WO2021060797A1 - 피부 흡수 증진을 위한 다중층 양이온성 리포좀 및 이의 제조방법 - Google Patents

피부 흡수 증진을 위한 다중층 양이온성 리포좀 및 이의 제조방법 Download PDF

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cholesterol
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홍성윤
박명삼
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Definitions

  • It relates to a multi-layered cationic liposome for enhancing skin absorption, a cosmetic composition comprising the same, and a method for preparing the same.
  • the skin is composed of the epidermis, the dermis and the subcutaneous fat layer, and as the outermost membrane of the body, it plays an important role in protecting the body from harmful environments and maintaining homeostasis.
  • the stratum corneum the outermost layer of the epidermis, is composed of corneocytes, which are protein components, and intercellular lipids.
  • intercellular lipids are composed of ceramides, cholesterol, free fatty acids, and the like, and play the role of a skin barrier, such as blocking transdermal invasion of harmful substances and maintaining moisture in the skin.
  • this skin barrier function of the stratum corneum becomes an obstacle in effectively absorbing various active ingredients.
  • Liposomes are a well-known representative drug delivery system for enhancing skin absorption of an effective substance. Liposomes are composed of phospholipids, which are substances in vivo, and are highly biocompatible, so they are widely used in cosmetics and pharmaceuticals. In addition, liposomes have a hydrophilic space inside, and a hydrophobic substance can be supported between a bilayer or a multilayer structure, which is advantageous for the delivery of various effective substances to the skin. Liposomes can be prepared as etosomes, elastic liposomes, polymer coated liposomes, cationic liposomes, etc., depending on the constituents that form the membrane, and each liposome has a different principle of delivering the active ingredient to the skin. Among them, cationic liposomes are liposomes composed of cationic lipids, which are easily accessible through negatively charged skin surfaces and electrostatic attraction, thereby enhancing the absorption of active ingredients into the skin.
  • One aspect provides a cationic liposome composition
  • a cationic liposome composition comprising cationic lipids, ceramides and cholesterol.
  • Another aspect is a phospholipid layer comprising cationic lipids, cholesterol and ceramides; And it is supported in the inside of the phospholipid layer, provides a cosmetic composition comprising a cationic liposome including a carrier comprising a water-soluble skin active material or oil-soluble skin active material.
  • Another aspect provides a method of preparing a cationic liposome composition comprising cationic lipids, ceramides and cholesterol.
  • One aspect is to provide a cationic liposome composition comprising cationic lipids, ceramides and cholesterol.
  • Another aspect is a phospholipid layer comprising cationic lipids, cholesterol and ceramides; And it is supported in the inside of the phospholipid layer, to provide a cosmetic composition comprising a cationic liposome including a carrier comprising a water-soluble skin active material or oil-soluble skin active material.
  • liposome refers to a vesicle having a diameter of about 50-2000 nm surrounded by a fine spherical membrane, and is a concept including all compartments surrounded by a lipid bilayer.
  • cationic lipid refers to a lipid having a positive net charge at a selected pH such as physiological pH, and the physiological pH is 6 to 8, specifically 6.5 to 8 , More specifically, it may mean a pH of 7.5.
  • the cationic lipids are dimethyldioctadecylammonium bromide (DDA), 1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium propane (DOTAP), 3 ⁇ -[N-(N',N'-dimethylaminoethane carbamoyl cholesterol).
  • DDA dimethyldioctadecylammonium bromide
  • DOTAP 1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium propane
  • Ceramide is a type of sphingolipids known to protect the skin from stress by removing cells damaged by internal and external stress. Ceramides include ramide EOP, ceramide NS, ceramide NP, ceramide AS, ceramide EOS, ceramide AP, ceramide NDS, omegahydroxyl ceramide or a combination of these.
  • cholesterol is a major component constituting the membrane system of cells together with ceramide and fatty acids in the structure of the skin keratin, and the cholesterol is cholesterol, cholesterol chloride, cholesterol octanoate , Cholesteryl nonanoate, cholesteryl oleyl carbonate, cholesteryl isostearyl carbonate, or a combination thereof.
  • the cationic liposome composition may have a multilayer structure.
  • multi-layered structure may mean a structure consisting of three or more layers separating the trauma and the inner wound, and the cationic liposome composition has a multilayer structure, so that the active ingredient is supported and the active ingredient penetrates the skin. It can show a more advantageous effect in the.
  • the cationic liposome may have a multilayer structure in which the water-soluble skin active material is located between the phospholipid layer, and the oil-soluble skin active material is located inside the phospholipid layer. In this way, since the skin active substances are separated and stably present in each layer of a multilayer structure, skin active substances such as nutrients can be stably delivered to the dermal layer of the skin without damaging the delivery system.
  • the weight ratio of the ceramide and cholesterol is 1 to 10: 40 to 60, for example, 1 to 10: 45 to 60, for example, 1 to 8: 40 to 55, for example, 1 to 6: 40 to 55 ,
  • the ratio of ceramide increases in the weight ratio, precipitation may occur due to crystallinity, and if the ratio of cholesterol increases, the film becomes too firm, which may cause a disadvantage in the release of the active ingredient.
  • the zeta potential of the cationic liposome may represent a positive potential.
  • the zeta potential of the cationic liposome is, for example, 1 to 80 mV, for example, 5 to 75 mV, for example, 10 to 60 mV, for example, 15 to 55 mV, under a neutral pH condition. For example, it may be 20 to 50 mV.
  • the normal liposomes that do not contain cationic lipids have a negative zeta potential, whereas 1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium propane, cholesterol, and ceramide are prepared. It was confirmed that the zeta potential of the cationic liposome was measured as a positive value.
  • the cationic liposome composition may be prepared by a method known in the art, for example, may be prepared by a thin film hydration method. For example, by using an aqueous solution of these substances as a hydrating fluid of a water-soluble (hydrophilic) substance, or by adding a drug or a drug solution at some stage of the liposome preparation process, the water-soluble substance is Entrapped liposomes can be prepared.
  • the fat-soluble (hydrophobic) substance can be prepared by dissolving in an organic solution of the constituent lipid, and then evaporating to form a dried drug-containing lipid film, followed by hydration.
  • the cosmetic composition includes a cationic liposome
  • the degree of skin penetration and skin absorption of the active ingredient included in the cosmetic composition can be significantly increased.
  • niacinamide as an active ingredient in cationic liposomes or general liposomes and comparing the degree of skin penetration thereof, compared to general liposomes, 1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium propane, It was confirmed that the degree of skin penetration and skin absorption of niacinamide encapsulated in cationic liposomes prepared including cholesterol and ceramide was significantly increased.
  • the water-soluble or oil-soluble skin-active substance may mean a substance that can have a positive effect or action on the skin.
  • antioxidant skin whitening, skin barrier strengthening, skin elasticity improvement, skin wrinkle improvement, skin from ultraviolet rays It can exhibit various skin improvement effects including protection, skin damage recovery from ultraviolet rays, skin moisturizing, skin regeneration promotion, skin inflammation improvement, skin aging prevention, and the like.
  • the water-soluble skin active material may be niacinamide, ascorbic acid, adenosine, plant extract, or a combination thereof.
  • the oil-soluble skin active substances are retinol, retinyl acetate, retinyl parmitate, coenzyme Q10, ⁇ -tocopherol, and tocopherol acetate. , Plant extract, plant extract essential oil, or a combination thereof.
  • the formulation of the cosmetic composition is not limited as long as it is a conventional cosmetic formulation, but for example, skin such as softening lotion, astringent lotion or nutritional lotion, nutritional cream, massage cream, essence, eye cream, eye essence, cleansing cream, cleansing foam, cleansing It may be water, pack, powder, body lotion, body cream, body oil, or body essence.
  • the cosmetic composition may further include preservatives, stabilizers, surfactants, solubilizers, moisturizers, emollients, ultraviolet absorbers, preservatives, disinfectants, antioxidants, pH adjusters, organic and inorganic pigments, fragrances, cooling agents or limiting agents.
  • preservatives stabilizers, surfactants, solubilizers, moisturizers, emollients, ultraviolet absorbers, preservatives, disinfectants, antioxidants, pH adjusters, organic and inorganic pigments, fragrances, cooling agents or limiting agents.
  • the blending amount of the additional ingredients such as the moisturizing agent can be easily selected by a person skilled in the art within a range that does not impair the object and effect of the present invention.
  • Another aspect is to provide a method of preparing a cationic liposome composition comprising cationic lipids, ceramides and cholesterol.
  • the cationic lipid, ceramide, cholesterol, cationic liposome composition, and the like are the same as described above.
  • the method of preparing the cationic liposome composition includes preparing a solution by dissolving cationic lipids, ceramides, and cholesterol in an organic solvent; Removing the solvent from the solution to form a lipid film; And drying and hydrating the lipid membrane.
  • the method may further include the step of homogenizing the dried and hydrated lipid membrane.
  • the organic solvent is methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, acetone, ether, benzene, chloroform, ethyl It may be acetate (ethyl acetate), methylene chloride (methylene chloride), hexane (hexane), cyclohexane (cyclohexane), or a combination thereof, but is not particularly limited thereto.
  • the cationic liposome composition according to an aspect has a significantly higher degree of skin penetration of the active ingredient contained in the liposome compared to the general liposome, so it can be used for enhancing skin absorption of the active ingredient contained in the liposome composition. .
  • the cationic liposome composition according to another aspect contains cholesterol and ceramide, liposome membrane stability and skin safety are remarkably improved, and thus can be safely used as a cosmetic composition.
  • 1 is a view showing the average particle size over time of cationic liposomes, general liposomes, and cationic liposomes that do not contain ceramide and cholesterol.
  • FIG. 2 is a diagram showing the zeta potential (mV) over time of cationic liposomes, general liposomes, and cationic liposomes that do not contain ceramide and cholesterol.
  • 3 is a graph showing the increase in particle size of cationic liposomes including ceramide and cholesterol in a weight ratio of 1:20.
  • Figure 4a is a graph showing the increase in particle size of cationic liposomes containing ceramide and cholesterol in a weight ratio of 1:30.
  • Figure 4b is a photograph showing the precipitation phenomenon of cationic liposomes containing ceramide and cholesterol in a weight ratio of 1:30.
  • FIG. 6 is a diagram showing the results of in vitro skin permeation evaluation confirming the skin absorption ability of cationic liposomes.
  • FIG. 7 is a fluorescence microscope photograph showing the result of skin permeation evaluation using artificial skin in order to compare the degree of skin permeation confirming the skin absorption ability of cationic liposomes.
  • Cationic liposomes were prepared through a thin film hydration method.
  • Egg pc L- ⁇ -phosphatidylcholine
  • DOTAP 1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane
  • ceramide 1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane
  • cholesterol 1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane
  • ceramide 1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane
  • cholesterol 1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane
  • ceramide 1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane
  • cholesterol 1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane
  • the mixture was dissolved in 20 mL of chloroform-methanol (4:1) until completely dissolved, and then the solvent was completely removed using a rotary evaporator, and a thin film
  • the formed lipid film membrane was dried in vacuo for 12 hours to completely remove the residual solvent, and then 10 mL of purified water was added to make it hydrated, and then homogenized for 5 minutes using a probe sonicator.
  • the liposome solution thus obtained was passed through a 0.45 ⁇ m filter (Minisart CA 26 mm) and used in the experiment.
  • General liposome was prepared by the above composition and method, except for the cationic lipid 1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane (DOTAP: 1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane) in the above composition.
  • DOTAP cationic lipid 1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane
  • Ceramide and cholesterol used in cationic liposomes and general liposomes were used to improve membrane stability, similarity with living bodies, and skin safety.
  • Example 1 The compositions of Example 1 and Comparative Examples 1 and 2 are shown in Table 1 below.
  • Example 1 Comparative Example 1 Comparative Example 2 One DOTAP 0.06 g (about 0.05% by weight) - 0.06 g (approximately 0.07% by weight) 2 Egg PC 0.75 g (about 0.7% by weight) 0.75 g (about 0.7% by weight) 0.75 g (about 0.9% by weight) 3 Ceramide 0.005 g (about 0.004% by weight) 0.005 g (about 0.005% by weight) - 4 cholesterol 0.25 g (about 0.2% by weight) 0.25 g (about 0.2% by weight) -
  • the cationic lipid is 0.1% or more or Egg PC is 0.5 or less or 1.0% or more in the cationic liposome, haze may occur during storage, resulting in poor stability.
  • the weight ratio of ceramide and cholesterol was 1 to 10: 40 to 60 (w/w)
  • the membrane stability was the most excellent. If the ratio of ceramide increases in the weight ratio, precipitation may occur due to crystallinity, and if the ratio of cholesterol increases, the membrane becomes too firm and may be disadvantageous for the release of the active ingredient, so it is important to maintain an appropriate ratio.
  • liposomes having different contents of ceramide and cholesterol were prepared to find out how the ceramide and cholesterol used in the preparation of the liposomes of the examples affect the membrane stability and skin safety of the liposome.
  • the specific manufacturing method is the same as in Example 1.
  • compositions of Comparative Examples 3 to 5 are shown in Table 2 below.
  • Dynamic light scattering (DLS, SZ-100, HORIBA) under neutral conditions (pH 7) was used to measure particle size and zeta potential of general liposomes and cationic liposomes.
  • the results of measuring the particle size and zeta potential for 4 weeks at weekly intervals from immediately after manufacture are shown in FIGS. 1 to 4A, respectively.
  • the zeta potential of a general liposome is -10.
  • the zeta potential of the cationic liposome was 20 ⁇ 50 mV, it was confirmed that the surface charge is a cation. That is, as a result of observing the stability over time for the particle size and zeta potential of the cationic liposome of Example 1 containing cholesterol and ceramide, it was confirmed that stable physical properties were maintained for 4 weeks.
  • FIG. 3 is a graph showing the increase in particle size of Comparative Example 3
  • FIG. 4 is a graph (4a) showing the increase in particle size of Comparative Example 5 and a photograph (4b) showing the precipitation phenomenon.
  • the cationic liposome according to an aspect may improve the problem of precipitation due to crystallinity and the problem of strengthening the membrane by including ceramide and cholesterol in a weight ratio of 1 to 10: 30 to 60.
  • Cryo-TEM Crystalogenic transmission electron microscopy
  • the cationic liposome forms a multilayer structure that is advantageous for the loading of the active ingredient and penetration of the active ingredient into the skin, and the general liposome forms a bilayer structure.
  • Cationic liposomes prepared in Example 1 and Comparative Example 1 and general liposomes in vitro were performed using a Franz diffusion cell system. Specifically, for skin permeation experiments, general liposomes and cationic liposomes containing niacinamide, known as a whitening functional ingredient, were coated on an artificial membrane (Strat-M, Merck) in quantitative quantities, respectively, as a receptor phase. PBS:EtOH (8:2) was used. The experiment was conducted at 32° C., and after 8 hours of application, the receptor phase was collected through a sampling port, and niacinamide was analyzed from the sample collected using HPLC.
  • niacinamide known as a whitening functional ingredient
  • the artificial skin was washed three times with PBS, and then the amount of niacinamide remaining in the stratum corneum was measured using tape stripping.
  • the stratum corneum of the skin was peeled off three times using a tape, put into 10 mL of EtOH, and extracted using an ultrasonic cleaner. After going through the tape stripping method, the skin from which the stratum corneum was removed was washed, put in EtOH in the same manner as above, and extracted using an ultrasonic cleaner.
  • Niacinamide in the sample thus obtained was quantified using HPLC. HPLC analysis conditions are shown in Table 3 below. The results of the skin penetration test using the artificial membrane are shown in FIG. 6.
  • the cationic liposome was present in the epidermis and dermis, excluding the stratum corneum, and the amount of niacinamide present in the stratum corneum, compared with the general liposome.
  • the skin absorption capacity was significantly increased.
  • Example 1 and Comparative Example 2 skin safety evaluation of Example 1 and Comparative Example 2 was performed. Specifically, the degree of stimulation of the cationic liposomes of Example 1 and Comparative Example 2 was evaluated as follows for 20 men and women without skin disease. After applying a sample of 20 ⁇ L to the entire arm of the testers, the test site was sealed and then applied for 24 hours. 30 minutes and 24 hours after removal of the patch, skin reactions were examined according to the terminology indicated in the CTFA guidelines.
  • the skin irritation index (PII) scores of the test subjects obtained according to the criteria were averaged, and if it was less than 1, it was evaluated as mild irritation, if it was less than 2, it was evaluated as mild irritation, if it was less than 3.5, it was evaluated as strong irritation.
  • the cationic liposome has a significantly higher degree of skin permeation of the active ingredient contained in the liposome compared to the general liposome, and the cationic liposome contains cholesterol and ceramide, so that the membrane stability of the cationic liposome and the skin It can be seen that safety is remarkably improved.

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Abstract

피부 흡수 증진을 위한 다중층 양이온성 리포좀, 이를 포함하는 화장료 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

피부 흡수 증진을 위한 다중층 양이온성 리포좀 및 이의 제조방법
본 출원은 2019년 9월 24일 출원된 대한민국 특허출원 제 10-2019-0117490호를 우선권으로 주장하고, 상기 명세서 전체는 본 출원의 참고문헌이다.
피부 흡수 증진을 위한 다중층 양이온성 리포좀, 이를 포함하는 화장료 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
피부는 표피, 진피 및 피하지방층으로 구성되어 있으며, 신체 가장 외부의 막으로써 유해 환경으로부터 체내를 보호하고 항상성을 유지하는데 중요한 역할을 한다. 그 중 표피의 가장 외층인 각질층은 단백질 성분인 corneocyte와 세포간지질로 구성되어 있다. 특히, 세포간지질은 세라마이드, 콜레스테롤, 자유 지방산 등으로 구성되어 있으며, 유해 물질의 경피 침입 차단 및 피부 내 수분 유지 등 피부 장벽의 역할을 수행한다. 그러나, 각질층의 이러한 피부 장벽 기능은 다양한 유효 성분을 효과적으로 흡수시키는데 있어서는 장애요소가 된다.
리포좀은 효능 물질의 피부 흡수 증진을 위해 널리 알려진 대표적인 약물 전달 시스템이다. 리포좀은 생체 내 물질인 인지질로 구성되어 있어 생체 친화성이 높아 화장품이나 의약품 분야에 널리 사용된다. 또한, 리포좀은 내부에는 친수성의 공간이 있으며, 이중층 또는 다중층 구조 사이에는 소수성 물질을 담지할 수 있는 특징을 가지고 있어 다양한 효능 물질의 피부 전달에 유리하다. 리포좀은 막을 형성하는 구성 성분에 따라 에토좀, 탄성 리포좀, 고분자 코팅 리포좀, 양이온 리포좀 등으로 제조 될 수 있으며, 각각의 리포좀마다 유효 성분을 피부에 전달하는 원리가 다르다. 이 중 양이온 리포좀은 양이온 지질로 구성된 리포좀으로 음전하를 띄는 피부 표면과 정전기적 인력으로 접근이 용이하여 피부 내로 유효 성분의 흡수를 증진 시킨다.
따라서, 유효 성분의 피부 흡수율을 높이기 위해 생체친화성이 우수하며 피부와의 높은 부착력을 가지는 양이온 리포좀 개발이 필요하다. 또한, 피부와의 유사성 증가를 위해 세라마이드 및 콜레스테롤과 같은 세포간 지질 성분을 함유한 리포좀 개발이 필요하다.
일 양상은 양이온성 지질, 세라마이드 및 콜레스테롤을 포함하는 양이온성 리포좀(cationic liposome) 조성물을 제공한다.
다른 양상은 양이온성 지질, 콜레스테롤 및 세라마이드를 포함하는 인지질층; 및 상기 인지질층 내부에 담지되며, 수용성피부활성물질 또는 유용성피부활성 물질을 포함하는 피담지체를 포함하는 양이온성 리포좀을 포함하는 화장료 조성물을 제공한다.
또 다른 양상은 양이온성 지질, 세라마이드 및 콜레스테롤을 포함하는 양이온성 리포좀 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
일 양상은 양이온성 지질, 세라마이드 및 콜레스테롤을 포함하는 양이온성 리포좀(cationic liposome) 조성물을 제공하는 것이다.
다른 양상은 양이온성 지질, 콜레스테롤 및 세라마이드를 포함하는 인지질층; 및 상기 인지질층 내부에 담지되며, 수용성피부활성물질 또는 유용성피부활성 물질을 포함하는 피담지체를 포함하는 양이온성 리포좀을 포함하는 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "리포좀"은 미세한 구형 막으로 둘러싸인 약 50-2000 nm 직경의 소포(vesicle)를 의미하는 것으로, 지질　이중층으로 둘러싸인 모든 구획을 포함하는 개념이다.　
본 명세서에서 사용되는 용어, "양이온성 지질"은 생리학적 pH와 같은 선택된 pH에서 양의 값의 순전하를 가지는　지질을 의미하는 것으로, 상기 생리학적 pH는 6 내지 8, 구체적으로는 6.5 내지 8, 보다 구체적으로는 7.5의 pH를 의미하는 것일 수 있다.
상기 양이온성 지질은 디메틸디옥타데실암모늄 브로마이드(DDA), 1,2-디올레오일-3-트리메틸암모늄프로판(DOTAP), 3β-[N-(N',N'-디메틸아미노에테인 카바모일 콜레스테롤(3β-[N-(N',N'-dimethylaminoethane) carbamoyl cholesterol, DC-Chol), 1,2-디올레오일옥시-3-디메틸암모늄프로페인(DODAP), 1,2-디-O-옥타데세닐-3-트리에틸암모늄 프로페인(1,2-di-O-octadecenyl-3-trimethylammonium propane, DOTMA), 1,2-디미리스토레오일-sn-글리세로-3-에틸포스포콜린(1,2-dimyristoleoyl-sn-glycero-3-ethylphosphocholine, 14:1 Etyle PC), 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-에틸포스포콜린(1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-ethylphosphocholine , 16:0-18:1 Ethyl PC), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-에틸포스포콜린(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-ethylphosphocholine, 18:1 Ethyl PC), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-에틸포스포콜린(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-ethylphosphocholin, 18:0 Ethyl PC), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-에틸포스포콜린(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-ethylphosphocholine, 16:0 Ethyl PC), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-에틸포스포콜린(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-ethylphosphocholine, 14:0 Ethyl PC), 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-에틸포스포콜린(1,2-dilauroyl-sn-glycero-3-ethylphosphocholin, 12:0 Ethyl PC), N1-[2-((1S)-1-[(3-아미노프로필)아미노]-4-[디(3-아미노-프로필)아미노]부틸카복사미도)에틸]-3,4-디[올레일옥시]-벤자마이드(N1-[2-((1S)-1-[(3-aminopropyl)amino]-4-[di(3-amino-propyl)amino]butylcarboxamido)ethyl]-3,4-di[oleyloxy]-benzamide, MVL5), 1,2-디미리스토일-3-디메틸암모늄-프로페인(1,2-dimyristoyl-3-dimethylammonium-propane, 14:0 DAP), 1,2-디팔미토일-3-디메틸암모늄-프로페인(1,2-dipalmitoyl-3-dimethylammonium-propane, 16:0 DAP), 1,2-디스테아로일-3-디메틸암모늄-프로페인(1,2-distearoyl-3-dimethylammonium-propane, 18:0 DAP), N-(4-카복시벤질)-N,N-디메틸-2,3-비스(올레오일옥시)프로판-1-아미늄(N-(4-carboxybenzyl)-N,N-dimethyl-2,3-bis(oleoyloxy)propan-1-aminium, DOBAQ), 1,2-스테아로일-3-트리메틸암모늄-프로페인(1,2-stearoyl-3-trimethylammonium-propane, 18:0 TAP), 1,2-디팔미토일-3-트리메틸암모늄-프로페인(1,2-dipalmitoyl-3-trimethylammonium-propane, 16:0 TA), 1,2-디미리스토일-3-트리메틸암모늄-프로페인(1,2-dimyristoyl-3-trimethylammonium-propane, 14:0 TAP), N4-콜레스테릴-스퍼민(N4-Cholesteryl-Spermine, GL67), 폴리쿼터늄-10 (Polyquaternium-10), 폴리쿼터늄-7(Polyquaternium-7), 구아하이드록시프로필트라이모늄클로라이드(Guar Hydroxypropyltrimonium Chloride), 코카미도프로필아민옥사이드(Cocamidopropylamine Oxide), 스테아라미도프로필다이메틸아민(Stearamidopropyl Dimethylamine) 또는 이들의 조합일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "세라마이드"는 내ㆍ외부의 스트레스(stress)로 인하여 손상 받은 세포를 제거함으로써 스트레스로부터 피부를 보호하는 기능을 수행하는 것으로 알려진 스핑고 지질(sphingolipids)의 일종으로서, 상기 세라마이드는 라마이드　EOP,　세라마이드　NS,　세라마이드　NP,　세라마이드　AS,　세라마이드　EOS,　세라마이드　AP,　세라마이드　NDS, 글루코실세라마이드, 오메가하이드록시　세라마이드 또는 이들의 조합일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "콜레스테롤"은 피부각질 구조에서　세라마이드, 지방산과 함께 세포의 막계(膜系)를 구성하는 주요 성분으로서, 상기 콜레스테롤은 콜레스테롤, 콜레스테릴 클로라이드, 콜레스테릴 옥타노에이트, 콜레스테릴 노나노에이트, 콜레스테릴 올리일 카보네이트, 콜레스테릴 이소스테아릴 카보네이트 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 양이온성 리포좀 조성물은 다중층(multilayer) 구조일 수 있다. 상기 용어 "다중층 구조"는 외상과 내상을 구분하는 층이 3개 이상으로 이루어진 구조를 의미할 수 있으며, 상기 양이온성 리포좀 조성물은 다중층 구조를 가짐으로써, 유효 성분 담지 및 유효 성분의 피부 투과에 있어 보다 유리한 효과를 나타낼 수 있다. 구체적으로는, 상기 양이온성 리포좀은 수용성 피부활성물질은 인지질층 사이에 위치하고, 유용성 피부활성물질은 인지질층 내부에 위치하는 다중층 구조일 수 있다. 이와 같이 피부활성물질이 다층구조의 각층마다 분리하여 안정적으로 존재함으로써, 피부의 진피층까지 전달체의 손상 없이 영양분 등의 피부활성물질을 안정적으로 전달할 수 있다. 일 구체예에 있어서, 투과전자현미경을 이용하여 양이온성 리포좀 및 일반 리포좀의 구조를 관찰한 결과, 1,2-디올레오일-3-트리메틸암모늄프로판, 콜레스테롤 및 세라마이드를 포함하여 제조된 양이온성 리포좀은 다중층 구조를 나타낸 반면에, 일반 리포좀은 이중층(bilayer) 구조를 나타냄을 확인하였다.
상기 세라마이드 및 콜레스테롤의 중량비는 1 내지 10 : 40 내지 60, 예를 들어, 1 내지 10 : 45 내지 60, 예를 들어, 1 내지 8 : 40 내지 55, 예를 들어, 1 내지 6 : 40 내지 55, 예를 들어, 1 내지 6 : 45 내지 55, 예를 들어, 1 내지 4 : 40 내지 55, 예를 들어, 1 내지 4 : 45 내지 55, 예를 들어, 1 내지 3 : 40 내지 55, 예를 들어, 1 내지 3 : 45 내지 55일 수 있다. 상기 중량비에서 세라마이드의 비율이 증가하면 결정성으로 인해 석출 현상이 발생 할 수 있으며, 콜레스테롤의 비율이 증가하면 막이 너무 견고해져 유효 성분 방출에 불리한 문제가 발생할 수 있다.
상기 양이온성 리포좀의 제타 전위는 양의 전위를 나타낼 수 있다. 상기 양이온성 리포좀의 제타 전위는 pH가 중성인 조건에서 예를 들어, 1 내지 80 mV, 예를 들어 5 내지 75 mV, 예를 들어, 10 내지 60 mV, 예를 들어, 15 내지 55 mV, 예를 들어 20 내지 50 mV일 수 있다. 일 구체예에 있어서, 양이온성 지질을 포함하지 않은 일반 리포좀은 제타 전위가 음의 값으로 측정된 반면에, 1,2-디올레오일-3-트리메틸암모늄프로판, 콜레스테롤 및 세라마이드를 포함하여 제조된 양이온성 리포좀은 제타 전위가 양의 값으로 측정됨을 확인하였다.
상기 양이온성 리포좀 조성물은 당업계에 알려진 방법에 의하여 제조될 수 있고, 예를 들어, 얇은 막 수화법(thin film hydration method)에 의하여 제조될 수 있다. 　예를 들어, 수용성 (친수성) 물질의 수화 액체 (hydrating fluid)로서 이들의 물질의 수성 용액 (aqueous solution)을 사용하거나, 리포좀의 제조과정의 어떤 단계에서 약물 또는 약물 용액을 첨가함으로써, 수용성 물질이 포집된 (entrapped) 리포좀을 제조할 수 있다. 또한, 지용성 (소수성) 물질은 구성 지질의 유기 용액에 용해되시키고, 그 후 증발시켜 건조된 약물 함유 지질 필름을 형성한 후 수화 (hydration)시키는 것에 의하여 제조될 수 있다.　
상기 화장료 조성물은 양이온성 리포좀을 포함함으로써, 화장료 조성물에 포함된 유효 성분의 피부 투과 및 피부 흡수 정도가 현저히 증가될 수 있다. 일 구체예에 있어서, 양이온성 리포좀 또는 일반 리포좀에 유효 성분으로서 나이아신아마이드를 포접하여, 이의 피부 투과 정도를 비교한 결과, 일반 리포좀에 비해, 1,2-디올레오일-3-트리메틸암모늄프로판, 콜레스테롤 및 세라마이드를 포함하여 제조된 양이온 리포좀에 포접된 나이아신아마이드의 피부 투과 및 피부 흡수 정도가 현저히 증가됨을 확인하였다.
상기 수용성 또는 유용성 피부활성 물질은 피부에 긍정적인 효과 또는 작용을 줄 수 있는 물질을 의미할 수 있으며, 예를 들어, 항산화, 피부 미백, 피부 장벽 강화, 피부 탄력 개선, 피부 주름 개선, 자외선으로부터 피부 보호, 자외선에 의한 피부 손상 회복, 피부 보습, 피부 재생 촉진, 피부 염증 개선, 피부 노화 방지 등을 포함한 다양한 피부 개선 효과를 나타낼 수 있다.
상기 수용성피부활성물질은 나이아신아마이드(niacinamide), 아스코르브산(ascorbic acid), 아데노신(adenosine), 식물 추출물 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 유용성피부활성물질은 레티놀(retinol), 레티닐 아세테이트(retinyl acetate), 레티닐 팔미테이트(retinyl parmitate), 코엔자임 Q10(Coenzyme Q10), α-토코페롤(α-tocopherol), 토코페롤 아세테이트(tocopherol acetate), 식물 추출물, 식물 추출물 에센셜 오일 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형은 통상적인 화장료의 제형이라면 제한되지 않지만, 예컨대 유연화장수, 수렴화장수 또는 영양화장수 등의 스킨, 영양크림, 마사지크림, 에센스, 아이 크림, 아이 에센스, 클렌징크림, 클렌징 폼, 클렌징워터, 팩, 파우더, 바디로션, 바디크림, 바디오일 또는 바디에센스일 수 있다.
상기 화장료 조성물은 보존제, 안정화제, 계면활성제, 용해제, 보습제, 에몰리언트제, 자외선 흡수제, 방부제, 살균제, 산화 방지제, pH 조정제, 유기 및 무기 안료, 향료, 냉감제 또는 제한제 등을 더 포함할 수 있다. 상기 보습제 등의 추가 성분의 배합량은 본 발명의 목적 및 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 당업자가 용이하게 선정 가능하다.
또 다른 양상은 양이온성 지질, 세라마이드 및 콜레스테롤을 포함하는 양이온성 리포좀 조성물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 상기 양이온성 지질, 세라마이드, 콜레스테롤, 양이온성 리포좀 조성물 등에 대해서는 상술한 바와 동일하다.
상기 양이온성 리포좀 조성물을 제조하는 방법은 양이온성 지질, 세라마이드 및 콜레스테롤을 유기용매에 용해시켜 용액을 제조하는 단계; 상기 용액으로부터 용매를 제거하여 지질막을 형성하는 단계; 및 상기 지질막을 건조 및 수화하는 단계를 포함하는 것일 수 있다.
상기 방법은 상기 건조 및 수화된 지질막을 균질화하는 단계를 더 포함하는 것일 수 있다.
상기 유기용매는　메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 프로판올(propanol), 이소프로판올(isopropanol), 부탄올(butanol), 아세톤(acetone), 에테르(ether), 벤젠(benzene), 클로로포름(chloroform), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 메틸렌클로라이드(methylene chloride), 헥산(hexane), 시클로헥산(cyclohexane) 또는 이들의 조합일 수 있으나, 이에 특별히 제한되는 것은 아니다.
일 양상에 따른 양이온성 리포좀 조성물은 일반 리포좀에 비해 리포좀에 함유된 유효 성분의 피부 투과 정도가 유의적으로 높게 나타나므로, 리포좀 조성물에 포함되는 유효 성분의 피부 흡수 증진을 위한 용도로 이용될 수 있다.
다른 양상에 따른 양이온성 리포좀 조성물은 콜레스테롤 및 세라마이드를 포함함으로써 리포좀 막 안정성 및 피부 안전성이 현저히 개선되므로, 화장료 조성물로서 안전하게 이용될 수 있다.
도 1은 양이온성 리포좀, 일반 리포좀, 및 세라마이드 및 콜레스테롤을 포함하지 않은 양이온성 리포좀의 시간 경과에 따른 평균 입자 크기를 나타낸 도면이다.
도 2는 양이온성 리포좀, 일반 리포좀, 및 세라마이드 및 콜레스테롤을 포함하지 않은 양이온성 리포좀의 시간 경과에 따른 제타 전위(mV)를 나타낸 도면이다.
도 3은 세라마이드 및 콜레스테롤 1:20의 중량비로 포함하는 양이온성 리포좀의 입자 크기 증가를 나타낸 그래프이다.
도 4a는 세라마이드 및 콜레스테롤을 1:30의 중량비로 포함하는 양이온성 리포좀의 입자 크기 증가를 나타낸 그래프이다.
도 4b는 세라마이드 및 콜레스테롤을 1:30의 중량비로 포함하는 양이온성 리포좀의 석출 현상을 나타낸 사진이다.
도 5는 양이온성 리포좀의 다중층 구조를 확인한 투과전자현미경 관찰 사진이다.
도 6은 양이온성 리포좀의 피부 흡수능을 확인한 시험관 내(in vitro) 피부 투과 평가 결과를 나타낸 도면이다.
도 7은 양이온성 리포좀의 피부 흡수능을 확인한 피부 투과 정도를 비교하고자 인공피부를 이용한 피부 투과 평가 결과를 나타낸 형광현미경 사진이다.
이하 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 양이온성 리포좀의 제조
얇은 막 수화법(thin film hydration method)을 통해, 양이온성 리포좀을 제조하였다. 둥근 플라스크에 Egg pc (L-α-phosphatidylcholine), 양이온 지질인 1,2-디올레오일-3-트리메틸암모늄-프로판(DOTAP: 1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane), 세라마이드, 콜레스테롤을 넣고, 클로로포름-메탄올 (4:1) 20 mL에 완전히 용해될 때까지 녹인 후 회전증발농축기(rotary evaporator)를 이용하여 용매를 완전히 제거하고 플라스크 벽면에 얇은 막을 형성시켰다. 형성된 지질 필름막을 12시간 동안 진공에서 건조하여 잔여 용매를 완전히 제거한 후, 정제수 10 mL를 첨가하여 수화시킨 다음 초음파 파쇄기(probe sonicator)를 이용하여 5분 간 균질화시켰다. 이렇게 얻어진 리포좀 용액은 0.45 μm 필터(Minisart CA 26 mm)에 통과시켜 실험에 사용하였다.
비교예 1. 일반 리포좀의 제조
일반 리포좀은 위와 같은 조성 및 방법으로 제조하였으며, 위의 조성에서 양이온 지질인 1,2-디올레오일-3-트리메틸암모늄-프로판(DOTAP: 1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane)을 제외하여 제조하였다. 양이온성 리포좀과 일반 리포좀에 사용된 세라마이드 및 콜레스테롤은 막의 안정도 향상, 생체와의 유사성 및 피부 안전성을 높이기 위하여 사용하였다.
비교예 2. 세라마이드 및 콜레스테롤을 포함하지 않는 양이온성 리포좀의 제조
양이온성 리포좀의 피부 흡수 효능 평가와 함께 실시예의 리포좀 제조에 사용된 세라마이드와 콜레스테롤이 리포좀의 막 안정성 및 피부 안전성에 어떠한 영향을 미치는지 알아보고자, 세라마이드 및 콜레스테롤이 포함되지 않은 양이온성 리포좀을 비교예 2로 제조하였다. 구체적인 제조 방법은 상기 실시예 1과 동일하다.
하기 표 1에 실시예 1, 비교예 1 및 2의 조성을 나타내었다.
구분 성분(g, %) 실시예 1 비교예 1 비교예 2
1 DOTAP 0.06 g(약 0.05중량%) - 0.06 g(약 0.07 중량%)
2 Egg PC 0.75 g(약 0.7 중량%) 0.75 g(약 0.7 중량%) 0.75 g(약 0.9 중량%)
3 세라마이드 0.005 g(약 0.004 중량%) 0.005 g(약 0.005 중량%) -
4 콜레스테롤 0.25 g(약 0.2 중량%) 0.25 g(약 0.2 중량%) -
상기 양이온성 리포좀에서 양이온성 지질이 0.1 % 이상이거나, Egg PC가 0.5 이하 또는 1.0 % 이상일 경우, 보관시 혼탁(haze)이 발생하여 안정도가 좋지 않을 수 있다. 또한, 세라마이드 및 콜레스테롤의 중량비가 1 내지 10 : 40 내지 60 (w/w)일 경우, 막 안정성이 가장 우수하였다. 상기 중량비에서 세라마이드의 비율이 증가하면 결정성으로 인해 석출 현상이 발생 할 수 있으며, 콜레스테롤의 비율이 증가하면 막이 너무 견고해져 유효 성분 방출에 불리할 수 있기 때문에 적절한 비율을 유지하는 것이 중요하다.
비교예 3~5. 세라마이드 및 콜레스테롤 함량 변화에 따른 양이온성 리포좀의 제조
양이온 리포좀의 피부 흡수 효능 평가와 함께 실시예의 리포좀 제조에 사용된 세라마이드와 콜레스테롤이 리포좀의 막 안정성 및 피부 안전성에 어떠한 영향을 미치는지 알아보고자 세라마이드와 콜레스테롤의 함량을 달리한 리포좀을 제조하였다. 구체적인 제조 방법은 상기 실시예 1과 동일하다.
하기 표 2에 비교예 3 내지 5의 조성을 나타내었다.
구분 성분(g, %) 비교예 3 비교예 4 비교예 5
1 DOTAP 0.06(약 0.07중량%) 0.06(약 0.07중량%) 0.06(약 0.07중량%)
2 Egg PC 0.75(약 0.9 중량%) 0.75(약 0.9 중량%) 0.75(약 0.9 중량%)
3 세라마이드 0.005(약 0.005 중량%) 0.005(약 0.005 중량%) 0.01(약 0.01 중량%)
4 콜레스테롤 0.1(약 0.1 중량%) 0.5(약 0.5 중량%) 0.3(약 0.3 중량%)
실험예 1. 리포좀 입자의 물성 평가
1.1 입자 크기 및 제타 전위 확인
일반 리포좀과 양이온성 리포좀의 입자 크기 및 제타 전위(zeta potential) 측정을 위해 중성 조건(pH 7)에서 동적 광산란 장치(dynamic light scattering, DLS, SZ-100, HORIBA)를 이용하였다. 제조 직후부터 일주일 간격으로 4주 동안 입자 크기와 제타 전위를 측정한 결과를 각각 도 1 내지 도 4a에 나타내었다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, 일반 리포좀의 경우 입자 크기 180 내지 200 nm, 양이온성 리포좀은 입자 크기 100 내지 120 nm로 측정되었고, 도 2에 나타낸 바와 같이, 일반 리포좀의 제타 전위는 -10 ~ 0 mV 였으며, 양이온성 리포좀의 제타 전위는 20 ~ 50 mV로 표면 전하가 양이온임을 확인하였다. 즉, 콜레스테롤 및 세라마이드를 포함하는 실시예 1의 양이온성 리포좀의 입자 크기 및 제타 전위에 대한 경시적인 안정성 관찰 결과, 4주 동안 안정한 물성을 유지함을 확인하였다. 이와 달리, 세라마이드 및 콜레스테롤을 포함하지 않는 비교예 2의 양이온성 리포좀은 시간이 경과할수록 입자의 크기가 증가하는 경향을 보였다. 이러한 결과로부터, 콜레스테롤 및 세라마이드는 양이온성 리포좀의 막 안정성 향상에 중요한 역할이 있음을 확인할 수 있다.
도 3은 비교예 3의 입자 크기 증가를 나타낸 그래프이고, 도 4는 비교예 5의 입자 크기 증가를 나타낸 그래프(4a) 및 석출 현상을 나타낸 사진(4b)이다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 세라마이드 및 콜레스테롤을 1:20의 중량비로 포함하는 비교예 3의 양이온성 리포좀의 경우, 눈에 보이는 석출 현상은 없었으나 제조 1주 뒤에 약 50 nm에서 약 100 nm로 사이즈가 2배 증가함을 확인할 수 있었다. 또한, 세라마이드 및 콜레스테롤을 1:100의 중량비로 포함하는 비교예 4의 양이온성 리포좀의 경우, 회전증발농축기를 이용하여 플라스크 벽면에 얇은 막을 형성시키는 단계에서 석출현상이 발생하여 리포좀 제조가 불가능하였다. 또한, 도 4a에 나타낸 바와 같이, 세라마이드 및 콜레스테롤을 1:30의 중량비로 포함하는 비교예 5의 양이온성 리포좀의 경우 세라마이드 함량의 증가로 인하여 제주 1주 뒤 약 100 nm에서 약 200 nm로 사이즈가 약 2배 이상 증가하고, 도 4b에 나타낸 바와 같이, 지질막 붕괴 및 석출 현상이 발생하는 것을 확인할 수 있었다. 따라서, 일 양상에 따른 양이온성 리포좀은 세라마이드 및 콜레스테롤을 1 내지 10 : 30 내지 60의 중량비로 포함함으로써 결정성으로 인한 석출 문제 및 막이 견고 해지는 문제를 개선할 수 있다.
1.2 입자 구조 및 외관 확인
리포좀의 구조 분석을 위하여, 리포좀 입자를 초저온 상태로 유지한 채 본래의 구조 관찰이 가능한 Cryo-TEM (Cryogenic transmission electron microscopy)을 사용하였다. 먼저, 리포좀 5 μL를 200 메쉬 카본 레이시 필름 Cu-grid(carbon lacey film Cu-grid)에 로딩한 뒤 비트로봇(vitrobot)으로 액화된(약 -170 ℃) 에탄(ethane)에 담궈 급격하게 동결시켰다. 만들어진 동결시료를 가속전압 200 kV 하에서 Cryo-TEM(Tecnai F20, FEI)으로 관찰하였다.
그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이, 양이온성 리포좀은 유효 성분 담지와 유효 성분의 피부 투과에 유리한 다중층(multilayer) 구조체를 형성하고, 일반 리포좀은 이중층(bilayer) 구조체를 형성함을 확인하였다.
실험예 2. 시험관 내( in vitro ) 피부 투과 평가
상기 실시예 1과 비교예 1에서 제조한 양이온성 리포좀과 일반 리포좀에 대하여 시험관 내(in vitro) 조건에서 유효 성분의 피부 흡수 효과를 평가하기 위하여, 프란츠 세포 확산 시스템(Franz diffusion cell system)을 이용한 피부 투과 실험을 수행하였다. 구체적으로, 피부 투과 실험을 위해 인공막(Strat-M, Merck) 위에 미백 기능성 성분으로 알려진 나이아신아마이드(niacinamide)를 함유한 일반 리포좀과 양이온성 리포좀을 각각 정량으로 도포하였으며, 수용체 상(receptor phase)으로는 PBS:EtOH(8:2)를 사용하였다. 실험은 32 ℃조건에서 실시되었으며, 도포 8시간 경과 후 수용체 상을 샘플링 포트(sampling port)를 통하여 채취하고, HPLC를 이용하여 채취한 시료로부터 나이아신아마이드를 분석하였다.
8시간 후 각질층과 피부에 남아있는 나이아신아마이드의 양을 측정하기 위해, 인공 피부를 PBS로 3회 세척한 후, 테이프 스트리핑법(tape stripping)을 이용해 각질층에 남아있는 나이아신아마이드의 양을 측정하였다. 피부의 각질층은 테이프를 이용하여 3회 벗겨낸 후, EtOH 10 mL에 넣고 초음파 세척기를 이용하여 추출하였다. 테이프 스트리핑법을 거친 후 각질층이 제거된 피부는 세척한 후 위와 동일하게 EtOH에 넣고 초음파 세척기를 이용하여 추출하였다. 이렇게 얻어진 시료 속 나이아신아마이드는 HPLC를 이용하여 정량화하였다. HPLC 분석 조건은 하기 표 3에 나타내었다. 인공막을 이용한 피부 투과 실험 결과는 도 6에 나타내었다.
컬럼 C15 (250 ×4.6 ㎜, 5 ㎛, 300 A, Jupiter)
검출기 역상 고압 액체 크로마토그래피 (UltiMate 3000, Dionex)
유량 1.0 mL/분
흡광도 263 ㎚
이동상 아세토나이트릴 : 제1인산칼륨 = 3 : 97
인공막을 이용한 8시간 후 피부 흡수 효과를 확인한 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이, 양이온성 리포좀은 일반 리포좀과 비교하여, 각질층에 존재하는 나이아신아마이드의 양(Tape), 각질층을 제외한 표피와 진피에 존재하는 나이아신아마이드의 양(Membrane), 피부를 투과한 양(Transdermal), 및 이들을 모두 합친 투과된 총량에 있어서, 현저히 증가된 피부 흡수능을 나타내었다.
실험예 3. 인공피부 피부 투과 평가
상기 실험예 2의 결과에 더하여, 실시예 1의 양이온성 리포좀의 피부 투과 정도를 시각적으로 확인하고자 인공피부(Neoderm, TEGO SCIENCE)을 이용하여 피부 투과 평가를 진행하였다. 구체적으로는, 표피층만 존재하는 인공피부에 형광 시약 로다민 B(Sigma-aldrich)를 담지시킨 리포좀을 30 μL 적하하고, 2시간 동안 37 ℃에서 인큐베이션하였다. 그 후, 인공피부가 고정되어 있는 지지대를 제거하고 분리된 인공피부를 OCT(Optimal Cutting Temperature) 용액이 들어있는 몰드에 넣고, 80℃에서 약 20분간 보관한 뒤 냉동 조직절편기(Leica CM1850, Leica Microsystems)를 이용하여 20 μm 크기로 절편 하였다. 절편된 조직은 공초점 주사 현미경(Confocal Laser Microscopy LSM-700, Zeiss)로 관찰하였다.
그 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이, 일반 리포좀에 비해, 실시예 1의 양이온성 리포좀을 처리한 피부 단면에서 형광 강도가 더 높게 나타났으며, 표피 하층부까지 더 깊게 투과되고 있음을 확인하였다. 이러한 결과는 실험예 2의 프란츠 세포 확산 시스템을 이용한 시험관 내 피부 투과 실험 결과와 상응하는 결과이다.
또한, 이러한 결과는 상기 실험에서 사용된 형광 시약 로다민 B가 수용성 형광 시약으로 리포좀 코어에 포집이 되는데, 포집된 형광 시약은 리포좀 입자가 세포막과 융합한 후 피부 세포 내로 분산될 때에, 양이온성 리포좀의 표면 전위가 음전하를 띄는 피부 표면과의 친화력으로 인해, 일반 리포좀보다 피부 투과가 높게 나타난 것으로 분석될 수 있다.
실험예 4. 피부 안전성 평가
세라마이드 및 콜레스테롤 포함 여부에 따른 양이온성 리포좀의 피부 안정성을 비교하기 위해, 상기 실시예 1 및 비교예 2의 피부 안전성 평가를 수행하였다. 구체적으로, 피부 질환이 없는 성인 남녀 20명을 대상으로 하여 상기 실시예 1 및 비교예 2의 양이온성 리포좀의 자극 정도를 다음과 같이 평가하였다. 시험자들의 팔 전반에 20 μL의 시료를 도포한 후, 시험 부위를 밀폐한 후 24시간 동안 첩포하였다. 첩포를 제거한 후 30분과 24시간 후에 피부에서의 반응을 CTFA 가이드라인에 제시된 용어(terminology)에 의거하여 검사하였다. 판정기준에 의해 얻어진 시험자들의 피부자극지수(PII) 점수를 평균하여 1 미만이면 저자극, 2 미만이면 경자극, 3.5 미만이면 중자극, 3.5 이상이면 강자극으로 평가하였다.
실험항목 실시예 1(양이온성 리포좀) 비교예 2(양이온성 리포좀) 비교예 1일반 리포좀
피부자극지수(PII) 무자극 저자극 무자극
그 결과, 상기 표 4에 나타낸 바와 같이, 세라마이드를 함유한 양이온성 리포좀 및 일반 리포좀은 무자극으로 화장료 조성물로서 안전하게 사용 가능함을 확인하였지만, 세라마이드가 함유되지 않은 비교예 2의 양이온성 리포좀은 자극 정도가 보다 높은 저자극으로 나타났다. 상기 결과로부터, 양이온성 리포좀은 세라마이드를 포함함으로써, 리포좀의 피부 안전성이 향상될 수 있음을 확인하였다.
이상의 결과로부터, 상기 양이온성 리포좀은 일반 리포좀에 비해 리포좀에 함유된 유효 성분의 피부 투과 정도가 유의적으로 높게 나타나며, 상기 양이온성 리포좀은 콜레스테롤 및 세라마이드를 포함함으로써, 양이온성 리포좀의 막 안정성 및 피부 안전성이 현저히 개선됨을 확인할 수 있다.

Claims (12)

  1. 양이온성 지질, 콜레스테롤 및 세라마이드를 포함하는 양이온성 리포좀(cationic liposome) 조성물.
  2. 양이온성 지질, 콜레스테롤 및 세라마이드를 포함하는 인지질층; 및
    상기 인지질층 내부에 담지되며, 수용성피부활성물질 또는 유용성피부활성물질을 포함하는 피담지체를 포함하는 양이온성 리포좀을 포함하는 화장료 조성물.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 양이온성 지질은 디메틸디옥타데실암모늄 브로마이드(DDA), 1,2-디올레오일-3-트리메틸암모늄프로판(DOTAP), 3β-[N-(N',N'-디메틸아미노에테인 카바모일 콜레스테롤(3β-[N-(N',N'-dimethylaminoethane) carbamoyl cholesterol, DC-Chol), 1,2-디올레오일옥시-3-디메틸암모늄프로페인(DODAP), 1,2-디-O-옥타데세닐-3-트리에틸암모늄 프로페인(1,2-di-O-octadecenyl-3-trimethylammonium propane, DOTMA), 1,2-디미리스토레오일-sn-글리세로-3-에틸포스포콜린(1,2-dimyristoleoyl-sn-glycero-3-ethylphosphocholine, 14:1 Etyle PC), 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-에틸포스포콜린(1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-ethylphosphocholine , 16:0-18:1 Ethyl PC), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-에틸포스포콜린(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-ethylphosphocholine, 18:1 Ethyl PC), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-에틸포스포콜린(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-ethylphosphocholin, 18:0 Ethyl PC), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-에틸포스포콜린(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-ethylphosphocholine, 16:0 Ethyl PC), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-에틸포스포콜린(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-ethylphosphocholine, 14:0 Ethyl PC), 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-에틸포스포콜린(1,2-dilauroyl-sn-glycero-3-ethylphosphocholin, 12:0 Ethyl PC), N1-[2-((1S)-1-[(3-아미노프로필)아미노]-4-[디(3-아미노-프로필)아미노]부틸카복사미도)에틸]-3,4-디[올레일옥시]-벤자마이드(N1-[2-((1S)-1-[(3-aminopropyl)amino]-4-[di(3-amino-propyl)amino]butylcarboxamido)ethyl]-3,4-di[oleyloxy]-benzamide, MVL5), 1,2-디미리스토일-3-디메틸암모늄-프로페인(1,2-dimyristoyl-3-dimethylammonium-propane, 14:0 DAP), 1,2-디팔미토일-3-디메틸암모늄-프로페인(1,2-dipalmitoyl-3-dimethylammonium-propane, 16:0 DAP), 1,2-디스테아로일-3-디메틸암모늄-프로페인(1,2-distearoyl-3-dimethylammonium-propane, 18:0 DAP), N-(4-카복시벤질)-N,N-디메틸-2,3-비스(올레오일옥시)프로판-1-아미늄(N-(4-carboxybenzyl)-N,N-dimethyl-2,3-bis(oleoyloxy)propan-1-aminium, DOBAQ), 1,2-스테아로일-3-트리메틸암모늄-프로페인(1,2-stearoyl-3-trimethylammonium-propane, 18:0 TAP), 1,2-디팔미토일-3-트리메틸암모늄-프로페인(1,2-dipalmitoyl-3-trimethylammonium-propane, 16:0 TA), 1,2-디미리스토일-3-트리메틸암모늄-프로페인(1,2-dimyristoyl-3-trimethylammonium-propane, 14:0 TAP), N4-콜레스테릴-스퍼민(N4-Cholesteryl-Spermine, GL67), 폴리쿼터늄-10 (Polyquaternium-10), 폴리쿼터늄-7(Polyquaternium-7), 구아하이드록시프로필트라이모늄클로라이드(Guar Hydroxypropyltrimonium Chloride), 코카미도프로필아민옥사이드(Cocamidopropylamine Oxide), 스테아라미도프로필다이메틸아민(Stearamidopropyl Dimethylamine) 또는 이들의 조합인 것인 조성물.
  4. 청구항 2에 있어서, 상기 세라마이드는 라마이드　EOP,　세라마이드　NS,　세라마이드　NP,　세라마이드　AS,　세라마이드　EOS,　세라마이드　AP,　세라마이드　NDS, 글루코실세라마이드, 오메가하이드록시　세라마이드 또는 이들의 조합인 것인 화장료 조성물.
  5. 청구항 2에 있어서, 상기 콜레스테롤은 콜레스테롤, 콜레스테릴 클로라이드, 콜레스테릴 옥타노에이트, 콜레스테릴 노나노에이트, 콜레스테릴 올리일 카보네이트, 콜레스테릴 이소스테아릴 카보네이트, 또는 이들의 조합인 것인 화장료 조성물.
  6. 청구항 2에 있어서, 상기 세라마이드 및 콜레스테롤을 1 내지 10 : 40 내지 60의 중량비로 포함하는 것인 화장료 조성물.
  7. 청구항 2에 있어서, 상기 양이온성 리포좀은 다중층(multilayer) 구조인 것인 화장료 조성물.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 양이온성 리포좀은 수용성 피부활성물질은 인지질층 사이에 위치하고, 유용성 피부활성물질은 인지질층 내부에 위치하는 다중층 구조인 것인 화장료 조성물.
  9. 청구항 2에 있어서, 상기 양이온성 리포좀의 제타 전위는 10 내지 60 mV인 것인 화장료 조성물.
  10. 청구항 2에 있어서, 상기 수용성피부활성물질은 나이아신아마이드(niacinamide), 아스코르브산(ascorbic acid), 아데노신(adenosine), 식물 추출물 또는 이들의 조합인 것인 화장료 조성물.
  11. 청구항 2에 있어서, 상기 유용성피부활성물질은 레티놀(retinol), 레티닐 아세테이트(retinyl acetate), 레티닐 팔미테이트(retinyl parmitate), 코엔자임 Q10(Coenzyme Q10), α-토코페롤(α-tocopherol), 토코페롤 아세테이트(tocopherol acetate), 식물 추출물, 식물 추출물 에센셜 오일 또는 이들의 조합인 것인 화장료 조성물.
  12. 양이온성 지질, 세라마이드 및 콜레스테롤을 유기용매에 용해시켜 용액을 제조하는 단계;
    상기 용액으로부터 용매를 제거하여 지질막을 형성하는 단계; 및
    상기 지질막을 건조 및 수화하는 단계를 포함하는 양이온성 리포좀 조성물을 제조하는 방법.
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