和 EDC·HCl(384mg,2mml)依次加入,再将反应液在室温下反应3小时。反应完毕后将反应液分别用水和乙酸乙酯稀释，再用乙酸乙酯萃取，将有机相合并用饱和食盐水洗，用无水硫酸镁干燥，最后浓缩干燥，将得到的粗品用硅胶柱纯化得到终产物黄色固体(426mg,67％)。m/z(ES+),[M]+＝637。
化合物6的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000242
将化合物5(318mg,0.5mmol)溶于甲醇(5.0ml)和四氢呋喃(5.0ml)中，然后加入氢氧化锂水溶液(10ml,2mol/L)，并将反应液在室温下搅拌2小时。反应完毕后将甲醇和四氢呋喃旋出，剩余的水溶液用洗盐酸(1mol/L)调节PH值至2.5。然后用乙酸乙酯萃取，将有机相旋干得到白色固体状终产物化合物6(295mg，97％)。m/z(ES+),[M]+＝609.
化合物7的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000243
将化合物6(267mg,0.44mmol)和化合物H(231mg,0.44mmol)溶于四氢呋喃(1.6mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL).缓慢加入DMTMM(200mg,0.66mmol)后进行氮气保护.再将反应液在室温条件下搅拌2小时。反应完毕后将粗品用反相柱纯化得到白色固体状终产物(270mg,55％)。m/z(ES+),[M]+＝1117.
化合物8的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000244
将化合物7(265mg,0.238mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL),再将三氧化硫吡啶络合物(300mg,1.89mmol,8.0eq)缓慢加入，然后将反应液在.45℃条件下搅拌反应3小时。反应完毕后将粗品用反相柱纯化得到白色固体状终产物8(185mg,69％)。m/z(ES+),[M]+＝1197；
化合物I-30的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000245
将化合物8(20mg,0.017mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(2mL)，反应瓶用氮气置换3次，三氯化硼的二氯甲烷溶液(0.63ml,0.63mmol)于冰浴和氮气保护下缓慢滴加，反应液于冰浴下搅拌2小时，用氮气流将反应液吹干，剩余物加入乙醚洗涤并离心，重复三次，所得粗品冷冻干燥，通过高压制备纯化，得到化合物浅灰色固体状化合物I-30(4.1mg)。m/z(ES+),[M]+＝801. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.05(d,J＝21.2Hz,1H),6.95–6.72(m,2H),6.63(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),5.19(t,J＝5.3Hz,1H),4.25–4.11(m,1H),385-3.90(m,1H),3.63(d,J＝6.2Hz,2H),3.58–3.44(m,2H),3.36(dd,J＝10.6,6.4Hz,1H),3.25(t,J＝7.0Hz,1H),2.40(dd,J＝15.3,8.9Hz,1H),2.24–2.04(m,1H),1.42(dd,J＝9.6,4.1Hz,6H).
实施例31化合物I-31的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000246
化合物1的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000247
向氨基甲酸叔丁酯(3-氨基-2-羟丙基)(5g，26.3mmol，1eq)的二氯甲烷(100mL)的溶液中，加入三乙胺(5.3g，52.6mmol，2eq)和Cbz-Cl(5.36g，31.5mmol，1.2eq)。将混合物在室温搅拌3h。将得到的残余物用水和乙酸乙酯稀释。分离有机层，合并的萃取物用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。所得残余物进行硅胶色谱纯化，得到无色油状化合物1(6.2g，72.9％)。m/z(ES+),[M+H]+＝325；酸,HPLC tR＝0.87min.
化合物2的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000248
在0℃下，向化合物1(6.2g，19mmol，1eq)的DCM(100mL)溶液中加入TEA(2.99g，29.6mol，1.5eq)，滴加甲磺酰氯(3.39g，29.6mol，1.5eq)。将所得混合物在室温搅拌2小时。所得混合物依次用盐酸溶液(1M)，碳酸氢钠(水溶液，5％)洗涤，有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到无色油状化合物2(6.2g，81％)。m/z(ES+),[M+Na]+＝425；酸,HPLC tR＝1.229min.
化合物3的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000249
向化合物2(6.2g，16mmol，1eq)的DMF(50mL)溶液中加入叠氮化钠(2.1g，30mmol，2eq)。将所得混合物在70℃下搅拌4h。向所得混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取液用盐水洗涤，用无水Na 2SO 4干燥，过滤，并真空浓缩，得到化合物3(6.1g，粗品)，为无色油状物。m/z(ES+),[M+Na]+＝372；酸,HPLC tR＝1.301min。
化合物4的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000250
向化合物3(6.1g，17.4mmol，1eq)的MeOH(50mL)溶液中，加入三苯基膦(6.86g，26.2mol，1.5eq)和H 2O(15ml)。将所得混合物在70℃下搅拌4h。蒸发溶液，将所得混合物用石油醚洗涤3次，得到化合物4(7g，粗品)。m/z(ES+),[M+H]+＝324；酸,HPLC tR＝1.599min.
化合物5的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000251
向化合物4(7g，粗品)的DMF(50mL)溶液中，添加TEA(5.78g，57.3mmol，3eq)和5-溴-2-氯嘧啶(7.3g，38.2mmol，2eq)。将所得混合物在45℃搅拌3h。向反应混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，将所得残余物进行硅胶色谱纯化，得到棕色油状化合物5(3g，3步总产率为37.7％)。m/z(ES+),[M+H]+＝481；酸,HPLC tR＝0.968min.
化合物6的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000252
在化合物5(3g，6.26mmol)的1,4-二氧六环(50mL)溶液中，加入联硼酸频那醇酯(3.18g，12.5mmol，2eq)，乙酸钾(1.22g，12.5mmol，2eq)和Pd(dppf)Cl 2(0.458g，6.26mmol，0.1eq)。将该反应体系置换氮气保护，并在80℃下加热2小时。反应完毕后过滤，滤液在真空下浓缩。所得粗产品在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚纯化，得到黄色油状化合物6(1.2g，收率：36.37％)。m/z(ES+),[M+H]+＝528；碱,HPLC tR＝1.055min.
化合物7的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000253
向化合物6(0.4g，0.759mmol)的1,4-二氧六环：水＝5mL：0.5mL溶液中，加入2-溴噻唑-5-羧酸甲酯(0.218g，0.986mmol，1.3eq)，磷酸钾(0.48g，2.27mmol，3eq)和Pd(dppf)Cl 2(0.111g，0.152mmol，0.2eq)。将该反应体系置换氮气保护，并在80℃下加热3小时。反应结束后将反应混合物在真空下浓缩。所得粗产品在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚纯化，得到黄色油状化合物7(0.11g，26.8％)。m/z(ES+),[M+H]+＝543；酸,HPLC tR＝1.316min。
化合物8的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000254
向化合物7(0.3g，0.55mmol，1eq)的DMF(1mL)溶液中加入碘甲烷(0.39g，2.76mmol，5eq)，反应体系在45℃下加热3小时。反应结束后将反应混合物在真空下浓缩。所得粗产品经C18反向纯化得到白色固体化合物8(260mg，81％)，m/z(ES+),[M]+＝557；酸,HPLC tR＝0.774min.
化合物9的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000255
在0℃下向化合物8(0.26g)的乙酸乙酯(3mL)溶液中加入HCl/EA(4M)溶液(3mL)，反应体系在0℃下搅拌3小时。反应结束后加入石油醚稀释体系并产生沉淀，过滤干燥滤饼，得到黄色固体化合物9(180mg，84.5％)。m/z(ES+),[M]+＝457；酸,HPLC tR＝0.902min.
化合物10的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000256
向2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸(0.185g，0.433mmol，1.1eq)的DMF(2mL)溶液中，加入HATU(0.449g，1.18mmol，3eq)，DIEA(0.152g，1.18mmol，3eq)，和化合物9(0.18g，0.393mmol，1eq)。反应体系在室温下搅拌2小时。反应结束后将混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。合并有机相经浓缩得到的粗产品在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚纯化，得到黄色固体化合物10(300mg，88％)。m/z(ES+),[M]+＝868；酸,HPLC tR＝0.748min.
化合物11的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000257
将氢氧化锂固体(0.039g，1.38mmol，4eq)和水(0.6mL)混合的溶液加入到化合物10(300mg，0.346mmol，1eq)的甲醇(3mL)溶液中。反应体系在室温下搅拌2小时。旋蒸除去甲醇，残余物用盐酸溶液(1mol/L)酸化至pH＝3。体系经乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，得到黄色固体化合物 11(200mg，67.7％)，m/z(ES+),[M]+＝854；酸,HPLC tR＝1.204min.
化合物12的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000258
向化合物11(220mg，0.257mmol)的THF(1.6mL)和DMF(1mL)溶液中，加入中间体H(149mg，0.283mmol，1.1eq)和DMTMM(114mg，0.386mmlol，1.5eq)。将反应混合物在室温搅拌2h。通过制备型HPLC纯化混合物，得到化合物12(20mg，53.8％)，为白色固体。m/z(ES+),[M]+＝1362；酸,HPLC tR＝1.330min.
化合物13的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000259
在10mL圆底烧瓶中，在化合物12(20mg)的DMF(1mL)溶液中加入三氧化硫吡啶络合物(20mg)。反应体系在45℃下搅拌3小时。反应结束后混合物直接通过制备型HPLC纯化，得到白色固体化合物13(12mg，56％)。m/z(ES+),[M]+＝1443；酸,HPLC tR＝1.415min.
化合物I-31的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000260
在0℃下，向化合物13(12mg)的二氯甲烷(1mL)溶液中，加入三氯化硼溶液(0.2mL)。反应体系在氮气保护下0℃搅拌4小时。反应结束后残余的三氯化硼用氮气流去除。粗品通过制备液相纯化：柱:XSelect CSH制备型C18 OBD柱,19*250mm，5um；流动相A：水(0.1％FA),流动相B：CAN；流速：25mL/min；梯度：7分钟内5B至30B；254/220nm；得到白色固体化合物I-31(2mg,26.4％)。m/z(ES+),[M]+＝912； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ(ppm)1.36(t,J＝6.9Hz,6H),3.23(d,J＝35.4Hz,3H),3.41–3.55(m,2H),3.61(s,3H),4.17-4.32(m,2H),5.16(d,J＝5.5Hz,1H),6.66–6.81(m,3H),7.97(s,1H),8.19(s,1H),8.27(s,3H).
实施例32化合物I-32的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000261
化合物合成步骤参考实施例24
Figure PCTCN2020135825-appb-000262
m/z(ES+),[M]+＝843；酸HPLC tR＝0.801min. 1H NMR(D 2O,400MHz):δ(ppm)1.42(d,J＝5.6Hz,6H),2.49(tt,J＝13.5,7.6Hz,1H),2.70–2.89(m,1H),3.25(d,J＝12.6Hz,3H),3.66–3.96(m,9H),3.99–4.24(m,2H),4.57(p,J＝6.2Hz,1H),5.35(dd,J＝5.7,3.4Hz,1H),6.76–6.97(m,2H),6.94–7.04(m,2H).
实施例33化合物I-33的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000263
化合物1的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000264
在50mL单口瓶中，SM1(1.2g,4.27mmol,1.00equiv),SM2(1.83g,4.27mmol,1equiv)加入到DIPEA(1.65g,12.81mmol,3.00equiv),HATU(2.6g,6.83mmol,1.6equiv)的四氢呋喃(10mL)溶液中.反应混合物在室温下搅拌2个小时，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，旋干溶剂过反相柱纯化得到700mg粗品化合物1，m/z(ES+),[M-H]+＝691；酸HPLC tR＝0.801min.
化合物2的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000265
LiOH的水溶液(2mL,2mol/L)滴加到中间体1(300mg,0.43mmol)的THF(3mL)中.反应混合物在室温下反应2个小时.旋干四氢呋喃.用HCl(1mol/L)调节溶液pH 2.5左右.水相用乙酸乙酯萃取，并旋干得到白色固体化合物2(60mg,20％).m/z(ES+),[M-H]+＝677；酸HPLC tR＝2.545min.
化合物3的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000266
在10mL的圆底烧瓶中，将化合物2(60mg,0.088mmol)和中间体H(47mg,0.088mmol)溶于THF(1.6mL)和DMF(1mL)的混合溶剂中.在氮气保护下，加入DMTMM(39mg,0.132mmlol)，反应液在室温条件下搅拌2小时。反应体系直接通过反相进行纯化，得到白色固体化合物3(45mg,42.8％)。m/z(ES+),[M+H]+＝1186；酸HPLC tR＝1.287min.
化合物4的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000267
在10mL的圆底烧瓶中，将化合物3(40mg,0.034mmol,1.00eq)溶于DMF(2mL),然后加入SO 3.Py(120mg,0.76mmol,22eq)。反应体系在45℃下反应3小时。反应液直接用反相柱进行纯化，得到浅黄色固体4(25mg,62％)。m/z(ES+),[M-H]+＝1265；酸，HPLC tR＝1.201min.
化合物I-33的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000268
在25mL的圆底烧瓶中，将化合物4(25mg,0.02mmol,1.00eq)溶 于二氯甲烷(2mL)中，在0℃，氮气保护条件下加入BCl 3(0.5mL,0.5mmol)。反应体系在0℃下搅拌4小时。反应完成后，用氮气将二氯甲烷吹干，固体用乙醚洗，用高压制备纯化，纯化条件：柱:Sunfire制备型C18 OBD柱,10um,19*250mm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：CAN；流速：20mL/min；梯度：0.5分钟内5B至10B；254/220nm；得到类白色的固体终产物I-33(2.1mg)。m/z(ES+),[M+H]+＝869；酸,HPLC tR＝0.87min. 1H NMR(D 2O,400MHz):δ(ppm)1.68(d,J＝4.5Hz,6H),2.48(s,3H),3.66(s,2H),3.96(s,2H),4.40(s,3H),4.65(t,J＝5.9Hz,2H),5.50(d,J＝5.5Hz,1H),7.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.05–7.17(m,2H),8.47(s,1H),9.08(s,1H),9.18(s,1H).
实施例34化合物I-34的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000269
化合物2的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000270
将化合物1(452mg,2.0mmol)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，然后室温下分别加入三乙胺(606mg,6.0mmol),化合物N-Boc-溴乙胺(535.2mg,2.4mmol)，最后将反应液在60℃条件下搅拌反应3小时。反应完毕后将反应液用乙酸乙酯稀释，再用饱和碳酸钠溶液(2x 20mL)洗涤，再将有机相用无水硫酸钠干燥、旋干，得到粗品用硅胶柱纯化得到黄色油状化合物2(400mg,49％).m/z(ES+),[M]+＝370.
化合物3的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000271
将化合物2(380mg,1.02mmol)溶于干燥乙酸乙酯(10mL)，室温下加入5.0mL HCl(4.0M in EA)，再将反应液在室温下搅拌2小时。反应完毕后将反应液直接旋干，得到棕色固体状化合物3(300mg,95.5％)无需纯化可以直接用于下一步。m/z(ES+),[M]+＝269.
化合物4的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000272
将化合物SM2(428mg,1mmol)和化合物3(269mg，1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)然后室温下分别加入HOBt(275mg,2mmol)、DIEA(516mg,4mmol)和EDC·HCl(384mg,2mmol),加入完毕后将反应液在室温下搅拌反应3小时。反应完毕后将反应液分别用水和乙酸乙酯稀释，再用乙酸乙酯萃取，将有机相合并用饱和食盐水洗，用无水硫酸镁干燥，最后浓缩干燥，将得到的粗品用硅胶柱纯化得到终产物黄色固体状化合物4(360mg,48％).m/z(ES+),[M]+＝680.
化合物5的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000273
将化合物4(340mg,0.5mmol)溶于干燥的乙腈(10mL)，然后室温下加入碘甲烷(355mg,2.5mmol)，完毕后将反应液在60℃条件下搅拌反应3小时。反应完毕后将反应液直接旋干，得到化合物5的粗品(300mg,95.5％).m/z(ES+),[M]+＝694.
化合物6的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000274
将化合物5(347mg,0.5mmol)溶于甲醇(5.0mL)和四氢呋喃(5.0mL) 中，然后加入氢氧化锂水溶液(10mL,1.5mol/L)，并将反应液在室温下搅拌2小时。反应完毕后将甲醇和四氢呋喃旋出，剩余的水溶液用洗盐酸(1mol/L)调节PH值至2.5。然后用乙酸乙酯萃取，将有机相旋干得到白色固体状终产物6(200mg，97％)。m/z(ES+),[M+H]+＝668.
化合物7的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000275
将化合物6(200mg,0.30mmol)和中间体H(158mg,0.30mmol)溶于四氢呋喃(1.6mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL).缓慢加入DMTMM(132mg,0.45mmol)后进行氮气保护.再将反应液在室温条件下搅拌2小时。反应完毕后将粗品用反相柱纯化得到白色固体化合物7(200mg,57％)m/z(ES+),[M]+＝1174.
化合物8的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000276
将化合物7(200mg,0.17mmol,1.0eq)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(3mL),室温下加入三氧化硫吡啶络合物(537mg,3.4mmol,20.0eq)，再将反应体系在45℃条件下搅拌反应3小时.反应完毕后将反应体系同反相柱子进行纯化得到白色固体化合物8(165mg,69％).m/z(ES+),[M]+＝1255.
化合物I-34的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000277
将化合物8(100mg,0.0797mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(2mL)，反应体系用氮气置换3次，三氯化硼的二氯甲烷溶液(0.63mL,0.63mmol)于冰浴和氮气保护下缓慢滴加，反应液于冰浴下搅拌2小时，用氮气流将反应液吹干，剩余物加入乙醚洗涤并离心，重复三次，所得粗品冷冻干燥，通过高压制备纯化，得到白色固体化合物I-34(22.7mg,33％)。m/z(ES+),[M]+＝859；酸1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝4.8Hz,1H),6.79(pd,J＝8.2,3.9Hz,3H),6.03(d,J＝4.7Hz,1H),5.66(d,J＝4.3Hz,1H),5.17(d,J＝5.5Hz,1H),4.19(q,J＝6.2Hz,1H),3.70–3.49(m,4H),3.33(d,J＝29.1Hz,4H),3.15–2.56(m,6H),1.40(d,J＝7.4Hz,6H).
实施例35化合物I-35的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000278
化合物2的合成：
Figure PCTCN2020135825-appb-000279
将化合物1(4.5g，19.3mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(10g，77.2mmol)和N-Boc-溴乙胺(4.3g，19.3mmol)溶于乙腈(80mL)，反应液于60℃搅拌2小时，降至室温并旋干，乙酸乙酯溶解剩余物，并用饱和食盐水洗涤3次，干燥，浓缩，通过硅胶柱纯化，得到黄色油状化合物2(4.1g，产率62.4％)。m/z(ES+),[M+H]＝340；酸HPLC RT＝1.354min.
化合物3的合成：
Figure PCTCN2020135825-appb-000280
将化合物2(4.1g，12.1mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)，缓慢滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M，50mL)，反应液于室温下搅拌2小时，旋干，所得棕色油状化合物3(3.9g，粗品)未经纯化直接用于下一步。m/z(ES+),[M+H]＝240；酸HPLC RT＝0.708min.
化合物4的合成：
Figure PCTCN2020135825-appb-000281
将化合物B(5.92g，13.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，缓慢加入HATU(10.5g，27.6mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(7.12g，55.2mmol)和化合物3(3.8g，13.8mmol)，反应液于室温下搅拌2小时，水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤有机相三次，干燥，旋干，硅胶柱纯化，得到棕色固体状化合物4(6.1g，产率68.5％)。m/z(ES+),[M]+＝650；酸HPLC RT＝1.471min.
化合物5的合成：
Figure PCTCN2020135825-appb-000282
将化合物4(2g，3mmoL)溶于四氢呋喃(50mL)，缓慢滴加氢氧化钠的水溶液(6mL，1M，6mmol)，反应液于室温下搅拌2小时，浓缩，剩余物用水溶解，并用1M的盐酸调节PH值至3～4，冷冻干燥之后得到黄 色固体状化合物5(1.9g，粗品)。m/z(ES+),[M]+＝636；酸HPLC RT＝1.709min.
化合物6的合成：
Figure PCTCN2020135825-appb-000283
将化合物5(1.6g，2.5mmol)和中间体H(1.32g，2.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，缓慢加入DMTMM(1.48g，5mmol)，反应液于室温下搅拌2小时，未经后处理直接进行反相纯化，冷冻干燥，得到淡黄色固体状化合物6(1.67g，产率57.5％)。m/z(ES+),[M]+＝1144；酸HPLC RT＝2.367min.
化合物7的合成：
Figure PCTCN2020135825-appb-000284
将化合物6(1.67g，1.46mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，缓慢加入三氧化硫吡啶络合物(4.64g，29.2mmol)，反应液于45℃下搅拌2小时，未经后处理直接进行反相纯化，冷冻干燥，得到类白色固体状化合物7(1.45g，81.4％yield)。m/z(ES+),[M+H]+＝1225；酸HPLC RT＝2.484min.
化合物I-35的合成：
Figure PCTCN2020135825-appb-000285
将化合物7(300mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，反应瓶用氮气置换3次，三氯化硼的二氯甲烷溶液(1.75mL,1.75mmol)于冰浴和氮气保护下缓慢滴加，反应液于冰浴下搅拌2小时，用氮气流将反应液吹干，剩余物加入乙醚洗涤并离心，重复三次，所得粗品通过高压制备纯化，冷冻干燥，得到化合物白色固体状化合物I-35(59.9mg，产率29.6％)。m/z(ES-),[M+H]+＝829；酸HPLC RT＝0.796min. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.40(s,6H),2.28(s,1H),2.62(d,J＝23.6Hz,1H),3.52(t,J＝6.1Hz,3H),3.69–3.78(m,4H),3.83(dd,J＝7.4,14.5Hz,2H),3.90(s,2H),4.57(q,J＝6.0Hz,1H),5.33(d,J＝5.6Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.92–6.99(m,3H).
实施例36化合物I-36的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000286
化合物1的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000287
2-氯-3,4-双((4-甲氧苄基)氧代))苯酸(10g,23.3mmol),三乙胺(2.8g,28mmol),叠氮磷酸二苯酯(8g,28mmol),9-芴甲醇(6.8g,35mmol)和六氢吡啶(10g,116.5mmol)加到甲苯(100ml)中,反应混合物在100度下搅拌16小时，浓缩，加水，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用2M的盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋干得到类白色的 固体化合物1(6g,64％).m/z(ES+),[M+H]+＝400,酸。
化合物2的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000288
化合物1(8g,20mmol),2-溴乙醛(4.89g,40mmol)和N,N-二异丙基乙胺(766mg,5.94mmol)加到甲醇(20ml)中,反应混合物在室温下搅拌2小时.然后氰基硼氢化钠(3.789g,60mmol)和醋酸(0.5ml)加到反应液中.反应混合物在室温下搅拌18小时，然后加水淬灭，用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，旋干过柱子得到化合物2(3g,29.5％).m/z(ES+),[M+H]+＝507，酸。
化合物3的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000289
化合物2(1g,1.98mmol),胺的盐酸盐(459mg,1.98mmol)和N,N-二异丙基乙胺(766mg,5.94mmol)加到乙腈(20ml)中,氮气60度条件下搅拌5小时，浓缩反应液，过柱子纯化得到化合物3(500mg，40.5％).m/z(ES+),[M+H]+＝623,酸。
化合物4的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000290
氢氧化锂(288mg,10.3mmol)加到化合物4(1.6g,2.57mmol)的甲醇(5mL)/四氢呋喃(5mL)/水(5mL)的混合溶剂中，室温反应3小时，反应体系用反相纯化得到化合物4(1.4g，22.3％).m/z(ES+),[M]+＝608，酸。
化合物5的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000291
化合物4(1.4g,2.3mmol),和中间体H(1.21g,2.3mmol)溶在四氢呋喃(12mL)和N,N-二甲基甲酰胺(8mL)的混合溶剂中搅拌10分钟，然后 4-(4,6- 二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(718mg,3.45mmol)加到反应液中，反应混合物在室温氮气下搅拌1.5小时，反应体系浓缩反相纯化得到白色固体化合物5(900mg，35％).m/z(ES+),[M+H]+＝1117.
化合物6的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000292
化合物5(900mg,0.8mmol,1.00eq)溶在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中， 三氧化硫吡啶复合物(2.0g,11.4mmol)在氮气保护下加到反应液中，反应混合物在室温下搅拌2小时，过反相纯化得到白色固体化合物6(420mg，94％).(ES+),[M+H]+＝1197；
化合物I-36的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000293
三氯化硼(5mL).在0度氮气下加到化合物6(400mg,0.334mmol,1.00eq)的二氯甲烷(10mL)中.反应混合物在0度下搅拌6小时，氮气流吹干反应溶剂，用乙醚洗涤离心四次得到固体，经高压液相制备(柱：Xselect CSH OBD柱30*150mm 5um,n；流动相A：水(0.1％FA),流动相B:CAN；流速：60mL/min；梯度：7分钟内5％B至30％B，30％B；波长：254/220nm；得到类白色固体化合物I-36(72.3mg,27％).(ES+),[M+H]+＝800. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ(ppm)1.41(d,J＝6.2Hz,6H),2.14(s,1H),3.04–3.21(m,4H),3.41(d,J＝37.7Hz,8H),3.85(d,J＝13.1Hz,1H),5.20(d,J＝5.7Hz,1H),6.10(d,J＝8.7Hz,1H),6.60(d,J＝8.7Hz,1H),6.74(s,1H),7.07(s,1H)。
实施例37化合物I-37的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000294
化合物1的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000295
氮气条件下，化合物SM(550mg,1.33mmol)和三乙胺(336mg,3.36mmol)和醛(550mg，1.33mmol)加到甲醇(10mL)中,反应混合物在室温下搅拌5小时，0度下分批加入硼氢化钠(152mg,4mmol)，室温反应3个小时。反应混合物经过反相纯化得到白色固体化合物1(260mg,10.3％).m/z(ES+),[M]+＝636，酸。
化合物2的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000296
氢氧化锂(30mg,1.25mmol)室温下加到化合物1(260mg,0.41mmol)的甲醇(2mL)/四氢呋喃(2mL)/水(4mL)的混合溶剂中，反应混合物在室温下搅拌3小时。过反相纯化得到白色固体化合物2(200mg，78％).m/z(ES+),[M]+＝622，酸。
化合物3的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000297
化合物2(340mg,0.55mmol)和中间体H(287mg,0.55mmol)加到四氢呋喃(6mL)和N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，室温下搅拌10分钟，然后加入4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(200mg,0.96mmol)，反应混合物在氮气室温下搅拌1.5小时。浓缩反应液，过反相纯化得到白色固体化合物3(110mg，17.7％).m/z(ES+),[M]+＝1130，酸。
化合物4的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000298
化合物3(110mg,0.53mmol),二碳酸二叔丁酯(346mg,1.59mmol)和三乙胺(267mg,2.65mmol)溶在二氯甲烷(5mL)中.反应混合物在室温下搅拌4小时。浓缩溶剂，过反相纯化得到白色固体化合物4(100mg,15.3％)(ES+),[M]+＝1230，酸。
化合物5的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000299
三氧化硫吡啶复合物(200mg,1.14mmol)在氮气条件下加到化合物4(100mg,0.081mmol,1.00eq)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应混合物在室温下搅拌2小时，过反相纯化得到白色固体化合物5(100mg,93.8％).(ES+),[M+H]+＝1311；
化合物I-37的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000300
三氯化硼(2mL)在0-5度氮气保护下滴加到化合物5(100mg,0.076mmol,1.00eq)的二氯甲烷(4mL)溶液中。反应混合物在0度下搅拌6小时，氮气流吹干溶剂，用乙醚洗涤离心四次得到固体，经高压液相制备(柱:XSelect CSH制备型C18 OBD柱,19*250mm,5um；流动相A:水(0.1％FA),流动相 B:ACN；流速:25mL/min；254/220nm；得到类白色固体化合物I-37(4.5mg,7.2％).(ES+),[M+H]+＝814；. 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ(ppm)1.42(d,J＝6.6Hz,6H),1.80–2.00(m,1H),2.18–2.38(m,1H),2.43(s,3H),2.65–2.89(m,4H),3.00(t,J＝10.1Hz,3H),3.78(dd,J＝14.3,4.3Hz,1H),4.12(d,J＝6.5Hz,3H),5.22(d,J＝5.7Hz,1H),6.62–6.84(m,2H),6.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.03(s,1H).
实施例38化合物I-38的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000301
化合物2的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000302
将化合物1(500mg,1.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，缓慢加入N,N-二异丙基乙基胺(1.47g,11.4mmol)和化合物A(1.47g,3.8mmol)，反应液于60℃下搅拌并过夜，水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩，利用硅胶板纯化，得到黄色油状化合物2(250mg，产率24％)。m/z(ES+),[M+H] +＝533；酸HPLC RT＝1.181min.
化合物3的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000303
将化合物2(250mg，0.47mmol)溶于少量乙酸乙酯(3mL)中，缓慢 滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M，10mL)，反应液于室温下叫搅拌2小时，浓缩，得到黄色固体状化合物3(210mg，crude)。m/z(ES+),[M+H] +＝433；酸HPLC RT＝0.964min.
化合物4的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000304
将化合物B(193mg，0.45mmol)溶于DMF(3mL)中，缓慢加入HATU(342mg，0.9mmol)和DIEA(232mg，1.8mmol)，搅拌10分钟，再缓慢加入化合物3(210mg，0.45mmol)，反应液于室温下搅拌2小时，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3*20mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，利用硅胶板进行纯化，冷冻干燥，得到淡黄色固体状化合物4(150mg，产率39％)。m/z(ES+),[M+H] +＝845,酸HPLC RT＝2.284min.
化合物5的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000305
将化合物4(150mg，0.18mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，缓慢加入碘甲烷(126mg，0.9mmol)，反应液于80℃下搅拌3小时，反应液不需要进行后处理直接反相纯化，冷冻干燥，得到黄色固体状化合物5(100mg，产率65％)。m/z(ES+),[M] +＝857；酸HPLC RT＝1.640min.
化合物6的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000306
将化合物5(100mg，0.117mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，缓慢滴加氢氧化锂的水溶液(1.2mL，0.5M，0.585mmol)，反应液于室温下搅拌1小时，反应结束，反应液浓缩，剩余物溶于水，水相用1M HCl调节PH值至3～4，冷冻干燥，得到淡黄色固体状化合物6(110mg，粗品)。m/z(ES+),[M] +＝829,酸HPLC RT＝1.690min.
化合物7的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000307
将化合物6(90mg，0.11mmol)和中间体H(58mg，0.11mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，缓慢加入DMTMM(65mg，0.22mmol)，反应液于室温下搅拌2小时，反应液直接高压制备，冷冻干燥，得到白色固体状化合物7(23mg，产率15.8％)。m/z(ES+),[M] +＝1337,酸HPLC RT＝2.723min.
化合物8的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000308
将化合物7(20mg，0.015mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，缓慢加入三氧化硫吡啶络合物(48mg，0.3mmol)，反应液于45℃下搅拌2小时，未经后处理，直接通过C18柱进行纯化，冷冻干燥之后得到白色固体状化合物8(18mg，产率85.7％)。m/z(ES+),[M+H] +＝1420；酸HPLC RT＝2.726min.
化合物I-38的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000309
将化合物8(18mg，0.013mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，反应体系用氮气置换3次，三氯化硼的二氯甲烷溶液(1M，0.5mL)于冰浴和氮气保护下缓慢滴加，反应液于冰浴下搅拌2小时。反应结束后，用氮气流将反应液吹干，反应剩余物加入乙醚洗涤并离心，重复三次，所得粗品通过高压制备纯化(柱:X Select CSH制备型C18 OBD柱,19*250mm,5um；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:25mL/min；梯度:7分钟内10％B至30％B；254/220nm；得到白色固体状化合物(2mg，产率18.1％)。m/z(ES+),[M] +＝887；酸HPLC RT＝0.772min.
实施例39化合物I-39的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000310
化合物1的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000311
50mL单口烧瓶，磁力搅拌，将SM1(1.2g，4.26mmol，1.43eq)溶于DMF(12mL)，加入SM2(1.0g，2.98mmol，1.0eq),HATU(2.1g，5.54mmol，1.86eq)，和N,N-二异丙基乙胺(1.7g，12.78mmol，4.29eq)，加毕后室温搅拌反应2小时。反应结束后，向体系滴加冰水(120mL)，析出固体，抽滤， 滤饼水洗(20mL x 2)后烘干，得到类白色固体化合物1(粗品，2.2g，纯度88％)。MS＝557.2(M+H) +
化合物2的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000312
50mL单口烧瓶，磁力搅拌，将化合物1(2.0g，3.6mmol，1.0eq)溶于甲醇(12mL)和四氢呋喃(12mL)的混合溶液中，滴加2M氢氧化锂水溶液(4mL)，滴毕后室温搅拌2小时。反应结束后，浓缩反应体系，加水(10mL)，用2N盐酸溶液调pH～2，析出固体，抽滤，滤饼水洗(20mL x 2)后烘干，得到粗品类白色固体化合物2(1.85g，纯度91％,收率：94.9％)。MS＝543.2(M+H) +
化合物3的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000313
50mL四口烧瓶，磁力搅拌，N 2保护条件下，将化合物2(1.3g，2.40mmol，1.0eq)溶于DMF(5mL)和四氢呋喃(9.8mL)的混合溶液中，然后加入中间体H(1.51g,2.88mmol,1.2eq),再加入DMTMM(1.10g,3.60mmol,1.5eq)，室温搅拌2小时。反应结束后，体系加水(100mL)，用二氯甲烷(100mL x 3)萃取，饱和食盐水洗，干燥，浓缩，硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)，得到淡黄色固体化合物3(1.02g，纯度93％，收率：40.8％)。MS＝1051.4(M+H) +
化合物4的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000314
氮气保护条件下，将化合物3(500.0mg，0.48mmol，1.0eq)溶于DMF(5mL)中，加SO 3.DMF(364.3mg,2.38mmol,5.0eq)，室温搅拌过夜。反应结束后，将体系滴加到50mL冰水中，析出固体，抽滤，滤饼冻干，得到白色固体化合物4(501.0mg，纯度91％，收率93％)。MS＝1131.4(M+H) +
化合物I-39的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000315
氮气保护条件下，将化合物4(200.0mg,0.194mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(4mL)中，冷却至-15℃滴加三氯化硼的二氯甲烷溶液，-15℃下搅拌1小时。反应结束后，-15℃下分批加入碳酸氢钾，再加入0.2mL水和12mL甲基叔丁基醚，搅拌30min，后在氮气保护条件下抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗，氮气吹干。将滤饼用1.2mL甲基叔丁基醚和1.2mL乙醇打浆1小时，抽滤，滤饼用氮气吹干，制备液相纯化得到类白色固体化合物I-39(42mg，纯度：98％，收率：29.9％)。
MS＝795.1(M+H) +， 1HNMR(400MHz,DMSO-d 6):δ(ppm)10.61(brs,1H),9.90(brs,1H),9.34(d,J＝8.4Hz,1H),8.75-8.66(m,2H),7.98(s,1H),7.48(s,1H),7.26(s,2H),7.09(s,1H),6.73(s,1H),5.23-5.19(m,1H),4.12(s,1H),3.82-3.33(m,4H),2.10-2.07(m,2H),1.43(s,3H),1.41(s,3H).
实施例40化合物I-40的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000316
化合物1的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000317
将SM1(500mg,1.42mmol)、DMTMM(592mg,2.13mmol)、DIPEA(733mg,5.68mmol)溶于DMF(50mL)中，氮气置换后将体系升温至50℃，分批滴加SM2(628mg,2.13mmol)的DMF(5mL)溶液，50℃搅拌2小时后溶液逐渐溶清，加入HATU(500mg,1.31mmol)，停止加热，室温搅拌过夜。减压浓缩除去DMF，加入乙酸乙酯和水，分液，有机相减压浓缩干得粗品,经柱层析纯化(DCM/MeOH)得到纯品化合物1(710mg，纯度93％，收率87％)，LCMS：[M+H] +＝573。
化合物2的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000318
将化合物1(710mg,1.24mmol)溶于THF/MeOH(7mL/7mL)溶液中，室温下加入1M氢氧化锂溶液(2mL)，室温下搅拌3h，中控反应结束。将反应液减压浓缩掉有机溶剂，后加入2M盐酸调节pH至2后有大量不溶物析出，乙酸乙酯萃取三次，有机相减压浓缩干得到粗品化合物2(480mg，纯度93％，收率69％)，LCMS：[M+H] +＝559。
化合物3的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000319
将化合物2(350mg,0.627mmol)、中间体H(264mg,0.502mmol)溶于DMF/THF混合溶剂中，加入DMTMM(203mg,0.690mmol)。氮气保护下室温搅拌2小时，中控反应完全，减压浓缩除去四氢呋喃，加入水和乙酸乙酯，分液，有机相减压浓缩，正相柱层析纯化(DCM/MeOH体系)，得到纯品化合物3(330mg，纯度95％，收率49％)，LCMS：[M+H] +＝1067。
化合物4的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000320
将化合物3(120mg,0.113mmol)溶于无水DMF(3mL)中，加入三氧化硫吡啶络合物(286mg,1.180mmol)。氮气保护后升温至45℃搅拌过夜。中控反应结束，向体系中加入水，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相减压浓缩干，正相柱层析纯化(DCM/MeOH体系)，得到固体化合物4(77mg，纯度96％，收率60％)。LCMS：[M+H] +＝1146。
化合物I-40的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000321
将化合物4(77mg,0.067mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，反应瓶用氮气置换3次。将体系降温至-20℃以下，缓慢滴加BCl 3.DCM溶液(0.92mL)，内温不高于-20℃，滴加完毕后-20℃下继续搅拌1小时。中控反应结束，-20℃下向体系中分批加入固体NaHCO 3(492mg)，后加入水(77mg)，后向体系中缓慢加入甲基叔丁基醚TBME(4.5mL),-5℃下继续搅拌30min，氮气保护下过滤，滤饼用少量TBME淋洗，后用氮气吹干，将固体用TBME(1.2mL)/EtOH(1.2mL)室温下打浆1h，过滤，后用氮气吹干，得到固体粗品400mg，经高压制备纯化得到纯品化合物I-40(24.2mg,纯度98.8％，收率45％)，LCMS：[M+H] +＝811。
1H NMR(CD3OD-d4,400MHz):δ(ppm)1.61(s,6H),2.25-2.34(m,1H),2.51-2.62(m,1H),3.57-3.59(m,2H),3.67-3.81(m,2H),3.81-3.98(m,7H),4.47(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),5.39-5.40(m,1H),6.97(s,1H),7.01(s,1H),7.71(s,1H),7.93(s,1H)。
实施例41化合物I-41的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000322
化合物1的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000323
在乙腈(60mL)中加入SM1(6.0g,26.4mmol,1.0eq),N-Boc-3-氨基乙基溴(6.5g,29.1mmol,1.1eq)和三乙胺(5.4g,52.8mmol,2.0eq)升温至50℃后搅拌过夜。反应结束后，将溶剂减压浓缩干，加入乙酸乙酯溶解，用水淋洗，将溶剂浓缩干后得到的粗品经柱层析纯化，得到化合物1(2.2g，纯度93％，收率23％)。
化合物2的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000324
将化合物1(2.2g,5.9mmol,1.0eq)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，室温下加入氯化氢/二氧六环溶液(10mL)，室温搅拌1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩干后得到化合物2(3.0g，纯度93％)，并直接用于下一步反应。
化合物3的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000325
将化合物2(1.6g,5.9mmol,1.0eq),SM2(2.1g,4.7mmol,0.8eq),EDCI(2.3g,11.8mmol,2.0eq),HOBT(1.6g,11.8mmol,2.0eq)和N,N-二异丙基乙胺(3.1g,23.7mmol,4.0eq)溶于DMF(20mL)中，反应室温搅拌过夜。反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯和水，分液后有机相用水反洗，有机相减压浓缩干，得到粗品化合物3(3.4g，纯度85％，收率85％)，未经纯化直接用于下一步反应。
化合物4的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000326
将化合物3(3.4g,5.0mmol,1.0eq.)溶于四氢呋喃/甲醇溶液(30mL/30mL)中，室温下加入2M氢氧化锂溶液，室温下搅拌1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩除去有机溶剂，再加入6M盐酸调节pH至3-4，用二氯甲烷(含10％甲醇)萃取，用水反洗，有机相减压浓缩干得到油状化合物4(2.8g，纯度85％，收率99％)。
化合物5的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000327
将化合物4(2.8g,4.3mmol,1.0eq.),中间体H(1.8g,3.4mmol,0.8eq.)溶于DMF/四氢呋喃混合溶液(12mL/18mL)中，氮气保护下室温搅拌1小时。反应结束后，向体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯反萃一次，合并后的有机相水洗后将有机相减压浓缩干，粗品过反相柱纯化(乙腈/水体系)，得到白色固体化合物5(1.0g，纯度95％，收率20％)。
化合物6的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000328
将化合物5(1.0g,0.86mmol,1.0eq.)溶于DMF(10mL)中，加入三氧化硫吡啶络合物(2.2g,13.8mmol,16.0eq.)，氮气保护后升温至45℃并搅拌过夜。反应结束后，向体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯反萃一次，合并后的有机相用水反洗，有机相减压浓缩干后经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇体系)，得到白色固体化合物6(0.7g，纯度98％，收率65％)。
化合物I-41的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000329
将化合物6(0.7g,0.56mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(16mL)，反应体系用氮气置换3次并降温至-20℃以下，缓慢滴加BCl 3.DCM溶液，内温不高于-20℃，滴加完毕后在-20℃下继续搅拌1小时。反应结束后，在-20℃下向体系中分批加入固体碳酸氢钠(4.5g)，再加入水(0.7g)，反应淬灭后向体系中缓慢加入甲基叔丁基醚(42mL),于-5℃下继续搅拌30分钟，氮气保护下过滤，滤饼用少量的甲基叔丁基醚淋洗，用氮气吹干，粗品用甲基叔丁基醚(6mL)/乙醇(3mL)室温下打浆1小时，过滤，用氮气吹干，得到的产品经高压制备得到纯品化合物I-41(253mg,纯度97％，收率53％)。(ES+),[M+H] +＝845； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ(ppm)10.07(s,1H),9.37(d,J＝8.4Hz,1H),9.29(s,1H),8.49(dd,J＝7.2,3.6Hz,1H),8.38(t,J＝5.7Hz,1H),8.15(s,1H),7.27(s,2H),6.86(d,J＝8.2Hz,1H),6.83–6.64(m,2H),5.22(dd,J＝8.4,5.6Hz,1H),4.15(dt,J＝9.7,5.0Hz,2H),3.84–3.69(m,2H),3.57(d,J＝6.0Hz,3H),1.45(d,J＝9.0Hz,6H).
实施例42化合物I-42的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000330
化合物1的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000331
将SM1(3.7g,14.0mmol,1.0eq.),SM2(6.0g,14.0mmol,1.0eq.)、HATU(5.9g,15.4mmol,1.1eq.)溶于DMF(40mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(5.4g,42.0mmol,3.0eq.)，室温搅拌1小时，LCMS检测反应结束，向体系 中加入水和乙酸乙酯，分液后水相反萃一次。合并有机相,用水反洗，有机相减压浓缩得到固体化合物1(13.3g，纯度80％)，直接用于下一步反应。
化合物2的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000332
将化合物1(13.3g,197mmol,1.0eq.)溶于四氢呋喃/甲醇溶液(100mL/100mL)中，室温下加入2M氢氧化锂溶液(200mL)并搅拌1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩除去有机溶剂，加入6M盐酸调节pH至3-4，析出的固体抽滤收集，滤饼用水淋洗，烘干，得到类白色固体化合物2(13.7g，纯度80％，收率99％)。
化合物3的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000333
将化合物2(6.8g,10.27mmol,1.0eq.)和中间体H(4.1g,7.7mmol,0.75eq.)溶于DMF/四氢呋喃混合溶液(27mL/40mL)中，氮气保护下室温搅拌1小时。反应结束后，向体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯反萃一次，合并后的有机相用水反洗，将有机相减压浓缩干并柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇体系)，得到白色固体化合物3(6.5g，纯度97％，收率54％)。
化合物4的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000334
将化合物3(1.0g,0.85mmol,1.0eq.)溶于DMF(10mL)中，加入三 氧化硫吡啶络合物(1.4g,8.5mmol,10eq.)，氮气保护后升温至45℃并搅拌过夜。反应结束后，向体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯反萃一次，合并后的有机相用水反洗，将有机相减压浓缩干并经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇体系)，得到白色固体化合物4(0.8g，纯度97％，收率72％)。
化合物I-42的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000335
将化合物4(1.0g,0.81mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(24mL)，反应体系用氮气置换3次后降温至-20℃以下，缓慢滴加BCl 3.DCM溶液，内温不高于-20℃，滴加完毕后-20℃下继续搅拌1小时。反应结束后，在-20℃下向体系中分批加入固体碳酸氢钠(6.4g)，后加入水(1g)，再向体系中缓慢加入甲基叔丁基醚(60mL),-5℃下继续搅拌30分钟，氮气保护下过滤，滤饼用少量甲基叔丁基醚淋洗，氮气吹干，将固体用甲基叔丁基醚(8mL)/乙醇(4mL)于室温下打浆1小时，过滤，滤饼用氮气吹干，得到的粗品经高压制备得到化合物I-42(288mg，纯度95％，收率41％)。(ES+),[M+H] +＝856； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ(ppm)9.46(d,J＝8.5Hz,1H),8.48(s,1H),8.43(dd,J＝7.0,3.4Hz,1H),8.25(t,J＝5.7Hz,1H),8.13(s,1H),8.02(s,1H),5.28(dd,J＝8.5,5.6Hz,1H),4.26(t,J＝6.8Hz,2H),4.23–4.09(m,1H),3.76(dt,J＝12.9,6.5Hz,1H),3.52(ddd,J＝13.9,8.3,3.3Hz,1H),3.22(q,J＝6.4Hz,2H),2.06(t,J＝6.8Hz,2H),1.51(d,J＝10.4Hz,6H)。
实施例43化合物I-43的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000336
化合物1的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000337
3L四口烧瓶，磁力搅拌，加入NaOH(96.8g，2.32mol)，水(2200mL)，溶清，室温加入SM1(300g，2.11mol)，搅拌溶清，冰水浴下搅拌，有黄色不溶物析出，滴加37％HCHO(197g，2.43mol)，25min加完后自然升温至室温搅拌过夜。TLC(DCM/MeOH＝10/1,UV254nm)表明原料SM1反应完，于-5度低温槽中冷却，机械搅拌，滴加浓盐酸(219mL，2.628mol)使pH～1，滴加完后继续在低温下搅拌，析出不溶物，继续在-5度搅拌1.5hrs，抽滤，滤液另外单独收集，滤饼以石油醚(250mLx2)洗涤，抽干过夜，得到268g浅黄色固体。水相滤液浓缩至析出不溶物，再于冰水浴下搅拌1小时，抽滤，以石油醚(250mLx2)洗涤，收集滤饼，旋蒸脱水得到黄色固体化合物1(81.7g,产率96％)。MS＝172.81(M+H) +。
化合物2的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000338
3L四口烧瓶，机械搅拌，加入化合物1(349.7g，2.03mol)，水(1170mL)，溶不清，室温加入锌粉(266g，4.06mol)，滴加浓HCl(609mL，7.31mol)，内温逐渐升高，水浴加热40度，滴加过程中内温在40-60度，约1.5小时浓盐酸滴加完毕。立即LC-MS监控表明化合物1已反应完。反应混合物冷却后经滤纸抽滤，水(50mL)洗涤，滤液转移至3L四口瓶中，于-5度冷却槽中搅拌，40min后析出不溶物，共计冷却搅拌3小时后抽滤，滤饼抽滤过夜。收集滤饼，旋蒸脱水得到黄色固体化合物2(144g,产率45％)，MS＝156.81(M+H) +。
化合物3的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000339
3L四口烧瓶，机械搅拌，加入碳酸钾(178g，1.287mol)，水(804mL)，溶清，室温加入化合物2(134g，0.858mol)和甲醇(1876mL)，室温滴加BnCl(119.5g，0.944mol)，10min加完，内温无明显升高，室温25度搅拌过夜。反应液转移至单口瓶中浓缩脱去甲醇，往剩余物中加冰水至约3500mL总体积，析出的为油状物，以乙酸乙酯(800mLx3)萃取，无水硫酸钠干燥，滤液旋干得到棕色油状物化合物3(192g,产率91％)，MS＝246.92(M+H) +。
化合物4的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000340
500mL四口烧瓶A中，加入三氧化铬(13.76g，0.138mol)，水(19mL)，搅拌溶清，冷却至-10度，滴加浓硫酸(12.1mL)，析出不溶物，加入水(8.5mL)稀释，继续在-10度搅拌。
另一500mL四口烧瓶B中，加入化合物3(22.6g，0.092mol)，丙酮(465mL)，溶清，冰盐浴-5度，将烧瓶A中的混合物慢慢滴加到反应瓶B中，保持内温<10度，20min滴完。滴完后自然升温至室温搅拌过夜。反应混合物转移至单口瓶，旋蒸脱去丙酮，往剩余物中加水(1000mL)，有粘稠的黄色油状物析出，以乙酸乙酯(200mLx3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥过夜，滤液旋蒸浓缩得到20.7g黄色固体。以正戊烷/二氯甲烷＝3/1(150mL)搅拌打浆6小时，抽滤，以正戊烷/二氯甲烷＝3/1(20mLx2)洗涤滤饼，收集滤饼，旋蒸至干得到黄色固体化合物4(11.5g,产率48％)，MS＝261.01(M+H) +。
化合物5的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000341
往200mL玻璃封管中加入化合物4(11.5g)，25％氨水(92mL)，封管后，室温搅拌1hrs，再升温至80度搅拌10小时，自然冷却至室温。反应混合物以乙酸乙酯(80mLx3)洗涤3次，有不溶絮状物，弃去有机相；往水相中加入二氯甲烷(80mLx1)，搅拌后抽滤除去不溶物，分液后水相再以二氯甲烷(80mLx2)洗涤；取水相，搅拌下加入浓盐酸至pH～4，冷却至室温抽滤，抽滤过夜，得到滤饼浅灰色固体化合物5(11.9g，产率85.8％)，MS＝259.90(M+H) +。
化合物6的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000342
氯化苄(6.1g,48mmol滴加到化合物5(5g,19mmol)和碳酸钾(6.66g,48mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中.反应混合物在80℃下反应过夜。反应液降至室温，加入水，乙酸乙酯萃取两次，无水硫酸钠干燥，旋干有机相，用正相硅胶柱纯化得到白色固体的化合物6(6g,产率97％)，LCMS：[M+H] +＝440.01。
化合物7的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000343
氢氧化钠水溶液(20mL,1mol/L)滴加入到化合物化合物6(6g,13.6 mmol)的四氢呋喃(100mL)中.反应混合物在室温下反应2小时。水(200mL)加到反应液中，用1N的盐酸调PH＝2-3。有固体析出，过滤,滤饼用水(3x 25mL)淋洗，干燥得到白色固体化合物7(5g,产率100％)，LCMS：[M+H] +＝350.16。
化合物8的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000344
在N,N-二甲基甲酰胺(250mL)中加入化合物化合物7( 2.5g, 7.1mmol),SM2( 1.7g, 7.1mmol),HATU(3.5g,9.23mmol)和DIEA(2.8g,22mmol)。反应混合物在室温下反应2小时，向体系中加入水(,200mL)，析出大量粘稠物，倒出上清液，将粘稠物抽干得到粗品化合物8(5g，纯度92％，收率100％)。LCMS：[M+H] +＝528.07。
化合物9的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000345
冰浴条件下，m-CPBA(7g,33mmol)溶在二氯甲烷(60mL)中滴加到化合物8( 6g, 11mmol)的二氯甲烷溶液(60mL)中，反应混合物在室温下反应2小时。二氯甲烷(200mL)和饱和碳酸氢钠(200mL)加入到反应液中，有机相用氯化钠(20mL)洗涤,旋干有机相，正相柱层析纯化(DCM:MeOH＝10:1)，得到白色固体化合物9(4g,纯度95％，收率85.7％)LCMS：[M+H]+＝544.12。
化合物10的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000346
将化合物9(4g,7.3mmol)溶于甲醇(40mL)溶液中，室温下加入2M氢氧化锂溶液(20mL)，室温下搅拌1h，中控反应结束。将反应液减压浓缩掉有机溶剂，加水20mL，用2M盐酸调节pH至2，有大量固体析出，过滤，烘干得到粗品化合物10(3.6g，纯度92％，收率92％)。LCMS：[M+H] +＝530.05。
化合物11的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000347
将化合物10(3.6g,6.8mmol),中间体H(3.6g,6.8mmol)溶于DMF/THF(20mL/20mL)混合溶剂中，加入DMTMM(2.7g,8.8mmol)。氮气保护下室温搅拌2小时，中控反应完全，向体系中加入水(400mL)，有大量粘稠物析出，倒出上清液，将粘稠物用二氯甲烷溶解，旋干有机相，正相柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇体系)，得到浅黄色固体化合物11(5g，纯度95％，收率70％)，LCMS：[M+H] +＝1038.33。
化合物12的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000348
将化合物11(2.5g,2.4mmol)溶于DMF(50mL)中，加入三氧化硫吡啶络合物(5.7g,36mmol)。氮气保护后升温至45℃搅拌过夜。中控反应结束，向体系中加入水(200mL)，有大量固体析出，过滤，烘干得到粗品， 再用正相柱层析纯化(DCM/MeOH体系)，得到浅黄色固体化合物12(2.3g，纯度95％，收率85％)。LCMS：[M+H] +＝1118.30。
化合物I-43的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000349
将化合物12(2.2g,1.9mmol)溶于二氯甲烷(45mL)，反应瓶用氮气置换3次。将体系降温至-20℃以下，缓慢滴加BCl 3.DCM溶液(20mL)，内温不高于-20℃，滴加完毕后-20℃下继续搅拌1小时。中控反应结束，-20℃下向体系中分批加入固体碳酸氢钠(6.4g)，后加入水(2g)，再向体系中缓慢加入甲基叔丁基醚(120mL),不高于-5℃下继续搅拌30min，氮气保护下过滤，滤饼用少量的甲基叔丁基醚淋洗，后用氮气吹干，将固体用甲基叔丁基醚(20mL)/乙醇(20mL)室温下打浆1h，过滤，后用氮气吹干，得到固体粗品11g，取3.5g粗品经高压制备得到纯品化合物I-43(270mg,纯度98.1％，收率50％)，LCMS：[M+H]+＝782.19。 1H NMR(CD3OD-d4,400MHz):δ(ppm)1.43-1.45(m,6H),2.08-2.13(m,1H),2.34-2.37(m,1H),2.42(s,3H),3.40-3.52(m,3H),3.54-3.70(m,4H),4.17-4.22(m,1H),5.22-5.24(m,1H),6.85(s,1H),6.99(s,1H),7.06(s,1H).
实施例44化合物I-44的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000350
化合物1的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000351
将化合物SM1(10g，40.61mmol)，25％氨水(60mL，6V)加入玻璃封管中，封管，升温到油浴80度搅拌12小时，冷却到室温，LC-MS表明反应结束。将反应液转移至烧瓶，减压浓缩脱水，剩余的固体用乙腈(40mL)搅拌打浆30分钟，抽滤，用乙腈(15mLx2)洗涤滤饼，收集滤饼，干燥后得到土黄色固体化合物1(7.6g，产率76％)，MS＝246.1(M+H) +。
化合物2的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000352
化合物1(7.1g，28.95mmol)悬浮于乙腈(75mL)，室温加入NIS(7.16g，31.84mmol)，室温搅拌过夜17小时。反应混合物抽滤，乙腈(10mLx3)洗涤滤饼，收集滤饼，得到黄色固体化合物2(9.6g，产率89％)。MS＝371.8(M+H) +。
化合物3的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000353
将化合物2(6.6g，17.78mmol)，碳酸铯(17.4g，53.34mmol)，Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2(1.3g，1.78mmol)，DMF(130mL)，三甲基环三硼氧烷(3.5M，15mL)加入反应瓶中，氮气保护，油浴100度搅拌过夜16小时。油泵减压浓缩去除DMF，加入40g硅胶旋干，柱层析(220g硅胶，0-25％(二氯甲烷/甲醇＝2/1)/DCM)，得到棕色固体化合物3(2.4g，收率52％)，MS＝260.14(M+H) +。
化合物4的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000354
反应瓶A中，加入三氧化铬(1.94g，19.44mmol)，水(2.7mL)溶清， 干冰-乙醇浴(-30度)外温下搅拌，缓慢滴加浓硫酸(1.7mL，31.92mmol)，析出不溶物，慢慢滴入水(1.2mL)稀释待用。
反应瓶B中，加入化合物化合物3(2.8g，10.80mmol)，丙酮(150mL)，干冰-乙醇浴(-10度)外温下搅拌，将反应瓶A中的氧化剂缓慢加入反应瓶B中，加完后自然升至室温搅拌1小时。减压浓缩除去溶剂，剩余少量水以油泵减压浓缩除去，得到粗品化合物4(2.95g)直接用于下一步反应。
化合物5的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000355
将化合物化合物4(2.95g，10.80mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，室温加入碳酸钾(9.0g，64.80mmol)和氯化苄(4.1g，32.40mmol)，反应液于80℃下搅拌过夜。室温向反应混合物中加入甲基叔丁基醚(100mL)，搅拌15分钟，抽滤除去不溶物，滤液中加入水(250mL)，分液，水相再用甲基叔丁基醚(100mLx2)萃取，水相中仍有产物，加入饱和食盐水(100mL)，再用甲基叔丁基醚(100mLx2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，滤液中加入9g硅胶，减压浓缩至干，柱层析(40g硅胶，0-20％乙酸乙酯/石油醚)，得到浅黄色油状物化合物5(2.8g，两步反应产率57％)，MS＝454.3(M+H) +。
化合物6的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000356
将化合物化合物5(2.8g，6.17mmol)溶于四氢呋喃(40mL)，室温加入1.0M的氢氧化钠溶液[(321mg，8.03mmol)+水(8mL)]，室温搅拌过夜。反应液以1M盐酸调pH～5-6，没有固体析出，加入水(50mL)，以二氯甲烷(50mLx4)萃取，合并的有机相以无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩至干，柱层析(20g硅胶，0-25％(二氯甲烷/甲醇＝2/1)，得到浅黄色油状物化合物6(2.04g，产率91％)，抽干过夜为蜡状固体，MS＝364.2(M+H) +。
化合物7的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000357
在反应容器中陆续加入化合物6(1.136g，3.13mmol)，SM2(700mg，3.01mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，N,N-二异丙基乙胺(1.41g，10.91mmol)，冰水浴下搅拌，再加入HATU(1.25g，3.29mmol)，反应液自然升至室温搅拌1.5小时，LC-MS检测，反应结束。另一尝试的反应(142mg1310A3)与此反应合并，加入水(200mL)，用MTBE(50mLx2)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，柱层析(20g硅胶，0-100％乙酸乙酯/石油醚)，得到浅棕色油状物化合物7(1.4g，产率83％)，MS＝542.2(M+H) +。
化合物8的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000358
将化合物化合物7(1.4g，2.585mmol)加入反应瓶中，加入二氯甲烷(24mL)，冰水浴搅拌下滴加m-CPBA(900mg，4.433mmol)的二氯甲烷(24mL)溶液，5分钟滴完，自然升温至室温搅拌1.5小时。反应结束后体系减压浓缩，柱层析(40g硅胶，0-25％(乙酸乙酯/甲醇＝2/1)，得到无色油状物化合物8(1.2g，产率82％)，MS＝558.1(M+H) +。
化合物9的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000359
将化合物8(1.2g，2.15mmol)加入反应瓶中，加入甲醇(30mL)，室温搅拌下加2M氢氧化钠(5mL，10mmol)，室温搅拌30分钟。反应结束后减压浓缩除去甲醇，加入水(40mL)，以甲基叔丁基醚(50mL)洗涤，加入饱和食盐水(10mL)，静置30分钟后分液，取水相，减压浓缩除去甲基叔丁基醚，剩余水相以柠檬酸水溶液(3g柠檬酸+15mL水)调节pH～4，析出不溶物但聚集成团，室温敞口搅拌45分钟，分散，抽滤，水洗至近中性，再以石油醚(70mL)洗涤，抽干，收集滤饼，油泵减压干燥脱水，得 到浅黄色固体化合物9(1.02g，产率87％)，MS＝544.0(M+H) +。
化合物10的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000360
将中间体H(910mg，1.729mmol)，化合物9(920mg，1.692mmol)加入反应瓶中，氮气保护，加入四氢呋喃/DMF(16mL/10mL)，室温搅拌下加DMTMM(544mg，1.846mmol)并搅拌过夜。反应结束后减压浓缩除去THF和DMF，加入二氯甲烷/甲醇＝10/1溶解，加入硅胶，旋干，柱层析(40g硅胶，0-27％(二氯甲烷/甲醇＝2/1)，得到黄色固体化合物10(2.0g)，MS＝1052.3(M+H) +。
化合物11的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000361
将化合物10(1.19g，1.13mmol)加入反应瓶中，加入DMF(24mL)，氮气保护，于冰水浴下搅拌，一次性加入三氧化硫-吡啶络合物(2.88g，18.10mmol)，于冰水浴下搅拌10分钟，然后45度搅拌过夜。反应结束后，向反应液中加入水(250mL)，用乙酸乙酯(60mLx3)萃取，合并的有机相用水(50mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤，分层慢，分出部分水相后再用水(50mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤，分层慢，分出部分水相后再用饱和食盐水(50mLx2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩至干，柱层析(20g硅胶，0-27％(二氯甲烷/甲醇＝2/1)，得到黄色固体化合物10(642mg)；再次柱层析(40g硅胶，0-27％(二氯甲烷/甲醇＝2/1)，得到黄色固体化合物11(409mg，产率32％)，MS＝1132.3(M+H) +。
化合物I-44的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000362
50mL三口烧瓶，内置温度计，加入化合物11(409mg，1.236mmol)，氮气保护，加入二氯甲烷(9mL)溶清，干冰-乙醇浴降温搅拌，内温-30度，滴加1.0M三氯化硼-二氯甲烷溶液(3.6mL，3.6mmol)，10分钟滴完，控制内温不高于-25度，浅棕色不溶物析出，继续在低温下搅拌30分钟。反应结束后，保持内温-35度，往反应瓶中一次性加入固体碳酸氢钠(2.45g)，内温升至-30度，滴加水(400mL)，渐升温至-5度-0度搅拌30分钟；降温至-20度，滴加甲基叔丁基醚(25mL)，控制内温小于0度，搅拌10分钟，在氮气保护下抽滤，甲基叔丁基醚(20mL)淋洗滤饼，抽干；收集滤饼，在氮气保护下以甲基叔丁基醚/乙醇＝1/1(5mL)打浆30分钟；在氮气保护下抽滤，甲基叔丁基醚淋洗滤饼，抽干；收集滤饼得到含盐粗产物2.55g，高压制备制备型-HPLC纯化，收集制备液，直接冷冻干燥过夜，得到类白色固体化合物I-44(151mg)，MS＝796.10(M+H) +，HPLC:97.1％， 1HNMR(DMSO-d 6,400MHz):δ(ppm)9.39(dd,1H),8.72-8.64(m,1H),7.17-7.03(m,1H),6.80(dd,1H),5.28-5.23(m,1H),4.19-4.12(m,1H),4.02-3.20(m,7H),2.48-2.28(m,4H),2.24-2.00(m,4H),1.51-1.35(m,6H)。
实施例45化合物I-45的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000363
化合物1的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000364
将化合物SM1(2.2g，4.85mmol)加入反应瓶中，加入二氯甲烷(45mL)，室温加入m-CPBA(1.97g，9.70mmol)室温搅拌过夜，有不溶物析出。反应结束后加入6g硅胶，减压浓缩至干，柱层析(80g硅胶，二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到浅黄色油状物化合物1(2.29g，收率100％)，MS＝470.2(M+H) +。
化合物2的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000365
将化合物1(2.29g，4.88mmol)溶于四氢呋喃(35mL)和甲醇(35mL)，室温加入2M的氢氧化钠溶液(22mL)，室温20度搅拌2天。反应结束后，反应液减压浓缩除去四氢呋喃和甲醇，向剩余物中加水(20mL)，冷水浴下搅拌，以1M盐酸调pH 1-2，有不溶物析出，搅拌1小时后抽滤，水洗涤至近中性，收集滤饼，油泵减压脱水，得到类白色固体化合物2(1.7g，收率92％)，MS＝380.2(M+H) +。
化合物3的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000366
将化合物2(1.7g，4.48mmol)加入反应瓶中，加入DMF(30mL)溶清，冰水浴下搅拌，加入N,N-二异丙基乙胺(1.5g，11.61mmol)，HATU(2.05g，5.38mmol)，冰水浴下搅拌30分钟；室温氮气保护下，缓慢滴加SM2(1.36g，4.93mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.5g，11.61mmol)和DMF(20mL)的混合溶液，滴加时间2.5小时。滴完后，室温搅拌。反应结束后，反应液减压浓缩除去DMF，得棕色油状物，加入水(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，用乙酸乙酯(100mLx3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩至干，柱层析(80g硅胶，0-50％(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到浅棕色油状物化合物3(1.76g，收率65％)，MS＝601.3(M+H) +。
化合物4的合成：
Figure PCTCN2020135825-appb-000367
将化合物3(1.76g，2.93mmol)加入反应瓶中，加入四氢呋喃(30mL)和甲醇(30mL)，室温搅拌下加2M氢氧化钠溶液(6mL，12mmol)，室温搅拌45分钟。减压浓缩除去四氢呋喃和甲醇，加入水(100mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)，以甲基叔丁基醚(100mL)洗涤，分液两次，水相合并后，以1M盐酸溶液调节pH 6.2-6.4，以二氯甲烷/甲醇＝10/1(200mL)萃取，长时间静置后分液，水相再用乙酸乙酯(200mLx3)萃取，合并的有机相以无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，得到浅棕色油状物化合物4(1.4g，收率81％)，MS＝587.2(M+H) +。
化合物5的合成：
Figure PCTCN2020135825-appb-000368
将化合物4(1.53g，2.61mmol)加入反应瓶中，加入四氢呋喃/DMF(24mL/15mL)，室温搅拌下加中间体H(1.14g，2.169mmol)，DMTMM(767mg，2.603mmol)，氮气保护，室温搅拌1.5小时。反应结束后，减压浓缩除去四氢呋喃和DMF，加入二氯甲烷/甲醇＝10/1溶解，加入6g硅胶，减压浓缩至干，柱层析(80g硅胶，甲醇/乙酸乙酯柱层析纯化，得到浅棕色泡状物化合物5(1.15g，收率49％)，MS＝1095.32(M+H) +。
化合物6的合成：
Figure PCTCN2020135825-appb-000369
将化合物5(700mg，0.639mmol)加入反应瓶中，加入DMF(14mL)，氮气保护，于冰水浴下搅拌，一次性加入三氧化硫-吡啶络合物(1.63g，10.226mmol)，氮气保护，于冰水浴下搅拌10分钟，45度继续搅拌过夜。反应结束后，向反应液中加入冰水(50mL)，有不溶物析出，搅拌5分钟，抽滤，用冰水(10mLx5)淋洗至滤液pH中性，收集滤饼，油泵减压浓缩脱水得到产物粗品。粗品经柱层析(20g硅胶，二氯甲烷/甲醇＝2/1)纯化后得到浅棕 色泡状物化合物6(370mg，收率49％)，MS＝1175.6(M+H) +。
化合物I-45的合成：
Figure PCTCN2020135825-appb-000370
50mL三口烧瓶，内置温度计，加入化合物6(365mg，0.311mmol)，氮气保护，加入二氯甲烷(8mL)溶清，干冰-乙醇浴中降温搅拌，内温-30度，滴加1.0M三氯化硼-二氯甲烷溶液(3.1mL，3.1mmol)，10分钟滴完，控制内温不高于-25度，浅棕色不溶物析出，继续在低温下搅拌20分钟。反应结束后，保持内温-35度，往反应瓶中一次性加入固体碳酸氢钠(2.34g)，内温升至-30度，滴加水(365mg)，渐升温至-5度-0度搅拌30分钟；降温至-30度，滴加甲基叔丁基醚(22mL)，控制内温小于0度，搅拌10分钟，在氮气保护下抽滤，甲基叔丁基醚(18mL)洗涤滤饼，抽干；收集滤饼，在氮气保护下以甲基叔丁基醚/乙醇＝1/1(4.5mL)打浆30分钟，加入甲基叔丁基醚(20mL)，在氮气保护下抽滤，甲基叔丁基醚(15mLx3)淋洗滤饼，抽干；收集滤饼得到含盐粗产物2.4g，高压制备纯化，收集制备液，直接冷冻干燥约48小时，得到白色固体化合物I-45(128mg)，MS＝839.33(M+H) +，HPLC:96.7％， 1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ(ppm)7.08(s,1H),6.96(s,1H),5.38(d,J＝5.6Hz,1H),4.45(dt,J＝8.0,5.5Hz,1H),4.03–3.53(m,11H),2.72-2.62(m,1H),2.47(s,3H),2.45–2.30(m,1H),2.21(s,3H),1.60(s,6H)。
实施例46化合物I-46的合成
Figure PCTCN2020135825-appb-000371
化合物1的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000372
将SM1(2.0g,6.7mmol,1.0eq.),SM2(1.6g,4.7mmol,0.7eq.)，HATU(2.8g,7.4mmol,1.1eq.)溶于DMF(20mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(2.6g,20.1mmol,3.0eq.)。反应体系室温下搅拌1小时，反应结束后，向体系中加入水和乙酸乙酯，分液后水相反萃一次。合并有机相，用水反洗，有机相减压浓缩得到固体化合物1(6.4g，纯度90％)。
化合物2的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000373
将化合物1(5.9g,9.88mmol,1.0eq.)溶于二氯甲烷(60mL)中，冰浴下加入m-CPBA(6.8g,39.53mmol,4.0eq.)的二氯甲烷(60mL)溶液；反应混合物在室温下反应2小时，反应结束后向体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(60mL)，分液，有机相用饱和食盐水洗涤一次，再经减压浓缩，得到的粗品经反相柱纯化(乙腈/水体系)，冷冻干燥后得到化合物2(2.6g，纯度95％，收率42％)。
化合物3的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000374
将化合物2(2.0g,3.26mmol,1.0eq.)溶于四氢呋喃/甲醇溶液(20mL/20mL)中，室温下加入2M氢氧化锂溶液(40mL)，室温下搅拌1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩除去有机溶剂，加入6M盐酸调节pH至3-4，乙酸乙酯萃取，分液，水洗有机相，有机相减压浓缩干得到类黄色固体化合 物3(1.0g，纯度96％，收率51％)。
化合物4的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000375
将化合物3(800mg,1.34mmol,1.0eq.)和中间体H(772mg,1.47mmol,1.1eq.)溶于DMF/四氢呋喃混合溶液(32mL/48mL)中，加入DMTMM(434mg,1.47mmol,1.1eq.)，在氮气保护下反应体系室温搅拌1小时。反应结束后，向体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯反萃一次，合并后的有机相再用水反洗，有机相减压浓缩后经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇体系)，得到白色固体化合物4(1.0g，纯度96％，收率66％)。
化合物5的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000376
将化合物4(1.2g,1.08mmol,1.0eq.)溶于DMF(12mL)中，加入三氧化硫吡啶络合物(2.8g,17.33mmol,16eq.)，氮气保护下体系升温至45℃并搅拌过夜。反应结束后，向体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯反萃一次，合并后的有机相用水反洗，有机相在减压浓缩后经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇体系)，得到白色固体化合物5(1.1g，纯度95％，收率86％)。
化合物I-46的合成:
Figure PCTCN2020135825-appb-000377
将化合物5(1.1g,0.92mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(26mL)，反应体系用氮气置换3次并降温至-20℃以下，缓慢滴加BCl 3.DCM溶液(1M,13.2mL)，内温不高于-20℃，滴加完毕后在-20℃下继续搅拌1小时。反应结束后，-20℃下向体系中分批加入固体碳酸氢钠(6.4g)，再加入水(1g)，继续向体系中缓慢加入甲基叔丁基醚(60mL),-5℃下继续搅拌30分钟，氮气保护下过滤，滤饼用少量的甲基叔丁基醚淋洗，氮气吹干，固体用甲基叔丁基醚(8mL)/乙醇(4mL)室温下打浆1小时，过滤，滤饼用氮气吹干，得到的粗品经高压制备得到化合物I-46(347mg,纯度95.7％，收率41％)。(ES+),[M+H] +＝852； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ(ppm)11.39(t,J＝5.8Hz,1H),9.44(d,J＝8.5Hz,1H),8.61–8.29(m,2H),8.10(s,1H),7.98(s,1H),7.51(s,1H),6.92(s,1H),5.25(dd,J＝8.5,5.6Hz,1H),4.20(dt,J＝24.1,6.1Hz,3H),3.88–3.61(m,1H),3.49(ddd,J＝14.0,8.5,3.3Hz,1H),3.33(q,J＝6.5Hz,2H),2.35(s,3H),2.23–1.90(m,2H),1.49(d,J＝10.4Hz,6H)。
生物学评价
1.材料
表1.筛选组合
细菌种属 菌株编号 [注]
大肠杆菌 HDBEC 30008
大肠杆菌 HDBEC 30016
大肠杆菌 HDBEC 30048
阴沟肠杆菌 HDBECL 30030
肺炎克雷伯菌 HDBKP 9153
肺炎克雷伯菌 HDBKP 9249
肺炎克雷伯菌 HDBKP 30006
奇异变形杆菌 HDBPM 40
绿脓杆菌 HDBPA 5679
细菌种属 菌株编号 [注]
鲍曼不动杆菌 ABA-0003YK
注：以上各菌株来源于辉源生物科技(上海)有限公司。
2.培养基
胰酶大豆琼脂(Trypticase soy agar，TSA)(BD BBL 236950)
离子校正的马-欣二氏肉汤(Cation-adjusted Mueller Hinton broth，CAMHB)(BD BBL 212322)
麦康凯琼脂(Maconkey agar,MA)(海博生物HB6238)
3.试剂与耗材
氨曲南Aztreonam(MCE HY-B0129)
一次性摇瓶，250ml(Corning 430183)
一次性平皿，90mm(Nest 752001)
96孔微量滴定板(Greiner 650162)
4.方法
细菌菌株复苏
用于最小抑菌浓度测试的103株细菌菌株冻存于-80℃低温冰箱，使用需要提前2天复苏。用无菌接种环刮取少许冻存的微生物菌在合适的固体培养基平皿上划线接种，放入普通培养箱中35±2℃培养20小时左右。
·奇异变形杆菌HDBPM 40：MA，普通大气环境
·其余102株细菌：TSA，普通大气环境
用无菌接种环从上述培养皿中挑取5-10个形态相似的菌落，再次划线接种于相应固体培养基平皿上。随后放入普通培养箱中35±2℃培养20小时左右。
接种细菌准备
将1.02x CAMHB从4℃冰箱取出放置室温加热。
从上述固体培养皿中挑取5-10个微生物单菌落重悬于500μl的无菌生理盐水(0.9％NaCl)中，再用分光光度计调节OD 600至～0.15。
随后再用1.02x CAMHB将细菌稀释300倍达到接种浓度～2x 10 5CFU/ml。
注意:
·准备好的微生物接种物要在15分钟内接种于96孔试验板中。
·接种的微生物数量可以通过平皿菌落计数获得。
试验板准备
试验板图谱
·总共有3种试验板图谱，每次试验采用其中的一种试验板图谱。
·试验板的8行(A-H行)：依次为8个测试化合物。化合物最高测试浓度为16、32或64μg/ml，均进行2倍倍比稀释。
·生长对照(Growth control，GC)：含有微生物接种物的培养基(1.02x CAMHB)和二甲亚砜(DMSO)，无化合物。
化合物稀释：
待测及对照化合物用DMSO或H 2O溶解成6.4mg/ml母液。母液稀释成一定浓度的备用液，根据试验设计确定备用液体积。转移相应体积的备用液到稀释板的起始孔中(A1-H1)，再转一半于起始孔体积的DMSO至其他孔中。依次从第1列到第11列对每个化合物进行2倍倍比稀释(比如先转30μl DMSO至2-12列，然后从第1列吸取30μl化合物至第2列并混匀，再从第2列吸取30μl化合物到第3列并混匀，再从第3列吸取30μl化合物到第4列并混匀，以此类推稀释至第11列)。
从化合物板中转移1或2μl的化合物及DMSO到试验板的相应孔中。
加入98μl相应的细菌接种物至试验板中。
体系加完后用无菌盖盖住试验板，放入离心机800rpm离心30秒，再在振板机上400rpm振1分钟混匀后放入普通培养箱中35±2℃培养20-24小时。
注意:仔细检查原始管和加入微生物接种物后的试验板中的化合物的溶解状态，出现沉淀可能引起误判。最理想状态是化合物能在各个浓度下完全溶解于溶剂中。
菌落计数
将接种细菌(挑选取4-6株)用液体培养基从10 -1稀释至10 -3(比如100μl的细菌接种物+900μl的1.02x CAMHB)。
将100μl上述细菌稀释液均匀涂布于TSA平皿中，每个稀释度2个重复。待培养基被TSA吸收10分钟后，反转平皿在培养箱中35±2℃培养24小时。
最小抑菌浓度记录及菌落数统计
打开化合物管理系统检查每块试验板的条形码和化合物排布是否正确。
将试验板置于读板设备上，调节反射镜观察记录每个孔中细菌生长情况。同时用QCount系统对每块试验板拍照。
参照临床和实验室标准研究所指南记录每个化合物的最小抑菌浓度。
统计不同稀释度细菌接种物在TSA平皿的菌落数并计算细菌接种量。
结果
本研究参照临床和实验室标准研究所指南的微量培养基稀释法检测了化合物对实验菌株的最小抑菌浓度。化合物在96孔板中从最高检测浓度16、32或64μg/ml进行两倍倍比稀释。试验板中的细菌接种物从相应培养基平板复苏并稀释于1.02x CAMHB中，同时在试验板中设置了生长对照(GC孔)。试验板在普通培养箱中35±2℃培养20小时左右后观察并记录每个化合物对不同细菌的最小抑菌浓度。下面表格列出了不同化合物的最小抑菌浓度值。
表2.本发明的化合物对细菌菌株的MIC值(μg/ml)
Figure PCTCN2020135825-appb-000378
Figure PCTCN2020135825-appb-000379
表3.本发明的化合物对表达金属酶的鲍曼不动杆菌菌株的MIC值(μg/ml)
Figure PCTCN2020135825-appb-000380
表2和表3中：A：MIC≤4 B:4<MIC≤8 C:8<MIC≤16 D:MIC>16 NA＝无数据
化合物在小鼠体内的药物代谢动力学评价
给药及采样
雄性CD-1(ICR)小鼠买入后，在本实验室适应性饲养至少3天。3只小鼠用于尾静脉注射给药(未禁食，自由饮水)，剂量为10mg/kg。应用隐静脉采血的方法采集静脉注射给药后0.0833小时，0.25小时，0.5小时，1小时，2小时，4小时，8小时，24小时的血样。每个采血时间点采血量约为30μl，并置于含有抗凝剂EDTA-K 2的离心管中，在4℃以3,200g的转速离心10分钟，然后取上层血浆样品，并于-70±10℃冰箱中保存待测。实验设计总结见下表：
表4.化合物在CD-1(ICR)体内的药物代谢动力学试验
Figure PCTCN2020135825-appb-000381
生物样品处理方法
1.蛋白沉淀：
1).在1.5mL离心管中加入6μL等分的未知样品、标准曲线、质控、稀释质控、单空白和双空白样品；
2).每个样品(除双空白样品)分别用120μL含IS1的沉淀剂(双空白样品用120μL纯MeOH沉淀)，然后用旋涡器将混合物旋涡混匀(至少15s)，在12000g，4℃条件下离心15min；
3)将60μL上清移至96孔板，在4℃，3220g条件下离心5min，进样6μL进行LC-MS/MS定量分析。
2.稀释过程:
1)3只小鼠1h血浆样品的稀释倍数为10：取2μL样品加入18μL空白基质；
2)3只小鼠0.0833h-0.5h血浆样品稀释倍数为100：(在2μL样品中加入18μL空白基质，得到稀释10倍后样品。将2μL稀释10倍后的样品加入18μL空白基质，得到稀释100倍的分析样品。
LC-MS/MS分析条件：色谱柱为ACQUITY UPLC HSS T3(2.1×50mm，1.8μm)，柱温：50℃；流动相A：0.1％甲酸水溶液，流动相B：0.1％甲酸乙腈溶液；流速：0.65ml/min。内标：:维拉帕米(100ng/mL)
3.数据分析：
使用LC-MS/MS(LC-MS/MS-AK_Q-Trap 6500)检测血浆中的化合物浓度。使用药代动力学软件WinNonlin【版本：Phoenix TM
Figure PCTCN2020135825-appb-000382
6.3，厂家：Pharsight Corporation】计算药代动力学参数(V-Noncompartmental model 201)。
实验结果如下：
化合物 I-7 I-35 I-43 I-44
剂量mg/kg 小鼠 5 10 10 10
Cl ml/min/kg 19.6 19.5 17.3 9.61
Vss L/kg 0.48 0.57 0.24 0.19
T1/2 h 0.27 1.43 0.59 0.63
AUC μg*h/ml 4.24 8.53 9.66 17.3

Claims (30)

  1. 式(I)所示化合物：
    Figure PCTCN2020135825-appb-100001
    其中，R 1和R 2各自独立地选自H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基；或者R 1和R 2与其相连的碳原子一起形成C 3-C 6环烷基，或者R 1和R 2与其相连的碳原子一起形成C 3-C 6杂环烷基；其中所述C 3-C 6环烷基、C 3-C 6杂环烷基任选地被C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、卤素、羟基取代；
    R 3选自H、C 1-C 6烷基、卤素，其中所述C 1-C 6烷基任选地被卤素或羟基取代；
    L 1不存在或选自-O-T-、-O-C(＝O)-T-、-O-S(＝O) r-T-、-S(＝O)r-T-、-S-CH 2-C(O)-T-、-NH-C(＝O)-T-、-NH-S(O) r-T-、-NH-C(＝N-CN)-T、-NH-C(＝NH)-T-、-NH-T-、-(CH 2) p-S(O) r-T-、-(CH 2) p-C(O)-T-、-(CH 2) p-S-T-、-(CH 2) p-C(＝NH)-T-，所述T不存在或选自-(CH 2) p-、-(CH 2) p-NH-(CH 2) q-、-(CH 2) p-O-(CH 2) q-、-(CH 2) p-C(＝O)-NH-(CH 2) q-、-(CH 2) p-NH-C(＝O)-(CH 2) q-、-CH(CH 3)-NH-C(＝O)-(CH 2) q-、-(CH 2) p-NH-C(＝O)-NH-(CH 2) q-、-CH(CH 3)-NH-C(＝O)-NH-(CH 2) q-、-CH(CH 3)-NH-C(＝O)-NH-(CH 2) q-、-(CH 2) p-C(＝O)-(CH 2) q-其中所述r为1或2；其中所述p、q为0、1或2；
    X选自5-6元杂芳基、6-10元芳基、4-8元环烷基或4-8元杂环烷基；其中所述5-6元杂芳基或4-8元杂环烷基含有1、2或3个选自N、O、S的杂原子作为环上原子，并且其中所述5-6元杂芳基、6-10元芳基、4-8元环烷基或4-8元杂环烷基任选地被P取代，P选自C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基、卤素、NR 4R 4’、羟基，其中所述C 1-4烷基任选地进一步被羟基、C 1-4烷氧基、NR 4R 4’取代；
    Y不存在或选自5-6元杂芳基、6-10元芳基、4-8元环烷基或4-8元杂环烷基；其中所述5-6元杂芳基或4-8元杂环烷基含有1、2或3个选 自N、O、S的杂原子作为环上原子，并且所述5-6元杂芳基、6-10元芳基、4-8元环烷基或4-8元杂环烷基任选地被Q取代，Q选自卤素、C 1-4烷基、NR 4R 4’、羟基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基、-C 1-4亚烷基-N(R 5) 2、-C 1-4亚烷基-NR 5-C(＝NR 5)-N(R 5) 2、-C 1-4亚烷基-NR 5-CR 5(＝NR 5)、-C 1-4亚烷基(C 1-4亚烷基-N(R 5)) 2、-C 1-4亚烷基-N +(R 7) 3，其中所述C 1-4烷基任选地被羟基、C 1-4烷氧基、NR 4R 4’取代；所述C 1-4亚烷基任选地被NR 4R 4’、羟基或卤素取代；
    R 4和R 4’各自独立地选自H或C 1-4烷基；
    R 5选自H或任选地被-OR 6、-NR 6R 6’取代的C 1-4烷基；或者在同一个N上的两个R 5可以通过环合形成任选地被C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、羟基、氨基或氧代取代的4-6元杂环烷基；
    R 6和R 6’各自独立地选自H或任选地被羟基、C 1-4烷氧基、NR 4R 4’取代的C 1-4烷基；
    R 7选自H、C 1-4烷基、-CH(-C 1-4亚烷基-N(R 5) 2) 2；
    L 2不存在或选自-(NR 4) m-C 1-4亚烷基-(NR 4) n-、-(NR 4) m-C 1-4亚烷基-NR 4-C(＝NR 4)-NR 4-、-C 1-4亚烷基-NR 4-C 1-4亚烷基-；其中m为0或1、n为1或2；C 1-4亚烷基任选地被C 1-4烷基、NH 2、-C 1-4亚烷基-NH 2取代；
    A选自H、M或-(CO)-M，其中M选自
    Figure PCTCN2020135825-appb-100002
    其中R 8选自H、C 1-C 6烷基、羟基、C 1-4烷氧基；R 9、R 10、或R 11各自独立地选自H、卤素、CN或OR 12，R 12为H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷基羰基或-C(O)-NH 2；R 14和R 15各自独立地选自：H、C 1-6烷基、卤素、氰基、OR 16；其中R 16选自H、C 1-C 6烷基；
    L 3不存在或为-O-；
    Z选自N、CR 13，其中R 13选自H、或卤素；
    或其酯、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，选自：
    Figure PCTCN2020135825-appb-100003
    或其酯、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物，或其酯、其立体异构体以及其药学上可接受的盐，其中：
    R 3选自H、C 1-C 6烷基，其中所述C 1-C 6烷基任选地被卤素取代；
    X选自5-6元杂芳基、6-10元芳基、4-8元环烷基或4-8元杂环烷基；其中所述5-6元杂芳基或4-8元杂环烷基的杂原子中的至少1个为N原子，并且其中所述5-6元杂芳基、6-10元芳基、4-8元环烷基或4-8元杂环烷基任选地被P取代，P选自C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基、卤素、NR 4R 4’、羟基，其中所述C 1-4烷基任选地进一步被羟基、C 1-4烷氧基、NR 4R 4’取代；R 4和R 4’各自独立地选自H或C 1-4烷基。
  4. 根据权利要求3所述的化合物，或其酯、其立体异构体以及其药学上可接受的盐，其中：
    R 3选自H、C 1-C 6烷基，其中所述C 1-C 6烷基任选地被卤素取代；
    X选自5元杂芳基或苯基；其中所述5元杂芳基的杂原子中的至少1个为N原子，并且其中所述5元杂芳基或苯基任选地被P取代，P选自C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基、卤素、NR 4R 4’、羟基，其中所述C 1-4烷基任选地进一步被羟基、C 1-4烷氧基、NR 4R 4’取代；R 4和R 4’各自独立地选自H或C 1-4烷基。
  5. 根据权利要求4所述的化合物，或其酯、其立体异构体以及其药学上可接受的盐，其中：
    R 3选自H、甲基、卤代甲基；
    X选自噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯基；这些基团任选地被P取代，P选自C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基、卤素、NR 4R 4’、羟基，其中所述C 1-4烷基任选地进一步被羟基、C 1-4烷氧基、NR 4R 4’取代；R 4和R 4’各自独立地选自H或C 1-4烷基。
  6. 根据权利要求1或2所述的化合物，或其酯、其立体异构体以及其药学上可接受的盐，其中：
    R 1和R 2各自独立地选自H、甲基、卤代甲基或者R 1和R 2与其相连的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷或环戊烷；其中所述环丙烷、环丁烷或环戊烷任选地被C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、卤素、羟基取代。
  7. 根据权利要求6所述的化合物，或其酯、其立体异构体以及其药学上可接受的盐，其中：
    R 1和R 2分别为甲基或者R 1和R 2与其相连的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷或环戊烷；其中所述环丙烷、环丁烷或环戊烷任选地被C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、卤素、羟基取代；
    R 3选自H、甲基、CH 2F；
    X选自噁唑基、异噁唑基、噻唑基、苯基，这些基团任选地被P取代，P选自C 1-4烷基或NR 4R 4’；R 4和R 4’各自独立地选自H或C 1-4烷基；
    Y不存在或选自5-6元杂芳基、苯基或4-6元杂环烷基；其中所述5-6元杂芳基或4-6元杂环烷基含有1或2个N原子作为环上原子，并且所述5-6元杂芳基、苯基或4-6元杂环烷基任选地被Q取代，Q选自卤素、C 1-4烷基、NR 4R 4’、羟基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基、-C 1-4亚烷基-N(R 5) 2、-C 1-4亚烷基-NR 5-C(＝NR 5)-N(R 5) 2、-C 1-4亚烷基-NR 5-CR 5(＝NR 5)、-C 1-4亚烷基(C 1-4亚烷基-N(R 5)) 2、-C 1-4亚烷基-N +(R 7) 3，其中所述C 1-4烷基任选地被羟基、C 1-4烷氧基、NR 4R 4’取代；所述C 1-4亚烷基任选地被NR 4R 4’、羟基或卤素取代；
    R 4和R 4’各自独立地选自H或C 1-4烷基；
    R 5选自H或任选地被-OR 6、-NR 6R 6’取代的C 1-4烷基；或者在同一个N上的两个R 5可以通过环合形成任选地被C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、羟基、氨基或氧代取代的4-6元杂环烷基；
    R 6和R 6’各自独立地选自H或任选被羟基、C 1-4烷氧基、NR 4R 4’取代的C 1-4烷基；
    R 7选自H、C 1-4烷基、-CH(-C 1-4亚烷基-N(R 5) 2) 2。
  8. 根据权利要求7所述的化合物，或其酯、其立体异构体以及其药学上可接受的盐，其中：
    X选自噁唑基、异噁唑基、噻唑基、苯基，这些基团任选地被P取代，P为甲基；
    Y不存在或选自吡唑基、吡啶基、吡咯基、氮杂环丁基、嘧啶基、苯基，所述基团任选地被Q取代，Q选自卤素、C 1-4烷基、NR 4R 4’、羟基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基、-C 1-4亚烷基-N(R 5) 2、-C 1-4亚烷基-NR 5-C(＝NR 5)-N(R 5) 2、-C 1-4亚烷基-NR 5-CR 5(＝NR 5)、-C 1-4亚烷基(C 1-4亚烷基-N(R 5)) 2、-C 1-4亚烷基-N +(R 7) 3，其中所述C 1-4烷基任选地被羟基、C 1-4烷氧基、NR 4R 4’取代；所述C 1-4亚烷基任选地被NR 4R 4’、羟基或卤素取代；
    R 4和R 4’各自独立地选自H或C 1-4烷基；
    R 5选自H或任选地被-OR 6、-NR 6R 6’取代的C 1-4烷基；或者在同一个N上的两个R 5可以通过环合形成任选地被C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、羟基、氨基或氧代取代的4-6元杂环烷基；
    R 6和R 6’各自独立地选自H或任选被羟基、C 1-4烷氧基、NR 4R 4’取代的C 1-4烷基；
    R 7选自H、C 1-4烷基、-CH(-C 1-4亚烷基-N(R 5) 2) 2；
    A选自H、M或-(CO)-M，其中M选自
    Figure PCTCN2020135825-appb-100004
    其中R 8为羟基；R 9、R 10、或R 11各自独立地选自H、卤素；R 14和R 15各自独立地选自：H、C 1-3烷基、卤素、氰基、OR 16；其中R 16选自H、C 1-C 3烷基。
  9. 根据权利要求7或8所述的化合物，或其酯、其立体异构体以及其药学上可接受的盐，其中：
    R 1和R 2分别为甲基或者R 1和R 2与其相连的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷、环戊烷；
    R 3选自H、甲基、CH 2F；
    L 1为-NH-C(O)-；
    Y不存在或选自
    Figure PCTCN2020135825-appb-100005
    Figure PCTCN2020135825-appb-100006
    苯基；
    L 2不存在或选自-(NR 4) m-C 1-4亚烷基-(NR 4) n-、-(NR 4) m-C 1-4亚烷基-NR 4-C(＝NR 4)-NR 4-、-C 1-4亚烷基-NR 4-C 1-4亚烷基-；其中m为0或1、n为1或2；C 1-4亚烷基任选地被C 1-4烷基、NH 2、-C 1-4亚烷基-NH 2取代；
    A选自H、M或-(CO)-M，其中M选自
    Figure PCTCN2020135825-appb-100007
    其中R 8为羟基；R 9、R 10、或R 11各自独立地选自H、卤素；R 14和R 15各自独立地选自：H、甲基；
    L 3不存在；
    Z为CH、N、CCl。
  10. 根据权利要求1或2所述的化合物，或其酯、其立体异构体以及其药学上可接受的盐，其中：
    R 1和R 2分别为甲基或者R 1和R 2与其相连的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷、环戊烷；
    R 3选自H、甲基、CH 2F；
    L 1为-NH-C(O)-；
    X选自
    Figure PCTCN2020135825-appb-100008
    Y不存在或选自吡唑基、吡啶基、吡咯基、氮杂环丁基、嘧啶基、苯基，所述基团任选地被Q取代，Q选自卤素、C 1-4烷基、NR 4R 4’、羟基、C 1-4 卤代烷基、C 1-4烷氧基、-C 1-4亚烷基-N(R 5) 2、-C 1-4亚烷基-NR 5-C(＝NR 5)-N(R 5) 2、-C 1-4亚烷基-NR 5-CR 5(＝NR 5)、-C 1-4亚烷基(C 1-4亚烷基-N(R 5)) 2、-C 1-4亚烷基-N +(R 7) 3，其中所述C 1-4烷基任选地被羟基、C 1-4烷氧基、NR 4R 4’取代；所述C 1-4亚烷基任选地被NR 4R 4’、羟基或卤素取代；
    R 4和R 4’各自独立地选自H或C 1-4烷基；
    R 5选自H或任选地被-OR 6、-NR 6R 6’取代的C 1-4烷基；或者在同一个N上的两个R 5可以通过环合形成任选地被C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、羟基、氨基或氧代取代的4-6元杂环烷基；
    R 6和R 6’各自独立地选自H或任选被羟基、C 1-4烷氧基、NR 4R 4’取代的C 1-4烷基；
    R 7选自H、C 1-4烷基、-CH(-C 1-4亚烷基-N(R 5) 2) 2；
    L 2不存在或选自-(NH) m-C 1-4亚烷基-(NH) n-、-(NH) m-C 1-4亚烷基-NH-C(＝NH)-NH-、-C 1-4亚烷基-NH-C 1-4亚烷基-；其中m为0或1、n为1或2；C 1-4亚烷基任选地被C 1-4烷基、NH 2、-C 1-4亚烷基-NH 2取代；
    A选自H、M或-(CO)-M，其中M选自
    Figure PCTCN2020135825-appb-100009
    Figure PCTCN2020135825-appb-100010
    L 3不存在；
    Z为CH、N、CCl。
  11. 根据权利要求1或2所述的化合物，或其酯、其立体异构体以及其药学上可接受的盐；
    其中：R 1和R 2分别为甲基或者R 1和R 2与其相连的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷、环戊烷；
    R 3选自H、甲基、CH 2F；
    L 1为-NH-C(O)-；
    X选自
    Figure PCTCN2020135825-appb-100011
    Y不存在或选自以下基团：
    Figure PCTCN2020135825-appb-100012
    苯基；
    L 2不存在或选自-C 1-4亚烷基-NH-、-C 1-4亚烷基-(NH) 2-、-NH-C 1-4亚烷基-NH-、-C 1-4亚烷基-NH-C(＝NH)-NH-、-C 1-4亚烷基-NH-C 1-4亚烷基-；其中C 1-4亚烷基任选地被NH 2、-CH 2-NH 2取代；
    A选自H、M或-(CO)-M，其中M选自
    Figure PCTCN2020135825-appb-100013
    Figure PCTCN2020135825-appb-100014
    L 3不存在；
    Z为CH、N、CCl。
  12. 根据权利要求1或2所述的化合物，选自：
    Figure PCTCN2020135825-appb-100015
    Figure PCTCN2020135825-appb-100016
    Figure PCTCN2020135825-appb-100017
    Figure PCTCN2020135825-appb-100018
    Figure PCTCN2020135825-appb-100019
    或其酯、其立体异构体以及其药学上可接受的盐。
  13. 药物组合物，其包含根据权利要求1-12中任一项所述化合物和药学上可接受的载体。
  14. 根据根据权利要求1-12中任一项所述化合物在制备用于治疗和预防由细菌感染导致的疾病的药物中的用途。
  15. 根据权利要求14所述的用途，其中所述细菌为革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌。
  16. 根据权利要求15所述的用途，其中所述细菌为革兰氏阴性菌。
  17. 根据权利要求16所述的用途，其中所述细菌选自：大肠杆菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、绿脓杆菌、阴沟肠杆菌、枸橼酸杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、变形杆菌(包括奇异变形杆菌)、志贺氏杆菌、粘质沙雷氏菌、黏膜炎莫拉菌、淋病奈瑟球菌、脑膜炎奈瑟球菌、弯曲杆菌、 幽门螺杆菌、霍乱弧菌、流感嗜血杆菌、分支杆菌、脆弱拟杆菌、蜡样芽胞杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌。
  18. 根据权利要求14所述的用途，其中所述疾病选自呼吸道感染、尿道感染、中枢神经系统感染、耳部感染、腹腔感染、心血管感染、皮肤或软组织感染、骨与关节感染、生殖器感染、眼部感染、口腔感染的疾病。
  19. 根据权利要求18所述的用途，其中所述呼吸道感染疾病包括上呼吸道感染疾病、下呼吸道感染疾病、肺结核以及肺纤维化并发的肺部感染。
  20. 根据权利要求19所述的用途，其中所述上呼吸道感染疾病包括咽炎、所述下呼吸道感染疾病包括气管炎、支气管炎、肠杆菌属和黏质沙雷菌所致的肺炎。
  21. 根据权利要求18所述的用途，其中所述尿道感染疾病包括单纯性和复杂性肾盂肾炎、反复发作性膀胱炎、复杂性尿道感染、单纯性尿道感染。
  22. 根据权利要求19所述的用途，其中所述中枢神经系统感染疾病包括脑炎、脑膜炎、脑脓肿。
  23. 根据权利要求19所述的用途，其中所述耳部感染疾病包括外耳炎、中耳炎。
  24. 根据权利要求19所述的用途，其中所述腹腔感染疾病包括腹膜炎。
  25. 根据权利要求19所述的用途，其中所述心血管感染疾病包括血液感染、心内膜炎、心肌炎、心包炎。
  26. 根据权利要求25所述的用途，其中所述血液感染包括败血症或菌血症。
  27. 根据权利要求19所述的用途，其中所述骨与关节感染疾病包 括关节炎、骨髓炎。
  28. 根据权利要求19所述的用途，其中所述生殖器感染疾病包括生殖器溃疡、阴道炎、子宫颈炎。
  29. 根据权利要求19所述的用途，其中所述眼部感染疾病包括结膜炎、角膜炎、眼内炎。
  30. 根据权利要求19所述的用途，其中所述口腔感染疾病包括牙龈炎、牙周炎、牙髓炎。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114230522A (zh) * 2021-10-22 2022-03-25 四川大学 一种咪唑-2-羧酸类金属β-内酰胺酶抑制剂及其制备方法和用途

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111303144B (zh) * 2019-12-13 2020-11-27 苏州信诺维医药科技有限公司 一种治疗细菌感染的化合物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0108994A1 (en) * 1982-11-02 1984-05-23 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Process for preparation of optically active (4R)-substituted monocyclic beta-lactam compounds
CN103228652A (zh) * 2010-11-29 2013-07-31 辉瑞大药厂 单环内酰胺类
CN106164072A (zh) * 2014-03-24 2016-11-23 诺华股份有限公司 用于治疗细菌感染的单环内酰胺有机化合物
CN111303144A (zh) * 2019-12-13 2020-06-19 苏州信诺维医药科技有限公司 一种治疗细菌感染的化合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU564150B2 (en) * 1982-04-30 1987-08-06 Takeda Chemical Industries Ltd. 1-sulfo-2-azetidinone derivatives
JPS62215586A (ja) * 1983-04-28 1987-09-22 Takeda Chem Ind Ltd １−スルホ−２−アゼチジノン誘導体およびその製造法
UY34585A (es) * 2012-01-24 2013-09-02 Aicuris Gmbh & Co Kg Compuestos b-lactámicos sustituidos con amidina, su preparación y uso
WO2017106064A1 (en) * 2015-12-15 2017-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Biaryl monobactam compounds and methods of use thereof for the treatment of bacterial infections
BR112018067930B1 (pt) * 2016-03-07 2024-02-15 Merck Sharp & Dohme Llc Composto, sal de ácido trifluoroacético, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US20200093814A1 (en) * 2016-12-21 2020-03-26 Aicuris Gmbh & Co. Kg Combination therapy with amidine substituted beta-lactam compounds and beta-lactamase inhibitors for infections with antibiotic resistant bacterial strains

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0108994A1 (en) * 1982-11-02 1984-05-23 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Process for preparation of optically active (4R)-substituted monocyclic beta-lactam compounds
CN103228652A (zh) * 2010-11-29 2013-07-31 辉瑞大药厂 单环内酰胺类
CN106164072A (zh) * 2014-03-24 2016-11-23 诺华股份有限公司 用于治疗细菌感染的单环内酰胺有机化合物
CN111303144A (zh) * 2019-12-13 2020-06-19 苏州信诺维医药科技有限公司 一种治疗细菌感染的化合物

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs", 1950, JOHN WILEY & SONS
BROWN MATTHEW F., MITTON-FRY MARK J., ARCARI JOEL T., BARHAM ROSE, CASAVANT JEFFREY, GERSTENBERGER BRIAN S., HAN SEUNGIL, HARDINK : "Pyridone-Conjugated Monobactam Antibiotics with Gram-Negative Activity", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 56, no. 13, 11 July 2013 (2013-07-11), pages 5541 - 5552, XP055820203, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm400560z *
FOLKERT RECK, ALUN BERMINGHAM, JOHANNE BLAIS, VLADIMIR CAPKA, TARYN CARIAGA, ANTHONY CASAREZ, RICHARD COLVIN, CHARLES R. DEAN, ALE: "Optimization of novel monobactams with activity against carbapenem-resistant Enterobacteriaceae – Identification of LYS228", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 28, no. 4, 1 February 2018 (2018-02-01), AMSTERDAM, NL, pages 748 - 755, XP055535945, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/j.bmcl.2018.01.006 *
J. AM. CHEM. SOC., vol. 82, 1960, pages 5566
MARK J. MITTON-FRY, ET AL.: "Novel monobactams utilizing a siderophore uptake mechanism for the treatment of gram-negative infections", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 22, no. 18, 15 September 2012 (2012-09-15), AMSTERDAM, NL, pages 5989 - 5994, XP055588467, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/j.bmcl.2012.07.005 *
PAQUETTE, LEO A: "Principles of Modern Heterocycle Chemistry", 1968, W. A. BENJAMIN
See also references of EP4074709A4

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114230522A (zh) * 2021-10-22 2022-03-25 四川大学 一种咪唑-2-羧酸类金属β-内酰胺酶抑制剂及其制备方法和用途

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