WO2021075538A1

WO2021075538A1 - 二環性ホスホロアミダイトの製造方法

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Publication number: WO2021075538A1
Application number: PCT/JP2020/039050
Authority: WO
Inventors: 誠道田; 和利鵜飼; 祐三阿部; 萌松本; 誠山岡; 慧倉橋
Original assignee: 第一三共株式会社
Priority date: 2019-10-18
Filing date: 2020-10-16
Publication date: 2021-04-22
Also published as: IL292286A; EP4047005A4; TW202128704A; KR20220083707A; EP4047005A1; CA3155028A1; JPWO2021075538A1; US20230348522A1; BR112022007437A2; CN114502565A

Abstract

本発明により、複数のＥＮＡモノマーを製造するために有用な、結晶性の２,４－架橋した共通中間体、当該中間体の立体選択的な製造方法、及び、当該中間体を用いた各ＥＮＡモノマーの効率的な製造方法が提供される。

Description

二環性ホスホロアミダイトの製造方法

　本発明は、２’－Ｏ，４’－Ｃ－エチレン架橋核酸（ＥＮＡ）を含むオリゴヌクレオチドの原料となるＡ、Ｇ、Ｔ、Ｃなどピリミジン塩基あるいはプリン塩基を含む、複数のＥＮＡモノマーを製造するための新規な結晶性の共通中間体、当該中間体を用いたグリコシル化においてβ－付加体を立体選択的に合成する方法、当該製造中間体の製法、及び、当該製造中間体を用いたＥＮＡモノマーの製法に関する。

　ＥＮＡモノマーは、修飾核酸医薬・診断薬を製造する上で重要な化合物である。

　ＥＮＡ製造における重要工程は、基本骨格を形成するための、２，４－架橋化反応とグリコシル化反応である。

　一般にグリコシル化反応において、２位にアシルオキシ基が存在する場合は、隣接基効果で立体を制御し、β体のヌクレオシドが得られるが（特許文献１参照）、２，４－架橋体や２－デオキシ体などの、２位にアシルオキシ基が存在しない場合は、α体のヌクレオシドが優先的に得られることが知られている（特許文献２参照）。

　そこで、β体のＥＮＡを製造する場合は、２，４－エチレンオキシ化する前に、２位にアシルオキシ基を持たせた状態で塩基を導入する方法が用いられている（特許文献３～４、非特許文献１～２参照）。

　しかし、従来法は、２，４－架橋前グリコシル化前の共通中間体（２位に水酸基又はアセチルオキシ基、５位に保護基－Ｏ－エチレン基を有する化合物）を含む多くの中間体が油状化合物でありカラム精製を要すること、共通中間体から各ＥＮＡモノマーまでの工程が長いことから、工業的に満足できる製造方法ではなかった（非特許文献２参照）。

ＷＯ９８／３９３５２ＷＯ９９／１４２２６ＷＯ００／４７５９９ＷＯ２０１３／１９１１２９

Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12(2002) 73-76 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 11(2003) 2211-2226

　本発明の目的は、各ＥＮＡモノマーを製造するために有用な、結晶性の２,４－架橋した共通中間体を提供すること、当該中間体の立体選択的な製造方法を提供すること、及び、当該中間体を用いた各ＥＮＡモノマーの効率的な製造方法を提供することにある。

　本発明者らは、ＥＮＡモノマーの効率的な製造方法について鋭意研究を重ねた結果、新規な結晶性の２，４－架橋した共通中間体、当該共通中間体の製造方法、当該共通中間体を用いたＥＮＡモノマーの製造方法を見出し、本発明を完成させた。当該共通中間体は結晶であり、晶析により精製可能であることから、工業的製造に適する。また、当該共通中間体の製造方法は、入手容易で安価な原料を利用し、複数工程を単離せずに実施するため、少ない工程かつ高収率で当該共通中間体を得ることができる。また、当該共通中間体を用いることにより、２，４－架橋した骨格をグリコシル化工程より前に構築できることから、塩基導入後の工程を短縮して収率を改善することができ、複数のＥＮＡモノマーを効率的に作り分けることが可能である。さらに、当該中間体を用いたグリコシル化では、１位の水酸基をヨウ素原子又は臭素原子で置換することにより、２位のアシル基の隣接基効果がなくとも立体を制御してβ体を選択的に製造することが可能となった。ＥＮＡモノマー製造における最終工程であるアミダイト化では、特定の活性化剤及び乾燥剤を用いることにより、アミダイト試薬の当量を削減することができ、効率的にＥＮＡモノマーを製造することが可能となった。

　すなわち、本発明は、以下の発明を包含する。
（１）一般式（Ｉ）

［式中、Ｚ^１及びＺ^２は、同一又は異なって、水酸基の保護基を示し、Ｒは、水素原子又は脂肪族アシル基を示し、ｎは、０乃至４の整数を示す。］で表される化合物；
（２）Ｒが、水素原子又はアセチル基である（１）に記載の化合物；
（３）Ｚ^１及びＺ^２が、同一又は異なって、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノ基でアリール基が置換された１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基又はシリル基である（１）又は（２）に記載の化合物；
（４）Ｚ^１及びＺ^２が、同一又は異なって、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基又はｔ－ブチルジメチルシリル基である（１）又は（２）に記載の化合物；
（５）Ｚ^１及びＺ^２が、ベンジル基である（１）又は（２）に記載の化合物；
（６）ｎが、１である（１）乃至（５）のいずれか１項に記載の化合物；
（７）式（Ｉ’）で表される化合物；

（８）式（Ｉ’’）で表される化合物；

（９a）一般式（ＩＩＩ）

［式中、Ｚ^１及びＺ^２は、同一又は異なって、水酸基の保護基を示し、Ｙは、１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基、低級アルコキシメチル基、テトラヒドロピラニル基又はシリル基を示し、ｎは、０乃至４の整数を示す。］で表される化合物を製造する方法であって、
（ｉ）一般式（ＸＸＩＸ）

［式中、ｎは、０乃至４の整数を示す。］で表される化合物の１級水酸基を保護する工程、
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた一般式（ＸＸＸ）

［式中、Ｙ及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物の水酸基を酸化する工程、
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得られた一般式（ＸＸＸＩ）

［式中、Ｙ及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物の４位への立体選択的なヒドロキシメチル化を行う工程、
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得られた一般式（ＸＸＸＩＩ）

［式中、Ｙ及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物の３位のカルボニル基を還元する工程、
（ｖ）工程（ｉｖ）で得られた一般式（ＸＸＸＩＩＩ）

［式中、Ｙ及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物の水酸基を保護する工程、を含むことを特徴とする、方法。
（１０a）Ｚ^１及びＺ^２が、同一又は異なって、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノ基でアリール基が置換された１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基又はシリル基である、（９a）に記載の方法。
（１１a）Ｚ^１及びＺ^２が、同一又は異なって、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基又はｔ－ブチルジメチルシリル基である（９a）に記載の方法。
（１２a）Ｚ^１及びＺ^２が、ベンジル基である（９a）に記載の方法。
（１３a）Ｙが、ｔ－ブチルジフェニルシリル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基、テトラヒドロピラン－２－イル基又はトリチル基である（９a）乃至（１２a）のいずれか１項に記載の方法。
（１４a）Ｙが、トリチル基である（９a）乃至（１２a）のいずれか１項に記載の方法。
（１５a）ｎが、１である（９a）乃至（１４a）のいずれか１項に記載の方法。
（１６a）工程（ｉ）から（ｖ）の各工程において反応後の目的化合物を含む溶液の有機層を水洗し、得られた有機層を各次工程にそのまま使用することを特徴とする、（９a）乃至（１５a）のいずれか１項に記載の方法。
（９）一般式（ＩＩ）

［式中、Ｚ^１及びＺ^２は、同一又は異なって、水酸基の保護基を示し、ｎは、０乃至４の整数を示す。］で表される化合物を製造する方法であって、
（ｉ）一般式（ＩＩＩ）

［式中、Ｚ^１、Ｚ^２及びｎは、前記と同意義を示し、Ｙは、１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基、低級アルコキシメチル基、テトラヒドロピラニル基又はシリル基を示す。］で表される化合物のアセタール部位を、酸触媒存在下、低級アルキルアルコール溶媒中、加溶媒分解し、Ｙを脱保護する工程、
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた一般式（ＩＶ）

［式中、Ｚ^１、Ｚ^２及びｎは、前記と同意義を示し、Ａは、低級アルキル基を示す。］で表される化合物のジオール部位を環化する工程、
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得られた一般式（Ｖ）

［式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ａ及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物のアノマー位の加水分解を行う工程、
を含むことを特徴とする、方法；
（１０）Ｚ^１及びＺ^２が、同一又は異なって、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノ基でアリール基が置換された１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基又はシリル基である、（９）に記載の方法；
（１１）Ｚ^１及びＺ^２が、同一又は異なって、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基又はｔ－ブチルジメチルシリル基である（９）に記載の方法；
（１２）Ｚ^１及びＺ^２が、ベンジル基である（９）に記載の方法；
（１３）Ａが、メチル基、エチル基又はプロピル基である（９）乃至（１２）のいずれか１項に記載の方法；
（１４）Ａが、メチル基である（９）乃至（１２）のいずれか１項に記載の方法；
（１５）Ｙが、ｔ－ブチルジフェニルシリル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基、テトラヒドロピラン－２－イル基又はトリチル基である（９）乃至（１４）のいずれか１項に記載の方法；
（１６）Ｙが、トリチル基である（９）乃至（１４）のいずれか１項に記載の方法；
（１７）ｎが、１である（９）乃至（１６）のいずれか１項に記載の方法；
（１８）酸触媒が、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸又はメタンスルホン酸である（９）乃至（１７）のいずれか１項に記載の方法；
（１９）工程（ｉｉ）が、３価リン試薬及びアゾジカルボン酸エステルを用いて行われる（９）乃至（１８）のいずれか１項に記載の方法；
（２０）３価リン試薬が、トリフェニルホスフィン又はトリ（ｎ－ブチル）ホスフィンである（１９）に記載の方法；
（２１）アゾジカルボン酸エステルが、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル又はアゾジカルボン酸ジｔ－ブチルである（１９）又は（２０）に記載の方法；
（２２）工程（ｉｉｉ）が、酸を用いて行われる（９）乃至（２１）のいずれか１項に記載の方法；
（２３）酸が、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸又はｐ－トルエンスルホン酸である（２２）に記載の方法；
（９ｂ）Ｚ^１及びＺ^２が、ベンジル基であり、
Ａが、メチル基であり、
Ｙが、トリチル基であり、
ｎが、１である（９）に記載の方法；
（９ｃ）酸触媒が、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸又はメタンスルホン酸であり、
工程（ｉｉ）が、３価リン試薬及びアゾジカルボン酸エステルを用いて行われ、
工程（ｉｉｉ）が、酸を用いて行われる（９）に記載の方法；
（９ｄ）酸触媒が、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸又はメタンスルホン酸であり、
工程（ｉｉ）が、３価リン試薬及びアゾジカルボン酸エステルを用いて行われ、
工程（ｉｉ）に用いられる３価リン試薬が、トリフェニルホスフィン又はトリ（ｎ－ブチル）ホスフィンであり、
工程（ｉｉ）に用いられるアゾジカルボン酸エステルが、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル又はアゾジカルボン酸ジｔ－ブチルであり、
工程（ｉｉｉ）が、酸を用いて行われ、
工程（ｉｉｉ）に用いられる酸が、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸又はｐ－トルエンスルホン酸である（９）に記載の方法；
（９ｅ）Ｚ^１及びＺ^２が、ベンジル基であり、
Ａが、メチル基であり、
Ｙが、トリチル基であり、
ｎが、１であり、
酸触媒が、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸又はメタンスルホン酸であり、
工程（ｉｉ）が、３価リン試薬及びアゾジカルボン酸エステルを用いて行われ、
工程（ｉｉ）に用いられる３価リン試薬が、トリフェニルホスフィン又はトリ（ｎ－ブチル）ホスフィンであり、
工程（ｉｉ）に用いられるアゾジカルボン酸エステルが、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル又はアゾジカルボン酸ジｔ－ブチルであり、
工程（ｉｉｉ）が、酸を用いて行われ、
工程（ｉｉｉ）に用いられる酸が、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸又はｐ－トルエンスルホン酸である（９）に記載の方法；
（２４）一般式（ＶＩ）

［式中、Ｒ^１は、低級アルキル基又は水素原子を示し、Ｒ^２は、水酸基、アミノ基又は脂肪族アシル基若しくは芳香族アシル基で保護されたアミノ基を示し、Ｐ^１は、１乃至３個の低級アルコキシ基で置換されていてもよいトリチル基を示し、ｎは、０乃至４の整数を示す。］で表される化合物又はその塩を製造する方法であって、
（ｉ）一般式（ＩＩ）

［式中、Ｚ^１及びＺ^２は、同一又は異なって、水酸基の保護基を示し、ｎは、０乃至４の整数を示す。］で表される化合物を、溶媒中、活性化剤と反応させ、１位の水酸基を脱離基を形成する基に変換する工程、及び
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた一般式（ＶＩＩ）

［式中、Ｚ^１、Ｚ^２及びｎは、前記と同意義を示し、Ｘ^１は、脱離基を形成する基を示す。］で表される化合物と、一般式（ＶＩＩＩ）

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を、溶媒中、ハロゲン化剤存在下で反応させ、一般式（ＩＸ）

［式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｒ^１、Ｒ^２及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を立体選択的に得る工程、
を含むことを特徴とする、方法；
（２５）Ｚ^１及びＺ^２が、同一又は異なって、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基又はシリル基である（２４）に記載の方法；
（２６）Ｚ^１及びＺ^２が、同一又は異なって、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基又はｔ－ブチルジメチルシリル基である（２４）に記載の方法；
（２７）Ｚ^１及びＺ^２が、ベンジル基である（２４）に記載の方法；
（２８）Ｐ^１が、４，４’－ジメトキシトリチル基である（２４）乃至（２７）のいずれか１項に記載の方法；
（２９）Ｘ^１が、ハロゲン原子、脂肪族アシルオキシ基、ハロゲン置換低級アルキルイミドオキシ基又はハロゲン置換低級アルキルスルホニルオキシ基である（２４）乃至（２８）のいずれか１項に記載の方法；
（３０）Ｘ^１が、ヨウ素原子、アセトキシ基又はトリクロロアセトイミドオキシ基である（２４）乃至（２８）のいずれか１項に記載の方法；
（３１）ｎが、１である（２４）乃至（３０）のいずれか１項に記載の方法；
（３２）Ｒ^１が、メチル基又は水素原子である（２４）乃至（３１）のいずれか１項に記載の方法；
（３３）Ｒ^２が、水酸基又はベンゾイルアミノ基である（２４）乃至（３２）のいずれか１項に記載の方法；
（３４）Ｒ^１が、メチル基であり、Ｒ^２が、水酸基である（２４）乃至（３１）のいずれか１項に記載の方法；
（３５）Ｒ^１が、メチル基であり、Ｒ^２が、ベンゾイルアミノ基である（２４）乃至（３１）のいずれか１項に記載の方法；
（３６）（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得られた一般式（ＩＸ）

［式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｒ^１、Ｒ^２及びｎは前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を、溶媒中、水酸基の脱保護試薬と反応させ、Ｚ^１及びＺ^２を脱保護する工程、及び
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得られたジオール化合物又はその塩と、１級水酸基の保護試薬を反応させ、一般式（ＶＩ）

［式中、Ｐ^１、Ｒ^１、Ｒ^２及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を得る工程、
を含む、（２４）乃至（３５）のいずれか１項に記載の方法；
（３７）活性化剤が、無水酢酸、無水安息香酸、トリクロロアセトニトリル、カルボニルジイミダゾール又はクロロリン酸ジフェニルである（２４）乃至（３６）のいずれか１項に記載の方法；
（３８）ハロゲン化剤が、クロロトリメチルシラン、ブロモトリメチルシラン又はヨードトリメチルシランである（２４）乃至（３７）のいずれか１項に記載の方法；
（２４ａ）Ｚ^１及びＺ^２が、ベンジル基であり、
Ｐ^１が、４，４’－ジメトキシトリチル基であり、
ｎが、１であり、
Ｒ^１が、メチル基であり、Ｒ^２が、ベンゾイルアミノ基である、（２４）に記載の方法；
（２４ｂ）Ｚ^１及びＺ^２が、ベンジル基であり、
Ｐ^１が、４，４’－ジメトキシトリチル基であり、
Ｘ^１が、ヨウ素原子、アセトキシ基又はトリクロロアセトイミドオキシ基であり、
ｎが、１であり、
Ｒ^１が、メチル基であり、Ｒ^２が、ベンゾイルアミノ基である（２４）に記載の方法；
（２４ｃ）活性化剤が、無水酢酸、無水安息香酸、トリクロロアセトニトリル、カルボニルジイミダゾール又はクロロリン酸ジフェニルであり、
ハロゲン化剤が、クロロトリメチルシラン、ブロモトリメチルシラン又はヨードトリメチルシランである、（２４）に記載の方法；
（２４ｄ）Ｚ^１及びＺ^２が、ベンジル基であり、
Ｐ^１が、４，４’－ジメトキシトリチル基であり、
Ｘ^１が、ヨウ素原子、アセトキシ基又はトリクロロアセトイミドオキシ基であり、
ｎが、１であり、
Ｒ^１が、メチル基であり、Ｒ^２が、ベンゾイルアミノ基であり、
活性化剤が、無水酢酸、無水安息香酸、トリクロロアセトニトリル、カルボニルジイミダゾール又はクロロリン酸ジフェニルであり、
ハロゲン化剤が、クロロトリメチルシラン、ブロモトリメチルシラン又はヨードトリメチルシランである、（２４）に記載の方法；
（３９）一般式（Ｘ）

［式中、Ｒ^３は脂肪族アシル基又は芳香族アシル基を示し、Ｐ^１は、１乃至３個の低級アルコキシ基で置換されていてもよいトリチル基を示し、ｎは、０乃至４の整数を示す。］で表される化合物又はその塩を製造する方法であって、
（ｉ）一般式（ＩＩ）

［式中、Ｚ^１及びＺ^２は、同一又は異なって、水酸基の保護基を示し、ｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物を、溶媒中、活性化剤と反応させ、１位の水酸基を脱離基を形成する基に変換する工程、
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた一般式（ＸＩ）

［式中、Ｚ^１、Ｚ^２及びｎは、前記と同意義を示し、Ｘ^２は、脱離基を形成する基を示す。］で表される化合物と、一般式（ＸＩＩ）

［式中、Ｒ^３は、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を、溶媒中、酸試薬存在下で反応させる工程、
（ｉｉｉ）次いで、異性化させ、一般式（ＸＩＩＩ）

［式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｒ^３及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を立体選択的に得る工程、
を含むことを特徴とする、方法；
（３９ａ）工程（ｉｉｉ）において、加熱することにより異性化させる（３９）に記載の方法；
（４０）Ｚ^１及びＺ^２が、同一又は異なって、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基又はシリル基である（３９）に記載の方法；
（４１）Ｚ^１及びＺ^２が、同一又は異なって、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基又はｔ－ブチルジメチルシリル基である（３９）に記載の方法；
（４２）Ｚ^１及びＺ^２が、ベンジル基である（３９）に記載の方法；
（４３）Ｐ^１が、４，４’－ジメトキシトリチル基である（３９）乃至（４２）のいずれか１項に記載の方法；
（４４）Ｘ^２が、ハロゲン原子、脂肪族アシルオキシ基、ハロゲン置換低級アルキルイミドオキシ基又はハロゲン置換低級アルキルスルホニルオキシ基である（３９）乃至（４３）のいずれか１項に記載の方法；
（４５）Ｘ^２が、アセトキシ基である（３９）乃至（４３）のいずれか１項に記載の方法；
（４６）ｎが、１である（３９）乃至（４５）のいずれか１項に記載の方法；
（４７）Ｒ^３が、アセチル基又はベンゾイル基である（３９）乃至（４６）のいずれか１項に記載の方法；
（４８）Ｒ^３が、ベンゾイル基である（３９）乃至（４６）のいずれか１項に記載の方法；
（４９）（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得られた一般式（ＸＩＩＩ）

［式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｒ^３及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を、溶媒中、水酸基の脱保護試薬と反応させ、Ｚ^１及びＺ^２を脱保護する工程、及び
（ｖ）工程（ｉｖ）で得られたジオール化合物又はその塩と、１級水酸基の保護試薬を反応させ、１級水酸基を選択的に保護することにより、一般式（Ｘ）

［式中、Ｒ^３、ｎ及びＰ^１は、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を得る工程、
を含む、（３９）乃至（４８）のいずれか１項に記載の方法；
（５０）活性化剤が、無水酢酸、無水安息香酸、トリクロロアセトニトリル、カルボニルジイミダゾール又はクロロリン酸ジフェニルである（３９）乃至（４９）のいずれか１項に記載の方法；
（５１）酸試薬が、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル及びトリフルオロ酢酸である、（３９）乃至（５０）のいずれか１項に記載の方法；
（３９ｂ）Ｚ^１及びＺ^２が、ベンジル基であり、
Ｐ^１が、４，４’－ジメトキシトリチル基であり、
ｎが、１であり、
Ｒ^３が、ベンゾイル基である、（３９）に記載の方法；
（３９ｃ）Ｚ^１及びＺ^２が、ベンジル基であり、
Ｐ^１が、４，４’－ジメトキシトリチル基であり、
Ｘ^２が、アセトキシ基であり
ｎが、１であり、
Ｒ^３が、ベンゾイル基である、（３９）に記載の方法；
（３９ｄ）活性化剤が、無水酢酸、無水安息香酸、トリクロロアセトニトリル、カルボニルジイミダゾール又はクロロリン酸ジフェニルであり、
酸試薬が、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル及びトリフルオロ酢酸である、（３９）に記載の方法；
（３９ｅ）Ｚ^１及びＺ^２が、ベンジル基であり、
Ｐ^１が、４，４’－ジメトキシトリチル基であり、
Ｘ^２が、アセトキシ基であり
ｎが、１であり、
Ｒ^３が、ベンゾイル基であり、
活性化剤が、無水酢酸、無水安息香酸、トリクロロアセトニトリル、カルボニルジイミダゾール又はクロロリン酸ジフェニルであり、
酸試薬が、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル及びトリフルオロ酢酸である、（３９）に記載の方法；
（５２）一般式（ＸＩＶ）

［式中、Ｚ^１及びＺ^２は、同一又は異なって、水酸基の保護基を示し、ｎは、０乃至４の整数を示す。］で表される化合物又はその塩；
（５３）Ｚ^１及びＺ^２が、同一又は異なって、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基又はシリル基である（５２）に記載の化合物又はその塩；
（５４）Ｚ^１及びＺ^２が、同一又は異なって、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基又はｔ－ブチルジメチルシリル基である（５２）に記載の化合物又はその塩；
（５５）Ｚ^１及びＺ^２が、ベンジル基である（５２）に記載の化合物又はその塩；
（５６）ｎが、１である（５２）乃至（５５）のいずれか１項に記載の化合物又はその塩；
（５７）一般式（ＸＩＶ’）で表される化合物又はその塩；

（５８）一般式（Ｘ）

［式中、Ｐ^１は、１乃至３個の低級アルコキシ基で置換されていてもよいトリチル基を示し、Ｒ^３は、脂肪族アシル基又は芳香族アシル基を示し、ｎは、１乃至４の整数を示す。］で表される化合物又はその塩を製造する方法であって、
（ｉ）一般式（ＸＩＶ）

［式中、Ｚ^１及びＺ^２は、同一又は異なって、水酸基の保護基を示し、ｎは、０乃至４の整数を示す。］で表される化合物又はその塩を、アミノ化剤と反応させ、プリン環の６位の塩素原子をアミノ基と置換する工程、
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた一般式（ＸＶ）

［式中、Ｚ^１、Ｚ^２及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を、溶媒中、金属触媒存在下、還元剤と反応させ、プリン環の２位の塩素原子を水素原子と置換し、Ｚ^１及びＺ^２を脱保護することにより、一般式（ＸＶＩ）

［式中、ｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を得る工程、
を含むことを特徴とする、方法；
（５８ｂ）金属触媒が炭素に担持させた金属触媒である、（５８）に記載の方法；
（５９）Ｚ^１及びＺ^２が、同一又は異なって、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基又はシリル基である（５８）に記載の化合物又はその塩；
（６０）Ｚ^１及びＺ^２が、同一又は異なって、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基又はｔ－ブチルジメチルシリル基である（５８）に記載の方法；
（６１）Ｚ^１及びＺ^２が、ベンジル基である（５８）に記載の方法；
（６２）Ｐ^１が、４，４’－ジメトキシトリチル基である（５８）乃至（６１）のいずれか１項に記載の方法；
（６３）ｎが、１である（５８）乃至（６２）のいずれか１項に記載の方法；
（６４）Ｒ^３が、アセチル基又はベンゾイル基である（５８）乃至（６３）のいずれか１項に記載の方法；
（６５）Ｒ^３が、ベンゾイル基である（５８）乃至（６３）のいずれか１項に記載の方法；
（６６）（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得られた一般式（ＸＶＩ）

［式中、ｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を、１級水酸基の保護試薬と反応させ、１級水酸基を選択的に保護する工程、
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得られた一般式（ＸＶＩＩ）

［式中、Ｐ^１及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を、アシル化剤と反応させることにより、一般式（Ｘ）

［式中、Ｐ^１、Ｒ^３及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を得る工程、
を含む、（５８）乃至（６５）のいずれか１項に記載の方法；
（６７）アミノ化剤が、アンモニア、アンモニア水溶液、炭酸アンモニウム又は酢酸アンモニウムである（５８）乃至（６６）のいずれか１項に記載の方法。
（６８）金属触媒が、パラジウム、水酸化パラジウム又は白金である（５８）乃至（６７）のいずれか１項に記載の方法；
（６９）還元剤が、水素、ギ酸又はギ酸アンモニウムである（５８）乃至（６８）のいずれか１項に記載の方法；
（７０）アシル化剤が、ベンゾイルクロリド又は無水安息香酸である（６６）乃至（６９）のいずれか１項に記載の方法；
（５８ａ）（ｉｉｉ－ａ）（５８）における工程（ｉｉ）で得られた一般式（ＸＶＩ）

［式中、ｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を、１級水酸基の保護試薬と反応させ、１級水酸基を選択的に保護する工程、
（ｉｖ－ａ）工程（ｉｉｉ－ａ）で得られた一般式（ＸＶＩＩ）

［式中、Ｐ^１、Ｒ^３及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を得る工程、を含み
Ｚ^１及びＺ^２が、ベンジル基であり、
Ｐ^１が、４，４’－ジメトキシトリチル基であり、
ｎが、１であり、
Ｒ^３が、ベンゾイル基であり、
アミノ化剤が、アンモニア、アンモニア水溶液、炭酸アンモニウム又は酢酸アンモニウムであり、
金属触媒が、パラジウム、水酸化パラジウム又は白金であり、
還元剤が、水素、ギ酸又はギ酸アンモニウムであり、
アシル化剤が、ベンゾイルクロリド又は無水安息香酸である、（５８）に記載の方法；
（７１）一般式（ＸＶＩＩＩ）

［式中、Ｐ^１は、１乃至３個の低級アルコキシ基で置換されていてもよいトリチル基を示し、Ｒ^４は、脂肪族アシル基又は芳香族アシル基を示し、ｎは、１乃至４の整数を示す。］で表される化合物又はその塩を製造する方法であって、
（ｉ）一般式（ＸＩＶ）

［式中、Ｚ^１及びＺ^２は、同一又は異なって、水酸基の保護基を示し、ｎは、０乃至４の整数を示す。］で表される化合物又はその塩を、溶媒中、塩基存在下、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノ基で置換されていてもよいベンジルアルコールと反応させ、プリン環の６位の塩素原子を、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノ基で置換されていてもよいベンジルオキシ基に置換する工程、
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた一般式（ＸＩＸ）

［式中、Ｚ^１、Ｚ^２及びｎは、前記と同意義を示し、Ｒ^５は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノ基で置換されていてもよいベンジル基を示す。］で表される化合物又はその塩を、溶媒中、パラジウム触媒、ホスフィン配位子存在下、アミド化剤とクロスカップリングさせ、一般式（ＸＸ）

［式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｒ^４、Ｒ^５及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を得る工程、
を含むことを特徴とする、方法；
（７２）Ｚ^１及びＺ^２が、同一又は異なって、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基又はシリル基である（７１）に記載の方法；
（７３）Ｚ^１及びＺ^２が、同一又は異なって、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基又はｔ－ブチルジメチルシリル基である（７１）に記載の方法；
（７４）Ｚ^１及びＺ^２が、ベンジル基である（７１）に記載の方法；
（７５）Ｐ^１が、４，４’－ジメトキシトリチル基である（７１）乃至（７４）のいずれか１項に記載の方法；
（７６）ｎが、１である（７１）乃至（７５）のいずれか１項に記載の方法；
（７７）Ｒ^４が、イソブチリル基である（７１）乃至（７６）のいずれか１項に記載の方法；
（７８）Ｒ^５が、ベンジル基である（７１）乃至（７７）のいずれか１項に記載の方法；
（７９）（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得られた一般式（ＸＸ）

［式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｒ^４、Ｒ^５及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を、溶媒中、水酸基の脱保護試薬と反応させ、Ｚ^１、Ｚ^２及びＲ^５を脱保護する工程、
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得られた一般式（ＸＸＩ）

［式中、Ｒ^４及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を、１級水酸基の保護試薬と反応させ、１級水酸基を選択的に保護することにより、一般式（ＸＶＩＩＩ）

［式中、Ｐ^１、Ｒ^４及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を得る工程、
を含む、（７１）乃至（７８）のいずれか１項に記載の方法；
（８０）塩基が、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ピリジン又は１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンである、（７１）乃至（７９）のいずれか１項に記載の方法；
（８１）パラジウム触媒が、トリス(ジベンジリデンアセトン)(クロロホルム)ジパラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）である（７１）乃至（８０）のいずれか１項に記載の方法；
（８２）ホスフィン配位子が、４，５’－ビス(ジフェニルホスフィノ)－９，９’ジメチルキサンテン、１，１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、１，２－ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン又は２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ)ビフェニルである（７１）乃至（８１）のいずれか１項に記載の方法；
（８３）アミド化剤が、アセチルアミド、ベンゾイルアミド又はイソブチルアミドである、（７１）乃至（８２）のいずれか１項に記載の方法；
（８４）水酸基の脱保護試薬が、金属触媒及び還元剤である（７９）乃至（８３）のいずれか１項に記載の方法；
（８４ａ）水酸基の脱保護試薬が、炭素に担持させた金属触媒及び水素である（７９）乃至（８３）のいずれか１項に記載の方法；
（８５）金属触媒が、パラジウム、水酸化パラジウム又は白金である（８４）に記載の方法；
（８６）還元剤が、水素、ギ酸又はギ酸アンモニウムである（８４）又は（８５）に記載の方法。；
（７１ａ）（ｉｉｉ－ａ）（７１）における工程（ｉｉ）で得られた一般式（ＸＸ）

［式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｒ^４、Ｒ^５及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を、溶媒中、水酸基の脱保護試薬と反応させ、Ｚ^１、Ｚ^２及びＲ^５を脱保護する工程、
（ｉｖ－ａ）工程（ｉｉｉ－ａ）で得られた一般式（ＸＸＩ）

［式中、Ｐ^１、Ｒ^４及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を得る工程、を含み、
Ｚ^１及びＺ^２が、ベンジル基であり、
Ｐ^１が、４，４’－ジメトキシトリチル基であり、
ｎが、１であり、
Ｒ^４が、イソブチリル基であり、
塩基が、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ピリジン又は１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンであり、
パラジウム触媒が、トリス(ジベンジリデンアセトン)(クロロホルム)ジパラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）であり、
ホスフィン配位子が、４，５’－ビス(ジフェニルホスフィノ)－９，９’ジメチルキサンテン、１，１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、１，２－ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン又は２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ)ビフェニルであり、
アミド化剤が、アセチルアミド、ベンゾイルアミド又はイソブチルアミドであり、
水酸基の脱保護試薬が、炭素に担持させた金属触媒及び水素であり、
金属触媒が、パラジウム、水酸化パラジウム又は白金である、（７１）に記載の方法；
（８７）一般式（ＸＸＩＩ）

［式中、Ｒ^１は、低級アルキル基又は水素原子を示し、Ｒ^６は、脂肪族アシル基又は芳香族アシル基を示し、Ｐ^１は、１乃至３個の低級アルコキシ基で置換されていてもよいトリチル基を示し、ｎは、０乃至４の整数を示す。］で表される化合物又はその塩を製造する方法であって、
（ｉ）一般式（ＸＸＩＩＩ）

［式中、Ｐ^１、Ｒ^１及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を、溶媒中、水酸基の保護試薬と反応させ、３’位の水酸基を保護する工程、
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた一般式（ＸＸＩＶ）

［式中、Ｐ^１、Ｒ^１及びｎは、前記と同意義を示し、Ｚ^３は、脂肪族アシル基又は芳香族アシル基を示す。］で表される化合物又はその塩を、溶媒中、塩基及び触媒存在下、活性化剤と反応させる工程、
（ｉｉｉ）次いで、アミノ化剤と反応させることにより、一般式（ＸＸＶ）

［式中、Ｐ^１、Ｒ^１、Ｚ^３及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を得る工程、
を含むことを特徴とする、方法；
（８８）Ｐ^１が、トリチル基である（８７）に記載の方法；
（８９）Ｚ^３が、アセチル基である（８７）又は（８８）に記載の方法；
（９０）ｎが、１である（８７）乃至（８９）のいずれか１項に記載の方法；
（９１）Ｒ^１が、メチル基又は水素原子である（８７）乃至（９０）のいずれか１項に記載の方法；
（９２）Ｒ^６が、アセチル基又はベンゾイル基である（８７）乃至（９１）のいずれか１項に記載の方法；
（９３）Ｒ^６が、ベンゾイル基である（８７）乃至（９１）のいずれか１項に記載の方法；
（９４）（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得られた一般式（ＸＸＶ）

［式中、Ｐ^１、Ｒ^１、Ｚ^３及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を、溶媒中、アシル化剤と反応させる工程、
（ｖ）工程（ｉｖ）で得られた一般式（ＸＸＶＩ）

［式中、Ｐ^１、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｚ^３及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を、水酸基の脱保護試薬と反応させ、Ｚ^３のみを脱保護することにより、一般式（ＸＸＩＩ）

［式中、Ｐ^１、Ｒ^１、Ｒ^６及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を得る工程、
を含む、（８７）乃至（９３）のいずれか１項に記載の方法；
（９５）触媒が、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノピリジン又は１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンである（８７）乃至（９４）のいずれか１項に記載の方法；
（９６）活性化剤が、ｐ－トルエンスルホニルクロリド又は２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドである（８７）乃至（９５）のいずれか１項に記載の方法；
（９７）アミノ化剤が、アンモニア、アンモニア水溶液、炭酸アンモニウム又は酢酸アンモニウムである（８７）乃至（９６）のいずれか１項に記載の方法；
（９８）アシル化剤が、ベンゾイルクロリド又は無水安息香酸である（９４）乃至（９７）のいずれか１項に記載の方法；
（８７ａ）Ｐ^１が、トリチル基であり、
Ｚ^３が、アセチル基であり、
ｎが、１であり、
Ｒ^１が、メチル基又は水素原子であり
Ｒ^６が、ベンゾイル基である（８７）に記載の方法；
（８７ｂ）（ｉｖ－ｂ）（８７）における工程（ｉｉｉ）で得られた一般式（ＸＸＶ）

［式中、Ｐ^１、Ｒ^１、Ｚ^３及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を、溶媒中、アシル化剤と反応させる工程、
（ｖ－ｂ）工程（ｉｖ－ｂ）で得られた一般式（ＸＸＶＩ）

［式中、Ｐ^１、Ｒ^１、Ｒ^６及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を得る工程、を含み、
触媒が、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノピリジン又は１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンであり、
活性化剤が、ｐ－トルエンスルホニルクロリド又は２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドであり、
アミノ化剤が、アンモニア、アンモニア水溶液、炭酸アンモニウム又は酢酸アンモニウムであり、
アシル化剤が、ベンゾイルクロリド又は無水安息香酸である、（８７）に記載の方法；
（８７ｃ）（ｉｖ－ｃ）（８７）における工程（ｉｉｉ）で得られた一般式（ＸＸＶ）

［式中、Ｐ^１、Ｒ^１、Ｚ^３及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を、溶媒中、アシル化剤と反応させる工程、
（ｖ－ｃ）工程（ｉｖ－ｃ）で得られた一般式（ＸＸＶＩ）

［式中、Ｐ^１、Ｒ^１、Ｒ^６及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を得る工程、を含み、
Ｐ^１が、トリチル基であり、
Ｚ^３が、アセチル基であり、
ｎが、１であり、
Ｒ^１が、メチル基又は水素原子であり
Ｒ^６が、ベンゾイル基であり、
触媒が、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノピリジン又は１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンであり、
活性化剤が、ｐ－トルエンスルホニルクロリド又は２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドであり、
アミノ化剤が、アンモニア、アンモニア水溶液、炭酸アンモニウム又は酢酸アンモニウムであり、
アシル化剤が、ベンゾイルクロリド又は無水安息香酸である、（８７）に記載の方法；
（９９）一般式（ＸＸＶＩＩ）

［式中、Ｐ^１は、１乃至３個の低級アルコキシ基で置換されていてもよいトリチル基を示し、Ｂは、下記α群から選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい２－オキソ－ピリミジン－１－イル基又はプリン－９－イル基を示し、ｎは、０乃至４の整数を示す。］で表される化合物又はその塩に、溶媒中、活性化剤及び乾燥剤の存在下、アミダイト化試薬を反応させ、
　一般式（ＸＸＶＩＩＩ）

［式中、Ｐ^１、Ｂ及びｎは前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を製造する方法；
（α群）
　　水酸基、
　　保護された水酸基、
　　低級アルコキシ基、
　　メルカプト基、
　　保護されたメルカプト基、
　　低級アルキルチオ基、
　　アミノ基、
　　保護されたアミノ基、
　　低級アルキルアミノ基、
　　低級アルキル基、及び、
　　ハロゲン原子；
（１００）Ｐ^１が、４，４’－ジメトキシトリチル基である（９９）に記載の方法；
（１０１）Ｂが、２－オキソ－４－ヒドロキシ－５－メチルピリミジン－１－イル基、アミノ基が保護された２－オキソ－４－アミノ－ピリミジン－１－イル基、アミノ基が保護された４－アミノ－５－メチル－２－オキソ－ピリミジン－１－イル基、アミノ基が保護された６－アミノプリン－９－イル基又はアミノ基が保護された２－アミノ－６－ヒドロキシプリン－９－イル基である（９９）又は（１００）に記載の方法；
（１０２）Ｂが、２－オキソ－４－ヒドロキシ－５－メチルピリミジン－１－イル基、２－オキソ－４－ベンゾイルアミノ－ピリミジン－１－イル基、４－ベンゾイルアミノ－５－メチル－２－オキソ－ピリミジン－１－イル基、６－ベンゾイルアミノプリン－９－イル基、又は２－イソブチリルアミノ－６－ヒドロキシプリン－９－イル基である（９９）又は（１００）に記載の方法；
（１０３）ｎが、１である（９９）乃至（１０２）のいずれか１項に記載の方法；
（１０４）活性化剤が、ピリジントリフルオロ酢酸塩、Ｎ－メチルイミダゾールトリフルオロ酢酸塩、Ｎ－イソプロピルイミダゾールトリフルオロ酢酸塩、５－ベンジルチオテトラゾール、５－フェニルテトラゾール、４，５－ジシアノイミダゾール又は２，４，５－テトラブロモイミダゾールである（９９）乃至（１０３）のいずれか１項に記載の方法；
（１０５）活性化剤が、４，５－ジシアノイミダゾールである（９９）乃至（１０３）のいずれか１項に記載の方法；
（１０６）アミダイト化試薬が、２－シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイト又は２－シアノエチルジイソプロピルクロロホスホロアミジトである（９９）乃至（１０５）のいずれか１項に記載の方法；
（１０７）アミダイト化試薬が、２－シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイトである（９９）乃至（１０５）のいずれか１項に記載の方法；
（１０８）乾燥剤が、モレキュラーシーブ３Ａ、モレキュラーシーブ４Ａ、又はモレキュラーシーブ５Ａ、である（９９）乃至（１０７）のいずれか１項に記載の方法；
（９９ａ）Ｐ^１が、４，４’－ジメトキシトリチル基であり、
Ｂが、２－オキソ－４－ヒドロキシ－５－メチルピリミジン－１－イル基、２－オキソ－４－ベンゾイルアミノ－ピリミジン－１－イル基、４－ベンゾイルアミノ－５－メチル－２－オキソ－ピリミジン－１－イル基、６－ベンゾイルアミノプリン－９－イル基、又は２－イソブチリルアミノ－６－ヒドロキシプリン－９－イル基であり、
ｎが、１である（９９）に記載の方法；
（９９ｂ）活性化剤が、ピリジントリフルオロ酢酸塩、Ｎ－メチルイミダゾールトリフルオロ酢酸塩、Ｎ－イソプロピルイミダゾールトリフルオロ酢酸塩、５－ベンジルチオテトラゾール、５－フェニルテトラゾール、４，５－ジシアノイミダゾール又は２，４，５－テトラブロモイミダゾールであり、
アミダイト化試薬が、２－シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイト又は２－シアノエチルジイソプロピルクロロホスホロアミジトであり、
乾燥剤が、モレキュラーシーブ３Ａ、モレキュラーシーブ４Ａ、又はモレキュラーシーブ５Ａ、である（９９）に記載の方法；
（９９ｃ）Ｐ^１が、４，４’－ジメトキシトリチル基であり、
Ｂが、２－オキソ－４－ヒドロキシ－５－メチルピリミジン－１－イル基、２－オキソ－４－ベンゾイルアミノ－ピリミジン－１－イル基、４－ベンゾイルアミノ－５－メチル－２－オキソ－ピリミジン－１－イル基、６－ベンゾイルアミノプリン－９－イル基、又は２－イソブチリルアミノ－６－ヒドロキシプリン－９－イル基であり、
ｎが、１であり、
活性化剤が、ピリジントリフルオロ酢酸塩、Ｎ－メチルイミダゾールトリフルオロ酢酸塩、Ｎ－イソプロピルイミダゾールトリフルオロ酢酸塩、５－ベンジルチオテトラゾール、５－フェニルテトラゾール、４，５－ジシアノイミダゾール又は２，４，５－テトラブロモイミダゾールであり、
アミダイト化試薬が、２－シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイト又は２－シアノエチルジイソプロピルクロロホスホロアミジトであり、
乾燥剤が、モレキュラーシーブ３Ａ、モレキュラーシーブ４Ａ、又はモレキュラーシーブ５Ａ、である（９９）に記載の方法；
（１０９）　以下の工程を含むオリゴヌクレオチドの製造方法、
（A）（９９）から（１０８）のいずれか１項に記載の方法によりENAモノマーを合成する工程、及び
（B）工程（A）で得られたENAモノマー、他の核酸のホスホロアミダイト化合物及び／又は、リガンドのホスホロアミダイト化合物を用いて、所望の配列に応じてヌクレオチド鎖を伸長させる工程。
（１１０）オリゴヌクレオチドが、以下のDMD AO01～DMD AO15から選択されるいずれか一つの式で表される配列からなることを特徴とする、（１０９）に記載の方法、
(DMD AO01) HO-C^e2s-A^m1s-G^m1s-T^e2s-T^e2s-U^m1s-G^m1s-C^e2s-C^e2s-G^m1s-C^e2s-T^e2s-G^m1s-C^e2s-C^e2s-C^e2s-A^m1s-A^m1s-CH₂CH₂OH（配列番号１）
(DMD AO02) HO-T^e2s-G^m1s-T^e2s-T^e2s-C^e2s-T^e2s-G^m1s-A^m1s-C^e2s-A^m1s-A^m1s-C^e2s-A^m1s-G^m1s-T^e2s-T^e2s-T^e2s-G^m1s-CH₂CH₂OH（配列番号２）
(DMD AO03) HO-C^e2s-G^m1s-C^e2s-T^e2s-G^m1s-C^m1s-C^e2s-C^e2s-A^m1s-A^m1s-T^e2s-G^m1s-C^e2s-C^e2s-A^m1s-U^m1s-C^e2s-C^e2s-CH₂CH₂OH（配列番号３）
(DMD AO04) HO-C^e2s-A^m1s-T^e2s-A^m1s-A^m1s-T^e2s-G^m1s-A^m1s-A^e2s-A^m1s-A^m1s-C^e2s-G^m1s-C^m1s-C^e2s-G^m1s-C^e2s-C^e2s-CH₂CH₂OH（配列番号４）
(DMD AO05) HO-T^e2s-U^m1s-C^e2s-C^m1s-C^e2s-A^m1s-A^m1s-T^e2s-U^m1s-C^m1s-T^e2s-C^e2s-A^m1s-G^m1s-G^m1s-A^e2s-A^m1s-T^e2s-CH₂CH₂OH（配列番号５）
(DMD AO06) HO-C^e2s-C^e2s-A^m1s-U^m1s-T^e2s-U^m1s-G^m1s-T^e2s-A^m1s-U^m1s-T^e2s-T^e2s-A^m1s-G^m1s-C^e2s-A^m1s-T^e2s-G^m1s-CH₂CH₂OH（配列番号６）
(DMD AO07) HO-G^m1s-G^m1s-C^e2s-T^e2s-G^m1s-C^m1s-T^e2s-T^e2s-U^m1s-G^m1s-C^e2s-C^m1s-C^m1s-T^e2s-C^e2s-A^m1s-G^m1s-C^e2s-CH₂CH₂OH（配列番号７）
(DMD AO08) HO-G^m1s-C^e2s-T^e2s-A^m1s-G^m1s-G^m1s-T^e2s-C^e2s-A^m1s-G^m1s-G^m1s-T^e2s-G^m1s-C^m1s-T^e2s-T^e2s-U^m1s-CH₂CH₂OH（配列番号８）
(DMD AO09) HO-A^m1s-C^e2s-C^e2s-G^m1s-C^m1s-C^e2s-T^e2s-U^m1s-C^m1s-C^e2s-A^m1s-C^m1s-T^e2s-C^e2s-A^m1s-G^m1s-A^e2s-G^m1s-CH₂CH₂OH;（配列番号９）
(DMD AO10) HO-G^e2s-G^e2s-C^e2s-A^e2s-T^e2s-U^m1s-U^m1s-C^m1s-U^m1s-A^m1s-G^m1s-U^m1s-U^m1s-T^e2s-G^e2s-G^e2s-A^e2s-G^e2s-CH₂CH₂OH（配列番号１０）
(DMD AO11) HO-G^m1s-G^m1s-C^e2s-A^m1s-T^e2s-T^e2s-U^m1s-C^e2s-T^e2s-A^m1s-G^m1s-U^m1s-T^e2s-T^e2s-G^m1s-G^m1s-A^e2s-G^m1s-CH₂CH₂OH（配列番号１１）
(DMD AO12) HO-A^e2s-G^m1s-T^e2s-U^m1s-T^e2s-G^m1s-G^m1s-A^e2s-G^m1s-A^m1s-T^e2s-G^m1s-G^m1s-C^e2s-A^e2s-G^m1s-T^e2s-T^e2s-CH₂CH₂OH（配列番号１２）
(DMD AO13) HO-C^e2s-T^e2s-C^m1s-C^e2s-T^e2s-U^m1s-C^e2s-C^e2s-A^m1s-T^e2s-G^m1s-A^m1s-C^e2s-T^e2s-C^e2s-A^m1s-A^m1s
-G^m1s- CH₂CH₂OH（配列番号１３）
(DMD AO14) HO-C^e2s-T^e2s-G^m1s-A^m1s-A^m1s-G^m1s-G^m1s-T^e2s-G^m1s-T^e2s-T^e2s-C^e2s-T^e2s-T^e2s-G^m1s-T^e2s-A^m1s-
C^e2s- CH₂CH₂OH（配列番号１４）
(DMD AO15) HO-T^e2s-T^e2s-C^m1s-C^e2s-A^m1s-G^m1s-C^e2s-C^e2s-A^m1s-T^e2s-T^e2s-G^m1s-T^e2s-G^m1s-T^e2s-T^e2s-G^m1s
-A^m1s- CH₂CH₂OH（配列番号１５）
［上記式において、左側が5'末端、右側が3’末端を表し、Ａ、Ｇ、Ｃ、Ｕ及びＴは、それぞれＤ－リボフラノースが修飾され、5'位の炭素原子が左側に表示された構造単位とホスホロチオエート結合したアデノシン、グアノシン、シチジン、ウリジン及びチミジンを表す。各ヌクレオチドまたはヌクレオシドに付された、e2sはD-リボフラノースが2'-O,4'-C-エチレン架橋され、3'位が-OP(=S)(-OH)-O-で右側に隣接したヌクレオチドまたはヌクレオシドの5’位炭素原子と結合することを表し、e2tはD-リボフラノースが2'-O,4'-C-エチレン架橋され、3'位が-O-で3’末端の水素原子と結合することを表し、m1sはD-リボフラノースが2'-O-メチル化され、3'位が-OP(=S)(-OH)-O-で右側に隣接したヌクレオチドまたはヌクレオシドの5’位炭素原子と結合することを表し、m1tはD-リボフラノースが2'-O-メチル化され、3'位が-O-で3’末端の水素原子と結合することを表す。］
（１１１）オリゴヌクレオチドが、以下のGSD AO01～GSD AO16から選択されるいずれか一つの式で表される配列からなり、リガンドが下記式のX¹⁸又はX²⁰で表されることを特徴とする、（１０９）に記載の方法、
(GSD AO01) X^１８－Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ｔ^e2s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1ｔ-H（配列番号１６）
(GSD AO02) X^１8－Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ｔ^e2s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2t-H（配列番号１７）
(GSD AO03) X^１8-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ｔ^e2s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｕ^m1t-H（配列番号１８）
(GSD AO04) X^１8－Ａ^m1s－Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ｔ^e2s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1t-H（配列番号１９）
(GSD AO05) X^１8－Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ｔ^e2s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2t-H（配列番号２０）
(GSD AO06) X^１8-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ｔ^e2s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｕ^m1t-H（配列番号２１）
(GSD AO07) X^１８－Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1ｔ-H（配列番号２２）
(GSD AO08) X^１8－Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2t-H（配列番号２３）
(GSD AO09) X^１8-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｕ^m1t-H（配列番号２４）
(GSD AO10) X^１8－Ａ^m1s－Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1t-H（配列番号２５）
(GSD AO11) X^１8－Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2t-H1（配列番号２６）
(GSD AO12) X^１8-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｕ^m1t-H（配列番号２７）
(GSD AO13) X²⁰－Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1ｔ-H（配列番号２８）
(GSD AO14) X²⁰－Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2t-H（配列番号２９）
(GSD AO15) X²⁰－Ａ^m1s－Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1t-H（配列番号３０）
(GSD AO16) X²⁰－Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2t-H（配列番号３１）
［上記式において、左側が5'末端、右側が3’末端を表し、Ａ、Ｇ、Ｃ、Ｕ及びＴは、それぞれＤ－リボフラノースが修飾され、5'位の炭素原子が左側に表示された構造単位とホスホロチオエート結合したアデノシン、グアノシン、シチジン、ウリジン及びチミジンを表す。各ヌクレオチドまたはヌクレオシドに付された、e2sはD-リボフラノースが2'-O,4'-C-エチレン架橋され、3'位が-OP(=S)(-OH)-O-で右側に隣接したヌクレオチドまたはヌクレオシドの5’位炭素原子と結合することを表し、e2tはD-リボフラノースが2'-O,4'-C-エチレン架橋され、3'位が-O-で3’末端の水素原子と結合することを表し、m1sはD-リボフラノースが2'-O-メチル化され、3'位が-OP(=S)(-OH)-O-で右側に隣接したヌクレオチドまたはヌクレオシドの5’位炭素原子と結合することを表し、m1tはD-リボフラノースが2'-O-メチル化され、3'位が-O-で3’末端の水素原子と結合することを表す。
上記式において、Ｘ^１８およびＸ^２０は、下記の式で表されるGalNAcユニットを表す。下記の式において、リン酸基に結合した結合手はオリゴヌクレオチドの5'末端の炭素原子に結合して、リン酸ジエステル結合を形成することを表す。］

　本発明により、複数のＥＮＡモノマーを効率的に作り分けることが可能となった。

　本発明をさらに詳細に説明する。

　本発明において、Ｚ^１及びＺ^２の「水酸基の保護基」、並びにα群の「保護された水酸基」の保護基とは、加水素分解、加水分解、電気分解及び光分解のような化学的方法又は人体内で加水分解等の生物学的方法により開裂し得る保護基のことをいう。そのような保護基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３－メチルノナノイル、８－メチルノナノイル、３－エチルオクタノイル、３，７－ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１－メチルペンタデカノイル、１４－メチルペンタデカノイル、１３，１３－ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５－メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１－メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル及びヘナイコサノイルのようなアルキルカルボニル基、スクシノイル、グルタロイル、アジポイルのようなカルボキシ化アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基、（Ｅ）－２－メチル-2－ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基のような「脂肪族アシル基」；
ベンゾイル、α－ナフトイル、β－ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２－ブロモベンゾイル、４－クロロベンゾイルのようなハロゲノアリールカルボニル基、２，４，６-トリメチルベンゾイル、４－トルオイルのような低級アルキル化アリールカルボニル基、４－アニソイルのような低級アルコキシ化アリールカルボニル基、２－カルボキシベンゾイル、３－カルボキシベンゾイル、４－カルボキシベンゾイルのようなカルボキシ化アリールカルボニル基、４－ニトロベンゾイル、２－ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基；２－（メトキシカルボニル) ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４－フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基のような「芳香族アシル基」；
テトラヒドロピラン－２－イル、３－ブロモテトラヒドロピラン-2－イル、４－メトキシテトラヒドロピラン－４－イル、テトラヒドロチオピラン-2－イル、４－メトキシテトラヒドロチオピラン－４－イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン-2－イル、テトラヒドロチオフラン-2－イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；
トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ－ｔ－ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような１乃至２個のアリール基で置換されたトリ低級アルキルシリル基のような「シリル基」；
メトキシメチル、１，１－ジメチル－１－メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ－ブトキシメチルのような「低級アルコキシメチル基」；
２－メトキシエトキシメチルのような「低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基」；
２，２，２－トリクロロエトキシメチル、ビス（２－クロロエトキシ）メチルのような「ハロゲノ低級アルコキシメチル」；
１－エトキシエチル、１－（イソプロポキシ）エチルのような「低級アルコキシエチル基」；
２，２，２－トリクロロエチルのような「ハロゲン化エチル基」；
ベンジル、α－ナフチルメチル、β－ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α－ナフチルジフェニルメチル、９－アンスリルメチルのような「１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基」；
４－メチルベンジル、２，４，６-トリメチルベンジル、３，４，５－トリメチルベンジル、４－メトキシベンジル、４－メトキシフェニルジフェニルメチル、４、４’－ジメトキシトリフェニルメチル、２－ニトロベンジル、４－ニトロベンジル、４－クロロベンジル、４－ブロモベンジル、４－シアノベンジルのような「低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基」；
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような「低級アルコキシカルボニル基」；
２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル、２－トリメチルシリルエトキシカルボニルのような「ハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基」；
ビニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；
ベンジルオキシカルボニル、４－メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２－ニトロベンジルオキシカルボニル、４－ニトロベンジルオキシカルボニルのような１乃至２個の「低級アルコキシ又はニトロ基でアリール環が置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基」を挙げることができる。

　Ｚ^１、Ｚ^２の「水酸基の保護基」においては、好適には、「脂肪族アシル基」、「芳香族アシル基」、「１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基」、「低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基」又は「シリル基」であり、より好適には、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ｐ－メトキシベンゾイル基、ジメトキシトリチル基、モノメトキシトリチル基又はｔ－ブチルジフェニルシリル基であり、さらにより好適にはベンジル基である。

　α群の「保護された水酸基」においては、「脂肪族アシル基」又は「芳香族アシル基」であり、より好適には、ベンゾイル基である。

　本発明において、Ａ、Ｒ^１及びα群の「低級アルキル基」とは、炭素数１～６の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、２－メチルブチル基、ネオペンチル基、１－エチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、イソヘキシル基、４－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、１－メチルペンチル基、３，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基を挙げることができる。

　Ａの「低級アルキル基」としては、好適にはメチル基、エチル基又はプロピル基であり、より好適にはメチル基である。

　Ｒ^１の「低級アルキル基」としては、好適には、メチル基である。

　本発明において、α群の「低級アルコキシ基」とは、上記「低級アルキル基」が酸素原子に結合した基を示し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓ－ブトキシ又はｔ－ブトキシを挙げることができ、好適には、メトキシ又はエトキシ基である。

　本発明において、α群の「保護されたメルカプト基」の保護基としては、例えば、上記水酸基の保護基としてあげたものの他、メチルチオ、エチルチオ、ｔ－ブチルチオのようなアルキルチオ基、ベンジルチオのようなアリールチオ基等の「ジスルフィドを形成する基」を挙げることができ、好適には、「脂肪族アシル基」又は「芳香族アシル基」であり、より好適には、ベンゾイル基である。

　本発明において、α群の「低級アルキルチオ基」とは、とは、上記「低級アルキル基」が硫黄原子に結合した基を示し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ－ブチルチオ、ｔ－ブチルチオを挙げることができ、好適には、メチルチオ又はエチルチオ基である。

　本発明において、α群の「保護されたアミノ基」の保護基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３－メチルノナノイル、８－メチルノナノイル、３－エチルオクタノイル、３，７－ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１－メチルペンタデカノイル、１４－メチルペンタデカノイル、１３，１３－ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５－メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１－メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル及びヘナイコサノイルのようなアルキルカルボニル基、スクシノイル、グルタロイル、アジポイルのようなカルボキシ化アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基、（Ｅ）－２－メチル-2－ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「脂肪族アシル基」；
ベンゾイル、α－ナフトイル、β－ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２－ブロモベンゾイル、４－クロロベンゾイルのようなハロゲノアリールカルボニル基、２，４，６-トリメチルベンゾイル、４－トルオイルのような低級アルキル化アリールカルボニル基、４－アニソイルのような低級アルコキシ化アリールカルボニル基、２－カルボキシベンゾイル、３－カルボキシベンゾイル、４－カルボキシベンゾイルのようなカルボキシ化アリールカルボニル基、４－ニトロベンゾイル、２－ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基；２－（メトキシカルボニル) ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４－フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等の「芳香族アシル基」；
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような「低級アルコキシカルボニル基」；
２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル、２－トリメチルシリルエトキシカルボニルのような「ハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基」；
ビニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；
ベンジルオキシカルボニル、４－メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２－ニトロベンジルオキシカルボニル、４－ニトロベンジルオキシカルボニルのような１乃至２個の「低級アルコキシ又はニトロ基でアリール環が置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基」をあげることができ、好適には、「脂肪族アシル基」又は「芳香族アシル基」であり、より好適には、ベンゾイル基である。

　本発明において、α群の「低級アルキルアミノ基」は、アミノ基の１個又は２個の水素原子が上記「低級アルキル基」で置換された基を示し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓ－ブチルアミノ、ｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジ（ｓ－ブチル）アミノ、ジ（ｔ－ブチル）アミノを挙げることができ、好適には、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノまたはジイソプロピルアミノ基である。

　本発明において、Ｘ^１、Ｘ^２及びα群の「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を挙げることができる。

　本発明において、Ｘ^１及びＸ^２の「脱離基を形成する基」としては、例えば、ハロゲン原子、脂肪族アシルオキシ基、ハロゲン置換低級アルキルイミドオキシ基又はハロゲン置換低級アルキルスルホニルオキシ基を挙げることができる。

　Ｘ^１の「脱離基を形成する基」においては、好適には、ヨウ素原子、アセトキシ基又はトリクロロアセトイミドオキシ基である。

　Ｘ^２の「脱離基を形成する基」においては、好適には、アセトキシ基である。

　本発明において、Ｙの「１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基」としては、例えば、ベンジル、α－ナフチルメチル、β－ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリチル、α－ナフチルジフェニルメチル又は９－アンスリルメチル基を挙げることができ、好適にはトリチル基である。

　本発明において、Ｙの「低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基」とは、例えば、４－メチルベンジル、２，４，６-トリメチルベンジル、３，４，５－トリメチルベンジル、４－メトキシベンジル、４－メトキシフェニルジフェニルメチル、４、４’－ジメトキシトリフェニルメチル（４、４’－ジメトキシトリチル）、２－ニトロベンジル、４－ニトロベンジル、４－クロロベンジル、４－ブロモベンジル又は４－シアノベンジル基を挙げることができる。

　本発明において、Ｙの「低級アルコキシメチル基」とは、上記「低級アルコキシ基」にメチル基が結合した基である。例えば、メトキシメチル、１，１－ジメチル－１－メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ－ブトキシメチルを挙げることができ、好適にはメトキシメチル基である。

　本発明において、Ｙの「テトラヒドロピラニル基」としては、例えば、テトラヒドロピラン－２－イル、３－ブロモテトラヒドロピラン－２－イル又は４－メトキシテトラヒドロピラン－４－イル基を挙げることができ、好適には、テトラヒドロピラン－２－イル基である。

　本発明において、Ｙの「シリル基」としては、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ－ｔ－ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような１乃至２個のアリール基で置換されたトリ低級アルキルシリル基を挙げることができ、好適にはｔ－ブチルジフェニルシリル基又はｔ－ブチルジメチルシリル基である。

　Ｐ^１の「１乃至３個の低級アルコキシ基で置換されていてもよいトリチル基」とは、トリチル基におけるフェニル基の１乃至３個の水素原子が上記「低級アルコキシ基」で置換された基を示し、例えば、トリチル基、モノメトキシトリチル基又はジメトキシトリチル基を挙げることができ、好適には、４，４’－ジメトキシトリチル基である。

　本発明において、Ｒ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６及びＺ^３の「脂肪族アシル基」としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３－メチルノナノイル、８－メチルノナノイル、３－エチルオクタノイル、３，７－ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１－メチルペンタデカノイル、１４－メチルペンタデカノイル、１３，１３－ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５－メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１－メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル及びヘナイコサノイルのようなアルキルカルボニル基、スクシノイル、グルタロイル、アジポイルのようなカルボキシ化アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基、（Ｅ）－２－メチル-2－ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基を挙げることができる。

　Ｒ、Ｒ^３、Ｒ^６及びＺ^３の「脂肪族アシル基」としては、好適には、アセチル基である。

　Ｒ^４の「脂肪族アシル基」としては、好適には、イソブチリル基である。

　本発明において、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６及びＺ^３の「芳香族アシル基」としては、例えば、ベンゾイル、α－ナフトイル、β－ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２－ブロモベンゾイル、４－クロロベンゾイルのようなハロゲノアリールカルボニル基、２，４，６-トリメチルベンゾイル、４－トルオイルのような低級アルキル化アリールカルボニル基、４－アニソイルのような低級アルコキシ化アリールカルボニル基、２－カルボキシベンゾイル、３－カルボキシベンゾイル、４－カルボキシベンゾイルのようなカルボキシ化アリールカルボニル基、４－ニトロベンゾイル、２－ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基；２－（メトキシカルボニル) ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４－フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基を挙げることができる。

　Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６及びＺ^３の「芳香族アシル基」としては、好適には、ベンゾイル基である。

　本発明において、Ｒ^２の「脂肪族アシル基若しくは芳香族アシル基で保護されたアミノ基」とは、アミノ基が上記「脂肪族アシル基」又は「芳香族アシル基」で置換された基を示す。Ｒ^２の「脂肪族アシル基で保護されたアミノ基」としては、例えば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、ペンタノイルアミノ、ピバロイルアミノ、バレリルアミノ、クロロアセチルアミノ、ジクロロアセチルアミノ、トリクロロアセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、メトキシアセチルアミノ又は（Ｅ）－２－メチル-2－ブテノイルアミノ基を挙げることができる。Ｒ^２の「芳香族アシル基で保護されたアミノ基」としては、例えば、ベンゾイルアミノ、α－ナフトイルアミノ、β－ナフトイルアミノ、２－ブロモベンゾイルアミノ、４－クロロベンゾイルアミノ、２，４，６-トリメチルベンゾイルアミノ、４－トルオイルアミノ、４－アニソイルアミノ、２－カルボキシベンゾイルアミノ、３－カルボキシベンゾイルアミノ、４－カルボキシベンゾイルアミノ、４－ニトロベンゾイルアミノ、２－ニトロベンゾイルアミノ、２－（メトキシカルボニル)ベンゾイルアミノ又は４－フェニルベンゾイルアミノ基を挙げることができ、好適には、ベンゾイルアミノ基である。

　本発明において、Ｒ^５の「低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノ基で置換されていてもよいベンジル基」としては、例えば、ベンジル、４－メチルベンジル、２，４，６-トリメチルベンジル、３，４，５－トリメチルベンジル、４－メトキシベンジル、４－クロロベンジル、４－ブロモベンジル又は４－シアノベンジルを挙げることができ、好適には、ベンジル基である。

　上記一般式（ＸＸＶＩＩ）及び（ＸＸＶＩＩＩ）中、Ｂの「α群から選択される１又は２以上の置換基を有していてもよいプリン－９－イル基」は、好適には、６－アミノプリン－９－イル（すなわち、アデニニル）、アミノ基が保護された６－アミノプリン－９－イル、２，６－ジアミノプリン－９－イル、２－アミノ－６－クロロプリン－９－イル、アミノ基が保護された２－アミノ－６－クロロプリン－９－イル、２－アミノ－６－フルオロプリン－９－イル、アミノ基が保護された２－アミノ－６－フルオロプリン－９－イル、２－アミノ－６－ブロモプリン－９－イル、アミノ基が保護された２－アミノ－６－ブロモプリン－９－イル、２－アミノ－６－ヒドロキシプリン－９－イル（すなわち、グアニニル）、アミノ基が保護された２－アミノ－６－ヒドロキシプリン－９－イル、アミノ基及び水酸基が保護された２－アミノ－６－ヒドロキシプリン－９－イル、６－アミノ－２－メトキシプリン－９－イル、６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル、６－アミノ－２－フルオロプリン－９－イル、２，６－ジメトキシプリン－９－イル、２，６－ジクロロプリン－９－イル又は６－メルカプトプリン－９－イル基であり、より好適には、アミノ基が保護された６－アミノプリン－９－イル基又はアミノ基が保護された２－アミノ－６－ヒドロキシプリン－９－イル基であり、さらにより好適には、６－ベンゾイルアミノプリン－９－イル又は２－イソブチリルアミノ－６－ヒドロキシプリン－９－イルである。

　上記一般式（ＸＸＶＩＩ）及び（ＸＸＶＩＩＩ）中、Ｂの「α群から選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい２－オキソ－ピリミジン－１－イル基」は、好適には、２－オキソ－４－アミノ－ピリミジン－１－イル（すなわち、シトシニル）、アミノ基が保護された２－オキソ－４－アミノ－ピリミジン－１－イル、２－オキソ－４－アミノ－５－フルオロ－ピリミジン－１－イル、アミノ基が保護された２－オキソ－４－アミノ－５－フルオロ－ピリミジン－１－イル、４－アミノ－２－オキソ－５－クロロ－ピリミジン－１－イル、２－オキソ－４－メトキシ－ピリミジン－１－イル、２－オキソ－４－メルカプト－ピリミジン－１－イル、２－オキソ－４－ヒドロキシ－ピリミジン－1－イル（すなわち、ウラシニル）、２－オキソ－４－ヒドロキシ－５－メチルピリミジン－１－イル（すなわち、チミニル）、４－アミノ－５－メチル－２－オキソ－ピリミジン－１－イル（すなわち、５－メチルシトシニル）、アミノ基が保護された４－アミノ－５－メチル－２－オキソ－ピリミジン－１－イル基であり、より好適には、２－オキソ－４－ヒドロキシ－５－メチルピリミジン－１－イル基、アミノ基が保護された２－オキソ－４－アミノ－ピリミジン－１－イル基又はアミノ基が保護された４－アミノ－５－メチル－２－オキソ－ピリミジン－１－イル基であり、さらにより好適には、２－オキソ－４－ヒドロキシ－５－メチルピリミジン－１－イル基、２－オキソ－４－ベンゾイルアミノ－ピリミジン－１－イル基又は４－ベンゾイルアミノ－５－メチル－２－オキソ－ピリミジン－１－イル基である。

　本発明において、ｎは、０乃至４の整数であり、好適には０又は１であり、より好適には１である。

　「その塩」とは、本発明の化合物は、塩にすることができるので、その塩をいい、そのような塩としては、好適にはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ－オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ－ベンジル－フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン原子化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩のようなアリ－ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ－ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。

　本発明において、チミン誘導体、あるいはグアニン誘導体のカルボニル基は「互変異性体」を取りうる。互変異性体とは、平衡状態で存在する２つ以上の構造異性体の１つであり、ある異性体から別の異性体へと容易に転化され、溶液中の互変異性体組の混合物として存在する。互変異性化が可能である条件下で、互変異性体の化学平衡に到達するが、その正確な比率は、温度、溶媒およびｐＨを含むいくつかの要因に左右される。互変異性化によって相互に変換可能な互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。

　チミン誘導体及びグアニン誘導体におけるアミド－イミド酸互変異性の例は、以下に示されるとおりである。

　本発明において、「水酸基の保護試薬」とは、ヌクレオシド類縁体及びその製造中間体が有する水酸基に、前記「水酸基の保護基」を導入するために用いられる試薬をいう。例えば、「水酸基の保護基」が、
（１）ベンジル基の場合：ベンジルクロリド、ベンジルブロミド、ベンジルヨージド、ベンジルトリクロロアセトイミダート
（２）トリチル基の場合：トリチルクロリド、トリチルトリフルオロスルホナート、
（３）ｔ－ブチルジメチルシリル基の場合：ｔ－ブチルジメチルシリルクロリド、
（４）アセチル基の場合：無水酢酸、アセチルクロリド
である。

　本発明において、「１級水酸基の保護試薬」とは、ヌクレオシド類縁体の５位の糖水酸基に上記「１乃至３個の低級アルコキシ基で置換されていてもよいトリチル基」を導入するために用いられる試薬であり、例えば、トリチルクロリド、トリチルトリフルオロスルホナート、４－モノメトキシトリチルクロリド、４，４’－ジメトキシトリチルクロリド、４，４’－ジメトキシトリチルトリフルオロスルホナートを挙げることができ、好適には、４，４’－ジメトキシトリチルクロリドである。

　本発明において、「水酸基の脱保護試薬」とは、上記「水酸基の保護基」を脱離させるために加える反応助剤であり、例えば、「水酸基の保護基」が、
（１）ベンジル基の場合：パラジウム、水酸化パラジウム、白金等の金属触媒及び水素、ギ酸、ギ酸アンモニウム等の還元剤、塩化鉄（ＩＩＩ）、三塩化ホウ素
（２）トリチル基の場合：硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸触媒
（３）アセチル基の場合：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、アンモニア、アルキルアミン等の有機塩基である。
本発明において金属触媒は、担体（好適には、炭素）に担持させた又は担体に担持させない金属触媒であり得、好適には、炭素に担持させた金属触媒（好適には、炭素に担持させたパラジウム、水酸化パラジウム、又は白金、より好適には、炭素に担持させたパラジウム）である。

　本発明において、「アシル化剤」とは、ヌクレオシド類縁体のアミノ基に上記「アミノ基の保護基」を導入するために用いられる試薬であり、例えば、
（１）アセチル基の場合：無水酢酸、アセチルクロリド
（２）ベンゾイル基の場合：ベンゾイルクロリド、安息香酸無水物、安息香酸
（３）イソブチリル基の場合：イソブチルクロリドイソ酪酸無水物
である。

　本発明において、「アミノ化剤」とは、プリン環の６位の塩素原子又はピリミジン環の４位のカルボニル基をアミノ基と置換するために用いられる試薬であり、例えば、アンモニア、アンモニア水溶液又は炭酸アンモニウム、酢酸アンモニウムのようなアンモニア塩類であり、好適にはアンモニア水溶液である。

　本発明において、「アミド化剤」とは、クロスカップリング反応においてプリン環の６位の塩素原子を脂肪族アミド又は芳香族アミドに変換するために用いられる試薬であり、例えば、アセチルアミド、ベンゾイルアミド、イソブチルアミドであり、好適には、イソブチルアミドである。

　本発明において、グリコシル化反応における「活性化剤」とは、糖の１位の水酸基を上記「脱離基を形成する基」に変換するために用いられる試薬であり、例えば、無水酢酸、無水安息香酸、トリクロロアセトニトリル、カルボニルジイミダゾール、クロロリン酸ジフェニルであり、好適には、無水酢酸又はトリクロロアセトニトリルである。

　本発明において、グリコシル化反応における「ハロゲン化剤」とは、立体選択的にグリコシル化反応を進行させるため、上記「脱離基を形成する基」をハロゲン化するために用いる試薬であり、例えばクロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）、ブロモトリメチルシラン（ＴＭＳＢｒ）、ヨードトリメチルシラン（ＴＭＳＩ）を挙げることができ、好適にはＴＭＳＩである。

　本発明において、アミノ化反応における「活性化剤」とは、水酸基を脱離基に変換するために用いられる試薬であり、例えば、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドであり、好適には、２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドである。

　本発明において、アミダイト化反応における「活性化剤」は、アミダイト試薬の活性中間体を形成するためにに用いられる試薬であり、例えば、５－ベンジルチオテトラゾール、５－フェニルテトラゾール、ジブロモイミダゾール、ジシアノイミダゾール、Ｎ－アルキルイミダゾールトリフルオロ酢酸塩などが挙げられ、好適には、４，５－ジシアノイミダゾールである。用いられる活性化剤の量は、一般式（ＸＸＶＩＩ）の化合物に対して０．０１～１．０当量であり、好ましくは、０．１～０．５当量である。

　本発明において、アミダイト化反応における「アミダイト化試薬」とは、ヌクレオシド類縁体の３位の糖水酸基に、ヌクレオシド間結合を形成するために有用なリン原子を含有する基を導入するために用いられる試薬であり、例えば、２－シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイト、２－シアノエチルジイソプロピルクロロホスホロアミジトが挙げられ、好適には２－シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイトである。用いられるアミダイト化試薬の量は、一般式（ＸＸＶＩＩ）の化合物に対して１．０～１．５当量である、好ましくは、１．１～１．３当量である。

　本発明において、アミダイト化反応における「乾燥剤」は、反応溶液中の水分を吸収するために用いられる試薬であり、例えば、モレキュラーシーブ３Ａ、モレキュラーシーブ４Ａ、又はモレキュラーシーブ５Ａであり、好適には、モレキュラーシーブ４Ａである。

　本発明の化合物（２Ａ）は、以下に述べるＡ法により製造することができる。
（Ａ法）

　Ａ法中、Ａ、Ｙ、Ｚ^１及びＺ^２は前記と同意義を示す。Ｚ^１、Ｚ^２はＹの脱保護条件下で安定な水酸基の保護基を示す。

　以下、Ａ法の各工程について詳しく説明する。
（Ａ―１工程）
　本工程は、アルコール溶媒中、酸触媒存在下、後述するＣ法、Ｄ法により製造することができる化合物（１３Ａ）の１，２位水酸基の保護基及びＹの脱保護を行い、化合物（１４Ａ）を製造する工程である。なお、ｎ＝０の場合は、本工程を省略し、後述するＢ法により製造される化合物（１４Ａ’）を用いてＡ－２工程を行えばよい。

　使用されるアルコール溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類を挙げることができるが、好適にはメタノールである。

　使用する酸触媒としては、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などを挙げることができるが、好適には硫酸である。

　反応温度は、通常０℃乃至１００℃であり、好適には４０乃至６０℃である。

　反応時間は酸触媒の種類および使用量によって異なるが、通常１時間乃至４８時間であり、好適には１０時間乃至２４時間である。

　反応終了後、本反応の目的化合物（１４Ａ）のアルコール溶液は、例えば反応液をトリエチルアミンで中和し、水を添加することで共生成物であるメトキシトリフェニルメタンを結晶化させ、ろ去することで目的化合物を含む含水アルコール溶液を分離する。さらにn-ヘプタンにて分液洗浄することにより得られた含水アルコール溶液に水、トルエンを加えて分液し、得られた有機層を濃縮することにより得られたトルエン溶液を次工程にそのまま利用することができる。

　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（Ａ―２工程）
　本工程は、溶媒中、３価リン試薬、アゾジカルボン酸エステルを用いてＡ―１工程で製造される化合物（１４Ａ）のジオール部位の環化反応を行い、化合物（１５Ａ）を製造する工程である。

　使用される溶媒としては、例えば、メチレンクロリド、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができるが、好適にはトルエンである。

　使用される３価リン試薬としては、トリフェニルホスフィン、トリ（ｎ－ブチル）ホスフィンなどを挙げることができるが、好適にはトリフェニルホスフィンである。

　使用されるアゾジカルボン酸エステルとしては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジｔ－ブチルなどを挙げることができるが、好適にはアゾジカルボン酸ジイソプロピルである。

　反応温度は、通常０℃乃至５０℃であり、好適には１０乃至４０℃である。

　反応時間は３価リン試薬の種類および使用量によって異なるが、通常１時間乃至２４時間であり、好適には１時間乃至３時間である。

　反応終了後、本反応の目的化合物（１５Ａ）のトルエン溶液は、例えば反応液に塩化マグネシウムを添加し、攪拌することで難溶性のホスフィン錯体を形成させることで共生成物であるホスフィンオキシドをろ過により除去することができる。また、もう一つの共生成物であるヒドラジンジエステルに関しても、メタノール水を用いてトルエン層を洗浄することで、効果的に除去することができる。得られた有機層を濃縮することにより得られたトルエン溶液を次工程にそのまま利用することができる。

　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（Ａ―３工程）
　本工程は、溶媒中、酸を作用させることにより、Ａ―２工程で製造される化合物（１５Ａ）のアノマー位の加水分解反応を行い、化合物（２Ａ）を製造する工程である。

　使用される溶媒としては、例えば、酢酸、水、アルコールなどの水溶性溶媒、メチレンクロリド、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができるが、好適には酢酸である。

　使用される酸としては、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などを挙げることができるが、好適には塩酸である。

　反応温度は、通常０℃乃至５０℃であり、好適には２０乃至３０℃である。

　反応時間は酸の種類および使用量によって異なるが、通常１時間乃至２４時間であり、好適には１時間乃至３時間である。

　反応終了後、本反応の目的化合物（２Ａ）は、例えば反応液に水を添加し、冷却後攪拌することで結晶化させることができる。

　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等によって更に精製できる。

　前記の化合物（１４Ａ）（ｎ＝０の場合）は、以下に述べるＢ法により製造することができる。
（Ｂ法）

　Ｂ法中、Ａ、Ｚ^１及びＺ^２は前記と同意義を示す。

　以下、Ｂ法の工程について詳しく説明する。
（Ｂ―１工程）
　本工程は、ＷＯ００／４７５９９の化合物（７）の製造方法に準じて製造された化合物（１Ｂ）を用いて、化合物（１４Ａ’）を製造する工程である。化合物（１４Ａ’）は、Ａ法Ａ－１工程に準じて化合物（１Ｂ）の１，２位水酸基の保護基を脱保護することにより製造することができる。

　前記の化合物（１３Ａ）（ｎ＝１の場合）は、以下に述べるＣ法により製造することができる。
（Ｃ法）

　Ｃ法中、Ｘは酸素原子と一緒になって脱離基を形成する基である。Ｙ、Ｚ^１及びＺ^２は前記と同意義を示す。

　Ｘとしては、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニルのような低級アルキルスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基のようなハロゲン置換低級アルキルスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニルのようなアリールスルホニル基をあげることができ、好適にはメタンスルホニル基又はｐ－トルエンスルホニル基である。

　以下、Ｃ法の各工程について詳しく説明する。
（Ｃ―１工程）
　本工程は、化合物（４）に、アセトン溶媒中、酸触媒存在下で反応させることにより化合物（５）を製造する工程である。

　反応温度は、使用される酸触媒により異なるが、通常０℃乃至５０℃であり、好適には３０乃至４０℃である。

　反応時間は酸触媒の種類および使用量によって異なるが、通常１０分乃至２４時間であり、好適には１０時間乃至２０時間である。

　反応終了後、本反応の目的化合物（５）は、例えば反応液を中和し、反応混合物を濃縮し、溶媒を留去することで得られる。

　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（Ｃ―２工程）
　本工程は、溶媒中、塩基存在下、Ｃ―１工程で製造される化合物（５）に、脱離基導入試薬を反応させ、化合物（６）を製造する工程である。

　使用される溶媒としては、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドのようなアミド類、メチレンクロリド、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテルのようなエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類を挙げることができるが、好適にはジメチルアセトアミドである。

　使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン１－メチルイミダゾールのような塩基を挙げることができるが、好適には１－メチルイミダゾールである。

　使用される脱離基導入試薬としては、例えば、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、無水トリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられるが、好適にはｐ－トルエンスルホニルクロリドである。

　反応温度は、使用される脱離基導入試薬により異なるが、通常０℃乃至５０℃であり、好適には２０乃至３０℃である。

　反応時間は脱離基導入試薬の種類および使用量によって異なるが、通常１０分乃至２４時間であり、好適には１時間乃至５時間である。

　反応終了後、本反応の目的化合物（６）は、例えば反応液に水を添加し、結晶化させることにより得られる。

　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（Ｃ―３工程）
　本工程は、溶媒中、Ｃ―２工程で製造される化合物（６）に、ヒドリド還元剤を反応させ、化合物（７）を製造する工程である。

　使用される溶媒としては、例えば、メチレンクロリド、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができるが、好適にはテトラヒドロフランである。

　使用されるヒドリド還元剤としては、例えば、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリドを挙げることができるが、好適には水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムである。

　反応時間はヒドリド還元剤の種類および使用量によって異なるが、通常１０分乃至２４時間であり、好適には１時間乃至３時間である。

　反応終了後、本反応の目的化合物（７）は、例えば反応液にアセトン、Ｌ－酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を添加したあと、目的化合物を含む有機層を分離し、水洗後、溶剤を留去することにより得られる。

　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（Ｃ―４工程）
　本工程は、溶媒中、塩基存在下、Ｃ―３工程で製造される化合物（７）の１級水酸基選択的に、保護基を導入し、化合物（８）を製造する工程である。

　使用される溶媒としては、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドのようなアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテルのようなエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類を挙げることができるが、好適にはトルエンである。

　使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン１－メチルイミダゾール、４－メチルモルホリンのような塩基を挙げることができるが、好適には４－メチルモルホリンである。

　使用される１級水酸基の保護試薬としては、例えば、トリチルクロリド、４，４’－ジメトキシトリチルクロリド等が挙げられるが、好適にはトリチルクロリドである。

　反応温度は、使用される保護試薬により異なるが、通常０℃乃至５０℃であり、好適には２０乃至３０℃である。

　反応時間は１級水酸基の保護試薬の種類および使用量によって異なるが、通常１０分乃至２４時間であり、好適には１時間乃至５時間である。

　反応終了後、本反応の目的化合物（８）は、例えば反応液に水を添加し、目的化合物を含む有機層を分離し、水洗後、溶剤を留去することにより得られる。

　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（Ｃ―５工程）
　本工程は、溶媒中、塩基、酸化剤、酸化触媒及び共触媒存在下、Ｃ―４工程で製造される化合物（８）の３位の２級水酸基を酸化し、化合物（９）を製造する工程である。

　使用される溶媒としては、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドのようなアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテルのようなエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類を上げることができるが、好適にはトルエンである。

　使用される塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重曹、炭酸ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン１－メチルイミダゾール、４－メチルモルホリンのような有機塩基を挙げることができるが、好適には重曹である。

　使用される酸化触媒としては、例えば、２,２,６,６－テトラメチルピペリジン１－オキシル、２－アザアダマンタン－Ｎ－オキシル、９－アザノルアダマンタン－Ｎ－オキシル等があげられるが、好適には９－アザノルアダマンタン－Ｎ－オキシルである。

　使用される共触媒としては、臭化カリウム、テトラブチルアンモニウムブロミド等が上げられるが、好適には臭化カリウムである。

　使用される酸化剤としては、次亜塩素酸ナトリウム、ヨードベンゼンジアセテート等が挙げられるが、好適には次亜塩素酸ナトリウムである。

　反応温度は、使用される酸化触媒及び共触媒により異なるが、通常０℃乃至５０℃であり、好適には０乃至１０℃である。

　反応時間は酸化触媒及び共触媒の種類及び使用量によって異なるが、通常１０分乃至２４時間であり、好適には１時間乃至３時間である。

　反応終了後、本反応の目的化合物（９）のトルエン溶液は、例えば反応液を静置後、水層を除去することで、目的化合物を含む有機層を分離し、水洗することにより得られ、次工程にそのまま利用することができる。

　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（Ｃ―６工程）
　本工程は、溶媒中、塩基およびアルキル化剤存在下、Ｃ―５工程で製造される化合物（９）の４位の炭素を、エピメリ化を伴いながら立体選択的にヒドロキシメチル化することで、化合物（１０）を製造する工程である。

　使用される塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重曹、炭酸ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンのような有機塩基を挙げることができるが、好適には１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンである。

　使用されるアルキル化剤としては、例えば、パラホルムアルデヒド、ホルムアルデヒド水溶液等が挙げられるが、好適にはホルムアルデヒド水溶液である。

　反応温度は、使用される塩基により異なるが、通常０℃乃至５０℃であり、好適には２０乃至３０℃である。

　反応時間は塩基の種類および使用量によって異なるが、通常１０分乃至２４時間であり、好適には１時間乃至３時間である。

　反応終了後、本反応の目的化合物（１０）のトルエン溶液は、例えば反応液を静置後、水層を除去することで、目的化合物を含む有機層を分離し、水洗することにより得られ、次工程にそのまま利用することができる。また、この際一部生成する環化体（１１）は、次工程において化合物（１２）に変換される。

　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（Ｃ―７工程）
　本工程は、溶媒中、Ｃ―６工程で製造される化合物（１０）に、ヒドリド還元剤を反応させ、３位の水酸基が立体的に制御された化合物（１２）を製造する工程である。

　使用されるヒドリド還元剤としては、例えば、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、水素化ホウ素ナトリウムを挙げることができるが、好適には水素化ホウ素ナトリウムである。

　反応温度は、使用されるヒドリド還元剤により異なるが、通常０℃乃至５０℃であり、好適には２０乃至３０℃である。

　反応終了後、本反応の目的化合物（１２）のトルエン溶液は、例えば反応液を静置後、水層を除去することで、目的化合物を含む有機層を分離し、水洗することにより得られ、次工程にそのまま利用することができる。

　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（Ｃ―８工程）
　本工程は、溶媒中、塩基及び触媒存在下、水酸基の保護試薬を反応させ、Ｃ―７工程で製造される化合物（１２）の２つの水酸基を保護し、化合物（１３）を製造する工程である。

　使用される水酸基の保護試薬としては、例えば、トリチルクロリド、ｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド、ｔ－ブチルジメチルシリルクロリド、無水酢酸、ベンゾイルクロリドなどを挙げることができるが、好適には、ベンジルクロリド又はベンジルブロミドであり、より好適にはベンジルブロミドである。

　使用する触媒としては、例えばテトラブチルアンモニウムヨージド、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等が挙げられるが、好適にはテトラブチルアンモニウムヨージドである。

　使用される塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重曹、炭酸ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンのような有機塩基を挙げることができるが、好適には水酸化カリウムである。

　反応温度は、使用される水酸基の保護試薬により異なるが、通常２０℃乃至１００℃であり、好適には６０乃至８０℃である。

　反応時間は水酸基の保護試薬の種類および使用量によって異なるが、通常1時間乃至４８時間であり、好適には１０時間乃至２４時間である。

　反応終了後、本反応の目的化合物（１３）のトルエン溶液は、例えば反応液を静置後、水層を除去することで、目的化合物を含む有機層を分離し、水洗することにより得られ、得られたトルエン層を１－プロパノールに溶媒置換することで結晶化させることができる。

　前記の化合物（１３Ａ）（ｎ＝２乃至４の場合）は、以下に述べるＤ法により製造することができる。
（Ｄ法）

　Ｄ法中、Ｅはエチレン、トリメチレン又はテトラメチレンを示し、Ｙ、Ｚ^１及びＺ^２は前記と同意義を示す。

　以下、Ｄ法の各工程について詳しく説明する。
（Ｄ―１工程）
　本工程は、溶媒中、塩基存在下、ＷＯ００／４７５９９の化合物（３ｂ）の製造方法に準じて製造された化合物（１Ｄ）に、水酸基の保護試薬を反応させ、化合物（１３Ａ’）を製造する工程である。

　使用される水酸基の保護試薬としては、例えば、トリチルクロリド、４，４’－ジメトキシトリチルクロリド等が挙げられるが、好適にはトリチルクロリドである。

　反応時間は保護試薬の種類および使用量によって異なるが、通常１０分乃至２４時間であり、好適には１時間乃至５時間である。

　反応終了後、本反応の目的化合物（１３Ａ’）は、例えば反応液に水を添加し、目的化合物を含む有機層を分離し、水洗後、溶剤を留去することにより得られる。

　本発明の化合物（５Ｅ）は、以下に述べるＥ法により製造することができる。
（Ｅ法）

　Ｅ法中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^１、Ｚ^１、Ｚ^２及びＰ^１は前記と同意義を示す。

　以下、Ｅ法の工程について詳しく説明する。
（Ｅ―１工程）
　本工程は、化合物（２Ａ）を用い、溶媒中、塩基存在下、活性化剤を反応させることにより、化合物（２Ｅ）を製造する工程である。

　使用する溶媒としては、例えば、メチレンクロリド、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテルのようなエーテル類、アセトニトリルを挙げることができるが、好適にはトルエン又はアセトニトリルである。

　使用される活性化剤は、無水酢酸、無水安息香酸、トリクロロアセトニトリル、カルボニルジイミダゾール、クロロリン酸ジフェニルを挙げることができるが、好適には無水酢酸又はトリクロロアセトニトリルである。

　使用される塩基は、活性化剤によって異なるが、トリエチルアミン、ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンのような有機塩基を挙げることができるが、好適にはピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンである。反応終了後、本反応の目的化合物（２Ｅ）は、例えば直接グリコシル化に用いることができるか、あるいは反応液を中和し、反応混合物を濃縮し、溶媒を留去することで得られる。

　反応温度は、使用される活性化剤により異なるが、通常０℃乃至５０℃であり、好適には０℃乃至３０℃である。

　反応時間は活性化剤の種類および使用量によって異なるが、通常１０分乃至２４時間であり、好適には１時間乃至３時間である。

　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（Ｅ―２工程）
　本工程は、Ｅ－１工程で得られた化合物（２Ｅ）を、溶媒中、ハロゲン化剤存在下、シリル化反応によってシリル化されたピリミジン塩基（チミンあるいはアシル基で保護されたシトシンなど）とのグリコシル化反応により化合物（３Ｅ）を製造する工程である。

　シリル化反応及びグリコシル化反応に使用する溶媒としては、例えば、メチレンクロリド、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテルのようなエーテル類、アセトニトリルを挙げることができるが、好適にはアセトニトリルである。

　使用するシリル化剤は、Ｎ，Ｏ－ビストリメチルシリルアセトアミド、ヘキサメチルジシラザンなどを挙げることができるが、好適にはＮ，Ｏ－ビストリメチルシリルアセトアミドである。

　ピリミジン塩基のシリル化反応の温度は、シリル化剤により異なるが、通常０℃乃至５０℃であり、好適には２０℃乃至４０℃である。

　シリル化反応の反応時間はシリル化剤の種類および使用量によって異なるが、通常10分乃至２４時間であり、好適には１時間乃至１０時間である。

　グリコシル化反応に使用するハロゲン化剤は、クロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）、ブロモトリメチルシラン（ＴＭＳＢｒ）、ヨードトリメチルシラン（ＴＭＳＩ）を挙げることができるが、好適にはＴＭＳＩである。

　グリコシル化反応の反応温度は、化合物（２Ｅ）の構造や使用されるハロゲン化剤により異なるが、通常０℃乃至５０℃であり、好適には２０℃乃至４０℃である。

　グリコシル化反応の反応時間はハロゲン化剤の種類および使用量によって異なるが、通常１０分乃至２４時間であり、好適には１０時間乃至２０時間である。

　反応終了後、本反応の目的化合物（３Ｅ）は、例えば反応液を中和し、反応混合物を濃縮し、溶媒を留去することで得られる。

　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（Ｅ―３工程）
　本工程は、化合物（３Ｅ）を、溶媒中、水酸基の脱保護試薬と反応させ、脱保護反応により化合物（４Ｅ）を製造する工程である。
（ｉ）Ｒ^２が水酸基、Ｚ^１及びＺ^２がベンジル基の場合は、脱保護試薬は炭素に担持させた金属触媒及び還元剤である。

　使用する溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類を挙げることができるが、好適にはメタノールである。

　使用する金属触媒は、パラジウム、水酸化パラジウム、白金などを挙げることができるが、好適にはパラジウムである。

　使用する還元剤は、水素、ギ酸、ギ酸アンモニウム等を挙げることが出来るが、好適には水素である。

　反応温度は、金属触媒により異なるが、通常０℃乃至７０℃であり、好適には４０℃乃至６０℃である。

　反応時間は金属触媒、還元剤の種類および使用量によって異なるが、通常１０分乃至２４時間であり、好適には１時間乃至５時間である。

　反応終了後、本反応の目的化合物（４Ｅ）は、例えば反応液をろ過することで金属触媒を除去し、反応混合物を濃縮し、溶媒を留去することで得られる。

　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（ｉｉ）Ｒ^２がアシル基で保護されたアミノ基、Ｚ^１及びＺ^２がベンジル基の場合は、脱保護試薬を用いて脱保護反応を行う。

　使用する溶媒としては、例えば、メチレンクロリド、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類を挙げることができるが、好適にはメチレンクロリドである。

　使用される脱保護試薬は、塩化鉄(ＩＩＩ)、三塩化ホウ素などが挙げられ、好適には三塩化ホウ素である。

　反応温度は、脱保護試薬により異なるが、通常―２０℃乃至３０℃であり、好適には－２０℃乃至２０℃である。

　反応時間は脱保護試薬により異なるが、通常１０分乃至１０時間であり、好適には１時間乃至５時間である。

　反応終了後、本反応の目的化合物（４Ｅ）は、例えば反応液を中和し、反応混合物を濃縮し、溶媒を留去することで得られる。

　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（Ｅ―４工程）
　本工程は、化合物（４Ｅ）に溶媒中、塩基存在下、１級水酸基の保護試薬を反応させることにより化合物（５Ｅ）を製造する工程である。

　使用する溶媒としては、例えば、メチレンクロリド、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテルのようなエーテル類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、アセトニトリルを挙げることができるが、好適にはテトラヒドロフラン、又は酢酸エチルである。

　使用される１級水酸基の保護試薬としては、例えば、トリチルクロリド、４－メトキシトリチルクロリド、４，４’－ジメトキシトリチルクロリド等が挙げられるが、好適には４，４’－ジメトキシトリチルクロリドである。

　使用する塩基は、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリンなどの脂肪族アミン、イミダゾール、ピリジンなどの芳香族アミン類が挙げられ、好適にはピリジンである。

　反応の温度は、保護試薬により異なるが、通常０℃乃至５０℃であり、好適には０℃乃至２０℃である。

　反応時間は保護試薬により異なるが、通常１０分乃至１０時間であり、好適には1時間乃至５時間である。

　反応終了後、本反応の目的化合物（５Ｅ）は、例えば反応液を中和し、反応混合物を濃縮し、溶媒を留去することで得られる。

　本発明の化合物（４Ｆ）は、以下に述べるＦ法により製造することができる。
（Ｆ法）

　Ｆ法中、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｚ^３及びＰ^１は前記と同意義を示す。

　以下、Ｆ法の各工程について詳しく説明する。
（Ｆ―１工程）
　本工程は、化合物（５Ｅ’）を、溶媒中、塩基、触媒存在下、水酸基の保護試薬と反応させることにより化合物（１Ｆ）を製造する工程である。

　使用する溶媒としては、例えば、メチレンクロリド、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテルのようなエーテル類、アセトニトリルを挙げることができるが、好適にはアセトニトリルである。

　使用される水酸基の保護試薬としては、無水酢酸、アセチルクロリド、無水安息香酸、ベンゾイルクロリドなどが挙げられるが、好適には無水酢酸である。

　使用される塩基は、活性化剤によって異なるが、トリエチルアミン、ピリジンのような有機塩基をあげることができるが、好適にはトリエチルアミンである。

　使用される触媒としては、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンなどを挙げることができるが、好適にはＮ,Ｎ－ジメチルアミノピリジンである。　反応温度は、使用される塩基により異なるが、通常０℃乃至５０℃であり、好適には０℃乃至３０℃である。

　反応時間は保護試薬の種類および使用量によって異なるが、通常１０分乃至２４時間であり、好適には１時間乃至３時間である。

　反応終了後、本反応の目的化合物（１Ｆ）は、例えば反応液を中和し、反応混合物を濃縮し、溶媒を留去することで得られる。

　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（Ｆ―２工程）
　本工程は、化合物（１Ｆ）を、溶媒中、塩基、触媒存在下、活性化剤を用いて水酸基を活性化し、次いでアミノ化剤と反応させることにより、化合物（２Ｆ）を製造する工程である。

　使用される塩基は、活性化剤によって異なるが、トリエチルアミン、ピリジンのような有機塩基を挙げることができるが、好適にはトリエチルアミンである。

　使用される触媒としては、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンなどを挙げることが出来るが、好適にはＮ,Ｎ－ジメチルアミノピリジンである。

　使用される活性化剤としては、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドなどが挙げられるが、好適には２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドである。

　反応時間は活性化剤の種類および使用量によって異なるが、通常１０分乃至８時間であり、好適には１時間乃至３時間である。

　使用するアミノ化剤としては、アンモニア、アンモニア水溶液又は炭酸アンモニウムや酢酸アンモニウムのようなアンモニア塩類を挙げることができ、好適にはアンモニア水溶液である。

　反応温度は、使用されるアミノ化剤により異なるが、通常０℃乃至５０℃であり、好適には０℃乃至３０℃である。

　反応時間はアミノ化剤の種類および使用量によって異なるが、通常１０分乃至８時間であり、好適には１時間乃至３時間である。

　反応終了後、本反応の目的化合物（２Ｆ）は、例えば反応液を中和し、反応混合物を濃縮し、溶媒を留去することで得られる。

　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（Ｆ―３工程）
　本工程は、化合物（２Ｆ）を、溶媒中、塩基存在下、アシル化剤を用いてアミノ基をアシル化することにより、化合物（３Ｆ）を製造する工程である。

　使用される塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重曹、炭酸ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンのような有機塩基を挙げることができるが、好適には水酸化ナトリウムである。

　使用されるアシル化剤としては、ベンゾイルクロリド、無水安息香酸などが挙げられるが、好適には無水安息香酸である。

　反応温度は、使用されるアシル化剤により異なるが、通常０℃乃至５０℃であり、好適には１０℃乃至４０℃である。

　反応時間はアシル化剤の種類および使用量によって異なるが、通常１乃至４８時間であり、好適には２時間乃至２０時間である。

　反応終了後、本反応の目的化合物（３Ｆ）は、例えば反応液を中和し、反応混合物を濃縮し、溶媒を留去することで得られる。

　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（Ｆ－４工程）
　本工程は、化合物（３Ｆ）を、溶媒中、塩基により３位のアシル基を選択的に加水分解することにより、化合物（４Ｆ）を製造する工程である。

　使用する溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、水、アセトニトリルを挙げることができるが、好適には水、アセトニトリルである。

　使用される塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重曹、炭酸ナトリウム等の無機塩基を挙げることができるが、好適には水酸化ナトリウムである。

　反応温度は、使用される塩基により異なるが、通常０℃乃至５０℃であり、好適には０℃乃至３０℃である。

　反応時間は、使用される塩基によって異なるが、通常１０分乃至２４時間であり、好適には１時間乃至３時間である。

　反応終了後、本反応の目的化合物（４Ｆ）は、例えば反応液を中和し、反応混合物を濃縮し、溶媒を留去することで得られる。

　本発明の化合物（３Ｇ）は、以下に述べるＧ法により製造することができる。
（Ｇ法）

　Ｇ法中、Ｒ^３、Ｘ^２、Ｚ^１、Ｚ^２及びＰ^１は前記と同意義を示す。

　以下、Ｇ法の工程について詳しく説明する。
（Ｇ―１工程）
　本工程は、化合物（２Ａ）を用い、溶媒中、塩基存在下、活性化剤を反応させることにより、化合物（１Ｇ）を製造する工程である。

　使用する溶媒としては、例えば、メチレンクロリド、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテルのようなエーテル類、アセトニトリルを挙げることができるが、好適にはトルエン、アセトニトリルである。

　使用される活性化剤は、無水酢酸、無水安息香酸、トリクロロアセトニトリル、カルボニルジイミダゾール、クロロリン酸ジフェニルを挙げることができるが、好適には無水酢酸、無水安息香酸である。

　使用される塩基は、活性化剤によって異なるが、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンのような有機塩基を挙げることができるが、好適にはＮ,Ｎ-ジメチルアミノピリジンである。

　反応時間は、活性化剤の種類および使用量によって異なるが、通常１０分乃至８時間であり、好適には１時間乃至３時間である。

　反応終了後、本反応の目的化合物（１Ｇ）は、例えば直接グリコシル化に用いることができるか、あるいは反応液を中和し、反応混合物を濃縮し、溶媒を留去することで得られる。

　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（Ｇ―２工程）
　本工程は、化合物（１Ｇ）に対し、溶媒中、酸試薬存在下、アミノ基が保護された６－アミノプリン－９－イル基とのグリコシル化反応を行い、その後異性化を伴い化合物（２Ｇ）を製造する工程である。

　使用する溶媒としては、例えば、メチレンクロリド、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、テトラヒドロフランのようなエーテル類、アセトニトリルを挙げることができるが、好適にはアセトニトリルである。

　使用する酸試薬は、ジクロロジメチルシランとトリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルとトリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などを挙げることができるが、好適にはトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルとトリフルオロ酢酸である。

　グリコシル化及び異性化の反応温度は、化合物（１Ｇ）の構造や使用される酸試薬により異なるが、通常３０℃乃至７０℃であり、好適には４０℃乃至６０℃である。

　反応時間はルイス酸試薬の種類および使用量によって異なるが、通常１０分乃至２４時間であり、好適には１時間乃至５時間である。

　反応終了後、本反応の目的化合物（２Ｇ）は、例えば反応液を中和し、反応混合物を濃縮し、溶媒を留去することで得られる。

　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（Ｇ―３工程）
　本工程は、化合物（２Ｇ）を、溶媒中、脱保護試薬と反応させ、Ｚ^１及びＺ^２を脱保護することにより化合物（３Ｇ）を製造する工程である。

　Ｚ^１及びＺ^２がベンジル基の場合の脱保護試薬は、塩化鉄（ＩＩＩ）、三塩化ホウ素などが挙げられ、好適には三塩化ホウ素である。

　反応温度は、脱保護試薬により異なるが、通常－２０℃乃至３０℃であり、好適には－２０℃乃至２０℃である。

　反応終了後、本反応の目的化合物（３Ｇ）は、例えば反応液を中和し、反応混合物を濃縮し、溶媒を留去することで得られる。

　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（Ｇ－４工程）
　本工程の目的化合物（４Ｇ）は、Ｅ法Ｅ―４工程に準じて化合物（３Ｇ）の１級水酸基を保護することにより製造することができる。

　また、本発明の化合物（５Ｈ）は、以下に述べるＨ法（ジクロロプリンを用いたグリコシル化）により製造することもできる。
（Ｈ法）

　Ｈ法中、Ｒ^３、Ｚ^１、Ｚ^２及びＰ^１は前記と同意義を示す。

　以下、Ｈ法の工程について詳しく説明する。
（Ｈ－１工程）
　本工程は、化合物（１Ｇ）を、溶媒中、ハロゲン化剤存在下、シリル化反応によってシリル化されたジクロロプリンとグリコシル化反応させることにより化合物（１Ｈ）を製造する工程である。

　グリコシル化反応及びシリル化反応に使用する溶媒としては、例えば、メチレンクロリド、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、テトラヒドロフランのようなエーテル類、アセトニトリルを挙げることができるが、好適にはアセトニトリルである。

　シリル化反応に使用するシリル化剤は、Ｎ，Ｏ－ビストリメチルシリルアセトアミド、ヘキサメチルジシラザンなどを挙げることができるが、好適にはＮ，Ｏ－ビストリメチルシリルアセトアミドである。

　ジクロロプリンのシリル化反応の反応温度は、シリル化剤により異なるが、通常０℃乃至９０℃であり、好適には５０℃乃至８０℃である。

　シリル化反応の反応時間はシリル化剤の種類および使用量によって異なるが、通常１０分乃至２４時間であり、好適には１時間乃至１０時間である。

　グリコシル化反応に使用するハロゲン化剤は、クロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）、ブロモトリメチルシラン（ＴＭＳＢｒ）、ヨードトリメチルシラン（ＴＭＳＩ）を挙げることができるが、好適にはＴＭＳＩである。　グリコシル化反応の反応温度は、化合物（２B）の構造や使用されるハロゲン化剤により異なるが、通常０℃乃至９０℃であり、好適には５０℃乃至８０℃である。

　グリコシル化反応の反応時間はハロゲン化剤の種類および使用量によって異なるが、通常10分乃至２４時間であり、好適には１０時間乃至５時間である。

　反応終了後、本反応の目的化合物（１Ｈ）は、例えば反応液を中和し、反応混合物を濃縮し、溶媒を留去することで得られる。

　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（Ｈ－２工程）
　本工程は、化合物（１Ｈ）を、溶媒中、アミノ化剤と反応させることにより化合物（２Ｈ）を製造する工程である。

　使用する溶媒としては、例えば、メチレンクロリド、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテルのようなエーテル類、アセトニトリルを挙げることができるが、好適にはテトラヒドロフランである。

　反応温度は、通常０℃乃至９０℃であり、好適には３０℃乃至６０℃である。

　反応時間は、溶媒およびアミノ化剤の使用量によって異なるが、通常１０分乃至２４時間であり、好適には１時間乃至１０時間である。

　反応終了後、本反応の目的化合物（２Ｈ）は、例えば反応液を中和し、反応混合物を濃縮し、溶媒を留去することで得られる。

　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（Ｈ－３工程）
　本工程は、溶媒中、化合物（２Ｈ）のＺ^１及びＺ^２の脱保護反応及びプリン環の２位の塩素原子の水素化反応により化合物（３Ｈ）を製造する工程である。

　使用する溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、アセトニトリルを挙げることができるが、好適にはエタノールである。

　Ｚ^１及びＺ^２がベンジル基の場合、金属触媒存在下、還元剤を用いて、Ｚ^１及びＺ^２の脱保護反応とプリン環の２位の水素化反応をを同時に行うことができる。

　使用する金属触媒は、パラジウム、水酸化パラジウム、白金（特に、炭素に担持させたパラジウム、水酸化パラジウム、又は白金）などを挙げることができるが、好適にはパラジウム（特に、炭素に担持させたパラジウム）である。

　使用する還元剤は、水素、ギ酸、ギ酸アンモニウム等を挙げることができるが、好適には水素である。

　反応時間は金属触媒、還元剤の種類および使用量によって異なるが、通常１０分乃至２４時間であり、好適には１時間乃至１０時間である。

　反応終了後、本反応の目的化合物（３Ｈ）は、例えば反応液をろ過することで金属触媒を除去し、反応混合物を濃縮し、溶媒を留去することで得られる。

　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（Ｈ－４工程）
　本工程は、化合物（３Ｈ）を、溶媒中、水酸基を水酸基の保護試薬で保護した後、プリン環上のアミノ基をアシル化剤でアシル化し、次いでアンモニアで水酸基上の保護基を脱離させることにより、化合物（４Ｈ）を製造する工程である。

　使用する溶媒としては、例えば、ピリジン、アセトニトリルを挙げることが出来るが、好適にはピリジンである。

　使用する水酸基の保護試薬としては、クロロトリメチルシラン、トリフルオロメタンスルホニルトリメチルシランなどが挙げられるが、好適にはクロロトリメチルシランである。

　反応の温度は、通常０℃乃至９０℃であり、好適には０℃乃至３０℃である。

　反応時間は、水酸基の保護試薬の種類および使用量によって異なるが、通常１０分乃至２時間であり、好適には３０分乃至１時間である。

　使用されるアシル化剤としては、無水酢酸、アセチルクロリド、無水安息香酸、ベンゾイルクロリドなどが挙げられるが、好適にはベンゾイルクロリドである。

　アシル化反応の温度は、通常０℃乃至９０℃であり、好適には０℃乃至３０℃である。

　反応時間は、水酸基の保護試薬の種類および使用量によって異なるが、通常１時間乃至８時間であり、好適には１時間乃至３時間である。

　本反応の目的化合物（４Ｈ）は、例えば反応液にアンモニア水を加えた後、反応混合物を濃縮し、溶媒を留去することで得られる。

　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（Ｈ－５工程）
　本工程の目的化合物（５Ｈ）は、Ｅ法Ｅ－４工程に準じて化合物（４Ｈ）の１級水酸基を保護することにより製造することができる。

　本発明の化合物（４Ｉ）は、以下に述べるＩ法により製造することができる。
（Ｉ法）

　Ｉ法中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｚ^１、Ｚ^２及びＰ^１は前記と同意義を示す。

　以下、Ｉ法の各工程について詳しく説明する。
（Ｉ－１工程）
　本工程は、化合物（１Ｈ）を、溶媒中、塩基存在下、置換基を有していてもよいベンジルアルコールとの置換反応により化合物（１Ｉ）を製造する工程である。

　置換基を有していてもよいベンジルアルコールとしては、例えば、ベンジルアルコール、４－メチルベンジルアルコール、２，４，６-トリメチルベンジルアルコール、３，４，５－トリメチルベンジルアルコール、４－メトキシベンジルアルコール、４－クロロベンジルアルコール、４－ブロモベンジルアルコール又は４－シアノベンジルアルコールを挙げることができ、好適には、ベンジルアルコールである。

　使用される塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンのような有機塩基を挙げることができるが、好適には水素化ナトリウムである。

　反応温度は、通常０℃乃至９０℃であり、好適には０℃乃至３０℃である。

　反応時間は溶媒および塩基の使用量によって異なるが、通常１０分乃至２４時間であり、好適には１時間乃至１０時間である。

　反応終了後、本反応の目的化合物（１Ｉ）は、例えば反応液を中和し、反応混合物を濃縮し、溶媒を留去することで得られる。

　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（Ｉ－２工程）
　本工程は、化合物（１Ｉ）を、溶媒中、塩基、パラジウム触媒、ホスフィン配位子存在下、アミド化剤とのクロスカップリング反応により、化合物（２Ｉ）を製造する工程である。

　使用する溶媒としては、例えば、メチレンクロリド、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテルのようなエーテル類、アセトニトリルを挙げることができるが、好適にはトルエンである。

　使用する塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンのような有機塩基を挙げることができるが、好適には炭酸セシウムである。

　使用するパラジウム触媒としては、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）などが挙げられるが、好適にはトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウムである。

　使用するホスフィン配位子としては、４，５’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン、１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１,２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニルなどが挙げられるが、好適には４,５’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９,９’－ジメチルキサンテンである。

　使用するアミド化剤としては、アセチルアミド、ベンゾイルアミド、イソブチルアミドなどが挙げられるが、好適にはイソブチルアミドである。

　反応温度は、通常２０℃乃至１５０℃であり、好適には９０℃乃至１１０℃である。

　反応時間は溶媒およびパラジウム触媒の使用量によって異なるが、通常１０分乃至２４時間であり、好適には５時間乃至１５時間である。

　反応終了後、本反応の目的化合物（２Ｉ）は、例えば反応液を中和し、反応混合物を濃縮し、溶媒を留去することで得られる。

　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（Ｉ－３工程）
　本工程は、化合物（２Ｉ）を、溶媒中、水酸基の脱保護試薬と反応させ、Ｚ^１、Ｚ^２及びＲ^５の脱保護により化合物（３Ｉ）を製造する工程である。

　Ｚ^１及びＺ^２がベンジル基の場合、脱保護試薬は炭素に担持させた金属触媒及び還元剤である。

　使用する金属触媒は、パラジウム、水酸化パラジウム、白金などを挙げることができるが、好適には水酸化パラジウムである。

　反応時間は金属触媒、還元剤の種類および使用量によって異なるが、通常１０分乃至２４時間であり、好適には1時間乃至１０時間である。

　反応終了後、本反応の目的化合物（３Ｉ）は、例えば反応液をろ過することで金属触媒を除去し、反応混合物を濃縮し、溶媒を留去することで得られる。

　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（Ｉ－４工程）
　本工程の目的化合物（４Ｉ）は、Ｅ法Ｅ－４工程に準じて化合物（３Ｉ）の１級水酸基を保護することにより製造することができる。

　化合物（２Ｊ）は、以下に述べるＪ法により製造することができる。
（Ｊ法）

　Ｊ法中、Ｐ^１及びＢは前記と同意義を示す。

　以下、Ｊ法の工程について詳しく説明する。
（Ｊ－１工程）
　本工程は、化合物（１Ｊ）を、溶媒中、乾燥剤、活性化剤存在下、アミダイト化試薬と反応させ、アミダイト化反応により化合物（２Ｊ）を製造する工程である。

　使用する溶媒としては、例えば、メチレンクロリド、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、テトラヒドロフランのようなエーテル類、アセトニトリルを挙げることができるが、好適にはメチレンクロリドである。

　使用する乾燥剤は、モレキュラーシーブ３Ａ、モレキュラーシーブ４Ａ、又はモレキュラーシーブ５Ａが挙げられ、好適にはモレキュラーシーブ４Ａである。

　使用する活性化剤は、５－ベンジルチオテトラゾール、５－フェニルテトラゾール、ジブロモイミダゾール、ジシアノイミダゾール、Ｎ－アルキルイミダゾールトリフルオロ酢酸塩などが挙げられ、好適には４，５－ジシアノイミダゾールである。

　使用するアミダイト化試薬は、２－シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイト、２－シアノエチルジイソプロピルクロロホスホロアミジトが挙げられ、好適には２－シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイトである。

　反応温度は、使用されるアミダイト化試薬により異なるが、通常０℃乃至５０℃であり、好適には０℃乃至３０℃である。

　反応時間は使用されるアミダイト化試薬により異なるが、通常１０分乃至２４時間であり、好適には１時間乃至１６時間である。

　反応終了後、本反応の目的化合物（２Ｊ）は、例えば反応液を中和し、反応混合物を濃縮し、溶媒を留去することで得られる。

　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
本発明は、一つの態様として、上記の方法で製造された各ENAモノマー及び市販の核酸又は修飾核酸に対応するヌクレオシドのホスホロアミダイト化合物、及びリガンドユニットのホスホロアミダイト化合物をリン酸ジエステル結合又はホスホロチオエート結合により連結させ、ユニット鎖を伸長させることにより所望の配列・構造を有するオリゴヌクレオチドを製造する方法を提供する。このようなオリゴヌクレオチドの製造は、市販の合成機（例えば、パーキンエルマー社のホスホロアミダイド法によるモデル３９２）などを用いて、文献（Nucleic Acids Research, 12, 4539 (1984))に記載の方法に準じて合成することで行うことができる。その際に用いられる各ENAのヌクレオシド（すなわち、2’-O,4’-C-エチレン架橋グアノシン、2’-O,4’-C-エチレン架橋アデノシン、2’-O,4’-C-エチレン架橋シチジン、2’-O,4’-C-エチレン架橋チミジン）のホスホロアミダイト化合物は上記の方法により製造された化合物を用いることができる。天然型のヌクレオシド及び2'-O-メチルヌクレオシド（すなわち、2'-O-メチルグアノシン、2'-O-メチルアデノシン、2'-O-メチルシチジン、2'-O-メチルウリジン）のホスホロアミダイト化合物については、市販の試薬を用いて製造することができる。

　本発明において、核酸塩基配列は、アデニンを(A)又は(a)、グアニンを(G)又は(g)、シトシンを(C)又は(c)、チミンを(T)又は(t)、及び、ウラシルを(U)又は(u)とそれぞれ記載することができる。シトシンの代わりに、5-メチルシトシンを使うことができる。核酸塩基のうち、ウラシル(U)又は(u)とチミン(T)又は(t)は、互換性がある。ウラシル(U)又は(u)とチミン(T)又は(t)のどちらも、相補鎖のアデニン(A)又は(a)との塩基対形成に使うことができる。

　ホスホロアミダイト化合物をカップリング後、硫黄、テトラエチルチウラムジスルフィド（TETD、アプライドバイオシステム社）、Beaucage試薬（Glen Research社）、または、キサンタンヒドリドなどの試薬を反応させることにより、ホスホロチオエート結合を有するオリゴヌクレオチドを合成することができる（Tetrahedron Letters, 32, 3005 (1991), J. Am. Chem. Soc. 112, 1253(1990), PCT/WO98/54198）。

　合成機で用いるコントロールド　ポア　グラス（CPG）としては、2'-O-メチルヌクレオシドの結合したものは、市販のものを利用することができる。また、2'-O,4'-C-メチレングアノシン、アデノシン、5-メチルシチジンおよびチミジンについては、WO99/14226に記載の方法に従って、上記の方法で製造された2'-O, 4'-C-エチレングアノシン、アデノシン、5-メチルシチジンおよびチミジンについては、文献（Oligonucleotide Synthesis, Edited by M.J.Gait, Oxford UniversityPress, 1984）に従って、CPGに結合することができる。修飾されたCPG（特開平７－８７９８２の実施例１２ｂに記載）を用いることにより、3'末端に2-ヒドロキシエチルリン酸基が結合したオリゴヌクレオチドを合成できる。また、3'-amino-ModifierC3 CPG, 3'-amino-Modifier C7 CPG, Glyceryl CPG, (Glen Research), 3'-specer C3SynBase CPG 1000, 3'-specer C9 SynBase CPG 1000（linktechnologies）を使えば、3'末端にヒドロキシアルキルリン酸基、または、アミノアルキルリン酸基が結合したオリゴヌクレオチドを合成できる。

　本発明により製造されるオリゴヌクレオチドは、核酸の組織への輸送に適したリガンドユニットを含んでいてもよい。リガンドユニットは、リガンド部がリンカーを介してリン酸部を含むアミダイト化合物を合成することで、ヌクレオチドの伸長と同様の方法によって、オリゴヌクレオチドの5’末端に結合させることができる。肝臓への輸送にはGalNAcがリンカーを介してリン酸部に結合したオリゴヌクレオチドが使用され、そのオリゴヌクレオチドの製造には以下のX¹⁸又はX²⁰などに対応するホスホロアミダイト化合物が用いられる。GalNAcユニットであるX¹⁸に対応するホスホロアミダイト化合物は、ＷＯ２０１９／１７２２８６の参考例３９の化合物３９D（[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-アセトアミド-6-[3-[[2-[[3-[[2-[3-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]テトラヒドロピラン-2-イル]オキシプロピルアミノ]-2-オキソ-エチル]カルバモイルオキシ]-2-[2-シアノエトキシ-(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル]オキシ-プロポキシ]カルボニルアミノ]アセチル]アミノ]プロポキシ]-4-アセトキシ-2-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]テトラヒドロピラン-3-イル] アセテート）、

X²⁰に対応するホスホロアミダイト化合物はＷＯ２０１９／１７２２８６の参考例４１の化合物４１D（[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-アセトアミド-6-[3-[3-[[3-[[3-[3-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]テトラヒドロピラン-2-イル]オキシプロピルアミノ]-3-オキソ-プロピル]カルバモイルオキシ]-2-[2-シアノエトキシ-(ジイソプロピルアミノ) ホスファニルl]オキシ-プロポキシ]カルボニルアミノ]プロパノイルアミノ]プロポキシ]-4-アセトキシ-2-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]テトラヒドロピラン-3-イル] アセテート）、

をそれぞれ用いることができる。
本発明の方法で製造されるオリゴヌクレオチドの一つの態様としては、以下の式で表される配列及び構造を有し、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療に有用なオリゴヌクレオチド（ＷＯ２００４／０４８５７０参照）が例示される。

(DMD AO01) HO-C^e2s-A^m1s-G^m1s-T^e2s-T^e2s-U^m1s-G^m1s-C^e2s-C^e2s-G^m1s-C^e2s-T^e2s-G^m1s-C^e2s-C^e2s-C^e2s-A^m1s-A^m1s-CH₂CH₂OH（配列番号１）
(DMD AO02) HO-T^e2s-G^m1s-T^e2s-T^e2s-C^e2s-T^e2s-G^m1s-A^m1s-C^e2s-A^m1s-A^m1s-C^e2s-A^m1s-G^m1s-T^e2s-T^e2s-T^e2s-G^m1s-CH₂CH₂OH（配列番号２）
(DMD AO03) HO-C^e2s-G^m1s-C^e2s-T^e2s-G^m1s-C^m1s-C^e2s-C^e2s-A^m1s-A^m1s-T^e2s-G^m1s-C^e2s-C^e2s-A^m1s-U^m1s-C^e2s-C^e2s-CH₂CH₂OH（配列番号３）
(DMD AO04) HO-C^e2s-A^m1s-T^e2s-A^m1s-A^m1s-T^e2s-G^m1s-A^m1s-A^e2s-A^m1s-A^m1s-C^e2s-G^m1s-C^m1s-C^e2s-G^m1s-C^e2s-C^e2s-CH₂CH₂OH（配列番号４）
(DMD AO05) HO-T^e2s-U^m1s-C^e2s-C^m1s-C^e2s-A^m1s-A^m1s-T^e2s-U^m1s-C^m1s-T^e2s-C^e2s-A^m1s-G^m1s-G^m1s-A^e2s-A^m1s-T^e2s-CH₂CH₂OH（配列番号５）
(DMD AO06) HO-C^e2s-C^e2s-A^m1s-U^m1s-T^e2s-U^m1s-G^m1s-T^e2s-A^m1s-U^m1s-T^e2s-T^e2s-A^m1s-G^m1s-C^e2s-A^m1s-T^e2s-G^m1s-CH₂CH₂OH（配列番号６）
(DMD AO07) HO-G^m1s-G^m1s-C^e2s-T^e2s-G^m1s-C^m1s-T^e2s-T^e2s-U^m1s-G^m1s-C^e2s-C^m1s-C^m1s-T^e2s-C^e2s-A^m1s-G^m1s-C^e2s-CH₂CH₂OH（配列番号７）
(DMD AO08) HO-G^m1s-C^e2s-T^e2s-A^m1s-G^m1s-G^m1s-T^e2s-C^e2s-A^m1s-G^m1s-G^m1s-T^e2s-G^m1s-C^m1s-T^e2s-T^e2s-U^m1s-CH₂CH₂OH（配列番号８）
(DMD AO09) HO-A^m1s-C^e2s-C^e2s-G^m1s-C^m1s-C^e2s-T^e2s-U^m1s-C^m1s-C^e2s-A^m1s-C^m1s-T^e2s-C^e2s-A^m1s-G^m1s-A^e2s-G^m1s-CH₂CH₂OH;（配列番号９）
(DMD AO10) HO-G^e2s-G^e2s-C^e2s-A^e2s-T^e2s-U^m1s-U^m1s-C^m1s-U^m1s-A^m1s-G^m1s-U^m1s-U^m1s-T^e2s-G^e2s-G^e2s-A^e2s-G^e2s-CH₂CH₂OH（配列番号１０）
(DMD AO11) HO-G^m1s-G^m1s-C^e2s-A^m1s-T^e2s-T^e2s-U^m1s-C^e2s-T^e2s-A^m1s-G^m1s-U^m1s-T^e2s-T^e2s-G^m1s-G^m1s-A^e2s-G^m1s-CH₂CH₂OH（配列番号１１）
(DMD AO12) HO-A^e2s-G^m1s-T^e2s-U^m1s-T^e2s-G^m1s-G^m1s-A^e2s-G^m1s-A^m1s-T^e2s-G^m1s-G^m1s-C^e2s-A^e2s-G^m1s-T^e2s-T^e2s-CH₂CH₂OH（配列番号１２）
(DMD AO13) HO-C^e2s-T^e2s-C^m1s-C^e2s-T^e2s-U^m1s-C^e2s-C^e2s-A^m1s-T^e2s-G^m1s-A^m1s-C^e2s-T^e2s-C^e2s-A^m1s-A^m1s
-G^m1s- CH₂CH₂OH（配列番号１３）
(DMD AO14) HO-C^e2s-T^e2s-G^m1s-A^m1s-A^m1s-G^m1s-G^m1s-T^e2s-G^m1s-T^e2s-T^e2s-C^e2s-T^e2s-T^e2s-G^m1s-T^e2s-A^m1s-
C^e2s- CH₂CH₂OH（配列番号１４）
(DMD AO15) HO-T^e2s-T^e2s-C^m1s-C^e2s-A^m1s-G^m1s-C^e2s-C^e2s-A^m1s-T^e2s-T^e2s-G^m1s-T^e2s-G^m1s-T^e2s-T^e2s-G^m1s
-A^m1s- CH₂CH₂OH（配列番号１５）
［上記式において、左側が5'末端、右側が3’末端を表し、Ａ、Ｇ、Ｃ、Ｕ及びＴは、それぞれＤ－リボフラノースが修飾され、5'位の炭素原子が左側に表示された構造単位とホスホロチオエート結合したアデノシン、グアノシン、シチジン、ウリジン及びチミジンを表す。各ヌクレオチドまたはヌクレオシドに付された、e2sはD-リボフラノースが2'-O,4'-C-エチレン架橋され、3'位が-OP(=S)(-OH)-O-で右側に隣接したヌクレオチドまたはヌクレオシドの5’位炭素原子と結合することを表し、e2tはD-リボフラノースが2'-O,4'-C-エチレン架橋され、3'位が-O-で3’末端の水素原子と結合することを表し、m1sはD-リボフラノースが2'-O-メチル化され、3'位が-OP(=S)(-OH)-O-で右側に隣接したヌクレオチドまたはヌクレオシドの5’位炭素原子と結合することを表し、m1tはD-リボフラノースが2'-O-メチル化され、3'位が-O-で3’末端の水素原子と結合することを表す。］
また、本発明の方法で製造されるオリゴヌクレオチドの一つの態様としては、以下の式で表される配列及び構造を有し、糖原病1a型の治療に有用なオリゴヌクレオチド（ＷＯ２０１９／１７２２８６参照）が例示される。
(GSD AO01) X^１８－Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ｔ^e2s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1ｔ-H（配列番号１６）
GSD AO02) X^１8－Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ｔ^e2s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2t-H（配列番号１７）
(GSD AO03) X^１8-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ｔ^e2s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｕ^m1t-H（配列番号１８）
(GSD AO04) X^１8－Ａ^m1s－Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ｔ^e2s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1t-H（配列番号１９）
(GSD AO05) X^１8－Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ｔ^e2s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2t-H（配列番号２０）
(GSD AO06) X^１8-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ｔ^e2s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｕ^m1t-H（配列番号２１）
(GSD AO07) X^１８－Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1ｔ-H（配列番号２２）
(GSD AO08) X^１8－Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2t-H（配列番号２３）
(GSD AO09) X^１8-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｕ^m1t-H（配列番号２４）
(GSD AO10) X^１8－Ａ^m1s－Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1t-H（配列番号２５）
(GSD AO11) X^１8－Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2t-H1（配列番号２６）
(GSD AO12) X^１8-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｕ^m1t-H（配列番号２７）
(GSD AO13) X²⁰－Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1ｔ-H（配列番号２８）
(GSD AO14) X²⁰－Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2t-H（配列番号２９）
(GSD AO15) X²⁰－Ａ^m1s－Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1t-H（配列番号３０）
(GSD AO16) X²⁰－Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2t-H（配列番号３１）
［上記式において、左側が5'末端、右側が3’末端を表し、Ａ、Ｇ、Ｃ、Ｕ及びＴは、それぞれＤ－リボフラノースが修飾され、5'位の炭素原子が左側に表示された構造単位とホスホロチオエート結合したアデノシン、グアノシン、シチジン、ウリジン及びチミジンを表す。各ヌクレオチドまたはヌクレオシドに付された、e2sはD-リボフラノースが2'-O,4'-C-エチレン架橋され、3'位が-OP(=S)(-OH)-O-で右側に隣接したヌクレオチドまたはヌクレオシドの5’位炭素原子と結合することを表し、e2tはD-リボフラノースが2'-O,4'-C-エチレン架橋され、3'位が-O-で3’末端の水素原子と結合することを表し、m1sはD-リボフラノースが2'-O-メチル化され、3'位が-OP(=S)(-OH)-O-で右側に隣接したヌクレオチドまたはヌクレオシドの5’位炭素原子と結合することを表し、m1tはD-リボフラノースが2'-O-メチル化され、3'位が-O-で3’末端の水素原子と結合することを表す。
上記式において、Ｘ^１８およびＸ^２０は、下記の式で表されるGalNAcユニットを表す。下記の式において、リン酸基に結合した結合手はオリゴヌクレオチドの5'末端の炭素原子に結合して、リン酸ジエステル結合を形成することを表す。］

　以下に実施例を参照しながら、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は、それらの実施例によって制限されないものとする。
（実施例１）2,6-アンヒドロ-3-O-ベンジル-4-[(ベンジルオキシ)メチル]-5-デオキシ-α-L-lyxo-ヘキソフラノース化合物２の製造
（実施例１－１）(3aR,3bR,6S,6aS,7aR)-6-ヒドロキシ-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-フロ[2',3':4,5]フロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-5(3bH)-オン（化合物５）のジメチルアセトアミド溶液の製造

　アセトン（１１．９ｋｇ）に、市販の(2R)-2-[(2S,3R,4S)-3,4-ジヒドロキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-2-イル]-2-ヒドロキシ-アセトアルデヒド（化合物４）（１．００ｋｇ、５．６７８ｍｏｌ）及び濃硫酸（１１４ｇ、１．１６２ｍｏｌ）をこの順に添加し、４０～５０℃にて１７時間撹拌した。反応液を２０～３０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム（０．１９ｋｇ、２．２７１ｍｏｌ）を添加して２時間撹拌した後、生じた白色固体をろ去し、当該白色固体をアセトン（２．３７ｋｇ）にて洗浄し、洗浄液をろ液に加えた。こうして得られた溶液にジメチルアセトアミド（７．５０ｋｇ）及びトルエン（４．３４ｋｇ）を加えて減圧濃縮し、さらにトルエン（４．３４ｋｇ）を加えて減圧濃縮する操作を２回繰り返し、化合物５のジメチルアセトアミド溶液を得た。

　構造の確認は一部シリカゲルカラム精製（ヘキサン/酢酸エチル）を実施し、NMRにて確認した。

　¹H NMR (CDCl₃): δ = 1.36 (3H, s), 1.53 (3H, s), 2.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.50 (1H, dd, J =4.5, 9.5 Hz),4.84 (2H, d, J = 2.5 Hz), 4.95 (1H, dd, J = 2.5,4.5 Hz), 5.99 (1H, d, J = 3.5 Hz).
　　　　　
（実施例１－２）(3aR,3bR,6S,6aR,7aR)-2,2-ジメチル-5-オキソヘキサヒドロ-2H-フロ[2',3':4,5]フロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-イル=4-メチルベンゼン-1-スルホナート（化合物６）の製造

　　実施例１－１で得られた化合物５のジメチルアセトアミド溶液に、１－メチルイミダゾール（０．５６ｋｇ、６．８１４ｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホニルクロリド（１．２４ｋｇ、６．５３０ｍｏｌ）をこの順に添加し、２０～３０℃にて３時間撹拌した。反応溶液に水（５ｋｇ）を添加して３時間撹拌した後、０～５℃に冷却して更に２時間撹拌した。反応溶液中に生じた白色固体をろ取し、水／ジメチルアセトアミド（１／１、４ｋｇ）及び水（８ｋｇ）にてこの順で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥（４０℃）して、化合物６（１．６６ｋｇ、収率７９．４％）を得た。

　¹H NMR (CDCl₃): δ = 1.33 (3H, s), 1.49 (3H, s), 2.45 (3H, s), 4.78 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4.83(1H, d, J = 3.0 Hz), 4.97 (1H, dd, J = 3.0, 4.5 Hz), 5.22 (1H, d, J = 4.5 Hz),5.97 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.89 (2H, m).

（実施例１－３）5-デオキシ-1,2-O-(1-メチルエチリデン)-α-D-xylo-ヘキソフラノース（化合物７）のトルエン溶液の製造

　　０～１０℃に調節したテトラヒドロフラン（２２．１ｋｇ、１５．０ｖ／ｗ）に、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（４．５３ｋｇ、１５．６９ｍｏｌ）及び実施例１－２で得られた化合物６（１．６６ｋｇ、４．４８ｍｏｌ）をこの順に添加し、３０分間攪拌した後、更に２０～３０℃で１．５時間攪拌した。反応後、反応液を０～１０℃に冷却し、アセトン（１．０５ｋｇ、０．８ｖ／ｗ）及び５０％Ｌ－酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（１７．０ｋｇ、８．０ｖ／ｗ）を滴下し、反応液を４０～５０℃に上げ、１４時間攪拌した後、４０～５０℃にて分液を行った。得られた有機層に、４０～５０℃で、２０％食塩水（３．８１ｋｇ、２．０ｖ／ｗ）を加えて、分液によりテトラヒドロフラン層を得た。同様の分液操作を２回繰り返すことで、得られた溶液にトルエン（７．２０ｋｇ、５．０ｖ／ｗ）を加え、容積が３．３Ｌになるまで減圧濃縮を行った。同様の減圧濃縮操作を３回行うことで得られた溶液にトルエン（２０．０ｋｇ、１３．６ｗ／ｗ）を加えて化合物７のトルエン溶液を得た。

　¹H NMR (CDCl₃): δ = 1.32 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.94-2.06 (2H, m), 2.46 (1H, br), 3.26 (1H,br), 3.75 (1H, td, J = 3.5, 9.5 Hz), 3.87-3.91 (1H, m), 4.11 (1H, d, J = 7.5Hz), 4.26 (1H, td, J = 3.0, 6.0 Hz), 4.55 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.91 (1H, d, J =4.0 Hz).

（実施例１－４）5-デオキシ-1,2-O-(1-メチルエチリデン)-6-O-(トリフェニルメチル)-α-D-xylo-ヘキソフラノース（化合物８）のトルエン溶液の製造

　実施例１－３で得られた化合物７のトルエン溶液に、トリチルクロライド（０．８７ｋｇ、３．１４ｍｏｌ）及び４－メチルモルホリン（０．５４ｋｇ、５．３８ｍｏｌ）をこの順に添加し、５０～６０℃にて３．５時間攪拌した。反応後、反応液を２０～３０℃に冷却し、８％重曹水（３．４２ｋｇ、２．０ｖ／ｗ）を加えて分液し、トルエン層を得た。得られたトルエン層に５％食塩水（１０．２６ｋｇ、６．０ｖ／ｗ）を添加し、分液した。得られたトルエン層に対して、同様の分液操作を３回行うことで、化合物８のトルエン溶液を得た。

　¹H NMR (CDCl₃): δ = 1.31 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.99-2.02 (2H, m), 2.77 (1H, d, J = 4.0 Hz),3.15-3.19 (1H, m), 3.40 (1H, ddd, J = 4.5, 5.0, 10.0 Hz), 4.08 (1H, t, J = 2.5Hz), 4.25 (1H, ddd, J = 2.5, 7.0, 7.5 Hz), 4.53 (1H, d, J = 3.5 Hz), 5.88 (1H,d, J = 3.5 Hz), 7.23-7.26 (3H, m), 7.29-7.32 (6H, m), 7.39-7.41 (6H, m).

（実施例１－５a）5-デオキシ-1,2-O-(1-メチルエチリデン)-6-O-(トリフェニルメチル)-α-D-erythro-ヘキソフラノ-3-スロース（化合物９）のトルエン溶液の製造

　　実施例１－４で得られた化合物８のトルエン溶液に、８％重曹水（５．１３ｋｇ、３．０ｖ／ｗ）、臭化カリウム（５３．０ｇ、０．４５ｍｏｌ）及び９－アザノルアダマンタン－Ｎ－オキシル（６．２ｇ、４４．８２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、この液を０～１０℃に温度調節した後、次亜塩素酸ナトリウム・５水和物（２．２１ｋｇ、１３．４５ｍｏｌ）を添加し、１．５時間攪拌を行った。反応後、反応液を分液しトルエン層を得た。得られたトルエン層を、５％亜硫酸ナトリウム水溶液（５．２２ｋｇ、３．０ｖ／ｗ）及び２０％食塩水（３．８０ｋｇ、２．０ｖ／ｗ）によりこの順で洗浄する操作を２回繰り返すことにより、化合物９のトルエン溶液を得た。

　¹H NMR (CDCl₃): δ = 1.36 (3H, s), 1.44 (3H, s), 1.96-2.01 (1H, m), 2.21-2.28 (1H, m), 3.06(1H, ddd, J = 3.0, 4.5, 10.0 Hz), 3.30 (1H, ddd, J = 4.0, 4.5, 9.0 Hz), 4.33(1H, dd, J = 1.0, 4.5 Hz), 4.49 (1H, dd, J = 3.5, 5.5 Hz), 5.60 (1H, d, J =4.5), 7.21-7.25 (3H, m), 7.29-7.32 (6H, m), 7.35-7.37 (6H, m).
高速液体クロマトグラフィー（HPLC）分析条件
カラム：Xbridge C18 3.5 μm, 4.6x150 mm、カラム温度：40℃
移動相A：10 mM 酢酸アンモニウム水溶液、移動相B：アセトニトリル
グラジエント条件：B(%) 30% (0-3 min), 30→95% (3-20 min), 95%(20-23 min)
流速：1.0 mL/min、検出波長：210 nm
化合物９の保持時間：13.9 minおよび17.5 min

（実施例１－５b）5-デオキシ-1,2-O-(1-メチルエチリデン)-6-O-(トリフェニルメチル)-α-D-erythro-ヘキソフラノ-3-スロース（化合物９）のトルエン溶液の製造
実施例１－４で得られた化合物８のトルエン溶液（３０ｍＬ）に、８％重曹水（６．０ｍL、３．０ｖ／ｗ）、臭化カリウム（６０．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び９－アザノルアダマンタン－Ｎ－オキシル（３．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、この液を０～１０℃に温度調節した後、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（６．４８ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）を１０℃以下で添加し、０℃で２時間攪拌を行った。反応終了後、１５％亜硫酸ナトリウム水溶液（１２．０ｍＬ、６．０ｖ／ｗ）を添加し、室温で1時間撹拌した。反応液を分液しトルエン層を得た。得られたトルエン層を、２０％食塩水（４．０ｍＬ、２．０ｖ／ｗ）で洗浄し、化合物９のトルエン溶液を得た。
得られた化合物のHPLC分析の保持時間は（実施例１－５a）で得られた化合物のHPLC分析の保持時間と一致した。

（実施例１－６）5-デオキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1,2-O-(1-メチルエチリデン)-6-O-(トリフェニルメチル)-β-L-threo-ヘキソフラノ-3-スロース（化合物１０）及び(3aS,3bR,7aR,8aR)-2,2-ジメチル-7a-[2-(トリフェニルメトキシ)エチル]テトラヒドロ-2H,3bH,5H-[1,3]ジオキソロ[4,5]フロ[3,2-d][1,3]ジオキシン-3b-オール（化合物１１）の混合トルエン溶液の製造

　実施例１－５で得られた化合物９のトルエン溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．８１ｋｇ、１．０ｖ／ｗ）及び１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（２．０５ｋｇ、１３．４５ｍｏｌ）を添加し、２０～３０℃にて１．５時間攪拌を行った。反応後、反応液を分液しトルエン層を得た。得られたトルエン層に、２０％クエン酸水溶液（３．５９ｋｇ、２．０ｖ／ｗ）を加え分液し、トルエン層を得た。得られたトルエン層に８％重曹水（１．７１ｋｇ，１．０ｖ／ｗ）を加えて分液し、化合物１０及び１１のトルエン溶液を得た。

（実施例１－７）5-デオキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1,2-O-(1-メチルエチリデン)-6-O-(トリフェニルメチル)-β-L-lyxo-ヘキソフラノース（化合物１２）のトルエン溶液の製造

　実施例１－６で得られた化合物１０及び１１のトルエン溶液に、２０～３０℃にて、水（４．９８ｋｇ、３．０ｖ／ｗ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．３４ｋｇ、８．９６ｍｏｌ）を添加し、２時間攪拌を行った。反応後、反応液を０～１０℃に冷却し、同温度で２０％クエン酸水溶液（５．３７ｋｇ、３．０ｖ／ｗ）を加え分液しトルエン層を得た。得られたトルエン層に８％重曹水（３．４２ｋｇ、２．０ｖ／ｗ）を加えて分液し、化合物１２のトルエン溶液を得た。

　¹H NMR (CDCl₃): δ = 1.33 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.99 (1H, ddd, J = 6.5, 8.0, 14.0 Hz), 2.20(1H, dt, J = 6.0, 14.5 Hz), 2.85 (1H, br), 3.20-3.25 (1H, m), 3.35-3.42 (2H,m), 3.51 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.21 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.63 (1H, dd, J = 4.0,6.0 Hz), 5.73 (1H, d, J = 4.0), 7.21-7.25 (3H, m), 7.27-7.30 (6H, m), 7.41-7.44(6H, m).

（実施例１－８）3-O-ベンジル-4-[(ベンジルオキシ)メチル]-5-デオキシ-1,2-O-(1-メチルエチリデン)-6-O-(トリフェニルメチル)-β-L-lyxo-ヘキソフラノース（化合物１３）の製造

　実施例１－７で得られたトルエン溶液に、４８％水酸化カリウム水溶液（７．２７ｋｇ、３．０ｖ／ｗ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（０．２０ｋｇ、０．５４ｍｏｌ）及びベンジルブロミド（１．５３ｋｇ、８．９６ｍｏｌ）を添加し、６５～７５℃で２３時間攪拌を行った。反応後、４５～５５℃にて、反応液に、水（６．６４ｋｇ、４．０ｖ／ｗ）及びＮ－アセチル－Ｌ－システイン（０．５０ｋｇ、０．３ｗ／ｗ）を加え２時間攪拌した。反応液を２０～３０℃に冷却した後、水（４．９８ｋｇ、３．０ｖ／ｗ）を加え分液しトルエン層を得た。得られたトルエン層に８％重曹水（３．４２ｋｇ、２．０ｖ／ｗ）を加えて分液し、トルエン層を得た。得られたトルエン溶液に１０％食塩水（３．５５ｋｇ、２．０ｖ／ｗ）を加え分液し、トルエン層を得た。得られたトルエン層を３．３Lになるまで濃縮し、１－プロパノール（５．３４ｋｇ、４．０ｖ／ｗ）を加え不溶物をろ過し、さらに３．０Ｌになるまで減圧濃縮し、更に１－プロパノール（０．６０ｋｇ）を加えた後、４５～５５℃で０．５時間攪拌することで、結晶の析出を確認した。引き続き２０～３０℃で１２．５時間及び０～１０℃で２時間攪拌した後、析出した結晶をろ取した。得られた結晶は、あらかじめ０℃に冷却した１－プロパノール（４．００ｋｇ、３．０ｖ／ｗ）を用いて洗浄し、減圧乾燥（４０℃）することにより、化合物１３（１．２５ｋｇ、１．９０ｍｏｌ、収率４２．５％）を得た。

　¹H NMR (CDCl₃): δ = 1.29 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.90-1.96 (1H, m), 2.43-2.49 (1H, m),3.21-3.32 (3H, m), 3.47 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.10 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.30(1H, d, J = 12.0 Hz), 4.42 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.47 (1H, d, J = 12.0 Hz),4.57 (1H, dd, J = 5.5, 4.0 Hz), 4.69 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.69 (1H, d, J = 4.0Hz), 7.15-7.34 (19H, m), 7.39-7.41 (6H, m).

（実施例１－９）メチル=3-O-ベンシル-4-[(ベンジルオキシ)メチル]-5-デオキシ-α-L-lyxo-ヘキソフラノシド（化合物１４）のトルエン溶液の製造

　実施例１－８で得られた化合物１３（２５０．０ｇ、３８０．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１２５０ｍＬ）溶液に濃硫酸（３．７３ｇ、０．０３８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を４０～５０℃にて２０時間撹拌した。反応液を２０～３０℃に冷却し、メトキシトリフェニルメタン（２５ｍｇ）及びトリエチルアミン（１３．５６ｇ、１３４．０ｍｍｏｌ）を添加して２時間撹拌した後、水（２５０ｍＬ）を１．５時間かけて滴下した。反応液を５０分間撹拌した後、生じた白色固体をろ去し、メタノール／水（５／１、５００ｍＬ）にて洗浄した。得られた溶液にn-ヘプタン（１２５０ｍＬ）を加えて分液後、下層（水層）にn-ヘプタン（５００ｍＬ）を加えて分液した。下層に対して２０％食塩水（１２５０ｍＬ）及びトルエン（１２５０ｍＬ）を加えて分液し、トルエン層と水層を得た後、水層にトルエン（１２５０ｍＬ）を加えて分液し、得られたトルエン層を合致し、減圧濃縮して化合物１４のトルエン溶液（６２５ｍＬ）を得た。

　¹H NMR (β-form,CDCl₃) : δ = 2.00-2.05 (1H, m), 2.10-2.16 (1H, m), 3.29 (3H, s),3.35 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.76-381 (1H, m), 3.85-3.90(1H, m), 4.08 (2H, dd, J = 5.0, 15.0 Hz), 4.54 (2H, s), 4.63 (2H, s), 4.87 (1H,s), 7.26-7.36 (10H, m).

（実施例１－１０）メチル=2,6-アンヒドロ-3-O-ベンジル-4-[(ベンジルオキシ)メチル]-5-デオキシ-α-L-lyxo-ヘキソフラノシド（化合物１５）のトルエン溶液の製造

　実施例１－９で得られた化合物１４のトルエン溶液にトリフェニルホスフィン（８９．８５ｇ、３４２．６ｍｍｏｌ）を添加し、０～５℃に冷却した後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（６９．２７ｇ、３４２．６ｍｍｏｌ）のトルエン（１８０．３ｍＬ）溶液を２０分間かけて滴下し、反応液を２０～３０℃にて３時間撹拌した。反応液に、塩化マグネシウム（９０．６０ｇ、９５１．６ｍｍｏｌ）を添加して６時間撹拌した後、n-ヘプタン（１５００ｍＬ）を添加して２３時間撹拌し、０～５℃に冷却して２時間撹拌した。生じた白色固体をろ去し、トルエン／n-ヘプタン（１／２、７５０ｍＬ）にて洗浄後、得られた溶液にメタノール／水（３／２、７５０ｍＬ）を添加して分液した。得られた有機層にメタノール／水（３／２、７５０ｍＬ）を添加して分液した後、有機層を減圧濃縮して化合物１５のトルエン溶液（６２５ｍＬ）を調製した。

　¹H NMR (β-form,CDCl₃) : δ = 1.51 (1H, dd, J = 3.5, 13.0 Hz), 2.19 (1H, ddd, J =7.5, 11.0, 13.5 Hz), 3.41 (3H, s), 3.53 (2H, dd, J = 10.5, 30.5 Hz), 3.86-3.95(3H, m), 4.08 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.53 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.61 (2H, dd, J =12.0, 27.5 Hz), 4.71 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.10 (1H, s), 7.26-7.35 (10H, m).

（実施例１－１１）化合物２の製造

　実施例１－１０で得られた化合物１５のトルエン溶液（６２５ｍＬ）に水（６２５ｍＬ）を添加した後、減圧濃縮して化合物１５の水混合物（６２５ｍＬ）を得た。この混合物に酢酸（７５０ｍＬ）及び濃塩酸（１２５ｍＬ）をこの順に添加し、２０～３０℃にて３時間撹拌した後、化合物２（２５ｍｇ）を添加し、０～５℃に冷却して１７時間撹拌した。この混合物に水（７５０ｍＬ）を添加し、０～５℃にて１７時間撹拌後、析出した結晶をろ取し、あらかじめ０～５℃に冷却した酢酸／水（１／２、５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）で順次洗浄して、粗化合物２の湿品を得た。得られた粗化合物２を３５～４５℃にてトルエン（１２５０ｍＬ）に溶解させ、生じた水層を分液にて除去した。得られた有機層を減圧濃縮して化合物２のトルエン溶液（７５０ｍＬ）とした後、n-ヘプタン（３７５ｍＬ）を添加して２０～３０℃に冷却した。この溶液に、化合物２の種晶（２５ｍｇ）を添加して２０～３０℃にて２時間撹拌した後、n-ヘプタン（１１２５ｍＬ）を添加し、０～５℃にて１９時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、トルエン／n-ヘプタン（１／２、７５０ｍＬ）で洗浄後、n-ヘプタン（７５０ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥（４０℃）して化合物２（７６．８４ｇ、２１５．６ｍｍｏｌ、収率５６．６％）を得た。
実施例１－１１で使用される化合物２の種晶は以下の方法により得た。実施例１－１１の前半の工程と同様の方法により粗化合物２を結晶として得た。得られた粗化合物２を用いて実施例１－１１の後半の工程と同様の方法により化合物２を結晶として得た。ここで化合物２の種晶としては先に得られた粗化合物２の結晶を使用した。上記の方法で得られた化合物２の結晶を実施例１－１１における化合物２の種晶として使用した。

　¹H NMR (CDCl₃): δ = 1.30 (0.39H, d, J = 10.8 Hz), 1.45 (0.59H, dd, J = 10.6, 3.2 Hz),1.97-2.07 (0.39H, m), 2.13-2.22 (0.64H, m), 2.60 (0.34H, d, J = 1.2 Hz), 2.80(0.49H, brs), 3.22 (0.36H, d, J = 7.2 Hz), 3.45-3.59 (1.41H, m), 3.71 (0.37H,d, J = 7.2 Hz), 3.78 (0.37H, brs), 3.82 (0.37H, ddd, J = 9.2, 4.0, 1.6 Hz),3.85-3.95 (1.23H, m), 4.01-4.13 (1.30H, m), 4.16-4.27 (0.83H, m), 4.44-4.75(4.24H, m), 5.36 (0.07H, dd, J = 7.0, 1.6 Hz), 5.57 (0.57H, s), 7.24-7.39 (10H,m), 9.89 (0.36H, s).

　（実施例１－１２）化合物２の精製
　実施例１－１１で得られた粗化合物２（５０ｇ）をトルエン（３００ｍＬ）で溶解させ、n-ヘプタン（３００ｍＬ）を加えて２０～３０℃にて３時間撹拌した後、さらにn-ヘプタン（３００ｍＬ）を加えて１６時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、トルエン／n-ヘプタン（１／２、２５０ｍＬ）で洗浄後、n-ヘプタン（２５０ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥（４０℃）して化合物２（４０．０６ｇ、収率８０．１％）を得た。

（実施例２）1-(2,6-アンヒドロ-4-{[ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ]メチル}-3-O-{(2-シアノエトキシ)[ジ(プロパン-2-イル)アミノ]フォスファニル}-5-デオキシ-α-L-lyxo-ヘキソフラノシル)-5-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン（化合物１ｔ）の製造
（実施例２－１）1-{2,6-アンヒドロ-3-O-ベンジル-4-[(ベンジルオキシ)メチル]-5-デオキシ-α-L-lyxo-ヘキソフラノシル}-5-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン（化合物３ｔ）のメタノール溶液の製造

　アセトニトリル（５０ｍＬ）にチミン（８．８５ｇ、７０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ－ビストリメチルシリルアセトアミド（２８．６ｇ、１４０．６ｍｍｏｌ）を添加し、２０～３０℃で１時間撹拌し、溶液Ａとした。別の反応容器にてアセトニトリル（１００ｍＬ）に実施例１で得られた化合物２（２０．００ｇ、５６．１２ｍｍｏｌ）及びトリクロロアセトニトリル（１５．２０ｇ、１０５．２７ｍｍｏｌ）、を添加後、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１．０７ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を添加し、２０～３０℃で１時間撹拌し、溶液Ｂとした。溶液Ｂに溶液Ａを添加後、ヨードトリメチルシラン（１７．５５ｇ、８７．７３ｍｍｏｌ）を添加して２０～３０℃で２時間撹拌した。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１６０ｍＬ）に亜硫酸ナトリウム（１７．６８ｇ、１７５．４５ｍｍｏｌ）を溶解した水溶液を滴下後、トルエン（２００ｍＬ）及びメタノール（８０ｍＬ）を加え、３５～４５℃で攪拌した後、分液した。得られた有機層に４０％メタノール水（２００ｍＬ）を加え、３５～４５℃で攪拌した後、分液した。さらに再度４０％メタノール水（２００ｍＬ）での分液操作の後、得られた有機層を減圧濃縮してメタノール溶液（５０ｍＬ）とした後、メタノール（２００ｍＬ）を添加し、再度減圧濃縮して化合物３ｔのメタノール溶液（５０ｍＬ）とした。

　得られた化合物のNMRスペクトルは、ＷＯ００／４７５９９の実施例６に記載の化合物のNMRスペクトルと一致した。

（実施例２－２）1-[2,6-アンヒドロ-5-デオキシ-4-(ヒドロキシメチル)-α-L-lyxo-ヘキソフラノシル]-5-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン（化合物１６）の製造

　実施例２－１で得られた化合物３ｔのメタノール溶液（５０ｍＬ）に、更にメタノール（５０ｍＬ）及び水酸化パラジウム（１．０ｇ）を加え、水素雰囲気下５５～６５℃で２時間撹拌後、同温度で触媒をろ過し、得られたろ液を減圧濃縮してメタノール溶液（５０ｍＬ）とした後、アセトン（２００ｍＬ）を加えて５０ｍＬに減圧濃縮した。さらにアセトン（１００ｍＬ）を加え、０～５℃に冷却して２時間撹拌した。生じた結晶をろ取し、得られた結晶をアセトン（５０ｍＬ）にて洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥（４０ °Ｃ）して化合物１６（９．９５ｇ、収率６２．４％（化合物２から））を得た。

　得られた化合物のNMRスペクトルは、ＷＯ００／４７５９９の実施例７に記載の化合物のNMRスペクトルと一致した。

（実施例２－３）1-(2,6-アンヒドロ-4-{[ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ]メチル}-5-デオキシ-α-L-lyxo-ヘキソフラノシル)-5-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン（化合物１７）の製造

　テトラヒドロフラン（４７．５ｍＬ）に、実施例２－２で得られた化合物１６（９．５０ｇ、３３．４２ｍｍｏｌ）及びピリジン（１０．５７ｇ、１３３．６８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４，４’－ジメトキシトリチルクロリド（１３．５９ｇ、４０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２０～３０℃で２時間撹拌した。反応液にメタノール（１．６２ｍＬ、４０．１０ｍｍｏｌ）を加え、１５％炭酸ナトリウム水溶液（２８．５ｍＬ）、酢酸エチル（１３３ｍＬ）及び水（６７ｍＬ）をこの順で加えて、分液洗浄した後、得られた有機層を２０％クエン酸水溶液（４７．５ｍＬ）で二度洗浄し、更に１５％炭酸ナトリウム水溶液（４７．５ｍＬ）及び水（４７．５ｍＬ）で順次洗浄した後に、４７．５ｍＬまで減圧濃縮した。得られた濃縮物に酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、１００ｍＬまで減圧濃縮した。得られた濃縮物を、５５～６５℃で１６時間撹拌し、さらに２０～３０℃で５時間攪拌し、n-ヘプタン（５０ｍＬ）を添加して、さらに１６時間攪拌後、析出した固体をろ取した。得られた固体を、酢酸エチル／n-ヘプタン（２／１、４７．５ｍＬ）で洗浄した後、減圧乾燥（４０℃）することにより、化合物１７（１７．３５ｇ、８８．５％）を得た。

　得られた化合物のNMRスペクトルは、ＷＯ００／４７５９９の実施例８に記載の化合物のNMRスペクトルと一致した。

（実施例２－４）化合物１ｔの製造

　実施例２－３で得られた化合物１７（５．００ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）溶液に、２－シアノエチル　Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイト（２．９６ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸・ピリジン塩（１．７４ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）を添加し、２０～３０℃で２４時間撹拌した。得られた溶液に、２０％食塩水（１７．５ｍＬ）を添加して分液した後、得られた有機層に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１２．５ｍＬ）及び２０％食塩水（１０ｍＬ）を添加して分液した。得られた有機層を０～５℃に冷却し、１０％リン酸二水素カリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加して分液した。得られた有機層に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１２．５ｍＬ）及び２０％食塩水（１０ｍＬ）を添加して分液し、得られた有機層に２０％食塩水（１７．５ｍＬ）を添加して分液した。得られた有機層を減圧濃縮し、酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、この溶液に、酢酸エチル（２５ｍＬ）及び塩基性アルミナ（１０．００ｇ）を添加し、２０～３０℃で２時間撹拌した。反応混合物からアルミナをろ去し、アルミナは酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄した後、ろ液と洗浄液とを合わせて得られた溶液を減圧濃縮し、濃縮物を酢酸エチルに溶解し（１５ｍＬ）、得られた酢酸エチル溶液を２０～３０℃にてn-ヘプタン（４５ｍＬ）及びジイソプロピルエーテル（８０ｍＬ）の混合溶液に３５分間かけて滴下した後、n-ヘプタン（９０ｍＬ）を添加し、同温度で３０分間撹拌した。析出した固体をろ取し、得られた固体をn-ヘプタン（２５ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥（４０℃、１２時間の後、５０℃、８時間）することにより、標記化合物１ｔ（５．１８ｇ、６．５８ｍｍｏｌ、８０．６％）を得た。

　得られた化合物のNMRスペクトルは、ＷＯ００／４７５９９の実施例９に記載の化合物のNMRスペクトルと一致した。

（実施例３）1-(2,6-アンヒドロ-4-{[ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ]メチル}-3-O-{(2-シアノエトキシ)[ジ(プロパン-2-イル)アミノ]ホスファニル}-5-デオキシ-α-L-lyxo-ヘキソフラノシル)-4-ベンズアミド-5-メチルピリミジン-2(1H)-オン（化合物１ｃ）の製造
（実施例３－１）1-{2,6-アンヒドロ-3-O-ベンジル-4-[(ベンジルオキシ)メチル]-5-デオキシ-α-L-lyxo-ヘキソフラノシル}-4-ベンズアミド-5-メチルピリミジン-2(1H)-オン（化合物３ｃ）の製造

　アセトニトリル（２５ｍＬ）にＮ^４－ベンゾイル－５－メチルシトシン（８．０４ｇ、３５．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビストリメチルシリルアセトアミド（１４．２７ｇ、７０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、２０～３０℃で１時間撹拌し、溶液Ａとした。別の反応容器にてアセトニトリル（５０ｍＬ）に実施例１で得られた化合物２（１０．００ｇ、２８．０６ｍｍｏｌ）、トリクロロアセトニトリル（６．０８ｇ、４２．０９ｍｍｏｌ）、を添加後、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．４１ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を添加し、２０～３０℃で１時間撹拌し、溶液Ｂとした。溶液Ｂに溶液Ａを添加後、ヨードトリメチルシラン（７．０２ｇ、３５．０８ｍｍｏｌ）を添加して５～１５℃で１６時間撹拌した。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）に亜硫酸ナトリウム（８．８４ｇ、８７．７３ｍｍｏｌ）を溶解した水溶液を滴下後、トルエン（１００ｍＬ）を加え、分液後、少量の固体をろ去した。得られた有機層に５０％メタノール水（５０ｍＬ）で二度洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮してメタノール溶液（５０ｍＬ）とした後、２０～３０℃で１６時間攪拌後、析出した固体をろ過し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥（４０℃）して化合物３ｃ（９．３５ｇ、５８．７％）を得た。

　得られた化合物のNMRスペクトルは、ＷＯ００／４７５９９の実施例１９に記載の化合物のNMRスペクトルと一致した。

（実施例３－２）1-[2,6-アンヒドロ-5-デオキシ-4-(ヒドロキシメチル)-α-L-lyxo-ヘキソフラノシル]-4-ベンズアミド-5-メチルピリミジン-2(1H)-オン（化合物１８）の製造

　塩化メチレン（２０ｍＬ）に実施例３－１で得られた化合物３ｃ（５．００ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）を添加し、－２０～－１０℃で１Ｍ－三塩化ホウ素／塩化メチレン溶液（４０．０ｍＬ、３９．６５ｍｍｏｌ）を滴下し、１６時間攪拌した。反応液に５０％ロッシェル塩水溶液（２０．０ｍＬ）を滴下し、酢酸エチル（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）を添加し、２０～３０℃で１６時間攪拌後、析出した固体をろ過し、水（２０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥（４０℃）して化合物１８（１．５９ｇ、４６．６％）を得た。

　得られた化合物のNMRスペクトルは、ＷＯ００／４７５９９の実施例１１に記載の化合物のNMRスペクトルと一致した。

（実施例３－３）1-(2,6-アンヒドロ-4-{[ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ]メチル}-5-デオキシ-α-L-lyxo-ヘキソフラノシル)-4-ベンズアミド-5-メチルピリミジン-2(1H)-オン（化合物１９）の製造

　酢酸エチル（４０ｍＬ）に実施例３－２で得られた化合物１８（１．００ｇ、２．５８１ｍｍｏｌ）を添加し、１０ｍＬまで減圧濃縮した後、ピリジン（０．８１５ｇ、１０．３２４ｍｍｏｌ）を添加し、４，４’－ジメトキシトリチルクロリド（１．０５ｇ、３．０９８ｍｍｏｌ）を添加し、２０～３０℃で１６時間撹拌した。反応液にメタノール（１．０ｍＬ）を加えた後、水（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）を加え、２０～３０℃で１６時間攪拌後、析出した固体をろ過し、水（５ｍＬ）、酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥（４０℃）して化合物１９の水和物結晶（１．５３ｇ、８６．０％）を得た。

　得られた化合物のNMRスペクトルは、ＷＯ００／４７５９９の実施例２１に記載の化合物のNMRスペクトルと一致した。

（実施例３－４）化合物１ｃの製造

　実施例３－３で得られた化合物１９の水和物（３．００ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加し、減圧濃縮してジクロロメタン溶液（９ｍＬ）とした。得られた溶液にジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加し、減圧濃縮してジクロロメタン溶液（９ｍＬ）とする操作を二度繰り返した。得られた溶液にジクロロメタン（１５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイト（１．５４ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸・ピリジン塩（０．９０２ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を添加し、２０～３０℃で７時間撹拌した。得られた溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０．５ｍＬ）で二度洗浄した後、５％食塩水（１２ｍＬ）で二度洗浄し、減圧濃縮してジクロロメタン溶液（９ｍＬ）を得た。得られた溶液にジクロロメタン（１５ｍＬ）、塩基性アルミナ（６．００ｇ）を添加し、２０～３０℃で３０分撹拌した。アルミナをろ去し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で洗浄した後、得られた溶液を減圧濃縮して化合物１ｃのジクロロメタン溶液（９ｍＬ）を得た。得られた溶液を２０～３０℃にてn-ヘプタン（６６ｍＬ）とジイソプロピルエーテル（１５．６ｍＬ）の混合溶液に３５分かけて滴下した。そのままの温度で２時間撹拌した後、析出した固体をろ過し、n-ヘプタン（１５ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥（４０℃）して化合物１ｃ（３．３３ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、８８．３％）を得た。

（実施例４）9-(2,6-アンヒドロ-4-{[ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ]メチル}-3-O-{(2-シアノエトキシ)[ジ(プロパン-2-イル)アミノ]ホスファニル}-5-デオキシ-α-L-lyxo-ヘキソフラノシル)-N-ベンゾイル-9H-プリン-6-アミン（化合物１ａ）の製造
（実施例４－１－１）9-{2,6-アンヒドロ-3-O-ベンジル-4-[(ベンジルオキシ)メチル]-5-デオキシ-α-L-lyxo-ヘキソフラノシル}-N-ベンゾイル-9H-プリン-6-アミン（化合物３ａ）の製造

　トリフルオロメタンスルホン酸（７．４４ｍＬ、８４．１８ｍｍｏｌ）にジクロロジメチルシラン（５．４４ｇ、４２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、２０～３０℃で０．５時間撹拌した後、アセトニトリル（８０ｍＬ）、Ｎ－ベンゾイルアデニン（１０．０６ｇ、４２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、２０～３０℃で３時間撹拌し、溶液Ａとした。別の反応容器にてアセトニトリル（４０ｍＬ）に実施例１で得られた化合物２（１０．００ｇ、２８．０６ｍｍｏｌ）、トリクロロアセトニトリル（４．２ｍＬ、４２．０９ｍｍｏｌ）を添加後、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．２２ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加し、２０～３０℃で１時間撹拌し、溶液Ｂとした。溶液Ａに溶液Ｂを添加後、４５～５５℃で２時間撹拌した。０－１０℃に温調後、反応液にトルエン（１００ｍＬ）、２０％炭酸水素カリウム水溶液（７０ｍＬ）を加え、分液しトルエン層を得た。得られたトルエン層に２０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）を加え分液しトルエン層を得た。同様の分液操作を２回繰り返すことで、得られたトルエン層に水（３０ｍＬ）、２０％炭酸水素カリウム水溶液（２５ｍＬ）を加え、分液しトルエン層を得た。得られたトルエン層に５０％メタノール水溶液（１００ｍＬ）を加え、分液しトルエン層を得た。得られたトルエン層を減圧濃縮し、トルエン溶液（８０ｍＬ）とした。得られた溶液にイソブチルアルコール（１００ｍＬ）を加え、減圧濃縮することで、トルエン－イソブチルアルコール溶液（１００ｍＬ）を得た。得られた溶液にイソブチルアルコール（５０ｍＬ）を加え、減圧濃縮することで、トルエン－イソブチルアルコール溶液（５０ｍＬ）を得た。得られた溶液に、イソブチルアルコール（５０ｍＬ）を加えた後、２０～３０℃で２時間攪拌することで、結晶の析出を確認した。０．５時間かけて０－１０℃に温調した後、１時間攪拌し、析出した結晶をろ過し、０℃にあらかじめ冷却したイソブチルアルコール（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、減圧乾燥（４０℃）することで化合物３ａ（７．８２ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ、収率４８．３％）を得た。

（実施例４－１－２）1-O-アセチル-2,6-アンヒドロ-3-O-ベンジル-4-[(ベンジルオキシ)メチル]-5-デオキシ-α-L-glycero-ヘキソフラノース（化合物２２）の製造

　　トルエン（1497 mL）、実施例１で得られた化合物２(149.73g、375.78 mmol）、無水酢酸（64.33 g、563.67 mmol）、ピリジン（49.85 g、563.67 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン (2.57 g、18.79 mmol）を添加し、20～30 °Cで2時間撹拌後、反応液に水（749 mL）を加え、分液しトルエン層を得た。得られたトルエン層に20%クエン酸水溶液（749 mL）を加え分液しトルエン層を得た。同様の分液操作を再度繰り返すことで、得られたトルエン層に8%炭酸水素カリウム水溶液（449 mL）を加え、分液しトルエン層を得た。得られたトルエン層に5% 食塩水（449 mL）を加え、分液しトルエン層を得た。得られたトルエン層を減圧濃縮し、トルエン溶液（449 mL）とした。得られた溶液にアセトニトリル（1497 mL）を加え、減圧濃縮することで、トルエン-アセトニトリル溶液（449 mL）を得た。得られた溶液にアセトニトリル（1497 mL）を加え、減圧濃縮することで、化合物２２のトルエン-アセトニトリル溶液（449 mL）を得た。

（実施例４－１－３a）9-{2,6-アンヒドロ-3-O-ベンジル-4-[(ベンジルオキシ)メチル]-5-デオキシ-α-L-lyxo-ヘキソフラノシル}-N-ベンゾイル-9H-プリン-6-アミン（化合物３ａ）の製造

アセトニトリル（51 mL）、N-ベンゾイルアデニン(5.09 g、21.30 mmol）、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（9.78 g、44.01 mmol）を添加し、20～30 °Cで40分間撹拌した。実施例４－１－２で得られた化合物２２を含むトルエン-アセトニトリル溶液(11.65 g、14.20mmol)を添加後、20～30 °Cで16時間撹拌した。続いて、トリフルオロ酢酸（2.43 g、21.30 mmol）を添加し、20～30 °Cで1時間撹拌後、45～55°Cに昇温させ3時間撹拌した。20-30℃に温調後、反応液にトルエン（51 mL）、25%水酸化ナトリウム（10mL）、8%炭酸水素ナトリウム水溶液（10 mL）を加え、20～30 °Cで1時間撹拌した。続いて、10%トリフルオロ酢酸水溶液（25 mL）を加えて、分液しトルエン層を得た。同様の分液操作を3回繰り返すことで得られたトルエン層に8%炭酸水素ナトリウム水溶液（51 mL）を加え、分液しトルエン層を得た。得られたトルエン層に50%メタノール水溶液（20 mL）、20%食塩水（5 mL）を加え、分液しトルエン層を得た。同様の分液操作を1回繰り返すことで得られたトルエン層を減圧濃縮し、トルエン溶液（15 mL）とした。得られた溶液にイソブチルアルコール（40 mL）を加え、減圧濃縮することで、トルエン-イソブチルアルコール溶液（40 mL）を得た。得られた溶液にイソブチルアルコール（15 mL）を加え、化合物３ａの結晶（0.1 wt%）を接種し、35～45℃で30分間攪拌することで、結晶の析出を確認した。続いて、減圧濃縮しトルエン-イソブチルアルコール溶液（40 mL）とした後に、イソブチルアルコール（5 mL）を加え、2時間かけて0-10℃に温調し、17.5時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、0℃にあらかじめ冷却したイソブチルアルコール（25 mL）を用いて洗浄し、減圧乾燥（40 °C）することで化合物３ａ（6.37 g、11.03 mmol、収率77.7%）を得た。

（実施例４－１－３b）9-{2,6-アンヒドロ-3-O-ベンジル-4-[(ベンジルオキシ)メチル]-5-デオキシ-α-L-lyxo-ヘキソフラノシル}-N-ベンゾイル-9H-プリン-6-アミン（化合物３ａ）の製造
アセトニトリル（30 mL）に、N-ベンゾイルアデニン(3.02 g、12.63 mmol）、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（5.61 g、25.25 mmol）を添加し、反応混合物を20～30 °Cで30分間撹拌した。得られた反応混合物に、実施例４－１－２で得られた化合物２２を含むアセトニトリル溶液(6 mL)および、アセトニトリル（3 mL）を添加し、反応混合物を20～30 °Cで2時間撹拌した。続いて、トリフルオロ酢酸（1.44 g、12.63 mmol）を添加し、35～45 °Cで反応混合物を6時間撹拌した。得られた反応混合物を0℃に冷却後、反応液を25%水酸化ナトリウム（3 mL）を用いてpH6.5～7.5に調整した。その後、反応混合物に20～30 °Cで、水（9 mL）を加え、化合物３ａの結晶（0.1 wt%）を接種し、20～30 °Cで反応混合物を19時間攪拌した後、さらに水（27 mL）を加え、20～30 °Cで4時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、50%アセトニトリル水（15 mL）を用いて洗浄し、減圧乾燥（40 °C）することで化合物３ａ（3.59 g、6.21 mmol、収率73.8 %）を得た。

（実施例４－２）9-[2,6-アンヒドロ-5-デオキシ-4-(ヒドロキシメチル)-α-L-lyxo-ヘキソフラノシル]-N-ベンゾイル-9H-プリン-6-アミン（化合物２０）の製造

　－２０～－１０℃で１Ｍ－三塩化ホウ素／塩化メチレン溶液（５０．０ｍＬ、５１．９４ｍｍｏｌ）に実施例４－１－３で得られた化合物３ａ（２．００ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を添加し、０．５時間攪拌した。反応終了を確認した後、減圧濃縮することで、塩化メチレン溶液（２０ｍＬ）を得た。

　得られた溶液に５０％水酸化カリウム水溶液（６．０ｍＬ）を滴下し、n-ヘプタン（６ｍＬ）を添加し、２０～３０℃で１５分攪拌後、析出した固体をろ過し、塩化メチレン／n-ヘプタン（５／１、４ｍＬ）で洗浄した。得られた固体にアセトニトリル（３０ｍＬ）、水（４ｍＬ）を添加した。０．５時間攪拌後、固体をろ過し、アセトニトリル（４ｍＬ）で洗浄した。得られた固体にメタノール（３０ｍＬ）を加えた後、固体をろ去し、メタノール（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、メタノール溶液を得た。得られた溶液を減圧濃縮し、メタノール溶液（１０ｍＬ）へ調整した。得られた溶液に対して、アセトニトリル（２０ｍＬ）を加え、減圧濃縮を行うことで、アセトニトリル－メタノール混合溶液（１０ｍＬ）を得た。同様の減圧濃縮操作を２回行い、得られたアセトニトリル－メタノール混合溶液（１０ｍＬ）に対して、アセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、１６時間攪拌後、固体をろ過し、アセトニトリル（６ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥（４０℃）して化合物２０（０．６１ｇ、４４．３％）を得た。

（実施例４－３）9-(2,6-アンヒドロ-4-{[ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ]メチル}-5-デオキシ-α-L-lyxo-ヘキソフラノシル)-N-ベンゾイル-9H-プリン-6-アミン（化合物２１）の製造

　テトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）に実施例４－２で得られた化合物２０（０．５０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、４，４’－ジメトキシトリチルクロリド（０．６４ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加し、ピリジン（０．６０ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で２時間撹拌した。反応液にトルエン（５．０ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）を加え、分液しトルエン層を得た。得られたトルエン層を２０％クエン酸水溶液（２．５ｍＬ）で三度分液し、２０％炭酸カリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加えて分液しトルエン層を得た。得られたトルエン層に、水（２．５ｍＬ）を加えて分液洗浄した後に、減圧濃縮することでトルエン溶液（２．５ｍＬ）を得た。得られた溶液にトルエン（５．０ｍＬ）を添加し、減圧濃縮することでトルエン溶液（２．５ｍＬ）を得た。同様の操作を二度繰り返すことで、トルエン溶液（２．５ｍＬ）を得た。得られた溶液にトルエン（２．５ｍＬ）、水（５０μＬ）を加え、２０～３０℃で３時間撹拌後、析出した固体をろ過し、トルエン（２．５ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥（４０℃）して粗化合物２１（０．５１ｇ、５８．０％）を得た。

　２－プロパノール（１．８ｍＬ）に粗化合物２１（０．３６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、水（１．８ｍＬ）を加え２０～３０℃で０．５時間撹拌した。さらに水（１．８ｍＬ）を加えて、１５分間攪拌した後、固体をろ過し、２－プロパノール－水（１／３、１．８ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥（４０℃）して化合物２１の水和物（０．３１ｇ、８６．１％）を得た。

　得られた化合物のNMRスペクトルは、ＷＯ００／４７５９９の実施例１３に記載の化合物のNMRスペクトルと一致した。

（実施例４－４）化合物１ａの製造

　実施例４－３で得られた化合物２１の水和物（１５０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１．５ｍＬ）を添加し、減圧濃縮して乾固した。得られた泡沫にジクロロメタン（１．５ｍＬ）を添加し、減圧濃縮して乾固した後、ジクロロメタン（１．２ｍＬ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイト（７７．９ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸・ピリジン塩（４４．４ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を添加し、２０～３０℃で４時間撹拌した。得られた溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５２５ｍＬ）で二度洗浄した後、５％食塩水（０．６００ｍＬ）で二度洗浄し、減圧濃縮して乾固した。得られた泡沫に酢酸エチル（１．２ｍＬ）、中性シリカゲル（３００ｍｇ）を添加し、２０～３０℃で１時間撹拌した。シリカゲルをろ去し、酢酸エチル（６ｍＬ）で洗浄した後、得られた溶液を減圧濃縮して乾固した。得られた泡沫の酢酸エチル（０．６００ｍＬ）溶液を２０～３０℃にてn-ヘプタン（１．３５ｍＬ）とジイソプロピルエーテル（２．４ｍＬ）の混合溶液に２０分かけて滴下した。n-ヘプタン（３．１５ｍＬ）を添加してそのままの温度で１時間撹拌した後、析出した固体をろ過し、n-ヘプタン（６ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥（４０℃）して化合物１ａ（１３２．５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、７０．４％）を得た。

　得られた化合物のNMRスペクトルは、ＷＯ００／４７５９９の実施例１４に記載の化合物のNMRスペクトルと一致した。

（実施例５）化合物２０の製造
（実施例５－１）化合物２２の精製
　実施例４－１－２で得られた溶液を濃縮乾固して得られた化合物２２の粗体混合物（６．５７ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（ヘキサン：酢酸エチル＝９４：６～５０：５０）し、化合物２２のβ体（４．６８g）を得た。
¹H NMR (β-form, CDCl₃) : δ = 1.43 (1H, dd, J = 3.5, 13.5Hz), 2.01 (3H, s), 2.17-2.24 (1H, m), 3.57 (2H, dd, J = 11.5, 22.0 Hz),3.94-3.97 (2H, m), 4.07 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.14 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.54(1H, d, J = 12.5 Hz), 4.61 (2H, dd, J = 12.5, 18.0 Hz), 4.74 (1H, d, J = 11.5Hz), 6.33 (1H, s), 7.26-7.37 (10H, m).

（実施例５－２）9-{2,6-アンヒドロ-3-O-ベンジル-4-[(ベンジルオキシ)メチル]-5-デオキシ-α-L-lyxo-ヘキソフラノシル}-2,6-ジクロロ-9H-プリン（化合物２３）の製造

　実施例５－１－２で得られた化合物２２（60.0 mg, 150.58 μmol）のトルエン溶液（0.6 mL）にN,O-ビストリメチルシリルアセトアミド（40.5 μL, 165.64 μmol）、2,6-ジクロロプリン（31.3 mg, 165.64 μmol）を加え、75℃で1時間攪拌した後、ヨードトリメチルシラン（22.5 μL, 165.64 μmol）を加え3時間攪拌した。反応完結を確認後、室温に冷却し、酢酸エチル（18.0 mL）5%炭酸水素ナトリウム水（3.0 mL）を加え分液した。得られた有機層を濃縮乾固した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン: 酢酸エチル= 2 : 1）で精製し、減圧濃縮することで化合物２３を無色油状化合物として取得した（52.0 mg, 65.4%）。
¹H-NMR (CDCl₃) : δ = 8.79 (1H, s), 7.23-7.39 (10H, m),6.43 (1H, s), 4.57-4.65 (2H, m), 4.42-4.45 (1H, m), 4.15 (1H, d, J = 3.0 Hz),4.06-4.09 (2H, m), 3.71 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.56 (1H, d, J = 10.5 Hz),2.27-2.36 (2H, m), 1.41-1.44 (2H, m)

（実施例５－３）9-{2,6-アンヒドロ-3-O-ベンジル-4-[(ベンジルオキシ)メチル]-5-デオキシ-α-L-lyxo-ヘキソフラノシル}-2-クロロ-9H-プリン-6-アミン（化合物２４）の製造

　実施例５－２で得られた化合物２３（52.0 mg, 98.60 μmol）のテトラヒドロフラン溶液（0.75 mL）に28%アンモニア水溶液（0.5 mL）を加え、50℃で7時間攪拌した。反応完結を確認後、室温に冷却し、酢酸エチル（2.0 mL）を加え分液した。得られた有機層を20%食塩水（1.0 mL）で洗浄した後、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル= 4 : 6）で精製し、減圧濃縮することで化合物２４を白色の結晶として取得した（44.7 mg, 89.2%）。
¹H-NMR (CDCl₃) : δ = 8.36 (1H, s), 7.27-7.38 (10H, m),6.39 (1H, s), 5.69 (2H, brs), 4.56-4.68 (2H, m), 4.44-4.48 (1H, m), 4.20 (1H,d, J = 2.5 Hz), 4.05-4.14 (2H, m), 3.70 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.57 (1H, d, J =10.8 Hz), 2.28-2.36 (1H, m), 1.53 (1H, m), 1.42-1.44 (1H, m), 1.25-1.27 (1H, m)

（実施例５－４）9-{2,6-アンヒドロ-3-O-ベンジル-4-[(ベンジルオキシ)メチル]-5-デオキシ-α-L-lyxo-ヘキソフラノシル}-9H-プリン-6-アミン（化合物２５）の製造

　実施例５－３で得られた化合物２４（26.2 mg, 51.58 μmol）のエタノール溶液（2.0 mL）に20%水酸化パラジウム炭素（20.0 mg）、1N水酸化ナトリウム水溶液（103.2 μL, 103.16 μmol）を加え、3.5 barの水素圧下、50℃で5時間攪拌した。反応後、室温に冷却し、1N塩酸水溶液（51.6 μL, 51.58 μmol）を加えろ過した。ろ液にエタノール（10 mL）を加え、濃縮乾固することで化合物２５を白色の結晶として取得した（9.7mg, 64.1%）。
¹H-NMR (CD₃OD) : δ = 8.72 (1H, s), 8.35 (1H, s), 6.48(1H, s), 4.37 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4.32 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.01-4.13 (2H, m),3.78 (1H, d, J = 12.5 Hz), 3.72 (1H, d, J = 12.0 Hz), 2.17-2.24 (1H, m), 1.44(1H, dd, J = 13.0 Hz, 4.0 Hz)

（実施例５－５）化合物２０の製造

　実施例５－４で得られた化合物２５のピリジン溶液（３０ｖ／ｗ）にクロロトリメチルシラン（５当量）加え、３０分攪拌し、塩化ベンゾイル（５当量）を加え、室温で2時間反応させる。反応後、０℃に冷却し、２M－アンモニア溶液となるようにアンモニア水を加える。３０分後、減圧濃縮し、アセトニトリル（３０ｖ／ｗ）を加え（３ｖ／ｗ）まで濃縮し、析出した結晶をろ取することで化合物２０を得る。

（実施例６）9-(2,6-アンヒドロ-4-{[ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ]メチル}-3-O-{(2-シアノエトキシ)[ジ(プロパン-2-イル)アミノ]ホスファニル}-5-デオキシ-α-L-lyxo-ヘキソフラノシル)-2-(2-メチルプロパンアミド)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン（化合物１ｇ）の製造
（実施例６－１）9-{2,6-アンヒドロ-3-O-ベンジル-4-[(ベンジルオキシ)メチル]-5-デオキシ-α-L-lyxo-ヘキソフラノシル}-6-(ベンジルオキシ)-2-クロロ-9H-プリン（化合物２６）の製造

　テトラヒドロフラン（0.5 mL）にベンジルアルコール（4.63μL, 66.84 μmol）、水素化ナトリウム（2.5 mg, 57.93 μmol）を加え、0℃で30分攪拌した後、実施例５－２で得られた化合物２３（23.5 mg, 44.56 μmol）を加え3時間攪拌した。反応完結を確認後、酢酸（3.6 μL, 62.38 μmol）、20%食塩水（0.5 mL）、酢酸エチル（2.0 mL）を加え分液した。得られた有機層を濃縮乾固した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン: 酢酸エチル= 2 : 1）で精製し、減圧濃縮することで化合物２６を無色の油状化合物として取得した（20.9 mg, 78.3%）。
¹H-NMR (CD₃Cl) : δ = 8.50 (1H, s), 7.55-7.60 (2H, m),7.24-7.40 (13H, m), 6.42 (1H, s), 5.68 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.63 (1H, d, J =11.5 Hz), 4.55-4.64 (3H, m), 4.43-4.44 (2H, m), 4.17 (1H, d, J = 2.5 Hz),4.06-4.08 (2H, m), 3.69 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.55 (1H, d, J = 10.5 Hz),2.26-2.32 (1H, m), 1.41-1.44 (1H, m)

（実施例６－２）9-{2,6-アンヒドロ-3-O-ベンジル-4-[(ベンジルオキシ)メチル]-5-デオキシ-α-L-lyxo-ヘキソフラノシル}-6-(ベンジルオキシ)-N-(2-メチルプロパノイル)-9H-プリン-2-アミン（化合物２７）の製造

　実施例６－１で得られた化合物２６（34.9 mg, 58.26 μmol）、イソブチルアミド（7.6 mg, 87.39 μmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)(クロロホルム)ジパラジウム（3.0mg, 2.91 μmol）、4,5'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9'-ジメチルキサンテン（3.4 mg, 5.83 μmol）、炭酸セシウム（36.1 mg, 110.69 μmol）を反応容器に加えた後、窒素雰囲気下で脱気したトルエン（0.7 mL）を加えた。反応溶液を110℃に昇温し、12時間攪拌した後、水道水（1.0 mL）、酢酸エチル（4.0 mL）を加え分液した。得られた有機層を濃縮乾固した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン: 酢酸エチル= 1 : 1）で精製し、減圧濃縮することで化合物２７を無色の油状化合物として取得した（18.1 mg, 47.8%）。
¹H-NMR (CD₃Cl) : δ = 8.37 (1H, s), 7.83 (1H, brs),7.53-7.55 (2H, m), 7.24-7.39 (13H, m), 6.35 (1H, s), 5.67 (1H, d, J = 12.0 Hz),5.62 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.56-4.64 (3H, m), 4.43-4.45 (2H, m), 4.18 (1H, d, J= 2.5 Hz), 4.07-4.12 (2H, m), 3.70 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.56 (1H, d, J = 10.5Hz), 3.22 (1H, brs), 2.27-2.23 (1H, m), 1.43-1.46 (1H, m), 1.28 (6H, dd, J =6.8 Hz, 2.3 Hz)

（実施例６－３）9-[2,6-アンヒドロ-5-デオキシ-4-(ヒドロキシメチル)-α-L-lyxo-ヘキソフラノシル]-2-(2-メチルプロパンアミド)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン（化合物２８）の製造

　実施例６－２で得られた化合物２７（17.7 mg, 27.24 μmol）のエタノール溶液（2.0 mL）に20%水酸化パラジウム炭素（18.0 mg）を加え、3.5 barの水素圧下、45℃で3時間攪拌した。反応完結を確認後、室温に冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮乾固することで化合物２８を白色の結晶として取得した（11.7 mg, 101.0%）。
¹H-NMR (DMSO-d6) : δ = 12.10 (1H, s), 11.79 (1H, s), 8.31 (1H, s),6.21 (1H, s), 5.39 (1H, brs), 5.25 (1H, brs), 4.14 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4.10(1H, d, J = 3.0 Hz), 3.88-3.90 (2H, m), 3.61 (1H, d, J = 12.5 Hz), 2.75-2.81(1H, m), 2.00-2.07 (1H, m), 1.12 (6H, d, J = 6.5 Hz)

（実施例６－４）9-(2,6-アンヒドロ-4-{[ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ]メチル}-5-デオキシ-α-L-lyxo-ヘキソフラノシル)-2-(2-メチルプロパンアミド)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン（化合物２９）の製造

　実施例６－３で得られた化合物２８のテトラヒドロフラン溶液（５ｖ／ｗ）にジメトキシトリフェニルメチルクロリド（１．５当量）と反応させる。反応液にトルエン（１０ｖ／ｗ）、水（５ｖ／ｗ）を加え、分液後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物２９を得る。

（実施例６－５）化合物１ｇの製造

　実施例６－４で得られた化合物２９にジクロロメタン（１０ｖ／ｗ）、モレキュラーシーブ4A（０．５w／ｗ）、２－シアノエチルN, N, N’, N’-テトライソプロピルホスホロジアミダイト（１．５当量）、4, 5-ジシアノイミダゾール（０．５当量）を添加し、室温で２４時間撹拌する。反応液に酢酸エチル（900 mL）水（５ｖ／ｗ）を加え、分液後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより化合物１ｇを得る。

（実施例７）化合物１７の製造（化合物２２を経由するグリコシル化）
（実施例７－１）化合物２２のアセトニトリル溶液の製造

　化合物２（３．００ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．０２ｍＬ、１２．６３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１．２０ｍＬ、１２．６３ｍｍｏｌ）を添加し、２０～３０℃にて１時間攪拌した後、水（１５ｍＬ）を加え分液し、得られた有機層を２０％クエン酸水溶液（１５ｍＬ）で２回、８％炭酸水素ナトリウム水溶液（９ｍＬ）および水（９ｍＬ）にて1回ずつ分液洗浄した。得られた有機層を６ｍＬになるまで減圧濃縮した後、アセトニトリル（３０ｍＬ）にて減圧濃縮による溶媒置換を２回行い、化合物２２のアセトニトリル溶液（６ｍＬ）を得た。

（化合物７－２）化合物３ｔの１－プロパノール溶液の製造

　アセトニトリル（７．５ｍＬ）にチミン（１．３３ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ－ビストリメチルシリルアセトアミド（５．１５ｍＬ、２１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、２０～３０℃で１時間撹拌した溶液に、実施例７－１で得られた化合物２２のアセトニトリル溶液（６ｍＬ）、アセトニトリル（９ｍＬ）及びヨードトリメチルシラン（１．５０ｍＬ、１０．５２ｍｍｏｌ）を添加して４５～５５℃で４時間撹拌した。反応液に８％炭酸水素ナトリウム水溶液（２４ｍＬ）及び亜硫酸ナトリウム（１．２０ｇ）を添加後、トルエン（３０ｍＬ）を加え、２０～３０℃で３０分間攪拌した後、分液した。得られた有機層を２０％メタノール水（１８ｍＬ）で３回分液洗浄した後、得られた有機層を９ｍＬになるまで減圧濃縮した。得られた濃縮液に１－プロパノール（３０ｍＬ）を加え、再度減圧濃縮して化合物３ｔの１－プロパノール溶液（９ｍＬ）を得た。

（実施例７－３）化合物１６の製造

　化合物３ｔの１－プロパノール溶液（９ｍＬ）に、更に１－プロパノール（１５ｍＬ）、水（６ｍＬ）及び５％パラジウム炭素（０．６７ｇ）を加え、水素雰囲気下５５～６５℃で２時間撹拌後、同温度で触媒をろ過し、８０％１－プロパノール水（６ｍＬ）で触媒を洗浄した。得られたろ液を減圧濃縮して１－プロパノール溶液（９ｍＬ）とした後、アセトニトリル（３０ｍＬ）を加えて９ｍＬのアセトニトリル溶液（Ａ）に減圧濃縮した。さらにアセトニトリル（６ｍＬ）を加え、２０～３０℃で２時間撹拌した。生じた結晶をろ取し、得られた結晶をアセトニトリル（９ｍＬ）にて洗浄した。得られた固体を減圧乾燥（４０ °Ｃ）して化合物１６（１．５７ｇ、収率６５．６％（化合物２から））を得た。上記手順において、アセトニトリル溶液（Ａ）中の水分含量が４％を越える場合には、アセトニトリルを追加して９ｍＬまで濃縮する操作を繰り返し、水分含量を４％以下に制御することにより晶析による回収の再現性を維持することができた。なお、水分含量はカールフィッシャー法により確認した。

（実施例７－４a）化合物１７の製造

　化合物１６（３０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５０ｍＬ）に、ピリジン（３３．３９ｇ）及び４,４’－ジメトキシトリチルクロリド（４２．９１ｇ）を加え、２０～３０℃で３時間撹拌後、メタノール（６ｍＬ）を加え、さらに２０～３０℃で３０分間撹拌した。得られた溶液に１５％炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）、酢酸エチル（３００ｍＬ）及び水（２１０ｍＬ）を加え、分液した。得られた有機層を２０％クエン酸水溶液（１５０ｍＬ）で２回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）にて1回ずつ分液洗浄した。得られた有機層を１５０ｍＬになるまで減圧濃縮した後、酢酸エチル（３００ｍＬ）にて減圧濃縮による溶媒置換を２回行い、酢酸エチル（９０ｍＬ）を加え化合物１７の酢酸エチル溶液（２４０ｍＬ）を得た。得られた溶液にn-ヘプタン（９０ｍＬ）を加え５０℃に加温した後、種晶（３０ｍｇ）を添加し、同温度にて２時間攪拌した。得られたスラリー液を２０～３０℃に冷却した後、同温度にて１５時間攪拌した。得られたスラリー液にn-ヘプタン（１２０ｍＬ）を加え、同温度にてさらに１時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、得られた結晶を酢酸エチルとn-ヘプタンの１：１混合液（１００ｍＬ）にて洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥（５０℃）して化合物１７（６０．７ｇ、収率９８％）を得た。

　なお、化合物１７の種晶は、実施例２－３で得られた化合物１７の酢酸エチル溶液を静置して析出したものを使用した。
（実施例８a）化合物１ａの製造

　ジクロロメタン（675 mL）に実施例４－３で得られた化合物２１の水和物(45.00 g、64.31 mmol）を添加し、減圧濃縮することでジクロロメタン溶液（225 mL）を得た。得られたジクロロメタン溶液にジクロロメタン（450 mL）を添加し、減圧濃縮することでジクロロメタン溶液（225 mL）を得た。同様の操作を再度行い、得られたジクロロメタン溶液（225 mL）にジクロロメタン（225 mL）、モレキュラーシーブ4A（22.50g）、ジブチルヒドロキシトルエン（1.42 g、 6.44mmol）、2-シアノエチルN, N, N’, N’-テトライソプロピルホスホロジアミダイト（21.32 g、 70.73 mmol）、4, 5-ジシアノイミダゾール（0.91 g、7.71 mmol）を添加し、20～30 °Cで16.5時間撹拌した。反応の完結を確認した後、反応液に酢酸エチル（900 mL）を加え、-5～5 °Cにて中性シリカゲル（67.50 g）を添加し、15分間撹拌後、中性シリカゲルのろ去を行い、ジクロロメタン-酢酸エチル（1/2, 225 mL）で洗浄することでジクロロメタン-酢酸エチル溶液を得た。得られたジクロロメタン-酢酸エチル溶液を減圧濃縮し、酢酸エチル溶液（225 mL）とした。得られた溶液にメチルtert-ブチルエーテル（135 mL）を加えることで、溶液A（360 mL）を得た。別の反応容器にメチルtert-ブチルエーテル（315 mL）、n-ヘプタン（1350 mL）を加え、-5～5°Cにて溶液A（360 mL）を添加することで、固体の析出を確認した。酢酸エチル（23 mL）で洗浄を行い、0.5時間攪拌した後、析出した固体をろ過し、0℃にあらかじめ冷却したメチルtert-ブチルエーテル- n-ヘプタン（1/3, 225 mL）、n-ヘプタン（225 mL）で固体を洗浄した。得られた固体を減圧乾燥（40 °C）することで化合物１ａ（48.69 g、84.1%）を得た。

（実施例８b）化合物１ａの製造
　ジクロロメタン（45 mL）に実施例４－３で得られた化合物２１の水和物(3.57 g）を添加し、減圧濃縮することでジクロロメタン溶液（15 mL）を得た。得られたジクロロメタン溶液にジクロロメタン（15 mL）、モレキュラーシーブ4A（22.50g）、2-シアノエチルN, N, N’, N’-テトライソプロピルホスホロジアミダイト（1.42 g）及び、4, 5-ジシアノイミダゾール（100 mg）を添加し、反応混合物を20～30 °Cで24時間撹拌した。反応の完結を確認した後、反応液に酢酸エチル（60 mL）を加えた。得られた溶液を-5～5 °C冷却した後、中性シリカゲル（4.5 g）を充填したカラム内を通過させ、ジクロロメタン-酢酸エチル（1/2, 30 mL）で洗い込むことでジクロロメタン-酢酸エチル溶液を得た。得られたジクロロメタン-酢酸エチル溶液を減圧濃縮し、酢酸エチル溶液（15 mL）とした後、トルエン（60 mL）を加え、再度濃縮してトルエン溶液（15 mL）を得た。得られた溶液にメチルtert-ブチルエーテル（9 mL）を加えることで、溶液A（24mL）を得た。別の反応容器にメチルtert-ブチルエーテル（6mL）、n-ヘプタン（90 mL）を加え、-5～5 °Cにて溶液A（24 mL）を滴下することで、固体の析出を確認した。滴下に使用した器具をトルエン（1.5 mL）で洗い込み、2時間攪拌した後、析出した固体をろ過し、n-ヘプタン（24 mL）で固体を洗浄した。得られた固体を減圧乾燥（40 °C）することで化合物１ａ（3.97 g、86.5%）を得た。

（実施例９）化合物１ｔの製造

　酢酸エチル（40 mL）に実施例２－３で得られた化合物１７(5.00g、8.52 mmol）を添加し、モレキュラーシーブ4A（2.5 g）、2-シアノエチルN, N,N’, N’-テトライソプロピルホスホロジアミダイト（2.83 g、 9.38 mmol）、4, 5-ジシアノイミダゾール（0.20 g、1.70 mmol）を添加し、20～30 °Cで24時間撹拌した。反応の完結を確認した後、反応液に中性シリカゲル（10.00 g）を添加し、30分間撹拌後、中性シリカゲルのろ去を行い、酢酸エチル（100 mL）で洗浄することで酢酸エチル溶液を得た。得られた酢酸エチル溶液を減圧濃縮し、酢酸エチル溶液（35 mL）とした。得られた酢酸エチル溶液にtert-ブチルエーテル（100 mL）を添加し、減圧濃縮することでメチルtert-ブチルエーテル溶液（35 mL）を得た。得られたメチルtert-ブチルエーテル溶液に化合物１ｔの種晶（2.5 mg）を加え、2時間攪拌後、n-ヘプタン（100 mL）を加え0～5℃に冷却してさらに2時間攪拌した。析出した固体をろ過し、0℃にあらかじめ冷却したn-ヘプタン（100 mL）で固体を洗浄した。得られた固体を減圧乾燥（40 °C）することで化合物１ｔ（6.12 g、91.3%）を得た。

　なお、化合物１ｔの種晶は、実施例２－４で得た化合物１ｔの酢酸エチル、ジイソプロピルエーテル及び、n-ヘプタンの混合溶液を静置して析出したものを使用した。
（実施例１０）化合物１ｃの製造
（実施例１０－１）1-(3-O-アセチル-2,6-アンヒドロ-4-{[ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ]メチル}-5-デオキシ-α-L-lyxo-ヘキソフラノシル)-5-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン（化合物３０）の製造

　酢酸エチル（320 mL）に実施例２－３で得られた化合物１７（80.00 g、136.37 mmol）、N,N-ジメチルアミノピリジン（1.67 g、13.64 mmol）及びトリエチルアミン（27.60 g、272.74 mmol）を添加し、0～5°Cに冷却後、同温度にて無水酢酸（16.71 g、163.64 mmol）を添加した。0～5°Cで1時間攪拌した後、水（160mL）を加え分液し、得られた有機層を10%クエン酸水溶液（160mL）、5%炭酸水素ナトリウム水溶液（160 mL）及び10%食塩水（160 mL）にて分液洗浄した。得られた有機層を240 mLになるまで減圧濃縮した後、アセトニトリル（400 mL）にて減圧濃縮による溶媒置換を2回行い、化合物３０のアセトニトリル溶液（240 mL）を得た。

（実施例１０－２）1-(3-O-アセチル-2,6-アンヒドロ-4-{[ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ]メチル}-5-デオキシ-α-L-lyxo-ヘキソフラノシル)-4-アミノ-5-メチルピリミジン-2(1H)-オン（化合物３１）の製造

　実施例１０－１で得られた化合物３０の溶液にアセトニトリル（160 mL）、N,N-ジメチルアミノピリジン（3.33 g、27.27 mmol）及びトリエチルアミン（55.20 g、545.51 mmol）を添加し、5～15°Cに冷却後、同温度にて2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（47.50 g、156.83 mmol）を添加した。10°Cで2時間攪拌した後、25%アンモニア水（100kg、156.83 mmol）を加え、20°Cで2時間攪拌した。得られた溶液を約320 mLになるまで減圧濃縮した後、酢酸エチル（400 mL）及び水（120 mL）を加え分液した。得られた有機層を10%食塩水（160 mL）にて2回分液洗浄した後、アセトニトリル（400 mL）を加え、約320 mLになるまで減圧濃縮した。得られた濃縮液にアセトニトリル（400 mL）を加え減圧濃縮し、化合物３１のアセトニトリル溶液（Ｂ）（240 mL）を得た。なお、上記手順において、アセトニトリル溶液（Ｂ）中の水分含量が0.4%を超える場合には、アセトニトリル溶液（Ｂ）にアセトニトリルを加えて濃縮脱水する手順をアセトニトリル溶液（Ｂ）中の水分含量が0.4%以下となるまで繰り返し実施することにより、次反応を速やかに進行させることができた。
なお、水分含量はカールフィッシャー法により確認した。

（実施例１０－３a）化合物１９の製造

　実施例１０－２で得られた化合物３１のアセトニトリル溶液にTHF（80 mL）及び無水安息香酸（67.87 g、300.01 mmol）を加え、40°Cで5時間攪拌した後、25°C に冷却しさらに15時間攪拌した。得られたスラリー液を、水（80 mL）、25%水酸化ナトリウム水溶液（176 kg）及びTHF（80 mL）の混合液に、5～15°Cにて1時間以上かけて滴下した。得られた混合液にTHF（160 mL）を加え、20°Cで2時間攪拌した後、酢酸を用いて溶液のpHを6.8に調整した。得られた溶液に実施例３－３で得られた化合物１９の水和物結晶（80mg）を種晶として加え、10時間攪拌した後、水（400 mL）を15～25°Cにて2時間以上かけて滴下した。得られたスラリー液を20°Cにて1時間攪拌した後、析出した結晶をろ過し、40%THF水（400 mL）にて結晶を洗浄した。得られた結晶を50°Cにて減圧乾燥し、化合物１９（78.35 g、83.3%G/G（化合物１７から））を得た。

（実施例１０－３b）化合物１９の製造
　実施例１０－２で得られた化合物３１のアセトニトリル溶液（90 mL）にTHF（80 mL）及び無水安息香酸（23.14g、102.3 mmol）を加え、40°Cで5時間攪拌した後、25°Cに冷却しさらに20時間攪拌した。得られたスラリー液に、THF（30 mL）および酢酸カリウム（23.09g、235.3 mmol）を添加し、1時間攪拌した後、8%食塩水（135 mL）を加え分液した。得られた有機層にTHF（15 mL）、水（15 mL）および25%水酸化ナトリウム水溶液（33 g）を加え、0～10°Cに冷却後、さらに25%水酸化ナトリウム水溶液（15 g）および水（6 mL）を加え、0～10°Cで4時間攪拌した。反応終了確認後、得られた溶液を酢酸を用いて溶液のpHを6.5に調整した。得られた溶液に食塩（6.0 g）およびTHF（60 mL）を加え分液し、得られた有機層にTHF（30 mL）、水（45 mL）および実施例３－３で得られた化合物１９の水和物結晶（30mg）を種晶として加え、16時間攪拌した後、水（180 mL）を20～30°Cにて2時間以上かけて滴下した。得られたスラリー液を20～30°Cにて3時間攪拌した後、析出した結晶をろ過し、40%THF水（150 mL）を用いて結晶を洗浄した。得られた結晶を50°Cにて減圧乾燥し、化合物１９（28.48 g、80.7%G/G（化合物１７から））を得た。
上記手順においては、酢酸カリウムを使用することで、晶析時にpH調整に用いる酢酸の量を、実施例１０－３aに記載の手順の場合より少量に制御でき、それにより晶析に要する時間をより短くすることができた。

（実施例１１）化合物１ｃの製造

　ジクロロメタン（400 mL）に実施例１０－３で得られた化合物１９(20.00 g、29.00 mmol）を添加し、減圧濃縮することでジクロロメタン溶液（200 mL）を得た。得られたジクロロメタン溶液にジクロロメタン（200 mL）を添加し、減圧濃縮することでジクロロメタン溶液（200 mL）を得た。同様の操作を再度行い、得られたジクロロメタン溶液（200 mL）にモレキュラーシーブ4A（10.00 g）、ジブチルヒドロキシトルエン（0.64 g、 2.90 mmol）、2-シアノエチルN, N, N’, N’-テトライソプロピルホスホロジアミダイト（9.61 g、 31.89 mmol）、4, 5-ジシアノイミダゾール（1.03 g、8.70 mmol）を添加し、20～30 °Cで4時間撹拌した。反応の完結を確認した後、反応液に酢酸エチル（100 mL）を加え、-5～5 °Cにて中性シリカゲル（40.00 g）を添加し、30分間撹拌後、中性シリカゲルのろ去を行い、ジクロロメタン-酢酸エチル（2/1, 100 mL）で洗浄することでジクロロメタン-酢酸エチル溶液を得た。得られたジクロロメタン-酢酸エチル溶液を減圧濃縮し、ジクロロメタン-酢酸エチル溶液（100 mL）とした。得られたジクロロメタン-酢酸エチル溶液に酢酸エチル（100 mL）を添加し、減圧濃縮することで酢酸エチル溶液（100 mL）を得た。同様の操作を再度行い、得られた溶液にメチルtert-ブチルエーテル（100 mL）を加え、減圧濃縮することで酢酸エチル-メチルtert-ブチルエーテル溶液（100 mL）とした。得られた酢酸エチル-メチルtert-ブチルエーテル溶液にメチルtert-ブチルエーテル（100 mL）を添加し、減圧濃縮することでメチルtert-ブチルエーテル溶液（100 mL）を得た。同様の操作を再度行い、得られた溶液にn-ヘプタン（200 mL）を加え1.5時間撹拌後、さらにn-ヘプタン（100 mL）を加え1時間撹拌後、再度n-ヘプタン（200 mL）を添加し1.5時間撹拌し固体の析出を確認した。析出した固体をろ過し、0℃にあらかじめ冷却したn-ヘプタン（200mL）で固体を洗浄した。得られた固体を減圧乾燥（40 °C）することで化合物１ｃ（22.40 g、86.8%）を得た。

（実施例１２）化合物２２の立体選択的グリコシル化

　実施例５－１で得られた化合物２２（30mg、0.075mmol）、ビストリメチルシリルチミン（40.8mg、0.151mmol）に1,2-ジクロロエタン（0.3mL）を添加し、室温で撹拌した。その後、活性化剤としてクロロトリメチルシラン（TMSCl）、ブロモトリメチルシラン（TMSBr）、ヨードトリメチルシラン（TMSI）、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（TMSOTf）をそれぞれ原料に対し2.0当量（0.151mmol）添加し、表中に示す温度にて撹拌した。反応液をサンプリングし、HPLCにて原料、α-付加体、β-付加体の分析を実施した。結果を表１に示す。

　検討の結果、TMSOTfを使用した条件ではα-付加体が立体選択的に得られるが、TMSBr及びTMSIを使用した条件ではβ-付加体が立体選択的に得られた。中でもTMSIを用いた際には室温でも反応が良好に進行した。

（実施例１３）アミダイト化工程活性化剤スクリーニング

　ジクロロメタン（1 mL）に実施例４－３で得られた化合物２１水和物(100 mg、0.14 mmol）、2-シアノエチルN, N, N’, N’-テトライソプロピルホスホロジアミダイト（51.7 mg、 0.17 mmol）、活性化剤として、５－ベンジルチオテトラゾール、５－フェニルテトラゾール、４，５－ジシアノイミダゾール、２，４，５－テトラブロモイミダゾールを、それぞれ原料に対し1.15当量（0.16 mmol）を添加し、20～30 °Cで撹拌した。反応の完結をHPLCにて確認した結果を表２に示す。

　検討の結果、４，５－ジシアノイミダゾール、２，４，５－トリブロモイミダゾールを使用した条件にて良好な結果を得た。

（実施例１４）モレキュラーシーブ効果の検証

　ジクロロメタン（10 v/w）に実施例２－３で得られた化合物１７、ジブチルヒドロキシトルエン（0.10当量）、２－シアノエチルN, N, N’, N’-テトライソプロピルホスホロジアミダイト（1.10当量）、４，５－ジシアノイミダゾール（1.0当量）を添加し、モレキュラーシーブ４Ａ（0.5 wt %）存在下、あるいは非存在下、20～30 °Cで撹拌した。HPLCにて反応の進行を確認した結果を表３に示す。

　モレキュラーシーブを使用することで、化合物１７が残存することなく化合物１ｔへと変換した。

（実施例１５）オリゴヌクレオチドの合成
　所望の配列・構造からなるオリゴヌクレオチドは、以下の方法により合成することができる。

　核酸自動合成機（「ABI 394 DNA/RNA Synthesizer」Applied Biosystems製）を用い、ホスホロアミダイト法（NucleicAcids Research, 12, 4539 (1984)）を用いて合成を行う。試薬としては、アクチベーター溶液-3（0.25 mol/L 5-ベンジルチオ-1H-テトラゾール・アセトニトリル溶液、和光純薬工業製、product No.013-20011）、CAP A for AKTA（1-メチルイミダゾール・アセトニトリル溶液、Sigma-Aldrich製、product No. L040050）、Cap B1 for AKTA（無水酢酸・アセトニトリル溶液、Sigma-Aldrich製、product No. L050050）、Cap B2 for AKTA（ピリジン・アセトニトリル溶液、Sigma-Aldrich製、product No. L050150）、又はDCA Deblock（ジクロロ酢酸・トルエン溶液、Sigma-Aldrich製、product No. L023050）を用いる。ホスホロチオエート結合を形成するためのチオ化試薬として、0.2Mになるようにフェニルアセチルジスルフィド（CARBOSYNTH製、product No. FP07495）を、アセトニトリル（脱水、関東化学製、productNo. 01837-05）、及びピリジン（脱水、関東化学製、product No. 11339-05）1:1(v/v)溶液を用いて溶解して用いる。アミダイト試薬としては、2'-O-Meヌクレオシドのホスホロアミダイト（アデノシン体product No. ANP-5751, シチジン体product No.ANP-5752,グアノシン体product No. ANP-5753, ウリジン体product No. ANP-5754）はChemGenes製のものを用いる。ENAモノマー　9-(2,6-アンヒドロ-4-{[ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ]メチル}-3-O-{(2-シアノエトキシ)[ジ(プロパン-2-イル)アミノ]ホスファニル}-5-デオキシ-α-L-lyxo-ヘキソフラノシル)-N-ベンゾイル-9H-プリン-6-アミン（化合物１ａ）、1-(2,6-アンヒドロ-4-{[ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ]メチル}-3-O-{(2-シアノエトキシ)[ジ(プロパン-2-イル)アミノ]ホスファニル}-5-デオキシ-α-L-lyxo-ヘキソフラノシル)-4-ベンズアミド-5-メチルピリミジン-2(1H)-オン（化合物１ｃ）、及び1-(2,6-アンヒドロ-4-{[ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ]メチル}-3-O-{(2-シアノエトキシ)[ジ(プロパン-2-イル)アミノ]フォスファニル}-5-デオキシ-α-L-lyxo-ヘキソフラノシル)-5-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン（化合物１ｔ）は、上記の実施例で合成された化合物を用いる。固相担体としてGlen Unysupport 0.1μmol（GlenResearch製）を用い、所望の配列を有するオリゴヌクレオチドを合成することができる。プログラムは、核酸自動合成機に付属している0.2μmolスケール用を用い、但し、アミダイト体の縮合に要する時間は、600秒とし、チオ化に要する時間は、150秒とする。
５’末端にリガンドユニットを有するオリゴヌクレオチドは、ＷＯ２０１９／１７２２８６に記載された方法に従い、ヌクレオチド鎖の合成に続いて、リガンドユニットのホスホロアミダイトを、同様に反応させることで合成することができる。GalNAcユニットであるX¹⁸及びX²⁰に対応するホスホロアミダイト化合物は、ＷＯ２０１９／１７２２８６の参考例３９の化合物３９D、及び参考例４１の化合物４１Dを、それぞれ使用する。

　目的配列を有する保護されたオリゴヌクレオチド類縁体を300μLの濃アンモニア水で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基と核酸塩基上の保護基をはずす。Clarity QSP（Phenomenex製）を用いて、添付されているプロトコールに従って精製する。

　本発明により、各種ＥＮＡモノマーを製造するために有用な結晶性の２，４－架橋した共通中間体及び当該中間体の立体選択的な製造方法により、各種ＥＮＡモノマーを効率的に製造できるようになった。

Claims

　一般式（Ｉ）

［式中、Ｚ^１及びＺ^２は、同一又は異なって、水酸基の保護基を示し、Ｒは、水素原子又は脂肪族アシル基を示し、ｎは、０乃至４の整数を示す。］で表される化合物。
　Ｒが、水素原子又はアセチル基である請求項１に記載の化合物。
　Ｚ^１及びＺ^２が、同一又は異なって、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノ基でアリール基が置換された１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基又はシリル基である請求項１又は２に記載の化合物。
　Ｚ^１及びＺ^２が、同一又は異なって、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基又はｔ－ブチルジメチルシリル基である請求項１又は２に記載の化合物。
　Ｚ^１及びＺ^２が、ベンジル基である請求項１又は２に記載の化合物。
　ｎが、１である請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物。
　式（Ｉ’）で表される化合物。
　式（Ｉ’’）で表される化合物。
　一般式（ＩＩ）

［式中、Ｚ^１及びＺ^２は、同一又は異なって、水酸基の保護基を示し、ｎは、０乃至４の整数を示す。］で表される化合物を製造する方法であって、
（ｉ）一般式（ＩＩＩ）

［式中、Ｚ^１、Ｚ^２及びｎは、前記と同意義を示し、Ｙは、１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基、低級アルコキシメチル基、テトラヒドロピラニル基又はシリル基を示す。］で表される化合物のアセタール部位を、酸触媒存在下、低級アルキルアルコール溶媒中、加溶媒分解し、Ｙを脱保護する工程、
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた一般式（ＩＶ）

［式中、Ｚ^１、Ｚ^２及びｎは、前記と同意義を示し、Ａは、低級アルキル基を示す。］で表される化合物のジオール部位を環化する工程、
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得られた一般式（Ｖ）

［式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ａ及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物のアノマー位の加水分解を行う工程、
を含むことを特徴とする、方法。
　Ｚ^１及びＺ^２が、同一又は異なって、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノ基でアリール基が置換された１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基又はシリル基である、請求項９に記載の方法。
　Ｚ^１及びＺ^２が、同一又は異なって、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基又はｔ－ブチルジメチルシリル基である請求項９に記載の方法。
　Ｚ^１及びＺ^２が、ベンジル基である請求項９に記載の方法。
　Ａが、メチル基、エチル基又はプロピル基である請求項９乃至１２のいずれか１項に記載の方法。
　Ａが、メチル基である請求項９乃至１２のいずれか１項に記載の方法。
　Ｙが、ｔ－ブチルジフェニルシリル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基、テトラヒドロピラン－２－イル基又はトリチル基である請求項９乃至１４のいずれか１項に記載の方法。
　Ｙが、トリチル基である請求項９乃至１４のいずれか１項に記載の方法。
　ｎが、１である請求項９乃至１６のいずれか１項に記載の方法。
　酸触媒が、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸又はメタンスルホン酸である請求項９乃至１７のいずれか１項に記載の方法。
　工程（ｉｉ）が、３価リン試薬及びアゾジカルボン酸エステルを用いて行われる請求項９乃至１８のいずれか１項に記載の方法。
　３価リン試薬が、トリフェニルホスフィン又はトリ（ｎ－ブチル）ホスフィンである請求項１９に記載の方法。
　アゾジカルボン酸エステルが、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル又はアゾジカルボン酸ジｔ－ブチルである請求項１９又は２０に記載の方法。
　工程（ｉｉｉ）が、酸を用いて行われる請求項９乃至２１のいずれか１項に記載の方法。
　酸が、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸又はｐ－トルエンスルホン酸である請求項２２に記載の方法。
　一般式（ＶＩ）

［式中、Ｒ^１は、低級アルキル基又は水素原子を示し、Ｒ^２は、水酸基、アミノ基又は脂肪族アシル基若しくは芳香族アシル基で保護されたアミノ基を示し、Ｐ^１は、１乃至３個の低級アルコキシ基で置換されていてもよいトリチル基を示し、ｎは、０乃至４の整数を示す。］で表される化合物又はその塩を製造する方法であって、
（ｉ）一般式（ＩＩ）

［式中、Ｚ^１及びＺ^２は、同一又は異なって、水酸基の保護基を示し、ｎは、０乃至４の整数を示す。］で表される化合物を、溶媒中、活性化剤と反応させ、１位の水酸基を脱離基を形成する基に変換する工程、及び
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた一般式（ＶＩＩ）

［式中、Ｚ^１、Ｚ^２及びｎは、前記と同意義を示し、Ｘ^１は、脱離基を形成する基を示す。］で表される化合物と、一般式（ＶＩＩＩ）

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を、溶媒中、ハロゲン化剤存在下で反応させ、一般式（ＩＸ）

［式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｒ^１、Ｒ^２及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を立体選択的に得る工程、
を含むことを特徴とする、方法。
　Ｚ^１及びＺ^２が、同一又は異なって、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基又はシリル基である請求項２４に記載の方法。
　Ｚ^１及びＺ^２が、同一又は異なって、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基又はｔ－ブチルジメチルシリル基である請求項２４に記載の方法。
　Ｚ^１及びＺ^２が、ベンジル基である請求項２４に記載の方法。
　Ｐ^１が、４，４’－ジメトキシトリチル基である請求項２４乃至２７のいずれか１項に記載の方法。
　Ｘ^１が、ハロゲン原子、脂肪族アシルオキシ基、ハロゲン置換低級アルキルイミドオキシ基又はハロゲン置換低級アルキルスルホニルオキシ基である請求項２４乃至２８のいずれか１項に記載の方法。
　Ｘ^１が、ヨウ素原子、アセトキシ基又はトリクロロアセトイミドオキシ基である請求項２４乃至２８のいずれか１項に記載の方法。
　ｎが、１である請求項２４乃至３０のいずれか１項に記載の方法。
　Ｒ^１が、メチル基又は水素原子である請求項２４乃至３１のいずれか１項に記載の方法。
　Ｒ^２が、水酸基又はベンゾイルアミノ基である請求項２４乃至３２のいずれか１項に記載の方法。
　Ｒ^１が、メチル基であり、Ｒ^２が、水酸基である請求項２４乃至３１のいずれか１項に記載の方法。
　Ｒ^１が、メチル基であり、Ｒ^２が、ベンゾイルアミノ基である請求項２４乃至３１のいずれか１項に記載の方法。
　（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得られた一般式（ＩＸ）

［式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｒ^１、Ｒ^２及びｎは前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を、溶媒中、水酸基の脱保護試薬と反応させ、Ｚ^１及びＺ^２を脱保護する工程、及び
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得られたジオール化合物又はその塩と、１級水酸基の保護試薬を反応させ、一般式（ＶＩ）

［式中、Ｐ^１、Ｒ^１、Ｒ^２及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を得る工程、
を含む、請求項２４乃至３５のいずれか１項に記載の方法。
　活性化剤が、無水酢酸、無水安息香酸、トリクロロアセトニトリル、カルボニルジイミダゾール又はクロロリン酸ジフェニルである請求項２４乃至３６のいずれか１項に記載の方法。
　ハロゲン化剤が、クロロトリメチルシラン、ブロモトリメチルシラン又はヨードトリメチルシランである請求項２４乃至３７のいずれか１項に記載の方法。
　一般式（Ｘ）

［式中、Ｒ^３は脂肪族アシル基又は芳香族アシル基を示し、Ｐ^１は、１乃至３個の低級アルコキシ基で置換されていてもよいトリチル基を示し、ｎは、０乃至４の整数を示す。］で表される化合物又はその塩を製造する方法であって、
（ｉ）一般式（ＩＩ）

［式中、Ｚ^１及びＺ^２は、同一又は異なって、水酸基の保護基を示し、ｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物を、溶媒中、活性化剤と反応させ、１位の水酸基を脱離基を形成する基に変換する工程、
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた一般式（ＸＩ）

［式中、Ｚ^１、Ｚ^２及びｎは、前記と同意義を示し、Ｘ^２は、脱離基を形成する基を示す。］で表される化合物と、一般式（ＸＩＩ）

［式中、Ｒ^３は、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を、溶媒中、酸試薬存在下で反応させる工程、
（ｉｉｉ）次いで、異性化させ、一般式（ＸＩＩＩ）

［式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｒ^３及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を立体選択的に得る工程、
を含むことを特徴とする、方法。
　Ｚ^１及びＺ^２が、同一又は異なって、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基又はシリル基である請求項３９に記載の方法。
　Ｚ^１及びＺ^２が、同一又は異なって、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基又はｔ－ブチルジメチルシリル基である請求項３９に記載の方法。
　Ｚ^１及びＺ^２が、ベンジル基である請求項３９に記載の方法。
　Ｐ^１が、４，４’－ジメトキシトリチル基である請求項３９乃至４２のいずれか１項に記載の方法。
　Ｘ^２が、ハロゲン原子、脂肪族アシルオキシ基、ハロゲン置換低級アルキルイミドオキシ基又はハロゲン置換低級アルキルスルホニルオキシ基である請求項３９乃至４３のいずれか１項に記載の方法。
　Ｘ^２が、アセトキシ基である請求項３９乃至４３のいずれか１項に記載の方法。
　ｎが、１である請求項３９乃至４５のいずれか１項に記載の方法。
　Ｒ^３が、アセチル基又はベンゾイル基である請求項３９乃至４６のいずれか１項に記載の方法。
　Ｒ^３が、ベンゾイル基である請求項３９乃至４６のいずれか１項に記載の方法。
　（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得られた一般式（ＸＩＩＩ）

［式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｒ^３及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を、溶媒中、水酸基の脱保護試薬と反応させ、Ｚ^１及びＺ^２を脱保護する工程、及び
（ｖ）工程（ｉｖ）で得られたジオール化合物又はその塩と、１級水酸基の保護試薬を反応させ、１級水酸基を選択的に保護することにより、一般式（Ｘ）

［式中、Ｒ^３、ｎ及びＰ^１は、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を得る工程、
を含む、請求項３９乃至４８のいずれか１項に記載の方法。
　活性化剤が、無水酢酸、無水安息香酸、トリクロロアセトニトリル、カルボニルジイミダゾール又はクロロリン酸ジフェニルである請求項３９乃至４９のいずれか１項に記載の方法。
　酸試薬が、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル及びトリフルオロ酢酸である、請求項３９乃至５０のいずれか１項に記載の方法。
　一般式（ＸＩＶ）

［式中、Ｚ^１及びＺ^２は、同一又は異なって、水酸基の保護基を示し、ｎは、０乃至４の整数を示す。］で表される化合物又はその塩。
　Ｚ^１及びＺ^２が、同一又は異なって、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基又はシリル基である請求項５２に記載の化合物又はその塩。
　Ｚ^１及びＺ^２が、同一又は異なって、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基又はｔ－ブチルジメチルシリル基である請求項５２に記載の化合物又はその塩。
　Ｚ^１及びＺ^２が、ベンジル基である請求項５２に記載の化合物又はその塩。
　ｎが、１である請求項５２乃至５５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
　式（ＸＩＶ’）で表される化合物又はその塩。
　一般式（Ｘ）

［式中、Ｐ^１は、１乃至３個の低級アルコキシ基で置換されていてもよいトリチル基を示し、Ｒ^３は、脂肪族アシル基又は芳香族アシル基を示し、ｎは、１乃至４の整数を示す。］で表される化合物又はその塩を製造する方法であって、
（ｉ）一般式（ＸＩＶ）

［式中、Ｚ^１及びＺ^２は、同一又は異なって、水酸基の保護基を示し、ｎは、０乃至４の整数を示す。］で表される化合物又はその塩を、アミノ化剤と反応させ、プリン環の６位の塩素原子をアミノ基と置換する工程、
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた一般式（ＸＶ）

［式中、Ｚ^１、Ｚ^２及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を、溶媒中、金属触媒存在下、還元剤と反応させ、プリン環の２位の塩素原子を水素原子と置換し、Ｚ^１及びＺ^２を脱保護することにより、一般式（ＸＶＩ）

［式中、ｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を得る工程、
を含むことを特徴とする、方法。
　Ｚ^１及びＺ^２が、同一又は異なって、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基又はシリル基である請求項５８に記載の方法。
　Ｚ^１及びＺ^２が、同一又は異なって、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基又はｔ－ブチルジメチルシリル基である請求項５８に記載の方法。
　Ｚ^１及びＺ^２が、ベンジル基である請求項５８に記載の方法。
　Ｐ^１が、４，４’－ジメトキシトリチル基である請求項５８乃至６１のいずれか１項に記載の方法。
　ｎが、１である請求項５８乃至６２のいずれか１項に記載の方法。
　Ｒ^３が、アセチル基又はベンゾイル基である請求項５８乃至６３のいずれか１項に記載の方法。
　Ｒ^３が、ベンゾイル基である請求項５８乃至６３のいずれか１項に記載の方法。
　（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得られた一般式（ＸＶＩ）

［式中、ｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を、１級水酸基の保護試薬と反応させ、１級水酸基を選択的に保護する工程、
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得られた一般式（ＸＶＩＩ）

［式中、Ｐ^１及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を、アシル化剤と反応させることにより、一般式（Ｘ）

［式中、Ｐ^１、Ｒ^３及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を得る工程、
を含む、請求項５８乃至６５のいずれか１項に記載の方法。
　アミノ化剤が、アンモニア、アンモニア水溶液、炭酸アンモニウム又は酢酸アンモニウムである請求項５８乃至６６のいずれか１項に記載の方法。
　金属触媒が、パラジウム、水酸化パラジウム又は白金である請求項５８乃至６７のいずれか１項に記載の方法。
　還元剤が、水素、ギ酸又はギ酸アンモニウムである請求項５８乃至６８のいずれか１項に記載の方法。
　アシル化剤が、ベンゾイルクロリド又は無水安息香酸である請求項６６乃至６９のいずれか１項に記載の方法。
　一般式（ＸＶＩＩＩ）

［式中、Ｐ^１は、１乃至３個の低級アルコキシ基で置換されていてもよいトリチル基を示し、Ｒ^４は、脂肪族アシル基又は芳香族アシル基を示し、ｎは、１乃至４の整数を示す。］で表される化合物又はその塩を製造する方法であって、
（ｉ）一般式（ＸＩＶ）

［式中、Ｚ^１及びＺ^２は、同一又は異なって、水酸基の保護基を示し、ｎは、０乃至４の整数を示す。］で表される化合物又はその塩を、溶媒中、塩基存在下、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノ基で置換されていてもよいベンジルアルコールと反応させ、プリン環の６位の塩素原子を、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノ基で置換されていてもよいベンジルオキシ基に置換する工程、
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた一般式（ＸＩＸ）

［式中、Ｚ^１、Ｚ^２及びｎは、前記と同意義を示し、Ｒ^５は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノ基で置換されていてもよいベンジル基を示す。］で表される化合物又はその塩を、溶媒中、パラジウム触媒、ホスフィン配位子存在下、アミド化剤とクロスカップリングさせ、一般式（ＸＸ）

［式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｒ^４、Ｒ^５及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を得る工程、
を含むことを特徴とする、方法。
　Ｚ^１及びＺ^２が、同一又は異なって、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基又はシリル基である請求項７１に記載の化合物又はその塩。
　Ｚ^１及びＺ^２が、同一又は異なって、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基又はｔ－ブチルジメチルシリル基である請求項７１に記載の方法。
　Ｚ^１及びＺ^２が、ベンジル基である請求項７１に記載の方法。
　Ｐ^１が、４，４’－ジメトキシトリチル基である請求項７１乃至７４のいずれか１項に記載の方法。
　ｎが、１である請求項７１乃至７５のいずれか１項に記載の方法。
　Ｒ^４が、イソブチリル基である請求項７１乃至７６のいずれか１項に記載の方法。
　Ｒ^５が、ベンジル基である請求項７１乃至７７のいずれか１項に記載の方法。
　（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得られた一般式（ＸＸ）

［式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｒ^４、Ｒ^５及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を、溶媒中、水酸基の脱保護試薬と反応させ、Ｚ^１、Ｚ^２及びＲ^５を脱保護する工程、
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得られた一般式（ＸＸＩ）

［式中、Ｒ^４及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を、１級水酸基の保護試薬と反応させ、１級水酸基を選択的に保護することにより、一般式（ＸＶＩＩＩ）

［式中、Ｐ^１、Ｒ^４及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を得る工程、
を含む、請求項７１乃至７８のいずれか１項に記載の方法。
　塩基が、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ピリジン又は１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンである、請求項７１乃至７９のいずれか１項に記載の方法。
　パラジウム触媒が、トリス(ジベンジリデンアセトン)(クロロホルム)ジパラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）である請求項７１乃至８０のいずれか１項に記載の方法。
　ホスフィン配位子が、４，５’－ビス(ジフェニルホスフィノ)－９，９’ジメチルキサンテン、１，１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、１，２－ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン又は２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ)ビフェニルである請求項７１乃至８１のいずれか１項に記載の方法。
　アミド化剤が、アセチルアミド、ベンゾイルアミド又はイソブチルアミドである、請求項７１乃至８２のいずれか１項に記載の方法。
　水酸基の脱保護試薬が、金属触媒及び還元剤である請求項７９乃至８３のいずれか１項に記載の方法。
　金属触媒が、パラジウム、水酸化パラジウム又は白金である請求項８４に記載の方法。
　還元剤が、水素、ギ酸又はギ酸アンモニウムである請求項８４又は８５に記載の方法。
　一般式（ＸＸＩＩ）

［式中、Ｒ^１は、低級アルキル基又は水素原子を示し、Ｒ^６は、脂肪族アシル基又は芳香族アシル基を示し、Ｐ^１は、１乃至３個の低級アルコキシ基で置換されていてもよいトリチル基を示し、ｎは、０乃至４の整数を示す。］で表される化合物又はその塩を製造する方法であって、
（ｉ）一般式（ＸＸＩＩＩ）

［式中、Ｐ^１、Ｒ^１及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を、溶媒中、水酸基の保護試薬と反応させ、３’位の水酸基を保護する工程、
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた一般式（ＸＸＩＶ）

［式中、Ｐ^１、Ｒ^１及びｎは、前記と同意義を示し、Ｚ^３は、脂肪族アシル基又は芳香族アシル基を示す。］で表される化合物又はその塩を、溶媒中、塩基及び触媒存在下、活性化剤と反応させる工程、
（ｉｉｉ）次いで、アミノ化剤と反応させることにより、一般式（ＸＸＶ）

［式中、Ｐ^１、Ｒ^１、Ｚ^３及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を得る工程、
を含むことを特徴とする、方法。
　Ｐ^１が、トリチル基である請求項８７に記載の方法。
　Ｚ^３が、アセチル基である請求項８７又は８８に記載の方法。
　ｎが、１である請求項８７乃至８９のいずれか１項に記載の方法。
　Ｒ^１が、メチル基又は水素原子である請求項８７乃至９０のいずれか１項に記載の方法。
　Ｒ^６が、アセチル基又はベンゾイル基である請求項８７乃至９１のいずれか１項に記載の方法。
　Ｒ^６が、ベンゾイル基である請求項８７乃至９１のいずれか１項に記載の方法。
　（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得られた一般式（ＸＸＶ）

［式中、Ｐ^１、Ｒ^１、Ｚ^３及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を、溶媒中、アシル化剤と反応させる工程、
（ｖ）工程（ｉｖ）で得られた一般式（ＸＸＶＩ）

［式中、Ｐ^１、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｚ^３及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を、水酸基の脱保護試薬と反応させ、Ｚ^３のみを脱保護することにより、一般式（ＸＸＩＩ）

［式中、Ｐ^１、Ｒ^１、Ｒ^６及びｎは、前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を得る工程、
を含む、請求項８７乃至９３のいずれか１項に記載の方法。
　触媒が、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノピリジン又は１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンである請求項８７乃至９４のいずれか１項に記載の方法。
　活性化剤が、ｐ－トルエンスルホニルクロリド又は２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドである請求項８７乃至９５のいずれか１項に記載の方法。
　アミノ化剤が、アンモニア、アンモニア水溶液、炭酸アンモニウム又は酢酸アンモニウムである請求項８７乃至９６のいずれか１項に記載の方法。
　アシル化剤が、ベンゾイルクロリド又は無水安息香酸である請求項９４乃至９７のいずれか１項に記載の方法。
　一般式（ＸＸＶＩＩ）

［式中、Ｐ^１は、１乃至３個の低級アルコキシ基で置換されていてもよいトリチル基を示し、Ｂは、下記α群から選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい２－オキソ－ピリミジン－１－イル基又はプリン－９－イル基を示し、ｎは、０乃至４の整数を示す。］で表される化合物又はその塩に、溶媒中、活性化剤及び乾燥剤の存在下、アミダイト化試薬を反応させ、
　一般式（ＸＸＶＩＩＩ）

［式中、Ｐ^１、Ｂ及びｎは前記と同意義を示す。］で表される化合物又はその塩を製造する方法。
（α群）
　　水酸基、
　　保護された水酸基、
　　低級アルコキシ基、
　　メルカプト基、
　　保護されたメルカプト基、
　　低級アルキルチオ基、
　　アミノ基、
　　保護されたアミノ基、
　　低級アルキルアミノ基、
　　低級アルキル基、及び、
　　ハロゲン原子。
　Ｐ^１が、４，４’－ジメトキシトリチル基である請求項９９に記載の方法。
　Ｂが、２－オキソ－４－ヒドロキシ－５－メチルピリミジン－１－イル基、アミノ基が保護された２－オキソ－４－アミノ－ピリミジン－１－イル基、アミノ基が保護された４－アミノ－５－メチル－２－オキソ－ピリミジン－１－イル基、アミノ基が保護された６－アミノプリン－９－イル基又はアミノ基が保護された２－アミノ－６－ヒドロキシプリン－９－イル基である請求項９９又は１００に記載の方法。
　Ｂが、２－オキソ－４－ヒドロキシ－５－メチルピリミジン－１－イル基、２－オキソ－４－ベンゾイルアミノ－ピリミジン－１－イル基、４－ベンゾイルアミノ－５－メチル－２－オキソ－ピリミジン－１－イル基、６－ベンゾイルアミノプリン－９－イル、２－イソブチリルアミノ－６－ヒドロキシプリン－９－イルである請求項９９又は１００に記載の方法。
　ｎが、１である請求項９９乃至１０２のいずれか１項に記載の方法。
　活性化剤が、ピリジントリフルオロ酢酸塩、Ｎ－メチルイミダゾールトリフルオロ酢酸塩、Ｎ－イソプロピルイミダゾールトリフルオロ酢酸塩、５－ベンジルチオテトラゾール、５－フェニルテトラゾール、４，５－ジシアノイミダゾール又は２，４，５－テトラブロモイミダゾールである請求項９９乃至１０３のいずれか１項に記載の方法。
　活性化剤が、４，５－ジシアノイミダゾールである請求項９９乃至１０３のいずれか１項に記載の方法。
　アミダイト化試薬が、２－シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイト又は２－シアノエチルジイソプロピルクロロホスホロアミジトである請求項９９乃至１０５のいずれか１項に記載の方法。
　アミダイト化試薬が、２－シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイトである請求項９９乃至１０５のいずれか１項に記載の方法。
　乾燥剤が、モレキュラーシーブ３Ａ、モレキュラーシーブ４Ａ、又はモレキュラーシーブ５Ａ、である請求項９９乃至１０７のいずれか１項に記載の方法。
　以下の工程を含むオリゴヌクレオチドの製造方法、
（A）請求項９９から１０８のいずれか１項に記載の方法によりENAモノマーを合成する工程、及び
（B）工程（A）で得られたENAモノマー、他の核酸のホスホロアミダイト化合物及び／又は、リガンドのホスホロアミダイト化合物を用いて、所望の配列に応じてヌクレオチド鎖を伸長させる工程。
　オリゴヌクレオチドが、以下のDMD AO01～DMD AO15から選択されるいずれか一つの式で表される配列からなることを特徴とする、請求項１０９に記載の方法、
(DMD AO01) HO-C^e2s-A^m1s-G^m1s-T^e2s-T^e2s-U^m1s-G^m1s-C^e2s-C^e2s-G^m1s-C^e2s-T^e2s-G^m1s-C^e2s-C^e2s-C^e2s-A^m1s-A^m1s-CH₂CH₂OH（配列番号１）
(DMD AO02) HO-T^e2s-G^m1s-T^e2s-T^e2s-C^e2s-T^e2s-G^m1s-A^m1s-C^e2s-A^m1s-A^m1s-C^e2s-A^m1s-G^m1s-T^e2s-T^e2s-T^e2s-G^m1s-CH₂CH₂OH（配列番号２）
(DMD AO03) HO-C^e2s-G^m1s-C^e2s-T^e2s-G^m1s-C^m1s-C^e2s-C^e2s-A^m1s-A^m1s-T^e2s-G^m1s-C^e2s-C^e2s-A^m1s-U^m1s-C^e2s-C^e2s-CH₂CH₂OH（配列番号３）
(DMD AO04) HO-C^e2s-A^m1s-T^e2s-A^m1s-A^m1s-T^e2s-G^m1s-A^m1s-A^e2s-A^m1s-A^m1s-C^e2s-G^m1s-C^m1s-C^e2s-G^m1s-C^e2s-C^e2s-CH₂CH₂OH（配列番号４）
(DMD AO05) HO-T^e2s-U^m1s-C^e2s-C^m1s-C^e2s-A^m1s-A^m1s-T^e2s-U^m1s-C^m1s-T^e2s-C^e2s-A^m1s-G^m1s-G^m1s-A^e2s-A^m1s-T^e2s-CH₂CH₂OH（配列番号５）
(DMD AO06) HO-C^e2s-C^e2s-A^m1s-U^m1s-T^e2s-U^m1s-G^m1s-T^e2s-A^m1s-U^m1s-T^e2s-T^e2s-A^m1s-G^m1s-C^e2s-A^m1s-T^e2s-G^m1s-CH₂CH₂OH（配列番号６）
(DMD AO07) HO-G^m1s-G^m1s-C^e2s-T^e2s-G^m1s-C^m1s-T^e2s-T^e2s-U^m1s-G^m1s-C^e2s-C^m1s-C^m1s-T^e2s-C^e2s-A^m1s-G^m1s-C^e2s-CH₂CH₂OH（配列番号７）
(DMD AO08) HO-G^m1s-C^e2s-T^e2s-A^m1s-G^m1s-G^m1s-T^e2s-C^e2s-A^m1s-G^m1s-G^m1s-T^e2s-G^m1s-C^m1s-T^e2s-T^e2s-U^m1s-CH₂CH₂OH（配列番号８）
(DMD AO09) HO-A^m1s-C^e2s-C^e2s-G^m1s-C^m1s-C^e2s-T^e2s-U^m1s-C^m1s-C^e2s-A^m1s-C^m1s-T^e2s-C^e2s-A^m1s-G^m1s-A^e2s-G^m1s-CH₂CH₂OH;（配列番号９）
(DMD AO10) HO-G^e2s-G^e2s-C^e2s-A^e2s-T^e2s-U^m1s-U^m1s-C^m1s-U^m1s-A^m1s-G^m1s-U^m1s-U^m1s-T^e2s-G^e2s-G^e2s-A^e2s-G^e2s-CH₂CH₂OH（配列番号１０）
(DMD AO11) HO-G^m1s-G^m1s-C^e2s-A^m1s-T^e2s-T^e2s-U^m1s-C^e2s-T^e2s-A^m1s-G^m1s-U^m1s-T^e2s-T^e2s-G^m1s-G^m1s-A^e2s-G^m1s-CH₂CH₂OH（配列番号１１）
(DMD AO12) HO-A^e2s-G^m1s-T^e2s-U^m1s-T^e2s-G^m1s-G^m1s-A^e2s-G^m1s-A^m1s-T^e2s-G^m1s-G^m1s-C^e2s-A^e2s-G^m1s-T^e2s-T^e2s-CH₂CH₂OH（配列番号１２）
(DMD AO13) HO-C^e2s-T^e2s-C^m1s-C^e2s-T^e2s-U^m1s-C^e2s-C^e2s-A^m1s-T^e2s-G^m1s-A^m1s-C^e2s-T^e2s-C^e2s-A^m1s-A^m1s
-G^m1s- CH₂CH₂OH（配列番号１３）
(DMD AO14) HO-C^e2s-T^e2s-G^m1s-A^m1s-A^m1s-G^m1s-G^m1s-T^e2s-G^m1s-T^e2s-T^e2s-C^e2s-T^e2s-T^e2s-G^m1s-T^e2s-A^m1s-
C^e2s- CH₂CH₂OH（配列番号１４）
(DMD AO15) HO-T^e2s-T^e2s-C^m1s-C^e2s-A^m1s-G^m1s-C^e2s-C^e2s-A^m1s-T^e2s-T^e2s-G^m1s-T^e2s-G^m1s-T^e2s-T^e2s-G^m1s
-A^m1s- CH₂CH₂OH（配列番号１５）
［上記式において、左側が5'末端、右側が3’末端を表し、Ａ、Ｇ、Ｃ、Ｕ及びＴは、それぞれＤ－リボフラノースが修飾され、5'位の炭素原子が左側に表示された構造単位とホスホロチオエート結合したアデノシン、グアノシン、シチジン、ウリジン及びチミジンを表す。各ヌクレオチドまたはヌクレオシドに付された、e2sはD-リボフラノースが2'-O,4'-C-エチレン架橋され、3'位が-OP(=S)(-OH)-O-で右側に隣接したヌクレオチドまたはヌクレオシドの5’位炭素原子と結合することを表し、e2tはD-リボフラノースが2'-O,4'-C-エチレン架橋され、3'位が-O-で3’末端の水素原子と結合することを表し、m1sはD-リボフラノースが2'-O-メチル化され、3'位が-OP(=S)(-OH)-O-で右側に隣接したヌクレオチドまたはヌクレオシドの5’位炭素原子と結合することを表し、m1tはD-リボフラノースが2'-O-メチル化され、3'位が-O-で3’末端の水素原子と結合することを表す。］
　オリゴヌクレオチドが、以下のGSD AO01～GSD AO16から選択されるいずれか一つの式で表される配列からなり、リガンドが下記式のX¹⁸又はX²⁰で表されることを特徴とする、請求項１０９に記載の方法、
(GSD AO01) X^１８－Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ｔ^e2s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1ｔ-H（配列番号１６）
(GSD AO02) X^１8－Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ｔ^e2s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2t-H（配列番号１７）
(GSD AO03) X^１8-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ｔ^e2s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｕ^m1t-H（配列番号１８）
(GSD AO04) X^１8－Ａ^m1s－Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ｔ^e2s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1t-H（配列番号１９）
(GSD AO05) X^１8－Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ｔ^e2s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2t-H（配列番号２０）
(GSD AO06) X^１8-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ｔ^e2s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｕ^m1t-H（配列番号２１）
(GSD AO07) X^１８－Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1ｔ-H（配列番号２２）
(GSD AO08) X^１8－Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2t-H（配列番号２３）
(GSD AO09) X^１8-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｕ^m1t-H（配列番号２４）
(GSD AO10) X^１8－Ａ^m1s－Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1t-H（配列番号２５）
(GSD AO11) X^１8－Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2t-H1（配列番号２６）
(GSD AO12) X^１8-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｕ^m1t-H（配列番号２７）
(GSD AO13) X²⁰－Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1ｔ-H（配列番号２８）
(GSD AO14) X²⁰－Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2t-H（配列番号２９）
(GSD AO15) X²⁰－Ａ^m1s－Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1t-H（配列番号３０）
(GSD AO16) X²⁰－Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｃ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^e2s-Ｕ^m1s-Ｇ^m1s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2s-Ｇ^m1s-Ａ^m1s-Ａ^e2s-Ｇ^m1s-Ｃ^e2t-H（配列番号３１）
［上記式において、左側が5'末端、右側が3’末端を表し、Ａ、Ｇ、Ｃ、Ｕ及びＴは、それぞれＤ－リボフラノースが修飾され、5'位の炭素原子が左側に表示された構造単位とホスホロチオエート結合したアデノシン、グアノシン、シチジン、ウリジン及びチミジンを表す。各ヌクレオチドまたはヌクレオシドに付された、e2sはD-リボフラノースが2'-O,4'-C-エチレン架橋され、3'位が-OP(=S)(-OH)-O-で右側に隣接したヌクレオチドまたはヌクレオシドの5’位炭素原子と結合することを表し、e2tはD-リボフラノースが2'-O,4'-C-エチレン架橋され、3'位が-O-で3’末端の水素原子と結合することを表し、m1sはD-リボフラノースが2'-O-メチル化され、3'位が-OP(=S)(-OH)-O-で右側に隣接したヌクレオチドまたはヌクレオシドの5’位炭素原子と結合することを表し、m1tはD-リボフラノースが2'-O-メチル化され、3'位が-O-で3’末端の水素原子と結合することを表す。
上記式において、Ｘ^１８およびＸ^２０は、下記の式で表されるGalNAcユニットを表す。下記の式において、リン酸基に結合した結合手はオリゴヌクレオチドの5'末端の炭素原子に結合して、リン酸ジエステル結合を形成することを表す。］